BG107977A

BG107977A - Използван... на ан'иг...''аг...ни за инхибиран... на "'кор...но ...ндом...'риално "зряван... при л...-...ни... на б...зплоди...

Info

Publication number: BG107977A
Application number: BG107977A
Authority: BG
Inventors: Christa Hegele-Hartung; Holger Hess-Stumpp; Henning M. Beier; Claudia Krusche
Original assignee: Schering Aktiengesellschaft
Priority date: 2001-01-09
Filing date: 2003-07-08
Publication date: 2004-08-31
Also published as: ATE367817T1; CA2433776A1; BR0206367A; JP2004520411A; SK8612003A3; EP1365765A2; EP1365765B1; HRP20030628A2; US20040152684A1; MXPA03006156A; CN1244329C; WO2002067910A2; DE60221359D1; NO20033125D0; WO2002067910A3; AR032390A1; AU2002253488B2; ES2290284T3; NO20033125L; DE60221359T2

Description

Изобретението се отнася до използването на антигестагени за изместване на пост-овуларно ендометриално узряване през време на лечение на безплодие.

Стимулирнето на яйчниците с гонодотропини се използва обикновено при хора при подпомагащи репродуктивността технологии, включващи in vitro оплождане пренасяща ембриона терапия (IVF/ET). Пост-овуларната ендометриална трансформация е напреднала след контролирано хиперстимулиране на яйчниците (Garcia et al., 1984, Fertil. Steril. 41; 31-37; Paulson et al., 1997, Fertil. Steril. 76:321-325; Kolb, 1997, Fertil. Steril. 67:625630; Franchin et al., 1999, Fertil.Steril. 71:174-181.) Като следствие се прекъсва обичайното прецизно синхронизирано по време развитие на ендометриума и на ембриона, в резултат на което се получават ниски проценти на имплантиране за здрави бластоцити.

Техническа същност на изобретението

Настоящото изобретение представлява метод за подобряване на плодовитостта при бозайници чрез прилагането на 17а-флуоралкилирани прогестеронови рецепторни антагонисти за инхибиране напредването на узряването на ендометриума по време на лечението на безплодие (т.е. повишаване на плодовитостта), включващо всички подпомагащи репродуктивността терапии.

Очаква се е като част от това изобретение, че такъв метод ще бъде изключително полезен при женски бозайник подложен лечение на безплодие. Лечение на безплодие, както е употребено тук, се отнася до всяко лечение което се прилага на женски бозайник с цел постигне на бременност, независимо дали бозайникът е определен като плодовит, безплоден или ако има увредена плодовитост. Лечения на безплодието разглеждани като част от настоящото изобретение, включват без да се ограничават до тях хиперстимулиране на яйчниците (OH), in vitro оплождане и пренасяне на ембриона (IVF/ET), както и (ОН) в комбинация с (IVF/ET). Разглежда се поспециално метод за инхибиране напредването на узряване на ендометриума, което се появява типично във връзка с хиперстимулирането на яйчниците. Например хиперстимулиране на яйчниците може да бъде използвано като средство за лечение на безплодието във връзка например с определено във времето полово сношение, с изкуствено оплождане, с вътрематочно оплождане, IVF/ET и с гаметно интрафалопиево пренасяне (GIFT).

IVF/ET, както е използвано тук, се отнася до техниката в която ооцити се оплождат in vitro и след това се пренасят в женския репродуктивен тракт.

Например пренасянето на ембриона може да се осъществи чрез пренасяне през цервикса или чрез пренасяне на ембриона във фалопиевите тръби (zygote intra fallopian transfer (ZIFT)). Оплождането на ооцитите in vitro може да бъде осъществено например чрез инкубиране на ооцитите в присъствие на сперма или чрез интра цитоплазмено инжектиране на сперма (ICSI).

IVF/ET може също така да бъде осъществено като се използват яйца от донор. Лечение на безплодие включва също лечения като предизвикване стимулиране на яйчниците последвано от оплождане чрез нормален коитус.

Хиперстимулиране на яйчниците, както е използвано тук, се отнася до използването на средства стимулиращи фоликулите за да се стимулира развитието на фоликули. Хиперстимулиране на яйчниците може да бъде използвано при пациенти от женски пол, при които се наблюдава разнообразие от овуларни условия включващи пациенти, които са ановулаторни, пациенти, които имат нарушена, редуцирана или нередовна овулация и пациенти с нормална овуларна дейност. Предпочитаните фоликуло- стимулиращи препарати включват гонадотропини, като например фоликуло- стимулиращ хормон (FSH), лутеинизиращ хормон (LH), човешки менопаузни гонадотропини (human menopausal gonadotropins (hMG)) и човешки хорион гонадотропин (ЧХГ) или (hCG). Търговски марки на гонадотропини, които са на разположение за ползване като фоликулостимулиращи препарати, са примерно Перганол, Метродин, Хумегон, Фертинорм, Гонал Ф, Примогонил-1000 и т.н. Фоликуло- стимулиращи препарати изплозвани тук също включват естроген блокиращи средства като например хломифен цитрат (намиращ се в търговската мрежа като Хломид и Серофен). Гонадотропини, които могат да бъдат използвани според настоящото изобретение, включват хормони, които са изолирани от природни източници и хормони които са произведени синтетично, включващи хормони произведени чрез рекомбинантни ДНК технологии. Мутантни гонадотропини, които запазват активността на фоликулостимулиращите средства са също предмет на настоящото изобретение.

Хиперстимулацията на яйчниците може да бъде извършена като се използва и нещо повече от фоликуло- стимулиращи средства. Например може да бъде използвано естроген блокиращо средство като кломифен в комбинация с гонадотропин. Хиперстимулация на яйчниците може да бъде използвана за лечение на различни типове безплодие включително, без да се ограничава до тях, идиопатично безплодие, ановуларно безплодие, безплодие свързано с ендометриоза, безплодие поради проблем с фалопиевите тръби и безплодие дължащо се на мъжкия фактор.

Хиперстимулацията на яйчниците може да бъде извършена също така и съвместно с освобождаване на хормонален антагонист на гонадотропин (GnRH) за да спре ендогенното производството на хормони от пациентката. GnRH, които могат да бъдат използвани във връзка с изобретението включват например Синарел или Лупрон.

Съгласно предпочитано изпълнение, методите на настоящото изобретение се използват за прилагане и върху хора - пациенти от женски пол. Методите на настоящото изобретение могат да бъдат прилагани и върху женски бозайници, включително, без да се ограничава до тях, върху домашни животни, селскостопански животни и животни от зоологически градини, между които най-вече крави, прасета, коне и овце. Когато се използват за лечение на безплодие при бозайници, различни от хора, прилагането на антигестагени може да помогне за постигане на по-високи резултати например в in vitro оплождането и пренасяне на ембриона за икономически или размножителни цели.

