DE3740125A1 - Azolderivate - Google Patents
AzolderivateInfo
- Publication number
- DE3740125A1 DE3740125A1 DE19873740125 DE3740125A DE3740125A1 DE 3740125 A1 DE3740125 A1 DE 3740125A1 DE 19873740125 DE19873740125 DE 19873740125 DE 3740125 A DE3740125 A DE 3740125A DE 3740125 A1 DE3740125 A1 DE 3740125A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- formula
- mono
- phenyl
- compounds
- azole derivatives
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Die Erfindung betrifft neue Azolderivate, ihre Herstellung, pharmazeutische
Präparate, welche sie enthalten, sowie ihre Verwendung.
Insbesondere betrifft die Erfindung die Azolderivate der Formel I
worin R₁ und R₂ gleich oder verschieden sind und jeweils für einen
unsubstituierten oder ein- oder mehrfach substituierten Aryl- oder Heteroarylrest,
R₃für eine unsubstituierten oder ein- oder mehrfach substituierten
Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl-, Heteroaryl- oder mit einem Benzolring
kondensierten Cycloalkyl-, Aryl- oder Heteroarylrest oder für eine
Alkoxygruppe, und
Xfür CH oder N,
stehen, wobei falls R₃ für Methyl und R₁ und R₂ beide für einen Phenylrest
stehen, mindestens einer dieser Phenylreste substituiert sein muß, sowie
ihre Säureadditionssalze.
In der obigen Formel stehen R₁, R₂ und R₃ als Arylreste besonders
für Phenyl, als Heteroarylreste besitzen sie vorzugsweise 5 oder
6 Ringatome und als Heteroatome ein- oder mehrfach Schwefel oder
Stickstoff. Die nicht-kondensierten Heteroarylreste stehen z. B. für
den Thienyl- oder Pyridinrest, der kondensierte Heteroarylrest steht
z. B. für den Indolyl-2 oder Indolyl-3-Rest.
Als Substituenten für R₁ und R₂ kommen besonders Halogenatome, z. B.
F oder Cl in Frage. Bevorzugt ist eine Monosubstitution, besonders in
p-Stellung.
Substituenten für den Rest R₃ als Aryl- oder
Heteroarylrest sind z. B. Halogen, die Nitrogruppe, die Cyangruppe,
eine gegebenenfalls durch Halogen oder Phenyl ein- oder mehrfach substituierte
niedere Alkyl-, niedere Alkenyl-, niedere Alkinyl-, niedere
Alkylthio, niedere Alkylsulfinyl-, niedere Alkylsulfonyl- oder niedere
Alkoxygruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Phenyl- oder
Phenoxygruppe. Bevorzugt als Substituenten sind Halogenatome, z. B. F
oder Cl und CN.
R₃ als gegebenenfalls mit Benzol kondensierten Cycloalkylrest hat
vorzugsweise 5 bis 7 C-Atome und ist bevorzugt unsubstituiert.
R₃ als Alkylrest hat vorzugsweise 1 bis 4 C-Atome und kann z. B.
durch CN, Alkoxy, Benzyloxy oder eine Alkoxy-(mono, di oder tri)-
äthylenoxygruppe substituiert sein.
R₃ als Alkoxygruppe hat vorzugsweise 1 bis 4 C-Atome.
Falls die R₃-Reste substituiert sind, ist eine Monosubstitution bevorzugt.
Die als Substituenten aufscheinenden oder in Substituenten enthaltenen
niederen Alkylgruppen besitzen vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome,
die niederen Alkenyl- und Alkynylgruppen bis 4 Kohlenstoffatome.
In der obigen Formel I sind die nachfolgenden Bedeutungen der Symbole
allein oder in Kombination bevorzugt:
R₁ und R₂sind p-F- oder besonders p-Cl-Phenyl
Xist CH
R₃hat die oben erwähnten bevorzugten Bedeutungen und ist besonders
p-F-, p-Cl- oder p-CN-Phenyl.
