NO300156B1 - Anvendelse av aromatasehemmeren 5-(p-cyanofenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo-£1,5-a|pyridin for fremstilling av farmasöytiske preparater for å hindre befruktning hos hunnlige primater - Google Patents
Anvendelse av aromatasehemmeren 5-(p-cyanofenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo-£1,5-a|pyridin for fremstilling av farmasöytiske preparater for å hindre befruktning hos hunnlige primater Download PDFInfo
- Publication number
- NO300156B1 NO300156B1 NO921575A NO921575A NO300156B1 NO 300156 B1 NO300156 B1 NO 300156B1 NO 921575 A NO921575 A NO 921575A NO 921575 A NO921575 A NO 921575A NO 300156 B1 NO300156 B1 NO 300156B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- cyanophenyl
- pyridine
- female
- tetrahydroimidazo
- aromatase inhibitor
- Prior art date
Links
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 title claims description 18
- 241000288906 Primates Species 0.000 title claims description 17
- 229940122815 Aromatase inhibitor Drugs 0.000 title claims description 8
- 230000004720 fertilization Effects 0.000 title claims description 8
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 4
- -1 p-cyanophenyl Chemical group 0.000 title 1
- CLPFFLWZZBQMAO-UHFFFAOYSA-N 4-(5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)benzonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C1N2C=NC=C2CCC1 CLPFFLWZZBQMAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 230000027758 ovulation cycle Effects 0.000 claims description 9
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 claims description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 4
- UKCVAQGKEOJTSR-UHFFFAOYSA-N Fadrozole hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(C#N)=CC=C1C1N2C=NC=C2CCC1 UKCVAQGKEOJTSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LENLQGBLVGGAMF-UHFFFAOYSA-N tributyl([1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl)stannane Chemical compound C1=C([Sn](CCCC)(CCCC)CCCC)C=CC2=NC=NN21 LENLQGBLVGGAMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 102000014654 Aromatase Human genes 0.000 description 10
- 108010078554 Aromatase Proteins 0.000 description 10
- 229940046844 aromatase inhibitors Drugs 0.000 description 10
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- 229950011548 fadrozole Drugs 0.000 description 8
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 8
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical class C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 7
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 5
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 description 5
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 5
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 230000005906 menstruation Effects 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 4
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 229960005471 androstenedione Drugs 0.000 description 3
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 3
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 3
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 3
- QMBJSIBWORFWQT-DFXBJWIESA-N Chlormadinone acetate Chemical compound C1=C(Cl)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 QMBJSIBWORFWQT-DFXBJWIESA-N 0.000 description 2
- 102000002322 Egg Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010000912 Egg Proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 241001272567 Hominoidea Species 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 2
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 2
- AEMFNILZOJDQLW-QAGGRKNESA-N androst-4-ene-3,17-dione Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 AEMFNILZOJDQLW-QAGGRKNESA-N 0.000 description 2
- AEMFNILZOJDQLW-UHFFFAOYSA-N androstenedione Natural products O=C1CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 AEMFNILZOJDQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000003756 cervix mucus Anatomy 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 2
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000029849 luteinization Effects 0.000 description 2
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 2
- 210000003101 oviduct Anatomy 0.000 description 2
- 210000004681 ovum Anatomy 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 2
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 1
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 description 1
- 241000117261 Melicope radiata Species 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- 206010046782 Uterine enlargement Diseases 0.000 description 1
- 230000001919 adrenal effect Effects 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000001109 blastomere Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 229940124558 contraceptive agent Drugs 0.000 description 1
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 1
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 1
- 229960003399 estrone Drugs 0.000 description 1
- 230000008713 feedback mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001456 gonadotroph Effects 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 231100000546 inhibition of ovulation Toxicity 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 210000001589 microsome Anatomy 0.000 description 1
- 239000002395 mineralocorticoid Substances 0.000 description 1
- 230000000624 ovulatory effect Effects 0.000 description 1
- 210000003635 pituitary gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000003169 placental effect Effects 0.000 description 1
- 229940037129 plain mineralocorticoids for systemic use Drugs 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 229940095055 progestogen systemic hormonal contraceptives Drugs 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 239000003270 steroid hormone Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/18—Feminine contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Description
Et svangerskap hos primater innbefattende mennesket, inntrer når en befruktet eggcelle har implantert seg i uterus-slimhimmen. Under forløpet av den hunnlige syklus skjer det en styring med hypofyseforlapphormonene FSH og LE til follikkelmodning og eggløsning (ovulasjon), hvorved en eggcelle blir frigjort i trakten til egglederen..Dersom en sædcelle treffer på ovum skjer det en befruktning. Det befruktede egget bruker 3-4 dager på veien gjennom egglederen til uterus. I løpet av denne tiden utvikler det seg i en rekke delinger til blastocyter, som omtrent 7 dager etter befruktning er implantert i uterusvevet.
