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"Contraception chez les primates femelles sans altération du cycle menstruel".
Une grossesse survient chez les primates, y compris les humains, lorsqu'un ovule fécondé s'est implanté dans la muqueuse utérine. Au cours du cycle féminin il se produit, sous l'action des hormones hypophysaires du lobe antérieur FSH et LH, une maturation du follicule et une ovulation, qui libère l'ovule dans l'entonnoir de l'oviducte. La fécondation a lieu si un spermatozoïde rencontre l'ovum. Pour traverser l'oviducte et passer dans l'utérus l'oeuf fécondé a besoin de 3-4 jours.
Pendant ce temps il se développe en passant par une série de processus de division jusqu'au blastocyste, qui est implanté dans la muqueuse utérine environ 7 jours après la fécondation.
La contraception hormonale classique (la"pilule") repose sur le blocage ou inhibition de l'ovulation. En ce qui concerne les préparations utilisées, il s'agit d'une combinaison de composés gestagènes et oestrogènes synthétiques, qui par un mécanisme de feed-back négatif inhibent la sécrétion des hormones gonadotropes LH et FSH et de ce fait la maturation du follicule et l'ovulation.
La"minipilule"comme on l'appelle est constituée d'agent gestagène faiblement dosé. Les contraceptifs de ce type n'interviennent pas avec effet d'inhibition dans le cycle, mais stimulent la production de mucus cervical et modifient son état physique de telle sorte que les spermes ne peuvent pas le traverser. Cette forme de contraception repose exclusivement sur une barrière mécanique provoquée par une modification physique de la mucosité cervicale et est donc moins sûre que la prise d'inhibiteurs d'ovulation, mais d'autre part comporte moins de risques (effets secondaires).
Il serait éminemment souhaitable de pouvoir combiner les avantages de ta"piiuie"-importante sécurité-avec ceux de la"minipilule"- aucune influence sur le cycle féminin.
On a maintenant trouvé qu'il est possible, de manière inattendue, par administration d'inhibiteurs d'aromatase à des primates femelles, y compris des humains, d'exercer une contraception sûre et en outre de ne pas agir notablement sur le cycle menstruel du primate femelle.
On connaît déjà des substances qui inhibent l'enzyme aromatase. De plus des inhibiteurs d'aromatase ont déjà été proposés comme agents d'antifertilité pour des femmes en âge de procréer (voir par exemple le document EP-A-340 153, page 3, lignes 5-6). Dans tous les cas
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l'inhibiteur d'aromatase doit toutefois servir à abaisser le niveau d'oestrogène du mammifère femelle de telle sorte que non seulement l'implantation, mais aussi l'ovulation soit inhibée. Il va de soi que cela influe massivement-exactement comme pour la"pilule"classique-sur le cycle féminin.
Contrairement à cela la présente invention concerne l'utilisation d'inhibiteurs d'aromatase pour la contraception de primates femelles en âge de se reproduire, dans laquelle le cycle menstruel du primate femelle reste pour l'essentiel inaltéré.
L'action contraceptive des inhibiteurs d'aromatase est réversible, ce qui veut dire qu'après leur retrait une grossesse peut survenir dès le cycle suivant chez les primates traités.
Pour la contraception l'inhibiteur d'aromatase est dosé au maximum de telle sorte que demeure pratiquement inaltéré lecycle menstruel du primate femelle.
La valeur absolue des doses journalières nécessaires pour l'action contraceptive dépend tout à fait du type d'inhibiteur d'aromatase employé. Pour les inhibiteurs d'aromatase fortement actifs utilisables conformément à l'invention, les doses journalières se situent en règle générale entre environ 0,05 mg et environ 30 mg, pour un individu ayant un poids corporel d'environ 60 kg, la préférence allant à l'administration de doses d'environ 0,01 mg à environ 20 mg. Les doses journalières peuvent toutefois être aussi plus élevées pour des inhibiteurs d'aromatase moins actifs.
L'invention concerne en outre un procédé pour la contraception chez des primates femelles en âge de se reproduire, qui est caractérisé en ce qu'on administre au primate femelle des inhibiteurs d'aromatase à une dose telle que le cycle menstruel du primate femelle reste pratiquement inaltéré.
En outre l'invention concerne l'utilisation d'inhibiteurs d'aromatase pour la production de préparations pharmaceutiques contenant les inhibiteurs d'aromatase à une dose telle que la conception soit empêchée chez des primates femelles en âge de se reproduire, sans que soit notablement altéré le cycle menstruel du primate femelle, ce qui signifie que le cycle menstruel se déroule essentiellement comme il l'aurait fait sans l'administration des inhibiteurs d'aromatase. Il ne se produit pas
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de perturbation notable du cycle, par avance ou retard de la menstruation, provoquée par la prise de l'inhibiteur d'aromatase.
On entend par"primates"conformément à la définition classique des lémuriens, des singes et des hommes. Les primates femelles se caractérisent en ce qu'ils disposent tous d'une edocrinologie de reproduction très semblable, présentant de très grandes différences avec l'endocrinologie de reproduction d'autres mammifères, par exemple des rongeurs.
L'action anticonceptionnelle des inhibiteurs d'aromatase chez les primates conformément à l'invention peut être déterminée par exemple au moyen du protocole d'essai suivant :
Des singes femelles dans la phase fécondable du cycle sont mises en cohabitation avec des congénères mâles féconds de manière établie. Après l'ovulation les animaux femelles sont traités avec un inhibiteur d'aromatase. Dans les mêmes conditions expérimentales on réalise un témoin non traité avec la substance d'essai et on compare l'incidence des grossesses dans le groupe traité avec celle du groupe témoin non traité.
Pour apprécier la régularité du cycle, on mesure pendant l'ensemble de la durée de l'essai les paramètres appropriés, tels que par exemple la température de base, le niveau hormonal, tel que le niveau hormonal sérique, en particulier le niveau de progestérone dans le sérum, et/ou l'arrivée de la menstruation au moment attendu. On peut en outre faire appel à des paramètres du cycle suivant, par exemple l'instauration de la menstruation, la longueur de la phase lutéale et/ou la fonction folliculaire pour démontrer que le cycle menstruel des primates traités avec un inhibiteur d'aromatase utilisé conformément à l'invention reste pratiquement inaltéré.
Dans le cas d'une utilisation d'inhibiteur d'aromatase conformémment à l'invention il ne se produit aucune grossesse chez les primates traités et le cycle menstruel se déroule pratiquement avec la régularité habituelle (c'est-à-dire pratiquement comme lorsqu'il n'est pas administré d'inhibiteurs d'aromatase), ce qui se déduit par exemple de ce que la menstruation survient au moment attendu et la longueur du cycle, la longueur de la phase lutéale, le profil de progestérone et/ou la fonction folliculaire demeurent pratiquement inchangés dans le cycle suivant.
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La dose efficace minimale qui est nécessaire pour l'application selon l'invention d'un inhibiteur d'aromatase peut être déterminée expérimentalement, par exemple sur des singes, à titre d'exemple par les protocoles d'essais ci-après : a) La dose totale de l'inhibiteur d'aromatase administré est réduite jusqu'à ce qu'aucune action contraceptive ne puisse plus être observée, c'est-à-dire jusqu'à ce qu'une fraction significative des animaux soit gravide ; et/ou b) La durée de traitement est réduite jusqu'à ce qu'on n'observe plus aucune action contraceptive, c'est-à-dire jusqu'à ce qu'une fraction significative des animaux ou la totalité des animaux soit gravide.
Conformément à la définition la dose minimale est la plus faible dose d'agent actif qui conduise à une incidence de grossesse significativement réduite par rapport à un témoin non traité.
Significativement veut dire que c'est signifcatif d'après les méthodes statistiques courantes, par exemple le test t-de Student.
La durée d'application des inhibiteurs d'aromatase utilisés conformément à l'invention doit être telle que le cycle menstruel du primate femelle ne soit pratiquement pas altéré. Par exemple l'application peut débuter après l'ovulation, par exemple deux à trois jours après l'ovulation, et s'étendre sur une durée allant d'environ cinq à six jours à celle allant jusqu'à pratiquement la fin du cycle.
Par"inhibiteurs d'aromatase"on désigne des substances qui inhibent l'enzyme aromatase (=oestrogènesynthétase), qui est responsable de la transformation des androgènes en oestrogènes. Il s'agit de préférence, dans la présente invention, d'inhibiteurs d'aromatase sélectifs, c'est-à-dire de ceux qui, outre l'inhibition d'aromatase, ne présentent pas ou pratiquement pas d'autres actions inhibitrices non souhaitées sur la biosynthèse d'autres hormones stéroïdes, comme les gestagènes, les angrogènes, les glucocorticoïdes et les minéralocorticoïdes, et par exemple n'induisent aucune hypertrophie surrénale.
Les inhibiteurs d'aromatase peuvent présenter une structure chimique non-stéroîdique ou stéroïdique. Conformément à la présente invention on peut utiliser aussi bien des inhibiteurs d'aromatase nonstéroïdiques que des inhibiteurs d'aromatase stéroïdiques.
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Par inhibiteurs d'aromatase il faut entendre en particulier des substances qui présentent dans la détermination de l'inhibition in vitro de l'activité d'aromatase des valeurs de Cet50 de 10-5 M ou moins, en particulier de 10-6 ou moins, de préférence de 10-7 M ou moins et plus spécialement de 10-8 M ou moins.
On peut démontrer l'inhibition in vitro de l'activité d'aromatase par exemple avec les méthodes qui sont décrites dans J. Biol. Chem. 249, 5364 (1974) ou dans J. Enzyme Inhib. 4,169 (1990), . On peut également obtenir des valeurs de CI50 pour l'inhibition d'aromatase par exemple in vitro avec une méthode de"direct product isolation", qui concerne l'inhibition de la transformation de 4-14C-androstènedione en 4-14Coestrone dans les microsomes placentaires humains.
En premier lieu il faut entendre par inhibiteurs d'aromatase des substances pour lesquelles la dose efficace minimale s'élève dans l'inhibition d'aromatase in vivo à 10 mg/kg ou moins, en particulier à 1 mg/kg ou moins, de préférence à 0,1 mg/kg ou moins et avant tout à 0,01 mg/kg ou moins.
On peut determiner l'inhibition d'aromatase in vivo par exemple par les méthodes suivantes [voir J. Enzyme Inhib. 4,179 (1990)] : on administre de l'androstènedione (30 mg/kg par voie sous-cutanée) seule ou conjointement avec un composé de l'invention (par voie orale ou souscutanée) pendant 4 jours à des rates impubères. Après la quatrième application, on sacrifie les animaux, on isole les utérus et on les pèse.
L'inhibition d'aromatase est déterminée par la proportion dans laquelle l'hypertrophie de l'utérus provoquée par l'administration d'androstènedione seule est abaissée par l'administration simultanée du composé selon l'invention.
A titre d'exemple on peut mentionner comme inhibiteurs d'aromatase les groupes suivants de composés. Chacun de ces groupes forme un groupe d'inhibiteurs d'aromatase qui peut être employé avec succès conformément à la présente invention : (a) Les composés de formule 1 et 1* tels que définis dans le document EP-A-165 904.
Ce sont de préférence les composés de formule t,
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où Rl est un radical hydrogène, alkyle inférieur : alkyle inférieur substitué par un groupe hydroxy, alcoxy inférieur, alcanoyloxy inférieur, alcanoyle inférieur, amino, alkyl (inférieur) amino, dialkyl (inférieur) amino, halégono, suifo, carboxy, alcoxy (inférieur) -carbonyle, carbamoyle ou cyano ;
nitro, halogéno, hydroxy, alcoxy inférieur, alcanoyloxy inférieur, phénylsulfonyloxy, alkyl (inférieur) sulfonyloxy, mercapto, alkyl (inférieur) thio, alkyl(inférieur)sulfinyle, alkyl(inférieur)sulfonyle, alcanoyl-(inférieur)thio, amino, alkyl (inférieur) amino, dialkyl (inférieur) - amino, alkylène (inférieur) amino, N-morpholino, N-thio-morpholino, N-pipérazino éventuellement substitué en position 4 par un groupe alkyle inférieur, trialkyl (inférieur) ammonio, sutfo, alcoxy (inférieur) su ! fonyle, sulfamoyle, alkyl (inférieur)-sulfamoyle, dialkyl(inférieur)sulfamoyle, formyle ;
iminométhyle, qui est éventuellement substitué sur l'atome d'azote par des groupes hydroxy, alcoxy inférieur, alcanoyloxy inférieur, alkyle inférieur, phényle ou amino ; alcanoyle en C-C'benzoyie, carboxy, alcoxy (inférieur) carbonyle ; carbamoyl, alkyl- (inférieur)-carbamoyie, dialkyl (inférieur) carbamoyle, cyano, 5-tétrazolyle, 4, 5-dihydro-2-oxazolyle éventuellement substitué par un groupe alkyle inférieur, ou hydroxycarbamoyle ; et R2 représente un radical hydrogène, alkyle inférieur, phényl-alkyle inférieur, carboxy-alkyle inférieur, alcoxy (inférieur) carbonyl-alkyle inférieur, halogéno, hydroxy, alcoxy inférieur, alcanoyloxy inférieur, mercapto, alkyl (inférieur) thio, phényl-alkyl- (inférieur) thio, phénylthio, alcanoyl (inférieur) thio ;
carboxy, alcoxy (inférieur) carbonyle ou alcanoyle inférieur ; leurs dérivés 7,8dihydrogénés ; et les composés de formule 1*,
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où n vaut 0,1, 2,3 ou 4 ; et R1 et R2 sont tels que définis plus haut sous la formule 1 ; tandis que le cycle phényle dans les restes phénylsulfonyloxy, phényliminométhyle, benzoyle, phényl-alkyle inférieur, phénylalkyl (inférieur) thio et phénylthio peut être non-substitué ou substitué par des groupes alkyle inférieur, alcoxy inférieur ou halogéno ;
et tandis que dans un composé de formule 1* les deux substituants CSH4-R1 et R2 peuvent être fixés sur chacun des atomes de carbone saturés du cycle saturé, soit tous deux sur le même atome de carbone soit sur deux atomes de carbone différents, et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
On peut signaler ici tout spécialement comme composés particuliers les suivants :
EMI7.2
(1) 5- (p-cyanophényl) imidazo[1, 5-a]pyridine, (2) 5- (p-éthoxycarbonylphényl) imidazo[1, 5-a]pyridine, (3) 5- (p-carboxyphényl) imidazo[1, 5-a]pyridine, (4) 5- (p-tert-butylaminocarbonylphényl) imidazo [1, 5-a] pyridine, (5) 5- (p-éthoxycarbonylphényl) -5, 6, 7, 8-tétrahydroimidazo [1, 5-a] pyridi ne, (6) 5- (p-carboxyphényl) -5, 6,7, 8-tétrahydroimidazo [1, 5-a]-pyridine, (7) 5-(p-carbamoylphényl)-5, 6,7, 8-tétrahydroimidazo [1, 5-a]-pyridine,
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(8) 5- (p-tolyl) -5, 6, 7, 8-tétrahydroimidazo[1, 5-a]pyridine, (9) 5- (p-hydroxyméthylphényl) imidazo[1, 5-a]pyridine, (10) 5- (p-cyanophényl) -7, 8-dihydroimidazo[1, 5-a]pyridine,' (11) 5- (p-bromophényl) -5, 6,7,
8-tétrahydroimidazo[1, 5-a]-pyridine, (12) 5-(p-hydroxyméthylphényl)-5,6, 7, 8-tétrahydroimidazo[1, 5-a]pyridine,
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(13) 5- (p-formylphényl) -5, 6, 7, 8-tétrahydroimidazo- [1, 5-a] pyridine, (14) 5- (p-cyanophényl) -5-méthylthio-5, 6, 7, 8-tétrahydroimidazo [1, 5-a]- pyridine, (15) 5-(p-cyanophébyl)-5-éthoxycarbonyl-5, 6,7, 8-tétrahydro-imidazo [1, 5-a]- pyridine, (16) 5- (p-aminophényl) -5, 6,7, 8-tétrahydroimidazo[1, 5-a]-pyridine,
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(17) 5- (p-formylphényl) imidazo[1, 5-a]pyridine, (18) 5- (p-carbamoylphényl) imidazo[1, 5-a]pyridine, (19) 5H- (4-tert-butylaminocarbonylphényl)-6, 7-dihydropyrrolo- [1, 2-c]imidazole, (20) 5H-5- (4-cyanophényl) -6, 7-dihydropyrrolo[1, 2-c]imidazole, (21) 5H-5-(4-cyanophényl)-6, 7, 8, 9-tétrahydroimidazo[1,
5-a]-azépine, (22) 5- (4-cyanophényl) -6-éthoxycarbonylméthyl-5, 6, 7, 8-tétra- hydroimidazo [1, 5-a] pyridine, (23) 5- (4-cyanophényl)-6-carboxyméthyl-5, 6,7, 8-tétrahydro-imidazo [1, 5-a]- pyridine, (24) 5-benzyl-(4-cyanophényl)-5, 6,7, 8-tétrahydroimidazo [1, 5-a]-pyridine,
EMI8.2
(25) 7 - (p-cyanophényl) -5, 6, 7, B-tétrahydroimidazo[1, 5-a]-pyridi ne, (26) 7 - (p-carbamoylphényl) -5, 6, 7, 8-tétrahydroimidazo[1, 5-a]-pyridine, (27) 5- (p-cyanophényl)-5, 6, 7, B-tétrahydroimidazo[1, 5-a]-pyridine (=Fadrozole).
