DE3608032A1 - Neue, schwefelhaltige 5-substituierte benzimidazol-derivate und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Description

RICHTER GEDEON VSGYESZETI GYAR R.T. Budapest /Ungarn

NEUE, SCHWEFELHALTIGE 5-SUBSTITUIERTE BENZIMIDAZOL-DERIVATE UND VERFAHREN ZU IHRER HERSTELLUNG

RICHTER GEDEON VEGYESZETT GYAR E.T. Budapest /Ungarn

NEUE, SCHWEFELHALTIGE 5-SUBSTITUIERTE BENZIMIDAZOL-DERI-VATE UND VERFAHREN ZU IHRER HERSTELLUNG

Die Erfindung betrifft neue, schwefelhaltige 5-substituierte Benzimidazol-Derivate. Die erfindungsgemäßen Verbindungen, die gegen Hyperlipoproteinämie wirksam sind, entsprechen der allgemeinen F_ormel (i)

R für Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, für im Alkylteil 1-4 Kohlenstoffatome enthaltende Phenyl-

A 3703-67 To

alkylgruppe, für Benzoyl- oder Phenylsulfinylgruppe steht,

D zusammen mit A, B oder E eine weitere Kohlenstoff-Heteroatom-Bindung bildet und

A für den Fall, daß R Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet, für Alkenyl- oder Alkxnylgruppe mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen, für durch Oxo- oder durch Carbalkoxygruppen mit 2-5 Kohlenstoffatomen substituierte Propylgruppe, oder für eine durch die Grup-

1 2

pierung -NR R substituierte Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht, worin

1 2
R und R unabhängig voneinander für Wasserstoff oder

Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen stehen oder zusammen eine gegebenenfalls durch Sauerstoff unterbrochene cc, to -Alkylengruppe mit 4 oder 5 Gliedern bilden, und

A für den Fall, daß R eine andere Bedeutung hat als

Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen-, außerdem für Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen stehen kann, die ein- oder mehrfach durch Η-logen, oder durch eine Gruppierung der allgemeinen Formel -NR R (worin die Bedeutung von R und R die gleiche wie oben ist), oder durch Oxo-, Carboxyl-, Hydroxyl-, Hydroximino-, Phenyl-, Halogenphenyi-, Carbamoyl-, Nitrilgruppe oder Carbalkoxygruppe mit 2-5 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, wobei die über ein Heteroatom gebundenen Substituenten sich an einem anderen als dem am Schwefel gebundenen Kohlenstoffatom befinden, und von den Symbolen

B und E das eine zusammen mit D eine weitere Kohlenstoff-Heteroatom-Bindung bedeutet, während das andere für Wasserstoff steht oder zusammen mit A eine oc,u}-Alkylenkette mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen bildet, oder aber B und E unabhängig voneinander für Wasserstoff oder eine in ^.-Stellung durch Oxo- oder Hydroximinogruppe substituierte Alkylgruppe mit 4-6 Kohlenstoffatomen stehen,

eines der Symbole B oder E jedoch unbedingt eine

andere Bedeutung hat als Wasserstoff.

Die Erfindung betrifft auch die Säureadditionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel (i). Die Erfindung betrifft schließlich ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (i) und die diese enthaltenden Arzneimittelpräparate.

y / Zur Behandlung der Atherosklerose gibt es bis heute

nur wenige und hinsichtlich ihrer Wirksamkeit nicht eindeutig beurteilte Arzneimittel. Die unerhebliche Bedeutung der therapeutischen Mittel kann auch daran abgelesen werden, daß bis heute die Ansicht besteht, Entstehen und Verschlimmerung des Krankheitsbildes könne durch eine geeignet gewählte Diät zurückgedrängt werden. Die ersten Versuche mit therapeutischen Präparaten gehen noch in die Zeit der cholesterinspiegelsenkenden Wirkstoffe zurück; gemäß der heutigen wissenschaftlichen Auffassung ist dieses Kriterium bei weitem nicht das einzige, sogar seine grundlegende Wichtigkeit muß in Frage gestellt werden. Trotzdem erschienen zahlreiche Strukturelemente des ersten Mittels, des Clofibrate [2-(4-Chlorphenoxy)-isobuttersäureester], auch in den später in Verkehr gebrachten Arzneimittelpräparaten.

In der Fachliteratur sind zahlreiche Artikel über die Herstellung von am Schwefelatom substituierten B_enzimidazolin-2-thiol-Derivaten erschienen Co.Chem.Soc. 3311-3315 /1949"; 3. Pharm.Soc. Oapan 74, 1365-1369 /1954/, CA-Referat 49, 15876b; Yakugaku Zasshi 78, 1378-1382 /1958/, CA-Referat 53_, 8124h; Nauch Doklady Vysshei Shkoly, Khim.i Khim. Tekhnol. 333-337 /1959/, CA-Referat 54, 51Ob; japanische Patentschrift 10978/61, CA-Referat 5_8, 13964h]. Über Thiazino[3,2-aJbenzimidazol berichtet Current Sei. (Indien) 32_, 454-455 /1963/, CA-Referat 59, 15275h, und Dopov Akad. Nauk RSR Ser. B 801 /1975/, über in in 2-Stellung Benzimidazol-2-yl-thio-Substituenten tragende Bernsteinsäurederivate kann in der offengelegten japanischen Patentanmeldung (Kokai) Nr. 50/52065

(CA-Referat 83, 2O6268r) nachgelesen werden.

In den genannten Literaturstellen wird zwar auf die Möglichkeiten der Synthese eingegangen, jedoch ist nirgends ein Hinweis darauf zu finden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (i) eine pharmakologische Wirkung hätten.

Die neuen, schwefelhaltigen 5-substituierten Benzimidazol-Derivate der allgemeinen Formel (i) werden erfindungsgemäß hergestellt, indem man

a) zur Herstellung von an Stelle von E ein Wasserstoffatom enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel (i) - worin B und D zusammen eine weitere C-N-Bindung bilden und die Bedeutung von A und R die gleiche wie oben ist - ein 5-substituiertes Benzimidazolin-2-thion der allgemeinen Formel (il)

ι H y-^s

(II)

worin die Bedeutung von R die gleiche wie oben ist, gegebenenfalls in Gegenwart eines Säurebindemittels mit einem gegebenenfalls substituierten Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylhalogenid, -mesylat oder -tosylat der allgemeinen Formel (ill)

A-X (Hl)

worin X für Halogenatom, Mesyloxy- oder Tosyloxygruppe steht und A die gleiche Bedeutung wie oben hat, umsetzt oder

b) zur Herstellung von an Stelle von E ein Wasserstoffatom enthaltenden 5-substituierten Benzimidazol-Derivaten der allgemeinen F_ormel (i) - worin B und D zusammen eine

weitere C-N-Bindung bilden, R die gleiche Bedeutung wie

ti

oben hat und A Athylgruppe bedeutet, die durch eine Carbalkoxygruppe mit 2-5 Kohlenstoffatomen substituiert ist ein 5-substituiertes Benzimidazolin-2-thion der allgemeinen Formel (il) - worin die Bedeutung von R die gleiche wie oben ist - in saurem Medium mit einem Acrylsäurederivat der allgemeinen Formel (iv)

H₂C = CH - A¹ (IV)

- worin A für eine Carbalkoxygruppe mit 2-5 Kohlenstoffatomen steht - umsetzt, oder

c) zur Herstellung von an Stelle von E ein Wasserstoffatom enthaltenden 5-substituierten Benzimidazol-Derivaten der allgemeinen F_ormel (i) - worin B und D zusammen eine weitere C-N-Bindung bilden, R die gleiche B_edeutung wie oben hat und A eine Alkylgruppe mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, die vom Schwefelatom aus gezählt am zweiten Kohlenstoffatom durch eine Hydroxylgruppe substituiert ist ein 5-substituiertes Benzimidazolin-2-thion der allgemeinen Formel (il) - worin die Bedeutung von R die gleiche wie oben ist - in basischem Medium mit einem Oxiranderivat der allgemeinen Formel (v)

