CN1262600A - 用于减少呼吸抑制和缓减μ阿片样化合物的副作用的组合物和方法 - Google Patents

用于减少呼吸抑制和缓减μ阿片样化合物的副作用的组合物和方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种缓减、治疗或防止由于向动物给药混合的δ/μ阿片样物质激动剂或可引起呼吸抑制的药物所引起的呼吸抑制、肌肉强直或恶心/呕吐的方法,该方法包括向接受所述药物的动物给药有效量的δ受体激动剂化合物。附图表明了δ受体激动剂BW373U86的(+)异构体对由μ激动剂引起的镇痛和呼吸抑制的影响。所述δ激动剂化合物可包含式(Ⅰ)的化合物,其中,Ar、G、Z、R2、R3、R4、R5、R6和R7可如说明书所述进行变化。

Description

用于减少呼吸抑制和缓减μ阿片样化合物的 副作用的组合物和方法
本发明涉及用于减缓、治疗、逆转或防止药物引起的呼吸抑制的方法，所述呼吸抑制可以是例如由于使用包括麻醉剂、巴比妥类药物、镇痛剂等在内的各种生物活性组合物而直接或间接引起的。本发明进一步涉及二芳基甲基哌嗪化合物和二芳基甲基哌啶化合物和包含这些化合物的药物组合物，这些化合物和组合物可用于药物治疗，特别是用于减缓与某些镇痛剂如μ阿片制剂相关的呼吸抑制。本发明还涉及二芳基甲基哌嗪化合物和二芳基甲基哌啶化合物，这些化合物可用于确定其它生物活性化合物，包括其它二芳基甲基哌嗪化合物和其它二芳基甲基哌啶化合物的呼吸减缓特性的试验。
在有关阿片样化合物的生物化学研究中，已确认了各种内源性的阿片样化合物和非内源性的阿片样化合物。在有关的研究中，人们致力于了解阿片样药物的作用机理，特别是当其与细胞和分化的组织阿片受体相关时。
阿片样药物通常根据其对细胞及分化的组织受体的结合选择性来分类，特异性药物种类作为配体与这些受体结合。这些受体包括mu(μ)、delta(δ)、sigma(σ)和kappa(κ)受体。
公知的麻醉剂阿片制剂如吗啡和其类似物均选择性用于阿片剂μ受体。μ受体介导镇痛、呼吸抑制，并抑制胃肠转运。κ受体介导镇痛和镇静。σ受体介导各种生物学活性。
WO93/15062公开了例如用作镇痛剂的二芳基甲基哌嗪化合物和二芳基甲基哌啶化合物，该文献引入本文作为参考。本申请提供了这种通常类型的化合物在治疗或预防呼吸抑制方面的用途。
Campa，M.J.，等“采用新的非肽类配体表征肺癌中δ阿片样物质受体的特性”，癌研究(Cancer Research)56，1965-1701，1996年4月1日，该文献描述了[3H](+)-4-[(α-R)-α-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-1-哌嗪基)-3-羟基苄基)]-N，N-二乙基苯甲酰胺与由各种小细胞肺癌细胞制备的膜的结合。
在本领域中，人们一直寄希望找到防止或治疗与使用各种生物活性组合物如某些镇痛剂、麻醉剂和巴比妥类药物相关的呼吸抑制的方法，所述药物可直接或间接地引起呼吸抑制。
另外，人们还寄希望得到改善的阿片样化合物，当这种改善的阿片样化合物在与可介导呼吸抑制的镇痛剂同时或随后给药时，该化合物可减缓与使用某些镇痛剂如μ阿片剂镇痛剂化合物相关的呼吸抑制。
本发明的目的是提供一种生物活性化合物，当其与镇痛剂、麻醉剂、巴比妥类药物和其它可引起呼吸抑制的药物同时给药时，能够显著地减弱这种呼吸抑制副作用。发明概述
本发明涉及治疗、缓减或防止动物如人类或其它哺乳动物的呼吸抑制的方法，包括向所述动物施用有效量的含有δ受体激动剂的组合物，所述组合物还选择性地含有一种μ受体激动剂化合物。
根据本发明，可共同给药的适宜的δ受体激动剂化合物的例子包括但不限于：
(+)-4-((α-R)-α-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-1-哌嗪基)-3-羟基苄基)-N，N-二乙基苯甲酰胺；
[D-Pen2，D-Pen5]-(脑啡肽)；
δ啡肽I；
δ啡肽II；
在WO96/36620(1996年11月21日公开)中所述的化合物，发明名称为“二芳基二胺衍生物和其作为δ阿片样(拮抗剂)激动剂的应用”，该文献引入本文作为参考；和
在WO97/10230(1997年3月20日公开)中所述的化合物，发明名称为“二芳基链烯基胺衍生物”，该文献引入本文作为参考。
在上述说明性化合物中特别优选的δ激动剂包括：
(+)-4-((αR)-α-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-1-哌嗪基)-3-羟基苄基)-N，N-二乙基苯甲酰胺；和
(±)-4-((αR*)-α-((2R*，5S*)-4-烯丙基-2，5-二甲基-1-哌嗪基)-3-羟基苄基)-N，N-二甲基苯磺酰胺(和其每一种异构体，即：4-((αR)-α-((2R，5S)-4-烯丙基-2，5-二甲基-1-哌嗪基)-3-羟基苄基)-N，N-二甲基苯磺酰胺，和4-((αS)-α-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-1-哌嗪基)-3-羟基苄基)-N，N-二甲基苯磺酰胺)。
与介导呼吸抑制的生物活性成分同时给药的组合物还可含有μ受体激动剂如吗啡、芬太尼、阿芬他尼及其类似物，或在US专利申请号08/284,445和08/285,313(这两篇文献均引入本文作为参考)中所述的μ受体激动剂，包括其中显示出突出μ受体激动剂特征的化合物，以及显示出混合的μ/δ受体激动剂特性的化合物。显示出这种混合的μ/δ激动剂特性的化合物的例子包括下述化合物：
Figure A9718227100301
如前所述可引起呼吸抑制的化合物包括各种镇痛剂和麻醉剂以及巴比妥类药物，例如吗啡、芬太尼、咪达唑仑、哌替啶、sufentanil和可待因。
因此，本发明致力于将引起呼吸抑制的药物与δ受体激动剂化合物共同给药，选择性地，与μ受体激动剂共同给药，或与显示出混合的μ受体/δ受体激动剂特性的简单化合物共同给药，其用量应能有效地对抗，例如，显著地缓减，并优选基本上消除由于使用可介导呼吸抑制的药物引发的呼吸抑制。
因而，本发明在外科和临床治疗中具有广泛用途，可以对抗由于使用这种常用的药物如吗啡和芬太尼而引发的不希望发生的呼吸抑制副作用。
可用于实施本发明的δ激动剂化合物的优选代表为下式的δ激动剂化合物或其可药用酯或盐：
Figure A9718227100311
其中：
Ar为5-或6-元碳环或杂环芳环，环原子选自碳、氮、氧和硫，并且在其第一个碳原子上具有取代基Y，在其第二个环碳原子上具有取代基R1，
Y选自：
氢；
卤素；
C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6链炔基；
C1-C6卤代烷基；
C1-C6烷氧基；
C3-C6环烷氧基；
式SR8的硫化物，其中，R8为C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6链炔基、C3-C6环烷基、具有C5-C10芳基部分和C1-C6烷基部分的芳烷基或C5-C10芳基；
式SOR8的亚砜，其中，R8与上述相同；
式SO2R8的砜，其中，R8与上述相同；
腈；
C1-C6酰基；
式NHCO2R8的烷氧羰基氨基(氨基甲酰基)，其中，R8与上述相同；
羧酸，或其酯，酰胺或其盐；
式CH2NR9R10的氨甲基，其中，R9和R10可相同或不同，可为氢、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6链炔基、C2-C6羟烷基、C2-C6甲氧基烷基、C3-C6环烷基，或C5-C10芳基，或R9和R10合在一起可形成5或6个原子的环，该环原子选自N和C；
式CONR9R10的甲酰胺，其中，R9和R10与上述相同，或其C2-C30肽共轭物；和
式SO2NR9R10的磺酰胺，其中，R9和R10与上述相同；
Z选自：
羟基和其酯；
羟甲基和其酯；和
氨基，和其甲酰胺和磺酰胺；
G为碳或氮；
R1为氢、卤素或C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C2-C4链炔基；
R2为为氢、卤素或C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C2-C4链炔基；
R3、R4和R5可相同或不同，彼此独立地选自氢和甲基，并且，其中u，R3、R4或R5中至少有一个不是氢，条件是：甲基基团的总数不超过2个，或者，R3、R4和R5中任两个基团合在一起形成1-3个碳原子的桥；
R6选自：
氢；
C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6链炔基；
C3-C6环烷基；
具有C5-C10芳基和C1-C6烷基部分的芳烷基；
具有C1-C4烷氧基和C1-C4烷基部分的烷氧基烷基；
C2-C4氰基烷基；
C2-C4羟烷基；
具有C1-C4烷基部分的氨基羰基烷基；和
R12COR13，其中，R12为C1-C4亚烷基，R13为C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；
R7为氢或氟。
除了治疗、缓减或防止呼吸抑制的方法外，本发明还提供了用于筛选和鉴定用于治疗、缓减或防止呼吸抑制的阿片样化合物的方法。
筛选这种阿片样化合物(即，能够治疗、缓减或防止呼吸抑制的阿片样化合物，在本文中称之为缓减呼吸抑制的化合物)的方法包括：在受体组织中对缓减呼吸抑制的候选化合物进行活性逆转试验，以确定这种候选化合物是否可以调解由呼吸抑制组合物引起的呼吸抑制作用。这种活性逆转试验在比较下进行，即在式(I)的抗缓减化合物，即对抗缓减呼吸抑制作用并允许这种呼吸抑制发生的化合物存在和不存在下进行。如果由于存在式(I)的抗缓减化合物，候选化合物在受体体系中的活性明显逆转，则该试验对候选的缓减呼吸抑制化合物是阳性的，表明对由于使用其它治疗剂而引发的呼吸抑制缓减有潜在的生物功效。
上述筛选试验中采用的式(I)的抗缓减化合物优选选自：
(-)-4-((αS)-α-((2R，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-1-哌嗪基)-3-羟基苄基)-N，N-二乙基苯甲酰胺；
(-)-4-((αS)-α-((2R，5R)-4-丙基-2，5-二甲基-1-哌嗪基)-3-羟基苄基)-N，N-二乙基苯甲酰胺；
顺-4-(α-(4-((Z)-2-丁烯基)-3，5-二甲基-1-哌嗪基)-3-羟基苄基)-N，N-二乙基苯甲酰胺；和其可接受的盐。这里，特别确认的化合物的适宜盐中术语“可接受的”是指这种盐可有效地介导对呼吸抑制作用的缓减。
进而，本发明提供了一种药物组合物，其含有有效量的阿片剂镇痛剂和有效量的用于对抗可介导呼吸抑制的药物的呼吸抑制作用的组合物。
对抗呼吸抑制剂至少包含一种δ受体激动剂化合物。
用于本发明的δ激动剂化合物可显示出μ受体激动剂作用(即，这种化合物可具有混合的μ/δ受体激动剂特性)，或者，本发明的呼吸抑制对抗组合物可包含不同的化合物，其中的一种或多种显示出δ受体激动剂特性，  另一种或另外多种显示μ受体激动剂特性。
另外还需要说明的是，本发明的呼吸抑制对抗组合物可采用两种或多种化合物，其每一种具有改变的μ/δ受体激动剂活性特性。
在具体实施方案中，本发明提供了作为呼吸抑制对抗化合物的用于减缓、治疗或防止呼吸抑制的式(I)化合物，所述呼吸抑制是由于给药阿片剂镇痛剂而引发的。
相应地，本发明提供了下述特定的优选化合物，其可包含于一种含化合物和可药用载体的药物组合物中，并且，该组合物可以例如以适于注射或脊柱给药的形式用于对抗由于使用镇痛剂或麻醉剂而引发的呼吸抑制。特别优选的化合物如下：
(-)-4-((αR)-α-((2R，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-1-哌嗪基)-3-羟基苄基)-N，N-二乙基-苯甲酰胺；
(-)-4-((αR)-α-((2R，5R)-2，5-二甲基-4-丙基-1-哌嗪基)-3-羟基苄基)-N，N-二乙基-苯甲酰胺；
4-((αR)-α-(2S，5S)-4-烯丙基-2，5-二甲基-1-哌嗪基)-3-羟基苄基)苯甲酰胺；
(±)-3-((αR*)-α-((2S*，5R*)-4-烯丙基-2，5-二甲基-1-哌嗪基)-3-羟基苄基)苯甲酰胺；
N，N-二乙基-4-((αR)-3-羟基-α-((2R，5R)-2，5-二甲基-1-哌嗪基)苄基)苯甲酰胺；
4-((αR)-α-((2S，5S)-4-烯丙基-2，5-二甲基-1-哌嗪基)-3-羟基苄基)-N-乙基-N-甲基-苯甲酰胺；
3-((αR)-α-((2S，5S)-4-烯丙基-2，5-二甲基-1-哌嗪基)苄基)苯酚；
3-((αS)-α-((2S，5S)-4-烯丙基-2，5-二甲基-1-哌嗪基)苄基)苯酚；
(±)-4-((αR*)-α-((2R*，5S*)-4-烯丙基-2，5-二甲基-1-哌嗪基)-3-羟基苄基)-N，N-二甲基苯磺酰胺；
4-((αR)-α-((2R，5S)-4-烯丙基-2，5-二甲基-1-哌嗪基)-3-羟基苄基)-N，N-二甲基-苯磺酰胺；
4-((αS)-α-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-1-哌嗪基)-3-羟基苄基)-N，N-二甲基-苯磺酰胺；
(±)-N，N-二乙基-4-((αR*)-3-羟基-α-((2R*，5S*)-2，4，5-三甲基-1-哌嗪基)苄基)-苯甲酰胺；
(+)-4-((αS)-((2S，5S)-4-烯丙基-2，5-二甲基-1-哌嗪基)-3-羟基苄基)-N，N-二乙基苯甲酰胺；和其可药用盐。
本发明的这些优选的化合物可用于药物治疗，特别是用于缓减、治疗或防止与某些镇痛药如μ阿片剂有关的呼吸抑制。
本发明的其它各个方面、特性和实施方案通过以下说明书的描述及权利要求书将更为明显。发明详述及优选实施方案
目前大量使用的高效镇痛剂(包括吗啡、芬太尼、哌替啶、sufentanil、可待因和naltrindole)均为μ受体结合化合物。众所周知，这些化合物在具有高效镇痛作用的同时，也伴随包括呼吸抑制在内的副作用。根据本发明，采用δ激动剂化合物可以防止、减缓、减弱甚至消除或逆转这些由于镇痛引起的呼吸抑制病症，如通常由于使用μ受体结合化合物而伴随发生的呼吸抑制副作用。
因而，本发明特别提供了减缓、治疗或防止呼吸抑制的方法，该方法采用了包括δ激动剂化合物的呼吸抑制对抗剂。这种δ激动剂化合物可显示出混合的μ/δ受体激动剂特性，或者由显示μ受体激动剂作用的其它受体结合剂提供。因而，本发明的组合物可与可引起呼吸抑制的药物或其它生物活性成分共同给药，从而使这种药物或生物活性成分的呼吸抑制作用至少部分减弱。
可用于这种组合物中的δ激动剂化合物包括δ激动剂化合物和药物组合物，所述药物组合物包含有效量的阿片剂镇痛剂和一定量的用于有效减缓、治疗或防止呼吸抑制的δ激动剂化合物。用于对抗呼吸抑制的δ激动剂化合物的使用和组合的药物组合物将在下面更详细地讨论。
优选这种δ激动剂化合物可减缓、治疗或防止呼吸抑制，而不会影响阿片剂镇痛剂如μ阿片剂镇痛剂所需的镇痛作用。
可用于实施本发明的δ激动剂化合物包括：
I.[D-Pen2，D-Pen5]-(脑啡肽)；
II.δ啡肽I；
III.δ啡肽II；
IV.下式的δ激动剂化合物或其可药用酯或盐：
Figure A9718227100371
其中：
Ar为5-或6-元碳环或杂环芳环，环原子选自碳、氮、氧和硫，并且在其第一个碳原子上具有取代基Y，在其第二个环碳原子上具有取代基R1，
Y选自：
氢；
卤素；
C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6链炔基；
C1-C6卤代烷基；
C1-C6烷氧基；
C3-C6环烷氧基；
式SR8的硫化物，其中，R8为C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6链炔基、C3-C6环烷基、具有C5-C10芳基部分和C1-C6烷基部分的芳烷基或C5-C10芳基；
式SOR8的亚砜，其中，R8与上述相同；
式SO2R8的砜，其中，R8与上述相同；
腈；
C1-C6酰基；
式NHCO2R8的烷氧羰基氨基(氨基甲酰基)，其中，R8与上述相同；
羧酸，或其酯，酰胺或其盐；
式CH2NR9R10的氨甲基，其中，R9和R10可相同或不同，可为氢、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6链炔基、C2-C6羟烷基、C2-C6甲氧基烷基、C3-C6环烷基，或C5-C10芳基，或R9和R10合在一起可形成5或6个原子的环，该环原子选自N和C；
式CONR9R10的甲酰胺，其中，R9和R10与上述相同，或其C2-C30肽共轭物；和
式SO2NR9R10的磺酰胺，其中，R9和R10与上述相同；
Z选自：
羟基和其酯；
羟甲基和其酯；和
氨基，和其甲酰胺和磺酰胺；
G为碳或氮；
R1为氢、卤素或C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C2-C4链炔基；
R2为为氢、卤素或C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C2-C4链炔基；
R3、R4和R5可相同或不同，彼此独立地选自氢和甲基，并且，其中，R3、R4或R5中至少有一个不是氢，条件是：甲基基团的总数不超过2个，或者，R3、R4和R5中任两个基团合在一起形成1-3个碳原子的桥；
R6选自：
氢；
C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6链炔基；
C3-C6环烷基；
具有C5-C10芳基和C1-C6烷基部分的芳烷基；
具有C1-C4烷氧基和C1-C4烷基部分的烷氧基烷基；
C2-C4氰基烷基；
C2-C4羟烷基；
具有C1-C4烷基部分的氨基羰基烷基；和