(b) les composés de formule 1 tels que définis dans le document EP-A-236 940. Ce sont de préférence les composés de formule t,
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où R et Rosont, indépendamment l'un de l'autre, un radical hydrogène ou alkyle inférieur, ou R et Ro, qui sont sur des atomes de carbone voisins et conjointement avec le cycle benzénique auquel ils sont liés, forment un cycle naphtalène ou tétrahydronaphtalène ; où R1 désigne un radical hydrogène ou alkyle inférieur, aryle, aryl-alkyle inférieur ou alcényle inférieur ;
R2 représente un radical hydrogène ou alkyle inférieur, aryle, arylalkyle inférieur, (alkyl inférieur, aryl ou aryl-alkyl inférieur)-thio ou alcényle inférieur, ou dans lequel R1 et R2 représentent ensemble un radical alkylidène inférieur ou alkylène en C4-C6 ; où W est un radical 1- imidazolyle, 1- (1, 2,4 ou 1,3, 4) -triazolyle, 3-pyridyle ou lun des restes hétérocycliques mentionnés substitué par des groupes alkyle inférieur ; et aryle dans le cadre des définitions susdites a les significations suivantes :
phényle, qui est non-substitué ou substitué par un ou deux substituants du
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groupe des radicaux alkyle inférieur, alcoxy inférieur, hydroxy, alcanoyloxy inférieur, nitro, amino, halogéno, trifluorométhyle, cyano, carboxy, alcoxy (inférieur) carbonyle, carbamoyle, N-alkyl (inférieur) carbamoyl, N, Ndialkyl (inférieur) carbamoyle, alcanoyle inférieur, benzoyle, alkyl (inférieur) sulfonyle, sulfamoyle, N-alkyl (inférieur) sulfamoyl et N, N- dialkyl (inférieur)-sulfamoyle ; ainsi que thiényle, indolyle, pyridyl ou furyle, ou lun des quatre restes hétérocycliques mentionnés en dernier, qui est monosubstitué par un groupe alkyle inférieur, alcoxy inférieur, cyano ou halogéno ;
ainsi que leurs sels pharmaceuti-quement acceptables.
On peut signaler ici tout spécialement comme composés particuliers les suivants :
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(1) 4- [aipha- (4-cyanophény !)-1-imidazoiyiméthyij-benzonitriie, (2) 4-[ alpha- (3-pyridyl) -1-imidazolylméthyl]-benzonitrile, (3) 4- [a) pha- (4-cyanobenzyi)-1-imidazoiyiméthytj-benzonitriie, (4) 1- ( (4-cyanophényt)-1- (1-imidazo) yi)-éthy ! ène, (5) 4- [a ! pha- (4-cyanophényi)-1- (1, 2, 4-triazolyl) méthyl]-benzonitrile, (6) 4-[alpha-(4-cyanophényl)-3-pyridylméthyl]-benzonitrile.
(c) Les composés de formule 1 tels que définis dans le document EP-A-408 509. Ce sont de préférence les composés de formule 1
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où Tetr représente un radical 1- ou 2-tétrazolyle, qui est non-substitué ou substitué en position 5 par un groupe alkyle inférieur, phényl-alkyle inférieur ou alcanoyle inférieur ; R1 et R2 sont, indépendamment l'un de l'autre, un radical hydrogène ; alkyle inférieur, qui est non-substitué ou substitué par un groupe hydroxy, alcoxy inférieur, halogéno, carboxy, alcoxy (inférieur) carbonyle, (amino, alkyl (inférieur) amino ou dialkyl- (inférieur) amino)-carbonyle ou cyano ;
alcényle inférieur, aryle, téaryle, arylalkyle inférieur, cycloalkyle en C3-C6, cycioalkyl (C3-C6) -alkyle inférieur, alkyl (inférieur) thio, arylthio ou arylalkyl (inférieur) thio ; ou R1 et R2 représentent ensemble un radical alkylène en chaîne droite en C4-C6, qui
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est non-substitué ou substitué par un groupe alkyle inférieur, ou un groupe - (CH2) m-1, 2-phénylène- (CH2) n-, où m et n sont, indépendamment l'un de l'autre, 1 ou 2, et 1, 2-phénylène est non-substitué ou substitué comme le radical phényle selon la définition du radical aryle ci-après, ou alkylidène inférieur, qui est non-substitué ou mono-ou disubstitué par un groupe aryle ; et R et Ro sont, indépendamment l'un de l'autre, un radical hydrogène ou alkyle inférieur ;
ou R et Ro, fixés sur des atomes de carbone voisins du cycle benzénique, représentent ensemble un groupe benzo, qui est non-substitué ou substitué comme le phényle selon la définition du radical aryle ; tandis que dans les définitions ci-dessus aryle représente dans chaque cas un groupe phényle, qui est non-substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants choisis dans le groupe comprenant les radicaux alkyle inférieur, alcoxy inférieur, hydroxy, alcanoyloxy inférieur, nitro, amino, halogéno, trifluorométhyle, carboxy, alcoxy (inférieur)carbonyle, (amino, alkyl (inférieur) amino ou dialkyl (inférieur) amino) - carbonyle, cyano, alcanoyle inférieur, benzoyle, alkyl (inférieur) sulfonyl et (amino, alkyl (inférieur) amino ou dialkyl (inférieur) amino) -sulfonyle ;
tandis que dans les définitions susdites hétaryle est un reste hétérocyclique
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aromatique du groupe comprenant les radicaux pyrrolyle, pyrazolyle, imidazolyl, triazolyl, tétrazolyle, furanyle, thiényle, isoxazolyle, oxazolyle, oxadiazolyle, isothiazolyl, thiazolyl, thiadiazolyle, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazinyl, indolyle, isoindolyle, benzimidazolyle, benzotriazolyle, benzofuranyle, benzothiényle, benzoxazolyle, benzothiazolyle, benzodiazolyle, benzothiadiazolyle, quinolyle et isoquinolyle, qui est non-substitué ou substitué comme le radical phényle selon la définition du groupe aryle plus haut ; et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
On peut signaler ici tout spécialement comme composés particuliers :
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(1) 4- (2-tétrazolyl) méthyl-benzonitriie, (2) 4-[ alpha- (4-cyanophényl) - ( 2-tétrazolyl) méthyl]benzonitrile ; (3) 1-cyano-4- (1-tétrazolyi) méthyl-naphtalène, (4) 4- [aipha- (4-cyanophényi)- (1-tétrazotyi) méthy)]-benzonitri ! e.
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(d) Les composés de formule 1 tels que définis dans la demande de brevet européen No. 91810110.6. Ce sont de préférence les composés de formule 1,
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où X est un radical halogéno, cyano, carbamoyl, N-alkyl- (inférieur) carbamoyle, N-cycloalkylalkyl (inférieur)-carbamoyle, N, N-dialkyl)- (inférieur) carbamoyl, N-arylcarbamoyle, hydroxy, alcoxy inférieur, arylalcoxy inférieur ou aryloxy, tandis que aryle désigne un groupe phényle ou naphtyl, qui est non-substitué ou substitué par des groupes alkyle inférieur, hydroxy, alcoxy inférieur, halogéno et/ou trifluorométhyle ;
Y
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désigne un groupe-CH-A, dans lequel A représente un radical 1imidazolyl, 1- (1, 2, 4-triazolyle), 1- (1, 3, 4-triazolyl), 1- (1, 2, 3-triazolyl), 1- (1, 2, 5-triazolyle), 1-tétrazolyle ou 2-tétrazolyle, ou Y est de l'hydrogène, R1 et R2 représentent indépendamment l'un de l'autre un radical hydrogène, alkyle inférieur ou un groupe -CH2-A tel que défini pour Y, ou R1 et R2 pris ensemble représentent- (CHn'. où n vaut 3,4 ou 5, avec pour condition que l'un des restes Y, R1 ou R2 soit un groupe -CH2-A, avec pour autre condition que dans l'un des groupes-CH-A que sont R1 ou R2 A soit différent du radical 1-imidazolyle, lorsque X désigne un radical bromo, cyano ou carbamoyle,
et avec pour condition que dans l'un des groupesCH2-A que peut être Y A soit différent du radical 1-imidazolyle, lorsque X est un radical halogéno ou alcoxy inférieur, R1 désigne l'hydrogène et R2 représente un radical hydrogène ou alkyle inférieur, et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
On peut mentionner ici tout pareticulièrement comme composés particuliers parmi ceux-ci : (1) 7-cyano-4- [1- (1, 2, 4-triazolyl)méthyl]-2,3-diméthylbenzofuranne,
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(2) 7-cyano-4- (1-imidazolylméthyl)-2, 3-diméthylbenzofuranne, (3) 7-carbamoyl-4- (1-imidazolylméthyl)-2, 3-dimethylbenzofuranne, (4) 7-N- (cyclohexylméthyi) carbamoyl-4- (1-imidazolylméthyl)-2, 3diméthylbenzofuranne.
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(e) Les composés de formule 1 tels que définis dans la demande de brevet suisse 1339/90-7. Ce sont de préférence les composés de formule !,
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où la ligne pointillée représente une liaison supplémentaire ou pas de liaison supplémentaire, Az désigne un radical imidazolyl, triazolyle ou tétrazolyle lié par un atome d'azote du cycle, tandis que chacun de ces restes est non-substitué ou substitué sur des atomes de carbone par un radical alkyle inférieur ou arylalkyle inférieur, Z représente un radical carboxy, alcoxy (inférieur)-carbony ! e, carbamoyte, N-a ! kyi (inférieur)- carbamoyle, N, N-dialkyl (inférieur) carbamoyle, N-aryl-carbamoyle, cyano, halogéno, hydroxy, alcoxy inférieur, arylalcoxy inférieur, aryloxy, alkyle inférieur, trifluorométhyle ou arylalkyle inférieur,
et R1 et R2 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un radical hydrogène, alkyle inférieur, alcoxy inférieur, hydroxy, halogéno ou trifluorométhyle ; tandis que aryle désigne un groupe phényle ou naphtyle, qui dans chaque cas sont nonsubstitués ou substitués par un ou deux substituants du groupe comprenant les radicaux alkyle inférieur, alcoxy inférieur, hydroxy, halogéno et trifluorométhyle ; avec pour condition que tant Z que R2 ne soient pas un radical hydroxy en position 8, et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
On peut mentionner comme composés particuliers parmi ceux-ci :
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(1) 6-cyano-1- (1-imidazolyl) -3, 4-dihydronaphtalène, (2) 6-cyano-1-[1- (1, 2, 4-triazolyl) ]-3, 4-dihydronaphtalène, (3) 6-chloro-1- (1-imidazolyl)-3, 4-dihydronaphtalène, (4) 6-bromo-1- (1-imidazolyl)-3, 4-dihydronaphtalène.
(f) Les composés de formule 1 tels que définis dans la demande de brevet suisse 3014/90-0. Ce sont de préférence les composés de formule i,
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où Z représente un cycle hétéroaromatique à cinq chaînons, contenant de l'azote, choisi dans le groupe des cycles 5-isothazolyle, 5-thiazolyl, 5isoxazolyle, 5-oxazolyle, 5- (1, 2, 3-thiadiazolyle), 5- (1, 2, 3-oxadiazolyle), 3-
EMI13.2
(1, 2, 5-thiadiazolyle), 3- (1, 2, 5-oxadiazolyle), 4-isothiazolyle), 4-isoxazolyle, 4- (1, 2, 3-thiadiazolyle), 4- (1, 2, 3-oxadiazolyle), 2- (1, 3, 4-thiadiazolyle), 2- (1, 3, 4-oxadiazolyle), 5- (1, 2, 4-thiadiazolyle) et 5- (1, 2, 4-oxadiazolyle) ;
R et Ro représentent ensemble un groupe benzo, qui est non-substitué ou substitué par des radicaux alkyle inférieur, alcoxy inférieur, hydroxy, halogéno ou trifluorométhyle ; R1 désigne un radical hydrogène, alkyle inférieur ou phényle, qui est non-substitué ou substitué par des groupes alkyle inférieur, alcoxy inférieur, hydroxy, halogéno, trifluorométhyle ou cyano ; ou R1 et R2 désignent ensemble un radical méthylidène ; ou R2 et Rs représentent ensemble un radical - (CH2h- ; ou R1 et R2 et R3 désignent ensemble un groupe =CH (CH2) 2-, la liaison simple étant fixée sur le cycle
EMI13.3
e e benzénique ;
et X peut en outre désigner un radical halogéno, lorsque R2 et R3 forment ensemble- (CH- ou R-) et R2 et R3 forment ensemble un groupe =CH- (CH2) 2- : et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
On peut mentionner en particulier comme composés parmi ceuxci : (1) 4-[alpha-(4-cyanophényl)-alpha-hydroxy-5-isothazolylméthyl]benzonitrile,
EMI13.4
(2) 4-[ alpha- (4-cyanophényl) -5-i sothiazo Iylméthyl]-benzo nitrile, (3) 4-[ alpha- (4-cyanophényl) -5-thiazolylméthyl]-benzonitri le, (4) 1- (4-cyanophényl) -1- (5-thiazolyl) -éthylène, (5) 6-cyano-1- (5-isothiazolyl)-3, 4-dihydronaphtalène, (6) 6-cyano-1- (5-thiazolyl)-3, 4-di hydri naphtalène.
