CN1187342C - 取代的1－氨基烷基内酰胺化合物及其作为毒蕈碱受体拮抗剂的用途 - Google Patents

取代的1－氨基烷基内酰胺化合物及其作为毒蕈碱受体拮抗剂的用途 Download PDF

Info

Publication number
CN1187342C
CN1187342C CNB018100368A CN01810036A CN1187342C CN 1187342 C CN1187342 C CN 1187342C CN B018100368 A CNB018100368 A CN B018100368A CN 01810036 A CN01810036 A CN 01810036A CN 1187342 C CN1187342 C CN 1187342C
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
amino
group
butyl
tetrahydrochysene
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CNB018100368A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1430609A (zh
Inventor
A·M·马德拉
R·S·施特布勒
R·J·韦克特
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F Hoffmann La Roche AG filed Critical F Hoffmann La Roche AG
Publication of CN1430609A publication Critical patent/CN1430609A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1187342C publication Critical patent/CN1187342C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/06—Anti-spasmodics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74—Oxygen atoms
    • C07D211/76—Oxygen atoms attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D223/08—Oxygen atoms
    • C07D223/10—Oxygen atoms attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D225/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D225/02—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D239/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms directly attached in position 2
    • C07D239/10—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/06—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/08—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/04—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/08—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/04—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines
    • C07D265/06—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines not condensed with other rings
    • C07D265/08—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D265/10—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D267/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D267/02—Seven-membered rings
    • C07D267/06—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D267/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D267/02—Seven-membered rings
    • C07D267/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D267/10—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D267/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D267/22—Eight-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/04—1,3-Thiazines; Hydrogenated 1,3-thiazines
    • C07D279/06—1,3-Thiazines; Hydrogenated 1,3-thiazines not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D411/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D411/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D411/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

本发明涉及通常是M2/M3毒蕈碱受体拮抗剂的通式(I)化合物，其中X、Y或Z当中有一个独立地为-S-、-O-、-CH2-或＞N-R4，其它的为-CH2-；p是0-3并包括0和3的整数；m是0-3并包括0和3的整数；n是1-6并包括1和6的整数；R3是(C1-6)-烷基、(C1-6)-链烯基、(C1-6)-炔基或环烷基；且R1、R2和R3是氢或特定的取代基。这些化合物可用于治疗与平滑肌障碍有关的疾病。