Животни - бозайници, различни от хора, които са възпроизведени чрез тук представените методи, са също предмет на настоящото изобретение. Тези млекопитаещи включват например бозайници които са били генетично модифицирани, включително бозайници модифицирани чрез използване на рекомбинантни ДНК технологии.

В един аспект изобретението се отнася до метод за инхибиране на появата на напреднало ендометриално узряване у човек - пациент от женски пол подложен на лечение на безплодие, включващ прилагането на най-малко един 17а-флуоралкилиран прогестеронен рецепторен антагонист към пациентката по време на пост-овуларната фаза на ендометриалния цикъл.

ч^.·

В друг аспект изобретението се отнася до метод за постигане на бременност у жени, включващ стимулиране на яйчниците на пациентката чрез прилагане на фоликуло- стимулиращо средство към пациентката, където средството се състои от фоликуло - стимулиращ хормон; отстраняване на яйца от яйчника на стимулираната пациентка; прилагането на най-малко един 17а-флуоралкилиран прогестеронов рецепторен антагонист към пациентката по време на пост овуларната фаза на ендометриалния цикъл; оплождане на най-малко едно яйце in vitro за получаване на ембрион; имплантиране на ембриона в матката или фалопиевите тръби на пациентката.

В друг аспект изобретението се отнася до метод за инхибиране появата на напреднало ендометриално узряване при женски бозайници различни от човек, подложени на лечение на безплодие за постигане на бременност включващо прилагането на най-малко един 17а-флуоралкилиран прогестеронов рецепторен антагонист към бозайника по време на пост овуларната фаза на ендометриалния цикъл.

В друг аспект изобретението се отнася до метод за постигане на бременност у бозайници, различни от човек, посредством стимулиране на яйчниците на бозайника чрез прилагане на фоликуло-стимулиращо средство към бозайника, където средството включва фоликуло-стимулиращ хормон; отстраняване на яйца от яйчниците на стимулирания бозайник; прилагане на най-малко един 17а-флуоралкилиран прогестеронов рецепторен антагонист към бозайника по време на пост овуларната фаза на ендометриалния цикъл; оплождане на най-малко едно яйце in vitro с цел получаване на ембрион; имплантиране на ембриона в матката или фалопиевите тръби на бозайника.

В друг аспект изобретението се отнася до метод за постигане на бременност у женски бозайник включващ:

(а) прилагане гонадотропини към бозайника за хиперстимулиране на яйчниците (b) отделяне на яйца от яйчниците на стимулираното животно;

(c) прилагане на най-малко един 17а-флуоралкилиран прогестеронов рецепторен антагонист;

(d) оплождане на поне едно от отделените яйца in vitro за получаване на ембрион;

(e) въвеждане на ембриона в репродуктивния тракт на бозайника.

За предпочитане е гонадотропина приложен към бозайника за постигане на хиперстимулация на яйчниците да включва фоликуло стимулиращ хормон (FSH). Дори по за предпочитане е стимулирането на яйчниците да се постигне чрез използване първо на гонадотропин включващ FSH и последващо използване на втори гонадотропин включващ хорион гонадотропин, по-специално човешки хорион гонадотропин (ЧХГ) или (hCG).

За предпочитане е ембрионът да бъде въведен в репродуктивния тракт на бозайника чрез въвеждане в матката през цервикса. Също така е за предпочитане гонадотропин освобождаващия хормонален (GnRH) антагонист или антагонист да бъде приложен към женския бозайник преди и по време на прилагането на гонадотропините.

Съединения, подходящи за ползване като антигестагени съгласно настоящото изобретение, включват всички 17а-флуоралкилирани прогестеронови рецепторни антагонисти, които притежават силен афинитет към гестагеновия рецептор (прогестеронов рецептор) и сами по себе си показват минимална гестагенна активност. Например 17а-флуоралкилирани стероидни съединения, които могат да бъдат използвани във връзка с изобретението са описани U.S. Patent Application Serial No. 09/020,947, WO/98/34947, Wang and Ruan, 1994, Journal of Fluorine Chemistry 69:1-3, всички включени тук за справка в своята цялост. Антигестагени, подходящи за настоящото изобретение включват, без да се ограничава само до тях например, 17а-флуороалкил стеориди с основната формула I, на първо място от цитираните описания:

в което:

R¹ означава метил или етил,

R² означава C_nF_mH₀, където η е 1-6, за предпочитане 2, 3,4, 5 или

6, m> 1 и т+о=2п +1,

R означава свободна, етерифицирана или естерифицирана хидрокси група,

R⁴ и R⁵ всеки от тях означава водород, или заедно образуват допълнителна връзка или метиленова група,

St е стероидна АВС - пръстенова система от част от формулата А,

В или С

В които

R⁶ означава водород, правоверижна С1-С4 алкилова група или с разклонена верига С3-С4 алкилова група или халоген,

R означава водород, правоверижна С1-С4 алкилова група или разклонена верига С₃-С₄ алкил група, или ако St е стероидна АВС - пръстенова система А или В, в допълнение

R и R заедно могат да образуват допълнителна връзка,

X означава кислород, хидроксиимино (=N-OH) или два водородни атома,

R⁸ означава Y или арил, който евентуално е заместен на няколко места с група Y, различна от Н,

Y означава водород, халоген, -OH, -NO₂, -N3, -CN, -NR^9aR^9b, NHSO2R⁹, -CO2R⁹, С1-С10 алкил, СрСю алкокси, СрСюалканоилокси, бензоилокси, Ci-Сю алканоил, СрСю хидроксиалкил или бензоил,

R^9a R^9b са еднакви или различни и всеки от тях е водород или Ci-Сю алкил,

R⁹ е водород или СрСю алкил, и за -NR^9aR^9b радикали, както и за техните физиологично съвместими соли с киселини и за -СО₂ R⁹ радикали където R⁹ е водород, също така и техните физиологично съвместими соли с основи.

Вълнообразните линии означават, че съответните заместители могат да бъдат в а- или В- позиция.

Подходящи алкилови групи в обхвата на тази формула включват метил, етил, или+ п- или iso-пропил, или η-, iso- или tert-бутилови групи.

Другите Ci-Сю алкилови групи, Y, R⁹, R^9a, R^9b, включват допълнително по-висшите хомолози, такива като например пентилова, нео-пентилова и хексилова до децилова групи.

