DE4213005B4

DE4213005B4 - Verwendung von Aromatasehemmern zur Empfängnisverhütung bei weiblichen Primaten ohne Beeinflussung des menstruellen Zyklus

Info

Publication number: DE4213005B4
Application number: DE4213005A
Authority: DE
Inventors: Ajay Prof. Dr. Bhatnagar
Original assignee: Novartis AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1991-04-24
Filing date: 1992-04-21
Publication date: 2005-12-08
Anticipated expiration: 2012-04-22
Also published as: GB2256137B; PT100409B; AU1509292A; JPH05112467A; ITRM920310A1; CH683151A5; US5583128A; IL101688A; AU654540B2; DK53392D0; PT100409A; ZA922931B; IT1257474B; SE9201249D0; NO921575D0; DK176332B1; NO300156B1; IE64875B1; DK53392A; SE9201249L

Abstract

Verwendung von Aromatasehemmern zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten, die die Aromatasehemmer in einer solchen Dosierung enthalten, dass bei weiblichen Primaten im fortpflanzungsfähigen Alter die Empfängnis verhütet wird, ohne dass der menstruelle Zyklus des weiblichen Primaten wesentlich beeinflusst wird, wobei der Aromatasehemmer für die in vitro-Hemmung der Aromataseaktivität einen IC₅₀-Wert von 10^-5mol/l oder kleiner aufweist und der Aromatasehemmer bei der in vivo-Aromatasehemmung in einer Dosis von 10 mg/kg oder darunter effektiv ist.

Description

Eine Schwangerschaft bei Primaten einschliesslich Menschen tritt ein, wenn sich eine befruchtete Eizelle in der Uterusschleimhaut implantiert hat. Im Verlauf des weiblichen Zyklus kommt es gesteuert durch die Hypophysenvorderlappenhormone FSH und LH zur Follikelreifung und zum Eisprung (Ovulation), worauf die Eizelle in den Trichter des Eileiters entlassen wird. Trifft eine Samenzelle auf das Ovum, erfolgt die Befruchtung. Für seinen Weg durch den Eileiter in den Uterus benötigt das befruchtete Ei 3-4 Tage.
Während dieser Zeit entwickelt es sich über eine Reihe von Teilungsvorgängen zum Blastocysten, der etwa 7 Tage nach der Befruchtung in das Uterusgewebe implantiert wird.

Die klassische hormonelle Antikonzeption (die "Pille") beruht auf der Hemmung der Ovulation. Bei den verwendeten Präparaten handelt es sich um eine Kombination von synthetischen Gestagenen und Oestrogenen, die über einen negativen Feed-back-Mechanismus die Sekretion der gonadotropen Hormone LH und FSH und damit die Follikelreifung und den Eisprung hemmen.

Die sogenannte "Minipille" besteht aus niedrig dosiertem Gestagen. Kontrazeptiva dieser Art greifen nicht inhibierend in den Zyklus ein, sondern stimulieren die Produktion von Cervixschleim und verändern dessen physikalische Beschaffenheit so, dass die Spermien ihn nicht mehr passieren können. Diese Form der Antikonzeption beruht ausschliesslich auf einer durch physikalische Veränderung des Cervixschleims hervorgerufenen mechanischen Barriere und ist deshalb weniger sicher als die Einnahme von Ovulationshemmern, andererseits aber mit weniger Risiken (Nebenwirkungen) verbunden.

Sehr wünschenswert wäre es, wenn man die Vorteile der "Pille" – grosses Mass an Sicherheit – mit denen der "Minipille" – keine Beeinflussung des weiblichen Zyklus – verbinden könnte.

Wir haben nun gefunden, dass es überraschenderweise möglich ist, durch Verabreichung von Aromatasehemmern an weibliche Primaten einschliesslich Menschen eine zuver lässige Antikonzeption zu bewirken und dabei den menstruellen Zyklus des weiblichen Primaten im wesentlichen nicht zu beeinflussen.

Substanzen, die das Enzym Aromatase hemmen, sind bereits bekannt. Weiterhin sind Aromatasehemmer bereits als Antifertilitätsmittel für Frauen im fortpflanzungsfähigen Alter vorgeschlagen worden (s. z.B. EP 0340153 A1 Seite 3, Zeilen 5-6). In allen diesen Fällen soll der Aromatasehemmer jedoch dazu dienen, den Oestrogenspiegel des weiblichen Säugers so zu senken, dass neben der Implantation auch die Ovulation gehemmt wird. Es bedarf keiner weiteren Erklärung, dass der weibliche Zyklus dabei – genau wie bei der klassischen "Pille" – massiv beeinflusst wird.

Im Gegensatz dazu zielt die vorliegende Erfindung auf die Verwendung von Aromatasehemmern zur Empfängnisverhütung (Antikonzeption) bei weiblichen Primaten im fort pflanzungsfähigen Alter, bei der der menstruelle Zyklus des weiblichen Primaten im wesentlichen unbeeinflusst bleibt. Die kontrazeptive Wirkung der Aromatasehemmer ist reversibel, d.h. nach deren Absetzung kann bei den behandelten Primaten bereits im nächsten Zyklus eine Schwangerschaft eintreten.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung von Aromatasehemmern zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten, die die Aromatasehemmer in einer solchen Dosierung enthalten, dass bei weiblichen Primaten im fortpflanzungsfähigen Alter die Empfängnis verhütet wird, ohne dass der menstruelle Zyklus des weiblichen Primaten wesentlich beeinflusst wird, wobei der Aromatasehemmer für die in vitro-Hemmung der Aromataseaktivität einen IC₅₀-Wert von 10^-5mol/l oder kleiner aufweist und der Aromatasehemmer bei der in vivo-Aromatasehemmung in einer Dosis von 10 mg/kg oder darunter effektiv ist.

Zur Empfängnisverhütung wird der Aromatasehemmer maximal nur so hoch dosiert, dass der menstruelle Zyklus des weiblichen Primaten im wesentlichen unbeeinflusst bleibt.

Die Absoluthöhe der für die antikonzeptive Wirkung erforderlichen Tagesdosen hängt ganz von der Art des verwendeten Aromatasehemmers ab. Bei den erfindungsgemäss verwendbaren, hochaktiven Aromatasehemmern liegen die Tagesdosen in der Regel zwischen etwa 0,05 mg bis etwa 30 mg, bezogen auf ein Individuum von etwa 60 kg Körpergewicht, wobei bevorzugt Einzeldosen von etwa 0,01 mg bis etwa 20 mg verabreicht werden. Die Tagesdosen können bei weniger aktiven Aromatasehemmern jedoch auch höher liegen.

Der Erfindungsgegenstand beinhaltet, dass der menstruelle Zyklus im wesentlichen so verläuft wie dieser ohne Gabe der Aromatasehemmer verlaufen würde. Es kommt nicht zu einer durch Gabe des Aromatasehemmers bedingten wesentlichen Zyklusstörung, einer Hinausschiebung oder Vorverschiebung der Menstruation.

Unter "Primaten" sind – gemäss üblicher Definition – Halbaffen, Affen und Menschen zu verstehen. Weibliche Primaten zeichnen sich dadurch aus, dass sie alle über eine sehr ähnliche Reproduktiv-Endokrinologie verfügen, die sehr grosse Unterschiede zur Reproduktiv-Endokrinologie anderer Säugetiere, z.B. von Nagetieren, aufweist.

Die erfindungsgemässe antikonzeptionelle Wirkung von Aromatasehemmern bei Primaten kann z.B. mittels folgender Versuchsanordnung festgestellt werden:
Weibliche Affen werden in der fruchtbaren Phase des Zyklus mit erwiesenermassen fruchtbaren männlichen Artgenossen kohabitiert. Nach der Ovulation werden die weiblichen Tiere mit einem Aromatasehemmer behandelt. Unter den gleichen experimentellen Bedingungen wird eine nicht mit Testsubstanz behandelte Kontrolle durchgeführt und die Inzidenz von Schwangerschaften in der Behandlungsgruppe mit der in der unbehandelten Kontrollgruppe verglichen. Zur Beurteilung der Regelmässigkeit des Zyklus werden während der gesamten Versuchsdauer geeignete Parameter, z. B. Basaltemperatur, Hormonspiegel, wie Serum-Hormonspiegel, insbesondere der Serum-Progesteronspiegel, und/oder das Eintreten der Menstruation zum erwarteten Zeitpunkt gemessen. Ferner können Parameter des nachfolgenden Zyklus, beispielsweise das Einsetzen der Menstruation, die Länge der lutealen Phase und/oder die Follikelfunktion herangezogen werden um nachzuweisen, dass der menstruelle Zyklus der mit einem erfindungsgemäss verwendeten Aromatasehemmer behandelten Primaten im wesentlichen unbeeinflusst bleibt. Im Falle einer erfindungsgemässen Verwendung der Aromatasehemmer tritt bei den behandelten Primaten keine Schwangerschaft auf, und der menstruelle Zyklus verläuft im wesentlichen mit der gewohnten Regelmässigkeit (d.h. im wesentlichen wie ohne Gabe von Aromatasehemmern), was beispielsweise daraus hervorgeht, dass die Menstruation zum erwarteten Zeitpunkt eintritt, die Länge des Zyklus, die Länge der lutealen Phase, das Progesteron-Profil und/oder die Follikelfunktion beim nachfolgenden Zyklus im wesentlichen unbeeinflusst bleiben.

Die minimale effektive Dosis, die für die erfindungsgemässe Verwendung eines Aromatasehemmers erforderlich ist, kann experimentell, z. B. an Affen, bestimmt werden, beispielsweise durch folgende Versuchsanordnungen:

a) Die Gesamtdosis des verabreichten Aromatasehemmers wird so weit reduziert bis keine antikonzeptive Wirkung mehr beobachtet wird, d.h. bis ein signifikanter Teil der Tiere schwanger wird; und/oder
b) Die Behandlungsdauer wird so weit reduziert, bis keine kontrazeptive Wirkung mehr beobachtet wird, d.h. bis ein signifikanter Teil der Tiere oder alle Tiere schwanger werden.

Definitionsgemäss ist die minimale Dosis die niedrigste Dosis an Wirkstoff, die zu einer gegenüber der unbehandelten Kontrolle signifikant reduzierten Schwangerschaftsinzidenz führt.

Signifikant bedeutet signifikant nach den gängigen Methoden der Statistik, z.B. Student's t-Test.

Die Applikationsdauer der erfindungsgemäss verwendeten Aromatasehemmer ist so zu wählen, dass der menstruelle Zyklus des weiblichen Primaten im wesentlichen nicht beeinflusst wird. Beispielsweise kann die Applikation nach der Ovulation beginnen, z.B. zwei bis drei Tage nach der Ovulation, und über von etwa fünf bis sechs Tagen bis etwa gegen Ende des Zyklus dauern.

Unter "Aromatasehemmern" sind Substanzen zu verstehen, die das Enzym Aromatase (= Oestrogensynthetase) hemmen, welches für die Umwandlung von Androgenen zu Oestrogenen verantwortlich ist. Vorzugsweise handelt es sich bei der vorliegenden Erfindung um selektive Aromatasehemmer, d.h. solche, die ausser der Aromatasehemmung möglichst keine weiteren, unerwünschten Hemmwirkungen auf die Biosynthese anderer Steroidhormone, wie Gestagene, Androgene, Gluco- und Mineralocorticoide, aufweisen und z.B. keine adrenale Hypertrophie induzieren.

Aromatasehemmer können eine nichtsteroidale oder eine steroidale chemische Struktur aufweisen. Gemäss der vorliegenden Erfindung können sowohl nicht steroidale Aromatasehemmer als auch steroidale Aromatasehemmer verwendet werden.

Unter Aromatasehemmern sind solche Substanzen zu verstehen, die bei er Bestimmung der in vitro-Hemmung der Aromataseaktivität IC₅₀-Werte von 10^-5 mol/l oder kleiner, insbesondere 10^-6 mol/l oder kleiner, vorzugsweise 10^-7 mol/l oder kleiner und vor allen Dingen 10^-8 mol/l oder kleiner aufweisen.

Die in vitro-Hemmung der Aromataseaktivität kann z.B. mit den Methoden, die in J. Biol. Chem. 249, 5364 (1974) oder in J. Enzyme Inhib. 4 169 (1990) beschrieben sind, gezeigt werden. Ferner können IC₅₀-Werte für die Aromatasehemmung z.B. in vitro mit einer "direct product isolation" Methode, welche die Hemmung der Umwandlung von 4-¹⁴C-Androstendion zu 4-¹⁴C-Oestron in menschlichen plazentalen Mikrosomen betrifft, erhalten werden.

Unter Aromatasehemmern sind solche Substanzen zu verstehen, für welche die minimale effektive Dosis bei der in vivo-Aromatasehemmung bei 10 mg/kg oder darunter, insbesondere 1 mg/kg oder darunter, vorzugsweise 0,1 mg/kg oder darunter und vor allen Dingen 0,01 mg/kg oder darunter beträgt.

Die in vivo Aromatasehemmung kann z.B. nach folgender Methode bestimmt werden [s. J. Enzyme Inhib. 4, 179 (1990)]: Androstendion (30 mg/kg subkutan) wird allein bzw. zusammen mit einer Verbindung der Erfindung (oral oder subkutan) 4 Tage lang an nicht geschlechtsreife weibliche Ratten verabreicht. Nach der vierten Anwendung werden die Ratten getötet, die Uteri isoliert und gewogen. Die Aromatasehemmung wird bestimmt durch das Ausmass, in dem die durch die Verabreichung von Androstendion allein verursachte Uterushypertrophie durch die gleichzeitige Verabreichung der erfindungsgemässen Verbindung unterdrückt bzw. verringert wird.