R12COR13，其中，R12为C1-C4亚烷基，R13为C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；
R7为氢或氟；
V.下式的δ激动剂化合物：
Figure A9718227100391
其中
R1和R2可相同或不同，可分别为氢、直链或支链的C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7环烯基、C4-6环烷基烷基、C3-6链烯基、C3-5链炔基、芳基、芳烷基或呋喃-2或3-基烷基或它们合在一起形成C3-7烷基环，所述烷基环可被氧原子中断；
R3和R4可相同或不同，可分别为氢、直链或支链的C1-6烷基，或R4为氧，并与和其连接的碳原子形成C＝O基团；
R5为氢、羟基、C1-3烷氧基、巯基或烷硫基；
R6为苯基、卤素、NH2或者对或间-C(Z)-R8基团，其中，Z为氧或硫；
R8为C1-8烷基、C1-8烷氧基或NR9R10， R9与R10可相同或不同，为氢、直链或支链的C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-6环烷基烷基、C3-6链烯基、芳基或芳烷基，
或R6为对或间-N(R11)-C(Z)-R12基团
其中，R11和R12可相同或不同，为氢、直链或支链的C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-6环烷基烷基、C3-6链烯基、芳基、芳烷基或选择性取代的杂环基，Z如前定义；
R7为氢、直链或支链的C1-8烷基或卤素；和
VI.下式的δ激动剂化合物：
其中
R1和R2可相同或不同，为氢、直链或支链C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7环烯基、C4-6环烷基烷基、C3-6链烯基、C3-5链炔基、芳基、芳烷基或呋喃-2或3-基烷基或可合在一起形成可被氧中断的C3-7烷基环；
R3和R4可相同或不同，为氢、直链或支链的C1-6烷基；
R5为羟基、C1-6烷氧基、巯基或烷硫基；
R6为-C(Z)-R8基团，其中Z为氧或硫，R8为C1-8烷基、C1-8烷氧基或NR9R10，其中R9和R10可相同或不同，为氢、直链或支链的C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-6环烷基烷基、C3-6链烯基、芳基或芳烷基，
或R6为-N(R11)-C(Z)-R12基团
其中，R11和R12具有与R9和R10相同的定义，或合在一起形成选择性取代的杂环基，Z如前定义；R7为氢、直链或支链的C1-8烷基或卤素。
上述说明性化合物中的代表性δ激动剂化合物为：
Figure A9718227100411
(+)-4-((αR)-α-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-1-哌嗪基)-3-羟基苄基)-N，N-二乙基苯甲酰胺。
与介导呼吸抑制的生物活性成分同时给药的化合物还包括在US专利申请号08/284,445和08/285,313中所述的μ受体激动剂，包括μ受体激动剂化合物，以及混合的μ/δ激动剂化合物，例如：和
当用于实施本发明的对抗呼吸抑制的化合物不会起到镇痛作用时，可以与镇痛阿片剂联合使用，从而使阿片剂产生其所需的镇痛作用，但又不会出现将会由这种镇痛用阿片剂产生的呼吸抑制(即在式(I)化合物不存在时)。因而，本发明提供了自身可产生镇痛作用的对抗呼吸抑制化合物以及不会产生镇痛作用的对抗呼吸抑制化合物的用途。
在这种阿片剂(或其它引起呼吸抑制的化合物)与对抗呼吸抑制的化合物的组合中，可独立地确定用于产生镇痛作用的阿片剂的剂量和用于缓减、治疗或防止呼吸抑制的式(I)化合物的剂量。对这两种功能的分别控制在个体患者治疗时表现出很大的灵活性。这种分别控制也是本发明的组合式药物组合物的优点之一。
因此，本发明的组合式药物组合物包含以下成分的组合：(1)有效量的具有呼吸抑制(副)作用的治疗剂，例如阿片剂镇痛剂；和(2)有效量用于缓减、治疗或防止呼吸抑制的化合物，如下式(I)的化合物。
式(I)的化合物或其可药用酯或盐如下：
Figure A9718227100431
其中：
Ar为5-或6-元碳环或杂环芳环，环原子选自碳、氮、氧和硫，并且在其第一个碳原子上具有取代基Y，在其第二个环碳原子上具有取代基R1，
Y选自：
氢；
卤素；
C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6链炔基；
C1-C6卤代烷基；
C1-C6烷氧基；
C3-C6环烷氧基；
式SR8的硫化物，其中，R8为C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6链炔基、C3-C6环烷基、具有C5-C10芳基部分和C1-C6烷基部分的芳烷基或C5-C10芳基；
式SOR8的亚砜，其中，R8与上述相同；
式SO2R8的砜，其中，R8与上述相同；
腈；
C1-C6酰基；
式NHCO2R8的烷氧羰基氨基(氨基甲酰基)，其中，R8与上述相同；
羧酸，或其酯，酰胺或其盐；
式CH2NR9R10的氨甲基，其中，R9和R10可相同或不同，可为氢、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6链炔基、C2-C6羟烷基、C2-C6甲氧基烷基、C3-C6环烷基或C5-C10芳基，或R9和R10合在起可形成5或6个原子的环，该环原子选自N和C；
式CONR9R10的甲酰胺，其中，R9和R10与上述相同，或其C2-C30肽共轭物；和
式SO2NR9R10的磺酰胺，其中，R9和R10与上述相同；
Z选自：
羟基和其酯；
羟甲基和其酯；和
氨基，和其甲酰胺和磺酰胺；
G为碳或氮；
R1为氢、卤素或C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C2-C4链炔基；
R2为为氢、卤素或C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C2-C4链炔基；
R3、R4和R5可相同或不同，彼此独立地选自氢和甲基，并且，其中，R3、R4或R5中至少有一个不是氢，条件是：甲基基团的总数不超过2个，或者，R3、R4和R5中任两个基团合在一起形成1-3个碳原子的桥；
R6选自：
氢；
C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6链炔基；
C3-C6环烷基；
具有C5-C10芳基和C1-C6烷基部分的芳烷基；
具有C1-C4烷氧基和C1-C4烷基部分的烷氧基烷基；
C2-C4氰基烷基；
C2-C4羟烷基；
具有C1-C4烷基部分的氨基羰基烷基；和
R12COR13，其中，R12为C1-C4亚烷基，R13为C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；
R7为氢或氟。
在本发明优选的方法和药物组合物中，用于缓减、治疗或防止呼吸抑制的式(I)化合物的取代基如下。
优选地，Ar为6元碳环芳(苯)环，R1为氢。
在某些优选的方法中，Y为式CONR9R10的甲酰胺，R9和R10优选相同或不同，分别为氢、C1烷基或C2烷基，或它们一起形成5或6个原子的环从而形成吡咯烷基环或哌啶子基环。在其它优选的方法中，Y为氢或式SO2R8的砜，R8优选C1-C6烷基。
进而，在优选的方法中，G为N，R7和R2分别为氢，Z为羟基。
优选地，R6选自：氢、C1-C6烷基、C2-C6链烯基和C2-C6链炔基，更优选地，R6选自氢、甲基、丙基、烯丙基和丁烯基，首选R6为烯丙基。
在优选的方法中，R3、R4和R5为氢或甲基，其中，甲基的总数为1或2，首选R3和R5均为甲基，R4为氢。
优选地，用于缓减、治疗或防止呼吸抑制的化合物选自：
(-)-4-((αR)-α-((2R，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-1-哌嗪基)-3-羟基苄基)-N，N-二乙基-苯甲酰胺；
(-)-4-((αR)-α-((2R，5R)-2，5-二甲基-4-丙基-1-哌嗪基)-3-羟基苄基)-N，N-二乙基-苯甲酰胺；
4-((αR)-α-(2S，5S)-4-烯丙基-2，5-二甲基-1-哌嗪基)-3-羟基苄基)苯甲酰胺；
(±)-3-((αR*)-α-((2S*，5R*)-4-烯丙基-2，5-二甲基-1-哌嗪基)-3-羟基苄基)苯甲酰胺；
N，N-二乙基-4-((αR)-3-羟基-α-((2R，5R)-2，5-二甲基-1-哌嗪基)苄基)苯甲酰胺；
4-((αR)-α-((2S，5S)-4-烯丙基-2，5-二甲基-1-哌嗪基)-3-羟基苄基)-N-乙基-N-甲基-苯甲酰胺；
3-((αR)-α-((2S，5S)-4-烯丙基-2，5-二甲基-1-哌嗪基)苄基)苯酚；
3-((αS)-α-((2S，5S)-4-烯丙基-2，5-二甲基-1-哌嗪基)苄基)苯酚；
(±)-N，N-二乙基-4-((αR*)-3-羟基-α-((2R*，5S*)-2，4，5-三甲基-1-哌嗪基)苄基)-苯甲酰胺；
(+)-4-((αS)-α-((2S，5S)-4-烯丙基-2，5-二甲基-1-哌嗪基)-3-羟基苄基)-N，N-二乙基苯甲酰胺；
3-((αR)-4-(哌啶子基羰基)-α-((2S，5S)-2，4，5-三甲基-1-哌嗪基)苄基)苯酚；
3-((αR)-4-(1-吡咯烷基羰基)-α-((2S，5S)-2，4，5-三甲基-1-哌嗪基)苄基)苯酚；
(±)-3-((αR*)-α-((2R*，5S*)-4-烯丙基-2，5-二甲基-1-哌嗪基)-4-(甲基磺酰基)苄基)-苯酚；
(±)-4-((αR*)-α-((2R*，5S*)-4-烯丙基-2，5-二甲基-1-哌嗪基)-3-羟基苄基)-N，N-二甲基苯磺酰胺(以及其每一种的异构体)；
(±)-3-((αR*)-α-((2S*，5R*)-4-烯丙基-2，5-二甲基-1-哌嗪基)苄基)-苯酚；
(±)-4-((αR*)-α-((2S*，5R*)-4-烯丙基-2，5-二甲基-1-哌嗪基)-3-羟基苄基)苯甲酰胺；
(±)-4-((αR*)-α-((2R*，5S*)-2，5-二甲基-1-哌嗪基)-3-羟基苄基)-N，N-二乙基苯甲酰胺；
(±)-顺-4-(α-(4-烯丙基-3，5-二甲基-1-哌嗪基)-3-羟基苄基)-N，N-二乙基苯甲酰胺；
顺-4-(α-(3，5-二甲基-4-(甲基烯丙基)-1-哌嗪基)-3-羟基苄基)-N，N-二乙基苯甲酰胺；
和其可药用盐。
最优选的化合物是：
(-)-4-((αR)-α-((2R，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-1-哌嗪基)-3-羟基苄基)-N，N-二乙基苯甲酰胺；
(±)-4-((αR*)-α-((2R*，5S*)-4-烯丙基-2，5-二甲基-1-哌嗪基)-3-羟基苄基)-N，N-二甲基苯磺酰胺；
4-((αR)-α-((2R，5S)-4-烯丙基-2，5-二甲基-1-哌嗪基)-3-羟基苄基)-N，N-二甲基苯磺酰胺；或
4-((αS)-α-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-1-哌嗪基)-3-羟基苄基)-N，N-二甲基苯磺酰胺；
或其可药用盐。
除了治疗、缓减或防止呼吸抑制的方法外，本发明还提供了用于筛选和鉴定用于治疗、缓减或防止呼吸抑制的化合物的方法，包括：在受体组织中对缓减呼吸抑制的候选化合物进行活性逆转试验，以确定这种候选化合物是否可以调解由呼吸抑制组合物引起的呼吸抑制作用。
这种活性逆转试验须进行比较试验，即在式(I)的抗缓减化合物存在和不存在下进行，以确定式(I)抗缓减化合物的存在是否会使这种候选化合物的(呼吸抑制)缓减活性在受体体系中明显逆转。如果是这样的话，则该试验表明，候选的缓减呼吸抑制化合物对由于使用其它治疗剂而引发的呼吸抑制缓减有潜在的生物功效。
可用于上述筛选试验的优选的式(I)的抗缓减化合物包括：
(-)-4-((αS)-α-((2R，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-1-哌嗪基)-3-羟基苄基)-N，N-二乙基-苯甲酰胺；
(-)-4-((αS)-α-((2R，5R)-2，5-二甲基-4-丙基-1-哌嗪基)-3-羟基苄基)-N，N-二乙基-苯甲酰胺；
顺-4-(α-(4-((Z)-2-丁烯基)-3，5-二甲基-1-哌嗪基)-3-羟基苄基)-N，N-二乙基苯甲酰胺；和
其可接受的盐。
此外，本发明提供了下述优选的式(I)化合物，它们可包含于例如一种含有该化合物和可药用载体的药物组合物中。
这些药物组合物可以例如适用于可注射或脊柱给药的形式使用。上述优选的化合物为：
(-)-4-((αR)-α-((2R，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-1-哌嗪基)-3-羟基苄基)-N，N-二乙基-苯甲酰胺；
(-)-4-((αR)-α-((2R，5R)-2，5-二甲基-4-丙基-1-哌嗪基)-3-羟基苄基)-N，N-二乙基-苯甲酰胺；
4-((αR)-α-(2S，5S)-4-烯丙基-2，5-二甲基-1-哌嗪基)-3-羟基苄基)苯甲酰胺；
(±)-3-((αR*)-α-((2S*，5R*)-4-烯丙基-2，5-二甲基-1-哌嗪基)-3-羟基苄基)苯甲酰胺；
N，N-二乙基-4-((αR)-3-羟基-α-((2R，5R)-2，5-二甲基-1-哌嗪基)苄基)苯甲酰胺；
4-((αR)-α-((2S，5S)-4-烯丙基-2，5-二甲基-1-哌嗪基)-3-羟基苄基)-N-乙基-N-甲基-苯甲酰胺；
3-((αR)-α-((2S，5S)-4-烯丙基-2，5-二甲基-1-哌嗪基)苄基)苯酚；
(±)-N，N-二乙基-4-((αR*)-3-羟基-α-((2R*，5S*)-2，4，5-三甲基-1-哌嗪基)苄基)-苯甲酰胺；
(±)-4-((αR*)-α-((2R*，5S*)-4-烯丙基-2，5-二甲基-1-哌嗪基)-3-羟基苄基)-N，N-二甲基苯磺酰胺；
4-((αR)-α-((2R，5S)-4-烯丙基-2，5-二甲基-1-哌嗪基)-3-羟基苄基)-N，N-二甲基苯磺酰胺；
4-((αS)-α-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-1-哌嗪基)-3-羟基苄基)-N，N-二甲基苯磺酰胺；
(+)-4-((αS)-α-((2S，5S)-4-烯丙基-2，5-二甲基-1-哌嗪基)-3-羟基苄基)-N，N-二乙基苯甲酰胺；
和其可药用盐。
本发明的这些优选的化合物在可用于药物治疗，特别是用于减缓、治疗或防止与引起呼吸抑制的药物有关的呼吸抑制，所述药物包括某些镇痛剂如μ阿片剂镇痛剂。
本发明的对抗呼吸抑制组合物可与作为单一组合物的引起呼吸抑制的试剂一起进行配制。或者，本发明的对抗呼吸抑制组合物可分别且独立地向需要的患者给药，以对抗在使用可引起呼吸抑制的试剂时产生的呼吸抑制作用，所述试剂如呼吸抑制剂如吗啡、芬太尼等。本发明提供了本发明的呼吸抑制对抗组合物与可引起呼吸抑制的药物或生物活性成分一起以任何方式和/或用药程式进行给药的应用。
上述通式(I)的化合物显示出对受体的结合选择性。根据具体的式(I)化合物的结构和立体化学，这种化合物显示出对选自μ受体、δ受体、σ受体和κ受体及这些受体组合的结合能力。
式(I)的各种化合物显示出δ受体激动剂活性，包括减缓、治疗或防止呼吸抑制。其它的式(I)化合物显示出δ受体拮抗剂活性，其可用于进行试验应用例如用作鉴别激动剂种类的激动剂轭合物。通式中的其它化合物显示出μ受体活性，更具体地说，在某些时候，显示出混合的μ受体/δ受体活性。
在δ受体激动剂的情形下，活性通常是通过在电刺激小鼠输精管试验中的活性进行区分和测量的。进而，采用本发明的化合物进行经验确定可提供在大脑中存在δ受体亚型的很强的证据，其有别于在小鼠输精管中的δ受体。
由于存在这种δ受体亚型，可采用其它受体结合试验或筛选技术作为本发明具体化合物的激动剂或拮抗剂的预测方法。
根据实施例12所述δ受体IC50和小鼠输精管ED50试验，用于本发明方法和组合物中的化合物优选具有下述体外分布图。优选地，IC50值为约0.01至约100nM；更优选IC50小于约100nM；还优选IC50小于约10nM；还优选IC50小于约2nM，首选IC50小于约1nM。优选小鼠输精管ED50值尽可能高，优选大于约10nM；更优选大于约30nM；还优选大于约50nM；首选大于约100nM。
通常，优选IC50与ED50的比值为约1∶10，更优选约1∶100。
在本发明中，术语“烷基”广义地定义为包括：(i)直链及支链烷基；(ii)未取代及取代的烷基，其中，取代的烷基的取代基可包括任何适于这种烷基的立体化学可接受的取代基，并且，所述取代基不能妨碍二芳基甲基哌嗪化合物在其目的用途中的效能(取代的烷基的取代基的实例包括：卤素(如氟、氯、溴和碘)、氨基、酰氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、硝基、羟基等)；(iii)饱和及不饱和的烷基，后者包括诸如链烯基取代的烷基(如烯丙基、甲代烯丙基、丙代烯丙基、丁烯基甲基等)、链炔基取代的烷基，和任何其它包含与这种烷基相容的立体化学可接受的不饱和基团的烷基，并且，所述取代基不能妨碍二芳基甲基哌嗪化合物在其目的用途中的效能；和(iv)包含键或桥键部分如杂原子(例如氮、氧、硫等)的烷基。
本发明中，术语“芳基”广义地定义为包括：碳环(如苯基、萘基)及杂环芳环(如吡啶基、噻吩基、呋喃基等)，并包括未取代及取代的芳基，其中，取代的芳基的取代基可包括任何与这种芳基相容的立体化学上可接受的取代基，并且，所述取代基不能妨碍二芳基甲基哌嗪化合物在其目的用途中的效能；取代的芳基的取代基的实例包括下述中的一种或多种：卤素(例如，氟、氯、溴、碘)、氨基、酰氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、硝基、三氟甲基、羟基、包含C1-C4烷基部分的羟烷基等。
