SE512618C2

SE512618C2 - Antikonception vid primater av honkön utan påverkan av den menstruella cykeln

Info

Publication number: SE512618C2
Application number: SE9201249A
Authority: SE
Inventors: Ajay Bhatnagar
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 1991-04-24
Filing date: 1992-04-21
Publication date: 2000-04-10
Also published as: NO300156B1; IE921318A1; JP3710830B2; AU654540B2; IE64875B1; NL9200755A; JPH05112467A; SE9201249D0; BE1005781A3; IL101688A0; AT401873B; GB2256137B; LU88106A1; DK53392D0; SE9201249L; DK176332B1; ITRM920310A1; DE4213005A1; IT1257474B; PH30495A

Description

iiuh www-lill m. 40 512 618 2 klaring, att den kvinnliga cykeln därvid - precis såsom vid det klassiska "pillret" - massivt påverkas.

I motsats därtill avser föreliggande uppfinning använd- ningen av aromatashämmare för befruktningsförebyggande (anti- konception) vid primater av honkön i fortplantningsbar ålder, hos vilka den menstruella cykeln hos primaten av honkön väsent- ligen förblir opåverkad. Den kontraceptiva verkan av aroma- tashämmarna är reversibel, dvs. efter avsättning därav kan vid de behandlade primaterna redan i nästa cykel ett havandeskap inträda.

För befruktningsförebyggande doseras aromatashämmaren maximalt endast så högt, att den menstruella cykeln hos prima- ten av honkön väsentligen förblir opåverkad.

Uppfinningen avser användningen av aromatashämmare för befruktningsförebyggande hos primater av honkön i fortplan- tingsbar ålder i en dosering, vid vilken den menstruella cykeln hos primaten av honkön väsentligen förblir opåverkad.

Den absoluta höjden för de för den antikonceptiva verkan erforderliga dagliga doserna beror helt av slaget av använd aromatashämmare. Vid föreliggande användbara, högaktiva aroma- tashämmare ligger de dagliga doserna i regel mellan cirka 0,05 mg till cirka 30 mg, räknat på en individ av cirka 60 kg kroppsvikt, varvid lämpligen enstaka doser från cirka 0,01 mg till cirka 20 mg tillföres. De dagliga doserna kan dock vid mindre aktiva aromatashämmare även ligga högre.

Uppfinningen avser vidare ett förfarande för befrukt- ningsförebyggande hos primater av honkön i fortplantningsbar ålder, som är karakteriserat därav, att primaten av honkön tillföres aromatashämmare i en sådan dosering, att den menstru- ella cykeln hos primaten av honkön väsentligen förblir opå- verkad.

Vidare avser uppfinningen användningen av aromatashämmare för framställning av farmaceutiska preparat, som innehåller aromatashämmaren i en sådan dosering, att vid primater av honkön i fortplantningsbar ålder befruktningen förebygges, utan att den menstruella cykeln hos primaten av honkön väsentligen påverkas, vilket betyder, att den menstruella cykeln väsent- ligen förlöper så som denna skulle förlöpa utan tillsats av aromatashämmare. Det sker inte en genom tillsats av aroma- tashämmaren betingad väsentlig cykelstörning, ett uppskjutande 40 512 618 3 eller framskjutande av menustrationen.

Med "primater" må förstås - enligt vanlig definition - halvapor, apor och människor. Primater av honkön utmärker sig därigenom, att de alla förfogar över en mycket liknande repro- duktiv - endokrinologi, som uppvisar mycket stora skillnader till reproduktiv-endokrinologi hos andra däggdjur, t.ex. gnagare.

Föreliggande antikonceptionella verkan av aromatashämmare vid primater kan exempelvis fastställas medelst följande försöksanordning: Apor av honkön kohabiteras i den fruktbara fasen av cykeln med bevisligen fruktbara artkamrater av hankön. Efter ovulationen behandlas djuren av honkön med en aromatashämmare.

Under samma experimentella betingelser genomföres en icke med försökssubstans behandlad kontroll och incidensen av havande- skap i behandlingsgruppen jämföres med den för den obehandlade kontrollgruppen. För bedömning av regelbundenheten hos cykeln mätes under den totala försökstiden lämpliga parametrar, t.ex. grundtemperatur, hormonhalt, såsom serum-hormonhalt, speciellt serum-progesteronhalt, och/eller inträdande av menstruationen till väntad tidpunkt. Vidare kan parametrarna vid den efter- följande cykeln, exempelvis början av menstruationen, längden av den luteala fasen och/eller follikel-funktionen anföras för att påvisa att den menstruella cykeln hos de med en enligt föreliggande uppfinning använd aromatashämmare behandlade primaterna väsentligen förblir opåverkad. I fallet av en föreliggande användning av aromatashämmare uppträder vid de behandlade primaterna inte något havandeskap och den menstruel- la cykeln förlöper väsentligen med den vanliga regelbundenheten (dvs. väsentligen såsom utan tillsats av aromatashämmare), vilket exempelvis framgår därur, att menstruationen inträder vid väntad tidpunkt, längden av cykeln, längden av den luteala fasen, progesteronprofilen och/eller follikelfunktionen vid den efterföljande cykeln väsentligen förblir opåverkade.

Den minimala verksamma dosen, som är erforderlig för föreliggande användning av en aromatashämmare, kan bestämmas experimentellt, t.ex. på apor, exempelvis genom följande försöksanordningar: a) den totala dosen av tillförd aromatashämmare reduceras så länge tills inte någon antikonceptiv verkan längre iakttas, ||im|m|||||Illlmllmmllmlllllmlllllllmmllmlmlllmlmllmlmmlmmmmmmmml mmmmlmm mmmmm mmmmmlmmmmmmmmmmmmmmmm|m|mm| mmmm mmnm mmmmmmlmmmmmmummm m.mmmmmmmmmmmmmmmmmm:mmnmmmmmm mmm m m:mmmmmmmmmmnmmmmmmmmmmmmmmmm= m mnummmmmmmmmmm :m immmmmimmmmmmmmmmmmm mmmmmmmmmmmmmm m ..mmmmmmmmmmmmm. m.mmm-mmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmm qvr, fw O (0 Un 512 618 4 dvs. tills en signifikant del av djuren blir havande, och/eller b) behandlingstiden reduceras så mycket tills inte någon kontraceptiv verkan längre iakttas, dvs. tills en signifikant del av djuren eller alla djuren blir havande.

Enligt definition är den minimala dosen den lägsta dosen av verksamt ämne, som leder till en gentemot den obehandlade kontrollen signifikant reducerad havandeskapsincidens.

Signifikant betyder signifikant enligt de gängse metoder- na för statisk, t.ex. Student's t-Test.

Användningstiden för föreliggande använda aromatashämmare må väljas på så sätt, att den menstruella cykeln hos primaten av honkön väsentligen inte påverkas. Exempelvis kan använd- ningen börja efter ovulationen, t.ex. två till tre dagar efter ovulationen, och vara över från cirka fem till sex dagar till cirka slutet av cykeln.

Med "aromatashämmare" må förstås substanser, som hämmar enzymet aromatas (= östrogensyntetas), som är ansvarigt för omvandlingen av androgener till östrogener. Företrädesvis är det vid föreliggande uppfinning fråga om selektiva aromatashäm- mare, dvs. sådana, som förutom aromatashämning om möjligt inte uppvisar några ytterligare icke önskade hämningsverkningar på biosyntesen av andra steroidhormoner, såsom gestagener, an- drogener, gluko- och mineralokortikoider, och exempelvis inte framkallar någon andrenal hypertrofi.

Aromatashämmare kan uppvisa en icke steroidal eller en steriodal kemisk struktur. Enligt föreliggande uppfinning kan så väl icke steroidala aromatashämmare såsom även steroidala aromatashämmare användas.

Bland aromatashämmare må speciellt sådana substanser förstås, som vid bestämningen av in vitro-hämningen av aroma- tasaktiviteten uppvisar IC”-värden från 10* M eller mindre, speciellt 10* eller mindre, företrädesvis 10” M eller mindre och framför allt 10* M eller mindre.

In vitro-hämningen av aromatasaktiviteten kan t.ex. visas med metoderna, som är beskrivna i J. Biol. Chem. 249, 5364 (1974) eller i J. Enzyme Inhib. 4, 169 (1990). Vidare kan IC”- värden för aromatashämningen t.ex. erhållas in vitro med en "direct product isolation" metod, som avser hämningen av omvandlingen av 4-“C-androstendion till 4-"C-östron i mänskliga placentala mikrosomer. 40 512 618 I första hand må under aromatashämmare förstås sådana substanser, för vilka den minimala effektiva dosen vid in vivo- aromatashämningen utgör 10 mg/kg eller därunder, speciellt 1 mg/kg eller därunder, företrädesvis 0,1 mg/kg och därunder och framför allt 0,01 mg/kg och därunder.

Aromatashämning in vivo kan exempelvis bestämmas enligt följande metod [se J. Enzyme Inhib. 4, 179 (1990)]: Androsten- dion (30 mg/kg subkutant) tillföres ensamt respektivt till- sammans med en förening enligt uppfinningen (oralt eller subkutant) i 4 dagars tid till icke könsmogna honråttor. Efter den fjärde användningen dödas råttorna, uteri isoleras och väges. Aromatashämningen bestämmes genom utsträckningen, i vilken den genom tillförsel av androstendion ensam förorsakade uterushypertrofin undertryckes respektive förringas genom den samtidiga tillförseln av föreliggande förening.

Exempelvis må såsom aromatashämmare följande grupper av föreningar anföras. Var och en av dessa grupper bildar en grupp av aromatashämmare, som framgångsrikt kan användas enligt föreliggande uppfinning: (a) Föreningarna med formeln I och I*, såsom definieras i EP-A-165 904. Detta är företrädesvis föreningarna med formeln I, (U vari R, betecknar väte, lågalkyl, lågalkyl, som är substituerad med hydroxi, lågalkoxi, lågalkanoyloxi, lågalkanoyl, amino, lågalkylamino, dilågalkylamino, halogen, sulfo, karboxi, lågalkoxikarbonyl, karbamoyl eller cyano; nitro, halogen, hydroxi, lågalkoxi, lågalkanoyloxi, fenylsulfonyloxi, lågalkyl- sulfonyloxi, merkapto, lågalkyltio, lågalkylsulfinyl, lågalkyl- sulfonyl, lågalkanoyltio, amino, lågalkylamino, dilågalkylami- no, lågalkylenamino, N-morfolino, N-tiomorfolingo, eventuellt i 4-ställning lågalkyl-substituerade N-piperazino, trilågalkylam- monio, sulfo, lågalkoxisulfonyl, sulfamoyl, lågalkylsulfamoyl, Iw www m n 'U H .l IM . 40 512 618 6 dilågalkylsulfamoyl, formyl: iminometyl, som eventuellt är substituerad vid kvävet med hydroxi, lågalkoxi, lågalkanoyloxi, lågalkyl, fenyl eller amino; Cf4ä-alkanoyl, bensoyl, karboxi, lågalkoxikarbonyl, karbamoyl, lågalkylkarbamoyl, dilågalkylkar- bamovl¿ cyano, 5-tetrazolyl, eventuellt lågalkyl-substituerad 4,5;dihydro-2-oxazolyl eller hydroxikarbamoyl; och Rzbetecknar väte, lågalkyl, fenyl-lågalkyl, karboxi-lågalkyl, lågalkoxikar- bonyl-lågalkyl, halogen, hydroxi, lågalkoxi, lågalkanoyloxi, merkapto, lågalkyltio, fenyl-lågalkyltio, fenyltio, lågalka- noyltio, karboxi, lågalkoxikarbonyl eller lågalkanoyl; 7,8- dihydroderivaten därav, och föreningarna med formeln I*, H2 (cHz) n 1 6 | I NVN s s (m H1 vari n betecknar 0, 1, 2, 3 eller 4, och R, de såsom ovan under formeln I; varvid fenylringen i grupperna fenylsulfonyloxi, fenyliminometyl, bensoyl, fenyl-lågalkyl, fenyl-lågalkyltio och fenyltio kan vara osubstituerad eller substituerad med lågalkyl, lågalkoxi eller halogen; varvid i en förening med formeln I* de båda substituenterna C¿ﬂR,cxﬂ1I§ kan vara kopplade till varje av de mättade kolatomerna i den mättade ringen, antingen båda vid samma kolatom eller båda vid olika kolatomer, och farmaceutiskt användbara salter därav.

Såsom enstaka föreningar må här speciellt framhävas: (1) 5-(p-cyanofenyl)imidazol[1,5-a]pyridin, (2) 5-(p-etoxikarbonylfenyl)imidazol[1,5-a]pyridin, (3) 5-(p-karboxifenyl)imidaz[1,5-a]pyridin, (4) 5-(p-tert-butylaminokarbonylfenyl)imidazo[1,5-a]pyridin, (S) 5-(p-etoxikarbonylfenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a] pyridin, (6) 5-(p-karboxifenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridin, (7) 5-(p-karbamoylfenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]- pyridin, (8) 5-(p-tolyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-ajpyridin, (9) 5-(p-hydroxímetylfenyl)imidazo[1,5-a]pyridin, 40 512 618 7 (10) 5-(p-cyanofenyl)-7,8-dihydroimidazo[1,5-a]pyridin, (11) 5-(p-bromfenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridin, (12) 5-(p-hydroximetylfenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a] pyridin, (13) 5-(p-formylfenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridin, (14) 5-(p-cyanofenyl)-5-metyltio-5,6,7,8-tetrahydroimida- zo[1,5-a]pyridin, (15) 5-(p-cyanofenyl)-5-etoxikarbonyl-5,6,7,8-tetrahydroimida- zo[1,5-a]pyridin, (16) 5-(p-aminofenyl)-5,6,7,8-tetradhydroimidazo[1,5-a]pyridin, (17) 5-(p-formylfenyl)imidazo[1,5-a]pyridin, (18) 5-(p-karbamoylfenyl)imidazo[1,5-a]pyridin, (19) 5H-5-(4-tert-butylaminokarbonylfenyl)-6,7-dihydropyrro- lo[1,2]imidazol (20) 5H-5-(4-cyanofenyl)-6,7-dihydropyrrolo[l,2]imidazol, (21) SH-5-(4-cyanofenyl)-6,7,8,9-tetrahydroimidazo[1,5-a]- pyridin, (22) 5-(4-cyanofenyl)-6-etoxikarbonylmetyl-5,6,7,8-tetrahydroi- midazo[1,5-a]pyridin, (23) 5-(4-cyanofenyl)-6-karboximetyl-5,6,7,8-tetrahydroimida- zo[1,5-a]pyridin, (24) 5-bensyl-5-(4-cyanofenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5- a]pyridin, (25) 7-(p-cyanofenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[l,5-a]pyridin, (26) 7-(p-karbamoylfenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyri- din, (27) 5-(p-cyanofenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazofl,5-a]pyridin (= Fadrozol), (b) Föreningarna med formeln I, definierade såsom i EP-A- 236 940. Dessa är företrädesvis föreningarna med formeln I, RI I EN vv-C R (D vari R och Ro oberoende av varandra betecknar väte eller lågal- kyl, eller R och Ro, som står vid angränsande kolatomer och tillsammans med bensenringen, vid vilken de är bundna, bildar en naftalen- eller tetrahydronaftalenring, vari R, betecknar 'N I Y“| v 1 l i ÜW 40 512 618 8 väte, lågalkyl, aryl, aryl-lågalkyl eller lâgalkenyl; R, väte, lågalkyl, aryl, aryllågalkyl, lågalkyl)-tio eller lågalkenyl, eller vari R4 och RQ tillsammans (lågalkyl, aryl eller aryl- betecknar lågalkyliden eller C543-alkylen; vari W betecknar 1- imidazolyl, 1-(l,2,4 eller 1,3,4)-triazolyl, 3-pyridyl eller en av de angivna heterocykliska grupperna substituerad med lågal- kyl, och aryl inom ramen för ovanstående definitioner har följande betydelser: fenyl, som osubstituerad eller är sub- stituerad med en eller två substituenter ur gruppen lågalkyl, lågalkoxi, hydroxi, lågalkanoyloxi, nitro, amino, halogen, trifluormetyl, cyano, karboxi, lågalkoxikarbonyl, karbamoyl, N- lågalkylkarbamoyl, N,N-dilågalkylkarbamoyl, lågalkanoyl, bensoyl, lågalkylsulfonyl, sulfamoyl, N-lågalkylsulfamoyl och N,N-dilågalkylsulfamoyl; vidare tienyl, indolyl, pyridyl eller furyl, eller en av de fyra sist nämnda heterocykliska grupper- na, som är monosubstituerad med lågalkyl, lågalkoxi, cyano eller halogen; samt farmaceutiskt användbara salter därav.

Såsom enstaka föreningar därur må speciellt framhävas: (1) 4-[alfa-(4-cyanofenyl)-1-imidazolylmetyl]-bensonitril, (2) 4-[alfa-(3-pyridyl)-1-imidazolylmetyl]-bensonitril, (3) 4-[alfa-(4-cyanobensyl)-1-imidazolylmetyl]-bensonitril, (4) 1-(4-cyanofenyl)-1-(1-imidazolyl)-etylen, (5) 4-[alfa-(4-cyanofenyl)-1-(1,2,4-triazolyl)metyl]-bensonit- ril, (6) 4-[alfa-(4-cyanofenyl)-3-pyridylmetyl]-bensonitril. (c) Föreningarna med formeln I definierade såsom i EP-A- 408 509. Dessa är företrädesvis föreningarna med formeln I R R' CN Tar-C Ro vari Tetr betecknar 1- eller 2-tetrazolyl, som är osubstituerad eller i 5-ställning är substituerad med lågalkyl, fenyllågalkyl eller lågalkanoyl; Rlcxﬂxlg betecknar oberoende av varandra väte, lågalkyl, som är osubstituerad eller är substituerad med hydroxi, lågalkoxi, halogen, karboxi, lågalkoxikarbonyl, (amino, lågalkylamino eller dilågalkylamino)-karbonyl eller cyano; lågalkenyl, aryl, hetaryl, aryllågalkyl, Cy4%-cykloal- Å/Ql/ w '61 40 512 618 9 kyl, Cf<;-cykloalkyllågalkyl, lågalkyltio, aryltio eller aryllågalkyltio; eller R, och R, betecknar tillsammans C4-C6- rakkedjig alkylen, som är osubstituerad eller är substituerad med lågalkyl, eller en grupp (Cﬂgn-1,2-fenylen-(Cﬂﬁn-, vari m och n oberoende av varandra betecknar 1 eller 2 och 1,2- fenylen är osubstituerad eller är substituerad såsom fenyl enligt definitionen av aryl nedan, eller lågalkyliden, som är osubstituerad eller mono- eller disubstituerad med aryl, och R och Kgoberoende av varandra betecknar väte eller lågalkyl; eller R och Robetecknar tillsammans, sittande vid angränsande kolatomer i bensenringen, en bensogrupp, som är osubstituerad eller är substituerad såsom fenyl enligt definitionen av aryl nedan; varvid de ovanstående definitionerna aryl vid varje tillfälle betecknar fenyl, som är osubstituerad eller sub- stituerad med en eller flera substituenter ur gruppen bestående av lågalkyl, lågalkoxi, hydroxi, lågalkanoyloxi, nitro, amino, halogen, trifluormetyl, karboxi, lågalkoxikarbonyl, (amino, lågalkylamino eller dilågalkylamino)-karbonyl, cyano, lågalka- noyl, bensoyl, lågalkylsulfonyl och (amino, lågalkylamino eller dilågalkylamino)-sulfonyl; varvid i de ovanstående definitio- nerna heteroaryl betecknar en aromatisk heterocyklisk grupp ur gruppen bestående av pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, triazo- lyl, tetrazolyl, furanyl, tienyl, isoxazolyl, oxazolyl, oxadia- zolyl, isotiazolyl, tiazolyl, tiadiazolyl, pyridyl, pyridazi- nyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazinyl, indolyl, isoindolyl, bensimidazolyl, bensotriazolyl, bensofuranyl, bensotienyl, bensoxazolyl, bensotiazolyl, bensoxadiazolyl, bensodiazolyl, kinolyl och isokinolyl, som är osubstituerade eller är sub- stituerade såsom fenyl enligt definitionen av aryl ovan; och farmaceutiskt användbara salter därav.