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(g) Les composés de formule VI tels que définis dans la demande de brevet suisse 3014/90-0. Ce sont de préférence les composés de formule VI,
EMI14.1
où Z représente un cycle hétéroaromatique à cinq chaînons, contenant de l'azote, choisi dans le groupe des cycles 5-isothiazolyle, 5-thiazolyle, 5-
EMI14.2
isoxazolyle, 5-oxazolyl, 5- (1, 2, 3-thiadiazolyle), 5- (1, 2, 3-oxadiazolyle), 3- (1, 2, 5-thiadiazolyle), 3- (1, 2, 5-oxadiazolyle), 4-isothiazolyle, 4-isoxazolyle, 4- (1, 2, 3-thiadiazolyle, 4- (1, 2, 3-oxadiazolyle), 2- (1, 3, 4-thiadiazolyle), 2- (1, 3, 4-oxadiazolyle), 5- (1, 2, 4-thiadiazolyle) et 5- (1, 2, 4-oxadiazolyle) ;
R et Ro sont de l'hydrogène ; ou R et Ro représentent ensemble un groupe benzo, qui est non-substitué ou substitué par un radical alkyle inférieur, alcoxy inférieur, hydroxy, halogéno ou trifluorométhyle ; Ri est un radical hydrogène, hydroxy, chloro ou fluoro ; R3 est de l'hydrogène ;
R2 désigne un radical hydrogène, alkyle inférieur ou phényle, qui est non-substitué ou substitué par un groupe alkyle inférieur, alcoxy inférieur, hydroxy, halogéno, trifluorométhyle, arylalcoxy inférieur ou aryloxy ; ou Ri et sR2représentent ensemble un radical méthylidène et W2 désigne un radical halogéno, hydroxy, alcoxy inférieur, arylalcoxy inférieur ou aryloxy ; tandis que aryle désigne dans chaque cas un radical phényle, qui est nonsubstitué ou substitué par un radical alkyle inférieur, alcoxy inférieur, hydroxy, halogéno ou trifluorométhyle ; et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
On peut mentionner en particulier comme composés faisant partie de ceuxci :
EMI14.3
(1) bis- (4, 4'-bromophényl) - (5-isothiazolyl) -méthanol, (2) bis- (4, 4'-bromophényl)- (5-isothiazolyl)-méthane, (3) bis- (4, 4' -bro mophényl) - (5-th iazo Iyl) -méthanol, (4) bis- (4, 4'-bromophényl)- (5-thiazolyl)-méthane.
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(h) Les composés de formule 1 tels que définis dans la demande de brevet suisse 3923/90-4. Ce sont de préférence les composés de formule !,
EMI15.1
où Z représente un radical imidazolyl, triazolyle, tétrazolyle, pyrrolyle,
EMI15.2
pyrazolyle, indolyle, isoindolyle, benzimidazolyle, benzopyrazolyle, benzotriazolyle, pyridyle, pyrimidinyle, pyrazinyle, pyridazinyle, triazinyle, quinolinyle ou isoquinolinyle, tandis que tous ces restes sont liés par leur hétérocycle et que tous ces restes sont non-substitués ou substitués par des radicaux alkyle inférieur, hydroxy, alcoxy inférieur, halogéno ou trifluorométhyle ; R1 et R2 sont indépendamment l'un de l'autre un radical hydrogène ou alkyle inférieur ;
ou R1 et R2 représentent ensemble un groupe alkylène en C3-C4 ou un groupe benzo, qui est non-substitué ou substitué comme indiqué plus loin pour le radical aryle ; R désigne un radical hydrogène, alkyle inférieur, aryle ou hétéroaryle, et X est un radical cyano, carbamoyl, N-aikyt- (inférieur) carbamoyte, N, N- dialkyl (i nférieur) carbamoyle, N, N-alkylène (inférieur) carbamoyle ; N, N-alky- lène (inférieur) carbamoyl interrompu par-O-,-S-ou-NR"-, où R" représente un radical hydrogène, alkyle inférieur ou alcanoyle inférieur ;
Ncycloalkylcarbamoyle, N- (alkyl inférieur-cycloalkyl substitué)-carbamoyle, N-cycloalkylalkyl (inférieur)-carbamoyle, N- (alkyl inférieur cycloalkyl substitué)-alkyl (inférieur) carbamoyle, N-arylalkyl (inférieur) carbamoyie, Narylcarbamoyle, N-hydroxycarbamoyle, hydroxy, alcoxy inférieur, arylalcoxy inférieur ou aryloxy ; et où X désigne en outre un radical halogéno, lorsque Z représente un radical imidazolyl, triazolyl, tétrazolyle, pyrrolyle, pyrazolyle, indolyle, isoindolyle, benzimidazolyle, benzopyrazolyle ou benzotriazolyle ;
où aryle estun groupe phényle ou naphtyle, tandis que ces restes sont non-substitués ou substitués par 1 à 4 substituants choisis dans le groupe comprenant les radicaux alkyle inférieur, alcényle inférieur, alcinyle inférieur, alkylène inférieur (fixé sur deux atomes de carbone voisins), cycloalkyle en C3-CS, phénylalkyle inférieur, phényle ;
alkyle
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inférieur qui est lui-même substitué par un radical hydroxy, alcoxy inférieur, phénylalcoxy inférieur, alcanoyloxy inférieur, halogéno, amino, alkyl (inférieur) amino, dialkyl (inférieur) amino, mercapto, alkyl (inférieur) thio, alkyl (inférieur)sulfinyle, alkyl(inférieur)sulfonyle, carboxy, alcoxy(inférieur)carbonyle, carbamoyle, N-alkyl(inférieur)-carbamoyle, N, N- dia ! ky) (inférieur) carbamoy ! e et/ou cyano ; hydroxy ;
alcoxy inférieur, halogénoalcoxy inférieur, phénylalcoxy inférieur, phényloxy, alcényloxy inférieur, halogénoalcényloxy inférieur, alcinyloxy inférieur, alkylènedioxy inférieur (fixé sur deux atomes de carbone voisins), alcanoyloxy inférieur, phénylalcanoyloxy inférieur, phénylcarbonyloxy, mercapto, alkyl (inférieur) thio, phénylalkyl (inférieur) thio, phénylthio,
EMI16.1
alkyl (inférieur) suifinyie, phényiatkyi (inférieur) suifinyie, phény) su) finy) e, alkyl (inférieur) suifonyte, phényiaiky) (inférieur) su ! fonyie, phényisuifonyie, halogéno, nitro, ami no, alkyl (inférieur) amino, cycloalkyl (C3-C8) amino, phénylalkyl (inférieur) amino, phénylamino, dialkyl (inférieur) -amino, N-alkyl inférieur-N-phénytamino, N-aiky)
inféneur-N-phényta ! ky) (inférieur) amino ; alkylène(inférieur)-amino ou alkylène (inférieur) amino interrrompu par -O-, S-ou-NR" (où R"désigne un radical hydrogène, alkyle inférieur ou alcanoyle inférieur) ; alcanoyl (inférieur) amino, phénylalcanoyl(inférieur)amino, phénylcarbonylamino, alcanoyle inférieur, phénylalcanoyle inférieur, phénylcarbonyle, carboxy, alcoxy (inférieur) carbonyle, carbamoyle, N-alkyl (i nférieur) carbamoyle, N, N-dialkyl (inférieur)carbamoyle, N, N-alkylène(inférieur)carbamoyle ; N, N-alkylène- (inférieur) carbamoyle interrompu par-O-,-S-ou-NR", où R"désigne un radical hydrogène, alkyle inférieur ou alcanoyle inférieur ;
Ncycloalkylcarbamoyle, N- (cycloalkyl substitué par un alkyle inférieur) - carbamoyle, N- cycloalkylalkyl (inférieur) carbamoyle, N- (cycloalkyl substitué par un alkyl inférieur)-alkyl(inférieur)carbamoyle, N- hydroxycarbamoyle, N-phénylalkyl (inférieur) carbamoyle, N- phénylcarbamoyle, cyano, sulfo, alcoxy (inférieur) sulfonyle, sulfamoyle, Nalkyl (inférieur) sulfamoyle, N, N-dialkyl(inférieur)sulfamoyle ou N- phény) su ! famoy ! e ; tandis que les groupes phényle présents dans les substituants de phényle et naphtyle sont quant à eux à chaque fois nonsubstitués ou substitués par des radicaux alkyle inférieur, alcoxy inférieur, hydroxy, halogéno et/ou trifluorométhyle. ;
où hétéroaryle désigne un radical indolyle, isoindolyle, benzimidazolyle,
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benzopyrazolyle, benzotriazolyle, benzo[b]furannyle, benzo[b]thiényle, benzoxazolyle ou benzothiazolyle, ces restes étant non-substitués ou substitués par 1 à 3 substituants identiques ou différents choisis parmi les radicaux alkyle inférieur, hydroxy, alcoxy inférieur, halogéno, cyano et trifluorométhyle ; et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
Ce sont en tout premier lieu les composés de formule 1 dans lesquels Z représente un radicaI1-imidazolyle, 1- (1, 2, 4-triazolyle), 1- (1, 3,4triazolyl), 1- (1, 2, 3-triazolyle), 1-tétrazolyle, 2-tétrazolyle, 3-pyridyle, 4pyridyl, 5-pyrimidinyl ou 2-pyrazinyl ; R1 et R2 sont, indépendamment l'un de l'autre, des radicaux hydrogène ou alkyle inférieur ; ou R1 et R2 forment ensemble un groupe 1, 4-butylène ou un groupe benzo ;
R désigne un groupe alkyle inférieur ; phényle, qui est non-substitué ou substitué par un groupe cyano, carbamoyl, halogéno, alkyle inférieur, trifluorométhyle, hydroxy, alcoxy inférieur ou phényloxy ; ou benzotriazolyle ou benzo [b] furannyle, les deux derniers restes étant non-substitués ou substitués par 1 à 3 substituants identiques ou différents choisis parmi les groupes alkyle inférieur, halogéno et cyano ; et X désigne le groupe cyano ou carbamoyl ; et où X désigne en outre un radical halogéno, lorsque Z représente un radical 1-imidazolyle, 1-(1,2,4-triazolyle), 1-(1, 3, 4-triazolyle), 1- (1, 2, 3-triazolyle), 1-tétrazolyle ou 2-tétrazolyle ; et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
On peut mentionner ici tout particulièrement comme composés individualisés : (1) 4-[alpha-(4-cyanophényl)-alpha-fluoro-1-(1, 2, 4-triazolyl) méthyl]benzonitrile,
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(2) 4- [atpha- (4-cyanophényt)-atpha-ftuoro- (2-tétrazotyt)-méthyt]benzonitrile, (3) 4- [atpha- (4-cyanophényt)-aipha-ftuoro- (1-tétrazoiyt)-méthyt]benzonitrile, (4) 4-[ alpha- (4-cyanophényl) -alpha-fluoro- ( 1-i midazolyl) -méthyl]- benzonitrile, (5) 1-méthyl-6-[alpha-(4-chlorophényl)-alpha-fluoro-1- (1,2, 4, triazolyl) méthyl]-benzotriazole, (6) 4-[alpha-(4-cyanophényl)-alpha-fluoro-1-(1, 2, 3-triazolyl) méthyl]benzonitrile, (7) 7-cyano-4-[alpha-(4-cyanophényl)-alpha-fluoro-1-(1, 2,4-
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tnazo) y)) méthyt]-2, 3-diméthytbenzo [b] furanne, (8) 4-[alpha- (4-bromophényl) -alpha-fluoro-1- (1, 2, 4-triazolyl)
méthylebenzonitrile, (9) 4-[ alpha- (4-cyanophényl) -alpha-fluoro- (5-pyri midi nyl) méthyl]benzonitrile, (10) 4-[ alpha- (4-bromophényl) -alpha-fluoro- {5-pyrimidinyl) méthyl]benzonitrile, (11) 4-[ alpha- (4-cyanophényl) -alpha-fluoro- (3-pyridyl) -méthyl]-benzonitri le, (12) 7-bromo-4- [alpha- (4-cyanophényi)-alpha-fluoro- (l-imidazolyl) méthyq- 2, 3-diméthylbenzo[b]furanne, (13) 7-bromo-4- [a) pha- (4-cyanophényt)-a ! pha-ftuoro-1- (1, 2, 4triazolyl) méthyl]-2, 3-di méthylbenzo[b ]fu ran ne, (14) 4-[ alpha- (4-cyanophényl) -alpha-fluoro- (5-pyrimidi nyl) méthyl]benzonitrile, (15) 4-[ alpha- (4-bromophényl) -alpha-fluo ro- (5-pyrim idi nyl) méthyl]benzonitrile, (16) 4-[alpha- (4-cyanophényl) -1- (1, 2, 3-triazolyl) méthyl]-benzonitrile, (17) 2, 3-diméthy)-4- [atpha- (4-cyanophényt)-1- (1, 2, 4-triazolyl) méthyl]-7cyano-benzo [b] furanne, (18) 4- [a)
pha- (4-cyanophény))- (5-pyrimidiny)) méthyt]-benzon) triie, (19) 4- [atpha- (4-bromophény))- (5-pyrimidiny)) méthy-benzonitri) e, (20) 2, 3-diméthyt-4- [a ! pha- (4-cyanophény))- (1-im) dazo ! y))-méthyt]-7-bromobenzo [b] furanne, (21) 2, 3-diméthyl-4-[ alpha- (4-cyanophényl) -1- (1, 2, 4-triazolyl) méthyl]-7bromo-benzo [b] furanne.
(i) Les composés de formule 1 tels que définis dans le document EP-A-114 033. Ce sont de préférence les composés de formule 1,
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où R1 représente de l'hydrogène, R2 représente un radical hydrogène, sulfo, alcanoyle en C1-C7 ou alcanesulfonyle en C1-C7 et R3 est de l'hydrogène ou dans lequel R1 est un radical alkyle en Ci-Ci 2. atcény ! e en
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C2-C12, alcinyle en C2-C7, cycloalkyle en C3-C10, cycloalcényle en C3- C10, cycloalkyl en C3-C6-alkyle en C1-C4, cycloalkyle en C3-C6-alcényle en C2-C4 ou cycloalcényl en C3-Cs-alkyle en C1-C4, R2 est un radical hydrogène, alkyle en C1-C7, sulfo, alcanoyle en C1-C7 et R3 est un radical hydrogène ou alkyle en C1-C7, et les sels de ces composés.