本发明所提出的化合物包括式(I)中的那些，以及它们生理学功能的衍生物。
所谓“生理学功能的衍生物”是指式(I)化合物的可药用盐、醚、酯或醚或酯的盐以及任一种其它在给药于患者后能够提供(直接或间接的)式(I)化合物或其活性代谢物或残余物的化合物。酚类C1-C6烷基醚为式(I)化合物的生理学功能衍生物的亚类。
在对映体形式的本发明化合物中，本发明的化合物包括式(I)化合物的单一形式的对映体，其基本上无相应的对映异构体，以及混合形式的对映体(对映体对和/或多个对映体的混合物)。
式(I)化合物的亚类化合物为其可药用盐和酯。
本发明可药用酯的实例包括：在式(I)化合物中羟基基团的羧酸酯，其中，酯基团中羧酸部分的非羰基部分选自直链或支链烷基(如正丙基、叔丁基、正丁基)、烷氧基烷基(如甲氧基甲基)、芳烷基(如苄基)、芳氧基烷基(如苯氧基甲基)和芳基(如苯基)；烷基-、芳基-或芳烷基磺酰基(例如，甲磺酰基)；氨基酸酯(例如，L-缬氨酰或L-异亮氨酰基)；二元羧酸酯(如半琥珀酸酯)；碳酸酯(如乙氧羰基)；氨基甲酸酯(如，二甲氨基羰基、(2-氨基乙基)氨基羰基)；和无机酯(如单、二或三磷酸酯)。
式(I)化合物和其生理学功能衍生物的可药用盐的实例包括得自适宜碱的盐，如碱金属盐(例如钠盐、钾盐)、碱土金属盐(例如，钙盐、镁盐)、铵盐和NX4+(其中，X为C1-C4烷基)。氨基基团的可药用盐包括下述酸的盐：有机羧酸，如乙酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、乳糖酸、富马酸和琥珀酸；有机磺酸，如甲磺酸、乙磺酸、羟乙磺酸、苯磺酸和对甲苯磺酸；和无机酸，如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸和氨基磺酸。具有羟基的化合物的可药用盐由所述化合物的阴离子与适宜的阳离子组合组成，所述阳离子例如为Na+、NH4+或NX4+(其中，X例如为C1-C4烷基)。
对于治疗应用，式(I)化合物的盐应为可药用盐，即，它们为由可药用酸或碱得到的盐。但是，也发现可采用非药用的酸或碱形成的盐，例如，在可药用化合物的制备或纯化过程中。不论其是否为由可药用酸或碱形成的，所有的盐均在本发明的范围之内。
本发明中，术语“烃基”包括仅包含碳和氢原子的基团，其可含有双键或叁键，其可为环状或芳族。
当本发明的化合物用于药物或诊断应用时，优选所述化合物以基本上纯的对映体形式制备，对映体纯度至少为90％对映体过量(EE)，优选至少95％EE，更优选至少98％EE，首选至少99％EE。对映体过量值提供了对主要异构体的百分含量较之与之同时存在的次要异构体的百分含量过量值的一种定量测量，该值易于通过本领域中公知并公认的适宜方法测得，例如：手性高压液相色谱(HPLC)、手性气相色谱(GC)、采用手性位移试剂的核磁共振(NMR)。
可用本发明方法治疗的患者包括人和其它动物(如鸟，狗，猫，母牛，马)，优选哺乳动物，首选人。
根据治疗的具体疾病，可以适宜的治疗有效且安全剂量的式(I)化合物给药于动物体，该剂量易于由本领域技术人员确定，无需进行过多的实验。
在激动剂/拮抗剂活性的体外试验(如受体结合亲合性试验和抑制电刺激肌肉颤搐试验)中，根据具体采用的化合物的不同，本发明的化合物显示出从纳摩尔至微浓度范围内有效。
通常，根据具体应用场合、所涉及的病症，本发明用于治疗目的的化合物的有效剂量可在较宽的范围内变化，这是本领域技术人员易于确定的，但对于本发明所述具体的每种组合物以及对于治疗本发明所述具体疾病的治疗效果来说，式(I)化合物的适宜的治疗剂量可以是10μg至100mg/kg患者体重/天，优选50μg至75mg/kg患者体重/天，首选100μg至50mg/kg患者体重/天。所需的剂量优选在一天中分两次、三次、四次、五次、六次或更多次的亚剂量以适宜的时间间隔给药。这些亚剂量可以单位剂量形式给药，例如，包含10μg至1000mg，优选50μg至500mg，更优选50μg至250mg，首选50μg至10mg活性成分/单位剂量形式。或者，如果患者的病症需要，则所述剂量也可以连续输注给药。
给药的方式和剂型当然会影响对于给定治疗情形所需且有效的化合物的治疗用量。
例如，对于相同的活性成分而言，口服给药剂量通常至少为肠胃外给药方法的2倍，例如2-10倍。在口服给药中，本发明δ受体结合化合物的剂量大约为5-200mg/70kg体重/天这一数量级。在片剂剂型中，典型的活性成分剂量水平约在10-100mg/片这一数量级。
式(I)化合物可以本身的形式给药，以及以可药用醚、酯、盐及其其它生理学功能的衍生物给药。
本发明也提供了药物制剂，其可适用于兽和人的药物应用，该制剂包含作为活性成分的一种或多种本发明的化合物。
在这种药物制剂中，活性成分优选与一种或多种可药用载体及选择性的其它治疗成分一起使用。载体必须是可药用的，其应与制剂中的其它成分相容并且不会对其使用者造成过分伤害。活性成分的量应有效地达到如上所述的所需的药理学效果，其量应适于达到每日所需的剂量。
所述制剂包括那些适用于肠胃外给药以及非肠胃外给药的制剂，具体的给药形式包括：口服给药、直肠给药、局部给药、舌下给药、粘膜给药、鼻给药、眼给药、皮下给药、肌内给药、静脉内给药、透皮给药、脊柱给药、鞘内给药、关节内给药、动脉内给药、蛛网膜下给药、支气管给药、淋巴给药、子宫内给药。优选适于肠胃外给药的制剂。
当活性成分用在包含液体溶液的制剂中时，这种制剂可有利地通过胃肠外给药。当活性成分以液体悬浮制剂使用或以粉末用于生物相容的载体制剂中时，该制剂可有利地以口服给药、直肠给药或支气管给药。
当活性成分以固体粉末的形式直接使用时，活性成分可有利地口服给药。或者，也可经在载气中的粉末喷雾法进行支气管给药，以形成粉末的气体分散体，这种分散体被患者经包含适宜的雾化器装置的呼吸回路吸入。
在某些应用情形中，可有利地采用“定向”形式的活性成分，如通过将活性成分包封于脂质体或其它包衣介质中，或者，通过共价键合、螯合或缔合配位将活化剂固定于适宜的生物分子上，所述生物分子选自例如蛋白质、脂蛋白、糖蛋白和多糖。
包含本发明活性成分的制剂可便利地以单位剂量形式提供，其可通过药剂学领域公知的任一种方法制备。这些方法通常包括：使活性化合物与载体缔合，所述载体由一种或多种附加成分组成。通常，所述制剂这样制备：使活性化合物均匀且紧密地与液体载体、微细的固体载体或这两种载体缔合，然后，如果需要的话，使产品成型形成所需制剂的剂量形式。
适用于口服给药的本发明的制剂可以分散的单元提供，如胶囊剂、扁囊剂、片剂或锭剂，它们均包含作为粉末或颗粒的预定量的活性成分；或者一种在含水液体或非水液体中的悬浮液，如糖浆剂、酏剂、乳剂或顿服剂。
片剂可通过压制或模压选择性地与一种或多种附加成分制成。压制药片是在适宜的机械中，对自由流动形式的活性化合物如粉末或颗粒进行压制制成的，所述活性化合物中还可选择性地混有粘合剂、崩解剂、润滑剂、惰性稀释剂、表面活性成分或释放剂。包含粉末状活性化合物与适宜载体的混合物的模压片剂可通过在适宜的机械中进行模压制成。
糖浆剂可通过将活性化合物加至浓缩的糖如蔗糖水溶液中制成，也可向所述糖水溶液中加入附加成分。所述附加成分包括：矫味剂、适宜的防腐剂、延缓糖结晶的试剂、增加其它成分溶解性的试剂，如多元醇，例如甘油或山梨醇。
适用于肠胃外给药的制剂通常包括活性化合物的无菌含水制剂，其优选与患者的血液是等渗的(如生理盐水溶液)。这种制剂可包含助悬剂和增稠剂及脂质体或其它微粒体系，该体系可设计成使所述化合物靶向于血液组分或一种或多种器官。所述制剂可以单位剂量或多剂量形式提供。
鼻喷雾制剂包括活性化合物的纯水溶液，其中还含有防腐剂和等渗剂。这种制剂优选调节至与鼻粘膜相容的pH值和等渗状态。
用于直肠给药的制剂可以具有适宜载体的栓剂提供，所述载体是例如椰子油、氢化脂肪或氢化脂肪酸。
眼制剂采用与鼻喷雾剂类似的方法制得，只是优选将pH值与等渗值调节至与眼匹配。
局部制剂包含溶解或悬浮于一种或多种介质如矿物油、石油、多元醇或其它用于局部药物制剂的基质中的活性化合物。
透皮制剂可这样制备：将活性成分加入触变或胶状载体如纤维素介质(如甲基纤维素或羟乙基纤维素)中，然后，将形成的制剂包装于一种适于同使用者的皮肤接触的透皮装置中。
除了上述成分外，本发明的制剂还可包含一种或多种附加成分，这些成分选自：稀释剂、缓冲剂、矫味剂、粘合剂、崩解剂、表面活性成分、增稠剂、润滑剂、防腐剂(包括抗氧化剂)等。
式(I)化合物和其可药用酯、盐和其它生理学功能衍生物可通过WO93/15062所述的合成技术形成。
本发明的对抗呼吸抑制组合物也有利地减弱除呼吸抑制之外的其它药物副作用。例如，芬太尼也会通过μ受体活化来减弱肌肉强直。这种由芬太尼引起的肌肉强直可通过δ激动剂化合物加以抑制，如(±)-4-((αR*)-α-((2S*，5R*)-4-烯丙基-2，5-二甲基-1-哌嗪基)-3-羟基苄基)-N，N-二乙基苯甲酰胺。
进而，这种μ激动剂与δ激动剂化合物的组合在选择性地相互拮抗各自的副作用方面具有协同性。化合物(±)-4-((αR*)-α-((2S*，5R*)-4-烯丙基-2，5-二甲基-1-哌嗪基)-3-羟基苄基)-N，N-二乙基苯甲酰胺在大剂量时可能会使δ受体活化而引起发作活性。例如，已证实μ激动剂芬太尼可以拮抗这种高剂量的发作，而δ激动剂可以拮抗芬太尼的呼吸抑制和肌肉强直副作用。同时，这种激动剂化合物的组合会导致相加的镇痛剂作用。
μ镇痛剂的恶心/呕吐作用也可通过δ阿片样激动剂来减弱。与目前采用的μ阿片样镇痛剂相比，同时具有μ-和δ-阿片受体活性的μ-和δ-阿片样激动剂或化合物的组合可产生较少的恶心和呕吐。
本发明通过下述非限定性实例进一步说明。
在以下的描述中将描述在有关化学合成的下述实施例中共同的某些说明与方法。
熔点由Thomas-Hoover装置测量，未校正。除非另有说明，所有的化学试剂购自Aldrich Chemical Company，Milwaukee，Wisconsin。除四氢呋喃外，商购的溶剂不经纯化直接使用，四氢呋喃用钾金属进行蒸馏。核磁共振(NMR)光谱采用Perkin-Elmer R-24、Varian XL-200或XL-300光谱仪测得。HPLC分析用Waters液相色谱系统进行分析，该系统备有700 Satellite WISP、600E系统控制器和991光电二极管排列探测器，其具有Cyclobond I柱(4.6×250mm，高等分离技术，Whippany，New Jersey)或μ-Bondapak C-18柱(125，3.9×300mm，Waters Chromatography Division，Millipore Corporation，Milford，Massachusetts)，流速为1ml/min。分析气相色谱在Hewlett-PackardSeries II仪器上进行，5890型，具有火焰电离探测器，采用氦作为载气(注射温度，225℃；探测器温度，250℃)。旋光度用Perkin-Elmer241旋光计测得。质谱由Oneida Research Services测定(Whitesboro，NewYork)。X-射线晶体照相术由Molecular Structure Corporation(CollegeStation，Texas)进行。分析薄层色谱在用硅胶GF预涂层(250μm)的Analtech玻璃板上测量，制备薄层色谱在用硅胶GF预涂层(1000和2000μm)的Analtech玻璃板上测量。元素分析由Atlantic Microlab(Norcross，Georgia)进行。实施例1
(-)-4-((αR)-α-((2R，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-1-哌嗪基)-3-羟基苄基)-N，N-二乙基-苯甲酰胺
在冰浴中，将4-羧基苯甲醛(100g，0.66mol)，1L二甲基甲酰胺和2L二氯甲烷的混合物冷却。在搅拌下，向其中滴加入亚硫酰氯(53mL，0.73mol)。在室温下18小时后，再将混合物冷却，并滴加二乙胺(275mL，2.6mol)。再在室温下搅拌1小时，蒸发出溶剂，将残余物溶解于0.1M氢氧化钠水溶液中，用乙酸乙酯进行萃取。有机层用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，蒸发，得到一种黄色油。进行硅胶色谱处理，用乙醇(0-2％)的二氯甲烷溶液洗脱，得到44.2g(32％)的4-甲酰基-N，N-二乙基苯甲酰胺，为黄色油。
在室温下过夜搅拌3-溴苯酚(500g，2.89mol)，叔丁基氯代二甲基硅烷(436g，2.89mol)和咪唑(500g，7.22mol)在500mL二甲基甲酰胺中的溶液。将反应溶液倒入3000mL水中，用2000mL一份的乙醚萃取二次。将合并后的乙醚萃取液用硫酸钠于燥，除去溶剂，得到846g的3-(溴苯氧基)-叔丁基二甲基硅烷，为浅黄色液体。NMR(300MHz，CDC13)：δ0.2(s，6H)；1.0(s，9H)；6.75(m，1H)；7.0(br s，1H)；7.1(m，2H).
在氮气氛下，3-(溴苯氧基)-叔丁基二甲基硅烷(61.7g，0.21mol)溶解于500mL无水四氢呋喃，并冷却至-78℃。滴加入1.6M正丁基锂的己烷(132mL，0.21mol)溶液，滴加速度应使温度保持在低于-70℃。在加入完成后，将反应混合物搅拌30分钟，在氮气氛下，经套管将冷溶液转移至另一个包含来自上述的4-甲酰基-N，N-二乙基苯甲酰胺(44.1g，0.21mol)于500mL无水四氢呋喃中的冷(-78℃)溶液的容器中，应检测转移速度以保持温度低于-70℃。在-78℃下搅拌1小时后，用饱和氯化铵水溶液使反应停止，升温至室温，用乙醚稀释。将醚层用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，蒸发，得到一种黄色油。进行硅胶色谱处理，用乙醇(0-1％)的二氯甲烷溶液洗脱，得到45.4g(52％)的4-(3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-α-羟基苄基)-N，N-二乙基苯甲酰胺，为白色固体。NMR(200MHz，CDCl3)δ：0.15(s，6H)；1.0(s，9H)；1.2(br m，6H)；2.8(br s，1H)；3.25(brm，2H)；3.5(br m，2H)；5.75(s，1H)；6.75(d，J＝8Hz，1H)；6.85(s，1H)；7.95(d，J＝8Hz，1H)；7.2(t，J＝8Hz，1H)；7.35(AB q，J＝8Hz，4H).
    将亚硫酰氯(5.3mL，0.075mol)加至来自上述的二苯甲醇(19.75g，
0.048mol)的350mL二氯甲烷溶液中。在室温下搅拌过夜并蒸除溶剂
后，将残余物溶解于甲苯中，再次蒸发，除去过量的亚硫酰氯，得到
粗产物4-(3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-α-氯代苄基)-N，N-二乙基苯甲
酰胺。
    在氮气氛下，将粗产物二苯甲基氯(约0.047mol)，(2R，5R)-2，5-二
甲基哌嗪(6.0g，0.53mol)(由L-Alα-L-Alα-二酮基哌嗪制备(Bachem
Chemicals，Philadelphia，Pennsylvania)，如J.Org.Chem.50：4909-13
(1985)所述)，碘化钠(9.0g，0.06mol)和二异丙基乙基胺(14.19g，0.11mol)
在乙腈(300mL)中加热回流4小时。将乙腈蒸出。残余物溶解于乙酸乙
酯(0.5L)中，用水洗涤。有机相用硫酸钠干燥，真空浓缩。再将残余
物溶解于二氯甲烷中，在硅胶短柱上进行纯化，用乙醇(5％)的二氯甲
烷溶液洗脱，得到两种二苯甲基哌嗪非对映体的1∶1混合物。
    将二苯甲基哌嗪差向异构体的混合物(7.6g，14.9mmol)溶解于
50mL无水四氢呋喃中，在所述四氢呋喃中含有1.6mL(18.6mmol)的烯
丙基溴和5.1g(36.9mmol)的碳酸钠，将它们在氮气氛及室温下搅拌2
天。将反应溶液倒入冰水/乙酸乙酯中，进行分离。有机层用硫酸钠干
燥，真空浓缩。将残余物溶解于少量二氯甲烷中，放置于硅胶柱上。
通过乙醇的二氯甲烷溶液进行梯度洗脱而将非对映体分离。第一种异
构体用1.3％乙醇的二氯甲烷溶液洗脱，第二种异构体用1.6％乙醇的
二氯甲烷溶液洗脱。将包含第二种异构体的馏分合并，真空除去溶剂，
得到1.44g的4-(αR)-α-((2R，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-1-哌嗪基)-3-(叔
丁基二甲基甲硅烷氧基)苄基)-N，N-二乙基苯甲酰胺，为褐色油。NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ0.12(s，6H)；0.89(m，12H)；0.93(d，J＝6.5Hz，3H)；1.05(br s，6H)；2.13(app t，J＝10.4Hz，1H)；2.25-2.37(m，3H)；2.55(dd，被DMSO部分模糊
，1H)；2.71(dd，J1＝8.2Hz，J2＝14.2Hz，1H)；2.82(br d，J＝6.2Hz，1H)；3.12(br s，2H)；3.19(m，被水模糊，1H)；3.36(br s，2H)；4.55(s，1H)；5.08(d，J＝10.8Hz，1H)，5.14(d，J＝21.5Hz，1H)；5.72-5.83(m，1H)；6.62(d，J＝8.7Hz，1H)；6.99(s，1H)；7.00(d，J＝8.1Hz，1H)；7.12(t，J＝7.9Hz，1H)；7.23(d，J＝8.2Hz，2H)；7.33(d，J＝8.2Hz，2H).