Såsom enstaka föreningar därur må speciellt framhävas: (1) 4-(2-tetrazolyl)metyl-bensonitril, (2) 4-[-a-(4-cyanofenyl)-(2-tetrazolyl)metyl]-bensonitril, (3) 1-cyano-4-(1-tetrazolyl)metyl-naftalen, (4) 4-[a-(4-cyanofenyl)-(1-tetrazolyl)metyl]-bensonitril. (d) Föreningarna med formeln I är definierade såsom i den europeiska patentansökningen 91810110.6. Dessa är företrädesvis föreningarna med formel I, l l || ll 'l 'll I llll ll Illl'l 'llll l l ll ll lll ll lllllllllll lll I lll l 40 512 618 2 (I) vari X betecknar halogen, cyano, karbamoyl, N-lågalkylkarba- moyl, N-cykloalkyllågalkylkarbamoyl, N,N-dilågalkylkarbamoyl, N-arylkarbamoyl, hydroxi, lågalkoxi, aryllågalkoxi eller aryloxi, varvid aryl betecknar fenyl eller naftyl, som vid varje tillfälle är osubstituerad eller är substituerade med lågalkyl, hydroxi, lågalkoxi, halogen och/eller trifluormetyl; Y betecknar en grupp -CHfA, vari A betecknar 1-imidazolyl, 1- (1,2,4-triazolyl), 1-(1,3,4-triazolyl), 1-(l,2,3-triazolyl), 1- (1,2,5-triazolyl), 1-tetrazolyl eller 2-tetrazolyl, och Y betecknar väte, Rlcxﬂllg betecknar oberoende av varandra väte, lågalkyl eller en grupp -CH¿ och Rzbetecknar tillsammans -(CHQ,-, vari n betecknar 3, 4 eller 5, varvid att en av grupperna Y, R,eller Rztætecknar en grupp -CHí såsom betydelse av R,eller RZA är skild från l~imidazolyl, när X betecknar brom, cyano eller karbamoyl, och med det villkoret, att i en grupp -(Hg-A såsom betydelse av Y A är skild från 1- imidazolyl, när X betecknar halogen eller lågalkoxi, IQ be- tecknar väte och Rzbetecknar väte eller lågalkyl, och farma- ceutiskt godtagbara salter därav.

Såsom enstaka föreningar därur må speciellt framhävas: (1) 7-cyano-4-[1-(1,2,4-triazolyl)mety1]-2,3-dimetylbensofuran, (2) 7-cyano-4-(1-imidazolylmetyl)-2,3-dimetylbensofuran, (3) 7-karbamoyl-4-(1-imidazolylmetyl)-2,3-dimetylbensofuran, (4) 7-N-(cyklohexylmetyl)karbamoyl-4-(1-imidazolylmetyl)-2,3- dimetylbensofuran. (e) Föreningarna med formeln I, definierade såsom i den schweiziska patentansökningen 1339/90-7. Dessa är företrädesvis föreningarna med formeln I, 40 512 618 11 Az 8 1 RQ R' Z vari den punkterade linjen betyder en extra bindning eller inte någon extra bindning, Az betecknar över en ringkväveatom bunden imidazolyl, triazolyl eller tetrazolyl, varvid vardera av dessa grupper är osubstituerade eller är substituerade vid kolatomer med lågalkyl eller aryllågalkyl, Z betecknar karboxi, lågalkox- ikarbonyl, karbamoyl, N-lågalkylkarbamoyl, N,N-dilågalkylkarba- moyl, N-arylkarbamoyl, cyano, halogen, hydroxi, lågalkoxi, aryllågalkoxi, aryloxi, lågalkyl, trifluormetyl eller aryl- lågalkyl, och Rlcxﬂilg betecknar oberoende av varandra väte, lågalkyl, lågalkoxi, hydroxi, halogen eller trifluormetyl; varvid aryl betecknar fenyl eller naftyl, som vid varje till- fälle är osubstituerad eller är substituerad med en eller två substituenter ur gruppen bestående av lågalkyl, lågalkoxi, hydroxi, halogen och trifluormetyl; varvid såväl Z såsom även R2 inte betecknar hydroxi i 8-ställning, och farmaceutiskt användbara salter därav.

Såsom enstaka föreningar därur må speciellt framhävas: (1) 6-cyano-1-(1-imidazolyl)-3,4-dihydronaftalen, (2) 6-cyano-1-[1-(1,2,4-triazolyl)]-3,4-dihydronaftalen, (3) 6-klor-1-(1-imidazolyl)-3,4-dihydronaftalen, (4) 6-brom-1-(1-imidazolyl)-3,4-dihydronaftalen. (f) Föreningarna med formel I, definierad såsom i den schweiziska patentansökningen 3014/90-0. Dessa är företrädesvis föreningarna med formeln I, R RO R I 1 H2 RS vari Z betecknar en femledad, kväveinnehållande heteroaromatisk ring utvald ur gruppen 5-isotiazolyl, 5-tiazolyl, 5-isoxazolyl, -oxazolyl, 5-(1,2,3-tiadiazolyl), 5-(1,2,3-oxadiazolyl), 3- ) [UI i www in \ i 40 512 618 12 (l,2,5-tiadiazolyl), 3-(l,2,5-oxadiazolyl), 4-isotiazolyl, 4- isoxazolyl, 4-(1,2,3-tiadiazolyl), 4-(1,2,3-oxadiazolyl), 2- (l,3,4-tiadiazolyl), 2-(1,3,4-oxadiazolyl), 5-(l,2,4-tiadiazo- lyl och 5-(1,2,4-oxadiazoly1); R och RQ betecknar väte, eller R och RQ betecknar tillsammans en bensogrupp, som är osubstitue- rad eller är substituerad med lågalkyl, lågalkoxi, hydroxi, halogen eller trifluormetyl; Rlbetecknar väte, hydroxi, klor eller fluor; R,betecknar väte, Rzbetecknar väte, lågalkyl eller fenyl, som är osubstituerad eller är substituerad med lågalkyl, lågalkoxi, hydroxi, halogen, trifluormetyl eller cyani; eller Rlcxﬂilg betecknar tillsammans metyliden; eller R; och RQ betecknar tillsammans -(CHQ3-, eller R1 och RQ och R3 betecknar tillsammans en grupp =CH-(CHQ2-, varvid enkelbind- ningen är kopplad vid bensenringen; X betecknar cyano och X kan vidare beteckna halogen, när Rzoch R,tillsammans betecknar -(CHg,- eller R,och Rzoch R3betecknar tillsammans en grupp =CH-(CHQZ-, och farmaceutiskt användbara salter därav.

Såsom enstaka föreningar därur må speciellt framhävas: (1) 4-[a-(4-cyanofenyl)-a-hydroxi-5-isotiazolylmetyl]-bensonit- ril, (2)4-[a-(4-cyanofenyl)-5-isotiazolylmetyl]-bensonitril, (3) 4-[a-(4-cyanofenyl)-5-tiazolylmetyl]-bensonitril, (4) 1-(4-cyanofenyl)-1-(5-tiazolyl)-etylen, (5) 6-cyano-l-(5-isotiazolyl)-3,4-dihydronaftalen, (6) 6-cyano-1-(5-tíazolyl)-3,4-dihydronaftalalen. (g) Föreningarna med formeln VI definierade såsom i den schweiziska patentansökningen 3014/90-0. Dessa är företrädesvis föreningarna med formeln VI, F* RO (VI) vari Z betecknar en femledad, kväveinnehållande heteroaromatisk ring utvald ur gruppen 5-isotiazolyl, 5-tiazolyl, 5-isoxazolyl, -oxazolyl, 5-(1,2,3-tiadiazolyl), 5-(1,2,3-oxadiazolyl), 3- (1,2,5-tiadiazolyl), 3-(1,2,5-oxadiazolyl), 4-isotiazolyl, 4- isoxazolyl, 4-(1,2,3-tiadiazolyl), 4-(1,2,3-oxadiazolyl), 2- (1,3,4-tiadiazolyl), 2-(1,3,4-oxadiazolyl), 5-(l,2,4-tiadiazo- 40 512 618 13 lyl) och 5-(1,2,4-oxadiazolyl); R och Robetecknar väte, eller R och Eg betecknar tillsammans en bensogrupp, som är osubstítu- erad eller är substituerad med lågalkyl, lågalkoxi, hydroxi, halogen eller trífluormetyl; Rlbetecknar väte, hydroxi, klor eller fluor; IQ betecknar väte; IQ betecknar väte, lågalkyl eller fenyl, som är osubstituerad eller är substituerad med lågalkyl, lågalkoxi, hydroxi, halogen, trifluormetyl, aryl- lågalkoxi eller aryloxi; eller R,och Rztætecknar tillsammans metyliden och Wzhætecknar halogen, hydroxi, lågalkoxi, aryl- lågalkoxi eller aryloxi; varvid aryl vid varje tillfälle be- tecknar fenyl, som är osubstituerad eller är substituerad med lågalkyl, lågalkoxi, hydroxi, halogen eller trifluormetyl, och farmaceutiskt användbara salter därav.

Såsom enstaka föreningar därur må speciellt framhävas: (1) Bis-(4,4'-bromfenyl)-(5-isotiazolyl)-metanol, (2) bis-(4,4'-bromfenyl)-(5-isotiazolyl)-metan, (3) bis-(4,4'-bromfenyl)-(5-tiazolyl)-metanol, (4) bis-(4,4'-bromfenyl)-(5-tiazolyl)-metan. (h) Föreningarna med formeln I, definierade såsom i den schweiziska patentansökningen 3923/90-4. Dessa är företrädesvis föreningarna med formeln I, (D vari Z betecknar imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyrrolyl, pyrazolyl, indolyl, isoindolyl, bensimidazolyl, bensopyrazolyl, bensotriazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, triazinyl, kinolinyl eller isokinolinyl, varvid alla dessa grupper är bundna över deras heterocykliska ring och varvid alla dessa grupper är osubstituerade eller är substituerade med lågalkyl, hydroxi, lågalkoxi, halogen eller trifluormetyl; R, och Rzbetecknar oberoende av varandra väte eller lågalkyl, eller R, och R, betecknar tillsammans C3-C4-alkylen eller en bensogrupp, som är osubstituerade eller är substituerad såsom angives nedan för aryl; R betecknar väte, lågalkyl, aryl eller en heteroaryl, och X betecknar cyano, karbamoyl, N-lågalkylkar- bamoyl, N-N-dilågalkylkarbamoyl, N-N-lågalkylenkarbamoyl, med IH \ 'lill IM N 1 Hflílilll) ”I I 512 618 14 -O-, -S- eller -NR"- avbruten N,N-lågalkylenkarbamoyl, vari R" betecknar väte, lågalkyl eller lågalkanoyl; N-cyk1oalkylkarba- moyl, N-(lågalkyl-substituerad cykloalkyl)-karbamoyl, N-cy- kloalkylågalkylkarbamoyl, N-(lågalkyl-substituerad cykloalkyl)- lågalkylkarbamoyl, N-aryllågalkylkarbamoyl, N-arylkarbamoyl, N- hydroxikarbamoyl, hydroxi, lågalkoxi, aryllågalkoxi eller aryloxi; och vari X vidare betecknar halogen, när Z betecknar imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyrrolyl, pyrazolyl, in- dolyl, isoindolyl, bensimidazolyl, bensopyrazolyl eller benso- triazolyl; vari aryl betecknar fenyl eller naftyl, varvid dessa grupper är osubstituerade eller är substituerade med 1 till 4 substituenter ur gruppen bestående av lågalkyl, lågalkenyl, lågalkinyl, lågalkylen (förbunden vid två angränsande kolato- mer), Cf4g-cykloalkyl, fenyllågalkyl, fenyl; lågalkyl, som å sin sida är substituerad med hydroxi, lågalkoxi, fenyllågal- koxi, lågalkanoyloxi, halogen, amino, lågalkylamini, dilågal- kylamino, merkapto, lågalkyltio, lâgalkylsulfinyl, lågalkylsul- fonyl, karboxi, lågalkoxikarbonyl, karbamoyl, N-lågalkylkarba- moyl, N,N-dilågalkylkarbamoyl och/eller cyano: hydroxi, lågal- koxi, halogenlågalkoxi, fenyllågalkoxi, fenyloxi, lågalkenylox- i, halogenlågalkenyloxi, lågalkinyloxi, lågalkylendioxi (för- bunden vid två angränsande kolatomer), lågalkanoyloxi, fenyllå- galkanoyloxi, fenylkarbonyloxí, merkapto, lågalkyltio, fenyllå- galkyltio, fenyltio, lågalkylsulfinyl, fenyllågalkylsulfinyl, fenylsulfinyl, lågalkylsulfonyl, fenyllågalkylsulfonyl, fenyl- sulfonyl, halogen, nitro, amino, lågalkylamino, Cy4g-cykloalky- lamino, fenyllågalkylamino, fenylamino, dilågalkylamino, N- lågalkyl-N-fenylamíno, N-lågalkyl-N-fenyllågalkylamino; lågal- kylenamino eller med -O-, -S- eller -NR" avbruten lågalkylena- mino (vari R" betecknar väte, lågalkyl eller lågalkanoyl); lågalkanoylamino, fenyllågalkylamino, fenylkarbonylamino, lågalkanoyl, fenyllågalkanoyl, fenylkarbonyl, karboxi, lågal- koxikarbonyl, karbamoyl, N-lågalkylkarbamoyl, N-N-dilågalkyl- karbamoyl, N,N-lågalkylenkarbamoyl; med -O-, -S- eller -NR"- avbruten N,N-lågalkylenkarbamoyl, vari R" betecknar väte, lågalkyl eller lågalkanoyl; N-cykloalkylkarbamoyl, N-(lågalkyl- substituerad cykloalkyl)-karbamoyl, N-cykloalkyllågalkylkarba- moyl, N-(lågalkyl-substituerad cykloalkyl)lågalkylkarbamoyl, N- hydroxikarbamoyl, N-fenyllågalkylkarbamoyl, N-fenylkarbamoyl, cyano, sulfo, lågalkoxisulfonyl, sulfamoyl, N-låga1kylsulfa- ä) \,f 40 512 618 moyl, N,N-dilågalkylsulfamoyl eller N-fenylsulfamoyl; varvid de i substituenterna av fenyl och naftyl förekommande fenylgrup- perna å sin sida vid varje tillfälle är óšubstituerade eller är substituerade med lågalkyl, lågalkoxi, hydroxi, halogen och/el- ler trifluormetyl; vari heteroaryl betecknar indolyl, isoindo- lyl, bensimidazolyl, bensopyrazolyl, bensotriazolyl, benso[b]- furanyl, benso[b]tienyl, bensoxazolyl eller bensotiazolyl, varvid dessa grupper är osubstituerade eller är substituerade med 1 till 3 lika eller olika substituenter utvalda ur lâgal- kyl, hydroxi, lågalkoxi, halogen, cyano och trifluormetyl; och farmaceutisk användbara salter därav.

I första hand är dessa föreningarna med formeln I, var Z betecknar 1-imidazolyl, 1-(l,2,4-triazolyl)-, 1-(1,3,4-triazo- lyl), 1-(1,2,3-triazolyl), 1-tetrazolyl, 2-tetrazolyl, 3- pyridyl, 4-pyridyl, 4-pyrimidinyl, 5-pyrimidinyl eller 2- pyrazinyl; R, lågalkyl; eller R,cxﬂ1I§ betecknar tillsammans 1,4-butylen eller en bensogrupp; R betecknar lågalkyl; fenyl, som är osubstituerad eller är substituerad med cyano, karbamoyl, halogen, lågalkyl, trifluormetyl, hydroxi, lågalkoxi eller fenyloxi; eller bensotriazolyl eller benzo[b]furanyl, varvid de sista båda grupperna är osubstituerade eller är substituerade med 1 till 3 lika eller olika substituenter utvalda ur lågal- kyl, halogen eller cyano; och X betecknar cyano eller karba- moyl, och vari X vidare betecknar halogen, när Z betecknar 1- imidazolyl, 1-(1,2,4-triazolyl), 1-(1,3,4-triazolyl), 1-(1,2,3- triazolyl), 1-tetrazolyl eller 2-tetrazolyl; och farmaceutiskt användbara salter därav.