Description

取代的1-氨基烷基内酰胺化合物及其 作为毒蕈碱受体拮抗剂的用途
本发明涉及通式I化合物或其前药、单独的异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物或可药用盐或溶剂化物
其中
R1和R2在每次出现时分别独立地为氢、卤素、(C1-6)-烷基、-OR′、-SR′、-NR′R″、-SOR′、-SO2R′、-COOR′、-OCOR′、-OCONR′R″、-OSO2R′、-OSO2NR′R″、-NR′SO2R″、-NR′COR″、-SO2NR′R″、-SO2(CH2)1-3CONR′R″、-CONR′R″、氰基、卤代烷基或硝基；
R′和R″在每次出现时分别独立地为氢、(C1-6)-烷基、取代的(C1-6)-烷基、芳基、杂环基、杂芳基、芳基-(C1-3)-烷基、杂芳基-(C1-3)-烷基、杂环基-(C1-3)-烷基、环烷基烷基、环烷基，或者R′和R″也可以与它们所连接的氮一起形成5-7元环，所述的环可选择性地包含另外一个选自N、O或S(O)0-2的环杂原子；
R3在每次出现时分别独立地为(C1-6)-烷基、(C1-6)-链烯基、(C1-6)-炔基或环烷基；或者
X、Y或Z当中有一个独立地为-S-、-O-或＞N-R4，其它的为-CH2-；
R4是氢、(C1-6)-烷基、卤代烷基、芳基-(C1-6)-烷基、杂芳基-(C1-6)-烷基、-(C1-6)-CR′R′R′、-COOR′、-SO2R′、-C(O)R′、-SO2(CH2)0-3NR′R″、-CONR′R″或-PO(OR′)2，其中R′和R″如上所定义；
p是1-3并包括1和3的整数；
m是0-3并包括0和3的整数；
n是1-6并包括1和6的整数。
已经惊奇地发现，式I化合物是M2/M3选择性毒蕈碱受体拮抗剂。
乙酰胆碱(Ach)是副交感神经系统的主要递质。Ach的生理作用是通过烟碱受体或毒蕈碱受体的激活介导的。这两类受体均有多种亚型：例如，毒蕈碱受体家族包括5种亚型(M1、M2、M3、M4和M5)，这5种亚型分别是通过不同的基因编码的，并具有独特的药理活性和分布。
几乎所有的平滑肌组织都同时表达毒蕈碱M2和M3受体，这两种受体都具有功能作用。M2受体的数目比M3受体多，二者的比例大约是4∶1。在绝大多数平滑肌组织中，M3受体通常介导乙酰胆碱的直接收缩作用。而M2受体通过抑制交感(β-肾上腺素受体)介导的松弛来间接地引起平滑肌收缩。
起毒蕈碱受体拮抗剂作用的化合物已用于治疗多种与不适当的平滑肌功能有关的病症。直到最近，大多数这些化合物对于不同的毒蕈碱受体亚型没有选择性，从而导致不适的抗胆碱能副作用例如口干、便秘、视觉模糊或心动过速。这些副作用当中最常见的是口干，这是由于唾液腺中的毒蕈碱受体被阻断所致。最近开发出的M2或M3特异性拮抗剂已表现出降低的副作用。有证据表明，在与平滑肌障碍有关的病症的治疗中，同时阻断M2和M3受体可能是治疗有效的。
已经开发出的M2/M3选择性拮抗剂很少。本发明通过提供可用于治疗与不适当的平滑肌功能有关之病症的这些类型的拮抗剂满足了该需求。
关于毒蕈碱受体亚型及其拮抗剂的更多资料可参见下列文献。Ehlert等人，Life Sciences 1997，61，1729-1740中描述了平滑肌中的一些毒蕈碱受体亚型。Hedge等人，Life Sciences 1999，64，419-428描述了在膀胱中调节平滑肌收缩的毒蕈碱受体亚型。Eglen等人，Trends.Pharmacoll.Sci.1994.，15，114-119和Eglen，等人，Pharmacol.Rev.1996，48，531-565描述了一些毒蕈碱受体亚型和平滑肌功能。下面几篇文献中描述了对选择性毒蕈碱拮抗剂的临床研究：Nilvebrant等人，Life Sciences 1997，60，1129-1136，Alabaster，Life Sciences 1997，60，1053-1060；Osayu等人，Drug Res.1994，44，1242-1249和Homma，等人，Neurourology and Urodynamics 1997，345-346。Eglen和Hegde，Emerging Drugs 1998，3，67-79中报道了对毒蕈碱受体亚型的选择性调节。Eglen等人，Curr.Opin.Chem.Biol.1999，3，426-432中描述了毒蕈碱受体配体及其治疗潜力。Caulfield等人，Pharmacological Reviews 1998，50(2)，279-290中描述了一些类别的毒蕈碱乙酰胆碱受体。
下列文献中描述了与通式I化合物有关的化合物。Eisai Co.，Ltd.的US5,382,595、US5,177,089、US5,047,417和US5,607,953涉及一些丁烯酸和丙烯酸衍生物。Merrell Dow Pharm.Inc.的US4,748，182涉及一些芳族2-氨基烷基-1，2-苯并异噻唑-3(2H)酮-1，1-二氧化物衍生物及其作为抗高血压剂和抗焦虑剂的应用。Bayer AG的US4,880,802和US5,298,513公开了一些用于治疗中枢神经系统、心血管系统或肠系统的氨基四氢萘衍生物。Dr.Karl Thomae GmbH的US4,584，293涉及一些氨基四氢萘化合物及其在降低心率中的应用。Whitby Research Inc.的US5,118,704中描述了一些表现出多巴胺D-2受体活性的氨基四氢萘衍生物。Upjohn Co.的US5,545,755涉及一些可用于治疗中枢神经障碍的氨基四氢萘衍生物。F.Hoffmann-La Roche AG的WO99/43657涉及一些用作毒蕈碱受体拮抗剂的2-芳基乙基-(哌啶-4-基甲基)胺衍生物。Homan等人在Bioorg.Med.Chem.1999，7(6)，1111-1121中公开了能够结合多巴胺D2、D3和血清素5HT-1A受体的一些2-氨基四氢萘苯甲酰胺化合物。Glennon等人在J.Med.Chem.1989，32，1921-1926中描述了用作血清素能药物的N-邻苯二甲酰亚氨基烷基衍生物。
不论是在上文中还是在下文中，本文所引用的所有出版物、专利和专利申请都全文引入本发明以作参考。
本发明的目的是式I的苯并环烯基胺衍生物、其前药、单独的异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物和其可药用盐或溶剂化物。本发明还涉及药物组合物，其中包含有效量的至少一种式I化合物或其前药、单独的异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物或其可药用盐或溶剂化物，和与其混合的至少一种合适的载体。在更优选的实施方案中，药物组合物适于施用给患有可通过用毒蕈碱M2/M3受体拮抗剂治疗来减轻的病症的个体。
在另一方面，本发明涉及这些化合物在治疗患有可通过用毒蕈碱M2/M3受体拮抗剂治疗来减轻的病症的个体中的应用。在优选的实施方案中，个体患有包括平滑肌障碍的病症；优选泌尿生殖道病症、呼吸道病症、胃肠道病症，更优选泌尿生殖道病症，例如膀胱活动过度或逼肌活动过强及其症状例如在症状上表现为尿急、尿频、膀胱容量减少、尿失禁等的改变；表现为膀胱容量改变、排尿阈改变、膀胱收缩不稳定、括约肌痉挛状态等的尿动力学改变；以及通常在逼肌反射亢进(神经原性膀胱)中，在病症例如出口梗阻、出口机能不全、骨盆过敏中，或者在特发性病症例如逼肌不稳定等中表现出的症状。在另一优选的实施方案中，疾病包括呼吸道病症例如过敏反应和哮喘。在另一优选的实施方案中，病症包括胃肠道病症。
在另一方面，本发明涉及制备式I化合物的方法，所述方法包括将通式II的化合物
与通式III的化合物反应
以生成式I化合物
Figure C0181003600101
其中R1、R2、R3、p、m、n、X、Y和Z如本文所定义。
除非另有说明，否则在包括说明书和权利要求书在内的本申请中使用的术语具有下文给出的定义。必须指出，除非上下文清楚地另有说明，否则在说明书和权利要求书中使用的单数形式包括复数。
除非另有说明，否则“低级烷基”是指具有1-6并包括1和6个碳原子的一价直链或支链饱和烃基。低级烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、1-乙基丙基、仲丁基、叔丁基、正丁基、正戊基、正己基等。
“取代的低级烷基”是指包含1-3个取代基、优选1个取代基的如本文所定义的低级烷基，所述取代基是例如羟基、烷氧基、氨基、酰氨基、羧基、酰基、卤素、氰基、硝基、巯基。这些取代基可连接在低级烷基的任何碳原子上。取代的低级烷基的实例包括但不限于2-甲氧基乙基、2-羟基乙基、二甲基-氨基羰基甲基、4-羟基-2，2-二甲基-丁基、三氟甲基、三氟丁基等。
除非另有说明，否则“亚烷基”是指具有1-6并包括1和6个碳原子的二价直链或支链饱和烃基。亚烷基的实例包括但不限于亚甲基、亚乙基、亚丙基、2-甲基亚丙基、亚丁基、2-乙基亚丁基等。
除非另有说明，否则“链烯基”是指含有双键、并具有2-6且包括2和6个碳原子的一价直链或支链不饱和烃基。链烯基的实例包括但不限于乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-丁烯基等。
除非另有说明，否则“炔基”是指含有三键、并具有2-6且包括2和6个碳原子的一价直链或支链不饱和烃基。炔基的实例包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丁炔基、炔丙基等。
“烷氧基”是指基团-O-R，其中R是如本文所定义的低级烷基。烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、异丙氧基等。
除非另有说明，否则“芳基”是指由一个单独的环或者一个或多个稠合环(其中至少一个环是芳环)构成的一价芳族碳环基团，所述基团可选择性地被一个或多个、优选1或2个选自下列的取代基取代：羟基、氰基、低级烷基、低级烷氧基、低级卤代烷氧基、烷硫基、卤素、卤代烷基、羟基烷基、硝基、烷氧基羰基、氨基、烷基氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基。或者，芳环的两个相邻原子可被亚甲二氧基或亚乙二氧基取代。芳基的实例包括但不限于苯基、萘基、联苯基、二氢茚基、蒽醌基、叔丁基苯基、1，3-苯并二氧杂环戊烯基等。
“芳基烷基”是指基团R′R″-，其中R′是如本文所定义的芳基，且R″是如本文所定义的烷基。芳基烷基的实例包括但不限于苄基、苯基乙基、3-苯基丙基等。
除非另有说明，否则“环烷基”是指由一个或多个环、优选1或2个环(每个环具有3-8个碳原子)构成的一价饱和碳环基团，所述基团可选择性地被一个或多个、优选1或2个选自下列的取代基取代：羟基、氰基、低级烷基、低级烷氧基、低级卤代烷氧基、烷硫基、卤素、卤代烷基、羟基烷基、硝基、烷氧基羰基、氨基、烷基氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、3-乙基环丁基、环戊基、环庚基等。
“环烷基烷基”是指基团R′R″-，其中R′是如本文所定义的环烷基，且R″是如本文所定义的烷基。环烷基烷基的实例包括但不限于环丙基甲基、环己基甲基、环戊基乙基等。
除非另有说明，否则“杂芳基”是指这样的一价芳环基团，该基团具有一个或多个、优选1-3个环(每个环具有4-8个原子)，该基团在环内包含一个或多个、优选1或2个杂原子(选自氮、氧或硫)，所述基团可选择性地被一个或多个、优选1或2个选自下列的取代基取代：羟基、氰基、低级烷基、低级烷氧基、低级卤代烷氧基、烷硫基、卤素、卤代烷基、羟基烷基、硝基、烷氧基羰基、氨基、烷基氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基。杂芳基的实例包括但不限于咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡嗪基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并吡喃基、吲唑基、吲哚基、异吲哚基、喹啉基、异喹啉基、萘啶基、苯磺酰基噻吩基等。
“杂芳基烷基”(或“杂芳烷基”)是指式R′R″的基团，其中R′是如本文所定义的杂芳基，且R″是如本文所定义的亚烷基。杂芳基烷基的实例包括但不限于2-咪唑基甲基、3-吡咯基乙基等。
除非另有说明，否则“杂环基”是指这样的一价饱和环状基团，该基团具有一个或多个、优选1-2个环(每个环具有3-8个原子)，该基团在环内包含一个或多个杂原子(选自氮、氧或S(O)0-2)，所述基团可选择性地被一个或多个、优选1或2个选自下列的取代基取代：羟基、氧代基团、氰基、低级烷基、低级烷氧基、低级卤代烷氧基、烷硫基、卤素、卤代烷基、羟基烷基、硝基、烷氧基羰基、氨基、烷基氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基。杂环基的实例包括但不限于吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、四氢吡喃基、硫代吗啉基、奎宁环基等。
“杂环烷基”(或“杂环基烷基”)是指式R′R″的基团，其中R′是如本文所定义的杂环基，且R″是如本文所定义的亚烷基。杂环烷基的实例包括但不限于1-哌嗪基甲基、2-吗啉基甲基等。
“卤素”是指氟、溴、氯和/或碘。
“卤代烷基”是指在任何位置被一个或多个卤素原子取代的如本文所定义的低级烷基，卤代烷基的实例包括但不限于1，2-二氟丙基、1，2-二氯丙基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、2，2，2-三氯乙基等。
“羟基烷基”是指被一个或多个羟基取代的如本文所定义的低级烷基。羟基烷基的实例包括但不限于羟基甲基、2-羟基乙基、2-羟基丙基、3-羟基丙基、2-羟基丁基、3-羟基丁基、4-羟基丁基、2，3-二羟基丙基、1-(羟基甲基)-2-羟基乙基、2，3-二羟基丁基、3，4-二羟基丁基和2-(羟基甲基)-3-羟基丙基等。
“酰氧基”是指基团-OC(O)R，其中R是如本文所定义的低级烷基。酰氧基的实例包括但不限于乙酰氧基、丙酰氧基等。
“烷氧基羰基”或“烷基酯”是指基团-C(O)-O-R，其中R是如本文所定义的低级烷基。烷氧基羰基的实例包括但不限于甲氧基羰基、乙氧基羰基、仲丁氧基羰基、异丙氧基羰基等。
“芳氧基羰基”或“芳基酯”是指基团-C(O)-O-R，其中R是如本文所定义的芳基。芳氧基羰基的实例包括但不限于苯基酯、萘基酯等。
“芳基烷氧基羰基”或“芳基烷基酯”是指基团-C(O)-O-RR′，其中R是如本文所定义的低级烷基，且R′是如本文所定义的芳基。芳氧基羰基的实例包括但不限于苄基酯、苯基乙基酯等。
“烷基羰基”(或“酰基”)是指基团R-C(O)-，其中R是如本文所定义的低级烷基。烷基羰基的实例包括但不限于乙酰基、丙酰基、正丁酰基、仲丁酰基、叔丁酰基、异丙酰基等。
“芳基羰基”是指基团R-C(O)-，其中R是如本文所定义的芳基。芳基羰基的实例包括但不限于苯甲酰基、萘甲酰基等。
“芳基烷基羰基”(或“芳烷基羰基”)是指基团R-C(O)-，其中R是如本文所定义的芳烷基。芳烷基羰基的实例包括但不限于苯基乙酰基等。
“杂芳基羰基”是指基团R-C(O)-，其中R是如本文所定义的杂芳基。杂芳基羰基的实例包括但不限于吡啶甲酰基、3-甲基异噁唑基甲酰基、异噁唑基甲酰基、噻吩甲酰基、呋喃甲酰基等。
“杂环基羰基”(或“杂环羰基”)是指基团R-C(O)-，其中R是如本文所定义的杂环基。杂环基羰基的实例包括但不限于哌嗪甲酰基、吗啉甲酰基、吡咯烷甲酰基等。
“环烷基羰基”是指基团R-C(O)-，其中R是如本文所定义的环烷基。环烷基羰基的实例包括但不限于环丁酰基、环戊酰基、环己酰基等。
“烷基氨基羰基”是指基团-C(O)NR′R″，其中R′是如本文所定义的低级烷基，且R″是氢或如本文所定义的低级烷基。烷基氨基羰基的实例包括但不限于甲基氨基羰基、二甲基氨基羰基、叔丁基氨基羰基、正丁基氨基羰基、异丙基氨基羰基等。
“芳基氨基羰基”是指基团-C(O)NR′R″，其中R′是如本文所定义的芳基，且R″是氢或如本文所定义的芳基。芳基氨基羰基的实例包括但不限于苯基氨基羰基、甲氧基苯基氨基羰基、二苯基氨基羰基、二甲氧基苯基氨基羰基等。
“杂芳基氨基羰基”是指基团-C(O)NR′R″，其中R′是如本文所定义的杂芳基，且R″是氢或如本文所定义的杂芳基。杂芳基氨基羰基的实例包括但不限于吡啶基氨基羰基、噻吩基氨基羰基、呋喃基氨基羰基等。
“烷基羰基氨基”是指基团-NC(O)R′，其中R′是如本文所定义的低级烷基。烷基羰基氨基的实例包括但不限于甲基羰基氨基、异丙基羰基氨基、叔丁基羰基氨基等。
“芳基羰基氨基”是指基团-NC(O)R′，其中R′是如本文所定义的芳基。芳基羰基氨基的实例包括但不限于苯基羰基氨基、甲苯磺酰基羰基氨基等。
“烷基氨基甲酰基”是指基团-OC(O)NR′R″，其中R′是如本文所定义的低级烷基，且R″是氢或如本文所定义的低级烷基。烷基氨基甲酰基的实例包括但不限于甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基等。
“芳基氨基甲酰基”是指基团-OC(O)NR′R″，其中R′是如本文所定义的芳基，且R″是氢或如本文所定义的芳基。芳基氨基甲酰基的实例包括但不限于苯基氨基甲酰基、萘基氨基甲酰基等。
“芳基烷基氨基甲酰基”是指基团-OC(O)NHR′R″，其中R′是如本文所定义的低级烷基，且R″是如本文所定义的芳基。芳基烷基氨基甲酰基的实例包括但不限于苄基氨基甲酰基、苯基乙基氨基甲酰基等。
“烷基氨基磺酰基”是指基团-S(O)2NR′R″，其中R′是如本文所定义的低级烷基，且R″是氢或如本文所定义的低级烷基。烷基氨基磺酰基的实例包括但不限于甲基氨基磺酰基、二甲基氨基磺酰基等。
“芳基氨基磺酰基”是指基团-S(O)2NR′R″，其中R′是如本文所定义的芳基，且R″是氢或如本文所定义的芳基。芳基氨基磺酰基的实例包括但不限于苯基氨基磺酰基、甲氧基苯基氨基磺酰基等。
“杂芳基氨基磺酰基”是指基团-S(O)2NR′R″，其中R′是如本文所定义的杂芳基，且R″是氢或如本文所定义的杂芳基。杂芳基氨基磺酰基的实例包括但不限于噻吩基氨基磺酰基、哌啶基氨基磺酰基、呋喃基氨基磺酰基、咪唑基氨基磺酰基等。
“烷基磺酰基氨基”是指基团-NS(O)2R′，其中R′是如本文所定义的低级烷基。烷基磺酰基氨基的实例包括但不限于甲基磺酰基氨基、丙基磺酰基氨基等。
“芳基磺酰基氨基”是指基团-NS(O)2R′，其中R′是如本文所定义的芳基。芳基磺酰基氨基的实例包括但不限于苯基磺酰基氨基、萘基磺酰基氨基等。
“烷基磺酰基”是指基团-S(O)2-R，其中R是如本文所定义的低级烷基或取代的低级烷基。烷基磺酰基的实例包括但不限于甲基磺酰基、三氟甲基磺酰基、丙基磺酰基等。
“芳基磺酰基”是指基团-S(O)2-R，其中R是如本文所定义的芳基。芳基磺酰基的实例包括但不限于苯基磺酰基、硝基苯基磺酰基、甲氧基苯基磺酰基、3，4，5-三甲氧基苯基磺酰基等。
“杂芳基磺酰基”是指基团-S(O)2-R，其中R是如本文所定义的杂芳基。杂芳基磺酰基的实例包括但不限于噻吩基磺酰基、呋喃基磺酰基、咪唑基磺酰基、N-甲基咪唑基磺酰基等。
“杂环基磺酰基”是指基团-S(O)2-R，其中R是如本文所定义的杂环基。杂环基磺酰基的实例包括但不限于哌啶基磺酰基、哌嗪基磺酰基等。
“烷基磺酰氧基”是指基团-O-S(O)2-R，其中R是如本文所定义的低级烷基或取代的低级烷基。烷基磺酰氧基的实例包括但不限于甲基磺酰氧基、三氟甲基磺酰氧基、丙基磺酰氧基等。
“芳基磺酰氧基”是指基团-O-S(O)2-R，其中R是如本文所定义的芳基。芳基磺酰氧基的实例包括但不限于苯磺酰氧基、4-氯苯磺酰氧基等。
“杂芳基磺酰氧基”是指基团-O-S(O)2-R，其中R是如本文所定义的杂芳基。杂芳基磺酰氧基的实例包括但不限于噻吩基磺酰氧基等。
“杂环基磺酰氧基”是指基团-O-S(O)2-R，其中R是如本文所定义的杂环基。杂环基磺酰氧基的实例包括但不限于3，5-二甲基异噁唑磺酰氧基、吡咯烷基磺酰氧基等。
“选择性的”或“选择性地”是指随后描述的事件或状况可以发生，但不是必须发生，并且该描述包括事件或状况发生的情况和事件或状况不发生的情况。例如“选择性的键”是指该键可以存在，也可以不存在，并且该描述包括单键、双键或三键。
“离去基团”是指具有其在合成有机化学中的常规含义的基团，即在烷基化条件下可被置换的原子或基团。离去基团的实例包括但不限于卤素、烷基磺酰氧基或芳基磺酰氧基，例如甲磺酰氧基、乙磺酰氧基、甲硫基、苯磺酰氧基、甲苯磺酰氧基、噻吩基氧基、二卤代膦酰氧基、选择性取代的苄氧基、异丙氧基、酰氧基等。
“保护基”是指具有其在合成化学中的常规含义的基团，其可在多官能团化合物中选择性地阻断一个反应位点，这样化学反应可在另一未保护的反应位点选择性地进行。一些本发明的方法依赖保护基来阻断反应物中存在的反应性氧原子。用于醇或酚羟基的可依次且选择性地除去的可接受保护基包括乙酸酯、卤代烷基碳酸酯、苄基醚、烷基甲硅烷基醚、杂环基醚和甲基或烷基醚等。羧基的保护基或封闭基团与羟基的保护基类似，优选叔丁基、苄基或甲基酯。保护基的实例可参见T.W.Greene等人，Protective Groups in Organic Chemistry，(J.Wiley，第2版，1991)和Harrison等人，Compendium of Synthetic Organic Methods，1-8卷(J.Wiley和Sons 1971-1996)。
“氨基保护基”是指在合成过程用于保护氮原子以避免不希望的反应发生的有机基团，其包括但不限于苄基、苄氧基羰基(苄氧羰基、CBZ)、对甲氧基苄氧基羰基、对硝基苄氧基羰基、叔丁氧基羰基(BOC)、三氟乙酰基等。优选使用BOC或CBZ作为氨基保护基，因为它们比较易于除去，例如对于BOC，可通过弱酸例如在乙酸乙酯中的三氟乙酸或盐酸将其除去；对于CBZ，可通过催化氢化将其除去。
“脱保护”是指在选择性反应完成后除去保护基的过程。由于其方便或者比较易于除去，一些保护基可能相对于其它保护基是优选的。用于保护的羟基或羧基的脱保护试剂包括碳酸钾或碳酸钠、在醇溶液中的氢氧化锂、在甲醇中的锌、乙酸、三氟乙酸、钯催化剂或三溴化硼等。
“异构现象”是指具有相同分子式，但是其性质或其原子键合顺序或其原子在空间的排列不同的化合物。在其空间原子排列方面不同的异构体称为“立体异构体”。彼此不互为镜像的立体异构体称为“非对映体”，是不能重叠的镜像的立体异构体称为“对映体”或有时称为旋光异构体。与4个不相同的取代基结合的碳原子称为“手性中心”。
“手性异构体”是指具有一个手性中心的化合物。其具有两种相反手性的对映体形式，并且可以以单个的对映体或者对映体混合物的形式存在。含有等量相反手性的单个对映体形式的混合物称为“外消旋混合物”。具有一个以上手性中心的化合物具有2n-1个对映体对，其中n是手性中心的数目。具有一个以上手性中心的化合物可以作为单个的非对映体或称为“非对映混合物”的非对映体的混合物存在。当存在一个手性中心时，立体异构体可以用其手性中心的绝对构型(R或S)来表征。绝对构型是指连接在手性中心上的取代基的空间排列。连接在所考虑的手性中心上的取代基是按照Cahn，Ingold和Prelog的排序法则排列的(Cahn等人，Angew.Chem.Inter.Edit.1966，5，385；勘误表511；Cahn等人，Angew.Chem.1966，78，413；Cahn和Ingold，J.Chem.Soc.1951(London)，612；Cahn等人Experientia 1956，12，81；Cahn，J.Chem.Educ.1964，41，116)。
“几何异构体”是指由于其存在着沿双键的旋转受阻而产生的非对映体。这些构型通过前缀顺式和反式或者Z和E而在其命名中进行区分，所述前缀表明依据Cahn-Ingold-Prelog法则基团是在分子中双键的相同一侧还是在相对一侧。
“阻转异构体”是指由于大的基团沿中心键的旋转受阻而引起的旋转受到限制所导致形成的异构体。
“基本上纯”是指存在至少约80％摩尔、更优选至少约90％摩尔、最优选至少约95％摩尔所需对映体或立体异构体。
“可药用”是指可用于制备通常安全、无毒的药物组合物，既不引起生物学方面的问题，在其它方面也没有不利影响，并包括可兽药用和可人药用的。
化合物的“可药用盐”是指盐是如本文所定义的可药用的，并具有所需的母体化合物的药理活性。这样的盐包括：
(1)与下列酸形成的酸加成盐：无机酸，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；有机酸例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、羟基萘甲酸、2-羟基乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘康酸、2-萘磺酸、丙酸、水杨酸、琥珀酸、二苯甲酰基-L-酒石酸、酒石酸、对甲苯磺酸、三甲基乙酸、三氟乙酸等；或
(2)当存在于母体化合物中的酸性质子被金属离子例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子替换时所形成的盐；或者与有机碱或无机碱形成的盐。可接受的有机碱包括二乙醇胺、乙醇胺、N-甲基葡糖胺、三乙醇胺、氨丁三醇等。可接受的无机碱包括氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠和氢氧化钠。
优选的可药用盐是与盐酸、三氟乙酸、二苯甲酰基-L-酒石酸和磷酸形成的盐。
应当理解，所提及的可药用盐包括酸加成盐的溶剂加成形式(溶剂化物)或结晶形式(多晶型物)。
“结晶形式”(或多晶型物)是指其中化合物可以以不同晶体堆积排列、所有排列都具有相同元素组成的晶体结构。不同的晶形通常具有不同的X-射线衍射图案、红外光谱、熔点、密度、硬度、晶体形状、光和电特性、稳定性和溶解度。重结晶溶剂、结晶速度、贮存温度和其它因素可导致其中一种晶形占优势。
“溶剂化物”是指含有化学计算量或非化学计算量溶剂的溶剂加成形式。某些化合物可能具有将固定摩尔比例的溶剂分子捕集到晶体固态中从而形成溶剂化物的趋势。如果溶剂是水，则形成的溶剂化物是水合物，当溶剂是醇时，形成的溶剂化物是醇化物。水合物是通过一个或多个水分子与水能够在其内部保持作为H2O的分子状态的一种物质组合而形成的，这样的组合能够形成一种或多种水合物。