Erfindungsgemäß gelangt man zu den Verbindungen der Formel I, indem
man Verbindungen der Formel
worin X, R₁ und R₂ obige Bedeutung besitzen, mit einer Carbonsäure
R₃COOH oder einem reaktiven Derivat davon nach an sich bekannten
Methoden acyliert.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann beispielsweise durch Umsetzung
einer Verbindung der Formel II mit einem entsprechenden Säurehalogenid
in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z. B. in
einer organischen oder anorganischen Base, die gleichzeitig als Säurefänger
fungiert, wie Pyridin, gegebenenfalls unter Zusatz eines
Acylierungsbeschleunigers, wie 4-Dimethylaminopyridin durchgeführt
werden. Zur Acylierung kann eine Verbindung der Formel II auch mit
einem Aktivester der Säure R₃COOH umgesetzt werden. Beispielsweise
kann die Reaktion mit einem Pyridyl-2-thiolester in einem unter den
Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z. B. in einem
Diniederalkylcarbonsäureamid wie Dimethylformamid bei Raumtemperatur durchgeführt
werden. Weiter kann man die Verbindungen der Formel II mit
R₃COOH in Gegenwart von N-Hydroxybenzotriazol und Dicyclohexylcarbodiimid
umsetzen. Das Endprodukt kann aus dem Reaktionsgemisch nach an sich bekannten
Methoden isoliert und gegebenenfalls gereinigt werden.
Die Ausgangsprodukte der Formel II sind teilweise neu und können beispielsweise
nach folgendem Reaktionsschema erhalten werden:
Die übrigen Ausgangsprodukte, sowie die Acylierungsmittel sind
bekannt oder analog zu bekannten Methoden, bzw. analog wie in den
Beispielen beschrieben herstellbar.
In den nachfolgenden Beispielen erfolgen alle Temperaturangaben in
Celsiusgraden und sind unkorrigiert.
Zu 670 mg 2,2-Bis-(4-chlorphenyl)-2-(1H-imidazol-1-yl)-1-aminoethan
in 4 ml trockenem Pyridin werden unter Eiskühlung 0,34 ml 4-Chlorbenzoylchlorid
getropft. Das Gemisch wird 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Man gießt auf kalte, gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung und
extrahiert mit Essigsäureethylester. Die vereinigten organischen Phasen
werden mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat- und Natriumchloridlösung
gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der
Rückstand kristallisiert beim Digerieren mit Essigsäureethylester und
Diethylether. Farblose Kristalle, Fp : 241-244°.
Das als Ausgangsprodukt verwendete 2,2-Bis-(4-chlorphenyl)-2-(1H-imidazol-
1-yl)-1-aminoethan kann wie folgt hergestellt werden:
Eine Grignardlösung aus 8,45 g Magnesium und 36 ml Brombenzol in 200 ml
absolutem Ether wird mit 300 ml getrocknetem Toluol versetzt und der
Ether abdestilliert, bis eine Innentemperatur von 107° erreicht ist.
Zur siedenden Lösung werden nun 28,8 g p-Chloracetophenonoxim in 100 ml
getrocknetem Toluol zugetropft, das Gemisch 1 1/2 Stunden zum Rückfluß
erhitzt und dann unter Eiskühlung mit 300 ml 20%iger Ammoniumchloridlösung
versetzt. Nach Phasentrennung wird die wäßrige Phase mit Ether
extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter
Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und
eingedampft. Der ölige Rückstand wird über Kieselgel (0,040 bis
0,063 mm) mit Petrolether 60-80° und Diethylether/Petrolether (3/2)
chromatographiert. Das so erhaltene Öl wird durch das NMR-Spektrum
charakterisiert:
¹H-NMR(CDCl₃): 2.36(2 H, s, breit, -CH₂); 7.20-7.55 (8 H, m, Aromat).
¹H-NMR(CDCl₃): 2.36(2 H, s, breit, -CH₂); 7.20-7.55 (8 H, m, Aromat).
3,96 g 2,2-Bis-(4-chlorphenyl)aziridin werden mit 5,1 g Imidazol
20 Stunden auf 95° erhitzt (Schmelze). Man nimmt mit Essigsäureethylester/Wasser auf und extrahiert
die H₂O-Phase einige Male mit
Essigsäureethylester nach. Die organischen Phasen werden mit 0,25%
Weinsäurelösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über
Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand, der neben
dem gewünschten Produkt auch das Stellungsisomere 1,1-Bis-(4-chlorphenyl)-2-
(1H-imidazol-1-yl)-1-aminoethan, enthält, wird über Kieselgel
(0,040-0,063 mm) mit Dichlormethan/Methanol/Petrolether
(20/1/5) aufgetrennt. Man erhält ein zähes gelbbraunes Öl.