Den klassiske hormonelle antikonsepsjon ("pillen") beror på hemming av ovulasjonen. De anvendte preparatene inneholder en kombinasjon av syntetiske gestagener og østrogen som med en negativ feed-back-mekanisme hemmer sekresjon av gonado-tropiske hormoner LH og FSH og dermed follikkelmodning og eggløsning.
Den såkalte "minipillen" består av små doser gestagen. Kontraseptiv av denne type griper ikke hemmende inn i syklusen, men stimulerer produksjon av cervixslim og forandrer dennes fysikalske beskaffenhet slik at spermiene ikke lenger kan passere. Denne form for antikonsepsjon bygger utelukkende på den forannevnte mekaniske barrieren ved fysikalsk forandring av cervixslimet og er dessuten mindre sikker enn inntak av ovulasjonshemmere, på den annen side er den forbundet med mindre risiko (bivirkning).
Det vil være meget ønskelig å kunne forbinde fordelene med "pillen" - som innebærer stor sikkerhet - med de til "minipillen" - ingen påvirkning av hunnlig syklus.
Det er nå på overraskende måte funnet mulig ved administrering av aromatasehemmere til hunnlige primater innbefattende mennesket, å bevirke en sikker og pålitelig antikonsepsjon og dermed ikke påvirke den menstruelle syklus til hunnlige primater i vesentlig grad.
Substanser som hemmer enzymet aromatase er allerede kjent. Videre er aromatasehemmere allerede blitt foreslått som antifertilitetsmidler for kvinner i forplantningsdyktig alder (se f.eks. EP-A-340 153, side 3, linje 5-6). I alle disse tilfellene skal aromatasehemmerne imidlertid tjene til å senke østerogenspeilet hos hunnlige pattedyr, som ved siden av implantasjon også hemmer ovulasjon. Det trenger ingen videre forklaring at den hunnlige syklus dermed, som den klassiske "pillen", blir i stor grad påvirket.
I motsetning til dette angår foreliggende oppfinnelse anvendelse av aromatasehemmeren 5-(p-cyanofenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo-[l,5-a]pyridin hhv. dens optiske antipoder eller et farmasøytisk anvendbart syreaddisjonssalt av denne forbindelsen for fremstilling av farmasøytiske preparater, som inneholder 5-(p-cyanofenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo-[1,5-a]pyridin hhv. dens optiske antipoder eller et farma-søytisk anvendbart syreaddisjonssalt av denne forbindelsen i en slik dosering, at befruktning blir hindret hos hunnlige primater i forplantningsdyktig alder, uten vesentlig å påvirke menstruasjonssyklus hos de hunnlige primatene.
Med "primater" forstår man, ifølge vanlig definisjon, halvaper, aper og mennesker. Hunnlige primater utmerker seg ved at de har en meget lignende reproduktiv-endokrinologi som atskiller seg stort fra reproduktiv-endokrinologien som oppvises hos andre pattedyr, f.eks. gnagere.
Den antikonsepsjonene virkningen til aromatasehemmeren hos primater kan f.eks. bli bestemt ved hjelp av følgende forsøksanordning: Hunnlige aper i fruktbar fase av syklus blir kohabitert med påvisbare fruktbare mannlige parter. Etter ovulasjon blir de hunnlige dyrene behandlet med en aromatasehemmer. Under like eksperimentelle betingelser blir det gjennomført en kontroll som ikke innebærer behandling med testsubstans og insidens av svangerskap i behandlingsgruppen blir sammenlignet med den ubehandlede kontrollgruppen. For vurdering av regelmessighet i syklus blir det under den samlede forsøksvarigheten målt egnede parametre, f.eks. basaltemperatur, hormonspeil som serum-hormonspeil, særlig serum-progesteronspeil, og/eller inntreden av menstruasjon på ventet tidspunkt. Videre kan det påvises parametre i etterfølgende syklus, f.eks. inntreden av menstruasjon, lengde på luteal fase og/eller follikkelfunksjon, slik at den menstruelle syklus hos de behandlede primatene med de anvendte aromatasehemmerne i det vesentlige blir upåvirket.
