WO2012092990A2 - Medizinprodukt zur verbesserung der konzeptionsfähigkeit eines säugetiers - Google Patents

Medizinprodukt zur verbesserung der konzeptionsfähigkeit eines säugetiers Download PDF

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WO2012092990A2
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Ulrich Schmelz
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Udo Wenske
Ulrich Schmelz
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    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis

Definitions

  • the present invention relates to a composition
  • a composition comprising the following individual constituents: 25 to 75% by weight of glycerol, 0.05 to 30% by weight
  • the present invention relates to a vaginal suppository or vaginal gel for enhancing the design ability of a mammal,
  • gelatin may be used as gelling agent. It is also possible to use vegetable gelling agents (agar-agar, guar gum or agarose). In galenics as a vaginal gel can be used.
  • Fertility disorders affect about 15% of all married couples in Germany. The reasons for the absence of a (wanted) pregnancy are primary and secondary sterility. One speaks of primary sterility when, after a year, a woman who has never conceived has
  • Secondary sterility refers to the absence of pregnancy in a woman who has had at least one pregnancy but who is not pregnant after one year of regular intercourse without a contraceptive. In about 40% of cases of unwanted childlessness, male fertility problems, around 40% in women, and the remaining 20% in both sex partners, or no reason for childlessness can be identified
  • clomiphene a selective estrogen receptor modulator (SERM)
  • SERM selective estrogen receptor modulator
  • ovulation-inducing hormone LH
  • the European Patent EP 0 857 203 B1 also discloses a medium for improving the function of sperm, oocytes, embryos or
  • the medium comprises a balanced salt solution and a hexuronic acid monomer or a polysaccharide consisting of
  • Galactose includes.
  • the medium may inter alia be included as part of a non-spermicidal lubricant
  • Improvement of postejaculatory sperm function in an animal may be used if a lubricant is added. Not disclosed in this document, however, a composition comprising alkali metal carbonate, alkali metal bicarbonate or a mixture thereof. Also, no vaginal suppository is disclosed for enhancing the design ability of a mammal.
  • the lubricating pH is 7.4, thus below the preferred pH range of the composition of the present invention
  • European Patent Application EP 2 130 531 A1 discloses a
  • Vaginal suppository comprising an inert carrier and additionally lactic acid or its salt for the treatment and / or prophylaxis of diseases of the urinary tract.
  • lactic acid or its salt for the treatment and / or prophylaxis of diseases of the urinary tract.
  • no abstract is disclosed which comprises alkali metal carbonate, alkali metal bicarbonate or a mixture thereof.
  • the pH set in this prior art vaginal suppository is within the buffering range of the lactic acid, i. between pH 3.5 and 4.5 and thus below the preferred pH range of the composition of the present invention.
  • US Patent Publication US 2003/022407 A1 discloses a method and kit for increasing the natural fertilization process.
  • the kit includes, among other things, a vaginal shower, which is placed in front of the
  • Sexual intercourse can be used inter alia to improve sperm transport, as well as nutrients specially formulated for men and women.
  • a pH optimization is not provided here.
  • compositions which are not yet optimal in terms of increasing the conception ability or which are formulated for another medical application.
  • compositions, medical devices and methods with which the conception ability of a mammal, including man, can be significantly increased, without favoring myoma or cyst growth, or the progression of a mammal, including man, can be significantly increased, without favoring myoma or cyst growth, or the progression of a mammal, including man, can be significantly increased, without favoring myoma or cyst growth, or the progression of a mammal, including man, can be significantly increased, without favoring myoma or cyst growth, or the progression of a
  • this object has been defined by the compositions defined in the claims, - as vaginal suppositories or vaginal gel, - and the applications are solved.
  • the present invention relates to a
  • composition includes the following:
  • the composition comprises 40 to 60 weight percent glycerin and 0.5 to 25 weight percent alkali metal carbonate, alkali metal bicarbonate or a mixture thereof.
  • the composition comprises about 53.0% by weight of glycerol and about 1.4% by weight of alkali metal carbonate, alkali metal bicarbonate or a mixture thereof.
  • the remainder preferably consists essentially of water.
  • the composition preferably has a pH in the range of 9.0 to 9.5.
  • Such a composition is excellent for
  • vaginal suppository Preparation of a vaginal suppository to increase the design ability of a mammal, including man. All materials used can be inexpensively purchased commercially and brought into contact with the vaginal mucosa without hesitation.
  • the alkali metal carbonate any alkali metal salt of carbonic acid can be used. Particularly preferred are sodium carbonate or potassium carbonate. in the However, in view of the compatibility of the composition as a drug, the alkali metal carbonate is preferably sodium carbonate because the
  • Alkali metal of the bicarbonic acid are used, for example, sodium bicarbonate or potassium bicarbonate.
  • the alkali metal bicarbonate is sodium bicarbonate (see above).
  • the composition contains both sodium carbonate and sodium bicarbonate (buffer system).
  • the composition may adjust the intravaginal milieu to a pH in the range of 7.5 to 8.0 without further additives.
  • the composition may additionally contain a preferably conditionally water-soluble preservative such as sorbic acid, methyl or poly-p-hydroxybenzoate or their pharmacologically acceptable salts.
  • a preferably conditionally water-soluble preservative such as sorbic acid, methyl or poly-p-hydroxybenzoate or their pharmacologically acceptable salts.
  • the composition contains 0, 1 to 1, 0 wt .-%, in particular 0.2 to 0.6 wt .-%, ideally about 0.3 wt .-% water-soluble preservatives, in particular sorbic acid or its pharmacologically acceptable salts. Sorbic acid is preferable because allergic reactions have been observed in the alkyl p-hydroxybenzoates. If the composition additionally contains a water-soluble preservative, especially sorbic acid or its pharmacologically acceptable salts, then a medical device containing the composition is less susceptible to microbial degradation. Sorbic acid and its
  • pharmacologically acceptable salts have the advantage that these compounds also occur as a natural constituent in various berries (natural products) and have also been approved as a food preservative for decades.
  • the composition in the form of the vaginal suppositories additionally comprises 5 to 20 wt .-%, preferably 10 to 15 wt .-%, and in particular about 12.5 wt .-% gelatin. If the gelatin composition in the above contains specified concentrations, then it can be used for the preparation of a vaginal suppository with very good consistency for the application.
  • the composition comprises 1 to 10% by weight of a mixture of propylene glycol and hydroxyethyl cellulose.
  • the composition comprises 1 to 10% by weight of a mixture of propylene glycol and hydroxyethyl cellulose.
  • the composition comprises 1 to 10% by weight of a mixture of propylene glycol and hydroxyethyl cellulose.
  • the weight ratio between propylene glycol and hydroxyethyl cellulose is preferably about 1: 1 to 1: 2, in particular about 1: 1, 7.
  • Composition additionally a local anesthetic, such as lidocaine or its pharmacologically acceptable salts or prilocaine or its pharmacologically acceptable salts.
  • a local anesthetic such as lidocaine or its pharmacologically acceptable salts or prilocaine or its pharmacologically acceptable salts.
  • the composition contains lidocaine hydrochloride in a concentration of 0, 1 to 1, 0 wt .-%, in particular 0.4 to 0.6 wt .-% lidocaine hydrochloride and ideally about 0.4 wt .-% lidocaine hydrochloride. If the composition additionally receives a local anesthetic, then a medical device containing this composition, when administered intravaginally, may coexist with the increase in the ability of the female sexual partner to conceive
  • the composition may additionally contain one or more nutritional supplements.
  • a dietary supplement in this context, any means understood, which is suitable as a nutrient or nutrient combination a produce nutritional or physiological action alone or in composition on animal or human spermatozoa.
  • the composition contains one or more nutritional supplements, the conception probability can be further increased with a vaginal suppository prepared from the composition.
  • Nutritional supplement may be used, for example, a mixture of the following substances: 0.01 to 0.5 wt .-% fr / ' sodium citrate, 0, 1 to 5.0 wt .-% D - (-) - fructose, 0.005 to 0 , 5% by weight of DL- ⁇ -tocopherol acetate and 0.001% to 0.1% by weight of folic acid.
  • the composition contains about 0.13 wt% fr / ' sodium citrate, about 0.8 wt% D - (-) - fructose, about 0.01 wt% DL-a-tocopherol acetate and about 0.005 wt% folic acid.
  • the composition contains about 0.13 wt% fr / ' sodium citrate, about 0.8 wt% D - (-) - fructose, about 0.01 wt% DL-a-tocopherol acetate and about 0.005 wt% folic acid.
  • composition ideally suited for the preparation of a vaginal suppository.
  • the composition may comprise about 0.77 weight percent fr / ' sodium citrate, about 3.1 weight percent D - (-) - fructose, about 0.08 weight percent DL-a-tocopherol acetate and about 0.03 wt .-% folic acid.
  • the composition is also excellent for preparing a vaginal gel.
  • the composition may contain a fragrance, especially rose fragrance.
  • a fragrance especially rose fragrance.