Beispielhaft seien als Aromatasehemmer die folgenden Gruppen von Verbindungen angeführt. Jede einzelne dieser Gruppen bildet eine Gruppe von Aromatasehemmern, die erfolgreich gemäss der vorliegenden Erfindung angewendet werden kann:

(a) Die Verbindungen der Formel I und I* wie in EP 0165904 A2 definiert. Dies sind vorzugsweise die Verbindungen der Formel I,

worin R₁ Wasserstoff, Niederalkyl; Niederalkyl, das durch Hydroxy, Niederalkoxy, Niederalkanoyloxy, Niederalkanoyl, Amino, Niederalkylamino, Diniederalkylamino, Halogen, Sulfo, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl oder Cyano substituiert ist; Nitro, Halogen, Hydroxy, Niederalkoxy, Niederalkanoyloxy, Phenylsulfonyloxy, Niederalkylsulfonyloxy, Mercapto, Niederalkylthio, Niederalkylsulfinyl, Niederalkylsulfonyl, Niederalkanoylthio, Amino, Niederalkylamino, Diniederalkylamino, Niederalkylenamino, N-Morpholino, N-Thiomorpholino, gegebenenfalls in 4-Stellung Niederalkyl-substituiertes N-Piperazino, Triniederalkylammonio, Sulfo, Niederalkoxysulfonyl, Sulfamoyl, Niederalkylsulfamoyl, Diniederalkylsulfamoyl, Formyl; Iminomethyl, das gegebenenfalls am Stickstoff durch Hydroxy, Niederalkoxy, Niederalkanoyloxy, Niederalkyl, Phenyl oder Amino substituiert ist; C₂-C₇-Alkanoyl, Benzoyl, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, Niederalkylcarbamoyl, Diniederalkylcarbamoyl, Cyano, 5-Tetrazolyl, gegebenenfalls Niederalkyl-substituiertes 4,5-Dihydro-2-oxazolyl oder Hydroxycarbamoyl bedeutet; und R₂ für Wasserstoff, Niederalkyl, Phenyl-niederalkyl, Carboxy-niederalkyl, Niederalkoxycarbonyl-niederalkyl, Halogen, Hydroxy, Niederalkoxy, Niederalkanoyloxy, Mercapto, Niederalkylthio, Phenyl-niederalkylthio, Phenylthio, Niederalkanoylthio, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl oder Niederalkanoyl steht; die 7,8-Dihydroderivate davon; und die Verbindungen der Formel I*,

worin n für 0, 1, 2, 3 oder 4 steht; und R₁ und R₂ wie oben unter Formel I definiert sind; wobei der Phenylring in den Resten Phenylsulfonyloxy, Phenyliminomethyl, Benzoyl, Phenyl-niederalkyl, Phenyl-niederalkylthio und Phenylthio unsubstituiert oder durch Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen substituiert sein kann; wobei in einer Verbindung der Formel I* die beiden Substituenten C₆H₄-R₁ und R₂ an jedem der gesättigten Kohlenstoffatome des gesättigten Rings angeknüpft sein können, entweder beide am selben Kohlenstoffatom oder beide an verschiedenen Kohlenstoffatomen, und pharmazeutisch anwendbare Salze davon.

Als Einzelverbindungen sind hier besonders hervorzuheben:

(1) 5-(p-Cyanophenyl)imidazo[1,5-a]pyridin,
(2) 5-(p-Ethoxycarbonylphenyl)imidazo[1,5-a]pyridin,
(3) 5-(p-Carboxyphenyl)imidazo[1,5-a]pyridin,
(4) 5-(p-tert-Butylaminocarbonylphenyl)imidazo[1,5-a]pyridin,
(5) 5-(p-Ethoxycarbonylphenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridin,
(6) 5-(p-Carboxyphenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridin,
(7) 5-(p-Carbamoylphenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridin,
(8) 5-(p-Tolyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridin,
(9) 5-(p-Hydroxymethylphenyl)imidazo[1,5-a]pyridin,
(10) 5-(p-Cyanophenyl)-7,8-dihydroimidazo[1,5-a]pyridin,
(11) 5-(p-Bromphenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridin,
(12) 5-(p-Hydroxymethylphenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridin,
(13) 5-(p-Formylphenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridin,
(14) 5-(p-Cyanophenyl)-5-methylthio-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridin,
(15) 5-(p-Cyanophenyl)-5-ethoxycarbonyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridin,
(16) 5-(p-Aminophenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridin,
(17) 5-(p-Formylphenyl)imidazo[1,5-a]pyridin,
(18) 5-(p-Carbamoylphenyl)imidazo[1,5-a]pyridin,
(19) 5H-5-(4-tert-Butylaminocarbonylphenyl)-6,7-dihydropyrrolo[1,2-c]imidazol,
(20) 5H-5-(4-Cyanophenyl)-6,7-dihydropyrrolo[1,2-c]imidazol,
(21) 5H-5-(4-Cyanophenyl)-6,7,8,9-tetrahydroimidazo[1,5-a]azepin,
(22) 5-(4-Cyanophenyl)-6-ethoxycarbonylmethyl-5,6,7,8-tetrahydroim idazo[1,5-a]pyridin,
(23) 5-(4-Cyanophenyl)-6-carboxymethyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridin,
(24) 5-Benzyl-5-(4-Cyanophenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridin,
(25) 7-(p-Cyanophenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1;5-a]pyridin,
(26) 7-(p-Carbarnoylphenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridin,
(27) 5-(p-Cyanophenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridin (= Fadrozol).

(b) Die Verbindungen der Formel I wie in EP 0236940 A2 definiert. Dies sind vorzugsweise die Verbindungen der Formel I,

worin R und R₀ unabhängig voneinander Wasserstoff oder Niederalkyl bedeuten, oder R und R₀, die an benachbarten Kohlenstoffatomen stehen und zusammen mit dem Benzolring, an den sie gebunden sind, einen Naphthalin- oder Tetrahydronaphthalinring bilden; worin R₁ Wasserstoff, Niederalkyl, Aryl, Aryl-niederalkyl oder Niederalkenyl bedeutet; R₂ Wasserstoff, Niederalkyl, Aryl, Aryl-niederalkyl, (Niederalkyl, Aryl oder Aryl-niederalkyl)-thio oder Niederalkenyl bedeutet, oder worin R₁ und R₂ zusammen Niederalkyliden oder C₄-C₆-Alkylen bedeuten; worin W 1-Imidazolyl, 1-(1,2,4 oder 1,3,4)-Triazolyl, 3-Pyridyl oder einen der genannten heterocyclischen Reste substituiert durch Niederalkyl bedeutet; und Aryl im Rahmen der obigen Definitionen die folgenden Bedeutungen hat: Phenyl, das unsubstituiert oder durch einen oder zwei Substituenten aus der Gruppe Niederalkyl, Niederalkoxy, Hydroxy, Niederalkanoyloxy, Nitro, Amino, Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-Niederalkylcarbamoyl, N,N-Diniederalkylcarbamoyl, Niederalkanoyl, Benzoyl, Niederalkylsulfonyl, Sulfamoyl, N-Niederalkylsulfamoyl und N,N-Diniederalkylsulfamoyl substituiert ist; ferner Thienyl, Indolyl, Pyridyl oder Furyl, oder einen der vier letztgenannten heterocyclischen Reste, der durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Cyano oder Halogen monosubstituiert ist; sowie pharmazeutisch anwendbare Salze davon.

Als Einzelverbindungen daraus sind besonders hervorzuheben:

(1) 4-[alpha-(4-Cyanophenyl)-1-imidazolylmethyl]-benzonitril,
(2) 4[alpha-(3-Pyridyl)-1-imidazolylmethyl]-benzonitril,
(3) 4[alpha-(4-Cyanobenzyl)-1-imidazolylmethyl]-benzonitril,
(4) 1-(4-Cyanophenyl)-1-(1-imidazolyl)-ethylen,
(5) 4-[alpha-(4-Cyanophenyl)-1-(1,2,4-triazolyl)methyl]-benzonitril,
(6) 4-[alpha-(4-Cyanophenyl)-3-pyridylmethyl]-benzonitril.

(c) Die Verbindungen der Formel I wie in EP 0408509 A2 definiert. Dies sind vorzugsweise die Verbindungen der Formel I

worin Tetr 1- oder 2-Tetrazolyl, welches unsubstituiert oder in 5-Stellung durch Niederalkyl, Phenylniederalkyl oder Niederalkanoyl substituiert ist, bedeutet; R₁ und R₂ unabhängig voneinander Wasserstoff; Niederalkyl, welches unsubstituiert oder durch Hydroxy, Niederalkoxy, Halogen, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, (Amino, Niederalkylamino oder Diniederalkylamino)-carbonyl oder Cyano substituiert ist; Niederalkenyl, Aryl, Hetaryl, Arylniederalkyl, C₃-C₆-Cycloalkyl, C₃-C₆-Cycloalkylniederalkyl, Niederalkylthio, Arylthio oder Arylniederalkylthio bedeuten; oder R₁ und R₂ zusammen C₄-C₆ geradkettiges Alkylen, welches unsubstituiert oder durch Niederalkyl substituiert ist, oder eine Gruppe -(CH₂)_m-1,2-Phenylen-(CH₂)_n-, worin m und n unabhängig voneinander 1 oder 2 bedeuten und 1,2-Phenylen unsubstituiert oder wie Phenyl gemäss der Definition von Aryl unten substituiert ist, oder Niederalkyliden, welches unsubstituiert oder durch Aryl mono- oder disubstituiert ist, bedeuten; und R und R₀ unabhängig voneinander Wasserstoff oder Niederalkyl bedeuten; oder R und R₀ zusammen, an benachbarten Kohlenstoffatomen des Benzolrings sitzend, eine Benzogruppe, die unsubstituiert oder wie Phenyl gemäss der Definition von Aryl unten substituiert ist, bedeuten; wobei in den obigen Definitionen Aryl jeweils Phenyl, welches unsubstituiert oder durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe bestehend aus Niederalkyl, Niederalkoxy, Hydroxy, Niederalkanoyloxy, Nitro, Amino, Halogen, Trifluormethyl, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, (Amino, Niederalkylamino oder Diniederalkylamino)-carbonyl, Cyano, Niederalkanoyl, Benzoyl, Niederalkylsulfonyl und (Amino, Niederalkylamino oder Diniederalkylamino)-sulfonyl substituiert ist, bedeutet; wobei in den obigen Definitionen Hetaryl einen aromatischen heterocyclischen Rest aus der Gruppe bestehend aus Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Furanyl, Thienyl, Isoxazolyl, Oxazolyl, Oxadiazolyl, Isothiazolyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Triazinyl, Indolyl, Isoindolyl, Benzimidazolyl, Benzotriazolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzoxazolyl, Benzothiazolyl, Benzoxadiazolyl, Benzothiadiazolyl, Chinolyl und Isochinolyl, welcher unsubstituiert oder wie Phenyl gemäss der Definition von Aryl oben substituiert ist, bedeutet; und pharmazeutisch anwendbare Salze davon.

Als Einzelverbindungen daraus sind besonders hervorzuheben:

(1) 4-(2-Tetrazolyl)methyl-benzonitril,
(2) 4-[α-(4-Cyanophenyl)-(2-tetrazolyl)methyl]-benzonitril,
(3) 1-Cyano-4-(1-tetrazolyl)methyl-naphthalin,
(4) 4-[α-(4-Cyanophenyl)-(1-tetrazolyl)methyl]-benzonitril.

(d) Die Verbindungen der Formel I wie in der europäischen Patentanmeldung Nr. 91810110.6 definiert. Dies sind vorzugsweise die Verbindungen der Formel I,

worin X Halogen, Cyano, Carbamoyl, N-Niederalkylcarbamoyl,
N-Cycloalkylniederalkylcarbamoyl, N,N-Diniederalkylcarbamoyl, N-Arylcarbamoyl, Hydroxy, Niederalkoxy, Arylniederalkoxy oder Aryloxy bedeutet, wobei Aryl für Phenyl oder Naphthyl, welches jeweils unsubstituiert oder durch Niederalkyl, Hydroxy, Niederalkoxy, Halogen und/oder Trifluormethyl substituiert ist, steht; Y für eine Gruppe -CH₂-A steht, in der A 1-Imidazolyl, 1-(1,2,4-Triazolyl), 1-(1,3,4-Triazolyl), 1-(1,2,3-Triazolyl), 1-(1,2,5-Triazolyl), 1-Tetrazolyl oder 2-Tetrazolyl bedeutet, oder Y Wasserstoff bedeutet, R₁ und R₂ unabhängig voneinander Wasserstoff, Niederalkyl oder eine Gruppe -CH₂-A wie für Y definiert bedeuten, oder R₁ und R₂ zusammen -(CH₂)_n-, worin n für 3, 4 oder 5 steht, bedeuten, mit der Massgabe, dass einer der Reste Y, R₁ oder R₂ für eine Gruppe -CH₂-A steht, mit der weiteren Massgabe, dass in einer Gruppe -CH₂-A als Bedeutung von R₁ oder R₂ A von 1-Imidazolyl verschieden ist, wenn X Brom, Cyano oder Carbamoyl bedeutet, und mit der Massgabe, dass in einer Gruppe -CH₂-A als Bedeutung von Y A von 1-Imidazolyl verschieden ist, wenn X Halogen oder Niederalkoxy bedeutet, R₁ für Wasserstoff steht und R₂ Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet, und pharmazeutisch anwendbare Salze davon.

Als Einzelverbindungen daraus sind besonders hervorzuheben:

(1) 7-Cyano-4-[1-(1,2,4-triazolyl)methyl]-2,3-dimethylbenzofuran,
(2) 7-Cyano-4-(1-imidazolylmethyl)-2,3-dimethylbenzofuran,
(3) 7-Carbamoyl-4-(1-imidazolylmethyl)-2,3-dimethylbenzofuran,
(4) 7-N-(Cyclohexylmethyl)carbamoyl-4-(1-imidazolylmethyl)-2,3-dimethylbenzofuran.

(e) Die Verbindungen der Formel I wie in der schweizerischen Patentanmeldung 1339/90-7 definiert. Dies sind vorzugsweise die Verbindungen der Formel I,

worin die punktierte Linie eine zusätzliche Bindung oder keine zusätzliche Bindung bedeutet, Az für über ein Ringstickstoffatom gebundenes Imidazolyl, Triazolyl oder Tetrazolyl steht, wobei jeder dieser Reste unsubstituiert oder an Kohlenstoffatomen durch Niederalkyl oder Arylniederalkyl substituiert ist, Z Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-Niederalkylcarbamoyl, N,N-Diniederalkylcarbamoyl, N-Arylcarbamoyl, Cyano, Halogen, Hydroxy, Niederalkoxy, Arylniederalkoxy, Aryloxy, Niederalkyl, Trifluormethyl oder Arylniederalkyl bedeutet, und R₁ und R₂ unabhängig voneinander für Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy, Hydroxy, Halogen oder Trifluormethyl stehen; wobei Aryl für Phenyl oder Naphthyl steht, welche jeweils unsubstituiert oder durch einen oder zwei Substituenten aus der Gruppe bestehend aus Niederalkyl, Niederalkoxy, Hydroxy, Halogen und Trifluormethyl substituiert sind; mit der Massgabe, dass sowohl Z als auch R₂ nicht für Hydroxy in 8-Stellung stehen, und pharmazeutisch anwendbare Salze davon.

Als Einzelverbindungen daraus sind besonders hervorzuheben:

(1) 6-Cyano-l-(1-imidazolyl)-3,4-dihydronaphthalin,
(2) 6-Cyano-1-[1-(1,2,4-triazolyl)]-3,4-dihydronaphthalin,
(3) 6-Chlor-l-(1-imidazolyl)-3,4-dihydronaphthalin,
(4) 6-Brom-1-(1-imidazolyl)-3,4-dihydronaphthalin.