Den minimale effektive dose for anvendelse av en aromatasehemmer som er nødvendig, kan bli bestemt eksperimentelt f.eks. på aper, f.eks. med følgende forsøksanordning: a) Den samlede dosen av administrert aromatasehemmer blir redusert inntil man ikke mer kan registrere noe antikonseptiv
virkning, dvs. til en signifikant del av dyrene er befruktet; og/eller
b) Behandlingsvarigheten blir redusert inntil man ikke mer kan registrere noen kontraseptiv virkning, dvs. inntil en
signifikant del av dyrene eller alle dyrene er blitt befruktet.
Ifølge definisjonen er den minimale dosen den laveste dosen av virkestoff, som fører til en signifikant redusert svangerskapsinsidens i forhold til ubehandlede kontroller.
Signifikant betyr signifikant etter vanlige statistiske metoder, f.eks. Student's t-test.
Anvendelsesvarigheten av de anvendte aromatasehemmerne må velges slik at den menstruelle syklus hos hunnlige primater i det vesentlige ikke blir påvirket. For eksempel kan anvendelsen begynne etter ovulasjon, f.eks. 2 til 3 dager etter ovulasjon, og over fra ca. 5 til 6 dagers varighet mot slutten av syklus.
Med "aromatasehemmere" forstår man substanser, som hemmer enzymet aromatase (= østrogensyntetase), som er ansvarlig for omdannelse av androgener til østrogener. Fortrinnsvis dreier det seg om selektive aromatasehemmere, dvs. slike som foruten aromatasehemming i minst mulig grad oppviser ytterligere, uønskede hemmevirkninger på biosyntese av andre steroidhormoner, som gestagener, androgener, gluko- og mineralokortikoider, og f.eks. ikke induserer noe adrenal hypertrofi.
Med aromatasehemmere forstår man særlig slike substanser som ved bestemmelse av in vitro-hemming av aromataseaktivitet oppviser ICsø-verdier på 10~<5> M eller mindre, særlig 10"^ eller lavere, særlig 10-<7> M eller lavere og fremfor alt 10~<® >M eller lavere.
In vitro-hemming av aromataseaktiviteten kan f.eks. vises ved metodene som er beskrevet i J. Biol. Chem. 249. 5364 (1974 ) eller i J. Enzyme Inhib. 4, 169 (1990). Videre kan IC50-verdiene for aromatasehemming f.eks. bli oppnådd in vitro med en "direct product isolation"-metode som angår hemming av omdannelse av 4-<1>^C-androstendion til 4-^C-østron i menneskelige plasentale mikrosomer.
I første rekke forstår man med aromatasehemmere slike substanser som utgjør ved minimale effektive doser ved in vivo-aromatasehemming ved 10 mg/kg eller under, særlig 1 mg/kg eller under, fortrinnsvis 0,1 mg/kg eller under og fremfor alt 0,01 mg/kg eller under.
In vivo aromatasehemmingen kan f.eks. bli bestemt etter følgende metode [se J. Enzyme Inhib. 4, 179 (1990)]: androstendion (30 mg/kg subkutan) blir alene hhv. sammen med en forbindelse (oralt eller subkutant) i 4 dager til ikke kjønnsmodne hunnlige rotter. Etter den fjerde anvendelsen blir rottene tatt livet av, uterus isolert og oppveid. Aromatasehemmingen blir bestemt ved graden hvori den ved administrering av androstendion alene forårsakede uterus-hypertrofi blir undertrykket hhv. forringet ved samtidig administrering av forbindelsene.
Oppfinnelsen angår i første rekke anvendelse av 5-(p-cyanofenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazol[1,5-a]pyridin (=Fadrozol) eller et farmasøytisk anvendbart syreaddisjonssalt derav for fremstilling av farmasøytiske preparater til hindring av befruktning hos hunnlige primater i forplantningsdyktig alder, der den menstruelle syklus hos de hunnlige primatene i det vesentlige ikke påvirker menstruasjonssyklus.
Oppfinnelsen angår videre anvendelse av optiske antipoder av den ovenfor nevnte forbindelsene, (- )-5-(p-cyanofenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazol[1,5-a]pyridin eller et farmasøy-tisk anvendbart syreaddisjonssalt derav for fremstilling av et preparat for befruktningshindring hos hunnlige primater i forplantningsdyktig alder, der den menstruelle syklus hos primatene I det vesentlige forblir upåvirket.
