KR100219017B1 - 생리주기에 영향을 미치지 않는 피임용 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 영장류 암컷에 있어서 피임을 위한 아로마타제 억제제의 용도 및 상기와 같은 물질을 사용하는 영장류 암컷에서의 피임방법, 및 영장류 암컷에 있어서 피임용 약제학적 조성물 제조를 위한 상기한 물질의 용도에 관한 것이다.

Description

생리주기에 영향을 미치지 않는 피임용 조성물
본 발명은 생리주기에 영향을 미치지 않는 영장류 암컷의 피임용 조성물에 관한 것이다.
인간을 포함하는 영장류는 수정란이 자궁 점막내에 착상되었을 때 수태하게된다. 암컷의 생리주기에 있어서, 뇌하수체 전엽 호르몬인 FSH 및 LH의 조절하에서, 난포가 자극되고 배란이 되면, 나팔관 누두로 난자가 배출된다. 정자 세포가 난자와 만나게 되면 수정되는 것이다. 수정란이 나팔관을 통해 자궁내로 통과하는데는 3 내지 4일 걸린다. 이 시간 동안, 일련의 분열에 의해, 수정란은 미분화 배아세포(blastocyst)로 되고, 이는 수정되고 약 7일이 되면 자궁 조직내에 착상된다.
통상의 호르몬성 피임제(환제)는 배란을 억제시키는 것으로 믿어진다. 사용되는 조성물은 네가티브 피드-백 메카니즘(negative feed-back mechanism)에 의해, 생식선 자극 호르몬인 LH 및 FSH의 분비를 억제함으로써, 난포 자극 및 배란을 억제하는 합성 게스타겐(gestagen)과 오스트로겐 (oestrogen)의 배합물이다.
소위, 소환제(minipil1)는 소용량의 게스타겐으로 이루어져 있다. 이러한 유형의 피임제는 생리주기상에 억제 효과를 제공하지 못하며, 오히려 자궁 경관 점액의 생성을 자극하고, 이의 물리적 성질을 변화시켜 정자가 이를 통과할 수 없도록 만든다. 이러한 유헝의 피임법은 자궁 경관 점액을 물리적으로 변화시킴으로써 생성된 기계적 장벽상에서만 신뢰성이 있을 뿐이기에 배란 억제제를 섭쥐하는 방법보다는 신뢰성이 삭으나, 한편으로 이와 관련한 위험(부작용)은 보다 작다.
신뢰도가 큰 환제의 이점과 암컷의 생리주기에 영향을 미치지 않는 소환제의 이점을 합할 수 있다면 매우 바람직할 것이다.
본 발명에 의하여, 놀랍게도, 인간을 포함하는 영장류 암컷에 아로마타제(aromatase) 억제제를 투여함으로써, 영장류 암컷의 생리주기에 실제적으로 영향을 미치지 않으면서 동시에 신뢰성 있는 피임을 수행할 수 있음이 밝혀졌다.
효소 아로마타제를 억제하는 물질은 이미 공지되어 있다· 또한, 아로마타제억제제는 이미 생식 연령기의 여성에 대해 수정저지제(anti-fertility agent)로서 제안된 바 있다[참조 : 유럽 특허원 제340,153호, page 3, lines 5-6]. 그러나, 상기한 모든 경우에 있어서, 아로마타제 억제제는 착상 뿐만이 아니라 배란도 억제하는 방법으로 포유동물의 암컷에 있어서의 오스트로겐의 양을 감소시키는 경향이 있다. 통상의 환제의 경우에 있어서와 마찬가지로, 암컷의 생리주기가 이에 의해 크게 영향을 받음은 재론의 여지가 없다.
이와는 대조적으로, 본 발명은 영장류 암컷의 생리주기에 실제적으로 영향을 미치지 않으면서 생식 연령기의 영장류 암컷을 피임시키기 위한 아로마타제의 용도에 관한 것이다. 아로마타제 억제제의 피임 작용은 가역적인데, 다시말해서, 이를 불연속적으로 사용할 경우, 처리된 영장류에 있어서 다음의 생리주기 뿐만 아니라 이전의 생리주기에는 수태가 가능하다.
피임 목적을 위한 아로마타제 억제제의 최대 투여량은 영장류 암컷의 생리주기에 실제적으로 영향을 미치지 않는 양이다.
본 발명은 영장류 암컷의 생리주기에 실제적으로 영향을 미치지 않는 투여량의 생식 연령기의 영장류 암컷을 피임시키기 위한 아로마타제 억제제의 용도에 관한 것이다.
피임 작용에 필요한 1일 투여량에 대한 절대 상한치는 전적으로 사용된 아로마타제 억제제의 유형에 의존한다. 본 발명에 따라 사용할 수 있는 고활성 아로마타제 억제제의 경우에 있어서, 1일 투여량은, 체중이 약 60kg인 개체를 기준으로 하여, 일반적으로는 약 0.05 내지 약 30mg, 바람직하게는 약 0.01 내지 약 20mgㅇl다. 그러나, 활성이 보다 작은 아로마타제 억제제의 경우에 있어서, 1일 투여량은 보다 클 수 있다.
본 발명은 또한 아로마타제 억제제를 영장류 암컷의 생리 주기에 실제적으로 영향을 미치지 않는 투여량으로 영장류의 암컷에 투여함을 특징으로 하여 생식 연령기의 영장류 암컷을 피임시키는 방법에 관한 것이기도 하다.
본 발명은 또한 아로마타제 억제제를 영장류 암컷의 생리주기에 실제적으로 영향을 미치지 않으면서, 즉 생리주기를 아로마타제 억제제를 투여하지 않은 경우와 실제적으로 같게 진행시키면서, 생식 연령기의 영장류 암컷의 수태를 억제하는 투여량으로 포함함을 특징으로 하는 약제학적 조성물을 제조하기 위한 아로마타제 억제제의 용도에 관한 것이기도 하다. 아로마타제 억제제를 투여함으로써 야기되는 생리주기의 실제적인 혼란을 유발시키거나 생리를 지연 또는 촉진시키지 않는다.
통상적인 정의에 따라, 영장류는 여우원숭이, 원숭이 및 인간인 것으로 이해되어야 할 것이다. 영장류 암컷은 이들이 모두, 다른 포유동물, 예를 들어 설치류의 내분비계와는 매우 다른, 매우 유사한 생식 내분비계를 갖는다는 사실에 의해 특징화된다.
영장류의 아로마타제 억제제의 본 발명에 따른 피임 작용은 예를 들어 하기와 같은 실험 절차에 의해 측정될 수 있다.
주기상 수태기에 해당되는 원숭이 암컷을 수정가능한 것으로 판명된 동일종의 숫컷과 함께 서식시킨다. 배란 후, 암컷을 아로마타제 억제제로 처리한다. 동일한 실험 조건하에서, 시험 화합물로 처리하지 않은 대조 암컷을 준비하고, 처리그룹의 수태율을 비처리된 대조 그룹의 수태율과 비교한다. 주기의 규칙성을 검정하기 위해, 적합한 번수(예 : 기초 유지 온도; 혈청 호르몬 양, 특히 혈청 프로게스테론 양과 같은 호르몬 양 및/또는 예기된 시간에서의 생리 개시일)를 실험을 수행하는 동안 측정한다. 또한, 후속 주기의 변수(예 : 생리 개시일, 황체기의 길이 및/또는 난포 작용)를 이용하여, 본 발명에 따라 사용된 아로마타제 억제제로 처리된 영장류의 생리주기가 실제적으로 영향을 받지 않았음을 입증할 수 있다. 아로마타제 억제제를 본 발명에 따라 사용하면, 처리된 영장류는 수태되지 않으며, 예를 들어 생리가 예정된 시간에 발생하고, 후속 주기상에서 생리주기의 길이, 황체기의 길이, 프로게스테론 특성 및/또는 난포 작용이 실제적으로 영향을 받지 않는다는 사실로부터 명백히 알 수 있는 바와 같이, 생리주기는 필수적으로 통상적인 규칙성(즉, 필수적으로 아로마타제 억제제를 투여하지 않은 경우와 같은 규칙성)을 가지고 진행된다.
본 발명에 따른 사용시 필요한 아로마타제 억제제의 최소 유효량은 실험적으로, 예를 들어 원숭이에 대해 예를 들어 하기와 같은 실험 절차를 이용하여 측정할수 있다 :
a) 아로마타제 억제제의 총 투여량을, 피임 작용이 관찰되지 않을 때까지, 즉 상당한 비율의 동물이 수태될 때까지 감소시키고/시키거나;
b) 처리기간을, 피임작용이 관찰되지 않을 때까지, 즉 상당한 비율의 동물 또는 모든 동물이 수태될 때까지 단축시킨다.
최소 투여량이란 비처리된 대조 그룹과 비교하여 수태율을 상당히 감소시키는활성성분의 최소 투여량으로 정의된다.
'상당한'이란 예를 들어 스튜던트 t-시험(Student's t-test)과 같은 통상의통계 방법에 따른 상당함을 의미한다.
본 발명에 따라 사용된 아로마타제 억제제의 투여 기간은, 영장류 암컷의 생리 주기가 실제적으로 영향을 받지 않도록 선택해야 한다. 예를 들어, 배란 후, 예를 들어 배란되고 2 내지 3일후에 투여하기 시작할 수 있고, 배란되고 약 5 또는 약 6일후로부터 생리주기의 거의 말기까지 계속해서 투여할 수 있다.
아로마타제 억제제란 안드로겐을 오스트로겐으로 전환시킬 수 있는 효소아로마타제(오스트로겐 신테타제)를 억제하는 물질로서 이해되어야 할 것이다. 본 발명의 범주내에서, 선택적인 아로마타제 억제제, 즉 아로마타제를 억제하는 것은 물론, 다른 스테로이드 호르몬(예 : 게스타겐, 안드로겐 및 글루코-및 미네랄로-코르티코이드)의 생합성시 가능한 한 바람직하지 못한 다른 억제 효과를 거의 나타내지 않으며, 예를 들어 아드레날린 비대증을 유발시키지 않은 아로마타제 억제제가 바람직하다.
아로마타제 억제제는 비-스테로이드성 또는 스테로이드성 화학구조를 가질수 있다. 본 발명에 따라, 비-스테로이드성 아로마타제 억제제 및 스테로이드성아로마타제 억제제를 모두 사용할 수 있다.
아로마타제 억제제에 대해, 이는, 특히 아로마타제 활성의 시험관내 억제도의 측정시, IC50이 10-5M 이하, 특히 10-6M 이하, 바람직하게는 10-7M 이하, 가장 바람직하게는 10-8M 이하인 아로마타제 억제 물질을 의미하는 것으로 이해되어야 할것이다.
아로마타제 활성의 시험관내 억제도는 예를 들면 하기 문헌에 기술된 방법을 이용하여 입증할 수 있다[참조 : J. Bio1. Chem. 249, 5364 (1974) 또는 J. EnzymeInhib. 4, 169 (1990)]. 또한, 아로마타제 억제시의 IC50치는 예를 들어 인체의 태반 마이크로좀의 4-14C-안드로스테네디온이 4-14C-오스트론으로 전환되는 것을 억제하는 방법에 관한 직접 생성물 분리 방법에 의해 시험관내에서 수득할 수 있다.
아로마타제 억제제에 대해, 이는, 생체내 아로마타제 억제시의 최소 유효량이 1Omg/kg 이하, 특히 1mg/kg 이하, 바람직하게는 O.1mg/kg 이하, 가장 바람직하게는 O.O1mg/kg 이하인 아로마타제 억제 물질이 가장 바람직한 것으로 이해되어야할 것이다.
생체내 아로마타제 억제도는 예를 들어 안드로스테네디온(30mg/kg, 피하내)을 미숙성된 랫트 암컷에 4일에 걸쳐 단독적으로 투여하거나, 본 발명의 화합물(경구 또는 피하내)과 함께 투여하는 방법으로 4회 투여한 후, 랫트를 치사하고, 자궁을 분리한 후, 칭량하고, 아로마타제 억제도를, 안드로스테네디온을 단독적으로 투여함으로써 유발된 자궁의 비대증이 본 발명에 따른 화합물을 동시에 투여함으로써억제되거나 감소되는 정도를 측정함으로써 결정한다[참조 : J. Enzyme Inhib. 4,179 (1990)].
아로마타제 억제제로서 하기 그룹의 화합물을 예시한다. 각각의 개별적인 그룹은 본 발명에 따라 성공적으로 사용할 수 있는 아로마타제 억제제 그룹을 형성한다.
(a) 유럽 특허원 제165 904호에서 정의된 특히 하기 일반식(I)의 화합물, 이의 7,8-디하이드로 유도체, 하기 일반식(I*)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이들의 염.
상기식에서,
R1은 수소; 저급 알킬; 하이드록시, 저급 알콕시, 저급 알카노일옥시, 저급 알카노일, 아미노, 저급 알킬아미노, 디-저급 알킬아미노, 할로겐, 설포, 카복시, 저급 알콕시카보닐, 카바모일 또는 시아노에 의해 치환된 저급 알킬; 니트로; 할로겐; 하이드록시; 저급 알콕시; 저급 알카노일옥시; 페닐설포닐옥시; 저급 알킬설포닐옥시; 머캅토; 저급 알킬티오; 저급 알킬설피닐; 저급 알킬설포닐; 저급 알카노일티오; 아미노; 저급 알킬아미노; 디-저급알킬아미노; 저급 알킬렌아미노; N-모르폴리노; N-티오모르폴리노; 비치환되거나 4-위치에서 저급 알킬-치환된 N-피페라지노; 트리-저급 알킬암모니오; 설포; 저급 알콕시설포닐; 설파모일; 저급 알킬설파모일; 디-저급 알킬설파모일; 포르밀; 비치환되거나, 하이드록시, 저급 알콕시,저급 알카노일옥시, 저급 알킬, 페닐 또는 아미노에 의해 질소 원자위치에서 치환된 이미노메틸; C2-7알카노일; 벤조일; 카복시; 저급 알콕시카보닐; 카바모일; 저급 알킬 카바모일; 디-저급 알킬카바모일; 시아노; 5-테트라졸릴; 비치환되거나 저급 알킬-치환된 4,5-디하이드로-2-옥사졸릴; 또는 하이드록시카바모일이고, R2는 수소; 저급 알킬; 페닐-저급 알킬; 카복시-저급 알킬; 저급 알콕시카보닐-저급 알킬; 할로겐; 하이드록시; 저급 알콕시; 저급 알카노일옥시; 머캅토; 저급 알킬티오; 페닐-저급 알킬티오; 페닐티오; 저급 알카노일티오; 카복시; 저급 알콕시-카보닐; 또는 저급 알카노일이며, n 은 0 내지 4의 수이다.
