HRP20030628A2 - The use of antigestagens for inhibiting accelerated endometrial maturation during infertility treatment - Google Patents
The use of antigestagens for inhibiting accelerated endometrial maturation during infertility treatment Download PDFInfo
- Publication number
- HRP20030628A2 HRP20030628A2 HR20030628A HRP20030628A HRP20030628A2 HR P20030628 A2 HRP20030628 A2 HR P20030628A2 HR 20030628 A HR20030628 A HR 20030628A HR P20030628 A HRP20030628 A HR P20030628A HR P20030628 A2 HRP20030628 A2 HR P20030628A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- hydrogen
- alkyl
- image
- mammal
- alkyl group
- Prior art date
Links
- 230000002357 endometrial effect Effects 0.000 title claims description 43
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 28
- 230000035800 maturation Effects 0.000 title claims description 20
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 title claims description 10
- 239000003418 antiprogestin Substances 0.000 title description 12
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 title description 10
- 230000036512 infertility Effects 0.000 title description 10
- 231100000535 infertility Toxicity 0.000 title description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 73
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 73
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 45
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 44
- -1 hydroxyimino Chemical group 0.000 claims description 42
- 229940123788 Progesterone receptor antagonist Drugs 0.000 claims description 39
- 150000003146 progesterones Chemical class 0.000 claims description 36
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 30
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 25
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 claims description 22
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 20
- 230000000136 postovulatory effect Effects 0.000 claims description 19
- 150000003431 steroids Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 18
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 18
- 230000035558 fertility Effects 0.000 claims description 16
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 claims description 14
- 108010079345 Follicle Stimulating Hormone Proteins 0.000 claims description 13
- 102000012673 Follicle Stimulating Hormone Human genes 0.000 claims description 13
- 229940028334 follicle stimulating hormone Drugs 0.000 claims description 13
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 claims description 13
- 239000002269 analeptic agent Substances 0.000 claims description 12
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 12
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 claims description 12
- 238000012546 transfer Methods 0.000 claims description 12
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 claims description 11
- 125000000027 (C1-C10) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 10
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 9
- 125000001231 benzoyloxy group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O* 0.000 claims description 9
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 9
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 claims description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 8
- 210000003101 oviduct Anatomy 0.000 claims description 7
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 claims description 7
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 48
- 102000011022 Chorionic Gonadotropin Human genes 0.000 description 18
- 108010062540 Chorionic Gonadotropin Proteins 0.000 description 18
- 206010033266 Ovarian Hyperstimulation Syndrome Diseases 0.000 description 18
- 229940084986 human chorionic gonadotropin Drugs 0.000 description 15
- JFEPJTGMGDGPHJ-PNKHAZJDSA-N (8r,9s,10r,13s,14s)-13-methyl-2,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CCC[C@@]1(C)CC2 JFEPJTGMGDGPHJ-PNKHAZJDSA-N 0.000 description 13
- 102000006771 Gonadotropins Human genes 0.000 description 12
- 108010086677 Gonadotropins Proteins 0.000 description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 12
- 239000002622 gonadotropin Substances 0.000 description 12
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 11
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 8
- DBLOJPKZEOYNBN-SQNIBIBYSA-N (8s,13s,14s)-13-methyl-2,6,7,8,11,12,14,15,16,17-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1CC2=CC(=O)CCC2=C2[C@@H]1[C@@H]1CCC[C@@]1(C)CC2 DBLOJPKZEOYNBN-SQNIBIBYSA-N 0.000 description 7
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 7
- 230000004720 fertilization Effects 0.000 description 7
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 7
- 108010057021 Menotropins Proteins 0.000 description 6
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940094892 gonadotropins Drugs 0.000 description 6
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 6
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 6
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 5
- 101000857870 Squalus acanthias Gonadoliberin Proteins 0.000 description 5
- 102000003848 Uteroglobin Human genes 0.000 description 5
- 108090000203 Uteroglobin Proteins 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 5
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 5
- 210000000287 oocyte Anatomy 0.000 description 5
- BPMBNLJJRKCCRT-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbenzonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C1=CC=CC=C1 BPMBNLJJRKCCRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000508725 Elymus repens Species 0.000 description 4
- 239000000579 Gonadotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 4
- XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N gonadorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N 0.000 description 4
- 229940035638 gonadotropin-releasing hormone Drugs 0.000 description 4
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 description 4
- 230000000624 ovulatory effect Effects 0.000 description 4
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 4
- PYTMYKVIJXPNBD-OQKDUQJOSA-N 2-[4-[(z)-2-chloro-1,2-diphenylethenyl]phenoxy]-n,n-diethylethanamine;hydron;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C1=CC(OCCN(CC)CC)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(/Cl)C1=CC=CC=C1 PYTMYKVIJXPNBD-OQKDUQJOSA-N 0.000 description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 229940015047 chorionic gonadotropin Drugs 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 2
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010073521 Luteinizing Hormone Proteins 0.000 description 2
- 102000009151 Luteinizing Hormone Human genes 0.000 description 2
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N Methyl benzoate Natural products COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002981 blocking agent Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 210000004696 endometrium Anatomy 0.000 description 2
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 2
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 238000007901 in situ hybridization Methods 0.000 description 2
- 230000009027 insemination Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 230000029849 luteinization Effects 0.000 description 2
- 229940040129 luteinizing hormone Drugs 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 2
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 210000005000 reproductive tract Anatomy 0.000 description 2
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZDRRIRUAESZNIH-BZGUUIOASA-N (2s)-1-[(4r,7s,10s,13s,16s,19r)-19-amino-7-(2-amino-2-oxoethyl)-13-[(2s)-butan-2-yl]-10-[(1r)-1-hydroxyethyl]-16-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-6,9,12,15,18-pentaoxo-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pentazacycloicosane-4-carbonyl]-n-[(2s)-1-[(2-amino-2-oxoethyl)amino]- Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](N)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)[C@@H](C)O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 ZDRRIRUAESZNIH-BZGUUIOASA-N 0.000 description 1
- PBRXKNKPUMMYPO-UHFFFAOYSA-N 1-$l^{1}-oxidanyl-2-methylpropane Chemical compound CC(C)C[O] PBRXKNKPUMMYPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOOQLKSEGVNYLA-UHFFFAOYSA-N 1-$l^{1}-oxidanylbutane Chemical compound CCCC[O] QOOQLKSEGVNYLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLRFPQPVXRIBCQ-UHFFFAOYSA-N 2-$l^{1}-oxidanyl-2-methylpropane Chemical compound CC(C)(C)[O] ZLRFPQPVXRIBCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- RYDOQJPDRXMRRP-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropan-1-one Chemical compound CC(C)[C]=O RYDOQJPDRXMRRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004801 4-cyanophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(C#N)=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- 239000004382 Amylase Substances 0.000 description 1
- 102000013142 Amylases Human genes 0.000 description 1
- 108010065511 Amylases Proteins 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 1
- 108010021717 Nafarelin Proteins 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 241000978776 Senegalia senegal Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 108010047196 Urofollitropin Proteins 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000005119 alkyl cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019418 amylase Nutrition 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000010692 aromatic oil Substances 0.000 description 1
- OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N batilol Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCC(O)CO OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 150000003938 benzyl alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000002459 blastocyst Anatomy 0.000 description 1
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 1
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N clomifene Chemical compound C1=CC(OCCN(CC)CC)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\Cl)C1=CC=CC=C1 GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N 0.000 description 1
- 229960003608 clomifene Drugs 0.000 description 1
- 229940046989 clomiphene citrate Drugs 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 239000007933 dermal patch Substances 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 235000019961 diglycerides of fatty acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000005002 female reproductive tract Anatomy 0.000 description 1
- 231100000502 fertility decrease Toxicity 0.000 description 1
- 230000003325 follicular Effects 0.000 description 1
- 108010006578 follitropin alfa Proteins 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000003152 gestagenic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 229940057854 gonal f Drugs 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 208000021267 infertility disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- RGLRXNKKBLIBQS-XNHQSDQCSA-N leuprolide acetate Chemical compound CC(O)=O.CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 RGLRXNKKBLIBQS-XNHQSDQCSA-N 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229940087857 lupron Drugs 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000010198 maturation time Effects 0.000 description 1
- 230000005906 menstruation Effects 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 125000006431 methyl cyclopropyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 235000019960 monoglycerides of fatty acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003506 n-propoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- FSBTYDWUUWLHBD-UDXTWCDOSA-N nafarelin acetate hydrate Chemical compound O.CC(O)=O.C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 FSBTYDWUUWLHBD-UDXTWCDOSA-N 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000011587 new zealand white rabbit Methods 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- WXZMFSXDPGVJKK-UHFFFAOYSA-N pentaerythritol Chemical class OCC(CO)(CO)CO WXZMFSXDPGVJKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 230000000757 progestagenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 1
- 102000003998 progesterone receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000468 progesterone receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 229940082595 serophene Drugs 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940086546 synarel Drugs 0.000 description 1
- 230000001360 synchronised effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
- A61K31/567—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in position 17 alpha, e.g. mestranol, norethandrolone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
Ova prijava je nastavak u dijelovima od U.S. Serijski br. 09/756,286 prijavljenoj 9. siječnja 2001, koja je ovdje u potpunosti uključena referencom.
Pozadina izuma
Ovaj izum se odnosi na upotrebu antigestagena za odgađanje post-ovulacijskog endometrijskog sazrijevanja za vrijeme tretmana neplodnosti.
Stimulacija jajnika sa gonadotropinima je uobičajeno korištena u ljudi kod tehnologija za pomoć reprodukciji, ukljućujući in vitro oplodnju i terapiju transferom embrija (IVF/ET). Međutim, post-ovulacijska endometrijska transformacija je pojačana nakon kontrolirane hiperstimulacije jajnika (Garcia et al., 1984, Fertil. Steril. 41:31-37; Paulson et al., 1997, Fertil. Steril. 76:321-325; Kolb, 1997, Fertil Steril. 67:625-630; Franchin et al., 1999, Fertil Steril 71:174-181.) Kao posljedica, uobičajeni točno sinkronizirani temporalni razvoj endometrija i embrija je poremećen, što rezultira u niskom stupnju implantacije za zdrave blastociste.