(f) Die Verbindungen der Formel I wie in der schweizerischen Patentanmeldung 3014/90-0 definiert. Dies sind vorzugsweise die Verbindungen der Formel I,

worin Z einen fünfgliedrigen, Stickstoff enthaltenden heteroaromatischen Ring ausgewählt aus der Gruppe 5-Isothiazolyl, 5-Thiazolyl, 5-Isoxazolyl, 5-Oxazolyl, 5-(1,2,3-Thiadiazolyl), 5-(1,2,3-Oxadiazolyl), 3-(1,2,5-Thiadiazolyl), 3-(1,2,5-Oxadiazolyl), 4-Isothiazolyl, 4-Isoxazolyl, 4-(1,2,3-Thiadiazolyl), 4-(1,2,3-Oxadiazolyl), 2-(1,3,4-Thiadiazolyl), 2-(1,3,4-Oxadiazolyl), 5-(1,2,4-Thiadiazolyl) und 5-(1,2,4-Oxadiazolyl) bedeutet; R und R₀ Wasserstoff bedeuten; oder R und R₀ zusammen für eine Benzogruppe, die unsubstituiert oder durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Hydroxy, Halogen oder Trifluormethyl substituiert ist, stehen; R₁ Wasserstoff, Hydroxy, Chlor oder Fluor bedeutet; R₃ Wasserstoff bedeutet; R₂ für Wasserstoff, Niederalkyl oder Phenyl, welches unsubstituiert oder durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Hydroxy, Halogen, Trifluormethyl oder Cyano substituiert ist, steht; oder R₁ und R₂ zusammen Methyliden bedeuten; oder R₂ und R₃ zusammen -(CH₂)₃- bedeuten; oder R₁ und R₂ und R₃ zusammen für eine Gruppe =CH-(CH₂)₂- stehen, wobei die Einfachbindung am Benzolring angeknüpft ist; X für Cyano steht; und X ferner Halogen bedeuten kann, wenn R₂ und R₃ zusammen für -(CH₂)₃- stehen oder R₁ und R₂ und R₃ zusammen eine Gruppe =CH-(CH₂)₂- bedeuten; und phramazeutisch anwendbare Salze davon.

Als Einzelverbindungen daraus sind besonders hervorzuheben:

(1) 4-[α-(4-Cyanophenyl)-α-hydroxy-5-isothiazolylmethyl]-benzonitril,
(2) 4-[α-(4-Cyanophenyl)-5-isothiazolylmethyl]-benzonitril,
(3) 4-[α-(4-Cyanophenyl)-5-thiazolylmethyl]-benzonitril,
(4) 1-(4-Cyanophenyl)-1-(5-thiazolyl)-ethylen,
(5) 6-Cyano-1-(5-isothiazolyl)-3,4-dihydronaphthalin,
(6) 6-Cyano-1-(5-thiazolyl)-3,4-dihydronaphthalin.

(g) Die Verbindungen der Formel VI wie in der schweizerischen Patentanmeldung 3014/90-0 definiert. Dies sind vorzugsweise die Verbindungen der Formel VI,

worin Z einen fünfgliedrigen, Stickstoff enthaltenden heteroaromatischen Ring ausgewählt aus der Gruppe 5-Isothiazolyl, 5-Thiazolyl, 5-Isoxazolyl, 5-Oxazolyl, 5-(1,2,3-Thiadiazolyl), 5-(1,2,3-Oxadiazolyl), 3-(1,2,5-Thiadiazolyl), 3-(1,2,5-Oxadiazolyl), 4-Isothiazolyl, 4-Isoxazolyl, 4-(1,2,3-Thiadiazolyl), 4-(1,2,3-Oxadiazolyl), 2-(1,3,4-Thiadiazolyl), 2-(1,3,4-Oxadiazolyl), 5-(1,2,4-Thiadiazolyl) und 5-(1,2,4-Oxadiazolyl) bedeutet; R und R₀ Wasserstoff bedeuten; oder R und R₀ zusammen für eine Benzogruppe, die unsubstituiert oder durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Hydroxy, Halogen oder Trifluormethyl substituiert ist, stehen; R₁ Wasserstoff, Hydroxy, Chlor oder Fluor bedeutet; R₃ Wasserstoff bedeutet; R₂ für Wasserstoff, Niederalkyl oder Phenyl, welches unsubstituiert oder durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Hydroxy, Halogen, Trifluormethyl, Arylniederalkoxy oder Aryloxy substituiert ist, steht; oder R₁ und R₂ zusammen Methyliden bedeuten und W₂ für Halogen, Hydroxy, Niederalkoxy, Arylniederalkoxy oder Aryloxy steht; wobei Aryl jeweils für Phenyl steht, das unsubstituiert oder durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Hydroxy, Halogen oder Trifluormethyl substituiert ist; und pharmazeutisch anwendbare Salze davon.

Als Einzelverbindungen daraus sind besonders hervorzuheben:

(1) Bis-(4,4'-bromphenyl)-(5-isothiazolyl)-methanol,
(2) Bis-(4,4'-bromphenyl)-(5-isothiazolyl)-methan,
(3) Bis-(4,4'-bromphenyl)-(5-thiazolyl)-methanol,
(4) Bis-(4,4'-bromphenyl)-(5-thiazolyl)-methan.

(h) Die Verbindungen der Formel I wie in der schweizerischen Patentanmeldung 3923/90-4 definiert. Dies sind vorzugsweise die Verbindungen der Formel I,

worin Z Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Indolyl, Isoindolyl, Benzimidazolyl, Benzopyrazolyl, Benzotriazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Triazinyl, Chinolinyl oder Isochinolinyl bedeutet, wobei alle diese Reste über ihren heterocyclischen Ring gebunden sind und wobei alle diese Reste unsubstituiert oder durch Niederalkyl, Hydroxy, Niederalkoxy, Halogen oder Trifluormethyl substituiert sind; R₁ und R₂ unabhängig voneinander Wasserstoff oder Niederalkyl bedeuten; oder R₁ und R₂ zusammen für C₃-C₄-Alkylen oder für eine Benzogruppe, die unsubstituiert oder wie unten für Aryl angegeben substituiert ist, stehen; R für Wasserstoff, Niederalkyl, Aryl oder Heteroaryl steht, und X Cyano, Carbamoyl, N-Niederalkylcarbamoyl, N,N-Diniederalkylcarbamoyl, N,N-Niederalkylencarbamoyl; durch -O-, -S- oder -NR''- unterbrochenes N,N-Niederalkylencarbamoyl, worin R" für Wasserstoff, Niederalkyl oder Niederalkanoyl steht; N-Cycloalkylcarbamoyl, N-(Niederalkyl-substituiertes Cycloalkyl)-carbamoyl, N-Cycloalkylniederalkylcarbamoyl, N-(Niederalkyl-substituiertes Cycloalkyl)-niederalkylcarbamoyl, N-Arylniederalkylcarbamoyl, N-Arylcarbamoyl, N-Hydroxycarbamoyl, Hydroxy, Niederalkoxy, Arylniederalkoxy oder Aryloxy bedeutet; und worin X ferner für Halogen steht, wenn Z Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Indolyl, Isoindolyl, Benzimidazolyl, Benzopyrazolyl oder Benzotriazolyl bedeutet; worin Aryl Phenyl oder Naphthyl bedeutet, wobei diese Reste unsubstituiert oder durch 1 bis 4 Substituenten aus der Gruppe bestehend aus Niederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkinyl, Niederalkylen (angeknüpft an zwei benachbarten C-Atomen), C₃-C₈-Cycloalkyl, Phenylniederalkyl, Phenyl; Niederalkyl, das seinerseits durch Hydroxy, Niederalkoxy, Phenylniederalkoxy, Niederalkanoyloxy, Halogen, Amino, Niederalkylamino, Diniederalkylamino, Mercapto, Niederalkylthio, Niederalkylsulfinyl, Niederalkylsulfonyl, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-Niederalkylcarbamoyl, N,N-Diniederalkylcarbamoyl und/oder Cyano substituiert ist; Hydroxy; Niederalkoxy, Halogenniederalkoxy, Phenylniederalkoxy, Phenyloxy, Niederalkenyloxy, Halogenniederalkenyloxy, Niederalkinyloxy, Niederalkylendioxy (angeknüpft an zwei benachbarten C-Atomen), Niederalkanoyloxy, Phenylniederalkanoyloxy, Phenylcarbonyloxy, Mercapto, Nieder alkylthio, Phenylniederalkylthio, Phenylthio, Niederalkylsulfinyl, Phenylniederalkylsulfinyl, Phenylsulfinyl, Niederalkylsulfonyl, Phenylniederalkylsulfonyl, Phenylsulfonyl, Halogen, Nitro, Amino, Niederalkylamino, C₃-C₈-Cycloalkylamino, Phenylniederalkylamino, Phenylamino, Diniederalkylamino, N-Niederalkyl-N-phenylamino, N-Niederalkyl-N-phenylniederalkylamino; Niederalkylenamino oder durch -O-, -S- oder -NR'' unterbrochenes Niederalkylenamino (worin R'' für Wasserstoff, Niederalkyl oder Niederalkanoyl steht); Niederalkanoylamino, Phenylniederalkanoylamino, Phenylcarbonylamino, Niederalkanoyl, Phenylniederalkanoyl, Phenylcarbonyl, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-Niederalkylcarbamoyl, N,N-Diniederalkylcarbamoyl, N,N-Niederalkylencarbamoyl; durch -O-, -S- oder -NR''- unterbrochenes N,N-Niederalkylencarbamoyl, worin R'' für Wasserstoff, Niederalkyl oder Niederalkanoyl steht; N-Cycloalkylcarbamoyl, N-(Niederalkyl-substituiertes Cycloalkyl)-carbamoyl, N-Cycloalkylniederalkylcarbamoyl, N-(Niederalkyl-substituiertes Cycloalkyl)-niederalkylcarbamoyl, N-Hydroxycarbamoyl, N-Phenylniederalkylcarbamoyl, N-Phenylcarbamoyl, Cyano, Sulfo, Niederalkoxysulfonyl, Sulfamoyl, N-Niederalkylsulfamoyl, N,N-Diniederalkylsulfamoyl oder N-Phenylsulfamoyl substituiert sind; wobei die in den Substituenten von Phenyl und Naphthyl vorkommenden Phenylgruppen ihrerseits jeweils unsubstituiert oder durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Hydroxy, Halogen und/oder Trifluormethyl substituiert sind;
worin Heteroaryl Indolyl, Isoindolyl, Benzimidazolyl, Benzopyrazolyl, Benzotriazolyl, Benzo[b]furanyl, Benzo[b]thienyl, Benzoxazolyl oder Benzothiazolyl bedeutet, wobei diese Reste unsubstituiert oder durch 1 bis 3 gleiche oder verschiedene Substituenten ausgewählt aus Niederalkyl, Hydroxy, Niederalkoxy, Halogen, Cyano und Trifluormethyl substituiert sind; und pharmazeutisch anwendbare Salze davon.

In erster Linie sind dies die Verbindungen der Formel I, worin Z 1-Imidazolyl, 1-(1,2,4-Triazolyl), 1-(1,3,4-Triazolyl), 1-(1,2,3-Triazolyl), 1-Tetrazolyl, 2-Tetrazolyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 4-Pyrimidinyl, 5-Pyrimidinyl oder 2-Pyrazinyl bedeutet; R₁ und R₂ unabhängig voneinander Wasserstoff oder Niederalkyl bedeuten; oder R₁ und R₂ zusammen für 1,4-Butylen oder eine Benzogruppe stehen; R für Niederalkyl; Phenyl, welches unsubstituiert oder durch Cyano, Carbamoyl, Halogen, Niederalkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, Niederalkoxy oder Phenyloxy substituiert ist; oder Benzotriazolyl oder Benzo[b]furanyl, wobei die letzten beiden Reste unsubstituiert oder durch 1 bis 3 gleiche oder verschiedene Substituenten ausgewählt aus Niederalkyl, Halogen und Cyano substituiert sind; steht; und X Cyano oder Carbamoyl bedeutet; und worin X ferner für Halogen steht, wenn Z 1-Imidazolyl, 1-(1,2,4-Triazolyl), 1-(1,3,4-Triazolyl), 1-(1,2,3-Triazolyl), 1-Tetrazolyl oder 2-Tetrazolyl bedeutet; und pharmazeutisch anwendbare Salze davon.

Als Einzelverbindungen sind hier besonders hervorzuheben:

(1) 4-[α-(4-Cyanophenyl)-α-fluor-1-(1,2,4-triazolyl)methyl]-benzonitril,
(2) 4-[α-(4-Cyanophenyl)-α-fluor-(2-tetrazolyl)methyl]-benzonitril,
(3) 4-[α-(4-Cyanophenyl)-α-fluor-(1-tetrazolyl)methyl]-benzonitril,
(4) 4-[α-(4-Cyanophenyl)-α-fluor-(1-imidazolyl)methyl]-benzonitril,
(5) 1-Methyl-6-[α-(4-chlorphenyl)-α-fluor-1-(1,2,4-triazolyl)methyl]-benzotriazol,
(6) 4-[α-(4-Cyanophenyl)-α-fluor-1-(1,2,3-triazolyl)methyl]-benzonitril,
(7) 7-Cyano-4-[α-(4-cyanophenyl)-α-fluor-1-(1,2,4-triazolyl)methyl]-2,3-dimethylbenzo[b]furan,
(8) 4-[α-(4-Bromphenyl)-α-fluor-1-(1,2,4-triazolyl)methyl]-benzonitril,
(9) 4-[α-(4-Cyanophenyl)-α-fluor-(5-pyrimidinyl)methyl]-benzonitril,
(10) 4-[α-(4-Bromphenyl)-α-fluor-(5-pyrimidinyl)methyl]-benzonitril,
(11) 4-[α-(4-Cyanophenyl)-α-fluor-(3-pyridyl)methyl]-benzonitril,
(12) 7-Brom-4-[α-(4-cyanophenyl)-α-fluor-(1-imidazolyl)methyl]-2,3-dimethylbenzo-[b]furan,
(13) 7-Brom-4-[α-(4-cyanophenyl)-α-fluor-1-(1,2,4-triazolyl)methyl]-2,3-dimethylbenzo[b]furan,
(14) 4-[α-(4-Cyanophenyl)-α-fluor-(5-pyrimidinyl)methyl]-benzonitril,
(15) 4-[α-(4-Bromphenyl)-α-fluor-(5-pyrimidinyl)methyl]-benzonitril,
(16) 4-[α-(4-Cyanophenyl)-1-(1,2,3-triazolyl)methyl]-benzonitril,
(17) 2,3-Dimethyl-4-[α-(4-cyanophenyl)-1-(1,2,4-triazolyl)methyl]-7-cyano-benzo[b]furan,
(18) 4-[α-(4-Cyanophenyl)-(5-pyrimidinyl)methyl]-benzonitril,
(19) 4-[α-(4-Bromphenyl)-(5-pyrimidinyl)methyl]-benzonitril,
(20) 2,3-Dimethyl-4-[α-(4-cyanophenyl)-(1-imidazolyl)methyl]-7-brom-benzo[b]furan,
(21) 2,3-Dimethyl-4-[α-(4-cyanophenyl)-1-(1,2,4-triazolyl)methyl]-7-brom-benzo[b]furan.