H₀C -CH - A² (V)

2 "

- worin A für Methyl- oder Athylgruppe steht - umsetzt,

d) zur Herstellung von an Stelle von B ein Wasserstoffatom enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel (i) - worin die Bedeutung von R die gleiche wie oben ist, A und D zusammen eine C-S-Bindung bilden und E für eine durch eine Oxogruppe substituierte Alkylgruppe mit 4-6 Kohlenstoffatomen steht - ein 5-substituiertes Benzimidazolin-2-thion-Derivat der allgemeinen Formel (il) - worin die Bedeutung von R die gleiche wie oben ist - mit einem Vinylalkylketon-Derivat der allgemeinen Formel (vi)

= CH - E

(VI)

- worin E für eine in 1-Stellung durch Oxo substituierte Alkylgruppe mit 2-4 Kohlenstoffatomen steht - gegebenenfalls in Gegenwart eines sauren Katalysators umsetzt, oder

e) zur Herstellung von an Stelle von B und E durch Oxo substituierte Alkylgruppen mit 4-6 Kohlenstoffatomen enthaltenden 5-substituierten Benzimidazolin-2-thion-Derivaten der allgemeinen Formel (i) - worin die Bedeutung von R die gleiche wie oben ist und D zusammen mit A eine C-S-Bindung bildet - ein 5-substituiertes Benzimidazolin-2-thion der allgemeinen Formel (il) - worin die Bedeutung von R die gleiche wie oben ist - mit einem Vinylalkylketon der allgemeinen Formel (vi) - worin die Bedeutung von E die gleiche wie oben ist - in Gegenwart einer quaternären Ammoniurabase umsetzt, oder

f) zur Herstellung von an Stelle von E ein Wasserstoffatom enthaltenden 5-substituierten Benzimidazol-Derivaten der allgemeinen Formel (l) - worin die Bedeutung von R die gleiche wie oben ist, B und D zusammen eine C-N-Bindung bilden und A für eine 1,2-Dicarboxyäthylgruppe steht - ein 5-substituiertes Benzimidazolin-2-thion der allgemeinen Formel (il) - worin die Bedeutung von R die gleiche wie oben ist - mit Maleinsäureanhydrid umsetzt und das erhaltene Gemisch der Kondensationsprodukte der allgemeinen Formeln (vil) und (viii)

COOH

- COOH

(VII)
in saurem Medium hydrolysiert, oder

g) zur Herstellung von Benzimidazol-Derivaten der allgemeinen Formel (i), worin B und D zusammen eine C-N-Bindung

bilden und A zusammen mit B für eine cc, -Alky lenket te mit 2 oder 3 Gliedern steht - ein 5-substituiertes Benzimidazolin-2-thion der allgemeinen F_ormel (il) - worin die Bedeutung von R die gleiche wie oben ist - in Gegenwart eines Säurebindemittels mit einem cc,ο-Dihalogenalkan der allgemeinen Formel (ix)

X¹ - A³ - X² (IX)

12 3

worin X und X für Halogenatom stehen und A eine cc, -Alkylenkette mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen bedeutet - umsetzt,

und gewünschtenfalls die erhaltenen 5-substituierten Benzimidazol-Derivate der allgemeinen Formel (i), worin die Bedeutung von R, A, B₁ E und D die gleiche wie oben ist, durch Ester- oder Imidbildung zu anderen Verbindungen der allgemeinen Formel (i) umbildet und/oder aus den Verbindungen der allgemeinen Formel (i) Salze bildet oder die als Salze anfallenden V_erbindungen der allgemeinen Formel (i) durch Behandlung mit einer Base in der freien Form darstellt.

Die als Ausgangsstoffe benötigten Benzimidazolin-2-thione der allgemeinen Formel (il) können in an sich bekannter Weise (Org. Synth. Coil. Vol. 4, 569 /1963/) aus den entsprechenden 4-substituierten 1,2-Diaminobenzol-Derivaten mit Alkalixanthogenaten erhalten werden. Die übrigen Reagentien, die in dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendet werden, sind handelsübliche, seit langem bekannte Substanzen.

Das Verfahren a) wird vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel, zum Beispiel in einem niederen Alkanol, bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und 150 C ausgeführt. Zum Binden der während der Reaktion freiwerdenden Säure können unterschiedliche Säurebindemittel, zum Beispiel Alkalihydroxyde, -alkoholate, -carbonate oder -hydrogencarbonate eingesetzt werden. Es ist jedoch bevorzugt, kein Säurebindemittel einzusetzen und die freiwerdende Säure mit der bei der Umsetzung entstehen den Verbindung der allgemeinen Formel (i) zu binden. Auf diese V/eise entsteht die Verbindung der

allgemeinen Formel (i) in Form ihres Säureadditionssalzes. Aus diesem kann die Base durch Behandeln mit einer Lauge freigesetzt und dann mit einem organischen Lösungsmittel aus der wäßrigen Lösung extrahiert werden. Als Lauge wird bevorzugt 0,1-2 η wäßrige Alkalilauge verwendet. Als mit Wasser nicht mischbares organisches Lösungsmittel kommen vorzugsweise chlorierte Kohlenwasserstoffe, zum Beispiel Dichlormethan oder Chloroform in Frage. Es ist als überraschend zu betrachten, daß im Gegensatz zur Fachliteratur (θ. Heterocycl. Chem. Γ7, 1255 /1980/) bei der erfindungsgemäßen Reaktion von 5-substituierten Benzimidazolin-2-thionen mit zum Beispiel 4-H_alogenacetessigestern keine Cyclisierung unter \7_asseraustritt zu beobachten war, sondern nur die unter Halogenwasserstoffaustritt verlaufende S-Alkylierung ablief.

Die Verfahren b), d), e) und f) sind chemisch gesehen Additionsalkylierungen mit einem unter dem Aspekt der nukleophilen Addition eine genügend aktivierte C-C-Doppelbindung aufweisenden Reagens. Als eine genügend aktivierte C-C-Doppelbindung aufweisendes Reagens werden erfindungsgemäß im Verfahren b) die Acrylsäurederivate der allgemeinen Formel- (iv) (Ester, Amide.und das Nitril), gemäß dem Verfahren d) die Vinylalkylketone der allgemeinen Formel (vi) und gemäß dem Verfahren f) Haieinsäureanhydrid verwendet. Wird als Reagens eines der genannten Säurederivate eingesetzt, so verläuft die Substitution am Schwefelatom, während bei Verwendung von Vinylalkylketonen - abhängend von den Reaktionsbedingungen - das Benzimidazolin-2-thion-Derivat der allgemeinen Formel (il) an einem oder an allen beiden Stickstoffatomen alkyliert wird. Auch bei Verwendung von Maleinsäureanhydrid läuft im ersten Schritt eine S-Alkylierung ab, im zweiten Schritt jedoch wird das eine Stickstoffatom im Ring von dem entstehenden 2-Benzimidazolyl-2-thio-bernsteinsäureanhydrid acyliert. Demnach sind sowohl was den Substituenten in 5-Stellung anbetrifft wie auch hinsichtlich der beiden Carboxylgruppen zwei Produkte zu erwarten. Die bei der Reaktion entstehenden vier verschiedenen tricyclischen Produkte werden

von den allgemeinen Formeln (vil) und (VIII) veranschaulicht. Die eckige Klammer soll andeuten, daß es sich, was die Position des Substituenten R betrifft, um ein Isomergemisch handelt. Für das herzustellende Endprodukt der allgemeinen Formel (i) ist das jedoch nicht von Bedeutung, weil bei der Hydrolyse des entstandenen Gemisches aus allen vier Verbindungen das gleiche Endprodukt ensteht.