“前药”是指没有药理活性形式的化合物，其必须在施用给个体后通过例如生物液体或酶在体内代谢成化合物的药理活性形式以产生所需药理作用。前药可在吸收前、吸收期间、吸收后或在特定位点代谢。虽然对于很多化合物代谢主要是在肝中进行，但是几乎所有其它组织和器官、尤其是肺也能够进行不同程度的代谢。化合物的前药形式可用于例如提高生物利用度，提高个体接受性，例如通过掩蔽或减轻不适特征如苦味或胃肠道刺激性来提高个体接受性，改变溶解性以例如用于静脉内施用，提供延长或持续的释放或递送，提高配制的容易程度，或者提供化合物的定点释放。前药描述在下列文献中：The Organic Chemistry of Drug Design and DrugAction，Richard B.Silverman，Academic Press，San Diego，1992，第8章：“前药和给药系统”，352-401页；Design of Prodrugs，H.Bundgaard编写，Elsevier Science，Amsterdam，1985；Design of BiopharmaceuticalProperties through Prodrugs and Analogs，E.B.Roche编写，AmericanPharmaceutical Association，Washington，1977；和Drug Delivery Systems，R.L.Juliano编写，Oxford Univ.Press，Oxford，1980。
“个体”是指哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物是指任何哺乳类动物，包括但不限于人、非人类的动物例如黑猩猩和其它无尾猿和猴子；农场动物例如牛、马、绵羊、山羊和猪；驯养动物例如兔子、狗和猫；实验室动物，包括啮齿动物例如大鼠、小鼠和豚鼠等。非哺乳动物的实例包括但不限于鸟类动物等。
“治疗有效量”是指当施用给患者以治疗病症时，化合物的量足以完成对该病症的治疗。“治疗有效量”将取决于化合物、所治疗的病症、所治疗疾病的严重程度、个体的年龄和相对健康状况、给药途径和形式、临床医师或兽医师的判断以及其它因素。
本文所用的“药理作用”包括在个体中产生的实现治疗目的的作用。在一个实施方案中，药理作用是指所治疗个体的主要指征被预防、缓和或减轻。例如，药理作用可以是在预防、缓和或减轻所治疗患者的主要指征中产生的作用。在另一个优选的实施方案中，药理作用是指所治疗个体的主要指征的病症或症状被预防、缓和或减轻。例如，药理作用可以是在预防或减轻所治疗患者的主要指征中产生的作用。
“病症”是指任何疾病、状态、症状或指征。
“治疗”病症包括：
(1)预防病症，即在暴露于病症或有患病倾向、但还没有经历或表现出该病症的症状的个体中，使病症的临床症状不发展。
(2)抑制病症，即阻止病症或其临床症状的发展，或者
(3)减轻病症，即使得病症或其临床症状暂时性或持久的消退。
“拮抗剂”是指减小或阻止另一分子或受体位点的作用的分子例如化合物、药物、酶抑制剂或激素。
可与“泌尿道症状”互换使用的“泌尿道病症”或“尿路病”是指泌尿道的病理性改变。泌尿道的症状包括膀胱活动过度(还称为逼肌活动过强)、出口梗阻、出口机能不全和骨盆过敏。
“膀胱活动过度”或“逼肌活动过强”包括但不限于在症状上表现为尿急、尿频、膀胱容量减少、尿失禁等的改变；表现为膀胱容量改变、排尿阈改变、膀胱收缩不稳定、括约肌痉挛状态等的尿动力学改变；以及通常在逼肌反射亢进(神经原性膀胱)中，在病症例如出口梗阻、出口机能不全、骨盆过敏中，或者在特发性病症例如逼肌不稳定等中表现出的症状。
“出口梗阻”包括但不限于良性前列腺肥大(BPH)、尿道狭窄病、肿瘤等。其症状表现通常是阻塞(低流速、难以开始排尿等)或刺激性(尿急、耻骨弓上疼痛等)。
“出口机能不全”包括但不限于尿道运动性过强、内因性括约肌功能不足或混合型失禁。其症状通常表现为压迫性失禁。
“骨盆过敏”包括但不限于骨盆疼痛、间质(细胞)膀胱炎、前列腺痛、前列腺炎、外阴痛、尿道炎、睾丸痛等。其症状表现为涉及骨盆区域的疼痛、炎症或不适，并通常包括膀胱活动过度症状。
命名法则：本发明化合物的命名和编号方式如下所示：
本申请所用的命名法则一般是基于AUTONOMTM，这是用于产生IUPAC系统命名法则的Beilstein Institute计算机化系统。例如，其中R1和R2是甲氧基，R3是丙基，p是2，n是3，m是2，X和Y是-CH2-，且Z是＞NH的式I化合物的命名是：4-{4-[(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-丙基-氨基]-丁基}-[1，4]二氮杂环庚烷-5-酮。
在本发明概述中所给出的本发明化合物当中，某些式I化合物或其前药、单独的异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物或其可药用盐或溶剂化物是优选的。
R1和R2在每次出现时分别独立地优选为氢、卤素、(C1-6)-烷基、烷氧基、烷基磺酰基或烷基磺酰氧基，更优选为氢、甲氧基、甲基磺酰基或甲基磺酰氧基。
R3在每次出现时分别独立地优选为低级烷基、低级链烯基或低级炔基，更优选为乙基、丙基、异丙基、烯丙基或炔丙基，仍更优选为乙基或丙基。
R4优选为氢。
p优选为1-3，更优选为1-2，仍更优选为2。
m优选为0-3；更优选1-2；仍更优选为2。
n优选为1-6；更优选为1-3；仍更优选为3。
X、Y或Z当中有一个分别独立地优选为-S-、-O-或＞N-R4，最优选为＞N-R4，仍更优选为＞NH。
其中p是2的通式I化合物是尤其优选的。
在另一优选的实施方案中，p是2，且X、Y或Z当中有一个是＞N-R4，其它的是-CH2-；在另一实施方案中，p是2，且X、Y或Z当中有一个是＞N-R4，其它的是-CH2-，其中R4是氢。
在另一优选的实施方案中，p是2，且m是1；在另一优选的实施方案中，p是2，m是1，且Y是＞N-R4，其它的是-CH2-；在另一优选的实施方案中，p是2，m是1，且Y是＞NH，其它的是-CH2-。在另一优选的实施方案中，p是2，m是1，且Z是＞N-R4，其它的是-CH2-；在另一优选的实施方案中，p是2，m是1，且Z是＞NH，其它的是-CH2-。这样的化合物的实例是4-{4-[(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-丙基-氨基]-丁基}-[1，4]二氮杂环庚烷-5-酮。
在另一优选的实施方案中，p是2，且m是2；在另一优选的实施方案中，p是2，m是2，且X、Y或Z当中有一个是＞N-R4，其它的是-CH2-，在另一优选的实施方案中，p是2，m是2，且X、Y或Z当中有一个是＞NH，其它的是-CH2-。在另一优选的实施方案中，p是2，m是2，且X是＞N-R4，其它的是-CH2-。
在另一优选的实施方案中，p是2，m是2，且Y是＞N-R4，其它的是-CH2-。这样的化合物的实例如下：
1-{4-[(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-丙基-氨基]-丁基}-[1，4]二氮杂环庚烷-2-酮；
4-(2-二甲基氨基-乙磺酰基)-1-{4-[(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-丙基-氨基]-丁基}-[1，4]二氮杂环庚烷-2-酮；或
1-{4-[(7-溴-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-丙基-氨基]-丁基}-[1，4]二氮杂环庚烷-2-酮。
在另一优选的实施方案中，p是2，m是2，且Z是＞N-R4，其它的是CH2-；这样的化合物的实例如下：
3，5-二甲基-异噁唑-4-磺酸7-{[4-(7-氧代-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-丁基]-丙基-氨基}-5，6，7，8-四氢-萘-2-基酯；或
4-{5-[(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-丙基-氨基]-戊基}-[1，4]二氮杂环庚烷-5-酮。
在另一优选的实施方案中，n是3；在另一实施方案中，n是3，且X、Y或Z当中有一个是＞N-R4，其它的是-CH2-。
在另一实施方案中，n是3，且p是2，在另一实施方案中，n是3，p是2，且X、Y或Z当中有一个是＞N-R4，其它的是-CH2-；在另一实施方案中，n是3，p是2，且X、Y或Z当中有一个是＞NH，其它的是-CH2-。在另一优选的实施方案中，n是3，p是2，m是2，且X、Y或Z当中有一个是＞N-R4，其它的是-CH2-；在另一优选的实施方案中，n是3，p是2，m是2，X是＞NH，且Y和Z是-CH2-。在另一优选的实施方案中，n是3，p是2，m是2，Y是＞NH，且X和Z是-CH2-。在另一优选的实施方案中，n是3，p是2，m是2，Z是＞NH，且X和Y是-CH2-。
在另一优选的实施方案中，p是2，m是2，n是3，且X、Y或Z当中有一个是-O-，其它的是-CH2-。这样的化合物的实例如下：
3-{4-[(6-溴-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-丙基-氨基]-丁基}-[1，3]氧杂氮杂环庚烷-2-酮；或
3-{4-[(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-丙基-氨基]-丁基}-[1，3]氧杂氮杂环庚烷-2-酮。
其它优选的本发明化合物包括本发明化合物的可药用盐，其中所述可药用盐是用盐酸、2，2，2-三氟乙酸、二苯甲酰基-L-酒石酸、钠或磷酸形成的，所述盐更优选是用盐酸、2，2，2-三氟乙酸形成的。
本发明化合物可通过在下文显示和描述的合成反应方案中描写的方法制得。
在这些化合物的制备中使用的原料和试剂通常可得自商业供应商例如Aldrich Chemical Co.，或者可通过本领域技术人员已知的方法，按照文献中提出的操作步骤制得，所述文献有例如Fieser和Fieser(1991)Reagentsfor Organic Synthesis；Wiley & Sons：New York，1-15卷；Rodd(1989)Chemistry of Carbon Compounds，Elsevier Science Publishers，1-5卷和补编；和(1991)Organic Reactions，Wiley & Sons：New York，1-40卷。下列合成反应方案仅是举例说明一些可合成本发明化合物的方法，通过参考本申请的公开内容，本领域技术人员可以对这些合成反应方案进行不同改动或者提出不同改动。
如果需要，可使用常规技术，包括但不限于过滤、蒸馏、结晶、色谱法等分离和纯化合成反应方案的原料和中间体。可使用常规手段，包括物理常数和光谱数据来描绘这些物质的特征。
除非进行相反说明，否则本文所描述的反应优选是在常压下，在约-78℃-约150℃、更优选约0℃-约125℃、最优选(且方便地)约室温例如约20℃进行的。
式I化合物一般可通过在下述反应方案中描述的方法制得。
                        反应方案A
反应方案A一般性地描述了制备其中X、Y、Z、R1、R2、R3、p、m和n如上文所述的式I化合物的方法。
式I化合物一般可通过将醛 1与苯并环基胺 2在还原胺化条件下偶联来制得。合适的还原条件包括三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠、异丙醇钛和氰基硼氢化钠，氢和金属催化剂以及氢转移剂例如环己烯，甲酸及其盐，锌和盐酸，甲酸，或硼烷二甲硫醚、然后用甲酸处理。适用于该反应的惰性有机溶剂包括二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氢呋喃、醇或乙酸乙酯等。该反应优选在碱性条件下用三乙酰氧基硼氢化钠在1，2-二氯乙烷中进行。
还原胺化方法描述在化学文献中。例如J.Org.Chem.1996，61，3849和Tetrahedron Letters 1996，37，3977描述了使用三乙酰氧基硼氢化钠作为反应试剂将醛用各种胺还原胺化的方法。例如J.Am.Chem.Soc.1971，93，2897和Org.Synth.Coll.1988，6，499描述了使用氰基硼氢化钠作为反应试剂将羰基化合物还原胺化的方法。
反应方案A的常用原料可商购获得或是本领域技术人员已知的，或者可由本领域技术人员容易地制得，例如，原料醛 1可如下列反应方案(1)、(2)和(3)所示容易地制得：
                        反应方案(1)
其中X、Y、Z、m和n如上文所定义的醛1可这样制得：在碱性条件下将化合物 a的酰氨基与式L(CH2)nCH＝CH2的烷基化试剂反应，其中L是离去基团例如卤素或甲磺酰氧基，优选是氯，以获得化合物 b。烷基化反应之后，将化合物 b的末端烯基氧化/裂解以形成醛基，从而得到醛 1。用于将烯氧化/裂解成醛的各种氧化剂描述于化学文献中。例如，J.Org.Chern.1956，21，478描述了使用四氧化锇和(偏)高碘酸钠的方法；Syn.Comm.1982，12，1063描述了使用高锰酸钾和(偏)高碘酸钠的方法；J.Org.Chem.1987，52，3698描述了使用高锰酸钾和硅胶的方法；Chem.Rev.1958，58，925描述了使用臭氧的方法；J.Org.Chem.1986，51，3213描述了仅使用高锰酸钾的方法；J.Org.Chem.1987，52，2875描述了使用(偏)高碘酸钠和催化性钌的方法。该反应优选用四氧化锇和(偏)高碘酸钠或臭氧进行。
                        反应方案(2)
Figure C0181003600261
或者，其中X、Y、Z、m和n如上文所定义的醛 1可这样制得：将化合物 a的游离氨基与式L(CH2)nC(OR)2的烷基化试剂反应，其中R是低级烷基，且L是离去基团例如卤素，优选为溴，以获得化合物 c。烷基化反应后，在酸性条件下将化合物 c的醛缩醇基团水解得到醛 1。
                        反应方案(3)
或者，其中X、Y、Z、m和n如上文所述的醛1可这样制得：将其中R是低级烷基的氨基醛缩醇 d用合适的酰化试剂例如式L(CH2)nCOL′或L(CH2)nOCOL′或L(CH2)nN＝C＝O的酰化试剂处理，其中L′是离去基团例如卤素，优选是氯，以获得化合物 e。该酰化反应之后，将化合物 e进行内部N-烷基化，然后将化合物 f的醛缩醇基团水解，以获得醛 1。
例如，苯并环基胺 2可通过下述反应方案(4)制得。
                        反应方案(4)
Figure C0181003600271
其中R1、R2和R3如上文所述的苯并环基胺 2可通过在还原胺化条件下用式R3NH2的伯胺处理苯并环酮 g而制得。合成苯并环基胺 2的各种方法描述于化学文献中，例如J.Med.Chem.1980，23，745-749；J.Med.Chem.1981，24，429-434；J.Med.Chem.1989，32，2128-2134，J.Org.Chem.1996，61，3849-3862，和Bioorg.Med Chem.Lett.1997，15，1995-1998。
                            反应方案B
反应方案B具体描述了制备其中X是＞N-R4、-O-或-S-；Y和Z分别是-CH2-；且R1、R2、R3、R4、p、m和n如上文所述的式I化合物的方法。
Figure C0181003600272
式IB化合物可通过反应方案A所述的方法制得。优选地，式IB化合物可如反应方案B所述在还原胺化条件下将醛 1b与苯并环基胺 2反应而制得。
实施例1中给出了制备式IB化合物的实例。
                        反应方案C
反应方案C具体描述了制备其中X和Z分别是-CH2-，Y是＞N-R4、-O-或-S-，且R1、R2、R3、R4、p、m和n如上文所述的式I化合物的方法。
式ICa、ICb或ICc化合物可通过反应方案C中描述的方法制得。
优选地，其中Y是-O-或-S-的式I化合物可如反应方案C所述通过在还原胺化条件下将醛 1c与苯并环基胺 2反应而制得。
或者，其中Y是＞N-R4的式I化合物还可以这样制得：在如上所述的条件下，将其中P是适宜氮保护基的氮保护的醛 1d与苯并环基胺 2偶联。在该反应之后，在酸性条件下除去化合物3的氮保护基，以获得其中Y是＞NH的式ICa化合物。然后可通过本领域技术人员已知的方法将式ICb化合物进一步与合适的烷基化试剂、酰化试剂或磺酰化试剂反应，以获得其中Y是＞NR4且R4不是H的式ICb化合物。
实施例2、3和4中给出了制备式ICa、ICb或ICc化合物的实例。
                        反应方案D
反应方案D具体描述了制备其中X和Y分别是-CH2-，Z是＞N-R4、-O-或-S-，且R1、R2、R3、R4、p、m和n如上文所述的式I化合物的方法。
式IDa、IDb或IDc化合物可通过反应方案D中描述的方法制得。
优选地，其中Z是-O-或-S-的式IDc化合物可通过在如反应方案D所述的条件下将醛 1e与苯并环基胺 2反应而制得。
或者，其中Z是＞N-R4的式I化合物还可以这样制得：在如上所述的条件下，将其中P是适宜氮保护基的氨基保护了的醛 1f与苯并环基胺 2偶联。在该反应之后，在酸性条件下除去化合物 4的氮保护基，以获得其中Z是＞NH的式IDa化合物。然后可通过本领域技术人员已知的方法将式IDa化合物进一步与合适的烷基化试剂、酰化试剂或磺酰化试剂反应，以获得其中Z是＞NR4且R4不是H的式IDb化合物。
实施例5、6和7中给出了制备式IDa、IDb或IDc化合物的实例。
本发明化合物是毒蕈碱受体拮抗剂。起毒蕈碱受体拮抗剂作用的化合物已用于治疗多种与不适当的平滑肌功能有关的病症。直到最近，大多数这些化合物对于不同的毒蕈碱受体亚型没有选择性，从而导致不适的抗胆碱能副作用例如口干、便秘、视觉模糊或心动过速。这些副作用当中最常见的是口干，这是由于唾液腺中的毒蕈碱受体被阻断所致。最近开发出的M2或M3特异性拮抗剂已表现出降低的副作用。有证据表明，在与平滑肌障碍有关的病症例如泌尿生殖道病症、呼吸道病症、胃肠道病症和平滑肌病症的治疗中，机械性地同时阻断M2和M3受体而不阻断M5受体可能是治疗有效的。
可用本发明化合物治疗的泌尿生殖道病症具体包括膀胱活动过度或逼肌活动过强及其症状例如在症状上表现为尿急、尿频、膀胱容量减少、尿失禁等的改变；表现为膀胱容量改变、排尿阈改变、膀胱收缩不稳定、括约肌痉挛状态等的尿动力学改变；以及通常在逼肌反射亢进(神经原性膀胱)中，在病症例如出口梗阻、出口机能不全、骨盆过敏中，或者在特发性病症例如逼肌不稳定等中表现出的症状。
可用本发明化合物治疗的胃肠道病症具体包括过敏性肠综合征、憩室病、弛缓不能、胃肠道运动过强症和腹泻。可用本发明化合物治疗的呼吸道病症具体包括慢性阻塞性肺病、哮喘和肺纤维变性。
这些和其它治疗应用描述在例如Goodman & Gilman，ThePharmacological Basis of Therapeutics，第9版，McGraw-Hill，New York，1996，26章，601-616；和Coleman，R.A.，Pharmacological Reviews，1994，46，205-229中。
测试化合物的毒蕈碱受体亲和力可通过体外受体结合测定来确定，所述测定使用得自表达重组人毒蕈碱受体(M1-M5)的中国仓鼠卵巢细胞细胞膜制备物，并在实施例15中更详细地描述。
测试化合物的毒蕈碱拮抗剂特性可通过下述体内测定来确定，该测定在麻醉的大鼠中确定了对毒蕈碱受体介导的唾液分泌的抑制活性，并在实施例16的大鼠氧化震颤素/毛果芸香碱引起的流涎(OIS/PIS)模型中更详细地描述。
测试化合物的毒蕈碱拮抗剂特性可通过下述体内测定来确定，该测定在麻醉的大鼠中确定了对毒蕈碱受体介导的膀胱收缩的抑制活性，并且在实施例17的抑制容量引起的收缩测定中更详细地描述。
测试化合物的毒蕈碱拮抗剂特性可通过下述体内测定来确定，该测定在麻醉的狗中确定了对毒蕈碱受体介导的膀胱收缩和唾液分泌的抑制活性，并在实施例18中更详细地描述。
本发明包括药物组合物，其中包含至少一种本发明化合物或其前药、单独的异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物或可其药用盐或溶剂化物和至少一种可药用载体，并选择性包含其它治疗用和/或预防用活性成分。
本发明化合物一般以治疗有效量通过对于起类似用途的物质来说是可接受的任何给药方式施用。合适的剂量范围一般是1-500mg/日、优选1-100mg/日、最优选1-30mg/日，并取决于多种因素例如所治疗的疾病的严重程度、个体的年龄和一般健康状况、给药途径和形式、给药所针对的适应征以及临床医师的喜好和经验。治疗这类疾病的领域的技术人员不用过多实验并依据个人知识和本申请的公开内容即能够确定出对于给定疾病本发明化合物的治疗有效量。本发明化合物一般作为药物制剂施用，所述药物制剂包括适于经口(包括颊和舌下)、直肠、经鼻、局部、经肺、阴道或非胃肠道(包括肌内、动脉内、鞘内、皮下和静脉内)给药的制剂，或呈适于通过吸入或吹入给药的形式。优选的给药方式一般是使用适宜的日剂量给药方案(可依据疾病程度来调节)的口服给药。
可将本发明化合物与一种或多种常规助剂、载体或稀释剂制成药物组合物和单位剂量的形式。药物组合物和单位剂型可由常规组分以常用比例组成，并可含有或不含另外的活性化合物或成分，单位剂型可含有与欲采用的日剂量相称的任意适宜有效量的活性成分。药物组合物可作为经口使用的固体例如片剂或填充胶囊，半固体，散剂，缓释制剂，或液体例如溶液、悬浮液、乳剂、酏剂或填充胶囊使用；或者呈非胃肠道给药用无菌注射液的形式。每片含有约一(1)毫克活性成分或更广泛地说0.01至约一百(100)毫克活性成分的制剂是合适的代表性单位剂型。
本发明化合物可配制成多种口服给药剂型。药物组合物和剂型可包含本发明化合物或其可药用盐作为活性成分。可药用载体可以是固体或液体。固体形式的制剂包括散剂、片剂、丸剂、胶囊、扁囊剂、栓剂和可分散的粒剂。固体载体可以是一种或多种起稀释剂、矫味剂、助溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包封材料作用的物质。在散剂中，载体一般是与细分散的活性成分混合的细分散的固体。在片剂中，一般将活性成分与具有所需粘合能力的载体以合适的比例混合，并压制成所需形状和大小。散剂和片剂优选包含约一(1)至约七十(70)％的活性化合物。合适的载体包括但不限于碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、椰子油等。术语“制剂”包括具有作为载体的包封材料的活性成分的制剂，以提供其中含或不含载体的活性成分被与其有关的载体所包围的胶囊。类似地，也包括扁囊剂和锭剂。片剂、散剂、胶囊、丸剂、扁囊剂和锭剂可以作为适于口服给药的固体剂型。
适于口服给药的其它剂型包括液体形式的制剂，包括乳剂、糖浆剂、酏剂、水溶液、水混悬液或用于在临用前转化成液体形式制剂的固体形式的制剂。乳剂可以在溶液例如丙二醇水溶液中制备，或者可含有乳化剂例如卵磷脂、脱水山梨醇一油酸酯或阿拉伯胶。水溶液可通过将活性成分溶解在水中，并加入合适的着色剂、矫味剂、稳定剂和增稠剂制得。水混悬液可通过将细分散的活性成分与粘性材料例如天然或合成树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和其它众所周知的悬浮剂分散在水中来制得。液体形式的制剂包括溶液、混悬液和乳剂，并且除了活性成分以外，可含有着色剂、矫味剂、稳定剂、缓冲剂、人工或天然甜味剂、分散剂、增稠剂、助溶剂等。
本发明化合物可配制成非胃肠道给药(例如通过注射如快速浓注或连续输注来给药)的形式，并且可以以作为安瓿、预填充的注射器、小体积输注剂或加入了防腐剂的多剂量容器的单位剂型提供。组合物可呈诸如在油或水载体中的混悬液、溶液或乳剂例如在含水聚乙二醇中的溶液的形式。油或非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂的实例包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如橄榄油)和可注射有机酯(例如油酸乙酯)，并且可含有制剂助剂例如防腐剂、润湿剂、乳化剂或助悬剂、稳定剂和/或分散剂。或者，活性成分可以呈通过无菌分离出无菌固体或通过冷冻干燥由溶液获得的粉末形式，以在使用前用合适的载体例如无菌不含热原的水配制。
本发明化合物可配制成对表皮局部给药的膏剂、霜剂或洗剂，或透皮贴剂。膏剂和霜剂可例如用水或油基质，并加入合适的增稠剂和/或胶凝剂来配制。洗剂可用水或油基质配制，并通常还含有一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、助悬剂、增稠剂或着色剂。适于在口中局部给药的助剂包括锭剂，其在矫味基质，通常是蔗糖和阿拉伯胶或西黄蓍胶中含有活性成分；软锭剂，其在惰性基质例如明胶和甘油或者蔗糖和阿拉伯胶中含有活性成分；和漱口剂，其在合适的液体载体中包含活性成分。
本发明化合物可配制成栓剂。首先将低熔点蜡例如脂肪酸甘油酯或椰子油熔化，并通过例如搅拌将活性成分均匀地分散在其中。然后将熔化的均匀混合物倒入常规尺寸的模子中，冷却并固化。
本发明化合物可配制成经鼻给药的形式。通过常规手段例如滴管、吸移管或喷雾器将溶液或混悬液直接施加到鼻腔中。制剂可以以单剂量剂型或多剂量剂型的形式提供。对于属于后一情况的滴管或吸移管，这可通过给患者施用适当的预定体积的溶液或混悬液来实现。对于喷雾，这可通过计量雾化泵来实现。
可配制本发明化合物以通过气雾剂给药，特别是对呼吸道给药，并包括鼻内给药。化合物通常具有小的粒径，例如五(5)微米或更小数量级的粒径。这样的粒径可通过本领域已知的手段例如通过微粉化获得。活性成分在具有合适的抛射剂例如氯氟化碳(CFC)如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷，或二氧化碳或其它合适的气体的增压包装中提供。方便起见，气雾剂还可以含有表面活性剂例如卵磷脂。可通过计量阀门来控制药物的剂量。或者，活性成分可以以干粉，例如化合物在合适的粉末基质例如乳糖、淀粉、淀粉衍生物如羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)中的粉末混合物的形式提供。粉末载体可在鼻腔中形成凝胶。粉末组合物可以以单位剂型的形式例如在明胶胶囊或药筒或者压泡包装中提供，粉末可通过吸入器从其中给药。