Трябва обаче да се подразбира, че СрСю алкиловите групи включват също карбоциклични или алкилциклоалкилови групи с до 10 въглеродни атома, например циклопропил, циклопентил, циклохептил, метилциколпропил, метилциклопентил или метилциклохексил. Метилова или етилова група е за предпочитане при всички гореспоменати случаи.

С1-Сю алкокси групи са радикалите които са удължени с един кислороден атом и се получават от алкиловите групи, които са споменати по-горе, така например метокси, етокси, п- или iso-пропокси, η-, iso- или tertбутокси радикал и пр.

С1-Сю алканоил е дефиниран като ацилови радикали с правоверижна или с разклонена верига СрСю алканкарбоксилна киселина, като например формил, ацетил, пропионил, бутирил или iso-бутирилов радикал и пр.

С1-Сю алканоилокси радикали са радикалите на споменатите по-горе алканоилови радикали които са удължени с един кислороден атом, като например ацетилокси, пропионилокси, бутирилокси и др.

Ако халогенен атом е споменат като заместител, това може да бъде флуор, хлор или бром. Предпочита се флуор.

<·)

За радикали R се предпочитат перфлуорирани странични вериги с дължина η = 2-4 и измежду последните пентафлуоретилов радикал е особено предпочитан.

R означава предимно свободна хидрокси група.

В случай на етерифицирана или естерифицирана хидрокси група като 17В - заместител, предпочита се тя да бъде етерифицирана с Ci-Сюалкилова група или естерифицирана с Ci-Сю алканоилова група. За тази алкилова или алканоилова група, важат същите значения споменати по-горе. Етерификацията или естерификацията на хидрокси групата се провежда чрез методите, които са известни на специалистите в тази област.

R⁴ и R⁵ означават с предпочитание всеки от тях водороди или заедно образуват допълнителна връзка.

Ако R⁸ е група Y, това е за предпочитане СрСю алканоилова или (1хидрокси)- С1-Сю алкилова група; измежду тези ацетил и пропионил са особено предпочитани.

Предпочетени карбоциклични или хетероциклични арилови радикали са фенил, 1- или 2-нафталинил, 2- или 3-фуранил, 2- или 3-бензофуранил, 2или 3-тиенил, 2-,3- или 4-пиридинил. Заместените арилови радикали R⁸ са предимно 4-цианофенил и 4-халогенфенил, по-специално може да се отбележи 4-флурофенил.

Между всички радикали, които са споменати като предпочетени за R⁸, R⁸ в смисъл на Y , то е специално за предпочитане Y да е равно на ацетил.

Съединенията, които са споменати по-долу са специално предпочетени според изобретението:

113-(4-Ацетилфенил)- 173-хидрокси- 17ос-( 1,1,2,2,2пентаф лу ороетил)естр-4-ен- 3 -он;

4'-[173-хидрокси-3-оксо-17а-(1,1,2,2,2-пентафлуороетил)естр-4-ен11 β-ил] [1,1 '-бифенил] -4-карбонитрил;

Р-(4'-флуоро[ 1,1 '-бифенил]-4-ил)-17 β-хидрокси-17α-( 1,1,2,2,2пентафлуороетил)естр-4-ен-3-он;

β-хидрокси-17α-( 1,1,2,2,2-пентафлуороетил)-11 β- [4-(3пиридинил)фенил] естр-4-ен-З -one;

β-(4-ΒΗ6ΤΗπφεΗ№ΐ)-17 β-хидрокси-17α-( 1,1,2,2,2-пентафлуороетил) естра-4,15-диен-3-он

4'- [ 17 β-хидрокси-З-оксо-17ос-( 1,1,2,2,2-пентафлуороетил)естр-4,15диен-11 β-ил] [1,1 'бифенил]-4-карбонитрил;

β-(4'-φлyopo[ 1,1 ’-бифенил]-4-ил)- Πβ-хидрокси-17 ос-(1,1,2,2,2пентафлу ороетил)естра-4,15 - диен-3 -он;

17β-χΗΛροκοπ- 17α-( 1,1,2,2,2-пентафлуороетил)-11 β- [4-(3пиридинил)фенил] естр-4,15 - диен-3 -он;

р-(4-ацетилфенил)- Πβ-хидрокси- 17oc-(l, 1,2,2,2-пентафлуороетил) естра-4,9-диен-3-он;

4'-[173-хидрокси-3-оксо-17а-(1,1,2,2,2-пентафлуороетил)естра-4,9диен-113-ил][1,1'-бифенил]-4-карбонитрил;

113-(4'-флуоро[ 1,1 ’-бифенил]-4-ил)-17 β-хидрокси- 17α-( 1,1,2,2,2пентафлуороетил)естра-4,9-диен-3-он;

β-хидрокси- 17α-( 1,1,2,2,2-пентафлуороетил)-11 β-[4-(3пиридинил)фенил]естра-4,9-диен-3-он;

β-(4-8ΐΐ6ΤΗπφεΗΗπ)-17 β-хидрокси-17ос-( 1,1,2,2,2-пентафлуороетил) естра-4,9,15-триен-3-он;

4'- [ 17 β-хидрокси-З -оксо-17α-( 1,1,2,2,2-пентафлуороетил)естра-4,9,15 триен-11 β-ил] [1,1 '-бифенил]-4-карбонитрил;

β-(4'-φπνορο[ 1,1 '-бифенил]-4-ил)-17 β-хидрокси-17α-( 1,1,2,2,2пентафлуороетил) естра-4,9,15-триен-З-он;

β-хидрокси-17α-( 1,1,2,2,2-пентафлуороетил)-11 β- [4-(3 пиридинил)фенил] естра-4,9,15-триен-З-он;

6'-ацетил-9,11 α-дихидро-17 β-хидрокси- 17α-( 1,1,2,2,2пентафлуороетил)-4'Н-нафт[3',2',Г: 10,9,11] естр -4-ен-З-он;

4-[9,11 ос-дихидро- ^-хидрокси-З-оксо-17α-( 1,1,2,2,2пентафлуороетил)-4'Н-нафт[3',2',Г: 10,9,11] естр -4-ен-6'-ил]бензонитрил;

9,11 а-дихидро-6'-(4-флуорофенил)-17 β-хидрокси- 17а-(1,1,2,2,2пентафлуороетил)-4'Н-нафт[3',2',Г:10,9,11] естр -4-ен-З-он;

9,11а-дихидро-^-хидрокси-17ос-(1,1,2,2,2-пентафлуороетил)-6'-(3пиридинил)-4'Н-нафт[3',2',Г:10,9,11] естр -4-ен-З-он;

6'-ацетил-9,11 α-дихидро-17 β-хидрокси-17α-( 1,1,2,2,2пентафлуороетил)-4'Н-нафт[3',2', Г: 10,9,11 ] естра -4,15-диен-З-он;