Som angitt over kan anvendelsen av aromatasehemmere til fremstilling av farmasøytiske preparater for hemming av fertilisasjon eller implantasjon hos hunnlige primater bli anvendt, uten at dermed den hunnlige syklus vesentlig blir påvirket.
Foreliggende oppfinnelse blir forklart nærmere i de etterføl-gende eksemplene.
Eksempel 1
Antikonsepsjonen virkning av fadrozol- hydroklorid uten at den menstruelle syklus vesentlig blir påvirket
En gruppe på fem hunnlige Bonnetaper ( M. Radiata) blir i fruktbar fase av syklus (dag 9-13; preovulatorisk og ovulatorisk fase) kohabisert med påvisbare fruktbare hannlige arter. Etter 4 dager (dag 13 i syklus) blir hannene fjernet. På kvelden den 13 syklusdagen blir de hunnlige dyrene innsatt med mini-alzet-pumpe, som kontinuerlig frisetter 500>jg fadrozol-hydroklorid (5-(p-cyanofenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[l,5-a]pyridin-hydroklorid) pr. dag. Mot slutten av syklus (dag 26) blir alzet-pumpene fjernet. Dette forløpet ble gjentatt under de neste tre syklusene. Under like eksperimentelle betingelser blir en kontrollgruppe som ikke er behandlet med fadrozolhydroklorid gjennomført med fem Bonnetaper. Til vurdering av regelmessighet i syklusene blir under den samlede forsøkstiden serum-østradiol- og -prog-esteronspeilet målt. Videre blir starten på menstruasjon kontrollert ved forventet tidspunkt.
Under disse eksperimentelle betingelsene ble 80% av de ubehandlede kontrolldyrene gravide, i motsetning hos de fadrozol-hydrokloridbehandlede dyrene i løpet av tre behandlede sykluser oppsto det i ingen enkelttilfeller et svangerskap. Alle fadrozol-hydroklorid-behandlede dyr sykliserte normalt, og dette ble kontrollert på bakgrunn av serum-hormonverdier og menstruasjonsstart til ventet tidspunkt. Behandling med fadrozolhydroklorid har i det vesentlige ingen påvirkning på syklus og lengden på luteal fase, progesteronprofilen og follikkelfunksjon i etterfølg-ende syklus. Den kontraseptive virkningen til fadrozol-hydroklorid er reversibel, da de opprinnelig behandlede dyrene allerede kort tid etter kohabitering var blitt gravide.
Eksempel 2
Det ble fremstilt 10 000 tabletter å 100 mg som hver inneholdt 0,2 mg virkestoff:
Alle bestanddelene i tablettkjernen ble blandet med hver-andre. Straks man har oppnådd en homogenblanding blir denne presset til tablettkjerner.
Claims (3)
1.
Anvendelse av aromatasehemmeren 5-(p-cyanofenyl)-5,6 ,7,8-tetrahydrolmidazo-[l,5-a]pyridin hhv. dens optiske antipoder eller et farmasøytisk anvendbart syreaddisjonssalt av denne forbindelsen for fremstilling av farmasøytiske preparater, som hindrer befruktning hos hunnlige primater i forplantningsdyktig alder, uten vesentlig å påvirke menstruasjonssyklus.
2.
Anvendelse av aromatasehemmeren (-)-5-(p-cyanofenyl )-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[l,5-a]pyridin eller et farmasøytisk anvendbart syreaddisjonssalt av denne for det i krav 1 angitte formål.
3.