Sažetak izuma
Ovaj izum omogućuje metodu za povećanje plodnosti u sisavaca pomoću primjene 17α-fluoralkiliranog progesteron receptor antagonista da bi se inhibirao napredak endometrijskog sazrijevanja za vrijeme tretmana neplodnosti (npr. povećanje plodnosti) uključujući sve terapije za pomoć reprodukciji.
Također se smatra kao dio ovog izuma da će takva metoda biti posebno korisna kod ženki sisavaca koje su podvrgnute tretmanu plodnosti. Tretman plodnosti, kao što se ovdje koristi, odnosi se na bilo koji tretman ženki sisavaca u svrhu postizanja trudnoće, bez obzira da li je sisavac bio određen kao plodan, neplodan, ili da ima oslabljenu plodnost. Tretmanom plodnosti se smatra kao što je uključeno, ali ne i ograničeno u dijelu ovog izuma, hiperstimulacija jajnika (OH), in vitro oplodnja i transfer embrija (IVF/ET), i OH u kombinaciji sa IVF/ET. Osobito se smatra metoda za inhibiranje naprednog endometrijskog sazrijevanja, koje tipično nastupa zajedno sa hiperstimulacijom jajnika. Na primjer, hiperstimulacija jajnika se može koristiti kao oruđe u tretmanu plodnosti zajedno sa npr. spolnim općenjem u točno određeno vrijeme, umjetnom oplodnjom, unutarmateričnom oplodnjom, IVF/ET, i transferom gamete unutar jajovoda (GIFT).
IVF/ET, kao što se ovdje koristi, odnosi se na svaku tehniku gdje se oocite in vitro oplođuju i tada prenose u ženski reproduktivni trakt. Na primjer, transfer embrija se može izvesti preko transfera embrija u maternicu kroz cerviks ili preko transfera embrija u jajovode (transfer zigote unutar jajovoda (ZIFT)). Oplodnja oocita in vitro može se postići npr. inkubacijom oocita u prisutnosti sperme ili intra citoplazmatskom injekcijom sperme (ICSI). IVF/ET se također može postići koristići jajašca donora. Tretman neplodnosti također uključuje postupke kao što su uvođenje stimulacije jajnika nakon koje slijedi oplodnja pomoću normalnog koitusa.
Hiperstimulacija jajnika, kao što se ovdje koristi, odnosi se na upotrebu agensa za stimulaciju folikula da bi se stimulirao razvoj folikula. Hiperstimulacija jajnika se može koristiti kod ženskih subjekata koji imaju različita ovulacijska stanja, uključujući subjekte koji su neovulacijski, subjekte koji imaju oslabljenu, smanjenu ili nepravilnu ovulaciju, i subjekte sa normalnim ovulacijskim uzorcima. Sredstva za stimulaciju folikula kojima se daje prednost, uključuju gonadotropine, kao što su npr. folikul stimulirajući hormon (FSH), luteinizirajući hormon (LH), ljudski menopauzni gonadotropini (hMG), i ljudski horionski gonadotropin (hCG). Nazivi proizvoda gonadotropina koja su dostupna za upotrebu kao sredstva za stimulaciju folikula, uključuju npr. Perganol, Metrodin, Humegon, Fertinorm, Gonal F, i Primogonil-1000 itd. Sredstva za stimulaciju folikula, kao što se ovdje koriste, također uključuju sredstva za blokiranje estrogena kao što su, npr. klomifen citrat (komercijalno dostupan kao Clomid i Serophene). Gonadotropini koji se mogu koristiti prema ovom izumu uključuju hormone koji su izolirani iz materijala prirodnog porijekla i hormona koji su sintetski proizvedeni, uključujući hormone proizvedene pomoću rekombinantnih DNK tehnologija. Mutirani gonadotropini koji zadržavaju aktivnost kao sredstva za stimulaciju folikula se također smatraju kao dio ovog izuma.
Hiperstimulacija jajnika se može postići upotrebom više vrsta sredstva za stimulaciju jajnika. Na primjer, sredstvo za blokiranje estrogena kao što je klomifen može se upotrijebiti u kombinaciji sa gonadotropinom. Hiperstimulacija jajnika se može koristiti za tretman raznih vrsta neplodnosti, uključujući, ali ne i ograničivajući se na, idiopatsku neplodnost, neovulacijsku neplodnost, neplodnost povezanu sa endometriozom, jajovodni faktor neplodnosti i muški faktor neplodnosti.
Hiperstimulacija jajnika se može također postići zajedno sa antagonistom gonadotropin otpuštajućeg hormona (GnRH) da bi se prekinula endogena producija hormona subjekta. GnRH-i koji se mogu koristiti zajedno sa izumom uključuju na primjer, Synarel ili Lupron.
U ostvarenju kojemu se daje prednost, metode ovog izuma se koriste povezano sa ljudskim ženskim subjektima. Metode iz ovog izuma mogu se također koristiti na subjektima ženkama drugih vrsta sisavaca, uključujući, ali ne ograničavajući se na, kućne ljubimce, domaće životinje i životinje iz zooloških vrtova, naročito uključujući krave, svinje, konje i ovce. Kada se koriste u tretmanu plodnosti ne-ljudskih sisavaca, primjena antigestagena može pomoći da se postigne viši nivo uspješnosti u na primjer, in vitro oplodnje i transfera embrija poduzetih u ekonomske ili uzgojne svrhe.
Ne-ljudski sisavci koji su stvoreni pomoću ovdje opisanih metoda također se smatraju kao dio ovog izuma. Ovi ne-ljudski sisavci uključuju na primjer, sisavce koji su genetski modificirani, uključujući na primjer, sisavce koji su bili genetski modificirani koristeći rekombinantne DNK tehnologije.
Sa jednog gledišta, izum se odnosi na metodu za inhibiranje pojave naprednog endometrijskog sazrijevanja kod ljudskih ženskih subjekata koji su podvrgnuti tretmanu plodnosti koje sadrži primjenu barem jednog 17α-fluoralkiliranog progesteron receptor antagonista ženskom subjektu za vrijeme post-ovulacijske faze endometrijskog ciklusa.
Sa drugog gledišta, izum se odnosi na metodu postizanja trudnoće kod ljudskih ženskih subjekata koja sadrži stimuliranje jajnika subjekta pomoću primjene sredstva za stimuliranje folikula na subjektu, gdje sredstvo sadrži folikul stimulirajući hormon; odstranjenje jajašca iz jajnika stimuliranog subjekta; primjenu barem jednog 17α-fluoralkiliranog progesteron receptor antagonista na subjektu u post-ovulacijskog fazi endometrijskog ciklusa; oplodnju barem jednog jajašca in vitro da bi se dobio embrij; ugradnju embrija u maternicu ili jajovode sisavca.
Sa drugog gledišta, izum se odnosi na metodu za inhibiranje pojave naprednog endometrijskog sazrijevanja kod ne-ljudskih ženskih subjekata koji su podvrgnuti tretmanu plodnosti koje sadrži primjenu barem jednog 17α-fluoralkiliranog progesteron receptor antagonista na sisavcu za vrijeme post-ovulacijske faze endometrijskog ciklusa.
Sa drugog gledišta, izum se odnosi na metodu postizanja trudnoće kod ne-ljudskih ženskih subjekata koja sadrži stimuliranje jajnika sisavca pomoću primjene sredstva za stimuliranje folikula na sisavcu, gdje sredstvo sadrži folikul stimulirajući hormon; odstranjenje jajašca iz jajnika stimuliranog sisavca; primjenu barem jednog 17α-fluoralkiliranog progesteron receptor antagonista na sisavcu u post-ovulacijskog fazi endometrijskog ciklusa; oplodnju barem jednog jajašca in vitro da bi se dobio embrij; ugradnju embrija u maternicu ili jajovode sisavca.
Sa daljnjeg gledišta, izum se odnosi na metodu za postizanje trudnoće u ženki sisavaca koja sadrži
(a) primjenu gonadotropina na sisavcu za hiperstimulaciju jajnika;
(b) odstranjenje jajašca iz jajnika stimulirane životinje;
(c) primjenu barem jednog 17α-fluoralkiliranog progesteron receptor antagonista;
(d) oplodnju barem jednog jajašca in vitro da bi se dobio embrij;
(e) uvađanje embrija u reproduktivni trakt sisavca.
Po mogućnosti, gonadotropin primjenjen na sisavcu da bi se postgla hiperstimulacija jajnika sadrži folikul stimulirajući hormon (FSH). Još radije se stimulacija jajnika postiže pomoću upotrebe prvog gonadotropina koji sadrži FSH i slijedeću upotrebu drugog gonadotropina koji sadrži horionski gonadotropin, naročito ljudski horionski gonadotropin (hCG). Po mogućnosti embrij se uvađa u reproductivni trakt sisavca pomoću uvađanja u maternicu kroz cerviks. Također po mogućnosti, gonadotropin otpuštajući hormon (GnRH) agonist ili antagonist se primjenjuje na ženki sisavca prije i za vrijeme primjene gonadotropina.