In Kenntnis der F_achliteratur war nicht zu erwarten (Ukr. Khim. Zs. 41, 759 /1975/, CA-Referat 83, 147426), daß mit Vinylalkylketonen die Alkylierung am Stickstoff verläuft. Ob die Alkylierung ein- oder zweifach ist, hängt davon ab, ob man sie ohne Katalysator oder in Gegenwart von Spuren eines sauren Katalysators beziehungsweise im Falle des Verfahrens e) in Gegenwart einer quaternären Ammoniumbase vornimmt. Als quaternäre Ammoniumbase kann zum Beispiel Benzylt rimethy lammoniumhydroxyd (Triton B) verwendet werden.

Gemäß dem Verfahren c) wird die Alkylierung mit einem Oxiranderivat der allgemeinen Formel (v) in basischem Medium vorgenommen. Vorzugsweise wird das Senzimidazolin-2-thion der allgemeinen Formel (il) zunächst zum Beispiel mit einem Alkoholat (als einer das basische Medium gewährleistenden Substanz) umgesetzt und die dabei entstehende anionische Form mit dem entsprechenden Oxiranderivat der allgemeinen Formel (v) zur Reaktion bringt.

Eine weitere Möglichkeit zur Alkylierung ist durch das Verfahren g) gegeben, in dem die Alkylierung mit einem cc, o>-Dihalogenalkan der allgemeinen Formel (ix) vorgenommen wird. Die Alkylierung erfolgt sowohl am Schwefel- wie auch am Stickstoffatom, und man erhält eine tricyclische Verbindung der allgemeinen Formel (i)· Die Reaktion wird im wesentlichen unter den gleichen Reaktionsbedingungen durchgeführt wie das Verfahren a), jedoch mit dem Unterschied, daß im zweiten Schritt, bei der Alkylierung des Stickstoffatoms

Il

wenigstens ein Äquivalent der Base erforderlich ist.

Die erfindungsgemäß erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (i) können mittels an sich bekannter ehe-

mischer Reaktionen zu anderen Verbindungen der allgemeinen Formel (i) umgesetzt werden. Die eine oder zwei Oxogruppen enthaltenden Verbindungen können zum Beispiel durch Umsetzen mit Hydroxylamin zu hydroximinogruppenhaltigen Oximderivaten umgesetzt werden. Aus den eine Hydroxylgruppe enthaltenden Verbindungen kann mit Halogenierungsmitteln das entsprechende Halogenderivat erhalten werden, die eine veresterte Carboxylgruppe enthaltenden Derivate sind durch Verseifung zu den eine freie Carboxylgruppe enthaltenden Verbindungen umsetzbar, und aus den in Form von Salzen anfallenden Verbindungen können mittels Basen die freien Basen gebildet werden. Aus den freien Basen können auch mit Säuren Salze gebildet werden. Die eine freie Carboxylgruppe enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel (l) können mit Basen ebenfalls zu Salzen umgesetzt werden.

Zur Bildung von Salzen werden alle diejenigen Säuren beziehungsweise B_asen eingesetzt, die die Isolierung, Reinigung oder pharmazeutische Verwendung der Zielverbindungen erleichtern. Zur Salzbildung kommen organische und anorganische Säuren und Basen, zum Beispiel die Halogenwasserstoffe wie Salzsäure, die anorganischen Oxysäuren, zum Beispiel Schwefelsäure, Phosphorsäure, und organische Säuren, zum Beispiel Essigsäure, Citronensäure, Apfelsäure, Weinsäure, Methan- und Toluolsulfonsäure, anorganische Basen wie Natrium- und Kaliumhydroxyd, -carbonat, -hydrogencarbonat, organische Basen wie Dicyclohexylamin usw. in Frage.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (i) und ihre physiologisch verträglichen Salze können mit Hilfe der üblichen Träger-, Streck- und Hilfsstoffe Stabilisatoren, Zusätze zum Einstellen des osmotischen Druckes, des Geschmackes und Geruchs, Lösungsmittel, oberflächenaktive Stoffe, Lösungsvermittler) zu festen, flüssigen oder halbfesten Arzneimittelpräparaten formuliert werden. Als feste Präparate sollen hier die Tabletten, Dragees, Pillen, Pulver und Kapseln erwähnt werden. Als flüssige Zubereitungen kommen Flüssigkeiten zum Einnehmen und Injektionspräparate (Lösungen, Suspensionen, Emulsionen) in Frage. Zu den halbfesten Präpa-

raten gehören zum B_eispiel die Cremes, Salben und Gelees.

Die Arzneimittelzubreitungen sind vorzugsweise in Darreichungseinheiten formuliert, d.h. jede Einheit (Tablette, Dragee, Kapsel, Injektionsampulle usw.) enthält eine einmalige Dosis oder deren ganzzahliges Vielfaches beziehungsweise ihre Hälfte, den dritten oder vierten Teil usw.

Die auf einmal zu verabreichende Dosis hängt von verschiedenen Faktoren ab, zum Beispiel von der Reaktionsfähigkeit und der Empfindlichkeit des Kranken, seinem Körpergewicht, von der Schwere des zu behandelnden Zustandes, der Zeitdauer der Behandlung u.a.m. Im allgemeinen liegt die tägliche Dosis zwischen 1 und 1000 mg/kg und wird zweckmäßig in Form mehrerer kleinerer Dosen über den Tag verteilt verabreicht. Die jeweilige Dosis, die Art der Verabreichung und ihre Häufigkeit können von dem behandelnden Arzt auf Grund seines F_achwissens leicht festgelegt werden.

Die antihyperlipoproteinämisch wirksamen Benzimidazolderivate der allgemeinen Formel (i) stehen den auf dem gegebenen F_achgebiet verwendeten Verbindungen fern. Ihre Verwendung auf diesem F_achgebiet ist deshalb neuartig. In der pharmakologischen Tabelle wird das Clofibrate nur aus Gründen der Anschaulichkeit des Vergleiches mit einbezogen, keinesfalls deshalb, weil die Verbindungen der allgemeinen Formel (i) ihm strukturell nahestünden.

Bei der Angabe der pharmakologischen Ergebnisse werden die einzelnen Verbindungen mit Code-Nummern bezeichnet, die den folgenden Beispielen entsprechen:

Code-Nummer	Beispiel	Code-Nummer	Beispiel
02000058	31	0200086	33
0200131	34	0200427	29
0202002	26	0202154	22 (.HBr
0202367	19	0202377	18
0202479	22 (	.HCl) 0202647	13
0203323	35

Die Atherosklerose ist ein langsam voranschreitender Prozeß, dessen Hauptkennzeichen darin besteht, daß sich die Lipidkomponenten des Plasmas, zum Beispiel die Cholesterinester, in den Läsionen der Aderwand anreichern. Der Prozeß wird durch eine Verletzung der Endothelschicht der Aderwand ausgelöst. An der Stelle der Verletzung bleiben die ßlutplättchen haften und setzen unterschiedliche, biologisch aktive Substanzen frei, durch deren Wirkung die Zellen der glatten Muskulator der Aderwand beginnen, sich zu vermehren. Mit der Verletzung hört die normale Funktion der Aderwand als Barriere auf, und die Bestandteile des Plasmas, zum Beispiel die Lipoproteine, Cholesterinester, beginnen in die tieferen Schichten der Adervvand zu strömen [Arteriosclerosis ^L, 229-311 /1981/].

Hinsichtlich der Lipoproteine sind die den größten Teil des Cholesterins tragenden, eine geringe Dichte aufweisenden atherogenen Lipoproteine (ldl) und die gemäß epidemiologischen Angaben eine Schutzwirkung ausübenden Lipoproteine hoher Dichte (HDL) von Interesse [Lancet !_, 16-19 /1975/1.