    将这种褐色油(1.05g，1.9mmol)溶解于8mL乙腈中，乙腈中含
0.53g(2.9mmol)的四乙基氟化铵二水合物，将它们在室温下搅拌30分
钟。在蒸出溶剂后，将残余物溶解于1N盐酸和乙醚中。分离出水相，
用1N氢氧化钠溶液中和至pH8。产物用二氯甲烷进行萃取，用盐水
洗涤。有机相用硫酸钠干燥，蒸出溶剂，得到0.69g的(-)-4-((αR)-α-
((2R，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-1-哌嗪基)-3-羟基苄基)-N，N-二乙基苯甲
酰胺。NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ0.95(d，J＝5.4Hz，3H)；1.00(d，J＝5.4Hz，3H)；1.13(brs，6H)；2.19(app t，J＝10.0Hz，1H)；2.26-2.41(m，3H)；2.55(m，被DMSO部分模糊
，1H)；2.81(dd，J1＝7.9Hz，J2＝14.1Hz，1H)；2.89(br d，J＝6.2Hz，1H)；3.21(brs，2H)；3.21(m，模糊，1H)；3.39(br s，2H)；4.54(s，1H)；5.17(d，J＝11.3Hz，1H)，5.22(d，J＝19.6Hz，1H)；5.82-5.96(m，1H)；6.60(d，J＝7.8Hz，1H)；6.93(m，2H)；7.11(t，J＝7.9Hz，1H)；7.31(d，J＝7.9Hz，2H)；7.52(d，J＝7.9Hz，2H)；9.39(s，1H).
    质谱(CI-CH4)m/z：436(M+1，12％)，282(100％)，153(3％).[α]D 20＝-27.8°(乙醇，c＝1.2).
    将一部分游离胺(0.100g)溶解于乙醇中，用氯化氢的乙醇溶液研制
至pH4.0，随后，用乙醚从二氯甲烷中沉淀，得到0.089g的一盐酸盐，
为吸湿的米色粉末。计算值C27H37N3O2HCl0.75H2O：C，66.78，H，
8.2；N，8.65 Cl，7.30.实测值：C，66.90；H，8.05；N，8.69；Cl，
7.13。
实施例2
    (-)-4-((αS)-α-((2R，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-1-哌嗪基)-3-羟基苄
基)-N，N-二乙基-苯甲酰胺
    由实施例1的柱上得到洗脱出的第一种异构体1.39g，为褐色油。NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ0.11(s，6H)；0.86(d，J＝6.8Hz，3H)；0.88(m，9H)；0.94(d，J＝6.8Hz，3H)；1.02(br s，6H)；2.14(app t，J＝10.7Hz，1H)；2.25-2.38(m，3H)；2.55(dd，
被DMSO部分模糊，1H)；2.73(dd，J1＝7.4Hz，J2＝13.9Hz，1H)；2.84(br s，1H)；3.13(br s，2H)；3.28(m，被水模糊，1H)；3.34(br s，2H)；4.55(s，1H)；5.09(d，J＝11.3Hz，1H)，5.14(d，J＝19.9Hz，1H)；5.74-5.84(m，1H)；6.63(d，J＝7.8Hz，1H)；6.90(s，1H)；7.02(d，J＝7.6Hz，1H)；7.13(t，J＝7.8Hz，1H)；7.23(d，J＝8.1Hz，2H)；7.47(d，J＝8.1Hz，2H).
  将这种褐色油(0.95g，1.73mmol)溶解于8mL乙腈中，乙腈中含0.48g(2.6mmol)的四乙基氟化铵二水合物，将它们在室温下搅拌30分钟。在蒸出溶剂后，将残余物溶解于1N盐酸和乙醚中。分离出水相，用1N氢氧化钠溶液中和至pH8。产物用二氯甲烷进行萃取，用盐水洗涤。有机相用硫酸钠干燥，蒸出溶剂，得到0.64g的(-)-4-((αS)-α-((2R，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-1-哌嗪基)-3-羟基苄基)-N，N-二乙基苯甲酰胺。NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ0.89(d，J＝5.8Hz，3H)；0.98(d，J＝5.8Hz，3H)；1.08(br s，eH)；2.10-2.43(n，4H)；2.56(m，被DMSO部分模糊，1H)；2.78(dd，J1＝7.7Hz，J2＝14.4Hz，1H)；2.97(br d，J＝6.0Hz，1H)；3.17-3.43(m，5H)；4.51(s，1H)；5.13(d，J＝8.6Hz，1H)，5.19(d，J＝15.6Hz，1H)；5.75-5.88(m，1H)；6.57(d，J＝6.8Hz，1H)；6.88(m，2H)；7.04(t，J＝7.7Hz，1H)；7.27(d，J＝8.0Hz，2H)；7.50(d，J＝8.0Hz，2H)；9.34(s，1H).
    质谱(CI-CH4)m/z：436(M+1，23％)，282(100％)，153(4％).[α]D 20＝-27.3°(乙醇，c＝1.2).
    将一部分游离胺(0.100g)溶解于乙醇中，用氯化氢的乙醇溶液研制
至pH4.0，随后，用乙醚从二氯甲烷中沉淀，得到0.075g的一盐酸盐，
为吸湿的米白色粉末。计算值C27H37N3O2HCl0.5H2O：C.67.41，H，
8.17；N，8.73 Cl，7.37.实测值：C，67.16；H 8.18；N，8.81；Cl，
7.26。
实施例3
    (-)-4-((αR)-α-((2R，5R)-2，5-二甲基-4-丙基-1-哌嗪基)-3-羟基苄基)-  N，N-二乙基苯甲酰胺
  将(-)-4-((αR)-α-((2R，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-1-哌嗪基)-3-羟基苄基)-N，N-二乙基-苯甲酰胺(0.075g，0.17mmol，实施例1)溶解于甲苯(10mL)中，将其加至含有Lindlar′s催化剂(0.071g，约0.033mmol Pd)的3颈烧瓶中，在氢气氛下搅拌3.5小时。用硅藻土过滤溶液，真空除去溶剂，将残余物用硅胶进行纯化，以5％乙醇的二氯甲烷溶液进行洗脱，得到0.065g(-)-4-((αR)-α-((2R，5R)-2，5-二甲基-4-丙基-1-哌嗪基)-3-羟基苄基)-N，N-二乙基苯甲酰胺，为浅褐色固体。NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ0.75-1.41(m，17H)；2.10-2.43(m，4H)；2.56(m，被DMSO部分模糊，1H)；2.87(m，1H)；3.03-3.52(m，6H)；4.50(s，1H)；6.57(d，J＝7.4Hz，1H)；6.91(m，2H)；7.07(t，J＝7.9Hz，1H)；7.27(d，J＝7.7Hz，2H)；7.48(d，J＝7.7Hz，2H)；9.33(s，1H).质谱(CI-CH4)m/z：438(M+1，5％)，282(100％)，155(4％).[α]D 20＝-37.5°(乙醇，c＝1.2).
    将一部分游离胺(0.055g)溶解于乙醇中，用氯化氢的乙醇溶液研制
至pH4.0，随后，用乙醚从二氯甲烷中沉淀，得到0.045g的一盐酸盐，
为吸湿的米色粉末。计算值C27H39N3O2HCl0.5H2O：C，67.13；H，8.55；
N，8.70实测值：C，67.23；H，8.55；N，8.49。
实施例4
    (-)-4-((αS)-α-((2R，5R)-2，5-二甲基-4-丙基-1-哌嗪基)-3-羟基苄
基)-N，N-二乙基-苯甲酰胺
    将(-)-4-((αS)-α-((2R，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-1-哌嗪基)-3-羟基
苄基)-N，N-二乙基-苯甲酰胺(0.200g，0.46mmol，实施例2)溶解于甲苯
(10mL)中，在氢气氛下搅拌4小时。将溶液通过硅藻土进行过滤，得
到0.182g的粗产物。按照下述过程对酚进行保护以改善色谱分辨率。
将粗产物(0.18g)，叔丁基氯代二甲基硅烷(0.93g)和咪唑(0.070g)在
10mL乙腈中的溶液于室温下过夜搅拌。将反应溶液倒入100mL水中，
两次用50mL二氯甲烷进行萃取。合并后的萃取液用硫酸钠干燥，除
去溶剂。将残余物用硅胶柱进行纯化，用乙醇(0-4％)的二氯甲烷溶液
洗脱，得到0.085g4-((αS)-α-((2R，5R)-2，5-二甲基-4-丙基-1-哌嗪基)-3-
叔丁基二甲基甲硅烷氧基)苄基)-N，N-二乙基苯甲酰胺，为浅褐色固
体。
    将产物(0.080g)溶解于乙腈(5mL)中，用四乙基氟化铵二水合物
(0.040g)处理。在30分钟后，减压除去溶剂。将残余物溶解于1N盐酸
(5mL)中，用乙醚洗涤两次。水相用1N氢氧化钠溶液调节至pH为9，
用二氯甲烷进行萃取。将二氯甲烷萃取液合并，用硫酸钠干燥，减压
除去溶剂，得到0.056g的(-)-4-((αS)-α-((2R，5R)-2，5-二甲基-4-丙基-1-
哌嗪基)-3-羟基苄基)-N，N-二乙基苯甲酰胺，为浅褐色固体。NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ0.72-1.41(m，17H)；1.95-2.34(m，4H)；2.56(m，被DMSO部分模糊，1H)；2.91(m，1H)；3.02-3.48(m，6H)；4.47(s，1H)；6.56(br s，1H)；6.83(m，2H)；7.05(m，1H)；7.24(d，J＝6.5Hz，2H)；7.46(d，J＝6.5Hz，2H)；9.31(s，1H).
质谱     (CI-CH4)m/z：438(M+1，12％)，282(100％)，155(4％).[α]D 20＝-36.7°(乙醇，c＝1.3).
    将一部分游离胺(0.044g)溶解于乙醇中，用氯化氢的乙醇溶液研制
至pH4.0，随后，用乙醚从二氯甲烷中沉淀，得到0.031g的一盐酸盐，
为吸湿的米色粉末。计算值C27H39N3O2HClH2O：C，65.90，H，8.60；
N，8.54实测值：C，65.72；H，8.41；N，8.52。
实施例5
    4-((αR)-α-(2S，5S)-4-烯丙基-2，5-二甲基-1-哌嗪基)-3-羟基苄基)-苯
甲酰胺
    在氮气氛和-78℃下，将3-(溴苯氧基)-叔丁基二甲基硅烷(146g，
0.51mol，实施例1，在下同)溶解于无水四氢呋喃中。在保持温度低于
-70℃的速度，向其中滴加入1.6M正丁基锂的己烷溶液(318mL，
0.51mol)。在加完后，将反应混合物搅拌30分钟，在氮气氛下，将冷
却后的溶液转移至另一个包含冷(-78℃)4-溴苯甲醛(94.3g，0.51mol)  在1000mL无水四氢呋喃中的溶液的容器中。对转移速率进行监控以使反应温度低于-70℃将反应混合物再在-78℃下搅拌45分钟，然后，用100mL饱和氯化铵水溶液使反应停止。在升温至室温后，将混合物用2000mL乙醚稀释，用2000mL水洗涤，再用500mL饱和氯化钠洗涤。用硫酸钠干燥醚溶液，除去溶剂后，得到197.2g的粗产物α-(4-溴苯基)-3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)苄醇，为黄色油。NMR(200MHz，CDCl3)：δ0.2(s，6H)；0.9(s，6H)；5.7(s，1H)；6.75(dd，J1＝2Hz，J2＝8Hz，1H)；6.8(br s，1H)；6.9(d，J＝8Hz，1H)；7.15(t，J＝8Hz，1H)；7.25 and 7.45(AB q，J＝8Hz，4H).
  将粗产物二苯甲基醇(53.2g，135mmol)溶解于1000mL二氯甲烷中，并滴加入14.7mL(202mmol)的亚硫酰氯。将溶液在室温下过夜搅拌，真空除去溶剂。将粗产物溶解于500mL甲苯中，再真空除去溶剂以除去过量的亚硫酰氯，得到粗产物α-(4-溴苯基)-3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)苄基氯，为黑色油。NMR(200MHz，CDCl3)：δ0.2(s，6H)；1.0(s，9H)；6.0(s，1H)；6.78(dd，J1＝1Hz，J2＝8Hz，1H)；6.9(m，2H)；7.2(t，J＝8Hz，2H)；7.27 and 7.47(AB q，J＝8Hz，4H).
  将粗产物二苯甲基氯(约42mmol)与9.55g(84mmol)的(+)-(2S，5S)-2，5-二甲基哌嗪(由L-Ala-L-A1a-二酮基哌嗪制备(Bachem Chemicals，Philadelphia，Pennsylvania)，如J.Org.Chem.50：4909-13(1985)所述)及30mL甲苯合并，在氮气氛下过夜回流加热。真空除去甲苯，将残余物溶解于乙醚中，用1.0M氢氧化钠洗涤，再用饱和氯化钠水溶液洗涤。醚溶液用硫酸钠干燥，除去溶剂，得到一种黑色油。将产物用硅胶色谱纯化(Waters Prep 500)，用含0.1％三乙胺的0.5-0.7％乙醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到8.01g(39％)的(2S，5S)-1-(4-溴-α-(3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)苯基)苄基)-2，5-二甲基哌嗪，为非对映体的1∶1混合物。
  将纯化后的二苯甲基哌嗪(1.51g，3.1mmol)溶解于20mL的无水四氢呋喃，在四氢呋喃中含有0.27mL(3.2mmol)的烯丙基溴和  1.6g(15.5mmol)的碳酸钠，在氮气氛下加热回流过夜。将冷却后的反应溶液过滤，除去溶剂，得到1.62g的粗产物(2S，5S)-1-烯丙基-4-(4-溴-α-(3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)苯基)苄基)-2，5-二甲基哌嗪，为黄色油。NMR(200MHz，CDCl3)：δ0.15(s，6H)；0.95-1.1(m，12H)；1.45(m，1H)；2.2-2.55(m，4H)；2.6(m，1H)；2.75-3.1(m，2H)；3.4(m，1H)；4.45(s，1H)；5.1-5.25(m，3H)；5.85(m，1H)；6.75(d，J＝8Hz，1H)；6.8-6.95(m，2H)；7.1(m，1H)；7.2-7.5(m，4H).
  将来自上面的产物(1.40g，2.6mmol)溶解于10mL无水四氢呋喃中，并在氮气氛下冷却至-78℃。滴加入1.6M正丁基锂的己烷(1.6mL，2.6mmol)溶液，滴加速度应使温度保持温度低于-70℃。在低温下对橙色溶液搅拌30分钟后，向反应溶液中通入无水二氧化碳气体，通入速度应保持在低于-60℃。当反应溶液的颜色变为浅黄色时，停止加入二氧化碳。在搅拌下，将反应混合物升温至室温，真空除去溶剂。再将残余物溶解于50mL甲苯中，再真空除去溶剂，以除去残余的正溴丁烷。反应得到1.39g的4-((αR)-α-((2S，5S)-4-烯丙基-2，5-二甲基-1-哌嗪基)-3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)苄基)苯甲酸锂盐。
  将苯甲酸的锂盐(1.39g，2.8mmol)溶解于二氯甲烷中，并冷却至0℃。滴加入亚硫酰氯(0.3mL，4.2mmol)。在0℃下搅拌2小时后，加入浓氢氧化铵(6.0mL)。将形成的暗黄色浆液升温至室温，再搅拌1小时。将反应溶液用水洗涤，再用硫酸钠干燥。在除去溶剂后，残余物用硅胶色谱纯化，用1-3％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到0.10g的4-((αR)-α-((2S，5S)-4-烯丙基-2，5-二甲基-1-哌嗪基)-3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)苄基)苯甲酰胺，为黄色树脂。NMR(200MHz，CDCl3)：δ0.15(s，6H)；0.95(s，9H)；0.97(d，J＝6Hz，3H)；1.05(d，J＝6Hz，3H)；2.2-2.5(m，4H)2.65(m，1H)；2.8(m，1H)；3.0(m，1H)；3.5(m，1H)；4.55(s，1H)；5.1(d，J＝10Hz，1H)；5.2(d，J＝16Hz，1H)；5.85(m，1H)；6.1(br s，2H)；6.65(d，J＝8Hz，1H)；6.9(s，1H)；6.95(d，J＝8Hz，1H)；7.1(t，J＝8Hz，1H)；7.55 and 7.7(AB q，J＝8Hz，4H).