4- [9,11 α-дихидро-17 β-хидрокси-З-оксо- 17α-( 1,1,2,2,2пентафлуороетил)-4'Н-нафт[3',2',Г:10,9,11] естра-4,15-диен-6'ил]бензонитрил;

9,11а-дихидро-6'-(4-флуорофенил)-173-хидрокси-17(Х-(1,1,2,2,2пентафлуороетил)-4'Н-нафт[3',2',1':10,9,11] естра-4,15-диен-3-он;

9,11 ос-дихидро-17 β-хидрокси-17ос-( 1,1,2,2,2-пентафлуороетил)-6'-(3пиридинил)-4'Н-нафт[3',2',Г:10,9,11] естра -4,15-диен-З-он;

17β-χΗΛροκοΗ-11 3-(4-хидроксифенил)-17ос-( 1,1,2,2,2пентафлуоретил)естр-4,9-диен-3-он;

17β-χΗΛροκοΗ-11 β-(4-χΗΛροκοΗφεΗΐΓΊ)- 17α-( 1,1,2,2,2-пентафлуоретил) ecip 4-ен-З-он;

9,11 α-дихидро-б', 17 β-дихидрокси-17α-( 1,1,2,2,2-пентафлуороетил)4'Н-нафт[3',2', Γ: 10,9,11 ]естр-4-ен-3-он;

β- [4-(ацетилокси)фенил]-17 β-хидрокси-17сс-( 1,1,2,2,2пентафлуороетил)естра-4,9-диен-3-он;

β-[4-(3ΐ|6ΊΊυιοκϋΗ)φ6Η№ΐ]- 17β-χΗΛροκοπ- 17α-( 1,1,2,2,2пентафлуороетил)естр-4-ен-3 -он;

6'-ацетилокси-9,11 α-дихидро-17 β-хидрокси- 17а-(1,1,2,2,2пентафлуороетил)-4'Н-нафт[3',2',Г: 10,9,11]естр-4-ен-3-он;

17β-ΧΗΛροκοπ-11 β-[4-(xидpoκcимeτил)φeнил]- 17α-( 1,1,2,2,2пентафлуоретил) естра-4,9-диен-3-он;

β-хидрокси-11 β- [4-(хидроксиметил)фенил]-17 ос-(1,1,2,2,2пентафлуоретил)естр-4-ен-3 -он;

9,11 ос-дихидро-17 β-χΗΛροκοπ-ό'-χΗΛροκοΗΜετΗπ-17 ос-(1,1,2,2,2пентафлуоретил)-4'Н-нафт[3',2',Г: 10,9,11]естр-4-ен-3-он;

4-[^-хидрокси-3-оксо-17ос-(1,1,2,2,2-пентафлуороетил)естра-4,9диен-11 β-илЗбензалдехид;

4- [ 17 β-хидрокси-З-оксо-17α-( 1,1,2,2,2-пентафлуороетил)естр-4-ен11р-ил]бензалдехид;

9,1 loc-дихидро- 173-хидрокси-3-оксо- 17ос-(1,1,2,2,2-пентафлуоретил)4'Н-нафт[3',2^,,Г:10,9,11]естр-4-ен-6'-ал;

Метилов естер на 4-[173-хидрокси-3-оксо-17сс-(1,1,2,2,2пентафлуороетил)естра-4,9-диен-113-ил]бензоена киселина;

в която:

R¹ означава метил или етил,

6, m > 1 и m+o=2n +1,

R³ означава свободна, етерифицирана или естерифицирана хидрокси група,

В или С

в които

R⁶

R⁷ означава водород, правоверижна С1-С4 алкилова група или с разклонена верига С3-С4 алкилова група или халоген, означава водород, правоверижна С1-С4 алкилова група или разклонена верига С3-С4 алкил група, или ако St е стероидна АВС - пръстенова система А или В, в допълнение

Y означава водород, халоген, -OH, -NO₂, -N₃, -CN, -NR^9aR^9b, NHSO2R⁹, -CO2R⁹, C1-C10 алкил, Ci-Сюалкокси, Ci-Сюалканоилокси, бензоилокси, Ci-Сю алканоил, Ci-Сю хидроксиалкил или бензоил,

R⁹ е водород или С_гСю алкил, и за -NR^9aR^9b радикали, както и за техните физиологично съвместими соли с киселини и за -СО₂ R⁹ радикали където R⁹ е водород, също така и техните физиологично съвместими соли с основи.

Метилов естер на 4-[17р-хидрокси-3-оксо-17а-(1,1,2,2,2пентафлуороетил)естр-4-ен-11р-ил]бензоена киселина;

Метилов естер на 9,11а-дихидро-173-хидрокси-3-оксо-17ос-(1,1,2,2,2пентафлуоретил)-4'Н-нафт[3',2',Г:10,9,11]естр-4-ен-6'-карбоксилна киселина;

β-хидрокси-11 β- [4-( 1 -хидроксиетил)фенил] -17ос-( 1,1,2,2,2пентафлуоретил)естра-4,9-диен-3-он;

β-хидрокси-11 β- [4-( 1 -хидроксиетил)фенил]-17ос-( 1,1,2,2,2пентафлуоретил)естр-4-ен-3-он;

9,11 α-дихидро-17 β-χ^ψοκοΗ-6'-( 1 -хидроксиетил)- 17α-( 1,1,2,2,2пентафлуоретил)-4'Н-нафт[3',2',Г:10,9,11]естр-4-ен-3-он;

Предпочетено е 11β-(4-ΑΗ6ΤΗπφεΗΗπ)-17β-χΗΛροκοΗ-17α-(1,1,2,2,2пентафлуороетил)естра-4,9-диен-3-он (= Съединение А).

Антигестагените могат да бъдат прилагани например локално, външно, вътрешно и парентерално.

При предпочитано орално приложение, особено подходящи са таблетки, дражета, капсули, хапчета, суспензии или разтвори които могат да бъдат приготвени по конвенционален начин с добавки и носители използвани във фармацията. За локално или външно приложение могат да бъдат използвани например вагинални песарии или системи за прилагане върху кожата като пластири. За парентерално приложение особено подходящи са разтвори, за предпочитане маслени или водни разтвори, също както и суспензии и емулсии. Ампулите са удобни дозиращи единици.

Съобразно предпочитания начин на работа 17а-флуоралкилирания прогестеронов рецепторен антагонист се прилага съответно за период от 1 до 6 дни, за предпочитане 1 до 4 дни, а най-добре в 1-3 ден/дни след овулация и/или отделянето на ооцити. Съответно антигестагена се прилага за период от 1 до 6 дни, за предпочитане 1-4 дни, а по-за предпочитане 1-3 дни след предизвикана овулация например с хорион гонадотропин.