¹H-NMR(CDCl₃): 1,40 (2 H, breit, -NH₂); 3.90 (2 H, s,-CH₂); 6.9-7.5 6 H, m, Aromat, Imidazol); 7,68 (1 H, Imidazol)
¹H-NMR(CDCl₃): 1,40 (2 H, breit, -NH₂); 3.90 (2 H, s,-CH₂); 6.9-7.5 6 H, m, Aromat, Imidazol); 7,68 (1 H, Imidazol)
Analog wie in Beispiel 1 beschrieben, können auch folgende Verbindungen
der Formel I aus den entsprechenden Ausgangsprodukten erhalten werden:
Die Verbindungen der Formel I sowie die pharmazeutisch akzeptablen
Säureadditionssalze dieser Verbindungen weisen im Tierversuch interessante
pharmakodynamische Eigenschaften auf. Sie können daher als Arzneimittel
verwendet werden. Insbesondere besitzen die erfindungsgemäßen
Verbindungen der Formel I und ihre Salze eine aromatase-inhibierende
Wirkung. Diese Aromataseinhibition kann z. B. in den nachfolgenden
Tests nachgewiesen werden:
Als Enzymquelle dienen Mikrosomen aus humaner Placenta. Zur Präparation
dieser Mikrosomen werden ganz humane Placenten unmittelbar
nach der Entbindung gekühlt ins Labor gebracht, durch intensives
Spülen mit 0,25 M Sucrose von überschüssigem Blut befreit, sodann
in Stücke geschnitten und sofort unter Kühlung homogenisiert
(1 g Organ + 1,5 g KCl/Tris-Puffer, pH 7,4; Ultraturrax 3 × 10 s/0°C).
Nach der Sedimentation von teilweise zerstörten Zellen, Zellkernen
und Mitochondrien bei 200, 7000 und 11 000 g jeweils 10 Minuten erfolgt
die Gewinnung der mikrosomalen Fraktion durch Zentrifugation
des postmitochondrialen Überstandes bei 105 000 g/60 min. Das einmal
gewaschene Pellet wird dann in isotonem KCl/Tri-Puffer zu einer Cyt
P-450 Konzentration von 0,5 µm supendiert.
Die Bestimmung der Aromataseaktivität erfolgt nach einer modifizierten
bekannten Methode (Thompson E.A., Siiteri P.K. 1974,
J. Biol. Chem. 249, 5364-5372) unter Verwendung von 1β, 2β
³H-Androstendion als Substrat in Gegenwart eines NADPH regenerierenden
Systems. Die Prüfverbindungen werden in Konzentrationen
von 0,01 und 1 µm zugegeben. Nach 30 Minuten Inkubation bei 37°C
wird die Reaktion durch Mischen mit einem großen Überschuß an
Chloroform beendet und wäßrige und organische Phasen getrennt. Die
Radioaktivität der wäßrigen Phase ist auf ³H₂O zurückzuführen, das
bei der Aromatisierung von 1β, 2β ³H-Androstendion zu Östron entsteht,
und wird als Maß für die enzymatische Aktivität verwendet.
Verbindungen, die die Aromatase unter diesen Testbedingungen
signifikant inhibieren, werden zur Bestimmung von IC₅₀-Werten
sodann in einem erweiterten Konzentrationsbereich geprüft.
Für die Verbindung des Beispiels 1 wurde in diesem Test eine IC₅₀
von 4,2 nM ermittelt (für die Vergleichssubstanz Aminoglutethimid
ist die IC₅₀ 700 nM).
Rattenweibchen mit regelmäßigem Zyklus erhalten die zu prüfende Substanz
um 16.00 Uhr am Tage vor der Ovulation und um 11.00 Uhr am Tage der
Ovulation. Die Ovulation wird bestimmt durch das Auszählen der Eier
im Vaginalabstrich.
Die orale ID₅₀ für die Verbindung des Beispiels 1 ist 0,15 mg/kg.
Für die Vergleichssubstanzen Aminoglutethimid und 4-Hydroxyandrostendion
liegen in diesem Test die oralen ID₅₀ bei Werten über 10 mg/kg.
Erwachsene weibliche Ratten werden 12 Tage hindurch mit 25 IU/Tag s.c.