本发明化合物可配制成透皮或皮下给药装置。当需要化合物的缓释或者当患者对治疗方案的依从性十分重要时，这些给药系统是有利的。在透皮给药系统中的化合物经常附着在皮肤粘合性固体载体上。还可以将化合物与渗透增强剂例如Azone(1-月桂基氮杂环庚烷-2-酮)混合。缓释给药系统通过手术或注射的方法皮下插到皮下的层内。皮下植入物将化合物包封在脂溶性膜例如硅酮橡胶或生物可降解聚合物例如聚乳酸中。
药物组合物优选呈单位剂型。在这样的剂型中，制剂被进一步分成含有适宜量活性成分的单位剂量。单位剂型可以是包装的制剂，包装中含有不连续数量的制剂，例如包装的片剂、胶囊和在小瓶或安瓿中的散剂。单位剂型还可以是胶囊、片剂、扁囊剂或锭剂本身，或者其可以是呈包装形式的适当数目的任意这些剂型。
其它合适的药物载体及其制剂描述在Remington，The Science andPractice of Pharmacy，1995，E.W.Martin编写，Mack PublishingCompany，19版，Easton，Pennsylvania。实施例9-15中描述了含有本发明化合物的代表性药物制剂。
                        实施例
给出下列制备例和实施例以使得本领域技术人员能够更清楚地理解和实施本发明。它们不应当认为是对本发明范围的限制，而仅是举例说明和代表性的。
                    制备例1(式1化合物的制备)
4-(5-氧代-[1.4]氧杂氮杂环庚烷-4-基)-丁醛
向搅拌中的氢化钠(0.9g，37.5mmol)的二甲基甲酰胺(50mL)悬浮液中加入1，4-氧杂氮杂环庚烷-2-酮(30mmol)。将该混合物在室温搅拌15分钟，然后缓慢地加入5-溴-1-戊烯(5.03g，33.7mmol)。将该反应混合物在室温搅拌30分钟，然后在80℃搅拌16小时。减压除去溶剂，并将水加到残余物中。用乙醚萃取该混合物，用水洗涤有机相，干燥(硫酸镁)并浓缩得到1-戊-4-烯基-氧杂氮杂环庚烷-2-酮(5.5g)，为油状物。
在室温水浴冷却下，将四氧化锇(17mg，0.07mmol)加到在四氢呋喃(100mL)和水(50mL)的混合物内的1-戊-4-烯基-氧杂氮杂环庚烷-2-酮(5.5g，28.3mmol)中。将该混合物搅拌5分钟，并用15分钟分批加入固体高碘酸钠(15.11g，70.65mmol)。将该反应混合物搅拌3小时然后过滤。将滤液浓缩，用固体氯化钠饱和并用二氯甲烷萃取。将有机相干燥(硫酸镁)并浓缩。通过硅胶色谱纯化，用氯仿洗脱得到4-(2-氧代-氧杂氮杂环庚烷-1-基)-丁醛(4.6g)。
类似地，按照上述方法，但是选择性地用其它合适的式 a化合物代替1，4-氧杂氮杂环庚烷-2-酮，并选择性地用其中L代表离去基团例如卤素的合适的式L(CH2)nCH＝CH2的烷基化试剂代替5-溴-1-戊烯，并作一些本领域技术人员已知的改动，制得了另外的式 1化合物，例如5-氧代-4-(4-氧代丁基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯。
                制备例2(制备式1化合物的另一种方法)
5-氧代-4-(4-氧代丁基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯
向60％氢化钠矿物油悬浮液(0.2g，5mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(6mL)内的悬浮液中加入5-氧代-[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(1.0g，4.67mmol)。将该反应混合物在50℃温热5分钟，然后在室温保持15分钟。向所得溶液中加入4-溴丁醛缩二甲醇(0.99g，5mmol)。将该反应混合物在室温搅拌16小时后，除去溶剂，将残余物在水与乙酸乙酯之间分配。用水洗涤有机相，干燥(硫酸镁)并浓缩。将残余物溶解在乙醚中，将悬浮液过滤，并将滤液浓缩。通过硅胶色谱纯化，用2％甲醇的氯仿溶液洗脱得到4-(4，4-二甲氧基丁基)-5-氧代-[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(0.8g)，为浓的浆状物。Nmr：(氯仿-d)δ(ppm)1.49，s，(9H)；2.64，m，3H；3.32，s(3H)；4.37，m，(1H)。
将4-(4，4-二甲氧基丁基)-5-氧代-[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(3g，9.08mmol)在含有0.5mL水的冰醋酸(10mL)中的溶液于室温搅拌24小时。将该溶液在35℃减压浓缩，将残余物在饱和碳酸氢钠水溶液与乙醚之间分配。将有机相干燥(硫酸镁)，浓缩，并将残余物从乙醚/己烷中重结晶得到5-氧代-4-(4-氧代丁基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(0.85g)，m.p.86-87℃。
                制备例3(制备式1化合物的另一种方法)
4-(2-氧代-[1，3]氧杂氮杂环辛烷-3-基)-丁醛
向冰冷的1.93M光气的甲苯(31mL，60mmol)溶液中滴加5-氯-1-戊醇(4.9g，40mmol)和N，N-二乙基苯胺(5.97g，40mmol)的甲苯(40mL)溶液。将该反应混合物在室温搅拌4小时。将该混合物过滤，并将滤液浓缩。将残余物置于乙酸乙酯中，过滤，并将该溶液滴加到冰冷的4-氨基丁醛缩二乙醇(7.09g，44mmol)和三乙胺(4.45g，44mmol)的乙酸乙酯(60mL)溶液中。将该反应混合物在室温搅拌15小时，过滤并浓缩。通过硅胶色谱纯化，用10％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱得到(4，4-二乙氧基丁基)氨基甲酸5-氯戊基酯(11.4g)，为油状物。
向溶解在N，N-二甲基甲酰胺(100mL)内的(4，4-二乙氧基丁基)氨基甲酸5-氯戊基酯(11.4g，44mmol)溶液中加入去油的氢化钠(1.01g，42.3mmol)。将该反应混合物在室温搅拌15小时，然后在70℃搅拌3小时。将该混合物用水稀释，加入饱和氯化钠水溶液并用乙醚萃取。将有机相用水洗涤，干燥(硫酸镁)并浓缩。通过硅胶色谱纯化得到3-(4，4-二乙氧基丁基)-[1，3]氧杂氮杂环辛烷-2-酮(2.03g)，为粘稠的油状物。
将3-(4，4-二乙氧基丁基)-[1，3]氧杂氮杂环辛烷-2-酮(2g，7.3mmol)和1.5g Dowex 50W2-200离子交换树脂在3％含水四氢呋喃(30mL)中的混合物加热回流24小时。过滤该混合物，将滤液浓缩并溶解在二氯甲烷中。用硫酸镁干燥该溶液并浓缩得到4-(2-氧代-[1，3]氧杂氮杂环辛烷-3-基)-丁醛(1.45g)，为粘稠的油状物，该油状物会固化。
3-(2-氧代-四氢嘧啶-1-基)-丙醛
向搅拌的、冰冷的3-氨基丙醛缩二乙醇(5.88g，40mmol)的乙醚(35mL)溶液中滴加异氰酸3-氯丙酯(4.78g，40mmol)。将该反应混合物在室温搅拌4小时。将该混合物浓缩并溶解在N，N-二甲基甲酰胺(40mL)中。向该溶液中加入去油的氢化钠(0.96g，40mmol)。将该反应混合物在70℃搅拌18小时，浓缩，置于乙醚(40mL)中并过滤。将滤液浓缩，通过硅胶色谱纯化，用己烷-乙酸乙酯-甲醇(10∶9.7∶0.3)洗脱得到1-(3，3-二乙氧基丙基)-四氢嘧啶-2-酮(9.05g)，为油状物。
将1-(3，3-二乙氧基丙基)四氢嘧啶-2-酮(1g，4.35mmol)和1.0g Dowex50W2-200离子交换树脂在3％含水四氢呋喃(30mL)中的混合物加热回流24小时。将该混合物过滤，将滤液浓缩并将残余物溶解在二氯甲烷(30mL)中，用硫酸镁干燥并浓缩得到3-(2-氧代-四氢嘧啶-1-基)-丙醛(0.46g)。
                    制备例3(式2化合物的制备)
                    (R1、R2＝H，R3＝丙基，p＝2)
丙基-(1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-胺
向3，4-二氢-1-H-萘-2-酮(5g，34mmol)的1，2-二氯乙烷(250mL)溶液中加入丙基胺(2.8mL，34mmol)，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(22g，102mmol)。将该反应液在室温与氮气氛下搅拌24小时，然后真空浓缩。将剩余的固体在1M氢氧化钠与乙酸乙酯之间分配。用盐水洗涤乙酸乙酯层，用硫酸镁干燥并过滤。用1M HCl的乙醚溶液将滤液酸化，收集到了6.3g丙基-(1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-胺，为浅粉色沉淀。
                        实施例1
            (如反应方案B所述制备式IB化合物)
3-{4-[(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-丙基-氨基]-丁基}-[1，3]噁嗪烷-2-酮(19)
Figure C0181003600381
在惰性气氛下向7-甲氧基-3，4-二氢-1-H-萘-2-酮(5.0g，28.4mmol)和丙基胺(2.8mL，34mmol，1.2当量)的1，2-二氯乙烷(150mL)溶液中一次性加入三乙酰氧基硼氢化钠(15g，71mmol，2.5当量)。将该反应液在室温搅拌20小时，然后真空浓缩。将残余物在10％KOH水溶液(150mL)与乙酸乙酯(75mL)之间分配。用盐水洗涤有机层，干燥并浓缩。将所得残余物溶解在乙醚(100mL)中，并用1M HCl的乙醚溶液(28.4mL)处理。收集固体并真空干燥得到6.23g盐酸盐形式的(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-丙基-胺。
向(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-丙基-胺(约13mg，50μmol)中加入440μl 4-(2-氧代-[1，3]噁嗪烷-3-基)-丁醛溶液(0.125M在1，2-二氯乙烷中的溶液)、30μL二异丙基乙基胺(DIEA)和300μL 0.25M三乙酰氧基硼氢化钠在1，2-二氯乙烷中的浆液。将该反应液在室温振摇48小时。用2mL 2％NaOH中止反应后，将该反应混合物与0.5mL水和乙酸乙酯一起转移到后处理烧瓶中。将有机相洗涤、干燥并浓缩。通过色谱法纯化得到3-{4-[(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-丙基-氨基]-丁基}-[1，3]噁嗪烷-2-酮 19，MS：375([M+H]+)。
类似地，按照上述方法，但是选择性地用其它合适的式 1b化合物代替4-(2-氧代-[1，3]噁嗪烷-3-基)-丁醛，选择性地用其它合适的式 2化合物代替7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)丙基-胺，并作一些本领域技术人员已知的改动得到三氟乙酸盐形式的其中X是-O-的另外的式I化合物：
3-{4-[(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-丙基-氨基]-丁基}-[1，3]氧杂氮杂环庚烷-2-酮 20，MS：389([M+H]+)；
3-{4-[(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-丙基-氨基]-丁基}-[1，3]氧杂氮杂环庚烷-2-酮 28，MS：419([M+H]+)；
3-{4-[(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-丙基-氨基]-丁基}-[1，3]噁嗪烷-2-酮 29，MS：405([M+H]+)；
3-{4-[(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-2-基)-丙基-氨基]-丁基}-[1，3]氧杂氮杂环辛烷-2-酮 31，MS：403([M+H]+)；
3-{4-[(5，7-二氟-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-丙基-氨基]-丁基}-[1，3]噁嗪烷-2-酮57，MS：381([M+H]+)；
3-{4-[(5，7-二氟-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-丙基-氨基]-丁基}-[1，3]氧杂氮杂环庚烷-2-酮 58，MS：395([M+H]+)；
3-{4-[(5，7-二氟-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-丙基-氨基]-丁基}-[1，3]氧杂氮杂环辛烷-2-酮 60，MS：409([M+H]+)；
3-{4-[(7-硝基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-丙基-氨基]-丁基}-[1，3]氧杂氮杂环庚烷-2-酮 69，MS：404([M+H]+)；
3-{4-[(7-硝基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-丙基-氨基]-丁基}-[1，3]噁嗪烷-2-酮 70，MS：390([M+H]+)；
3-{4-[(7-乙氧基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-丙基-氨基]-丁基}-[1，3]噁嗪烷-2-酮118，MS：389([M+H]+)；
3-{4-[(6-乙氧基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-丙基-氨基]-丁基}-[1，3]氧杂氮杂环庚烷-2-酮 145，MS： 403([M+H]+)；
3-{4-[(6-乙氧基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-丙基-氨基]-丁基}-[1，3]噁嗪烷-2-酮147，MS：389([M+H]+)；
3-{4-[(6-溴-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-丙基-氨基]-丁基}-[1，3]噁嗪烷-2-酮 161，MS：425([M+H]+)；
3-{4-[(6-溴-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-丙基-氨基]-丁基}-[1，3]氧杂氮杂环庚烷-2-酮 162，MS：439([M+H]+)；或
3-{4-[(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-丙基-氨基]-丁基}-[1，3]氧杂氮杂环庚烷-2-酮 174，MS：419([M+H]+)。
                        实施例2
            (如反应方案C所述制备式ICa化合物)
1-{4-[(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-丙基-氨基]-丁基}-[1，4]二氮杂环庚烷-2-酮(3)
在惰性气氛下向如实施例1所述制得的(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-丙基-胺盐酸盐(500mg，2mmol，1当量)和三乙胺(0.3mL，2.2mmol，1.1当量)的1，2-二氯乙烷(20mL)溶液中一次性加入3-氧代-4-(4-氧代-丁基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(550mg，2mmol，1当量)，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(650mg，3mmol，1.5当量)。将该反应液在室温搅拌20小时，真空浓缩，然后在10％KOH(40mL)与乙酸乙酯(75mL)之间分配。用盐水洗涤有机层，干燥(MgSO4)并浓缩。通过色谱法纯化得到858mg 4-{4-[(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-丙基-氨基]-丁基}-3-氧代-[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯。
向4-{4-[(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-丙基氨基]-丁基}-3-氧代-[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(858mg，1.64mmol)的二氯甲烷(25mL)溶液中一次性加入三氟乙酸(5mL)，并将该反应液在室温搅拌30分钟。将该混合物真空浓缩至干，溶解在水中，并用15％KOH水溶液处理。用乙酸乙酯萃取该溶液，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩至干。将该游离碱(682mg，1.7mmol)置于乙醚(30mL)中，并用1M HCl/乙醚(3.4mL)处理。收集固体并真空干燥得到产物 3，为二盐酸盐(767mg，产率为98％)，MS374([M+H]+)。
类似地，按照上述方法，但是选择性地用其它合适的式 1d化合物代替3-氧代-4-(4-氧代丁基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯，选择性地用其它合适的式 2化合物代替(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-丙基-胺，并作一些本领域技术人员已知的改动，制得了其中Y是＞NH的另外的式I化合物：
1-{4-[(6-甲氧基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-丙基-氨基]-丁基}-[1，4]二氮杂环庚烷-2-酮 1，MS：388([M+H]+)；
1-{4-[(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-丙基-氨基]-丁基}-哌嗪-2-酮 12，MS：374([M+H]+)；
1-{4-[乙基-(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-氨基]-丁基}-[1，4]二氮杂环庚烷-2-酮 15，MS：374([M+H]+)；
1-{3-[(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-丙基-氨基]-丙基}-[1，4]二氮杂环庚烷-2-酮 23，MS：374([M+H]+)；
1-{4-[(7-甲磺酰基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-丙基-氨基]-丁基}-[1，4]二氮杂环庚烷-2-酮 25，MS：418([M+H]+)；
1-{4-[(7-异丙氧基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-丙基-氨基]-丁基}哌嗪-2-酮 36，MS：402([M+H]+)；
1-{4-[(5，7-二氟-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-丙基-氨基]-丁基}-哌嗪-2-酮 54，MS：480([M+H]+)；
1-{4-[(5，7-二氟-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-丙基-氨基]-丁基}-[1，4]二氮杂环庚烷-2-酮 63，MS：394([M+H]+)；
1-{4-[(7-硝基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-丙基-氨基]-丁基}-[1，4]二氮杂环庚烷-2-酮 72，MS：403([M+H]+)；
1-{3-[(7-硝基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-丙基-氨基]-丙基}-[1，4]二氮杂环庚烷-2-酮 74，MS：389([M+H]+)；
1-{4-[(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-丙基-氨基]-丁基}-哌嗪-2-酮 89，MS：374([M+H]+)；
1-{4-[(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-丙基-氨基]-丁基}-哌嗪-2-酮 91，MS：374([M+H]+)；
1-{4-[(R)-(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-丙基-氨基]-丁基}-[1，4]二氮杂环庚烷-2-酮 92，MS：388([M+H]+)；
1-{4-[(S)-(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-丙基-氨基]-丁基}-[1，4]二氮杂环庚烷-2-酮 93，MS：388([M+H]+)；
1-{4-[(7-乙氧基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-丙基-氨基]-丁基}-哌嗪-2-酮 111，MS：388([M+H]+)；
1-{4-[(7-乙氧基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-丙基-氨基]-丁基}-[1，4]二氮杂环庚烷-2-酮 112，MS：402([M+H]+)；
1-{4-[(6-异丙氧基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-丙基-氨基]-丁基}哌嗪-2-酮 114，MS：402([M+H]+)；
1-{4-[(6-乙氧基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-丙基-氨基]-丁基}-哌嗪-2-酮 148，MS：388([M+H]+)；
1-{5-[(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-丙基-氨基]-戊基}哌嗪-2-酮 154，MS：418([M+H]+)；
1-{5-[(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-丙基-氨基]-戊基}-[1，4]二氮杂环庚烷-2-酮 155，MS：432([M+H]+)；
1-{4-[(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-丙基-氨基]-丁基}-[1，4]二氮杂环庚烷-2-酮 156，MS：418([M+H]+)；
1-{4-[(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-丙基-氨基]-丁基}哌嗪-2-酮 166，MS：404([M+H]+)；
1-{4-[(7-溴-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-丙基-氨基]-丁基}-[1，4]二氮杂环庚烷-2-酮171，MS：436([M+H]+)；或
1-{4-[(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-丙基-氨基]-丁基}-[1，4]二氮杂环庚烷-2-酮 173，MS：418([M+H]+)。
                        实施例3
            (如反应方案C所述制备式ICb化合物)
4-(2-二甲基氨基-乙烷-磺酰基)-1-{4-[(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-丙基-氨基]-丁基}-[1，4]二氮杂环庚烷-2-酮(64)
Figure C0181003600431
在惰性气氛下向(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-丙基-胺盐酸盐(150mg，0.3mmol)和三乙胺(0.2mL，1.3mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入2-氯乙磺酰氯(0.03mL，0.3mmol)。将该反应混合物在室温搅拌1小时，用2％碳酸钠中止反应。将有机相干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩得到4-{4-[(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)丙基-氨基]-丁基}-3-氧代-[1，4]二氮杂环庚烷-1-磺酰氯，为黄色油状物。
在惰性气氛下向4-{4-[(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-丙基-氨基]-丁基}-3-氧代-[1，4]二氮杂环庚烷-1-磺酰氯(0.3mmol)和三乙胺(0.1mL，0.6mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液中加入2M二甲胺在THF中的溶液(0.17mL，0.34mmol)。将该反应液在室温搅拌20小时，然后真空浓缩。用硅胶纯化剩余的油状物得到澄清的油状物，将其置于乙醚(10mL)中并用1M HCl的乙醚溶液处理。收集固体并真空干燥得到二盐酸盐形式的4-(2-二甲基氨基-乙磺酰基)-1-{4-[(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-丙基-氨基]-丁基}-[1，4]二氮杂环庚烷-2-酮(83mg) 64，MS：523([M+H]+)。