Såsom enstaka föreningar må här speciellt framhävas: (1) 4-[a-(4-cyanofenyl)-a-fluor-l-(1,2,4-triazolyl)metyl- bensonitril g 7 (2) 4-[a-(4-cyanofenyl)-a-fluor-(2-tetrazolyl)metyl]-bensonit- ril, (3) 4-[a-(4-cyanofenyl)-a-fluor-(1-tetrazolyl)metyl]-bensonit- ril, (4) 4-[a-(4-cyanofenyl)-a-fluor-(1-imidazolyl)metyl]-bensonit- ril, (5) l-metyl-6-[a-(4-klorfenyl)-a-fluor-1-(1,2,4-triazolyl)- metyl]-bensotriazol, (6) 4-[a-(4-cyanofenyl)-a-fluor-1-(1,2,3-triazolyl)metyl]- ll \ x | Lu :| r W /-/ CJ / <ï Å\ä b) U'| Hi. 40 512 618 l 6 bensonitril, (7) 7-cyano-4-[a-(4-cyanofenyl)-a-fluor-1-(1,2,4-triazolyl)- metyl]-2,3-dimety1benso[b]furan, (8) 4-[a-(4-brømfenyl)-a-fluor-1-(1,3,4-triazolyl)metyl]- bensonitril, (9) 4-[a-(4-cyanofenyl)-a-fluor-(5-pyrimidinyl)metyl]-bensonit- ril, (10) 4-[a-(4-bromfenyl)-a-f1uor-(5-pyrimidiny1)metyl]-bensonit- ril, (11) 4-[a-(4-cyanofenyl)-a-fluor-(3-pyridyl)metyl]-bensonitril, (12) 7-brom-4-[a-(4-cyanofenyl)-a-fluor-(1-imidazolyl)mety1]- 2,3-dimety1benso[b]furan, (13) 7-brom-4-[a-(4-cyanofenyl)-a-fluor-1-(1,2,4-triazoly1)- metyl]-2,3-dimetylbenso[b]furan, (14) 4-[a-(4-bromfenyl)-a-fluor-(5-pyrimidinyl)metyl]-bensonit- ril, (15) 4-[a-(4-bromfeyl)-a-fluor-(5-pyrimidinyl)metyl]-bensonit- ril, (16) 4-[a-(4-cyanofenyl)-1-(1,2,3-triazolyl)metyl]-bensonitril, (17) 2,3-dimetyl-4-[a-(4-cyanofenyl)-1-(1,2,4-triazolyl)metyl]- 7-cyano-benso[b]furan, (18) 4-[a-(4-cyanofenyl)-(5-pyrimidinyl)metyl]-bensonitril, (19) 4-[a-(4-bromfenyl)-(S-pyrimidinyl)metyl]-bensonitril, (20) 2,3-dimetyl-4-[a-(4-cyanofenyl)-(1-imídazolyl)metyl]-7- brom-benso[b]furan, (21) 2,3-dimetyl-4-[a-(4-cyanofenyl)-1-(l,2,4-triazolyl)mety1]- 7-brom-benso[b]furan. (i) Föreningarna med formeln I, definierade såsom i EP-A- 114 033. Dessa är företrädesvis föreningarna med formeln I, UI I Z / \ (I) vari R1 betecknar väte, RQ betecknar väte, sulfo, C,-C,-alkanoyl eller Cfæy-alkansulfonyl och R,betecknar väte, eller vari R, betecknar Q-Cn-alkyl, Cz-Cn-alkenyl, C2-C7-alkinyl, C3-Cw-cy- kloalkyl, C;-Cw-cykloalkenyl, C;%g-cykloalkyl-Cf4;-alkyl, Cfíg- cykloalkyl-Cfdg-alkenyl eller Cfæg-cykloalkenyl-Cywg-alkyl, F5 40 512 618 1 7 betecknar väte, Cydä-alkyl, sulfo, Cf%;-alkanoyl eller Cfﬂä- alkansulfonyl och R, betecknar väte eller Cf4L-alkyl, och salter av dessa föreningar.

Såsom enstaka föreningar därur må speciellt framhävas: (1) 1-(4-aminofenyl)-3-metyl-3-azabicyklo[3,l,0]hexan-2,4-dion, (2) 1-(4-aminofenyl)-3-n-propyl-3-azabicyklo[3,1,0]hexan-2,4- dion, (3) 1-(4-aminofenyl)-3-isobutyl-azabicyklo[3,1,0]hexan-2,4- dion, (4) 1-(4-amínofenyl)-3-n-heptyl-3-azabicyklo[3,1,0]hexan-2,4- dion, (5) 1-(4-aminofenyl)-3-cyklohexylmetyl-3-azabicy- klo[3,1,0]hexan-2,4-dion. (j) Föreningarna med formeln I definierade såsom i EP-A- 166 692. Dessa är företrädesvis föreningarna med formeln I, *-9 (D vari Rlbetecknar väte, alkyl med 1-12 kolatomer, alkenyl med 2-12 kolatomer, lågalkinyl, cykloalkyl eller cykloalkenyl med 3-10 kolatomer, cykloalkyllågalkyl med 4-10 kolatomer, cykloal- kyllågalkenyl med 5-10 kolatomer, cykloalkenyllågalkyl med 4-10 kolatomer, eller osubstituerad eller med lågalkyl, hydroxi, lågalkoxi, acyloxi, amino, lågalkylamino, dilågalkylamino, acylamino eller halogen substituerad aryl med 6-12 kolatomer eller aryllågalkyl med 7-15 kolatomer, Eg betecknar väte, lågalkyl, sulfo, lågalkanoyl eller lågalkansulfonyl, lg be- tecknar väte eller lågalkyl och R,betecknar väte, lågalkyl, fenyl eller med -N(Rg GQ) substitderad fenyl, samt salter därav, varvid de med "låg" betecknade grupperna innehåller ända till och med 7 kolatomer, Såsom enstaka föreningar därur må speciellt framhävas: (1) 1-(4-aminofenyl)-3-n-propyl-3-azabicyklo[3,1,1]heptan-2,4- W' f! Ill \ HI E FU W IHF” X 1 1\nu“mn 40 512 618 18 dion, (2) 1-(4-aminofenyl)-3-metyl-3-azabicyklo[3,1,1]heptan-2,4- dion, (3) 1-(4-aminofenyl)-3-n-decyl-3-azabicyklo{3,1,1]heptan-2,4- dion, (4) 1-(4-aminofenyl)-3-cyklohexyl-3-azabicyklo[3,l,1]heptan- 2,4-dion, (5) 1-(4-aminofenyl)-3-cyklohexylmetyl-3-azabicyklo[3,1,1]- heptan-2,4-dion, (k) Föreningarna med formeln I definierade såsom i EP-A- 356 673. Dessa är företrädesvis föreningarna med formeln I, (I) vari W betecknar (a) en 2-naftyl- eller 1-antrylradikal, i vilken varje bensenring är osubstituerad eller är substituerad med en substituent utvald ur halogen, hydroxi, karboxi, cyano och nitro; eller (ß) 4-pyridyl, 2-pyrimidyl eller 2-pyrazinyl, varvid var och en av dessa grupper är osubstituerad eller är substituerad med en substituent utvald ur halogen, cyano, nitro, Cf<åalkoxi eller Cfﬂg-alkoxikarbonyl; och farmaceutiskt användbara salter därav.

Såsom enstaka föreningar därur må speciellt framhävas: (l) 5-(2'-naftyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridin, (2) 5-(4'-pyridyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[l,5-a]pyridin, (1) Föreningarna med formeln I resp. Ia definierade såsom i EP-A-337 929. Dessa är företrädesvis föreningarna med formeln I/Ia, N49\\ T1 R? N -cH (ma) Lss// na vari Rlbetecknar väte, metyl, etyl, propyl, propenyl, isopro- pyl, butyl, hexyl, oktyl, decyl, cyklopentyl, cyklohexyl, 40 512 618 19 cyklopentylmetyl, cyklohexylmetyl eller bensyl, RQ betecknar bensyloxi, 3-brom-, 4-brom-, 4-klor-, 2,3-, 2,4-, 4,5- eller 4,6-diklorbensyloxi, och R,betecknar cyano, Qfßw-alkanoyl, som är osubstituerad eller är substituerad en eller flera gånger med halogen, metoxi, amino, hydroxi och/eller cyano; bensoyl, som är osubstituerad eller är substituerad med en eller flera substituenter ur gruppen halogen, Cf<§-alkyl, metoxi, amino, hydroxi och cyano; karboxi, (metoxi, etoxi eller butyloxi)- karbonyl, karbamoyl, N-isopropylkarbamoyl, N-fenylkarbamoyl, N- pyrrolidylkarbonyl, nitro eller amino, och salter därav.

Såsom enstaka föreningar därur må speciellt framhävas: (1) 4-(2,4-diklorbensyloxi)-3-[1-(1-imidazolyl)-butyl]-benso- nitril, _ (2) { (4-(4-brombensy1øxi)-3-[1-(1-imidazo1y1)-butyn-fenyn- pentyl-keton, (3) 4-(4-brombensyloxi)-3-[1-(1-imidazolyl)-butyl]-bensanilid, (4) 4-(4-brombensyloxi)-3-[1-(1-imidazolyl)-butyl1-bensoesyra, (5) 3-(2,4-diklorbensyloxi)-4-[l-(1-imidazolyl)-butyl]-benso- nitril, (6) 3-(2,4-diklorbensyloxi)-4-[l-(1-imidazolyl)-butyl]-bensoe- syrametylester, (7) 3-(2,4-diklorbensyloxi)-4-[1-(1-imidazolyl)-butyl]-bensoe- syra, (8) 3-(3-brombensyloxi)-4-[l-(1-imídazolyl)-butyl]-bensonitril, (9) 4-(3-brombensyloxi)-3-[1-(1-ímidazolyl)-butyl]-bensonitril, (10) 3-(4-brombensyloxi)-4-[1-(1-imidazolyl)-butyl]-bensoesyra, (11) 3-(4-brombensyloxi)-4-[1-(1-imídazolyl)-butyl]-bensanilid, (12) {3-(4-brombensyloxi)-Ä-[1-(1-imidazolyl)-butyl]-fenyl}- pentyl-keton, (13) 4-(4-brombensyloxi)-3-[1-(1-imidazolyl)-butyl]-bensonit- ril, (14) 3-(4-brombensyloxi)-4-[1-(1-imidazolyl)-butyl]-bensonit- ril, (15) 4-nítro-2-[1-(1-imidazolyl)-butyl]-fenyl-(2,4-diklorben- syl)-eter, (16) 4-amino-2-[1-(1-imidazolyl)-butyl]-fenyl-(2,4-diklorben- syl)-eter, (17) (2,4-diklorbensyl)-[2-(1-imidazolyl-metyl)-4-nitrofenyl]- eter. (m) Föreningarna med formeln I definierade såsom EP-A- lO 40 512 618 337 928. Dessa är företrädesvis föreningarna med formeln I, MÅ RI I H2 VN - CH (I) \ x Ra vari R, betecknar väte, metyl, etyl, propyl, propenyl, isopro- pyl, butyl, hexyl, oktyl, decyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cyklopentylmetyl, cyklohexylmetyl eller bensyl, R, betecknar väte, halogen, cyano, metyl, hydroximetyl, cyanometyl, metoxi- metyl, pyrrolidinylmetyl, karboxi, (metoxi, etoxi eller butyloxi)-karbonyl, karbamoyl, N-isopropylkarbamoyl, N-fenyl- karbamoyl, N-pyrrolidylkarbonyl; C;-Cm-alkanoyl, som är osub- stituerade eller substituerade en eller flera gånger med halogen, metoxi, etoxi, amino, hydroxi och/eller cyano; eller bensoyl, som är osubstituerad eller substítuerad med en eller flera substituenter ur gruppen halogen, Cf<;-alkyl, metoxí, etoxi, amino, hydroxi och cyano; R,betecknar väte, bensyloxi, 3-brom-, 4-brom-, 4-klor-, 2,3-, 2,4-, 4,5- eller 4,6-diklor- bensyloxi, och X betecknar -CH=N-, -CH=N(-O)- eller -S-, och salter därav.

Såsom enstaka föreningar därur må speciellt framhävas: (1) 5-[1-(1-imidazolyl)-butyl]tiofen-2-karbonitril, (2) 2-[1-(1-imidazolyl)-butyl]tiofen-4-karbonitril, (3) 2-[1-(1-imidazolyl)-butyl]-4-brom-tiofen, (4) 2-[1-(1-ímidazolyl)-butyl]-5-brom-tiofen, (5) {5-[1-(1-imidazolyl)-butyl]-2-tieny1}-pentyl-keton (6) {5-5-[l-(1-imidazolyl)-butyl]-2-tienyl}-etyl-keton, (7) 5-(4-klorbensyloxí)-4-[1-(1-ímidazolyl)-pentyl]-pyridin-2- karbonitril, (8) 3-(4-klorbensyloxi)-4-[1-(1-imidazolyl)-pentyl]-pyridin-2- karbonitril, (9) 3-(4-klorbensyloxi)-4-[1-(1-imidazolyl)-pentyl]-pyridin-N- oxid, (10) 3-(4-klorbensyloxi)-4-[1-(1-imidazolyl)-pentyl]-pyridin. (n) Föreningarna med formeln I definierade såsom i EP-A- 340 153. Dessa är företrädesvis föreningarna med formeln I, ^\?<\ 'N Qïïx/ 40 512 618 2 1 R Ná\N-cu 2 (Û \\/ vari R1 betecknar väte, metyl, etyl, propyl, propenyl, isopro- pyl, butyl, hexyl, oktyl, decyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cyklopentylmetyl, cyklohexylmetyl eller bensyl, och R, beteck- nar en rest ur gruppen metyl, etyl, propyl, bensyl, fenyl och etenyl, som är substituerad med hydroxí, cyano, metoxi, butoxi, fenoxi, amíno, pyrrolidínyl, karboxi, lågalkoxikarbonyl eller karbamoyl; eller Rzkætecknar formyl eller derivatiserad for- myl, som kan erhållas genom reaktion av formylgruppen med en amino eller aminderivat ur gruppen hydroxylamin, O-metylhydrox- ylamin, O-etylhydroxylamin, O-allylhydroxylamin, O-bensyl- hydroxylamin, 0-4-nitrobensyloxihydroxylamin, O-2,3,4,5,6- pentafluorbensyloxíhydroxylamin, semikarbazid, tiosemikarbazid, etylamin och anilin; acetyl, propíonyl, butyryl, valeryl, kaproyl, bensoyl, som är osubstituerad eller substituerad med en eller flera substituenter ur gruppen halogen, Cyﬂä-alkyl, metoxi, amino, hydroxi och cyano; karboxi, (metoxi, etoxi eller butyloxi)-karbonyl, karbamoyl, N-isopropylkarbamoyl, N-feny1- karbamoyl eller N-pyrrolidylkarbonyl, och salter därav.

Såsom enstaka föreningar därur må speciellt framhävas: (1) 4-(1-(1-imidazolyl)-butyl)-bensoesyra-metylester, (2) 4-(1-(1-imidazolyl)-butyl)-bensoesyra-butylester, (3) 4-(1-(1-imidazolyl)-butyl)-fenyl-acetonitril, (4) 4-(1-(1-imidazolyl)-butyl)-bensaldehyd, (5) 4-(1-(1-imidazolyl)-butyl)-bensylalkohol, (6) {4-[1-(1-imidazolyl)-butyl]-fenyl}-2-propyl-keton, (7) {4-[l-(1-imidazolyl)-butyl]-]-fenyl}-propylketon, (8) {4-[l-(1-imidazolyl)-butyl]-]-fenyl}-butylketon,(9) {4-[1- (1-imidazolyl)-butyl]-fenyl}-pentylketon, (19) (4-[l-(1-imidazolyl)-butyl]-fenyl}-hexylketon. (o) Föreningarna med formeln I definierade såsom i DE-A-4 014 006. Dessa är företrädesvis föreningarna med formeln I, H IH | 512 618 22 ff ß A\N | (I) n, -c_n2 W/ vari A betecknar en N-atom eller en CH-grupp och W betecknar en grupp med formeln vari X betecknar en syre- eller svavelatom eller en -CH=CH- grupp samt Y betecknar en metylengrupp, en syre- eller svavela- tom och Z betecknar en -(CHQ,-grupp med n = 1, 2 eller 3 och antingen a) R, i W betecknar en väteatom och R, och R, betecknar vid varje tillfälle oberoende av varandra en väteatom, en Cf- till Cm-alkyl- eller en Cy- till C,-cykloalkylgrupp, eller kﬂ IQ har den under a) angivna betydelsen och Rlbildar gemen- samt med R,en -(CHﬁm-grupp med m = 2, 3 eller 4, samt farmaceutiskt tolererbara additionssalter med syror.

Såsom enstaka föreningar därur må speciellt framhävas: (1) 5-[l-(1-imidazolyl)-butyl]-1-indanon, (2) 7-[l-(l-imidazolyl)-butyl]-1-indanon, (3) 6-[1-(1-imidazolyl)-butyl]-1-indanon, (4) 6-(1-imidazolyl)-6,7,8,9-tetrahydro-1H-bens[e]inden-3(2H)- on, (5) 2-[1-(1-imidazolyl)-butyl]-4,5-dihydro-6-oxo-cyklopenta[b]- tiofen, (6) 6-[l-(1-imidazolyl)-butyl]-3,4-dihydro-2H-naftalen-1-on, (7) 2-[1-(1-imidazolyl)-butyl]-6,7-díhydro-SH-benso[b]tiofen-4- on, (8) 6-[1-(1-imidazolyl)-butyl]-2H-benso[b]furan-3-on, (9) 5-[cyklohexyl-(l-imidazolyl)-metyl]-1-indanon, (10) 2-[1-(1-imidazolyl)-butyl]-4,5-dihydro-6H-benso[b]tiofen- 40 512 618 23 7-on, (11) 5-[1-(1-imidazolyl)-1-propyl-butyl]-1-indanon, (12) 2-[1-(1-imidazolyl)-butyl]-4,5-dihydro-6H-benso[b]tiofen- 7-on, (13) 2-[1-(1-imidazolyl)-butyl]-4,5-dihydro-6-oxo-cyklopen- ta[b]-tiofen, (14) 5-(1-imidazolylmetyl)-1-indanon, (15) 5-[1-(l,2,4-triazolyl)-metyl]-i-indanon. (p) Föreningarna med formeln I uppenbarade såsom i DE-A- 3 926 365. Dessa är företrädesvis föreningarna med formeln I, N4Z\N \Y/ \C ___W.

/ (I) \\ X NC vari W' betecknar en cyklopentyliden-, cyklohexyliden-, cyklo- heptyliden- eller 2-adamantylidengrupp, X betecknar gruppe- ringen -CH=CH-, en syre- eller svavelatom och Y och Z betecknar oberoende av varandra en metingrupp (CH) eller en kväveatom, samt farmaceutiskt tolererbara additionssalter därav med syror.

Såsom enstaka föreningar därur må speciellt framhävas: (1) 4-[1-cyklohexyliden-1-(imidazolyl)-metyl]-bensonitril, (2) 4-[1-cyk1opentyliden-1-(imidazolyl)-metyl]-bensonitril, (3) 4-[1-cykloheptyliden-1-(imidazolyl)-metyl]-bensonítril, (4) 4-[2-adamantyliden-l-(imidazolyl)-metyl]-bensonitril, (5) 4-[1-cyklohexyliden-1-(1,2,4-triazolyl)-metyl]-bensonitril, (6) 4-[1-cyklopentyliden-1-(1,2,4-triazolyl)-metyl]-bensonit- ril, (7) 4-[1-cykloheptyliden-1-(1,2,4-triazolyl)-metyl]-bensonit- ril, (8) 4-[2-admantyliden-1-(1,2,4-triazolyl)-metyl]-bensonitril, (9) 4-[1-cyklohexyliden-1-(1,2,3-triazolyl)-metyl]-bensonitril, (10) 4-[1-cyklopentyliden-1-(1,2,3-triazolyl)-metyl]-bensonit- -fwa Mimla i..

LJ O 093/ NX ä \ 40 512 618 24 ril, (ll) 5-[cyklohexyliden-1-imidazolylmety1]-tiofen-2-karbonitril. (q) Föreningarna med formeln I definierad såsom i DE-A-3 740 125. Dessa är företrädesvis föreningarna med formeln I, I (I) F21 _ (I: _ cHz-NH-co-Ra R2 vari X betecknar CH eller N, R,och Rzär lika eller olika och betecknar vid varje tillfälle fenyl eller halogenfenyl, och R, betecknar Cfﬂg-alkyl, Cyﬂg-alkyl, som är substituerad med CN, Cf<;-alkoxi, bensyloxi eller Cy )etylenoxi; Cf4;-alkoxi, fenyl, fenyl, som är substituerad med halogen eller cyano; en eventuellt med bensen kondenserad C;%5- cykloalkylgrupp eller tienyl, pyridyl eller 2- eller 3-indolyl; samt syraadditionssalter därav.