Zusammenfassend kann man sagen, daß an dem Prozeß einesteils thrombogene Faktoren, zum anderen Lipid- beziehungswiese Lipoproteinkomponenten teilnehmen« Dementsprechend bestehen Bestrebungen, Verbindungen zu finden, die den Lipoproteinspiegel günstig beeinflussen, d.h. die Menge der atherogenen LDL senken und den Gehalt an den schützenden KDL-Cholesterinen erhöhen, und parallel dazu eine bedeutende Antiaggregationsvvirkung aufweisen.

Hannoverische männliche IVistarratten von 140-160 g Gewicht wurden 7 Tage lang mit einem Rattenfutter gefüttert, das 1,5 % Cholesterin, 0,5 % Natriumcholat und 5 % gehärtetes Fett enthielt [Schurr, P.E., Schultz, 3.R., Day, D.E.: Atherosclerosis Drug Discovery Ed.: C.E. Day, Plenum Press, New York 215 /1976/ und Acta Pharm. Hung., 49, 182 /1979/]. Während dieser Zeit stieg die Gesamtcholesterinmenge des Blutes bezogen auf ihren Normalwert um 200-250 %, der Anteil des HDL-Cholesterins ging um 45-50 % zurück. Die Tiere

wurden in Gruppen zu je 6 Stück eingeteilt. Die zu untersuchenden Verbindungen wurden ab dem 4. Tag der Cholesterinfütterung per os in ein beziehungsweise zwei Dosen bis zum Ende des Versuches am 7. Tage verabreicht. Die Tiere wurden noch 18 Stunden lang ohne Futter gehalten, dann Il

unter Athernarkose getötet und ausbluten gelassen. Das Blut wurde zentrifugiert, und im Serum wurden die folgenden Parameter bestimmt: Gesamtcholesterin und HDL-Cholesterin nach Beckmann, mit dem Enzymtest; die Triglyceridkonzentration nach van Handel Cd.Lab. : Clin. Med. 4JL, 486 /1953/], die Menge an LDL+VLDL turbidimetrisch [Schurr, P.E., Schultz, 3.R., Day, CE. : Atherosclerosis Drug Discovery Ed.: CE. Day, Plenum Press, New York 215 /1976/]. Die hemmende Wirkung auf die Aggregation wurde in vitro an thrombocytenreichem menschlichem Blutplasma mit einem Chrono-log-Aggregometer gemessen. Die Aggregation wurde mit ADP, Adrenalin, Kollagen beziehungsweise Arachidonsäure ausgelöst. Die Hemmung der Lipidperoxydation wurde mit Thiobarbitursäure in der Suspension gewaschener menschlicher Thrombocyten

Il

bestimmt, wobei die Lipidperoxydation durch IM-Athylmaleinimid ausgelöst wurde [Arzneimittel-Forschung 2£, 981 /1979/].

Die Ergebnisse der in vivo vorgenommenen Untersuchungen sind in den Tgbellen 1 und 2 zusammengestellt, U_nter den Verbindun en der allgemeinen Formel (i) wurden mehrere gefunden, die die Lipoproteinzusammensetzung im Blute der mit Cholesterin gefütterten Ratten günstig beeinflußten. Dies kam einesteils in einer Senkung des Lipidspiegels im Serum zum Ausdruck, zum anderen in einem Anstieg der Menge an schützendem HDL-Cholesterin.

Tabelle 1

Code der Dosis Verbin- mg/kg dung p.o.

Prozenzuale Veränderung von Choleste- Triglyce- LDL+VLDL rin rid im Serum

0200058	30,0 100,0	-14,0 -10,5	+ 1,0 + 12,8	-19,4 - 9,4	+ 30,0 +44,9
0200085	30,0 100,0	-26,0 -35,4	-24,9 -27,2	-22,1 -24,8	-35,0 + 19,4
0200131	30,0 100,0	-17,4 -16,9	-18,8 -25.4	-17,5 - 5,9	+ 10,0 +57,0
0200050	30,0 100,0	-13,2 -27,8	-28,5 + 8,1	- 4.3 -16,1	-43,9 -43,9
0200427	30,0 100,0	-45,5 -51,7	-63,5 -67,2	-58,2 -54,4	-17,7 -12,1
0202002	30,0 100,0	-22,0 -68,0	+27,8 -29,4	-38 -55,8	-16,9 -16,9
0202154	30,0 100	-34,5 -49,3	-30,0 -25,3	-38,1 -57,5	+27,0 + 71,3
0202377	30,0 100,0	-36,5 -52,4	+ 58,0 +115,7	+ 1,0 -14,5	-13,5 +61,2
0202367	30,0 ΐοο,ο	-37,4 -42,6	-19,0 -16,1	-45,2 -50,7	+ 47,1 +26,0
0203232	30,0 100,0	-32,1 -48,6	+29,3 -18,3	-27,6 -45,9	+ 6,8 + 6,8
Clofibrate	loo.o	-24,7	-20,0	-11,2	-20,0

Wie die Tabelle 1 zeigt, ist eine solche Verbindung zum Beispiel die Verbindung Nr. 0200058, die in einer Dosis von 100 mg/kg den Gesamtcholesteringehalt des Serums in geringem Maße senkt, jedoch einen 45 %igen Anstieg des HDL verursacht. Eine ähnliche Wirkung zeigte die Verbindung Nr. 0200Ί31. Stärkere Veränderungen konnten im F_glle der Verbindung Nr. 0202377 verzeichnet werden, die in einer Dosis von 100 mg/kg den Gesamtcholesterin-Spiegel des Serums um 52,4 % senkte, während der Gehalt an HDL-Cholesterin um 61,2 ^rj anstieg. Der LDL+VLDL-Spiegel änderte sich gering-

fügig. Eine herausragende Wirkung zeigte die Verbindung Nr. 0202647, die in einer Dosis von 100 mg/kg den Gesamtcholesteringehalt um 34,5 %, den LDL-VLDL-Spiegel um 41,5 % senkte, während der HDL-Spiegel um 49 % anstieg.

Eine besonders starke Wirkung auf den Lipidspiegel des Serums übt die Verbindung Nr, 0200427 aus,'die in einer Dosis von 100 mg/kg den Gesamtcholesterinspiegel des Serums um 51,7 % senkte. Der Triglyceridspiegel des Serums nahm bei dieser Dosis um 67,2 %, der LDL+VLDL-Spiegel um 54,4 % ab. Der HDL-Spiegel nahm ebenfalls ab, jedoch in geringerem Maße. Eine bedeutende Wirkung wurde an der Verbindung Nr. 0202154 beobachtet, die in einer Dosis von 100 mg/kg den Gesamtcholesterinspiegel um 49,3 %, den Triglyceridspiegel um 25,3 % und die Menge an LDL+VLDL um 57,5 %, während der Anteil an HDL-Cholesterin um 71,3 % anstieg.

Ebenfalls eine bedeutende Wirkung hatte die Verbindung Nr. 0202479, die das Hydrochlorid der Verbindung 0202154 ist. Die mit dieser Verbindung erzielten Ergebnisse sind in den T_a'oellen 2 und 3 gezeigt.

Tabelle 2

Code der
Verbindung

Dosis mg/kg p.o.