Spojevi korisni kao antigestageni prema ovom izumu uključuju sve 17α-fluoralkilirane progesteron receptor antagoniste koji posjeduju jaki afinitet za gestagen receptor (progesteron receptor) i sami pokazuju minimalnu gestagensku aktivnost. Na primjer, 17α-fluoralkilirani steroidni spojevi koji se mogu upotrijebiti zajedno sa izumom su opisani u U.S. Patent Prijavi Serijski Broj 09/020,947, WO/98/34947, Wang and Ruan, 1994, Journal of Fluorine Chemistry 69:1-3, od kojih su svi ovdje uključeni u potpunosti referencom. Antigestageni korisni za ovaj izum uključuju ali nisu ograničeni na, na primjer, 17α-fluoroalkil steroide opće formule I, prvenstveno iz citiranih otkrića:
[image]
gdje su
R1 je metil ili etil,
R2 je CnFmH0, gdje je n 1-6, po mogućnosti 2, 3, 4, 5 ili 6, m > 1 i m+o = 2n + l,
R3 je slobodna, eterificirana ili esterificirana hidroksi skupina,
R4 i R5 su svaki hidrogen, ili zajedno tvore dodatnu vezu ili metilen skupinu,
St je steroidni ABC-prstenasti sustav parcijalne formule A, B ili C
[image] [image] [image]
A B C
gdje su
R6 je hidrogen, ravnolančana C1-C4 alkil skupina ili razgranata C3-C4 alkil skupina ili halogen,
R7 je hidrogen, ravnolančana C1-C4 alkil skupina ili razgranata C3-C4 alkil skupina ili
ako je St steroidni ABC-prstenasti sustav A ili B, nadalje
R6 i R7 zajedno mogu tvoriti dodatnu vezu,
X je vodik, hidroksiimino ( = N-OH) ili dva atoma vodika,
R8 je Y ili aril koji je izborno supstituiran na nekoliko mjesta sa skupinom Y, koja nije H,
Y je vodik, halogen, -OH, -NO2, -N3, -CN, -NR9aR9b, -NHSO2R9, -CO2R9, C1-C10 alkil, C1-C10 alkoksi, C1-C10 alkanoiloksi, benzoiloksi, C1-C10 alkanoil, C1-C10 hidroksialkil ili benzoil,
R9a i R9b su isti ili različiti i svaki je vodik ili C1-C10 alkil,
R9 je vodik ili C1-C10 alkil,
i za -NR9aR9b radikale, kao i njihove fiziološki kompatibilne soli sa kiselinama i za -CO2R9 radikale sa R9 koji je hidrogen, kao i njihove fiziološki kompatabilne soli sa bazama.
Valovite linije znače da supstituent koji je u pitanju može biti na α- ili β-poziciji.
Prikladne alkil skupine unutar dosega ove formule uključuju metil, etil, ili n- ili iso-propil, i n-, iso- ili tert-butil skupine.
Druge C1-C10 alkil skupine, Y, R9, R9a, R9b, uključuju više homologe u dodatku, kao što su na primjer, pentil, neo-pentil, i heksil do decil skupine.
Za C1-C10 alkil skupine se treba podrazumjevati da također sadrže karbocikličke ili alkilcikloalkilne skupine sa do 10 atoma ugljika, na primjer ciklopropil, ciklopentil, cikloheptil, metilciklopropil, metilciklopentil ili metilcikloheksil. Metil ili etil skupini se daje prednost u svim gore naveden slučajevima.
C1-C10 alkoksi skupine su radikali koji su produženi sa jednim atomom kisika i derivirani iz alkil skupine koja je gore spomenuta, kao što su npr. metoksi, etoksi, n- ili iso-propoksi, n-, iso- ili tert-butoksi radikal, itd.
C1-C10 alkanoil je definiran kao acil radikali ravnolančanih i razgranatih C1-C10 alkankarboksilna kiselina, kao što su npr. formil, acetil, propionil, butiril ili iso-butiril radikal, itd.
C1-C10 alkanoiloksi radikali su radikali gore navedenih alkanoil radikala koji su produženi sa jednim atomom vodika, kao što su npr. acetiloksi, propioniloksi, i butiriloksi, itd.
Ako je halogen atom spomenut kao supstituent, to može biti fluor, klor ili brom atom. Prednost se daju fluoru.
Kod radikala R2, prednost se daje perfluorinatiranoj strani lanaca dužine n = 2-4 i među njima posebno je poželjna pentafluoroetil jedinica.
R3 stoji prvenstveno za slobodnu hidroksi skupinu.
U slučaju eterificirane ili esterificirane hidroksi skupine kao l7β-supstituenta, potonji je po mogućnosti eterificiran sa C1-C10 alkil skupinom ili esterificiran sa C1-C10 alkanoil skupinom. Za ovu alkil ili alkanoil skupinu, primjenjuje se isto značenje kao i gore. Eterifikacija ili esterifikacija hidroksi skupine je izvedena prema metodama poznatima stručnjacima u ovom području.
R4 i R5 su po mogućnosti svaki vodik ili zajedno tvore dodatnu vezu.
Ako je R8 skupina Y, to je po mogućnosti C1-C10 alkanoil ili (1-hidroksi)-C1-C10 alkil skupina; među ovima, acetil i propionil se posebno preferiraju.
Preferirajući karbociklički ili heterociklički aril radikali su fenil, 1- ili 2-naftalinil, 2- ili 3-furanil, 2- ili 3-benzofuranil, 2-ili 3-tienil, 2-, 3- ili 4-piridinil. Supstituirani aril radikali R8, su prvenstveno 4-cianofenil i 4-halofenil, posebno se može navesti 4-fluorofenil.
Među svim radikalima koji su spomenuti kao preferirajući za R8, posebno se preferira acetil kao R8 koji označava Y, kao i sam Y.
Prema izumu, posebno se preferiraju spojevi koji su navedeni ispod: -
11β-(4-Acetilfenil-)-17β-hidroksi-17α-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)estr-4-en-3-on;
4'-[17β-hidroksi-3-okso-17α-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)estr-4-en-11β-il][1,1'-bifenil]-4-karbonitril;
11β-(4'-fluoro[1,1'-bifenil]-4-il)-17β-hidroksi-17α-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)estr-4-en-3-on;
17β-hidroksi-17α-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)-11β-[4-(3-piridinil)fenil]estr-4-en-3-on;
11β-(4-acetilfenil)-17β-hidroksi-17α-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)estra-4,15-dien-3-on;
4'-[17β-hidroksi-3-okso-17α-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)estra-4,15-dien-11β-il][1,1'-bifenil]-4-karbonitril;
11β-(4'-nuoro[1,1'-bifenil]-4-il)-17β-hidroksi-17α-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)estra-4,15-dien-3-on;
17β-hidroksi-17α-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)-11β-[4-(3-piridinil)fenil]estr-4,15-dien-3-on;
11β-(4-acetilfenil)-17β-hidroksi-17α-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)estra-4,9-dien-3-on;
4'-[17β-hidroksi-3-okso-17α-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)estra-4,9-dien-11β-il][1,1'-bifenil]-4-karbonitril;
11β-(4'-fluoro[1,1'-bifenil]-4-il)-17β-hidroksi-17α-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)estra-4,9-dien-3-on;
17β-hidroksi-17α-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)-11β-[4-(3-piridinil)fenil]estra-4,9-dien-3-on;
11β-(4-acetilfenil)-17β-hidroksi-17α-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)estra-4,9,15-trien-3-on;
4'-[17β-hidroksi-3-okso-17α-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)estra-4,9,15-trien-11β-il][1,1'-bifenil]-4-karbonitril;
11β-(4'-fluoro[1,1'-bifenil]-4-il)-17β-hidroksi-17α-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil))estra-4,9,15-trien-3-on;
17β-hidroksi-17α-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)-11β-[4-(3-piridinil)fenil]estra-4,9,15-trien-3-on;
6'-acetil-9,11α-dihidro-17β-hidroksi-17α-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)-4'H-naft[3',2',1': 10,9,11]estr-4-en-3-on;
4-[9,11α-dihidro-17β-hidroksi-3-okso-17α-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)-4'H-naft[3',T,1':10,9,11]estr-4-en-6'-il]benzonitril;
9,11α-dihidro-6'-(4-fluorofenil)-17β-hidroksi-17α-(1, 1,2,2,2-pentafluoroetil)-4'H-naft[3',2',1':10,9,11]estr-4-en-3-on;
9,11α-dihidro-17β-hidroksi-17α-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)-6'-(3-piridinil)-4'H-naft[3',2',1': 10,9,11]estr-4-en-3-on;
6'-acetil-9,11α-dihidro-17β-hidroksi-17α-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)-4'H-naft[3',2',1':10,9,11]estra-4,15-dien-3-on;
4-[9,11α-dihidro-17β-hidroksi-3-okso-17α-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)-4'H-naft[3',2',1':10,9,11]estra-4,15-dien-6'-il]benzonitril;
9,11α-dihidro-6'-(4-fluorofenil)-17β-hidroksi-17α-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)-4'H-naft[3',2',1':10,9,11]estra-4,15-dien-3-on;
9,11α-dihidro-17β-hidroksi-17α-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)-6'-(3-piridinil)-4'H-naft[3',2',1': 10,9,11]estra-4,15-dien-3-on;
17β-hidroksi-11β-(4-hidroksifenil)-17α-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)estra-4,9-dien-3-on;
17β-hidroksi-11β-(4-hidroksifenil)-17α-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)estr-4-en-3on:
9,11α-dihidro-6'17β-dihidroksi-17α-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)4’H-naft[3',2',1':10,9,11]estr-4-en-3-on;
11β-[4-(acetiloksi)fenil]-17β-hidroksi-17α-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)estra-4,9-dien-3-on ;
11β-[4-(acetiloksi)fenil]-17β-hidroksi-17α-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)estr-4-en-3-on
6'-acetiloksi-9,11α-dihidro-17β-hidroksi-17α-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)-4'H-naft[3',2',1':10,9,11]estr-4-en-3-on;
17β-hidroksi-11β-[4-(hidroksimetil)fenil]-17α-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)estra-4,9-dien-3-on ;
17β-hidroksi-11β-[4-(hidroksimetil)fenil]-17α-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)estr-4-en-3-on;
9,11α-dihidro-17β-hidroksi-6'-hidroksimetil-17α-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)-4'H-naft[3',2',l’:10,9,ll]estr-4-en-3-on;
4-[17β-hidroksi-3-okso-17α-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)estra-4,9-dien-11β-iljbenzaldehid;
4-[17β-hidroksi-3-okso-17α-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)estr-4-en-11β-il]benzaldehid;
9,11α-dihidro-17β-hidroksi-3-okso-17α-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)-4lH-naft[3',2',1':10,9,11]estr-4-en-6'-al;
4-[17β-hidroksi-3-okso-17α-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)estra-4,9-dien-11β-il]benzojeva kiselina metil ester;
4-[17β-hidroksi-3-okso-17α-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)estr-4-en-11β-il] benzojeva kiselina metil ester;
9,17α-dihiro-17β-hidroksi-3-okso-17α-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)-4'H-naft[3',2',l’:10,9,11]estr-4-en-6'-karboksilna kiselina metil ester;
17β-hidroksi-11β-[4-(1-hidroksietil)fenil]-17α-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)estra-4,9-dien-3-on ;
17β-hidroksi-11β-[4-(1-hidroksietil)fenil]-17α-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)estr-4-en-3-on;
9,11α-dihidro-17β-hidroksi-6'-(l-hidroksietil)-17α-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)-4'H-naft[3',2',1':10,9,11]estr-4-en-3-on.