PMSG (pregnant mare Serum gonadotrophin) vorbehandelt, am 13. Tag
wird die Testsubstanz in einer Konzentration von 0,032 bis 10 mg/kg
oral verabreicht. Die Ratten werden 8, 24 und 48 Stunden später
getötet und Blut und Eierstöcke entnommen. Aus jeweils einem Eierstock
jedes Tieres werden Mikrosomen präpariert und deren Aromataseaktivität,
wie oben beschrieben, ermittelt. Oestradiol wird aus
dem zweiten Eierstock extrahiert und durch RIA quantifiziert; ebenso
Oestradiol aus dem Blut.
In diesem Test lag die ID₅₀ der Verbindung des Beispiels 1 für die
Aromataseinhibition im Eierstock unterhalb 0,032 mg/kg nach 24 Stunden
(für Aminoglutethimid < 5,6 mg).
Jugendlichen, 23 Tage alten, weiblichen Ratten wird die Testsubstanz
7 Tage hindurch je einmal täglich verabreicht. Am 4. bis zum 7. Tag
wird zusätzlich Testosteronpropionat s.c. injiziert. Am 8. Tag
werden die Tiere getötet, das Blut gesammelt und die Uteri entnommen,
gereinigt und gewoben. Gaben von Testosteron verursachen eine deutliche
Zunahme der Uterusgewichte, bedingt durch die Umwandlung von
Testosteron durch Aromatase in Oestradiol. Daher ist die Hemmung
der Uterushypertrophie durch eine Testsubstanz ein genaues Maß für
die Inhibition der Oestrogenerzeugung durch Aromatase während
der siebentägigen Behandlung.
In diesem Test betrug die ID₅₀ für die Verbindung des Beispiels 1 0,4
mg/kg/Tag p.o.
Oestrogenabhängige Brusttumoren werden bei Ratten durch eine einzelne
orale Verabreichung von 7,12-Dimethylbenz[a]anthrazen (DMBA) hervorgerufen.
Wenn die Tumoren durchschnittlich eine Größe von ca.
1500 mm³ erreicht haben, wird die Behandlung mit der zu prüfenden
Substanz eingesetzt und weitergeführt bis zu 6 Wochen.
Die Verbindung des Beispiels 1 hemmt das Wachstum des Tumors deutlich
bei 1 mg und 10 mg/kg p.o. pro Tag. Die Vergleichssubstanz Aminoglutethimid
ist auch bei 100 mg/kg pro Tag unwirksam.
Die Aromatase spielt eine herausragende Rolle in der Biosynthese
von Oestrogenen bei Säugetieren. Die Blockierung dieses Enzyms durch
spezifische Inhibitoren kann eine drastische Senkung der üblichen Steroidspiegel
bewirken. Eine derartige nichtinvasive chemische Erniedrigung
des Stereoidspiegels erscheint gegenüber der chirurgischen Entfernung
hormonproduzierender Organe (Prostata, Ovar, Nebennieren) eine wünschenswerte
Alternative und Ergänzung in der Behandlung stereoidabhängiger
Tumoren z. B. der Prostata, des polycystischen ovariellen Syndroms,
der Carcinoma der Mamma, Ovarien, des Endometriums sowie des Morbus
Cushing.
Die Verbindung der Formel I können demnach als geeignete, spezifische
Inhibitoren der Stereoidsynthese in der Behandlung mehrerer der angeführten
Tumoren verwendet werden.
Für die oben genannten Anwendungen variiert die zu verwendende Dosis
selbstverständlich je nach verwendeter Substanz, Art der Administration
und der gewünschten Behandlung. Im allgemeinen werden aber befriedigende
Resultate erreicht bei Verabreichung der Verbindungen der Formel I
in einer Dosis von etwa 0,15 bis 1,5 mg/kg Körpergewicht.
Für größere Säugetiere liegt eine geeignete Tagesdosis entsprechend
im Bereich von ca. 10 bis ca. 100 mg.
Diese Tagesdosis kann in kleineren Einheitsdosen 2-4 mal täglich oder in Retardform erfolgen. Eine geeignete Einheitsdosis enthält daher für die entsprechenden Anwendungen von ca. 2,5 bis ca. 50 mg der Verbindungen der Formel I neben pharmazeutisch akzeptablen Verdünnungsmitteln oder Trägersubstanzen. Die Verbindungen der Formel I können, als freie Base oder als pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze, enteral (z. B. oral, beispielsweise als Tabletten oder Kapseln) oder parenteral (z. B. als Injektionslösungen oder Suspensionen) verabreicht werden.