Prozentualle Veränderung von Choleste- Triglycerin rid

im Serum

LDL+ VLDL

0202479	10,0	-7,8	-3,1	-20,8	+ 47,	7X
	30,0	-41,5X	-47,7XX	-48,5	+40	,1
	100,0	-66,3XX	-55,8XX	-80,5	XX r-c- + 56	.1
Clofibrate	100,0	-23,0	-24,5	-37,9	- 7	,4

χ 0,01 <

0,05i

XX

P <( 0,01 >

Die aggregationshemmende Wirkung der Verbindung Nr. 0202479

Konzentration aggregationshemmende Wirkung, %

.UM ADP Adrenalin Kollagen Arachidon-

' säure

250 20 9 6 100

500 59 16 16

1000 66 73 39

Die mittlere Hemmkonzentration von Clofibrate (mittlere aggregationshemmende Konzentration uM /Biochem. Pharmacol. 30, 14, 2013 /1981/) beträgt für
ADP lOO.uM

Adrenalin 700,uM

Kollagen 1700,um

Arachidonsäure 5000,UM.

Die durch ADP und Adrenalin ausgelöste Aggregation wird von der Verbindung in der zweiten Phase gehemmt, ähnlich wie auch von Ciofibrin, jedoch tritt die Wirkung im Falle der Verbindung Nr. 0202479 bereits bei geringeren Dosen ein. Die Verbindung hemmte die durch Arachidonsäure ausgelöste Aggregation in einer Dosis von 250,uM zu 100 ^₃, während Clofibrate wirkungslos war. Diese Ergebnisse weisen darauf hin, daß die Verbindung die Biosynthese des Prostaglandins in den Thrombocyten über den Cyclooxygenase-Weg hemmt. Diese Ergebnisse werden durch die Hemmung der Lipidperoxydation erhärtet; in diesem Test betrug die mittlere Hemmkonzentration 24 ,UM.

Die akute Toxizität der Verbindungen wurde an Mäusen und Rgtten beiderlei Geschlechts bei oraler Verabreichung untersucht. Die Beobachtung dauerte 14 Tage. An Mäusen liegt der akute LD₅-WeTt über 960 mg/kg, an Ratten über 2000 mg/kg.

Zusammenfassend kann gesagt werden, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel (i) das krankhafte Lipoprotein-

Bild günstig beeinflussen, die Konzentration der atherogenen Lipoproteine senken und die [!enge der in Infarkten eine wesentliche Schutzfunktion ausübenden HDL-Cholesterine erhöhen. Daneben hemmen sie die Aggregation und die Lipidperoxydation. Alle ihre Wirkungen übertreffen die Wirkungen der Referenzsubstanz Clofibrate.

Die Erfindung wird an H_and der folgenden Beispiele näher erläutert, ist jedoch nicht auf diese Beispiele beschränkt. Die in den Beispielen angegebenen IR-Spektren wurden in Kaliumbromid aufgenommen, wozu ein Spektrophotometer des Typs Perkin-Elmer 257 verwendet. Die Lage der gemessenen M_axima wird mit der IVellenzahl (cm" ) angegeben, wobei fallweise in Klammern angegeben wird, durch welche Gruppe das Maximum verursacht wird. Die Genauigkeit beträgt +_ 5-8 cm" .

Die Kernresonanzspektren wurden mit einem Gerät des Typs VarianEN-360 bei einer Frequenz von 60 MHz aufgenommen. Nach der Abkürzung ist in Klammern die Formel des Lösungsmittels angegeben. Die Werte der chemischen Verschiebung sind in ppm angegeben, die Art der Peaks wird durch die üblichen internationalen Abkürzungen gekennzeichnet, und in Klammern ist das jeweilige Strukturelement angegeben, dessen Anwesenheit durch das Peak bewiesen wird. Die Genauigkeit der Daten beträgt +0,1 ppm. DMS0_d6 steht für Deuterodimethylsulfoxyd«

Beispiel 1

2-[2-(l-Piperidyl)-äthylthio]-5-methyl-benzimidazoldihydrochlorid

Ein Gemisch aus 4,87 g (30 mMol) 5-Methylbenzimidazolin-2-thion, 6,54 g (35,5 mMol) 2-(l-Piperidyl)-äthylchloridhydrochlorid, 2,78 g (33 mMol) Natriumhydrogencarbonat und 60 ml Methanol wird unter Rühren 6 Stunden lang gekocht. Dann wird vom anorganischen Salz abfiltriert, das Filtrat wird eingedampft und durch Zusatz von Athylacetat und Jl

salzsaurem Athylacetat die Titelverbindung abgetrennt. Ausbeute: 9,32 g (90 %), Schmelzpunkt: 229-230 °C, ändert

■ ι

such durch Umkristallisieren aus Äthanol nicht.

Elementaranalyse für ^ci5^H23^Cl2^N3^S ^^{M = 348>33}^ berechnet, %: N 12,06 S 9,21 Cl" 20,36 gefunden, %: N 12,31 S 9,11 Cl" 20,51

+ IR (KBr): \)=s 3600-3300 (OH + ΝΉ) , 3150-2100 (NU) , 1610

(C=N), 795 (arom. H def.) cm"¹

NMR (D₂O): J= 2,0 b(C-CH₂)₃C 3,8 m (N-CHg), 2,5 s (Ar-CH₃), 7,4 m (Ar-H), (^ 3,1 b (S-CH₂) ppm.

3eispiel 2

5-Methyl-2-[2-(2,3,5,6-Tetrahydro-1,4-oxazin-4-yl)-äthylthiol-benzimidazol-dihydrochlorid

Ein Gemisch aus 4,11 g (25 mMol) 5-Methyl-benzimidazolin-2-thion, 5,58 g (30 mMol) N-(2-Chloräthyl)-morpholinhydrochlorid und 2,55 g (30,3 mMol) Natriumhydrogencarbott

nat in Äthanol wird 6 Stunden lang gekocht. Dann wird das Reaktionsgemisch eingedampft, mit der Lösung von 1,1 g Natriumhydroxyd in 10 ml W_gsser sowie mit 20 ml Dichlorrnethan versetzt und ausgeschüttelt. Die Phasen werden voneinander getrennt. Das Ausschütteln wird noch zweimal wiederholt. Die vereinigten organischen Phasen werden einge-

tt

dampft, aus dem Rückstand wird mit salzsaurem Athylacetat Salz gebildet. Man erhält 8,28 g (94,5 %) der Titelverbin-

o "

dung, die bei 250-251 C schmilzt und aus Äthanol kristallisiert werden kann.

Elementaranalyse für C₁₄H₂₁Cl₂N₃OS (m = 350,31) berechnet, %: C 48,00 H 6,04 N 12,00 S 9,15 gefunden, %: C 48,25 H 6,17 N 12,28 S 9,11

IR (KBr): <f = 3200-2100 (N-H), 1610 (C=n) , 1080 (C-O-C) 2,5 s (Ar-C
(Ar-H) ppm

NMR (D₂O): J"= 2,5 s (Ar-CH₃), 3,5-4,2 m (CHg-k), 7,4 m

Beispiel 3

2-C(3-Aminopropyl)-thio]-5-benzyl-benzimidazol-dihydrochlorid

6 g (25 mMol) 5-Benzyl-benzimidazolin-2-thion und 3,9 g (30 mMol) 3-Chlor-propylamin-hydrochlorid werden

? Q

zusammen mit 2,55 g (30,3 mMol) Natriumhydrogencarbonat auf die im Beispiel 2 beschriebene Weise umgesetzt. Das anorganische Salz wird abfiltriert. Das nicht umgesetzte Benzimidazolinthion (2,85 g) kristallisiert aus dem Filtrat aus. Zu der nach dem Eindampfen des Filtrates erhaltenen Substanz werden auf die im Beispiel 2 beschriebene Weise wäßrige Natronlauge und Dichlormethan gegeben. M_ach wiederholter Extraktion werden die organischen Phasen eingedampft, und das Hydrochlorid wird mit salzsaurem Isopropanol gebildet. Die Titelverbindung schmilzt bei 212-216 ⁰C.