(i) Die Verbindungen der Formel I wie in EP 0114033 A1 definiert. Dies sind vorzugsweise die Verbindungen der Formel I,

worin R₁ Wasserstoff, R₂ Wasserstoff, Sulfo, C₁-C₇-Alkanoyl oder C₁-C₇-Alkansulfonyl und R₃ Wasserstoff oder worin R₁ C₁-C₁₂-Alkyl C₂-C₁₂-Alkenyl, C₂-C₇-Alkinyl, C₃-C₁₀-Cycloalkyl, C₃-C₁₀-Cycloalkenyl, C₃-C₆-Cycloalkyl-C₁-C₄-alkyl, C₃-C₆-Cycloalkyl-C₂-C₄-alkenyl oder C₃-C₆-Cycloalkenyl-C₁-C₄-alkyl, R₂ Wasserstoff, C₁-C₇-Alkyl, Sulfo, C₁-C₇-Alkanoyl oder C₁-C₇-Alkansulfonyl und R₃ Wasserstoff oder C₁-C₇-Alkyl bedeuten, und Salze dieser Verbindungen.

Als Einzelverbindungen daraus sind besonders hervorzuheben:

(1) 1-(4-Aminophenyl)-3-methyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-2,4dion,
(2) 1-(4-Aminophenyl)-3-n-propyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-2,4-dion,
(3) 1-(4-Aminophenyl)-3-isobutyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-2,4-dion,
(4) 1-(4-Aminophenyl)-3-n-heptyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-2,4-dion,
(5) 1-(4-Aminophenyl)-3-cyclohexylmethyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-2,4-dion.

(j) Die Verbindungen der Formel I wie in EP 0 166 692 A2 definiert. Dies sind vorzugsweise die Verbindungen der Formel I,

worin R₁ Wasserstoff, Alkyl mit 1-12 C-Atomen, Alkenyl mit 2-12 C-Atomen, Niederalkinyl, Cycloalkyl oder Cycloalkenyl mit 3-10 C-Atomen, Cycloalkylniederalkyl mit 4-10 C-Atomen Cycloalkylniederalkenyl mit 5-10 C-Atomen, Cycloalkenylniederalkyl mit 410 C-Atomen oder unsubstituiertes oder durch Niederalkyl, Hydroxy, Niederalkoxy, Acyloxy, Amino, Niederalkylamino, Diniederalkylamino, Acylamino oder Halogen substituiertes Aryl mit 6-12 C-Atomen oder Arylniederalkyl mit 7-15 C-Atomen, R₂ Wasserstoff, Niederalkyl, Sulfo, Niederalkanoyl oder Niederalkansulfonyl, R₃ Wasserstoff oder Niederalkyl und R₄ Wasserstoff, Niederalkyl, Phenyl oder durch -N(R₂)(R₃) substituiertes Phenyl bedeuten, sowie Salze davon, wobei die mit "nieder" bezeichneten Reste bis einschliesslich 7 Kohlenstoffatome enthalten.

Als Einzelverbindungen daraus sind besonders hervorzuheben:

(1) 1-(4-Aminophenyl)-3-n-propyl-3-azabicyclo[3.1.1]heptan-2,4-dion,
(2) 1-(4-Aminophenyl)-3-methyl-3-azabicyclo[3.1.1]heptan-2,4-dion,
(3) 1-(4-Aminophenyl)-3-n-decyl-3-azabicyclo[3.1.1]heptan-2,4-dion,
(4) 1-(4-Aminophenyl)-3-cyclohexyl-3-azabicyclo[3.1.1]heptan-2,4-dion,
(5) 1-(4-Aminophenyl)-3-cyclohexylmethyl-3-azabicyclo[3.1.1]heptan-2,4-dion.

(k) Die Verbindungen der Formel I wie in EP 0 356 673 A2 definiert. Dies sind vorzugsweise die Verbindungen der Formel I,

worin W
(α) ein 2-Naphthyl- oder 1-Anthrylradical bedeutet, in dem jeder Benzolring unsubstituiert oder durch einen Substituenten ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, Carboxy, Cyano und Nitro substituiert ist; oder
(β) 4-Pyridyl, 2-Pyrimidyl oder 2-Pyrazinyl bedeutet, wobei jeder dieser Reste unsubstituiert oder durch einen Substituenten ausgewählt aus Halogen, Cyano, Nitro, C₁-C₄-Alkoxy und C₂-C₅-Alkoxycarbonyl substituiert ist; und pharmazeutisch anwendbare Salze davon.

Als Einzelverbindungen daraus sind besonders hervorzuheben:

(1) 5-(2'-Naphthyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridin,
(2) 5-(4'-Pyridyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridin.

(l) Die Verbindungen der Formel I bzw. Ia wie in EP 0 337 929 A1 definiert. Dies sind vorzugsweise die Verbindungen der Formel I/Ia,

worin R₁ Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Propenyl, Isopropyl, Butyl, Hexyl, Octyl, Decyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclopentylmethyl, Cyclohexylmethyl oder Benzyl bedeutet, R₂ Benzyloxy, 3-Brom-, 4-Brom-, 4-Chlor-, 2,3-, 2,4-, 4,5- oder 4,6-Dichlorbenzyloxy bedeutet, und R₃ Cyano; C₂-C₁₀-Alkanoyl, welches unsubstituiert oder ein oder mehrfach durch Halogen, Methoxy, Amino, Hydroxy und/oder Cyano substituiert ist; Benzoyl, welches unsubstituiert oder durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe Halogen, C₁-C₄-Alkyl, Methoxy, Amino, Hydroxy und Cyano substituiert ist; Carboxy, (Methoxy, Ethoxy oder Butyloxy)-carbonyl, Carbamoyl, N-Isopropylcarbamoyl, N-Phenylcarbamoyl, N-Pyrrolidylcarbonyl, Nitro oder Amino bedeutet; und Salze davon.

Als Einzelverbindungen daraus sind besonders hervorzuheben:

(1) 4-(2,4-Dichlorbenzyloxy)-3-[1-(1-imidazolyl)-butyl]-benzonitril,
(2) {(4-(4-Brombenzyloxy)-3-[1-(1-imidazolyl)-butyl]-phenyl}-pentyl-keton,
(3) 4-(4-Brombenzyloxy)-3-[1-(1-imidazolyl)-butyl]-benzanilid,
(4) 4-(4-Brombenzyloxy)-3-[1-(1-imidazolyl)-butyl]-benzoesäure,
(5) 3-(2,4-Dichlorbenzyloxy)-4-[1-(1-imidazolyl)-butyl]-benzonitril,
(6) 3-(2,4-Dichlorbenzyloxy)-4-[1-(1-imidazolyl)-butyl]-benzoesäuremethylester,
(7) 3-(2,4-Dichlorbenzyloxy)-4-[1-(1-imidazolyl)-butyl]-benzoesäure,
(8) 3-(3-Brombenzyloxy)-4-[1-(1-imidazolyl)-butyl]-benzonitril,
(9) 4-(3-Brombenzyloxy)-3-[1-(1-imidazolyl)-butyl]-benzonitril,
(10) 3-(4-Brombenzyloxy)-4-[1-(1-imidazolyl)-butyl]-benzoesäure,
(11) 3-(4-Brombenzyloxy)-4-[1-(1-imidazolyl)-butyl]-benzanilid,
(12) {3-(4-Brombenzyloxy)-4-[1-(1-imidazolyl)-butyl]-phenyl}-pentyl-keton,
(13) 4-(4-Brombenzyloxy)-3-[1-(1-imidazolyl)-butyl]-benzonitril,
(14) 3-(4-Brombenzyloxy)-4-[1-(1-imidazolyl)-butyl]-benzonitril,
(15) 4-Nitro-2-[1-(1-imidazolyl)-butyl]-phenyl-(2,4-dichlorbenzyl)-ether,
(16) 4-Amino-2-[1-(1-imidazolyl)-butyl]-phenyl-(2,4-dichlorbenzyl)-ether,
(17) (2,4-Dichlorbenzyl)-[2-(1-imidazolyl-methyl)-4-nitrophenyl]-ether.

(m) Die Verbindungen der Formel I wie in EP 0 337 928 A1 definiert. Dies sind vorzugsweise die Verbindungen der Formel I,

worin R₁ Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Propenyl, Isopropyl, Butyl, Hexyl, Octyl, Decyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclopentylmethyl, Cyclohexylmethyl oder Benzyl bedeutet, R₂ Wasserstoff, Halogen, Cyano, Methyl, Hydroxymethyl, Cyanomethyl, Methoxymethyl, Pyrrolidinylmethyl, Carboxy, (Methoxy, Ethoxy oder Butyloxy)-carbonyl, Carbamoyl, N-Isopropylcarbamoyl, N-Phenylcarbamoyl, N-Pyrrolidylcarbonyl; C₂-C₁₀-Alkanoyl, welches unsubstituiert oder ein oder mehrfach durch Halogen, Methoxy, Ethoxy, Amino, Hydroxy und/oder Cyano substituiert ist; oder Benzoyl, welches unsubstituiert oder durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe Halogen, C₁-C₄-Alkyl, Methoxy, Ethoxy, Amino, Hydroxy und Cyano substituiert ist, bedeutet; R₃ Wasserstoff, Benzyloxy, 3-Brom-, 4-Brom-, 4-Chlor-, 2,3-, 2,4-, 4,5- oder 4,6-Dichlorbenzyloxy bedeutet, und X für -CH=N-; -CH=N(-O)- oder -S- steht; und Salze davon.

Als Einzelverbindungen daraus sind besonders hervorzuheben:

(1) 5-[1-(1-Imidazolyl)-butyl]-thiophen-2-carbonitril,
(2) 2-[1-(1-Imidazolyl)-butyl]-thiophen-4-carbonitril,
(3) 2-[1-(1-Imidazolyl)-butyl]-4-brom-thiophen,
(4) 2-[1-(1-Imidazolyl)-butyl]-5-brom-thiophen,
(5) {5-[1-(1-Imidazolyl)-butyl]-2-thienyl}-pentyl-keton,
(6) {5-[ 1-(1-Imidazolyl)-butyl]-2-thienyl}-ethyl-keton,
(7) 5-(4-Chlorbenzyloxy)-4-[1-(1-imidazolyl)-pentyl]-pyridin-2-carbonitril,
(8) 3-(4-Chlorbenzyloxy)-4-[1-(1-imidazolyl)-pentyl]-pyridin-2-carbonitril,
(9) 3-(4-Chlorbenzyloxy)-4-[1-(1-imidazolyl)-pentyl]-pyridin-N-oxid,
(10) 3-(4-Chlorbenzyloxy)-4-[1-(1-imidazolyl)-pentyl]-pyridin.

(n) Die Verbindungen der Formel I wie in EP 0 340 153 A1 definiert. Dies sind vorzugsweise die Verbindungen der Formel I,

worin R₁ Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Propenyl, Isopropyl, Butyl, Hexyl, Octyl, Decyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclopentylmethyl, Cyclohexylmethyl oder Benzyl bedeutet, und R₂ für einen Rest aus der Gruppe Methyl, Ethyl, Propyl, Benzyl, Phenyl und Ethenyl steht, der durch Hydroxy, Cyano, Methoxy, Butoxy, Phenoxy, Amino, Pyrrolidinyl, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl oder Carbamoyl substituiert ist; oder R₂ Formyl oder derivatisiertes Formyl, welches durch Umsetzung der Formylgruppe mit einem Amin oder Aminderivat aus der Gruppe Hydroxylamin, O-Methylhydroxylamin, O-Ethylhydroxylamin, O-Allylhydroxylamin, O-Benzylhydroxylamin, O-4-Nitrobenzyloxyhydroxylamin, O-2,3,4,5,6-Pentafluorbenzyloxyhydroxylamin, Semicarbazid, Thiosemicarbazid, Ethylamin und Anilin erhalten werden kann; Acetyl, Propionyl, Butyryl, Valeryl, Caproyl; Benzoyl, welches unsubstituiert oder durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe Halogen, C₁-C₄-Alkyl, Methoxy, Amino, Hydroxy und Cyano substituiert ist; Carboxy, (Methoxy, Ethoxy oder Butyloxy)-carbonyl, Carbamoyl, N-Isopropylcarbamoyl, N-Phenylcarbamoyl oder N-Pyrrolidylcarbonyl bedeutet; und Salze davon.

Als Einzelverbindungen daraus sind besonders hervorzuheben:

(1) 4-(1-(1-Imidazolyl)-butyl)-benzoesäure-methylester,
(2) 4-(1-(1-Imidazolyl)-butyl)-benzoesäure-butylester,
(3) 4-(1-(1-Imidazolyl)-butyl)-phenyl-acetonitril,
(4) 4-(1-(1-Imidazolyl)-butyl)-benzaldehyd,
(5) 4-(1-(1-Imidazolyl)-butyl)-benzylalkohol,
(6) {4-[1-(1-Imidazolyl)-butyl]-phenyl}-2-propyl-keton,
(7) {4-[1-(1-Imidazolyl)-butyl]-phenyl}-propylketon,
(8) {4-[1-(1-Imidazolyl)-butyl]-phenyl}-butylketon,
(9) {4-[1-(1-Imidazolyl)-butyl]-phenyl}-pentylketon,
(10) {4-[1-(1-Imidazolyl)-butyl]-phenyl}-hexylketon.

(o) Die Verbindungen der Formel I wie in DE 40 14 006 A1 definiert. Dies sind vorzugsweise die Verbindungen der Formel I,

worin A für ein N-Atom oder einen CH-Rest und W für einen Rest der Formel

steht, in welchem X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine -CH=CH-Gruppe sowie Y eine Methylengruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und Z eine -(CH₂)_n-Gruppe mit n = 1, 2 oder 3 bedeuten und entweder

a) R₃ in W für ein Wasserstoffatom und R₁ und R₂ jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom, eine C₁- bis C₁₀-Alkyl- oder eine C₃- bis C₇-Cycloalkylgruppe stehen oder
b) R₂ die unter a) genannte Bedeutung hat und R₁ gemeinsam mit R₃ eine -(CH₂)_m-Gruppe mit m = 2, 3 oder 4 bildet,

sowie deren pharmazeutisch verträgliche Additionssalze mit Säuren.