Diese Tagesdosis kann in kleineren Einheitsdosen 2-4 mal täglich oder in Retardform erfolgen. Eine geeignete Einheitsdosis enthält daher für die entsprechenden Anwendungen von ca. 2,5 bis ca. 50 mg der Verbindungen der Formel I neben pharmazeutisch akzeptablen Verdünnungsmitteln oder Trägersubstanzen. Die Verbindungen der Formel I können, als freie Base oder als pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze, enteral (z. B. oral, beispielsweise als Tabletten oder Kapseln) oder parenteral (z. B. als Injektionslösungen oder Suspensionen) verabreicht werden.
Die Erfindung betrifft auch pharmazeutische Präparate, die eine Verbindung
der Formel I oder ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz
davon enthalten. Diese Präparate, beispielsweise eine
Lösung oder eine Tablette, können nach bekannten Methoden unter Verwendung
der üblichen Hilfs- und Trägerstoffe, hergestellt werden.
Die Erfindung betrifft weiter die Verbindungen der Formel I oder
ihre pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze zur Verwendung
als Arzneimittel, besonders zur Verwendung als Aromatase-Hemmer.
Claims (10)
1. Azolderivate der Formel I
worin R₁ und R₂ gleich oder verschieden sind und jeweils für einen
unsubstituierten oder ein- oder mehrfach substituierten Aryl- oder Heteroarylrest,R₃für einen unsubstituierten oder ein- oder mehrfach substituierten
Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl-, Heteroaryl- oder mit einem Benzolring
kondensierten Cycloalkyl-, Aryl- oder Heteroarylrest oder für eine
Alkoxygruppe, und
Xfür CH oder N,stehen, wobei falls R₃ für Methyl und R₁ und R₂ beide für einen Phenylrest
stehen, mindestens einer dieser Phenylreste substituiert sein muß,
sowie ihre Säureadditionssalze.
2. Azolderivate der Formel I gemäß Anspruch 1, worin
R₁ und R₂gleich oder verschieden sind und jeweils für einen gegebenenfalls
mono-substituierten Phenylrest,
R₃für eine, gegebenenfalls durch CN, Alkoxy(C1-4), Benzyloxy oder
Alkoxy(C1-4)-(mono-, di- oder tri-)äthylenoxy substituierte Alkylgruppe
mit 1 bis 4 C-Atomen, für eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, für eine
gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe, für eine gegebenenfalls
mit einem Benzolring kondensierte Cycloalkylgruppe mit 5 bis
7 C-Atomen oder für einen gegebenenfalls mit einem Benzolring
kondensierten Heteroring mit 5 oder 6 Ringatomen und als Heteroatomen
ein- oder mehrfach Schwefel oder Stickstoffstehen, sowie ihre Säureadditionssalze.
3. Azolderivate gemäß Ansprüchen 1 oder 2, worin R₁ und R₂ für p-Cl- oder
p-F-Phenyl stehen, sowie ihre Säureadditionssalze.
4. Azolderivate gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, worin R₃ für p-F-,
p-Cl- oder p-CN-Phenyl steht, sowie ihre Säureadditionssalze.
5. Die Verbindung 2,2-Bis(4-chlorphenyl)-2-(1H-imidazol-1-yl)1-(4-chlorbenzoyl-
amino)ethan, sowie ihre Säureadditionssalze.
6. Verfahren zur Herstellung der Azolderivate der Formel I gemäß
Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formel
worin X, R₁ und R₂ die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen,
mit einer Carbonsäure R₃COOH, worin R₃ die im Anspruch 1 angegebene
Bedeutung hat oder mit einem reaktiven Derivat davon nach an sich bekannten
Methoden acyliert.
7. Verbindungen, wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 definiert, zur
Verwendung als Arzneimittel.
8. Verbindungen, wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 definiert, zur Verwendung
als Aromatasehemmer.
9. Verwendung von Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5
bei der Herstellung aromatasehemmender Arzneimittel.
