DE60221359T2 - Verwendung von antigestagene zur verschiebung der endometrialen reifung wahrend infertilitätbehandlung - Google Patents

Verwendung von antigestagene zur verschiebung der endometrialen reifung wahrend infertilitätbehandlung Download PDF

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Description

  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Antigestagenen zum zeitlichen Verschieben der postovulatorischen Endometriumreifung während einer Behandlung von Unfruchtbarkeit.
  • Bei künstlichen Befruchtungstechniken, einschließlich der In-Vitro-Befruchtung und Embryotransfertherapie (IVF/ET) wird beim Menschen häufig die ovariale Stimulation mit Gonadotropinen angewendet. Nach kontrollierter ovarieller Überstimulation ist jedoch die postovulatorische Endometriumtransformation zeitlich fortgeschritten (Garcia et al., 1984 Fertil. Steril. 41:31–37; Paulson et al., 1997, Fertil. Steril. 76:321–325: Kolb, 1997, Fertil. Steril. 67:625–630; Franchin et al., 1999, Fertil. Steril. 71:174–181). Als Folge ist die gewöhnlich genau synchronisierte zeitliche Entwicklung von Endometrium und Embryo gestört, was zu niedrigen Einpflanzungsraten bei gesunden Blastocysten führt.
  • Fuhrmann et al., 2000, J. Med. Chem., 43 (26):5010–5016; Chwalisz et al., 2000, Steroids, 65 (10–11):741–751 und WO98/31947 offenbaren die Herstellung von Verbindungen der Formel IA, IB und IC (siehe unten) und schlagen ihre Verwendung in der Medizin zur Behandlung von Brustkrebs, Leiomyomata, Dysmenorrhoe, Endometriose und Hormonersatztherapie vor. In keinem dieser Dokumente wird die Verwendung dieser Verbindungen zur Inhibierung des Einsetzens der Endometriumreifung bei Patientinnen, die sich einer Behandlung von Unfruchtbarkeit unterziehen, und zum Erreichen einer Schwangerschaft offenbart.
  • Ben-Nun et al., 1990, Fertil. Steril., 53 (2):276–281 offenbart die Verwendung von Progesteron zur Erhöhung der Einpflanzungsrate nach einer In-Vitro- Befruchtung.
  • KURZE DARSTELLUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung stellt die Verwendung wenigstens einer Verbindung der Formel I
    Figure 00020001
    wobei
    R1 für Methyl oder Ethyl steht,
    R2 für CnFmHo steht, wobei n für 1–6, vorzugweise 2, 3, 4, 5 oder 6, m > 1 und m + o = 2n + 1 steht,
    R3 für eine freie, veretherte oder veresterte Hydroxylgruppe steht,
    R4 und R5 jeweils für Wasserstoff stehen oder zusammen eine zusätzliche Bindung oder eine Methylengruppe bilden,
    St für ein steroidales ABC-Ringsystem der Teilformel A, B, oder C steht
    Figure 00020002
    wobei
    R6 für Wasserstoff, eine gradkettige C1-C4-Alkylgruppe oder ein verzweigte C3-C4-Alkylgruppe oder Halogen steht,
    R7 für Wasserstoff, eine gradkettige C1-C4-Alkylgruppe oder eine verzweigte C3-C4-Alkylgruppe steht, oder, wenn St für ein steroidales ABC-Ringsystem der Teilformel A oder B steht, zusätzlich
    R6 und R7 zusammen eine zusätzliche Bindung bilden können,
    X für Sauerstoff, Hydroxyimino (=N-OH) oder zwei Wasserstoffatome steht,
    R8 R für Y oder gegebenenfalls in mehreren Positionen durch eine Gruppe Y, bei der es sich nicht um H handelt, substituiertes Aryl steht,
    Y für Wasserstoff, Halogen, -OH, -NO2, N3, -CN, -NR9aR9b, -NHSO2R9, -CO2R9, C1-C10-Alkyl, C1-C10-Alkoxy, C1-C10-Alkanoyloxy, Benzoyloxy, C1-C10-Alkanoyl, C1-C10-Hydroxyalkyl oder Benzoyl steht,
    R9a und R9b gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff oder C1-C10-Alkyl stehen,
    R9 für Wasserstoff oder C1-C10-Alkyl steht,
    und bei -NR9aR9b-Resten auch deren physiologisch verträglicher Salze mit Säuren und bei -CO2R9-Resten, in denen R9 für Wasserstoff steht, auch deren physiologisch verträglicher Salze mit Basen, zur Herstellung eines Medikaments zur Inhibierung des Einsetzens von fortgeschrittener Endometriumreifung bei einer humanen Patientin, die sich einer Fruchtbarkeitsbehandlung unterzieht, einschließlich aller künstlichen Befruchtungstechniken, bereit.