On peut mentionner en particulier comme composés spécifiques :
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(1) 1- (4-aminophényl) -3-méthyl-3-azabicyclo[3. 1. 0] hexane-2, 4-dione, (2) 1- (4-aminophényl)-3-n-propyl-3-azabiclyco [3. 1. 0]-hexane-2, 4-dione, (3) 1-(4-aminophényl)-3-isobutyl-3-azabicyclo[3. 1. 0]-hexane-2, 4-dione, (4) 1-(4-aminophényl)-3-n-heptyl-3-azabicyclo[3. 1. 0]-hexane-2, 4-dione, (5) 1-(4-aminophényl)-3-cyclohexylméthyl-3-azabicyclo-[3. 1. 2] hexane-2, 4dione.
(j) les composés de formule l tels que définis dans le document EP-A-166 692. Ce sont de préférence les composés de formule l,
EMI19.3
où R1 est un radical hydrogène, alkyle ayant 1-12 atomes de carbone, alcényle ayant 2-12 atomes de carbone, alcinyle inférieur, cycloalkyle ou cycloalcényle ayant 3-10 atomes de carbone, cydoaiky) a) ky ! e (inférieur) ayant 4-10 atomes de carbone, cycloalkylalcényle (inférieur) ayant 5-10 atomes de carbone, cycloalcénylalkyle (inférieur) ayant 4-10 atomes de carbone ou aryle non-substitué ou substitué par des groupes alkyle inférieur, hydroxy, alcoxy inférieur, acyloxy, amino, alkyl (inférieur) amino, dialkyl (inférieur) amino, acylamino ou halogéno ayant 6-12 atomes de carbone ou arylalkyle inférieur ayant 7-15 atomes de carbone,
R2 représente un radical hydrogène, alkyle inférieur, sulfo, alcanoyle inférieur ou alcane (inférieur) suifony) e, Rg représente un radical hydrogène ou alkyle inférieur et R4 représente un radical hydrogène, alkyle inférieur, phényle ou phényle substitué par-N (R2) (R3), ainsi que leurs sels, les restes désignés par "inférieur" ayant jusqu'à 7 atomes de carbone inclusivement.
On peut mentionner tout spécialement comme composés particuliers parmi ceux-ci :
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EMI20.1
(1) 1- (4-aminophényl)-3-n-propyl-3-azabicyclo [3. 1. 1] heptane-2, 4-dione, (2) 1- (4-aminophényl) -3-méthyl-3-azabicyclo[3. 1. 1]heptane-2, 4-dione, (3) 1- (4-aminophényl) -3-n-décyl-3-azabicyclo[3. 1. 1] heptane-2, 4-dione, (4) 1-(4-aminophényl)-3-cyclohexyl-3-azabicyclo[3. 1. 1] heptane-2, 4-dione, (5) 1-(4-aminophényl)-3-cyclohexylméthyl-3-azabicyclo[3. 1. 1] heptane-2, 4dione.
(k) les composés de formule 1 tels que définis dans le document EP-A-356 673. Ce sont de préférence les composés de formule 1,
EMI20.2
EMI20.3
oùW (a) est un radical 2-naphtyle ou 1-anthryle, dans lequel chaque cycle benzénique est non-substitué ou substitué par un substituant choisi parmi un radical halogéno, hydroxy, carboxy, cyano et nitro : ou (6) représente un radical 4-pyridyle, 2-pyrimidyle ou 2-pyrazinyle, chacun de ces restes étant non-substitué ou substitué par un substituant choisi parmi un radical halogéno, cyano, nitro, alcoxy en C1-C4 et alcoxycarbonyle en C2-C5 ; et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
On peut mentionner tout spécialement comme composés particuliers parmi ceux-ci : (1) 5- (2'-naphtyl) -5, 6,7, 8-tétrahydroimidazo[1, 5-a]pyridine, (2) 5-(4'-pyridyl)-5, 6,7, 8-tétrahydroimidazo [1, 5-a] pyridine.
(1) les composés de formule 1 ou la tels que définis dans le document EP-A-337 929. Ce sont de préférence les composés de formule 1/la,
EMI20.4
où R1 est un radical hydrogène, méthyle, éthyle, propyle, propényle,
EMI20.5
e isopropyl, butyle, hexyle, octyle, décyle, cyclopentyle, cyclohexyle,
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cyclopentylméthyle, cyclohexylméthyle, ou benzyl, R2 est un radical benzyloxy, 3-bromo-, 4-bromo-, 4-chloro-, 2,3-, 2,4-, 4, 5- ou 4,6dichlorobenzyloxy, et Rs est un groupe cyano ; alcanoyle en C-Cio. qui est non-substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un radical halogéno, méthoxy, amino, hydroxy et/ou cyano ;
benzoyle, qui est non-substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants choisis dans le groupe des radicaux halogéno, alkyle en C1-C4, méthoxy, amino, hydroxy et cyano ;
EMI21.1
carboxy, (méthoxy, éthoxy ou butyloxy) -carbonyle, carbamoyle, Nisopropylcarbamoyle, N-phénylcarbamoyle, N-pyrrolidylcarbonyle, nitro ou amino ; et leurs sels.
On peut mentionner tout spécialement comme composés particuliers parmi ceux-ci :
EMI21.2
(1) 4- (2, 4-dichlorobenzyloxy) -3-[1- (1-imidazolyl) -butyl]-benzonitrile, (2) 1 (4- (4-bromobenzyloxy)-3- [I- (I-imidazolyl)-butyl]-phényl)-pentylcétone, (3) 4- {4-bromobenzyloxy) -3-[1- (1-imidazolyl) -butyl]-benzanilide, (4) acide 4- (4-bromobenzyloxy) -3-[1- (1-imidazolyl) -butyl]benzoïqe, (5) 3- (2, 4-dichlorobenzyloxy)-4- [1- (1-imidazolyl)-butyl]-benzonitrile, (6) 3- (2, 4-dichlorobenzyloxy) -4-[1- (1-imidazolyl) -butyl]-benzoate de méthyle, (7) acide 3- (2, 4-dichlorobenzyloxy)-4- [1- (1-imidazolyl)-butyl]-benzoïque, (8) 3- (3-bromobenzyloxy) -4-[1- {1-imidazolyl) -butyl]-benzonitrile, (9) 4-(3-bromobenzyloxy)-3-[1-(1-imidazolyl)-butyl]-benzonitrile, (10) acide 3- (4-bromobenzy) oxy)-4- [1- (1-imidazotyt)-butyt]-benzoîque, (11) 3- (4-bromobenzyloxy) -4-[1- (1-imidazolyl)
-butyl]-benzanilide, (12) 13- (4-bromobenzyloxy)-4- [l- (l-imidazolyl)-butyl]-phényll-pentylcétone, (13) 4- (4-bromobenzyloxy) -3-[1- {1-imidazolyl) -butyl]-benzonitrile, (14) 3- (4-bromobenzyloxy) -4-[1- (1-i midazolyl) -butyl]-be nzonitri le, (15) éther 4-nitro-2- [1- (l-imidazolyl)-butyl]-phényl- (2, 4-dichlorobenzylique), (16) éther 4-amino-2-[1- (1-imidazolyl) -butyl]-phényl- (2, 4- dichlorobenzylique) ; (17) éther (2, 4-dichlorobenzyl)-[2-(1-imidazolyl-méthyl)-4-nitrophénylique].
(m) les composés de formule 1 tels que définis dans le document EP-A-337 928. Ce sont de préférence les composés de formule t,
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où R1 est un radical hydrogène, méthyle, éthyle, propyle, propényle, isopropyl, butyle, hexyle, octyle, décyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cyclopentylméthyle ou benzyle, R2 représente un radical hydrogène, cyano, méthyle, hydroxyméthyle, cyanométhyle, méthoxyméthyle, pyrrolidinylméthyle, carboxy, (méthoxy, éthoxy ou butyloxy)-carbonyle, carbamoyle, N-isopropylcarbamoyle, N-phénylcarbamoyle, Npyrrolidinylcarbonyle ;
alcanoyle en C2-C10, qui est non-substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un radical halogéno, méhoxy, éthoxy, amino, hydroxy et/ou cyano ; ou benzoyle, qui est non-substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants choisis dans le groupe comprenant les radicaux halogéno, alkyle en Ci-C4, méthoxy, éthoxy, amino, hydroxy et cyano ; Rsreprésente un radical hydrogène, benzyloxy, 3bromo-, 4-bromo-, 4-chloro-, 2,3-, 2,4-, 4, 5- et/ou 4, 6-dichlorobenzyloxy, et X désigne-CH=N- ;-CH=N (-O)- ou-S- ; et leurs sels.
On peut mentionner tout spécialement comme composés particuliers parmi ceux-ci :
EMI22.2
(1) 5-[1- (1-imidazolyl) -butyl]-thiophène-2-carbonitrile, (2) 2- [1- (1-imidazolyl)-butyl]-thiophène-4-carbonitrile, (3) 2- [1- (1-imidazo) yi)-buty !]-4-bromo-thiophène, (4) 2- [1- (1-imidazolyl)-butyl]-5-bromo-thiophène, (5) {5- [1- (1-imidazo) y))-buty)]-2-thiény !}-penty)-cétone, (6) {5- [1- (1-imidazo ! yi)-butyi]-2-thiény)}-éthyi-cétone, (7) 5- (4-chlorobenzyloxy) -4-[1- (1-imidazolyl) -pentyl]-pyridine-2carbonitrile, (8) 3-(4-chlorobenzyloxy)-4-[1-(1-imidazolyl)-pentyl]-pyridine-2carbonitrile, (9) N-oxyde de 3- (4-chlorobenzyloxy) -4-[1- (1-imidazolyl) -pentyl]-pyridine, (10) 3- (4-chlorobenzyloxy)-4- [1- (1-imidazolyl)-pentyl]-pyridine.
(n) les composés de formule 1 tels que définis dans le document EP-A-340 153. Ce sont tout particulièrement les composés de formule,
<Desc/Clms Page number 23>
EMI23.1
où R1 est un radical hydrogène, méthyle, éthyle, propyle, propényle, isopropyle, butyle, hexyle, octyle, décyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cyclopentylméthyle, cyclohexyiméthyle ou benzyl, et R2 désigne un reste choisi dans le groupe des radicaux méthyle, éthyle, propyle, benzyle, phényle et éthényle, qui est substitué par un groupe hydroxy, cyano, méthoxy, butoxy, phénoxy, amino, pyrrolidinyle, carboxy, alcoxy (inférieur) carbonyle ou carbamoyl ;
ou R2 représente un radical formyle ou dérivé de formyl, qui peut être obtenu par réaction du groupe formyle avec une amine ou un dérivé d'amine choisi parmi l'hydroxylamine,
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I'O-méthylhydroxylamine, l'O-éthylhydroxylamine, l'O-allylhydroxylamine, l'O-benzylhyd roxylami ne, l'O-4-nit robenzyloxyhyd roxylamine, 1'0-2, 3, 4, 5, 6- pentafluorobenzyloxyhydroxylamine, le semicarbazide, le thiosemicarbazide, l'éthylamine et l'aniline ; acétyle, propionyle, butyryle, valéryle, caproyle ; benzoyle, qui est non-substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants choisis dans le groupe des radicaux halogéno, alkyle en C1-C4, méthoxy, amino, hydroxy et cyano ; carboxy, (méthoxy, éthoxy ou butyloxy)-carbonyle, carbamoyle, N-isopropylcarbamoyie, Nphénylcarbamoyle ou N-pyrrolidylcarbonyle ;
et leurs sels.
On peut mentionner tout spécialement comme composés particuliers parmi ceux-ci : (1) ester méthylique de l'acide 4- (1-(1-imidazolyl)-butyll-benzoïque, (2) ester butylique de l'acide 4-(1-(1-imidazolyl)-butyl)-benzoïque,
EMI23.3
(3) 4- (1- (1-imidazoiyi)-buty !)-phényt-acétonitri) e, (4) 4- (1- (1-imidazolyl)-butyl)-benzaldéhyde, (5) alcool 4- (1- (1-imidazolyl) -butyl) -benzylique (6) {4-[1- (1- imidazolyl) -butyl]-phényl} -2-propyl-cétone, (7) {4-[1- (1-imidazolyl) -butyl]-phényl} -propylcétone, (8) {4-[1- (1-imidazolyl) -butyl]-phényl} -butylcétone, (9) {4-[1- (1-imidazolyl) -butyl]-phényl} -pentylcétone, (10) {4-[1- (1-imidazolyl) -butyl]-phényl} -hexylcétone.
(o) les composés de formule 1 tels que définis dans le document DE-A-4 014 006. Ce sont de préférence les composés de formule i,
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EMI24.1
où A représente un atome N ou un reste CH et W désigne un reste de formule
EMI24.2
dans lequel X désigne un atome d'oxygène ou de soufre ou un groupeCH=CH-et Y est un groupe méthyle un atome d'oxygène ou un atome de soufre et Z est un groupe - (CH2) n- avec n=1, 2 ou 3, et soit a) R3 dans W représente un atome d'hydrogène et R1 et R2 sont chacun,
EMI24.3
indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1 à C10 ou un groupe cycloalkyle en C3 à C7, soit b) R2 a la signification indiquée sous a) et R1 forme conjointement avec Rg un groupe- (CH2) m- avec m=2,3 ou 4,
ainsi que leurs sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables.
On peut mentionner tout spécialement comme composés particuliers parmi ceux-ci :
EMI24.4
(1) 5-[1- (1-imidazolyl) -butyl]-1-indanone, (2) 7-[1- (1-imidazolyl) -butyl]-1-indanone, (3) 6-[1- (1-imidazolyl) -butyl]-1-indanone, (4) 6-(1-immidazolyl)-6, 7, 8, 9-tétrahydro-1 H-benz [e] indène-3 (2H)-one, (5) 2-[ 1- (1-i midazolyl) -butyl]-4, 5-di hydro-6-oxo-cyclopenta[b ]-thiophène, (6) 6- [1- (1-imidazo ! y ()-butyt]-3, 4-dihydro-2H-naphtatène-1-one, (7) 2-[1- (1-imidazolyl) -butyl]-6, 7 -dihydro-5H-benzo[b]thiophène-4-one, (8) 6-[1- (1-imidazolyl) -butyl]-2H-benzo[b]furanne-3-one,
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EMI25.1
(9) 5-[cyclohexyl- (1-imidazolyl) -méthym]-1-indanone, (10) 2-[1- (1-i midazolyl) -butyl]-4, 5-di hydro-6 H-benzo[b]thiophène-7 -one, (11) 5-[1- (1-imidazolyl) -1-propyl-butyl]-1-indanone, (12) 2-[1- (1-i midazolyl) -butyl]-4,
5-dihydro-6 H-benzo[b]thiophène-7 -one, (13) 2-[1- (1-imidazolyl) -butyl]-4, 5-dihydro-6-oxo-cyclopenta[b]thiophène, (14) 5- (1-imidazolylméthyl)-1-indanone, (15) 5- [1- (1, 2, 4-triazolyl) -méthyl]-1-indanone.