Als Einzelverbindungen daraus sind besonders hervorzuheben:

(1) 5-[1-(1-Imidazolyl)-butyl]-1-indanon,
(2) 7-[1-(1-Imidazolyl)-butyl]-1-indanon,
(3) 6-[1-(1-Imidazolyl)-butyl]-1-indanon,
(4) 6-(1-Imidazolyl)-6,7,8,9-tetrahydro-1H-benz[e]inden-3(2H)-on,
(5) 2-[1-(1-Imidazolyl)-butyl]-4,5-dihydro-6-oxo-cyclopenta[b]-thiophen,
(6) 6-(1-(1-Imidazolyl)-butyl]-3,4-dihydro-2H-naphthalin-1-on,
(7) 2-[1-(1-Imidazolyl)-butyl]-6,7-dihydro-5H-benzo(b]thiophen-4-on,
(8) 6-[1-(1-Imidazolyl)-butyl]-2H-benzo[b]furan-3-on,
(9) 5-[Cyclohexyl-(1-imidazolyl)-methyl]-1-indanon,
(10) 2-[1-(1-Imidazolyl)-butyl]-4,5-dihydro-6H-benzo[b]thiophen-7-on,
(11) 5-[1-(1-Imidazolyl)-1-propyl-butyl]-1-indanon,
(12) 2-[1-(1-Imidazolyl)-butyl]-4,5-dihydro-6H-benzo[b]thiophen-7-on,
(13) 2-(1-{1-Imidazolyl)-butyl]-4,5-dihydro-6-oxo-cyclopenta[b]-thiophen,
(14) 5-(1-Imidazolylmethyl)-1-indanon,
(15) 5-(1-(1,2,4-Triazolyl)-methyl]-1-indanon.

(p) Die Verbindungen der Formel I wie in DE 39 26 365 A1 offenbart. Dies sind vorzugsweise die Verbindungen der Formel I,

worin W' für einen Cyclopentyliden-, Cyclohexyliden-, Cycloheptyliden- oder 2-Adamantylidenrest steht, X für die Gruppierung -CH=CH-, für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, und Y und Z unabhängig voneinander für eine Methingruppe (CH) oder ein Stickstoffatom stehen, sowie deren pharmazeutisch verträgliche Additionssalze mit Säuren.

Als Einzelverbindungen daraus sind besonders hervorzuheben:

(1) 4-[1-Cyclohexyliden-1-(imidazolyl)-methyl]-benzonitril,
(2) 4-[1-Cyclopentyliden-1-(imidazolyl)-methyl]-benzonitril,
(3) 4-[1-Cycloheptyliden-1-(imidazolyl)-methyl]-benzonitril,
(4) 4-[2-Adamantyliden-1-(imidazolyl)-methyl]-benzonitril,
(5) 4-[1-Cyclohexyliden-1-(1,2,4-triazolyl)-methyl]-benzonitril,
(6) 4-[1-Cyclopentyliden-1-(1,2,4-triazolyl)-methyl]-benzonitril,
(7) 4-[1-Cycloheptyliden-1-(1,2,4-triazolyl)-methyl]-benzonitril,
(8) 4-[2-Adamantyliden-1-(1,2,4-triazolyl)-methyl]-benzonitril,
(9) 4-(1-Cyclohexyliden-1-(1,2,3-triazolyl)-methyl]-benzonitril,
(10) 4-[1-Cyclopentyliden-1-(1,2,3-triazolyl)-methyl]-benzonitril,
(11) 5-[Cyclohexyliden-1-imidazolylmethyl]-thiophen-2-carbonitril.

(q) Die Verbindungen der Formel I wie in DE 37 40 125 A1 definiert. Dies sind vorzugsweise die Verbindungen der Formel I,

worin X für CH oder N steht, R₁ und R₂ gleich oder verschieden sind und jeweils für Phenyl oder Halogenphenyl stehen, und R₃ für C₁-C₄-Alkyl; C₁-C₄-Alkyl, das durch CN, C₁-C₄-Alkoxy, Benzyloxy oder C₁-C₄-Alkoxy-(mono-, di- oder tri-)ethylenoxy substituiert ist; C₁-C₄-Alkoxy, Phenyl; Phenyl, das durch Halogen oder Cyano substituiert ist; eine gegebenenfalls mit Benzol kondensierte C₅-C₇-Cycloalkylgruppe oder Thienyl, Pyridyl oder 2- oder 3-Indolyl steht; sowie Säureadditionssalze davon.

Als Einzelverbindung daraus ist besonders hervorzuheben:

(1) 2,2-Bis(4-chlorphenyl)-2-(1H-imidazol-1-yl)-1-(4-chlorbenzoyl-amino)ethan.

(r) Die Verbindungen der Formel I wie in EP 0293 978 A2 definiert. Dies sind vorzugsweise die Verbindungen der Formel I,

pharmazeutisch verwendbare Salze und stereochemisch isomere Formen davon, worin -A₁ = A₂-A₃ = A₄- einen bivalenten Rest ausgewählt aus -CH = N-CH = CH-, -CH = N-CH = N- und -CH = N-N = CH- bedeutet, R Wasserstoff oder C₁-C₆-Alkyl be deutet; R₁ Wasserstoff, C₁-C₁₀-Alkyl, C₃-C₇-Cycloalkyl, Ar₁, Ar₂-C₁-C₆-Alkyl, C₂-C₆-Alkenyl oder C₂-C₆-Alkinyl bedeutet; R₂ Wasserstoff; C₁-C₁₀-Alkyl, das gegebenenfalls durch Ar₁ substituiert ist; C₃-C₇-Cycloalkyl, Hydroxy, C₁-C₆-Alkyloxy, Ar₁, C₂-C₆-Alkenyl, C₂-C₆-Alkinyl, C₃-C₇-Cycloalkyl, Bicyclo[2.2.1]heptan-2-yl, 2,3-Dihydro-1H-indenyl, 1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl, Hydroxy; C₂-C₆-Alkenyloxy, das gegebenenfalls durch Ar₂ substituiert ist; C₂-C₆-Alkinyloxy; Pyrimidinyloxy; Di(Ar₂)methoxy, (1-C₁-C₄-Alkyl-4-piperidinyl)oxy, C₁-C₁₀-Alkyloxy; oder C₁-C₁₀-Alkyloxy, das durch Halogen, Hydroxy, C₁-C₆-Alkyloxy, Amino, Mono- oder Di(C₁-C₆-alkyl)amino, Trifluormethyl, Carboxy, C₁-C₆-Alkyloxycarbonyl, Ar₁, Ar₂-O-, Ar₂-S-, C₃-C₇-Cycloalkyl, 2,3-Dihydro-1,4-benzodioxinyl, 1H-Benzimidazolyl, C₁-C₄-Alkyl-substituiertes 1H-Benzimidazolyl, (1,1'-Biphenyl)-4-yl oder 2,3-Dihydro-2-oxo-1H-benzimidazolyl substituiert ist; bedeutet; und R₃ Wasserstoff, Nitro, Amino, Mono- oder Di(C₁-C₆-alkyl)amino, Halogen, C₁-C₆-Alkyl, Hydroxy oder C₁-C₆-Alkyloxy bedeutet; worin Ar₁ für Phenyl, substituiertes Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Aminopyridyl, Imidazolyl, Triazolyl, Thienyl, Halogenthienyl, Furanyl, C₁-C₆-Alkylfuranyl, Halogenfuranyl oder Thiazolyl steht; worin Ar₂ Phenyl, substituiertes Phenyl oder Pyridyl bedeutet; und wobei "substituiertes Phenyl" für Phenyl steht, das durch bis zu 3 Substituenten substituiert ist, die jeweils unabhängig voneinander aus der Gruppe umfassend Halogen, Hydroxy, Hydroxymethyl, Trifluormethyl, C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₆-Alkyloxy, C₁-C₆-Alkyloxycarbonyl, Carboxy, Formyl, Hydroxyiminomethyl, Cyano, Amino, Mono- und Di(C₁-C₆-alkyl)amino und Nitro ausgewählt sind.

Als Einzelverbindungen daraus sind besonders hervorzuheben:

(1) 6-[(1H-Imidazol-1-yl)-phenylmethyl]-1-methyl-1H-benzotriazol,
(2) 6-[(4-Chlorphenyl)(1H-1,2,4-triazol-1-yl)methyl]-1-methyl-1H-benzotriazol.

(s) Die Verbindungen der Formel II wie in EP-A-250 198 definiert, insbesondere

(1) 2-(4-Chlorphenyl)-1,1-di(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)ethanol,
(2) 2-(4-Fluorphenyl)-1,1-di(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)ethanol,
(3) 2-(2-Fluor-4-trifluoromethylphenyl)-1,1-di(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)ethanol,
(4) 2-(2,4-Dichlorphenyl)-1,1-di(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)ethanol,
(5) 2-(4-Chlorphenyl)-1,1-di(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-ethanol,
(6) 2-(4-Fluorphenyl)-1,1-di(1,2,4-triazol-1-yl-methyl)ethanol.

(t) Die Verbindungen der Formel I wie in EP 0281 283 A1 definiert, insbesondere

(1) (1R*,2R*)-6-Fluor-2-(4-fluorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-(1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl)naphthalin,
(2) (1R*,2R*)-6-Fluor-2-(4-fluorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-(1H-imidazolylmethyl)-naphthalin,
(3) (1R*,2R*)- und (1R*,2S*)-2-(4-Fluorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-(1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl)naphthalin-6-carbonitril,
(4) (1R*,2R*)- und (1R*,2S*)-2-(4-Fluorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-(1H-imidazolylmethyl)naphthalin-6-carbonitril,
(5) (1R*,2R*)- und (1R*,2S*)-1,2,3,4-Tetrahydro-1-(1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-naphthalin-2,6-dicarbonitril,
(6) (1R*,2R*)- und (1R*,2S*)-1,2,3,4-Tetrahydro-1-(1H-imidazol-1-ylmethyl)naphthalin-2,6-dicarbonitril,
(7) (1R*,2S*)-2-(4-Fluorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-(5-methyl-1H-imidazolylmethyl)naphthalin-6-carbonitril.

(u) Die Verbindungen der Formel I wie in EP 0296 749 A1 definiert, insbesondere

(1) 2,2'-[5-(1H-1,2,4-Triazol-1-ylmethyl)-1,3-phenylen]di(2-methylpropiononitril),
(2) 2,2'-[5-(Imidazol-1-ylmethyl)-1,3-phenylen]di(2-methylpropiononitril),
(3) 2-[3-(1-Hydroxy-1-methylethyl)-5-(5H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl)phenyl]-2-methylpropiononitril,
(4) 2,2'-[5-Dideuterio(1H-1,2,4-triazol-1-yl)methyl-1,3-phenylen]di(2-trideuteriomethyl-3,3,3-trideuteriopropiononitril),
(5) 2,2'-[5-Dideuterio(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-methyl-1,3-phenylen]di(2-methylpropiononitril).

(v) Die Verbindungen der Formel I wie in EP 0299683 A2 definiert, insbesondere

(1) (Z)-α-(1,2,4-Triazol-1-ylmethyl)stilben-4,4'-dicarbonitril,
(2) (Z)-4'-Chlor-α-(1,2,4-triazol-i-ylmethyl)stilben-4-carbonitril,
(3) (Z)-α-(1,2,4-Triazol-1-ylmethyl)-4'-(trifluormethyl)stilben-4-carbonitril,
(4) (E)-β-Fluor-α-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)stilben-4,4'-dicarbonitril,
(5) (Z)-4'-Fluor-α-(imidazol-1-ylmethyl)stilben-4-carbonitril,
(6) (Z)-2',4'-Dichlor-α-(imidazol-1-ylmethyl)stilben-4-carbonitril,
(7) (Z)-4'-Chlor-α-(imidazol-1-ylmethyl)stilben-4-carbonitril,
(8) (Z)-α-(Imidazol-1-ylmethyl)stilben-4,4'-dicarbonitril,
(9) (Z)-α-(5-Methylimidazol-1-ylmethyl)stilben-4,4'-dicarbonitril,
(10) (Z)-2-[2-(4-Cyanophenyl)-3-(1,2,4-triazol-1-yl)propenyl]pyridin-5-carbonitril.

(w) Die Verbindungen der Formel I wie in EP 0299684 A1 definiert, insbesondere

(1) 2-(4-Chlorbenzyl)-2-fluor-1,3-di(1,2,4-triazol-1-yl)propan,
(2) 2-Fluor-2-(2-fluor-4-chlorbenzyl)-1,3-di(1,2,4-triazol-1-yl)propan,
(3) 2-Fluor-2-(2-fluor-4-trifluormethylbenzyl)-1,3-di(1,2,4-triazol-1-yl)propan,
(4) 3-(4-Chlorphenyl)-1-(1,2,4-triazol-1-yl)-2-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)butan-2-ol,
(5) 2-(4-Chlor-α-fluorbenzyl)-1,3-di(1,2,4-triazol-1-yl)propan-2-ol,
(6) 2-(4-Chlorbenzyl)-1,3-bis(1,2,4-triazol-1-yl)propan,
(7) 4-[2-(4-Chlorphenyl)-1,3-di(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)ethoxymethyl]-benzonitril,
(8) 1-(4-Fluorbenzyl)-2-(2-fluor-4-trifluormethylphenyl)-1,3-di(1,2,4-triazol-1-yl)propan-2-ol,
(9) 2-(4-Chlorphenyl)-1-(4-fluorphenoxy)-1,3-di(1,2,4-triazol-1-yl)propan-2-ol,
(10) 1-(4-Cyanobenzyl)-2-(2,4-difluorphenyl)-1,3-di(1,2,4-triazol-1-yl)propan-2-ol,
(11) 2-(4-Chlorphenyl)-1-phenyl-1,3-di(1,2,4-triazol-1-yl)-propan-2-ol.

(x) Die Verbindungen wie in Anspruch 1 von EP 0316097 A1 definiert, insbesondere

(1) 1,1-Dimethyl-8-(1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-2(1H)-naphtho[2, 1-b]furanon,
(2) 1,2-Dihydro-1,1-dimethyl-2-oxo-8-(1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl)naphtho[2,1-b]furan-7-carbonitril,
(3) 1,2-Dihydro-1,l-dimethyl-2-oxo-8-(1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-naphtho[2,1-b]furan-7-carboxamid,
(4) 1,2-Dihydro-1,l-dimethyl-2-oxo-8-[di(1H-1,2,4-triazol-1-yl)methyl]naphtho[2,1-b]furan-7-carbonitril.

(y) Die Verbindungen der Formel I wie in EP 0354689 A1 definiert, insbesondere

(1) 4-[2-(4-Cyanophenyl)-3-(1,2,4-triazol-1-yl)propyl]-benzonitril,
(2) 4-[1-(4-Chlorbenzyl)-2-(1,2,4-triazol-1-yl)ethyl]benzonitril,
(3) 4-[2-(1,2,4-Triazol-1-yl)-1-(4-[trifluormethyl]benzyl)ethyl]benzonitril,
(4) 4-[2-(1,2,4-Triazol-1-yl)-1-(4-[trifluormethoxy]benzyl)ethyl]-benzonitril.

(z) Die Verbindungen der Formel (1) wie in EP 0354683 A1 definiert, insbesondere

(1) 6-[2-(4-Cyanophenyl)-3-(1,2,4-triazol-1-yl)-propyl]nicotinonitril,
(2) 4-[1-(1,2,4-Triazol-1-yl-methyl)-2-(5-[trifluormethyl]pyrid-2-yl)ethyl-benzonitril.

Als Beispiele für steroidale Aromatasehemmer seien genannt:

(aa) Die Verbindungen der Formel I wie in EP 0181287 A2 definiert. Dies sind vorzugsweise die Verbindungen der Formel I,

worin R Wasserstoff, Acetyl, Heptanoyl oder Benzoyl bedeutet.