  • Weiterhin wird als Teil der vorliegende Erfindung in Betracht gezogen, daß eine solche Anwendung bei einem sich einer Fruchtbarkeitsbehandlung unterziehenden weiblichen Säugetier von besonderem Nutzen wäre. So wie der Ausdruck hier verwendet wird, bezieht sich "Fruchtbarkeitsbehandlung" auf alle Behandlungen, denen man ein weibliches Säugetier zum Zweck des Erreichens einer Schwangerschaft unterzieht, gleich ob das Säugetier für fruchtbar, unfruchtbar oder mit eingeschränkter Fruchtbarkeit befunden wurde. Zu den als Teil der vorliegenden Erfindung in Betracht gezogenen Behandlungen zählen, wobei diese Aufzählung nicht als einschränkend gilt, die ovarielle Überstimulation (OH), In-Vitro-Befruchtung und Embryotransfer (IVF/ET), und OH in Kombination mit IVF/ET. Insbesondere wird die Verwendung bei der Inhibierung einer fortgeschrittenen Endometriumreifung, zu der es typischerweise im Zusammenhang mit einer ovariellen Überstimulation kommt, in Betracht gezogen. Die ovarielle Überstimulation kann bei der Fruchtbarkeitsbehandlung als Tool in Verbindung mit zum Beispiel einem zeitlich abgestimmten Geschlechtsverkehr, einer künstlichen Insemination, einer Intrauterininsemination, IVF/ET und intratubarem Gametentransfer (Gamete Intra Fallopian Transfer, GIFT) eingesetzt werden.
  • Der Ausdruck "IVF/ET" bezieht sich, so wie er hier verwendet wird, auf alle Verfahren, bei denen Eizellen in vitro befruchtet und dann in den weiblichen Fortpflanzungstrakt eingeführt werden. Der Embryotransfer kann beispielsweise erfolgen, indem man den Embryo über den Gebärmutterhals in den Uterus transferiert oder den Embryo in die Eileiter transferiert (Zygote Intra Fallopian Transfer, ZIFT). eine In-Vitro-Befruchtung von Oozyten läßt sich beispielsweise bewerkstelligen, indem man Eizellen in Gegenwart von Sperma inkubiert, oder durch intrazytoplasmische Injektion (Intra Cytoplasmic Sperm Injektion, ICSE). IVF/ET kann auch mit Spendereiern durchgeführt werden. Zu den Behandlungen von Unfruchtbarkeit zählen auch Behandlungen, wie die Induktion von ovarieller Stimulation mit anschließender Befruchtung durch normalen Koitus.
  • Der Ausdruck "ovarielle Überstimulation" bezieht sich, so wie er hier verwendet wird, auf die Verwendung eines follikelstimulierenden Mittels zur Stimulierung der Follikelentwicklung. Die ovarielle Überstimulierung kann bei Patientinnen mit verschiedenen Ovulationsstörungen angewendet werden, einschließlich Patientinnen, die anovulatorisch sind, Patientinnen mit gestörter, reduzierter oder unregelmäßiger Ovulation und Patientinnen mit normalen Ovulationsmustern. Zu den bevorzugten follikelstimulierenden Mitteln zählen Gonadotropine, wie beispielsweise follikelstimulierendes Hormon (FSH), luteinisierendes Hormon (LH), humanes Menopausengonadotropin (hMG) und humanes Choriongonadotropin (hCG). Markennamen von Gonadotropinen, die für eine Verwendung als follikelstimulierende Mittel zur Verfügung stehen, schließen zum Beispiel Perganol, Matrodin, Humegon, Fertinorm, Gonal F und Primogonyl-1000 usw. ein. Der Ausdruck "follikelstimulierende Mittel" schließt, so wie er hier verwendet wird, auch östrogenblockierende Mittel, wie beispielsweise Clomiphencitrat (im Handel als Clomid und Serophen erhältlich) ein. Zu den Gonadotropinen, die erfindungsgemäß zur Anwendung gelangen können, zählen Hormone, die aus natürlichen Quellen isoliert werden sowie Hormone, die synthetisch hergestellt werden, einschließlich Hormone, die durch rekombinante DNA-Verfahren hergestellt werden. Als Teil der vorliegenden Erfindung werden auch Gonadotropin-Mutanten, bei denen die Wirkung als follikelstimulierende Mittel erhalten geblieben ist, in Betracht gezogen.
  • Eine ovarielle Überstimulation läßt sich mit mehr als einem Typ eines follikelstimulierenden Mittels erzielen. So kann man beispielsweise ein östrogenblockierendes Mittel wie Clomiphen in Kombination mit einem Gonadotropin anwenden. Mit ovarieller Überstimulation lassen sich verschiedene Arten von Unfruchtbarkeit behandeln, einschließlich, jedoch nicht darauf beschränkt, idiopathische Unfruchtbarkeit, anovulatorische Unfruchtbarkeit, mit Endomitriose assoziierte Unfruchtbarkeit, eileiterbedingter Unfruchtbarkeit und Unfruchtbarkeit, die auf männlichen Faktoren beruht.
  • Eine ovarielle Überstimulation läßt sich auch in Verbindung mit einem Antagonisten des Gonadotropin freisetzenden Hormons (Gonadotropin Releasing Hormone GnRH) zum Abstellen der endogenen Hormonproduktion der Patientin bewerkstelligen. GnRHs, die in Verbindung mit der Erfindung eingesetzt werden können, schließen beispielsweise Synarel oder Lupron ein.
  • Gemäß einem Aspekt betrifft die Erfindung die Verwendung von wenigstens einer Verbindung der Formel I beim Inhibieren des Einsetzens einer fortgeschrittenen Endometriumreifung bei einer humanen Patientin, die sich einer Fruchtbarkeitsbehandlung unterzieht, wobei man der Patientin während der postovulatorischen Phase des Endometriumzyklus wenigstens einen 17α-fluoralkylierten Progesteronrezeptorantagonisten der Formel I verabreicht.