상기한 래디칼중에서 페닐환은 비치환되거나 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 할로겐에 의해 치환된 페닐설포닐옥시, 페닐이미노메틸, 벤조일, 페닐-저급 알킬, 페닐-저급 알킬티오 및 페닐티오일 수 있고, 일반식(Ⅰ*)의 화합물에 있어서, 두개의 치환체 C6H4-R1및 R2는 포화된 환의 각각의 포화된 탄소원자에 결합될 수 있거나, 동일한 탄소원자 또는 상이한 탄소원자에 둘다 결합될 수 있다.
각각의 개별적인 화합물로는 특히 하기와 같은 화합물들을 예시할 수 있다.
(1) 5-(p-시아노페닐)이미다조[1,5-a]피리딘,
(2) 5-(p-에톡시카보닐페닐)이미다조[1,5-a]피리딘,
(3) 5-(p-카복시페닐)이미다조[1,5-a]피리딘,
(4) 5-(p-3급-부틸아미노카보닐페닐)이미다조[1,5-a]피리딘,
(5) 5-(p-에톡시카보닐페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피리딘,
(6) 5-(p-카복시페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피리딘,
(7) 5-(p-카바모일페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피리딘,
(8) 5-(p-톨릴)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피리딘,
(9) 5-(p-하이드록시메틸페닐)이미다조[1,5-a]피리딘,
(10) 5-(p-시아노페닐)-7,8-디하이드로이미다조[1,5-a]피리딘,
(11) 5-(p-브로모페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피리딘,
(12) 5-(p-하이드록시메틸페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피리딘,
(13) 5-(p-포르밀페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피리딘,
(14) 5-(p-시아노페닐)-5-메틸티오-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피리딘,
(15) 5-(p-시아노페닐)-5-에톡시카보닐-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피리딘,
(16) 5-(p-아미노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-ㅍ피리딘,
(17) 5-(p-포르밀페닐)이미다조[1,5-a]피리딘,
(18) 5-(p-카바모일페닐)이미다조[1,5-a]피리딘,
(19) 5H-5-(4-3급-부틸아미노카보닐페닐)-6,7-디하이드로피롤로[1,2-c]이미다졸,
(20) 5H-5-(4-시아노페닐)-6,7-디하이드로피롤로[1,2-c]이미다졸,
(21) 5H-5-(4-시아노페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로이미다조[1,5-a]아제핀,
(22) 5-(4-시아노페닐)-6-에톡시카보닐메틸-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피리딘,
(23) 5-(4-시아노페닐)-6-카복시메틸-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피리딘,
(24) 5-벤질-5-(4-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피리딘,
(25) 7-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피리딘,
(26) 7-(p-카바모일페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피리딘,
(27) 5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-ㅟ피리딘[=파드로졸(Fa(drozo1)].
(b) 유럽 특허원 제236 940호에서 정의된 특히 하기 일반식(I)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염.
상기식에서, R 및 Ro는 서로 독립적으로 각각 수소 또는 저급 알킬이거나, 이들이 결합되어 있는 벤젠환과 함께 인접한 탄소 원자에서 나프탈렌 또는 테트라하이드로나프탈렌 환을 형성하고, R1은 수소, 저급 알킬, 아릴, 아릴-저급 알킬 또는 저급 알케닐이며, R2는 수소, 저급 알킬, 아릴, 아릴-저급 알킬,(저급 알킬, 아릴 또는 아릴-저급알킬)티오 또는 저급 알케닐이거나, R1과 R2는 함께 저급 알킬리덴 또는 C4-C6알킬렌을 형성하고, W는 1-이미다졸릴, 1-(1,2,4 또는 1,3,4)-트리아졸릴, 3-피리딜 또는 저급알킬에 의해 치환된 상기한 헤테로사이클릭 래디칼증의 하나이다.
상기한 정의의 범주내에서의 아릴은 비치환되거나 저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시, 저급 알카노일옥시, 니트로, 아미노, 할로겐, 트리플루오로메틸, 시아노, 카복시, 저급 알콕시카보닐, 카바모일, N-저급 알킬카바모일, N,N-디-저급 알킬카바모일, 저급 알카노일, 벤조일, 저급 알킬설포닐, 설파모일, N-저급 알킬설파모일및 N,N-디-저급 알킬설파모일로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 또는 두개의 치환체에 의해 치환된 페닐; 비치환되거나 저급 알킬, 저급 알콕시, 시아노 또는 할로겐에 의해 일치환된 티에닐, 인돌릴, 피리딜 또는 푸릴을 의미한다.
각각의 개별적인 화합물로는 특히 하기 화합물들을 예시할 수 있다 :
(1) 4-[알파-(4-시아노페닐)-1-이미다졸릴메틸] 벤조니트릴,
(2) 4-[알파-(3-피리딜)-1-이미다졸릴메틸]벤조니트릴,
(3)4-[알파-(4-시아노벤질)-1-이미다졸릴메틸]벤조니트릴,
(4) 1-(4-시아노페닐)-1-(1-이미다졸릴)에틸렌,
(5) 4-[알파-(4-시아노페닐)-1-(1,2,4-트리아졸)메틸]벤조니트릴,
(6) 4-[알파-(4-시아노페닐)-3-피리딜메틸]벤조니트릴.
(c) 유럽 특허원 제408 509호에서 정의된 특히 하기 일반식(I)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염.
상기식에서, Tetr은 비치환되거나 5-위치에서 저급 알킬, 페닐-저급 알킬 또는 저급알카노일에 의해 치환된 1-또는 2-테트라졸릴이고, R1및 R2는 서로 독립적으로 각각 수소; 비치환되거나 하이드록시, 저급 알콕시, 할로겐, 카복시, 저급 알콕시카보닐,(아미노, 저급 알킬아미노 또는 디-저급알킬아미노) 카보닐 또는 시아노에 의해 치환된 저급 알킬; 저급 알케닐; 아릴; 헤테로아릴; 아릴-저급 알킬; C3-C6사이클로알킬; C3-C6사이클로알킬-저급 알킬; 저급 알킬티오; 아릴티오; 또는 아릴-저급 알킬티오이거나, R1및 R2는 함께 비치환되거나 저급 알킬에 의해 치환된 직쇄 C4-C6알킬렌, 일반식-(CH2)m-1,2-페닐렌-(CH2)n의 그룹(여기서, m 및 n은 서로 독립적으로 각각 1 또는 2이고, 1,2-페닐렌은 후술될 아릴의 정의중 페닐에 대해 정의한 바와 같이 치환되거나 비치환된 것이다) 또는 아릴에 의해 일-또는 이-치환 되거나 비치환된 저급 알킬리덴을 힝성하고, R 및 Ro는 서로 독립적으로 각각 수소 또는 저급 알킬이거나, 함께 벤젠환의 인접한 탄소원자에서 후술될 아릴의 정의중 페닐에 대해 정의한 바와 같이 치환되거나 비치환된 벤조 그룹을 형성한다.
상기한 정의에 있어서, 아릴은 저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시, 저급 알카노일옥시, 니트로, 아미노, 할로겐, 트리플루오로메틸, 카복시, 저급 알콕시카보닐, (아미노, 저급 알킬아미노 또는 디-저급 알킬아미노)카보닐, 시아노, 저급 알카노일, 벤조일, 저급 알킬설포닐 및 (아미노, 저급 알킬아미노 또는 디-저급 알킬아미노)설포닐로 이루어진 그룹중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환되거나 비치환된 페닐이고, 헤테로아릴은 상기한 아릴의 정의중 페닐에 대해 정의한 바와 같이 치환되거나 비치환된 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 푸라닐, 티에닐, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 이소티아졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미딜, 피라지닐, 트리아지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사디아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 퀴놀릴 및 이소퀴놀릴로 이루어진 그룹중에서 선택된 방향족 헤테로사이클릭 래디칼이다.
각각의 개별적인 화합물로는 특히 하기 화합물들을 예시할 수 있다 :
(1) 4-(2-테트라졸릴)메틸벤조니트릴,
(2) 4-[α-(4-시아노페닐)-(2-테트라졸릴)메틸]벤조니트릴,
(3) 1-시아노-4-(1-테트라졸릴)메틸나프탈렌,
(4) 4-[α-(4-시아노페닐)-(1-테트라졸릴)메틸]벤조니트릴.
(d) 유럽 특허원 제91810110.6호에서 정의된 특히 하기 일반식(I)의 화합물및 약제학적으로 허용되는 이의 염.
상기식에서, X는 할로겐, 시아노, 카바모일, N-저급 알킬카바모일, N-사이클로알킬-저급 알킬카바모일, N,N-디-저급 알킬카바모일, N-아릴카바모일, 하이드록시, 저급알큭시, 아릴-저급 알콕시 또는 아릴옥시(여기서, 아릴은 각각 저급 알킬, 하이드록시, 저급 알콕시, 할로겐 및/또는 트리플루오로메틸에 의해 치환되거나 비치환된 페닐 또는 나프틸이다)이고, Y는 그룹-CH2-A[여기서, A는 1-이미다졸릴, 1-(1,2,4-트리아졸릴), 1-(1,3,4-트리아졸릴), 1-(1,2,3-트리아졸릴), 1-(1,2,5-트리아졸릴), 1-테트라졸릴 또는 2-테트라졸릴이다] 또는 수소이며, R1및 R2는 서로 독립적으로 각각 수소, 저급 알킬 또는 Y에 대해 정의된 바와 같은 그룹-CH2-A이거나, 함께-(CH2)n-(여기서, n은 3, 4 또는 5이다)을 형성하고, 단, 래디칼 Y, R1및 R2중의 하나는 그룹-CH2-A 이며, R1또는 R2의 정의로서의 그룹-CH2-A에 있어서, X가 브롬, 시아노 또는 카바모일일경우에 A는 1-이미다졸릴 이외의 것이고, Y의 정의로서의 그룹-CH2-A에 있어서, X가 할로겐 또는 저급 알콕시이고, R1이 수소이며, R2가 수소 또는 저급 알킬일 경우에 A는 1-이미다졸릴 이외의 것이다.
각각의 개별적인 화합물로는 특히 하기 화합물들을 예시할 수 있다 :
(1) 7-시아노-4-[1-(1,2,4-트리아졸릴)메틸]-2,3-디메틸벤조푸란,
(2) 7-시아노-4-(1-이미다졸릴메틸)-2,3-디메틸벤조푸란,
(3) 7-카바모일-4-(1-이미다졸릴메틸)-2,3-디메틸벤조푸란,
(4) 7-N-(사이클로헥실메틸)카바모일-4-(1-이미다졸릴메틸)-2,3-디메틸벤조푸란.
(e) 스위스연방 특허원 제1339/90-7호에서 정의된 특히 하기 일반식(I)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염.
상기식에서, Az는 저급 알킬 또는 아릴-저급 알킬에 의해 탄소 원자에서 치환되거나 비치환된, 환 질소 원자를 통해 결합된 이미다졸릴, 트리아졸릴 또는 테트라졸릴이고, Z는 카복시, 저급 알콕시카보닐, 카바모일, N-저급 알킬카바모일, N,N-디-저급알킬카바모일, N-아릴 카바모일, 시아노, 할로겐, 하이드록시, 저급 알콕시, 아릴-저급 알큭시, 아릴옥시, 저급 알킬, 트리플루오로메틸 또는 아릴-저급알킬이며, R1및 R2는 서로 독립적으로 각각 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시, 할로겐 또는 트리플루오로메틸이고, 점선은 추가의 결합이 있거나 없음을 나타낸다.
여기서, 아릴은 저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시, 할로겐 및 트리플루오로메틸로 이루어진 그룹중에서 선택된 하나 또는 두개의 치환체에 의해 치환되거나 비치환된 페닐 또는 나프틸이고, Z 또는 R2는 8-위치에서 하이드록시 이외의 것이다.
각각의 개별적인 화합물로는 특히 하기 화합물들을 예시할 수 있다 :
(1) 6-시아노-1-(1-이미다졸릴)-3,4-디하이드로나프탈렌,
(2) 6-시아노-1-[1-(1,2,4-트리아졸릴)]-3,4-디하이드로나프탈렌,
(3) 6-클로로-1-(1-이미다졸릴)-3,4-디하이드로나프탈렌,
(4) 6-브로모-1-(1-이미다졸릴)-3,4-디하이드로나프탈렌.
(f) 스위스연방 특허원 제3014/90-0호에서 정의된 특히 하기 일반식(I)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염.
상기식에서, Z는 5-이소티아졸릴; 5-티아졸릴; 5-이속사졸릴; 5-옥사졸릴; 5-(1,2,3-티아디아졸릴); 5-(1,2,3-옥사디아졸릴); 3-(1,2,5-티아디아졸릴); 3-(1,2,5-옥사디아졸릴); 4-이소티아졸릴; 4-이속사졸릴; 4-(1,2,3-티아디아졸릴); 4-(1,2,3-옥사디아졸릴); 2-(1,3,4-티아디아졸릴); 2-(1,3,4-옥사디아졸릴); 5-(1,2,4-티아디아졸릴); 및 5-(1,2,4-옥사디아졸릴)로 이루어진 그룹중에서 선택된, 질소-함유 5원 헤테로방향족 환이고, R 및 Ro는 수소이거나, 함께 저급 알킬; 저급 알콕시; 하이드록시; 할로겐; 또는 트리플루오로메틸에 의해 치환되거나 비치환된 벤조 그룹을 형성하며, R1은 수소; 하이드록시; 염소; 또는 불소이고, R3은 수소이며, R2는 수소; 저급 알킬; 또는 저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시, 할로겐, 트리플 루오로메틸 또는 시아노에 의해 치환되거나 비치환된 페닐이거나, R1과 R2는 함께 메틸리덴을 형성하거나, R2와 R3은 함께-(CH2)3-을 형성하거나, R1과 R2와 R3이 함께 그룹=CH-(CH2)2-(여기서, 단일 결합은 벤젠 환에 결합된다)를 형성하고, X는 시아노이거나, R2와 R3이 함께-(CH2)3-을 형성하거나 R1과 R2와 R3이 함께 그룹=CH-(CH2)2-를 형성할 경우에는 할로겐일 수도 있다.