(p) les composés de formule 1 tels que décrits dans le document DE-A-3 926 365. Ce sont de préférence les composés de formule 1,
EMI25.2
EMI25.3
où W'représente un reste cyclopentylidène, cyclohexylidène, cycloheptylidène ou 2-adamantylidène, X désigne le groupement-CH=CHou un atome d'oxygène ou de soufre, et Y et Z représentent, indépendamment l'un de l'autre, un groupe méthine (CH) ou un atome d'azote, ainsi que leurs sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables.
On peut mentionner tout spécialement comme composés particuliers parmi ceux-ci : (1) 4- [1-cyclohexylidène-1- (imidazolyl)-méthyl]-benzonitrile, (2) 4- [1-cyc) openty ! idène-1- (imidazotyt)-méthyt]-benzonitrite, (3) 4-[1-cycloheptylidène-1- (imidazolyl) -méthyl]-benzonitrile, (4) 4-[2-adamantylidène-1- (i midazolyl) -méthyl]-benzonitrile, (5) 4-[1-cyclohexylidène-1- (1, 2, 4-triazolyl) -méthyl]-benzonitrile, (6) 4-[1-cyclopentylidène-1- (1, 2, 4-triazolyl) -méthyl]-benzonitrile, (7) 4- [1-cyctoheptyiidène-1- (1, 2, 4-triazolyl-méthyl]-benzonitrile, (8) 4-[2-adamantylidène-1- (1, 2, 4-triazolyl) -méthyl]-benzonitrile, (9) 4-[1-cyclohexylidène-1- (1, 2, 3-triazolyl) -méthyl]-benzonitrile,
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(10) 4- [1-cydopentytidène-1- (1, 2, 3-triazolyl)-méthyl-benzonitrile, (11)
5-[cyclohexylidène-1-imidazolylméthyl]-thiophène-2-carbonitrile.
(q) les composés de formule 1 tels que définis dans le document DE-A-3 740 125. Ce sont de préférence les composés de formule !,
EMI26.1
où X désigne CH ou N, Ri et R2 sont identiques ou différents et représentent chacun un radical phényle ou halogénophényle, et R3 désigne un radical alkyle en CI-C4 ; alkyle en Ci-C4 qui est substitué par un groupe CN, alcoxy en C-C, benzytoxy ou alcoxy (Ci-C4) - (mono., diou tri-) éthylèneoxy ; alcoxy (C1-C4)-phényle; phényle qui est substitué par un radical halogéno ou cyano ; un groupe cycloalkyle en C5-C7 éventuellement condensé avec du benzène ou thiényle, pyridyle ou 2-ou 3-indolyle ;
ainsi que leurs sels d'addition avec un acide.
On peut mentionner tout spécialement comme composé particulier parmi ceux-ci : (1) 2,2-bis (4-chlorophényl)-2-(1H-imidazol-1-yl)-1-(4-chlorobenzoyl amino) éthane.
(r) les composés de formule 1 tels que définis dans le document EP-A-293 978. Ce sont de préférence les composés de formule 1,
EMI26.2
leurs sels pharmaceutiquement acceptables et leurs formes stéréochimiquement isomères, où -A1=A2-3=A4- représente un reste bivalent choisi parmi-CH=N-CH=CH-,-CH=N-CH=N-et-CH=N-N=CH-, R est de l'hydrogène ou un radical alkyle en C1-C6 ; Rs représente un radical
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hydrogène, alkyle en C1-C10, cycloalkyle en C3-C7, Ari, Ar2-alkyle en C1- Ce, alcényle en C2-C6 ou alcinyle en Cs-Cg ;
R2 est un radical hydrogène ; alkyle en Cl-Clo, qui est éventuellement substitué par Ar1 ; cycloalkyle en
EMI27.1
C3-C7, hydroxy, alkyloxy en Cl-C6, Ar1, alcényle en Cs-Cg. alcinyle en C2- Ce, cycloalkyle en C3-C7, bicyclo[2. 2. 1] heptane-2-yte, 2, 3-dihydro-1 Hindényle, 1,2, 3, 4-tétrahydronaphtyle, hydroxy ; alcényloxy en C2-C6, qui est éventuellement substitué par un radical Ar2 ; alcinyloxy en Cs-Cg ; pyrimidinyloxy ; di (Ar2) méthoxy, (1-alkyl en Ci-C4-4-pipéridinyl) oxy, alkyloxy en C1-C10 ;
ou alkyloxy en Ci-Cio. qui est substitué par un radical halogéno, hydroxy, alkyloxy en C1-C , amino, mono-ou di (alkyl en C1-
EMI27.2
C6) amino, trifluorométhyle, carboxy, atkyC-Cgoxycarbonyte, Ar, Ars-O- , Ar2-S-, cycloalkyle en C3-C7, 2, 3-dihydro-1, 4-benzodioxinyle, 1 Hbenzimidazolyle, 1 H-benzimidazolyle substitué par un radical alkyle en C1C4, (1, 1'-biphényl)-4-yle ou 2, 3-dihydro-2-oxo-1 H-benzimidazolyle ; et R3 représente un radical hydrogène, nitro, amino, mono-ou di (alkyl en C1C6) amino, halogéno, alkyle en Cl-C6, hydroxy ou alkyloxy en Ci-Cg ;
où Ar1 désigne un radical phényle, phényle substitué, naphtyle, pyridyle, aminopyridyle, imidazolyle, triazolyle, thiényle, halogénothiényle, furannyle, alkyl(C1-C6)furannyle, halogénofurannyle ou thiazolyle ; où Ar2 représente un radical phényle, phényle substitué ou pyridyle ; et où "phényle substitué" désigne un radical phényle qui est substitué par jusqu'à trois substituants, qui chacun, indépendamment l'un de l'autre, sont choisis dans le groupe des radicaux halogéno, hydroxy, hydroxyméthyle,
EMI27.3
trifluorométhyle, alkyle en Ci-Ce, alkyloxy en Ci-Ce, alkyloxy (C1- Ce) carbonyle, carboxy, formyle, hydroxyiminométhyle, cyano, amino, mono-et di (alkyl en Ci-Ce) amino et nitro.
On peut mentionner tout spécialement comme composés particuliers parmi ceux-ci : (1) 6-[(1H-imidazol-1-yl)-phénylméthyl]-1-méthyl-1H-benzotriazole, (2) 6-[(4-chlorophényl)(1H-1, 2, 4-triazol-1-yl) méthyl]-1-méthyl-1 H- benzotriazole.
(s) les composés de formule Il tels que définis dans le document EP-A-250 198, en particulier : (1) 2-(4-chlorophényl)-1,1-di (1,2, 4-triazol-1-ylméthyl) éthanol, (2) 2- (4-fluorophényl)-1, 1-di (1,2, 4-triazol-1-ylméthyl) éthanol, (3) 2-(2-fluoro-4-trifluorométhylphényl)-1,1-di (1,2, 4-triazol-1-
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EMI28.1
ylméthyl) éthanol, (4) 2- (2, 4-dichlorophényl) -1, 1-di (1, 2, 4-triazol-1-ylméthyl) méthanol, (5) 2- (4-chlorophényl)-1, 1-di (1, 2, 4-triazol-1-ylméthyl) éthanol, (6) 2- (4-fluorophényl) -1, 1-di (1, 2, 4-triazol-1-ylméthyl) éthanol.
(t) les composés de formule 1 tels que définis dans le document EP-A-281 283, en particulier : (1) (1 R*, 2R*)-6-fluoro-2-(4-fluorophényl)-1, 2,3, 4-tétrahydro-1 H- (l H-1,2, 4- triazol-1-ylméthyl)naphtalène,
EMI28.2
(2) (1 R*, 2R*)-6-fluoro-2- (4-fluorophényl)-1, 2, 3, 4-tétrahydro-1- (1 Himidazo) ytméthyt) naphta ! ène, (3) (1 R*, 2R*) - et (1 R*, 2S*) -2- (4-fluorophényl) -1, 2, 3, 4-tétrahydro-1- (1 H- 1, 2, 4-triazol-1-ylméthyl) naphtalène-6-carbonitrile, (4) (1 R*, 2R*)- et (1 R*, 2S*)-2- (4-fluorophény))-1, 2, 3, 4-tétrahydro-1- (1 Hi midazo Iylméthyl) naphtalène-6-carbonitrile, (5) (1R*, 2R*)- et (1R*, 2S*)-1, 2, 3, 4-tétrahydro-1- (1 H-1, 2, 4-triazol-1y) méthy)) naphtatène-2, 6-d) carbonitri) e, (6) (1R*, 2R*)- et (1R*, 2S*)-1, 2,3,
4-tétrahydro-1- (1H-imidazol-1ylméthyl) naphtalène-2,6-dicarbonitrile, (7) (1R*,2S*)-2-(4-fluorophényl)-1,2, 3, 4-tétrahydro-l- (5-méthyl-1 H- imidazolylméthyl)naphtalène-6-carbonitrile.
(u) les composés de formule 1 tels que définis dans le document EP-A-296 749, en particulier : (1) 2, 2'-[5-(1H-1, 2, 4-triazol-1-ylméthyl)-1,3-phénylène]di (2- méthylpropionitrile),
EMI28.3
(2) 2, 2'-[5-imidazol-1-ylméthyl) -1, 3-phénylène]di (2-méthylpropionitrile), (3) 2- [3- (1-hydroxy-1-méthy) éthy))-5- (5H-1, 2, 4-triazol-1-ylméthyl) phényl]-2méthylpropionitrile, (4) 2, 2'-[5-diddeutério {1 H-1, 2, 4-triazol-1-ylméthyl-1, 3-phénylène]di (2deutério méthyl-3, 3, 3-trideutériopropionittle, (5) 2, 2'-[5-dideutério (1 H-1, 2, 4-triazol-1-yl) -méthyl-1, 3-phénylène) di (2- méthylpropionitrile).
(v) les composés de formule 1 tels que définis dans le document EP-A-299 683, en particulier : (1) (Z)-alpha-(1, 2, 4-triazol-1-ylméthyl) stilbène-4,4'-dicarbonitrile, (2) (Z)-4-chloro-alpha- (1, 2, 4-triazol-1-ylméthyl) stilbène-4-carbonitrile, (3) (Z)-alpha-(1, 2, 4-triazol-1-ylméthyl)-4'-(trifluorométhyl)stilbène-4-
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carbonitrile, (4) (E) - ss-fluoro-alpha- (1, 2, 4-triazol-1-ylméthyl) stilbène-4, 4'-dicarbonitrile,
EMI29.1
(5) (Z) -4'-fluoro-alpha- (i midazol-1 -yi méthyl) stilbène-4-carbonitrile, (6) (Z) 2', 4'-dichloro-alpha- (i midazol-1-ylméthyl} stilbène-4-carbonitrile, (7) (Z)-4'-chloro-alpha- (imidazol-1-ylméthyl) stilbène-4-carbonitrile, (8) (Z)-alpha- (immidazol-1-ylméthyl) sti Ibène-4, 4'-dicarbonitrile, (9) (Z)
-alpha- (5-méthylimidazol-1-ylméthyl) stilbène-4, 4'-dicarbonitri le, (10) (Z) -2-[2- ( 4-cyanophényl) -3- (1, 2, 4-triazol-1-yl) propényl]pyridi ne-5- carbonitrile.
(w) les composés de foremule 1 tels que définis dans le document EP-A-299 684, en particulier : (1) 2-(4-chlorobenzyl)-2-fluoro-1, 3-di (1, 2, 4-triazol-1-yl) propane, (2) 2-fluoro-2-(2-fluoro-4-chlorobenzyl)-1,3-di(1, 2, 4-triazol-1-yl) propane, (3) 2-fluoro-2-(2-fluoro-4-trifluorométhylbenzyl)-1,3-di (1,2, 4-triazol-1yl) propane, (4) 3-(4-chlorophényl)-1-(1, 2, 4-triazol-1-yl} -2- (1, 2, 4-triazol-1- ylméthyl) butane-2-ol,
EMI29.2
(5) 2- (4-chloro-alpha-fluorobenzyl) -1, 3-di (1, 2, 4-triazol-1-yl) propane-2-0I, (6) 3- (4-chlorobenzyl) -1, 3-bis (1, 2, 4-triazol-1-yl) propane, (7) 4- [2- (4-ch ! orophényt)-1, 3-di (1, 2, 4-triazol-1-ylméthyl) éthoxyméthyl]- benzonitrile, (8) 1-(4-fluorobenzyl)-2-(2-fluoro-4-trifluorométhylphényl)-1, 3-di (1,
2,4triazol-1-yl) propane-2-0I, (9) 2- (4-chlorophényl)-1- (4-fluorophénoxy)-1, 3-di (1,2, 4-triazol-1yl) propane-2-ol,
EMI29.3
(10) 1- (4-cyanobenzyl) 2- (2, 4-difluorophényl) -1, 3-di (1, 2, 4-triazol-1yl) propane-2-oi, (11) 2- (4-ch ! orophény !)-1-phényt-1, 3-di (1, 2, 4-triazol-1-yl) -propane-2-01.
(x) les composés tels que définis dans la revendication 1 du document EP-A-316 097, en particulier : (1) 1, 1-diméthyl-8- (1 H-1, 2, 4-triazol-1-ylméthyl)-2(1H)-naphto[2,1- bjfurannone,
EMI29.4
(2) 1, 2-dihydro-1, 1-diméthyl-2-oxo-8- (1 H-1, 2, 4-triazol-1ylméthyl) naphto[2, 1-b]-furanne-7-carbonitrile, (3) 1, 2-dihydro-1, 1-diméthyl-2-oxo-8- (1 H-1, 2, 4-triazol-1-ylméthyl) naphto [2, 1-b]-furanne-7-carboxamide,
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(4) 1, 2-dihydro-1, 1-diméthyl-2-oxo-8-[di (1 H-1, 2, 4-triazol-1yl) méthyl]naphto[2, 1-b]furanne-7 -carbonitrile.
(y) les composés de formule 1 tels que définis dans le document EP-A-354 689, en particulier : (1) 4-[2- (4-cyanophényl) -3- (1, 2, 4-triazol-1-yl) propyl]-benzonitrile, (2) 4-[1- (4-chlorobenzyl) -2- (1, 2, 4-triazol-1-yl) éthyl]-benzonitrile, (3) 4- [2- (1, 2, 4-triazol-1-yl)-1-(4-[trifluorométhyl]benzyl)éthyl]benzonitrile, (4) 4- [2- (1, 2, 4-triazol-1-yl)-1- (4- [trifluorométhyl] benzyl) éthyl]-benzonitrile.