10. Pharmazeutische Präparate enthaltend eine Verbindung der Formel I,
wie im Anspruch 1 definiert, oder ein pharmazeutisch akzeptables
Salz davon, zusammen mit einem pharmazeutisch akzeptablen Hilfs- oder
Trägerstoff dafür.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19873740125 DE3740125A1 (de) | 1986-12-03 | 1987-11-26 | Azolderivate |
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE3641320 | 1986-12-03 | ||
DE19873740125 DE3740125A1 (de) | 1986-12-03 | 1987-11-26 | Azolderivate |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE3740125A1 true DE3740125A1 (de) | 1988-06-16 |
Family
ID=25849988
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE19873740125 Withdrawn DE3740125A1 (de) | 1986-12-03 | 1987-11-26 | Azolderivate |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
DE (1) | DE3740125A1 (de) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5583128A (en) * | 1991-04-24 | 1996-12-10 | Ciba-Geigy Corporation | Contraception in female primates without affecting the menstrual cycle |
-
1987
- 1987-11-26 DE DE19873740125 patent/DE3740125A1/de not_active Withdrawn
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5583128A (en) * | 1991-04-24 | 1996-12-10 | Ciba-Geigy Corporation | Contraception in female primates without affecting the menstrual cycle |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE3218584C2 (de) | ||
DE3608032A1 (de) | Neue, schwefelhaltige 5-substituierte benzimidazol-derivate und verfahren zu ihrer herstellung | |
US4304782A (en) | Psychotropic deuterated derivatives of phenylhydantoin and pharmaceutical compositions comprising such derivatives | |
DE68910287T2 (de) | Castanospermin-ester zur Hemmung der Tumormetastasierung. | |
DE69623760T2 (de) | Kaliumionen-kanal-blocker | |
DE2616481A1 (de) | Bis-quartaere pyridinium-2-aldoxim- salze und verfahren zu ihrer herstellung | |
EP0304534A1 (de) | Dihydropyridazinon-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
EP0411735B1 (de) | Cycloakylenazole, Verfahren zu deren Herstellung, pharmazeutische Präparate, die diese enthalten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln | |
DE2737738C2 (de) | 3-Amino-thiophen-4-carbonsäuren und deren Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel | |
DE2748827A1 (de) | 3,3-dichlorazetidinonderivate und ihre verwendung | |
AT395587B (de) | Herstellung und verwendung neuer azolderivate, und sie enthaltende pharmazeutische praeparate | |
EP0283857B1 (de) | Benzylidenamino-, benzylamino- und benzoylamino-imidazolderivate | |
DE1276035B (de) | 4'-Monoester des Cymarols und Verfahren zu deren Herstellung | |
DE3740125A1 (de) | Azolderivate | |
DE1470284B1 (de) | Beta-{1-Methyl-4-[1-methyl-4-(1-methyl-4-formylamino-pyrrol-2-carboxamido)-pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido}-propionamidin sowie dessen Saeureadditionssalze | |
CH641167A5 (en) | N-Cyano-N'-(2-((4-methyl-5-imidazolyl)-methylthio)ethyl)-N''-alkyny l guanidines | |
DE1967080B2 (de) | K3,4-Methylendioxybenzoyl)-2methyl-S-methoxy-S-indolylessigsäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneipräparate | |
DE1921049A1 (de) | Neue organische Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
EP0003286B1 (de) | Ergopeptidalkaloid-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen | |
DE3021107A1 (de) | Carbamoyloxyamino-1,4-benzodiazepine, verfahren zu irer herstellung und diese enthaltende arzneimittel | |
DE3407506A1 (de) | 3-amino-1-(4,5,6,7-tetrahydro-benzothiazolyl)-2-pyrazoline, verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendung | |
EP0266336B1 (de) | Neue 1-/ 3-(2-Dialkylaminoäthoxy)-2-thienyl/-3-phenyl-1-propanone und ihre Säureadditionssalze und Verfahren zu deren Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen | |
DE2917890C2 (de) | ||
DE2435816A1 (de) | Substituierte nitrobenzophenonderivate und ihre salze sowie ihre verwendung und verfahren zur herstellung derselben | |
DE2311177A1 (de) | O-(dialkylaminoalkyl)-1-alkyl-5nitroimidazol-(2)-aldoxime und verfahren zu ihrer herstellung |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
8139 | Disposal/non-payment of the annual fee |