  • the composition contains from 0.001% to 0.1% by weight of a 1:10 diluted rose oil solution (oleum rosacea verum). This can be a
  • the composition may further comprise from 0.01 to 0.1% by weight of polysorbate 20 (Tween 20), in particular about 0.05% by weight of polysorbate 20. This significantly improves the wetting properties of the composition.
  • the composition may also contain a hexuronic acid monomer or a polysaccharide consisting of hexuronic acid and galactose, arabinose, or both galactose and arabinose, as described in EP 0 857 203 B1.
  • the polysaccharide is arabinogalactan.
  • the composition contains the hexuronic acid or the polysaccharide in a concentration of 0.01 to 40 wt .-%, in particular from 0.1 to 20% by weight.
  • composition additionally contains a hexuronic acid monomer or a polysaccharide consisting of hexuronic acid and galactose, arabinose, or both galactose and arabinose, then using a vaginal suppository or vaginal gel made from the composition, the conception probability after the intercourse has been further increased become.
  • composition may contain other components singly or in combination. These other components include, among others
  • the composition may contain an antioxidant selected from sodium bisulfite, sodium metabisulfite, alkylated hydroxy compounds such as butylated hydroxytoluene (BHT) or butylated hydroxyanisole (BHA).
  • BHT and BHA are preferable to sulites because sulfites are reductive and oxidative
  • Electron transport (respiratory chains) affect, which affects the
  • the amount of antioxidant ions contained in the formulation is preferably 0 to 1% by weight.
  • the composition according to the invention can be used as a medical device, in particular for increasing the concept of an acid mammal, including man.
  • the composition is useful as a medical device to naturally increase the design ability (i.e., susceptibility, conception probability) in female mammals. Myoma or cyst growth is not favored when using the composition as a medical device.
  • composition is preferably in solid or semi-solid or
  • composition may be in a vaginal or perivaginal dosage form.
  • Dosage forms include vaginal suppositories, vaginal ovules, creams, ointments, liquid formulations, solid tablets, suppositories, tampons, gels, pastes, foams or sprays.
  • the suppository, cream, ointment, liquid formulation, suppository, tampon, gel, paste, foam or spray for vaginal or perivaginal delivery comprises a therapeutically effective amount of the composition.
  • vaginal or perivaginal forms used in the present invention can be prepared using conventional methods (see also US 6,515,198; 6,500,822; 6,417,186; 6,416,779; 6,376,500; 6,355,641; 6,258,819; 6,172,602 and 6,086,909).
  • the mold is a vaginal suppository, in particular a in
  • the present invention relates to a vaginal suppository or vaginal gel for enhancing the designability of a mammal, including man.
  • the vaginal suppository or vaginal gel according to the second aspect contains one or more buffer substances which are suitable for adjusting an intravaginal pH between 7.5 and 8.0.
  • vaginal suppository or vaginal gel thus defined exhibits high potency in enhancing the ability of a female mammal, including humans, to conceive when vaginal or perivaginal.
  • the application does not immediately cause fertilization.
  • fertilization is not induced by artificial means, such as induction of prolonged contact time of the sperm with the ovum, as in the case of commercial drugs, and sperm are not induced artificially in the female reproductive tract.
  • vaginal suppository or vaginal gel cause ovulation or increase the number of ovarian follicles matured in a fertility cycle.
  • the vaginal suppository or vaginal gel of the present invention increases the recipient's natural fertility factors and counteracts negative factors such as too low an intravaginal pH of the female.
  • any substance which has a buffer effect in the range from 9.0 to 9.5 can be used as the buffer substance. This is not it imperative that the equivalence point of the buffer substance also lies within this range. Rather, it is sufficient that the substance has at least some buffering capacity in this area.
  • the buffer substance has at least some buffering capacity in this area.
  • Buffer substance a carbonate / bicarbonate buffer.
  • Hydrogen carbonate has a pK s value of 7.2, which is very close to the preferred intravaginal pH range between 7.5 and 8.0, so that the carbonate / bicarbonate buffer is very good at setting the optimal intravaginal pH. Value can be used.
  • the pK s value of 7.2, which is very close to the preferred intravaginal pH range between 7.5 and 8.0, so that the carbonate / bicarbonate buffer is very good at setting the optimal intravaginal pH. Value can be used.
  • the buffer substance is a mixture of sodium bicarbonate and sodium carbonate.
  • the vaginal suppository contains
  • the intravaginal environment is particularly efficiently adjusted to a pH between 7.5 and 8.0.
  • the vaginal suppository contains a total amount of 0, 1 to 0.8 mmol of alkali metal bicarbonate and / or a total amount of 0.01 to 0.08 mmol of alkali metal carbonate.
  • the vaginal suppository contains a total amount of 0.2 to 0.6 mmol of alkali metal bicarbonate and / or a total amount of 0.02 to 0.06 mmol of alkali metal carbonate.
  • the vaginal suppository contains a total of about 0.4 mmol of alkali metal bicarbonate, in particular
  • the vaginal suppository contains about 0.4 mmol of sodium bicarbonate and about 0.04 mmol of sodium carbonate.
  • the vaginal gel sodium bicarbonate and sodium carbonate in a molar ratio of about 2/1 to 1/2, in particular about 1/1.
  • the vaginal gel contains alkali metal bicarbonate in a concentration of 0.2 to 5 wt .-% and / or alkali metal carbonate in a concentration of 0.2 to 5 wt .-%.
  • the vaginal gel contains alkali metal bicarbonate in a concentration of 0.6 to 3 wt .-% and / or alkali metal carbonate in a concentration of 0.6 to 3 wt .-%.
  • the vaginal gel contains
  • the vaginal gel contains about 0.8 wt .-% sodium bicarbonate and about 1, 0 wt .-% sodium carbonate.
  • the vaginal suppository contains or
  • Vaginal gel additionally a water-soluble preservative.
  • the preservative described above can be used in the concentrations described above.
  • the vaginal suppository contains about 0.3 wt .-% sorbic acid.
  • the vaginal gel contains about 0.15% by weight of sorbic acid.
  • the vaginal suppository contains or
  • Vaginal gel additionally a local anesthetic.
  • a local anesthetic the above-described local anesthetic may be as described above
  • the vaginal suppository or vaginal gel contains lidocaine hydrochloride in a concentration of about 0.4% by weight.
  • the vaginal suppository contains or
  • Vaginal gel additionally nutritional supplements.
  • nutritional supplements the dietary supplements described above may be used in the concentrations described above.
  • the vaginal suppository contains or
  • Vaginal gel additionally at least one perfume.
  • the perfume is ideally rose oil or diluted rose oil solution used.
  • the vaginal suppository according to the invention according to the second aspect of the invention comprises the composition according to the first aspect of the invention.
  • the vaginal suppository or vaginal gel consist essentially of the composition according to the first aspect of the invention.
  • the vaginal suppository consists of about 3 g of the composition according to the first aspect of the invention.
  • the vaginal gel consists of the composition according to the first aspect of the invention.
  • the vaginal suppositories may decompose on vaginal or perivaginal application within a rapid or over a period of several hours, thereby releasing the active ingredient.
  • the vaginal suppository may assume a hydrogel-like consistency which adheres to the vaginal mucosa.
  • the period for complete disintegration is preferably in the range of 10 minutes to 1 hour and is optimally less than 30 minutes.
  • vaginal gel can be applied directly to the vaginal mucosa and sticks there, so that a very long duration of action is achieved.
  • the vaginal gel is also suitable to be applied to the member of the male sexual partner and then acts as well as a lubricant. In this case too, there is an increase in the conceptual ability of the sexual couple.
  • the present invention relates to the use of a carbonate, in particular an alkali metal carbonate, a
  • the medical device is a vaginal suppository, in particular a hydrogel cast in suppository form, or a vaginal gel.
  • vaginal suppositories are understood to mean any suppository which can be introduced into the vagina as a suitable administration form.
  • the vaginal suppository may preferably be a vaginal suppository as described above.
  • vaginal gel means any gel which is vaginal, perivaginal or on the member of the male sexual partner before
  • Sexual intercourse can be applied and it can have a moisturizing and / or lubricating effect.
  • the medical device can be used to adjust the intravaginal milieu to a pH in the range 7.5 to 8.0.
  • the medical device may desensitize the male sexual partner during coitus.
  • vaginal suppository according to the second aspect or the medical device according to the third aspect may be packaged in a blister.
  • five vaginal suppositories may be packed in a blister of the following internal dimensions: width 100 mm, height 60 mm, depth 20 mm.
  • the package preferably includes a package leaflet (leaflet) with information important to the consumer, such as the purpose, the correct one
  • vaginal gel according to the second aspect or the medical device according to the third aspect may be contained in an applicator, for example a syringe.
  • the present invention also relates to the use of the composition according to the invention or the invention Vaginal suppositories or vaginal gels for increasing the ability of an acid animal to conceive, including man.
  • the composition or the vaginal suppositories is introduced at the earliest about 15 minutes, but preferably about 30 minutes before the planned coitus in the vagina.
  • vaginal suppositories or vaginal gels according to the invention are carried out together with or at a time offset to a clomiphene administration.
  • the conceptional ability continues to increase.