(z) les composés de formule 1 tels que définis dans le document EP-A-354 683, en particulier : (1) 6-[2- (4-cyanophényl) -3- (1, 2, 4-triazol-1-yl) -propyl]nicotinonitrile, (2) 4- [1- (1, 2, 4-triazol-1-yl-méthyl)-2-(5-[trifluorométhyl]pyrid-2-yl)éthylbenzonitrile.
On peut citer comme exemples d'inhibiteurs d'aromatase stéroïdaux : (aa) les composés de formule 1 tels que définis dans le document EP-A- 181 287. Ce sont de préférence les composés de formule t,
EMI30.1
où R représente un radical hydrogène, acétyle, heptanoyle ou benzoyle.
On peut mentionner tout spécialement comme composé particulier parmi ceux-ci : (1) 4-hyroxy-4-androstène-3, 17-dione.
(ab) les composés tels que définis dans les revendications du brevet US 4 322 416, en particulier la 10-(2-propinyl)-oestr-4-ène-3,17-dione.
(ac) les composés tels que définis dans les revendications du document DE-A-3 622 841, en particulier la 6-méthylandrosta-1, 3-diène-3,17-dione.
(ad) les composés tels que définis dans les revendications du document
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GB-A-2 171 100, en particulier la 4-aminoandrosta-1, 4, 6-triène-3, 17-dione.
Egalement : (ae) l'androsta-1, 4, 6-triène-3, 17-dione.
Le contenu des demandes de brevets mentionnées sous (a) à (z) et (aa) à (ad), en particulier les sous-groupes de composés qui y sont divulgués, ainsi que les composés particuliers qui y sont divulgués à titre d'exemples, sont introduits par référence dans la description de la présente demande ("incorporated by référence").
Les expressions générales employées plus haut et plus loin pour la définition des composés ont les significations suivantes : Les restes organiques qui sont désignés avec l'expression"inférieur" contiennent jusqu'à 7 inclus, et de préférence jusqu'à 4 inclus, atomes de carbone.
L'acyle est en particulier un radical alcanoyle inférieur.
Le radical aryle est par exemple un radical phényle, à chaque fois nonsubstitué ou substitué par des radicaux alkyle inférieur, hydroxy, alcoxy inférieur, alcanoyloxy inférieur, amino, alkyl (inférieur) amino, dialkyl (inférieur) amino, alcanoyl (inférieur) amino ou halogéno.
Les sels pharmaceutiquement acceptables des composés mentionnés plus haut sont par exemple des sels d'addition avec des acides pharmaceutquement acceptables ou des sels de métal ou d'ammonium pharmaceutiquement acceptables.
Les sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables sont en premier lieu ceux avec des acides minéraux ou organiques appropriés, par exemple des acides minéraux forts, comme l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique ou l'acide phosphorique, ou ds acides organiques, en particulier des acides carboxyliques ou sulfoniques aliphatiques ou aromatiques, comme par exemple l'acide formique, acétique, propionique, succinique, glycolique, lactique, hydroxysuccinique, tartrique, citrique, maléique, fumarique, hydroxymaléique, pyruvique, phénylacétique, benzoïque, 4-aminobenzoïque, anthranilique, 4-hydroxybenzoïque, salicylique, 4-aminosalicylique, pamélique, gluconique, nicotinique, méthanesulfonique, éthanesulfonique, halogénobenzènesulfonique,
ptoluènesulfonique, naphtalènesulfonique, sulfanilique ou cyclohexylsulfaminique ; ou avec d'autres substances organiques acides, comme par exemple l'acide ascorbique. On peut également former des
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sels pharmaceutiquement acceptables par exemple avec des acides aminés, comme l'arginin ou la lysine.
Des composés qui contiennent des groupes acides, par exemple un groupe carboxy ou sulfo libre, peuvent aussi former des sels de métal ou d'ammonium pharmaceutiquement acceptables, tels que des sels de métal alcalin ou de métal alcalino-terreux, par exemple des sels de sodium, de potassium, de magnésium ou de calcium, ainsi que des sels d'ammonium, qui peuvent être obtenus à partir d'ammoniac ou d'amines organiques.
On envisage à ce propos en particulier les mono-, di-ou polyamines primaires, secondaires ou tertiaires, aliphatiques, cycloaliphatiques, cycloaliphatique-aliphatiques ou araliphatiques, comme les alkyl (inférieur) amines, telles que par exemple la di- ou triéthylamine, des hydroxy-alkyl (inférieur) amines, comme par exemple la 2hydroxyéthylamine, la bis- (2-hydroxyéthyl) -amine ou la tris- (2- hydroxyéthyl)-amine, des esters aliphatiques basiques ou des acides carboxyliques, comme par exemple l'ester 2-diéthylaminoéthylique de l'acide 4-aminobenzoïque, des alkylène (inférieur) amines, comme par exemple la 1-éthylpipéridine, des cycloalkylamines, comme par exemple la dicyclohexylamine, des benzylamine, comme par exemple la N,
N'dibenzyléthylènediamine ; ainsi que des bases hétérocycliques, notamment de type pyridine, comme par exemple la pyridine, la collidine ou la quinoléine.
On peut former des mono-ou polysels en présence de plusieurs groupes acides ou basiques. Les composés selon l'invention qui présentent un groupe acide et un groupe basique peuvent en outre exister sous la forme de sels internes, c'est-à-dire sous forme de zwitterions ou ions à caractère dipolaire, tandis qu'une autre partie de la molécule est sous forme de sel normal.
En ce qui concerne les composés particuliers susmentionnés, ils englobent également dans chaque cas leurs sels pharmaceutiquement acceptables, dans la mesure où le composé particulier concerné peut donner lieu à la formation de sel.
Les composés indiqués, y compris les composés particuliers énumérés, peuvent-aussi bien sous forme libre que sous forme de sel- également exister sous forme d'hydrates, ou bien leurs cristaux peuvent
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comprendre par exemple le solvant utilisé pour la cristallisation. Toutes ces formes rentrent dans le cadre de la présente invention.
Un grand nombre des composés indiqués plus haut, y compris des composés particuliers mentionnés, contiennent au moins un atome de carbone asymétrique. Ils peuvent donc se présenter sous la forme d'énantiomères R ou S, ainsi que sous forme de mélanges énantiomères de ceux-ci, soit sous la forme de racémate. La présente invention concerne l'utilisation de toutes ces formes, ainsi que celles de tous les autres isomères, et de mélanges d'au moins 2 isomères, par exemple des mélanges diastéréoisomères ou des mélanges d'énantiomères, qui peuvent se présenter lorsque la molécule comprend un ou plusieurs autres centres d'asymétrie. Elle comprend en outre par exemple aussi tous les isomères géométriques, par exemple les isomères cis et trans, qui peuvent exister quand les composés possèdent une ou plusieurs doubles liaisons.
L'invention concerne avant tout l'utilisation de 5- (p- cyanophényl) -5, 6,7, 8-tétrahydroimidazo[1, 5-a} pyridine (=Fadrozole) ou d'un sel d'addition avec un acide pharmaceutiquement acceptable de celle-ci pour la contraception des primates femelles en âge de procréer, dans laquelle le cycle menstruel des primates femelles reste pour l'essentiel inaltéré, ou un procédé pour une contraception correspondante chez les primates femelles par utilisation de tels composés ou l'utilisation de ces composés pour la production de préparations destinées à une contraception correspondante chez les primates femelles.
L'invention concerne en outre l'utilisation des antipodes ou inverses optiques du composé susmentionné, soit (a) la (-)-5- (p- cyanophényl) -5, 6,7, 8-tétrahydroimidazo [1, 5-a] pyridine et (b) la (+)-5- (p- cyanophényl) -5, 6,7, 8-tétrahydroimidazo[1, 5-a]pyridine, en particulier de l'antipode (-) (a), ou d'un sel d'addition avec un acide pharmaceutiquement acceptable de celui-ci pour la contraception chez les primates femelles en âge de procréer, dans laquelle le cycle menstruel des primates femelles reste pour l'essentiel inaltéré,
ou un procédé pour une contraception correspondante chez les primates femelles par utilisation de tels composés ou l'utilisation de ces composés pour la production de préparations destinées à une contraception correspondante chez les primates femelles.
L'invention concerne en outre l'utilisation de - 4-[ alpha- (4-cyanophé nyl) -5-isothiazo Iylméthyl]-be nzonitrile,
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- 4-[alpha- (4-cyanophényl) -alpha-fluoro-1- (1, 2, 4-triazolyl) méthyl]benzonitrile, - 4- [atpha- (4-cyanophényt)-1- (1, 2, 4-triazolyl) méthyl]-benzonitrile, - 4-[ alpha- (4-cyanophényl) - (2-tétrazo Iyl) méthyl]-benzonitri le, - 4-[alpha- (4-cyanophényl) -1- (1, 2, 3-triazolyl) méthyl]-benzonitrile, - 4-[alpha- (4-cyanophényl) -1-imidazolylméthyl]-benzonitrile,
ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de ceux-ci pour la contraception chez les primates femelles en âge de procréer à une dose à laquelle le cycle menstruel du primate femelle demeure pratiquement inaltéré, ou un procédé pour une contraception correspondante chez les primates femelles avec utilisation de tels composés, ou l'utilisation de ces composés pour la production de préparations pour une contraception correspondante chez les primates femelles.
Comme on l'a indiqué plus haut, on peut utiliser des inhibiteurs d'aromatase pour la production de préparations pharmaceutiques pour l'inhibition de la fertilisation ou de l'implantation chez les primates femelles, sans que cela altère notablement le cycle menstruel.
En ce qui concerne les préparations pharmaceutiques que l'on peut obtenir conformément à la présente invention, il s'agit de préparations pour administration entérale, telle que perorale ou rectale, et également pour administration transdermique, sublinguale, ainsi que pour administration parentérale, par exemple intraveineuse, sous-cutanée et intramusculaire. Les formes en doses unitaires correspondantes, en particulier pour une administration perorale et/ou sublinguale, par exemple des dragées, comprimés ou capsules, contiennent de préférence d'environ 0,01 mg à environ 20 mg, en particulier d'environ 0,1 mg à environ 10 mg, de l'un des composés susdits ou d'un de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, conjointement avec des vecteurs ou supports pharmaceutiquement acceptables.
La proportion de substance active se situe alors dans de telles préparations pharmaceutiques entre environ 0, 001% et environ 60%, de préférence entre environ 0,1% et environ 20%.
Des adjuvants appropriés pour des telles préparations pharmaceutiques pour administration orale sont en particulier des charges, comme du sucre, par exemple lactose, saccharose, mannitol ou sorbitol, des préparations de cellulose, et/ou des phosphates de calcium, comme par exemple le phosphate tricalcique ou l'hydrogénophosphate de calcium,
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des liants, comme l'amidon, par exemple l'amidon de maïs, de blé, de riz ou de pommes de terre, de la gélatine, de la gomme adragante, de la méthylcellulose et/ou de l'hydroxypropyl-cellulose, des agents de dispersion, comme les amidons susdits, du carboxyméthylamidon, de la polyvinyl-pyrrolidone réticulée, de l'agar, de l'acide alginique ou un sel de celui-ci, comme l'alginate de sodium et/ou de la cellulose, par exemple sous forme cristalline, en particulier sous forme microcristalline,
et/ou des agents régulateurs d'écoulement et des lubrifiants, comme par exemple l'acide silicique, le talc, l'acide stéarique ou ses sels, comme les stéarates de magnésium ou de calcium, la cellulose et/ou le polyéthylèneglycol.
Les noyaux de dragée ou pilule peuvent être munis de revêtements appropriés, éventuellement résistants au suc gastrique, sachant qu'on utilise pour cela entre autres des solutions de sucres, qui contiennent éventuellement de la gomme arabique, du talc, de la polyvinylpyrrolidone, du polyéthylèneglycol et/ou du dioxyde de titane, ou des solutions de laques dans des solvants ou mélanges de solvants appropriés, ou, pour la préparation de revêtements résistants au suc gastrique, des solutions de préparations de cellulose appropriées, comme le phtalate d'acétylcellulose ou le phalate d'hydroxypropylméthylcellulose.
D'autres préparations pharmaceutiques utilisables oralement sont les capsules en gélatine, ainsi que les capsules fermées, molles, en gélatine et un plastifiant, comme la glycérine ou le sorbitol. Les capsules fermées peuvent contenir l'agent actif sous la forme d'un granulé, par exemple en mélange avec des charges, comme la lactose, des liants, comme des amidons et/ou des lubrifiants, comme le talc ou le stéarate de magnésium, et éventuellement avec des agents stabilisants. Dans les capsules molles l'agent actif est de préférence dissous ou mis en suspension dans des adjuvants huileux appropriés, tels que des huiles grasses, de l'huile de paraffine ou des polyéthylèneglycols liquides, tandis que peuvent éventuellement être ajoutés des agents stabilisants et/ou des agents antibactériens.
On peut enoutre utiliser des capsules facilement croquables, pour qu'une telle prise sublinguale de l'agent actif puisse procurer une action la plus rapide possible.
Les préparations pharmaceutiques administrable par voie rectale envisageables sont par exemple des suppositoires, consistant en une combinaison d'agent actif et d'une masse de base pour suppositoire.
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Les masses de base pour suppositoire appropriées sont par exemple des triglycérides naturels ou synthétiques, des hydrocarbures paraffiniques, des polyéthylèneglycols ou des alcanols supérieurs. On peut en outre utiliser des capsules rectales en gélatine contenant une combinaison d'agent actif avec une masse de base ; les substances pour masse de base peuvent être par exemple des triglycérides liquides, des polyéthylèneglycols ou des hydrocarbures paraffiniques.
Des formulations appropriées pour une utilisation transdermique contiennent l'agent actif avec un vecteur ou support. Des vecteurs avantageux sont notamment des solvants absorbables pharmaceutiquement acceptables, qui servent à faciliter le passage à travers la peau de l'hôte. Classiquement les systèmes transdermiques ont la forme d'un bandage comprenant un support, un réservoir contenant l'agent actif éventuellement avec des supports, éventuellement un dispositif de séparation, qui distribue lagent actif à une vitesse régulée et déterminée sur une durée prolongée sur la peau de l'hôte, ainsi que des agents pour la fixation du système.
Pour une administration parentérale conviennent en premier lieu des solutions liquides d'un agent actif sous forme hydrosoluble, par exemple un sel hydrosoluble, ou encore des suspensions de l'agent actif, par exemple des suspensions huileuses correspondantes pour injection, tandis qu'on utilise pour ce faire des solvants ou véhicules lipophiles appropriés, comme des huiles grasses, par exemple de l'huile de sésame, ou des esters d'acides gras synthétiques, par exemple de l'oléate d'éthyle, ou des triglycérides, ou des suspensions aqueuses pour injection, qui contiennent des substances viscosifiantes, par exemple de la carboxyméthylcellulose de sodium, du sorbitol et/ou du dextrane et éventuellement des agents stabilisants.