类似地，按照上述方法，但是选择性地用其它式ICa游离胺化合物代替1-{4-[(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-丙基-氨基]-丁基}-[1，4]二氮杂环庚烷-2-酮，选择性地用其它合适的酰化试剂、烷基化试剂或磺酰化试剂代替2-氯乙磺酰氯，并作一些本领域技术人员已知的改动，制得了其中Y是＞N-R4的另外的式ICb化合物：
4-(2-二甲基氨基-乙磺酰基)-1-{4-[(6-甲氧基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-丙基-氨基]-丁基}-[1，4]二氮杂环庚烷-2-酮 2，MS：523([M+H]+)；
4-(4-氟-苯甲酰基)-1-{4-[(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-丙基-氨基]-丁基}-哌嗪-2-酮 121，MS：496([M+H]+)；
4-(2，2-二甲基-丙酰基)-1-{4-[(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)丙基-氨基]-丁基}-哌嗪-2-酮 122，MS：458([M+H]+)；
4-异丁酰基-1-{4-[(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-丙基-氨基]丁基}-哌嗪-2-酮 123，MS：444([M+H]+)；
1-[4-[(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-丙基-氨基]-丁基}-4-(噻吩-2-羰基)-哌嗪-2-酮 124，MS：484([M+H]+)；
4-{4-[(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-丙基-氨基]-丁基}-3-氧代哌嗪-1-甲酸二乙基酰胺 125，MS：473([M+H]+)；
4-{4-[(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-丙基-氨基]-丁基}-3-氧代哌嗪-1-甲酸二甲基酰胺 126，MS：445([M+H]+)；
4-乙酰基-1-{4-[(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-丙基-氨基]-丁基}哌嗪-2-酮127，MS：416([M+H]+)；
4-(3，5-二甲基-异噁唑-4-羰基)-1-{4-[(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-丙基-氨基]-丁基}-哌嗪-2-酮 128，MS：497([M+H]+)；
1-{4-[(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-丙基-氨基]-丁基}-4-(噻吩-2-磺酰基)-哌嗪-2-酮 129，MS：520([M+H]+)；
1-{4-[(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-丙基-氨基]-丁基}-4-三氟甲磺酰基-哌嗪-2-酮 130，MS：506([M+H]+)；
4-苯磺酰基-1-{4-[(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-丙基-氨基]丁基}-哌嗪-2-酮 131，MS：514([M+H]+)；
4-{4-[(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-丙基-氨基]-丁基}-3-氧代哌嗪-1-磺酸二甲基酰胺 132，MS：481([M+H]+)；
4-{4-[(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-丙基-氨基]-丁基}-3-氧代哌嗪-1-甲酸苯基酰胺 133，MS：493([M+H]+)；
4-{4-[(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-丙基-氨基]-丁基}-3-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁基酰胺 134，MS：473([M+H]+)；
4-{4-[(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-丙基-氨基]-丁基}-3-氧代哌嗪-1-甲酸甲基酰胺 135，MS：431([M+H]+)；
1-{4-[(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-丙基-氨基]-丁基]-4-噻吩-2-基甲基-哌嗪-2-酮 136，MS：470([M+H]+)；
4-乙基-1-{4-[(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-丙基-氨基]-丁基}哌嗪-2-酮137，MS：470([M+H]+)；
4-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基甲基)-1-{4-[(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-2-基)-丙基-氨基]-丁基}-哌嗪-2-酮 138，MS：549([M+H]+)；或
4-甲磺酰基-1-{4-[(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-丙基-氨基]-丁基}-哌嗪-2-酮 139，MS：452([M+H]+)。
                        实施例4
            (如反应方案C所述制备式ICc化合物)
4-{4-[(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-丙基-氨基]-丁基}-[1，4]氧杂氨杂环庚烷-3-酮(17)
向如实施例1中所述的(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-丙基-胺(约13mg，50μmol)中加入440μL 4-(2-氧代-[1，4]氧杂氮杂环庚烷-4-基)-丁醛溶液(0.125M在1，2-二氯乙烷中的溶液)、30μL二异丙基乙基胺(DIEA)和300μL 0.25M三乙酰氧基硼氢化钠在1，2-二氯乙烷中的浆液。将该反应在室温振摇48小时。用2mL 2％NaOH中止反应后，将该反应混合物与0.5mL水和乙酸乙酯一起转移到后处理烧瓶中。分离出有机相，干燥并浓缩。通过色谱法纯化得到4-{4-[(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-丙基-氨基]-丁基}-[1，4]氧杂氮杂环庚烷-3-酮 17，MS：389([M+H]+)；
类似地，按照上述方法，但是选择性地用其它合适的式 1c化合物代替4-(2-氧代-[1，4]氧杂氮杂环庚烷-4-基)-丁醛，选择性地用其它合适的式 2化合物代替(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-丙基-胺，并作一些本领域技术人员已知的改动，制得了其中Y是-O-的另外的式ICc化合物：
4-{4-[(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-丙基-氨基]-丁基}-[1，4]氧杂氮杂环庚烷-5-酮 27，MS：419([M+H]+)；
4-{4-[(5，7-二氟-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-丙基-氨基]-丁基}-[1，4]氧杂氮杂环庚烷-3-酮 55，MS：395([M+H]+)；
1-{4-[(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-丙基-氨基]-丁基}-4-(吗啉-4-羰基)-哌嗪-2-酮 120，MS：487([M+H]+)；或
4-{4-[(6-乙氧基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-丙基-氨基]-丁基}-[1，4]氧杂氮杂环庚烷-3-酮 144，MS：403([M+H]+)。
                        实施例5
            (如反应方案D所述制备式IDa化合物)
4-{4-[(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-丙基-氨基]丁基}-[1，4]二氮杂环庚烷-5-酮(5)
Figure C0181003600461
在惰性气氛下向如实施例1所述制得的(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-丙基-胺(800mg，3.3mmol，2当量)的1，2-二氯乙烷(40mL)溶液中一次性加入5-氧代-4-(4-氧代-丁基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(1.0g，3.6mmol，1.1当量)，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.7g，8.25mmol，2.5当量)。将该反应液在室温搅拌20小时，真空浓缩，然后在10％KOH(50mL)与乙酸乙酯(100mL)之间分配。用盐水洗涤有机相，干燥(MgSO4)并浓缩。通过硅胶色谱纯化得到1.1g 4-{4-[(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-丙基-氨基]-丁基}-5-氧代-[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯。
向4-{4-[(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-丙基-氨基]-丁基}-5-氧代-[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(800mg，1.64mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液中一次性加入三氟乙酸(5mL)，并将该反应液在室温搅拌30分钟。将该混合物真空浓缩至干，溶解在水(40mL)中，并用15％KOH水溶液(20mL)处理。用乙酸乙酯萃取该溶液，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。将该游离碱(636mg，1.64mmol)置于乙醚(30mL)中，并用1M HCl的乙醚溶液(3.3mL)处理。收集固体并真空干燥得到732mg二盐酸盐形式的4-{4-[(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-丙基-氨基]丁基}-[1，4]二氮杂环庚烷-5-酮 5。MS：374([M+H]+)。
类似地，按照上述方法，但是选择性地用其它合适的式 1f化合物代替5-氧代-4-(4-氧代丁基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯，选择性地用其它合适的式 2化合物代替(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-丙基-胺，并作一些本领域技术人员已知的改动，制得了其中Z是＞NH的另外的式IDa化合物：
4-{4-[(6-甲氧基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-丙基-氨基]-丁基}-[1，4]二氮杂环庚烷-5-酮 4，MS：388([M+H]+)；
N-(2-{乙基-[4-(7-氧代-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-丁基]-氨基}-二氢化茚-5-基)-4-甲磺酰基苯甲酰胺 7，MS：388([M+H]+)；
4-(4-{丙基-[6-(噻唑-2-磺酰基)-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]-氨基}-丁基)-[1，4]二氮杂环庚烷-5-酮 8，MS：505([M+H]+)；
4-{4-[乙基-(5-甲氧基-二氢化茚-2-基)-氨基]-丁基}-[1，4]二氮杂环庚烷-5-酮9，MS：360([M+H]+)；
4-{4-[(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-丙基-氨基]-丁基}-[1，4]二氮杂环庚烷-5-酮 10，MS：418([M+H]+)；
4-[4-(乙基-二氢化茚-2-基-氨基)-丁基]-[1，4]二氮杂环庚烷-5-酮 11；MS：330([M+H]+)；
1-[4-[(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-丙基-氨基]-丁基}-哌嗪-2-酮 13，MS：374([M+H]+)；
4-{4-[乙基-(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-氨基]-丁基}-[1，4]二氮杂环庚烷-5-酮 16，MS：374([M+H]+)；
4-{4-[(7-异丙氧基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-丙基-氨基]-丁基}-[1，4]二氮杂环庚烷-5-酮 22，MS：416([M+H]+)；
甲磺酸7-{[4-(7-氧代-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-丁基]-丙基-氨基}-5，6，7，8-四氢-萘-2-基酯 38，MS：452([M+H]+)；
乙磺酸7-{[4-(7-氧代-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-丁基]-丙基-氨基}-5，6，7，8-四氢-萘-2-基酯 39，MS：466([M+H]+)；
丙-1-磺酸7-{[4-(7-氧代-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-丁基]-丙基-氨基}-5，6，7，8-四氢-萘-2-基酯 40，MS：480([M+H]+)；
丙-2-磺酸7-{[4-(7-氧代-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-丁基]-丙基-氨基}-5，6，7，8-四氢-萘-2-基酯 41，MS：480([M+H]+)；
三氟甲磺酸7-{[4-(7-氧代-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-丁基]-丙基-氨基}-5，6，7，8-四氢-萘-2-基酯 42，MS：506([M+H]+)；
苯磺酸7-{[4-(7-氧代-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-丁基]-丙基-氨基}-5，6，7，8-四氢-萘-2-基酯 43，MS：514([M+H]+)；
噻吩-2-磺酸7-{[4-(7-氧代-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-丁基]-丙基-氨基}-5，6，7，8-四氢-萘-2-基酯 44，MS：520([M+H]+)；
苯基甲磺酸7-{[4-(7-氧代-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-丁基]-丙基-氨基}-5，6，7，8-四氢-萘-2-基酯 45，MS：528([M+H]+)；
3，5-二甲基-异噁唑-4-磺酸7-{[4-(7-氧代-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-丁基]-丙基氨基}-5，6，7，8-四氢-萘-2-基酯 46，MS：533([M+H]+)；
4-甲氧基-苯磺酸7-{[4-(7-氧代-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-丁基]-丙基-氨基}-5，6，7，8-四氢-萘-2-基酯 47，MS：544([M+H]+)；
4-氯-苯磺酸7-{[4-(7-氧代-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-丁基]-丙基-氨基}-5，6，7，8-四氢-萘-2-基酯 48，MS：548([M+H]+)；
4-氯-苯磺酸7-{[4-(7-氧代-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-丁基]-丙基-氨基}-5，6，7，8-四氢-萘-2-基酯 49MS：548([M+H]+)；
3-氯-苯磺酸7-{[4-(7-氧代-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-丁基]-丙基-氨基}-5，6，7，8-四氢-萘-2-基酯 50，MS：548([M+H]+)；
二甲基-氨基磺酸7-{[4-(7-氧代-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-丁基]-丙基-氨基}-5，6，7，8-四氢-萘-2-基酯 51，MS：481([M+H]+)；
吡咯烷-1-磺酸7-{[4-(7-氧代-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-丁基]-丙基-氨基}-5，6，7，8-四氢-萘-2-基酯 52，MS：507([M+H]+)；
4-{4-[(5，7-二氟-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-丙基-氨基]-丁基}-[1，4]二氮杂环庚烷-5-酮 61，MS：494([M+H]+)；
4-{4-[(7-羟基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-丙基-氨基]-丁基}-[1，4]二氮杂环庚烷-5-酮 65，MS：374([M+H]+)；
1-甲基-1H-咪唑-4磺酸7-{[4-(7-氧代-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-丁基]-丙基-氨基}-5，6，7，8-四氢-萘-2-基酯 66，MS：518([M+H]+)；
4-{4-[(7-苯氧基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-丙基-氨基]-丁基}-[1，4]二氮杂环庚烷-5-酮 67，MS：450([M+H]+)；
三氟乙酸；4-{4-[(7-硝基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-丙基-氨基]丁基}-[1，4]二氮杂环庚烷-5-酮 71，MS：403([M+H]+)；
4-{5-[(7-硝基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-丙基-氨基]-戊基}-[1，4]二氮杂环庚烷-5-酮 73，MS：417([M+H]+)；
4-{4-[(7-乙氧基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-丙基-氨基]-丁基}-[1，4]二氮杂环庚烷-5-酮 75，MS：402([M+H]+)；
N-(7-{[4-(7-氧代-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-丁基]-丙基-氨基}-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-丙酰胺 76，MS：429([M+H]+)；
环丙烷甲酸(7-{[4-(7-氧代-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-丁基]-丙基-氨基}-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-酰胺 77，MS：441([M+H]+)；
N-(7-{[4-(7-氧代-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-丁基]-丙基-氨基}-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-异丁酰胺 78，MS：443([M+H]+)；
2，2-二甲基-N-(7-{[4-(7-氧代-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-丁基]-丙基-氨基}-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-丙酰胺 79，MS：457([M+H]+)；
3，3-二甲基-N-(7-{[4-(7-氧代-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基-丁基]-丙基-氨基}-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-丁酰胺 80，MS：457([M+H]+)；
吡咯烷-1-磺酸(7-{[4-(7-氧代-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-丁基]-丙基-氨基}-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-酰胺 81，MS：506([M+H]+)；
4-(4-{[7-(2，2-二甲基-丙基氨基)-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]-丙基氨基}-丁基)-[1，4]二氮杂环庚烷-5-酮 82，MS：443([M+H]+)；
4-{4-[(7-环己基氨基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-丙基-氨基]-丁基}-[1，4]二氮杂环庚烷-5-酮 83，MS：455([M+H]+)；
1-异丙基-3-(7-{[4-(7-氧代-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-丁基]-丙基-氨基}-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-脲 84，MS：458([M+H]+)；
1-叔丁基-3-(7-{[4-(7-氧代-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-丁基]-丙基-氨基}-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-脲 85，MS：472([M+H]+)；
1-苯甲酰基-3-(7-{[4-(7-氧代-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-丁基]-丙基-氨基}-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-脲 86，MS：520([M+H]+)；
4-{4-[(S)-(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-丙基-氨基]-丁基}-[1，4]二氮杂环庚烷-5-酮 87，MS：388([M+H]+)；
4-{5-[(R)-(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-丙基-氨基]-戊基}-[1，4]二氮杂环庚烷-5-酮 88，MS：402([M+H]+)；
4-{4-[(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-丙基-氨基]-丁基}-[1，4]二氮杂环庚烷-5-酮 90，MS：388([M+H]+)；
乙磺酸6-{[4-(7-氧代-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-丁基]-丙基-氨基}-5，6，7，8-四氢-萘-2-基酯 94，MS：466([M+H]+)；
丙-2-磺酸6-{[4-(7-氧代-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-丁基]-丙基-氨基}-5，6，7，8-四氢-萘-2-基酯 95，MS：466([M+H]+)；
苯磺酸6-{[4-(7-氧代-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-丁基]-丙基-氨基}-5，6，7，8-四氢-萘-2-基酯 96，MS：514([M+H]+)；
苯基-甲磺酸6-{[4-(7-氧代-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-丁基]-丙基-氨基}-5，6，7，8-四氢-萘-2-基酯 97，MS：528([M+H]+)；
4-甲氧基-苯磺酸6-{[4-(7-氧代-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-丁基]-丙基-氨基}-5，6，7，8-四氢-萘-2-基酯 98，MS：544([M+H]+)；
2-氯-苯磺酸6-{[4-(7-氧代-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-丁基]-丙基-氨基}-5，6，7，8-四氢-萘-2-基酯 99，MS：548([M+H]+)；