  • Vaginal gels are achieved an increased satisfaction of the female sexual partner, if they contain a local anesthetic, so that both partners will appreciate the composition or the vaginal suppository or the vaginal gel also with regard to the prevention of ejaculation praecox.
  • Local anesthetic can inhibit an inhibition of the required for the sensory conduction sodium ion channels of the sensory nerves, causing the
  • Gelatin powder, water and glycerin are weighed and mixed according to the guideline for the glycer gelatin matrix in the concentrations given in Table 1 and mixed to prepare a glycerol gelatin matrix of Example 1.
  • Example 1 To a mass of 1 kg of the resulting glycerol gelatin base of Example 1 are 21, 198 g (0.2 mol) of sodium carbonate (anhydrous) and 168.020 g (2.0 mol) of sodium carbonate as buffer substances, and 0.4 wt % Sorbic acid added as a preservative and mixed to produce a suppository mass.
  • a pH value in the buffer range between 9.0 and 9.5.
  • vaginal suppositories are prepared according to a conventional casting method (333 suppositories per kg suppository mass).
  • Buffer capacity of the suppositories is optimal for the vaginal environment.
  • a suppository mass is prepared as described in Example 1 using the proportions by mass given in Table 2.
  • the suppository mass of Example 2 has a pH in the buffer range between 9.0 and 9.5.
  • vaginal suppositories are prepared according to a conventional casting method (333 suppositories per kg suppository mass).
  • a suppository mass is prepared as described in Example 1 using the proportions by mass given in Table 3.
  • the suppository mass of Example 3 has a pH in the buffer range between 9.0 and 9.5.
  • vaginal suppositories are prepared according to a conventional casting method (333 suppositories per kg suppository mass).
  • Buffer capacity of the suppositories is optimal for the vaginal environment.
  • vaginal suppositories prepared according to Example 1 to 3 lead to a significant increase in the survival probability of the sperm when administered intravaginally, the effect over a period of about 1 hour from
  • the real period of action may well be longer (up to about 8 hours), since the period of action is due to the pH change, while the substances of the galenic preparation (gelatin, Hydroxyethylcellulose) have already degraded within a period of less than 1 hour.
  • vaginal suppositories according to Example 3 have an increased appetite because the sensitivity of the man can be reduced and the coitus can be extended in time.
  • the solution is filled up with the amount of glycerol indicated in Table 4.
  • Gelatin powder is added in the amount indicated in Table 4, the resulting composition is mixed and allowed to stand for 30 minutes tempered at 55 ° C in a water bath. The resulting solution (the "sol") is then homogeneous and largely clear.
  • Sorbic acid, DL- ⁇ -tocopherol acetate and folic acid are added in the amounts indicated in Table 4. Thereafter, the temperature is again maintained at 55 ° C. for 5 minutes.
  • the composition is mixed by panning, filled into suppository blisters and allowed to cool to form a gel.
  • Vaginal suppositories should be stored at 20 ° C until use.
  • the formulation can be handled properly in the suppository forms in this form. It results in slightly amber suppositories, which dissolve within about 15 minutes and physiological conditions.
  • Vaginal suppositories are applied about 15 to 30 minutes before coitus.
  • a suppository mass is prepared as described in Example 4, using the proportions by mass given in Table 5.
  • the vaginal suppositories of Example 4 have an increased appetite because the sensitivity of the man can be reduced and the coitus can be extended in time.
  • the conception ability can be further increased using the vaginal suppositories of Example 4.
  • Glycerol, propylene glycol, hydroxyethyl cellulose and sorbic acid are weighed and mixed according to the guideline for the glycerol-propylene glycol-hydroxyethyl cellulose base (GPH base) in the concentrations given in Table 6 and mixed to form a GPH base of Example 6
  • vaginal gel the additive composition of Example 6 is added to the GPH matrix of Example 6. An additional 0.05 g of Tween 20 is added and the components mixed to form a vaginal gel.
  • vaginal gel prepared according to Example 6 when administered intra- or perivaginal to a significant probability of survival of sperm, the buffering effect over a period of 8 to 12 hours from administration persists, while the genders of galenic preparation already are degraded within an hour. Within the period of action, the survival and motility of the sperm remain protected, so that the

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft eine Zusammensetzung, umfassend folgende Einzelbestandteile: 25 bis 75 Gew.-% Glycerin, 0,05 bis 30 Gew.-% Alkalimetallcarbonat, Alkalimetallhydrogencarbonat oder einer Mischung daraus, wobei die Zusammensetzung vorzugsweise einen p H-Wert im Bereich von 9,0 bis 9,5 aufweist. Ferner betrifft die vorliegende Erfindung ein Vaginalzäpfchen oder ein Vaginalgel zur Erhöhung der Konzeptionsfähigkeit eines Säugetieres, einschließlich des Menschen sowie die Verwendung eines Alkalimetallcarbonats, eines Alkalimetallhydrogencarbonats oder einer Mischung daraus zur Herstellung eines Medizinprodukts zur Erhöhung der Konzeptionsfähigkeit eines Säugetieres, einschließlich des Menschen.

Description

Medizinprodukt zur Verbesserung der Konzeptionsfähigkeit eines Säugetiers
Die vorliegende Erfindung betrifft eine Zusammensetzung, umfassend folgende Einzelbestandteile: 25 bis 75 Gew.-% Glycerin, 0,05 bis 30 Gew.-%
Alkalimetallcarbonat, Alkalimetallhydrogencarbonat oder einer Mischung daraus, wobei die Zusammensetzung vorzugsweise einen pH-Wert im Bereich von 9,0 bis 9,5 aufweist. Ferner betrifft die vorliegende Erfindung ein Vaginalzäpfchen oder Vaginalgel zur Erhöhung der Konzeptionsfähigkeit eines Säugetieres,
einschließlich des Menschen, sowie die Verwendung eines Alkalimetallcarbonats, eines Alkalimetallhydrogencarbonats oder einer Mischung daraus zur Herstellung eines Medizinproduktes zur Erhöhung der Konzeptionsfähigkeit eines Säugetieres, einschließlich des Menschen. Sofern der Gegenstand der Erfindung in Form eines Vaginalzäpfchens bereitgestellt wird, kann als Gelbildner Gelatine verwendet werden. Es können auch pflanzliche Geliermittel (Agar-Agar, Guarkernmehl oder Agarose) verwendet werden. In der Galenik als Vaginalgel kann
Hydroxyethylcellulose oder ein anderes geeignetes Cellulosederivat zum
Einstellen der erforderlichen Viskosität verwendet werden.
Fruchtbarkeitsstörungen treffen in Deutschland circa 15 % aller Ehepaare. Als Ursachen für das Nichteintreten einer (gewollten) Schwangerschaft werden primäre und sekundäre Sterilität unterschieden. Von primärer Sterilität spricht man, wenn bei einer Frau, die noch nie konzipiert hat, nach einem Jahr
regelmäßigen Geschlechtsverkehrs ohne Verhütungsmittel die Schwangerschaft nicht eintritt. Sekundäre Sterilität bezeichnet dagegen das Nichteintreten einer Schwangerschaft bei einer Frau, bei der mindestens eine Schwangerschaft eingetreten war, jedoch nach einem Jahr bei regelmäßigem Geschlechtsverkehr ohne Verhütungsmittel keine Schwangerschaft eintritt. In circa 40 % aller Fälle der ungewollten Kinderlosigkeit sind die Fruchtbarkeitsprobleme beim Mann, bei circa 40 % bei der Frau und bei den restlichen 20 % bei beiden Sexualpartnern zu suchen oder es kann kein Grund für die Kinderlosigkeit ermittelt werden
(idiopathisch). Aufgrund des ungeminderten Kinderwunsches zahlreicher Paare, besteht deshalb ein hoher Bedarf an leicht anzuwendenden, kostengünstigen, nahezu nebenwirkungsfreien Präparaten zur Erhöhung der Konzeptionsfähigkeit bei Paaren, um die oben beschriebene primäre oder sekundäre Sterilität des Mannes oder der Frau zu überwinden und eine gewollte Schwangerschaft zu erreichen.
Es sind bereits einige Medikamente zur Verbesserung der Konzeptionsfähigkeit im Stand der Technik beschrieben worden. Beispielsweise kann Clomifen, ein selektiver Östrogenrezeptormodulator (SERM), als Medikament in Tablettenform zur Auslösung der Ovulation bei Frauen mit Kinderwunsch und zur Behandlung von bestimmten Störungen der Eierstockfunktion auch nach Absetzen der
Antibabypille eingesetzt werden. Die Wirkung wird dadurch erzielt, dass den Gonadotropin erzeugenden Zellen ein Östrogenmangel vorgetäuscht wird. Dazu bindet Clomifen an den Steroidrezeptor, ohne ihn zu triggern, und blockiert ihn damit für das entsprechende Steroid Testosteron bzw. Östrogen. Die Reaktion ist die vermehrte Ausschüttung von follikelstimulierendem Hormon (FSH).