Såsom enstaka förening därur må speciellt framhävas: (1) 2,2-bis(4-klorfenyl)-2-(1H-imidazol-1-yl)-1-(4-klorbensoyl- amino)etan. (r) Föreningarna med formeln I definierade såsom i EP-A- 293 978. Dessa är företrädesvis föreningarna med formeln I, R frå» ALN/Ašt *ik (I) R,-<|3H E Rs farmaceutiskt användbara salter och stereokemiskt isomera former därav, vari -A,= Afdg = Af betecknar en tvåvärd grupp utvald ur -CH = N-CH = CH-, -CH = N-CH = N- och -CH = N-N = CH-, R betecknar väte eller Cy%%-alkyl, Rlbetecknar väte C5-Cw- alkyl, Q-Cf-cykloalkyl, Arl, Arz-CpCó-alkyl, Cz-Có-alkenyl eller Cf4%-alkinyl; Rzkætecknar väte, CpCw-alkyl, som eventuellt är substituerad med Arg Cyﬂg-cykloalkyl, hydroxi, Cfæg-alkyloxi, 90 \>\ \ 9 *T/ 512 618 Arl, Cf4%-alkynyl, Cfﬂg-alkinyl, Cy%3-cykloalkyl, bicy- klo[2.2.1]heptan-2-yl, 2,3-dihydroxi-1H-indenyl, l,2,3,4- tetrahydronaftyl, hydroxi; Cf4%-alkenyloxi, som eventuellt är substituerad med Arz; Cfﬂg-alkinyloxi; pyrimidinyloxi, di(Ar2)- metoxi, (1-Cp%g-alkyl-4-piperidinyl)oxi, C,-Cm-alkyloxi eller C,-Cm-alkyloxi, som är substituerad med halogen, hydroxi, Cf4g- alkyloxi, amino, mono- eller di(Cgg-alkyl)amino, trifluorome- tyl, karboxi, Cpq-alkyloxikarbonyl, Ar,, Ar,-O-, Ar2-S-, C3-C7- cykloalkyl, 2,3-dihydro-1,4-bensodioxinyl, 1H-bensimidazolyl, C54;-alkyl-substituerad 1H-bensimidazolyl, (l,1'-bifenyl)-4-yl eller 2,3-dihydro-2-oxo-lH-bensimidazolyl; och Rs betecknar väte, nitro, amino, mono- eller di(Cp Cfﬂg-alkyl, hydroxi eller Cy4%-alkyloxi, vari Ar¿ betecknar fenyl, substituerad fenyl, naftyl, pyridyl, aminopyridyl, imidazolyl, triazolyl, tienyl, halogentienyl, furanyl, Cf4%- alkylfuranyl, halogenfuranyl eller tiazolyl; vari Ar¿ betecknar fenyl, substituerad fenyl eller pyridyl; och varvid "substitue- rad fenyl" betecknar fenyl, som är substituerad med ända till 3 substituenter, som vid varje tillfälle oberoende av varandra är utvalda ur gruppen, som omfattar halogen, hydroxi, hydroxime- tyl, trifluormetyl, Cfﬂg-alkyl, Cfﬂg-alkyloxi, Cy4Q-alkyloxi- karbonyl, karboxi, formyl, hydroxiiminometyl, cyano, amino, mono- och di(Cf4%-alkyl)amino och nitro.

Såsom enstaka föreningar därur må speciellt framhävas: (1) 6-[(1H-imidazolyl-1-yl)-fenylmetyl]-l-metyl-lH-bensotria- zol, (2) 6-[(4-klorfenyl)(1H-1,2,4-triazol-1-yl)metyl]-1-metyl-1H- bensotriazol. (s) Föreningarna med formeln II definierade såsom i EP-A- 250 198, speciellt (1) 2-(4-klorfenyl)-1m1-di(1,2,4-triazol-1-ylmetyl)etanol, (2) 2-(4-fluorfenyl)-1,1-di(l,2,4-triazol-1-ylmetyl)etanol, (3) 2-(2-fluor-4-trifluorometylfenyl)-1,1-di(1,2,4-triazol-1- ylmetyl)etanol, (4) 2-(2,4-diklorfenyl)-1,1-di(l,2,4-triazol-1-ylmetyl)etanol, (5) 2-(4-klorfenyl)-1,1-di(1,2,4-triazol-1-ylmetyl)-etanol, (6) 2-(4-fluorfenyl)-1,1-di(l,2,4-triazol-1-yl-metyl)etanol. (t) Föreningarna med formeln I definierade såsom i EP-A- 281 283, speciellt \ '|' llillilllU 40 512 618 26 (1) (1R*,2R*)-6-fluor-2-(4-fluorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1- (1H-1,2,4-triazol-1-ylmetyl)naftalen, (2) (1R*,2R*)-6-fluor-2-(4-fluorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-l- (1H-imidazolylmetyl)naftalen, (3) (lR*,2R*)- och (lR*,2S*)-2-(4-fluorfenyl)-l,2,3,4-tetrahy- dro-1-(1H-1,2,4-triazol-1-ylmetyl)naftalen-6-karbonitril, (4) (1R*,2R*)- och (1R*,2S*)-2-(4-fluorfenyl)-1,2,3,4-tetrahy- dro-l-(1H-imidazolylmetyl)naftalen-6-karbonitril, (5) (lR*,2R*)- Och (lR*,2S*)-1,2,3,4-tetrahydro-1-(lH-l,2,4- triazol-1-ylmetyl)naftalen-2,6-dikarbonitril, (6) (1R*,2R*)- och (1R*,2S*)-1,2,3,4-tetrahydro-1-(1H-imidazo- lyl-1-ylmetyl)naftalen-2,6-dikarbonitril, (7) (1R*,2S*)-2-(4-fluorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-(5-metyl- lH-imidazolylmetyl)naftalen-6-karbonitril. (u) Föreningarna med formeln I definierade såsom i EP-A- 296 749, speciellt (1) 2,2'-[5-(IH-1,2,4-triazol-1-ylmetyl)-1,3-fenylen]di(2- metylpropiononitril), (2) 2,2'-[5-(imidazol-1-ylmetyl)-1,3-fenylen]di(2-metylpropio- nitril), (3) 2-[3-(1-hydroxi-1-metyletyl)-5-(SH-1,2,4-triazol-1-ylme- tyl)fenyl]-2-metylpropiononitril, (4) 2,2'-[S-dideuterio(1H-1,2,4-triazol-1-yl)metyl-1,3-feny- len]di(2-trideuteriometyl-3,3,3-trideuteriopropiononitril), (5) 2,2'-[5-dideuterio(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-mety1-l,3-feny- len]di(2-metylpropiononitril). (v) Föreningarna med formeln I definierade såsom i EP-A- 299 683, speciellt (1) (Z)-a-(1,2,4-tríazol-1-ylmetyl)stilben-4,4'-dikarbonitril, (2) (Z)-4'-klor-a-(1,2,4-triazol-1-ylmetyl)stilben-4-karbonit- ril, (3) Z-a-(1,2,4-triazol-1-ylmetyl)stilben-4-karbonitril, (4) (E)-ß-fluor-a-(1,2,4-triazol-1-ylmetyl)stilben-4,4'-dikar- bonitril, (5) (Z)-4'-fluor-a-(imidazol-1-ylmetyl)stilben-4-karbonitril, (6) (Z)-2',4'-diklor-a-(imidazol-1-ylmetyl)stilben-4-karbonit- ril, (7) (Z)-4'-klor-a-(imidazol-1-ylmetyl)stilben-4-karbonitril, (8) (Z)-a-(imidazol-1-ylmetyl)stilben-4,4'-dikarbonitril, (9) (Z)-a-(5-metylimidazol-1-ylmetyl)stilben-4,4'-dikarbonit- 40 512 618 27 ril, (10) (Z)-2-[2-(4-cyanofenyl)-3-(1,2,4-triazol-1-yl)propenyl]- pyridin-5-karbonitril. (w) Föreningarna med formeln I definierade såsom i EP-A- 299 684, speciellt (1) 2-(4-klorbensyl)-2-fluor-1,3-di(1,2,4-triazol-1-yl)propan, (2) 2-fluor-2-(2-fluor-4-klorbensyl)-1,3-di(l,2,4-triazol-1- Y1)Pr0PaH, (3) 2-fluor-2-(2-fluor-4-trífluormetylbensyl)-1,3-di(1,2,4- triazol-1-yl)propan, (4) 3-(4-klorfenyl)-1-(1,2,4-triazol-1-yl)-2-(1,2,4-triazol-1- ylmetyl)butan-2-ol, '(5) 2-(4-klor-a-fluorbensyl)-1,3-di(1,2,4-triazol-1-yl)propan- 2-ol, (6) 2-(4-klorbensyl)-1,3-bis(1,2,4-triazol-1-yl)propan, (7) 4-[2-(4-klorfenyl)-1,3-di(1,2,4-triazol-1-ylmetyl)etoxime- tyl]-bensonitril, (8) 1-(4-fluorbensyl)-2-(2-fluor-4-trifluormetylfenyl)-l,3- di(1,2,4-triazol-1-yl)propan-2-ol, (9) 2-(4-klorfenyl)-1-(4-fluorfenoxi)-1,3-di(l,2,4-triazol-1- yl)propan-2-ol, ' (10) 1-(4-cyanobensyl)-2-(2,4-difluorfenyl)-1,3-di(1,2,4- triazol-1-yl)propan-2-ol, (11) 2-(4-klorfenyl)-1-fenyl-1,3-di(1,2,4-triazol-1-yl)-propan- 2-ol. (x) Föreningarna definierade såsom i krav 1 i EP-A- 316 097, speciellt 9 W (1) 1,1-dimetyl-8-(lH-1,2,4-triazol-1-ylmetyl)-2(lH)-nafto[2,1- b]furanon, (2) 1,2-dihydro-1,1-dimetyl-2-oxo-8-(1H-1,2,4-triazol-1-ylme- tyl)nafto[2,1-b]-furan-7-karbonitril, (3) 1,2-dihydro-1,1-dimetyl-2-oxo-8-(1H-1,2,4-triazol-1-ylme- tyl)-nafto[2,1-b]-furan-7-karboxamid, (4) 1,2-dihydro-1,1-dimetyl-2-oxo-8-[di(1H-l,2,4-triazol-l- yl)metyl]nafto-[2,1-b]furan-7-karbonitril. (y) Föreningarna med formeln I definierade såsom i EP-A- 354 689, speciellt (1) 4-[2-(4-cyanofenyl)-3-(1,2,4-triazol-l-yl)propyl]-bensonit- ril, (2) 4-[1-(4-klorbensyl)-2-(1,2,4-triazol-1-yl)etyl]bensonitril, (HI 40 512 618 28 (3) 4-[2-(1,2,4-triazol-1-yl)-1-(4-[trifluormetyl]bensyl)- ety1]bensonitri1, (4) 4-[2-(1,2,4-triazol-1-yl)-1-(4-[trifluormetoxi]bensyletyl]- bensonitril. (z) Föreningarna med formeln (1) definierade såsom EP-A- 354 683, speciellt (1) 6-[2-(4-cyanofenyl)-3-(1,2,4-triazol-1-yl)-propyl]nikotino- nitril, (2) 4-[1-(1,2,4-triazol-1-yl-metyl)-2-(5-[trifluormetyl]pyrid- 2-yl)etyl-bensonitril.

Såsom exempel för steroidal aromatashämmare må nämnas: (aa) Föreningarna med formeln I definierade såsom i EP-A- 181 287. Dessa är företrädesvis föreningarna med formeln I, O i (I) OR vari R betecknar väte, acetyl, heptanoyl eller bensoyl.

Såsom enstaka förening därur må speciellt framhävas: (1) 4-hydroxi-4-androsten-3,17-dion. (ab) Föreningarna definierade såsom i kraven i US-PS 4 322 416, speciellt 10-(2-propinyl)-östr-4-en-3,17-dion. (ac) Föreningarna definierade såsom i kraven i DE-A- 3 622 841, speciellt 6-metylenandrosta-1,4-dien-3,17-dion. (ad) Föreningarna definierade såsom i kraven i GB-A- 2 171 100, speciellt 4-aminoandrosta-1,4,6-trien-3,17-dion.

Vidare: (ae) androsta-1,4,6-trien-3,17-dion.

Innehållet av de under (a) till (z) och (aa) till (ad) angivna patentansökningarna, speciellt de däri uppenbarade undergrupperna av föreningarna samt de däri såsom exempel uppenbarade enstaka föreningarna, är inbegripa via referens i uppenbarandet av föreliggande ansökning ("incorporated by reference").

De föregående och efterföljande för definitionen av föreningarna använda allmänna begreppen har följande betydel- Ser! s ¶ .

I* / \J\ \n \1 40 512 618 29 Organiska grupper, som är betecknade med uttrycket "låg", innehåller ända till upp med 7, företrädesvis till och med 4 kolatomer.

Acyl är speciellt lågalkanoyl.

Aryl t.ex. fenyl eller 1- eller 2-naftyl, vid varje tillfälle osubstituerad eller substituerad med lågalkyl, hydroxi, lågalkoxi, lågalkanoyloxi, amino, lågalkylamino, dilågalkylamino, lågalkanoylamino eller halogen.

Farmaceutiskt användbara salter av de ovan angivna föreningarna är t.ex. farmaceutiskt användbara syraadditions- salter eller farmaceutiskt användbara metall- eller ammonium- salter.

Farmaceutiskt användbara syraadditionssalter är i första hand de med lämpliga oorganiska eller organiska syror, t.ex. starka mineralsyror, såsom saltsyra, svavelsyra eller fos- forsyra, eller organiska syror, speciellt alifatiska eller aromatiska karbon- eller sulfonsyror, t.ex. myrsyra, ättiksyra, propionsyra, bärnstenssyra, glykolsyra, mjölksyra, hydroxibärn- stenssyra, vinsyra, citronsyra, maleinsyra, fumarsyra, hydroxi- maleinsyra, pyrodruvsyra, fenylättiksyra, bensoesyra, 4-amino- bensoesyra, antranilsya, 4-hydroxibensoesyra, salicylsyra, 4- aminosalicylsyra, pamoesyra, glukonsyra, nikotinsyra, metansul- fonsyra, etansulfonsyra, halogenbensensulfonsyra, p-toluensul- fonsyra, naftalensulfonsyra, sulfanilsyra eller cyklohexylsul- faminsyra; eller med andra sura organiska substanser, t.ex. askorbinsyra. Vidare kan farmaceutiskt användbara salter även bildas exempelvis med aminosyror, såsom arginin eller lysin.

Föreningar, som innehåller sura grupper, t.ex. en fri karboxi- eller sulfogrupp, kan även bilda farmaceutiskt an- vändbara metall- eller ammoniumsalter, såsom eventuellt alkali- metall- eller jordalkalimetallsalter, t.ex. natrium-, kalium-, magnesium- eller kalciumsalter, vidare ammoníumsalter, som är avledda från ammoniak eller lämpliga organiska aminer. Här ifrågakommer speciellt alifatiska, cykloalifatiska, cykloalifa- tisk-alifatiska eller aralifatiska primära, sekundära eller tertiära mono-, di- eller polymainer, såsom lågalkylaminer, t.ex. di- eller trietylamin, hydroxi-lågalkylaminer, t.ex. 2- hydroxietylamin, bis-(2-hydroxietyl)-amin eller tris-(2-hydrox- ietyl)-amin, basiska alifatiska estrar eller karbonsyror, t.ex. 4-aminobensoesyra-2-dietylaminoetylester, lågalkylenaminer, *H n rr r WH | n n H \HH1||'H1| HHIHHI IM!! l' H HH H IH 11 li FH Hll H ~ HHM Hm I \ H w mw n n nu H! 'H š 'H || 11 m Mil J 2 läiiiiä» 40 512 618 t.ex. 1-etylpiperidiner, cykloalkylaminer, t.ex. dicyklohexyla- min, bensylaminer, tex. N,N'-dibensyletylendiamin; vidare heterocykliska baser, eventuellt av pyridintyp, t.ex. pyridin, kollidin eller kinolin.

Vid närvaro av flera sura eller basiska grupper kan mono- eller polysalter bildas. Föreliggande föreningar, som uppvisar en sur och en basisk grupp, kan vidare föreligga i form av inre salter, dvs. såsom zwitterjoner, och en annan del av molekylen såsom normalt salt.

Vid de ovan angivna enstaka föreningarna är vid varje tillfälle deras farmaceutiskt användbara salter medomfattade, såvida den enstaka föreningen är lämplig för saltbildning.

De angivna föreningarna inklusive de angivna enstaka föreningarna kan föreligga - så väl i fri form såsom även i saltform - även i form av hydrater, eller kristaller därav kan innesluta exempelvis det för krístallisationen använda lös- ningsmedlet. Alla dessa former är medomfattade av föreliggande uppfinning.

Många av de ovan angivna föreningarna inklusive de angivna enstaka föreningarna innehåller minst en asymmetrisk kolatom. De kan därför uppträda såsom R- eller S-enantiomerer samt såsom enantiomera blandningar därav, eventuellt såsom racemat. Föreliggande uppfinning avser användningen av alla dessa former, samt även de av alla ytterligare isomerer, och blandningar av minst två isomerer, t.ex. diastereomerbland- ningar eller enantiomerblandningar, som sedan kan uppträda, när en eller flera ytterligare asymmetriska centra föreligger i molekylen. Vidare medomfattas till exempel även alla geometris- ka isomerer, t.ex. cis- och transisomerer, som kan uppträda, när föreningarna innehåller en eller flera dubbelbindningar.

Uppfinningen avser framför allt användningen av 5-(p- cyanofenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridin (= Fadro- zol) eller ett farmaceutiskt användbart syraadditionssalt därav för befruktningsförebyggande vid primater av honkön i fort- plantningsbar ålder, vid vilka den menstruella cykeln hos primaterna av honkön väsentligen förblir opåverkad, respektive ett förfarande för ett motsvarande befruktningsförebyggande vid primater av honkön under användning av sådana föreningar respektive användningen av dessa föreningar för framställning av preparat för ett motsvarande befruktningsförebyggande vid 49~ / 40 512 618 31 primater av honkön. , Uppfinningen avser vidare användningen av optiska anti- poder av den ovan angivna föreningen, (a) (-)-5-(p-cyanofe- nyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[l,5-a]pyridin och (b) (+)-5-(p- cyanofenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridin, speciellt av (-)-antipoden (a), eller ett farmaceutiskt användbart syraadditionssalt därav för befruktningsförebyggande vid primater av honkön i fortplantningsbar ålder, vid vilka den menstruella cykeln hos primaten av honkön väsentligen förblir opåverkad respektive ett förfarande för ett motsvarande be- fruktningsförebyggande vid primater av honkön under användning av sådana föreningar, respektive användningen av dessa före- ningar för framställning av preparat för ett motsvarande befruktningsförebyggande vid primater av honkön.