吡咯烷-1-磺酸6-{[4-(7-氧代-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-丁基]-丙基-氨基}-5，6，7，8-四氢-萘-2-基酯 100，MS：507([M+H]+)；
甲磺酸6-{[4-(7-氧代-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-丁基]-丙基-氨基}-5，6，7，8-四氢-萘-2-基酯 101，MS：452([M+H]+)；
丙-1-磺酸6-{[4-(7-氧代-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-丁基]-丙基-氨基}-5，6，7，8-四氢-萘-2-基酯 102，MS：480([M+H]+)；
三氟甲磺酸6-{[4-(7-氧代-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-丁基]-丙基-氨基}-5，6，7，8-四氢-萘-2-基酯 103，MS：506([M+H]+)；
1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸6-{[4-(7-氧代-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-丁基]-丙基氨基}-5，6，7，8-四氢-萘-2-基酯 104，MS：518([M+H]+)；
噻吩-2-磺酸6-{[4-(7-氧代-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-丁基]-丙基-氨基}-5，6，7，8-四氢-萘-2-基酯 105，MS：520([M+H]+)；
3，5-二甲基-异噁唑-4-磺酸6-{[4-(7-氧代-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-丁基]-丙基氨基}-5，6，7，8-四氢-萘-2-基酯 106，MS：533([M+H]+)；
4-氯-苯磺酸6-{[4-(7-氧代-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-丁基]-丙基-氨基}-5，6，7，8-四氢-萘-2-基酯 107，MS：548([M+H]+)；
3-氯-苯磺酸6-{[4-(7-氧代-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-丁基]-丙基-氨基}-5，6，7，8-四氢-萘-2-基酯 108，MS：548([M+H]+)；
二甲基-氨基磺酸6-{[4-(7-氧代-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-丁基]-丙基-氨基}-5，6，7，8-四氢-萘-2-基酯 109，MS：548([M+H]+)；
4-{4-[(7-乙氧基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-丙基-氨基]-丁基}-[1，4]二氮杂环庚烷-5-酮 110，MS：402([M+H]+)；
4-{4-[(6-异丙氧基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-丙基-氨基]-丁基}-[1，4]二氮杂环庚烷-5-酮 113，MS：416([M+H]+)；
三氟-甲磺酸6-{[4-(7-氧代-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-丁基-丙基-氨基}-5，6，7，8-四氢-萘-2-基酯 140，MS：508([M+H]+)；
4-{4-[(6-溴-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-丙基-氨基]-丁基}-[1，4]二氮杂环庚烷-5-酮141，MS：436([M+H]+)；
4-{5-[(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-丙基-氨基]-戊基}-[1，4]二氮杂环庚烷-5-酮 142，MS：402([M+H]+)；
4-{4-[(6-乙氧基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-丙基-氨基]-丁基}-[1，4]二氮杂环庚烷-5-酮 150，MS：402([M+H]+)；
4-{5-[(6-乙氧基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-丙基-氨基]-戊基}-[1，4]二氮杂环庚烷-5-酮 152，MS：416([M+H]+)；
4-{3-[(6-乙氧基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-丙基-氨基]-丙基}-[1，4]二氮杂环庚烷-5-酮 153，MS：388([M+H]+)；
4-[5-[(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-丙基-氨基]-戊基}-[1，4]二氮杂环庚烷-5-酮 157，MS：436([M+H]+)；
二甲基-氨基甲酸7-{[4-(7-氧代-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-丁基]-丙基-氨基}-5，6，7，8-四氢-萘-2-基酯 167，MS：445([M+H]+)；
吗啉-4-甲酸7-{[4-(7-氧代-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-丁基]-丙基-氨基}-5，6，7，8-四氢-萘-2-基酯 168，MS：487([M+H]+)；
异丙基-氨基甲酸7-{[4-(7-氧代-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-丁基]-丙基-氨基}-5，6，7，8-四氢-萘-2-基酯 169，MS：459([M+H]+)；
丙基-氨基甲酸7-{[4-(7-氧代-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-丁基]-丙基-氨基}-5，6，7，8-四氢-萘-2-基酯 170，MS：459([M+H]+)；或
4-{5-[(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-丙基-氨基]-戊基}-[1，4]二氮杂环庚烷-5-酮 172，MS：432([M+H]+)。
                        实施例6
            (如反应方案D所述制备式IDb化合物)
1-(2-二甲基氨基-乙磺酰基)-4-{4-[(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-丙基-氨基]-丁基}-[1，4]二氮杂环庚烷-5-酮(24)
在惰性气氛下向如实施例1所述制得的4-{4-[(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-丙基氨基]-丁基}-[1，4]二氮杂环庚烷-5-酮二盐酸盐(732mg，1.6mmol)和三乙胺(0.78mL，5.6mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入2-氯乙磺酰氯(0.17mL，1.6mmol)。将该反应混合物在室温搅拌4小时，然后用2％碳酸钠中止反应。将有机层干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩得到氯乙基磺酰胺，为黄色油状物。
在惰性气氛下向氯乙基磺酰胺(1.6mmol)和三乙胺(0.5mL，3.6mmol，2.25当量)的二氯甲烷(30mL)溶液中加入二甲胺盐酸盐(148mg，1.8mmol)。将该反应液在室温搅拌20小时，然后真空浓缩。通过硅胶色谱纯化剩余的油状物得到游离碱，为澄清的油状物。将该游离碱(215mg，0.41mmol)置于乙醚中，并用1M HCl的乙醚溶液(0.82mL)处理。收集固体并真空干燥得到二盐酸盐形式的4-{4-[(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)丙基-氨基]-丁基}-[1，4]二氮杂环庚烷-5-酮 24(238mg)。(M+H)+＝523。
类似地，按照上述方法，但是选择性地用其它式IDa游离胺化合物代替4-{4-[(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-丙基-氨基]-丁基}-[1，4]二氮杂环庚烷-5-酮二盐酸盐，选择性地用其它合适的酰化试剂、烷基化试剂或磺酰化试剂代替氯乙基磺酰胺，并作一些本领域技术人员已知的改动，制得了其中Z是＞N-R4的另外的式IDb化合物，例如1-(2-二甲基氨基-乙磺酰基甲基)-4-{4-[(6-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-2-基)-丙基-氨基]-丁基}-[1，4]二氮杂环庚烷-5-酮 6，MS：523([M+H]+)。
                        实施例7
            (如反应方案D所述制备式IDc化合物)
4-{4-[(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-丙基-氨基]-丁基}-[1，4]氧杂氮杂环庚烷-5-酮(18)
Figure C0181003600541
向如实施例1所述制得的(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-丙基-胺(约13mg，50μmol)中加入440μL 4-(6-氧代-[1，4]氧杂氮杂环庚烷-4-基)-丁醛溶液(0.125M在1，2-二氯乙烷中的溶液)、30μL二异丙基乙基胺(DIEA)和300μL 0.25M三乙酰氧基硼氢化钠在1，2-二氯乙烷中的浆液。将该反应液室温振摇48小时。用2mL 2％NaOH中止反应后，将该反应混合物与0.5mL水和乙酸乙酯一起转移到后处理烧瓶中。将有机相洗涤、干燥并浓缩。通过色谱法纯化得到4-{4-[(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-丙基-氨基]-丁基}-[1，4]氧杂氮杂环庚烷-5-酮 18，MS：375([M+H]+)。
类似地，按照实施例7中描述的方法，但是选择性地用其它合适的式1e化合物代替4-(6-氧代-[1，4]氧杂氮杂环庚烷-4-基)-丁醛，选择性地用其它合适的式 2化合物代替(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)丙基-胺，并作一些本领域技术人员已知的改动，制得了其中Z是-O-的另外的式IDc化合物：
4-{4-[(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-丙基-氨基]-丁基}-[1，4]氧杂氮杂环庚烷-5-酮 26，MS：419([M+H]+)；
4-{4-[(7-异丙氧基-1，2，3，4-四氢萘-2-基)-丙基-氨基]-丁基}-[1，4]氧杂氮杂环庚烷-5-酮 34，MS：417([M+H]+)；
4-{4-[(5，7-二氟-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-丙基-氨基]-丁基}-[1，4]氧杂氮杂环庚烷-5-酮 56，MS：395([M+H]+)；
4-{4-[(7-硝基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-丙基-氨基]-丁基}-[1，4]氧杂氮杂环庚烷-5-酮 68，MS：404([M+H]+)；
4-{4-[(7-乙氧基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-丙基-氨基]-丁基}-[1，4]氧杂氮杂环庚烷-5-酮 116，MS：403([M+H]+)；
4-{4-[(6-乙氧基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-丙基-氨基]-丁基}-[1，4]氧杂氮杂环庚烷-5-酮 143，MS：403([M+H]+)；或
4-{4-[(6-溴-1，2，3，4-四氢萘-2-基)-丙基-氨基]-丁基}-[1，4]氧杂氮杂环庚烷-5-酮 160，MS：439([M+H]+)。
        实施例8
    口服给药的组合物
组分     ％wt./wt.
活性成分     20.0％
乳糖     79.5％
硬脂酸镁     0.5％
将各组分混合并分装到分别含有约100mg的胶囊中；一粒胶囊相当于大约一个总的日剂量。
                实施例9
            口服给药的组合物
组分     ％wt./wt.
活性成分     20.0％
硬脂酸镁     0.5％
交联羧甲基纤维素钠     2.0％
乳糖     76.5％
PVP(聚乙烯吡咯烷酮)     1.0％
将各组分混合并用溶剂例如甲醇制粒。然后将制剂干燥并用合适的制片机形成片剂(含有约20mg活性化合物)。
            实施例10
        口服给药的组合物
组分     量
活性成分     1.0g
富马酸     0.5g
氯化钠     2.0g
对羟基苯甲酸甲酯     0.15g
对羟基苯甲酸丙酯     0.05g
粒状的糖     25.5g
山梨醇(70％溶液)     12.85g
Veegum K(Vanderbilt Co.)     1.0g
矫味剂     0.035mL
着色剂     0.5mg
蒸馏水     适量至100mL
将各组分混合以形成口服给药的混悬液。
        实施例11
非胃肠道给药用制剂(IV)
组分      ％wt./wt.
活性成分      0.25g
氯化钠     适量至等渗
注射用水     加至100mL
将活性成分溶解在一部分注射用水中。然后在搅拌下加入足量氯化钠以使溶液等渗。用余下的注射用水补足该溶液的重量，经由0.2微米膜滤器过滤并在无菌条件下包装。
          实施例12
            栓剂
组分     ％wt./wt.
活性成分     1.0％
聚乙二醇1000     74.5％
聚乙二醇4000     24.5％
将各组分一起在蒸汽浴上熔化并混合，然后倒入含有2.5g总重量的模子中。
          实施例13
        局部给药制剂
组分     克
活性化合物     0.2-2
司盘60     2
吐温60     2
矿物油     5
凡士林     10
对羟基苯甲酸甲酯     0.15
对羟基苯甲酸丙酯     0.05
BHA(丁基化羟基苯甲醚)     0.01
水     适量至100
将除水以外的所有组分混合，并在搅拌下加热至约60℃。然后在剧烈搅拌下于约60℃加入足量水以将各组分乳化，然后加入适量水至约100g。
                         实施例14
                        鼻喷雾制剂
制备作为鼻喷雾制剂的含有约0.025-0.5％活性化合物的多种含水混悬液。制剂可选择性地含有非活性成分例如微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、葡萄糖等。可加入盐酸以调节pH。鼻喷雾制剂可通过鼻喷雾计量泵(一般每开动一次递送约50-100微升制剂)来给药。一般的给药方案是每4-12小时喷雾2-4次。
                        实施例15
                    放射配体结合试验
使用在Hegde，S.S.等人，Br.J.Pharmacol.1997，120，1409-1418中描述的方法的改进形式在体外测定本发明化合物的抑制活性。
使用得自表达重组人毒蕈碱受体(m1-m5)的中国仓鼠卵巢细胞的细胞膜。测定是用在0.25mL终体积Tris-Krebs缓冲液中的放射配体[3H]N-甲基东莨菪碱(0.4nM，比活度84Ci·mmol-1)进行的。非特异性结合是用1μM阿托品确定的。测定是用闪烁亲近测定技术进行的。使用10种测试化合物浓度产生竞争-置换曲线，并通过与四参数对数方程拟合的迭代曲线进行分析。使用Cheng-Prusoff方程将pIC50值(IC50的-log值)转化成pKi值。
某些示例性本发明化合物的毒蕈碱抑制活性(以pKi值表示)是：
                            化合物   m2   m3   m5
1-{4-[(6-甲氧基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-丙基-氨基]-丁基}-[1，4]二氮杂环庚烷-2-酮 1   7.66   7.06   5.75
1-{4-[(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-丙基-氨基]-丁基}-[1，4]二氮杂环庚烷-2-酮 3   8.96   8.54   6.49
4-{4-[(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-丙基-氨基]丁基}-[1，4]二氮杂环庚烷-5-酮 5   8.25   7.69   6.56
4-{4-[(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-丙基氨基]-丁基}-[1，4]氧杂氮杂环庚烷-3-酮 17   7.93   7.54   6.29
4-{4-[(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-丙基-氨基]-丁基}-[1，4]氧杂氮杂环庚烷-5-酮 18   8.10   7.69   6.44
                                       化合物  m2  m3  m5
3-{4-[(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-丙基-氨基]-丁基}-[1，3]噁嗪烷-2-酮 19  8.20  7.56  6.30
苯磺酸7-{[4-(7-氧代-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-丁基]-丙基-氨基}-5，6，7，8-四氢-萘-2-基酯 43  7.68  7.09  6.31
3，5-二甲基-异噁唑-4-磺酸7-{[4-(7-氧代-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-丁基]-丙基-氨基}-5，6，7，8-四氢-萘-2-基酯 46  8.41  7.87  6.95
4-(2-二甲基氨基-乙烷-磺酰基)-1-{4-[(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-丙基-氨基]-丁基}-[1，4]二氮杂环庚烷-2-酮64  8.66  7.59  6.88
4-{5-[(7-硝基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-丙基-氨基]-戊基}-[1，4]二氮杂环庚烷-5-酮 73  8.28  7.65  6.44
4-{5-[(R)-(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-丙基-氨基]-戊基}-[1，4]二氮杂环庚烷-5-酮 88  8.15  7.47  6.23
1-{5-[(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-丙基-氨基]-戊基}-[1，4]二氮杂环庚烷-2-酮 155  8.05  7.09  5.83
1-{4-[(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-丙基-氨基]-丁基}-[1，4]二氮杂环庚烷-2-酮 156  8.63  7.58  6.05
3-{4-[(6-溴-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-丙基-氨基]-丁基}-[1，3]氧杂氮杂环庚烷-2-酮 162  8.13  7.16  6.18
                            实施例16
在麻醉大鼠中的氧化震颤素/毛果芸香碱诱导的流涎(OIS/PIS)模型
用乌拉坦(1.5g/kg，sc)将Sprague-Dawley大鼠(Charles-River，200-300g)麻醉，并切开其气管。对一个股静脉进行插管以用于给药。稳定1小时后，将大鼠用美索曲明(仅对于OIS)预处理以拮抗M2受体介导的心动过缓。用单剂量的载体或参照化合物对每只动物静脉内给药。10分钟后，将预称重的棉垫置于大鼠口中，然后用载体或氧化震颤素(0.1mg/kg，iv)/毛果芸香碱(1mg/kg，iv)对其给药。施用氧化震颤素/毛果芸香碱5分钟后，放置一个新的棉垫，并再收集5分钟的唾液。然后再称重棉垫(5分钟和10分钟时)以确定10分钟期间分泌的唾液量。
使用单向方差分析比较所有氧化震颤素/毛果芸香碱处理组。使用Dunnett′s检验进行成对比较。根据检验方差齐性的Bartlett′s检验的结果，在该分析中应用分等级的数据(非参数技术)或实际的数据水平(参数技术)。用Wilcox秩和检验法将载体/氧化震颤素组和载体/毛果芸香碱组与载体/载体组进行比较。获得了关于每只动物10分钟总分泌重量的各化合物的ID50估计值。S形模型呈下述形式
Resp＝min+(max-min)/(1+(剂量/ID50)**N)
其中ID50是获得一半最大反应的剂量，N是曲率参数，max是剂量响应曲线的最大响应值。在该模型中，将最低响应值(min)固定在0。
本发明化合物在该测定中有活性。
                    实施例17
            在大鼠中抑制容量引起的收缩
使用在Hegde，S.S.等人，1996年国际节制协会第26届年会会议记录(Proceedings of the 26th Annual Meeting of the International ContinenceSociety 1996)(8月27-30日)，摘要126中所描述的方法的改进形式在大鼠中体内测定本发明化合物的毒蕈碱受体抑制活性。
将雌性Sprague-Dawley大鼠用乌拉坦麻醉然后装配用于静脉内给药以及在某些情况下用于测定动脉压、心率和膀胱内压力的仪器。在另一组动物中测定试验化合物对容量引起的膀胱收缩的影响。通过使膀胱内充满盐水来诱导容量引起的反射性膀胱收缩。将试验化合物以累积的方式以10分钟为间隔进行静脉内给药。在研究结束时给药阿托品(0.3mg/kg，静脉内)作为阳性对照。
本发明化合物在该测定中有活性。
                        实施例18
                在麻醉的狗中的抗毒蕈碱活性
使用在Newgreen，D.T.等人，J.Urol.1996，155(第5补编)，1156中描述的方法的改进形式，在狗中测定本发明化合物在体内抑制毒蕈碱受体的活性。
在实验前将雌性长耳短腿小猎犬(Marshall Farms，North Rose，NY)禁食18小时；让其可自由摄取水。在实验当天，用戊巴比妥将狗麻醉并维持麻醉状态(开始是36mg/kg，iv，然后是5-10mg/kg，iv以维持麻醉)。对于实验的其余时间，还给狗施用静脉内液体。用Harvard呼吸器(613型)经由气管内插管给狗人工换气。对两个股静脉和一个股动脉进行插管以分别用于给药和测定血压。血压用Gould传感器(P23XL型)测定，并在Gould记录器(3400型)上记录。做一个舌下切口以暴露出左下颌导管，然后对其进行插管以用于将唾液收集到预先称重的小瓶中。通过下颌下切口暴露出左唾液腺。分离出Chorda舌神经，并在其上面放置一个双极电极以进行刺激。获得对Chorda舌神经刺激的测试反应以确认适当的电极放置。
手术完成后，在实验的其余时间，输注毒扁豆碱(180μg/kg/小时，iv)(一种胆碱酯酶抑制剂)。稳定1小时后，以12Hz，10V，0.5ms持续时间(GrassS48)进行两次对照Chorda舌神经刺激。将Chorda舌神经分别刺激20秒和2分钟，各次刺激之间最少间隔10分钟。获得两个一致的对照反应后，在每次进行Chorda舌神经刺激之前3分钟，以累积方式施用载体或参照化合物。其中不能获得一致的流涎反应的实验不包括在该分析内。在实验结束时施用阿托品(1.0mg/kg，iv)以作为阳性对照。
平均动脉血压计算为舒张动脉压+(收缩动脉压-舒张动脉压)/3。心率是从压力脉搏推出来的。唾液收集在预先称重的小瓶中，并在每次收集后称重以确定分泌的唾液的体积。对唾液腺反应的抑制是以阿托品(1mg/kg，iv)作用的百分比表示的。
ED50评估
对于流涎的％最大抑制，使用非线性混合模型进行参数评估。首先使用PROC NLIN，然后迭代使用PROC MIXED来施行该方法。该方法假定下述S形剂量-反应模型：
其中反应＝在峰点对膀胱收缩的％最大抑制，x＝治疗剂量的常用对数，并且4个参数是：log10ED50(μ)、最大和最小反应(Max和Min)以及曲率(σ)。最小反应假定为0％。该方法假定协方差结构的复合对称。通过调节其误差计算以解释个体相关性，使用迭代曲线-拟合法来解释同一动物多次测定与所需参数和置信限之间的依赖性。
基准比较
对于每个变量，为了将各剂量与基准对照进行比较，进行具有主要个体影响和治疗作用的双向ANOVA，然后在每一剂量水平进行成对t-检验。如果在ANOVA中整个治疗作用不显著(p值＞0.05)，则对于在每一剂量的成对t-检验的p值，使用关于p值的Bonferroni调节。
本发明化合物在该测定中有活性。
虽然已经用其特定的实施方案描述了本发明，但是应当理解，本领域技术人员可在不背离本发明实质和范围的情况下进行各种改变和等同替换。此外，可进行许多改变以使特定的情况、材料、物质组成、方法或方法步骤适应本发明目的、实质和范围。所有这样的改变都在所附权利要求书的范围内。