  • Vorzugsweise handelt es sich bei dem dem Säugetier zum Erzielen einer ovariellen Überstimulation verabreichten Gonadotropin um follikelstimulierendes Hormon (FSH). Noch weiter bevorzugt, erzielt man die ovarielle Stimulation, indem man zunächst ein FSH umfassendes Gonadotropin verabreicht und anschließend ein zweites Gonadotropin anwendet, das Choriongonadotropin, insbesondere humanes Choriongonadotropin (hCG) umfaßt. Vorzugsweise wird der Embryo durch Einführen in den Uterus über den Gebärmutterhals in den Fortpflanzungstrakt des Säugetieres eingebracht. Ebenfalls vorzugsweise wird dem weiblichen Säugetier vor und während der Verabreichung des Gonadotropins ein Agonist oder Antagonist des Gonadotropin freisetzenden Hormons (GnRH) verabreicht.
  • Bei den als Antigestagene gemäß der vorliegenden Erfindung geeigneten Verbindungen der Formel I handelt es sich um 17α-fluoralkylierte Progesteronrezeptorantagonisten, die eine starke Affinität für den Gestagenrezeptor (Progesteronrezeptor) aufweisen und selbst nur minimale Gestagenaktivität zeigen. Die 17α-fluoralkylierten steroidalen Verbindungen, die in Verbindung mit der Erfindung eingesetzt werden können, sind in der US-Patentanmeldung mit der Seriennr. 09/020,947 , WO/98/34947 , beschrieben.
  • Die wellenförmigen Linien in der Formel I und den Teilformeln A, B und C, bedeuten, daß sich der betreffende Substituent in der α- oder β-Stellung befinden kann.
  • Geeignete Alkylgruppen innerhalb des Umfangs dieser Formel schließen Methyl, Ethyl, oder n- oder Isopropyl und n-, Iso- oder tert.-Butylgruppen ein.
  • Die anderen C1-C10-Alkylgruppen, Y, R9, R9a, R9b schließen zusätzlich die höheren Homologen wie beispielsweise die Pentyl-, Neopentyl-, und Hexyl- bis Decylgruppen ein.
  • C1-C10-Alkylgruppen sind jedoch so zu verstehen, daß sie sowohl carbocyclische als auch Alkylcycloalkylgruppen mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen einschließen, zum Beispiel Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cycloheptyl, Methylcyclopropyl, Methylcyclopentyl oder Methycyclohexyl. In allen Fällen oben ist eine Methyl- oder eine Ethylgruppe bevorzugt.
  • C1-C10-Alkoxygruppen sind die um ein Sauerstoffatom verlängerten Reste, die sich von den oben erwähnten Alkylgruppen ableiten, also beispielsweise der Methoxy-, Ethoxy-, n- oder Isopropoxy-, n-, Iso- oder tert.-Butoxyrest usw.
  • C1-C10-Alkanoyl ist definiert als die Acylreste geradkettiger und verzweigter C1-C10-Alkancarbonsäuren, also beispielsweise der Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butyryl- oder Isobutyrylrest, usw.
  • Bei den C1-C10-Alkanoyloxyresten handelt es sich um die um ein Sauerstoffatom verlängerten Reste der obigen Alkanoylreste, also zum Beispiel Acetyloxy, Propionyloxy und Butyryloxy, usw.
  • Wird als Substituent ein Halogenatom erwähnt, so kann es sich hierbei um ein Fluor-, Chlor-, oder Bromatom handeln. Fluor ist bevorzugt.
  • Für Reste R2 sind perfluorierte Seitenketten der Länge n = 2–4 bevorzugt, und unter letzteren ist die Pentafluorethyleinheit besonders bevorzugt.
  • R3 steht vor allem für eine freie Hydroxylgruppe.
  • Bei einer veretherten oder veresterten Hydroxylgruppe als 17β-Substituent ist letztere vorzugsweise mit einer C1-C10-Alkylgruppe verethert oder mit einer C1-C10-Alkanoylgruppe verestert. Für diese Alkyl- bzw. Alkanoylgruppe gelten die gleichen Bedeutungen wie oben. Die Veretherung oder Veresterung der Hydroxylgruppe erfolgt nach dem Fachmann bekannten Verfahren.
  • R4 und R5 sind vorzugsweise jeweils Wasserstoff oder bilden zusammen eine zusätzliche Bindung.
  • Handelt es sich bei R8 um eine Gruppe Y, so ist diese bevorzugt eine C1-C10-Alkanoyl- oder (1-Hydroxy)-C1-C10-alkylgruppe; unter diesen sind Acetyl und Propionyl besonders bevorzugt.
  • Bevorzugte Carbocyclische oder hetereocyclische Arylreste sind Phenyl, 1- oder 2-Naphthalinyl, 2- oder 3-Furanyl, 2- oder 3-Benzofuranyl, 2- oder 3- Thienyl, 2-, 3- oder 4-Pyridinyl. Substituierte Arylreste R8 sind vor allem 4-Cyanophenyl und 4-Halogenphenyl, insbesondere kann 4-Fluorphenyl angeführt werden.
  • Von allen als bevorzugt für R8, R8 in der Bedeutung von Y und Y erwähnten Resten ist wiederum Acetyl besonders bevorzugt.