Vidare avser uppfinningen användningen av 4-[a-(4-cyanofenyl)-5-isotiazolylmetyl]-bensonitril, 4-[a-(4-cyanofenyl)-a-fluorrl-(1-2,4-triazolyl)metyl]-bensonit- ril, 4-(a-(4-cyanofenyl)-1-(1,2,4-triazolyl)metyl)-bensonitril, 4-{a-(4-cyanofenyl)-(2-tetrazolyl)metyl]-bensonitril, 4-[a-(4-cyanofenyl)-1-(1,2,3-triazolyl)metyl-bensonitril, 4-[a-(4-cyanofenyl)-1-imidazolylmetyl]-bensonitril, eller ett farmaceutiskt användbart salt därav för befruktnings- förebyggande vid primater av honkön i fortplantningsbar ålder i en dosering, vid vilken den menstruella cykeln hos primaten av honkön väsentligen förblir opåverkad, respektive ett förfarande för ett motsvarande befruktningsförebyggande vid primater av honkön under användning av sådana föreningar, respektive användningen av dessa föreningar för framställning av preparat för ett motsvarande befruktningsförebyggande vid primater av honkön.

Såsom klartgjorts ovan kan aromatashämmare användas för framställning av farmaceutiska preparat för hämning av ferti- lisationen eller implantationen hos primater av honkön, utan att därvid den kvinnliga cykeln väsentligt påverkas. Vid de enligt föreliggande uppfinning framställbara farmaceutiska preparaten är det fråga om sådana för enteral, såsom peroral eller rektal, vidare för transdermal, sublingual, samt för parenteral, exempelvis intravenös, subkutan och intramuskulär tillförsel. Motsvarande dosenhetsformer, speciellt för peroral L ALM ﬁwim mi » . -__-i 974/ w \ 512 618 32 och/eller sublingual tillförsel, t.ex. dragéer, tabletter eller kapslar, innehåller företrädesvis från cirka 0,01 mg till cirka mg, speciellt från cirka 0,1 mg till cirka 10 mg av en av de ovan angivna föreningarna eller ett farmaceutiskt användbart salt därav tillsammans med farmaceutiskt användbara bärarämnen.

Därvid utgör andelen av verksamt ämne i sådana farmaceutiska preparat mellan cirka 0,001 % och cirka 60 %, företrädesvis mellan cirka 0,1 % och cirka 20 %.

För farmaceutiska preparat för oral tillförsel är lämpli- ga hjälpmedel speciellt fyllmedel, såsom socker, t.ex. laktos, sackaros, mannitol eller sorbitol, cellulosapreparat, och/eller kalciumfosfater, t.ex. trikalciumfosfat eller kalciumvätefos- fat, bindemedel, såsom stärkelse, t.ex. majs-, vete-, ris- eller potatisstärkelse, gelatin, dragant, metylcellulosa och/eller hydroxipropylcellulosa, sprängmedel, såsom de ovan angivna stärkelserna, karboximetylstärkelse, tvärförnätad polyvinyl-pyrrolidon, agar, algingsyra eller ett salt därav, såsom natriumalginat och/eller cellulosa, t.ex. i kristallin, speciellt i mikrokristallin form, och/eller flytreglerande medel och smörjmedel, t.ex. kiselsyra, talk, stearinsyra eller salter därav, såsom magnesium- eller kalciumstearat, cellulosa och/eller polyetylenglykol.

Dragêekärnor kan förses med lämpliga, eventuellt magsaft- resistenta överdrag, varvid man bl.a. använder koncentrerade sockerlösningar, som eventuellt innehåller arabiskt gummi, talk, polyvinylpyrrlidon, polyetylenglykol och/eller titandiox- id, eller lacklösningar i lämpliga lösningsmedel eller lös- ningsmedelsblandningar eller, för framställning av magsaft- resistenta överdrag, lösningar av lämpliga cellulosapreparat, såsom acetylcellulosaftalat eller hydroxipropylmetylsellulosa- ftalat.

Ytterligare oralt användbara farmaceutiska preparat är operkulatkapslar av gelatin, samt mjuka, slutna kapslar av gelatin och ett mjukningsmedel, såsom glycerol eller sorbitol.

Operkulatkapslarna kan innehålla det verksamma ämnet i form av ett granulat, t.ex. i blandning med fyllämnen, såsom laktos, bindemedel, såsom stärkelser och/eller smörjmedel, såsom talk eller magnesiumstearat, och eventuellt med stabilisatorer. I mjuka kapslar är det verksamma ämnet företrädesvis löst eller suspenderat i lämpliga oljiga hjälpämnen, såsom feta oljor, I 35 40 512 618 33 paraffinolja eller vätskeformiga polyetylenglykoler, varvid likaledes stabilisatorer och/eller antibakteriella medel kan vara tillsatta. Vidare kan användas kapslar, som lätt kan bitas sönder, för att uppnå genom det sublinguala upptagandet, som äger rum, av verksamt ämne en om möjligt snabb verkan.

Såsom rektalt användbara farmaceutiska preparat ifråga- kommer t.ex. suppositoríer, som består av en kombination av det verksamma ämnet med en suppositoriegrundmassa. Såsom supposito- riegrundmassa lämpar sig t.ex. naturliga eller syntetiska triglycerider, paraffinkolväten, polyetylenglykoler eller högre alkanoler. Vidare kan även användas gelatin-rektalkapslar, som innehåller en kombination av det verksamma ämnet med en grund- massa; såsom grundmasseämnen ifrågakommer t.ex. vätskeformiga triglycerider, polyetylenglykoler eller paraffinkolväten.

Lämpliga beredningar för den transdermala användningen innehåller det verksamma ämnet tillsammans med ett bärarmedel.

Fördelaktiga bärarmedel omfattar absorberbara farmakologiskt godtagbara lösningsmedel, som tjänar därtill att underlätta passagen genom huden hos värden. Vanligen har transdermala system formen av ett bandage, som omfattar ett stöd, en för- rådsbehållare, som innehåller det verksamma ämnet eventuellt tillsammans med bärarmedel, eventuellt en separeranordning, som avger det verksamma ämnet i en styrd och fastlagd hastighet över en längre tidrymd på huden av värden, samt medel för fästande av systemet på huden.

För parenteral tillförsel lämpar sig i första hand vattenhaltiga lösningar av ett verksamt ämne i vattenlöslig form, t.ex. ett vattenlösligt salt, vidare suspensioner av det verksamma ämnet, såsom motsvarande oljiga injektionssuspensio- ner, varvid man använder lämpliga lipofila lösningsmedel eller vehiklar, såsom feta oljor, t.ex. sesamolja, eller syntetiska fettsyraestrar, t.ex. etyloleat, eller triglycerider, eller vattenhaltiga injektionssuspensioner, som innehåller viskosi- tetshöjande ämnen, t.ex. natriumkarboximetylcellulosa, sorbitol och/eller dextran och eventuellt stabilisatorer.

De farmaceutiska preparaten, speciellt tabletterna eller dragée-överdagen, kan tillfogas färgämnen eller pigment, t.ex. för identifiering eller för kännetecknande av olika doser verksamt ämne.

De farmaceutiska preparaten enligt föreliggande upp- QW-/ 40 512 618 34 finning kan framställas på i och för sig känt sätt, t.ex. medelst konventionella blandnings-, granulerings-, dragëe- rings-, lösnings- eller lyofiliseringsförfaranden. Så kan man erhålla farmaceutiska preparat för oral användning, i det att man kombinerar det verksamma ämnet med fasta bärarämnen, eventuellt granulerar en erhâllen blandning och bearbetar blandningen respektive granulatet, när så önskas eller när det är nödvändigt, efter tillsats av lämpliga hjälpämnen, till tabletter eller dragé-kärnor.

Den patentsökta uppfinningen beskrives närmare i de följande exemplen; detta tjänar blott för belysande av upp- finningen och betyder på intet sätt en inskränkning därav.

Temperaturen angives i grader Celsius. Följande förkort- ningar användes: eter = dietyleter; etylacetat ättiksyra- etylester; THF = tetrahydrofuran; hexan = n-hexan; DMSO = dimetylsulfoxid; DMF = dimetylformamid; N-fluor-dimetylsacka- rinsultam = N-fluor-3,3-dimetyl-2,3-dihydro-1,2-bensotiazol- 1,1-dioxid; DC = tunnskiktskromatografi; RT = rumstemperatur; MS(FAB) = massspektrum ("Fast Atom Bombardment").

Exempel 1: 4-|a-(4-cyanofenyl)-a-fluor-1-(1,2,4-triazo- lyl)metyl]-bensonitril En lösning av 0,8 mmol kaliumhexametyldisilazan i 1,6 ml toluen spädes med 5 ml THF och försättes efter avkylning till -78° med en lösning av 190 mg 4-[a-(4-cyanofenyl)-1-(1-2,4- triazolyl)metyl]-bensonitril (se EP-A-236 940, ex. 20a) i 3 ml THF. Efter 1 h omröring vid samma temperatur droppas till den mörkröda lösningen 301 mg N-fluor-dimetylsackarinsultam i 3 ml THF. Efter ytterligare 1,5 h vid -78° värmes reaktionsbland- ningen inom loppet av 1 h till RT och hälles på en mättad lösning av ammoniumkloríd i vatten och extraheras därefter med metylenklorid. Torkning över magnesiumklorid och indunstning av lösningen ger råprodukten, som renas medelst snabbkromatografi (SiO2, hexan/etylacetat 9:1, 4:1 till 1:1). DC (SiO2, CHC1¿/me- tanol 9:1, Rf = 0,85); IR (KBr): 2220 cm*;'H-NMR (CDCIQ: 6 (ppm) = 7,46 och 7,76 (8H, m), 8,07 (1H,Q, 8,16 (1H,s).

Exempel 2: 4-fa-(4-cyanofenvl)-a-fluor-(2-tetrazolvl)- metyl]-bensgnitril Analogt med exempel överföres 4-[a-(4-cyanofenyl)-(2- tetrazolyl)metyl]-bensonitril (se EP-A-408 S09, ex. 7 och 2) med N-fluor-dimetylsackarinsultam till titelföreningen. smp. vv«/ 40 512 618 145-l46° Exempel : 4-fa-(4-cvanofenvl)-a-fluor-(1-tetrazolvl)- metyll-bensonitril Analogt med exempel 1 överföres 4-[a-(4-cyanofenyl)-(1- tetrazolyl)mety1]-bensonitril (se EP-A-408 509, ex. 7) med N- fluor-dimetylsackarinsultam till titelföreningen.

Exempel 4: 4-fa-(4-cvanofenyl)-a-fluor-(1-imidazolvl)- metvll-bensonitril V Analogt med exempel 1 överföres 1,075 g 4-[a-(4-cyanofe- nyl)-(1-imidazoly1)metyl]-bensonitril (se EP-A-236 940, ex. 2a, 3, 4 och 23) med 930 mg kaliumhexametyldisilazan och 1,7 g N- fluor-dimetylsackarinsultam till titelföreningen; smp. 133°, MS (FABÅ: (M+H)* = 303, DC (metylenklorid/metanol 9:1); Rf = 0,7.

Exempel 5: 1-metyl-6-fa-(4-klorfenvl)-a-fluor-1-(l,2,4- triazolvl)metvl1-bensotriazol Analogt med exempel 1 överföres 1-metyl-6-[a-(4-klorfe- nyl)-a-fluor-1-(1-2,4-triazolyl)metyl]-bensotriazol (se EP-A- 293 978, t.ex. exempel 20) med N-fluor-dimetylsackarinsultam till titelföreningen.

Exempel : 4-fa-14-cvanofenvl)-a-fluor-1-(1,2,3-triazo- lyl)metvl1-bensonitril Analogt med exempel 1 överföres 4-[a-(4-cyanofenyl)-l- (1,2,3-triazolyl)metyl]-bensonítril med N-fluor-dimetylsacka- rinsultam till titelföreningen, smp. 138-140% Utgângsföreningen framställes såsom följer: (a) 4-fa-(4-cvanofenvl)-1-(1,2,3-triazolyl)metvl]-benso- nitril En lösning av 640 mg 4-(1,2,3-triazolyl)metyl]-bensonit- ril i 5 ml DMF droppas över 30 min vid konstant temperatur (25- 26,5°) till en blandning av 1,07 g kalium-tert.-butoxid i 5 ml DMF. Efter ytterligare 30 min vid 20° försätter man reaktions- blandningen med en lösning av 525 mg 4-fluorbensonitril i 5 ml DMF och omrör i 1,5 h vid rumstemperatur. Sedan avkyles till 0°, spädes med CH¿ﬂQ och neutraliseras med 6N HCl. Man indun- star reaktionsblandningen, upptager den i vatten/Cﬂfﬂq och avskiljer den vattenhaltiga fasen. Den organiska fasen tvättas med saltvatten, torkas över natriumsulfat och indunstas.

Råprodukten renas genom kolonnkromatografi SiO2, toluen till toluen/etylacetat 3:1) och kristalliserar ur CH§Hq/etanol/- hexan. Man erhåller på så sätt utgångsföreningen (a), smp.

W IÉWÉU ITII fw Wfww 40 512 618 36 >230°c; IR (cH,c1,): 2230, 1605, 1500, 1160 cnﬂ.

Förstegen för framställning av utgångsföreningen (a) framställes såsom följer: (1) 4-Ilf(l.2.3-triazolyl)metyl]-bensonitril En lösning av 15,13 g 4-brommetylbensonitril i 375 ml ,67 g kaliumkarbonat och 750 mg kaliumjodid. Reaktionsblandningen aceton försättes efter varandra med 8 g 1,2,3-triazol, omröres sedan i 7,5 h vid 55°, avkyles därefter och indunstas. Ãterstoden löses i Cﬂgﬂq och tvättas efter varandra med vatten och saltvatten. Efter torkning över natriumsulfat indunstas lösningen och erhållen råprodukt renas genom kolonnkromatografi (SiO2, toluen/etylacetat 3:19). Man erhåller på sätt försteget (1), IR (CHﬁﬂQ): 2230, 1615, 1225, 1075 Cm4.

Exempel 7: 7-cvano-4-Ia-(4-cvanofenvl)-a-fluor-1-(1,2.4- triazolvl)metvl1-2,3-dimetvlbensofblfuran Analogt med exempel 1 överföres 7-cyano-4-[a-(4-cyanofe- nyl)-1-(1,2,4-triazolyl)metyl]-2,3-dimetylbenso[b]furan med N-fluor-dimetylsackarinsultam till títelföreningen.

Utgångsföreningen framställes såsom följer: (a) 7-cyano-4-fa-(4-cvanofenvl)-1-(142.4-traizolvl)- metvll-2.3-dimetvlbensofblfuran Analogt med exempel 6(a) överföres 252 mg 7-cyano-4-[1- (1,2,4-triazolyl)metyl]-2,3-dimetylbenso[b]furan (se EP-A- 445 073, ex. 2 och 1) med 308 mg kalium-tert.-butoxid och 152 mg 4-fluorbensonitril i DMF till utgångsföreningen (a), smp. (eter/hexarn: 200-2o2°: IR (cﬂzclg: 3051, 1613, 1499, 1351, 1104 cnﬂ.

Exempel 8: 4-fa-(4-bromfenvl)-a-fluor-(1,2.4-triazolvl)- metyl]-bensonitril Analogt med exempel 1 överföres 4-[a-(4-bromfenyl)-1- (1,2,4-triazolyl)metyl]-bensonitril med N-fluor-dimetylsacka- rinsultam till títelföreningen.

Utgångsföreningen framställes såsom följer: (a) 4-Ia-(4-bromfenyl)-1-(1.2.4-triazolyl)metVl1~benso- nitril Analogt med exempel 6(a) överföres 190 mg 1-(4-brom- bensyl)-1,2,4-triazol med 188 mg kalium-tert.-butoxid och 106 mg 4-fluorbensonitril till utgångsföreningen (a); *H-NMR 49~// 40 512 618 37 (coclg: 6 = 6,73 (1H,,), 7,05 och 7,55 (4H,m), 7,2 och 7,68 (4H,m), 8,02 (lH,s), 8,05 (1H,S).

Försteget för framställning av utgångsföreningen (a) framställes såsom följer: (1) 1-(4-brombensvl)-1.2.4-triazol En blandning av 1 g 4-brombensylbromid, 0,41 g 1,2,4- triazol, 0,55 g kalciumkarbonat och 33 mg kaliumjodid i 30 ml aceton omröres i 20 h vid 50”. Det fasta ämnet avfiltreras och lösningen indunstas. Erhållet rått försteg (1) renas genom kolonnkromatografi (SiOv hexan/etylacetat 1:1) och kristalli- serar ur eter; smp. 77-79°;'H-NMR (CDCIQ: 6 = 5,3 (2H,s), 7,15 och 7,5 (4H,m), 7,95 (uns), 8,08 (1H,m).

W' Exempel : 4-Ia-(4-cvanofenvl)-a-fluor-(5-pvrimidinvl)- metvl)bensonitril Analogt med exempel 1 överföres 4-[a-(4-cyanofenyl)-(5- pyrimidinyl)metyl]-bensonitril med N-fluor-dimetylsackarinsul- tam till titelföreningen.

Utgångsföreningen framställes såsom följer: (a) 4-fa-(4-cvanofenvl)-5-pvrimidinvl)metvl1-bensonitril En lösning av 863 mg (2,76 mmol) 4-[a-(4-cyanofenyl)-a- hydroxi-(5-pyridmidinyl)metyl]-bensonitril [exempel 15 (b2)] i ml isättika försättes med 1,25 g (5,53 mmol) tenn(II)klorid- _ dihydrat och 3,2 ml konc. HCl och kokas i 2 h vid återflöde.

Efter avkylningen hälles reaktionsblandningen på mycket vatten.

Fällningen avsuges, tvättas med vatten, torkas och löses i 4 ml THF. Denna lösning försättes med 0,23 ml pyridin, omröres i 3 vid rumstemperatur, filtreras och filtratet indunstas. På så sätt erhållen oljig återstod renas genom kolonnkromatografi (100 g kiselgel/etylacetat) och motsvarar titelföreningen, smp. 140-l41°(ur eter/petroleumeter); Rfvärde: 0,25, (kiselgel/ety- lacetat); IR (CH¿ﬂq); 2223 cm*;'H-NMR (CHCIQ: 6 = 5,63 (s, lH); 7,24 (d, 4H); 7,68 (d, 4H); 8,48 (S, 2H); 9,18 (S, lH).

Exempel 10: 4-fa-(4fbromfenvl)-affluor-(5-pvrimidinvl)- metyl]-bensonitril Analogt med exempel 1 överföres 4-[a-(4-bromfenyl)-(5- pyrimidinyl)metyl]-bensonitril med N-fluor-dimetylsackarinsul- tam till titelföreningen.