将来自上面的苯甲酰胺(0.10g，0.20mmol)溶解于2mL的乙腈中，乙腈中含有60mg(0.3mmol)的四乙基氟化铵水合物，在室温下搅拌1小时。在蒸出溶剂后，将残余物再溶解于二氯甲烷中，用水(pH＝8)洗涤，然后用硫酸钠干燥，除去溶剂，得到90mg的米色固体。通过用氯化氢的乙醇溶液(约0.2M)研制，再用乙醚沉淀，得到49mg的4-((αR)-α-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-1-哌嗪基)-3-羟基苄基)苯甲酰胺盐酸盐，为吸湿的白色粉末。计算值C23H29N3O2HCl1.5H2O：C，62.36；H，7.51；N，9.49；Cl，8.00实测值：C，62.38；H，7.42；N，9.41；Cl，8.10。质谱(CI-CH4)：m/z 380(M+1，100％)。实施例6
(±)-3-((αR*)-α-((2S*，5R*)-4-烯丙基-2，5-二甲基-1-哌嗪基)-3-羟基苄基)苯甲酰胺
向12L的3颈圆底烧瓶中加入反-2，5-二甲基哌嗪(767g，6.72mol)，其由甲苯进行重结晶至mp＝115-119℃，还加入600mL的水。将烧瓶在冰浴上冷却，在搅拌及冷却以保持温度低于40℃下，缓慢地加入在600mL水中的甲磺酸(1290g，13.4mol)。将溶液冷却至20℃，再加入800mL的乙醇。向500mL加料漏斗中加入60％的乙酸钾水溶液(来自2L的储备液)，乙酸钾添加至反应烧瓶中以调节pH值至4.0。向第二个加料漏斗中加入氯代甲酸乙酯(642mL，6.71mol)在360mL四氢呋喃中的溶液。同时滴加氯代甲酸乙酯和乙酸钾溶液，滴加速度应保持反应溶液的pH值为4.0±0.1，必要时进行冷却以保持温度在25℃。在加完氯代甲酸乙酯后，将反应混合物再搅拌1小时，继续加入乙酸钾溶液以保持pH为4.0。通过真空蒸馏除去有机相。残余的水溶液用1500mL的乙酸乙酯洗涤，以除去二氨基甲酸盐杂质。乙酸乙酯相用两部分500mL的1M盐酸进行萃取，回收所需的产物。合并酸萃取液与最初的的水溶液，用10M氢氧化钠将pH值调节至11，同时冷却以保持温度在低于40℃。水溶液再用两部分的1500mL乙酸乙酯萃取，合并后的萃取液用硫酸镁干燥，除去溶剂以得到927g(74％)的反-2，5-二甲基-1-哌嗪甲酸乙酯，为黄色油.
将反-2，5-二甲基-1-哌嗪甲酸乙酯(643g，3.45mol)，烯丙基溴(328mL，3.80mol)和碳酸钠(440g，4.15mol)在2500mL乙腈中的混合物加热回流1.5小时。将反应混合物冷却至室温，过滤，真空除去溶剂。将残余物溶解于4000mL的二氯甲烷中，用两部分500mL的1M氢氧化钠洗涤。二氯甲烷溶液用硫酸镁干燥，除去溶剂，得到630g(81％)的反-4-烯丙基-2，5-二甲基-1-哌嗪甲酸乙酯，为油状物。
将反-4-烯丙基-2，5-二甲基-1-哌嗪甲酸乙酯(630g，2.78mol)加至87％氢氧化钾(2970g，46mo1)在4300mL 95％乙醇中的溶液中，加热回流1.5小时。在加热的头0.5-1小时内观察到二氧化碳气体释放。在低于回流温度下将反应混合物冷却，再小心地加入2000mL的甲苯。通过在105℃下的共沸蒸馏除去乙醇，并在蒸馏的同时向反应烧瓶中加入4000mL的甲苯。在收集到9000mL的馏出物后，将反应混合物冷却至100℃，再小心地加入1000mL的甲苯。将溶液缓慢地冷却至5℃，并在5℃下保持30分钟。将溶液过滤，用1500mL的甲苯洗涤滤饼。滤液用1000mL水洗涤，用硫酸镁干燥，除去溶剂，得到296g(69％)的反-1-烯丙基-2，5-二甲基哌嗪，为黑色液体。
将3-(溴苯氧基)-叔丁基二甲基硅烷(155.2g，0.54mol，实施例1，下同)溶解于600mL的无水四氢呋喃中，进一步在分子筛上进行干燥，然后转移至反应烧瓶中，并用无水四氢呋喃稀释至1200mL，冷却至-78℃。加入正丁基锂(310mL，1.6M的己烷溶液)，同时在氮气氛下搅拌，搅拌速度应保持温度低于-70℃。继续在-78℃下搅拌45分钟。加入3-溴苯甲醛(100.0g，0.54mol)在900mL无水四氢呋喃中的溶液，加入速度应保持反应温度低于-70℃。
在-78℃下搅拌30分钟后，用500mL的饱和氯化铵水溶液使反应停止，并升温至室温。将混合物用水和乙醚稀释，醚层用盐水洗涤，  用硫酸钠干燥，蒸发，得到216.2g的黄色油。在硅胶色谱上处理，用己烷∶乙酸乙酯(4-25％)洗脱，得到98.86g(51％)的α-(3-溴苯基)-(3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)苄基醇，为黄色油。NMR(CDCl3，200MHz)δ：0.2(s，6H)；0.95(s，9H)；2.3(br s，1H)；5.7(s，1H)；6.75(d，J＝8Hz，1H)；6.8(s，1H)；6.9(d，J＝8Hz，1H)；7.2(m，2H)；7.3(d，J＝8Hz，1H)；7.4(d，J＝8Hz，1H)；7.5(s，1H).
  将亚硫酰氯(27.5mL，0.38mol)滴加至来自上述的二苯甲醇(98.9g，0.25mol)在500mL二氯甲烷中的溶液中，将混合物在室温下搅拌过夜。真空除去溶剂，残余物溶解于甲苯中，再真空除去溶剂，以除去过量的亚硫酰氯，得到154g的α-(3-溴苯基)-3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)苄基氯粗产物，为一种褐色油。NMR(CDCl3，200MHz)δ：0.2(s，6H)；0.95(s，9H)；6.0(s，1H)；6.8-7.0(m，3H)；7.2-7.6(m，5H).
  将来自上述的二苯甲基氯(103.5g，0.25mol)和反-1-烯丙基-2，5-二甲基哌嗪(96.9g，0.63mol)在50mL甲苯中的混合物在回流下加热过夜。向冷却后的反应混合物中加入乙腈(350mL)和四乙基氟化铵一水合物(75g，0.38mol)。在室温下搅拌30分钟后，真空除去溶剂，得到344g的非对映体的粗混合物，为暗褐色油。进行硅胶色谱处理，用二氯甲烷∶乙醇(99∶1)洗脱，得到31.15g的褐色固体，其包含95％的低流动性非对映体(RF＝O.42，在硅胶上，用二氯甲烷∶乙醇∶氢氧化铵以95∶5∶1洗脱)。经用异丙醇进行结晶处理，得到28.6g(对于一种非对映体理论值的55％)的(±)-3-((αR*)-α-((2R*，5S*)-4-烯丙基-2，5-二甲基-1-哌嗪基)-3-溴苄基)苯酚，为白色固体，mp 186-189℃。NMR(DMSO-d6，200MHz)δ：0.95(d，J＝6Hz，3H)；1.03(d，J＝6Hz，3H)；1.8(dd，J1＝6Hz，J2＝10Hz，1H)；2.1(dd，J1＝6Hz，J2＝10Hz，1H)；2.4-2.6(m，3H)；2.7(d，J＝11Hz，1H)；2.8(dd，J1＝7Hz，J2＝14Hz，1H)；3.2(dd，J1＝6Hz，J2＝13 Hz，1H)；4.9(s，1H)；5.1(d，J＝10Hz，1H)；5.2(d，J＝18Hz，1H)；5.7-5.9(m，1H)；6.6-6.8(m，3H)；7.0-7.4(m，4H)；7.55(s，1H)；9.35(s，1H).
  将来自上述的溴苯(3.22g，7.75mmol)溶解于25mL的二甲基甲酰胺中，二甲基甲酰胺中包含氰化亚铜(1.39g，15.5mmol)，将反应混合物在回流下加热3天。将反应混合物冷却至室温，并倒入300mL 30％氰化钠的水溶液中。将混合物用250mL的乙酸乙酯萃取。除去溶剂，残余物用硅胶色谱纯化，用乙醇(0-20％)的二氯甲烷洗脱，得到1.3g(46％)的(±)-3-((aR*)-α-((2S*，5R*)-4-烯丙基-2，5-二甲基-1-哌嗪基)-3-羟基苄基)苄腈，mp 169-171℃。计算值C23H27N3O：C，76.42；H，7.53：N，11.62.实测值：C，76.35；H，7.54：N，11.62。
  将过氧化氢(0.5mL，30wt％溶液)加至苄腈(0.50g，1.4mmol)，0.7mL的10N氢氧化钠水溶液和3mL乙醇的混合物中。反应放热并有气体溢出，并形成白色沉淀物。在几分钟后，在回流冷却下将混合物小心地于油浴中在60℃下加热3小时。在冷却至室温后，加入6N盐酸来调节pH值至8。真空下将混合物蒸发至干，残余物在乙酸乙酯与pH值8的缓冲溶液中进行萃取。有机层用pH8的缓冲液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，将溶剂蒸发，得到0.42g(79％)的(±)-3-((αR*)-α-((2S*，5R*)-4-烯丙基-2，5-二甲基-1-哌嗪基)-3-羟基苄基)苯甲酰胺，为亮黄色固体。NMR(200MHz，DMSO-d6)δ：0.95(d，J＝6Hz，3H)；1.05(d，J＝6Hz，3H)；1.9(m，1H)；2.1(m，1H)；2.5-2.8(m，3H)；2.9(m，1H)；3.1(m，1H)；3.3(br m，1H)；4.9(s，1H)；5.1(d，J＝11Hz，1H)；5.2(d，J＝18Hz，1H)；5.8(m，1H)；6.6-6.8(m，3H)；7.1(t，J＝8Hz，1H)；7.2-7.45(m，2H)；7.55(d，J＝8Hz，1H)；7.65(d，J＝8Hz，1H)；7.9(m，2H)；9.3(br m，1H).
  将产物溶解于无水乙醇中，并通过用氯化氢的乙醇溶液研制至pH3而转化成一氢氯化物。用乙醚沉淀出盐，在真空下干燥得到93mg的白色粉末。计算值C23H29N3O2Cl0.6H2O：C，64.73；H，7.37；N，9.85；Cl，8.31实测值：C，64.81；H7.26；N，9.46；Cl，8.09。质谱(CI-CH4)：m/z 380(M+1，76％)；379(M+，9％)；226(39％)；153(100％)。  实施例7
  N，N-二乙基-4-((αR)-3-羟基-α-((2R，5R)-2，5-二甲基-1-哌嗪基)苄基)苯甲酰胺
  将亚硫酰氯(2.9mL，40.2mmol)加至4-(3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-α-羟基苄基)-N，N-二乙基苯甲酰胺(11.0g，26.8mmol，实施例1，下同)在150mL二氯甲烷中的溶液中。在室温下搅拌1小时后，真空除去溶剂。将残余物溶解于甲苯中，将溶液再在进行真空蒸发以除去过量的亚硫酰氯，重复进行一次。将粗产物溶解于甲苯(50mL)中，加入(2R，SR)-2，5-二甲基哌嗪(由D-Ala-D-Ala-二酮基哌嗪(BachemChemicals，Philadelphia，Pennsylvania)制备，如J.Org.Chem.50：4909-13，(1985)所述)。将混合物在氮气氛下加热回流过夜。真空除去溶剂，将残余物溶解于乙酸乙酯中，用1.0M的氢氧化钠和水洗涤。有机层用硫酸钠干燥，除去溶剂，得到一种黑色油。将粗产物溶解于100mL乙腈中，加入四乙基氟化铵一水合物(8.07g，39.6mmol)，将混合物在室温下搅拌30分钟。真空除去溶剂。再将残余物溶解于100mL的1N盐酸水溶液和200mL乙醚中。水层用5M氢氧化钠调节pH值至8，用二氯甲烷进行萃取(2次，每次300mL)。二氯甲烷相用硫酸钠干燥，蒸发至干，得到8.03g的褐色固体。用乙醇-己烷进行重结晶，得到1.37g的N，N-二乙基-4-((αR)-3-羟基-α-((2R，SR)-2，5-二甲基-1-哌嗪基)苄基)苯甲酰胺(对一种非对映体的理论收率的26％)。NMR(200MHz，CDCl3)δ：0.95(d，J＝6Hz，3H)；1.05(d，J＝6Hz，3H)；1.0-1.3(br m，6H)；2.1(t，J＝11Hz，1H)；2.65(dd，J1＝3Hz，J2＝11Hz，1H)；2.75(d，J＝13Hz，1H)；3.0-3.4(brm，5H)；3.5(br m，2H)；4.5(s，1H)；6.65(d，J＝8Hz，1H)；6.8(d，J＝8Hz，1H)；6.9(s，1H)；7.1(t，J＝8Hz，1H)；7.3(d，J＝8Hz，2H)；7.5(d，J＝8Hz，2H).
  质谱(CI-CH4)m/z 395(M，26％)；282(100％)；113(21％).计算值
C24H33N3O20.5H2O：C，71.26；H，8.47；N，10.39实测值：C，71.32；H，
8.46；N，10.18。
实施例8
    4-((αR)-α-((2S，5S)-4-烯丙基-2，5-二甲基-1-哌嗪基)-3-羟基苄基)-
N-乙基-N-甲基-苯甲酰胺
    将亚硫酰氯(26mL，0.36mol)滴加至4-羧基苯甲醛(50.0g，0.33mol)
在2000mL二氯甲烷：N，N-二甲基甲酰胺(4∶1混合物)的溶液中。将
混合物在室温下搅拌过夜。滴加入乙基甲基胺(75.0g，1.3mol)，继续
在室温下搅拌90分钟。真空除去溶剂，将残余物溶解于500mL 0.1M
氢氧化钠中，用乙酸乙酯进行萃取。有机相用水洗涤，用硫酸钠干燥，
真空蒸发，得到23.8g(38％)的N-乙基-4-甲酰基-N-甲基苯甲酰胺，为
黄色油。NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.1(m，3H)；1.2(m，3H)；32(m，2H)；3.5(m，2H)；7.5(d，J＝8Hz，2H)；7.9(d，J＝8Hz，2H)；10.0(s，1H).
    如实施例5所述，使N-乙基-4-甲酰基-N-甲基苯甲酰胺(23.8g，
0.12mol)与3-(溴苯氧基)-叔丁基二甲基硅烷和正丁基锂反应以得到
19.6g(40％)4-(3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-α-羟基苄基)-N-乙基-N-
甲基苯甲酰胺，为无色油。NMR(200MHz，CDCl3)δ：0.1(s，6H)；0.95(s，9H)；1.1(m，3H)；2.9 and 3.0(s，3H)；3.05(d，J＝3Hz，1H)；3.3(m，1H)；6.95(d，J＝8Hz，1H)；7.1(t，J＝8Hz，1H)；7.25(AB quartet，J＝8Hz，4H).
    将二苯甲醇(19.5g，0.049mol)用亚硫酰氯和(2S，5S)-2，5-二甲基哌
嗪(如实施例7所述)处理，得到8.13g(34％)4-((αR)-α-((2S，5S)-2，5-二
甲基-1-哌嗪基)-3-羟基苄基)-N-乙基-N-甲基苯甲酰胺与4-((αS)-α-
((2S，5S)-2，5-二甲基-1-哌嗪基)-3-羟基苄基)-N-乙基-N-甲基苯甲酰胺
1∶1的混合物，为米色固体。硅胶色谱(Waters Prep 500)处理，用二氯
甲烷∶乙醇∶三乙胺(100∶0.5∶0.1)洗脱，得到0.95g的4-((αR)-α-
((2S，5S)-2，5-二甲基-1-哌嗪基)-3-羟基苄基)-N-乙基-N-甲基苯甲酰胺，
为较低流动的非对映体。
    将产物(0.77g，1.55mmol)用烯丙基溴(0.14mL，1.6mmol)(如实施
例5所述)处理，得到0.71g的浅米色固体，将其溶解于25mL乙腈中，  在室温下用四乙基氟化铵一水合物(0.40g)处理30分钟。真空除去溶剂，将残余物溶解于乙醚和1N盐酸中。水层用10N的氢氧化钠调节至pH值为8，用二氯甲烷萃取，用硫酸钠干燥，真空蒸发，得到0.51g的4-((αR)-α-((2S，5S)-4-烯丙基-2，5-二甲基-1-哌嗪基)-3-羟基苄基)-N-乙基-N-甲基苯甲酰胺，为白色固体。NMR(200MHz，CDCl3)δ：0.95(d，J＝6Hz，6H)；1.2(br m，3H)；2.1-2.5(m，4H)；2.6(m，1H)；2.7-2.95(m，2H)；3.25(br m，1H)；3.4(m，1H)；3.55(br m，1H)；4.45(s，1H)；5.1-5.2(m，2H)；5.8(m，1H)；6.6(d，J＝8Hz，1H)；6.9(d，J＝8Hz，1H)；6.95(s，1H)；7.05(t，J＝8Hz，1H)；7.25(d，J＝8Hz，2H)；7.35(d，J＝8Hz，2H).
    如实施例6所述转化成—盐酸盐得到0.42g的白色固体。计算值
C26H35N3O2HCl0.75H2O：C，66.22；H，8.02：Cl，7.52；N，8.91实
测值：C，65.96；H，8.02；Cl，7.54；N，8.92。[α]D 20＝+9.8°(无
水乙醇，c＝1.5)。质谱(CI-CH4)m/z：422(M+1，53％)；268(25％)；153
(100％)。
实施例9
    3-((αR)-α-((2S，5S)-4-烯丙基-2，5-二甲基-1-哌嗪基)苄基)苯酚和3-
((αS)-α-((2S，5S)-4-烯丙基-2，5-二甲基-1-哌嗪基)苄基)苯酚
    将(2S，5S)-1-烯丙基-4-(4-溴-α-(3-(叔丁基二甲基-甲硅烷氧基)苯
基)苄基)-2，5-二甲基哌嗪(0.37g，0.7mmol，实施例5，下同)在50mL
无水四氢呋喃中的溶液冷却至-78℃。滴加入正丁基锂(0.44mL，1.6M
己烷溶液)。在-78℃下搅拌10分钟后，加入饱和氯化铵水溶液
(10mL)。将混合物升温至室温，用乙醚和水稀释。乙醚层用硫酸钠干
燥，蒸发，得到一种浅黄色油，将其用制备薄层色谱纯化得到0.23g
的黄色玻璃状物。将产物溶解于乙腈中并用四乙基氟化铵一水合物处
理30分钟。真空蒸出溶剂，将残余物溶解于1N盐酸中，用乙醚萃取。
水层用氢氧化钠水溶液调节pH值至8，再用二氯甲烷萃取，有机层用
硫酸钠干燥，除去溶剂，得到0.16g 3-((αR)-α-((2S，5S)-4-烯丙基-2，5-
二甲基-1-哌嗪基)苄基)苯酚和3-((αS)-α-((2S，5S)-4-烯丙基-2，5-二甲基  -1-哌嗪基)苄基)苯酚的1∶1混合物，为一种黄色油。NMR(200MHz，CDCl3)δ：0.9-1.2(m，6H)；2.2-2.8(m，5H)；2.8-3.2(m，2H)；3.4(m，1H)；4.5(s，0.5H)；4.6(s，0.5H)；5.1-5.25(m，2H)；5.8(m，1H)；6.6(d，J＝8Hz，1H)；6.7-7.5(m，8H).