  • Erfindungsgemäß besonders bevorzugt sind die unten aufgeführten Verbindungen:
    11β-(4-Acetylphenyl)-17β-hydroxy-17α-(1,1,2,2,2-pentafluorethyl)östr-4-en-3-on;
    4'-[17β-Hydroxy-3-oxo-17α-(1,1,2,2,2-pentafluorethyl)östr-4-en-11β-yl][1,1'-biphenyl]-4-carbonsäurenitril;
    11β-(4-Fluor[1,1'-biphenyl]-4-yl)-17β-hydroxy-17α-(1,1,2,2,2-pentafluorethyl)östr-4-en-3-on;
    17β-Hydroxy-17α-(1,1,2,2,2-pentafluorethyl)-11β-[4-(3-pyridinyl]phenyl]östr-4-en-3-on;
    11β-(4-Acetylphenyl)-17β-hydroxy-17α-(1,1,2,2,2-pentafluorethyl)östra-4,15-dien-3-on;
    4'-[17β-Hydroxy-3-oxo-17α-(1,1,2,2,2-pentafluorethyl)östra-4,15-dien-11β-yl][1,1'-biphenyl]-4-carbonsäurenitril;
    11β-(4'-Fluor[1,1'-biphenyl]-4-yl)-17β-hydroxy-17α-(1,1,2,2,2-pentafluorethyl)östra-4,15-dien-3-on;
    17β-Hydroxy-17α-(1,1,2,2,2-pentafluorethyl)-11β- [4-(3-pyridinyl)phenyl]östra-4,15-dien-3-on;
    11β-(4-Acetylphenyl)-17β-hydroxy-17α-(1,1,2,2,2-pentafluorethyl)östra-4,9-dien-3-on;
    4'-[17β-Hydroxy-3-oxo-17α-(1,1,2,2,2- pentafluorethyl)östra-4,9-dien-11β-yl][1,1'-biphenyl]-4-carbonsäurenitril;
    11β-(4-Fluor[1,1'-biphenyl]-4-yl)-17β-hydroxy-17α-(1,1,2,2,2-pentafluorethyl)östra-4,9-dien-3-on;
    17β-Hydroxy-17α-(1,1,2,2,2-pentafluorethyl)-11β-[4-3-pyridinyl)phenyl]östra-4,9-dien-3-on;
    11β-(4-Acetylphenyl)-17β-hydroxy-17α-(1,1,2,2,2-pentafluorethyl)östra-4,9,15-trien-3-on;
    4'-[17β-Hydroxy-3-oxo-17α-(1,1,2,2,2-pentafluorethyl)östra-4,9,15-trien-11β-yl][1,1'-biphenyl]-4-carbonsäurenitril;
    11β-(4'-Fluor[1,1'-biphenyl]-4-yl)-17β-hydroxy-17α-(1,1,2,2,2-pentafluorethyl)östra-4,9,15-trien-3-on;
    17β-Hydroxy-17α-(1,1,2,2,2-pentafluorethyl)-11β-[4-3-pyridinyl)phenyl]östra-4,9,15-trien-3-on;
    6'-Acetyl-9,11α-dihydro-17β-hydroxy-17α-(1,1,2,2,2-pentafluorethyl)-4'H-naphth[3',2',1':10,9,11]östr-4-en-3-on;
    4-[9,11α-Dihydro-17β-hydroxy-3-oxo-17α-(1,1,2,2,2-pentafluorethyl)-4'H-naphth[3',2',1':10,9,11]östr-4-en-6'-yl]benzoesäurenitril;
    9,11α-Dihydro-6'-(4-fluorphenyl)-17β-hydroxy-17α-(1,1,2,2,2-pentafluorethyl)-4'H-naphth[3',2',1':10,9,11]östr-4,en-3-on;
    9,11α-Dihydro-17β-hydroxy-17α-(1,1,2,2,2-pentafluorethyl)-6'-(3-pyridinyl)-4'H-naphth[3',2',1':10,9,11]östr-4-en-3-on;
    6'-Acetyl-9,11α-dihydro-17β-hydroxy-17α-(1,1,2,2,2-pentafluorethyl)-4'H-naphth[3',2',1':10,9,11]östra-4,15-dien-3-on;
    4-[9,11α-Dihydro-17β-hydroxy-3-oxo-17α-(1,1,2,2,2-pentafluorethyl)-4'H-naphth[3',2',1':10,9,11]östra-4,15-dien-6'-yl]benzoesäurenitril;
    9,11α-Dihydro-6'-(4-fluorphenyl)-17β-hydroxy-17α-(1,1,2,2,2-pentafluorethyl)-4'H-naphth[3',2',1':10,9,11]östra-4,15-dien-3-on;
    9,11α-Dihydro-17β-hydroxy-17α-(1,1,2,2,2-pentafluorethyl)-6'-(3-pyridinyl)-4'H-naphth[3',2',1':10,9,11]östra-4,15-dien-3-on;
    17β-Hydroxy-11β-(4-hydroxyphenyl)-17α-(1,1,2,2,2-pentafluorethyl)östra-4,9-dien-3-on;
    17β-Hydroxy-11β-(4-hydroxyphenyl)-17α-(1,1,2,2,2-pentafluorethyl)östr-4-en-3-on;
    9,11α-Dihydro-6',17β-dihydroxy-17α-(1,1,2,2,2-pentafluorethyl)-4'H-naphth[3',2',1':10,9,11]östr-4-en-3-on;
    11β-[4-(Acetyloxy)phenyl]-17β-hydroxy-17α-(1,1,2,2,2-pentafluorethyl)östra-4,9-dien-3-on;
    11β-[4-(Acetyloxy)phenyl]-17β-hydroxy-17α-(1,1,2,2,2-pentafluorethyl)östr-4-en-3-on;
    6'-Acetyloxy-9,11α-dihydro-17β-hydroxy-17α-(1,1,2,2,2-pentafluorethyl)-4'H-naphth[3',2',1':10,9,11]östr-4-en-3-on;
    17β-Hydroxy-11β-[4-(hydroxymethyl)phenyl]-17α-(1,1,2,2,2-pentafluorethyl)östra-4,9-dien-3-on;
    17β-Hydroxy-11β-[4-(hydroxymethyl)phenyl]-17α-(1,1,2,2,2-pentafluorethyl)östr-4-en-3-on;
    9,11α-Dihydro-17β-hydroxy-6'-hydroxymethyl-17α-(1,1,2,2,2-pentafluorethyl)-4'H-naphth[3',2',1':10,9,11]östr-4-en-3-on;