Utgångsföreningen framställes såsom följer: (a) 4-fa-(4-bromfenvl)-(5-Dvrímidinvl)metvll-bensonitril Analogt med exempel 9a reduceras 4-[a-(4-bromfenyl)-a- i9Q«/ (1 im \ I ln 40 512 618 38 hydroxi-(5-pyrimidinyl)metyl]-bensonitril [exempel 15 (b1)] i isättika med tenn(II)klorid-dihydrat och konc. HCl.

Exempel 11: 4-[a-(4-cvanofenvl)-a-fluor-(3-pvridvl)- metyl]-bensonitril Analogt med exempel 1 överföres 4-[a-(4-cyanofenyl-(3- pyridyl)metyl]-bensonitril (se EP-A-236 940, ex. 21) med N- fluor-dimetylsackarinsultam till titelföreningen.

Exempel 12: 4-fe-(4-cvanofenvl)-a-fluor-1-(1,2,4-triazo- lyl)metyl]-bensogitril ml THF kyles till -30°. Man tillsätter först 0,17 ml (1,2 mmol) diisopropylamin och sedan 0,75 ml (1,2 mmol) av en 1,6 M lösning av n-butyllitium i hexan och kyler till -70°. Man tillsätter långsamt droppvis 285 mg (1 mmol) 4-[a-(4-cyanofe- nyl)-1-(1,2,4-triazol)metyl]-bensonitril (se EP-A-236 940, 20a), löst i 4 ml THF, och omröres i 3 h vid -70°. Sedan till- sättes 346,8 mg (1,2 mmol) N-fluor-2,4,6-trimetylpyridinium- trifluormetylsulfonat, varpå den förut mörkrött färgade lös- ningen långsamt avfärgas. Man låter reaktionsblandningen värmas till RT, häller den på en mättad vattenhaltig ammoniumklorid- lösning och extraherar med metylenklorid. De organiska ex- trakten torkas över magnesiumklorid och indunstas, varvid man erhåller råprodukten, som renas genom snabbkromatografi (SiOU hexan/etylacetat 9:1, 4:1 till 1:1). DC (SiO2, CHCI3/metanol 9:1): Rf = 0,85; IR (man: 2220 cm~', 'H-NMR (cnc1,)= s = 7,46 och 7,76 (8H,m); 8,07 (1H,s), 8,16 (1H,s).

Exempel 13: 7-brom-4-fa-(4-cvanofenvl)-a-f1uor-(1-imida- zolyl)metyl];2,3-dimetylbenso[b]furan Analogt med exempel 1 överföres 7-brom-4-[a-(4-cyanofe- nyl)-(1-imidazolyl)metyl]-2,3-dimetylbenso[b]furan med N-fluor- dimetylsackarinsultam till titelföreningen.

Utgångsföreningen framställes såsom följer: (a) 7-brom-4-fa-(4-cvanofenvl)-(1-imidazolvl)metvl]-243- dimetylbenso[b]furan Analogt med exempel 6(a) överföres 610 mg 7-brom-4-(l- imidazolyl)-2,3-dimetylbenso[b]furan (se EP-A-445 073, ex. 3) med 617 mg kalium-tert.-butoxid och 303 mg 4-fluorbensonitril i DMF till utgångsföreningen (a) och kristalliserar ur eter; smp. 220-223°; IR (cH,c1,)= 2231, 1674, 1629, 1490, 1199, 1109 cm".

Exempel 14: 7-brom-4-fa-(4-cvanofenvl)-a-fluor-1-(1,2,4- triazolVl)metv1]-2.3-dimetvlbensoíblfuran U 99~/ “#4 2% 40 512 618 39 Analogt med exempel 1 överföres 7-brom-4-[a-(4-cyanofe- nyl)-1-(1,2,4-triazoly1)metyl]-2,3-dimetylbenso[b]furan med N- fluor-dimetylsackarinsultam till titelföreningen.

Utgångsföreningen framställes såsom följer: (a) 7-brom-4-[a-(4-cvanofenvl)-1-(1.2.4-triazolvl)metvl1- 2,3-dimetylbenso[b]furan Analogt med exempel 6(a) överföres 612 mg 7-brom-4-[1- (1,2,4-triazolyl)metyl]-2,3-dimetylbenso[b]furan (se EP-A-445 073, ex. 1) med 617 mg kalium-tert.-butoxid och 303 mg 4- fluorbensonitril i DMF till utgångsföreningen (a) och kristal- liserar ur eter/hexan; smp. 198-200°, IR (CH¿Hq): 2231, 1629, 1498, 1347, 1254, 12oo, 1015 cm*.

Exempel 1 : 4-fa-(4-cvanofenvl)-a-fluor-(5fpYrimidinvl)- metvllrbensonitril En lösning av 0,62 g (2,0 mmol) 4-[a-(4-cyanofenyl)-a- hydroxi-(5-pyrimidinyl)-metyl]-bensonitril i 10 ml 1,2-diklor- etan försättes med 0,35 g (2,0 mmol) piperidinosvaveltrifluorid och omröres i 48 h vid 50°. Reaktionsblandningen tvättas med vatten, en mättad natriumkarbonatlösning och åter med vatten, torkas över magnesiumsulfat och indunstas. Den oljiga åter- stoden renas genom kolonnkromatografi (100 g kisel/etylacetat) och motsvarar titelföreningen, IR (CH¿HQ); 2220 cm“; 1H-NMR (CDCl3): 6 = 7,20 (d.4H), 7,66 (d,4H), 8,43 (S,2H), 9,15 (S, 1H).

Utgångsföreningen framställes såsom följer: (a) a,a-bis-(4-bromfenvl)-5-pvrimidinmetanol En till -75°kyld lösning av 5,2 g (33 mmol) 5-brompyri- midin och 10,7 g (31,2 mmol) 4,4'-dibrombensofenon i 130 ml THF försättes under omröring och uteslutande av fuktighet droppvis, inom loppet av 30 min, med en lösning av 20 ml 1,6 N n-butylli- tium i hexan. Reaktionsblandningen omröres i ytterligare 0,5 h vid -75° och sedan i 16 h vid rumstemperatur; sedan hydrolyse- ras den under iskylning genom tillsats av 20 ml vatten. Den organiska fasen avskiljes och spädes med etylacetat. Lösningen tvättas med 2 N HCl och en halvmättad koksaltlösning, torkas över natriumsulfat, filtreras och indunstas. Ãterstoden renas genom kolonnkromatografí (400 g kiselgel, metylenkloridletyla- cetat 85:15) och omkristalliseras ur etylacetat, smp. 89-90°, IQ-värde = 0,11 (kiselgel, metylenklorid/etylacetat 85:15). u' H H x |u'|\ v; 40 512 618 (bl) 4- a- 4 bensonitril och (b2) 4-[a-(4-cyanofenyl)- bensonitril -bromfen 1 En blandning av 3,7 g (8,8 mmol) a,a-bis-(4-bromfenyl)-5- pyrimidinmetanol och 2,4 g (26,4 mmol) koppar(I)cyanid i 8 ml DMF omröres under argon i 4 h vid 160°. Reaktionsblandningen kyles sedan till 70°, försättes droppvis med en lösning av 6,4 g (39,6 mmol) järn(III)klorid i 20 ml 2N HCl och omröres väl i min vid denna temperatur. Efter avkylningen extraherar man med etylacetat. Den organiska fasen tvättas med en halvmättad koksaltlösning, torkas över natriumsulfat och indunstas. Ãterstoden renas genom kolonnkromatografi (200 g kiselgel, hexan/etylacetat 1:2) och separeras i föreningarna (bl) och (b2). Man erhåller på så sätt 4-[a-(4-bromfenyl)-a-hydroxi-(5- pyrimidinyl)-metyl]-bensonitril såsom en blekgul amorf produkt, IR (CH¿ﬂ1): 2190, 3530 cm“, Rfvärde = 0,27 (kiselgel, hexan/e- tylacetat 1:2), och 4-[a-(cyanofenyl)-a-hydroxi-(5-pyrimidi- nyl)metyl]-bensonitril, smp. 228-230° (ur etylacetat), IR (Nujolm: 2225, 3150 (bred) cnﬂ, Iaf-värde: 0,14; *Ia-mm (DMso- d6)= 6 = 7,42 (s, 1H);7,ss (d, 411); 7,86 (d, 421); 8,67 (s, 2H); 9,16 (s, 1H).

Exempel 16: 4-Ia-(4-bromfenvl)-a-fluor-(5-Dvrimidinvl)- metyl|-bensogitril Analogt med exempel 15 bringas 4-[a-(4-bromfeny1)-a- hydroxi-(5-pyrimidinyl)metyl]-bensonitril [exempel 15(b1)] i 1,2-dikloretan att reagera med piperidino-svaveltrifluorid.

Exempel 17: 4-Ia-(4-cvanofenyl1-a-fluor-(2-tetrazolyll; metyl]-bensonitril 399 mg kaliumhexanmetyldisilazan löstes vid -5° i 4 ml abs. toluen och spädes med 12 ml abs. THF. Man avkyler denna lösning till -75° och försätter den droppvis inom loppet av 10 min med en lösning av 475 mg 4-[a-(4-cyanofenyl)-(2-tetrazo- lyl)metyl]-bensonitril (se EP-A-408 509, ex. 7 och 2) i 7,5 ml abs. THF. Den mörkröda reaktionsblandningen omröres i ytterli- gare 1 h vid samma temperatur och försättes sedan inom loppet av 15 min med en lösning av 0,75 g N-fluor-dimetylsackarinsul- tam i 7,5 ml abs. THF, omröres i ytterligare 1,5 h och värmes sedan inom loppet av 1 h till RT. Lösningen hälles på 50 ml av en mättad, vattenhaltig NaC1-lösning och extraheras med mety- 40 512 618 41 lenklorid. Den organiska fasen tvättas med saltvatten och in- dunstas efter torkning över natriumsulfat. Erhållen råprodukt omröres tre gånger med eter, renas genom kolonnkromatografi (kiselgel, etylacetat/hexan 1:1) och kristalliserar ur hexan; smp. 145-146°, MS(FAB):(M+H)* = 305, DC (etylacetat/hexan 1:1) Rf = 0,5.

Exempel 18: 4-La-(4-cvanofenvl)-a-fluor-(1.2,3-triazo- 1vl)metvl]-bensonitril En till -ïkyld lösning av 798 mg kaliumhexametyldisila- zan i 8 ml abs. toluen spädes med 25 ml abs. THF, kyles till -75° och försättes inom loppet av 15 min med en lösning av 950 mg 4-[a-(4-cyanofenyl)-1-(1,2,3-triazolyl)metyl]-bensonitril (ex. 6a) i 15 ml abs. THF och 1 ml abs. DMF. Efter 1 h omröring vid -75° tillsättes en lösning av 1,5 g N-fluor-dimetylsacka- rinsultam i 15 ml THF. Efter ytterligare 1,5 h omröring avlägsnas kylbadet, varefter reaktionsblandningen värmes inom loppet av 1 h till RT. Reaktionsblandningen hälles på 100 ml av en mättad, vattenhaltig ammoniumklorid-lösning och extraheras med metylenklorid. Den organiska fasen tvättas med saltvatten, torkas över natriumsulfat och indunstas. Erhållen råprodukt omröres två gånger med eter och renas genom kolonnkromatografi (kiselgel, etylacetat/hexan 1:1); smp. 138-140°, MS(FAB): (M+H)* = 304, DC (etylacetat/hexan 1:1): Rf = 0,41.

Exempel 19: Antikonceptionell verkan av fadrozol-hVdro- klorid utan den menstruella cvkeln väsentligt påverkas En grupp av fem "Bonnet"-apor av honkön (M. Radiata) kohabiteras i den fruktbara fasen av cykeln (dag 9-13; preovu- latorisk och ovulatorisk fas) med bevisligen fruktbara manliga artkamrater. Efter 4 dagar (dag 13 i cykeln) avlägsnas hannar- na. Vid kvällen den 13:e cykeldagen insättes till hondjuren mini-alzet-pumpar, som kontinuerligt frigör 500 pg fadrozol- hydroklorid (5-(p-cyanofenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5- a]pyridin-hydroklorid) per dag. Mot slutet av cykeln (dag 26) avlägsnas alzet-pumparna. Detta tillvägagångssätt upprepas under de nästa tre cyklerna. Under de lika experimentella betingelserna föres en med fadrozolhydroklorid behandlad kon- trollgrupp av likaledes fem "Bonnet"-apor. För bedömning av regelbundenheten hos cyklerna mätes under den totala försöksti- den serum-östradiol- och -progesteronhalten. Vidare kontrolle- ras insättandet av menstruationen till den väntade tidpunkten.

\ HJMHHHH U "llll H HHHHIIIFH HHHHII H H H Ii IÉWÉ 1 IIWVIII V I. n Hi VÅHHIHI .__ - ...Äiil .f ma, 40 512 618 42 Under dessa experimentella betingelser blir 80 % av de obehandlade kontrolldjuren gravida, medan däremot vid de med fadrozol-hydroklorid behandlade djuren under tre behandlade cykler inte i något enda fall ett havandeskap uppträder. Alla med fadrozol-hydroklorid behandlade djur cykliserar normalt, vilket kontrolleras med hjälp av serum-hormonvärden och in- trädandet av menstruationen till den väntade tidpunkten.

Behandlingen med fadrozol-hydroklorid har väsentligen inte något inflytande på cykeln och längden av den luteala fasen, progesteron-profilen och follikelfunktionen i den efterföljande cykeln. Den kontraceptiva verkan av fadrozol-hydroklorid är reversibel, då redan kort tid efter kohabitation de ursprungli- .gen behandlade djuren blir gravida.

Exempel 20: Man framställer 10000 tabletter á 100 mg, som vardera innehåller 0,2 mg verksamt ämne: Sammansättning -(p-cyanofenyl)-5,6,7,8-tetrahydro- imidazo[l,5-a]pyridin-hydroklorid 2,00 g Kolloidal kiseldioxid 2,00 g Mikrokristallin cellulosa 100,00 g Laktos, förstoftningstorkad 836,00 g Magnesiumstearat 10,00 g Natriumkarboximetylcellulosa 50,00 g 1ooo,oo g Alla beståndsdelar i tablettkärnan blandas med varandra.

Så snart en homogen blandning är uppnådd, pressas denna till tablettkärnor.

Exempel 21: vardera innehåller 1 mg verksamt ämne: Sammansättning (-)-5-(p-cyanofenyl)-5,6,7,8-tetrahydro- a Man framställer 10000 tabletter a 100 mg, som imidazo[l,5-ajpyridin-hydroklorid 10,00 g Kristallin laktos 740,00 g Mikrokristallin cellulosa 230,00 g Kolloidal kiseldioxid 10,00 g Magnesiumstearat 10,00 g 1ooo,oo g Alla beståndsdelar i tablettkärnan blandas med varandra. f/“fv / X 512 618 43 Så snart en homogen blandning är uppnådd, pressas denna till tablettkärnor.

Claims

10 15 20 25 30 512 618 1 Patentkrav

1. Användning av arornatashärrirnare för trarnställning av farmaceutiska preparat, som innehåller aromatashämmarna i en sådan dosering, att vid primater av honkön i fortplantningsbar ålder befrulctriingen fórebygges, utan att den menstruella cykeln hos primaterina av honkön väsentligen påverkas. '

2. Användning enligtkrav 1, k ä n n e t e c k n a d därav, attprimaternaär människor.

3. Användning enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d därav, att aromatashämmaren för in vitro-härnning av aromatasaktiviteten uppvisar ett ICSO-värde av 10°5 eller mindre.

4. Användning enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d därav, att aromatashämmaren för in vitro-hänmingen av aromatasaktiviteten uppvisar ett ICSO-värde av 10” eller mindre.

5. Användning enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d därav, att aromatashåmmaren vid in vivo-härnningen är effektiv i en dos av 10 mg/kg eller därunder.

6. Användning enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d därav, att aromatashärnmaren vid in vivo-aromatashärnningen är verksam i en dos av 0,1 mg/kg eller därunder.