각각의 개별적인 화합물로는 특히 하기 화합물들을 예시할 수 있다.
(1) 4-[α-(4-시아노페닐)-α-하이드록시-5-이소티아졸릴메틸]벤조니트릴,
(2) 4-[α-(4-시아노페닐)-5-이소티아졸릴메틸]벤조니트릴,
(3) 4-[α-(4-시아노페닐)-5-티아졸릴메틸]벤조니트릴,
(4) 1-(4-시아노페닐)-1-(5-티아졸릴)에틸렌,
(5) 6-시아노-1-(5-이소티아졸릴)-3,4-디하이드로-나프탈렌,
(6) 6-시아노-1-(5-티아졸릴)-3,4-디하이드로나프탈렌.
(g) 스위스연방 특허원 제3014/90-0호에서 정의된 특히 하기 일반식(VI)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염.
상기식에서, Z는 5-이소티아졸릴; 5-티아졸릴; 5-이속사졸릴; 5-옥사졸릴; 5-(1,2,3-티아디아졸릴); 5-(1,2,3-옥사디아졸릴); 3-(1,2,5-티아디아졸릴); 3-(1,2,5-옥사디아졸릴); 4-이소티아졸릴; 4-이속사졸릴; 4-(1,2,3-티아디아졸릴); 4-(1,2,3-옥사디아졸릴); 2-(1,3,4-티아디아졸릴); 2-(1,3,4-옥사디아졸릴); 5-(1,2,4-티아디아졸릴); 및 5-(1,2,4-옥사디아졸릴)로 이루어진 그룹중에서 선택된, 질소-함유 5원 헤테로방향족 환이고, R 및 Ro는 각각 수소이거나, 함께 저급 알킬; 저급 알콕시; 하이드록시; 할로겐; 또는 트리플루오로메틸에 의해 치환되거나 비치환된 벤조 그룹을 형성하며, R1은 수소; 하이드록시; 염소; 또는 불소이고, R3은 수소이며, R2는 수소; 저급 알킬; 또는 저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시, 할로겐, 트리플 루오로메틸, 아릴-저급 알콕시 또는 아릴옥시에 의해 치환되거나 비치환된 페닐이거나, R1과 R2는 함께 메틸리덴을 형성하고, W2는 할로겐, 하이드록시, 저급 알콕시, 아릴-저급 알콕시 또는 아릴옥시이다.
각각의 경우에 있어서의 아릴은 저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시, 할로겐 또는 트리플루오로메틸에 의해 치환되거나 비치환된 페닐이다.
각각의 개별적인 화합물로는 특히 하기 화합물들을 예시할 수 있다 :
(1) 비스(4,4'-브로모페닐)-(5-이소티아졸릴)메탄올,
(2) 비스(4,4'-브로모페닐)-(5-이소티아졸릴)메탄,
(3) 비스(4,4'-브로모페닐)-(5-티아졸릴)메탄올,
(4) 비스(4,4'-브로모페닐)-(5-티아졸릴)메탄.
(h) 스위스연방 특허원 제3923/90-4호에서 정의된 특히 하기 일반식(I)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염.
상기식에서, Z는 저급 알킬, 하이드록시, 저급 알콕시, 할로겐 또는 트리플루오로메틸에 의해 치환되거나 비치환된, 헤테로사이클릭 환을 통해 결합된 이미다졸릴; 트리아졸릴; 테트라졸릴; 피롤릴; 피라졸릴; 인돌릴; 이소인돌릴; 벤즈이미다졸릴; 벤조피라졸릴; 벤조트리아졸릴; 피리딜; 피리미딜; 피라지닐; 피리다지닐; 트리아지닐; 퀴놀리닐; 또는 이소퀴놀리닐이고, R1및 R2는 서로 독립적으로 각각 수소 또는 저급 알킬이거나, 함께 C3-C4알킬렌, 또는 후술될 아릴에 대해 나타낸 바와 같이 치환되거나 비치환된 벤조그룹을 형성하며, R은 수소; 저급 알킬; 아릴; 또는 헤테로아릴이고, X는 시아노; 카바모일; N-저급 알킬카바모일; N,N-디-저급 알킬카바모일; N,N-저급 알킬렌카바모일; -O-,-S-또는-NR-[여기서, R는 수소, 저급 알킬 또는 저급 알카노일이다]에 의해 차단된 N,N-저급 알킬렌카바모일; N-사이클로알킬카바모일; N-(저급 알킬-치환된 사이클로알킬)카바모일; N-사이클로알킬-저급 알킬카바모일; N-(저급 알킬-치환된 사이클로알킬)-저급알킬카바모일; N-아릴-저급 알킬카바모일; N-아릴카바모일; N-하이드록시카바모일; 하이드록시; 저급 알콕시; 아릴-저급 알콕시 또는 아릴옥시이거나, X는 Z가 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조피라졸릴 또는 벤조트리아졸릴일 경우에는 할로겐 일 수도 있다.
여기서, 아릴은 저급 알킬; 저급 알케닐; 저급 알키닐; 저급 알킬렌(두개의 인접한탄소 원자에 결합된); C3-C8사이클로알킬; 페닐-저급 알킬; 페닐; 또한 하이드록시, 저급 알콕시, 페닐-저급 알콕시, 저급 알카노일옥시, 할로겐, 아미노, 저급 알킬아미노, 디-저급 알킬아미노, 머캅토, 저급 알킬티오, 저급 알킬설피닐, 저급 알킬설포닐, 카복시, 저급 알콕시카보닐, 카바모일, N-저급 알킬카바모일, N,N-디-저급 알킬카바모일 및/또는 시아노에 의해 치환된 저급 알킬; 하이드록시; 저급 알콕시; 할로-저급 알콕시; 페닐-저급 알콕시; 페녹시; 저급 알케닐옥시; 할로-저급 알케닐옥시; 저급 알키닐옥시; 저급 알킬렌디옥시(두개의 인접한 탄소원자에 결합된); 저급 알카노일옥시; 페닐-저급 알카노일옥시; 페닐카보닐옥시; 머캅토; 저급알킬티오; 페닐-저급 알킬티오; 페닐티오; 저급 알킬설피닐; 페닐-저급 알킬설피닐; 페닐설피닐; 저급 알킬설포닐; 페닐-저급 알킬설포닐; 페닐설포닐; 할로겐; 니트로; 아미노; 저급 알킬아미노; C3-C8사이클로알킬아미노; 페닐-저급 알킬아미노; 페닐아미노; 디-저급 알킬아미노; N-저급 알킬-N-페닐아미노; N-저급 알킬-N-페닐-저급 알킬아미노; 저급 알킬렌아미노; -O-,-S-또는-NR-(여기서, R는 수소, 저급 알킬 또는 저급 알카노일이다)에 의해 차단된 저급 알킬렌아미노; 저급 알카노일아미노; 페닐-저급 알카노일아미노; 페닐카보닐아미노; 저급 알카노일; 페닐-저급 알카노일; 페닐카보닐; 카복시; 저급 알콕시카보닐; 카바모일; N-저급 알킬카바모일; N,N-디-저급 알킬카바모일; N,N-저급 알킬렌카바모일; -O-,-S-또는-NR-(여기서, R는 수소, 저급 알킬 또는 저급 알카노일이다)에 의해 차단된 N,N-저급알킬렌카바모일; N-사이클로알킬카바모일; N-(저급 알킬-치환된 사이클로알킬)카바모일; N-사이클로알킬-저급 알킬카바모일; N-(저급 알킬-치환된 사이클로알킬)-저급 알킬카바모일; N-하이드록시카바모일; N-페닐-저급 알킬카바모일; N-페닐 카바모일; 시아노; 설포; 저급 알콕시설포닐; 설파모일; N-저급 알킬설파모일; N,N-디-저급 알킬설파모일; 및 N-페닐설파모일로 이루어진 그룹중에서 선택된 1 내지 4개의 치환체에 의해 치환되거나 비치환된 페닐 또는 나프틸이고, 상기한 페닐 및 나프릴의 치환체로서 가능한 페닐 그룹은 또한 저급 알킬; 저급 알콕시; 하이드록시; 할로겐 및/또는 트리플루오로메틸에 의해 치환되거나 비치환될 수 있으며, 헤테로아릴은 저급 알킬; 하이드록시; 저급 알콕시; 할로겐; 시아노 및 트리플루오로메틸중에서 선택된 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 치환체에 의해 치환되거나 비치환된 인돌릴, 이소인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조피라졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조[b]푸라닐, 벤조[b]티에닐, 벤즈옥사졸릴 또는 벤조티아졸릴이다.
상기한 화합물로는 Z가 1-이미다졸릴; 1-(1,2,4-트리아졸릴); 1-(1,3,4-트리아졸릴); 1-(1,2,3-트리아졸릴); 1-테트라졸릴; 2-테트라졸릴; 3-피리딜; 4-피리딜; 4-피리미딜; 5-피리미딜; 또는 2-피라지닐이고, R1및 R2가 각각 독립적으로 수소; 또는 저급 알킬이거나, 함께 1,4-부틸렌 또는 벤조 그룹을 형성하며, R이 저급알킬; 시아노, 카바모일, 할로겐, 저급 알킬, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 저급알콕시 또는 페녹시에 의해 치환되거나 비치환된 페닐; 또는 저급 알킬, 할로겐 및 시아노 중에서 선택된 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 치환체에 의해 치환되거나 비치환된 벤조트리아졸릴 또는 벤조[b]푸라닐이고, X가 시아노 또는 카바모일이거나, Z가 1-이미다졸릴, 1-(1,2,4-트리아졸릴), 1-(1,3,4-트리아졸릴), 1-(1,2,3-트리아졸릴), 1-테트라졸릴 또는 2-테트라졸릴인 경우에는 할로겐일 수도 있는 일반식(l)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염이 특히 바람직하다.
각각의 개별적인 화합물로는 특히 하기 화합물들을 예시할 수 있다.
(1) 4-[α-(4-시아노페닐)-α-플루오로-1-(1,2,4-트리아졸릴)메틸]벤조니트릴,
(2) 4-[α-(4-시아노페닐)-α-플루오로-(2-테트라졸릴)메틸]벤조니트릴,
(3) 4-[α-(4-시아노페닐)-α-플루오로-(1-테트라졸릴)메틸]벤조니트릴,
(4) 4-[α-(4-시아노페닐)-α-플루오로-(1-이미다졸릴)메틸]벤조니트릴,
(5) 1-메틸-6-[α-(4-클로로페닐)-α-플루오로-1-(1,2,4-트리아졸릴)메틸]벤조트리아졸,
(6) 4-[α-(4-시아노페닐)-α-플루오로-1-(1,2,3-트리아졸릴)메틸]벤조니트릴,
(7) 7-시아노-4-[α-(4-시아노페닐)-α-플루오로-1-(1,2,4-트리아졸릴)메틸]-2,3-디메틸벤조[b]푸란,
(8) 4-[α-(4-브로모페닐)-α-플루오로-1-(1,2,4-트리아졸릴)메틸]벤조니트릴,
(9) 4-[α-(4-시아노페닐)-α-플루오로-(5-피리미딜)메틸]벤조니트릴,
(10) 4-[α-(4-브로모페닐)-α-플루오로-(5-피리미딜)메틸]벤조니트릴,
(11) 4-[α-(4-시아노페닐)-α-플루오로-(3-피리딜)메틸]벤조니트릴,
(12) 7-브로모-4-[α-(4-시아노페닐)-α-플루오로-(1-이미다졸릴)메틸]-2,3-디메틸벤조[b]푸란,
(13) 7-브로모-4-[α-(4-시아노페닐)-α-플루오로-1-(1,2,4-트리아졸릴)메틸]-2,3-디메틸벤조[b]푸란,
(14) 4-[α-(4-시아노페닐)-α-플루오로-(5-피리미딜)메틸]벤조니트릴,
(15) 4-[α-(4-브로모페닐)-α-플루오로-(5-피리미딜)메틸]벤조니트릴,
(16) 4-[α-(4-시아노페닐)-1-(1,2,3-트리아졸릴)메틸]벤조니트릴,
(17) 2,3-디메틸-4-[α-(4-시아노페닐)-1-(1,2,4-트리아졸릴)메틸]-7-시아노볜조[b]푸란,
(18) 4-[α-(4-시아노페닐)-(5-피리미딜)메틸]벤조니트릴,
(19) 4-[α-(4-브로모페닐)-(5-피리미딜)메틸]벤조니트릴,
(20) 2,3-디메틸-4-[α-(4-시아노페닐)-(1-이미다졸릴)메틸]-7-브로모벤조[b]푸란.
(21) 2,3-디메틸-4-[α-(4-시아노페닐)-1-(1,2,4-트리아졸릴)메틸]-7-브로모벤조[b]푸란.
(i) 유럽 특허원 제114 033호에서 정의된 특히 하기 일반식(I)의 화합물 및 이의 염.
상기식에서, R1은 수소이고; R2는 수소, 설포, C1-Cn어 알카노일 또는 C1-C7알칸설포닐이고; R3은수소이거나, R1은 C1-C12알킬, C2-C12알케닐, C2-C7알키닐, C3-C10사이클로알킬, C3-C10사이클로알케닐, C3-C6사이클로알킬-C1-C4알킬, C3-C6-사이클로알킬-C2-C4 알케닐또는 C3-C6사이클로알케닐-C1-C4알킬이며; 또는 수소, C1-C7알킬, 설포, C1-C7알카노일 또는 C1-C7알칸설포닐이고; R3은 수소 또는 C1-C7알킬이다. 각각의 개별적인 화합물로는 특히 하기 화합물들을 예시할 수 있다 :
(1) 1-(4-아미노페닐)-3-메틸-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온,
(2) 1-(4-아미노페닐)-3-n-프로필-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온,
(3) 1-(4-아미노페닐)-3-이소부틸-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온,
(4) 1-(4-아미노페닐)-3-n-헵틸-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온,
(5) 1-(4-아미노페닐)-3-사이클로헥실메틸-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디 온.