Preferira se 11β-(4-acetilfenil)-17β-hidroksi-17α-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)estra-4,9-dien-3-on(≡ Spoj A).
Antigestageni se mogu na primjer, davati lokalno, topikalno, enteralno ili parenteralno.
Za preferiranu oralnu primjenu, naročito su prikladne tablete, dražeje, kapsule, pilule, suspenzije ili otopine koje se mogu pripremiti na konvencionalana način sa aditivima i nosačima koji se upotrebljavaju u farmaciji. Za lokalnu ili topikalnu primjenun, mogu se koristiti na primjer vaginalni pesari ili perkutani sustavi kao što su kožni flasteri. Za parenteralnu primjenu, naročito su prikladne otopine, po mogućnosti uljne ili vodene otopine, kao i suspenzije ili emulzije. Ampule su uobičajene jedinične doze.
Prema preferirajućem načinu djelovanja, 17α-fluoralkilirani progesteron receptor antagonist se tipično primjenjuje kroz period od 1 do 6 dana, preferira se 1 do 4 dana, a još više se preferira na dan(e) 1-3 poslije ovulacije i/ili odstranjenja oocita. Tipično, antigestagen se primjenjuje kroz period od 1 do 6 dana, preferira se 1-4 dana, a još više se preferira 1-3 dana nakon poticanja ovulacije sa npr. horionskim gonadotropinom.
Iznenađujuće, prema izumu, pronađeno je da su niske doze 17α-fluoralkiliranih progesteron receptor antagonista efikasne u ovdje opisanim metodama. 17α-fluoralkilirani progesteron receptor antagonisti se preferirano primjenjuju na ljudskom ženskom subjektu u dnevnim iznosima doza do 10 mg po subjektu, preferirano 0.1-2 mg po subjektu, više preferirano 0.1-1 mg po subjektu, i najviše preferirano 0.1-0.7 mg po subjektu. Za sisavce općenito, dnevni iznos doze je tipično 0.01-1 mg/kg, preferirano 0.01-0.3 mg/kg, i više preferirano 0.01-0.1 mg/kg. Dnevne doze antigestagena se mogu primjeniti kao jedna doza ili kao više podijeljenih doza kroz dan.
U sastavnom dijelu kojemu se daje prednost prema izumu, antigestagen se primjenjuje po pojedinačnom danu na ljudskom subjektu u iznosu od 0.1 -2 mg/po subjektu, preferira se 0.1-1 mg/po subjektu, i najviše se preferira 0.1-0.7 mg/po subjektu ili na sisavcu u iznosu od 0.01-1 mg/kg, preferira se 0.01-0.3 mg/kg, i više se preferira 0.01-0.1 mg/kg. Na primjer, na dan 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 slijedeći ovulaciju, odstranjenje oocita, ili primjenu horionskog gonadotropina, preferira se dan l-3, i više se preferira dan 2.
Za bilo kojeg određenog 17α-fluoralkiliranog progesteron receptor antagonista najprikladnija doza se može odrediti, na primjer, pomoću procjene sposobnosti da izazove preuranjenu menstruaciju u naprednoj lutealnoj fazi ljudskog ciklusa kao što je opisano u npr. Herrmann, W., et al, 1982, Comptes Rendus 294:933. Upotreba antigestagena za odgađanje endometrijskog sazrijevanja je bila prije opisana u npr. U.S. Patent No. 4,764,513, EP 0219447B1, Hegele-Hartung et al., 1992, Endocrinology 131:2446-2460, od kojih su svi ovdje u potpunosti uključeni referencom.
Spojevi iz ovog izuma se mogu primjeniti u primjesi sa konvencionalnim ekscipijentima, na primjer farmaceutski prihvatljivim organskim ili anorganskim nosećim tvarima koje ne reagiraju štetno sa aktivnim spojevima, prikladnim za, na primjer, parenteralnu, enteralnu (npr. oralnu) ili topikalnu primjenu. Prikladni farmaceutski prikladni nosaći uključuju, ali nisu ograničeni na, vodu, otopine soli, alkohole, arapsku gumu, biljna ulja, benzil alkohole, polietilen glikol, želatinu, ugljikohidrate kao što su laktoza, amilaza ili škrob, magnezij stearat, talk, silicijska kiselina, viskozni parafin, aromatična ulja, monogliceridi i digliceridi masnih kiselina, pentaeritritol esteri masnih kiselina, hidroksi metilceluloza, polivinil pirolidon, itd. Farmaceutski pripravci mogu biti sterilizirani i po želji pomiješani sa pomoćnim sredstvima npr. sredstvima za podmazivanje, konzervansima, stabilizatorima, sredstvima za vlaženje, emulgatorima, solima za utjecanje na osmotski pritisak, puferima, bojama, tvarima za okus i/ili aromu i slično koja ne reagiraju štetno sa aktivnim spojevima. Ona se također mogu po želji kombinirati sa drugim aktivnim sredstvima, npr. vitaminima.
Može se formulirati smjesa sa suzdržanim ili usmjerenim otpuštanjem, npr. sa liposomima ili takve gdje je aktivni spoj zaštićen sa različito razgradivim omotačima, pomoću npr. mikrokapsulacije, višestrukih omotača itd. također je moguće nove spojeve osušiti zamrzavanjem i upotrebiti dobivene liofilizate za npr. pripravljanje produkata za injekciju.
Za topikalnu primjenu, oni se koriste u neraspršivim oblicima, viskoznim do polukrutim ili krutim oblicima, koji sadrže nosač kompatibilan sa topikalnom primjenom i koji imaju dinamičnu viskoznost po mogućnosti veću od vode. Prikladne formulacije uključuju, ali nisu ograničene na, otopine, suspenzije, emulzije, kreme, masti, praške, mazila, meleme, aerosole, itd., koji su, po želji, sterilizirini ili pomiješani sa pomoćnim sredstvima npr. konzervansima, stabilizatorima, sredstvima za vlaženje, puferima ili solima za utjecanje na osmotski pritisak, itd. Za topikalnu primjenu su također prikladne raspršivi aerosolni pripravci kod kojih je aktivni sastojak, po mogućnosti u kombinaciji sa krutim ili tekućim inertnim nosačem, pakiran u boci na stisak ili u smjesi sa hlapivim sredstvom pod pritiskom, obično potisnim plinom, npr. freonom.
Treba se uzeti u obzir da će stvarni preferirani iznosi aktivnog spoja varirati s obzirom na specifični spoj koji se koristi, određenu formuliranu smjesu, način primjene i određeno mjesto i organizam koji se tretira. Doziranje za određenog domaćina se može odrediti koristeći konvencionalna razmatranja, npr. pomoću uobičajene usporedbe diferencijalne aktivnosti spojeva u pitanju kod određenog sredstva, pomoću npr. primjerenog, konvencionalnog farmakološkog protokola.
Kratak opis slika
Slika 1 je shematski prikaz eksperimenta opisanog u primjeru 1. Dan primjene ljudskog horionskog gonadotropina (hCG) je označen kao dan 0 pseudotrudnoće (dO). Kao što je pokazano na dijagramu, ovarijska stimulacija životinja nastupila je na -d3, -d2 i –d1 indukcije pseudotrudnoće a progesteron receptor antagonist je primjenjen na d2 pseudotrudnoće.
Bez daljnje razrade, vjeruje se da će stručnjak u ovom području, koristeći prethodni opis, iskoristiti ovaj izum do njegovog najšireg dosega. Slijedeći preferirajući specifični sastavni dijelovi su stoga samo ilustrativni, a ni na koji način ograničeni na ostatak iznešenog izlaganja.
U prije spomenutim i slijedećim primjerima, sve temperature su prikazane nekorigirano u stupnjevima Celzijusa; i ukoliko nije drugačije naznačeno, svi udjeli i postoci su po težini.
Čitavo otkriće svih prijava, patenata i publikacija, citiranih gore ili ispod, su ovdje uključene referencom.
Primjeri
Primjer 1: Poboljšanje endometrijske receptivnosti pomoću niskih doza 17α-fluoralkiliranog progesteron receptor antagonista kod superovuliranog uzorka zeca.
Efekti 17α-fluoralkiliranog progesteron receptor antagonista na endometrijsku aktivnost je procijenjena kod superovuliranog pseudotrudnog uzorka zeca. Pseudotrudnoća zeca je dokazana da može biti uzorni sustav za ljudsku lutealnu fazu (Beier i Kuhnel, 1973, Hormone Res. 4:1-27; Fischer et al., 1985, Fertilitat 1:101-109. Kod ove vrste, stimulacija jajnika potiče naprednu sekretornu transformaciju (Delbos-Winter et al., 1987, Fertilitat 3: 87-93) kao i pojačanje formiranja žljezda.