7. Användning enligt ett av kraven 1-6, k ä n n e t e c k n a d därav, att såsom aromatashärnmare en av följ ande föreningar användes: - föreningar (a) med formeln (I)a, vari Rl betecknar väte, lågalkyl; lågalkyl, som är substituerad med hydroxi, lågalkoxi, lågalkanoyloxi, lågalkanoyl, amino, lågalkylarnino-dilâgalkylamino, halogen, sulfo, karboxi, lågalkoxikarbonyl, karbarnoyl eller cyano; nitro, halogen, hydroxi, lågalkoxi, lågalkanoyloxi, fenylsulfonyloxi, lågalkylsulfonyloxi, merkapto, lågalkyltrio, lågalkylsulﬁnyl, lågalkylsulfonyl, lågalkanoyltio, arnino, lågalkylarníno, dílâgalkylamino, lågalkylenarnino, N- morfolino, N-tiomorfolino, eventuellt i 4-ställning lågalkyl-substituerad N-piperazino, trilågalkylarrirnonio, sulfo, lågalkoxisulfonyl, sulfamoyl, lågalkylsulfamoyl, dilågalkylsulfamoyl, formyl; iminometyl, som eventuellt är substituerad vid kvävet med hydroxi, lâgalkoxi, lågalkanoyloxi, lågalkyl, fenyl eller arnino; C;_C1-alkanoyl, bensoyl, karboxi, lågalkoxikarbonyl, karbamoyl, lågalkylkarbarnoyl, dilågalkylkarbamoyl, cyano, 5- 0:\users\CBN\DOK\word-dok\l>32225-krmdoc 10 15 20 25 30 512 618 2 tetrazolyl, eventuellt lågalkyl-substituerad 4,5-dihydroxo-2-oxazolyl eller hydroxikarbamoyl, och R; betecknar väte, lågalkyl, fenyl-lågalkyl, karboxi-lågalkyl, lågalkoxikarbonyl-lågalkyl, halogen, hydroxi, lågalkoxi, lågalkanoyloxi, merkapto, lågalkyltio, fenyl-lågalkyltio, fenyltio, lågalkaneyltio, karboxi, lågalkoxikarbonyl eller lågalkanoyl; 7,8-dihydroderivaten därav, och föreningarna med formeln (l*)a, acw., o \==l NYN (p). . n' ' I* . _ __ _ vari n betecknar 0, 1, 2, 3 eller 4, och R; och R; är definierade såsom ovan under formeln I, varvid fenylringen i grupperna fenylsulfonyloxi, fenyliminometyl, bensoyl, fenyl-lågalkyl, fenyl-lågalkyltio och fenyltio kan vara osubstituerade eller kan vara substituerade med lågalkyl, lågalkoxi eller halogen; varvid i en förening med formeln I* de båda substituentema Cólh-R; och R; kan vara bundna till varje av de mättade kolatomerna i den mättade ringen, antingen båda vid samma kolatom eller båda vid olika kolatomer, och farmaceutiskt användbara salter därav; - föreningar (b) med formeln (I)b, R WÅQH m., , Flo R: vari R och Ro oberoende av varandra betecknar väte eller lågalkyl, eller R och Ro, som står vid angränsande kolatomer och tillsammans med bensenringen, vid vilken de är bundna, bildar en naﬁalen- eller tetrahydronaﬁalenring, vari Rl betecknar väte, lågalkyl, aryl, aryl- .làgalkyl eller lågalkenyl; R; betecknar väte, lågalkyl, aryl, aryl-lågalkyl, (lågalkyl, aryl eller aryl-lågalkyD-tio eller lågalkenyl, eller vari R; och R; tillsammans betecknar lågalkyliden eller C4-C6-alkylen, vari W betecknar l-imidazolyl, l-(l ,2,4 eller 1,3 ,4)-triazolyl, 3-pyridyl eller en av de angivna heterocykliska gruppema substituerad med lågalkyl; och aryl inom ramen fór ovanstående definitioner har följande betydelser: fenyl, som är osubsltituerad eller är substituerad med en eller två substituenter ur gruppen lågalkyl, lågalkoxi, hydroxi, lågalkanoyloxi, nitro, arnino, halogen, triﬂuormetyl, cyano, karboxi, lågalkoxikarbonyl, karbarnoyl, N-lågalkylkarbamoyl, NN-dilågalkylkarbamoyl, lågalkanoyl, bensoyl, O:\users\CBN\DOK\word-dok\P32225-lrrmdoc 10 15 20 25 30 512 618 3 lågalkylsulfonyl, sulfamoyl, N-lågalkylsulfamoyl eller NN-dilågallcylstilfainoyl; vidare tienyl, indolyl, pyridyl eller furyl, eller en av de fyra sista angivna heterocykliska grupperna, som är monosubstituerad med lågalkyl, lågalkoxi, cyano eller halogen; samt farmaceutiskt användbara salter därav; - föreningar (c) med formeln (I)c R Rx I °~ mc TI? w-ï Ro ~ R, vari Tetr betecknar 1- eller 2-tetrazolyl, som är osubstituerad eller i S-ställningen är substituerad med lågalkyl, fenyllågalkyl eller lågalkanoyl; R| och R; betecknar oberoende av varandra väte; lågalkyl, som är osubstituerad eller är substituerad med hydroxi, lågalkoxi, halogen, karboxi, lågalkoxikarbonyl, (arnino, lågalkylarnino eller dilågalkylarriino)-karbonyl eller cyano; lågalkenyl, aryl, hetaryl, aryllågalkyl, Cg-Có-cykloalkyl, Cg-Cﬁ- cykloalkyllågalkyl, lågalkyltio, aryltio eller aryllågalkyltio, eller R; och R; tillsammans betecknar C4-C6-rakkedjig alkylen, som är osubstituerad eller substituerad med lågalkyl, eller en grupp -(CH2)m-l,2-fenylen-(CH;)n-, vari m och n oberoende av varandra betecknar 1 eller 2 och l,2-fenylen är osubstituerad eller är substituerad såsom fenyl enligt deﬁnitionen av aryl nedan, eller lågalkyliden, som är osubstituerad eller mono- eller disubstituerad med aryl; och R och RO betecknar oberoende av varandra väte eller lågalkyl; eller R och Ro betecknar tillsammans, sittande vid angränsande kolatomer i bensenringen en bensogrupp, som är osubstituerad eller är substituerad såsom fenyl enligt deñnitionen av aryl nedan; varvid i ovanstående definitioner aryl vid varje tillfälle betecknar fenyl, som är osubstituerad eller är substituerad med en eller ﬂera substituenter ur gruppen bestående av lågalkyl, lågalkoxi, hydroxi, lågalkanoyloxi, nitro, amino, halogen, triﬂuorrnetyl, karboxi, lågalkoxikarbonyl, (amino, lågalkylamin eller dilågalkylarnino)-karbonyl, cyano, lågalkanoyl, bensoyl, lågalkylsulfonyl och (arnino, lågalkylarnino eller dilågalkylarnino)-sulfonyl; varvid i ovanstående definitioner heteroaryl betecknar en aromatisk heterocyklisk grupp ur gruppen bestående av pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, furanyl, tienyl, isoxazolyl, oxazolyl, oxadiazolyl, isotiazolyl, tiazolyl, tiadiazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazinyl, indolyl, isoindolyl, bensimidazoyl, bensotriazolyl, bensofuranyl, bensotienyl, bensoxazolyl, bensotiazolyl, bensoxadiazolyl, bensotiadiazolyl, kinolyl och O:\users\CBN\DOK\wo|d-dok\l°32225-knLdoc 20 25 30 5 1 2 6 1 8 4 isokinolyl, som är osubstituerad eller är substituerad såsom fenyl enligt deﬁnitionen av aryl ovan; och farmaceutiskt användbara salter därav; - föreningar (d) med formeln (I)d, vari X betecknar halogen, cyano, karbamoyl, N-lågalkylkarbamoyl, N- cykloalkyllågalkyurárbamoyl, Nrv-dilågalkyikarbarnoyi, N-afyikafbamoyl, hydroxi, lågalkoxi, aryllågalkoxi eller aryloxi, varvid aryl betecknar fenyl eller naftyl, som vid varje tillfälle är osubstituerad eller är substituerad med lågalkyl, hydroxi, lågalkoxi, halogen och/eller triﬂuorrnetyl; Y betecknar en grupp -CH;-A, i vilken A betecknar 1-imidazolyl, 1- (l ,2,3-triazolyl), l-(l ,3,4-triazoly1), l-(l,2,3-triazolyl), 1-(1 ,2,5-triazoyl), l-tetrazolyl eller 2- tetrazolyl, eller Y betecknar väte, R; och R; betecknar oberoende av varandra väte, lågalkyl eller en grupp -CH;-A deﬁnierad såsom för Y, eller R; och R; betecknar tillsammans -(CH;),,-, vari n betecknar 3, 4 eller 5, varvid att en grupp Y, R; eller R; betecknar en grupp -- -CH;-A, varvid vidare att i en grupp -CH;-A såsom betydelse av R; eller R; A är skilt från l- imidazolyl, när X betecknar brom, cyano eller karbamoyl, och varvid att i en grupp -CH;-A såsom betydelse av Y A är skilt ﬁrån l-irnidazolyl, när X betecknar halogen eller lågalkoxi, R; betecknar väte och R; betecknar väte eller lâgalkyl, och farmaceutiskt användbara salter därav; - föreningar (e) med formeln (l)e, A2 ' i 'i ®§ f» <1» Z vari den punkterade linjen betyder en extra bindning eller inte någon extra bindning, Az betecknar över en ringkväveatom bunden irnidazolyl, triazolyl eller tetrazolyl, varvid varje av dessa grupper är substituerade eller är substitueradevid kolatomer med lågalkyl eller aryllågalkyl, Z betecknar karboxi, lågalkoxikarbonyl, karbamoyl, N-lågalkylkarbamoyl, N,N- dilágalkylkarbarnoyl, N-arylkarbarnoyl, cyano, halogen, hydroxi, lågalkoxi, aryllågalkoxi, O:\users\CBN\DOK\word-d0k\l>32225-krzdoc ii i 20 25 512 618 s aryloxi, lågalkyl, triﬂuormetyl eller aryllågalkyl, och R; och R; betecknar oberoende av varandra väte, làgalkyl, lågalkoxi, hydroxi, halogen eller triﬂuonnetyl; varvid aryl betecknar fenyl eller naﬁyl, som vid varje tillfälle är osubstituerade eller är substituerade med en eller två substituenter ur gruppen bestående av lågalkyl, lågalkoxi, hydroxi, halogen eller triﬂuormetyl; varvid att såväl X såsom även R; inte betecknar hydroxi i S-ställning och farmaceutiskt användbara salter därav; - föreningar (i) med formeln (I)f, H H. e' _ Z --(I2 ' X mf Ra Ra vari Z betecknar en femledad, kväveinnehållande heteroaromatisk ring utvald ur gruppen 5- isotiazolyl, S-tiazolyl, S-isoxazolyl, 5-oxazolyl, S-(l,2,3-tiadiazolyl), 5-(l',2,3-oxadiazo1yl), 3- (1,2,5-tiadiazolyl), 3-(1 ,2,5-oxadiazolyl), 4-isotiazolyl, 4-isoxazolyl, 4-(l,2,3-tiadiazolyl), 4- (l,2,3-oxadiazolyl), 2-(l,3,4-tiadiazolyl), 2-(l ,3,4-oxadiazolyl), 5-(1 ,2,4-tiadiazolyl) och 5- (I ,2,4-oxadiazolyl); R och Ru betecknar väte, eller R och Ro betecknar tillsammans en bensogmpp, som är osubstituerad eller är substiruerad med lågalkyl, lågalkoxi, hydroxi, halogen eller triﬂuormetyl; R; betecknar väte, hydroxi, klor eller ﬂuor; R; betecknar väte, R; betecknar väte, lågalkyl eller fenyl, som är osubstituerad eller är substituerad med lågalkyl, lågalkoxi, hydroxi, halogen, triﬂuorxnetyl eller cyano; eller R] och R; betecknar tillsammans metyliden, eller R; och R; betecknar tillsammans -(CH;)3-, eller Rl, R; och R; betecknar tillsammans en grupp =CH-(CH;);-, varvid enkelbinclningen är bunden vid bensenringen; X betecknar cyano och X kan vidare beteckna halogen, när R; och R; tillsammans betecknar -(CH;)3- eller RI, R; och R; tillsammans betecknar en grupp =CH-(CH;);-, och farmaceutiskt användbara salter därav; - föreningar (g) med formeln (I)g, _f__________ R a. Ti Z-ï wa (DE “z F: O:\users\CBN\DOK\word-dok\l°32225-kra.d0c 20 25 30 512 618 6 vari Z betecknar en femledad, kväveinnehållande heteroaromatisk ring utvald ur gruppen 5- isotiazolyl, 5-tiazolyl, 5-isoxazolyl, S-oxazolyl, 5-(1,2,3-tíadiazolyl), 5-(l,2,3-oxadiazolyl), 3- (l,2,5-tiadiazolyl), 3-(l,2,5-oxadiazolyl), 4-isotiazolyl, 4-isoxazolyl, 4-(l,2,3-tiadiazolyl), 4- (l,2,3-oxadiazolyl), 2-(l,3,4-tiadiazolyl), 2-(1,3,4-oxadiazolyl), 5-(l,2,4-tiadiazolyl) och 5- (1 ,2,4-oxadiazolyl); R och Ro betecknar väte eller R och RO betecknar tillsammans en bensogrupp, som är osubstituerad eller substituerad med lågalkyl, lågalkoxi, hydroxi, halogen eller triﬂuormetyl; R; betecknar väte, hydroxi, klor eller ﬂour; R; betecknar väte, R; betecknar väte, lágalkyl eller fenyl, som är osubstituerad eller är substituerad med lågalkyl, lågalkoxi, hydroxi, halogen, triﬂuormetyl, aryllâgalkoxi eller aryloxi; eller R| och R; betecknar tillsammans metyliden och W; betecknar halogen, hydroxi, lågalkoxi, aryllågalkoxi eller aryloxi; varvid -aryl vid varje tillfälle betecknar fenyl, som osubstituerad eller är substituerad med lågalkyl, lågalkoxi, hydroxi, halogen eller triﬂuormetyl, och farmaceutiskt användbara salter därav; - föreningar (h) med formeln (l)h, (Dh vari Z betecknar imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyrrolyl, pyrazolyl, indolyl, isoindolyl, bensimidazolyl, bensopyrazolyl, bensotriazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, triazinyl, kinolinyl eller isokinolinyl, varvid alla dessa grupper är bundna över deras heterocykliska ring och varvid alla dessa grupper är osubstituerade eller är substituerade med lågalkyl, hydroxi, lågalkoxi, halogen eller triﬂuorrnetyl; RI och R; betecknar oberoende av varandra väte eller lågalkyl, eller R, och R; betecknar tillsammans C3-C4-alkylen eller en bensogrupp, som är osubstituerad eller är substituerad såsom angives nedan för aryl; R betecknar väte, lågalkyl, aryl eller heteroaryl, och X betecknar cyano, karbamoyl, N- lågalkylkarbamoyl, NN-dilågalkylkarbamoyl, NN-lågalkylenkarbamoyl, vid -O-, -S- eller -NR“- avbruten NN-lâgalkylenkarbamoyl, vari R” betecknar väte, lågalkyl eller lâgalkanoyl; N-cykloalkylkarbamoyl, N-(lågalkyl-substituerad cykloalkyD-karbarnoyl, N- cykloalkyllågalkylkarbamoyl, N-(lågalkyl-substituerad cykloalkyD-lâgalkylkarbarnoyl, N- aryllågalkylkarbamoyl, N-arylkarbamoyl, N-hydroxikarbamoyl, hydroxi, lågalkoxi, aryllàgalkoxi eller aryloxi; och vari X vidare betecknar halogen, när Z betecknar imidazolyl, 0:\users\CBN\DOK\word 20 25 512 618 7 triazolyl, tetrazolyl, pyrrolyl, pyrazolyl, indolyl, isoindolyl, bensimidazolyl, bensopyrazolyl eller bensotriazolyl, vari Aryl betecknar fenyl eller naﬁyl, varvid dessa grupper är osubstituerade eller substituerade med 1 till 4 substituenter ur gruppen bestående av lågalkyl, lågalkenyl, lågalkinyl, lågalkylen (bunden vid två angränsande C-atomer), Cg-Cg-cykloalkyl, fenyllågalkyl, fenyl; lågalkyl, som å. ena sidan är substituerad med hydroxi, lågalkoxi, fenyllågalkoxi, lâgalkanoyloxi, halogen, amino, lågalkylarnino, dilågalkylarnino, merkapto, lågalkyltio, lågalkylsulﬁnyl, lågalkylsulfonyl, karboxi, lågalkoxikarbonyl, karbamoyl, N- lågalkylkarbamoyl, NN-dilågalkylkarbamoyl och/eller cyano; hydroxi, lågalkoxi, halogenlågalkoxi, fenyllågalkoxi, fenyloxi, lågalkenyloxi, halogenlågalkenyloxi, lågalkinyloxi, lågalkylendioxi (bunden vid två angränsande C-atomer), lågalkanoyloxi, fenyllågalkanoyloxi; fenylkarbonyloxi, merkapto, lågalkyltio, fenyllågalkyltio, fenyltio, lågalkylsulfmyl, fenyllågalkylsulﬁnyl, fenylsulﬁnyl, lågalkylsulfonyl, fenyllågalkylsulfonyl, fenylsulfonyl, halogen, nitro, amino, lågalkylamino, C3-Csu-cykloralkylarnino, fenyllågalkylamino, fenylamino, dilågalkylarnino, N-lågalkyl-N-fenylamino, N-lågalkyl-N- fenyllågalkylamino; lågalkylenamino eller med -O-, -S- eller -NR” avbruten lågalkylenamino (vari R” betecknar väte, lågalkyl eller lågalkanoyl); lågalkanoylamino, fenyllågalkanoylarnino, fenylkarbonylamino, lågalkanoyl, fenyllågalkanoyl, fenylkarbonyl, karboxi, lågalkoxikarbonyl, karbamoyl, N-lågalkylkarbamoyl, NN-dilågalkylkarbamoyl, NN-lågalkylenkarbarnoyl; med -O-, -S- eller -NR”- avbruten NN-lågalkylenkarbamoyl, vari R” betecknar väte, lågalkyl eller lågalkanoyl; N-cykloalkylkarbamoyl, N-(lågalkyl- substituerad cykloalkyD-karbanioyl, N-cykloalkyllågalkylkarbamoyl, N-(lågalkyl-substituerad cykloalkyD-lågalkylkarbanioyl, N-hydroxikarbarnoyl, N-fenyllågalkylkarbarnoyl, N- fenylkarbamoyl, cyano, sulfo, lågalkoxisulfonyl, sulfamoyl, N-lâgalkylsulfamoyl, N,N- dilågalkylsulfamoyl eller N-fenylsulfarnoyl; varvid de i substituentema av fenyl och naftyl förekommande fenylgrupper å sin sida vid varje tillfälle är osubstituerade eller är substituterade med lågalkyl, lågalkoxi, hydroxi, halogen och/eller trifluorrnetyl; vari heteroaryl betecknar indolyl, isoindolyl, bensimidazolyl, bensopyrazolyl, bensotriazolyl, benso[b]furanyl, benso[b]tienyl, bensoxazolyl eller bensotiazolyl, varvid dessa grupper är osubstituerade eller är substituerade med l till 3 lika eller olika substitutenter utvalda ur lågalkyl, hydroxi, lågalkoxi, halogen, cyano och triﬂuorrnetyl; och farmaceutiskt användbara salter därav; - föreningar (I) med formeln (I)i, O:\users\CBN\DOK\word-dok\P32225-km.doc 20 30 512 618 8 0:40 N\ (Di vari R; betecknar väte, R; betecknar väte, sulfo, Cl-C-l-alkanoyl eller Cl-Cy-alkansulfonyl och R; betecknar väte eller vari R| Cl-Clz-alkyl, Cz-Clg-alkenyl, Cg-Cq-alkinyl, CyCm-cykloalkyl, Cg-Cw-cykloalkenyl, C3-Có-cykloallryl-Cl-C4-alkyl, Cg-Cﬁ-cykloalkyl-Cz-Cvalkenyl eller C3- z Có-cykloalkenylq C1-C4-a1kyl, R; betecknar väte, Cl-Cv-alkyl, sulfo, Cl-Cy-alkanoyl eller Cl- Cy-alkanstilfonyl och R; betecknar väte eller Cl-Cq-alkyl, och salter av dessa föreningar, i - rsreningaf (i) med formeln (nj, R. t p? ti, Ni m,- o a: o 'ä H1 V . vari R; betecknar väte, alkyl med l-12 C-atomer, alkenyl med 2-12 C-atomer, lågalkinyl, cykloalkyl eller cykloalkenyl med 3-10 C-atomer, cykloalkyllågalkyl med 4-10 C-atomer, cykloalkyllågalkenyl med 5-10 C-atomer, cykloalkenyllâgalkyl med 4-10 C-atomer eller osubstituerad eller med lågalkyl, hydroxi, lågalkoxi, acyloxi, amino, lågalkylaniino, dilågalkylamino, acylamino eller halogen substituerad aryl med 6-12 C-atomer eller W aryllågalkyl med 7-15 atomer, R; betecknar väte, lågalkyl sulfo, lågalkanoyl eller i lågalkansulfonyl, R; betecknar väte eller lågalkyl och R4 betecknar väte, lågalkyl, fenyl eller i med -N(R2)(R;) substituerad fenyl, samt salter därav, varvid de med ”låg” betecknade grupperna innehåller ända till och med 7 kolatomer, _- föreningar (k) med formeln (l)k, ll ll 1 ll (Uk i vari W betecknar O:\users\CBN\DOK\word-dok\l>3222S-kra.doc .ällli r. 10. 20 25 30 512 618 9 (a) en Z-naftyl- eller l-antrylradikal, l vilken varje bensenring är osubstituerad eller är substituerad med en subsltituent utvald ur halogen, hydroxi, karboxi, cyano eller nitro, eller (ß) 4-pyridyl, 2-pyrimidyl eller 2-pyrazinyl, varvid var och en av dessa grupper är osubstituerad eller är substituerad med en substituent utvald ur halogen, cyano, nitro, C1-C4- alkoxi och Cz-Cg-alkoxilcarbonyl; och farmaceutiskt användbara salter därav, - föreningar (l) med formeln (I)l, *\ “' f» Nk/“äﬁæ m* vari R] betecknar väte, metyl, etyl, propyl, propenyl, isopropyl, butyl, hexyl, oktyl, decyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cyklopentyhnetyl, cyklohexylxnetyl eller bensyl, R; betecknar bensyloxi, 3-brom-, 4-brom-, 4-klor-, 2,3-, 2,4-, 4,5- eller 4,6-dilclorbensyloxi, och R; betecknar cyano, Cg-Clo-alkanoyl, som är osubstituerad eller är substituerad en eller ﬂera gånger med halogen, metoxi, arnino, hydroxi och/eller cyano; bensoyl, som är osubstituerad eller är substituerad med en eller ﬂera substituenter ur gruppen halogen, C1-C4-alkyl, metoxi, amino, hydroxi och cyano; karboxi, (metoxi, etoxí eller butyloxD-karbonyl, karbamoyl, N- isopropylkarbarnoyl, N-fenylkarbarnoyl, N-pyrrolidylkarbonyl, nitro eller arnino; och salter därav, - föreningar (m) med formeln (I)m, vari R. betecknar väte, metyl, etyl, propyl, propenyl, isopropyl, butyl, hexyl, oktyl, decyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cyklopentylmetyl, cyklohexymetyl eller bensyl, R; betecknar väte, halogen, cyano, metyl, hydroximetyl, cyanometyl, metoxirnetyl, pyrrolidinyhnetyl, karboxi, (metoxi, etoxi eller butyloxi)-karbonyl, karbamoyl, N-isopropylkarbarnoyl, N- fenylkarbarnoyl, N-pyrrolidylkarbonyl; Cz-Clo- alkanoyl, som är osubstituerad eller är substituerad en eller ﬂera gånger med halogen, metoxi, etoxi, amino, hydroxi och/eller cyano, eller bensoyl, som är osubstituerad eller är substituerad med en eller ﬂera substituenter ur gruppen halogen, C|-C4-alkyl, metoxi, etoxi, arnino, hydroxi och cyano; R; betecknar väte, O:\users\CBN\DOK\word-dok\P32225-kn.doc 20 25 30 512 618 10 bensyloxi, 3-brom-, 4-brom-, 4-klor-, 2,3-, 2,4-, 4,5- eller 4-6-diklorbensyloxi, och X betecknar -CH=N-, -CH=N(-O)- eller -S-, och salter därav, - föreningar (n) med formeln (I)n, 'lf/Nå vari R; betecknar väte, metyl, etyl, propyl, propenyl, isopropyl, butyl, hexyl, oktyl, decyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cyklopentylmetyl, cyklohexylmetyl eller bensyl, och R; betecknar en grupp ur gruppen metyl, etyl, propyl, bensyl, fenyl och etenyl, som är substituerad med hydroxi, cyano, metoxi, butoxi, fenoxi, amino, pyrrolidinyl, karboxí, lågalkoxikarbonyl eller karbamoyl; eller R; betecknar formyl eller derivatiserad formyl, som kan erhållas genom reaktion av forrnylgruppen med en arnin eller aminderivat ur gruppen hydroxylamin, O- metylhydroxylamin, O-etylhydroxylamin, O-allylhydroxylamin, O-bensylhydroxylamim 0-4- nitrobensyloxihydroxylarnirr, O-2,3,4,5,6-pentaﬂuorbensyloxihydroxylarnim semíkarbazid, tiosemikarbazíd, etylamin och anilin; acetyl, propionyl, butyryl, valeryl, kaproyl; bensoyl, som är osubstituerad eller är substituerad med en eller ﬂera substituenter ur gruppen halogen, C|-C4-alkyl, metoxi, arnino, hydroxi eller cyano; karboxi, (metoxi, etoxi eller butyloxi)- karbonyl, karbarnoyl, N-isopropylkarbarnoyl, N-fenylkarbamoyl eller N-pyrrolidylkarbonyl, och salter därav, - föreningar (o) med formeln (I)o, lT-l' J A *N .aa .W- vari A betecknar en N-atom eller en CH-grupp och betecknar en grupp med formeln .N _ O:\users\CBN\DOK\word-dok\l>32225-kn.doc 20 25 30 512 618 11 vari X betecknar en syre- eller svavelatom eller en -CH=CH-grupp samt Y betecknar en metylengrupp, en syre- eller svavelatom och Z betecknar en -(CH2),.-grupp med n = 1, 2 eller 3 och antingen a) R; i W betecknar en väteatom och R; och R; betecknar vid varje tillfälle oberoende av varandra en väteatom, en C|- till Cw-alkyl- eller en C3- till Cq-cykloalkylgrupp eller b) R; har under a) angiven betydelse och R; bildar gemensamt med R; en -(CH;)..,- grupp med m = 2, 3 eller 4, samt farmaceutiskt tolererbara additionssalter därav med syror, - föreningar (p) med formeln (Dp, vari W' betecknar en cyklopentylidem, cyklohexylidem, cykloheptyliden- eller 2- adamantylidengrupp, X betecknar gruppering -CH=CH-, en syre- eller svavelatom, och Y och Z betecknar oberoende av varandra en metingrupp (CH) eller en kväveatom, samt farmaceutiskt tolererbara additionssalter därav med syror, - föreningar (q) med formeln (I)q, R. -f-WNPFGGH» P2 vari X betecknar CH eller N, R; och R; är olika eller likaoch betecknar vid varje tillfälle fenyl eller halogenfenyl, och R; betecknar Q-Ca-ﬁlkyl; Ci-Ca-alkyl, som är substituerad med CN , C|-C4-a1koxi, bensyloxi eller Ci-Ci-alkoxi-(monm, di- eller tri-)etylenoxi; C|-C4-alkoxi, fenyl; fenyl, som är substituerad med halogen eller cyano; en eventuellt med bensen O:\users\CBN\DOK\word-dok\P32225-kradoc 20 25 30 512 618 12 kondenserad Cs-Cy-cykloalkylgrupp eller tienyl, pyridyl eller 2- eller 3-inodlyl; samt syraadditionssalter därav, - föreningar (r) med formeln (I)r .i , Å: ~.,,,ﬂ"~. E* I * (Dr R,- 'l N R; farmaceutiskt användbara salter och stereokemiskt isomera former därav, vari -A1 = Ag-A; = A4- betecknar en tvåvärd grupp utvald ur -CH = N-CH = CH-, -CH = N-CH = N- och -CH = N-N = CH-, R betecknar väte eller C|-C6-alkyl, R; betecknar väte, C|-C10-alkyl, C3-C7- cykloalkyl, Arl, Arg-CpCó-alkyl, Cz-Có-alkenyl eller Cz-Cs-alkinyl; R; betecknar väte, C1- Clg-alkyl, som eventuellt är substituerad med Arl; Cg-Cy-cykloalkyl, hydroxi, C1-C6-alkyloxi, An, Cz-Cg-alkenyl, Cz-Cyalkinyl, bicyklo[2.2. l]heptan-2-yl, Zß-dihydro-IH-indenyl, l,2,3,4-tetrahydronaftyl, hydroxi; Cz-Có-alkenyloxi, som eventuellt är substituerad med Arg; Cg-Cﬁ-alkinyloxi, pyrirrridinyloxi, dí(Ar;)metoxi, (1-C1-C4-alkyl-4-piperidinyl)oxi, Cl-Cw - alkyloxi eller Cl-Cm- alkyloxi, som är substituerad med halogen, hydroxi, C l-Có-alkyloxi, arnino, mono- eller di(C1-C6-a1kyl)arnino, triﬂuonnetyl, karboxi, Q-Có-alkyloxikarbonyl, An, Ar2-O-, Ar;-S-, C3-C7-cykloalkyl, 2,3-dihydro-lA-bensodioxinyl, IH-bensirnidazolyl, Cl-C4- alkyl-substituerad lH-bensimidazolyl, (1,1 '-bifenyl)-4-yl eller Zß-dihydro-Z-oxo-IH- bensimidazolyl; och R; betecknar väte, nitro, amino, mono- eller di(C|-C6-a1kyl)arnino, halogen, Cl-Cß-alkyl, hydroxi eller Cl-Có-alkyloxi; vari Ar; betecknar fenyl, substituerad fenyl, naftyl, pyrídyl, aminopyridyl, irnídazolyl, triazolyl, tienyl, halogentienyl, furanyl, C1- Có-alkylfuranyl, halogenfuranyl eller tiazolyl, vari Ar; betecknar fenyl, substituerad fenyl eller pyridyl, och varvid ”substituçradjfenyPfbetecknar fenyl, som är substituerad med ända till 3 substituenter, som vid varje tillfälle oberoende av varandra är utvalda ur gruppen omfattande halogen, hydroxi, hydroximetyl, tríﬂuormetyl, Cl-Cﬁ-alkyl, CVCG-alkyloxi, C1-C6- alkoxikarbonyl, karboxi, formyl, hydroxíirninometyl, cyano, arnino, mono- och di(C|-C6- alkyl)amino eller nitro; - de följande föreningarna ur gruppen (s) (1) 2-(4-klorfenyl)-l,l-di(l,2,4-triazol-1-ylmetyl)etanol, (2) 2-(4-fluorfenyl)-l,l-dl(l,2,4-triaz0l-1-ylmetyl)etanol, 0:\users\CBN\DOK\word-dok\P32225-kra.doc 20 25 512 618 13 (3) 2-(2-ﬂuor-4-tn'ﬂuorometylfenyb- 1 ,1-di(l,2,4-triazol-l-ylrnetyl)etanol, (4) 2-(2,4-díklorfenyl)- 1 , 1-di(1,2,4-triazol-l-ylrnetyl)etanol, - de följande föreningarna med gruppen (t): (1) (1R*,2R*)-6-ﬂuor-2-(4-ﬂuorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-(1H-1,2,4-triazol-l- ylmetybnaﬁalen, (2) (1R*,2R*)-6-ﬂuor-2-(4-ﬂuorfenyl)-1 ,2,3,4-tetrahydro-1 -(1 H- imidazolylrnetyhnaﬁalen, (3) (1R"",2R*)- och (1R*,2S*)-2-(4-ﬂuorfenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-1-(lH- imidazolyhnetyDnaﬁalen-ó-karbonitril (4) (1R*,2R*)- och (1R*,2S*)-2-(4-ﬂuorfenyl)-l ,2,3,4-tetrahydro~l-(1H- inuaazolylfnerynnahalen-s-kafbømml, (5) (IR*,2R*)- och (1R*,2S *)-1,2,3A-tetrahydro-l-(1H-1,2,4-u'iazol-l-ylmetybnaftalen- Ló-dikarboniuíl, (6) (1 R*,2R*)- och (1 R*,2S *)-l ,2,3 A-tetrahydro-1-(1H-í1nidazo1-1-y1metyl)naﬁa1en- Ló-dikarbonitril, (7) (1 R*,2S*)-2-(4-ﬂuorfenyI)-l ,2,3,4-tetrahydro-1 -(5-metyl-l H- imidazolylmetybnaftalen-ó-karbonitril, - de följande föreningarna ur gruppen (u) (1) 2,2 '-[5-(1H-1,2,4-triazol-1-ylmety1)-1 ,3 -fenylen]diQ-metylpropiononitril), (2) 2,2'-[5-(irnidazol- 1 -ylmetyl)- 1 ,3-feny1en]di(2-mety1propíononítril), (3) 2-[3 -( 1 -hydroxi-l -metyletyl)-5-(SH-1 ,2,4-triazol-1-ylmetylfenyH-Z- metylpropionitril, (4) 2,2'-[5-dideuterio(1H-1 ,2,4-triazol-1-yl)metyl- 1 ,3-fenylen]diQ-trideuteriometyl- 3,3ß-trideuteriopropiononitril), (5) 2,2' -[5 -dideuterio( 1 H-1 ,2,4-triazol- l -yl)-metyl-l ß-fenylen]diQ-metylprioiononitril), - de följande föreningar ur gruppen (v) (1) (Z)-oz-(1 ,2,4-tria.zol- 1 -yhnetyl)stilben-4,4ïdikarbonitril, (2) (Z)-4°-klor-a-( 1 ,2,4-triazo1-l -ylmetyl)stilben-4-karbonitril, (3) (Z)-a-( 1 ,2,4-triazo1-1-ylrnetyl)-4° -(triﬂuorrnetyl)stilben-4-karbonitril, (4) (Eyß-ﬂuor-a-(l ,2,4-tn'azo1-1 -yhnety1)stilben-4,4' -dikarbonítriL (5) (Z)-4' -ﬂuor-oL-(imidazol-1-ylmety1)stilben-4-karbonitril, (6) (Z)-2' ,4 ïdiklor-a-(irnidazol- 1 -ylmetybstilben-fi-karbonitril, (7) (Z)-4' -klor-cx-(imidazol-l -ylmetyl)stilben-4-karbonitril, O:\users\CBN\DOK\word-dok\P32225~kn.doc 20 25 30 512 618 14 (8) (Zya-(imidazol-l-ylrnetyl)stilben-4,4Üfdikarbonitril, (9) (D-a-(S-metylimidazol-l-y1rnetyl)stilben-4,4'-dikarbonitl-il, (10) (Z)-2-[2-(4-cyanofenyl)-3 -(I ,2,4-trigaåc__>ll- l'-yl)propenyl]pyridin-S-karbonitril, - de följande föreningarna ur gruppen (w): (1) 2-(4-k1°rbensy1)-2-ﬂu<>r-1,3<1i(1,2;ïÉå¿01-1-y1)pf<>pan, (2) 2-ﬂuor-2-(2-ﬂuor-4-klo1ïbensyl) 1 ,3 l,2,4-triazol- 1 -yl)propan, (3) 2-ﬂuor-2-(2-ﬂuor-ßtriﬂuonnetylßëíñß-di(1 ,2,4-triazol- 1-yl)propan, (4) 3-(4-klorfenyl)-1-(1 ,2,4-triazol-1 -ylr)ñ-ñ2l-(ll,2,4-triazol- 1 -yhnetyDbutan-Z-ol, (5) 2-(4-klor-a-fluorbensyl)-1,3-di(l,ïÃ¶a2ol-l -yl)propan-2-ol, (s) 2-(4-1a0fbepsy1y1,3-bis(1,2,4-uia;§Éfí)pmpan, (7) 4-[2-(4-k1<>ffeny1)-1,3-<1i(1ggufiﬁïïiñefynecoximefyl]-bensoniun (8) l -(4-ﬂuorbensyl-2-(2-ﬂuor-Ltriﬂudlííﬂfenyb- 1 ,3 -di( 1 ,2,4-triazol- 1 -yl)propan- 2-01, i i (9) 2-(4-k1orfenyl)-l -(4-ﬂuorfenoxi)- 1 ÃÉÜZQZA-triazol-l -yl)propan-2-ol, (10) 1-(4-cyan0bensy1)-2-(2,4-c1iﬂu<>rfèï@íd1(1,2,4-1r1az01-1-ynpmpan-z-ol, (1 1) 2-(4-klorfenyl)- l -fenyl- 1 ,3-di(1 ,2;4ítï__š:z_o1-1 -yl)-propan-2-ol, - de följande föreningarna ur gruppenW-ÖÛTM (1) 1,1-<1i1ne1y1-s-(1 H-1,2,4-uiaz<>1-1-y1íií1?1):2(1 11)-naﬁ01[2,1-b]fumn0n, (2) 1 ,2-dihydro- l , 1-dirnetyl-Z-oxo-S-Öíïíïtriazol-1 -ylmetyl)naﬁo[2, l-b]ﬁnan-7- kafboniml "fíö (3) LZ-dihydro- I , l -dimetyl-2-oxo-8-(1T-IÜÜÃïuíazol-1 -ylmetyl)-naﬁo[2, 1 -b]ﬁ1ran-7- kmboxmnid, f *f (4) 1,2-dihydro-1,1-dimetyl-Z-oxo-S-NTÉÜIÉZA-Iriazol-l-yl)mety1naﬁo[2,l-b]ﬁ1ran-7- karbonitril, _ - de följande föreningarna ur gruppënÖÖ/llflñl (1) 4- [2-(4-cyanofenyl)-3 -(1 ,2,4-tn'azo1-1-yl)propyl]-bensonitril, (2) 4-[1-(4-k1ofbensy1p-(1 ,z,4-uiazoli1-yïyl]bensoniuil, (3) 4-[2-(1 ,2,4-t1'iaZ0l-1-y1)-1-(4-[üíﬂu bensyl)etylbensonitl'il, (4) 4- [2-(1 ,2,4-triazo1-1-yl)-l-(4-[tríﬂu ]bensyl)etyl]-bensonitriL - de följande föreningarna ur grupperMT" (1) 6-[2-(4-cyanofenyl)-3-(1,2A-triazolﬁšropyﬂnikotinonitril, (2) 4-[1 -(1,2,4-triazol- 1 -yl-metyD-Z-(Söfrxnetyl]pyrid-2-yl)etyl]-benzonitriL - föreningar (aa) ur formeln (I)aa 0:\users\CBN\DOK\word-dok\P32.225-kn.doc ll |lllll|l I un '1 111 10. 15 20 25 512 618 15 m__ vari R betecknar väte, acetyl, heptanoyl eller bensoyl, - föreningen (ab) l0-(2-propinyl)-oestr-4-en-3, 1 7-dion, - föreningen (ac) 6-metylenandrosta-1,4-dien-3,17-dion, - föreningen (ad) 4-aminoandrosta-1,4,6-trien-3,l7-dion, - föreningen (ae) androsta-1,4,6-trien-3,l7-dion.