Claims (24)

1.通式I的化合物、单独的异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物或其可药用盐或溶剂化物
其中
R1和R2在每次出现时分别独立地为氢、卤素、(C1-6)-烷基、-OR′、-SR′、-NR′R″、-SOR′、-SO2R′、-COOR′、-OCOR′、-OCONR′R″、-OSO2R′、-OSO2NR′R″、-NR′SO2R″、-NR′COR″、-SO2NR′R″、-SO2(CH2)1-3CONR′R″、-CONR′R″、氰基、卤代烷基或硝基；
R′和R″在每次出现时分别独立地为氢、(C1-6)-烷基、包含1-3个选自羟基、烷氧基、氨基、酰氨基、羧基、酰基、卤素、氰基、硝基和巯基的取代基的取代的(C1-6)-烷基、芳基、杂环基、杂芳基、芳基-(C1-3)-烷基、杂芳基-(C1-3)-烷基、杂环基-(C1-3)-烷基、环烷基烷基、环烷基，或者R′和R″也可以与它们所连接的氮一起形成5-7元环，所述的环可选择性地包含另外一个选自N、O或S(O)0-2的环杂原子；
R3在每次出现时分别独立地为(C1-6)-烷基、(C2-6)-链烯基、(C2-6)-炔基或环烷基；或
X、Y或Z当中有一个独立地为-S-、-O-或＞N-R4，其它的为-CH2-；
R4是氢、(C1-6)-烷基、卤代烷基、芳基-(C1-6)-烷基、杂芳基-(C1-6)-烷基、-(C1-6)-CR′R′R′、-COOR′、-SO2R′、-C(O)R′、-SO2(CH2)0-3NR′R″、-CONR′R″或-PO(OR′)2，其中R′和R″如上所定义；
p是1-3并包括1和3的整数；
m是0-3并包括0和3的整数；
n是1-6并包括1和6的整数。
2.权利要求1的化合物，其中p是2。
3.权利要求1或2的化合物，其中n是3。
4.权利要求2的化合物，其中X、Y或Z当中有一个是＞N-R4，且其它的是-CH2-。
5.权利要求2的化合物，其中X、Y或Z当中有一个是＞N-R4，且其它的是-CH2-，并且其中R4是氢。
6.权利要求2的化合物，其中X、Y或Z当中有一个是＞N-R4，且其它的是-CH2-，并且其中m是1。
7.权利要求6的化合物，其中Y是＞N-R4，且X和Z是-CH2-。
8.权利要求6的化合物，其中Z是＞N-R4，且X和Y是-CH2-。
9.权利要求8的化合物，其中所述化合物是4-{4-[(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-丙基-氨基]-丁基}-[1，4]二氮杂环庚烷-5-酮。
10.权利要求2的化合物，其中m是2。
11.权利要求10的化合物，其中X、Y或Z当中有一个是＞N-R4，且其它的是-CH2-。
12.权利要求11的化合物，其中R4是氢。
13.权利要求10的化合物，其中X是＞N-R4，且Y和Z是-CH2-。
14.权利要求10的化合物，其中Y是＞N-R4，且X和Z是-CH2-。
15.权利要求14的化合物，其中所述化合物选自：
1-{4-[(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-丙基-氨基]-丁基}-[1，4]二氮杂环庚烷-2-酮；
4-(2-二甲基氨基-乙磺酰基)-1-{4-[(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-丙基-氨基]-丁基}-[1，4]二氮杂环庚烷-2-酮；或
1-{4-[(7-溴-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-丙基-氨基]-丁基}-[1，4]二氮杂环庚烷-2-酮。
16.权利要求10的化合物，其中Z是＞N-R4，且X和Y是-CH2-。
17.权利要求16的化合物，其中所述化合物选自：
3，5-二甲基-异噁唑-4-磺酸7-{[4-(7-氧代-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-丁基]-丙基-氨基}-5，6，7，8-四氢-萘2-基酯；或
4-{5-[(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-奈-2-基)-丙基-氨基]-戊基}-[1，4]二氮杂环庚烷-5-酮。
18.权利要求2的化合物，其中m是2，n是3，X、Y或Z当中有一个是-O-，且其它的是-CH2-。
19.权利要求18的化合物，其中所述化合物选自：
3-{4-[(6-溴-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-丙基-氨基]-丁基}-[1，3]氧杂氮杂环庚烷-2-酮；或
3-{4-[(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-丙基-氨基]-丁基}-[1，3]氧杂氮杂环庚烷-2-酮。
20.药物组合物，其中包含治疗有效量的一种或多种权利要求1-19任一项所述的化合物和与其混合的可药用载体。
21.权利要求20的药物组合物，其中的化合物适于对患有可通过用M2/M3毒蕈碱受体拮抗剂治疗来减轻的病症的个体给药。
22.制备权利要求1所述化合物的方法，所述方法包括将通式II化合物
Figure C018100360004C1
与通式III化合物反应
Figure C018100360004C2
以生成式I化合物
Figure C018100360005C1
其中R1、R2、R3、p、m、n、X、Y和Z如权利要求1所定义。
23.一种或多种权利要求1-19任一项所述的化合物在制备用于治疗或预防可通过用M2/M3毒蕈碱拮抗剂治疗来减轻的病症的药物中的应用。
24.权利要求23的应用，其中所述病症与包括泌尿生殖道或胃肠道疾病或呼吸病症的平滑肌障碍有关。
CNB018100368A 2000-05-25 2001-05-17 取代的1－氨基烷基内酰胺化合物及其作为毒蕈碱受体拮抗剂的用途 Expired - Fee Related CN1187342C (zh)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US20748300P 2000-05-25 2000-05-25
US60/207,483 2000-05-25
US26761701P 2001-02-09 2001-02-09
US60/267,617 2001-02-09