Za analizu se koristilo ukupno 25 spolno zrelih Novozelandskih Bijelih zečeva tjelesne težine od 3.1 do 4.0 kg. Životinje su podijeljene u dvije kontrolne skupine (skupine 1 i 2) i tri tretirane skupine (skupine 3-5), sa pet životinja u svakoj skupini.
Kontrolna skupina 1 je primila 75 internacionalnih jedinica (IU) ljudskog horionskog gonadotropina (hCG) primjenjenog intravenozno kako bi se potaknula pseudotrudnoća. hCG-injekcije je označen kao dan 0 pseudotrudnoće (dO p.hCG).
Kontrolna skupina 2 i tretirane skupine 3,4, i 5 su bile stimulirane gonadotropinom sa 5 IU ljudskog menopauznog gonadotropin (HMG) Pergonal® (Serono Pharma, Unterschleiβheim, Njemačka) tijekom dana, pomoću subkutane injekcije, kako bi se potaknuo višestruki folikularni rast. Pseudotrudnoća je potaknuta pomoću primjene ljudskog horionskog gonadotropina (hCG) kao što je gore opisano za kontrolnu skupinu 1.
Tretirane skupine 3, 4 i 5 su također primile jednu per oral primjenu 17α -fluoralkiliranog progesteron receptor antagonista (Spoj A) dva dana nakon indukcije psudotrudnoće sa primjenom ljudskog horionskog gonadotropina (d2 p.hCG). Detaljni raspored tretiranja je pokazan na slici 1.
Životinje u svim tretiranim skupinama su žrtvovane na dan 5 nakon indukcije pseudotrudnoće (d5 p.hCG), i odstranjena je maternica. Određene su relativne mokre težine maternica (u mg/100 g tjelesne težine) i dio maternice je trenutno smrznut u tekućem dušiku za određivanje ekspresije uteroglobina pomoću in situ hibridizacije. Ekspresija uteroglobina je poznata kao visoko osjetljiv parametar za endometrijske receptivnosti (Beier, H.M., 1968, Biochem Biophys. Acta. 160:289-291; Beier, H.M., 1982, in: Beier, H.M. i Karlson, P. (ur.), Proteins and Steroids in Early Pregnancy), i kao marker za sekretornu aktivnost (Beier, 1976, J. Reprod. Fertil. Suppl. 25:53-69) i diferencijaciju endometrijskog epitela (Krusche & Beier, 1994, Ann. Anat. 176:23-31). In situ hibridizacija za određivanje ekspresije uteroglobina je izvedena kao što je pretodno opisano Krusche & Beier, iznad. Drugi dio maternice je odstranjen i procesiran kroz parafinsku histologiju kako bi se odredio status endometrijske transformacije koristeći McPhail-Indeks (McPhail Mk, 1934, J. Phys. 83:145-156). McPhail Indeks odražava različite stupnjeve progestogeničke (transformirajuće) aktivnosti u endometriju zeca:
1. nema transformacije
2. niska transformacija
3. naglašena transformacija
4. visoka transformacija
Rezultati su predstavljeni u Tabeli 1 ispod.
Tabela 1
Efekti jendog tretmana 17α -fluoralkiliranog progesteron receptor antagonista na težinu maternice, endometrisku transformaciju, i uteroglobin mRNA ekspresiju u pet dana nakon indukcije pseudotrudnoće (d5 p.hCG) kod supeovuliranih pseudotrudnih zečeva.
[image]
Kao što je prikazano u tabeli, životinje koje su podvrgnute hiperstimulaciji jajnika, ali koje nisu tretirane sa antigestagenom (Skupina 2) pokazale su napredno endometrijsko sazrijevanje kao što je demonstrirano pomoću gotovo neodredive ekspresije uteroglobina u endometrijskim luminalnim epitelnim stanicama, težini maternice, i relativno visokim rezultatom Mc-Phail indeksa. Međutim, životinje koje su podvrgnute hiperstimulaciji jajnika i koje su tretirane antigestagenom, Skupine 3-5, pokazale su odgodu u endometrijskom sazrijevanju, kao što je demonstrirano pomoću mokrih težina maternica i rezultatima Mc-Phail indeksa. Za životinje koje su tretirane sa niskom dozom progesteron receptor antagonista, 0.1 mg/kg (Skupina 3), endometrijsko sazrijevanje grubo odgovara onom kod kontrolnih životinja koje niu bile podvrgnute hiperstimulaciji jajnika (Skupina 1). Nasuprot tome, više doze progesteron receptor antagonista, 1 mg/kg (skupina 4) i 10 mg/kg (skupina 5), očigledno suzbijaju napredak endometrijskog sazrijevanja udruženi sa hiperstimulacijom jajnika i također odgađaju vrijeme sazrijevanja izvan onog promatranog kod životinja koje nisu bile podvrgnute hiperstimulaciji jajnika (Skupina 1).
Pretodni primjeri se mogu ponoviti sa sličnim uspjehom zamjenom generično ili specifino opisanih reagensa i/ili uvjeta djelovanja sa onima upotrebljenim u pretodnim primjerima.
Iz prije spomenutih opisa, stručnjak u području će lako odrediti bitne karakteristike ovog izuma, i bez izlaska iz duha i dosega istog, može napraviti različite promjene i modifikacije izuma da bi ga prilagodio različitim upotrebama i uvjetima.
Ono što se zahtjeva je:
Claims (29)
1. Metoda za inhibiranje pojave naprednog endometrijskog sazrijevanja kod ljudskih ženskih subjekata koji su podvrgnuti tretmanu povečanja plodnosti naznačena time da u svakom slučaju sadrži davanje barem jednog 17α-fluoralkiliranog progesteron receptor antagonista ženskom subjektu za vrijeme post-ovulacijske faze endometrijskog ciklusa.
2. Metoda prema zahtjevu 1, naznačena time da je u svakom slučaju 17α-fluoralkilirani progesteron receptor antagonist davan subjektu u dnevnim iznosima doza od 0.1-2 mg po subjektu.
3. Metoda prema zahtjevu 2, naznačena time da u svakom slučaju tretman plodnosti sadrži davanje subjektu sredstvo za stimulaciju folikula koje sadrži folikul stimulirajući hormon.
4. Metoda prema zahtjevu 2, naznačena time da se u svakom slučaju 17α-fluoralkilirani progesteron receptor antagonist daje u iznosu od 0.1-2 mg po subjektu tijekom jednog dana za vrijeme post-ovulacijske faze endometrijskog ciklusa.
5. Metoda prema zahtjevu 2, naznačena time da je u svakom slučaju 17α-fluoralkilirani progesteron receptor antagonist spoj sa formulom I:
[image]
gdje su
R1 je metil ili etil,
R2 je CnFmH0, gdje je n 1-6, po mogućnosti 2, 3, 4, 5 ili 6, m > 1 i m+o = 2n + l,
R3 je slobodna, eterificirana ili esterificirana hidroksi skupina,
R4 i R5 su svaki hidrogen, ili zajedno tvore dodatnu vezu ili metilen skupinu,
St je steroidni ABC-prstenasti sustav parcijalne formule A, B ili C
[image]
[image]
[image]
A B C
gdje su
R6 je hidrogen, ravnolančana C1-C4 alkil skupina ili razgranata C3-C4 alkil skupina ili halogen,
R7 je hidrogen, ravnolančana C1-C4 alkil skupina ili razgranata C3-C4 alkil skupina ili
ako je St steroidni ABC-prstenasti sustav A ili B, nadalje
R6 i R7 zajedno mogu tvoriti dodatnu vezu,
X je vodik, hidroksiimino ( = N-OH) ili dva atoma vodika,
R8 je Y ili aril koji je izborno supstituiran na nekoliko mjesta sa skupinom Y, koja nije H,
Y je vodik, halogen, -OH, -N02, -N3, -CN, -NR9aR9b, -NHSO2R9, -CO2R9, C1-C10 alkil, C1-C10 alkoksi, C1-C10 alkanoiloksi, benzoiloksi, C1-C10 alkanoil, C1-C10 hidroksialkil ili benzoil,
R9a i R9b su isti ili različiti i svaki je vodik ili C1-C10 alkil,
R9 je vodik ili C1-C10 alkil,
i za -NR9aR9b radikale, kao i njihove fiziološki kompatibilne soli sa kiselinama i za -CO2R9 radikale sa R9 koji je hidrogen, kao i njihove fiziološki kompatabilne soli sa bazama.
6. Metoda prema zahtjevu 4, naznačena time da je u svakom slučaju 17α-fluoralkilirani progesteron receptor antagonist oralno davan subjektu.
7. Metoda za postizanje trudnoće kod ljudskih ženskih subjekata naznačena time da u svakom slučaju sadrži stimuliranje jajnika subjekta pomoću davanja sredstva za stimulaciju folikula subjektu, gdje sredstvo sadrži folikul stimulirajući hormon;
odstranjenje jajnika iz stimuliranog subjekta;
davanje barem jednog 17α-fluoralkiliranog progesteron receptor antagonista subjektu za vrijeme post-ovulacijske faze endometrijskog ciklusa;
oplođivanje barem jednog jajašca in vitro kako bi se dobio embrij;
transfer embrija u maternicu ili jajovode sisavca.
8. Metoda prema zahtjevu 7, naznačena time da je u svakom slučaju 17α-fluoralkilirani progesteron receptor antagonist davan subjektu u dnevnom iznosu doze od 0.1-10 mg po subjektu
9. Metoda prema zahtjevu 8, naznačena time da je u svakom slučaju 17α-fluoralkilirani progesteron receptor antagonist davan u iznosu od 0.1-2 mg po subjektu tijekom jednog dana za vrijeme post-ovulacijske faze endometrijskog ciklusa.