  将一部分产物(40mg)溶解于无水乙醇中，用氯化氢的乙醇溶液研制至pH4.0，随后，加入乙醚以从二氯甲烷中沉淀出一氢氯化物，为白色固体。在65℃真空干燥过夜后，获得25mg的盐。计算值C22H28N2OHCl0.75H2O：C，68.12；H.7.58；N，7.16实测值：C，68.38；H，7.95；N，7.25。实施例10
  (±)-N，N-二乙基-4-((αR*)-3-羟基-α-((2R*，5S*)-2，4，5-三甲基-1-哌嗪基)苄基)苯甲酰胺；
  如实施例5所述，用亚硫酰氯和反-2，5-二甲基哌嗪处理4-(3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-α-羟基苄基)-N，N-二乙基苯甲酰胺(实施例1，下同)。将非对映体的粗混合物用硅胶色谱(Waters Prep 500)处理，用二氯甲烷∶乙醇∶三乙胺(100∶0.25∶0.1)洗脱。将较不流动的异构体(1.28g，2.5mmol)溶解于乙腈中，并用四乙基氟化铵一水合物(0.6g，4.0mmol)按照实施例7处理，得到0.46g的(±)-N，N-二乙基-4-((αR*)-3-羟基-α-((2R*，5S*)-2，5-二甲基-1-哌嗪基))苄基)苯甲酰胺，为白色固体，mp175-177℃。NMR(200MHz，DMSO-d6)δ：0.85(d，J＝6Hz，3H)；1.1-1.2(m，9H)；1.45(m，1H)；2.2(m，2H)；2.5(m，1H)；2.6(m，1H)；2.8(m，2H)；3.2-3.6(m，4H)；5.25(s，1H)；6.6(d，J＝8Hz，1H)；6.75(d，J＝8Hz，1H)；6.8(s，1H)；7.1(t，J＝8Hz，1H)；7.25(d，J＝8Hz，2H)；7.4(d，J＝8Hz，2H)；9.25(s，1H).
  将产物(0.31g，0.78mmol)，96％甲酸(0.12mL，3.1mmol)和37％甲醛水溶液(0.06mL，2.3mmol)的混合物在油浴中于80℃下加热过夜进行处理。将冷却后的反应混合物溶解于3mL的6N盐酸中，用乙醚萃取。水层用10N氢氧化钠调节pH值至8，并用二氯甲烷萃取。有机层用硫酸钠干燥，蒸发，得到一种褐色油。粗产物用制备薄层色谱纯化，
用二氯甲烷∶乙醇∶氢氧化铵(95∶5∶1)洗脱，得到0.160g的黄色油。
用乙酸乙酯进行结晶，得到0.105g的(±)-N，N-二乙基-4-((αR*)-3-羟基
-α-((2R*，5S*)-2，4，5-三甲基-1-哌嗪基)苄基)苯甲酰胺，为白色固体，mp
220-221℃。NMR(200MHz，CDCl3)δ：0.9(d，J＝6Hz，3H)；1.15(d，J＝6Hz，3H)；1.2(br m，6H)；1.85(m，1H)；2.0-2.3(m，2H)；2.2(s，3H)；2.5-2.8(m，3H)；3.3(br m，2H)；3.6(br m，2H)；5.25(s，1H)；6.6(d，J＝8Hz.1H)；6.8(d，J＝8Hz，1H)；6.85(s，1H)；7.05(t，J＝8Hz，1H)；7.15(d，J＝8Hz，2H)；7.35(d，J＝8Hz，2H).质谱(CI-CH4)m/z 410(M+1).计算值C25H35N2O2：C，73.31；H，8.61；N，10.26.实测值：C，73.11；H，8.65；N，10.25.
实施例11
    (+)-4-((αS)-α-((2S，5S)-4-烯丙基-2，5-二甲基-1-哌嗪基)-3-羟基苄
基)-N，N-二甲基苯甲酰胺
    采用(2S，5S)-2，5-二甲基哌嗪进行实施例1的过程，得到4-((αS)-
α-((2S，5S)-4-烯丙基-2，5-二甲基-1-哌嗪基)-3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧
基)苄基)-N，N-二乙基苯甲酰胺(1.51g)。进行硅胶色谱处理(用二氯甲
烷∶乙醇(1-2％)洗脱)，得到0.27g(对于一种非对映体的理论收率的27％)
洗脱较慢的异构体。如实施例1，用四乙基氟化铵的乙腈溶液进行处
理，得到0.18g(85％)的(+)-4-((αS)-α-((2S，5S)-4-烯丙基-2，5-二甲基-1-
哌嗪基)-3-羟基苄基)-N，N-二乙基苯甲酰胺，为白色固体。NMR(200MHz，DMSO-d6)δ：0.85(d，J＝6Hz，3H)；0.95(d，J＝6Hz，3H)；1.1(br m，6H)；2.1-2.6(m，5H)；2.6-2.95(m，2H)；3.0-3.5(br m，5H)；4.5(s，1H)；5.1(d，J＝8Hz，1H)；5.2(d，J＝14Hz，1H)；5.85(m，1H)；6.8(d，J＝8Hz，1H)；6.9(m，2H)；7.1(t，J＝8Hz，1H)；7.25(d，J＝8Hz，2H)；7.5(d，J＝8Hz，2H)；9.25(s，1H).质谱(CI)m/z：436(M+1，74％)；282(100％)；153(7％).[α]D 20＝+21.6°(无水乙醇，c＝1.1).
    如实施例1制备一氢氯化物，得到0.148g的白色粉末。计算值
C27H37N3O2HClH2O：C，66.17；H，8.24；N，8.57；Cl，7.23实测值：C，
66.36；H，8.16；N，8.66；Cl，7.33。
    也分离出洗脱较快的异构体(0.22g，对于一种非对映体的理论收  率的22％)，用四乙基氟化铵进行处理，得到0.090g(53％)的(+)-4-((αR)-α-((2S，5S)-4-烯丙基-2，5-二甲基-1-哌嗪基)-3-羟基苄基)-N，N-二乙基苯甲酰胺，为白色固体。NMR(200MHz，DMSO-d6)δ：0.85(d，J＝6Hz，3H)；0.95(d，J＝6Hz，3H)；1.1(br m，6H)；2.1-2.5(m，5H)；2.8(m，1H)；3.0(m，1H)；3.05-3.5(br m，5H)；4.5(s，1H)；5.1(d，J＝10Hz，1H)；5.2(d，J＝15Hz，1H)；5.8(m，1H)；6.6(d，J＝8Hz，1H)；6.85(s，1H)；6.9(d，J＝8Hz，1H)；7.1(t，J＝8Hz，1H)；7.3(d，J＝8Hz，2H)；7.5(d，J＝8Hz，2H)；9.25(s，1H).质谱(CI)m/z：436(M+1，3.7％)；282(100％)；153(3％).[α]D 20＝+28.7°(无水乙醇，c＝2.3).
  如实施例1制备一氢氯化物，得到0.061g的白色粉末。计算值C27H37N3O2HCl0.75H2O：C，66.78；H，8.20；N，8.65；Cl，7.30实测值：C，66.55；H，8.07；N.8.63；Cl，7.35。实施例12
  体外δ阿片样物质受体活性
  对经参照合成实施例所确认的本发明所选择的化合物进行大鼠脑膜体外δ阿片样物质受体亲合性评价(δ受体IC50)，以及小鼠输精管的δ阿片样物质激动剂效能评价(小鼠输精管ED50)。以下给出用于确定δ受体活性的试验过程。
  体外生物试验：从小鼠上取出输精管，将其悬吊于器官浴室中具有0.5g张力的铂电极之间，所述浴室中含有改性Krebs′缓冲液，该缓冲液的组成为(mM)：NaCl，118；KCl，4.75；CaCl2，2.6；KH2PO4，1.20；NaHCO3，24.5；葡萄糖，11。该缓冲液用95％O2/5％CO2饱和，并保持在37℃。在10Hz脉冲列的超大电压下刺激组织400毫秒；列间隔为10秒；脉冲持续时间0.5毫秒。测量对于不同蓄积浓度值时化合物对电诱导的肌肉收缩的抑制百分数。由表明剂量浓度与响应值间的曲线外推ED50值(Lord等，自然(Nature)267，495，(1977))。
  受体结合抑制：准备大鼠(Sprague-Dawley)脑膜，结合试验在24℃下进行90分钟，采用过滤法(GF/C过滤器)，如下述文献所述：Chang等，生物化学杂志(J.Biol.Chem.)254，2610(1979)和分子药理学(Mol.Pharmacol.)16，91(1979)。采用(3H)-(+)-4-((α-R*)-α-((2S*，5R*)-4-烯丙基-2，5-二甲基-1-哌嗪基)-3-羟基苄基)-N，N-二乙基苯甲酰胺(0.1nM)进行的δ受体结合试验具有的活性为约48Ci/mmol，或者，采用3H-[D-Pen2，D-Pen5-(脑啡肽)](3H-DPDPE，0.1nM)进行的δ受体结合试验具有的活性为约50 Ci/mmol。在1mM的未标记配体存在下，测量非特异性结合。通过测定使标记化合物的结合减至50％的浓度值(6受体IC50)来测量化合物在抑制(3H)-(+)-4-((α-R*)-α-((2S*，5R*)-4-烯丙基-2，5-二甲基-1-哌嗪基)-3-羟基苄基)-N，N-二乙基苯甲酰胺或3H-DPDPE结合的效能。
还测试了本发明的下述化合物。化合物12：
3-((αR)-4-(哌啶子基羰基)-α-((2S，5S)-2，4，5-三甲基-1-哌嗪基)苄基)苯酚化合物13：
3-((αR)-4-(1-吡咯烷基羰基)-α-((2S，5S)-2，4，5-三甲基-1-哌嗪基)苄基)苯酚化合物14：
(+)N，N-二乙基-4-(3-羟基-(αS)-α-((2S，5S)-2，4，5-三甲基-1-哌嗪基)苄基)苯甲酰胺化合物15：
N，N-二乙基-4-(3-羟基-(αR)-α-((2R，5R)-2，4，5-三甲基-1-哌嗪基)苄基)苯甲酰胺(该化合物的合成参见例如WO 93/15062，实施例13)化合物16：
N-乙基-4-((αR)-3-羟基-α-((2S，5S)-2，4，5-三甲基-1-哌嗪基)苄基)-N-甲基-苯甲酰胺化合物17：
顺-4-(α-(4-((Z)-2-丁烯基-3，5-二甲基-1-哌嗪基)-3-羟基苄基)-N，N-二乙基-苯甲酰胺(该化合物的合成参见例如WO93/15062，实施例11)化合物18：
(±)-3-((αR*)-α-((2R*，5S*)-4-烯丙基-2，5-二甲基-1-哌嗪基)-4-(甲基磺酰基)苄基)-苯酚(该化合物的合成参见例如WO93/15062，实施例55)化合物19：
(±)-4-((αR*)-α-((2R*，5S*)-4-烯丙基-2，5-二甲基-1-哌嗪基)-3-羟基苄基)-N，N-二甲基苯磺酰胺(该化合物的合成参见例如WO93/15062，实施例56)化合物20：
(±)-3-((αR*)-α-((2S*，5R*)-4-烯丙基-2，5-二甲基-1-哌嗪基)苄基)-苯酚(该化合物的合成参见例如WO93/15062，实施例10)化合物21：
(±)-4-((αR*)-α-((2S*，5R*)-4-烯丙基-2，5-二甲基-1-哌嗪基)-3-羟基苄基)-苯甲酰胺(该化合物的合成参见例如WO93/15062，见实施例4)化合物22：
(±)-4-((αR*)-α-((2R*，5S*)-2，5-二甲基-1-哌嗪基)-3-羟基苄基)-N，N-二乙基苯甲酰胺(该化合物的合成参见例如WO93/15062，实施例15)化合物23：
(±)-顺-4-(α-(4-烯丙基-3，5-二甲基-1-哌嗪基)-3-羟基苄基)-N，N-二乙基苯甲酰胺化合物24：
顺-4-(α-(3，5-二甲基-4-(甲基烯丙基)-1-哌嗪基)-3-羟基苄基)-N，N-二乙基苯甲酰胺
结果示于下表A中，在实施例1-11中所述的化合物分别以化合物1-11列出。
                         表A
     本发明化合物的体外δ阿片样物质受体活性
化合物            δ受体IC50(nM)       小鼠输精管ED50(nM)
  1                     2a                    43
  2                     1a                    --
  3                     --                     --
  4                     --                     ＞1,000
  5                     1.6                    260
  6                     4.0                    25
  7                     1.1                    560
  8                     0.86                   30
  9                     1.5                    450
  10                    1.1                    90
  11                    --                     --
  12                    1.2                    250
  13                    0.8                    200
  14                    2                      pA2＝7.1b
  15                    2.8                    pA2＝7.0b
  16                    3.1                    pA2＝7.2b
  17                    1.5                    pA2＝8.2c
  18                    1.3                    250
  19                    2.6                    37
  20                    1.3                    78
  21                    1.6                    44
  22                    0.7                    4400
  23                    3.3                    42
  24                    2.8                    20
a化合物1和2进行针对(3H)-(+)-4-((α-R*)-α-((2S*，5R*)-4-烯丙基-2，5-二甲基-1-哌嗪基)-3-羟基苄基)-N，N-二乙基苯甲酰胺的试验。化合物5-24进行针对3H-[D-Pen2，D-Pen5]-(脑啡肽)的试验。
b，c依据下述文献：Arunlakshana等，Brit.J.Pharmacol.14：48-58(1979)，通过Schild分析法确定的拮抗剂效能(pA2值)，为阻断[D-Ala2，D-Leu5]脑啡肽(b)或(±)-4-((α-R*)-α-((2S*，5R*)-4-烯丙基-2，5-二甲基-1-哌嗪基)-3-羟基苄基)-N，N-二乙基苯甲酰胺(c)对于电刺激的小鼠输精管肌肉收缩的抑制作用的数据。实施例13
实施例1和2的化合物对阿芬他尼诱导的大鼠镇痛和呼吸抑制的影响
镇痛试验采用大鼠的尾收缩试验，试验中同时用经皮电极来监控毛细管血气体(pCO2和pO2)。用2％异氟烷麻醉雄性Sprague Dawley大鼠(每组六支)(J.A.Webstcr，Inc.，Sterling，Massachusetts)，将插管植入右外颈静脉。将大鼠后背上的一小块皮肤剃刮，采用VetBond粘合剂(3M Corp.，Minneapolis，Minnesota)粘附上固定环。在固定环上连接TCM3 TINATM血液气体监测器系统的经皮电极(辐射计-哥本哈根，哥本哈根，丹麦)，使大鼠从麻醉状态在1小时内恢复。经静脉注射套管通过连续输注给药μ-阿片样物质镇痛剂阿芬他尼(JanssenPharmaceuticals，Inc.，Titusville，New Jersey)，剂量为6μg/kg/min，同时给药δ阿片样试验化合物。在采用尾收缩试验之前和过程中对镇痛作用进行试验。将动脉夹置于鼠尾距顶部1英寸处，并最多持续20秒。通过大鼠发声感受伤害的反应或疼痛的身体运动来对大鼠进行观察。引起疼痛反应所消耗的时间记录为以秒记的尾收缩潜伏期。血液气体在试验期间连续进行监测。
在15分钟的输注后，由尾收缩潜伏时间为20秒表明，阿芬他尼剂量6μg/kg/min产生了最大的镇痛作用。在pCO2值(高于输注前基准)平均增加30％时测量呼吸抑制。实施例1的化合物同时输注，其剂量为60μg/kg/min，部分逆转呼吸抑制至pCO2值高于基准22％。实施例1的化合物的剂量增加至120μg/kg/min进一步改善了呼吸抑制至高于基准17％。由实施例1的化合物进行处理，尾收缩潜伏时间仍然不受影响。
当实施例2的化合物以60μg/kg/min的剂量与阿芬他尼(6μtg/kg/min)及实施例1的化合物(60μg/kg/min)一起输注时，实施例1的化合物的作用被阻滞，呼吸抑制增至pCO2值高于基准值33％。镇痛作用依然不受影响，尾收缩潜伏时间持续至最大20秒。在另一个实验中，单独给药实施例1的化合物或实施例2的化合物，未产生镇痛作用，也对血液pCO2值无影响。实施例14
进行一系列实验以测定δ激动剂对由静脉输注alfenta或芬太尼(非常有效的μ激动剂)而引起的呼吸抑制和镇痛作用的影响。使用两种不同的方法来测定呼吸抑制作用。第一种方法分析大鼠的血液气体(pCO2水平)。连续静脉内输注alfenta(6mg/分钟)和静脉内快速输注各种剂量的选择性δ激动剂BW373U86后抽取大鼠血液样品并分析CO2含量：
(+)-4-((αR)-α-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-1-哌嗪基)-3-羟基苄基)-N，N-二乙基苯甲酰胺。
作为呼吸抑制的指征，观察由于给药alfenta引起的血液CO2水平的增加。然而，该实验的主要发现是，施用BW373U86可独立地降低输注alfenta后的pCO2水平。结果如图1所示。
图1显示了δ激动剂BW373U86的(+)异构体对μ激动剂alfenta引起的镇痛和呼吸抑制的影响。(+)373U86可以阻断呼吸抑制，但对alfenta引起的呼吸抑制没有影响。373U86的(-)异构体对alfenta引起的呼吸抑制没有任何明显的影响(数据未给出)。在镇痛曲线中绘出了BW373U86的所有剂量，但由于符号的覆盖，某些点无法看到。
在抽取血液的同一时间点，还用尾收缩(“TP”)的方法评估了镇痛作用。非常重要的是，BW373U86不会明显影响alfenta产生的镇痛作用(图1，底部平面图)。总之，该数据表明了BW373U86或其它δ激动剂可在临床上用于手术中疼痛、手术后疼痛和慢性疼痛以缓解μ阿片受体镇痛剂的呼吸抑制作用并保持其镇痛作用。