Als Einzelverbindung daraus ist besonders hervorzuheben:

(1) 4-Hydroxy-4-androsten-3,17-dion.

(ab) Die Verbindungen wie in den Ansprüchen des US-Patents 4 322 416 definiert, insbesondere 10-(2-Propinyl)-oestr-4-en-3,17-dion.

(ac) Die Verbindungen wie in den Ansprüchen von DE 36 22 841 A1 definiert, insbesondere 6-Methylenandrosta-1,4-dien-3,17-dion.

(ad) Die Verbindungen wie in den Ansprüchen von GB 2 171 100 A definiert, insbesondere 4-Aminoandrosta-1,4,6-trien-3,17-dion.

Ferner: (ae) Androsta-1,4,6-trien-3,17-dion.

Der Inhalt der unter (a) bis (z) und (aa) bis (ad) erwähnten Patentanmeldungen, insbesondere die darin offenbarten Untergruppen von Verbindungen sowie die darin als Beispiele offenbarten Einzelverbindungen, sind via Referenz in die Offenbarung der vorliegenden Anmeldung mit einbezogen ("incorporated by reference").

Die vor- und nachstehend zur Definition der Verbindungen verwendeten Allgemeinbegriffe haben die folgenden Bedeutungen:
Organische Reste, die mit dem Ausdruck "nieder" bezeichnet sind, enthalten bis und mit 7, vorzugsweise bis und mit 4, Kohlenstoffatome.

Acyl ist insbesondere Niederalkanoyl.

Aryl ist z.B. Phenyl oder 1- oder 2-Napththyl, jeweils unsubstituiert oder durch Niederalkyl, Hydroxy, Niederalkoxy, Niederalkanoyloxy, Amino, Niederalkylamino, Diniederalkylamino, Niederalkanoylamino oder Halogen substituiert.

Pharmazeutisch anwendbare Salze der oben angegebenen Verbindungen sind z.B. pharmazeutisch anwendbare Säureadditionssalze oder pharmazeutisch anwendbare Metall- oder Ammoniumsalze.

Pharmazeutisch anwendbare Säureadditionssalze sind in erster Linie diejenigen mit geeigneten anorganischen oder organischen Säuren, z.B. starken Mineralsäuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder organischen Säuren, insbesondere aliphatischen oder aromatischen Carbon- oder Sulfonsäuren, z.B. Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Hydroxybernstein-, Wein-, Zitronen-, Malein-, Fumar-, Hydroxymalein-, Brenztrauben-, Phenylessig-, Benzoe-, 4-Aminobenzoe-, Anthranil-, 4-Hydroxybenzoe-, Salicyl-, 4-Aminosalicyl-, Pamoe-, Glukon-, Nikotin-, Methansulfon-, Ethansulfon-, Halogenbenzolsulfon-, p-Toluolsulfon-, Naphthalinsulfon-, Sulfanil- oder Cyclohexylsulfaminsäure; oder mit anderen sauren organischen Substanzen, z.B. Ascorbinsäure. Ferner können pharmazeutisch anwendbare Salze auch z.B. mit Aminosäuren, wie Arginin oder Lysin, gebildet werden.

Verbindungen, die saure Gruppen enthalten, z.B. eine freie Carboxy- oder Sulfogruppe, können auch pharmazeutisch anwendbare Metall- oder Ammoniumsalze bilden, wie etwa Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze, z.B. Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze, ferner Ammoniumsalze, die von Ammoniak oder geeigneten organischen Aminen abgeleitet sind. Hier kommen insbesondere aliphatische, cycloaliphatische, cycloaliphatisch-aliphatische oder araliphatische primäre, sekundäre oder tertiäre Mono-, Di- oder Polyamine in Frage, wie Niederalkylamine, z.B. Di- oder Triethylamin, Hydroxy-niederalkylamine, z.B. 2-Hydroxyethylamin, Bis-(2-hydroxyethyl)-amin oder Tris-(2-hydroxyethyl)-amin, basische aliphatische Ester oder Carbonsäuren, z.B. 4-Aminobenzoesäure-2-diethylaminoethylester, Niederalkylenamine, z.B. 1-Ethylpiperidin, Cycloalkylamine, z.B. Dicyclohexylamin, Benzylamine, z.B. N,N'-Dibenzylethylendiamin; ferner heterocyclische Basen, etwa vom Pyridintyp, z.B. Pyridin, Collidin oder Chinolin.

Bei Gegenwart mehrerer saurer oder basischer Gruppen können Mono- oder Polysalze gebildet werden. Erfindungsgemässe Verbindungen, die eine saure und eine basische Gruppe aufweisen, können ferner in Form von inneren Salzen, d.h. als Zwitterionen, vorliegen und ein anderer Teil des Moleküls als normales Salz.

Bei den oben genannten Einzelverbindungen sind jeweils ihre pharmazeutisch anwendbaren Salze mit umfasst, sofern die Einzelverbindung zur Salzbildung befähigt ist.

Die angegebenen Verbindungen einschliesslich der genannten Einzelverbindungen können – sowohl in freier Form als auch in Salzform – auch in Form von Hydraten vorliegen, oder ihre Kristalle können z.B. das zur Kristallisation verwendete Lösungsmittel einschliessen. Alle diese Formen sind von der vorliegenden Erfindung mit umfasst.

Viele der oben angegebenen Verbindungen einschliesslich der genannten Einzelverbindungen enthalten wenigstens ein asymmetrisches Kohlenstoffatom. Sie können daher als R- oder S-Enantiomere sowie als enantiomere Mischungen davon, etwa als Racemat, auftreten. Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung aller dieser Formen, sowie auch die von allen weiteren Isomeren, und Mischungen von wenigstens 2 Isomeren, z.B. Diastereomerengemischen oder Enantiomerengemischen, die dann auftreten können, wenn ein oder mehrere weitere asymmetrischen Zentren im Molekül vorliegen. Ferner werden z.B. auch alle geometrischen Isomere, z.B. cis- und trans-Isomere, mit umfasst, die auftreten können, wenn die Verbindungen eine oder mehrere Doppelbindungen enthalten.

Die Erfindung betrifft vor allen Dingen die Verwendung von 5-(p-Cyanophenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridin (= Fadrozol) oder einem pharmazeutisch anwendbaren Säureadditionssalz davon zur Empfängnisverhütung bei weiblichen Primaten im fortpflanzungsfähigen Alter, bei der der menstruelle Zyklus des weiblichen Primaten im wesentlichen unbeeinflusst bleibt, bzw. ein Verfahren zu einer entsprechenden Empfängnisverhütung bei weiblichen Primaten unter Verwendung von solchen Verbindungen, bzw. die Verwendung dieser Verbindungen zur Herstellung von Präparaten für eine entsprechende Empfängnisverhütung bei weiblichen Primaten.

Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung der optischen Antipoden der oben genannten Verbindung, (a) (-)-5-(p-Cyanophenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridin und (b) (+)-5-(p-Cyanophenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridin, insbesondere des (-)-Antipoden (a), oder eines pharmazeutisch anwendbaren Säureadditionssalzes davon zur Empfängnisverhütung bei weiblichen Primaten im forpflanzungsfähigen Alter, bei der der menstruelle Zyklus des weiblichen Primaten im wesentlichen unbeeinflusst bleibt, bzw. ein Verfahren zu einer entsprechenden Empfängnisverhütung bei weiblichen Primaten unter Verwendung von solchen Verbindungen, bzw. die Verwendung dieser Verbindungen zur Herstellung von Präparaten für eine entsprechende Empfängnisverhütung bei weiblichen Primaten.

Weiterhin betrifft die Erfindung die Verwendung von

– 4-[α-(4-Cyanophenyl)-5-isothiazolylmethyl]-benzonitiril,
– 4-[α-(4-Cyanophenyl)-α-fluor-1-(1,2,4-triazolyl)methyl]-benzonitril,
– 4-[α-(4-Cyanophenyl)-1-(1,2,4-triazolyl)methyl]-benzonitril,
– 4-[α-(4-Cyanophenyl)-(2-tetrazolyl)methyl]-benzonitril,
– 4-[α-(4-Cyanophenyl)-1-(1,2,3-triazolyl)methyl]-benzonitril,
– 4-[α-(4-Cyanophenyl)-1-imidazolylmethyl]-benzonitril,

oder eines pharmazeutisch anwendbaren Salzes davon zur Empfängnisverhütung bei weiblichen Primaten im fortpflanzungsfähigen Alter in einer Dosierung, bei der der menstruelle Zyklus des weiblichen Primaten im wesentlichen unbeeinflusst bleibt, bzw. ein Verfahren zu einer entsprechenden Empfängnisverhütung bei weiblichen Primaten unter Verwendung von solchen Verbindungen, bzw. die Verwendung dieser Verbindungen zur Herstellung von Präparaten für eine entsprechende Empfängnisverhütung bei weiblichen Primaten.

Wie oben ausgeführt können Aromatasehemmer zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten für die Hemmung der Fertilization oder Implantation bei weiblichen Primaten verwendet werden, ohne dass dabei der weibliche Zyklus wesentlich beeinflusst wird.

Bei den erfindungsgemäss herstellbaren pharmazeutischen Präparaten handelt es sich um solche zur enteralen, wie peroralen oder rektalen, ferner zur transdermalen, sublingualen, sowie zur parenteralen, beispielsweise intravenösen, subkutanen und intramuskulären, Verabreichung. Entsprechende Dosiseinheitsformen, insbesondere zur peroralen und/oder sublingualen Verabreichung, z.B. Dragées, Tabletten oder Kapseln, enthalten vorzugsweise von etwa 0,01 mg bis etwa 20 mg, insbesondere von etwa 0,1 mg bis etwa 10 mg einer der obengenannten Verbindungen oder eines pharmazeutisch verwendbaren Salzes davon zusammen mit pharmazeutisch verwendbaren Trägerstoffen. Dabei beträgt der Anteil des Wirkstoffs in solchen pharmazeutischen Präparaten zwischen etwa 0,001 % und etwa 60 %, vorzugsweise zwischen etwa 0,1 % und etwa 20 %.

Für pharmazeutische Präparate zur oralen Verabreichung sind geeignete Hilfsmittel insbesondere Füllstoffe, wie Zucker, z.B. Lactose, Saccharose, Mannit oder Sorbit, Cellulosepräparate, und/oder Calciumphosphate, z.B. Tricalciumphosphat oder Calciumhydrogenphosphat, Bindemittel, wie Stärke z.B. Mais-, Weizen-, Reis- oder Kartoffelstärke, Gelatine, Traganth, Methylcellulose und/oder Hydroxypropyl-cellulose, Sprengmittel, wie die obgenannten Stärken, Carboxymethylstärke, quervernetztes Polyvinyl-pyrrolidon, Agar, Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natriumalginat und/oder Cellulose, z.B. in kristalliner, besonders in mikrokristalliner Form, und/oder Fliessregulier- und Schmiermittel, z.B. Kieselsäure, Talk, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesium- oder Calciumstearat, Cellulose und/oder Polyethylenglykol.

Dragée-Kerne können mit geeigneten, gegebenenfalls Magensaft-resistenten Ueberzügen versehen werden, wobei man u.a. konzentrierte Zuckerlösungen, welche gegebenenfalls arabischen Gummi, Talk, Polyvinylpyrrolidon, Polyethylenglykol und/oder Titandioxid enthalten, oder Lacklösungen in geeigneten Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen oder, zur Herstellung von Magensaft-resistenten Ueberzügen, Lösungen von geeigneten Cellulosepräparaten, wie Acetylcellulosephthalat oder Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, verwendet.

Weitere oral anwendbare pharmazeutische Präparate sind Steckkapseln aus Gelatine, sowie weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin oder Sorbit. Die Steckkapseln können den Wirkstoff in Form eines Granulats, z.B. im Gemisch mit Füllstoffen, wie Lactose, Bindemitteln, wie Stärken und/oder Gleitmitteln, wie Talk oder Magnesiumstearat, und gegebenenfalls mit Stabilisatoren, enthalten. In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten öligen Hilfsstoffen, wie fetten Oelen, Paraffinöl oder flüssigen Polyethylenglykolen, gelöst oder suspendiert, wobei ebenfalls Stabilisatoren und/oder antibakterielle Mittel zugefügt sein können. Ferner können Kapseln verwendet werden, die leicht zerbissen werden können, um durch die so stattfindene sublinguale Aufnahme des Wirkstoffes eine möglichst rasche Wirkung zu erzielen.

Als rektal anwendbare pharmazeutische Präparate kommen z.B. Suppositorien in Betracht, welche aus einer Kombination des Wirkstoffs mit einer Suppositoriengrundmasse bestehen. Als Suppositoriengrundmasse eignen sich z.B. natürliche oder synthetische Triglyceride, Paraffinkohlenwasserstoffe, Polyethylenglykole oder höhere Alkanole. Ferner können auch Gelatine-Rektalkapseln verwendet werden, die eine Kombination des Wirkstoffes mit einer Grundmasse enthalten; als Grundmassenstoffe kommen z.B. flüssige Triglyceride, Polyethylenglykole oder Paraffinkohlenwasserstoffe in Frage.

Geeignete Formulierungen für die transdermale Anwendung enthalten den Wirkstoff zusammen mit einem Trägermittel. Vorteilhafte Trägermittel umfassen absorbierbare pharmakologisch annehmbare Lösungsmittel, die dazu dienen, die Passage durch die Haut des Wirts zur erleichtern. Ueblicherweise haben transdermale Systeme die Form einer Bandage, die eine Stütze, ein den Wirkstoff gegebenenfalls zusammen mit Trägermitteln enthaltendes Vorratsbehältnis, gegebenenfalls eine Trenneinrichtung, die den Wirkstoff in einer gesteuerten und festgelegten Geschwindigkeit über einen längeren Zeitraum auf die Haut des Wirts abgibt, sowie Mittel zur Befestigung des Systems auf der Haut umfasst.

Zur parenteralen Verabreichung eignen sich in erster Linie wässrige Lösungen eines Wirkstoffes in wasserlöslicher Form, z.B. eines wasserlöslichen Salzes, ferner Suspensionen des Wirkstoffes, wie entsprechende ölige Injektionssuspensionen, wobei man geeignete lipophile Lösungsmittel oder Vehikel, wie fette Oele, z.B. Sesamöl, oder synthetische Fettsäureester, z.B. Ethyloleat, oder Triglyceride verwendet, oder wässrige Injektionssuspensionen, welche viskositätserhöhende Stoffe, z.B. Natriumcarboxymethylcellulose, Sorbit und/oder Dextran und gegebenenfalls Stabilisatoren enthalten.

Den pharmazeutischen Präparaten, insbesondere den Tabletten oder Dragée-Ueberzügen, können Farbstoffe oder Pigmente, z.B. zur Identifizierung oder zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen, beigefügt werden.