Nachteilig hat sich bei diesem in den Hormonhaushalt des Menschen
eingreifenden Medikament herausgestellt, dass in Einzelfällen nicht nur die Eizellen zur Reifung gebracht werden, sondern auch Myome oder Zysten wachsen können. Ebenfalls nachteilig ist, dass auch die Produktion des
eisprungauslösenden Hormons (LH) verstärkt wird. Bei gleichzeitigem Vorliegen einer Endometriose (an der 4 bis 12 % der gebärfähigen Frauen leiden) können durch Clomifen zudem starke abdominale Schmerzen auftreten.
Die europäische Patentschrift EP 0 857 203 B1 offenbart überdies ein Medium zur Verbesserung der Funktion von Spermien, Oozyten, Embryonen oder
embryonalen Stammzellen, wobei das Medium eine ausgeglichene Salzlösung und ein Hexuronsäure-Monomer oder ein Polysaccharid bestehend aus
Hexuronsäure und Galactose, Arabinose oder sowohl Arabinose als auch
Galactose umfasst. Wie diese Patentschrift ebenfalls offenbart, kann das Medium unter anderem als Bestandteil eines nicht-spermiziden Gleitmittels zur
Verbesserung der postejakulatorischen Spermienfunktion bei einem Tier verwendet werden, sofern ein Gleitmittel zugesetzt wird. Nicht offenbart wird in dieser Schrift hingegen eine Zusammensetzung umfassend Alkalimetallcarbonat, Alkalimetallhydrogencarbonat oder eine Mischung daraus. Ebenfalls wird kein Vaginalzäpfchen zur Erhöhung der Konzeptionsfähigkeit eines Säugetieres offenbart. Der im Gleitmittel eingestellte pH-Wert liegt bei 7,4, somit unterhalb des bevorzugten pH-Wertbereiches der Zusammensetzung der vorliegenden
Erfindung.
Die europäische Offenlegungsschrift EP 2 130 531 A1 offenbart ein
Vaginalzäpfchen umfassend einen inerten Trägerstoff und zusätzlich Milchsäure oder deren Salz zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen des Harnwegs. Auch in dieser Schrift wird keine Zusammenfassung offenbart, welche Alkalimetallcarbonat, Alkalimetallhydrogencarbonat oder eine Mischung daraus umfasst. Der in diesem Vaginalzäpfchen des Standes der Technik eingestellte pH- Wert liegt im Pufferbereich der Milchsäure, d.h. zwischen pH 3,5 und 4,5 und somit unterhalb des bevorzugten pH-Wertbereiches der Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung. Zudem wird das in dieser Schrift offenbarte
Vaginalzäpfchen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen des Harnweges eingesetzt und nicht zur Erhöhung der Konzeptionsfähigkeit eines Säugetieres.
Die US-amerikanische Offenlegungsschrift US 2003/022407 A1 offenbart ein Verfahren und ein Kit zur Erhöhung des natürlichen Befruchtungsprozesses. Das Kit umfasst unter anderem eine Vaginaldusche, welche vor dem
Geschlechtsverkehr unter anderem zur Verbesserung des Spermientransports verwendet werden kann, sowie Nährstoffe, welche speziell für den Mann und die Frau formuliert sind. Eine pH-Wert Optimierung ist hier nicht vorgesehen.
Die oben erwähnten Druckschriften des Standes der Technik offenbaren
Zusammensetzungen, welche hinsichtlich der Erhöhung der Konzeptionsfähigkeit noch nicht optimal sind bzw. welche für eine andere medizinische Anwendung formuliert sind. Darstellung der Erfindung, Aufgabe, Lösung, Vorteile
Ausgehend von den vorgenannten Arzneimitteln liegt der vorliegenden Erfindung deshalb die Aufgabe zugrunde, Zusammensetzungen, Medizinprodukte und Verfahren bereitzustellen, mit welchen die Konzeptionsfähigkeit eines Säugetieres, einschließlich des Menschen, signifikant erhöht werden kann, ohne dass Myomoder Zystenwachstum begünstigt werden, bzw. die Progression einer
Endometriose voranschreitet.
Erfindungsgemäß wurde diese Aufgabe durch die in den Patentansprüchen definierten Zusammensetzungen, - als Vaginalzäpfchen oder Vaginalgel konfektioniert, - und die Anwendungen gelöst.
In einem ersten Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung deshalb eine
Zusammensetzung. Diese Zusammenfassung umfasst die folgenden
Einzelbestandteile: 25 bis 75 Gew.-% Glycerin, 0,05 bis 30 Gew.-%
Alkalimetallcarbonat, Alkalimetallhydrogencarbonat oder eine Mischung daraus. Vorzugsweise umfasst die Zusammensetzung 40 bis 60 Gew.-% Glycerin und 0,5 bis 25 Gew.-% Alkalimetallcarbonat, Alkalimetallhydrogencarbonat oder eine Mischung daraus. Insbesondere umfasst die Zusammensetzung ca. 53,0 Gew.-% Glycerin und ca. 1 ,4 Gew.-% Alkalimetallcarbonat, Alkalimetallhydrogencarbonat oder eine Mischung daraus. Der Rest besteht vorzugsweise im Wesentlichen aus Wasser. Die Zusammensetzung weist vorzugsweise einen pH-Wert im Bereich von 9,0 bis 9,5 auf.
Eine solche Zusammensetzung eignet sich auf hervorragende Weise zur
Herstellung eines Vaginalzäpfchens zur Erhöhung der Konzeptionsfähigkeit eines Säugetieres, einschließlich des Menschen. Alle verwendeten Materialien können kostengünstig im Handel erworben werden und ohne Bedenken mit der vaginalen Schleimhaut in Kontakt gebracht werden.
Als Alkalimetallcarbonat kann jedes Alkalimetallsalz der Kohlensäure verwendet werden. Besonders bevorzugt sind Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat. Im Hinblick auf die Verträglichkeit der Zusammensetzung als Arzneistoff ist das Alkalimetallcarbonat jedoch vorzugsweise Natriumcarbonat, da die
Natrium ionenkonzentration der extrazellulären Matrix höher ist, als die
Kalium ionenkonzentration. Als Alkalimetallhydrogencarbonat kann jedes
Alkalimetallsatz der Hydrogencarbonsäure verwendet werden, beispielsweise Natriumhydrogencarbonat oder Kaliumhydrogencarbonat. Vorzugsweise ist das Alkalimetallhydrogencarbonat jedoch Natriumhydrogencarbonat (vgl. oben).
Besonders bevorzugt ist es, wenn die Zusammensetzung sowohl Natriumcarbonat als auch Natriumhydrogencarbonat enthält (Puffersystem). In diesem Fall kann die Zusammensetzung das intravaginale Milieu ohne weitere Zusatzstoffe auf einen pH-Wert im Bereich von 7,5 bis 8,0 einstellen.
In einer bevorzugten Implementierung kann die Zusammensetzung zusätzlich ein vorzugsweise bedingt wasserlösliches Konservierungsmittel, wie beispielsweise Sorbinsäure, Methyl- oder Poly-p-hydroxybenzoat oder deren pharmakologisch annehmbare Salze, enthalten. Vorzugsweise enthält die Zusammensetzung 0, 1 bis 1 ,0 Gew.-%, insbesondere 0,2 bis 0,6 Gew.-%, idealerweise ca. 0,3 Gew.-% wasserlösliche Konservierungsmittel, insbesondere Sorbinsäure oder deren pharmakologisch annehmbare Salze. Sorbinsäure ist zu bevorzugen, da bei den Alkyl-p-hydroxybenzoaten allergische Reaktionen beobachtet worden sind. Wenn die Zusammensetzung zusätzlich ein wasserlösliches Konservierungsmittel, insbesondere Sorbinsäure oder deren pharmakologisch annehmbare Salze, enthält, dann ist ein die Zusammensetzung enthaltenes Medizinprodukt weniger anfällig gegenüber mikrobieller Zersetzung. Sorbinsäure und deren
pharmakologisch annehmbare Salze haben den Vorteil, dass diese Verbindungen auch als natürlicher Bestandteil in verschiedenen Beeren vorkommen (Naturstoffe) und zudem als Lebensmittelkonservierungsstelle seit Jahrzehnten zugelassen sind.
Vorzugsweise umfasst die Zusammensetzung in Form der Vaginalzäpfchen zusätzlich 5 bis 20 Gew.-%, vorzugsweise 10 bis 15 Gew.-%, und insbesondere ca. 12,5 Gew.-% Gelatine. Wenn die Zusammensetzung Gelatine in den oben bezeichneten Konzentrationen enthält, dann kann diese zur Herstellung eines Vaginalzäpfchens mit sehr guter Konsistenz für die Applikation verwendet werden.