Les préparations pharmaceutiques, en particulier les comprimés ou les revêtements de dragée, peuvent comprendre en outre des colorants ou des pigments, par exemple pour l'identification ou la caractérisation des différentes doses d'activité.
On peut produire les préparations pharmaceutiques de la présente invention de manière connue en soi, par exemple au moyen de procédés classiques de mélange, granulation, dragéification, dissolution ou lyophilisation. On peut ainsi produire des préparations pharmaceutiques
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pour utilisation orale en combinant l'agent actif avec des substances supports solides, en granulant éventuellement un mélange obtenu, et en mettant sous forme de comprimés ou de dragée le mélange ou le granulé, lorsque c'est souhaité ou nécessaire, après addition d'adjuvants appropriés.
L'invention revendiquée est décrite plus précisément dans les exemples suivants ; cela ne vise qu'à illustrer l'invention et ne constitue en aucune manière une limitation de celle-ci.
Les températures sont indiquées en degrés Celsius. Les abréviations suivantes sont utilisées : éther=éther diéthylique ; acétate d'éthyle=ester éthylique de l'acide acétique ; THF=tétrahydrofuranne ;
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hexane=n-hexane ; DMSO=diméthylsulfoxyde ; DMF=diméthylformamide ; N-fiuoro-diméthyisaccharinesuitame=N-fiuoro-3, 3-diméthyi-2, 3-dihydro- 1, 2-benzothiazol-1, 1-dioxyde ; CCM=chromatographie en couche mince ; TA=température ambiante ; SM (FAB) =spectre de masse ("Fast Atom Bombardment").
Exemple 1 : 4-[alpha-(4-cyanophényl)-alpha-fluoro-1-(1,2,4- triazolyl) méthyll-benzonitrile.
On dliue avec 5 ml de THF une solution de 0,8 mmol d'hexaméthyidisilazane sodique dans 1,6 ml de toluène et après refroidissement à-78 on ajoute une solution de 190 mg de 4-[alpha- (4- cyanophényl)-1- (1, 2, 4-triazolyl) méthyl]-benzonitrile (voir document EP-A- 236 940, exemple 20a) dans 3 ml de THF. Après 1 heure d'agitation à la même température on ajoute goutte à goutte à la solution rouge foncé 301 mg de N-fluoro-diméthylsaccharinesultame dans 3 ml de THF.
Après encore 1,5 heure à-78 , on chauffe le mélange réactionnel en 1 h à TA et on verse sur une solution saturée de chlorure d'ammonium dans l'eau et ensuite on extrait avec du chlorure de méthylène. Le séchage sur du chlorure de magnésium et l'évaporation de la solution donne le produit brut, que l'on purifie au moyen d'une chromatographie éclair (Si02, hexane/acétate d'éthyle 9 : 1,4 : 1 à 1 ; 1). CCM (Si02, CHCis/méthanoi 9 : 1, Rf=0,85) ; IR (KBr) : 2220 cm-1 ; RMN-H1 (CDCI3) : 8 (ppm) =7,46 et 7,76 (8H, m), 8,07 (1 H, s), 8,16 (1 H, s).
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Exemple 2 : 4-[alpha-(4-cyanophényl)-alpha-fluoro¯(2-tétrazolyl)méthyl]benzonitrile
En procédant comme dans l'exemple 1 on transforme du 4- [alpha-(4-cyanophényl)-(2-tétrazolyl)méthyl]-benzonitrile (voir document EP-A-408 509, exemples 7 et 2) avec du N-fluoro- diméthylsaccharinesultame en le composé du titre ; P. F. 145-1460.
Exemple 3 : 4-[alpha-(4-cyanophényl)-alpha-fluor-(1-tétrazolyl)méthyl]benzonitrile
En procédant comme dans l'exemple 1 on transforme du 4- [alpha- (4-cyanophényl) - (1-tétrazolyl) méthyl]-benzonitrile (voir document EP-A-408 509, exemple 7) avec du N-fluoro-diméthylsaccharinesultame en le composé du titre.
Exemple 4 : 4-[alpha-(4-cyanophényl)-alpha-fluoro-(1-imidazolyl)méthyl]benzonitrile
En procédant comme dans l'exemple 1 on transforme 1,075 9 de 4-[alpha-(4-cyanophényl)-(1-imidazolyl)méthyl]-benzonitrile (voir document EP-A-236 940, exemples 2a, 3,4 et 23) avec 930 mg d'hexaméthyidisilazane potassique et 1,7 9 de N-fluoro- diméthylsaccharinesultame en le composé du titre ; P.
F. 133 , SM (FAB) ; (M+Ht =303. CCM (chlorure de méthylène/méthanol 9 : 1) : Rf=0,7. s
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Exemple 5 : 1-méthv)-6- [afpha-f4-ch) orophénvh-a) pha-ftuoro-1-f1. 2. 4triazolïl) méthyll-benzotriazole En procédant comme dans l'exemple 1 on transforme du 1méthyl-6-[ alpha- (4-ch lorophényl) -1- ( 1, 2, 4-triazo Iyl) méthyl]-be nzotriazo le (voir document EP-A-293 978, par exemple ex. 20) avec du N-fluorodiméthylsaccharinesultame en le composé du titre.
Exemple 6 : 4-ta ! pha-f4-cyanophénvn-a ! pha-f) uoro-1-1. 2. 3- triazolyl)méthyl]-benzonitrile
En procédant comme dans l'exemple 1 on transforme du 4- [alpha-(4-cyanophényl)-1-(1, 2, 3-triazolyl) méthyl]-benzonitrile avec du N- fluoro-diméthylsaccharinesultame en le composé du titre ; P. F. 138-1400.
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On prépare comme suit le composé de départ : 4- [atpha-4-cvanophény-1-H. 2. 3-triazotvhméthvt]-benzonitrite
On ajoute goutte à goutte une solution de 640 mg de 4- [1- (1, 2,3triazolyl) méthyl]-benzonitrile dans 5 ml de DMF en 30 minutes à température constante (25-26, 5 ) à un mélange de 1,07 g de tert-butylate de potassium dans 5 ml de DMF. Après encore 30 min à 200 on ajoute au mélange réactionnel une solution de 525 mg de 4-fluorobenzonitrile dans 5 ml de DMF et on agite pendant 1,5 h à température ambiante. On refroidit ensuite à 00, on dilue avec du CH2CI2 et on neutralise avec HCI 6N. On concentre le mélange réactionnel, on le reprend dans de l'eau/CH2Cl2 et on sépare la phase aqueuse.
On lave la phase organique avec de la saumure, on sèche sur sulfate de sodium et on concentre. On purifie le produit brut par chromatographie sur colonne (Si02, toluène à toluène/acétate d'éthyle 3 : 1) et on cristallise dans CH2CI2/éthanol/hexane.
On obtient ainsi le composé de départ (a), P. F. > 2300 ; IR (CH2CI2) : 2230, 1605,1500, 1160 cm-1.
L'étape préliminaire pour la préparation du composé de départ (a) est réalisée comme suit : (1) 4- [1. 2. 3-triazolyl) méthyl]-benzonitrile
On ajoute successivement à une solution de 15,13 g de 4- bromométhylbenzonitrile dans 375 ml d'acétone 8 g de 1,2, 3-triazole, 10,67 g de carbonate de potassium et 750 mg d'iodure de potassium. On agit ensuite le mélange réactionnel pendant 7,5 h à 550, puis on refroidit et on concentre. On dissout le résidu dans CH2CI2 et on lave successivement avec de l'eau et de la saumure. Après séchage sur du sulfate de sodium on concentre la solution et on purifie le produit brut obtenu par chromatographie sur colonne (SiOs, toluène/acétate d'éthyle 3 : 19).
On obtient ainsi le produit de l'étape préliminaire (1), IR (CH2CI2) : 2230,1615,
1225, 1075 cm-1.
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Exemple 7 : 7-cvano-4-) pr) a-f4-cyanopnénvn-atpha-ftuoro-1-1. 2. 4triazolyi) méthyll-2, 3-diméthylbenzo [blfuranness
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En procédant comme dans l'exemple 1 on transforme du 7cyano-4-[alpha-(4-cyanophényl)-1-(11, 2, 4-triazolyl) méthyl]-2, 3- diméthylbenzo [b] furanne avec du N-fluoro-diméthylsaccharinesultame en le composé du titre.
On prépare comme suit le produit de départ : (a) 7-cyano-4-[alpha-(4-cyanophényl)-1-(1, 2. 4-triazolyl) méthyll-2. 3- diméthylbenzorblfuranne
En procédant comme dans l'exemple 6 (a) on transforme 252 mg de 7-cyano-4- [1- (1, 2, 4-triazolyl) méthyl]-2, 3-diméthylbenzo[b]furanne (voir document EP-A-445 073, exemples 2 et 1) avec 308 mg de tert.-butylate de potassium et 152 mg de 4-fluorobenzonitrile dans le DMF en le produit de départ (a). P. F. (éther/hexane) : 200-202 ; IR (CH2CI2) : 3051,1613, 1499, 1351, 1104 cm-1.
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Exemple 8 : 4-[. alg, ha- (4-bromophényl) -alpha-fluoro-1- (1. 2. 4triazolyl) méthyl]-benzonitrite En procédant comme dans l'exemple 1 on transforme le 4- [alpha- (4-bromophényl) -1- (1, 2, 4-triazolyl) méthyl]-benzonitrile avec du N- fluoro-diméthylsaccharinesultame en le composé du titre.
On prépare comme suit le produit de départ : (a) 4-[alpha-(4-bromophényl)-1-(1,2,4-triazolyl)méthyl]-benzonitrile
En procédant comme dans l'exemple 6 (a) on transforme 190 mg de 1- (4-bromobenzyl) -1, 2, 4-triazole avec 188 mg de tert.-butylate de potassium et 106 mg de 4-fluorobenzonitrile en le produit de départ (a) ; RMN-H1 (CDCI3) : #=6, 73 (1 H, s), 7, 05 et 7,55 (4H, m), 7,2 et 7,68 (4H, m), 8,02 (1 H, s), 8,05 (1 H, s).
On réalise comme suit l'étape préliminaire pour la préparation du produit de départ :
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(1) 1- (4-bromobenzyl)-1. 2. 4-triazole
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On agite pendant 20 h à 500 un mélange de 1 g de bromure de 4-bromobenzyle, 0,41 g de 1,2, 4-triazole, 0,55 g de carbonate de potassium et 33 mg d'iodure de potassium dans 30 ml d'acétone. On sépare par filtration le solide et on évapore la solution. On purifie le produit brut de l'étape préliminaire (1) obtenu par chromatographie sur colonne (Si02, hexane/acétate d'éthyle 1 : 1) et on cristallise dans l'éther ; P. F. 77-
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790 ; RMN-H1 (CDCI3 ; 8=5, 3 (2H, s), 7, 15 et 7, 5 (4H, m), 7, 95 (1 H, s), 8, 08 (1 H, m).
Exemple 9 : 4-jalpha- (4-cyanophényl)-alpha-fluoro- (5-pyrimidinyl) méthyll- benzonitrile
En procédant comme dans l'exemple 1 on transforme du 4- [alpha- (4-cyanophényl) - (5-pyrimidinyl) méthyl]-benzonitrile avec du Nfluoro-diméthylsaccharinesultame en le composé du titre.
On prépare comme suit le produit de départ :
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(al 4- [alpha- (4-cyanophénvt5-pyr) midinvl) méthyl]-benzonitrile On ajoute à une solution de 863 mg (2, 76 mmol) de 4-[alpha- (4cyanophényi)-aipha-hydroxy- (5-pyrimidinyi) méthyi]-benzonitri ! e [exempte 15 (b2)] dans 10 ml d'acide acétique glacial 1,25 g (5,53 mmoi) de dihydrate de chlorure d'étain (Il) et 3,2 mi d'HCI conc. et on fait bouillir sous reflux pendant 2 h. Après refroidissement on verse le mélange réactionnel sur beaucoup d'eau. On essore le précipité, on lave avec de l'eau, on sèche et on dissout dans 4 ml de THF. On ajoute à cette solution 0,23 ml de pyridine, on agite à température ambiante pendant 3 h, on filtre et on concentre le filtrat par évaporation.
On purifie le résidu huileux ainsi obtenu par chromatographie sur colonne (100 g de gel de silice/acétate d'éthyle) et on obtient le composé du titre, P. F. 140-1410 (dans l'éther/éther de pétrole) ; valeur de Rf : 0,25 (gel de silice/acétate d'éthyle) ; IR (CH2CI2) : 2223 cm-1 ; RMN-H1 (CDCI3) : 0=5, 63 (s, 1 H) ; 7,24 (d, 4H) ; 7,68 (d, 4H) ; 8,48 (s, 2H) ; 9,18 (s, 1 H).
Exemple 10 : 4-[alpha-(4-bromophényl)-alpha-fluoro-(5-pyrimidinyl)méthyl]benzonitrile
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En procédant comme dans l'exemple 1 on transforme du 4- [atpha- ( < 4-bromophény))- (5-pynm) d) nyt) méthyt]-benzor) itn) e avec du Nfluoro-diméthylsaccharinesultame en le composé du titre.
On prépare comme suit le composé de départ : (a) 4- [a) pha-f4-bromophénv))-f5-pvrimidinynméthv)]-benzonitri) e
En procédant comme dans l'exemple 9 (a) on réduit du 4-[alpha- (4-bromophényl)-alpha-hydroxy- (5-pynmidi nyl) méthyl]-benzonitn le exemple 15 (b1) ] dans de l'acide acétique avec du dihydrate de chlorure d'étain (II) et HCI conc.
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Exemple 11 : 4- [atpha-f4-cvanophénv-atpha-f ! uoro-f3-pvndvméthvf]- benzonitrile
En procédant comme dans l'exemple 1 on transforme du 4- [alpha-(4-cyanophényl)-(3-pyridyl)méthyl]-benzonitrile (voir document EPA-236 940, exemple 21) avec du N-fluoro-diméthylsaccharinesultame en le composé du titre.
Exemple 12 [alpha-(4-cyanophényl)-alpha-fluoro-1-(1,2, 4- triazolyl) méthyl]-benzonitrile
On refroidit 10 ml de THF à-30 . On ajoute d'abord 0,17 ml (1,2 mmol) de diisopropylamine et ensuite 0,75 ml (1,2 mmol) d'une solution 1,6 M de n-butyllithium dans l'hexane et on refroidit à-70 . On ajoute goutte à goutte 285 mg (1 mmol) de 4-[alpha-(4-cyanophényl)-1-(1, 2,4triazolyl)méthyl]-benzonitrile (voir document EP-A-236 940, exemple 20a), on dissout dans 4 ml de THF, lentement, et on agite pendant 3 h à -700. On ajoute ensuite 346,8 mg (1,2 mmol) de trifluorométhylsulfonate de N-fluoro- 2,4, 6-triméthylpyridinium, ce qui décolore lentement la solution précédemment colorée en rouge foncé.