Изненадващо, съгласно настоящото изобретение, беше намерено, че малки дози 17а-флуоралкилирани прогестеронови рецепторни антагонисти са ефективни според тук представените методи. 17а-флуоралкилираните прогестеронови рецепторни антагонисти се прилагат за предпочитане при човек - пациент от женски пол в дневна доза до 10 мг за пациент, за предпочитане 0,1 - 2 мг за пациент, по-за предпочитане 0,1 - 1 мг за пациент и най-за предпочитане 0,1 - 0,7 мг за пациент. За бозайници най-общо дневна доза обичайно се приема 0,01 - 1 мг/кг, за предпочитане 0,01 - 0,3 мг/кг и още по-за предпочитане 0,01 - 0,1 мг/кг. Дневната доза на антигестагена може да бъде прилагана като еднократна доза или да се раздели на няколко приема през деня.

Съгласно предпочитано изпълнение на изобретението, антигестагенът се прилага в един ден върху човек - пациент, в количество 0.1-2 мг/ за пациент, по-за предпочитане 0,1-1 мг/за пациент и най- за предпочитане 0,1 - 0,7 мг/за пациент или върху бозайник в количество от 0,01 - 1 мг/кг, за предпочитане 0,01-0,3 мг/кг, и по-за предпочитане 0,01-0,1 мг/кг. Например в ден 1, 2, 3, 4, 5, или 6 след овулация, отделяне на ооцити или прилагане на хорион гонадотропин, за предпочитане ден 1-3, по- за предпочитане ден 2.

За всеки отделен 17а-флуоралкилиран прогестеронов рецепторен антагонист може да бъде определена най-подходящата доза, например чрез преценяване на способността за предизвикване на предхождаща узряването менструация в напреднала лутеална фаза на човешкия цикъл, както е описано например в Herrmann, W., et al, 1982, Comptes Rendus 294:933. Използването на антигестагени за забавяне на ендометриалното узряване е описано по-рано например в U.S. Patent No. 4,764,513, EP 0219447B1, Hegele-Hartung et al., 1992, Endocrinology 131:2446-2460, всички включени тук за справка в своята цялост.

Съединенията от настоящото изобретение могат да бъдат прилагани смесено с обичайни пълнители т.е. фармацевтично приемливи органични или неорганични вещества подходящи например за парентерално, вътрешно (напр. орално) или външно приложение, които не взаимодействат по вреден начин с активните съединения. Подходящите фармацевтично приемливи носители включват, без да се ограничават само до тях, вода, солеви разтвори, алкохоли, гуми арабика, растителни масла, бензилови алкохоли, полиетиленгликоли, желатин, въглехидрати като лактоза, амилаза или скорбяла, магнезиев стеарат, талк, силициева киселина, вискозен парафин, ароматни масла, моноглицериди на мастни киселини и диглицериди, естери на пентаеритритол с мастни киселини, хидроксиметилцелулоза, поливинилпиролидон и др. Фармацевтичните препарати могат да бъдат стерилизирани и по желание смесени със спомагателни средства например смазващи вещества, консерванти, стабилизатори, умокрящи препарати, емулгатори, соли за повлияване върху осмотичното налягане, буфери, оцветяващи, ароматизиращи и/или ароматни вещества и подобни, които не реагират вредно с активните съединения. Те могат също да бъдат комбинирани по желание с други активни средства, например с витамини.

Могат да бъдат формулирани състави със забавено или направлявано освобождаване на активното вещество, например липозоми или такива при които активното съединение е защитено с различно разграждащото се покритие, например чрез микрокапсулиране, многопластово покритие и пр. Възможно е също така новите съединения да се изсушат и получените лиофилизати да се използват например за приготвяне на продукти за инжектиране.

За външно приложение се използват като неразпръскващи се форми, полутечни до полутвърди или твърди форми, състоящи се от носител съвместим за външно приложение и имащ динамичен вискозитет за предпочитане по-голям от този на водата. Подходящите формулировки включват, без да се ограничава само до тях, разтвори, суспензии, емулсии, кремове, унгвенти, пудри, линименти, мехлеми, аерозоли и др., които са по желание стерилизирани или смесени със спомагателни средства, например консерванти, стабилизатори, умокрящи средства, буфери или соли за повлияване на осмотичното налягане и пр. За външно приложение са също подходящи разпръскващи се аерозолни препарати при които активната съставка, за предпочитане в комбинация с течен или твърд инертен носещ материал, е опакована в мека бутилка или е примесена с летливо, под налягане вещество, обикновено газообразен пропелант, например фреон.

Трябва да се подразбира, че действителните предпочитани количества на активното съединение в конкретен случай варира в съответствие със специфичното използвано съединение, със конкретната формулировка на състава, с начина на приложение и със конкретното състояние на лекувания организъм. Дозите за даден приемник могат да бъдат определени като се прибягва до обичайната преценка, например чрез сравняване на активността на предлаганото съединение с познато средство, например посредством подходящ, обичаен фармакологичен метод.

КРАТКО ОПИСАНИЕ НА ФИГУРИТЕ

Фигура I е схематична илюстрация на експеримента описан в пример 1. Денят на прилагане на човешки хорион гонадотропин (ЧХГ) или (hCG) е обозначен като ден 0 от псевдобременността (dO). Както е показано в диаграмата, стимулирането на яйчниците на животните става в -d3, -d2 и dl от предизвикването на псевдобременността, а прогестероновия, рецепторен антагонист е приложен в d2 на псевдобременността.

Без повече уточнения се приема, че всеки специалист в областта като използва предшестващите обяснения, може да използва настоящото изобретение в неговия пълен обхват. Следващите предпочитани конкретни изпълнения са за илюстрация, без да ограничават изобретението по какъвто и да е начин.

В предходните и в следващите примери всички температури са дадени некоригирани в градуси по Целзий; ако не е указано нещо друго, всички части и проценти са тегловни.

Цялостнното преставяне на всички приложения, патенти и публикации, цитирани по-горе или по-долу са включени тук за справка.

Примери за изпълнение на изобретението

Пример 1: Повишаване на ендометриалната рецептивност на суперовулиран заешки модел чрез малки дози на 17а-флуоралкилиран прогестеронов рецепторен антагонист.

Ефектите от 17а-флуоралкилиран прогестеронов рецепторен антагонист върху ендометриалната активност се оцененяват върху суперовулирания псевдобременен заешки модел. Псевдобременността на заека доказва, че може да бъде модел на система за човешка лутеална фаза (Beier and Kuhnel, 1973, Hormone Res. 4:1-27; Fischer et al., 1985, Fertilitat 1:101-109.) В този биологичен вид стимулирането на яйчниците индуцира развитие на секреторната трансформация (Delbos-Winter et al., 1987, Fertilitat 3: 87-93) както и подобряване образуването на жлезите.