Alternativ umfasst die Zusammensetzung 1 bis 10 Gew.-% einer Mischung aus Propylenglycol und Hydroxyethylcellulose. Vorzugsweise umfasst die
Zusammensetzung 2 bis 6 Gew.-% einer Mischung aus Propylenglycol und Hydroxyethylcellulose und insbesondere ca. 4,5 Gew.-% einer Mischung aus Propylenglycol und Hydroxyethylcellulose. Das Gewichtsverhältnis zwischen Propylenglycol und Hydroxyethylcellulose beträgt vorzugsweise ca. 1 : 1 bis 1 :2, insbesondere ca. 1 : 1 ,7. Im Hinblick auf die Konsistenz der Zusammensetzung ist es bevorzugt, wenn diese 1 bis 2 Gew.-% Propylenglycol und gleichzeitig 1 bis 5 Gew.-% Hydroxyethylcellulose umfasst. Wenn die Zusammensetzung eine
Mischung aus Propylenglycol und Hydroxyethylcellulose in den oben bezeichneten Konzentrationen enthält, dann kann sie optimal zur Herstellung eines Vaginalgels verwendet werden. In einer bevorzugten Implementierung kann die
Zusammensetzung zusätzlich ein Lokalanästhetikum, wie beispielsweise Lidocain oder dessen pharmakologisch annehmbare Salze oder auch Prilocain oder dessen pharmakologisch annehmbare Salze enthalten. Vorzugsweise enthält die Zusammensetzung Lidocainhydrochlorid in einer Konzentration von 0, 1 bis 1 ,0 Gew.-%, insbesondere 0,4 bis 0,6 Gew.-% Lidocainhydrochlorid und idealerweise ca. 0,4 Gew.-% Lidocainhydrochlorid. Wenn die Zusammensetzung zusätzlich ein Lokalanästhetikum erhält, dann kann ein diese Zusammensetzung enthaltendes Medizinprodukt bei intravaginaler Anwendung gleichzeitig mit der Erhöhung der Konzeptionsfähigkeit des weiblichen Sexualpartners den männlichen
Sexualpartner während des Koitus desensibilisieren, so dass die Zeitdauer bis zur Ejakulation verlängert werden kann. Dies führt zu einer besseren
Orgasmusfähigkeit des weiblichen Sexualpartners, so dass die
Konzeptionsfähigkeit weiter gesteigert werden kann.
In einer bevorzugten Implementierung kann die Zusammensetzung zusätzlich ein oder mehrere Nahrungsergänzungsstoffe enthalten. Als Nahrungsergänzungsstoff wird in diesem Zusammenhang erfindungsgemäß jedes Mittel verstanden, welches dazu geeignet ist, als Nährstoff oder Nährstoff kombination eine ernährungsspezifische oder physiologische Wirkung allein oder in Zusammensetzung auf tierische oder menschliche Spermien hervorzurufen.
Sofern die Zusammensetzung ein oder mehrere Nahrungsergänzungsstoffe enthält, kann mit einem aus der Zusammensetzung hergestellten Vaginalzäpfchen die Konzeptionswahrscheinlichkeit nochmals erhöht werden. Als
Nahrungsergänzungsstoff kann beispielsweise eine Mischung aus folgenden Substanzen verwendet werden: 0,01 bis 0,5 Gew.-% fr/'-Natriumcitrat, 0, 1 bis 5,0 Gew.-% D-(-)-Fructose, 0,005 bis 0,5 Gew.-% DL-a-Tocopherolacetat und 0,001 bis 0, 1 Gew.-% Folsäure. Vorzugsweise enthält die Zusammensetzung ca. 0, 13 Gew.-% fr/'-Natriumcitrat, ca. 0,8 Gew.-% D-(-)-Fructose, ca. 0,01 Gew.-% DL-a- Tocopherolacetat und ca. 0,005 Gew.-% Folsäure. In diesem Fall ist die
Zusammensetzung hervorragend zur Herstellung eines Vaginalzäpfchens geeignet. Alternativ kann die Zusammensetzung ca. 0,77 Gew.-% fr/'-Natriumcitrat, ca. 3, 1 Gew.-% D-(-)-Fructose, ca. 0,08 Gew.-% DL-a-Tocopherolacetat und ca. 0,03 Gew.-% Folsäure enthalten. In diesem Fall ist die Zusammensetzung ebenfalls hervorragend zur Herstellung eines Vaginalgels geeignet.
Die Zusammensetzung kann einen Duftstoff, insbesondere Rosenduft, enthalten. Vorzugsweise enthält die Zusammensetzung 0,001 bis 0, 1 Gew.-% einer 1 : 10 verdünnten Rosenöllösung (Oleum rosae verum). Hierdurch kann ein
gegebenenfalls vorhandener Fischgeruch der Zusammensetzung, der im Rahmen der Anwendung auftreten kann, überdeckt werden.
Die Zusammensetzung kann überdies 0,01 bis 0, 1 Gew.-% Polysorbat 20 (Tween 20) umfassen, insbesondere ca. 0,05 Gew.-% Polysorbat 20. Hierdurch werden die Benetzungseigenschaften der Zusammensetzung signifikant verbessert.
In einer bevorzugten Implementierung kann die Zusammensetzung auch ein Hexuronsäure-Monomer oder ein Polysaccharid bestehend aus Hexuronsäure und Galactose, Arabinose, oder sowohl Galactose als auch Arabinose enthalten, wie in der EP 0 857 203 B1 beschrieben ist. Vorzugsweise ist das Polysaccharid dabei Arabinogalactan. Vorzugsweise enthält die Zusammensetzung die Hexuronsäure oder das Polysaccharid in einer Konzentration von 0,01 bis 40 Gew.-%, insbesondere von 0, 1 bis 20 Gew.-%. Wenn die Zusammensetzung zusätzlich ein Hexuronsäure-Monomer oder ein Polysaccharid bestehend aus Hexuronsäure und Galactose, Arabinose oder sowohl Galactose als auch Arabinose enthält, dann kann unter Verwendung eines Vaginalzäpfchens oder Vaginalgels, welches aus der Zusammensetzung hergestellt ist, die Konzeptionswahrscheinlichkeit nach dem erfolgten Geschlechtsverkehr weiter erhöht werden.
Die Zusammensetzung kann andere Komponenten einzeln oder in Kombination enthalten. Diese anderen Komponenten umfassen unter anderem
Antioxidationsm ittel. Als Antioxidationsmittel kann die Zusammensetzung ein Antioxidationsm ittel, ausgewählt aus Natriumbisulfit, Natriummetabisulfit, alkylierte Hydroxyverbindungen, wie beispielsweise butyliertes Hydroxytoluol (BHT) oder butyliertes Hydroxyanisol (BHA), enthalten. BHT und BHA sind den Suliten gegenüber zu bevorzugen, da Sulfite reduktiv wirken und den oxidativen
Elektronentransport (Atmungsketten) beeinträchtigen, was sich auf die
Lebensfähigkeit der Spermien nachteilig auswirken kann. Die Menge an in der Formulierung enthaltenen Antioxidationen beträgt vorzugsweise 0 bis 1 Gew.-%.
Vorzugsweise kann die erfindungsgemäße Zusammensetzung als Medizinprodukt, insbesondere zur Erhöhung der Konzeptionsfähigkeit eines Säuretieres, einschließlich des Menschen, eingesetzt werden. Mit anderen Worten ist die Zusammensetzung als Medizinprodukt geeignet, um auf natürliche Weise die Konzeptionsfähigkeit (d.h. Empfänglichkeit, Konzeptionswahrscheinlichkeit) in weiblichen Säugetieren zu erhöhen. Das Myom- oder Zystenwachstum wird bei Verwendung der Zusammensetzung als Medizinprodukt nicht begünstigt.
Die Zusammensetzung liegt vorzugsweise in fester oder halbfester bzw.
gelförmiger Form vor. Beispielsweise kann die Zusammensetzung in einer vaginalen oder perivaginalen Dosierungsform vorliegen. Bevorzugte
Dosierungsformen umfassen vaginale Suppositorien, vaginale Ovula, Cremes, Salben, flüssige Formulierungen, Feststofftabletten, Zäpfchen, Tampons, Gele, Pasten, Schäume oder Sprays. Das Suppositorium, die Creme, Salbe, flüssige Formulierung, das Zäpfchen, Tampon, Gel, die Paste, der Schaum oder das Spray zur vaginalen oder perivaginalen Zufuhr umfasst eine therapeutisch wirksame Menge der Zusammensetzung. Die in der vorliegenden Erfindung verwendeten vaginalen oder perivaginalen Formen können unter Verwendung herkömmlicher Verfahren hergestellt werden (siehe auch US 6,515, 198; 6,500,822; 6,417, 186; 6,416,779; 6,376,500; 6,355,641 ; 6,258,819; 6, 172,602 und 6,086, 909).
Vorzugsweise ist die Form ein Vaginalzäpfchen, insbesondere ein in
Zäpfchenform gegossenes Hydrogel, oder ein Vaginalgel für die vaginale
Anwendung.
In einem zweiten Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung ein Vaginalzäpfchen oder ein Vaginalgel zur Erhöhung der Konzeptionsfähigkeit eines Säugetieres, einschließlich des Menschen. Vorzugsweise enthält das Vaginalzäpfchen oder das Vaginalgel gemäß dem zweiten Aspekt eine oder mehrere Puffersubstanz(en), welche zur Einstellung eines intravaginalen pH-Wertes zwischen 7,5 und 8,0 geeignet ist/sind.