(j) 유럽 특허원 제166 692호에서 정의된 특히 하기 일반식(I)의 화합물 및 이의 염.
상기식에서, R1은 수소; 탄소수 1 내지 12의 알킬; 탄소수 2 내지 12의 알케닐; 저급 알키닐; 탄소수 3 내지 10의 사이클로알킬 또는 사이클로알케닐; 탄소수 4 내지10의 사이클로알킬-저급 알킬; 탄소수 5 내지 10의 사이클로알킬-저급알케닐; 탄소수 4 내지 10의 사이클로알케닐-저급 알킬; 또는 각각 저급알킬, 하이드록시, 저급 알콕시, 아실옥시, 아미노, 저급 알킬아미노, 디-저급 알킬아미노, 아실아미노 또는 할로겐에 의해 치환되거나 비치환된, 탄소수 6 내지 12의 아릴 또는 탄소수 7 내지 15의 아럴-저급 알킬이고, R2는 수소; 저급 알킬; 설포; 저급 알카노일; 또는 저급 알칸설포닐이며, R3은 수소, 또는 저급 알킬이고, R4는 수소, 저급 알킬, 페닐 또는-N(R2)(R3)에 의해 치환된 페닐이다. 여기서, 저급이란 용어는 탄소수가 7 이하임을 의미한다.
각각의 개별적인 화합물로는 특히 하기 화합물들을 예시할 수 있다 :
(1) 1-(4-아미노페닐)-3-n-프로필-3-아자비사이클로[3.1.1]헵탄-2,4-디온,
(2) 1-(4-아미노페닐)-3-메릴-3-아자비사이클로[3.1.1]헵탄-2,4-디은,
(3) 1-(4-아미노페닐)-3-n-데실-3-아자비사이클로[3.1.1]헵탄-2,4-디온,
(4) 1-(4-아미노페닐)-3-사이클로헥실-3-아자비사이클로[3.1.1]헵탄-2,4-디온,
(5)1-(4-아미노페닐)-3-사이클로헥실메틸-3-아자비사이클로[3.1.1]헵탄-2,4-디온.
(k) 유럽 특허원 제356,673호에서 정의된 특히 하기 일반식(I)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염.
상기식에서, W는 각각의 벤젠환이 할로겐, 하이드록시, 카복시, 시아노 및 니트로중에서 선택된 치환체에 의해 치환되거나 비치환된 2-나프틸 또는 1-안트릴 래디칼; 또는 각각 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C4알콕시 및 C2-C5알콕시카보닐중에서 선택된 치환체에 의해 치환되거나 비치환된 4-피리딜, 2-피리미딜 또는 2-피라지닐이다.
각각의 개별적인 화합물로는 특히 하기 화합물들을 예시할 수 있다 :
(1) 5-(2'-나프틸)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피리딘,
(2) 5-(4'-피리딜)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피리딘.
(l) 유럽 특허원 제337,929호에서 정의된 특히 하기 일반식(I/Ia)의 화합물 및 이의 염.
상기식에서, R1은 수소; 메틸; 에틸; 프로필; 프로페닐; 이소프로필; 부틸; 헥실; 옥틸; 데실; 사이클로펜틸; 사이클로헥실; 사이클로펜틸메틸; 사이클로헥실메틸; 또는 벤질이고, R2는 벤질옥시; 3-브로모-, 4-브로모-, 4-클로로-, 또는 2,3-, 2,4-, 4,5-또는 4,6-디클로로-벤질옥시이며, R3은 시아노; 할로겐, 메톡시, 아미노, 하이드록시 및/또는 시아노에 의해 일-또는 다-치환되거나 비치환된 C2-C10알카노일; 할로겐, C1-C4알킬, 메톡시, 아미노, 하이드록시 및 시아노로 이루어진 그룹중에서 선택된 하나 이상의치환체에 의해 치환되거나 비치환된 벤조일; 카복시; (메톡시, 에톡시 또는 부톡시)카보닐; 카바모일; N-이소프로필카바모일; N-페닐카바모일; N-피롤리딜카보닐; 니트로; 또는 아미노이다.
각각의 개별적인 화합물들로는 특히 하기 화합물들을 예시할 수 있다.
(1) 4-(2,4-디클로로벤질옥시)-3-[1-(1-이미다졸릴)부틸]벤조니트릴,
(2) 4-(4-브로모벤질옥시)-3-[1-(1-이미다졸릴)부틸]페닐펜틸케톤,
(3) 4-(4-브로모벤질옥시)-3-[1-(1-이미다졸릴)부틸]벤즈아닐리드,
(4) 4-(4-브로모벤질옥시)-3-[1-(1-이미다졸릴)부틸]벤조산,
(5) 3-(2,4-디클로로벤질옥시)-4-[1-(1-이미다졸릴)부틸]벤조니트릴,
(6) 3-(2,4-디클로로벤질옥시)-4-[1-(1-이미다졸릴)부틸]벤조산메틸 에스테르,
(7) 3-(2,4-디클로로벤질옥시)-4-[1-(1-이미다졸릴)부틸]벤조산,
(8) 3-(3-브로모벤질옥시)-4-[1-(1-이미다졸릴)부틸] 벤조니트릴,
(9) 4-(3-브로모벤질옥시)-3-[1-(1-이미다졸릴)부틸]벤조니트릴,
(10) 3-(4-브로모벤질옥시)-4-[1-(1-이미다졸릴)부틸]벤조산,
(11)3-(4-브로모벤질옥시)-4-[1-(1-이미다졸릴)부틸]벤즈아닐리드,
(12) 3-(4-브로모벤질옥시)-4-[1-(1-이미다졸릴)부틸]페닐펜틸케톤,
(13) 4-(4-브로모벤질옥시)-3-[1-(1-이미다졸릴)부틸]벤조니트릴,
(14) 3-(4-브로모벤질옥시)-4-[1-(1-이미다졸릴)부틸]벤조니트럴,
(15) 4-니트로-2-[1-(1-이미다졸릴)부틸]페닐-(2,4-디클로로벤질)에테르,
(16) 4-아미노-2-[1-(1-이미다졸릴)부틸]페닐-(2,4-디클로로벤질)에테르,
(17) (2,4-디클로로벤질)-[2-(1-이미다졸릴메틸)-4-니트로페닐]에테르.
(m) 유럽 특허원 제337 928호에서 정의된 특히 하기 일반식(I)의 화합물 및 이의 염.
상기식에서, R1은 수소; 메틸; 에틸; 프로필; 프로페닐; 이소프로필; 부틸; 헥실; 옥틸; 데실; 사이클로펜틸; 사이클로헥실; 사이클로펜틸메틸; 사이클로헥실메틸; 또는벤질이고, R2는 수소; 할로겐; 시아노; 메틸; 하이드록시메틸; 시아노메틸; 메톡시메틸; 피롤리디닐메틸; 카복시; (메톡시, 에톡시 또는 부톡시)카보닐; 카바모일, N-이소프로필카바모일; N-페닐카바모일; N-피롤리딜카보닐; 할로겐, 메톡시, 에톡시, 아미노, 하이드록시 및/또는 시아노에 의해 일-또는 다-치환되거나 비치환된 C2-C10알카노일; 또는 할로겐, C1-C4알킬, 메톡시, 에톡시, 아미노, 하이드록시 및 시아노로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나이상의 치환체에 의해 치환되거나 비치환된 벤조일이며, R3은 수소; 벤질옥시; 또는 3-브로모-, 4-브로모-, 4-클로로, 2,3-, 2,4-, 4,5-또는 4,6-디클로로 벤질옥시이고, X는-CH=N-; -CH=N(0)-또는-S-이다.
각각의 개별적인 화합물들로는 특히 하기 화합물들을 예시할 수 있다.
(1) 5-[1-(1-이미다졸릴)부틸]티오펜-2-카보니트릴,
(2) 2-[1-(1-이미다졸릴)부틸]티오펜-4-카보니트릴,
(3) 2-[1-(1-이미다졸릴)부틸]-4-브로모-티오펜,
(4) 2-[1-(1-이미다졸릴)부틸]-5-브로모-티오펜,
(5) 5-[1-(1-이미다졸릴)부틸]-2-티에닐펜틸케톤,
(6) 5-[1-(1-이미다졸릴)부틸]-2-티에닐에틸케톤,
(7) 5-(4-클로로벤질옥시)-4-[1-(1-이미다졸릴)-펜틸]-피리딘-2-카보니트릴,
(8) 3-(4-클로로벤질옥시)-4-[1-(1-이미다졸릴)-펜틸]-피리딘-2-카보니트릴,
(9) 3-(4-클로로벤질옥시)-4-[1-(1-이미다졸릴)-펜틸]-피리딘-N-옥사이드,
(10) 3-(4-클로로벤질옥시)-4-[1-(1-이미다졸릴)-펜틸]-피리딘.
(n) 유럽 특허원 제340 153호에서 정의된 특히 하기 일반식(I)의 화합물 및 이의 염.
상기식에서, R1은 수소; 메틸; 에틸; 프로필; 프로페닐; 이소프로필; 부틸; 헥실; 옥틸; 데실; 사이클로펜틸; 사이클로헥실; 사이클로펜틸메틸; 사이클로헥실메틸; 또는 벤질이고, R2는 하이드록시, 시아노, 메톡시, 부톡시, 페녹시, 아미노, 피롤리디닐, 카복시, 저급 알콕시카보닐 또는 카바모일에 의해 치환된 메틸; 에틸; 프로필; 벤질; 페닐; 및 에테닐중에서 선택된 래디칼이거나; 포르밀; 또는 하이드록실아민, 0-메틸하이드록실아민, 0-에틸하이드록실아민; 0-알릴하이드록실아민, 0-벤질하이드록실아민, 0-4-니트로벤질옥시하이드록실아민, 0-2,3,4,5,6-펜타플루오로벤질옥시하이드록실아민, 세미카바지드, 티오세미카바지드, 에틸아민, 및 아닐린 중에서 선택된 아민 또는 아민 유도체와 포르밀 그룹의 반응에 의해 수득될 수 있는 포르밀 유도체; 아세틸; 프로피오닐; 부티릴; 발레릴; 카프로일; 할로겐, C1-C14알킬, 메톡시, 아미노, 하이드록시, 및 시아노중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환되거나 비치환된벤조일; 카복시; (메톡시, 에톡시 또는 부톡시)카보닐; 카바모일; N-이소프로필카바모일; N-페닐카바모일; 또는 N-피롤리딜카보닐이다.
각각의 개별적인 화합물들로는 특히 하기 화합물들을 예시할 수 있다.
(1) 4-(1-(1-이미다졸릴)-부틸)-벤조산 메틸 에스테르,
(2) 4-(1-(1-이미다졸릴)-부틸)-벤조산 부틸 에스테르,
(3) 4-(1-(1-이미다졸릴)-부틸)-페닐 아세토니트릴,
(4) 4-(1-(1-이미다졸릴)-부틸)-벤즈알데히드,
(5) 4-(1-(1-이미다졸릴)-부틸)-벤질 알콜,
(6) {4-[1-(1-이미다졸릴)-부틸]-페닐}-2-프로필 케톤,
(7) 4-[1-(1-이미다졸릴)-부틸]-페닐 프로필 케톤,
(8) 4-[1-(1-이미다졸릴)-부틸]-페닐 부틸 케톤,
(9) 4-[1-(1-이미다졸릴)-부틸]-페닐 펜틸 케톤,
(10) 4-[1-(1-이미다졸릴)-부틸]-페닐 헥실 케톤.
(o) 독일연방공학국 특허원 제4 014 006호에서 정의된 특히 하기 일반식(I)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염.
상기식에서, A는 N-원자 또는 CH 래디칼이고, W는 일반식의 래디칼 [여기서, X는 산소 또는 황원자 또는-CH=CH-그룹이며, Y는 메틸렌 그룹, 산소 또는 황 원자이고, Z는-(CH2)n-그룹(여기서, n은 1, 2 또는 3이다)이며, W내의 R3은 수소 원자이다]이며, R1및 R2는 각각 독립적으로 수소 원자, C1-C10알킬 그룹 또는 C3-C7사이클로알킬그룹이거나, R2가 상기한 바와 같고 R1이 R3와 함께-(CH2)m-그룹(여기서, m은 2, 3 또는 4이다)을 형성한다.
각각의 개별적인 화합물들로는 특히 하기 화합물들을 예시할 수 있다.
(1) 5-[1-(1-이미다졸릴)-부틸]-1-인다논,
(2) 7-[1-(1-이미다졸릴)-부틸]-1-인다논,
(3) 6-[1-(1-이미다졸릴)-부틸]-1-인다논,
(4) 6-(1-이미다졸릴)-6,7,8,9-테트라하이드로-1H-벤즈[e]인덴-3(2H)-온,
(5) 2-[1-(1-이미다졸릴)-부틸]-4,5-디하이드로-6-옥소-사이클로펜타[b]-티오펜,
(6) 6-[1-(1-이미다졸릴)-부틸]-3,4-디하이드로-2H-나프탈렌-1-온,
(7) 2-[1-(1-이미다졸릴)-부틸]-6,7-디하이드로-5H-벤조[b]티오펜-4-온,
(8) 6-[1-(1-이미다졸릴)-부틸]-2H-벤조[b]푸란-3-온,
(9) 5-[사이클로헥실-(1-이미다졸릴)-메틸]-1-인다논,
(10) 2-[1-(1-이미다졸릴)-부틸]-4,5-디하이드로-6H-벤조[b]티오펜-7-온,
(11) 5-[1-(1-이미다졸릴)-1-프로필-부틸]-1-인다논,
(12) 2-[1-(1-이미다졸릴)-부틸]-4,5-디하이드로-6H-벤조[b]티오펜-7-온,
(13) 2-[1-(1-이미다졸릴)-부틸]-4,5-디하이드로-6-옥소-사이클로펜타[b]-티오펜,
(14) 5-(1-이미다졸릴메틸)-1-인다논,
(15)5-[1-(1,2,4-트리아졸릴)-메틸]-1-인다논.