On laisse le mélange réactionnel revenir à TA, on le verse sur une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium et on extrait avec du chlorure de méthylène. On sèche les extraits organiques sur du chlorure de magnésium et on évapore, ce qui donne le produit brut, que l'on purifie par chromatographie éclair (Si02, hexane/acétate d'éthyle 9 : 1,4 : 1 à 1 : 1). CCM (Si02, CHCl3/méthanol 9 : 1) :
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Rf=0, 85 ; IR (KBr) : 2220 cm-1 ; RMN-HCDOs) : & =7, 46 et 7,76 (8H, m) ; 8,07 (1H, s) ; 8,16 (1H, s).
Exemple 13 : 7-bromo-4-[alpha-(4-cyanophényl)-alpha-fluoro-(1- imidazolyl)méthyl]-2,3-diméthylbenzo[b]furanne
En procédant comme dans l'exemple 1 on transforme le 7-
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bromo-4-[ alpha- (4cyanophényl) - ( 1-imidazolyl) méthyl]-2, 3diméthy) benzo [b] furanne avec du N-fluoro-diméthylsaccharinesultame en le composé du titre.
On prépare comme suit le composé de départ : (a)7-bromo-4-[alpha-(4-cyanophényl)-(1-imidazolyl)méthyl]-2,3- diméthylbenzo[b]furanne
En procédant comme dans l'exemple 6 (a) on transforme 610 mg de 7-bromo-4-(1-imidazolylméthyl)-2,3-diméthylbenzo[b]furanne (voir document EP-A-445 073, exemple 3) avec 617 mg de tert.-butylate de potassium et 303 mg de 4-fluorobenzonitrile dans le DMF en le composé de départ (a) et on cristallise dans l'éther ; P. F. 220-2230 ; IR (CH2CI2) : 2231, 1674,1629, 1490,1199, 1109 cm-1.
Exemple 14 : 7-bromo-4-[alpha-(4-cyanophényl)-alpha-fluoro-1-(1,2, 4triazolyl) méthyl]-2. 3-diméthylbenzo[b]furanne
En procédant comme dans l'exemple 1 on transforme du 7bromo-4-[alpha-(4-cyanophényl)-1-(1, 2, 4-triazolyl) méthyl]-2, 3- diméthylbenzo [b] furanne avec du N-fluoro-diméthylsaccharinesultame en le composé du titre.
On prépare comme suit le composé de départ : (a) 7-bromo-4-[alpha-(4-cyanophényl)-1-(1, 2. 4-triazolyl) méthyll-2. 3- diméthylbenzofb] furanne
En procédant comme dans l'exemple 6 (a) on transforme 612 mg de 7-bromo-4- [1- (1, 2, 4-triazolyl) méthyl]-2, 3-diméthylbenzo[b]furanne (voir document EP-A-445 073, exemple 1) avec 617 mg de tert.-butylate de potassium et 303 mg de 4-fluorobenzonitrile dans le DMF en le composé
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de départ (a) et on recristallise dans de l'éther/hexane : P. F. 198-2000 ; IR (CH2CI2) : 2231,1629, 1498,1347, 1254,1200, 1015 cm-1.
Exemple 15 : 4-falpha- (4-cyanophényi)-alpha-fluoro- (5-pyrimidineméthyll-- benzonitrile
On ajoute à une solution de 0,62 9 (2,0 mmol) de 4-[alpha- (4- cyanophényl)-alpha-hydroxy-(5-pyrimidinyl)méthyl]-benzontrile dans 10 ml
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de 1, 2-dichloroéthane 0, 35 g (2, 0 mmol) de trifluorure de pipéridino-soufre et on agite pendant 48 h à 500. On lave le mélange réactionnel avec de l'eau, une solution saturée de bicarbonate de sodium et à nouveau de l'eau, on sèche sur du sulfate de magnésium et on évapore.
On purifie le résidu huileux par chromatographie sur colonne (100 g de gel de silice/acétate d'éthyle) et on obtient le composé du titre ; IR (CH2CI2) : 2220 cm-1 ; RMN-HCDCis) : 8=7, 20 (d, 4H), 7,66 (d, 4H), 8,43 (s, 2H), 9,15 (s, 1H).
On prépare comme suit le composé de départ : (a) alpha. alpha-bis-f4-bromophényl)-5-pyrimidineméthanol
A une solution refroidie à-75 de 5,2 g (33 mmol) de 5bromopyrimidine et 10,7 g (31,2 mmol) de 4,4'-dibromobenzophénone dans 130 ml de THF on ajoute, sous agitation et à l'abri de l'humidité, goutte à goutte et en 30 min, une solution de 20 ml de n-butyllithium 1,6 N dans l'hexane. On agite encore le mélange réactionnel pendant 0,5 h à- 750 et ensuite pendant 16 h à température ambiante ; on hydrolyse ensuite sous refroidissement à la glace en ajoutant 20 ml d'eau. On sépare la phase organique et on dilue avec de l'acétate d'éthyle. On lave la solution avec HCI 2N et avec une sokution semi-saturée de chlorure de sodium, on sèche sur du sulfate de sodium, on filtre et on évapore.
On purifie le résidu par chromatographie sur colonne (400 g de gel de silice, chlorure de méthylène/acétate d'éthyle 85 : 15) et on recristallise dans l'axétate d'éthyle ; P. F. 89-900, valeur de Rf=0, 11 (gel de silice, chlorure de méthylène/acétate d'éthyle 85 : 15).
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b1) 4- [a) pha-4-bromophénvi)-a) pha-hydroxy--pvrimidinvi) méthvnbenzonitrile et
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fb2 4- [a ! pha-f4-cyanophényh-aipha-hvdroxy5-pvrimidinvhrnéthv)]- benzonitrile
On agite un mélange de 3,7 g (8,8 mmol) d'alpha, alpha-bis- (4- bromophényl) -5-pyrimidineméthanol et 2,4 g (26,4 mmol) de cyanure de cuivre (l) dans 1 de DMF sous argon pendant 4 h à 1600.
On refroidit ensuite à 70 le mélange réactionnel, on ajoute goutte à goutte à celui-ci une solution de 6,4 g (39,6 mmol) de chlorure de fer (Ill) dans 20 ml d'HCI et on agite vigoureusement pedant 20 min à cette température. Après refroidissement on extrait avec de l'acétate d'éthyle. On lave la phase organique avec une solution semi-saturée de chlorure de sodium, on sèche sur du sulfate de sodium et on évapore. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne (200 g de gel de silice, hexane/acétate d'éthyle 1 : 2) et on sépare en les composés (b1) et (b2).
On obtient ainsi le 4- [atpha- (4-bromophény))-atpha-hydroxy- (5-pyrimidinyt) méthy !]- benzonitrile sous forme de produit amorphe jaune pâle ; IR (CH2CI2) : 2190, 3530 cm-1, valeur de Rf=0,27 (gel de silice, hexane/acétate d'éthyle 1 : 2) et le 4-[alpha-(4-cyanophényl)-alpha-hydroxy--(5-pyrimidinyl)méthyl]benzonitrile, P. F. 228-2300 (dans l'acétate d'éthyle), IR (Nujol) : 2225,3150 bande large) cm-1, vaieurde Rf=0, 14 ; RMN-Hl (DMSO-dG) : 5=7, 42 (s, 1H) ; 7,55 (d, H) ; 7,86 (d, 4H) ; 8,67 (s, 2H) ; 9,16 (s, 1 H).
Exemple 16 : 4-[alpha-(4-bromophényl)-alpha-fluoro-(5-pyrimidinyl)méthyl]benzonitrile
En procédant comme adns l'exemple 15 on fait réagir du 4- [alpha- (4-bromophényl)-alpha-hydroxy- (5-pyrimidinyl) méthyl]-benzonitri le [exemple 15 (b1) ] dans du 1, 2-dichloroéthane avec du trifluorure de pipéridino-soufre.
Exemple 17 : 4-[alpha-(4-cyanophényl)-alpha-fluoro(2-tétrazolyl)méthyl]benzonitrile
On dissout 399 mg d'hexaméthyidisilazane potassique à-5 dans 4 ml de toluène absolu et on dilue avec 12 ml de THF absolu. On refroidit cette solution à-75 et on y ajoute goutte à goutte en 10 min une solution de 475 mg de 4-[alpha-(4-cyanophényl)-(2-tétrazolyl)méthyl]benzonitrile (voir document EP-A-408 509, exemples 7 et 2) dans 7,5 ml de THF absolu. On agite le mélange réactionnel rouge foncé pendant encore
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1 h à la même température et on y ajoute ensuite en 15 min une solution de 0,75 g de N-fluoro-diméthylsaccharinesultame dans 7,5 ml de THF absolu, on agite encore pendant 1,5 h et on réchauffe ensuite en 1 h jusqu'à ka température ambiante TA.
On verse la solution sur 50 ml d'une solution aqueuse saturée de NaCI et on extrait au chlorure de méthylène. On lave la phase organique avec de la saumure et on concentre après séchage sur du sulfate de sodium. On délaye le produit brut trois fois en présence d'éther, on purifie par chromatographie sur colonne (gel de silice, acétate d'éthyle/hexane 1 : 1) et on cristallise dans l'hexane ; P. F. 145-146 , SM (FAB) : (M+H) +=305, CCM (acétate d'éthyle/hexane 1 : 1) : Rf=0, 5.
Exemple 18 : 4-[alpha-4-cyanophényl)-alpha-fluoro-1- (1. 2. 3- triazolyl) méthyll-benzonitrile
On dilue une solution refroidie à-5 de 798 mg d'hexaméthyldisilazanz potassique dans 8 ml de toluèn absolu avec 25 ml de THF absolu, on refroidit à-75 et en 15 min on ajoute une solution de 950 mg de 4-[alpha- (4-cyanophényl) -1- (1, 2, 3-triazolyl) méthyl]-benzonitrile (exemple 6a) dans 15 ml de THF absolu et 1 ml de DMF absolu. Après 1 h d'agitation à-75 on y ajoute unesolution de 1,5 g de N-fluoro- diméthylsaxxharinesultame dans 15 ml de THF. Après encore 1,5 h d'agitation on éloigne le bain de refroidissement, le mélange réactionnel se réchauffant alors en 1 h jusqu'à TA.
On verse le mélange réactionnel sur 100 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium et on extrait avec du chlorure de méthylène. On lave la phase organique avec de la saumure, on sèche sur du sulfate de sodium et on concentre. On délaye deux fois avec de l'éther le produit obyenu et on purifie par chromatographie sur colonne (gel de silice, acétate d'éthyle/hexane 1 : 1) ; P. F. 138-140 , SM (FAB) : (M+H) +=304, CCM (acétate d'éthyle/hexane 1 : 1) : Rf=0, 41.
Exemple 19 : Activité anticonceptionnette du chtorhvdrate de Fadrozole
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sans que le cycle menstruel soit notablement altéré
On met en cohabitation un groupe de cinq singes Bonnet femelles (M. Radiata) dans la phase féconde du cycle (jours 9-13 ; phase préovulaoire et ovulatoire) avec des congénères mâles dont la fécondité a été établie. Après 4 jours (jour 13 du cycle) on éloigne les mâles. Au soir du
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13e jour du cycle on équipe les animaux femelles de mini-pompes d'Alzet, qui libèrent en continu 500 g de chlorhydrate de Fadrozole (chlorhydrate de 5- (p-cyanophényl) -5, 6,7, 8-tétrahydroimidazo [1, 5-a] pyridine) par jour.
Vers la fin du cycle (jour 26) on retire les pompes d'Alzet. On réitère ce processus pendant les trois cycles suivants. Dans les mêmes conditions expérimentales on réalise un groupe témoin non-traité au chlorhydrate de Fadrozole comprenant également cinq singes Bonnet. Pour apprécier la régularité des cycles on mesure pendant la totalité de la durée des essais le niveau d'oestradiol et de progestérone sériques. On contrôle en outre l'arrivée de la menstruation au moment attendu.
Dans ces conditions expérimentales 80% des animaux témoins non-traités sont en état de grossesse, alors que chez les animaux traités avec le chlorhydrate de Fadrozole il n'apparaît de grossesse dans aucun cas pendant trois cycles traités. Tous les animaux traités avec le chlorhydrate de Fadrozole ont des cycles normaux, ce que l'on contrôle au moyen des valeurs en hormone du sérum et de l'arrivée de la menstruation au moment attendu. Le traitement avec du chlorhydrate de Fadrozole n'a pratiquement aucune influence sur le cycle et la longueur de la phase lutéale, le profil de progestérone et la fonction folliculaire dans le cycle suivant. L'action contraceptive du chlorhydrate de Fadrozole est réversible, car déjà peu de temps après la cohabitation les animaux traités à l'origine sont en état de grossesse.
Exemple 20 : On prépare 10000 comprimés à 100 ma. contenant chacun 0.2 mg de substance active composition :
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<tb>
<tb> Chlorhydrate <SEP> de <SEP> 5- <SEP> (p-cyanophényl) <SEP> -5, <SEP> 6,7, <SEP> 8tétrahydroimidazo <SEP> [1, <SEP> 5-a] <SEP> pyridine <SEP> 2,00 <SEP> g
<tb> Dioxyde <SEP> de <SEP> silicium <SEP> colloïdal <SEP> 2, <SEP> 00 <SEP> g
<tb> Cellulose <SEP> microcristalline <SEP> 100, <SEP> 00 <SEP> g
<tb> Lactose, <SEP> séché <SEP> par <SEP> pulvérisation <SEP> 836,00 <SEP> g
<tb> Stéarate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> 10,00 <SEP> g
<tb> Carboxyméthylcellulose <SEP> sodique <SEP> 50,00 <SEP> g
<tb> 1000,00 <SEP> g
<tb>
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Tous les constituants du noyau des comprimés sont mélangés entre eux.
Dès qu'on atteint un mélange homogène, celui-ci est pressé en noyaux de comprimés.
Exemple 21 On prépare 10000 comprimés à 100 mg. contenant chacun 1 mg de substance active : Composition :
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<tb>
<tb> Chlorhydrate <SEP> de <SEP> (-) <SEP> -5- <SEP> (p-cyanophényl) <SEP> -5, <SEP> 6, <SEP> 7, <SEP> 8tétrahydroimidazo[1,5-a]pyridine <SEP> 10,00 <SEP> g
<tb> Lactose <SEP> cristallisé <SEP> 740,00 <SEP> g
<tb> Cellulose <SEP> microcristalline <SEP> 230,00 <SEP> g
<tb> Dioxyde <SEP> de <SEP> silicium <SEP> colloîdal <SEP> 10, <SEP> 00 <SEP> g
<tb> Stéarate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> 10,00 <SEP> g
<tb> 1000, <SEP> 00g
<tb>
Tous les constituants du noyau des comprimés sont mélangés entre eux. Dès qu'on atteint un mélange homogène, celui-ci est pressé en noyaux de comprimés.