IR (KBr): γ= 3200-2100 (n-H) , 1610 (c=n), 1595 (aromatische Gerüststruktur), 778, 730, 695 (arom. H def.) cm"¹

NMR (CDCl₃ + DMSO_d6): 6"= 2,2 t (C-CH₂-C), 3,1 b (S-CH₂), 3,8 t (N-CH₂), 4,1 s (Ar-CH-Ar), 7,2-7,6 m ^x ()

₂ (Ar-H), 8,4 b^x (NH)

ppm

Beispiel 4

5~ßenzyl-2-{*2~(l-piperidyl)-äthylthio]-benzimidazol und sein Dihydrochlorid

6 g (25 mMol) 5-Benzyl-benzimidazolin-2-thion, 5,52 g (30 mMol) 2~(l-Piperidyl)-äthylchlorid-»-hydrochlorid und 2,55 g (30,3 mMol) Natriumhydrogencarbonat werden auf die im B_eispiel 2 beschriebene Weise umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft und auf die im Beispiel 2 angegebene Weise aufgearbeitet. Der nach dem Eindampfen des Di-

It

chlorrnethans verbliebene Rückstand wird mit 30 ml Äthylacetat versetzt, die ausgeschiedene B_ase (4,6 g = 53,3 %) wird abfiltriert und aus dem zehnfachen Volumen Acetonitril umkristallisiert. Schmp. : 107 ⁰C

Elementaranalyse für C₂-(H₂₅N₃S (M = 351,49) berechnet, %-. N 11,95 S 9,12
gefunden, %·. N 12,16 S 9,64

Das mit salzsaurem Isopropanol bereitete Dihydrochlorid schmilzt bei 228-230 °C.

²⁹ , 3808032

Elementaranalyse für C₂₁H₂₇Cl₂N₃S (M = 424,42J berechnet, %: C 59,42 H 6,41 Cl 16,7 N 9,9 S 7,55 gefunden, %: C 59,62 H 6,10 Cl 16,43 N 9,75 S 7,18

IR (KBr): \f = 3200-2300 (N-H⁺), 1610 (C=n), 1592 (aromatische Gerüststruktur), 1270 (S-Ciu), 2770 (N-CH₂), 778, 736, 700 (arom. H def.) cm

NMR (CDCl₃):d= 1,7 b[C-(CH ) -C], 2,5-3,5 m (S-CH₂, N-CH₂), 4,1 s (Ar-CH₂-Ar), 6,8-7,4 m (Ar-H) ppm

Beispiel 5

5-Benzyl-2-[2-(2,3,5,6-tetrahydro-l-oxazin-4-yl)-äthylthio]-benzimidazol und sein Dihydrochlorid

Ein Gemisch aus 6 g (25 mMol) 5-Benzyl-benzimidazolin-2-thion, 5,58 g (30 mMol)(2-Chloräthyl)-morpholin-hydro-

ti

chlorid und 2,55 g Natriumhydrogencarbonat in 40 ml Äthanol wird 5 Stunden lang gekocht. D_as anorganische Salz wird abfiltriert, das Filtrat eingedampft und der Rückstand mit

Il

30 ml Athylacetat behandelt. Man erhält 7,31 g der Base der Titelverbindung, Schmp,: 150 C.
Elementaranalyse für C₂₀H₂₃N₃OS (M = 353,46) berechnet, %: C 67,95 H 6,55 N 11,88 S 9,07 gefunden, %: C 67,71 H 6,9 N 12,06 S 8,97

IR (KBr) : <J = 3200-2300 (N-H) , 1610 (c=n) , 1110 (C-O-C) ,

1592 (aromatische Gerüststruktur), 2800 (N-CH₂) 1270 (S-CH₂), 795, 740, 704 (arom. H def.) cm"¹

NMR (CDCl₃):<£ β 2,6-2,8 m (N-CH₂), 3,2 m (S-CH₂), 3.8 m

(0-CH₂), 4,0 s (CH₂-Ar), 6,8-7,4 m (Ar-Η) ppm.

Das Dihydrochlorid schmilzt bei 224-225°C, es kann aus n-Butanol umkristallisiert werden.

Elementaranalyse für ( berechnet, %x C 56,33 gefunden, %: C 56,79

Beispiel 6

2-(2-Diisopropylamino-äthylthio)-5-benzyl-benzimidazolphosphat

Ein Gemisch aus 6 g (25 mMol) 5-Benzyl-benzimidazolin-

Zl	X.	.91	S (	:m	= 426	.38)
H	5	,1	Cl	16	,63
H	6	Cl	15	,98

2-thion, 6 g (30 mMol) 2-(Diisopropylamino)-äthylchloridhydroch Io rid und 2,55 g Natriumhydrogencarbonat in 40 ml Äthanol wird 5 Stunden lang gekocht. Nach Abfiltrieren des anorganischen Salzes wird das Filtrat auf die im Beispiel 2 beschriebene Weise aufgearbeitet. Aus dem Eindampfrückstand der organischen Phase wird mit äthanolischer Phosphorsäure das im T₃- tel genannte Salz hergestellt. Es

Il

wird dann aus 95 %igem Äthanol umlcistallisiert und schmilzt bei 194-195 ⁰C.

IR (KBr): >J= 3700-2000 (N-H+ D-Η), 1615 (Caw), 1085 (PO₄

1595 (arom. Gerüststruktur), 797, 732, 700

(arom. H def.) cm"

NMR (CDCl-) : J 1,5 t (CH-CH₃), 3.4 qa (CH₃-CH₂), 3,8 b (S-CH₂) 4,2 b (N-CH₂), 4,0 s (Ar-CH₂-Ar), 7,2-7,7 m (Ar-H) ppm.

Beispiel 8

Phenyl-[2-(2-propenylthio)-benzimidazol-5-yl]-methanonhydrochlorid

Ein Gemisch aus 6,55 g (25,76 mMol) 5-Benzoyl-benzimidazolin-2-thion, 2,45 ml Allylchlorid und 40 ml Äthanol wird 20 Stunden lang gekocht, dann mit weiteren 2,45 ml Allylchlorid versetzt und weitere 5 Stunden gekocht. Beim Abkühlen scheidet sich das Produkt aus. 7,39 g (86,7 ^cj) der Titelverbindung werden erhalten. Schmelzpunkt: 182-183 °C (nach Umkristallisieren aus Isopropanol) Elementaranalyse für C-^H-^ClNpOS ^^{M = 330}·⁸²) berechnet, %: C 61,71 H 4,57 Cl 10,71 S 9,69 gefunden, %: C 61,53 H₊4,57 Cl 10,7 S 9,87 IR (KBr): $ = 3200-2000 (n-H), 1652 (C=0), 1622 (C=C), 159L

(arom. Gerüststruktur), 828, 750, 690 (arom. H def.) cm"

NMR (CDCl₃):d 4,4 d (S-CH₂), 5,2-6,3 m (Vinyl), 7,3-8,3 m (Ar-H), 13,5 b^X (NH) ppm.

Beispiel 9

5-Phenyl- SuIfinyl-2-(2-propenylthio)-benzimidazolhydrochlorid

6,86 g (25 mMol) 5-Phenyl-sulfinyl-benzimidazolin-2-

thion und 4,9 ml (60 mllol) Allylchlorid werden in 50 ml

Äthanol 24 Stunden lang gekocht. Dann wird das Reaktionsgemisch eingedampft und der Rückstand unter Acetonitril kristallisiert. Man erhält 7,68 g (87,55 %) der Titel-

Il

verbindung, die nach Umkristallisieren aus Äthanol bei 168 °C schmilzt.

Elementaranalyse für C₁₆H₁₅ClN₂OS₂ ^^{M = 350}'⁸⁸) berechnet, %: C 54,76 H 4,3 S 18,27 gefunden, %: C 54,52 H 4,18 S 18,01 IR (KBr): \J = 3100-2000 (N-H) , 1630 (C=c), 1183 (S=0) , 1600

(aromatische Gerüst), 816, 750, 690 (arom.