Anvendelse av 5-(p-cyanofenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo-[1,5-a]pyridin-hydroklorid for det i krav 1 angitte formål.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH1227/91A CH683151A5 (de) | 1991-04-24 | 1991-04-24 | Antikonzeption bei weiblichen Primaten ohne Beeinflussung des menstruellen Zyklus. |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO921575D0 NO921575D0 (no) | 1992-04-23 |
| NO921575L NO921575L (no) | 1992-10-26 |
| NO300156B1 true NO300156B1 (no) | 1997-04-21 |
Family
ID=4205470
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO921575A NO300156B1 (no) | 1991-04-24 | 1992-04-23 | Anvendelse av aromatasehemmeren 5-(p-cyanofenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo-£1,5-a|pyridin for fremstilling av farmasöytiske preparater for å hindre befruktning hos hunnlige primater |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5583128A (no) |
| JP (1) | JP3710830B2 (no) |
| KR (1) | KR100219017B1 (no) |
| AT (1) | AT401873B (no) |
| AU (1) | AU654540B2 (no) |
| BE (1) | BE1005781A3 (no) |
| CA (1) | CA2066807C (no) |
| CH (1) | CH683151A5 (no) |
| DE (1) | DE4213005B4 (no) |
| DK (1) | DK176332B1 (no) |
| FR (1) | FR2675693B1 (no) |
| GB (1) | GB2256137B (no) |
| IE (1) | IE64875B1 (no) |
| IL (1) | IL101688A (no) |
| IT (1) | IT1257474B (no) |
| LU (1) | LU88106A1 (no) |
| MX (1) | MX9201908A (no) |
| NL (1) | NL9200755A (no) |
| NO (1) | NO300156B1 (no) |
| NZ (1) | NZ242443A (no) |
| PH (1) | PH30495A (no) |
| PT (1) | PT100409B (no) |
| SE (1) | SE512618C2 (no) |
| TW (1) | TW201267B (no) |
| ZA (1) | ZA922931B (no) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA9510926B (en) | 1994-12-23 | 1996-07-03 | Schering Ag | Compounds with progesterone-antagonistic and antiestrogenic action to be used together for female contraception |
| IT1286866B1 (it) * | 1996-10-28 | 1998-07-17 | Menarini Farma Ind | Composti furano-eterociclici,loro preparazione ed uso come inibitori di aromatasi |
| WO1999007381A1 (en) * | 1997-08-11 | 1999-02-18 | Weider Nutrition International, Inc. | Compositions and treatments to reduce side effects of administration of androgenic testosterone precursors |
| US7105552B2 (en) * | 1998-05-08 | 2006-09-12 | Theracos, Inc. | Heterocyclic analogs of diphenylethylene compounds |
| US6331633B1 (en) | 1998-05-08 | 2001-12-18 | Calyx Therapeutics Inc. | Heterocyclic analogs of diphenylethylene compounds |
| US6245814B1 (en) | 1998-05-08 | 2001-06-12 | Calyx Therapeutics, Inc. | Diphenylethylene compounds |
| US6624197B1 (en) | 1998-05-08 | 2003-09-23 | Calyx Therapeutics, Inc. | Diphenylethylene compounds |
| US6485972B1 (en) | 1998-10-15 | 2002-11-26 | President And Fellows Of Harvard College | WNT signalling in reproductive organs |
| US7407978B2 (en) * | 1999-04-06 | 2008-08-05 | Theracos, Inc. | Heterocyclic analogs of diphenylethylene compounds |
| US6525093B1 (en) * | 1999-11-08 | 2003-02-25 | Calyx Therapeutics Inc. | Compounds to treat diabetes and associated conditions |
| US20080108825A1 (en) * | 1999-11-08 | 2008-05-08 | Theracos, Inc. | Compounds for treatment of inflammation, diabetes and related disorders |
| US20020002200A1 (en) * | 2000-02-04 | 2002-01-03 | Bishwagit Nag | Novel diphenylethylene compounds |
| US7323496B2 (en) * | 1999-11-08 | 2008-01-29 | Theracos, Inc. | Compounds for treatment of inflammation, diabetes and related disorders |
| US20080103302A1 (en) * | 2000-02-04 | 2008-05-01 | Theracos, Inc. | Compounds for treatment of inflammation, diabetes and related disorders |
| JP2005515207A (ja) * | 2001-12-11 | 2005-05-26 | エモリー ユニバーシティ | 乳癌の予防において使用するためのビス（シアノフェニル）メチル−トリアゾール |
| WO2006041941A2 (en) * | 2004-10-04 | 2006-04-20 | Wayne State University | Use of aromatase inhibitors for the treatment of ectopic pregnancy |