Das so definierte Vaginalzäpfchen oder Vaginalgel zeigt eine hohe Wirksamkeit hinsichtlich der Erhöhung der Konzeptionsfähigkeit eines weiblichen Säugetieres, einschließlich des Menschen, bei vaginaler oder perivaginaler Anwendung. Durch die Anwendung wird eine Befruchtung nicht unmittelbar hervorgerufen.
Insbesondere wird nicht die Befruchtung durch künstliche Maßnahmen, wie beispielsweise die Induktion einer verlängerten Kontaktzeit des Spermiums mit der Eizelle, wie bei handelsüblichen Medikamenten hervorgerufen und auch die Spermien nicht künstlich in den weiblichen Reproduktionstrakt induziert. Auch bewirkt das Vaginalzäpfchen oder Vaginalgel keine Ovulation oder erhöht die Anzahl der in einem Fruchtbarkeitszyklus zur Reifung gebrachten Ovarialfollikel. Vielmehr erhöht das Vaginalzäpfchen oder Vaginalgel gemäß der vorliegenden Erfindung die natürlichen Fruchtbarkeitsfaktoren des Empfängers und wirkt negativen Faktoren, wie beispielsweise einem zu niedrigen intravaginalen pH-Wert der Frau, entgegen.
Als Puffersubstanz kann grundsätzlich jede Substanz verwendet werden, welche eine Pufferwirkung im Bereich von 9,0 bis 9,5 aufweist. Hierbei ist es nicht zwingend notwendig, dass auch der Äquivalenzpunkt der Puffersubstanz in diesem Bereich liegt. Es ist vielmehr ausreichend, dass die Substanz zumindest einige Pufferkapazität in diesem Bereich aufweist. Vorzugsweise ist die
Puffersubstanz ein Carbonat/Hydrogencarbonat-Puffer. Das Säureanion
Hydrogencarbonat weist einen pKs-Wert von 7,2 auf, welcher sehr nahe an dem bevorzugten intravaginalen pH-Bereich zwischen 7,5 und 8,0 liegt, so dass der Carbonat/Hydrogencarbonat-Puffer sehr gut zur Einstellung des optimalen intravaginalen pH-Wertes verwendet werden kann. Zudem ist der
Carbonat/Hydrogencarbonat-Puffer metallfrei und toxikologisch unbedenklich, so dass ein mit diesem Puffer hergestelltes Vaginalzäpfchen als Medizinprodukt zugelassen werden kann.
Vorzugsweise ist die Puffersubstanz eine Mischung aus Natriumhydrogencarbonat und Natriumcarbonat. Vorzugsweise enthält das Vaginalzäpfchen
Natriumhydrogencarbonat und Natriumcarbonat in einem molaren Verhältnis von 30/1 bis 3/1 , insbesondere in einem molaren Verhältnis von 20/1 bis 5/1 , insbesondere in einem molaren Verhältnis von ca. 8/1. Auf diese Weise wird das intravaginale Milieu besonders effizient auf einen pH-Wert zwischen 7,5 und 8,0 eingestellt.
Vorzugsweise enthält das Vaginalzäpfchen eine Gesamtmenge von 0, 1 bis 0,8 mmol Alkalimetallhydrogencarbonat und/oder eine Gesamtmenge von 0,01 bis 0,08 mmol Alkalimetallcarbonat. Insbesondere enthält das Vaginalzäpfchen eine Gesamtmenge von 0,2 bis 0,6 mmol Alkalimetallhydrogencarbonat und/oder eine Gesamtmenge von 0,02 bis 0,06 mmol Alkalimetallcarbonat. In einer besonders bevorzugten Implementierung enthält das Vaginalzäpfchen eine Gesamtmenge von ca. 0,4 mmol Alkalimetallhydrogencarbonat, insbesondere
Natriumhydrogencarbonat, und/oder eine Gesamtmenge von ca. 0,04 mmol Alkalimetallcarbonat, insbesondere Natriumcarbonat. Idealerweise enthält das Vaginalzäpfchen ca. 0,4 mmol Natriumhydrogencarbonat und ca. 0,04 mmol Natriumcarbonat. Vorzugsweise enthält das Vaginalgel Natriumhydrogencarbonat und Natriumcarbonat in einem molaren Verhältnis von ca. 2/1 bis 1/2, insbesondere ca. 1/1 .
Vorzugsweise enthält das Vaginalgel Alkalimetallhydrogencarbonat in einer Konzentration von 0,2 bis 5 Gew.-% und/oder Alkalimetallcarbonat in einer Konzentration von 0,2 bis 5 Gew.-%. Insbesondere enthält das Vaginalgel Alkalimetallhydrogencarbonat in einer Konzentration von 0,6 bis 3 Gew.-% und/oder Alkalimetallcarbonat in einer Konzentration von 0,6 bis 3 Gew.-%. In einer besonders bevorzugten Implementierung enthält das Vaginalgel
Alkalimetallhydrogencarbonat in einer Konzentration von ca. 0,8 Gew.-% und/oder Alkalimetallcarbonat in einer Konzentration von ca. 1 ,0 Gew.-%. Idealerweise enthält das Vaginalgel ca. 0,8 Gew.-% Natriumhydrogencarbonat und ca. 1 ,0 Gew.-% Natriumcarbonat.
In einer bevorzugten Implementierung enthält das Vaginalzäpfchen oder
Vaginalgel zusätzlich ein wasserlösliches Konservierungsmittel. Als
Konservierungsmittel kann das oben beschriebene Konservierungsmittel in den oben beschriebenen Konzentrationen verwendet werden. Vorzugsweise enthält das Vaginalzäpfchen ca. 0,3 Gew.-% Sorbinsäure. Vorzugsweise enthält das Vaginalgel ca. 0, 15 Gew.-% Sorbinsäure.
In einer bevorzugten Implementierung enthält das Vaginalzäpfchen oder
Vaginalgel zusätzlich ein Lokalanästhetikum. Als Lokalanästhetikum kann das oben beschriebene Lokalanästhetikum in den oben beschriebenen
Konzentrationen verwendet werden. Idealerweise enthält das Vaginalzäpfchen oder Vaginalgel Lidocainhydrochlorid in einer Konzentration von ca. 0,4 Gew.-%.
In einer bevorzugten Implementierung enthält das Vaginalzäpfchen oder
Vaginalgel zusätzlich Nahrungsergänzungsstoffe. Als Nahrungsergänzungsstoffe können die oben beschriebenen Nahrungsergänzungsstoffe in den oben beschriebenen Konzentrationen verwendet werden. In einer bevorzugten Implementierung enthält das Vaginalzäpfchen oder
Vaginalgel zusätzlich mindestens einen Duftstoff. Als Duftstoff wird idealerweise Rosenöl bzw. verdünnte Rosenöllösung verwendet.
Vorzugsweise umfasst das erfindungsgemäße Vaginalzäpfchen gemäß dem zweiten Aspekt der Erfindung die Zusammensetzung gemäß dem ersten Aspekt der Erfindung. Insbesondere ist es bevorzugt, wenn das Vaginalzäpfchen oder das Vaginalgel im Wesentlichen aus der Zusammensetzung gemäß dem ersten Aspekt der Erfindung besteht. Vorzugsweise besteht das Vaginalzäpfchen aus ca. 3 g der Zusammensetzung gemäß dem ersten Aspekt der Erfindung.
Vorzugsweise besteht das Vaginalgel aus der Zusammensetzung gemäß dem ersten Aspekt der Erfindung.
Vorzugsweise kann sich das Vaginalzäpfchen bei vaginaler oder perivaginaler Anwendung innerhalb eines raschen oder über einen Zeitraum von mehreren Stunden zersetzen und dabei den Wirkstoff freisetzen. Beim Zersetzen kann das Vaginalzäpfchen eine hydrogelartige Konsistenz annehmen, welche an der Vaginalschleimhaut haftet. Der Zeitraum zur vollständigen Desintegration liegt vorzugsweise im Bereich von 10 min bis 1 h und er beträgt optimal weniger als 30 Min.
Das Vaginalgel kann direkt auf die Vaginalschleimhaut angewendet werden und bleibt dort haften, so dass eine sehr lange Wirkungsdauer erreicht wird. Alternativ ist das Vaginalgel auch geeignet, auf das Glied des männlichen Sexualpartners aufgetragen zu werden und wirkt dann als auch als Gleitmittel. Auch in diesem Fall tritt die Erhöhung der Konzeptionsfähigkeit des Sexualpaares ein.
In einem dritten Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung eines Carbonats, insbesondere eines Alkalimetallcarbonats, eines
Alkalimetallhydrogencarbonats oder einer Mischung daraus, zur Herstellung eines Medizinprodukts zur Erhöhung der Konzeptionsfähigkeit eines Säugetieres, einschließlich des Menschen. Vorzugsweise ist das Medizinprodukt ein Vaginalzäpfchen, insbesondere ein in Zäpfchenform gegossenes Hydrogel, oder ein Vaginalgel. Erfindungsgemäß wird unter Vaginalzäpfchen jedes Suppositorium verstanden, welches als geeignete Darreichungsform in die Scheide eingeführt werden kann. Das Vaginalzäpfchen kann vorzugsweise ein wie oben beschriebenes Vaginalzäpfchen sein.