第二种方法用于在随后的研究中定量呼吸抑制作用。这些研究使用经皮pO2/pCO2非侵入性监测系统(Radiometer Copenhagen)。该系统通过粘着在皮肤外表面的电极监测O2和CO2水平。该系统通常用于婴儿或医院的重症监护病房，并可用于本研究的大鼠。在用2％异氟烷麻醉下，在大鼠的右外颈静脉植入导管。使大鼠恢复1小时，然后置于塑料笼内。在15分钟内测量pCO2和pO2的基线，然后开始实验。
发现芬太尼(一种强的μ受体镇痛剂)和3290W93(一种具有混合的δ和μ受体活性的化合物)均能产生高强度的镇痛作用，3290W93的化学结构式如下所示：
Figure A9718227100831
结果如图2所示。
图2显示了3290W93和芬太尼在大鼠中的比较性镇痛和呼吸抑制作用。在4分钟(顶部平面图)和8分钟(底部平面图)时间点绘制效果图，在这些时间点观察给药后的效果。在给药3290W93后所观察到的镇痛作用和呼吸抑制作用之间的分离大于给药芬太尼后所观察到的结果。
但是，与芬太尼可产生高强度的呼吸抑制作用相反，3290W93除了在高剂量下外，基本不会明显增加呼吸抑制。芬太尼和3290W93在大鼠中产生镇痛作用的ED50值分别为0.0031和0.08mg/kg(静脉内)。芬太尼和3290W93产生呼吸抑制的ED50值分别为0.014和2.0mg/kg(静脉内)。芬太尼和3290W93的治疗比率(呼吸抑制ED50除以镇痛作用ED50)分别为4.5和25。这些数据表明，混合的δ/μ激动剂3290W93的镇痛作用和呼吸抑制作用之间的分离比芬太尼大5倍。
如图1和2所示，δ受体激动剂可以选择性地阻断由μ阿片受体激动剂alfenta和芬太尼产生的作用。通常，μ激动剂可以产生有益的镇痛作用和许多不利的副作用，例如呼吸抑制、恶心、成瘾和药物依赖。使用δ受体化合物来阻断μ激动剂不利副作用的能力使得医生可以增加镇痛剂的使用，因为可以较少考虑呼吸抑制。患者在手术后经历较少的疼痛，并且需要较少的术后护理。
除了以上具体描述的δ激动剂化合物外，WO96/36620和WO97/10230中公开的化合物也可用于本发明的实践，以拮抗由于使用可介导呼吸抑制作用的吗啡、芬太尼和其它镇痛剂、麻醉剂和巴比妥类药物以及其它阿片受体治疗剂所引起的呼吸抑制作用。工业实用性
本发明提供了用于治疗和预防呼吸抑制的药物活性成分，所述呼吸抑制是由常用的药物组合物如麻醉剂、镇痛剂、巴比妥类药物和其它可介导呼吸抑制的药物的副作用引起的。本发明的药物活性成分可与具有呼吸抑制副作用的药物共同给药，以消除或抑制所述对呼吸的影响。
因此，本发明的治疗剂可用于同吗啡和芬太尼等药物共同给药。

Claims (45)

1.一种缓减、治疗或防止动物中由药物引起的呼吸抑制的方法，所述呼吸抑制是由于向所述动物给药可引起呼吸抑制的药物引起的，该方法包括向接受所述药物的动物给药有效量的δ受体激动剂化合物。
2.根据权利要求1的方法，其中的δ受体激动剂也显示μ受体激动剂特性。
3.根据权利要求1的方法，其中，所述的δ受体激动剂与其它的μ受体激动剂化合物一起给药。
4.根据权利要求1的方法，其中，δ激动剂选自：
(-)-4-((αR)-α-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-1-哌嗪基)-3-羟基苄基)-N，N-二乙基苯甲酰胺；
(±)-4-((αR*)-α-((2R*，5R*)-4-烯丙基-2，5-二甲基-1-哌嗪基)-3-羟基苄基)-N，N-二甲基苯磺酰胺；
-4-((αR)-α-((2R，5S)-4-烯丙基-2，5-二甲基-1-哌嗪基)-3-羟基苄基)-N，N-二甲基苯磺酰胺；
-4-((αS)-α-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-1-哌嗪基)-3-羟基苄基)-N，N-二甲基苯磺酰胺；
δ啡肽I；
δ啡肽II；和
[D-Pen2，D-Pen5]-脑啡肽。
5.根据权利要求1的方法，其中，所述的δ激动剂包括下式的化合物：
其中
R1和R2可相同或不同，可分别为氢、直链或支链的C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7环烯基、C4-6环烷基烷基、C3-6链烯基、C3-5链炔基、芳基、芳烷基或呋喃-2或3-基烷基或它们合在一起形成C3-7烷基环，所述烷基环可被氧原子中断；
R3和R4可相同或不同，可分别为氢、直链或支链的C1-6烷基，或R4为氧，并与和其连接的碳原子形成C＝O基团；
R5为氢、羟基、C1-3烷氧基、巯基或烷硫基；
R6为苯基、卤素、NH2或者对或间-C(Z)-R8基团，其中，Z为氧或硫；R8为C1-8烷基、C1-8烷氧基或NR9R10，R9与R10可相同或不同，为氢、直链或支链的C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-6环烷基烷基、C3-6链烯基、芳基或芳烷基，
或R6为对或间-N(R11)-C(Z)-R12基团
其中，R11和R12可相同或不同，为氢、直链或支链的C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-6环烷基烷基、C3-6链烯基、芳基、芳烷基或选择性取代的杂环基，Z如前定义；以及
R7为氢、直链或支链的C1-8烷基或卤素。
6.根据权利要求1的方法，其中，所述的δ激动剂包含下式的化合物：
Figure A9718227100041
其中
R1和R2可相同或不同，为氢、直链或支链C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7环烯基、C4-6环烷基烷基、C3-6链烯基、C3-5链炔基、芳基、芳烷基或呋喃-2或3-基烷基，或可以合在一起形成可被氧中断的C3-7烷基环；
R3和R4可相同或不同，为氢、直链或支链的C1-6烷基；
R5为羟基、C1-6烷氧基、巯基或烷硫基；
R6为-C(Z)-R8基团，其中Z为氧或硫，R8为C1-8烷基、C1-8烷氧基或NR9R10，其中R9和R10可相同或不同，为氢、直链或支链的C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-6环烷基烷基、C3-6链烯基、芳基或芳烷基，
或R6为-N(R11)-C(Z)-R12基团
其中，R11和R12具有与R9和R10相同的定义，或者可以合在一起形成选择性取代的杂环基，Z如前定义；R7为氢、直链或支链的C1-8烷基或卤素。
7.一种缓减、治疗或防止动物中由药物引起的呼吸抑制的方法，该方法包括向动物给药有效量的下式化合物或其可药用酯或盐：
Figure A9718227100051
其中：
Ar为5-或6-元碳环或杂环芳环，环原子选自碳、氮、氧和硫，并且在其第一个碳原子上具有取代基Y，在其第二个环碳原子上具有取代基R1，
Y选自：
氢；
卤素；
C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6链炔基；
C1-C6卤代烷基；
C1-C6烷氧基；
C3-C6环烷氧基；
式SR8的硫化物，其中，R8为C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6链炔基、C3-C6环烷基、具有C5-C10芳基部分和C1-C6烷基部分的芳烷基或C5-C10芳基；
式SOR8的亚砜，其中，R8与上述相同；
式SO2R8的砜，其中，R8与上述相同；
腈；
C1-C6酰基；
式NHCO2R8的烷氧羰基氨基(氨基甲酰基)，其中，R8与上述相同；
羧酸，或其酯、酰胺或其盐；
式CH2NR9R10的氨甲基，其中，R9和R10可相同或不同，可为氢、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6链炔基、C2-C6羟烷基、C2-C6甲氧基烷基、C3-C6环烷基或C5-C10芳基，或R9和R10一起可形成5或6个原子的环，该环原子选自N和C；
式CONR9R10的甲酰胺或其与C2-C30肽的共轭物，其中，R9和R10与上述相同；和
式SO2NR9R10的磺酰胺，其中，R9和R10与上述相同；
Z选自：
羟基，其酯；
羟甲基，其酯；和
氨基，其甲酰胺和磺酰胺；
G为碳或氮；
R1为氢、卤素或C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C2-C4链炔基；
R2为为氢、卤素或C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C2-C4链炔基；
R3、R4和R5可相同或不同，彼此独立地选自氢和甲基，并且，其中R3、R4或R5中至少有一个不是氢，条件是：甲基基团的总数不超过2个，或者，R3、R4和R5中任两个基团合在一起形成1-3个碳原子的桥；
R6选自：
氢；
C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6链炔基；
C3-C6环烷基；
具有C5-C10芳基和C1-C6烷基部分的芳烷基；
具有C1-C4烷氧基和C1-C4烷基部分的烷氧基烷基；
C2-C4氰基烷基；
C2-C4羟烷基；
具有C1-C4烷基部分的氨基羰基烷基；和
R12COR13，其中，R12为C1-C4亚烷基，R13为C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；
R7为氢或氟。
8.根据权利要求7的方法，其中，Ar为6-元碳芳环(苯环)，R1为氢。
9.根据权利要求7的方法，其中，Y为式CONR9R10的甲酰胺。
10.根据权利要求9的方法，其中，R9和R10一起形成5或6元环，从而形成吡咯烷基或哌啶子基环。
11.根据权利要求9的方法，其中，R9和R10相同或不同，彼此独立地选自氢、C1烷基和C2烷基。
12.根据权利要求8的方法，其中，Y为氢。
13.根据权利要求8的方法，其中，Y为式SO2R8的砜，R8为C1-C6烷基。
14.根据权利要求8的方法，其中，G为N，R7和R2分别为氢，Z为羟基。
15.根据权利要求8的方法，其中，R6选自氢、C1-C6烷基、C2-C6链烯基和C2-C6链炔基。
16.根据权利要求9的方法，其中，R6选自氢、甲基、丙基、烯丙基和丁烯基。
17.根据权利要求14的方法，其中，R3、R4和R5为氢或甲基，其中，甲基的总数为1或2。
18.根据权利要求7的方法，其中，R3和R5均为甲基，R4为氢。
19.根据权利要求7的方法，其中的化合物选自：
(-)-4-((αR)-α-((2R，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-1-哌嗪基)-3-羟基苄基)-N，N-二乙基-苯甲酰胺；
(-)-4-((αR)-α-((2R，5R)-2，5-二甲基-4-丙基-1-哌嗪基)-3-羟基苄基)-N，N-二乙基-苯甲酰胺；
4-((αR)-α-(2S，5S)-4-烯丙基-2，5-二甲基-1-哌嗪基)-3-羟基苄基)苯甲酰胺；
(±)-3-((αR*)-α-((2S*，5R*)-4-烯丙基-2，5-二甲基-1-哌嗪基)-3-羟基苄基)苯甲酰胺；
N，N-二乙基-4-((αR)-3-羟基-α-((2R，5R)-2，5-二甲基-1-哌嗪基)苄基)苯甲酰胺；
4-((αR)-α-((2S，5S)-4-烯丙基-2，5-二甲基-1-哌嗪基)-3-羟基苄基)-N-乙基-N-甲基-苯甲酰胺；
3-((αR)-α-((2S，5S)-4-烯丙基-2，5-二甲基-1-哌嗪基)苄基)苯酚；
(±)-N，N-二乙基-4-((αR*)-3-羟基-α-((2R*，5S*)-2，4，5-三甲基-1-哌嗪基)苄基)-苯甲酰胺；
(+)-4-((αS)-α-((2S，5S)-4-烯丙基-2，5-二甲基-1-哌嗪基)-3-羟基苄基)-N，N-二乙基苯甲酰胺；
3-((αR)-4-(哌啶子基羰基)-α-((2S，5S)-2，4，5-三甲基-1-哌嗪基)苄基)苯酚；
3-((αR)-4-(1-吡咯烷基羰基)-α-((2S，5S)-2，4，5-三甲基-1-哌嗪基)苄基)苯酚；
(±)-3-((αR*)-α-((2R*，5S*)-4-烯丙基-2，5-二甲基-1-哌嗪基)-4-(甲基磺酰基)苄基)-苯酚；
(±)-4-((αR*)-α-((2R*，5S*)-4-烯丙基-2，5-二甲基-1-哌嗪基)-3-羟基苄基)-N，N-二甲基苯磺酰胺；
-4-((αR)-α-((2R，5S)-4-烯丙基-2，5-二甲基-1-哌嗪基)-3-羟基苄基)-N，N-二甲基苯磺酰胺；或
-4-((αS)-α-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-1-哌嗪基)-3-羟基苄基)-N，N-二甲基苯磺酰胺；
(±)-3-((αR*)-α-((2S*，5R*)-4-烯丙基-2，5-二甲基-1-哌嗪基)苄基)-苯酚；
(±)-4-((αR*)-α-((2S*，5R*)-4-烯丙基-2，5-二甲基-1-哌嗪基)-3-羟基苄基)苯甲酰胺；
(±)-4-((αR*)-α-((2R*，5S*)-2，5-二甲基-1-哌嗪基)-3-羟基苄基)-N，N-二乙基苯甲酰胺；
(±)-顺-4-(α-(4-烯丙基-3，5-二甲基-1-哌嗪基)-3-羟基苄基)-N，N-二乙基苯甲酰胺；
顺-4-(α-(3，5-二甲基-4-(甲基烯丙基)-1-哌嗪基)-3-羟基苄基)-N，N-二乙基苯甲酰胺；
和其可药用盐。
20.根据权利要求19的方法，其中的化合物为(-)-4-((αR)-α-((2R，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-1-哌嗪基)-3-羟基苄基)-N，N-二乙基苯甲酰胺或其可药用盐。
21.一种用于筛选可缓减呼吸抑制的阿片样化合物的方法，该方法包括：在受体组织中对缓减呼吸抑制的候选化合物进行活性逆转试验，以确定所述缓减呼吸抑制的候选化合物是否可以在受体组织中调解由呼吸抑制组合物引起的呼吸抑制作用，其中，在下式的抗呼吸抑制缓减的化合物或其可药用酯或盐存在和不存在的条件下进行所述活性逆转试验的比较试验：
其中：
Ar为5-或6-元碳环或杂环芳环，环原子选自碳、氮、氧和硫，在其第一个碳原子上具有取代基Y，在其第二个环碳原子上具有取代基R1，
Y选自：
氢；
卤素；
C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6链炔基；
C1-C6卤代烷基；
C1-C6烷氧基；
C3-C6环烷氧基；
式SR8的硫化物，其中，R8为C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6链炔基、C3-C6环烷基、具有C5-C10芳基部分和C1-C6烷基部分的芳烷基或C5-C10芳基；
式SOR8的亚砜，其中，R8与上述相同；
式SO2R8的砜，其中，R8与上述相同；
腈；
C1-C6酰基；
式NHCO2R8的烷氧羰基氨基(氨基甲酰基)，其中，R8与上述相同；
羧酸，或其酯、酰胺或其盐；
式CH2NR9R10的氨甲基，其中，R9和R10可相同或不同，可为氢、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6链炔基、C2-C6羟烷基、C2-C6甲氧基烷基、C3-C6环烷基，或C5-C10芳基，或R9和R10合在一起可形成5或6个原子的环，该环原子选自N和C；
式CONR9R10的甲酰胺或其与C2-C30肽的共轭物，其中，R9和R10与上述相同；和
式SO2NR9R10的磺酰胺，其中，R9和R10与上述相同；
Z选自：
羟基，其酯；
羟甲基，其酯；和
氨基，其甲酰胺和磺酰胺；
G为碳或氮；
R1为氢、卤素或C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C2-C4链炔基；
R2为为氢、卤素或C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C2-C4链炔基；
R3、R4和R5可相同或不同，彼此独立地选自氢和甲基，并且，其中，R3、R4或R5中至少有一个不是氢，条件是：甲基基团的总数不超过2，或者，R3、R4和R5中任两个基团合在一起形成1-3个碳原子的桥；
R6选自：
氢；
C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6链炔基；
C3-C6环烷基；
具有C5-C10芳基和C1-C6烷基部分的芳烷基；
具有C1-C4烷氧基和C1-C4烷基部分的烷氧基烷基；
C2-C4氰基烷基；
C2-C4羟烷基；
具有C1-C4烷基部分的氨基羰基烷基；和
R12COR13，其中，R12为C1-C4亚烷基，和R13为C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；和
R7为氢或氟；
以确定候选化合物的活性是否由于存在式(I)的抗缓减化合物而在组织位点基本逆转，从而表明候选的缓减呼吸抑制的化合物对由于使用其它治疗剂而引发的呼吸抑制的缓减有潜在的生物功效。
22.根据权利要求21的方法，其中，式(I)的抗缓减化合物选自：
(-)-4-((αS)-α-((2R，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-1-哌嗪基)-3-羟基苄基)-N，N-二乙基苯甲酰胺；
(-)-4-((αS)-α-((2R，5R)-2，5-二甲基-4-丙基-1-哌嗪基)-3-羟基苄基)-N，N-二乙基苯甲酰胺；
顺-4-(α-(4-((Z)-2-丁烯基)-3，5-二甲基-1-哌嗪基)-3-羟基苄基)-N，N-二乙基苯甲酰胺；和其可药用盐。
23.一种药物组合物，其包含：
(1)有效量的引起呼吸抑制、肌肉强直和/或恶心/呕吐作为其不希望出现的副作用的生物活性化合物；和
(2)一种δ受体激动剂。
24.一种药物组合物，其包含：
(1)有效量的引起呼吸抑制、肌肉强直和/或恶心/呕吐作为其不希望出现的副作用的生物活性化合物；和
(2)一种选自下组的δ受体激动剂：
I.[D-Pen2，D-Pen5]-(脑啡肽)；
II.δ啡肽I；
III.δ啡肽II；
IV.下式的δ激动剂化合物或其可药用酯或盐：
Figure A9718227100121
其中：
Ar为5-或6-元碳环或杂环芳环，环原子选自碳、氮、氧和硫，并且在其第一个碳原子上具有取代基Y，在其第二个环碳原子上具有取代基R1，
Y选自：
氢；
卤素；
C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6链炔基；
C1-C6卤代烷基；
C1-C6烷氧基；
C3-C6环烷氧基；
式SR8的硫化物，其中，R8为C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6链炔基、C3-C6环烷基、具有C5-C10芳基部分和C1-C6烷基部分的芳烷基或C5-C10芳基；
式SOR8的亚砜，其中，R8与上述相同；
式SO2R8的砜，其中，R8与上述相同；
腈；
C1-C6酰基；