| WO2007000056A1 (en) * | 2005-06-28 | 2007-01-04 | Casper Robert F | Aromatase inhibitors for emergency contraception |
| GT200600381A (es) | 2005-08-25 | 2007-03-28 | Compuestos organicos | |
| US20100087407A1 (en) * | 2006-08-04 | 2010-04-08 | James Symons | use of aromatase inhibitors |
| US20100292150A1 (en) * | 2007-12-10 | 2010-11-18 | Meditrina Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of Menorrhagia with Aromatase Inhibitor |
| GB0914767D0 (en) | 2009-08-24 | 2009-09-30 | Sterix Ltd | Compound |
Family Cites Families (52)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4322416A (en) * | 1980-06-27 | 1982-03-30 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | 10-Alkynyl steroids |
| US4289762A (en) * | 1980-06-27 | 1981-09-15 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | 10-(1,2-Propadienyl) steroids as irreversible aromatase inhibitors |
| US4728645A (en) * | 1982-12-21 | 1988-03-01 | Ciba-Geigy Corporation | Substituted imidazo[1,5-A]pyridine derivatives and other substituted bicyclic derivatives, useful as aromatase inhibitors |
| US4889861A (en) * | 1982-12-21 | 1989-12-26 | Ciba-Geigy Corp. | Substituted imidazo[1,5-a]pyridine derivatives and other substituted bicyclic derivatives and their use as aromatase inhibitors |
| DE3378208D1 (en) * | 1982-12-21 | 1988-11-17 | Ciba Geigy Ag | Substituted azabicycloalkanes, their use, pharmaceutical preparations containing these compounds and process for preparing these compounds |
| US4617307A (en) * | 1984-06-20 | 1986-10-14 | Ciba-Geigy Corporation | Substituted imidazo[1,5-A]pyridine derivatives as aromatase inhibitors |
| DK23984A (da) * | 1983-02-11 | 1984-08-12 | Hoffmann La Roche | D-homosteroider |
| DE3422187A1 (de) * | 1984-06-12 | 1985-12-12 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | 1,2ss-methylen-4-androsten- und 4,6-androstadien-3,17-dione |
| DE3578608D1 (de) * | 1984-06-20 | 1990-08-16 | Ciba Geigy Ag | Substituierte azabicycloheptane, ihre verwendung, pharmazeutische praeparate, welche diese verbindungen enthalten, und verfahren zur herstellung dieser verbindungen. |
| US5002940A (en) * | 1984-11-06 | 1991-03-26 | Ciba-Geigy Corporation | Solid drug formulations and stable suspensions |
| GB8503940D0 (en) * | 1985-02-15 | 1985-03-20 | Erba Farmitalia | 4-substituted androstendione derivatives |
| GB8517360D0 (en) * | 1985-07-09 | 1985-08-14 | Erba Farmitalia | Substituted androsta-1,4-diene-3,17-diones |
| DE3525560C2 (de) * | 1985-07-15 | 1994-09-08 | Schering Ag | 10-Fluor-1-methyl-1,4-östradien-3,17-dion |
| DE3539244A1 (de) * | 1985-11-01 | 1987-05-07 | Schering Ag | 1-methyl-15(alpha)-alkyl-androsta- 1,4-dien-3,17-dione, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| GB8531747D0 (en) * | 1985-12-24 | 1986-02-05 | Erba Farmitalia | 10beta-alkynylestrene derivatives |
| US5352795A (en) * | 1986-03-07 | 1994-10-04 | Ciba-Geigy Corporation | Alpha-heterocycle substituted tolunitriles |
| US4749713A (en) * | 1986-03-07 | 1988-06-07 | Ciba-Geigy Corporation | Alpha-heterocycle substituted tolunitriles |
| US5071861A (en) * | 1986-03-07 | 1991-12-10 | Ciba-Geigy Corporation | Alpha-heterocycle substituted tolunitriles |
| US4937250A (en) * | 1988-03-07 | 1990-06-26 | Ciba-Geigy Corporation | Alpha-heterocycle substituted tolunitriles |
| US5112845A (en) * | 1986-03-07 | 1992-05-12 | Ciba-Geigy Corporation | Alpha-heterocycle substituted tolunitriles |
| US4978672A (en) * | 1986-03-07 | 1990-12-18 | Ciba-Geigy Corporation | Alpha-heterocyclc substituted tolunitriles |
| GB2191198B (en) * | 1986-06-02 | 1990-01-24 | Erba Farmitalia | 4-hydroxy derivatives of c-6 or c-7 substituted steroids and process for their preparation |
| GB8614712D0 (en) * | 1986-06-17 | 1986-07-23 | Ici Plc | Heterocyclic compounds |