    4-[17β-Hydroxy-3-oxo-17α-(1,1,2,2,2-pentafluorethyl)östra-4,9-dien-11β-yl]benzaldehyd;
    4-[17β-Hydroxy-3-oxo-17α-(1,1,2,2,2-pentafluorethyl)östr-4-en-11β-yl]benzaldehyd;
    9,11α-Dihydro-17β-hydroxy-3-oxo-17α-(1,1,2,2,2-pentafluorethyl)-4'H-naphth[3',2',1':10,9,11]östr-4-en-6'-al;
    4-[17β-Hydroxy-3-oxo-17α-(1,1,2,2,2-pentafluorethyl)östra-4,9-dien-11β-yl]benzoesäuremethylester;
    4-[17β-Hydroxy-3-oxo-17α-(1,1,2,2,2-pentafluorethyl)östr-4-en-11β- yl]benzoesäuremethylester;
    9,11α-Dihydro-17β-hydroxy-3-oxo-17α-(1,1,2,2,2- pentafluorethyl)-4'H-naphth[3',2',1':10,9,11]östr-4-en-6'-carbonsäuremethylester;
    17β-Hydroxy-11β-[4-(1-hydroxyethyl)phenyl]-17α-(1,1,2,2,2-pentafluorethyl)östra-4,9-dien-3-on;
    17β-Hydroxy-11β-[4-(1-hydroxymethyl)phenyl]-17α-(1,1,2,2,2-pentafluorethyl)östr-4-en-3-on;
    9,11α-Dihydro-17β-hydroxy-6'-(1-hydroxyethyl)-17α-(1,1,2,2,2-pentafluorethyl)-4'H-naphth[3',2',1':10,9,11]östr-4-en-3-on.
  • Bevorzugt ist 11β-[4-(Acetylphenyl)-17β-hydroxy-17α-(1,1,2,2,2-pentafluorethyl)östra-4,9,-dien-3-on (Verbindung A).
  • Die Antigestagene können beispielsweise lokal, topisch, enteral oder parenteral angewendet werden.
  • Besonders geeignet für die bevorzugte orale Verabreichung sind Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Suspensionen oder Lösungen, die sich auf herkömmliche Weise mit in der Pharmazie gebräuchlichen Additiven und Trägern herstellen lassen. Für die lokale bzw. topische Anwendung können beispielsweise Vaginalpessare oder perkutane Systeme wie Hautpflaster eingesetzt werden. Besonders geeignet für die parenterale Verabreichung sind Lösungen, vorzugsweise ölige und wäßrige Lösungen sowie Suspensionen oder Emulsionen. Zweckmäßige Einheitsdosen sind Ampullen.
  • Gemäß einer bevorzugten Vorgehensweise wird der 17α-fluoralkylierte Progesteronrezeptorantagonist typischerweise über einen Zeitraum von 1–6 Tagen, vorzugsweise 1–4 Tagen und besonders bevorzugt an den Tagen 1–3 nach der Ovulation und/oder der Entnahme von Eizellen verabreicht. Das Antigestagen wird typischerweise über einen Zeitraum von 1–6 Tagen, vorzugsweise 1–4 Tagen und besonders bevorzugt 1–3 Tagen nach Induktion der Ovulation zum Beispiel mit einem Choriongonadotropin verabreicht.
  • Überraschenderweise wurde erfindungsgemäß gefunden, daß niedrige Dosen eines 17α-fluoralkylierten Progesteronrezeptorantagonisten bei der hier offenbarten Anwendung wirksam sind. Die 17α-fluoralkylierten Progesteronrezeptorantagonisten werden einer Patientin vorzugsweise in einer Tagesdosismenge von bis zu 10 mg pro Patientin, vorzugsweise 0,1–2 mg pro Patientin, besonders bevorzugt 0,1–1 mg pro Patientin und ganz besonders bevorzugt 0,1–0,7 mg pro Patientin verabreicht. Für Säugetiere im allgemeinen beläuft sich die Tagesdosismenge typischerweise auf 0,01–1 mg/kg, vorzugsweise 0,01–0,3 mg/kg und besonders bevorzugt 0,01–0,1 mg/kg. Die Tagesdosis an Antigestagen kann als Einzeldosis oder als Teildosen im Verlauf des Tages verabreicht werden.
  • Bei einer bevorzugten erfindungsgemäßen Ausführungsform wird das Antigestagen einer P atientin an einem einzelnen Tag in einer Menge von 0,1–2 mg/Patientin, besonders bevorzugt 0,1–1 mg/Patientin und ganz besonders bevorzugt 0,1–0,7 mg/Patientin oder einem Säugetier in einer Menge von 0,01–1 mg/kg, vorzugsweise 0,01–0,3 mg/kg, und besonders bevorzugt 0,01–0,1 mg/g, beispielsweise an Tag 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 nach der Ovulation, der Entnahme von Eizellen oder der Verabreichung eines Choriongonadotropins, vorzugsweise an Tag 1–3 und besonders bevorzugt an Tag 2 verabreicht.
  • Für jeden einzelnen 17α-fluoralkylierten Progesteronrezeptorantagonisten läßt sich die am besten geeignete Dosis beispielsweise durch Bewertung der Wirksamkeit bei der Induktion einer vorzeitigen Menstruation in der fortgeschrittenen Lutealphase des humanen Zyklus bestimmen, wie z.B. in Herrmann, W. et al., 1982, Comptes Rendus 294:933 beschreiben. Die Verwendung von Antigestagenen zur Verzögerung der Endometriumreifung wurde bereits beschreiben, beispielsweise in der US-Patentschrift Nr.4,764,513 , EP 0219447B1 , Regele-Hartung et al., 1992 Endocrinology 131:2446-2460.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung lassen sich als Mischung mit herkömmlichen Exzipientien einsetzen, d.h., pharmazeutisch unbedenklichen organischen oder anorganischen Trägersubstanzen, die sich beispielsweise für die parenterale, enterale (z.B. orale) oder topische Verabreichung eignen und nicht in nachteiliger Weise reagieren. Als pharmazeutisch unbedenkliche Träger eignen sich beispielsweise, wobei diese Aufzählung nicht als einschränkend gilt, Wasser, Salzlösungen, Alkohole, Gummi arabicum, Pflanzenöle, Benzylalkohole, Polyethylenglykole, Gelatine, Kohlenhydrate wie Lactose, Amylase oder Stärke, Magnesiumstereat, Talkum, Kieselsäure, zähflüssiges Paraffin, Parfümöl, Fettsäuremonoglyceride und -diglyceride, Pentaerythritfettsäureester, Hydroxymethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, usw. Die pharmazeutischen Zubereitungen können sterilisiert und, falls gewünscht, mit Hilfsstoffen gemischt werden, z.B. mit Schmiermitteln, Konservierungsmitteln, Stabilisatoren, Netzmitteln, Emulgatoren, Salzen zum Einstellen des osmotischen Drucks, Puffern, Farbstoffen, Geschmackstoffen und/oder Aromastoffen und dergleichen, die nicht in nachteiliger Weise mit den Wirkstoffen reagieren. Sie lassen sich, falls gewünscht, auch mit anderen Wirkstoffen, z.B. Vitaminen, kombinieren.
  • Man kann Zusammensetzungen mit anhaltender oder kontrollierter Freisetzung formulieren, z.B. Liposomen oder Zusammensetzungen, bei denen der Wirkstoff durch unterschiedlich abbaubare Beschichtungen geschützt ist, z.B. durch Mikroverkapselung, Mehrfachbeschichtungen usw. Es ist außerdem möglich, die neuen Verbindungen gefrierzutrocknen und die erhaltenen Lyophilisate zum Beispiel für die Herstellung von Produkten für die Injektion zu verwenden.
  • Für die topische Anwendung werden die als nicht-sprühbare Formen, zähflüssige bis halbfeste oder feste Formen, die einen mit der topischen Anwendung kompatiblen Träger enthalten, der eine dynamische Viskosität, die vorzugsweise größer als die von Wasser ist, angewendet. Geeignete Formulierungen schließen Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Cremen, Salben, Pulver, Linimente, Unguenta, Aeorosole usw. ein, sind jedoch nicht darauf beschränkt, die, falls gewünscht, sterilisiert oder mit Hilfsstoffen, zum Beispiel Konservierungstoffen, Stabilisatoren, Netzmittel, Puffern oder Salze zum Einstellen des osmotischen Drucks usw. gemischt werden können. Weiterhin geeignet für die topische Anwendung sind sprühbare Aeorosolzubereitungen, in denen der Wirkstoff vorzugsweise in Kombination mit einem festen oder flüssigen inerten Trägermaterial in einen zusammenpressbaren Behälter oder in einer Mischung mit einem unter Druck stehenden flüchtigen, normal gasförmigen Treibmittel, z.B. einem Freon, verpackt wird.
  • Es versteht sich, daß die eigentlichen bevorzugten Mengen an Wirkstoff in einem speziellen Fall von der spezifischen verwendeten Verbindung, den jeweils formulierten Zusammensetzungen, der Verabreichungsweise und der jeweils behandelten Stelle sowie dem jeweils behandelten Organismus abhängt. Dosierungen für einen gegebenen Wert lassen sich unter Anstellungen herkömmlicher Betrachtungen bestimmen, beispielsweise durch den gebräuchlichen Vergleich der verschiedenen Wirkungen der in Rede stehenden Verbindungen eines bekannten Mittels, zum Beispiel mittels eines entsprechenden herkömmlichen pharmakologischen Protokolls.
  • KURZE BESCHREIBUNG DER FIGUREN
  • 1 ist eine schematische Darstellung des in Beispiel 1 beschriebenen Experiments. Der Tag der Verabreichung von humanem Choriongonadotropin (hCG) wurde als Tag 0 der Pseudoschwangerschaft (d0) bezeichnet. Wie in dem Diagramm gezeigt, erfolgte die ovarielle Stimulation der Tiere an –d3, –d2 und –d1 der Induktion der Pseudoschwangerschaft, und der Progesteronrezeptorantagonist wurde an d2 der Pseudoschwangerschaft verabreicht.
  • Ohne auf Details einzugehen, wird davon ausgegangen, daß der Fachmann unter Anwendung der vorstehenden Beschreibung dazu in der Lage sein wird, die vorliegende Erfindung in vollem Ausmaße zu nutzen. Die folgenden bevorzugten speziellen Ausführungsformen sind daher lediglich als erläuternd zu verstehen und sollen den restlichen Teil der Offenbarung in keiner Weise wie auch immer einschränken.
  • In den vorstehenden und in den folgenden Beispielen sind alle Temperaturen unkorrigiert in Grad Celcius angegeben, und wenn nicht anders angeführt, alle Teile und Prozentangaben auf das Gewicht bezogen.
  • BEISPIELE
  • Beispiel 1: Verbesserung der endometrialen Rezeptivität mit niedrigen Dosen eines 17α-fluoralkylierten Progesteronrezeptorantagonisten im Modell mit superovulierten Kaninchen.
  • Die Wirkungen eines 17α-fluoralkylierten Progesteronrezeptorantagonisten auf die Endometriumaktivität wurde im Modell mit superovulierten pseudoschwangeren Kaninchen bewertet.
  • Die Pseudoschwangerschaft von Kaninchen hat sich als Modellsystem für die humane Lutealphase bewährt (Geier und Kuhnel, 1973, Hormone Res. 4:1–27, Fischer et al., 1985, Fertilität 1:101–109). Bei dieser Spezies wird durch ovarielle Stimulation ein Fortschreiten der sektretorischen Transformation (Delbos-Winter et al., 1987, Fertilität 3:87–93) sowie eine verstärkte Drüsenbildung initiiert.
  • Für die Analyse wurden insgesamt 25 sexuell ausgereifte, nullipare New Zealand White-Kaninchen mit einem Körpergewicht von 3,1–4,0 kg verwendet. Die Tiere wurden in zwei Kontrollgruppen (Gruppen 1 und 2) und drei Behandlungsgruppen (Gruppen 3–5) mit jeweils 5 Tieren pro Gruppe aufgeteilt.
  • Kontrollgruppe 1 erhielt 75 internationale Einheiten (IE) an humanem Choriongonadotropin (hCG) intravenös verabreicht, um eine Pseudoschwangerschaft zu induzieren. Der Tag der hCG-Injektion wurde als Tag 0 der Pseudoschwangerschaft (d0 p.hCG) bezeichnet.
  • Kontrollgruppe 2 und Behandlungsgruppen 3, 4 und 5 wurden zur Induktion des Heranwachsens mehrerer Follikel durch subkutane Injektion 3 Tage lang mit 5 IE humanem menopausengonadotropin (HMG) Pergonal® (Serono Pharma, Unterschleißheim, Deutschland) stimuliert. Die Pseudoschwangerschaft wurde wie für Kontrollgruppe 1 oben beschreiben durch Verabreichung von humanem Choriongonadotropin (hCG) induziert.
  • Die Behandlungsgruppen 3, 4 und 5 erhielten außerdem eine einzelne orale Verabreichung eines 17α-fluoralkylierten Progesteronrezeptorantagonisten (Verbindung A), 2 Tage nach der Induktion der Pseudoschwangerschaft, zusammen mit der Verabreichung von humanem Choriongonadotropin (d2 p.hCG). Das ausführliche Behandlungsprotokoll ist in 1 gezeigt.
  • Die Tiere aller Behandlungsgruppen wurden am Tag 5 nach Induktion der Pseudoschwangerschaft (d5 p.h CG) getötet, und die Uteri wurden entnommen. Die relativen Feuchtgewichte der Uteri wurden bestimmt (in mg/100 g Körpergewicht) und ein Teil des Uterus wurde zur Bestimmung der Uteroglobinexpression durch in-situ-Hybridisierung in flüssigem Stickstoff schockgefroren. Die Uteroglobinexpression ist als hochempfindlicher Parameter für die Bestimmung der endometrialen Rezeptivität bekannt (Geier, H. M., 1968, Biochem Biophys. Acta. 160:289–291; Geier H. M., 1982, in: Geier, H.M. und Karlson, P. (Hrsg.), Proteins and Steroids in Early Pregnancy), und ist ein Marker für die sekretorische Aktivität (Geier, 1976, J. Reprod. Fertil. Suppl. 25:53–69) und die Differenzierung des Endometriumepithels (Krusche & Geier, 1994, Ann. Anat. 176:23–31). Die In-situ-Hybridisierung für den Nachweis der Uteroglobinexpression wurde wie zuvor in Krusche & Geier, oben, beschrieben durchgeführt. Ein anderer Teil des Uterus wurde entnommen und für die Paraffinhistology zur Bestimmung des Endometriumtransformationsstatus mit dem McPhail-Index (McPhail Mk, 1934, J. Phys. 83:145–156) vorbereitet. Der McPhail-Index gibt verschiedene Grade an progestogener (transformierender) Wirkung im Kaninchenendometrium wieder:
    • 1. keine Transformation
    • 2. geringe Transformation
    • 3. ausgeprägte Transformation
    • 4. hohe Transformation
  • Die Ergebnisse sind unten in Tabelle 1 aufgeführt.
  • Tabelle 1
  • Wirkung einer Einzelbehandlung mit einem 17α-fluoralkylierten Progesteronrezeptorantagonisten auf Uterusgewicht, Endometriumtransformation und Uteroglobin-mRNA-Expression 5 Tage nach Induktion einer Pseudoschwangerschaft (d5 p.hCG) bei superovuliertem pseudoschwangerem Kaninchen.
    Gruppe Behandlungsprotokoll Messendpunkte an d5 p.hCG
    –d3, –d2, –d1, p.hCG d0 p.hCG d2 p.hCG
    5 IE HCG 75 IE HCG Progrsteronrezeptorantagonist [mg/kg] Uterus-Feuchtgewicht [mg/kg] [x ± SD] McPhail [x ± SD] Uteroglobin ISH [Expression in luminalen Epithelzellen]
    1 – + – 324 ± 99 3,2 ± 0,2 sehr hohe Expression
    2 + + 0 448 ± 80 3,9 ± 0,1 sehr geringe Expression
    3 + + 0,1 305 ± 48 3,0 ± 0,1 sehr hohe Expression
    4 + + 0 227 ± 56 1,5 ± 0,3 sehr geringe Expression
    5 + + 10 144 ± 30 1,1 ± 0,3 fehlt
  • Wie aus der Tabelle hervorgeht, zeigten Tiere, die einer ovariellen Überstimulation unterzogen, jedoch 10 nicht mit einem Antigestagen behandelt wurden (Gruppe 2), fortgeschrittene Endometriumreifung, was sich in der nahezu nicht nachweisbaren Uteroglobinexpression in den luminalen Epithelzellen des Endometriums, dem Gewicht des Uterus und dem realtiv hohen Mc-Phail-15 Index-Score äußert. Tiere, die einer ovariellen Überstimulation unterzogen und mit einem Antigestagen behandelt wurden, d.h. Gruppen 3–5, zeigten jedoch eine verzögerte Endometriumreifung, was sich in den Uterusfeuchtgewichten und den Mc-Phail-Index-Scores 20 äußert. Bei Tieren, die mit einer niedrigen Dosis an Progesteronrezeptorantagonist behandelt wurden, 0,1 mg/kg (Gruppe 3), entsprach die Endometriumreifung ungefähr der von Kontrolltieren, die keiner ovariellen Überstimulation unterzogen wurden (Gruppe 1). Im Gegensatz dazu wirkten höhere Dosen an Progesteronrezeptorantagonist, 1 mg/kg (Gruppe 4) und 10 mg/kg (Gruppe 5), dem mit der ovariellen Überstimulation assoziierten Fortschreiten der Endometriumreifung offensichtlich entgegen, und verzögerten außerdem den Zeitpunkt der Reifung über den Zeitpunkt hinaus, den man bei Tieren beobachtete, die keiner ovariellen Überstimulation unterzogen wurden (Gruppe 1).
  • Die vorstehenden Beispiele lassen sich mit ähnlichen Ergebnissen wiederholen, indem man die generisch bzw. spezifisch beschriebenen Reaktionsteilnehmer und/oder Vorgehensbedingungen dieser Erfindung gegen die in den vorstehenden Beispielen angewendeten austauscht.

Claims (6)

  1. Verwendung wenigstens einer Verbindung der Formel I
    Figure 00220001
    wobei R1 für Methyl oder Ethyl steht, R2 für CnFmHo steht, wobei n für 1–6, vorzugweise 2, 3, 4, 5 oder 6, m > 1 und m + o = 2n + 1 steht, R3 für eine freie, veretherte oder veresterte Hydroxylgruppe steht, R4 und R5 jeweils für Wasserstoff stehen oder zusammen eine zusätzliche Bindung oder eine Methylengruppe bilden, St für ein steroidales ABC-Ringsystem der Teilformel A, B, oder C steht
    Figure 00220002
    wobei R6 für Wasserstoff, eine gradkettige C1-C4-Alkylgruppe oder ein verzweigte C3-C4-Alkylgruppe oder Halogen steht, R7 für Wasserstoff, eine gradkettige C1-C4-Alkylgruppe oder eine verzweigte C3-C4-Alkylgruppe steht, oder, wenn St für ein steroidales ABC-Ringsystem der Teilformel A oder B steht, zusätzlich R6 und R7 zusammen eine zusätzliche Bindung bilden können, X für Sauerstoff, Hydroxyimino (=N-OH) oder zwei Wasserstoffatome steht, R8 für Y oder gegebenenfalls in mehreren Positionen durch eine Gruppe Y, bei der es sich nicht um H handelt, substituiertes Aryl steht, Y für Wasserstoff, Halogen, -OH, -NO2, N3, -CN, -NR9aR9b, -NHSO2R9, -CO2R9, C1-C10-Alkyl, C1-C10-Alkoxy, C1-C10-Alkanoyloxy, Benzoyloxy, C1-C10-Alkanoyl, C1-C10-Hydroxyalkyl oder Benzoyl steht, R9a und R9b gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff oder C1-C10-Alkyl stehen, R9 für Wasserstoff oder C1-C10-Alkyl steht, und bei -NR9aR9b-Resten auch deren physiologisch verträglicher Salze mit Säuren und bei -CO2R9-Resten, in denen R9 für Wasserstoff steht, auch deren physiologisch verträglicher Salze mit Basen, zur Herstellung eines Medikaments zur Inhibierung des Einsetzens von fortgeschrittener Endometriumreifung bei einer humanen Patientin, die sich einer Fruchtbarkeitsbehandlung unterzieht.
  2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei man der Patientin die Verbindung der Formel I während der postovulatorischen Phase des Endometriumzyklus verabreicht.
  3. Verwendung nach Anspruch 2, wobei die Verbindung der Formel I in einer Tagesdosismenge von 0,1–2 mg pro Patientin angewendet wird.
  4. Verwendung nach Anspruch 3, wobei die Fruchtbarkeitsbehandlung die Verabreichung eines follikelstimulierendes Hormon enthaltenden follikelstimulierenden Mittels an die Patientin umfaßt.
  5. Verwendung nach Anspruch 3, wobei die Verbindung der Formel I in einer Menge von 0,1–2 mg pro Patientin an einem einzelnen Tag während der postovulatorischen Phase des Endometriumzyklus angewendet wird.
  6. Verwendung nach Anspruch 5, wobei die Verbindung der Formel I oral verabreicht wird.
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