Erfindungsgemäß wird unter Vaginalgel jedes Gel verstanden, welches vaginal, perivaginal oder auf das Glied des männlichen Sexualpartners vor dem
Sexualverkehr aufgetragen werden kann und dabei feuchtigkeitsspendend und/oder gleitfördernd wirken kann.
Das Medizinprodukt kann dafür verwendet werden, das intravaginale Milieu auf einen pH-Wert im Bereich zwischen 7,5 und 8,0 einzustellen. Vorzugsweise kann das Medizinprodukt gleichzeitig mit der Erhöhung der Konzeptionsfähigkeit des weiblichen Sexualpartners den männlichen Sexualpartner während des Koitus desensibilisieren.
Das Vaginalzäpfchen gemäß dem zweiten Aspekt bzw. das Medizinprodukt gemäß dem dritten Aspekt kann in einem Blister verpackt sein. Beispielsweise können fünf Vaginalzäpfchen in einem Blister der folgenden Innenmaße verpackt sein: Breite 100 mm, Höhe 60 mm, Tiefe 20 mm. Die Verpackung umfasst vorzugsweise eine Packungsbeilage (einen Beipackzettel) mit für den Verbraucher wichtigen Informationen, wie beispielsweise dem Zweck, der korrekten
Anwendung und Dosierung, möglichen Gegenanzeigen und Nebenwirkungen sowie dem Verfallsdatum des Medizinproduktes. Die oben genannten Maße berücksichtigen in der Breite bereits ausreichend Raum zur Beilage eines
Beipackzettels.
Das Vaginalgel gemäß dem zweiten Aspekt bzw. das Medizinprodukt gemäß dem dritten Aspekt kann in einem Applikator, beispielsweise einer Spritze, enthalten sein.
In einem vierten Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung zudem die Verwendung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung bzw. der erfindungsgemäßen Vaginalzäpfchen oder Vaginalgels zur Erhöhung der Konzeptionsfähigkeit eines Säuretieres, einschließlich des Menschen. Hierzu wird die Zusammensetzung bzw. das Vaginalzäpfchen frühestens ca. 15 Minuten, vorzugsweise jedoch ca. 30 Minuten vor dem geplanten Koitus in die Vagina eingeführt. Vorzugsweise kann die Applikation der erfindungsgemäßen Zusammensetzung bzw. der
erfindungsgemäßen Vaginalzäpfchen oder Vaginalgels zusammen mit oder zeitlich versetzt zu einer Clomifen-Verabreichung durchgeführt werden. In diesem Fall erhöht sich die Konzeptionsfähigkeit weiter.
Ohne an eine Theorie gebunden zu sein, wird angenommen, dass durch die kurzzeitige Pufferung des Vaginalmilieus auf einen pH-Wert im Bereich von 7,5 bis 8,0 die Überlebenswahrscheinlichkeit der Spermien gesteigert wird, so dass die Konzeptionswahrscheinlichkeit verbessert wird.
Neben den bereits beschriebenen Effekten kann durch Anwendung der
erfindungsgemäßen Zusammensetzung bzw. des Vaginalzäpfchens oder
Vaginalgels eine erhöhte Befriedigung des weiblichen Sexualpartners erreicht werden, wenn diese ein Lokalanästhetikum enthalten, so dass beide Partner die Zusammensetzung bzw. das Vaginalzäpfchen oder das Vaginalgel auch im Hinblick auf die Vermeidung einer Ejakulation praecox zu schätzen wissen werden.
Ohne an eine Theorie gebunden zu sein, wird angenommen, dass das
Lokalanästhetikum eine Hemmung der für die sensible Reizleitung erforderlichen Natriumionenkanäle der sensiblen Nerven hemmen kann, wodurch die
Empfindung vor allem des Mannes reduziert wird und der Koitus zeitlich
ausgedehnt werden kann. In Verbindung mit der Pufferwirkung wirkt sich dies ebenfalls synergistisch auf die Konzeptionsfähigkeit aus. Beispiele
Verwendete Substanzen
Sämtliche der eingesetzten Substanzen sind im Handel erhältlich. Gelatine
(gepulvert reinst Ph. Eur., NF, Art.-Nr. A1693, CAS-Nr. 9000-70-8), Glycerin (87 % reinst Ph. Eur., Art.-Nr. A0567, CAS-Nr. 56-81 -5), Natriumcarbonat (wasserfrei reinst Ph. Eur., NF, Art.-Nr. A1352, CAS-Nr. 497-19-8), Natriumhydrogencarbonat (reinst Ph. Eur., USP, Art.-Nr. A1353, CAS-Nr. 144-55-8), Sorbinsäure (reinst Ph. Eur., NF, Art.-Nr. A3529, CAS-Nr. 1 10-44-1 ), D(-)-Fructose (reinst Ph. Eur., USP, Art.-Nr. A1299, CAS-Nr. 57-48-7), DL-a-Tocopherolacetat (reinst Ph. Eur., Art.-Nr. A6420, CAS-Nr. 7695-91 -2), Propylenglycol (reinst Ph. Euro., USP, Art.-Nr.
A6833), Tween 20 (Art.-Nr. A1389) und Folsäure (kristallin reinst Ph. Eur., USP, Art.-Nr. A7092, CAS-Nr. 59-30-3) wurden von dem Unternehmen AppliChem GmbH, Darmstadt bezogen. Hydroxyethylcellulose (Mv ca. 90.0000; CAS Nummer 9004-62-0) wurde von dem Unternehmen Caesar und Loretz, Hilden bezogen. Die Substanz fr/'-Natriumcitrat (wasserfrei reinst, Ph. Eur., USP, Art.-Nr. 45556, CAS- Nr. 68-04-2) wurde von dem Unternehmen Alfa Aeser, Ward Hill, USA bezogen.
Beispiel 1
Gelatinepulver, Wasser und Glycerin werden gemäß Richtrezeptur für die Glyerin- Gelatine-Grundmasse in den in der Tabelle 1 angegebenen Konzentrationen eingewogen und gemischt, um eine Glycerin-Gelatine-Grundmasse des Beispiels 1 herzustellen.
Tabelle 1 : Bestandteile der Glycerin-Gelatine-Grundmasse des Beispiels 1
Figure imgf000016_0001
Zu einer Masse von 1 kg der so erhaltenen Glycerin-Gelatine-Grundmasse des Beispiels 1 werden 21 ,198 g (0,2 mol) Natriumcarbonat (wasserfrei) und 168,020 g (2,0 mol) Natriumcarbonat als Puffersubstanzen, sowie 0,4 Gew.-% Sorbinsäure als Konservierungsmittel hinzugegeben und zur Herstellung einer Zäpfchenmasse vermischt. Hierbei stellt sich ein pH-Wert im Pufferbereich zwischen 9,0 und 9,5 ein.
Aus der Zäpfchenmasse werden Vaginalzäpfchen nach einem herkömmlichen Guss-Verfahren hergestellt (333 Zäpfchen pro kg Zäpfchenmasse). Die
Pufferkapazität der Zäpfchen ist für das Vaginalmilieu optimal.
Beispiel 2
Eine Zäpfchenmasse wird wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt, wobei die in der Tabelle 2 angegebenen Massenanteile verwendet werden.
Tabelle 2: Bestandteile der Zäpfchenmasse des Beispiels 2
Figure imgf000017_0001
Die Zäpfchenmasse des Beispiels 2 weist einen pH-Wert im Pufferbereich zwischen 9,0 und 9,5 auf.
Aus der Zäpfchenmasse werden Vaginalzäpfchen nach einem herkömmlichen Guss-Verfahren hergestellt (333 Zäpfchen pro kg Zäpfchenmasse). Die
Pufferkapazität der Zäpfchen ist für das Vaginalmilieu optimal. Beispiel 3
Eine Zäpfchenmasse wird wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt, wobei die in der Tabelle 3 angegebenen Massenanteile verwendet werden.
Tabelle 3: Bestandteile der Zäpfchenmasse des Beispiels 3
Figure imgf000018_0001
Die Zäpfchenmasse des Beispiels 3 weist einen pH-Wert im Pufferbereich zwischen 9,0 und 9,5 auf.
Aus der Zäpfchenmasse werden Vaginalzäpfchen nach einem herkömmlichen Guss-Verfahren hergestellt (333 Zäpfchen pro kg Zäpfchenmasse). Die
Pufferkapazität der Zäpfchen ist für das Vaginalmilieu optimal.