8.Användningenligtlcrav 1, k än n e t e c k n a d därav,attsåsom aromatashämmare användes 5-(p-cyanofenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[l,5-a]pyridin eller ett farmaceutiskt användbart syraadditionssalt därav.

9. Användning enligt krav 1, aromatashärnmare användes (-)-5-(p-cyanofenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[I,5-a]pyridin eller ett farmaceutiskt användbart syraadditionssalt därav. lO. Användning enligt krav 1, aromatashämmare användes en av följande föreningar kännetecknad därav,attsåsom kännetecknad därav,attsâsom -4-[a-(4-cyanofenyD-5-isotiazolylrnetyH-bensonitril, -4-[a-(4-cyanofenyl)-a-ﬂuor- 1-(1 ,2,4-triazolyl)metyl]-bensonitril, -4-[a-(4-cyanofenyD-1 -(1 ,2,4-triazolyl)metyl] -bensoniu-il, -4-[a-(4-cyanofenyl)-(2-tetrazolyDmetyH-bensonitril, 4-[a-(4-¿yan0feny1)-1-(1,2,3-uiaz01y1)me:y1]-bens0niui1, -4-[ot-(4-cyanofenyD-l-irnidazolylmetyH-bensonitril, eller ett farmaceutiskt användbart salt därav. O:\users\CBN\DOK\word-dok\l>32225-kn.doc