Общо 25 полово зрели нераждали новозеландски бели заека с телесно тегло от 3,1 до 4,0 кг се използват за анализа. Животните се разделят в две контролни групи (група 1 и група 2) и три групи за третиране (групи 3 - 5) с по 5 животни във всяка група.

На контролна група 1 се прилагат 75 интернационални единици (Ш) човешки хорион гонадотропин (ЧХГ) или (hCG) интравенозно за да се индуцира псевдобременност. Денят на инжектиране на ЧХГ (hCG) се обозначава като ден 0 от псевдобременността (d0 p.hCD).

Контролна група 2 и групите за третиране 3,4 и 5 се стимулират с гонадотропин чрез 5 Ш човешки менопаузален гонадотропин (HMG) Pergonal® (Serono Pharma, UnterschlieBheim, Germany) в продължение на 3 дни, чрез подкожни инжекции за да се индуцира многократен фоликулен растеж. Псевдобременност се индуцира чрез прилагане на човешки хорион гонадотропин (ЧХГ) както е описано за контролна група 1 по-горе.

Опитните групи 3,4 и 5 също получават 17а-флуоралкилиран прогестеронов рецепторен антагонист (Съединение А) чрез еднократно орално приложение два дни след индуцирането на псевдобременност чрез прилагането на човешки хорион гонадотропин (d2 p.hCG). Подробната схема на третиране е показан във Фигура 1.

Животните от всички третирани групи се убиват на 5^тая ден след индуцирането на бременността (d5 p.hCG) и матките им се отстраняват. Определят се относителните мокри тегла на матките (в мг/100 г телесно тегло) и част от матките се замразяват бързо в течен азот за определяне на утероглобиновото експресиране чрез in situ хибридизация. Утероглобиновото експресиране е известно като високо чувствителен параметър за определяне на ендометриалната рецептивност (Beier, Н.М., 1968, Biochem Biophys. Acta. 160:289-291; Beier, HM., 1982, в: Beier, H.M., and Karlson, P.(eds.), Proteins and Steroids in Early Pregnancy), както и разграничаването на ендометриалния епител (Krusche & Beier, 1994, Ann. Anat. 176:23-31). In situ хибридизацията за проследяване на утероглобиновото експресиране се провежда както е описано по-горе в Krusche & Beier. Друга част от матката се отстранява и обработва за парафинова хистология с цел да бъде определен ендометриалния трансформационен статус при използване на McPhail-Index (McPhail Mk, 1934, J. Phys. 83:145-156). McPhail-Index отразява различни степени на прогестогенна (трансформираща) активност в ендометриума на заека:

1. Няма трансформация

2. Малка трансформация

3. Ясно изразена трансформация

4. Голяма трансформация

Резултатите са представени в таблица 1 по-долу.

Таблица 1

Ефект от еднократно третиране с 17а-флуоралкилиран прогестеронов рецепторен антагонист върху теглото на матката, ендометриалната трансформация и утероглобиновото тРНК експресиране пет дни след индуциране на псевдобременност (d5 p.hCG) у суперовулиран, псевдобременен заек.

Група	График на лечение	Крайни точки на измерване в d5 p.hCG
	-d3, -d2, -dl p.hCG	dO p.hCG	d2 p.hCG
	5IU HMG	75 IU HMG	Прогестеронов рецепторен антагонист [мг/кг]	Мокро тегло на матката [мг/кг] [x±SD]	Mc-Phail [x±SD]	Утероглобин ISH [експресиран в луминални епителни клетки]
1		+		324±99	3.2±0.2	Много голямо експресиране
2	+	+	0	448±80	3.9±0.1	Много малко експресиране
3	+	+	0.1	305±48	3.0±0.1	Много голямо експресиране
4	+	+	1	227±56	1.5±0.3	Много малко експресиране
5	+	+	10	144±30	1.1±0.3	отсъства

Както е показано в таблицата животни, които са били подложени на хиперстимулация на яйчниците, но които не се били третирани с антигестаген (Група 2), показват напреднала ендометриално узряване както е показано чрез почти незабележимо утероглобиново експресиране в ендометриални луминални епителни клетки, теглото на матката и относително високата оценка на Mc-Phail индекса. Животни, които са били подложени на хиперстимулация на яйчниците и които са третирани с антигестаген, групи 3-5, показват забавяне на ендометриалното узряване, както е показано чрез мокрите тегла на матките и оценките на Mc-Phail индекса. За животни, които са третирани с малка доза от прогестеронов рецепторен антагонист, 0.1 мг/кг (група 3), ендометриалното узряване приблизително съответства на това на контролните животни, които не са били подложени на хиперстимулация на яйчниците (група 1). За разлика, поголемите дози от прогестеронов рецепторен антагонист, 1 мг/кг (група 4) и 10 мг/кг (група 5), очевидно противодействат на развитието на ендометриална зрялост свързана с хиперстимулацията на яйчниците и също забавят времето на узряване повече от това, което е наблюдавано при животни които не са били подложени на хиперстимулиране на яйчниците (група 1).

Предходните примери могат да бъдат повторени с подобен успех чрез заместване на основните или конкретните описани реактиви и/или работните условия на това изобретение.

От предшестващото описание за специалист в областта е лесно да определи основните характеристики на настоящото изобретение и без да се отклонява от духа и обхвата му, да направи различни промени и модификации на изобретението и да го адаптира към различни начини на приложение и условия.

Claims

1. Използване на най-малко един 17а-флуоралкилиран прогестеронен рецепторен антагонист за получаване на медикамент за инхибиране появата на ускорено ендометриално узряване у човек - пациент от женски пол, подложен на лечение за безплодие чрез прилагане на антагониста по време на пост-овуларната фаза от ендометриалния цикъл.

2. Използване, съгласно претенция 1, при което 17а-флуоралкилирания прогестеронен рецепторен антагонист се прилага към пациентката в дневна доза от 0.1 - 2 мг.

3. Използване, съгласно претенция 2, при което лечението на безплодие включва прилагане към пациентката на фоликуло стимулиращо средство, включващо фоликуло стимулиращ хормон.

4. Използване, съгласно претенция 2, при което 17ос-флуоралкилирания _w прогестеронов рецепторен антагонист се прилага в количество от 0.1 2 мг към пациентката само един ден по време на пост-овуларната фаза от ендометриалния цикъл.

5. Използване, съгласно претенция 2, при което 17а-флуоралкилирания прогестеронов рецепторен антагонист е съединение с формула I:

в която:

R¹ означава метил или етил,

R означава C_nF_mH₀, където η е 1-6, за предпочитане 2, 3,4, 5 или

6, ш > 1 и m+o=2n +1,

St е стероидна АВС - пръстенова система от част от формулата А, В или С

в които R⁶ означава водород, правоверижна СрСд алкилова група или с разклонена верига С3-С4 алкилова група или халоген,

R⁷ означава водород, правоверижна С_ГС₄ алкилова група или разклонена верига С3-С4 алкил група, или ако St е стероидна АВС - пръстенова система А или В, в допълнение

R hR заедно могат да образуват допълнителна връзка,

Y означава водород, халоген, -OH, -NO₂, -N3, -CN, -NR^9aR^9b, NHSO2R⁹, -CO2R⁹, C1-C10 алкил, СрСю алкокси, С1-С₁₀алканоилокси, бензоилокси, СрСю алканоил, С_гСю хидроксиалкил или бензоил,

R^9a R^9b са еднакви или различни и всеки от тях е водород или СрСю алкил,

6. Използване, съгласно претенция 4, при който 17а-флуоралкилирания прогестеронов рецепторен антагонист се прилага орално към пациента.

7. Използване на фоликуло стимулиращ хормон за получаване на фоликуло стимулиращ препарат за прилагане към човек - пациент от женски пол за стимулиране на яйчниците й последвано от отстраняване на яйцеклетки от яйчниците на стимулираната пациентка;

прилагане на най-малко един 17ос-флуоралкилиран прогестеронов рецепторен антагонист към пациентката по време на постовулаторната фаза на ендометриалния цикъл и оплождане на най-малко едно яйце in vitro за получаване на ембрион, който се пренася в матката или във фалопиевите тръби на пациентката за постигане на бременност.

8. Използване, съгласно претенция 7, при което 17а-флуоралкилирания прогестеронов рецепторен антагонист се прилага към пациента в дневна доза от 0.1 - 10 мг.

9. Използване, съгласно претенция 8, при което 17а-флуоралкилирания прогестеронов рецепторен антагонист се прилага в количество 0.1-2 мг за пациентката само един ден по време на пост-овуларната фаза от ендометриалния цикъл.

Ю.Използване, съгласно претенция 8, при което 17а-флуоралкилирания прогестеронов рецепторен антагонист е съединение с формула I:

в която:

R¹ означава метил или етил,

R² означава C_nF_mH₀, където η е 1-6, за предпочитане 2, 3, 4, 5 или

6, m > 1 и m+o=2n +1,

В

С

А в които

Y означава водород, халоген, -OH, -NO2, -N₃, -CN, -NR^9aR^9b, NHSO2R⁹, -CO2R⁹, С1-С

10 алкил, Ci-Сюалкокси, Ci-Сю алканоилокси, бензоилокси, Ci-Сю алканоил, Ci-Сю хидроксиалкил или бензоил,

11. Използване, съгласно претенция 9, при което 17а-флуоралкилирания прогестеронов рецепторен антагонист се прилага орално към пациентката.

12. Използване на най-малко един 17а-флуоралкилиран прогестеронов рецепторен антагонист за получаване на медикамент за инхибиране на появата на напреднало узряване на ендометриума в животно, женски бозайник подлежащ на лечение за подобряване на плодовитостта за постигане на бременност, чрез прилагането му по време на постовуларната фаза на ендометриалния цикъл.

13. Използване, съгласно претенция 12, при което 17ос-флуоралкилирания 'ч/нг прогестеронов рецепторен антагонист се прилага към бозайника в дневна доза от 0.01 - 1 мг/кг.

14. Използване, съгласно претенция 13, при което лечението на безплодието включва прилагането към бозайника на фоликуло стимулиращо средство, съдържащо фоликуло стимулиращ хормон.

15. Използване, съгласно претенция 13, при което 17а-флуоралкилирания прогестеронов рецепторен антагонист се прилага на бозайника в количество 0.1-1 мг/кг в само един ден по време на пост-овуларния период на ендометриалния цикъл.

16.Използване, съгласно претенция 13, при което 17а-флуоралкилирания прогестеронов рецепторен антагонист е съединение от формула I:

в която:

R¹ означава метил или етил,

6, m > 1 и m+o=2n +1,

В или С в които

R⁶ означава водород, правоверижна СрСд алкилова група или с разклонена верига С3-С4 алкилова група или халоген,

R⁷ означава водород, правоверижна С1-С4 алкилова група или разклонена верига С3-С4 алкил група, или ако St е стероидна АВС - пръстенова система А или В, в допълнение

R⁶ и R⁷ заедно могат да образуват допълнителна връзка,

X означава кислород, хидроксиимино (=N-OH) или два *** водородни атома, ’•В'

Y означава водород, халоген, -OH, -NO₂, -N₃, -CN, -NR^9aR^9b, NHSO2R⁹, -CO2R⁹, C1-C10 алкил, C_rC₁₀ алкокси, СрСщ алканоилокси, бензоилокси, С]-Сю алканоил, СрСю хидроксиалкил или бензоил,

R⁹ е водород или Ci-Сю алкил, и за -NR^9aR^9b радикали, както и за техните физиологично съвместими

Wags·· соли с киселини и за -СО₂ R⁹ радикали където R⁹ е водород, също така и техните физиологично съвместими соли с основи.

17.Използване на фоликулостимулиращо средство за получаване на медикамент за постигане на бременност у животно бозайник чрез стимулиране на яйчниците на бозайника;

отстраняване на яйцеклетки от стимулирания бозайник; прилагане на най-малко един 17ос-флуоралкилиран прогестеронов рецепторен антагонист у бозайника в пост овуларната фаза на ендометриалния цикъл;

оплождане на най-малко едно яйце in vitro за получаване на ембрион; пренасяне на ембриона в матката или във фалопиевите тръби на бозайника.

18. Използване, съгласно претенция 17, при което 17ос-флуоралкилирания прогестеронов рецепторен антагонист се прилага към бозайника в дневна доза 0.01-1 мг/кг.

19. Използване, съгласно претенция 18, при което 17а-флуоралкилирания прогестеронов рецепторен антагонист се прилага към бозайника в количество 0.1-1 мг/кг само в един ден по време на пост-овуларната фаза на ендометриалния цикъл.

20. Използване, съгласно претенция 18, при което 17а-флуоралкилирания прогестеронов рецепторен антагонист е съединение от формула I:

в която:

R¹ означава метил или етил,

6, m > 1 и m+o=2n +1,

В или С в които

R⁶ означава водород, правоверижна С_ГС₄ алкилова група или с разклонена верига С3-С4 алкилова група или халоген,

R означава водород, правоверижна С1-С4 алкилова група или разклонена верига С3-С4 алкил група, или ако St е стероидна АВС - пръстенова система А или В, в допълнение £ 'Ί

R⁹ е водород или СрСю алкил, и за -NR^9aR^9b радикали, както и за техните физиологично съвместими соли с киселини и за -СО2 R⁹ радикали където R⁹ е водород, също така и техните физиологично съвместими соли с основи.

21.Бозайник - животно, което е резултат от бременност получена съгласно претенция 13.

22. Бозайник - животно, което е резултат от бременност получена съгласно претенция 18.

23. Използване на съединение с формула I за получаване на медикамент за инхибиране появата на напреднала ендометриална зрялост при човек пациент от женски пол, подложен на лечение за безплодие, където формула I е в която:

R¹ означава метил или етил,

6, m > 1 и m+o=2n +1,

В или С в които

R⁶ означава водород, правоверижна С_ГС₄ алкилова група или с разклонена верига С₃-С₄ алкилова група или халоген,

R означава водород, правоверижна Ci-C₄ алкилова група или разклонена верига С₃-С₄ алкил група, или ако St е стероидна АВС - пръстенова система А или В, в допълнение

Y означава водород, халоген, -OH, -NO₂, -N₃, -CN, -NR^9aR^9b, NHSO2R⁹, -CO2R⁹, CpCio алкил, Ci-Сюалкокси, С_гСюалканоилокси, бензоилокси, С_гСю алканоил, С_гСю хидроксиалкил или бензоил,

R^9a R^9b са еднакви или различни и всеки от тях е водород или С_гСю алкил,

24.Използване на фоликуло стимулиращ хормон за получаване на медикамент за постигане на бременност при човек от женски пол чрез стимулиране на яйчниците на пациента;

отстраняване на яйцеклетки от яйчниците на стимулираната пациентка; прилагане на най-малко едно съединение с формула I на пациентката в пост овуларната фаза на ендометриалния цикъл; оплождане на поне една яйцеклетка in vitro за получаване на ембрион и пренасяне на ембриона в матката или във фалопиевите тръби на бозайника, където съединение с формула I е:

в която:

R¹ означава метил или етил,

6, m > 1 и m+o=2n +1,

В или С в които

Y означава водород, халоген, -OH, -NO₂, -N₃, -CN, -NR^9aR^9b, NHSO2R⁹, -CO2R⁹, C1-C10 алкил, С_гС1₀алкокси, Ci-Сюалканоилокси, бензоилокси, СрСю алканоил, СрСю хидроксиалкил или бензоил,

25. Използване на съединение с формула I:

в което:

R¹ означава метил или етил,

6, m > 1 и m+o=2n +1,

В които

R⁶ означава водород, правоверижна С1-С4 алкилова група или с ’W разклонена верига С₃-С₄ алкилова група или халоген,

Y означава водород, халоген, -OH, -NO2, -N₃, -CN, -NR^9aR^9b, NHSO2R⁹, -CO2R⁹, С1-С10 алкил, Ci-Сюалкокси, Ci-Сюалканоилокси, бензоилокси, С_ГС_1О алканоил, С_гСю хидроксиалкил или бензоил,

R^9a R^9bca еднакви или различни и всеки от тях е водород или СрСю алкил,

R⁹ е водород или СрСю алкил, и за -NR^9aR^9b радикали, както и за техните физиологично съвместими соли с киселини и за -СО₂ R⁹ радикали където R⁹ е водород, също така и техните физиологично съвместими соли с основи за инхибиране появата на напреднало узряване на ендометриума при животни женски бозайници подлежащи на лечение за повишаване на плодовитостта за постигане на бременност.

26. Използване на фоликуло стимулиращ хормон за получаване на медикамент за постигане на бременност у животно - бозайник чрез стимулиране яйчниците на бозайника; отделяне на яйцеклетки от яйчниците на стимулирания бозайник; прилагане на най-малко едно съединение с формула I на бозайник в пост овуларната фаза на ендометриалния цикъл; оплождане на най-малко една яйцеклетка in vitro за получаване на ембрион; пренасяне на ембриона в матката или във фалопиевите тръби на бозайника, където формула I е:

в което:

R¹ означава метил или етил,

6, m > 1 и ш+о=2п +1,

R⁴ и R⁵ всеки от тях означава водород, или заедно образуват допълнителна връзка или метиленова група, 'W е стероидна АВС - пръстенова система от част от формулата А, в които

R⁶

R⁷ означава водород, правоверижна Ci-C₄ алкилова група или с разклонена верига С3-С4 алкилова група или халоген, означава водород, правоверижна СгС₄ алкилова група или разклонена верига С3-С4 алкил група, или ако St е стероидна АВС - пръстенова система А или В, в допълнение

X означава кислород, хидроксиимино (=N-OH) или два водородни атома, означава Y или арил, който евентуално е заместен на няколко места с група Y, различна от Н, означава водород, халоген, -OH, -NO₂, -N₃, -CN, -NR^9aR^9b, R⁸

Y

NHSO₂R⁹, -CO2R⁹, Ci-Сю алкил, СрСю алкокси, С1-С10алканоилокси, бензоилокси, С_гСю алканоил, С_гСю хидроксиалкил или бензоил,

R^9a R^9b са еднакви или различни и всеки от тях е водород или С_гСю алкил, R⁹ е водород или Ci-Сю алкил, и за -NR^9aR^9b радикали, както и за техните физиологично съвместими соли с киселини и за -СО₂ R⁹ радикали където R⁹ е водород, също така и техните физиологично съвместими соли с основи.

27. Използване на най-малко един 17а-флуоралкилиран прогестеронов рецепторен антагонист за получаване на медикамент за инхибиране на напреднала ендометриална зрялост у човек - пациент от женски пол подложен на лечение на безплодие чрез прилагане на антагониста по време на пост-овуларната фаза на ендометриалния цикъл.

28. Използване на най-малко един 17а-флуоралкилиран прогестеронов рецепторен антагонист за получаване на медикамент за инхибиране на напреднала ендометриална зрялост у човек - пациент от женски пол подложен на лечение на безплодие чрез прилагане на антагониста по време на пост-овуларната фаза на ендометриалния цикъл след лечение на безплодие.

29. Използване на най-малко един 17а-флуоралкилиран прогестеронов рецепторен антагонист за получаване на медикамент за инхибиране на напреднала ендометриална зрялост у животно - бозайник от женски пол подложен на лечение за повишаване на плодовитостта за постигане на бременност чрез прилагане на антагониста по време на пост-овуларната фаза на ендометриалния цикъл.