式NHCO2R8的烷氧羰基氨基(氨基甲酰基)，其中，R8与上述相同；
羧酸，或其酯、酰胺或其盐；
式CH2NR9R10的氨甲基，其中，R9和R10可相同或不同，可为氢、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6链炔基、C2-C6羟烷基、C2-C6甲氧基烷基、C3-C6环烷基，或C5-C10芳基，或R9和R10合在一起可形成5或6个原子的环，该环原子选自N和C；
式CONR9R10的甲酰胺或其与C2-C30肽的共轭物，其中，R9和R10与上述相同；和
式SO2NR9R10的磺酰胺，其中，R9和R10与上述相同；
Z选自：
羟基，其酯；
羟甲基，其酯；和
氨基，其甲酰胺和磺酰胺；
G为碳或氮；
R1为氢、卤素或C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C2-C4链炔基；
R2为为氢、卤素或C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C2-C4链炔基；
R3、R4和R5可相同或不同，彼此独立地选自氢和甲基，并且，其中，R3、R4或R5中至少有一个不是氢，条件是：甲基基团的总数不超过2，或者，R3、R4和R5中任两个基团合在一起形成1-3个碳原子的桥；
R6选自：
氢；
C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6链炔基；
C3-C6环烷基；
具有C5-C10芳基和C1-C6烷基部分的芳烷基；
具有C1-C4烷氧基和C1-C4烷基部分的烷氧基烷基；
C2-C4氰基烷基；
C2-C4羟烷基；
具有C1-C4烷基部分的氨基羰基烷基；和
R12COR13，其中，R12为C1-C4亚烷基，R13为C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；
R7为氢或氟；
V.下式的δ激动剂化合物：
Figure A9718227100151
其中
R1和R2可相同或不同，可分别为氢、直链或支链的C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7环烯基、C4-6环烷基烷基、C3-6链烯基、C3-5链炔基、芳基、芳烷基或呋喃-2或3-基烷基或它们合在一起形成C3-7烷基环，所述烷基环可被氧原子中断；
R3和R4可相同或不同，可分别为氢、直链或支链的C1-6烷基，或R4为氧并与和其连接的碳原子形成C＝O基团；
R5为氢、羟基、C1-3烷氧基、巯基或烷硫基；
R6为苯基、卤素、NH2或者对或间-C(Z)-R8基团，其中，Z为氧或硫；R8为C1-8烷基、C1-8烷氧基或NR9R10，R9与R10可相同或不同，为氢、直链或支链的C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-6环烷基烷基、C3-6链烯基、芳基或芳烷基，
或R6为对或间-N(R11)-C(Z)-R12基团
其中，R11和R12可相同或不同，为氢、直链或支链的C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-6环烷基烷基、C3-6链烯基、芳基、芳烷基或选择性取代的杂环基，Z如前定义；
R7为氢、直链或支链的C1-8烷基或卤素；和
VI.下式的δ激动剂化合物：
其中
R1和R2可相同或不同，分别为氢、直链或支链C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7环烯基、C4-6环烷基烷基、C3-6链烯基、C3-5链炔基、芳基、芳烷基或呋喃-2或3-基烷基或它们可合在一起形成可被氧中断的C3-7烷基环；
R3和R4可相同或不同，分别为氢、直链或支链的C1-6烷基；
R5为羟基、C1-6烷氧基、巯基或烷硫基；
R6为-C(Z)-R8基团，其中Z为氧或硫，R8为C1-8烷基、C1-8烷氧基或NR9R10，其中R9和R10可相同或不同，为氢、直链或支链的C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-6环烷基烷基、C3-6链烯基、芳基或芳烷基，
或R6为-N(R11)-C(Z)-R12基团
其中，R11和R12具有与R9和R10相同的定义，或合在一起形成选择性取代的杂环基，Z如前定义；R7为氢、直链或支链的C1-8烷基或卤素。
25.根据权利要求24的药物组合物，其为适于进行注射给药或脊柱给药的形式。
26.一种药物组合物，其包含：
(1)有效量的引起呼吸抑制的生物活性化合物；和
(2)有效量的用于缓减、治疗或防止呼吸抑制的下式化合物或其可药用酯或盐：
Figure A9718227100171
其中：
Ar为5-或6-元碳环或杂环芳环，该环所具有的原子选自碳、氮、氧和硫，在其第一个碳原子上具有取代基Y，在其第二个碳原子上具有取代基R1，
Y选自：
氢；
卤素；
C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6链炔基；
C1-C6卤代烷基；
C1-C6烷氧基；
C3-C6环烷氧基；
式SR8的硫化物，其中，R8为C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6链炔基、C3-C6环烷基、具有C5-C10芳基部分和C1-C6烷基部分的芳烷基或C5-C10芳基；
式SOR8的亚砜，其中，R8与上述相同；
式SO2R8的砜，其中，R8与上述相同；
腈；
C1-C6酰基；
式NHCO2R8的烷氧羰基氨基(氨基甲酰基)，其中，R8与上述相同；
羧酸，或其酯、酰胺或其盐；
式CH2NR9R10的氨甲基，其中，R9和R10可相同或不同，可为氢、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6链炔基、C2-C6羟烷基、C2-C6甲氧基烷基、C3-C6环烷基，或C5-C10芳基，或R9和R10一起可形成5或6个原子的环，该环原子选自N和C；
式CONR9R10的甲酰胺或其与C2-C30肽的共轭物，其中，R9和R10与上述相同；和
式SO2NR9R10的磺酰胺，其中，R9和R10与上述相同；
Z选自：
羟基，其酯；
羟甲基，其酯；和
氨基，其甲酰胺和磺酰胺；
G为碳或氮；
R1为氢、卤素或C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C2-C4链炔基；
R2为为氢、卤素或C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C2-C4链炔基；
R3、R4和R5可相同或不同，独立地选自氢和甲基，并且，其中R3、R4或R5中的至少一个不是氢，条件是：甲基基团的数目不超过2，或者，R3、R4或R5中的任何两个基团一起形成1-3个碳原子的桥；
R6选自：
氢；
C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6链炔基；
C3-C6环烷基；
具有C5-C10芳基和C1-C6烷基部分的芳烷基；
具有C1-C4烷氧基和C1-C4烷基部分的烷氧基烷基；
C2-C4氰基烷基；
C2-C4羟烷基；
具有C1-C4烷基部分的氨基羰基烷基；和
R12COR13，其中，R12为C1-C4亚烷基，和R13为C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；和
R7为氢或氟。
27.根据权利要求26的药物组合物，其中，Ar为6元碳芳环(苯环)，R1为氢。
28.根据权利要求26的药物组合物，其中，Y为式CONR9R10的甲酰胺。
29.根据权利要求26的药物组合物，其中，R9和R10合在一起形成5或6元环，从而形成吡咯烷基或哌啶子基环。
30.根据权利要求26的药物组合物，其中，R9和R10相同或不同，彼此独立地选自氢、C1烷基和C2烷基。
31.根据权利要求26的药物组合物，其中，Y为氢。
32.根据权利要求26的药物组合物，其中，Y为式SO2R8的砜，R8为C1-C6烷基。
33.根据权利要求26的药物组合物，其中，G为N，R7和R2均为氢，Z为羟基。
34.根据权利要求26的药物组合物，其中，R6选自氢、C1-C6烷基、C2-C6链烯基和C2-C6链炔基。
35.根据权利要求26的药物组合物，其中，R3、R4和R5为氢或甲基，其中，甲基的总数为1或2。
36.根据权利要求26的药物组合物，其中，R3和R5均为甲基，R4为氢。
37.根据权利要求26的药物组合物，其中的化合物选自：
(-)-4-((αR)-α-((2R，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-1-哌嗪基)-3-羟基苄基)-N，N-二乙基-苯甲酰胺；
(-)-4-((αR)-α-((2R，5R)-2，5-二甲基-4-丙基-1-哌嗪基)-3-羟基苄基)-N，N-二乙基-苯甲酰胺；
4-((αR)-α-(2S，5S)-4-烯丙基-2，5-二甲基-1-哌嗪基)-3-羟基苄基)苯甲酰胺；
(±)-3-((αR*)-α-((2S*，5R*)-4-烯丙基-2，5-二甲基-1-哌嗪基)-3-羟基苄基)苯甲酰胺；
N，N-二乙基-4-((αR)-3-羟基-α-((2R，5R)-2，5-二甲基-1-哌嗪基)苄基)苯甲酰胺；
4-((αR)-α-((2S，5S)-4-烯丙基-2，5-二甲基-1-哌嗪基)-3-羟基苄基)-N-乙基-N-甲基-苯甲酰胺；
3-((αR)-α-((2S，5S)-4-烯丙基-2，5-二甲基-1-哌嗪基)苄基)苯酚；
(±)-N，N-二乙基-4-((αR*)-3-羟基-α-((2R*，5S*)-2，4，5-三甲基-1-哌嗪基)苄基)-苯甲酰胺；
(+)-4-((αS)-α-((2S，5S)-4-烯丙基-2，5-二甲基-1-哌嗪基)-3-羟基苄基)-N，N-二乙基苯甲酰胺；
3-((αR)-4-(哌啶子基羰基)-α-((2S，5S)-2，4，5-三甲基-1-哌嗪基)苄基)苯酚；
3-((αR)-4-(1-吡咯烷基羰基)-α-((2S，5S)-2，4，5-三甲基-1-哌嗪基)苄基)苯酚；
(±)-3-((αR*)-α-((2R*，5S*)-4-烯丙基-2，5-二甲基-1-哌嗪基)-4-(甲基磺酰基)苄基)-苯酚；
(±)-4-((αR*)-α-((2R*，5S*)-4-烯丙基-2，5-二甲基-1-哌嗪基)-3-羟基苄基)-N，N-二甲基苯磺酰胺；
-4-((αR)-α-((2R，5S)-4-烯丙基-2，5-二甲基-1-哌嗪基)-3-羟基苄基)-N，N-二甲基苯磺酰胺；
-4-((αS)-α-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-1-哌嗪基)-3-羟基苄基)-N，N-二甲基苯磺酰胺；
(±)-3-((αR*)-α-((2S*，5R*)-4-烯丙基-2，5-二甲基-1-哌嗪基)苄基)-苯酚；
(±)-4-((αR*)-α-((2S*，5R*)-4-烯丙基-2，5-二甲基-1-哌嗪基)-3-羟基苄基)苯甲酰胺；
(±)-4-((αR*)-α-((2R*，5S*)-2，5-二甲基-1-哌嗪基)-3-羟基苄基)-N，N-二乙基苯甲酰胺；
(±)-顺-4-(α-(4-烯丙基-3，5-二甲基-1-哌嗪基)-3-羟基苄基)-N，N-二乙基苯甲酰胺；
顺-4-(α-(3，5-二甲基-4-(甲基烯丙基)-1-哌嗪基)-3-羟基苄基)-N，N-二乙基苯甲酰胺；
和其可药用盐。
38.根据权利要求37的药物组合物，其中的化合物为(-)-4-((αR)-α-((2R，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-1-哌嗪基)-3-羟基苄基)-N，N-二乙基苯甲酰胺或其可药用盐。
39.根据权利要求26的药物组合物，其中，生物活性化合物包含一种阿片制剂化合物。
40.根据权利要求26的药物组合物，其中，生物活性化合物包含一种阿片制剂镇痛剂化合物。
41.根据权利要求26的药物组合物，其中，生物活性化合物包含一种μ阿片制剂化合物。
42.一种对需要芬太尼并同时需要缓减芬太尼引起的肌肉强直和芬太尼引起的呼吸抑制的患者进行治疗的方法，该方法包括向患者给药有效量的δ激动剂化合物以缓减所述的芬太尼引起的肌肉强直和芬太尼引起的呼吸抑制。
43.一种对需要阿片受体治疗剂并同时需要缓减由于这种给药导致的呼吸抑制的患者进行治疗的方法，该方法包括对使用所述阿片受体治疗剂的患者给药选自下组的δ激动剂化合物：
I.[D-Pen2，D-Pen5]-(脑啡肽)；
II.δ啡肽I；
III.δ啡肽II；
IV.下式的δ激动剂化合物或其可药用酯或盐：
其中：
Ar为5-或6-元碳环或杂环芳环，环原子选自碳、氮、氧和硫，并且在其第一个碳原子上具有取代基Y，在其第二个环碳原子上具有取代基R1，
Y选自：
氢；
卤素；
C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6链炔基；
C1-C6卤代烷基；
C1-C6烷氧基；
C3-C6环烷氧基；
式SR8的硫化物，其中，R8为C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6链炔基、C3-C6环烷基、具有C5-C10芳基部分和C1-C6烷基部分的芳烷基或C5-C10芳基；
式SOR8的亚砜，其中，R8与上述相同；
式SO2R8的砜，其中，R8与上述相同；
腈；
C1-C6酰基；
式NHCO2R8的烷氧羰基氨基(氨基甲酰基)，其中，R8与上述相同；
羧酸，或其酯、酰胺或其盐；
式CH2NR9R10的氨甲基，其中，R9和R10可相同或不同，可为氢、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6链炔基、C2-C6羟烷基、C2-C6甲氧基烷基、C3-C6环烷基，或C5-C10芳基，或R9和R10合在一起可形成5或6个原子的环，该环原子选自N和C；
式CONR9R10的甲酰胺或其与C2-C30肽的共轭物，其中，R9和R10与上述相同；和
式SO2NR9R10的磺酰胺，其中，R9和R10与上述相同；
Z选自：
羟基，其酯；
羟甲基，其酯；和
氨基，其甲酰胺和磺酰胺；
G为碳或氮；
R1为氢、卤素或C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C2-C4链炔基；
R2为为氢、卤素或C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C2-C4链炔基；
R3、R4和R5可相同或不同，彼此独立地选自氢和甲基，并且，其中R3、R4或R5中至少有一个不是氢，条件是：甲基基团的总数不超过2个，或者，R3、R4和R5中任两个基团合在一起形成1-3个碳原子的桥；
R6选自：
氢；
C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6链炔基；
C3-C6环烷基；
具有C5-C10芳基和C1-C6烷基部分的芳烷基；
具有C1-C4烷氧基和C1-C4烷基部分的烷氧基烷基；
C2-C4氰基烷基；
C2-C4羟烷基；
具有C1-C4烷基部分的氨基羰基烷基；和
R12COR13，其中，R12为C1-C4亚烷基，R13为C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；
R7为氢或氟；
V.下式的δ激动剂化合物：
其中
R1和R2可相同或不同，可分别为氢、直链或支链的C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7环烯基、C4-6环烷基烷基、C3-6链烯基、C3-5链炔基、芳基、芳烷基或呋喃-2或3-基烷基或它们合在一起形成C3-7烷基环，所述烷基环可被氧原子中断；
R3和R4可相同或不同，可分别为氢、直链或支链的C1-6烷基，或R4为氧并与和其连接的碳原子形成C＝O基团；
R5为氢、羟基、C1-3烷氧基、巯基或烷硫基；
R6为苯基、卤素、NH2或者对或间-C(Z)-R8基团，其中，Z为氧或硫；R8为C1-8烷基、C1-8烷氧基或NR9R10，R9与R10可相同或不同，为氢、直链或支链的C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-6环烷基烷基、C3-6链烯基、芳基或芳烷基，
或R6为对或间-N(R11)-C(Z)-R12基团
其中，R11和R12可相同或不同，为氢、直链或支链的C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-6环烷基烷基、C3-6链烯基、芳基、芳烷基或选择性取代的杂环基，Z如前定义；
R7为氢、直链或支链的C1-8烷基或卤素；和
VI.下式的δ激动剂化合物：
Figure A9718227100251
其中
R1和R2可相同或不同，为氢、直链或支链C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7环烯基、C4-6环烷基烷基、C3-6链烯基、C3-5链炔基、芳基、芳烷基或呋喃-2或3-基烷基或可合在一起形成可被氧中断的C3-7烷基环；
R3和R4可相同或不同，为氢、直链或支链的C1-6烷基；
R5为羟基、C1-6烷氧基、巯基或烷硫基；
R6为-C(Z)-R8基团，其中Z为氧或硫，R8为C1-8烷基、C1-8烷氧基或NR9R10，其中R9和R10可相同或不同，为氢、直链或支链的C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-6环烷基烷基、C3-6链烯基、芳基或芳烷基，
或R6为-N(R11)-C(Z)-R12基团
其中，R11和R12具有与R9和R10相同的定义，或合在一起形成选择性取代的杂环基，Z如前定义；R7为氢、直链或支链的C1-8烷基或卤素。
45.一种缓减、治疗或防止由于向动物给药可引起呼吸抑制的药物所引起的呼吸抑制的方法，该方法包括向接受所述药物的动物给药有效量的选自下述的化合物：
(±)-4-((αR*)-α-((2R*，5S*)-4-烯丙基-2，5-二甲基-1-哌嗪基)-3-羟基苄基)-N，N-二甲基苯磺酰胺；
-4-((αR)-α-((2R，5S)-4-烯丙基-2，5-二甲基-1-哌嗪基)-3-羟基苄基)-N，N-二甲基苯磺酰胺；和
-4-((αS)-α-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-1-哌嗪基)-3-羟基苄基)-N，N-二甲基苯磺酰胺；
和其可药用盐。
46.一种缓减、治疗或防止由于向动物给药可引起呼吸抑制的药物所引起的呼吸抑制、肌肉强直或恶心/呕吐的方法，该方法包括向接受所述药物的动物给药有效量的δ受体激动剂或混合的δ/μ阿片样物质激动剂组合物。
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