I! def.) cm"¹
NMR (DMSO_d6):J= 4,2 d (S-CH₂), 5,0-5,6 m (x CH₂), 5,6-6,2 m

(x Ci-I) , 7,5-8,2 m (Ar-ü) ppm.

Beispiel 10

2-(2-Diisopropylamino-äthylthio)-5~methyl-benzimidazol 5,15 g (37,5 mflol) 5-Methyl-benzimidazolin-2-thion und 9 g (45 tnMol) 2-(Diisopropylamino)-äthylchlorid-hydrochlorid werden zusammen mit 3,52 g (41,9 mMol) Natrium-

ti

hydrogencarbonat in 60 ml Äthanol 5 Stunden lang gekocht. Nach dem Abfiltrieren des anorganischen Salzes wird das Filtrat auf die im Beispiel 2 angegebene Weise aufgearbeitet mit dem Unterschied, da3 die w§3rige Phase noch einmal mit Dichlormethan extrahiert wird. Die vereinigten organischen Phasen werden eingedampft, und der Rückstand wird aus

It

47 ml Athylacetat umkristallisiert. Man erhält 6,65 g (61 %) der Titelverbindung, die bei 109-110 ⁰C schmilzt.

Elementaranalyse für ^C]_g^H25^N3^S (^{M =} 291,45) berechnet, %: C 65,93 H 8,65 N 14,42 S 11,00 gefunden, %: C 65,73 H 8,25 N 14,43 S 10,75 IR (KBr): -0^3300-2100 (N-H) , 1618 (on) . 1599,1580 (arom.

Gerüststruktur), 800 (Ar def) cm" NMR (CDCl₃):<ί 1,1 d (CH-CH₃), 2,4 s (Ar-CH₃), 3,1 m

(CH,CH₂-k), 6,8-7,4 m <Ar-H) ppm.

Beispiel 11

2-(Dimethylamino-äthylthio)-5-benzyl-benzimidazoldihydrochlorid

6 g (25 γπΠοΙ) 5-ßenzyl-benzimidazolin-2-thion. 4,32 g (30 tnMol) 2-(Dimethylamine)-äthylchlorid-hydrochlorid und 2,55 g Ngtriumhydrogencarbonat werden auf die im Beispiel 2

Il

beschriebene Weise in Äthanol gekocht.

Nach Abfiltrieren des Salzes wird das Filtrat auf die im Beispiel 2 angegebene Weise aufgearbeitet. Aus dem Eindampfrückstand der organischen Phase wird das Salz mit salzsaurem Äther hergestellt. Man erhält 8,15 g (84,8 %) der Titelverbindung, die nach Umkristallisieren aus Isopropanol bei 204 °C schmilzt.

Elementaranalyse für ^ci₈ ^H ₂3^Cl2^N3^S ^^{M = 384}'³⁶) berechnet, %: Cl 18,45 N 10,93 S 8,34 gefunden, %: Cl 18,27 N 11,07 S 8,12.

IR (KBr): vT = 3200-2000 (n-H), 1613 (C=N) , 1596 (arom. Gerüststruktur), 1448 (N-CH- def.), 795, 732,

1 698 (arom. Il def.) cm"

NMR (D₂O): J = 3,3 S (N-CH₃), 3,5-4,1 m (N-CH₂, S-CH₂), 4,2 s (Ar-CH₂-Ar), 7,3-7,7 m (Ar-H) ppm

Wenn man den Eindampfrückstand der organischen Phase

tt

nicht mit salzsaurem Äther behandelt, sondern aus Acetonitril umkristallisiert, so erhält man die freie Base der Titelverbindung. Schmp. : 100 C.

Beispiel 12

5-Methyl-2-(2~propinylthio)-benzimidazol 4,11 g 5-Methyl-benzimidazolin-2-thion und 2m3 ml Pro-

Il

pargylbromid werden in 40 ml Äthanol 2 Stunden lang gekocht. Während des Kochens scheidet sich das Hydrobromid des Produktes ab. Man dampft das Reaktionsgemisch ein und arbeitet auf die im Beispiel 2 beschriebene Weise auf. Der Eindampfrückstand der organischen Phase wird aus 160 ml Tetrachlorkohlenstoff umkristallisiert. Man erhält 4,24 g (84 %) der Titelverbindung, die bei 125 ⁰C schmilzt.

Elementaranalyse für ^c]i^H]n^N2^S ^^{M = 202}»²⁸) berechnet, %: C 65,31 H 4.98 N 13,85 S 15,85 gefunden, %: C 65,12 H 4,68 N 13,75 S 15,97

IR (KBr): S 3200-220 (Ν-!-!) , 3290 (C-U) , 1618 (C=N) ,

1603 (arom. Gerüststruktur), 797 (arom. H def.) cm"

NMR (CDCl₃) :£= 2,2 t (Chi) , 2,4 S (Ar-CH₃), 4,0 d (S-CH₂), 6,9-7,5 m (Ar-H), 9,8 s^X (N-H) ppm

Beispiel 13

5-Benzyl-2-(2-propinylthio)-benzimidazol 6 g (25 mMol) 5-Benzyl-benzimidazolin-2-thion und 2,3 ml Propargylbromid werden in 40 ml Äthanol 3 Stunden lang gekocht. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft und der Rückstand auf die im B_eispiel 2 beschriebene Weise aufgearbeitet. Der Eindampfrückstand der organischen Phase wird aus 20 ml Toluol kristallisiert. Man erhält 4,53 g (65,2 %) der Titelverbindung, die bei 109 °C schmilzt.

Elementaranalyse für ^ci7^l"^li4^N2^ ^^{M = 278}·³⁷) berechnet, %: C 73,34 H 5,07 N 10,07 S 11,52 gefunden, %: C 73,21 H 5,40 M 9,92 S 11,72 IR (KBr): 0 = 3200-2200 (N-H). 3270 CG-Η), 2120 (C C),

1613 (C=M), 1593 (arom. Gerüst), 790, 725,

(arom. H def.) cm"
NMR (CDCl₃)i? = 2,2 t (C-H), 3,9 d (S-CH₂), 4,0 S (Ar-CH₂-Ar),

7,2 s (C₆H₅-), 6,9-7,5 m (Ar-H /3/), 11,8 s^X

(N-H) ppm.

Beispiel 14

2-(2-Qimethylamino-äthylthio)~5-methyl-benzimidazol 4,11 g (25 mMol) 5-Methyl-benzimidazolin-2-thion, 4,32 g (30 mMol) 2-(Dimethylamino)-äthylchlorid-hydrochlorid und 2,55 g Natriumhydrogencarbonat werden in 50 ml Äthanol 6 Stunden lang gekocht. Das Reaktionsgemisch wird filtriert, das Filtrat eingedampft und der Rückstand gemäß Beispiel 2 aufgearbeitet. Der Eindampfrückstand der organischen Phase wird unter Petroläther kristallisiert. M_an erhält 3,81 g 2-(2-Dimethylamino-äthylthio)-5-benzimidazol, das bei 103 °C schmilzt. Der Schmelzpunkt ändert sich durch Umkristallisieren aus Acetonitril nicht.