| GB8615092D0 (en) * | 1986-06-20 | 1986-07-23 | Erba Farmitalia | Androst-4-ene-317-diones |
| GB8615093D0 (en) * | 1986-06-20 | 1986-07-23 | Erba Farmitalia | Methylene derivatives of androst-4-ene-1317-diones |
| GB8617107D0 (en) * | 1986-07-14 | 1986-08-20 | Erba Farmitalia | 6-/7-methylenandrosta-1 4-diene-3 17-dione derivatives |
| GB8624251D0 (en) * | 1986-10-09 | 1986-11-12 | Erba Farmitalia | "1,2-beta-methylene-4-substituted androstene-3,17 dione derivatives |
| DE3740125A1 (de) * | 1986-12-03 | 1988-06-16 | Sandoz Ag | Azolderivate |
| GB8701080D0 (en) * | 1987-01-19 | 1987-02-18 | Erba Farmitalia | Cycloalkyl-substituted 4-aminophenyl halo derivatives |
| GB8705174D0 (en) * | 1987-03-05 | 1987-04-08 | Ici Plc | Heterocyclic compounds |
| DE3711772A1 (de) * | 1987-04-08 | 1988-10-27 | Schering Ag | 4- und 15-disubstituierte 4-androsten-3,17-dione und verfahren zu deren herstellung |
| DE3714965A1 (de) * | 1987-04-30 | 1988-11-10 | Schering Ag | 3-methylen-4-androsten-17-one, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| DE3714964A1 (de) * | 1987-04-30 | 1988-11-10 | Schering Ag | 15-alkyl-19-thio-4-androsten-3,17-dione, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| NZ224714A (en) * | 1987-06-01 | 1990-03-27 | Janssen Pharmaceutica Nv | Substituted benzotriazole derivatives and pharmaceutical compositions |
| DE3720234A1 (de) * | 1987-06-12 | 1988-12-22 | Schering Ag | 1,6(alpha)-dimethyl-15(alpha)-alkyl-1,4-androstadien-3,17 -dione, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| GB8714013D0 (en) * | 1987-06-16 | 1987-07-22 | Ici Plc | (substituted-aralkyl)heterocyclic compounds |
| GB8716650D0 (en) * | 1987-07-15 | 1987-08-19 | Ici Plc | Use of olefinic compounds |
| GB8716651D0 (en) * | 1987-07-15 | 1987-08-19 | Ici Plc | 2-propanol derivatives |
| GB8721384D0 (en) * | 1987-09-11 | 1987-10-21 | Erba Farmitalia | 17-substituted andro-sta-1 4-dien-3-one derivatives |
| GB8726505D0 (en) * | 1987-11-12 | 1987-12-16 | Ici Plc | Naphtho(2 1-b)furan derivatives |
| DE3811574A1 (de) * | 1988-03-31 | 1989-10-19 | Schering Ag | N-substituierte imidazole, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in arzneimitteln |
| GB8818561D0 (en) * | 1988-08-04 | 1988-09-07 | Ici Plc | Diphenylethane derivatives |
| GB8818791D0 (en) * | 1988-08-08 | 1988-09-07 | Ici Plc | Azole derivatives |
| GB2222401B (en) * | 1988-09-02 | 1991-11-06 | Erba Carlo Spa | 1,5-disubstituted imidazole derivatives and process for their preparation |
| GB8820730D0 (en) * | 1988-09-02 | 1988-10-05 | Erba Carlo Spa | Substituted 5 6 7 8-tetrahydroimidazo/1.5-a/pyridines & process for their preparation |
| GB2222589B (en) * | 1988-09-09 | 1991-03-06 | Erba Carlo Spa | Cycloalkyl-substituted 4-aminophenyl derivatives and process for their preparation |
| US5057521A (en) * | 1988-10-26 | 1991-10-15 | Ciba-Geigy Corporation | Use of bicyclic imidazole compounds for the treatment of hyperaldosteronism |
| DE59010171D1 (de) * | 1989-07-14 | 1996-04-11 | Ciba Geigy Ag | Substituierte Benzonitrile |
| MTP1076B (en) * | 1990-01-12 | 1991-09-30 | Ciba Geigy Ag | Hemihydrate |
| AU7124691A (en) * | 1990-02-27 | 1991-08-29 | Ciba-Geigy Ag | Benzofurans |
| EP0457716A1 (de) * | 1990-04-20 | 1991-11-21 | Ciba-Geigy Ag | Naphthalinderivate |
| TW224461B (no) * | 1990-09-18 | 1994-06-01 | Ciba Geigy Ag |
-
1991
- 1991-04-24 CH CH1227/91A patent/CH683151A5/de not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-04-20 JP JP09968792A patent/JP3710830B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-04-21 DE DE4213005A patent/DE4213005B4/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-04-21 SE SE9201249A patent/SE512618C2/sv not_active IP Right Cessation
- 1992-04-22 PT PT100409A patent/PT100409B/pt not_active IP Right Cessation