(p) 독일연방공화국 특허원 제3 926 365호에 기술된 특히 일반식(I)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 산부가염.
상기식에서, W'는 사이클로펜틸리덴, 사이클로헥실리덴, 사이클로헵틸리덴 또는2-아다만틸리덴 래디칼이고; X 는-CH=CH-그룹, 산소 또는 황 원자이고; Y 및 Z는 서로 독립적으로 각각 메틴(CH) 그룹 또는 질소 원자이다.
상기 그룹중 특별히 언급될 수 있는 화합물은 다음과 같다.
(1) 4-[1-사이클로헥실리덴-1-(이미다졸릴)-메틸]-벤조니트릴,
(2) 4-[1-사이클로펜틸리덴-1-(이미다졸릴)-메틸]-벤조니트릴,
(3) 4-[1-사이클로헵틸리덴-1-(이미다졸릴)-메틸]-벤조니트릴,
(4) 4-[2-아다만틸리덴-1-(이미다졸릴)-메틸]-벤조니트릴,
(5) 4-[1-사이클로헥실리덴-1-(1,2,4-트리아졸릴)-메틸]-벤조니트릴,
(6) 4-[1-사이클로펜틸리덴-1-(1,2,4-트리아졸릴)-메틸]-벤조니트릴,
(7) 4-[1-사이클로헵틸리덴-1-(1,2,4-트리아졸릴)-메틸]-벤조니트릴,
(8) 4-[2-아다만틸리덴-1-(1,2,4-트리아졸릴)-메틸]-벤조니트릴,
(9) 4-[1-사이클로헥실리덴-1-(1,2,3-트리아졸릴)-메틸]-벤조니트릴,
(10) 4-[1-사이클로펜틸리덴-1-(1,2,3-트리아졸릴)-메틸]-벤조니트릴,
(11) 5-[사이클로헥실리덴-1-이미다졸릴메틸]-티오펜-2-카보니트릴.
(q) 독일연방공화국 특허원 제3 740 125호에 정의된 특히 일반식(I)의 화합물 및 이의 산부가염.
상기식에서, X 는 CH 또는 N이고, R1및 R2는 동일하거나 상이하고 각각 페닐 또는 할로페닐이며, R3는 C1-C4알킬; CN, C1-C4알콕시, 벤질옥시 또는 C1-C4알콕시-(모노-, 디-또는 트리-)에틸렌 옥시에 의해 치환된 C1-C4알킬; C1-C4알콕시; 페닐; 할로겐 또는 시아노에 의해 치환된 페닐; 벤젠에 의해 임의로 축합된 C5-C7사이클로알킬 그룹; 티에닐, 피리딜 또는 2-또는 3-인돌릴이다.
상기 그룹중 특별히 언급될 수 있는 화합물은 다음과 같다 :
(1) 2,2-비스(4-클로로페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일)-1-(4-클로로벤조일-아미노)에탄.
(r) 유럽 특허원 제293 978호에 정의된 특히 일반식(I)의 화합물, 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 이의 입체화학적 이성체 형태.
상기식에서, A1=A2-A3-A4-는-CH=N-CH=CH-,-CH=N-CH=N-및-CH=N-N=CH-중에서 선택된 2가 래디칼이고, R 은 수소 또는 C1-C6알킬이며, R1은 수소, C1-C10알킬, C3-C7사이클로알킬, Arl, Ar2-C1-C6알킬, C2-C6알케닐 또는 C2-C6알키닐이고, R2는 수소; 비치환되거나 Ar1에 의해 치환된 C1-C10알킬; C3-C7사이클로알킬, 하이드록시, C1-C6알콕시, Arl, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C7사이클로알킬, 비사이클로[2.2.1]-헵탄-2-일, 2,3-디하이드로-1H-인데닐, 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸, 하이드록시; 비치환되거나 Ar2에 의해 치환된 C2-C6알케닐옥시; C2-C6알키닐옥시; 피리미딜옥시; 디(Ar2)-메톡시,(1-C1-C4 알킬-4-피페리디닐)윽시, Cl-C1o 알콕시; 또는 할로겐, 하이드록시, C1-C6알킬옥시, 아미노, 모노-또는 디-(C1-C6알킬)아미노, 트리플루오로메틸, 카복시, C1-C6알콕시카보닐, Ar1, Ar2-O-, Ar2-S-,-C3-C7사이클로알킬, 2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥시닐, 1H-벤즈이미다졸릴, C1-C4알킬-치환된 1H-벤즈이미다졸(1,1'-비페닐)-4-일 또는 2,3-디하이드로-2-옥소-1H-벤즈이미다졸릴에의해 치환된 C1-C10알콕시이며, R3는 수소, 니트로, 아미노, 모노-또는 디-(C1-C6알킬) 아미노, 할로겐, C1-C6알킬, 하이드록시 또는 C1-C6알콕시이고, 여기서 Ar1은 페닐, 치환된 페닐, 나프틸, 피리딜, 아미노피리딜, 이미다졸, 트리아졸릴, 티에닐, 할로티에틸, 푸라닐, C1-C6알킬푸라닐, 할로푸라닐 또는 티아졸릴이며,Ar2는 페닐, 치환된 페닐 또는 피리딜이고, 치환된 페닐은 할로겐, 하이드록시, 하이드록시메틸, 트리플루오로메틸, C1-C6알길, C1-C6알콕시, C1-C6알콕시카보닐, 카복시, 포르밀, 하이드록시-이미노메틸, 시아노, 아미노, 모노-및 디-(C1-C6알킬)아미노 및 니트로 이루어진 그룹 중에서 서로 독립적으로 선택된 치환체 3개 이하에 의해 치환된 페닐이다.
상기 그룹중 특별히 언급될 수 있는 화합물은 다음과 같다 :
(1) 6-[(1H-이미다졸-1-일)-페닐메닐]-1-메틸-1H-벤조트리아졸,
(2) 6-[(4-클로로페닐)(1H-1,2,4-트리아졸-2-일)메털]-1-메틸-1H-벤조트리아졸.
(s) 유럽 특허원 제250 198호에 정의된 일반식(II)의 화합물, 특히
(1) 2-(4-클로로페닐)-1,1-디(1,2,틸트리아졸-1-일메틸)에탄올,
(2) 2-(4-플루오로페닐)-1,1-디(1,2,4-트리아졸-1-일메틸)에탄올,
(3) 2-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸페닐)-1,1-디(1,2,4-트리아졸-1-일메틸)에탄올,
(4) 2-(2,4-디클로로페닐)-1,1-디(1,2,4-트리아졸-1-일메틸)에탄올,
(5) 2-(4-클로로페닐)-1,1-디(1,2,4-트리아졸-1-일메틸)에탄올,
(6) 2-(4-플루오로페닐)-1,1-디(1,2,4-트리아졸-1-일메틸)에탄올.
(t) 유럽 특허원 제281 283호에 정의된 일반식(I)의 화합물, 특히
(1) (1R*,2R*)-6-플루오로-2-(4-플루오로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일-메틸)나프탈렌,
(2) (1R*,2R*)-6-플루오로-2-(4-플루오로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-1-(1H-이미다졸릴메틴)나프탈렌,
(3) (1R*,2R*)-및 (1R*,2S*)-2-(4-플루오로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-나프탈렌-6-카보니트릴,
(4) (1R*,2R*)-및 (1R*,2S*)-2-(4-플루오로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-1-(1H-이미다졸릴메틸)-나프탈렌-6-카보니트릴,
(5) (1R*,2R*)-및 (1R*,2R*)-1,2,3,4-테트라하이드로-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-나프탈렌-2,6-디카보니트릴,
(6) (1R*,2R*)-및 (1R*,2R*)-1,2,3,4-테트라하이드로-1-(1H-이미다졸-1-일메틸)-나프탈렌-2,6-디카보니트릴,
(7) (1R*,2R*)-2-(4-플루오로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-1-(5-메틸-1H-이미다졸릴메틸)-나프탈렌-6-카보니트릴.
(u) 유럽 특허원 제296 749호에 정의된 일반식(Ⅰ)의 화합물, 특히
(1) 2,2'-[5-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-1,3-페닐렌]디(2-메틸프로피오노니트릴).
(2) 2,2'-[5-(이미다졸-1-일메틸)-1,3-페닐렌]디(2-메틸프로피오노니트릴),
(3) 2-[3-(1-하이드록시-1-메틸메틸)-5-(5H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)페닐]-2-메틸-프로피오노니트릴,
(4) 2,2'-[5-디데우테리오(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸-1,3-페닐렌]디(2-트리데우테리오메틸-3,3,3-트리데우테리오프로피오노니트릴),
(5) 2,2'-[5-디데우테리오(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸-1,3-페닐렌]디(2-메틸프로피오노니트릴).
(v) 유럽 특허원 제299 683호에 정의된 화합물, 특히
(1) (Z)-α-(1,2,4-트리아졸-1-일메틸)스틸벤-4,4'-디카보니트릴,
(2) (Z)-4'-클로로-α-(1,2,4-트리아졸-1-일메틸)스틸벤-4-카보니트릴,
(3) (Z)-α-(1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-4'-(트리플루오로메틸)스틸벤-4-카보니트릴,
(4) (E)-β-플루오로-α-(1,2,4-트리아졸-1-일메틸)스틸벤-4,4'-디카보니트릴,
(5) (Z)-4'-플루오로-α-(이미다졸-1-일메틸)스틸벤-4-카보니트릴,
(6) (Z)-2',4'-디클로로-α-(이미다졸-1-일메틸)스틸벤-4-카보니트릴,
(7) (Z)-4'-클로로-α-(이미다졸-1-일메틸)스틸벤-4-디카보니트릴,
(8) (Z)-α-(이미다졸-1-일메틸)스틸벤-4,4'-디카보니트릴,
(9) (Z)-α-(5-메틸이미다졸-1-일메틸)스틸벤-4,4'-디카보니트릴,
(10) (Z)-2-[2-(4-시아노페닐)-3-(1,2,4-트리아졸-1-일)프로페닐]피리딘-5-카보니트릴.
(w) 유럽 특허원 제299 684호에 정의된 일반식(Ⅰ)의 화합물, 특히
(1) 2-(4-클로로벤질)-2-플루오로-1,3-디(1,2,4-트리아졸-1-일-프로판,
(2) 2-플루오로-2-(2-플루오로-4-클로로벤질)-1,3-디(1,2,4-트리아졸-1-일)프로판,
(3) 2-플루오로-2-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸벤질)-1,3-디(1,2,4-트리아졸-1-일)프로판,
(4) 3-(4-클로로페닐)-1-(1,2,4-트리아졸-1-일)-2-(1,2,4-트리아졸-1-일메틸)부탄-2-올,
(5) 2-(4-클로로-α-플루오로벤질)-1,3-디(1,2,4-트리아졸-1-일)프로판-2-올,
(6) 2-(4-클로로벤질)-1,3-비스(1,2,4-트리아졸-1-일)프로판,
(7) 4-[2-(4-클로로페닐)-1,3-디(1,2,4-트리아졸-1-일메틸)에톡시메틸]-벤조니트릴,
(8) 1-(4-플루오로벤질)-2-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸페닐)-1,3-디(1,2,4-트리아졸-1-일)-프로판-2-올,
(9) 2-(4-클로로페닐)-1-(4-플루오로페녹시)-1,3-디(1,2,4-트리아졸-1-일)프로판-2-올,
(10) 1-(4-시아노벤질)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1,3-디(1,2,4-트리아졸-1-일)프로판-2-올,
(11) 2-(4-클로로페닐)-1-페닐-1,3-디(1,2,4-트리아졸-1-일)프로판-2-올.
(x) 유럽 특허원 제316 097호의 제1항에 정의된 화합물, 특히
(1) 1,1-디메틸-8-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-2(1H)-나프토[2,1-b]푸라논,
(2) 1,2-디하이드로-1,1-디메틸-2-옥소-8-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)나프토[2,1-b]-푸란-7-카보니트릴,
(3) 1,2-디하이드로-1,1-디메틸-2-옥소-8-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)나프토[2,1-b]-푸란-7-카복스아미드,
(4) 1,2-디하이드로-1,1-디메틸-2-옥소-8-[디(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸]나프토[2,1-b]-푸란-7-카보니트릴.
(y) 유럽 특허원 제354 689호에 정의된 일반식(I)의 화합물, 특히
(1) 4-[2-(4-시아노페닐)-3-(1,2,4-트리아졸-1-일)프로필]벤조니트릴,
(2) 4-[1-(4-클로로벤질)-2-(1,2,4-트리아졸-1-일)에틸]벤조니트릴,
(3) 4-[2-(1,2,4-트리아졸-1-일)-1-(4-[트리플루오로메틸]벤질)에틸]벤조니트릴,
(4) 4-[2-(1,2,4-트리아졸-1-일)-1-(4-[트리플루오로메톡시]벤질)에틸]벤조니트릴.
(z) 유럽 특허원 제354 683호에 정의된 일반식(l)의 화합물, 특히
(1) 6-[2-(4-시아노페닐)-3-(1,2,4-트리아졸-1-일)-프로필]니코티노니트릴,
(2) 4-[1-(1,2,4-트리아졸-1-일-메틸)-2-(5-[트리플루오로메틸]피리드-2-일)에틸]벤조니트릴.
언급될 수 있는 스테로이드성 아로마타제 억제제의 예는 다음과 같다 :
(aa) 유럽 특허원 제181 287호에 정의된 특히 일반식(I)의 화합물.
상기식에서, R은 수소, 아세틸, 헵타노일 또는 벤조일이다.
특히 언급될 수 있는 화합물은 하기와 같다 :
(1) 4-하이드로-4-안드로스텐-3,17-디온.
(ab) 미합중국 특허 제4 322 416호의 특허청구의 범위에 정의된 화합물, 특히 10-(2-프로피닐)-오에스트르-4-엔-3,17-디온.
(ac) 독일연방공화국 특허원 제3 622 841호의 특허청구의 범위에 정의된 화합물, 특히 6-메틸-엔안드로스타-1,4-디엔-3,17-디온.
(ad) 영국 특허원 제2 171 100호의 특허청구의 범위에 정의된 화합물, 특히 4-아미노안드로스타-1,4,6-트리엔-3,17-디온.
또한 : (ae) 안드로스타-1,4,6-트리엔-3,17-디온.
(a) 내지 (z) 및 (aa) 내지 (ad)하에 언급된 특허원의 내용, 특히 상기 문헌에 기술된 화합물의 아그룹 및 예로서 기술된 개별적 화합물은 본 원의 기술내용에 참고로서 인용된다.
이전 및 이후에 화합물을 정의하는데 사용된 일반적인 용어는 다음 의미를 갖는다 :
저급이란 용어로 표시된 유기 래디칼은 탄소수가 7이하, 바람직하게는 4 이하이다.
아실은 특히 저급 알카노일이다.
아릴은 예를 들면, 페닐 또는 1-또는 2-나프틸인데, 이는 비치환되거나 저급알킬, 하이드록시, 저급 알콕시, 저급 알카노일옥시, 아미노, 저급 알킬아미노, 디-저급 알킬아미노, 저급 알카노일아미노 또는 할로겐에 의해 치환된다.
상기 언급된 화합믈의 약제학적으로 허용되는 염은 예를 들면, 약제학적으로 허용되는 산부가염 또는 약제학적으로 허용되는 금속 또는 암모늄 염이다.
약제학적으로 허용되는 산부가염은 특히 적합한 무기 또는 유기 산과의 염으로, 에를 들면 염산, 황산 또는 인산과 같은 강 무기산, 또는 유기산, 특히 지방족 또는 방향족 카복실산 또는 설폰산(예 : 포름산, 아세트산, 프로피온산, 석신산, 글리 콜산, 락트산, 하이드록시석신산, 타르타르산, 시트르산, 말레산, 푸마르산, 하이드록시말레산, 피루브산, 페닐아세트산, 벤조산, 4-아미노벤조산, 안트라닐산, 4-하이드록시벤조산, 살리실산, 4-아미노살리실산, 파모산, 글루콘산, 니코틴산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 할로벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 나프탈렌설폰산, 설파닐산 또는 사이클로헥실설팜산)과의 염; 또는 기타 산성 유기 물질, 예를 들면 아스코브산과의 염이다. 약제학적으로 허용되는 염은 또한 예를 들어, 아미노산(예 : 아르기닌 또는 리신)을 사용하여 형성시킬 수 있다.
산 그룹(예 : 유리 카복시 또는 설포 그룹)을 함유하는 화합물은 또한 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염, 예를 들면 나트륨, 칼륨, 마그네슘 또는 칼슘, 또한 암모니아 또는 적합한 유기 아민으로부터 유래된 암모늄염과 같은 약제학적으로 허용되는 금속 또는 암모늄염을 형성할 수 있다. 지방족, 지환족, 지환족-지방족 또는 아르지방족 1급, 2급 또는 3급 모노-, 디-또는 폴리아민, 예를 들면, 저급알킬아민(예 : 디-또는 트리-에틸아민), 하이드록시-저급 알킬아민(예 : 2-하이드록시에틸아민, 비스(2-하이드록시에틸)아민 또는 트리스(2-하이드록시에틸)아민), 염기성 지방족 에스테르 또는 카복실산(예 : 4-아미노벤조산 2-디에틸아미노에틸 에스테르), 저급 알킬렌아민(예 : 1-에틸피페리딘), 사이클로알킬아민(예 : 디사이클로헥실아민), 벤질아민(예 : N,N'-디벤질에틸렌 디아민); 또한 헤테로사이클릭 염기, 예를 들어 피리딘 형(예 : 피리딘, 콜리딘 또는 퀴놀린)이 고려된다.
수개의 산성 또는 염기성 그룹이 존재하는 경우, 모노-또는 폴리염이 형성될 수 있다.
산성 또는 염기성 그룹을 갖는 본 발명에 따르는 화합물은 또한 내부염 형, 즉 쯔비터이온의 형태 및 통상적인 염형중 분자의 다른 부분일 수 있다.
상기 언급한 개별적 화합물의 경우 개별적 화합물이 염을 형성할 수 있는 한 각 경우 약제학적으로 허용되는 염이 포함된다.
유리 형태 및 염 형태 둘다의, 언급한 개별적 화합물을 포함하는 열거된 화합물은 또한 수화물 형태일 수 있거나, 이들의 결정은 예를 들면 결정화에 사용된 용매를 포함할 수 있다. 본 발명은 또한 이러한 모든 형태에 관한 것이다.
언급한 개별적 화합물을 포함하는 상기 언급된 수많은 화합물은 비대칭 탄소원자를 하나 이상 함유한다. 따라서, 이들은 R-또는 S-에난티오머 형태 및 이들의 에난티오머성 혼합물로서, 예를 들면 라세미체 형태일 수 있다. 본 발명은 모든 형태의 화합물의 용도 및 기타 모든 이성체 및 이성체 2개 이상의 혼합물, 예를 들면 분자중에 추가의 비대칭 중심이 하나 이상 존재하는 경우 있을 수 있는 부분 입체이성체 또는 에난티오머의 혼합물의 용도에 관한 것이다. 또한 예를 들면 상기 화합물이 이중결합을 하나 이상 함유하는 경우 존재할 수 있는 모든 기하 이성체, 예를 들면 시스-및 트란스-이성체를 포함한다.
본 발명은 가장 특히 5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-데트라하이드로이미다조[1,5-a]피리딘(=파드로졸), 또는 약제학적으로 허용되는 이의 산부가염의, 영장류 암컷의 생리주기에 실질적으로 영향을 주지 않으면서 생식 연령기의 영장류 암컷에 있어 피임 용도, 및 이러한 화합물을 사용하는 영장류 암컷의 피임 방법, 및 영장류 암컷에 있어 이러한 피임용 조성물을 제조하기 위한 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 영장류 암컷의 생리주기에 실질적으로 영향을 주지않으면서 생식 연령기의 영장류 암컷의 피임을 위한, 상기 언급한 화합물의 광학 대장체, (a) (-)-5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피리딘 및 (b)(+)-5-(1)-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피리딘, 특히 (-) 대장체(a), 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 용도, 및 상기 화합물을 사용하는 영장류 암컷의 피임 방법, 및 영장류 암컷의 피임용 조성물의 제조를 위한 상기한 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한
4-[α-(4-시아노페닐)-5-이소티아졸릴메틸]-벤조니트릴, 4-[α-(4-시아노페닐)-α-플루오로-1-(1,2,4-트리아졸릴)메틸]-벤조니트릴, 4-[α-(4-시아노페닐)-1-(1,2,4-트리아졸릴)메틸]-벤조니트릴, 4-[α-(4-시아노페닐)-(2-테트라졸릴)메틸]-벤조니트릴, 4-[α-(4-시아노페닐)-1-(1,2,3-트리아졸릴)메틸]-벤조니트릴, 4-[α-(4-시아노페닐)-1-이미다졸릴메틸]-벤조니트릴, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의, 영장류 암컷의 생리주기에 실질적으로 영향을 주지않고 유지되는 투여량으로 생식 연령기의 영장류 암컷의 피임용 용도, 및 상기 화합물을 사용하는 영장류 암컷의 피임방법, 및 영장류 암컷의 상기한 피임용 조성물의 제조를 위한 상기한 화합물의 용도에 관한 것이다.
전술한 바와 같이, 아로마타제 억제제는 영장류 암컷의 생리 주기에 실질적으로 영향을 주지 않는 영장류 암컷에 있어 수정 또는 착상의 억제를 위한 약제학적 조성물을 제조하는 데 사용할 수 있다.
본 발명에 따라서 제조될 수 있는 약제학적 조성물은 경구 투여용 또는 직장 투여용과 같은 장내용, 또한 경피투여용 또는 설하투여용 및 예를 들어 정맥내, 피하내 및 근육내 투여와 같은 비경구용 조성물이 있다. 특히 경구 및/또는 설하 투여용으로 적합한 단위투여형(예 : 당의정제, 정제 또는 캡슐제)은 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 상기 언급한 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염중 하나를 바람직하게는 약 0.01 내지 약 20mg, 특히 약 0.1 내지 약 10mg을 포함한다. 상기와 같은 약제학적 조성물중 활성 성분비는 약 0.001 내지 약 60%, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 20%이다.
경구 투여용 약제학적 조성물에 적합한 부형제는 특히 당(예 : 락토오즈, 사카로오즈, 만니톨 또는 솔비톨), 셀룰로오즈 제제 및/또는 인산칼슘(예 : 인산삼칼슘 또는 인산수소칼슘)과 같은 충전제 및 전분(예 : 옥수수, 밀, 쌀 또는 감자 전분), 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로오즈 및/또는 하이드록시프로필셀룰로오즈와 같은 결합제, 상기 언급한 전분, 또한 카복실메틸 전분, 가교결합된 폴리비닐피롤리돈, 아가, 알긴산 또는 이의 염(예 : 나트륨 알기네이트), 및/또는 셀룰로오즈(예 : 결정형, 특히 미정질)와 같은 붕해제, 및/또는 규산, 활석, 스테아르산 또는 이의 염(예 : 마그네슘 또는 칼슘 스테아레이트), 셀룰로오즈 및/또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 유동 조절제 및 윤활제이다.
당의 정제 코어는 적합하고, 임의로 장용성인 피복물이 제공될 수 있는데, 그중에서 특히 아라비아 검, 활석, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 이산화티탄을 포함할 수 있는 농축 당 용액 또는 적합한 용매 또는 용매 혼합물중 피복 용액 또는 장용성 피복물 제조용으로 적합한 셀룰로오즈 제제 (예 : 아세틸셀룰로오즈 프탈레이트 또는 하이드록시프로필메틸 셀룰로오즈 프탈레이트)의 용액이 사용된다.
기타 경구 투여가 가능한 약제학적 조성물은 젤라틴으로 이루어진 건식-충전된 캡슐제, 및 또한 젤라틴 및 가소제(예 : 글리세롤 또는 솔비톨)로 이루어진 연질 밀봉 캡슐제이다. 건식-충전된 캡슐제는 예를 들면 충전제(예 : 락토오즈), 결합제(예 : 전분), 및/또는 활탁제(예 : 활석 또는 마그네슘 스테아레이트), 및 경우에 따라, 안징화제와 함께 과립 형태로 활성 성분을 함유할 수 있다. 연질 캡슐제의 경우, 활성 성분을 적합한 오일성 부형제(예 : 지방 오일, 파라핀 오일 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜)중에 용해시키거나 현탁시키는 것이 바람직하며, 여기에 안정화제 및/또는 항균제를 또한 가할 수 있다. 활성 성분의 설하 섭춰에 의해 가능한 신속하게 작용할 수 있도록 하기 위하여 용이하게 스며드는 캡슐을 또한 사용할 수 있다.
적합한 직장 투여용 약제학적 조성물은 에를 들면, 활성 성분과 좌제기재와의 혼합물로 이루어진 좌제이다. 적합한 좌제 기재는 예를 들면, 천연 또는 합성 트리글리세라이드, 파라핀 탄화수소, 폴리에틸렌 글리클 또는 고급 알칸올이다. 활성 성분과 기재 물질의 혼합물을 함유하는 젤라틴 직장 캡슐제가 또한 사용될 수 있다. 적합한 기재 물질은 예를 들면, 액체 트리글리세라이드, 폴리에틸렌 글리콜 또는 파라핀 탄화수소이다.
경피 투여용으로 적합한 제형물은 담체와 함께 활성 성분을 포함한다. 유용한 담체에는 숙주의 피부를 통하여 용이하게 통과하도록 하는 약리학적으로 허용되는 흡수성 용매가 있다. 경피시스템은 보통 지지체, 경우에 따라 담체와 함꼐 활성 성분을 함유하는 공급 용기, 임의로, 비교적 장시간에 걸쳐 조절되고 확정된 속도로 숙주의 피부상에 활성 성분을 방출시키는 분리 기구, 및 상기 시스템을 피부에 고정시키기 위한 수단으로 이루어진 밴드(bandage) 형태이다.
수용성 형태, 예를 들면 수용성 염 형태의 활성 성분의 수성 액제 및 또한 활성 성분의 현탁액, 예를 들어 상응하는 오일성 주사용 현탁제와 같은 것이 비경구 투여에 특히 적합하며, 지방오일(예 : 참깨유), 또는 합성 지방산 에스테르(예 : 에틸 올레에이트), 또는 트리글리세라이드와 같은 적합한 지방친화성 용매 또는 비히클, 또는 증점 물질(예 : 나트륨 카복시 메틸셀룰로오즈, 솔비톨 및/또는 덱스트린), 및 임의로 안정화제를 포함하는 수성 주사용 현탁제가 사용된다.
염료 또는 안료를 약제학적 조성물, 특히 정제 또는 당의정제 피복물에 표시용 또는 활성 성분의 상이한 투여량을 나타내기 위하여 가할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 그 자체가 공지된 방법, 예를 들어 통상의 혼합, 과립화, 조제, 용해 또는 냉동 건조 공정으로 제조할 수 있다. 예를 들면, 경구 투여용 약제학적 조성물은 활성 성분을 고체 담체와 혼합하고, 임의로 생성된 혼합물을 과립화하고, 경우에 따라 적합한 부형제를 가한 후, 혼합물 또는 과립을 가공하여 정제 또는 당의정제 코어를 형성시켜 제조할 수 있다.
청구된 본 발명은 다음 실시예에 의해 상세하게 기술되며, 본 실시예는 단지 본 발명을 설명하기 위함이며 본 발명을 제한하지는 않는다.
온도는 ℃이다. 다음 약어가 사용된다 : 에테르=디에틸 에테르; 에틸 아세테이트=아세트산 에틸 에스테르; THF=테트라하이드로푸란; 헥산=n-헥산; DMSO=디메틸설폭사이드; DMF=디메틸포름아미드; N-플루오로-디메틸사카린설탐=N-플루오로-3,3-디메틸-2,3-디하이드로-1,2-벤조티아졸-1,1-디옥사이드; TLC=박층 크로마토그라피; RT=실온; MS(FAB)=질량 스펙트럼(고속 원자 층격 : Fast Atom Bombardment).
[실시예 1]
4-[α-(4-시아노페닐)-α-플루오로-1-(1,2,4-트리아졸릴)메틸]-벤조니트릴
톨루엔 1.6m1중 칼륨 헥사메틸디실라잔 0.8밀리몰의 용액을 THF 5m1로 희석시키고, -78℃로 냉각시킨 후, THF 3m1중 4-[α-(4-시아노페닐)-1-(1,2,4-트리아졸릴)메틸]-벤조니트릴[참조 : 유럽 특허원 제236 940호, 실시예 20a] 190mg의 용액을 상기에 가한다. 동일 온도에서 1시간 동안 교반시킨 후, THF 3m1중 N-플루오로-디메틸사카린설탐 301mg의 암적색 용액에 적가한다. -78℃에서 1.5시간동안 경과 후, 상기 반응 혼합물을 1시간에 걸쳐 실온으로 가열하고 물중 염화암모늄 포화용액에 부은 다음 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 염화마그네슘으로 건조시키고 상기 용액을 증발 농축시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 섬광 크로마토그라피로 정제한다(SiO2, 헥산/에틸 아세데이트9 : 1,4 : 1 내지 1 : 1). TLC(SiO2,CHC13/메탄올 9 : 1, Rf=0.85); IR(KBr) : 2220cm-1;1H-NMR(CDCl3) : δ(ppm)=7.46 및 7.76(8H,m), 8.07 (1H,s),8.16(1H,s).
[실시예 2]
4-[α-(4-시아노페닐)-α-플루오로-(2-테트라졸릴)메틸]-벤조니트릴
실시예 1과 유사하게, 4-[α-(4-시아노페닐)-(2-테트라졸릴)메틸]-벤조니트릴[참조 : 유럽 특허원 제408 509호, 실시예 7 및 2]을 N-플루오로-디메틸사카린설탐을 사용하여 표제 화합물로 전환시킨다 : 융점 145 내지 146℃.
[실시예 3]
4-[α-(4-시아노페닐)-α-플루오로-(1-테트라졸릴)메틸]-벤조니트릴
실시예 1과 유사하게, 4-[α-(4-시아노페닐)-(1-테트라졸릴)메틸]-벤조니트릴[참조 : 유럽 특허원 제408 509호, 실시예 7]을 N-플루오로-디메틸사카린설탐을 사용하여 표제 화합물로 전환시킨다.
[실시예 4]
4-[α-(4-시아노페닐)-α-플루오로-(1-이미다졸릴)메틸]-벤조니트릴
실시예 1과 유사하게, 4-[α-(4-시아노페닐)-(1-이미다졸릴)메틸]-벤조니트릴[참조 : 유럽 특허원 제236 940호, 실시예 2a, 3, 4 및 23) 1.075g을 칼륨 헥사메틸디실라잔 930mg 및 N-플루오로-디메틸사카린설탐 1.7g을 사용하여 표제 화합물로전환시킨다; 융점 133℃, MS(FAB : (M+H)+=303, TLC(메틸렌 클로라이드/메탄올 9 : 1) : Rf=0.7.
[실시예 5]
1-메틸-6-[α-(4-클로로페닐)-α-플루오로-1-(1,2,4-트리아졸릴)메틸]-벤조니트릴
실시예 1과 유사하게, 1-메틸-6-[α-(4-클로로페닐)-1-(1,2,4-트리아졸릴)메틸]-벤조니트릴[참조 : 유럽 특허원 제293 978호, 예 : 실시예 10]을 N-플루오로-디메틸사카린설탐을 사용하여 표제 화합물로 전환시킨다.
[실시예 6]
4-[α-(4-시아노페닐)-α-플루오로-(1,2,3-트리아졸릴)메틸]-벤조니트릴
실시예 1과 유사하게, 4-[α-(4-시아노페닐)-1-(1,2,3-트리아졸릴)메틸]-벤조니트릴을 N-플루오로-디메틸사카린설탐을 사용하여 표제 화합물로 전환시킨다.융점 : 138 내지 140℃.
출발물질은 다음과 같이 제조한다.
(a)4-[α-(4-시아노페닐)-1-(1,2,3-트리아졸릴)메틸]-벤조니트릴
항온(25 내지 26.5℃)에서, DMF 5m1중 4-[1-(1,2,3-트리아졸릴)메틸]-벤조니트릴 640mg의 용액을 30분에 걸쳐 DMF 5m1중 칼륨 3급-부톡사이드 1.07g의 혼합물에 적가한다. 20℃ 에서 다시 30분 후, DMF 5m1중 4-플루오로벤조니트릴 525mg의 용액을 상기 반응 혼합물에 가한 다음, 이를 실온에서 1.5시간 동안 교반시킨다. 그다음 반응 혼합물을 0℃ 로 냉각시키고, CH2Cl2로 희석시켜,6N HCl로 중화시킨다. 반응 혼합물을 농축시켜 물/CH2Cl2에 용해시키고 수성상을 분리시킨다. 유기상을 염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조시켜 농축시킨다. 조생성물을 컬럼크로마토그라피(SiO2, 톨루엔 내지 톨루엔/에틸 아세테이트 3 : 1)로 정제하고 CH2Cl2/에탄올/헥산으로부터 결정화하여 출발물질(a)을 수득한다. 융점 230℃;
IR(CH2Cl2); 2230, 1605, 1500, 1160cm-1.
출발물질(a)의 제조용 전구체는 다음과 같이 제조한다 :
(1) 4-[1-(1,2,3-트리아졸릴)메틸]-벤조니트릴
1,2,3-트리아졸 8g, 탄산칼륨 10.67g 및 요오드화칼륨 750mg을 아세톤 375ml중 4-브로모메틸벤조니트릴 15.13g의 용액에 계속해서 가한다. 반응 혼합물을 55℃ 에서 7.5시간 동안 교반한 다음, 냉각시키고 농축시킨다. 잔사를 CH2C12에 용해시키고 물 및 염수로 연속해서 세척한다. 황산나트륨으로 건조시킨 후, 상기 용액을 농축시키고 생성된 조 생성물을 컬럼 크로마토그라피(SiO2, 톨루엔/에틸 아세테이트 3 : 19)로 정제하여 전구체(1)를 수득한다.
IR(CH2C12) : 2230, 1615, 1225, 1075cm-1.
[실시예 7]
7-시아노-4-[α-(4-시아노페닐)-α-플루오로-1-(1,2,4-트리아졸릴)메틸]-2,3-디메틸조[b]푸란
실시예 1과 유사하게, 7-시아노-4-[α-(4-시아노페닐)-1-(1,2,4-트리아졸)메틸]-2,3-디메틸벤조[b]푸란을 N-플루오로-디메틸사카린설탐을 사용하여 표제화합물로 전환시킨다.
출발 물질은 다음과 같이 제조한다.
(a) 7-시아노-4-[α-(4-시아노페닐)-1-(1,2,4-트리아졸릴)메틸]-2,3-디메틸벤조[b]푸란
실시예 6(a)와 유사하게,7-시아노-4-[1-(1,2,4-트리아졸릴)메틸]-2,3-디메틸벤조[b]]푸란[참조 : 유럽 특허원 제445 073호, 실시예 2 및 ]252mg을 DMF중 칼륨 3급-부톡사이드 308mg 및 4-플루오로벤조니트릴 152mg을 사용하여 출발물질(a)로 전환시킨다. 융점(에테르/헥산) : 200 내지 202℃;
IR(CH2C12) : 3051, 1613, 1499, 1351, 1104cm-1.
[실시예 8]
4-[α-(4-브로모페닐)-α-플루오로-1-(1,2,4-트리아졸릴)메틸]-벤조니트릴
실시예 1과 유사하게, 4-[α-(4-브로모페닐)-1-(1,2,4-트리아졸릴)메틸]벤조니트릴을 N-플루오로-디메틸사카린설탐을 사용하여 표제 화합물로 전환시킨다.
출발 물질을 다음과 같이 제조한다 :
(a) 4-[α-(4-브로모페닐)-1-(1,2,4-트리아졸릴)메틸]-벤조니트릴
실시예 6(a)와 유사하게, 1-(4-브로모벤질)-1,2,4-트리아졸 190mg을 칼륨 3급-부톡사이드 188mg 및 4-플루오로벤조니트릴 106mg을 사용하여 출발물질(a)로 전환시킨다; lH-NMR(CDC13) : δ=6.73(1H,s), 7.05 및 7.55(4H,m), 7.2 및 7.68(4H,m), 8.02(1H,s), 8.05(1H,s).
출발물질(a)의 제조용 전구체는 다음과 같이 제조한다 :
(1) 1-(4-브로모벤질)-1,2,4-트리아졸
아세톤 30m1중 4-브로모벤질 브로마이드 1g, 1,2,4-트리아졸 0.41g, 탄산칼륨 0.55g 및 요오드화칼륨 33mg의 혼합물을 50℃ 에서 20시간 동안 교반시킨다. 고체물질을 여과하여 제거하고 용액을 증발 농축시킨다. 생성된 조 생성물(1)을 컬럼 크로마토그라피(SiO2, 헥산/에틸 아세테이트 1 : 1)로 정제하고 에테르로부터 결정화한다; 융점 77 내지 79℃;1H-NMR(CDC13) : δ=5.3(2H,s), 7.15 및 7.5(4H,m), 7.95(1H,s), 8.08(1H, m).
[실시예 9]
4-[α-(4-시아노페닐)-α-플루오로-(5-피리미딜)메틸]-벤조니트릴
실시예 1과 유사하게, 4-[α-(4-시아노페닐)-(5-피리미딜)메틸]-벤조니트릴을 N-플루오로-디메틸사카린설탐을 사용하여 표제 화합물로 전환시킨다.
출발 물질을 다음과 같이 제조한다 :
(a) 4-α-(4-시아노페닐)-(5-피리미딜)메틸]-벤조니트릴
염화주석(I1) 이수화물 1.25g(5.53 밀리몰) 및 농 HCl 3.2ml를 빙초산 1Om1중 4-[α-(4-시아노페닐)-α-하이드록시-(5-피리미딜)메틸]-벤조니트릴[실시예 15(b2)] 863mg(2.76 밀리몰)의 용액에 가하고 반응 혼합물을 환류하에서 2시간 동안 비등시킨다. 냉각 후, 반응 혼합물을 다량의 물에 붓는다. 침전물을 흡인여과하고, 둘로 세척하고, 건조시켜 THF 4m1중에 용해시킨다. 피리딘 0.23m1를 상기 용액에 가하고, 이를 실온에서 3시간 동안 교반시켜 여과하고, 여액을 증발농축시킨다. 생성된 오일성 잔사를 컬럼 크로마토그라피(실리카겔 100g/에틸 아세테이트)로 정제하고 이는 표제 화합물에 상응한다; 융점 140 내지 141℃ (에테르/석유에테르로부터); Rf 치 : 0.25(실리카겔/에틸 아세테이트); IR(CH2C12) : 2223cm-1;1H-NMR(CDC13) : δ=5.63(s,1H); 7.24(d,4H); 7.68(d,4H); 8.48(s,2H); 9.18(s,1H).
[실시예 10]
4-[α-(4-브로모페닐)-α-플루오로-(5-피리미딜)메틸]-벤조니트릴
실시예 1과 유사하게, 4-[α-(4-브로모페닐)-(5-피리미딜)메틸]-벤조니트릴을 N-플루오로-디메틸사카린설탐을 사용하여 표제 화합물로 전환시킨다.
출발 물질을 다음과 같이 제조한다 :
(a) 4-[α-(4-브로모페닐)-(5-피리미딜)메틸]-벤조니트릴
실시예 9a와 유사하게, 4-[α-(4-브로모페닐)-α-하이드록시-(5-피리미딜)메틸]-벤조니트릴[실시예 15(b1)]을 빙초산 증에서 염화주석(II) 이수화물 및 농 HCl로 환원시킨다.
[실시예 11]
4-[α-(4-시아노페닐)-α-플루오로-(3-피리딜)메틸]-벤조니트릴
실시예 1과 유사하게, 4-[α-(4-시아노페닐)-3-피리딜)메틸]-벤조니트릴[참조 : 유럽 특허원 제236 940호, 실시예 21]을 N-플루오로-디메틸사카린설탐을 사용하여 표제 화합물로 전환시킨다.
[실시예 12]
4-[α-(4-시아노페닐)-α-플루오로-1-(1,2,4-테트아졸릴)메틸]-벤조니트릴
THF 10m1를 -30℃ 로 냉각시킨다. 먼저 디이소프로필아민 0.17ml(1.2밀리몰) 및 그다음 헥산중 n-부틸리튬 1.6M 용액 0.75ml(1.2밀리몰)를 가하고 반응 혼합물을 -70℃로 냉각시킨다. THF 4m1에 용해시킨, 4-[α-(4-시아노페닐)-1-(1,2,4-트리아졸릴)메틸]-벤조니트릴[참조 : 유럽 특허원 제236 940호,20a] 285mg(1 밀리몰)을 천천히 적가하고 반응 혼합물을 -70℃에서 3시간 동안 교반시킨다. 그다음, N-플루오로-2,4,6-트리메틸피리디늄-트리플루오로메틸설포네이트346.8mg(1.2밀리몰)을 가하면, 상기 암적색 용액이 서서히 색을 잃게 된다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 염화암모늄 포화 수용액 상에 부은 다음, 메틸렌클로라이드로 추출한다. 유기 추출물을 염화마그네슘으로 건조시키고 증발농축시켜 조생성물을 수득하고 이를 섬광 크로마토그라피(SiO2, 헥산/에틸 아세테이트 9 : 1,4 : 1 내지 1 : 1)로 정 제한다. TLC(SiO2, CHC13/메탄올 9 : 1) : Rf=0.85; IR(KBr) : 2220cm-1 1H-NMR(CDC13) : δ=7.46 및 7.76(8H,m); 8.O7(1H,s), 8.16(1H,s).
[실시예 13]
7-브로모-4-[α-(4-시아노페닐)-α-플루오로-(1-이미다졸릴)메틸]-2,3-디메틸벤조[b]푸란
실시예 1과 유사하게, 7-브로모-4-[α-(4-시아노페닐)-(1-이미다졸릴)메틸]-2,3-디메틸벤조[b]푸란을 N-플루오로-디메릴사카린설탐을 사용하여 표제 화합물로 전환시킨다.
출발 물질을 다음과 같이 제조한다 :
(a) 7-브로모-4-[α-(4-시아노페닐)-(1-이미다졸릴)메틸-2,3-디메틸벤조[b]푸란
실시예 6(a)와 유사하게, 7-브로모-4-(1-이미다졸릴메틸)-2,3-디메틸벤조[b]푸란[참조 : 유럽 특허원 제445 073호, 실시예 3] 610mg을 DMF중 칼륨 3급-부톡사이드 617mg과 4-플루오로벤조니트릴 303mg을 사용하여 출발물질(a)로 전환시키고 에테르로부터 결정화시킨다; 융점 220 내지 223℃; IR(CH2C12) : 2231, 1674, 1629, 1490, 1199, 1109cm-1.
[실시예 14]
7-브로모-4-[α-(4-시아노페닐)-α-플루오로-1-(1,2,4-트리아졸릴)메틸]-2,3-디메틸벤조[b]푸란
실시예 1과 유사하게, 7-브로모-4-[α-(4-시아노페닐)-1-(1,2,3-트리아졸릴)메틸]-2,3-디메틸벤조[b]푸란을 N-플루오로-디메틸사카린설탐을 사용하여 표제 화합물로 전환시킨다.
출발 물질을 다음과 같이 제조한다 :
(a) 7-브로모-4-[α-(4-시아노페닐)-1-(1,2,4-트리아졸릴)메틸]-2,3-디메틸벤조[b]푸란
실시예 6(a)와 유사하게, 7-브로모-4-[1-(1,2,4-트리아졸릴)메틸]-2,3-디메틸벤조[b]푸란[참조 : 유럽 특허원 제445 073호, 실시예 1]612mg을 DMF중 칼륨 3급-부톡사이드 617mg 및 4-플루오로벤조니트릴 303mg을 사용하여 출발물질 (a)로 전환시키고. 에테르/헥산으로부터 결정화한다. 융점 198 내지 200℃,IR(CH2C12) : 2231, 1629, 1498, 1347, 1254, 1200, 1015cm-1.
[실시예 5]
4-[α-(4-시아노페닐)-α-플루오로-(5-피리미딜)메틸]-벤조니트릴
피페리디노-황 트리플루오라이드 0.35g(2.0 밀리몰)을 1,2-디클로로에탄 10m1중 4-[α-(4-시아노페닐)-α-하이드록시-(5-피리미딜)메틸]-벤조니트릴 0.62g(2.0 밀리몰)의 용액에 가하고 반응 혼합물을 50℃에서 48시간동안 교반시킨 다음, 물, 탄산수소나트륨 포화용액 및 다시 물로 차례로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시켜 증발농축시킨다. 오일성 잔사를 컬럼 크로마토그라피(실리카 겔 100g/에틸 아세테이트)로 정제하고 이는 표제 화합물에 상응한다; IR(CH2C12) : 2220cm-1;1H-NMR(CDC13) : δ=7.20(d,4H), 7.66(d,4H), 8.43(s,2H), 9.15(s,1H).
출발 물질을 다음과 같이 제조한다 :
(a) α,α-비스(4-브로모페닐)-5-피리미딘메탄올
교반시키며 습기를 배제시키면서, 헥산중 n-부틸 리튬 1.6N 용액 20m1를 30분간에 걸쳐 THF 130m1 중 5-브로모피리미딘 5.2g(33밀리몰) 및 4,4'-디브로모벤조페논 10.7g (31.2밀리몰)의-75℃로 냉각시킨 용액에 적가한다. 반응 혼합물을 -75℃에서 0.5시간 동안 더 교반시킨 다음 실온에서 16시간동안 교반시킨다. 빙냉시키면서, 물 20m1를 가하여 가수분해시킨다. 유기상을 분리시키고 에틸 아세테이트로 희석시킨다. 용액을 2N HC1 및 반-농축된 염화나트륨 용액으로 세척하고 황산나트륨으로 건조시켜, 여과하고 증발농축시킨다. 잔사를 컬럼 크로마토그라피(실리카 겔 400g, 메틸렌 클로라이드/에틸 아세테이트 85 : 15)로 정제하고 에틸 아세테이트로부터 재결정화한다. 융점 89 내지 90℃, Rf 치=0.11(실리카겔, 메틸렌 클로라이드/에틸 아세테이트 85 : 15).
(b1) 4-[α-(4-브로모페닐)-α-하이드록시-(5-피리미딜)메틸]-벤조니트릴 및
(b2) α-(4-시야노페닐)-α-하이드록시-(5-피리미딜)메틸]-벤조니트릴
DMF 8m1중 α,α-비스(4-브로모페닐)-5-피리미딘메탄올 3.7g(8.8밀리몰) 및 시안화구리(I) 2.4g(26.4밀리몰)의 혼합물을 아르곤하에 160℃에서 4시간동안교반시킨다. 반응 혼합물을 70℃로 냉각시키고, 2N HC1 20m1중 염화철(III)6.4g(39.60밀리몰)의 용액을 상기에 적가하고 반응 혼합물을 상기 온도에서 20분동안 철저히 교반한다. 냉각 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 반-농축된 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켜 증발농축 시킨다. 잔사를 컬럼 크로마토그라피(실리카겔 200g, 헥산/에틸 아세테이트 1 : 2)로 정제하고 화합물(b1) 및 (b2)로 분리시켜, 담황색 무정형 생성물의 형태로 4-[α-(4-브로모페닐)-α-하이드록시-(5-피리미딜)메틸]-벤조니트릴을 수득한다. IR(CH2C12) : 219O,3530cm-1, Rf치=0.2-7)실리카겔, 헥산/에틸 아세테이트 1 : 2), 및 4-[α-(4-시아노페닐)-α-하이드록시-(5-피리미딜)메틸]-벤조니트릴, 융점 228 내지 230℃(에틸 아세테이트로부터), IR(Nujo1) : 2225,3150(broad)cm-1, Rf치 : 0.14; 1H-NMR (DMSO-D6) : δ=7.42(s,1H); 7.55(d,4H); 7.86(d,4H); 8.67(s,2H); 9.16(s,1H).
[실시예 16]
4-[α-(4-브로모페닐)-α-플루오로-(5-피리미딜)메틸]-벤조니트릴
실시예 15와 유사하게, 1,2-디클로로에탄중 4-[α-(4-브로모페닐)-α-하이드록시-(5-피리미딜)메틸]-벤조니트틸[실시예 15(b1)]을 피페리디노-황 트리플루오라이드와 반응시킨다.
[실시예 17]
4-[α-(4-시아노페닐)-α-플루오로-(2-테트라졸릴)메틸]-벤조니트릴
-5℃ 에서, 칼륨 헥사메틸디실라잔 399mg을 무수 톨루엔 4m1에 용해시키고무수 THF 12m1로 희석시킨다. 상기 용액을 -75℃로 냉각시키고 10분에 걸쳐 무수THF 7.5m1중 4-[α-(4-시아노페닐)-(2-테트라졸릴)메틸]-벤조니트릴[참조 : 유럽특허원 제408 509호, 실시예 7 및 2] 475mg의 용액을 적가한다. 암적색 반응 혼합물을 동일 온도에서 1시간 동안 더 교반시킨 다음 15분에 걸쳐 무수 THF 7.5m1중 N-플루오로-디메틸사카린설탐 0.75g의 용액을 가한다; 1,5시간 동안 계속 교반시킨다음 반응 혼합물을 1시간에 걸쳐 실온으로 가열한다. 상기 용액을 염화나트륨 포화수용액 50m1 상에 붓고 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 유기상을 염수로 세척하고, 건조 후, 황산나트륨으로 농축시킨다. 생성된 조 생성물을 에테르와 함께 3회 교반시키고, 컬럼 크로마토그라피(실리카겔, 에틸 아세테이트/헥산 1 : 1)로 정제하고 헥산으로부터 결정화한다 : 융점 145 내지 146℃. MS(TAB) : (M+H)+=305, TLC(에틸 아세테이트/헥산 1 : 1) : Rf=0.5.
[실시예 18]
4-[α-(4-시아노페닐)-α-플루오로-1-(1,2,3-트리아졸릴)메틸]-벤조니트릴
무수 톨루엔 8m1중 칼륨 헥사메틸디실라잔 798mg의, -5℃로 냉각시킨 용액을 무수 THF 25m1로 희석시켜, -75℃로 냉각시키고, 15분간에 걸쳐 무수 THF 15m1 및 무수 DMF 1m1중 4-[α-(4-시아노페닐)-1-(1,2,3-트리아졸릴)메틸]-벤조니트릴(실시예 6a) 950mg의 용액을 가한다. -75uC 에서 1시간동안 교반시킨 후, THF 15m1중 N-플루오로-디메틸사카린설탐 1.5g의 용액을 가한다. 1.5시간동안 더 교반시킨 후, 냉각욕을 제거하고 반응 혼합물을 1시간에 걸쳐 실온으로 가온시킨다. 반응 혼합물을 염화암모늄 포화수용액 1OOm1 상에 붓고 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트룸으로 건조시켜 농축시킨다. 생성된조 생성물을 에테르와 함께 2회 교반시키고 컬럼 크로마토그라피(실리카겔, 에틸아세테이트/헥신 1 : 1)로 정제한다. 융점 138 내지 140℃, MS(FAB) : (M+H)+=304, TLC(에틸아세테이트/헥산 1 : 1) : Rf=0.41.
[실시예 19]
생리주기에 실질적으로 영향을 주지 않는 파드로졸 하이드로클로라이드의 피임작용
5마리의 암컷 보네트-원숭이(M. Radiata) 그룹을 주기상 수태기(9 내지 13일; 전배란기와 배란기)에 수정 가능한 것으로 판명된 동종의 숫컷과 함께 서식시킨다. 4일후(주기의 13일), 숫컷을 제거한다. 주기 13일째 저녁에, 암컷 동물에 일일 연속적으로 파드로졸 하이드로클로라이드(5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피리딘 하이드로클로라이드) 500μg을 방출시키는 미니 알제트 펌프(mini Alzet pump)를 고정시킨다. 주기(26일) 말기에, 알제트 펌프를 제거한다. 이 과정을 다음 3주기에도 반복한다. 동일 실험 조건하에서, 마찬가지로 5마리의 보네트 원숭이로 이루어진 대조군(이는 파드로졸 하이드로클로라이드로 처리하지 않는다)에서 수행한다. 주기의 규칙성을 평가하기 위하여, 실험과정을 통하여 오스트라디올과 프로게스테론의 혈청내 농도를 측정한다. 또한, 예정 시기에 생리를 시작하는지 모니터한다.
이들 실험 조건하에서, 비처리 대조동물중 80%는 수태되지만, 파드로졸 하이드로클로라이드로 처리한 동물의 경우, 처리된 3개의 주기 상에 있어서 한 경우도 수태가 일어나지 않았다. 파드로졸 하이드로클로라이드로 처리된 모든 동물은 정상적인 주기를 갖는데, 이는 혈청 호르몬 농도 및 예정시기에 생리 시작 여부를 사용하여 모니터한다. 파드로졸 하이드로클로라이드로 처리하면 주기와 항체기의 길이, 후속 주기의 프로게스테론 프로필 및 난포 기능에 실질적으로 영향을 주지 않는다. 함께 서식시킨후 단기간에만 원래 처리된 동물이 임신되기 때문에 파드로졸하이드르클로라이드의 피임 작용은 가역적이다.
[실시예 20]
각각 활성성분 0.2mg을 포함하는 100mg-정제 10,000개를 제조한다 :
조성 :
5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조
정제 코어의 모든 성분을 함께 혼합한다. 균질한 혼합물을 수득하자마자, 정제 코어로 타정한다.
[실시예 21]
각각 활성 성분 1mg을 포함하는 100mg 정제 10000개를 제조한다.
조성 :
(-)-5-(P-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조
정제 코어의 모든 성분을 함께 혼합한다. 균질한 혼합물을 수득하자마자, 정제 코어로 타정한다.

Claims (9)

  1. 생리주기가 실제적으로 영향받지 않고 유지되는 용량으로 아로마타제 억제제를 포함함을 특징으로 하는 피임용 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 시험관내 아로마타제 활성 억제 시험에서 아로마타제 억제제의 IC50값이 10-5M 이하인 피임용 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 시험관내 아로마타제 활성 억제 시험에서 아로마타제 억제제의 IC50값이 10-7M 이하인 피임용 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 생체내 아로마타제 억제 시험에서 아로마타제 억제제가 1Omg/kg 이하의 용량에서 효과적인 피임용 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 생체내 아로마타제 억제 시험에서 아로마타제 억제제가 0.1mg/kg 이하의 용량에서 효과적인 피임용 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 아로마타제 억제제로서 명세서 내에서 정의된 (a) 내지 (z) 및 (aa) 내지 (ae)로 이루어진 그룹중에서 선택된 화합물을 사용하는 피임용 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피리딘 또는 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염을 아로마타제 억제제로서 사용하는 피임용 조성물.
  8. 제1항에 있어서 (-)-5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피리딘 또는 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염을 아로마타제 억제제로서 사용하는 피임용 조성물.
  9. 제1항에 있어서, 아로마타제 억제제로서 4-[α-(4-시아노페닐)-5-이소티아졸릴메틸]-벤조니트릴,4-[α-(4-시아노페닐)-α-플루오로-1-(1,2,4-트리아졸릴)메틸]-벤조니트릴, 4-[α-(4-시아노페닐)-1-(1,2,4-트리아졸릴)메틸]-벤조니트릴, 4-[α-(4-시아노페닐)-(2-테트라졸릴)메틸]-벤조니트릴, 4-[α-(4-시아노페닐)-1-(1,2,3-트리아졸릴)메틸]-벤조니트릴 및 4-[α-(4-시아노페닐)-1-이미다졸릴메틸]-벤조니트릴로 이루어진 그룹중에서 선택된 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염을 사용하는 피임용 조성물.
KR1019920006846A 1991-04-24 1992-04-23 생리주기에 영향을 미치지 않는 피임용 조성물 KR100219017B1 (ko)

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