10. Metoda prema zahtjevu 8, naznačena time da je u svakom slučaju 17α-fluoralkilirani progesteron receptor antagonist spoj sa formulom I:
[image]
gdje su
R1 je metil ili etil,
R2 je CnFmH0, gdje je n 1-6, po mogućnosti 2, 3, 4, 5 ili 6, m > 1 i m+o = 2n + l,
R3 je slobodna, eterificirana ili esterificirana hidroksi skupina,
R4 i R5 su svaki hidrogen, ili zajedno tvore dodatnu vezu ili metilen skupinu,
St je steroidni ABC-prstenasti sustav parcijalne formule A, B ili C
[image]
......
[image]
[image]
A B C
gdje su
R6 je hidrogen, ravnolančana C1-C4 alkil skupina ili razgranata C3-C4 alkil skupina ili halogen,
R7 je hidrogen, ravnolančana C1-C4 alkil skupina ili razgranata C3-C4 alkil skupina ili
ako je St steroidni ABC-prstenasti sustav A ili B, nadalje
R6 i R7 zajedno mogu tvoriti dodatnu vezu,
X je vodik, hidroksiimino ( = N-OH) ili dva atoma vodika,
R8 je Y ili aril koji je izborno supstituiran na nekoliko mjesta sa skupinom Y, koja nije H,
Y je vodik, halogen, -OH, -N02, -N3, -CN, -NR9aR9b, -NHSO2R9, -CO2R9, C1-C10 alkil, C1-C10 alkoksi, C1-C10 alkanoiloksi, benzoiloksi, C1-C10 alkanoil, C1-C10 hidroksialkil ili benzoil,
R9a i R9b su isti ili različiti i svaki je vodik ili C1-C10 alkil,
R9 je vodik ili C1-C10 alkil,
i za -NR9aR9b radikale, kao i njihove fiziološki kompatibilne soli sa kiselinama i za -CO2R9 radikale sa R9 koji je hidrogen, kao i njihove fiziološki kompatabilne soli sa bazama.
11. Metoda prema zahtjevu 9, naznačena time da je u svakom slučaju 17α-fluoralkilirani progesteron receptor antagonist davan oralno subjektu.
12. Metoda inhibiranja pojave naprednog endometrijskog sazrijevanja kod ne-ljudskih ženki sisavaca koje su podvrgnute tretmanu za povećanje plodnosti da bi se postigla trudnoća naznačena time da u svakom slučaju sadrži davanje barem jednog 17α-fluoralkiliranog progesteron receptor antagonista sisavcu za vrijeme post-ovulacijske faze endometrijskog ciklusa.
13. Metoda prema zahtjevu 12, naznačena time da je u svakom slučaju 17α-fluoralkilirani progesteron receptor antagonist davan sisavcu u dnevnom iznosu doze od 0.01-1 mg/kg.
14. Metoda prema zahtjevu 13, naznačena time da u svakom slučaju tretman plodnosti sadrži davanje sisavcu sredstvo za stimulaciju folikula koje sadrži folikul stimulirajući hormon.
15. Metoda prema zahtjevu 13, naznačena time da je u svakom slučaju 17α-fluoralkilirani progesteron receptor antagonist davan sisavcu u iznosu od 0.1-1 mg/kg tijekom jednog dana za vrijeme post-ovulacijske faze endometrijskog ciklusa.
16. Metoda prema zahtjevu 13, naznačena time da je u svakom slučaju 17α-fluoralkilirani progesteron receptor antagonist spoj sa formulom I:
[image]
gdje su
R1 je metil ili etil,
R2 je CnFmH0, gdje je n 1-6, po mogućnosti 2, 3, 4, 5 ili 6, m > 1 i m+o = 2n + l,
R3 je slobodna, eterificirana ili esterificirana hidroksi skupina,
R4 i R5 su svaki hidrogen, ili zajedno tvore dodatnu vezu ili metilen skupinu,
St je steroidni ABC-prstenasti sustav parcijalne formule A, B ili C
[image]
......
[image]
[image]
A B C
gdje su
R6 je hidrogen, ravnolančana C1-C4 alkil skupina ili razgranata C3-C4 alkil skupina ili halogen,
R7 je hidrogen, ravnolančana C1-C4 alkil skupina ili razgranata C3-C4 alkil skupina ili
ako je St steroidni ABC-prstenasti sustav A ili B, nadalje
R6 i R7 zajedno mogu tvoriti dodatnu vezu,
X je vodik, hidroksiimino ( = N-OH) ili dva atoma vodika,
R8 je Y ili aril koji je izborno supstituiran na nekoliko mjesta sa skupinom Y, koja nije H,
Y je vodik, halogen, -OH, -N02, -N3, -CN, -NR9aR9b, -NHSO2R9, -CO2R9, C1-C10 alkil, C1-C10 alkoksi, C1-C10 alkanoiloksi, benzoiloksi, C1-C10 alkanoil, C1-C10 hidroksialkil ili benzoil,
R9a i R9b su isti ili različiti i svaki je vodik ili C1-C10 alkil,
R9 je vodik ili C1-C10 alkil,
i za -NR9aR9b radikale, kao i njihove fiziološki kompatibilne soli sa kiselinama i za -CO2R9 radikale sa R9 koji je hidrogen, kao i njihove fiziološki kompatabilne soli sa bazama.
17. Metoda za postizanje trudnoće kod ne-ljudskih sisavaca naznačena time da u svakom slučaju sadrži stimuliranje jajnika sisavca pomoću davanja sredstva za stimulaciju folikula sisavcu, gdje sredstvo sadrži folikul stimulirajući hormon;
odstranjenje jajnika iz stimuliranog sisavca;
davanje barem jednog 17α-fluoralkiliranog progesteron receptor antagonista sisavcu za vrijeme post-ovulacijske faze endometrijskog ciklusa;
oplođivanje barem jednog jajašca in vitro kako bi se dobio embrij;
transfer embrija u maternicu ili jajovode sisavca.
18. Metoda prema zahtjevu 17, naznačena time da je u svakom slučaju 17α-fluoralkilirani progesteron receptor antagonist davan sisavcu u dnevnom iznosu doze od 0.01-1 mg/kg.
19. Metoda prema zahtjevu 18, naznačena time da je u svakom slučaju 17α-fluoralkilirani progesteron receptor antagonist davan sisavcu u iznosu od 0.1-1 mg/kg tijekom jednog dana za vrijeme post-ovulacijske faze endometrijskog ciklusa.
20. Metoda prema zahtjevu 18, naznačena time da je u svakom slučaju 17α-fluoralkilirani progesteron receptor antagonist spoj sa formulom I:
[image]
gdje su
R1 je metil ili etil,
R2 je CnFmH0, gdje je n 1-6, po mogućnosti 2, 3, 4, 5 ili 6, m > 1 i m+o = 2n + 1,
R3 je slobodna, eterificirana ili esterificirana hidroksi skupina,
R4 i R5 su svaki hidrogen, ili zajedno tvore dodatnu vezu ili metilen skupinu,
St je steroidni ABC-prstenasti sustav parcijalne formule A, B ili C
[image]
[image]
[image]
A B C
gdje su
R6 je hidrogen, ravnolančana C1-C4 alkil skupina ili razgranata C3-C4 alkil skupina ili halogen,
R7 je hidrogen, ravnolančana C1-C4 alkil skupina ili razgranata C3-C4 alkil skupina ili
ako je St steroidni ABC-prstenasti sustav A ili B, nadalje
R6 i R7 zajedno mogu tvoriti dodatnu vezu,
X je vodik, hidroksiimino ( = N-OH) ili dva atoma vodika,
R8 je Y ili aril koji je izborno supstituiran na nekoliko mjesta sa skupinom Y, koja nije H,
Y je vodik, halogen, -OH, -N02, -N3, -CN, -NR9aR9b, -NHSO2R9, -CO2R9, C1-C10 alkil, C1-C10 alkoksi, C1-C10 alkanoiloksi, benzoiloksi, C1-C10 alkanoil, C1-C10 hidroksialkil ili benzoil,
R9a i R9b su isti ili različiti i svaki je vodik ili C1-C10 alkil,
R9 je vodik ili C1-C10 alkil,
i za -NR9aR9b radikale, kao i njihove fiziološki kompatibilne soli sa kiselinama i za -CO2R9 radikale sa R9 koji je hidrogen, kao i njihove fiziološki kompatabilne soli sa bazama.
21. Ne-ljudski sisavac naznačen time da u svakom slučaju rezultira iz trudnoće postignute pomoću procesa prema zahtjevu 13.
22. Ne-ljudski sisavac naznačen time da u svakom slučaju rezultira iz trudnoće postignute pomoću procesa prema zahtjevu 18.
23. Metoda inhibiranja pojave naprednog endometrijskog sazrijevanja kod ljudskih ženkih subjekata koji su podvrgnuti tretmanu za povećanje plodnosti naznačena time da u svakom slučaju sadrži davanje barem jednog spoja sa formulom I subjektu, gdje je formula I
[image]
gdje su
R1 je metil ili etil,
R2 je CnFmH0, gdje je n 1-6, po mogućnosti 2, 3, 4, 5 ili 6, m > 1 i m+o = 2n + l,
R3 je slobodna, eterificirana ili esterificirana hidroksi skupina,
R4 i R5 su svaki hidrogen, ili zajedno tvore dodatnu vezu ili metilen skupinu,
St je steroidni ABC-prstenasti sustav parcijalne formule A, B ili C
[image]
......