- 1992-04-22 LU LU88106A patent/LU88106A1/de unknown
- 1992-04-22 PH PH44246A patent/PH30495A/en unknown
- 1992-04-22 FR FR9204943A patent/FR2675693B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1992-04-22 GB GB9208718A patent/GB2256137B/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-04-22 TW TW081103156A patent/TW201267B/zh not_active IP Right Cessation
- 1992-04-22 NZ NZ242443A patent/NZ242443A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-04-22 CA CA002066807A patent/CA2066807C/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-04-23 BE BE9200367A patent/BE1005781A3/fr not_active IP Right Cessation
- 1992-04-23 IL IL10168892A patent/IL101688A/xx active IP Right Grant
- 1992-04-23 AT AT0083692A patent/AT401873B/de not_active IP Right Cessation
- 1992-04-23 AU AU15092/92A patent/AU654540B2/en not_active Ceased
- 1992-04-23 ZA ZA922931A patent/ZA922931B/xx unknown
- 1992-04-23 NO NO921575A patent/NO300156B1/no not_active IP Right Cessation
- 1992-04-23 IE IE921318A patent/IE64875B1/en not_active IP Right Cessation
- 1992-04-23 KR KR1019920006846A patent/KR100219017B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-04-24 IT ITRM920310A patent/IT1257474B/it active IP Right Grant
- 1992-04-24 NL NL9200755A patent/NL9200755A/nl active Search and Examination
- 1992-04-24 DK DK199200533A patent/DK176332B1/da not_active IP Right Cessation
- 1992-04-24 MX MX9201908A patent/MX9201908A/es unknown
-
1994
- 1994-09-02 US US08/300,668 patent/US5583128A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO300156B1 (no) | Anvendelse av aromatasehemmeren 5-(p-cyanofenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo-£1,5-a|pyridin for fremstilling av farmasöytiske preparater for å hindre befruktning hos hunnlige primater | |
| Kumar et al. | Nestorone®: a progestin with a unique pharmacological profile | |
| Spitz | Progesterone antagonists and progesterone receptor modulators: an overview | |
| Jacobs | Polycystic ovaries and polycystic ovary syndrome | |
| Perales-Puchalt et al. | Ovulation induction in women with polycystic ovary syndrome | |
| CA2524474A1 (en) | Methods of hormonal treatment utilizing extended cycle contraceptive regimens | |
| EA028780B1 (ru) | Применение эстетрола в качестве экстренного контрацептива | |
| SHORTLE et al. | Effects of an antiprogesterone agent, RU-486, on the menstrual cycle of the rhesus monkey | |
| Pincus | Progestational agents and the control of fertility | |
| Baird | Antigestogens | |
| KR100755109B1 (ko) | 양성 호르몬 의존성 부인과 질병의 치료 및 예방을 위한메조프로게스틴 (프로게스테론 수용체 조절물질) | |
| KR20020038745A (ko) | 여성 피임제 성분으로서의 메조프로게스틴 (프로게스테론수용체 조절물질) | |
| FI114687B (fi) | Kitti hedelmöitymisen ehkäisemiseksi | |
| Spitz et al. | Mechanism of action and clinical effects of antiprogestins on the non-pregnant uterus | |
| BG107977A (bg) | Използван... на ан'иг...''аг...ни за инхибиран... на "'кор...но ...ндом...'риално "зряван... при л...-...ни... на б...зплоди... | |
| Gudermann | Contraceptives | |
| Fraser | Danazol—a steroid with a unique combination of actions | |
| EP2647379A1 (en) | Combined use of a steroid sulfatase inhibitor for the treatment of endometriosis | |
| Malik et al. | Luteal Phase Defect | |
| KISTNER | The use of progestational agents in obstetrics and gynecology | |
| VAN LOOK et al. | B12 ANTIPROGESTOGENS: PERSPECTIVES FROM A GLOBAL RESEARCH PROGRAM | |
| EP2647378A1 (en) | Steroid sulfatase inhibitor regimen for the treatment of endometriosis | |
| JP2019524846A (ja) | 子宮内膜症の治療のための投与レジメン | |
| Kaul et al. | 240. Inter-relation of caffeine and oral contraceptive (OC) steroid metabolism in hypertensive OC users in humans | |
| CA2619503A1 (en) | Aromatase inhibitors for emergency contraception |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |