NL9200755A - Anticonceptie bij vrouwelijke primaten zonder beinvloeding van de menstruatiecyclus. - Google Patents

Description

Anticonceptie bii vrouweliike primaten zonder beïnvloeding van de men-struatiecvclus.

Zwangerschap bij primaten, waaronder de mens, treedt op wanneer een bevruchte eicel zich in het slijmvlies van de uterus heeft ingenesteld. In de loop van de vrouwelijke cyclus treden follikelrijping en eisprong (ovulatie) op die worden gereguleerd door de hypofysevoorkwabhormonen FSH en LH, waarna de eicel wordt vrijgelaten in de trechter van de eileider. Wanneer een zaadcel het ovum treft, vindt de bevruchting plaats. Voor zijn weg door de eileider naar de uterus heeft het bevruchte ei dagen nodig. In deze tijd ontwikkelt het zich via een reeks delingsprocessen tot blastokyste, die ongeveer 7 dagen na de bevruchting in het uterusweefsel wordt ingenesteld.

De klassieke hormonale anticonceptie (de "pil") berust op de remming van de ovulatie. Bij de toegepaste preparaten gaat het om een combinatie van synthetische gestegenen en oestrogenen, die via een negatief terug-kopppelings-mechanisme de afscheiding van de gonadotrope hormonen LH en FSH en daarmee de follikelrijping en de eisprong remmen.

De zogenaamde "minipil" bestaat uit een lage dosering gestageen. Dit type contraceptiva grijpt niet remmend in in de cyclus, maar stimuleert de produktie van cervixslijm en verandert de fysische eigenschappen hiervan zodanig, dat de zaadcellen het niet meer kunnen passeren. Deze vorm van anticonceptie berust uitsluitend op een door fysische verandering van het cervixslijm veroorzaakte mechanische barrière en is derhalve minder veilig dan de toepassing van ovulatieremmers, maar gaat anderzijds met minder risico's (bijwerkingen) gepaard.

Het zou zeer gewenst zijn, wanneer men de voordelen van de "pil" -grote mate van zekerheid - met die van de "minipil" - geen beïnvloeding van de vrouwelijke cyclus - zou kunnen combineren.

We hebben nu verrassenderwijs gevonden, dat het mogelijk is, door toediening van aromataseremmers aan vrouwelijke primaten, waaronder de mens, een betrouwbare anticonceptie te bewerkstelligen en daarbij de menstruatiecyclus van de vrouwelijke primaat niet of nauwelijks beïnvloeden

Stoffen die het enzym aromatase remmen zijn reeds bekend. Voorts zijn aromataseremmers reeds voorgesteld als middelen voor de behandeling van onvruchtbaarheid bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd (zie b.v. EP-A-340.153, blz. 3* regel 5”6). In al deze gevallen moet de aromataserem-mer echter dienen om de oestrogeenspiegel van het vrouwelijke zoogdier zodanig te verlagen, dat naast de innesteling ook de ovulatie wordt geremd. Het behoeft geen verdere toelichting, dat de vrouwelijke cyclus hierbij - net als bij de klassieke "pil" - sterk wordt beïnvloed.

De onderhavige uitvinding heeft daarentegen betrekking op de toepassing van aromataseremmers voor het voorkomen van bevruchting (anticonceptie) bij vrouwelijke primaten in de vruchtbare leeftijd, waarbij de men-struatiecyclus van de vrouwelijke primaat in wezen niet wordt beïnvloed. De contraceptieve werking van de aromataseremmers is reversibel, d.w.z. na beëindiging van de toediening kan bij de behandelde primaten reeds in de volgende cyclus zwangerschap optreden.

Voor anticonceptie wordt de aromataseremmer ten hoogste slechts zo hoog gedoseerd dat de menstruatiecyclus van de vrouwelijke primaat in hoofdzaak onbeïnvloed blijft.

De uitvinding heeft betrekking op de toepassing van aromataseremmers voor anticonceptie bij vrouwelijke primaten in de vruchtbare leeftijd in een dosering waarbij de menstruatiecyclus van de vrouwelijke primaat in hoofdzaak onbeïnvloed blijft.

De absolute hoogte van de voor de anticonceptieve werking benodigde dagelijkse doses is geheel afhankelijk van het type van de toegepaste aromataseremmer. Bij de volgens de uitvinding toepasbare, uiterst actieve aromataseremmers bedragen de dagelijkse doses in het algemeen ongeveer 0,05 mg tot ongeveer 30 mg, betrokken op een individu met een lichaamsgewicht van ongeveer 60 kg, waarbij bij voorkeur afzonderlijke doses van ongeveer 0,01 mg tot ongeveer 20 mg worden toegediend. De dagelijkse doses kunnen bij minder actieve aromataseremmers echter ook hoger liggen.

De uitvinding heeft voorts betrekking op een werkwijze voor de anticonceptie bij vrouwelijke primaten in de vruchtbare leeftijd, met het kenmerk, dat aan de vrouwelijke primaat aromataseremmers in een zodanige dosering worden toegediend, dat de menstruatiecyclus van de vrouwelijke primaat niet wezenlijk beïnvloed wordt.

Voorts heeft de uitvinding betrekking op de toepassing van aromataseremmers voor de bereiding van farmaceutische preparaten die de aromataseremmers in een zodanige dosering bevatten, dat bevruchting bij vrouwelijke primaten in de vruchtbare leeftijd wordt voorkomen, zonder dat de menstruatiecyclus van de vrouwelijke primaat wezenlijk wordt beïnvloed, hetgeen betekent, dat de menstruatiecyclus in hoofdzaak net zo afloopt als deze zonder toediening van de aromataseremmers zou aflopen. Er treedt geen met de toediening van de aromataseremmer samenhangende wezenlijke verstoring van de cyclus, uitstel of vervroeging van de menstruatie op.

Onder "primaten" worden - volgens de gebruikelijke definitie - halfapen, apen en mensen verstaan. Vrouwelijke primaten onderscheiden zich doordat ze alle over een zeer soortgelijke voortplantingsendocrinologie beschikken, die zeer grote verschillen vertoont ten opzichte van de voortplantingsendocrinologie van andere zoogdieren, b.v. van knaagdieren.

De anticonceptionele werking van aromataseremmers volgens de uitvinding bij primaten kan b.v. worden vastgesteld door middel van de volgende proef:

Vrouwelijke apen worden in de vruchtbare fase van de cyclus met bewezen vruchtbare mannelijke soortgenoten gecohabiteerd. Na de ovulatie worden de vrouwelijke dieren behandeld met een aromataseremmer. Onder dezelfde experimentele omstandigheden wordt een niet met de proefstof behandelde controle uitgevoerd en het optreden van zwangerschappen in de behandelde groep wordt vergeleken met dat in de onbehandelde controlegroep. Voor de beoordeling van de regelmaat van de cyclus worden gedurende de totale duur van de proef geschikte parameters, b.v. basale temperatuur, hormoonspiegel, zoals serumhormoonspiegel, in het bijzonder serum-progesteronspiegel, en/of het intreden van de menstruatie op het verwachte tijdstip, gemeten. Voorts kunnen parameters van de volgende cyclus, bijvoorbeeld het begin van de menstruatie, de duur van de luteale fase en/of de follikelfunctie worden gebruikt om aan te tonen, dat de men-struatiecyclus van de met een volgens de uitvinding toegepaste aromataseremmer behandelde primaten in hoofdzaak onbeïnvloed blijft. Bij toepassing van de aromataseremmers volgens de uitvinding treedt er bij de behandelde primaten geen zwangerschap op, en de menstruele cyclus verloopt in hoofdzaak met de gebruikelijke regelmaat (d.w.z. in hoofdzaak zoals zonder toediening van aromataseremmers), wat bijvoorbeeld blijkt uit het feit dat de menstruatie op het verwachte tijdstip intreedt, de lengte van de cyclus, de lengte van de luteale fase, het progesteron-profiel en/of de follikelfunctie bij de volgende cyclus in hoofdzaak onbeïnvloed blijven.

De minimale effectieve dosis voor de toepassing van een aromataseremmer volgens de uitvinding kan experimenteel, b.v. bij apen, worden bepaald, bijvoorbeeld met de volgende proeven: a) de totale dosis van de toegediende aromataseremmer wordt verminderd tot er geen anticonceptieve werking meer wordt waargenomen, d.w.z. tot een significant deel van de dieren drachtig wordt; en/of b) de behandelingsduur wordt verminderd tot er geen contraceptieve werking meer wordt waargenomen, d.w.z. tot een significant deel van de dieren of drachtig wordt.

Volgens de definitie is de minimale dosis de laagste dosis werkzame stof die tot een ten opzichte van de onbehandelde controle significant verminderd aantal zwangerschappen leidt.

Significant betekent significant volgens de gebruikelijke methoden van de statistiek, b.v. Student's t-test.

De duur van de toediening van de volgens de uitvinding toegepaste aromataseremmers moet zodanig worden gekozen, dat de menstruatiecyclus van de vrouwelijke primaat in hoofdzaak niet wordt beïnvloed. De toediening kan bijvoorbeeld na de ovulatie beginnen, b.v. 2 tot 3 dagen na de ovulatie, en 5 tot 6 dagen tot ongeveer het einde van de cyclus duren.

Onder "aromataseremmers" worden stoffen verstaan die het enzym aro-matase (= oestrogeensynthase), dat verantwoordelijk is voor de omzetting van androgenen in oestrogenen, remmen. Bij voorkeur gaat het bij de onderhavige uitvinding om selectieve aromataseremmers, d.w.z. om aromataseremmers die naast de aromataseremming zo mogelijk geen verdere ongewenste remmende werkingen op de biosynthese van andere steroïdehormonen, zoals gestegenen, androgenen, gluco- en mineraalocorticoïden, uitoefenen en b.v. geen adrenale hypertrofie induceren.

Aromataseremmers kunnen een niet-steroïdale of een steroïdale chemische structuur bezitten. Volgens de onderhavige uitvinding kunnen zowel niet-steroïdale aromataseremmers als steroïdale aromataseremmers worden toegepast.

Onder aromataseremmers worden in het bijzonder stoffen verstaan die bij de bepaling van de remming van de aromataseactiviteit in vitro leswaarden van 10~5 M of minder, in het bijzonder 10'6 of minder, bij voorkeur 10‘7 M of minder en vooral 10"8 M of minder bezitten.

De remming van de aromataseactiviteit. in vitro kan b.v. worden aangetoond met de methoden die zijn beschreven in J. Biol. Chem. 24Q. 5364 (1974) of in J. Enzyme Inhib. i. 169 (1990). Voorts kunnen IC50-waarden voor de aromataseremming b.v. in vitro worden verkregen met een "direct product isolation"-methode, die betrekking heeft op de remming van de omzetting van 4-l4C-androsteendion in 4-1ή0-οβ8ίΓοη in placentale microso-men van de mens.

In de eerste plaats worden onder aromataseremmers stoffen verstaan waarvoor de minimale effectieve dosis bij de aromataseremming in vivo 10 mg/kg of minder, in het bijzonder 1 mg/kg of minder, bij voorkeur 0,1 mg/kg of minder en vooral 0,01 mg/kg of minder bedraagt.

TlO PT*r\mö 1"ncpppmin 1 ncr Ί r\ τ?-ί K7f\ lror\ V\ tτ MAr>^ön Kanooi /1 ιυλίλπ <9λ μλ1_ gende methode (zie J. Enzyme Inhib. 4., 179 (1990)]: Androsteendion (30 mg/kg subcutaan) wordt alleen resp. samen met een verbinding volgens de uitvinding (oraal of subcutaan) 4 dagen lang toegediend aan niet geslachtsrijpe vrouwelijke ratten. Na de vierde toepassing worden de ratten gedood, de uteri geïsoleerd en gewogen. De aromataseremming wordt bepaald door de mate waarin de door de toediening van androsteendion alleen veroorzaakte uterushypertrofie door de gelijktijdige toediening van de verbinding volgens de uitvinding wordt onderdrukt resp. verminderd.

Als voorbeeld worden als aromataseremmers de volgende groepen verbindingen genoemd. Ieder van deze groepen vormt een groep aromataseremmers die met succes volgens de onderhavige uitvinding kan worden toegepast:

(a) De verbindingen met de formule I en I* zoals gedefinieerd in EP-A-165.904. Dit zijn bij voorkeur verbindingen met de formule I

(I), waarin waterstof, klein alkyl; klein alkyl dat met hydroxy, klein alkoxy, klein alkanoyloxy, klein alkanoyl, amino, klein alkylamino, di-(klein alkyl)-amino, halogeen, sulfo, carboxy, klein alkoxycarbonyl, carbamoyl of cyaan is gesubstitueerd; nitro, halogeen, hydroxy, klein alkoxy, klein alkanoyloxy, fenylsulfonyloxy, klein alkylsulfonyloxy, mercapto, klein alkylthio, klein alkylsulfinyl, klein alkylsulfonyl, klein alkanoylthio, amino, klein alkylamino, di-(klein alkyl)-amino, klein alkyleenamino, morfolino, thiomorfolino, eventueel op plaats 4 met klein alkyl gesubstitueerd piperazino, tri-(klein alkyl)-ammonio, sulfo, klein alkoxysulfonyl, sulfamoyl, klein alkylsulfamoyl, di-(klein alkyl)-sulfamoyl, formyl; iminomethyl dat eventueel aan het stikstofatoom is gesubstitueerd met hydroxy, klein alkoxy, klein alkanoyloxy, klein alkyl, fenyl of amino; C2-C7 alkanoyl, benzoyl, carboxy, klein alkoxycarbonyl, carbamoyl, klein alkylcarbamoyl, di-(klein alkyl)-carbamoyl, cyaan, 5“ tetrazolyl, eventueel met klein alkyl gesubstitueerd 4,5-dihydro-2-oxazo-lyl of hydroxycarbamoyl voorstelt; en R2 waterstof, klein alkyl, fenyl-(klein alkyl), carboxy-(klein alkyl), klein alkoxy-carbonyl-(klein al- kyl), halogeen, hydroxy, klein alkoxy, klein alkanoyloxy, mercapto, klein alkylthio, fenyl-(klein alkyl)-thio, fenylthio, klein alkanoylthio, car-boxy, klein alkoxy-carbonyl of klein alkanoyl voorstelt; de 7.8-dihydro-derivaten hiervan; en de verbindingen met de formule I*

(I*).

waarin η O, 1, 2, 3 of ^ voorstelt; en Rj en R2 zijn gedefinieerd zoals hierboven bij formule I; waarbij de fenylring in de resten fenylsulfonyl-oxy, fenyliminomethyl, benzoyl, fenyl-(klein alkyl), fenyl-(klein alkyl)-thio en fenylthio ongesubstitueerd is of met klein alkyl, klein alkoxy of halogeen kan zijn gesubstitueerd; waarbij in een verbinding met de formule I* de beide substituenten C^H^-Rj en R2 aan elk van de verzadigde koolstof atomen van de verzadigde ring kunnen zijn geknoopt, beide aan hetzelfde koolstofatoom of beide aan verschillende koolstofatomen, en hun farmaceutisch toepasbare zouten.

Als afzonderlijke verbindingen worden hier in het bijzonder genoemd: (1) 5"(p-cyaanfenyl)imidazo[1,5~a]pyridine, (2) 5“(p-ethoxycarbonylfenyl)imidazo[l,5_a]pyridine, (3) 5“(p-carboxyfenyl)imidazo[1,5_a]pyridine, (4) 5“(p-tert-butylaminocarbony1fenyl)imidazo[1,5-a]pyridine, (5) 5“(p-ethoxycarbonylfenyl)-5.6,7.8-tetrahydroimidazo[1,5~a]pyridine, (6) 5"(p-carboxyfenyl)-5.6,7.8-tetrahydroimidazo[1,5~a]pyridine, (7) 5”(carbamoylfenyl)-5.6,7.8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridine, (8) 5“(p-tolyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[l,5-a]pyridine, (9) 5-(P-hydroxymethylfenyl)-imidazo[l,5_a]pyridine, (10) 5“(p-cyaanfenyl)-7,8-dihydroimidazo[1,5-a]pyridine, (11) 5”(p-broomfenyl)-5.6,7.8-tetrahydroimidazo[1,5_a]pyridine, (12) 5-(ρ-hydroxymethylfenyl)-5.6,7.8-tetrahydroimidazo[1,5~a]pyridine, (13) 5“(p-formylfenyl)-5.6,7.8-tetrahydroimidazo[1,5_a]pyridine, (14) 5“(p-cyaanfenyl)-5-methylthio-5.6,7.8-tetrahydroimidazo[1,5~a]-pyridine, (15) 5_(p-cyaanfenyl)-5-ethoxycarbonyl~5,6,7,8-tetrahydroimidazo[l,5-al- pyridine, (16) 5“(p-aminofenyl)-5.6,7.8-tetrahydroimidazo[1,5_a]pyridine, (17) 5“(p~formylfenyl)imidazo[l,5“a]pyridine, (18) 5-(P"Carbamoylfenyl)imidazo[l,5_a]pyridine, (19) 5H-5-(4-tert-butylaminocarbonylfenyl)-6,7_dihydropyrrolo[l,2-c]-imidazool, (20) 5H“5-(4-cyaanfenyl)-6,7“dihydropyrrolo[l,2-c]imidazool, (21) 5H-5-(4-cyaanfenyl)-6,7.8,9-tetrahydroimidazo[1,5_a]azepine, (22) 5“(4-cyaanfenyl)-6-ethoxycarbonylmethyl-5,6,7.8-tetrahydroimidazo-[l,5-a]pyridine, (23) 5“(4-cyaanfenyl)-6-carboxymethyl~5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]-pyridine, (24) 5-benzyl-5-(4-cyaanfenyl)-5.6,7.8-tetrahydroimidazo[1,5_a]pyridine, (25) 7"(p-cyaanfenyl)-5,6,7.8-tetrahydroimidazo[1,5_a]pyridine, (26) 7-(p-carbamoylfenyl)-5.6,7.8-tetrahydroimidazo[l,5-a]pyridine, (27) 5~(ρ-cyaanfenyl)-5,6,7.8-tetrahydroimidazo[1,5~a]pyridine (=fadro-zool).

(b) De verbindingen met de formule I zoals gedefinieerd in EP-A-236.940. Dit zijn bij voorkeur de verbindingen met de formule II

(II) waarin R en R0 onafhankelijk van elkaar waterstof of klein alkyl voorstellen, of R en R0( wanneer zij zich aan naburige koolstofatomen bevinden, tezamen met de benzeenring waaraan zij zijn gebonden, een naftaleen-of tetrahydronaftaleenring vormen; waarin Rx waterstof, klein alkyl, aryl, aryl-(klein alkyl) of klein alkenyl voorstelt; R2 waterstof, klein alkyl, aryl, aryl-(klein alkyl), (klein alkyl, aryl of aryl-(klein alkyl) )-thio of klein alkenyl voorstelt, of waarin Ri en R2 tezamen klein alkylideen of 0ή-06 alkyleen voorstellen; waarin W 1-imidazolyl, 1-(1,2,4 of l,3.4)-triazolyl, 3"pyridyl of één van deze heterocyclische resten gesubstitueerd met klein alkyl voorstelt, en aryl in het kader van de bovenstaande definities een van de volgende betekenissen heeft: fenyl, dat ongesubstitueerd is of met één of twee substituenten uit de groep klein alkyl, klein alkoxy, hydroxy, klein alkanoyloxy, nitro, amino, halogeen, trifluormethyl, cyaan, carboxy, klein alkoxycarbonyl, carba-moyl, N-(klein alkyl)-carbamoyl, N,N-di-(klein alkyl)-carbamoyl, klein alkanoyl, benzoyl, klein alkylsulfonyl, sulfamoyl, N-(klein alkyl)-sulfa-moyl en N,N-di-(klein alkyl)-sulfamoyl is gesubstitueerd; voorts thienyl, indolyl, pyridyl of furyl, of één van de vier laatstgenoemde heterocyclische resten die enkelvoudig is gesubstitueerd met klein alkyl, klein alkoxy, cyaan of halogeen; alsmede hun farmaceutisch toepasbare zouten.

Als afzonderlijke verbindingen uit deze groep worden in het bijzonder genoemd: (1) 4-[a-(4-cyaanfenyl)-l-imidazolylmethyl]-benzonitril, (2) 4-[a-(3~pyridyl)-l-imidazolylmethyl]-benzonitril, (3) 4-[a-(4-cyaanbenzyl)-l-imidazolylmethyl]-benzonitril, (4) 4-[1-(1-imidazolyl)ethyl]-benzonitril, (5) 4-[a-(4-cyaanfenyl)-1-(1,2,4-triazolyl)-methyl]-benzonitril, (6) 4-[a-(4-cyaanfenyl)-3-pyridylmethyl]-benzonitril.

(c) De verbindingen met de formule I zoals gedefinieerd in EP-A-408.509· Dit zijn bij voorkeur de verbindingen met de formule III

(III) waarin tetr 1- of 2-tetrazolyl dat ongesubstitueerd is of op plaats 5 roet klein alkyl, fenyl-(klein alkyl) of klein alkanoyl is gesubstitueerd, voorstelt; en R2 onafhankelijk van elkaar waterstof; klein alkyl dat ongesubstitueerd is of met hydroxy, klein alkoxy, halogeen, carboxy, klein alkoxycarbonyl, (amino, klein alkylamino of di-(klein alkyl)-ami-no)-carbonyl of cyaan is gesubstitueerd; klein alkenyl, aryl, heteroaryl, aryl-(klein alkyl), C3-C6 cycloalkyl, C3-C6 cycloalkyl-(klein alkyl), klein alkylthio, arylthio of aryl-(klein alkyl)-thio voorstellen; of Rx en R2 tezamen C^-C^ lineair alkyleen, dat ongesubstitueerd is of met klein alkyl is gesubstitueerd, of een groep -(CH2)m-l,2-fenyleen(CH2)n-, waarin m en n onafhankelijk van elkaar 1 of 2 betekenen en 1,2-fenyleen ongesubstitueerd is of zoals fenyl volgens de definitie van aryl hieronder is gesubstitueerd, of klein alkylideen, dat ongesubstitueerd is of enkelvoudig of tweevoudig is gesubstitueerd met aryl, voorstellen; en R en R0 onafhankelijk van elkaar waterstof of klein alkyl voorstellen, of R en R0 tezamen, wanneer zij aan naburige koolstofatomen van de benzeenring zijn gebonden, een benzogroep, die ongesubstitueerd is of zoals fenyl volgens de definitie van aryl hieronder is gesubstitueerd, voorstellen; waarbij in de bovenstaande definities aryl telkens fenyl, dat ongesubstitueerd of met één. of meer substituenten uit de groep bestaande uit klein alkyl, klein alkoxy, hydroxy, klein alkanoyloxy, nitro, amino, halogeen, tri-fluormethyl, carboxy, klein alkoxycarbonyl, (amino, klein alkylamino of di-(klein alkyl)-amino)-carbonyl, cyaan, klein alkanoyl, benzoyl, klein alkylsulfonyl en (amino, klein alkylamino of di-(klein alkyl)-amino)-sulfonyl is gesubstitueerd, betekent; waarbij in de bovenstaande definities heteroaryl een aromatische heterocyclische rest uit de groep bestaande uit pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, fu-ryl, thienyl, isoxazolyl, oxazolyl, oxadiazolyl, isothiazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazinyl, indolyl, isoindolyl, benzimidazolyl, benzotriazolyl, benzofuranyl, ben-zothienyl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, benzoxadiazolyl, benzothiadiazo-lyl, chinolyl en isochinolyl, dat ongesubstitueerd is of zoals fenyl volgens de definitie van aryl hierboven is gesubstitueerd voorstelt; en hun farmaceutisch toepasbare zouten.

Als afzonderlijke verbindingen uit deze groep worden in het bijzonder genoemd: (1) k-(2-tetrazolylmethyl)benzonitril, (2) 4-[a-(4-cyaanfenyl)-(2-tetrazolyl)methyl]-benzonitril, (3) l-cyaan-4-(1-tetrazolyl-methyl)naftaleen, (k) 4-[a-(k-cyaanfenyl)-(1-tetrazolyl)methyl]-benzonitril.

(d) De verbindingen met de formule I zoals gedefinieerd in de Europese octrooiaanvrage nr. 91810110.6. Dit zijn bij voorkeur de verbindingen met de formule IV

(IV) waarin X halogeen, cyaan, carbamoyl, N-(klein alkyl)-carbamoyl, N-cyclo-alkyl-(klein alkyl)-carbamoyl, N,N-di-(klein alkyl)-carbamoyl, N-aryl-carbamoyl, hydroxy, klein alkoxy, aryl-(klein alkoxy) of aryloxy voor stelt, waarbij aryl fenyl of naftyl, dat elk ongesubstitueerd is of met klein alkyl, hydroxy, klein alkoxy, halogeen en/of trifluormethyl is gesubstitueerd, voorstelt; Y een groep -CH2-A voorstelt, waarin A 1-imi-dazolyl, l-(l,2,4-triazolyl), l-(l,3,4-triazolyl), l-(l,2,3"triazolyl), l-(l,2,5"triazolyl), 1-tetrazolyl of 2-tetrazolyl voorstelt, of Y. waterstof voorstelt, ^ en R2 onafhankelijk van elkaar waterstof, klein alkyl of een groep -CH2-A, zoals gedefinieerd voor Y, voorstellen, of ^ en R2 tezamen -(CH2)n-, waarin n 3, 4 of 5 voorstelt, voorstellen, met dien verstande, dat één van de resten Y, Rx en R2 een groep -CH2-A voorstelt, voorts met dien verstande, dat wanneer X broom, cyaan of carbamoyl voorstelt A in een groep -CH2-A als betekenis van Rx of R2 verschillend is van 1-imidazolyl, en met dien verstande, dat wanneer X halogeen of klein alkoxy voorstelt, Ri waterstof voorstelt en R2 waterstof of klein alkyl voorstelt in een groep -CH2-A als betekenis van Y verschillend is van 1-imidazolyl, en hun farmaceutisch toepasbare zouten.

Als afzonderlijke verbindingen uit deze groep worden in het bijzonder genoemd: (1) 7_cyaan-4-[1-(1,2,4-triazolyl)methyl]-2,3-dimethylbenzofuran, (2) 7“cyaan-ii-(l-imidazolylmethyl)-2,3“dimethylbenzofuran, (3) 7“Carbamoyl-4-(l-imidazolylmethyl)-2,3~dimethylbenzofuran, (4) 7-[N-(cyclohexylmethyl)carbamoyl]-4-(1-imidazolylmethyl)-2,3-dime-thyl-benzofuran.

(e) De verbindingen met de formule I zoals gedefinieerd in de Zwitserse octrooiaanvrage 1339/90-7· Dit zijn bij voorkeur de verbindingen met de formule V

(V) waarin de gestippelde lijn al of niet een extra binding voorstelt, Az via een ringstikstofatoom gebonden imidazolyl, triazolyl of tetrazolyl voorstelt, waarbij elk van deze resten ongesubstitueerd is of aan een of meer van de koolstofatomen met klein alkyl of aryl-(klein alkyl) is gesubstitueerd, Z carboxy, klein alkoxycarbamoyl, carbamoyl, N-(klein alkyl)-carbamoyl, N,N-di-(klein alkyl)-carbamoyl, N-arylcarbamoyl, cyaan, halo geen, hydroxy, klein alkoxy, aryl-(klein alkoxy), aryloxy, klein alkyl, trifluormethyl of aryl-(klein alkyl) voorstelt, en Rx en R2 onafhankelijk van elkaar waterstof, klein alkyl, klein alkoxy, hydroxy, halogeen of trifluormethyl voorstellen; waarbij aryl fenyl of naftyl voorstelt, die elk ongesubstitueerd zijn of met één of twee substituenten uit de groep bestaande uit klein alkyl, klein alkoxy, hydroxy, halogeen en trifluormethyl zijn gesubstitueerd; met dien verstande, dat noch Z noch R2 hydroxy op plaats 8 voorstellen, en hun farmaceutisch toepasbare zouten.

Als afzonderlijke verbindingen uit deze groep worden in het bijzonder genoemd: (1) 6-cyaan-l-(1-imidazolyl)-3,4-dihydronaftaleen, (2) 6-cyaan-l-[l-(l,2,4-triazolyl)]-3,4-dihydronaftaleen, (3) 6-chloor-l-(1-imidazolyl)-3,4-dihydronaftaleen, (4) 6-broom-l-(1-imidazolyl)-3,4-dihydronaftaleen.

(f) De verbindingen met de formule I zoals gedefinieerd in de Zwitserse octrooiaanvrage 3014/90-0. Dit zijn bij voorkeur de verbindingen met de formule VII

(VII), waarin Z een vijfledige, stikstof bevattende heteroaromatische ring, gekozen uit 5"isothiazolyl, 5“thiazolyl, 5-isoxazolyl, 5_oxazolyl, 5" (1,2,3-thiadiazolyl), ,2,3-oxadiazolyl), 3"(1.2.5~thiadiazolyl), 3“ (l,2,5~oxadiazolyl), 4-isothiazolyl, 4-isoxazolyl, 4-(l,2,3~thiadiazo-lyl), 4-(l,2,3-oxadiazolyl), 2-(l,3,4-thiadiazolyl), 2-(l,3,4-oxadiazo-lyl), 5-(l»2,4-thiadiazolyl) en 5-(l,2,4-oxadiazolyl) voorstelt; R en R0 waterstof voorstellen, of R en R0 tezamen een benzogroep, die ongesubstitueerd is of met klein alkyl, klein alkoxy, hydroxy, halogeen of trifluormethyl is gesubstitueerd, voorstellen; Rx waterstof, hydroxy, chloor of fluor voorstelt; R3 waterstof voorstelt; R2 waterstof, klein alkyl of fenyl, dat ongesubstitueerd is of met klein alkyl, klein alkoxy, hydroxy, halogeen, trifluormethyl of cyaan is gesubstitueerd, voorstelt; of Ri en R2 tezamen methylideen voorstellen; of R2 en R3 tezamen -(CH2)3- voorstellen; of Ri en R2 en R3 tezamen een groep =CH-(CH2)2- voorstellen, waarbij de enkele binding zich aan de benzeenring bevindt; X cyaan voorstelt; en X voorts, wanneer R2 en R3 tezamen -(CH2)3- voorstellen, of wanneer Rx en R2 en R3 tezamen een groep =CH-(CH2)2- voorstellen halogeen kan voorstellen en farmaceutisch toepasbare zouten.

Als afzonderlijke verbindingen uit deze groep worden in het bijzonder genoemd: (1) 4-[a-(4-cyaanfenyl)-a-hydroxy-5-isothiazolylmethyl]-benzonitril, (2) 4-[a-(4-cyaanfenyl)-5-isothiazolylmethyl]-benzonitril, (3) 4-[a-(4-cyaanfenyl)~5-thiazolylmethyl]-benzonitril, (4) 4-[1-(5-thiazolyl)ethyl]-benzonitril, (5) 6-cyaan-l-(5-isothiazolyl)-3,4-dihydronaftaleen, (6) 6-cyaan-l-(5-thiazolyl)-3,4-dihydronaftaleen.

(g) De verbindingen met de formule VI zoals gedefinieerd in de Zwitserse octrooiaanvrage 301^/90-0. Dit zijn bij voorkeur de verbindingen met de formule VI

(VI) waarin Z een vijfledige, stikstof bevattende heteroaromatische ring, gekozen uit 5“ïsothiazolyl, 5-thiazolyl, 5"isoxazolyl, 5-oxazolyl, 5“ (1,2,3-thiadiazolyl), 5“U.2,3-oxadiazolyl), 3-(1.2,5“thiadiazolyl), 3“ (1,2,5-oxadiazolyl), 4-isothiazolyl, 4-isoxazolyl, 4-(1,2,3-thiadiazolyl), ^-(1,2,3-oxadiazolyl), 2-(l,3,^-thiadiazolyl), 2-(l,3,4-oxadïazo-lyl), 5“U.2,4-thiadiazolyl) en 5-(1.2,4-oxadiazolyl) voorstelt; R en R0 waterstof voorstellen; of R en R0 tezamen een benzogroep, die ongesubstitueerd is of met klein alkyl, klein alkoxy, hydroxy, halogeen of tri-fluormethyl is gesubstitueerd, voorstellen; waterstof, hydroxy, chloor of fluor voorstelt; R3 waterstof voorstelt; R2 waterstof, klein alkyl of fenyl, dat ongesubstitueerd of met klein alkyl, klein alkoxy, hydroxy, halogeen, trifluormethyl, aryl-(klein alkoxy) of aryloxy is gesubstitueerd, voorstelt; of Rx en R2 tezamen methylideen voorstellen en W2 halogeen, hydroxy, klein alkoxy, aryl-(klein alkoxy) of aryloxy voorstelt; waarbij aryl telkens fenyl voorstelt, dat ongesubstitueerd is of met klein alkyl, klein alkoxy, hydroxy, halogeen of trifluormethyl is gesubstitueerd, en hun farmaceutisch toepasbare zouten.

Als afzonderlijke verbindingen uit deze groep worden in het bijzonder genoemd: (1) bis-(4,4'-broomfenyl)-(5-isothiazolyl)-methanol, (2) bis-(4,4'-broomfenyl)-(5-isothiazolyl)-methaan, (3) bis-(4,4'-broomfenyl)-(5-thiazolyl)-methanol, (4) bis-(4,4'-broomfenyl)-(5-thiazolyl)-methaan.

(h) De verbindingen met de formule I zoals gedefinieerd in de Zwitserse octrooiaanvrage 3923/90-4. Dit zijn bij voorkeur de verbindingen met de formule VIII

(VIII), waarin Z imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyrrolyl, pyrazolyl, indolyl, isoindolyl, benzimidazolyl, benzopyrazolyl, benzotriazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, triazinyl, chinolinyl of isochinoli-nyl voorstelt, waarbij al deze resten via hun heterocyclische ring zijn gebonden en waarbij al deze resten ongesubstitueerd zijn of met klein alkyl, hydroxy, klein alkoxy, halogeen of trifluormethyl zijn gesubstitueerd; Rx en R2 onafhankelijk van elkaar waterstof of klein alkyl voorstellen; of R-l en R2 tezamen C3-C4 alkyleen of een benzogroep die ongesubstitueerd is of zoals hieronder voor aryl aangegeven is gesubstitueerd, voorstellen; R waterstof, klein alkyl, aryl of heteroaryl voorstelt, en X cyaan, carbamoyl, N-(klein alkyl)-carbamoyl, N,N-di-(klein alkyl)-carba-moyl, N,N-(klein alkyleen)-carbamoyl; door -0-, -S- of -NR"- onderbroken N,N-(klein alkyleen)-carbamoyl, waarin R" waterstof, klein alkyl of klein alkanoyl voorstelt; N-cycloalkylcarbamoyl, N-(met klein alkyl gesubstitueerd cycloalkyl)-carbamoyl, N-cycloalkyl-(klein alkyl)-carbamoyl, N-(met klein alkyl gesubstitueerd cycloalkyl)-(klein alkyl)-carbamoyl, N-aryl-(klein alkyl)-carbamoyl, N-arylcarbamoyl, N-hydroxycarbamoyl, hydroxy, klein alkoxy, aryl-(klein alkoxy) of aryloxy voorstelt, en waarin X voorts halogeen kan voorstellen, wanneer Z imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyrrolyl, pyrazolyl, indolyl, isoindolyl, benzimidazolyl, benzopyrazolyl of benzotriazolyl voorstelt; waarin aryl fenyl of naftyl voorstelt, waarbij deze resten ongesubstitueerd zijn of met 1 tot 4 sub-stituenten uit de groep klein alkyl, klein alkenyl, klein alkynyl, klein alkyleen (gebonden aan twee naburige C-atomen), C3-C8 cycloalkyl, fenyl-(klein alkyl), fenyl; klein alkyl, dat op zijn beurt met hydroxy, klein alkoxy, fenyl-(klein alkoxy), klein alkanoyloxy, halogeen, amino, klein alkylamino, di-(klein alkyl)-amino, mercapto, klein alkylthio, klein alkylsulfinyl, klein alkylsulfonyl, carboxy, klein alkoxycarbonyl,.carba-moyl, N-(klein alkyl)-carbamoyl, N,N-di-(klein alkyl)-carbamoyl en/of cyaan is gesubstitueerd; hydroxy; klein alkoxy, halogeen-(klein alkoxy), fenyl-(klein alkoxy), fenyloxy, klein alkenyloxy, halogeen-(klein alke-nyloxy), klein alkynyloxy, klein alkyleendioxy (gebonden aan twee naburige C-atomen), klein alkanoyloxy, fenyl-(klein alkanoyloxy), fenylcarbo-nyloxy, mercapto, klein alkylthio, fenyl-(klein alkyl)-thio, fenylthio, klein alkylsulfinyl, fenyl-(klein alkyl)-sulfinyl, fenylsulfinyl, klein alkylsulfonyl, fenyl-(klein alkyl)-sulfonyl, fenylsulfonyl, halogeen, nitro, amino, klein alkylamino, C3-C8 cycloalkylamino, fenyl-(klein alkyl) -amino, fenylamino, di-(klein alkyl)-amino, N-(klein alky1)-N-fenyl-amino, N-(klein alkyl)-N-fenyl-(klein alkyl)-amino; klein alkyleenamino of door -0-, -S- of -NR"- onderbroken klein alkyleenamino (waarin R" waterstof, klein alkyl of klein alkanoyl voorstelt); klein alkanoylamino, fenyl-(klein alkanoyl)-amino, fenylcarbonylamino, klein alkanoyl, fenyl-(klein alkanoyl), fenylcarbonyl, carboxy, klein alkoxycarbonyl, carbamoyl, N-(klein alkyl)-carbamoyl, N,N-di-(klein alkyl)-carbamoyl, N,N-(klein alkyleen)-carbamoyl; door -0-, -S- of -NR"- onderbroken N,N-(klein alkyleen)-carbamoyl, waarin R" waterstof, klein alkyl of klein alkanoyl voorstelt, N-cycloalkylcarbamoyl, N-(met klein alkyl gesubstitueerd cycloalkyl) -carbamoyl, N-cycloalkyl-(klein alkyl)-carbamoyl, N-(met klein alkyl gesubstitueerd cycloalkyl)-(klein alkyl)-carbamoyl, N-hydroxycarba-moyl, N-fenyl-(klein alkyl)-carbamoyl, N-fenylcarbamoyl, cyaan, sulfo, klein alkoxysulfonyl, sulfamoyl, N-(klein alkyl)-sulfamoyl, N,N-di-(klein alkyl)-sulfamoyl of N-fenylsulfamoyl zijn gesubstitueerd; waarbij de in de substituenten van fenyl en naftyl voorkomende fenylgroepen op hun beurt elk ongesubstitueerd zijn of met klein alkyl, klein alkoxy, hydroxy, halogeen en/of trifluormethyl zijn gesubstitueerd; waarin hetero-aryl indolyl, isoindolyl, benzimidazolyl, benzopyrazolyl, benzotriazolyl, benzo[b]furanyl, benzo[b]thienyl, benzoxazolyl of benzothiazolyl voorstelt, waarbij deze resten ongesubstitueerd zijn of met 1 tot 3 gelijke of verschillende substituenten, gekozen uit klein alkyl, hydroxy, klein alkoxy, halogeen, cyaan en trifluormethyl, zijn gesubstitueerd; en hun farmaceutisch toepasbare zouten.

In de eerste plaats zijn dit de verbindingen met de formule VII

waarin Z 1-imidazolyl, 1-(1,2,4-triazolyl), 1-(1,3.4-triazolyl). 1- (l,2,3“triazolyl)f 1-tetrazolyl, 2-tetrazolyl, 3"Pyridyl, 4-pyridyl, 4-pyrimidinyl, 5-pyrimidinyl of 2-pyrazinyl voorstelt; Rx en R2 onafhankelijk van elkaar waterstof of klein alkyl voorstellen; of Rj^ en R2 tezamen 1,4-butyleen of een benzogroep voorstellen; R klein alkyl; fenyl, dat ongesubstitueerd is of met cyaan, carbamoyl, halogeen, klein alkyl, tri-fluormethyl, hydroxy, klein alkoxy of fenyloxy is gesubstitueerd; of benzotriazolyl of benzo[b]furanyl, waarbij deze beide resten ongesubstitueerd is of met 1 tot 3 gelijke of verschillende substituenten, gekozen uit klein alkyl, halogeen en cyaan, zijn gesubstitueerd; voorstelt; en X cyaan of carbamoyl voorstelt; en waarin X voorts halogeen voorstelt, wanneer Z 1-imidazolyl, 1-(1,2,4-triazolyl), 1-(1,3.4-triazolyl), 1- (1,2,3-triazolyl), 1-tetrazolyl of 2-tetrazolyl voorstelt; en hun farmaceutisch toepasbare zouten.

Als afzonderlijke verbindingen worden hier in het bijzonder genoemd: (1) 4-[a-(4-cyaanfenyl)-a-fluor-1-(1,2,4-triazolyl)methyl]-benzonitril, (2) 4-[a-(4-cyaanfenyl)-a-fluor-(2-tetrazolyl)methyl]-benzonitril, (3) 4-[a-(4-cyaanfenyl)-α-fluor-(1-tetrazolyl)methyl]-benzonitril, (4) 4-[a-(4-cyaanfenyl)-a-fluor-(1-imidazolyl)methyl]-benzonitril, (5) l-methyl-6-[a-(4-chloorfenyl)-a-fluor-l-(1,2,4-triazolyl)methyl]-benzotriazool, (6) 4-[a-(4-cyaanfenyl)-a-fluor-1-(1,2,3-triazolyl)methyl]-benzonitril, (7) 7-cyaan-4-[a-(4-cyaanfenyl)-a-fluor-1-(1,2,4-triazolyl)methyl]- 2.3- dimethylbenzo[b]furan, (8) 4-[a-(4-broomfenyl)-a-fluor-1-(1,2,4-triazolyl)methyl]-benzonitril, (9) 4-[a-(4-cyaanfenyl)-a-fluor-(5-pyrimidinyl)methyl]-benzonitril, (10) 4-[a-(4-broomfenyl)-a-fluor-(5-pyrimidinyl)methyl]-benzonitril, (11) 4-[a-(4-cyaanfenyl)-a-fluor-(3~pyridyl)methyl]-benzonitril, (12) 7“broom-4-[a-(4-cyaanfenyl)-a-fluor-(1-imidazolyl)methyl]-2,3-dime-thylbenz o[b]furan, (13) 7“broom-4-[a-(4-cyaanfenyl)-α-fluor-l-(1,2,4-triazolyl)methyl]- 2.3- dimethylbenzo[b]furan, (14) 4-[a-(4-cyaanfenyl)-a-fluor-(5-pyrimidinyl)methyl]-benzonitril, (15) 4-[a-(4-broomfenyl)-a-fluor-(5-pyrimidinyl)methyl]-benzonitril, (16) 4-[a-(4-cyaanfenyl)-1-(1,2,3_triazolyl)methyl]-benzonitril, (17) 2,3-dimethyl-4-[a-(4-cyaanfenyl)-1-(1,2,4-triazolyl)methyl]-7-cyaan-benzo[b]furan, (18) 4-[a-(4-cyaanfenyl)-(5-pyrimidinyl)methyl]-benzonitril, (19) 4-[a-(4-broomfenyl)-(5-pyrimidinyl)methyl]-benzonitril, (20) 2,3-dimethyl-4-[a-(4-cyaanfenyl)-(1-imidazolyl)methyl]-7~broom-ben-zo[b]furan, (21) 2,3“dimethyl-4-[a-(4-cyaanfenyl)-1-(1,2,4-triazolyl)methyl]-7-broom-benzo[b]furan.

(i) De verbindingen met de formule I zoals gedefinieerd in EP-A-114.033· Dit zijn bij voorkeur de verbindingen met de formule IX

(ix) waarin waterstof voorstellen, R2 waterstof, sulfo, Cj-fy alkanoyl of alkaansulfonyl voorstelt en R3 waterstof voorstelt of waarin Ri CrC12 alkyl, C2-C12 alkenyl, C2-C7 alkynyl, C3-C10 cycloalkyl, C3-C10 cyclo-alkenyl, C3-C6 cycloalkyl- (C^-C/, alkyl), C3~C6 cycloalkyl-(C2-C/, alkenyl) of C3-C6 cycloalkenyl-iCi-C/, alkyl) voorstelt, R2 waterstof, 0χ-07 alkyl, sulfo, C1-C7 alkanoyl of C^-C^ alkaansulfonyl voorstelt en R3 waterstof of C1-C7 alkyl voorstellen, en zouten van deze verbindingen.

Als afzonderlijke verbindingen uit deze groep worden in het bijzonder genoemd: (1) 1-(4-aminofenyl)-3~methyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexaan-2,4-dion, (2) 1-(4-aminofenyl)-3-propyl-3-azabicyclo[3·1.0]hexaan-2,4-dion, (3) 1”(4-aminofenyl)-3”isobutyl-3_azabicyclo[3.1.0]hexaan-2,4-dion, (4) 1-(4-aminofenyl)-3-heptyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexaan-2,4-dion, (5) 1-(4-aminofenyl)-3-cyclohexylmethyl-3-azabicyclo[3·1.0]hexaan-2,4-dion.

(j) De verbindingen met de formule I zoals gedefinieerd in EP-A-166.692. Dit zijn bij voorkeur de verbindingen met de formule X

(X)

waarin Ri waterstof, alkyl met 1-12 C-atomen, alkenyl met 2-12 C-atomen, klein alkynyl, cycloalkyl of cycloalkenyl met 3~10 C-atomen, cycloalkyl-(klein alkyl) met 4-10 C-atomen, cycloalkyl-(klein alkenyl) met 5“10 C-atomen, cycloalkenyl-(klein alkyl) met 4-10 C-atomen of ongesubstitueerd of met klein alkyl, hydroxy, klein alkoxy, acyloxy, amino, klein alkyl-amino, di-(klein alkyl)-amino, acylamino of halogeen gesubstitueerd aryl met 6-12 C-atomen of aryl-(klein alkyl) met 7“15 C-atomen voorstelt, R2 waterstof, klein alkyl, sulfo, klein alkanoyl of klein alkaansulfonyl voorstelt, R3 waterstof of klein alkyl en R^ waterstof, klein alkyl, fenyl of met -N(R2)(R3) gesubstitueerd fenyl voorstellen, alsmede hun zouten, waarbij de met "klein" aangeduide resten ten hoogste 7 koolstofatomen bevatten.

Als afzonderlijke verbindingen uit deze groep worden in het bijzonder genoemd: (1) 1-(4-aminofenyl)-3-propyl-3-azabicyclo[3.1.1]heptaan-2,4-dion, (2) 1-(4-aminofenyl)-3-methyl-3-azabicyclo[3.1.l]heptaan-2,4-dion, (3) 1"(4-aminofenyl)-3-decyl-3-azabicyclo[3.1.1]heptaan-2,4-dion, (4) 1-(4-aminofenyl)-3-cyclohexyl-3-azabicyclo[3.1·1]heptaan-2,4-dion, (5) 1-(4-aminofenyl)-3-cyclohexylmethyl-3-azabicyclo[3.1.l]heptaan-2,4-dion.

(k) De verbindingen met de formule , zoals gedefinieerd in EP-A-356.673· Dit zijn bij voorkeur de verbindingen met de formule XI

(XI),

waarin W

(a) een 2-naftyl- of 1-antrylradicaal voorstelt, waarin elke benzeenring ongesubstitueerd is of met een substituent gekozen uit halogeen, hydroxy, carboxy, cyaan en nitro is gesubstitueerd; of (β) 4-pyridyl, 2-pyrimidyl of 2-pyrazinyl voorstelt, waarbij elk van deze resten ongesubstitueerd is of met een substituent gekozen uit halogeen, cyaan, nitro, C1-C^) alkoxy en C2-C5 alkoxycarbonyl is gesubstitueerd; en hun farmaceutisch toepasbare zouten.

Als afzonderlijke verbindingen uit deze groep worden in het bijzonder genoemd: (1) 5"(2-naftyl)-5.6,7.8-tetrahydroimidazo[1,5_a]pyridine, (2) 5"(4-pyridyl)-5.6,7.8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridine.

(1) De verbindingen met de formule I resp. Ia zoals gedefinieerd in EP-A-337.929. Dit zijn bij voorkeur de verbindingen met de formule XII/XIIa

(XII/XIIa) waarin Rx waterstof, methyl, ethyl, propyl, propenyl, isopropyl, butyl, hexyl, octyl, decyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclopentylmethyl, cyclo-hexylmethyl of benzyl voorstelt, R2 benzyloxy, 3-broom-, 4-broom-, 4-chloor-, 2,3". 2,4-, 4,5“ of 4,6-dichloorbenzyloxy voorstelt, en R3 cyaan; C2-C10 alkanoyl, dat ongesubstitueerd is of enkelvoudig of meervoudig met halogeen, methoxy, amino, hydroxy en/of cyaan is gesubstitueerd is; benzoyl, dat ongesubstitueerd of met één of meer substituenten uit de groep halogeen, C1-C1|, alkyl, methoxy, amino, hydroxy en cyaan is gesubstitueerd; carboxy, (methoxy, ethoxy, of butyloxy)-carbonyl, carbamoyl, N-isopropylcarbamoyl, N-fenylcarbamoyl, N-pyrrolidylcarbonyl, nitro of amino voorstelt; en hun zouten.

Als afzonderlijke verbindingen uit deze groep worden in het bijzonder genoemd: (1) 4-(2,4-dichloorbenzyloxy)-3-[1-(imidazolyl)butyl]-benzonitril, (2) {4-(4-broombenzyloxy)-3-[l-(l-imidazolyl)butyl]-feny1]}-pentylketon, (3) 4-(4-broombenzyloxy)~3-[I-(1-imidazolyl)butyl]-benzanilide, (4) 4-(4-broombenzyloxy)-3-[l-(1-imidazolyl)butyl]-benzoëzuur, (5) 3"(2,4-dichloorbenzyloxy)-4-[l-(1-imidazolyl)butyl]-benzonitril, (6) 3"(2,4-dichloorbenzyloxy)-4-[1-(1-imidazolyl)butyl]benzoëzuurmethyl-ester, (7) 3”(2,4-dichloorbenzyloxy)-4-[1-(1-imidazolyl)butyl]-benzoëzuur, (8) 3“(3"broombenzyloxy)-4-[1-(1-imidazolyl)butyl]-benzonitril, (9) 4- (3“broombenzyloxy)”3"[1~(1-imidazolyl)butyl]-benzonitril, (10) 3"(4-broombenzyloxy)-4-[1-(1-imidazolyl)butyl]-benzoëzuur, (11) 3"(4-broombenzyloxy)-4-[1-(1-imidazolyl)butyl]-benzanilide, (12) {3~(4-broombenzyloxy)-4-[1-(1-imidazolyl)butyl]-fenyl}-pentylketon, (13) 4-(4-broombenzyloxy)-3-[1-(1-imidazolyl)butyl]-benzonitril, (14) 3~(4-broombenzyloxy)-4-[1-(1-imidazolyl)butyl]-benzonitril, (13) 4-nitro-2-[l-(1-imidazolyl)butyl]-fenyl-(2,4-dichloorbenzyl)-ether, (16) 4-amino-2-[l-(1-imidazolyl)butyl]-fenyl-(2,4-dichloorbenzyl)-ether, (17) (2,4-dichloorbenzyl)-[2-(1-imidazolyl)-methyl)-4-nitrofen yl]ether.

(m) De verbindingen met de formule I zoals gedefinieerd in ΕΡ-Α-337·92δ. Dit zijn bij voorkeur de verbindingen met de formule XIII

(XIII), waarin Rx waterstof, methyl, ethyl, propyl, propenyl, isopropyl, butyl, hexyl, octyl, decyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclopentylmethyl, cyclo-hexylmethyl of benzyl voorstelt, R2 waterstof, halogeen, cyaan, methyl, hydroxymethyl, cyaanmethyl, methoxymethyl, pyrrolidinylmethyl, carboxy, (methoxy-, ethoxy- of butyloxy)-carbonyl, carbamoyl, N-isopropylcarba-moyl, N-fenylcarbamoyl, N-pyrrolidylcarbonyl; C2-C10 alkanoyl dat ongesubstitueerd is of enkelvoudig of meervoudig met halogeen, methoxy, ethoxy, amino, hydroxy en/of cyaan is gesubstitueerd; of benzoyl dat ongesubstitueerd is of met één of meer substituenten uit de groep halogeen, C1-C4 alkyl, methoxy, ethoxy, amino, hydroxy en cyaan is gesubstitueerd, voorstelt; R3 waterstof, benzyloxy, 3“broom-, 4-broom-, 4-chloor-, 2,3~. 2,4-. 4,5“ of 4,6-dichloorbenzyloxy voorstelt, en X -CH=N-; -CH=N(-0)- of -S-voorstelt; en hun zouten.

Als afzonderlijke verbindingen uit deze groep worden in het bijzonder genoemd: (1) 5“[1-(1-imidazolyl)butyl]-thiofeen-2-carbonitril, (2) 2-[1-(1-imidazolyl)butyl]-thiofeen-4-carbonitril, (3) 2-[1-(1-imidazolyl)butyl]-4-broomthiofeen, (4) 2-[1-(1-imidazolyl)butyl]-5-broomthiofeen, (5) {5"[1“(1-imidazolyl)butyl]-2-thienyl}-pentylketon, (6) {5“[1"(1-imidazolyl)butyl]-2-thienyl}-ethylketon, (7) 5~(4-chloorbenzyloxy)-4-[l-(l-imidazolyl)pentyl]-pyridine-2-carbo-nitril, (8) 3"{4-chloorbenzyloxy)-4-[1-(1-imidazolyl)pentyl]-pyridine-2-carbo-nitril, (9) 3"(4-chloorbenzyloxy)-4-[1-(1-imidazolyl)pentyl]-pyridine-N-oxide, (10) 3“(4-chloorbenzyloxy)-4-[1-(1-imidazolyl)pentyl]-pyridine.

(n) De verbindingen met de formule I zoals gedefinieerd in EP-A-340.153· Dit zijn bij voorkeur de verbindingen met de formule XIV

(XIV), waarin Rx waterstof, methyl, ethyl, propyl, propenyl, isopropyl, butyl, hexyl, octyl, decyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclopentylmethyl, cyclo-hexylmethyl of benzyl voorstelt en R2 methyl, ethyl, propyl, benzyl, fenyl of ethenyl, welke groep is gesubstitueerd met hydroxy, cyaan, me-thoxy, butoxy, fenoxy, amino, pyrrolidinyl, carboxy, klein alkoxycarbonyl of carbamoyl voorstelt; of R2 formyl of gederivatiseerd formyl dat kan worden verkregen door omzetting van de formylgroep met een amine of ami-nederivaat uit de groep hydroxylamine, O-methylhydroxylamine, 0-ethyl-hydroxylamine, O-allylhydroxylamine, O-benzylhydroxylamine, 0-(4-nitro-benzyl)hydroxylamine, 0-(2,3,4,5.6-pentafluorbenzyl)hydroxyamine, semi-carbazide, thiosemicarbazide, ethylamine en aniline; acetyl, propionyl, butyryl, valeryl, caproyl; benzoyl, dat ongesubstitueerd is of met één of meer substituenten uit de groep halogeen, C^-C/, alkyl, methoxy, amino, hydroxy en cyaan is gesubstitueerd; carboxy, (methoxy, ethoxy of butyl-oxy)-carbonyl, carbamoyl, N-isopropylcarbamoyl, N-fenylcarbamoyl of N-pyrrolidylcarbonyl voorstelt, en hun zouten.

Als afzonderlijke verbindingen uit deze groep worden in het bijzonder genoemd; (1) 4-(l-(l-imidazolyl)butyl)-benzoëzuurmethylester (2) 4-(1-(1-imidazolyl)butyl)-benzoëzuurbutylester, (3) 4-(1-(1-imidazolyl)butyl)-fenylacetonitril, (4} 4— f 1— f 1-imidazolvl^bufcvl^ -benzaldp'hvda.

(5) 4-(1-(1-imidazolyl)butyl)-benzylalcohol, (6) {4-[1-(1-imidazolyl)butyl]-fenyl}-isopropylketon, (7) {4-[l-(l-imidazolyl)butyl]-fenyl}-propylketon, (8) {4-[1-(1-imidazolyl)butyl]-fenyl}-butylketon, (9) {4-[l-(l-imidazolyl)butyl]-fenyl}-pentylketon, (10) { 4 - [ 1 - (1-imidazolyl)butyl]-fenyl}-hexylketon.

(o) De verbindingen met de formule I zoals gedefinieerd in DE-A-4.014.006. Dit zijn bij voorkeur de verbindingen met de formule XV

(XV) waarin A een N-atoom of een CH-rest voorstelt en W een rest met de formule

voorstelt, waarin X een zuurstof- of zwavelatoom of een -CH=CH-groep voorstelt, Y een methyleengroep of een zuurstof- of zwavelatoom voorstelt en Z een -(CH2)n-groep met n = 1, 2 of 3 voorstelt en a) R3 in W een waterstofatoom voorstelt Ra en R2 onafhankelijk van elkaar een waterstofatoom, een Cl-Οκ, alkyl- of een C3-C7 cycloalkylgroep voorstellen of b) R2 de bij a) genoemde betekenis heeft en Rx tezamen met R3 een -(CH2)m-groep met m = 2, 3 of 4 vormt, alsmede hun farmaceutisch verdraagbare additiezouten met zuren.

Als afzonderlijke verbindingen uit deze groep worden in het bijzonder genoemd: (1) 5-[l-(1-imidazolyl)butyl]-1-indanon, (2) 7-[l“(l"imidazolyl)butyl]-1-indanon, (3) 6-[1-(1-imidazolyl)butyl]-1-indanon, (4) 6-(1-imidazolyl)-6,7,8,9_tetrahydro-lH-benzo[e]indeen~3(2H)-on, (5) 2-[1-(1-imidazolyl)butyl1-4,5“dihydro-6-oxo-cyclopentarb]thiofeen, (6) 6-[1-(1-imidazolyl)butyl]-3,4-dihydro-2H-naftaleen-1-on, (7) 2-[1-(1-imidazolyl)butyl]-6,7~dihydro-5H-benzo[b]thiofeen-4-on, (8) 6-[1-(1-imidazolyl)butyl]-2H-benzo[b]furan-3-on, (9) 5“[cyclohexyl-(1-imidazolyl)methyl]-1-indanon, (10) 2-[1-(1-imidazolyl)butyl]-4,5-dihydro-6H-benzo[b]thiofeen-7-on, (11) 5-[l"(l"li“idazolyl)-l-propylbutyl]-l-indanon, (12) 2-[1-(1-imidazolyl)butyl]-4,5-dihydro-6H-benzo[b]thiofeen-7-on, (13) 2-[l-(1-imidazolyl)butyl]-4,5~dihydro-6-oxo-cyclopenta[b]thiofeen, (14) 5"(1-imidazolylmethyl)-1-indanon, (15) 5-[l"(1.2,4-triazolyl)methyl]-1-indanon.

(p) De verbindingen met de formule I zoals geopenbaard in DE-A-3.926.365* Dit zijn bij voorkeur de verbindingen met de formule XVI

(XVI), waarin W' een cyclopentylideen-, cyclohexylideen-, cycloheptylideen- of 2-adamantylideenrest voorstelt, X de groep -CH=CH-, een zuurstof- of zwavelatoom voorstelt, en Y en Z onafhankelijk van elkaar een methine-groep (CH) of een stikstofatoom voorstellen, alsmede hun farmaceutisch verdraagbare additiezouten met zuren.

Als afzonderlijke verbindingen uit deze groep worden in het bijzonder genoemd: (1) 4-[cyclohexylideen-(1-imidazolyl)methyl]-benzonitril, (2) 4-[cyclopentylideen-(1-(imidazolyl)methyl]-benzonitril, (3) 4-[cycloheptylideen-(1-imidazolyl)methyl]-benzonitril, (4) 4-[(2-adamantylideen)-(1-imidazolyl)methyl]-benzonitril, (5) 4-[cyclohexylideen-[l-(l,2,4-triazolyl)jmethyl]-benzonitril, (6) 4-[cyclopentylideen-[1-(1,2,4-triazolyl)]methyl]-benzonitril, (7) 4-[cycloheptylideen-[l-(l,2,4-triazolyl)]me thyl]-benzoni tril, (8) 4-[(2-adamantylideen)-[1-(1,2,4-triazolyl)]methyl]-benzonitril, (9) 4-[cyclohexylideen-[1-(1,2,3_triazolyl)]methyl]-benzonitril, (10) 4-[cyclopentylideen-[l-(1,2,3-triazolyl)]methyl]-benzonitril, (11) 5-[cyclohexylideen-(1-imidazolyl)methyl]-thiofeen-2-carbonitril.

(q) De verbindingen met de formule I zoals gedefinieerd in DE-A-3.7^0.125. Dit zijn bij voorkeur de verbindingen met de formule XVII

(XVII), waarin X CH of N voorstelt, Rt en R2 gelijk of verschillend zijn en elk fenyl of halogeenfenyl voorstellen, en R3 C^-Cz, alkyl; C^-Cz, alkyl dat met CN, Cj-C4 alkoxy, benzyloxy of C^-Cz, alkoxy-(mono-, di- of tri-)ethyleen-oxy is gesubstitueerd; Cj-Cz, alkoxy, fenyl; fenyl dat met halogeen of cyaan is gesubstitueerd; een eventueel met benzeen gecondenseerde C5-C7 cycloalkylgroep of thienyl, pyridyl of 2- of 3"indolyl voorstelt; alsmede hun zuuradditiezouten.

Als afzonderlijke verbinding uit deze groep wordt in het bijzonder genoemd: (1) 1-[1,1-bis(4-chloorfenyl)-2-(4-chloorbenzoylamino)-ethyljimidazool.

(r) De verbindingen met de formule I zoals gedefinieerd in ΕΡ-Α-293·97δ· Dit zijn bij voorkeur de verbindingen met de formule XVIII

(XVIII), hun farmaceutisch toepasbare zouten en hun stereochemisch isomere vormen waarin -A1=A2-A3=Ai1- een bivalente rest gekozen uit -CH=N-CH=CH-, -CH=N-CH=N- en -CH=N-N=CH- voorstelt, R waterstof of Cj-Cs alkyl voorstelt; Rx waterstof, C1-C10 alkyl, C3-C7 cycloalkyl, Arlt Ar^iC^C^, alkyl), C2-C6 alkenyl of C2-Cê alkynyl bekent; R2 waterstof; alkyl dat eventueel is gesubstitueerd met Arx; C3-C7 cycloalkyl, hydroxy, C^-Cg alkyloxy, Arlt C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C3-C7 cycloalkyl, bicy-clo[2.2.l]heptaan-2-yl, 2,3-dihydro-lH-indenyl, 1,2,3,4-tetrahydronaftyl, hydroxy; C2-C6 alkenyloxy, dat eventueel is gesubstitueerd met Ar2; C2-Cg alkynyloxy; pyrimidinyloxy; di-(Ar2)-methoxy, (1-(C-l-C^, alkyl)-3_piperidi-nyl)-oxy, C.-Cm alkyloxy; of C,-Cin alkyloxy dat met halogeen, hydroxy.

Cj-Cé alkyloxy, amino, mono- of di-(Cl-C£, alkyl)-amino, trifluormethyl, carboxy, alkyloxycarbonyl, Arlt Ar2-0-, Ar2-S-, C3-C7 cycloalkyl, 2,3~dihydro-l,4-benzodioxinyl, IH-benzimidazolyl, met C^-Ci, alkyl gesubstitueerd lH-benzimidazolyl, (1,1'-bifenyl)-4-yl of 2,3~dihydro-2-oxo-lH-benzimidazolyl is gesubstitueerd; voorstelt; en R3 waterstof, 'nitro, amino, mono- of di-(C1-C6 alkyl)-amino, halogeen, (^-(½ alkyl, hydroxy of Cj-Cg alkyloxy voorstelt; waarin Arx fenyl, gesubstitueerd fenyl, naftyl, pyridyl, aminopyridyl, imidazolyl, triazolyl, thienyl, halogeenthienyl, furanyl, C^-Cê alkylfuranyl, halogeenfuranyl of thiazolyl voorstelt; waarin Ar2 fenyl, gesubstitueerd fenyl of pyridyl voorstelt; en waarbij *’gesubstitueerd fenyl" fenyl voorstelt dat is gesubstitueerd met ten hoogste 3 substituenten die onafhankelijk van elkaar zijn gekozen uit halogeen, hydroxy, hydroxymethyl, trifluormethyl, C1-C6 alkyl, alkyloxy, alkyloxycarbonyl, carboxy, formyl, hydroxyiminomethyl, cyaan, amino, mono- en di- ((^-(^ alkyl)-amino en nitro.

Als afzonderlijke verbindingen uit deze groep worden in het bijzonder genoemd: (1) 6-[(1-imidazolyl)-(fenyl)methyl]-1-methyl-ΙΗ-benzotriazool, (2) 6-[(4-chloorfenyl)(l,2,4-triazool-l-yl)methyl]-l-methyl-lH-benzotria-zool.

(s) De verbindingen met de formule II zoals gedefinieerd in EP-A-250.198, in het bijzonder (1) 2-(4-chloorfenyl)-1,1-bis(1,2,4-triazool-l-yl)-ethanol, (2) 2-(4-fluorfenyl)-1,1-bis(1,2,4-triazool-l-ylmethyl)-ethanol, (3) 2-(2-fluor-4-trifluormethylfenyl)-1,1-bis(1,2,4-triazool-l-ylmethyl)-ethanol, (4) 2-(2,4-dichloorfenyl)-1,1-bis(1,2,4-triazool-l-ylmethyl)-ethanol, (5) 2-(4-chloorfenyl)-1,1-bis(1,2,4-triazool-l-ylmethyl)-ethanol, (6) 2-(4-fluorfenyl)-1,1-bis(1,2,4-triazool-l-ylmethyl)-ethanol.

(t) De verbindingen met de formule I zoals gedefinieerd in EP-A-281.283, in het bijzonder (1) (IR*,2R*)-6-fluor-2-(4-fluorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-(1,2,4-tria-zool-l-ylmethyl)-naftaleen, (2) (IR*,2R*)-6-fluor-2-(4-fluorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-(imidazolyl-methyl)-naftaleen, (3) (1R*,2R*)- en (lR*,2S*)-2-(4-fluorfenyl)-l,2,3.4-tetrahydro-l-(l,2,4-triazool-l-ylmethyl)-naftaleen-6-carbonitril, (4) (1R*,2R*)- en (lR*,2S*)-2-(4-fluorfenyl)-l,2,3»4-tetrahydro-l-(imida-zolylmethyl)-naftaleen-6-carbonitril, (5) (1R*,2R*)- en (lR*,2S*)-l,2,3,4-tetrahydro-l-(l,2,4-triazool-l-ylme-thyl)-naftaleen-2,6-dicarbonitril, (6) (1R*,2R*)- en (IR*,2S*)-1,2,3,4-tetrahydro-l-(1-imidazolylmèthyl)-naftaleen-2,6-dicarbonitril, (7) (IR*.2S*)-2-(4-fluorfenyl)-1,2,3.4-tetrahydro-1-(5-methyl-l-imidazo-lylmethyl)-naftaleen-6-carbonitril.

(u) De verbindingen met de formule I zoals gedefinieerd in EP-A-296.749. in het bijzonder (1) 2,2'-[5-(l,2,4-triazool-l-ylmethyl)-l,3-fenyleen]-bis(2-methylpropio-nonitril), (2) 2,2'-[5-(imidazool-l-ylmethyl)-l,3“fenyleen]-bis(2-methylpropiono-nitril, (3) 2-[3-(1-hydroxy-l-methylethyl)-5-(1,2,4-triazool-l-ylmethyl)-fenyl]-2-methylpropiononitril, (4) 2,2'-[5-dideuterio-(1,2,4-triazool-l-yl)-methyl-1,3-fenyleen]-bis(2-trideuteriomethyl-3,3.3-trideuteriopropiononitril, (5) 2,2'-[5-dideuterio-(1,2,4-triazool-l-yl)-methyl-1,3-fenyleen]-bis(2-methylpropiononitril).

(v) De verbindingen met de formule I zoals gedefinieerd in EP-A-299.683. in het bijzonder (1) (Z)-a-(1,2,4-triazool-l-ylmethyl)-stilbeen-4,4'-dicarbonitril, (2) (Z)-4'-chloor-a-(1,2,4-triazool-1-ylmethyl)-stilbeen-4-carbonitril, (3) (Ζ)-α-(1,2,4-triazool-l-ylmethyl)-4'-(trifluormethyl)-stilbeen-4-carbonitril, (4) (E)-β-fluor-a-(1,2,4-triazool-l-ylmethyl)-stilbeen-4,4'-dicarbonitril, (5) (Z)-4’-fluor-α-(imidazool-l-ylmethyl)-stilbeen-4-carbonitril, (6) (Z)-2',4'-dichloor-a-(imidazool-l-ylmethyl)-stilbeen-4-carbonitril, (7) (Z)-4'-chloor-α-(imidazool-l-ylmethyl)-stilbeen-4-carbonitril, (8) (Z)-a-(imidazool-l-ylmethyl)-stilbeen-4,4'-dicarbonitril, (9) (Z)-a-(5-methylimidazool-l-ylmethyl)-stilbeen-4,4'-dicarbonitril, (10) (Z)-2-[2-(4-cyaanfenyl)-3-(1,2,4-triazool-1-yl)propenyl]-pyridine-5-carbonitril.

(w) De verbindingen met de formule I zoals gedefinieerd in EP-A-299·684, in het bijzonder (1) 2-(4-chloorbenzyl)-2-fluor-l,3-bis(1,2,4-triazool-l-yl)-propaan, (2) 2-fluor-2-(2-fluor-4-chloorbenzyl)-1,3-bis(1,2,4-triazool-l-yl)-propaan, (3) 2-fluor-2-(2-fluor-4-trifluormethylbenzyl)-1,3-bis(1,2,4-triazool-1-yl)-propaan, (4) 3"(4-chloorfenyl)-1-(1,2,4-triazool-l-yl)-2-(1,2,4-triazool-l-ylme-thyl)-butaan-2-ol, (5) 2-(4-chloor-a-fluorbenzyl)-1,3_bis(1,2,4-triazool-l-yl)-propaan-2-ol, (6) 2-(4-chloorbenzyl)-1,3-bis(1,2,4-triazool-l-yl)-propaan, (7) 4-[2-(4-chloorfenyl)-1,3~bis(1,2,4-triazool-l-ylmethyl)-ethoxyme-thyl]-benzonitril, (8) 1-(4-fluorbenzyl)-2-(2-fluor-4-trifluormethylfenyl)-1,3~bis(1,2,4-triazool-l-yl)-propaan-2-ol, (9) 2-(4-chloorfenyl)-1-(4-fluorfenoxy)-1,3-bis(1,2,4-triazool-l-yl)-propaan-2-ol, (10) 1-(4-cyaanbenzyl)-2-(2,4-difluorfenyl)-1,3-bis(1,2,4-triazool-l-yl)-propaan-2-ol, (11) 2-(4-chloorfenyl)-1-fenyl-l,3-bis(1,2,4-triazool-l-yl)-propaan-2-ol.

(x) De verbindingen zoals gedefinieerd in conclusie 1 van EP-A-316.097* in het bijzonder (1) 1,1-dimethyl-8-(1,2,4-triazool-l-ylmethy1)-2(1H)-nafto[2,1-b]f uranon, (2) 1,2-dihydro-l,l-dimethyl-2-oxo-8-(1,2,4-triazool-l-ylmethyl)-naf-to[2,l-b]furan-7-carbonitril, (3) 1,2-dihydro-l,l-dimethyl-2-oxo-8-(1,2,4-triazool-l-ylmethyl)-naf-to[2,l-b]furan-7-carbonamide, (4) 1,2-dihydro-l,l-dimethyl-2-oxo-8-[bis(1,2,4-triazool-l-yl)-methyl]-nafto[2,1-b]furan-7-carbonitril.

(y) De verbindingen met de formule I zoals gedefinieerd in EP-A-354.689, in het bijzonder (1) 4-[2-(4-cyaanfenyl)-3-(1,2,4-triazool-l-y1)propyl]-benzonitril, (2) 4—[1-(4-chloorbenzyl)-2-(1,2,4-triazool-l-yl)ethyl]-benzonitril, (3) 4-[2-(1,2,4-triazool-l-yl)-l-(4-trifluormethylbenzyl)-ethyl]-benzoni-tril, (4) 4-[2-(l,2,4-triazool-l-yl)-1-(4-tri fluormethoxybenzyl)-ethyl]-benzoni tril .

(z) De verbindingen met de formule (I) zoals gedefinieerd in EP-A-35^*683. in het bijzonder (1) 6-[2-(4-cyaanfenyl)-2-(1,2,4-triazool-l-yl)-propyl]-nicotinonitril, (2) 4-[1-(1,2,4-triazool-l-ylmethyl)-2-(5-trifluormethyl-2-pyridyl)-ethyljbenzonitril.

Als voorbeelden van steroïdale aromataseremmers worden genoemd:

(aa) De verbindingen met de formule I zoals gedefinieerd in EP-A-181.287· Dit zijn bij voorkeur de verbindingen met de formule I

(I) waarin R waterstof, acetyl, heptanoyl of benzoyl voorstelt.

Als afzonderlijke verbinding uit deze groep wordt in het bijzonder genoemd: (1) 4-hydroxy-4-androsteen-3,17-dion.

(ab) De verbindingen zoals gedefinieerd in de conclusies van het US-oc-trooischrift 4.322.416, in het bijzonder 10-(2-propynyl)-oestr-4-een-3,17-dion.

(ac) De verbindingen zoals gedefinieerd in de conclusies van DE-A- 3.622.841, in het bijzonder 6-methyleenandrosta-l,4-dieen-3,17“dion.

(ad) De verbindingen zoals gedefinieerd in de conclusies van GB-A- 2.I7I.IOO, in het bijzonder 5-aniinoandrosta-l,4,6-trieen-3,17-dion. Voorts: (ae) androsta-l,4,6-trieen-3,17~dion.

De inhoud van de onder (a) tot en met (z) en (aa) tot en met (ad) genoemde octrooiaanvragen, in het bijzonder de daarin geopenbaarde ondergroepen van verbindingen, alsmede de daarin als voorbeelden geopenbaarde afzonderlijke verbindingen, dienen als in de onderhavige aanvrage ingelast te worden beschouwd.

De hierboven en hieronder voor de definitie van de verbindingen toegepaste algemene begrippen hebben de volgende betekenissen:

Organische resten die zijn aangeduid met de uitdrukking "klein”, bevatten ten hoogste 7. bij voorkeur ten hoogste 4 koolstofatomen.

Acyl is in het bijzonder klein alkanoyl.

Aryl is b.v. fenyl of 1- of 2-naftyl, telkens ongesubstitueerd of gesubstitueerd met klein alkyl, hydroxy, klein alkoxy, klein alkanoyloxy, amino, klein alkylamino, di-(klein alkyl)-amino, klein alkanoylamino of halogeen.

Farmaceutisch toepasbare zouten van de hierboven genoemde verbindingen zijn b.v. farmaceutisch toepasbare zuur-additiezouten of farmaceutisch toepasbare metaal- of ammoniumzouten.

Farmaceutisch toepasbare zuur-additiezouten zijn in de eerste plaats zuur-additiezouten met geschikte anorganische of organische zuren, b.v. sterke minerale zuren, zoals zoutzuur, zwavelzuur of fosforzuur, of organische zuren, in het bijzonder alifatische of aromatische carbon- of sulfonzuren, b.v. miere-, azijn-, propion-, barnsteen-, glycol-, melk-, hydroxybarnsteen-, wijnsteen-, citroen-, maleïne-, fumaar-, hydroxymaleï-ne-, pyrodruive-, fenylazijn-, benzoë-, 4-aminobenzoë-, antranil-, 4-hydroxybenzoë-, salicyl-, 4-aminosalicyl-, pamoa-, glucon-, nicotine-, methaansulfon-, ethaansulfon-, halogeenbenzeensulfon-, p-tolueensulfon-, naftaleensulfon-, sulfanil- of cyclohexylsulfaminezuur; of met andere zure organische stoffen, b.v. ascorbinezuur. Voorts kunnen farmaceutisch toepasbare zouten ook b.v. worden gevormd met aminozuren, zoals arginine of lysine.

Verbindingen die zure groepen bevatten, b.v. een vrije carboxyl- of sulfogroep, kunnen ook farmaceutisch toepasbare metaal- of ammoniumzouten vormen, zoals b.v. alkalimetaal- of aardalkalimetaalzouten, b.v. natrium-, kalium-, magnesium- of calciumzouten, voorts ammoniumzouten die zijn afgeleid van ammoniak of van geschikte organische aminen. Hier komen in het bijzonder alifatische, cycloalifatische, cycloalifatisch-alifati-sche of aralifatische primaire, secundaire of tertiaire mono-, di- of polyaminen in aanmerking, zoals klein alkylaminen, b.v. di- of triethyl-amine, hydroxy-(klein alkyl)-aminen, b.v. 2-hydroxyethylamine, bis-(2-hydroxyethyl)-amine of tris-(2-hydroxyethyl)-amine, basische alifatische esters of carbonzuren, b.v. 4-aminobenzoëzuur-2-diethylaminoethylester, klein alkyleenaminen, b.v. 1-ethylpiperidine, cycloalkylaminen, b.v. cyclohexylamine, benzylaminen, b.v. N,N’-dibenzylethyleendiamine; voorts heterocyclische basen, bijvoorbeeld van het pyridinetype, b.v. pyridine, collidine of chinoline.

Bij aanwezigheid van meerdere zure of basische groepen kunnen mono-of polyzouten worden gevormd. Verbindingen volgens de uitvinding die een zure en een basische groep bevatten, kunnen voorts in de vorm van inwendige zouten, d.w.z. als zwitterionen, aanwezig zijn en een ander deel van het molecuul als normaal zout.

De hierboven genoemde afzonderlijke verbindingen omvatten telkens ook hun farmaceutisch toepasbare zouten, voor zover de afzonderlijke verbinding in staat is tot zoutvorming.

De genoemde verbindingen inclusief de genoemde afzonderlijke verbindingen kunnen - zowel in vrije vorm als in zoutvorm - ook in de vorm van hydraten aanwezig zijn of hun kristallen kunnen bijvoorbeeld het voor de kristallisatie toegepaste oplosmiddel insluiten. Al deze vormen worden mede door de onderhavige uitvinding omvat.

Veel van de hierboven genoemde verbindingen inclusief de genoemde afzonderlijke verbindingen bevatten ten minste één asymmetrisch koolstof-atoom. Ze kunnen derhalve als R- of S-enantiomeren, alsmede als hun enan-tiomere mengsels, bijvoorbeeld als racemaat, aanwezig zijn. De onderhavige uitvinding heeft betrekking op de toepassing van al deze vormen, alsmede ook op de toepassing van alle verdere isomeren en mengsels van ten minste 2 isomeren, b.v. diastereomerenmengsels of enantiomerenmengsels, die kunnen optreden wanneer één of meer verdere asymmetrische centra in het molecuul aanwezig zijn. Voorts omvat de uitvinding b.v. ook alle geometrische isomeren, b.v. cis- en trans-isomeren, die kunnen optreden wanneer de verbindingen één of meer dubbele bindingen bevatten.

De uitvinding heeft vooral betrekking op de toepassing van 5“(P" cyaanfenyl)-5,6,7.8-tetrahydroimidazo[l,5_a]pyridine (=fadrozol) of een farmaceutisch toepasbaar zuur-additiezout daarvan, voor anticonceptie bij vrouwelijke primaten in de vruchtbare leeftijd, waarbij de menstruatie-cyclus van de vrouwelijke primaat in hoofdzaak onbeïnvloed blijft, resp. op een wijze voor een dergelijke anticonceptie bij vrouwelijke primaten onder toepassing van dergelijke verbindingen resp. op de toepassing van deze verbindingen voor de bereiding van preparaten voor een dergelijke anticonceptie bij vrouwelijke primaten.

De uitvinding heeft voorts betrekking op de toepassing van de optische antipoden van de hierboven genoemde verbinding, (a) (-)-5~(p-cyaan-fenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[l,5-a]pyridine en (b) (+)-5-(p-cyaanfe-nyl)-5,6,7.8-tetrahydroimidazo[l,5_a]pyridine, in het bijzonder van de (-)-antipode (a), of van een farmaceutisch toepasbaar zuur-additiezout daarvan voor anticonceptie bij vrouwelijke primaten in de vruchtbare leeftijd, waarbij de menstruatiecyclus van de vrouwelijke primaat in hoofdzaak onbeïnvloed blijft, resp. op een methode voor een dergelijke anticonceptie bij vrouwelijke primaten onder toepassing van dergelijke verbindingen, resp. op de toepassing van deze verbindingen voor de bereiding van preparaten voor een dergelijke anticonceptie bij vrouwelijke nrimaten.

Voorts heeft de uitvinding betrekking op de toepassing van 4-[a-(4-cyaanfenyl)-5-isothiazolylmethyl]-benzonitril, 4-[a-(4-cyaanfenyl)-a-fluor-1-(1,2,4-triazolyl)methyl]-benzonitril, 4-[a-(4-cyaanfenyl)-1-(1,2,4-triazolyl)methyl]-benzonitril, 4-[a-(4-cyaanfenyl)-(2-tetrazolyl)methyl]-benzonitril, 4-[a-(4-cyaanfenyl)-1-(1,2,3~triazolyl)methyl]-benzonitril, 4-[a-(4-cyaanfenyl)-1-imidazolylmethyl]-benzonitril, of van een farmaceutisch toepasbaar zout daarvan voor anticonceptie bij vrouwelijke primaten in de vruchtbare leeftijd in een dosering waarbij de menstruatiecyclus van de vrouwelijke primaat in hoofdzaak onbeïnvloed blijft, resp. op een methode voor een dergelijke anticonceptie bij vrouwelijke primaten onder toepassing van dergelijke verbindingen, resp. op de toepassing van deze verbindingen voor de bereiding van preparaten voor een dergelijke anticonceptie bij vrouwelijke primaten.

Zoals hierboven uiteengezet, kunnen aromataseremmers worden toegepast voor de bereiding van farmaceutische preparaten voor de remming van de vruchtbaarheid of innesteling bij vrouwelijke primaten, zonder dat hierbij de vrouwelijke cyclus wezenlijk beïnvloed wordt.

De farmaceutische preparaten die volgens de uitvinding kunnen worden bereid, zijn preparaten voor enterale, zoals perorale, of rectale, verder voor transdermale, sublinguale, alsmede voor parenterale, bijvoorbeeld intraveneuze, subcutane en intramusculaire, toediening. Overeenkomstige doseereenheidsvormen, in het bijzonder voor perorale en/of sublinguale toediening, bijvoorbeeld dragées, tabletten of capsules, bevatten bij voorkeur ongeveer 0,01 mg tot ongeveer 20 mg, in het bijzonder ongeveer 0,01 mg tot ongeveer 10 mg van één van de hierboven genoemde verbindingen of van een farmaceutisch toepasbaar zout daarvan tezamen met farmaceutisch toepasbare dragerstoffen. Hierbij bedraagt het aandeel van de werkzame stof in dergelijke farmaceutische preparaten ongeveer 0,001¾ tot ongeveer 60¾. bij voorkeur ongeveer 0,1¾ tot ongeveer 20¾.

Voor farmaceutische preparaten voor orale toediening zijn geschikte hulpmiddelen in het bijzonder vulstoffen, zoals suikers, b.v. lactose, saccharose, mannitol of sorbitol, cellulosepreparaten en/of calciumfosfa-ten, b.v. tricalciumfosfaat of calciumwaterstoffosfaat, bindmiddelen, zoals zetmeel, b.v. maïs-, tarwe-, rijst- of aardappelzetmeel, gelatine, tragacant, methylcellulose en/of hydroxypropylcellulose, middelen om tabletten uiteen te doen vallen, zoals de hierboven genoemde zetmeelsoor-ten, carboxymethylzetmeel, dwars-verknoopt polyvinylpyrrolidon, agar, alginezuur of een zout daarvan, zoals natriumalginaat, en/of cellulose, b.v. in kristallijne, in het bijzonder in microkristallijne vorm, en/of middelen om de vloei te besturen en smeermiddelen, b.v. kiezelzuur, talk, stearinezuur of zouten daarvan, zoals magnesium- of calciumstearaat, cellulose en/of polyethyleenglycol.

Dragée-kernen kunnen worden voorzien van geschikte, eventueel tegen maagsap resistente bekledingen, waarbij men onder andere geconcentreerde suikeroplossingen, die eventueel Arabische gom, talk, polyvinylpyrroli-don, polyethyleenglycol en/of titaandioxide bevatten, of lakoplossingen in geschikte oplosmiddelen of oplosmiddelenmengsels of, voor de bereiding van tegen maagsap resistente bekledingen, oplossingen van geschikte cel-lulosepreparaten, zoals acetylcelluloseftalaat of hydroxypropylmethylcel-luloseftalaat, toepas t.

Verdere oraal toepasbare farmaceutische preparaten zijn steekcapsu-les uit gelatine, alsmede zachte, gesloten capsules uit gelatine en een weekmaker, zoals glycerol of sorbitol. De steekcapsules kunnen de werkzame stof in de vorm van een granulaat, b.v. in een mengsel met vulstoffen, zoals lactose, bindmiddelen, zoals zetmeelsoorten, en/of glijmiddelen, zoals talk of magnesiumstearaat, en eventueel met stabilisatoren bevatten. In zachte capsules is de werkzame stof bij voorkeur opgelost of gesuspendeerd in geschikte vettige hulpstoffen, zoals vette oliën, paraf-fine-oliën of vloeibare polyethyleenglycolen, waarbij eveneens stabilisatoren en/of antibacteriële middelen kunnen zijn toegevoegd. Voorts kunnen capsules worden toegepast die makkelijk stuk kunnen worden gebeten, om door de op deze wijze plaatsvindende sublinguale opname van de werkzame stof een zo snel mogelijke werking te bereiken.

Als rectaal toepasbare farmaceutische preparaten komen bijvoorbeeld suppositoria in aanmerking die bestaan uit een combinatie van de werkzame stof met een basismassa voor suppositoria. Als basismassa voor suppositoria zijn b.v. natuurlijke of synthetische triglyceriden, paraffinekoolwa-terstoffen, polyethyleenglycolen of grote alkanolen geschikt. Voorts kunnen ook gelatinecapsules voor rectaal gebruik worden toegepast, die een combinatie van de werkzame stof met een basismassa bevatten; als basismassa’s komen b.v. vloeibare triglyceriden, polyethyleenglycolen of paraffinekoolwaterstoffen in aanmerking.

Geschikte formuleringen voor transdermale toepassing bevatten de werkzame stof tezamen met een drager. Doelmatige dragermaterialen zijn absorbeerbare farmacologisch verdraagbare oplosmiddelen die dienen om de doorgang door de huid van het gastlichaam te vergemakkelijken. Gewoonlijk hebben transdermale systemen de vorm van een bandage, die een steun, een de werkzame stof eventueel tezamen met dragermiddelen bevattend voorraad-reservoir, eventueel een scheidingsinrichting die de werkzame stof met een geregelde en vastgestelde snelheid over een vrij lang tijdsbestek afgeeft aan de huid van het gastlichaam, alsmede middelen voor de bevestiging van het systeem op de huid omvat.

Voor parenterale toediening zijn in de eerste plaats geschikt oplossingen in water van een werkzame stof in in water oplosbare vorm, b.v. een in water oplosbaar zout, voorts suspensies van de werkzame stof, zoals geschikte vettige injectiesuspensies, waarbij men geschikte lipo-fiele oplosmiddelen of vehicula, zoals vette oliën, b.v. sesamolie, of synthetische vetzuuresters, b.v. ethyloleaat, of triglyceriden toepast, of waterrijke injectiesuspensies die stoffen om de viscositeit te verhogen, b.v. natriumcarboxymethylcellulose, sorbitol en/of dextraan, en eventueel stabilisatoren bevatten.

Aan de farmaceutische preparaten, in het bijzonder de tabletten of dragéebekledingen, kunnen kleurstoffen of pigmenten, b.v. voor identificatie of voor het kenmerken verschillende doses van de werkzame stof, worden toegevoegd.

De farmaceutische preparaten volgens de onderhavige uitvinding kunnen op op zichzelf bekende wijze, b.v. door middel van conventionele meng-, granuleer-, drageer-, oplos- of vriesdroogwerkwijzen, worden bereid. Zo kan men farmaceutische preparaten voor orale toepassing verkrijgen door de werkzame stof te combineren met vaste dragerstoffen, een verkregen mengsel eventueel te granuleren en het mengsel resp. granulaat, desgewenst of indien noodzakelijk, na toevoeging van geschikte hulpstoffen te verwerken tot tabletten of dragée-kernen.

De uitvinding waarvoor uitsluitende rechten worden gevraagd, wordt in de volgende voorbeelden nader beschreven; dit dient uitsluitend om de uitvinding toe te lichten en voorstelt in geen enkel opzicht een beperking van de uitvinding.

Temperaturen worden aangegeven in graden Celsius. Er worden de volgende afkortingen toegepast; ether = diethylether; ethylacetaat = azijn-zuurethylester; THF = tetrahydrofuran; hexaan = n-hexaan; DMSO = dime-thylsulfoxide; DMF = dimethylformamide; N-fluor-dimethylsaccharinesultam = N-fluor-3,3"dimethyl-2,3”dihydro-l,2-benzothiazool-l,l-dioxide; DC = dunnelaagchromatografie; KT = kamertemperatuur; MS(FAB) = massaspectrum ("Fast Atom Bombardment").

Voorbeeld 1: 4-Γα- (4-cvaanfenvl) -α-fluor-l - (1.2.4-triazolvl)methvl~l-ben- zonitril

Een oplossing van 0,8 mmol kaliumhexamethyldisilazaan in 1,6 ml tolueen wordt verdund met 5 ral THF en na afkoeling tot -78° wordt een oplossing van 190 mg 4-[a-(4-cyaanfenyl)-1-(1,2,4-triazolyl)-methyl]-benzonitril (zie EP-A-236.940, voorbeeld 20a) in 3 ral THF toegevoegd. Na 1 h roeren bij dezelfde temperatuur wordt druppelsgewijs aan de donkerrode oplossing 301 mg N-fluordimethylsaccharinesultam in 3 ral THF toegevoegd. Na nog 1,5 h bij -78° wordt het reactiemengsel in 1 h verwarmd tot KT en op een verzadigde oplossing van ammoniumchloride in water gegoten en aansluitend geëxtraheerd met dichloormethaan. Drogen boven magnesium-chloride en indampen van de oplossing levert het onzuivere produkt op, dat wordt gezuiverd door middel van flashchromatografie (Si02, hexaan/ethylacetaat 9:1. 4:1 tot 1:1). DC (Si02, CHCl3/methanol 9:1. Rf=0,85); IR (KBr): 2220 cm'1; 1H-NMR (CDC13): 6 (dpm) = 7.46 en 7.76 (8H,m), 8,07 (lH.s), 8,16 (lH,s).