[image]
[image]
A B C
gdje su
R6 je hidrogen, ravnolančana C1-C4 alkil skupina ili razgranata C3-C4 alkil skupina ili halogen,
R7 je hidrogen, ravnolančana C1-C4 alkil skupina ili razgranata C3-C4 alkil skupina ili
ako je St steroidni ABC-prstenasti sustav A ili B, nadalje
R6 i R7 zajedno mogu tvoriti dodatnu vezu,
X je vodik, hidroksiimino ( = N-OH) ili dva atoma vodika,
R8 je Y ili aril koji je izborno supstituiran na nekoliko mjesta sa skupinom Y, koja nije H,
Y je vodik, halogen, -OH, -N02, -N3, -CN, -NR9aR9b, -NHSO2R9, -CO2R9, C1-C10 alkil, C1-C10 alkoksi, C1-C10 alkanoiloksi, benzoiloksi, C1-C10 alkanoil, C1-C10 hidroksialkil ili benzoil,
R9a i R9b su isti ili različiti i svaki je vodik ili C1-C10 alkil,
R9 je vodik ili C1-C10 alkil,
i za -NR9aR9b radikale, kao i njihove fiziološki kompatibilne soli sa kiselinama i za -CO2R9 radikale sa R9 koji je hidrogen, kao i njihove fiziološki kompatabilne soli sa bazama
24. Metoda postizanje trudnoće kod ljudskih ženskih subjekata naznačena time da u svakom slučaju sadrži stimuliranje jajnika subjekta pomoću davanja sredstva za stimulaciju folikula subjektu, gdje sredstvo sadrži folikul stimulirajući hormon;
odstranjenje jajnika iz stimuliranog subjekta;
davanje barem jednog spoja sa formulom I subjektu za vrijeme post-ovulacijske faze endometrijskog ciklusa;
oplođivanje barem jednog jajašca in vitro kako bi se dobio embrij;
transfer embrija u maternicu ili jajovode sisavca,
gdje je formula I
[image]
gdje su
R1 je metil ili etil,
R2 je CnFmH0, gdje je n 1-6, po mogućnosti 2, 3, 4, 5 ili 6, m > 1 i m+o = 2n + 1,
R3 je slobodna, eterificirana ili esterificirana hidroksi skupina,
R4 i R5 su svaki hidrogen, ili zajedno tvore dodatnu vezu ili metilen skupinu,
St je steroidni ABC-prstenasti sustav parcijalne formule A, B ili C
[image]
......
[image]
[image]
A B C
gdje su
R6 je hidrogen, ravnolančana C1-C4 alkil skupina ili razgranata C3-C4 alkil skupina ili halogen,
R7 je hidrogen, ravnolančana C1-C4 alkil skupina ili razgranata C3-C4 alkil skupina ili
ako je St steroidni ABC-prstenasti sustav A ili B, nadalje
R6 i R7 zajedno mogu tvoriti dodatnu vezu,
X je vodik, hidroksiimino ( = N-OH) ili dva atoma vodika,
R8 je Y ili aril koji je izborno supstituiran na nekoliko mjesta sa skupinom Y, koja nije H,
Y je vodik, halogen, -OH, -N02, -N3, -CN, -NR9aR9b, -NHSO2R9, -CO2R9, C1-C10 alkil, C1-C10 alkoksi, C1-C10 alkanoiloksi, benzoiloksi, C1-C10 alkanoil, C1-C10 hidroksialkil ili benzoil,
R9a i R9b su isti ili različiti i svaki je vodik ili C1-C10 alkil,
R9 je vodik ili C1-C10 alkil,
i za -NR9aR9b radikale, kao i njihove fiziološki kompatibilne soli sa kiselinama i za -CO2R9 radikale sa R9 koji je hidrogen, kao i njihove fiziološki kompatabilne soli sa bazama.
25. Metoda inhibiranja pojave naprednog endometrijskog sazrijevanja kod ne-ljudskih ženki sisavca koje su podvrgnute tretmanu za povećanje plodnosti da bi se postigla trudnoća naznačena time da u svakom slučaju sadrži
davanje barem jednog spoja prema formuli I sisavcu,
gdje je formula I
[image]
gdje su
R1 je metil ili etil,
R2 je CnFmH0, gdje je n 1-6, po mogućnosti 2, 3, 4, 5 ili 6, m > 1 i m+o = 2n + 1,
R3 je slobodna, eterificirana ili esterificirana hidroksi skupina,
R4 i R5 su svaki hidrogen, ili zajedno tvore dodatnu vezu ili metilen skupinu,
St je steroidni ABC-prstenasti sustav parcijalne formule A, B ili C
[image]
......
[image]
[image]
A B C
gdje su
R6 je hidrogen, ravnolančana C1-C4 alkil skupina ili razgranata C3-C4 alkil skupina ili halogen,
R7 je hidrogen, ravnolančana C1-C4 alkil skupina ili razgranata C3-C4 alkil skupina ili
ako je St steroidni ABC-prstenasti sustav A ili B, nadalje
R6 i R7 zajedno mogu tvoriti dodatnu vezu,
X je vodik, hidroksiimino ( = N-OH) ili dva atoma vodika,
R8 je Y ili aril koji je izborno supstituiran na nekoliko mjesta sa skupinom Y, koja nije H,
Y je vodik, halogen, -OH, -N02, -N3, -CN, -NR9aR9b, -NHSO2R9, -CO2R9, C1-C10 alkil, C1-C10 alkoksi, C1-C10 alkanoiloksi, benzoiloksi, C1-C10 alkanoil, C1-C10 hidroksialkil ili benzoil,
R9a i R9b su isti ili različiti i svaki je vodik ili C1-C10 alkil,
R9 je vodik ili C1-C10 alkil,
i za -NR9aR9b radikale, kao i njihove fiziološki kompatibilne soli sa kiselinama i za -CO2R9 radikale sa R9 koji je hidrogen, kao i njihove fiziološki kompatabilne soli sa bazama.
26. Metoda za postizanje trudnoće kod ne-ljudskih sisavaca koja sadrži
stimuliranje jajnika sisavca pomoću davanja sredstva za stimulaciju folikula sisavcu, gdje sredstvo sadrži folikul stimulirajući hormon;
odstranjenje jajnika iz stimuliranog sisavca;
davanje barem jednog spoja sa formulom I sisavcu za vrijeme post-ovulacijske faze endometrijskog ciklusa;
oplođivanje barem jednog jajašca in vitro kako bi se dobio embrij;
transfer embrija u maternicu ili jajovode sisavca,
gdje je formula I
[image]
gdje su
R1 je metil ili etil,
R2 je CnFmH0, gdje je n 1-6, po mogućnosti 2, 3, 4, 5 ili 6, m > 1 i m+o = 2n + l,
R3 je slobodna, eterificirana ili esterificirana hidroksi skupina,
R4 i R5 su svaki hidrogen, ili zajedno tvore dodatnu vezu ili metilen skupinu,
St je steroidni ABC-prstenasti sustav parcijalne formule A, B ili C
[image]
......
[image]
[image]
A B C
gdje su
R6 je hidrogen, ravnolančana C1-C4 alkil skupina ili razgranata C3-C4 alkil skupina ili halogen,
R7 je hidrogen, ravnolančana C1-C4 alkil skupina ili razgranata C3-C4 alkil skupina ili
ako je St steroidni ABC-prstenasti sustav A ili B, nadalje
R6 i R7 zajedno mogu tvoriti dodatnu vezu,
X je vodik, hidroksiimino ( = N-OH) ili dva atoma vodika,
R8 je Y ili aril koji je izborno supstituiran na nekoliko mjesta sa skupinom Y, koja nije H,
Y je vodik, halogen, -OH, -N02, -N3, -CN, -NR9aR9b, -NHSO2R9, -CO2R9, C1-C10 alkil, C1-C10 alkoksi, C1-C10 alkanoiloksi, benzoiloksi, C1-C10 alkanoil, C1-C10 hidroksialkil ili benzoil,
R9a i R9b su isti ili različiti i svaki je vodik ili C1-C10 alkil,
R9 je vodik ili C1-C10 alkil,
i za -NR9aR9b radikale, kao i njihove fiziološki kompatibilne soli sa kiselinama i za -CO2R9 radikale sa R9 koji je hidrogen, kao i njihove fiziološki kompatabilne soli sa bazama.
27. Metoda inhibiranja pojave naprednog endometrijskog sazrijevanja kod ljudskih ženskih subjekata koji su podvrgnuti tretmanu za povećanje plodnosti naznačena time da u svakom slučaju sadrži davanje barem jednog 17α-fluoralkiliranog progesteron receptor antagonista ženskom subjektu za vrijeme post-ovulacijske faze endometrijskog ciklusa.
28. Metoda inhibiranja pojave naprednog endometrijskog sazrijevanja kod ljudskih ženskih subjekata koji su podvrgnuti tretmanu za povećanje plodnosti naznačena time da u svakom slučaju sadrži davanje barem jednog 17α-fluoralkiliranog progesteron receptor antagonista ženskom subjektu za vrijeme post-ovulacijske faze endometrijskog ciklusa nakon navedenog tretmana za povećanje plodnosti.
29. Metoda inhibiranja pojave naprednog endometrijskog sazrijevanja kod ne-ljudskih ženki sisavca koje su podvrgnute tretmanu za povećanje plodnosti da bi se postigla trudnoća naznačena time da u svakom slučaju sadrži davanje barem jednog 17α-fluoralkiliranog progesteron receptor antagonista sisavcu za vrijeme post-ovulacijske faze endometrijskog ciklusa nakon navedenog tretmana za povećanje plodnosti .