Die pharmazeutischen Präparate der vorliegenden Erfindung können in an sich bekannter Weise, z.B. mittels konventioneller Misch-, Granulier-, Dragier-, Lösungs- oder Lyophilisierungsverfahren hergestellt werden. So kann man pharmazeutische Präparate zur oralen Anwendung erhalten, indem man den Wirkstoff mit festen Trägerstoffen kombiniert, ein erhaltenes Gemisch gegebenenfalls granuliert, und das Gemisch bzw. Granulat, wenn erwünscht oder notwendig, nach Zugabe von geeigneten Hilfsstoffen, zu Tabletten oder Dragée-Kernen verarbeitet.

Die beanspruchte Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben;
Temperaturen werden in Grad Celsius angegeben. Folgende Abkürzungen werden verwendet: Ether = Diethylether; Ethylacetat = Essigsäureethylester; THF = Tetrahydrofuran; Hexan = n-Hexan; DMSO = Dimethylsulfoxid; DMF = Dimethylformamid; N-Fluor-dimethylsaccharinsultam = N-Fluor-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-1,2-benzothiazol-1,1-dioxid; DC = Dünnschichtchromatographie; RT = Raumtemperatur; MS(FAB) = Massenspektrum ("Fast Atom Bombardment").
Beispiel 1: 4-[α-(4-Cyanophenyl)-α-fluor-1-(1,2,4-triazolyl)methyl]-benzonitril
Eine Lösung von 0,8 mmol Kaliumhexamethyldisilazan in 1,6 ml Toluol wird mit 5 ml THF verdünnt und nach Abkühlen auf –78° mit einer Lösung von 190 mg 4-[α-(4-Cyanophenyl)-1-(1,2,4-triazolyl)methyl]-benzonitril (s. EP-A-236 940, Bsp. 20a) in 3 ml THF versetzt. Nach 1 h Rühren bei gleicher Temperatur wird zur dunkelroten Lösung 301 mg N-Fluor-dimethylsaccharinsultam in 3 ml THF getropft. Nach weiteren 1,5 h bei –78° wird das Reaktionsgemisch innerhalb 1 h auf RT erwärmt und auf eine gesättigte Lösung von Ammoniumchlorid in Wasser gegossen und anschliessend mit Methylenchlorid extrahiert. Trocknen über Magnesiumchlorid und Eindampfen der Lösung ergibt das Rohprodukt, welches mittels Flashchromatographie (SiO₂, Hexan/Ethylacetat 9:1, 4:1 bis 1:1) gereinigt wird. DC (SiO₂, CHCl₃/Methanol 9:1, Rf = 0,85); IR (KBr) : 2220 cm^-1; ¹H-NMR (CDCl₃): δ (ppm) = 7,46 und 7,76 (8H,m), 8,07 (1HS), 8,16 (1HS).
Beispiel 2: 4-[α-(4-Cyanophenyi)-α-fluor-(2-tetrazolyl)methyl]-benzonitril
Analog Beispiel 1 wird 4-[α-(4-Cyanophenyl)-(2-tetrazolyl)methyl]-benzonitril (s. EP-A-408 509, Bsp. 7 und 2) mit N-Fluor-dimethylsaccharinsultam in die Titelverbindung überführt; Smp. 145-146°.
Beispiel 3: 4-[α-(4-Cyanophenyl)-α-fluor-(1-tetrazolyl)methyl]-benzonitril
Analog Beispiel 1 wird 4-[α-(4-Cyanophenyl)-(1-tetrazolyl)methyl]-benzonitril (s. EP-A-408 509, Bsp. 7) mit N-Fluor-dimethylsaccharinsultam in die Titelverbindung überführt.
Beispiel 4: 4-[α-(4-Cyanophenyl)-α-fluor-(1-imidazolyl)methyl]-benzonitril
Analog Beispiel 1 werden 1,075 g 4-[α-(4-Cyanophenyl)-(1-imidazolyl)methyl]-benzonitril (s. EP-A-236 940, Bsp. 2a, 3, 4 und 23) mit 930 mg Kaliumhexamethyldisilazan und 1,7 g N-Fluor-dimethylsaccharinsultam in die Titelverbindung überführt; Smp. 133°, MS(FAB): (M+H)⁺ = 303, DC (Methylenchlorid/Methanol 9:1): Rf = 0,7.
Beispiel 5: 1-Methyl-6-[α-(4-chlorphenyl)-α-fluor-1-(1,2,4-triazolyl)methyl]-benzotriazol
Analog Beispiel 1 wird 1-Methyl-6-[α-(4-chlorphenyl)-1-(1,2,4-triazolyl)methyl]-benzotriazol (s. EP-A-293 978, z.B. Beispiel 20) mit N-Fluor-dimethylsaccharinsultam in die Titelverbindung überführt.
Beispiel 6: 4-[α-(4-Cyanophenyl)-α-fluor-1-(1,2,3-triazolyl)methyl]-benzonitril
Analog Beispiel 1 wird 4-[α-(4-Cyanophenyl)-1-(1,2,3-triazolyl)methyl]-benzonitril mit N-Fluor-dimethylsaccharinsultam in die Titelverbindung überführt; Smp. 138-140°.
Die Ausgangsverbindung wird wie folgt hergestellt:
(a) 4-[α-(4-Cyanophenyl)-1-(1,2,3-triazolyl)methyl]-benzonitril
Eine Lösung von 640 mg 4-[1-(1,2,3-Triazolyl)methyl]-benzonitril in 5 ml DMF wird über 30 min bei konstanter Temperatur (25-26,5°) zu einem Gemisch von 1,07 g Kalium-tert.-butoxid in 5 ml DMF getropft. Nach weiteren 30 min bei 20° versetzt man das Reaktionsgemisch mit einer Lösung von 525 mg 4-Fluorbenzonitril in 5 ml DMF und rührt 1,5 h bei Raumtemperatur. Dann wird auf 0° abgekühlt mit CH₂Cl₂ verdünnt und mit 6N HCl neutralisiert. Man engt das Reaktionsgemisch ein, nimmt es in Wasser/CH₂Cl₂ auf und trennt die wässrige Phase ab. Die organische Phase wird mit Sole gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie gereinigt (SiO₂, Toluol bis Toluol/Ethylacetat 3:1) und aus CH₂Cl₂/Ethanol/Hexan kristallisiert. Man erhält so die Ausgangsverbindung (a), Smp. >230°; IR (CH₂Cl₂): 2230, 1605, 1500, 1160 cm^-1.
Die Vorstufe zur Herstellung der Ausgangsverbindung (a) wird wie folgt hergestellt:
(1) 4-[1-(1,2,3-Triazolyl)methyl]-benzonitril
Eine Lösung von 15,13 g 4-Brommethylbenzonitril in 375 ml Aceton wird nacheinander mit 8 g 1,2,3-Triazol, 10,67 g Kaliumcarbonat und 750 mg Kaliumiodid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird dann 7,5 h bei 55° gerührt, danach abgekühlt und eingeengt. Der Rückstand wird in CH₂Cl₂ gelöst und nacheinander mit Wasser und Sole gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird die Lösung eingeengt und das erhaltene Rohprodukt durch Säulenchromatographie gereinigt (SiO₂, Toluol/Ethylacetat 3:19). Man erhält so die Vorstufe (1), IR (CH₂Cl₂): 2230, 1615, 1225, 1075 cm^-1.
Beispiel 7: 7-Cyano-4-[α-(4-cyanophenyl)-α-fluor-1-(1,2,4-triazolyl)methyl]-2,3-dimethylbenzo[b]furan
Analog Beispiel 1 wird 7-Cyano-4-[α-(4-cyanophenyl)-1-(1,2,4-triazolyl)methyl]-2,3-dimethylbenzo[b]furan mit N-Fluor-dimethylsaccharinsultam in die Titelverbindung überführt.
Die Ausgangsverbindung wird wie folgt hergestellt:
(a) 7-Cyano-4-[α-(4-cyanophenyl)-1-(1,2,4-triazolyl)methyl]-2,3-dimethylbenzo[b]furan
Analog Beispiel 6(a) werden 252 mg 7-Cyano-4-[1-(1,2,4-triazolyl)methyl]-2,3-dimethylbenzo[b]furan (s. EP-A-445 073, Bsp. 2 und 1) mit 308 mg Kalium-tert.-butoxid und 152 mg 4-Fluorbenzonitril in DMF in die Ausgangsverbindung (a) überführt, Smp. (Ether/Hexan): 200-202°; IR (CH₂Cl₂): 3051, 1613, 1499, 1351, 1104 cm^-1.
Beispiel 8: 4-[α-(4-Bromphenyl)-α-fluor-1-(1,2,4-triazolyl)methyl]-benzonitril
Analog Beispiel 1 wird 4-[α-(4-Bromphenyl)-1-(1,2,4-triazolyl)methyl]-benzonitril mit N-Fluor-dimethylsaccharinsultam in die Titelverbindung überführt.
Die Ausgangsverbindung wird wie folgt hergestellt:
(a) 4-[α-(4-Bromphenyl)-1-(1,2,4-triazolyl)methyl]-benzonitril
Analog Beispiel 6(a) werden 190 mg 1-(4-Brombenzyl)-1,2,4-triazol mit 188 mg Kalium-tert.-butoxid und 106 mg 4-Fluorbenzonitril in die Ausgangsverbindung (a) überführt; ¹H-NMR (CDCl₃): δ = 6,73 (1HS), 7,05 und 7,55 (4H,m), 7,2 und 7,68 (4H,m), 8,02 (1HS), 8,05 (1H,s).
Die Vorstufe zur Herstellung der Ausgangsverbindung (a) wird wie folgt hergestellt:
(1) 1-(4-Brombenzyl)-1,2,4-triazol
Ein Gemisch von 1 g 4-Brombenzylbromid, 0,41 g 1,2,4-Triazol, 0,55 g Kaliumcarbonat und 33 mg Kaliumiodid in 30 ml Aceton wird 20 h bei 50° gerührt. Der Feststoff wird abfiltriert und die Lösung eingedampft. Die erhaltene rohe Vorstufe (1) wird durch Säulenchromatographie (SiO₂, Hexan/Ethylacetat 1:1) gereinigt und aus Ether kristallisiert; Smp. 77-79°; ¹H-NMR (CDCl₃): δ = 5,3 (2H,s), 7,15 und 7,5 (4H,m), 7,95 (1HS), 8,08 (1H,m).
Beispiel 9: 4-[α-(4-Cyanophenyl)-α-fluor-(5-pyrimidinyl)methyl]-benzonitril
Analog Beispiel 1 wird 4-[α-(4-Cyanophenyl)-(5-pyrimidinyl)methyl]-benzonitril mit N-Fluor-dimethylsaccharinsultam in die Titelverbindung überführt.
Die Ausgangsverbindung wird wie folgt hergestellt:
(a) 4-[α-(4-Cyanophenyl)-(5-pyrimidinyl)methyl]-benzonitril
Eine Lösung von 863 mg (2,76 mMol) 4-[α-(4-Cyanophenyl)-α-hydroxy-(5-pyrimidinyl)methyl]-benzonitril [Beispiel 15(b2)] in 10 ml Eisessig wird mit 1,25 g (5,53 mMol) Zinn(II)chlorid-dihydrat und 3,2 ml konz. HCl versetzt und 2 h am Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch auf viel Wasser gegossen. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und in 4 ml THF gelöst. Diese Lösung wird mit 0,23 ml Pyridin versetzt, 3 h bei Raumtemperatur gerührt, filtriert und das Filtrat eingedampft. Der so erhaltene ölige Rückstand wird durch Säulenchromatographie (100 g Kieselgel/Ethylacetat) gereinigt und entspricht der Titelverbindung, Smp. 140-141° (aus Ether/Petrolether); R_f-Wert: 0,25 (Kieselgel/Ethylacetat); IR (CH₂Cl₂): 2223 cm^-1; ¹H-NMR (CDCl₃): δ = 5,63 (s, 1H); 7,24 (d, 4H); 7,68 (d, 4H); 8,48 (s, 2H); 9,18 (s, 1H).
Beispiel 10: 4-[α-(4-Bromphenyl)-α-fluor-(5-pyrimidinyl)methyl]-benzonitril
Analog Beispiel 1 wird 4-[α-(4-Bromphenyl)-(5-pyrimidinyl)methyl]-benzonitril mit N-Fluor-dimethylsaccharinsultam in die Titelverbindung überführt.
Die Ausgangsverbindung wird wie folgt hergestellt:
(a) 4-[α-(4-Bromphenyl)-(5-pyrimidinyl)methyl]-benzonitril
Analog Beispiel 9a wird 4-[α-(4-Bromphenyl)-α-hydroxy-(5-pyrimidinyl)methyl]-benzonitril [Beispiel 15(b1)] in Eisessig mit Zinn(II)chlorid-dihydrat und konz. HCl reduziert.
Beispiel 11: 4-[α-(4-Cyanophenyl)-α-fluor-(3-pyridyl)methyl]-benzonitril
Analog Beispiel 1 wird 4-[α-(4-Cyanophenyl)-(3-pyridyl)methyl]-benzonitril (s. EP-A-236 940, Bsp. 21) mit N-Fluor-dimethylsaccharinsultam in die Titelverbindung überführt.
Beispiel 12: 4-[α-(4-Cyanophenyl)-α-fluor-1-(1,2,4-triazolyl)methyl]-benzonitril
10 ml THF werden auf –30° gekühlt. Es werden erst 0,17 ml (1,2 mmol) Diisopropylamin und dann 0,75 ml (1,2 mmol) einer 1,6 M Lösung von n-Butyllithium in Hexan zugegeben und auf –70° gekühlt. Man tropft 285 mg (1 mmol) 4-[α-(4-Cyanophenyl)-1-(1,2,4-triazolyl)methyl]-benzonitril (s. EP-A-236 940, 20a), gelöst in 4 ml THF, langsam zu und rührt 3 h bei –70°. Dann werden 346,8 mg (1,2 mmol) N-Fluor-2,4,6-trimethylpyridinium-trifluormethylsulfonat zugegeben, worauf sich die zuvor dunkelrot gefärbte Lösung langsam entfärbt. Man lässt das Reaktionsgemisch auf RT erwärmen, giesst es auf eine gesättigte wässrige Ammoniumchloridlösung und extrahiert mit Methylenchlorid. Die organischen Extrakte werden über Magnesiumchlorid getrocknet und eingedampft, wobei man das Rohprodukt erhält, welches durch Flashchromatographie (SiO₂, Hexan/Ethylacetat 9:1, 4:1 bis 1:1) gereinigt wird. DC (SiO₂, CHCl₃/Methanol 9:1): Rf = 0,85; IR (KBr): 2220 cm^-1; ¹H-NMR (CDCl₃): δ = 7,46 und 7,76 (8H, m); 8,07 (1H, s), 8,16 (1H, s).
Beispiel 13: 7-Brom-4-[α-(4-cyanophenyl)-α-fluor-(1-imidazolyl)methyl]-2,3-dimethylbenzo[b]furan
Analog Beispiel 1 wird 7-Brom-4-[α-(4-cyanophenyl)-(1-imidazolyl)methyl]-2,3-dimethylbenzo[b]furan mit N-Fluor-dimethylsaccharinsultam in die Titelverbindung überführt.
Die Ausgangsverbindung wird wie folgt hergestellt:
(a) 7-Brom-4-[α-(4-cyanophenyl)-(1-imidazolyl)methyl]-2,3-dimethylbenzo[b]furan
Analog Beispiel 6(a) werden 610 mg 7-Brom-4-(1-imidazolylmethyl)-2,3-dimethylbenzo[b]furan (s. EP-A-445 073, Bsp. 3) mit 617 mg Kalium-tert.-butoxid und 303 mg 4-Fluorbenzonitril in DMF in die Ausgangsverbindung (a) überführt und aus Ether kristallisiert; Smp. 220-223°; IR (CH₂Cl₂): 2231, 1674, 1629, 1490, 1199, 1109 cm^-1.
Beispiel 14: 7-Brom-4-[α-(4-cyanophenyl)-α-fluor-1-(1,2,4-triazolyl)methyl]-2,3-dimethylbenzo[b]furan
Analog Beispiel 1 wird 7-Brom-4-[α-(4-cyanophenyl)-1-(1,2,4-triazolyl)methyl]-2,3-dimethylbenzo[b]furan mit N-Fluor-dimethylsaccharinsultam in die Titelverbindung überführt.
Die Ausgangsverbindung wird wie folgt hergestellt:
(a) 7-Brom-4-[α-(4-cyanophenyl)-1-(1,2,4-triazolyl)methyl]-2,3-dimethylbenzo[b]furan
Analog Beispiel 6(a) werden 612 mg 7-Brom-4-[1-(1,2,4-triazolyl)methyl]-2,3-dimethylbenzo[b]furan (s. EP-A-445 073, Bsp. 1) mit 617 mg Kalium-tert.-butoxid und 303 mg 4-Fluorbenzonitril in DMF in die Ausgangsverbindung (a) überführt und aus Ether/Hexan kristallisiert; Smp. 198-200°, IR (CH₂Cl₂): 2231, 1629, 1498, 1347, 1254, 1200, 1015 cm^-1.
Beispiel 15: 4-[α-(4-Cyanophenyl)-α-fluor-(5-pyrimidinyl)methyl]-benzonitril
Eine Lösung von 0,62 g (2,0 mMol) 4-[α-(4-Cyanophenyl)-α-hydroxy-(5-pyrimidinyl)methyl]-benzonitril in 10 ml 1,2-Dichlorethan wird mit 0,35 g (2,0 mMol) Piperidinoschwefeltrifluorid versetzt und 48 h bei 50° gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser, einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung und wieder mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand wird durch Säulenchromatographie (100 g Kieselgel/Ethylacetat) gereinigt und entspricht der Titelverbindung, IR (CH₂Cl₂): 2220 cm^-1; ¹H-NMR (CDCl₃): δ = 7,20 (d,4H), 7,66 (d,4H), 8,43 (s,2H), 9,15 (s,1H).
Die Ausgangsverbindung wird wie folgt hergestellt:
(a) α,α-Bis-(4-bromphenyl)-5-pyrimidinmethanol
Eine auf –75° gekühlte Lösung von 5,2 g (33 mMol) 5-Brompyrimidin und 10,7 g (31,2 mMol) 4,4'-Dibrombenzophenon in 130 ml THF wird unter Rühren und Feuchtigkeitsausschluss tropfenweise, innerhalb von 30 min, mit einer Lösung von 20 ml 1,6 N n-Butyllithium in Hexan versetzt. Das Reaktionsgemisch wird weitere 0,5 h bei –75° und dann 16 h bei Raumtemperatur gerührt; dann wird es unter Eiskühlung durch Zugabe von 20 ml Wasser hydrolysiert. Die organische Phase wird abgetrennt und mit Ethylacetat verdünnt. Die Lösung wird mit 2N HCl und einer halbgesättigten Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie (400 g Kieselgel, Methylenchlorid/Ethylacetat 85:15) gereinigt und aus Ethylacetat umkristallisiert, Smp. 89-90°, R_f-Wert = 0,11 (Kieselgel, Methylenchlorid/Ethylacetat 85:15).
4-[α-(4-Bromphenyl)-α-hydroxy-(5-pyrimidinyl)methyl]-benzonitril und 4-[α-(4-Cyanophenyl)-α-hydroxy-(5-pyrimidinyl)methyl]-benzonitril
Ein Gemisch von 3,7 g (8,8 mMol) α,α-Bis-(4-bromphenyl)-5-pyrimidinmethanol und 2,4 g (26,4 mMol) Kupfer(I)cyanid in 8 ml DMF wird unter Argon 4 h bei 160° gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann auf 70° abgekühlt, mit einer Lösung von 6,4 g (39,6 mMol) Eisen(III)chlorid in 20 ml 2N HCl tropfenweise versetzt und 20 min bei dieser Temperatur gut gerührt. Nach dem Abkühlen extrahiert man mit Ethylacetat. Die organische Phase wird mit einer halbgesättigten Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie (200 g Kieselgel, Hexan/Ethylacetat 1:2) gereinigt und in die Verbindungen (b1) und (b2) aufgetrennt. Man erhält so das 4-[α-(4-Bromphenyl)-α-hydroxy-(5-pyrimidinyl)methyl]-benzonitril als blassgelbes amorphes Produkt, IR (CH₂Cl₂): 2190, 3530 cm^-1, R_f-Wert = 0,27 (Kieselgel, Hexan/Ethylacetat 1:2), und das 4-[α-(4-Cyanophenyl)-α-hydroxy-(5-pyrimidinyl)methyl]-benzonitril, Smp. 228-230° (aus Ethylacetat), IR (Nujol): 2225, 3150 (breit) cm^-1, R_f-Wert: 0,14; ¹H-NMR (DMSO-d₆): δ = 7,42 (s, 1H); 7,55 (d, 4H); 7,86 (d, 4H); 8,67 (s, 2H); 9,16 (s, 1H).
Beispiel 16: 4-[α-(4-Bromphenyl)-α-fluor-(5-pyrimidinyl)methyl]-benzonitril
Analog Beispiel 15 wird 4-[α-(4-Bromphenyl)-α-hydroxy-(5-pyrimidinyl)methyl]-benzonitril [Beispiel 15(b1)] in 1,2-Dichlorethan mit Piperidino-schwefeltrifluorid umgesetzt.
Beispiel 17: 4-[α-(4-Cyanophenyl)-α-fluor-(2-tetrazolyl)methyl]-benzonitril
399 mg Kaliumhexamethyldisilazan werden bei –5° in 4 ml abs. Toluol gelöst und mit 12 ml abs. THF verdünnt. Man kühlt diese Lösung auf –75° ab und versetzt sie tropfenweise innerhalb von 10 min mit einer Lösung von 475 mg 4-[α-(4-Cyanophenyl)-(2-tetrazolyl)methyl]-benzonitril (s. EP-A-408 509, Bsp. 7 und 2) in 7,5 ml abs. THF. Das dunkelrote Reaktionsgemisch wird noch 1 h bei der gleichen Temperatur gerührt und dann innerhalb von 15 min mit einer Lösung von 0,75 g N-Fluor-dimethylsaccharinsultam in 7,5 ml abs. THF versetzt, weitere 1,5 h gerührt und dann innerhalb von 1 h auf RT erwärmt. Die Lösung wird auf 50 ml einer gesättigten, wässrigen NaCl-Lösung gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird mit Sole gewaschen und nach Trocknung über Natriumsulfat eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wird dreimal mit Ether verrührt, durch Säulenchromatographie (Kieselgel, Ethylacetat/Hexan 1:1) gereinigt und aus Hexan kristallisiert; Smp. 145-146°, MS(FAB): (M+H)⁺ = 305, DC (Ethylacetat/Hexan 1:1): Rf = 0,5.
Beispiel 18: 4-[α-(4-Cyanophenyl)-α-fluor-1-(1,2,3-triazolyl)methyl]-benzonitril
Eine auf –5° gekühlte Lösung von 798 mg Kaliumhexamethyldisilazan in 8 ml abs. Toluol wird mit 25 ml abs. THF verdünnt, auf –75° gekühlt und innerhalb von 15 min mit einer Lösung von 950 mg 4-[α-(4-Cyanophenyl)-1-(1,2,3-triazolyl)methyl]-benzonitril (Bsp. 6a) in 15 ml abs. THF und 1 ml abs. DMF versetzt. Nach 1 h Rühren bei –75° wird eine Lösung von 1,5 g N-Fluor-dimethylsaccharinsultam in 15 ml THF zugegeben. Nach weiteren 1,5 h Rühren wird das Kühlbad entfernt, wonach sich das Reaktionsgemisch innerhalb 1 h auf RT erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird auf 100 ml einer gesättigten, wässrigen Ammoniumchlorid-Lösung gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird mit Sole gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wird zweimal mit Ether verrührt und durch Säulenchromatographie (Kieselgel, Ethylacetat/Hexan 1:1) gereinigt; Smp. 138-140°, MS(FAB): (M+H)⁺ = 304, DC (Ethylacetat/Hexan 1:1): Rf = 0,41.
Beispiel 19: Antikonzeptionelle Wirkung von Fadrozol-hydrochlorid ohne dass der menstruelle Zyklus wesentlich beeinflusst wird
Eine Gruppe von fünf weiblichen Bonnetaffen (M. Radiata) wird in der fruchtbaren Phase des Zyklus (Tag 9-13; präovulatorische und ovulatorische Phase) mit erwiesenermassen fruchtbaren männlichen Artgenossen kohabitiert. Nach 4 Tagen (Tag 13 des Zyklus) werden die Männchen entfernt. Am Abend des 13. Zyklustages werden den weiblichen Tieren Mini-Alzet-Pumpen eingesetzt, die kontinuierlich 500 μg Fadrozol-hydrochlorid (5-(p-Cyanophenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridin-hydrochlord) pro Tag freisetzen. Gegen Ende des Zyklus (Tag 26) werden die Alzet-Pumpen entfernt. Dieses Vorgehen wird während der nächsten drei Zyklen wiederholt. Unter den gleichen experimentellen Bedingungen wird eine nicht mit Fadrozolhydrochlorid behandelte Kontrollgruppe von ebenfalls fünf Bonnetaffen geführt. Zur Beurteilung der Regelmässigkeit der Zyklen werden während der gesamten Versuchsdauer die Serum-Oestradiol- und -Progesteronspiegel gemessen. Ferner wird das Einsetzen der Menstruation zum erwarteten Zeitpunkt kontrolliert.
Unter diesen experimentellen Bedingungen werden 80 % der unbehandelten Kontrolltiere schwanger, wohingegen bei den mit Fadrozol-hydrochlorid behandelten Tieren während drei behandelten Zyklen in keinem einzigen Fall eine Schwangerschaft auftritt. Alle mit Fadrozol-hydrochlorid behandelten Tiere zyklisieren normal, was anhand der Serum-Hormonwerte und dem Eintreten der Menstruation zum erwarteten Zeitpunkt kontrolliert wird. Die Behandlung mit Fadrozol-hydrochlorid hat im wesentlichen keinen Einfluss auf den Zyklus und die Länge der lutealen Phase, das Progesteron-Profil und die Follikelfunktion im nachfolgenden Zyklus. Die kontrazeptive Wirkung von Fadrozol-hydrochlorid ist reversibel, da bereits kurze Zeit nach Kohabitation die ursprünglich behandelten Tiere schwanger werden.
Beispiel 20: Es werden 10000 Tabletten à 100 mg hergestellt, die je 0,2 mg Wirkstoff enthalten:

Zusammensetzung:

5-(p-Cyanophenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridin-hydrochlorid	2,00 g
Siliciumdioxid kolloidal	2,00 g
Cellulose mikrokristallin	100,00 g
Lactose, sprühgetrocknet	836,00 g
Magnesiumstearat	10,00 g
Natriumcarboxymethylcellulose	50,00 g
	1000,00 g

Alle Bestandteile des Tablettenkerns werden miteinander vermischt. Sobald eine homogene Mischung erreicht ist, wird diese zu Tablettenkernen verpresst.
Beispiel 21: Es werden 10000 Tabletten à 100 mg hergestellt, die je 1 mg Wirkstoff enthalten:
Zusammensetzung:

(-)-5-(p-Cyanophenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridin-hydrochlorid 10,00 g

Lactose kristallin	740,00 g
Cellulose mikrokristallin	230,00 g
Siliciumdioxid kolloidal	10,00 g
Magnesiumstearat	10,00 g
	1000,00 g

Alle Bestandteile des Tablettenkerns werden miteinander vermischt. Sobald eine homogene Mischung erreicht ist, wird diese zu Tablettenkernen verpresst.

Claims

Verwendung von Aromatasehemmern zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten, die die Aromatasehemmer in einer solchen Dosierung enthalten, dass bei weiblichen Primaten im fortpflanzungsfähigen Alter die Empfängnis verhütet wird, ohne dass der menstruelle Zyklus des weiblichen Primaten wesentlich beeinflusst wird, wobei der Aromatasehemmer für die in vitro-Hemmung der Aromataseaktivität einen IC₅₀-Wert von 10^-5mol/l oder kleiner aufweist und der Aromatasehemmer bei der in vivo-Aromatasehemmung in einer Dosis von 10 mg/kg oder darunter effektiv ist.
Verwendung gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Primaten Menschen sind.
Verwendung gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Aromatasehemmer für die in vitro-Hemmung der Aromataseaktivität einen IC₅₀-Wert von 10^-7 mol/l oder kleiner aufweist und der Aromatasehemmer bei der in vivo-Aromatasehemmung in einer Dosis von 0,1 mg/kg oder darunter effektiv ist.
Verwendung gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als Aromatasehemmer 5-(p-Cyanophenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridin, oder ein pharmazeutisch anwendbares Säureadditionssalz davon, angewandt wird.
Verwendung gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als Aromatasehemmer (-)-5-(p-Cyanophenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridin, oder ein pharmazeutisch anwendbares Säureadditionssalz davon, angewandt wird.
Verwendung gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als Aromatasehemmer eine der folgenden Verbindungen – 4-[α-(4-Cyanophenyl)-5-isothiazolylmethyl]-benzonitril, – 4-[α-(4-Cyanophenyl)-α-fluor-1-(1,2,4-triazolyl)methyl]-benzonitril, – 4-[α-(4-Cyanophenyl)-1-(1,2,4-triazolyl)methyl]-benzonitril, – 4-[α-(4-Cyanophenyl)-(2-tetrazolyl)methyl]-benzonitril, – 4-[α-(4-Cyanophenyl)-1-(1,2,3-triazolyl)methyl]-benzonitril, – 4-[α-(4-Cyanophenyl)-1-imidazolylmethyl]-benzonitril, oder ein pharmazeutisch anwendbares Salz davon, angewandt wird.