Voorbeeld 2: 4-f a-(4-cvaanfenvl)-α-fluor-(2-tetrazolvl)methvll-benzoni- tril

Op dezelfde wijze als in voorbeeld 1 wordt 4-[a-(4-cyaanfenyl)-(2-tetrazolyl)methyl]-benzonitril (zie EP-A-408.509. voorbeeld 7 en 2) met N-fluordimethylsaccharinesultam omgezet in de in de aanhef genoemde verbinding; smp. 145-146°.

Voorbeeld 3: 4-f a-(4-cvaanfenvl)-a-fluor-(l-tetrazolvl)methvll-benzoni- tril

Op dezelfde wijze als in voorbeeld 1 wordt 4-[a-(4-cyaanfenyl)-(l-tetrazolyl)methyl]-benzonitril (zie EP-A-408.509 voorbeeld 7) met N-fluordimethylsaccharinesultam omgezet in de in de aanhef genoemde verbinding.

Voorbeeld 4: 4-fa-(4-cvaanfenvl)-α-fluor-(1-imidazolvl)methvl1-benzoni- tril

Op dezelfde wijze als in voorbeeld 1 wordt 1,075 g 4-[a-(4-cyaanfe-nyl)-(l-imidazolyl)methyl]-benzonitril (zie EP-A-236.940, voorbeeld 2a, 3, 4 en 23) met 930 mg kaliumhexamethyldisilazaan en 1,7 g N-fluordime-thylsaccharinesultam omgezet in de in de aanhef genoemde verbinding; smp. 133°, MS(FAB):(M+H)+ = 303. DC (dichloormethaan/methanol 9:1): Rf = 0,7.

Voorbeeld 5: l-methvl-6-Γα-(4-chloorfenvl^-ct-fluor-1-(1.2.4-triazolvl)me-thvll-benzotriazool

Op dezelfde wijze als in voorbeeld 1 wordt l-methyl-6-[a-(4-chloor-fenyl)-l-(l,2,4-triazolyl)methyl]-benzotriazool (zie EP-A-293-978, b.v. voorbeeld 20) met N-fluordimethylsaccharinesultam omgezet in de. in de aanhef genoemde verbinding.

Voorbeeld 6: 4-Γα-(4-cvaanfenvl)-α-fluor-1-(1.2.3-triazolvl) methvl ~l-ben- zonitril

Op dezelfde wijze als in voorbeeld 1 wordt ^-[a-^-cyaanfenyl)-!-(1,2,3~triazolyl)methyl]-benzoni tril met N-fluordimethylsaccharinesultam omgezet in de in de aanhef genoemde verbinding; smp. 138-1^0®.

De uitgangsverbinding wordt als volgt bereid: (a) 4-Γa-(4-cvaanfenvl)-1-(1.2.3-triazolvl)methvl1-benzonitril

Een oplossing van 640 mg 4-[l-(l,2,3-triazolyl)methyl]-benzonitril in 5 “1 DMF wordt in 30 min bij een constante temperatuur (25-26,5°) druppelsgewijs toegevoegd aan een mengsel van 1,07 g kalium-tert-butoxide in 5 ml DMF. Na nog 30 min bij 20° voegt men aan het reactiemengsel een oplossing van 525 mg 4-fluorbenzonitril in 5 ml DMF toe en men roert 1,5 h bij kamertemperatuur. Vervolgens wordt afgekoeld tot 0®, verdund met CH2C12 en geneutraliseerd met 6n HC1. Men concentreert het reactiemengsel, neemt het op in water/CH2Cl2 en scheidt de waterrijke fase af. De organische fase wordt gewassen met een zoutoplossing, gedroogd boven natrium-sulfaat en geconcentreerd. Het onzuivere produkt wordt gezuiverd door middel van kolomchromatografie (Si02, tolueen tot tolueen/ethylacetaat = 3:1) en gekristalliseerd uit CH2Cl2/ethanol/hexaan. Men krijgt op deze wijze het tussenprodukt (a), smp. > 230°; IR (CH2C12): 2230, 1605. 1500, 1160 cm'1.

De voorloper van het tussenprodukt (a) wordt als volgt bereid: (1) 4-Q-f 1.2.3-triazolvl)methvl 1 -benzonitril

Aan een oplossing van 15,13 g 4-broommethylbenzonitril in 375 ml aceton wordt achtereenvolgens 8 g 1,2,3_triazool, 10,67 g kaliumcarbonaat en 750 mg kaliumjodide toegevoegd. Het reactiemengsel wordt vervolgens 7,5 h geroerd bij 55°. daarna afgekoeld en geconcentreerd. Het residu wordt opgelost in CH2C12 en achtereenvolgens gewassen met water en een zoutoplossing. Na droging boven natriumsulfaat wordt de oplossing geconcentreerd en het verkregen onzuivere produkt wordt gezuiverd door middel van kolomchromatografie (Si02, tolueen/ethylacetaat 3:19)· Men krijgt op deze wijze de voorloper (1), IR (CH2C12): 2230, l6l5, 1225. 1075 cm'1.

Voorbeeld 7; 7-cvaan-^-ra-(4-cvaanfenvl)-α-fluor-1-(1.2.4-triazolvl)methyl 1-2.R-dimethvlbenzoTbIfuran

Op dezelfde wijze als beschreven in voorbeeld 1 wordt 7-cyaah-4-[a-(4-cyaanfenyl)-1-(1,2,4-triazolyl)methyl]-2,3_dimethylbenzo[b]furan met N-fluordimethylsaccharinesultam omgezet in de in de aanhef genoemde verbinding.

Het tussenprodukt wordt als volgt bereid: (a) 7-cvaan-^-ra-(4-cvaanfenvl)-1-(1.2.4-triazolvl)methvl1-2.3-dimethyl- benzofblfuran

Op dezelfde wijze als in voorbeeld 6(a) wordt 252 mg 7-cyaan-4-[l-(1,2,4-triazolyl)-methyl]-2,3“dimethylbenzo[b]furan (zie EP-A-445.073.

voorbeeld 2 en 1) met 308 mg kalium-tert-butoxide en 152 mg 4-fluorbenzo-nitril in DMF omgezet in het tussenprodukt (a), smp. (ether/hexaan): 200-202°; IR (CH2C12): 3051, 1613, 1499, 1351, 1104 cm'1.

Voorbeeld 8: 4-Γα-(4-broomfenvl)-q-fluor-1-(1.2.4-triazolvl)methvll-ben- zonitril

Op deze wij2e als in voorbeeld 1 wordt 4-[a-(4-broomfenyl)-1-(1,2,4-triazolyl)methyl]-benzonitril met N-fluordimethylsaccharinesultam omgezet in de in de aanhef genoemde verbinding.

Het tussenprodukt wordt als volgt bereid: (a) 4-Γα-(4-broomfenvl)-1-(1.2.4-triazolvl)methvlΊ-benzonitril

Op dezelfde wijze als in voorbeeld 6(a) wordt 190 mg 1-(4-broomben-zyl)-1,2,4-triazool met 188 mg kalium-tert-butoxide en 106 mg 4-fluorben-zonitril omgezet in de uitgangsverbinding (a); ^-NMR (CDC13): <5 = 6,73 (1H,s), 7,05 en 7,55 (4H.m), 7,2 en 7,68 (4H,m), 8,02 (lH,s), 8,05 (lH.s).

De voorloper van het tussenprodukt (a) wordt als volgt bereid: (1) 1-(4-broombenzvl)-1.2.4-triazool

Een mengsel van 1 g 4-broombenzylbromide, 0,4l g 1,2,4-triazool, 0,55 g kaliumcarbonaat en 33 mg kaliumjodide in 30 ml aceton wordt 20 h geroerd bij 50°· De vaste stof wordt afgefiltreerd en de oplossing ingedampt. De verkregen onzuivere voortrap (1) wordt gezuiverd door middel van kolomchromatografie (Si02, hexaan/ethylacetaat 1:1) en gekristalli seerd uit ether; smp. 77-79°; 1H-NMR (CDC13): 6 = 5,3 (2H,s), 7,15 en 7,5 (4H,m), 7,95 (lH.s), 8,08 (lH.m).

Voorbeeld 9: 4-Γ a-(4-cvaanfenvl)-g-fluor- Cï-Dvrimidinvl)methvl1-benzoni- tril

Op dezelfde wijze als in voorbeeld 1 wordt 4-[a-(4-cyaanfeny1)-(5~ pyrimidinyl)methyl]-benzonitril met N-fluordimethylsaccharinesultam omgezet in de in de aanhef genoemde verbinding.

Het tussenprodukt wordt als volgt bereid: (a) 4-[a-(4-cvaanfenvl^-1^-pvrimidinvl)methvl]-benzonitril

Aan een oplossing van 863 mg (2,76 mmol) 4-[a-(4-cyaanfenyl)-a-hy-droxy-(5“Pyrimidinyl)methyl]-benzonitril [voorbeeld 15 (b2)] in 10 ml

ijsazijn wordt 1,25 g (5,53 mmol) tin(II)chloride-dihydraat en 3,2 ml geconcentreerd HC1 toegevoegd en er wordt 2 h gekookt onder terugvloei-koeling. Na afkoeling wordt het reactiemengsel op veel water gegoten. Het neerslag wordt afgezogen, gewassen met water, gedroogd en opgelost in 4 ml THF. Aan deze oplossing wordt 0,23 ml pyridine toegevoegd, er wordt 3 h geroerd bij kamertemperatuur, gefiltreerd en het filtraat wordt ingedampt. Het op deze wijze verkregen vettige residu wordt gezuiverd door middel van kolomchromatografie (100 g silicagel/ethylacetaat) en komt overeen met de in de aanhef genoemde verbinding, smp. l40-l4le (uit ether/petroleumether); Rf-waarde: 0,25 (silicagel/ethylacetaat); IR

(CH2C12): 2223 cnf1; 1H-NMR (CDCI3): 6 = 5,63 (s, 1H); 7,24 (d, 4H); 7,68 (d, 4H); 8,48 (s,2H); 9,18 (s, 1H).

Voorbeeld 10: 4-Γα-(4-broomfenvl)-q-fluor-(5-pvrimidinvl)methvl1-benzoni-tril

Op dezelfde wijze als in voorbeeld 1 wordt 4-[a-(4-broomfenyl)-5-py-rimidinyl)methyl]-benzonitril met N-fluordimethylsaccharinesultam omgezet in de in de aanhef genoemde verbinding.

Het tussenprodukt wordt als volgt bereid: (a) 4-Γα-(4-broomfenvl)-(R-nvrimidinvl)methvlΊ-benzonitril

Op dezelfde wijze als in voorbeeld 9a wordt 4-[a-(4-broomfenyl)-a-hydroxy-(5-pyrimidinyl)methyl]-benzonitril [voorbeeld 15(bl)] in ijsazijn gereduceerd met tin(II)chloride-dihydraat en geconcentreerd HC1.

Voorbeeld 11: 4-Γα- (4-cvaanfenvl) -α-fluor- (VpvridvDmethvlI-benzonitril

Op dezelfde wijze als in voorbeeld 1 wordt 4-[a-(4-cyaanfenyl)-(3"Pyridyl)methyl]-benzonitril (zie EP-A-236.940, voorbeeld 21) met N-fluordimethylsaccharinesultam omgezet in de in de aanhef genoemde verbinding.

Voorbeeld 12: 4-Γα-(4-cvaanfenvl)-a-fluor-1-(1.2.4-triazolvl)methvl1- benzonitril 10 ml THF wordt gekoeld tot -30®. Er wordt eerst 0,17 ml (1,2 mmol) diisopropylamine en vervolgens 0,75 ml (1,2 mmol) van een 1,6 M oplossing van n-butyllithium in hexaan toegevoegd en gekoeld tot -70°. Men voegt druppelsgewijs langzaam 285 mg (1 mmol) 4-[a-(4-cyaanfenyl)-l-(l,2,4-triazolyl)methyl]-benzonitril (zie EP-A-236.940, 20a), opgelost in 4 ml THF, toe en men roert 3 h bij -10°. Vervolgens wordt 346,8 mg (1,2 mmol) N-fluor-2,4,6-trimethylpyridiniumtrifluormethylsulfonaat toegevoegd, waarna de eerst donkerrood gekleurde oplossing langzaam ontkleurt. Men laat het reactiemengsel verwarmen tot KT, giet het op een verzadigde oplossing van ammoniumchloride in water en extraheert met dichloorme-thaan. De organische extracten worden gedroogd boven magnesiumchloride en ingedampt, waarbij men het onzuivere produkt verkrijgt, dat wordt gezuiverd door flashchromatografie (Si02, hexaan/ethylacetaat 9:1, 4:1 tot 1:1). DC (Si02, CHCl3/methanol 9:1): Rf = 0,85; IR (KBr): 2220 cm-1; XH-NMR (CDCI3): <5 = 7.46 en 7,76 (8H,m); 8,07 (lH,s), 8,16 (lH,s).

Voorbeeld 1^: 7-broom-4~r a-(4-cvaanfenvl)-α-fluor-(1-imidazolvl)methvl1- 2.Vdimethvlbenzorb1furan

Op dezelfde wijze als in voorbeeld 1 wordt 7-broom-4-[a-(4-cyaanfe-nyl)-(1-imidazolyl)methyl]-2,3~dimethylbenzo[b]furan met N-fluordimethylsaccharinesultam omgezet in de in de aanhef genoemde verbinding.

Het tussenprodukt wordt als volgt bereid: (a) 7-broom-4-fa-(4-cvaanfenvl)-(1-imidazolvl)methvl1-2.Vdimethvlben- zofblfuran

Op dezelfde wijze als in voorbeeld 6(a) wordt 610 mg 7“broom-4-(l-imidazolylmethyl)-2,3“dimethylbenzo[b]furan (zie EP-A-445.073, voorbeeld 3) met 617 mg kalium-tert-butoxide en 303 mg 4-fluorbenzonitril in DMF omgezet in het tussenprodukt (a) en gekristalliseerd uit ether; smp. 220-223'; IR (CH2C12): 2231; 1674; 1629; 1490, 1199, 1109 cm-1.

Voorbeeld l4: 7-broom-4-ra-(4-cvaanfenvl)-α-fluor-l-(1.2.4-triazolvl)me- thvll-2. Vdimethylbenzorbl furan

Op dezelfde wijze als in voorbeeld 1 wordt 7-broom-4-[a-(4-cyaanfe-nyl)-1-(1,2,4-triazolyl)methyl]-2,3-dimethylbenzo[b]furan met N-fluordi-methylsaccharinesultam omgezet in de in de aanhef genoemde verbinding.