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1430609A CN1430609A (zh) 2003-07-16
CN1187342C true CN1187342C (zh) 2005-02-02

Family

ID=26902274

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB018100368A Expired - Fee Related CN1187342C (zh) 2000-05-25 2001-05-17 取代的1－氨基烷基内酰胺化合物及其作为毒蕈碱受体拮抗剂的用途

Country Status (25)

Country Link
US (3) US6500822B2 (zh)
EP (1) EP1289964B1 (zh)
JP (1) JP3955211B2 (zh)
KR (1) KR100599125B1 (zh)
CN (1) CN1187342C (zh)
AR (1) AR033377A1 (zh)
AT (1) ATE280162T1 (zh)
AU (2) AU2001260310B2 (zh)
BR (1) BR0111019A (zh)
CA (1) CA2408934C (zh)
CZ (1) CZ20024199A3 (zh)
DE (1) DE60106607T2 (zh)
ES (1) ES2230310T3 (zh)
HU (1) HUP0302015A2 (zh)
IL (1) IL152700A0 (zh)
MA (1) MA26904A1 (zh)
MX (1) MXPA02011417A (zh)
NO (1) NO20025641L (zh)
NZ (1) NZ522410A (zh)
PE (1) PE20011258A1 (zh)
PL (1) PL361361A1 (zh)
RU (1) RU2243222C2 (zh)
UY (1) UY26728A1 (zh)
WO (1) WO2001090082A1 (zh)
YU (1) YU89002A (zh)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6640155B2 (en) 2000-08-22 2003-10-28 Lam Research Corporation Chemical mechanical polishing apparatus and methods with central control of polishing pressure applied by polishing head
DE60238709D1 (de) 2001-12-03 2011-02-03 Hoffmann La Roche 4-piperidinylalkylamin-derivate, antagonisten von muscarinrezeptoren
DE60224221T2 (de) * 2001-12-03 2008-12-11 F. Hoffmann-La Roche Ag Aminotetralinderivate, antagonisten von muscarinrezeptoren
EP1483254A4 (en) * 2002-01-07 2005-06-08 Sequoia Pharmaceuticals INHIBITORS OF ANTI-RESISTANCE RETROVIRAL PROTEASE
CN1668585A (zh) 2002-07-08 2005-09-14 兰贝克赛实验室有限公司 用作蝇蕈碱受体拮抗剂的3,6－二取代氮杂双环[3.1.0]己烷衍生物
WO2004057344A1 (en) * 2002-12-23 2004-07-08 Bayer Healthcare Ag Diagnostics and therapeutics for diseases associated with muscarinic acetylcholine receptor m2 (m2)
ATE374766T1 (de) 2003-01-14 2007-10-15 Arena Pharm Inc 1,2,3-trisubstituierte aryl- und heteroarylderivate als modulatoren des metabolismus zur vorbeugung und behandlung von metabolismus-bedingten krankheiten wie diabetes oder hyperglykämie
AU2003214520A1 (en) 2003-04-09 2004-11-01 Ranbaxy Laboratories Limited Substituted azabicyclo hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists
WO2004089900A1 (en) 2003-04-11 2004-10-21 Ranbaxy Laboratories Limited Azabicyclo derivatives as muscarinic receptor antagonists
WO2006088246A1 (ja) * 2005-02-18 2006-08-24 Takeda Pharmaceutical Company Limited Ｇｐｒ３４受容体機能調節剤
US7736310B2 (en) * 2006-01-30 2010-06-15 Abbott Diabetes Care Inc. On-body medical device securement
EP2307387B1 (en) * 2008-07-16 2013-11-20 F. Hoffmann-La Roche AG Novel heterocyclyl compounds for treatment of cardiovascular disease
AU2009276090A1 (en) * 2008-07-28 2010-02-04 F. Hoffmann-La Roche Ag Diazepan and piperazine derivatives modulators of chemokine receptors
US8214928B1 (en) 2008-10-29 2012-07-10 Full90 Sports, Inc. Headguard with an eccentric dimple for accommodating the occipital bone
US8042198B1 (en) 2008-10-29 2011-10-25 Full90 Sports, Inc. Headguard with independently adjustable upper and lower bands
US20100101006A1 (en) * 2008-10-29 2010-04-29 Cleveland William K Headguard with temple protecting scallop that does not cover the ears
WO2010129686A1 (en) 2009-05-05 2010-11-11 Vapogenix, Inc. Novel formulations of volatile anesthetics and methods of use for reducing inflammation
CA2812061A1 (en) 2010-09-22 2012-03-29 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012092990A2 (de) 2011-01-05 2012-07-12 Udo Wenske Medizinprodukt zur verbesserung der konzeptionsfähigkeit eines säugetiers
US8476221B2 (en) 2011-03-18 2013-07-02 Halimed Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of metabolic disorders
CN107405332A (zh) 2015-01-06 2017-11-28 艾尼纳制药公司 治疗与s1p1受体有关的病症的方法
MA41629A (fr) 2015-03-04 2018-01-09 Center For Human Reproduction Compositions et méthodes d'utilisation de l'hormone anti-müllérienne pour le traitement de l'infertilité
WO2016149628A1 (en) * 2015-03-19 2016-09-22 Chembridge Corporation Tgr5 agonists
CA3002551A1 (en) 2015-06-22 2016-12-29 Arena Pharmaceuticals, Inc. Crystalline l-arginine salt of (r)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrocyclo-penta[b]indol-3-yl)acetic acid(com pound 1)for use in s1p1 receptor-associated disorders
US20210330599A1 (en) 2016-08-01 2021-10-28 University Of Rochester Nanoparticles for Controlled Release of Anti-Biofilm Agents and Methods of Use
CN110520124A (zh) 2017-02-16 2019-11-29 艾尼纳制药公司 用于治疗原发性胆汁性胆管炎的化合物和方法
EP3863622B1 (en) 2018-10-09 2024-07-24 University Of Rochester Treatment of vulvovaginal disorders

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3418270A1 (de) 1984-05-17 1985-11-21 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue aminotetralinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
US4748182A (en) 1986-03-05 1988-05-31 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Aromatic 2-aminoalkyl-1,2-benzoisothiazol-3(2H)one-1,1-dioxide derivatives and their use as anti-hypertensive and anxiolytic agents
DE3718317A1 (de) 1986-12-10 1988-06-16 Bayer Ag Substituierte basische 2-aminotetraline
FI892362A (fi) 1988-06-01 1989-12-02 Eisai Co Ltd Buten- eller propensyraderivat.
US5177089A (en) 1988-06-01 1993-01-05 Eisai Co., Ltd. Butenoic or propenoic acid derivative
US5545755A (en) 1989-05-31 1996-08-13 The Upjohn Company Therapeutically useful 2-aminotetralin derivatives
US5118704A (en) 1989-08-30 1992-06-02 Whitby Research, Inc. Substituted 2-aminotetralins useful as dopaminergics
US6319920B1 (en) * 1998-02-27 2001-11-20 Syntex (U.S.A.) Llc 2-arylethyl-(piperidin-4-ylmethyl)amine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
US20020004494A1 (en) 2002-01-10
JP3955211B2 (ja) 2007-08-08
CN1430609A (zh) 2003-07-16
US20040034018A1 (en) 2004-02-19
US6818645B2 (en) 2004-11-16
MXPA02011417A (es) 2003-04-25
MA26904A1 (fr) 2004-12-20
RU2243222C2 (ru) 2004-12-27
YU89002A (sh) 2006-01-16
AR033377A1 (es) 2003-12-17
US6500822B2 (en) 2002-12-31
US20030109524A1 (en) 2003-06-12
HUP0302015A2 (hu) 2003-10-28
ES2230310T3 (es) 2005-05-01
IL152700A0 (en) 2003-06-24
KR20030003758A (ko) 2003-01-10
EP1289964A1 (en) 2003-03-12
DE60106607T2 (de) 2006-02-09
ATE280162T1 (de) 2004-11-15
NZ522410A (en) 2004-09-24
US6645958B2 (en) 2003-11-11
PE20011258A1 (es) 2001-12-11
BR0111019A (pt) 2003-06-17
KR100599125B1 (ko) 2006-07-12
CZ20024199A3 (cs) 2004-01-14
UY26728A1 (es) 2001-12-28
EP1289964B1 (en) 2004-10-20
PL361361A1 (en) 2004-10-04
WO2001090082A1 (en) 2001-11-29
AU6031001A (en) 2001-12-03
AU2001260310B2 (en) 2007-04-05
DE60106607D1 (de) 2004-11-25
CA2408934C (en) 2009-04-14
CA2408934A1 (en) 2001-11-29
JP2003534331A (ja) 2003-11-18
NO20025641D0 (no) 2002-11-22
NO20025641L (no) 2002-12-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1187342C (zh) 取代的1－氨基烷基内酰胺化合物及其作为毒蕈碱受体拮抗剂的用途
CN1178922C (zh) 取代的1-氨基烷基内酰胺化合物及其作为毒蕈碱受体拮抗剂的用途
CN1054850C (zh) 用于治疗的哌嗪化合物
CN1158256C (zh) 吡咯烷衍生物-ccr-3受体拮抗剂
CN1165308C (zh) 用于减少呼吸抑制和缓减μ阿片样化合物的副作用的组合物和方法
CN1237060C (zh) 用作α1A/B肾上腺素能受体拮抗剂的喹唑酮衍生物
CN1231468C (zh) 化合物
CN1257892C (zh) 新的具有5－ht6受体亲和性的吲哚衍生物
CN1267423C (zh) 作为ip拮抗剂的取代的2－苯基氨基咪唑啉苯基酮衍生物
CN1143848C (zh) 用作毒蕈碱性受体拮抗剂的2-芳基乙基-(哌啶-4-基甲基)胺衍生物
CN1671386A (zh) 作为mch选择性拮抗剂的取代苯胺基哌啶
CN1142161C (zh) 作为5－ht4受体拮抗剂的二氢苯并二噁烯羧酰胺与酮衍生物
CN1232462A (zh) 毒蕈碱拮抗剂
CN1993321A (zh) 作为单胺再摄取抑制剂的3－氨基－1－芳基丙基吲哚类化合物
CN1308324C (zh) 作为α－1肾上腺素能拮抗剂的喹唑啉衍生物
CN1628113A (zh) 作为α－1激动剂的取代吲哚
CN1302207A (zh) 双相性精神障碍的联合治疗
CN1909909A (zh) 作为5－羟色胺受体(5－ht)调节剂用于治疗中枢神经系统疾病的1－苄基－5－哌嗪－1－基－3,4二氢－1h－喹唑啉－2－酮衍生物和各个1h－苯并(1,2,6)噻二嗪－2,2－二氧化物和1,4－二氢－苯并(d)(1,3) 噁嗪－2－酮衍生物
CN1599722A (zh) 作为毒蕈碱受体拮抗剂的4－哌啶基烷基胺衍生物
CN1564820A (zh) 用于治疗泌尿道疾病的杂环化合物
CN1639124A (zh) 作为毒蕈碱受体拮抗剂的氨基四氢萘衍生物
CN1022914C (zh) 新的1，3-二取代哌啶衍生物的制备方法
CN1110484C (zh) 2－(芳基苯基)氨基－咪唑啉衍生物
CN1774245A (zh) 用于视网膜神经疾病的含有烷基醚衍生物或其盐的预防剂/治疗剂
CN1713908A (zh) 作为5－ht6－受体配体用于治疗中枢神经系统病症的氨基烷氧基吲哚

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: WD

Ref document number: 1057365

Country of ref document: HK

C17 Cessation of patent right
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20050202

Termination date: 20110517