Die gemäß Beispiel 1 bis 3 hergestellten Vaginalzäpfchen führen bei intravaginaler Anwendung zu einer deutlichen Steigerung der Überlebenswahrscheinlichkeit der Spermien, wobei die Wirkung über einen Zeitraum von ca. 1 Stunde ab
Verabreichung anhält. Innerhalb des Wirkzeitraums bleibt das Überleben und die Beweglichkeit der Spermien gewahrt, so dass die Konzeptionswahrscheinlichkeit deutlich gesteigert ist. Die Aussage über den Wirkzeitraum von ca. 1 Stunde wurde vor dem Hintergrund einer Anmeldung von Teilen der Erfindung als
Medizinprodukt Klasse I getroffen. Der reale Wirkzeitraum kann durchaus länger sein (bis zu ca. 8 Stunden), da der Wirkzeitraum durch die pH-Wert Veränderung bedingt ist, während die Stoffe der galenischen Aufbereitung (Gelatine, Hydroxyethylcellulose) bereits innerhalb eines Zeitraum von weniger als 1 Stunde abgebaut sind.
Die Vaginalzäpfchen nach Beispiel 3 haben eine gesteigerte Appetenz, da die Empfindsamkeit des Mannes reduziert und der Koitus zeitlich ausgedehnt werden kann.
Beispiel 4
Natriumhydrogencarbonat, Natriumcarbonat, fr/'-Natriumcitrat, D(-)-Fructose und Lidocainhydrochlorid-Monohydrat werden in den in der Tabelle 4 angegebenen Konzentrationen eingewogen und in der in der Tabelle 4 angegebenen Menge Wasser gelöst.
Tabelle 4: Bestandteile der Zäpfchenmasse des Beispiels 4
Figure imgf000019_0001
Die Lösung wird mit in der in der Tabelle 4 angegebenen Menge Glycerin aufgefüllt. Gelatinepulver wird in der in der Tabelle 4 angegebenen Menge zugegeben, die erhaltene Zusammensetzung wird vermischt und für 30 Minuten bei 55 °C im Wasserbad temperiert. Die so erhaltene Lösung (das "Sol") ist danach homogen und weitgehend klar.
Sorbinsäure, DL-a-Tocopherolacetat und Folsäure werden in den in der Tabelle 4 angegebenen Mengen zugegeben. Anschließend wird nochmals über 5 Minuten bei 55 °C temperiert. Die Zusammensetzung wird durch Schwenken vermischt, in Zäpfchenblister abgefüllt und unter Bildung eines Gels abgekühlt gelassen.
Überschüssiges Material wird vom Blister genommen. Der Blister wird verklebt und bei 10 °C für 1 Stunde gelagert. Anschließend können die so erhaltenen
Vaginalzäpfchen bis zur Verwendung bei 20 °C gelagert werden.
Die Formulierung lässt sich in dieser Form einwandfrei in den Zäpfchenformen handhaben. Es ergeben sich leicht bernsteinfarbene Zäpfchen, die sich innerhalb von ca. 15 Minuten und physiologischen Bedingungen auflösen. Die
Vaginalzäpfchen werden ca. 15 bis 30 Minuten vor dem Koitus angewendet.
Beispiel 5
Eine Zäpfchenmasse wird wie in Beispiel 4 beschrieben hergestellt, wobei die in der Tabelle 5 angegebenen Massenanteile verwendet werden.
Tabelle 5: Bestandteile der Zäpfchenmasse des Beispiels 5
Figure imgf000021_0001
Die gemäß Beispiel 4 und 5 hergestellten Vaginalzäpfchen führen bei
intravaginaler Anwendung zu einer deutlichen Überlebenswahrscheinlichkeit der Spermien, wobei die Wirkung über einen Zeitraum von ca. 1 Stunde ab
Verabreichung anhält (vgl. Beispiel 3). Innerhalb des Wirkzeitraums bleibt das Überleben und die Beweglichkeit der Spermien gewahrt, so dass die
Konzeptionswahrscheinlichkeit deutlich gesteigert ist.
Die Vaginalzäpfchen des Beispiels 4 haben eine gesteigerte Appetenz, da die Empfindsamkeit des Mannes reduziert und der Koitus zeitlich ausgedehnt werden kann. Die Konzeptionsfähigkeit kann unter Verwendung der Vaginalzäpfchen des Beispiels 4 nochmals gesteigert werden.
Beispiel 6
Glycerin, Propylenglycol, Hydroxyethylcellulose und Sorbinsäure werden gemäß Richtrezeptur für die Glyerin-Propylenglycol-Hydroxyethylcellulose-Grundmasse (GPH-Grundmasse) in den in der Tabelle 6 angegebenen Konzentrationen eingewogen und gemischt, um eine GPH-Grundmasse des Beispiels 6
herzustellen. Tabelle 6: Bestandteile der GPH-Grundmasse des Beispiels 6
Figure imgf000022_0001
Aus den folgenden Bestandteilen in den in der Tabelle 7 genannten
Konzentrationen wird durch Mischen eine Additivmasse des Beispiels 6 hergestellt.
Tabelle 7: Bestandteile der Additivmasse des Beispiels 6
Figure imgf000022_0002
Zur Herstellung eines Gels mit oberflächenbenetzenden Eigenschaften
(Vaginalgel) wird die Additivmasse des Beispiels 6 zu der GPH-Grundmasse des Beispiels 6 gegeben. Es werden zusätzlich 0,05 g Tween 20 hinzugegeben und die Komponenten vermischt unter Bildung eines Vaginalgels.
Das gemäß Beispiel 6 hergestellte Vaginalgel führt bei intra- oder perivaginaler Anwendung zu einer deutlichen Überlebenswahrscheinlichkeit der Spermien, wobei die puffernde Wirkung über einen Zeitraum von 8 bis 12 Stunden ab Verabreichung anhält, während die Beistoffe der galenischen Aufbereitung bereits innerhalb einer Stunde abgebaut sind. Innerhalb des Wirkzeitraums bleibt das Überleben und die Beweglichkeit der Spermien gewahrt, so dass die
Konzeptionswahrscheinlichkeit deutlich gesteigert ist.

Claims

Patentansprüche
1. Zusammensetzung, umfassend folgende Einzelbestandteile:
25 bis 75 Gew.-% Glycerin,
0,05 bis 30 Gew.-% Alkalimetallcarbonat, Alkalimetallhydrogencarbonat oder eine Mischung daraus,
wobei die Zusammensetzung vorzugsweise einen pH-Wert im Bereich von 9,0 bis 9,5 aufweist.
2. Zusammensetzung gemäß Anspruch 1 , zusätzlich enthaltend 0, 1 bis 1 ,0 Gew.-% Sorbinsäure.
3. Zusammensetzung gemäß Anspruch 1 oder 2, zusätzlich umfassend 5 bis 20 Gew.-% Gelatine oder 1 bis 10 Gew.-% einer Mischung aus
Propylenglycol und Hydroxyethylcellulose.
4. Zusammensetzung gemäß einem der vorherigen Ansprüche, zusätzlich enthaltend 0, 1 bis 1 ,0 Gew.-% Lidocainhydrochlorid.
5. Zusammensetzung gemäß einem der vorherigen Ansprüche als
Medizinprodukt.
6. Zusammensetzung gemäß einem der vorherigen Ansprüche als
Medizinprodukt zur Erhöhung der Konzeptionsfähigkeit eines Säugetieres, einschließlich des Menschen.
7. Vaginalzäpfchen oder Vaginalgel zur Erhöhung der Konzeptionsfähigkeit eines Säugetieres, einschließlich des Menschen.
8. Vaginalzäpfchen oder Vaginalgel gemäß Anspruch 7, enthaltend
mindestens eine Puffersubstanz zur Einstellung des intravaginalen pH- Wertes zwischen 7,5 und 8,0.
9. Vaginalzäpfchen oder Vaginalgel gemäß Anspruch 8, wobei die
Puffersubstanz ein Carbonat/Hydrogencarbonat-Puffer ist.
10. Vaginalzäpfchen oder Vaginalgel gemäß einem der Ansprüche 7 bis 9, zusätzlich enthaltend 0, 1 bis 1 ,0 Gew.-% Sorbinsäure.
1 1 .Vaginalzäpfchen oder Vaginalgel gemäß einem der Ansprüche 7 bis 10, zusätzlich enthaltend 0, 1 bis 1 ,0 Gew.-% Lidocainhydrochlorid.
12. Vaginalzäpfchen oder Vaginalgel gemäß einem der Ansprüche 7 bis 1 1 , enthaltend die Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6.
13. Verwendung eines Alkalimetallcarbonats, eines
Alkalimetallhydrogencarbonats oder einer Mischung daraus zur Herstellung eines Medizinprodukts zur Erhöhung der Konzeptionsfähigkeit eines Säugetieres, einschließlich des Menschen.
H.Verwendung gemäß Anspruch 13, wobei das Medizinprodukt ein
Vaginalzäpfchen, vorzugsweise ein in Zäpfchenform gegossenes Hydrogel, oder ein Vaginalgel darstellt.
15. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 13 oder 14, wobei das
Medizinprodukt das intravaginale Milieu auf einen pH-Wert im Bereich von 7,5 und 8,0 einstellen kann.
16. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 13 bis 15, wobei das
Medizinprodukt gleichzeitig mit der Erhöhung der Konzeptionsfähigkeit des weiblichen Sexualpartners den männlichen Sexualpartner während des Koitus desensibilisieren kann.
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