Het tussenprodukt wordt als volgt bereid: (a) 7-broom-4-Γ a- (4-cvaanfenvl )-1-(1.2.4-triazolvl) methyl-)-2. 3-dimethvl- benzofblfuran

Op dezelfde wijze als in voorbeeld 6(a) wordt 612 mg 7~broom-4-[l-(1,2,4-triazolyl)methyl]-2,3~dimethylbenzo[b]furan (zie EP-A-445.073.

voorbeeld 1) met 617 mg kalium-tert-butoxide en 303 mg 4-fluorbenzonitril in DMF omgezet in het tussenprodukt (a) en gekristalliseerd uit ether/he-xaan; smp. 198-200°, IR (CH2C12): 2231, 1629, 1498, 1347, 1254, 1200, 1015 cm"1.

Voorbeeld 15: 4-Γα- (4-cvaanfenvl)-et-fluor- (S-pvrimidinvl)methvn-benzoni-tril

Aan een oplossing van 0,62 g (2,0 mmol) 4-[a-(4-cyaanfenyl)-a-hy-droxy-(5-pyrimidinyl)methyl]-benzonitril in 10 ml 1,2-dichloorethaan wordt 0,35 g (2,0 mmol) piperidinozwaveltrifluoride toegevoegd en er wordt 48 h geroerd bij 50°. Het reactiemengsel wordt met water, een verzadigde natriumwaterstofcarbonaatoplossing en weer met water gewassen, gedroogd boven magnesiumsulfaat en ingedampt. Het vettige residu wordt gezuiverd door middel van kolomchromatografie (100 g silicagel/ethylace-taat) en komt overeen met de in de aanhef genoemde verbinding, IR (CH2C12): 2220 cm"1; 1H-NMR (CDC13): 6 = 7.20 (d,4H), 7.66 (d,4H), 8,43 (s,2H), 9.15 (s.lH).

Het tussenprodukt wordt als volgt bereid: (a) α.ct-bis-(4-broomfenvl)-S-ovrimidinemethanol

Aan een tot -75“ gekoelde oplossing van 5.2 g (33 mmol) 5-broompyri-midine en 10,7 g (31.2 mmol) 4,4'-dibroombenzofenon in 130 ml THF wordt onder roeren en uitsluiting van vocht druppelsgewijs in 30 min een oplossing van 20 ml 1,6 n n-butyllithium in hexaan toegevoegd. Het reactiemengsel wordt nog 0,5 h bij -75° en vervolgens 16 h bij kamertemperatuur geroerd; vervolgens wordt het onder ijskoeling door toevoeging van 20 ml water gehydrolyseerd. De organische fase wordt afgescheiden en verdund met ethylacetaat. De oplossing wordt gewassen met 2n HC1 en een halfver- zadigde keukenzoutoplossing, gedroogd boven natriumsulfaat, gefiltreerd en ingedampt. Het residu wordt gezuiverd door middel van kolomchromato-grafie (400 g silicagel, dichloormethaan/ethylacetaat 85:15) en herkris-talliseerd uit ethylacetaat; smp. 89-90°, Rf-waarde = 0,11 (silicagel, dichloormethaan/ethylacetaat 85:15)· (bl) 4-[a-(4-broomfenvl)-α-hvdroxv-(5-pvrimidinvl)methvl1-benzonitril en (b2) 4-[a- (4-cvaanf envl) -a-hvdroxv- Oï-pvrimidinvl) methvl ~1-benzoni tril

Een mengsel van 3,7 g (8,8 mmol) α,α-bis-(4-broomfenyl)-5-pyrimidi-nemethanol en 2,4 g (26,4 mmol) koper(I)cyanide in 8 ml DMF wordt onder argon 4 h geroerd bij 160°. Het reactiemengsel wordt vervolgens afgekoeld tot 70°, er wordt druppelsgewijs een oplossing van 6,4 g (39,6 mmol) ijzer(III)chloride in 20 ml 2 n HC1 toegevoegd en 20 min goed geroerd bij deze temperatuur. Na afkoeling extraheert men met ethylacetaat. De organische fase wordt gewassen met een halfverzadigde keukenzoutoplossing, gedroogd boven natriumsulfaat en ingedampt. Het residu wordt gezuiverd door middel van kolomchromatografie (200 g silicagel, hexaan/ethylacetaat 1:2) en gescheiden in de verbindingen (bl) en (b2). Men krijgt op deze wij ze 4-[a-(4-broomfenyl)-a-hydroxy-(5-pyrimidinyl)methyl]-benzonitril als bleek geel amorf produkt, IR (CH2C12): 2190, 3530 cm-1, Rf-waarde = 0,27 (silicagel, hexaan/ethylacetaat 1:2) en 4-[a-(4-cyaanfenyl)-a-hydroxy- (5-pyrimidinyl)methyl]-benzonitril, smp. 228-230° (uit ethylacetaat), IR (nujol): 2225, 3150 (breed) cm'1, Rf-waarde: 0,l4; ^-NMR (DMS0-d6): 6 = 7,42 (s, 1H); 7,55 (d,4H); 7,86 (d,4H); 8,67 (s,2H); 9,16 (s,lH).

Voorbeeld 16: 4-Γα-(4-broomfenvl)-a-fluor-(5-pvrimidinvl)methvl1-benzonitril

Op dezelfde wijze als in voorbeeld 15 wordt 4-[a-(4-broomfenyl)-a-hydroxy-(5_pyrimidinyl)methyl]-benzonitril [voorbeeld 15(bl)] in 1,2-dichloorethaan omgezet met piperidinozwaveltrifluoride.

Voorbeeld 17: 4-Γα-(4-cvaanfenvl)-α-fluor-(2-tetrazolvl)methvl1-benzoni- tril 399 mg kaliumhexamethyldisilazaan wordt bij -5° opgelost in 4 ml abs. tolueen en verdund met 12 ml abs. THF. Men koelt deze oplossing af tot -75° en voegt druppelsgewijs in 10 min een oplossing van 475 mg 4-[a-(4-cyaanfenyl)-(2-tetrazolyl)methyl]-benzonitril (zie EP-A-408.509* voorbeeld 7 en 2) in 7,5 ml abs. THF toe. Het donkerrode reactiemengsel wordt 1 h geroerd bij dezelfde temperatuur en vervolgens wordt in 15 min een oplossing van 0,75 g N-fluordimethylsaccharinesultam in 7.5 ml abs. THF toegevoegd, nog 1,5 h geroerd en vervolgens in 1 h verwarmd tot KT. De oplossing wordt op 50 ml van een verzadigde oplossing van NaCl in water gegoten en geëxtraheerd met dichloormethaan. De organische fase wordt gewassen met een keukenzoutoplossing en na droging boven natriumsulfaat geconcentreerd. Het verkregen onzuivere produkt wordt driemaal geroerd met ether, gezuiverd door middel van kolomchromatografie (silicagel, ethylacetaat/hexaan 1:1) en gekristalliseerd uit hexaan; smp. 145-146°, MS(FAB):(M+H)+ = 305» DC (ethylacetaat/hexaan 1:1): Rf = 0,5·

Voorbeeld 18: 4-Γα- (4-cvaanfenvl) -ot-fluor-1- (1.2.3-tri azolvl) methyl 1- benzonitril

Een tot -5° gekoelde oplossing van 798 mg kaliumhexamethyldisilazaan in 8 ml abs. tolueen wordt verdund met 25 ml THF, gekoeld tot -75' en in 15 min wordt een oplossing van 950 mg 4-[a-(4-cyaanfenyl)-l-(l,2,3~tria-zolyl)methyl]-benzonitril (voorbeeld 6a) in 15 ml abs. THF en 1 ml abs. DMF toegevoegd. Na 1 h roeren bij -75° wordt een oplossing van 1,5 g N-fluordimethylsaccharinesultam in 15 ml THF toegevoegd. Na nog 1,5 h roeren wordt het koelbad verwijderd, waarna het reactiemengsel in 1 h opwarmt tot KT. Het reactiemengsel wordt op 100 ml van een verzadigde oplossing van ammoniumchloride in water gegoten en geëxtraheerd met dichloormethaan. De organische fase wordt gewassen met een keukenzoutoplossing, gedroogd boven natriumsulfaat en geconcentreerd. Het verkregen onzuivere produkt wordt tweemaal geroerd met ether en gezuiverd door middel van kolomchromatografie (silicagel, ethylacetaat/hexaan 1:1); smp. 138-140°, MS(FAB): (M+H)+=304, DC (ethylacetaat/hexaan 1:1): Rf = 0,4l.

Voorbeeld IQ: Anticoncentionele werking van fadrozol-hvdrochloride zonder dat de menstruatiecvclus wezenlijk wordt beïnvloed.

Vijf vrouwelijke Bonnet-apen (M.Radiata) worden in de vruchtbare fase van de cyclus (dag 9~13; preovulatorische en ovulatorische fase) gecohabiteerd met bewezen vruchtbare mannelijke soortgenoten. Na 4 dagen (dag 13 van de cyclus) worden de mannetjes verwijderd. Op de avond van de 13de dag van de cyclus worden bij de vrouwelijke dieren mini-Alzet-pompen geïmplanteerd, die continu 500 pg fadrozol-hydrochloride (5~(p~cyaanfe-nyl)-5.6,7 * 8-tetrahydroimidazo[1,5~a]pyridine-hydrochloride) per dag afgeven. Tegen het einde van de cyclus (dag 26) worden de Alzet-pompen verwijderd. Dit proces wordt in de volgende drie cycli herhaald. Onder dezelfde experimentele omstandigheden wordt met een niet met fadrozol-hydrochloride behandelde controlegroep van eveneens vijf Bonnet-apen gewerkt. Ter beoordeling van de regelmaat van de cycli worden tijdens de gehele proefduur de serum-oestradiol- en -progesteronspiegels gemeten. Voorts wordt het begin van de menstruatie op het verwachte tijdstip gecontroleerd.

Onder deze experimentele omstandigheden wordt &0% van de onbehandelde controledieren zwanger, terwijl bij de met fadrozol- hydrochloride behandelde dieren tijdens drie behandelde cycli in geen enkel geval zwangerschap optreedt. Alle met fadrozol-hydrochloride behandelde dieren hebben een normale cyclus, hetgeen wordt gecontroleerd aan de hand van de serum-hormoonwaarden en het intreden van de menstruatie op het verwachte tijdstip. De behandeling met fadrozol-hydrochloride heeft in hoofdzaak geen invloed op de cyclus en de lengte van de luteale fase, het progeste-ron-profiel en de follikelfunctie in de volgende cyclus. De contraceptieve werking van fadrozol-hydrochloride is reversibel, aangezien de oorspronkelijk behandelde dieren reeds korte tijd na cohabitatie zwanger worden.

Voorbeeld 20; Er worden 10.000 tabletten a 100 mg bereid, die elk 0,2 mg werkzame stof bevatten:

Samenstelling: 5“(ρ-cyaanfenyl)-5.6,7.8-tetrahydro- imidazo[l,5-a]pyridine-hydrochloride 2,00 g siliciumdioxide, colloïdaal 2,00 g cellulose, microkristallijn 100,00 g lactose, gedroogd door middel van verstuiving 836,00 g magnesiumstearaat 10,00 g natriumcarboxymethylcellulose 50,00 g 1000,00 g

Alle bestanddelen van de tabletkern worden met elkaar vermengd. Zodra er een homogeen mengsel is bereikt, worden hiervan tabletkernen geperst.

Voorbeeld 21: Er worden 10.000 tabletten a 100 mg bereid, die elk 1 mg werkzame stof bevatten:

Samenstelling: (~)~5~(p-cyaanfenyl)-5.6,7.8-tetrahydro- imidazo[l,5~a]pyridine-hydrochloride 10,00 g lactose, kristallijn 7^0,00 g cellulose, microkristallijn 230,00 g siliciumdioxide, colloïdaal 10,00 g magnes iums te araat 10,00 g 1.000,00 g

Alle bestanddelen van de tabletkern worden met elkaar vermengd. Zodra er een homogeen mengsel is bereikt, worden hiervan tabletkernen geperst.

Claims (14)

1. Toepassing van aromataseremmers voor de bereiding van farmaceutische preparaten die de aromataseremmers in een zodanige dosering bevatten, dat bij vrouwelijke primaten in de vruchtbare leeftijd de bevruchting wordt voorkomen, zonder dat de menstruatiecyclus van de vrouwelijke primaat wezenlijk wordt beïnvloed.

2. Toepassing volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de primaten mensen zijn.

3· Toepassing volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de aromata-seremmer voor de remming van de aromatase-activiteit in vitro een leswaarde van 10'5 M of minder bezit.

4. Toepassing volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de aromata-seremmer voor de remming van de aromatase-activiteit in vitro een leswaarde van 10"7 M of minder bezit.

5· Toepassing volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de aromata-seremmer bij de remming van de aromatase in vivo werkzaam is in een dosis van 10 mg/kg of minder.

6. Toepassing volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de aromata-seremmer bij de remming van de aromatase in vivo werkzaam is een dosis van 0,1 mg/kg of minder.

7· Toepassing volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat als aromata-seremmer een verbinding uit de in de beschrijving aangegeven groepen (a) tot en met (z) en (aa) tot en met (ae) wordt toegepast.

8. Toepassing volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat als aromata-seremmer 5“(p-cyaanfenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[l,5_a]pyridine of een farmaceutisch toepasbaar zuur-additiezout daarvan wordt toegepast.

9· Toepassing volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat als aromata-seremmer (-)-5-(p-cyaanfenyl)-5.6,7.8-tetrahydroimidazo[1,5~a]pyridine of een farmaceutisch toepasbaar zuur-additiezout daarvan wordt toegepast.

10. Toepassing volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat als aroma-taseremmer één van de volgende verbindingen 4-[a-(4-cyaanfenyl)-5-isothiazolylmethyl]-benzonitril, 4-[a-(4-cyaanfenyl)-a-fluor-1-(1,2,4-triazolyl)methyl]-benzonitril, 4-[a-(4-cyaanfenyl)-1-(1,2,4-triazolyl)methyl]-benzonitril, 4-[a-(4-cyaanfenyl)-(2-tetrazolyl)methyl]-benzonitril, 4-[a-(4-cyaanfenyl)-1-(1,2,3-triazolyl)methyl]-benzonitril, 4-[a-(4-cyaanfenyl)-l-imidazolylmethyl]-benzonitril of een farmaceutisch toepasbaar zout daarvan wordt toeeeoast.

11. Werkwijze voor anticonceptie bij vrouwelijke primaten in de vruchtbare leeftijd, met het kenmerk, dat aan de vrouwelijke primaat een aromataseremmer in een zodanige dosering wordt toegediend, dat de men-struatiecyclus van de vrouwelijke primaat in hoofdzaak onbeïnvloed blijft.

12. Werkwijze volgens conclusie 11, met het kenmerk, dat als aromataseremmer 5"(p-cyaanfenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5~a]pyridine of een farmaceutisch toepasbaar zuur-additiezout daarvan wordt toegediend.

13. Toepassing van aromataseremmers voor anticonceptie bij vrouwelijke primaten in de vruchtbare leeftijd in een dosering waarbij de men-struatiecyclus van de vrouwelijk primaat in hoofdzaak onbeïnvloed blijft.

14. Toepassing volgens conclusie 13, met het kenmerk, dat als aromataseremmer 5”(p-cyaanfenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridine of een farmaceutisch toepasbaar zuur-additiezout daarvan wordt toegepast.