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US75628601A | 2001-01-09 | 2001-01-09 | |
| US09/801,925 US20020143000A1 (en) | 2001-01-09 | 2001-03-09 | Use of antigestagens for inhibiting accelerated endometrial maturation during infertility treatment |
| PCT/IB2002/001764 WO2002067910A2 (en) | 2001-01-09 | 2002-01-09 | The use of antigestagens for inhibiting accelerated endometrial maturation during infertility treatment |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HRP20030628A2 true HRP20030628A2 (en) | 2005-06-30 |
Family
ID=27116200
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HR20030628A HRP20030628A2 (en) | 2001-01-09 | 2003-08-04 | The use of antigestagens for inhibiting accelerated endometrial maturation during infertility treatment |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20040152684A1 (hr) |
| EP (1) | EP1365765B1 (hr) |
| JP (1) | JP2004520411A (hr) |
| CN (1) | CN1244329C (hr) |
| AR (1) | AR032390A1 (hr) |
| AT (1) | ATE367817T1 (hr) |
| AU (1) | AU2002253488B2 (hr) |
| BG (1) | BG107977A (hr) |
| BR (1) | BR0206367A (hr) |
| CA (1) | CA2433776A1 (hr) |
| CZ (1) | CZ20031864A3 (hr) |
| DE (1) | DE60221359T2 (hr) |
| DK (1) | DK1365765T3 (hr) |
| EE (1) | EE200300321A (hr) |
| ES (1) | ES2290284T3 (hr) |
| HK (1) | HK1065953A1 (hr) |
| HR (1) | HRP20030628A2 (hr) |
| HU (1) | HUP0302632A2 (hr) |
| IL (1) | IL156729A0 (hr) |
| MX (1) | MXPA03006156A (hr) |
| NO (1) | NO20033125L (hr) |
| NZ (1) | NZ526908A (hr) |
| PL (1) | PL361689A1 (hr) |
| SK (1) | SK8612003A3 (hr) |
| WO (1) | WO2002067910A2 (hr) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE102009034367A1 (de) * | 2009-07-20 | 2011-01-27 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-benzyliden-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung zur Behandlung von Krankheiten |
| DE102009034362A1 (de) * | 2009-07-20 | 2011-01-27 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-aryl-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Behandlung von Krankheiten |
| DE102009034526A1 (de) * | 2009-07-21 | 2011-02-10 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-ethinylphenyl-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung zur Behandlung von Krankheiten |
| US20130029953A1 (en) * | 2011-07-28 | 2013-01-31 | Klaus Nickisch | Progesterone antagonists |
| EP3037101B1 (en) * | 2014-12-22 | 2019-03-06 | Ferring B.V. | Oxytocin receptor antagonist therapy in the luteal phase for implantation and pregnancy in women undergoing assisted reproductive technologies |
| EP3214092A1 (en) | 2016-03-04 | 2017-09-06 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Prodrugs of the selective progesterone receptor modulator (sprm) (11.beta.,17.beta.)-17-hydroxy-11-[4-(methylsulphonyl)phenyl]-17-(pentafluoroethyl)estra-4,9-dien-3-one |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3533175A1 (de) * | 1985-09-13 | 1987-03-19 | Schering Ag | Antigestagene zur verschiebung der endometrialen reifung |
| DE19706061A1 (de) * | 1997-02-07 | 1998-08-13 | Schering Ag | Antigestagen wirksame Steroide mit fluorierter 17alpha-Alkylkette |
| DE19860719A1 (de) * | 1998-12-23 | 2000-06-29 | Schering Ag | Neue Testosteronderivate und ihre Verwendung zur Langzeittherapie von Androgen-abhängigen Erkrankungen |
-
2002
- 2002-01-09 SK SK861-2003A patent/SK8612003A3/sk unknown
- 2002-01-09 CZ CZ20031864A patent/CZ20031864A3/cs unknown
- 2002-01-09 BR BR0206367-0A patent/BR0206367A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-01-09 AR ARP020100053A patent/AR032390A1/es unknown
- 2002-01-09 DK DK02722637T patent/DK1365765T3/da active
- 2002-01-09 HU HU0302632A patent/HUP0302632A2/hu unknown
- 2002-01-09 PL PL36168902A patent/PL361689A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-01-09 WO PCT/IB2002/001764 patent/WO2002067910A2/en not_active Application Discontinuation
- 2002-01-09 CN CNB028061462A patent/CN1244329C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-01-09 EP EP02722637A patent/EP1365765B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-01-09 AT AT02722637T patent/ATE367817T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-01-09 EE EEP200300321A patent/EE200300321A/xx unknown
- 2002-01-09 AU AU2002253488A patent/AU2002253488B2/en not_active Ceased
- 2002-01-09 NZ NZ526908A patent/NZ526908A/en unknown
- 2002-01-09 JP JP2002567278A patent/JP2004520411A/ja active Pending
- 2002-01-09 MX MXPA03006156A patent/MXPA03006156A/es unknown
- 2002-01-09 CA CA002433776A patent/CA2433776A1/en not_active Abandoned
- 2002-01-09 IL IL15672902A patent/IL156729A0/xx unknown
- 2002-01-09 DE DE60221359T patent/DE60221359T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2002-01-09 ES ES02722637T patent/ES2290284T3/es not_active Expired - Lifetime
-
2003
- 2003-07-08 BG BG107977A patent/BG107977A/bg unknown
- 2003-07-08 NO NO20033125A patent/NO20033125L/no not_active Application Discontinuation
- 2003-08-04 HR HR20030628A patent/HRP20030628A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2003-12-30 US US10/747,060 patent/US20040152684A1/en not_active Abandoned
-
2004
- 2004-11-11 HK HK04108894A patent/HK1065953A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2004520411A (ja) | 2004-07-08 |
| BR0206367A (pt) | 2003-12-23 |
| EP1365765A2 (en) | 2003-12-03 |
| EP1365765B1 (en) | 2007-07-25 |
| CN1496263A (zh) | 2004-05-12 |
| WO2002067910A2 (en) | 2002-09-06 |
| ES2290284T3 (es) | 2008-02-16 |
| EE200300321A (et) | 2003-10-15 |
| ATE367817T1 (de) | 2007-08-15 |
| CZ20031864A3 (en) | 2004-03-17 |
| HUP0302632A2 (hu) | 2003-11-28 |
| CA2433776A1 (en) | 2002-09-06 |
| IL156729A0 (en) | 2004-02-08 |
| HK1065953A1 (en) | 2005-03-11 |
| DK1365765T3 (da) | 2007-10-29 |
| DE60221359D1 (de) | 2007-09-06 |
| NZ526908A (en) | 2005-07-29 |
| US20040152684A1 (en) | 2004-08-05 |
| AR032390A1 (es) | 2003-11-05 |
| WO2002067910A3 (en) | 2003-02-06 |
| SK8612003A3 (en) | 2004-03-02 |
| PL361689A1 (en) | 2004-10-04 |
| NO20033125D0 (no) | 2003-07-08 |
| DE60221359T2 (de) | 2008-04-17 |
| AU2002253488B2 (en) | 2007-02-15 |
| BG107977A (bg) | 2004-08-31 |
| MXPA03006156A (es) | 2003-09-16 |
| NO20033125L (no) | 2003-09-09 |
| CN1244329C (zh) | 2006-03-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Kuang et al. | Medroxyprogesterone acetate is an effective oral alternative for preventing premature luteinizing hormone surges in women undergoing controlled ovarian hyperstimulation for in vitro fertilization | |
| Sitruk-Ware et al. | Contraception technology: past, present and future | |
| Austin et al. | Effect of duration of dominance of the ovulatory follicle on onset of estrus and fertility in heifers | |
| Thatcher et al. | Strategies for improving fertility in the modern dairy cow | |
| Croxatto et al. | Mechanisms of action of emergency contraception | |
| Lonergan | Influence of progesterone on oocyte quality and embryo development in cows | |
| Colazo et al. | Effects of estradiol cypionate (ECP) on ovarian follicular dynamics, synchrony of ovulation, and fertility in CIDR-based, fixed-time AI programs in beef heifers | |
| TW201105330A (en) | Pharmaceutical composition and treatment method for emergency contraception | |
| Madej et al. | Factors regulating ovarian function in pigs | |
| CA2674325A1 (en) | Method of treating or preventing infertility in a female mammal and pharmaceutical kit for use in such method | |
| Saunders | Effects of sex steroids and related compounds on pregnancy and on development of the young. | |
| Costabile et al. | A prospective randomized study comparing intramuscular progesterone and 17α-hydroxyprogesterone caproate in patients undergoing in vitro fertilization–embryo transfer cycles | |
| US20020143000A1 (en) | Use of antigestagens for inhibiting accelerated endometrial maturation during infertility treatment | |
| Einarsson et al. | Conference lecture: influence of stress on estrus, gametes and early embryo development in the sow | |
| Theodosiadou et al. | Oestrogen and progesterone concentrations in plasma and oviductal tissue of ewes exhibiting a natural or induced oestrus | |
| HRP20030628A2 (en) | The use of antigestagens for inhibiting accelerated endometrial maturation during infertility treatment | |
| AU2002253488A1 (en) | The use of antigestagens for inhibiting accelerated endometrial maturation during infertility treatment | |
| Lamb et al. | Reproductive endocrinology and hormonal control of the estrous cycle | |
| Risso et al. | The GnRH antagonist acyline prevented ovulation, but did not affect ovarian follicular development or gestational corpora lutea in the domestic cat | |
| Fisk et al. | Lack of effect of high-dose antioestrogen on the maturation and in-vitro fertilization of human oocytes | |
| JP3054780B2 (ja) | 受精の阻止及び防止方法 | |
| Yeko et al. | The effect of aging on tubal function and ectopic pregnancy | |
| Abu-Musa et al. | Artificial endometrial preparation for oocyte donation using synthetic estrogen and progestogen | |
| Farman et al. | Influence of estrogen, progesterone and their synthetic derivatives on ovarian functions | |
| Capuzzo et al. | The use of progestins to prevent the LH surge in IVF cycles |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1OB | Publication of a patent application | ||
| ARAI | Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application | ||
| PNAN | Change of the applicant name, address/residence |
Owner name: BAYER SCHERING PHARMA AKTIENGESELLSCHAFT, DE |
|
| OBST | Application withdrawn |