Elementaranalyse für ^ci2^!^17^N^^S ^^{M =} berechnet, %: C 61,24 l-l 7,28 N 17,85 S 13,63 gefunden, %: C 61,15 H 7,06 N 17,74 S 13,43 IR (KBr): = 3300-2200 (n-H) , 1435 (N~CH, def.), 1600

1 arom. Gerüst), 1618 (C=m) , 800 (Ar-Il def.) cm"

NMR (CDCl₃): = 2,4 s (N-CH₃), 2,5 s (Ar-CH₃), 2,8 S (S-CH₂), 3,2 m (N-CH₂), 6,8-7,5 m (Ar-Η), 12 b^X (N-H) ppm

Beispiel 15

5-Methyl-2-(2-propenylthio)-benzimidazol 4,11 g (25 mMol) 5-Methyl-benzimidazolin-2-thion und 2,45 ml Allylchlorid werden in Äthanol Stunden lang gekocht. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft und der Rückstand auf die im B_eispiel 2 beschriebene Weise aufgearbeitet. Der Eindampfrückstand der organischen Phase wird aus 7 ml Acetonitril umkristallisiert. Man erhält 3,29 g (64,66 %) der Titelverbindung, die bei 128 °C schmilzt.

Elementaranalyse für ^cn^H]_2^N2^S ^^{M =}

berechnet, %-. C 64,66 H 5,92 N 13,72

gefunden, %: C 64,27 H 5,95 N 13,91

IR (KSr): tf = 3200-2200 (N-H), 1620 (C=C+ C=N), 982, 920

(-CH=CH₀), 1518 (arom. Gerüst), 800 (arom.

·, -1
H def.) cm

NMR (CDCl₃+DMS0_d6): U = 2,5 S (Ar-CH₃), 3,9 d (S-CH₂), 5,2 m C=CH₂), 6 m (-CH), 6,9-7,5 m (Ar-H), 11,7 b^X (N-H) ppm

Beispiel 16

5-Benzyl-2-(methylthio)-benzimidazol

6 g (25 mMol 5-Benzyl-benzimidazolin-2-thion und 1,88 ml Methyljodid werden in 50 ml Äthanol Stunden lang gekocht. DgS Reaktionsgemisch wird eingedampft und der Rückstand auf die im 8_eispiel 2 beschriebene Weise aufgearbeitet. Der Eindampfrückstand der organischen Phase wird aus Acetonitril kristallisiert. Man erhält 5,23 g (82,36 %) der Titelverbindung, die bei 139 ⁰C schmilzt.

Elementaranalyse für ^ci5^Hi4^N2^S (^{M =} 254,35)

berechnet, %: C 70,82 Il 5,53 N 11,02

gefunden, % C 70,50 H 5,61 N 11,05

IR (KBr): \J = 3200-2200 (Ν-!-!) , 1620 (C=N), 1600 (arom.

Gerüst), 820, 734, 700 (arom. H def.) cm"
NMR (CDCl₃) rc)"= 2,7 s (S-CH₃), 4,1 s (Ar-CH₂-Ar), 7,3 s

(C₅H₅-), 7,0-7,6 m (Ar-H /3), 10,5 b^X (n-H) ppm.

Beispiel 17

5-Benzyl-2-(2-hydroxy-l-propylthio)-benzimidazol
4,8 g (20 mMol) 5-Benzyl-benzimidazolin-2-thion werden zusammen mit der alkoholischen Lösung von 0,46 g metallischem Ngtrium und 2 ml 1,2-Propylenoxyd 5 Stunden lang gekocht. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft und mit
50 ml Benzol sowie 20 ml η Natronlauge versetzt. Die wäßrige Phase wird zweimal mit je 10 ml Benzol ausgeschüttelt.
Die vereinigten organischen Phasen werden eingedampft , der Rückstand wird aus Nitromethan kristallisiert. Die Titelverbindung schmilzt bei 115 C.

Elementaranalyse für ^ci7^Hi₈ ^N2^0S ^^{M = 298}»⁴^

berechnet, ^: C 68,42 H 6,08 N 9,39

gefunden, %: C 68,36 H 5,80 N 9,14

IR (KSr): \J = 3300-2200 (N-H+0-), 1627 (C=N), 1602, 1580

(arom. Gerüst), 822, 738, 7C0 (arom. H def.)

1280 (S-CH₂ def.) cm"¹
NHR (CDCl₃+0MS0_d6) : _ΟΓ = 1,4 d (C-CH₃), 3,3 t (C-CH₂), 4,0 S

(Ar-CH₂-Ar), 4,2 m

8 b^X (O-H+N-H) ppm.

(Ar-CH₂-Ar), 4,2 m (-CH-), 6,8-7,2 m (αγ-Η),

Beispiel 18

5-Benzyl-2-(2-hydroxyäthylthio)-benzimidazol
5,75 g (24 mMol) 5-Benzyl-benzimidazolin-2-thion, die Lösung von 1 g Natriumhydroxyd in 8 ml Wasser und 2 ml
(30 mMol) 2-Chloräthanol werden in 30 ml Äthanol eine Stunde lang am Rückfluß gekocht. D_as Reaktionsgemisch wird eingedampft, der Rückstand zwischen VV_asser und Dichlormethan verteilt, die wäßrige Phase wiederholt mit Dichlormethan ausgeschüttelt, und die vereinigten organischen Phasen werden
eingedampft. Der Eindampfrückstand wird unter Äther ver-

festigt, dann abfiltriert und aus Athylacetat umkristallisiert. Man erhält 4,63 g (68,1 %) der Titelverbindung, die bei 108-109 °C schmilzt.

Elementaranalyse für ^ci5^H]_6^N2^OS ^^{M = 284}·³⁸) berechnet, %: N 9,85
gefunden, %: N 9,72
IR (KBr): \T = 3300-2100 (N-H,O-H), 1622 (C=N), 1227 (S-CH₂

def.). 1600, 1582 (arom. Gerüst), 777, 731,

(arom. H def.) cm"
NMR (DMSO_d6): c?= 3,4 t (S-CH₂), 3,8 t (O-CH_£), 3,2-4,0 b^X (O-H+ N-H), 4,1 s Cr-CH₂-Ar), 6,9-7,7 m [Ar-H /3/], 7,4 s (C₅H₅-)

Beispiel 19

5-Benzyl-2-(3-hydroxypropylthio)-benzimidazol 12,02 g (50 mMol) 5-B_enzyl-benzimidazolin-2-thion, 4,72 ml 3-Chlor-l-propanol und die wäßrige Lösung von 2,0 g (50 mMol)

l|

Satriumhydroxyd werden in Äthanol auf die im Beispiel 18 beschriebene Weise umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird in ähnlicher Weise aufgearbeitet. Man erhält 9,76 g (65,4 %) der Titelverbindung, die bei 103-105 C schmilzt. Elementaranalyse für C₁₇H₁₈N₂OS ^^{M = 298}»⁴) berechnet, ⁰^: N 9,39 S 10,75
gefunden, %: N 9,61 S 10,52
IR (KBr): ^= 3300-2000 (0-H₁N-H), 1626 (C=N), 1270 (S-CH₂), 1603, 1582 (arom. Gerüst), 803, 785, 740, 700

(arom. H def.) cm"
NMR (CDCl₃):O= 1,9 m (C-CH₂-C), 3,5 t (S-CH₂), 3.8 t C0-CH₂), 4,1 s (Ar-CH₂-Ar), 7,0-7,5 m [Ar-H /3/3, 7,3 s

(C₆H₅-), 8,4 s^X Co-H₊N-H).

Beispiel 20

3,4-Dihydro-8-benzyl-2H-l,3-thiazinoC3,2-a]benzimidazol 12,02 g (50 mMol) 5-Benzyl-benzimidazolin-2-tion, 5,32 ml (60 mMol) l-Brom-3-chlorpropan und die Lösung von 2 g Natriumhydroxyd in 6 ml Wasser werden in Alkohol gekocht. Nachdem das Gemisch nicht mehr basisch reagiert (Bromthymolblau.

werden erneut als Säurebindemittel 4,2 g (50 rnMol) Natriumhydrogencarbonat zugegeben. Die Reaktionszeit beträgt etwa 3 Stunden. Das anorganische S_alz wird abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird mit einem im Ver-

ti ■■

hältnis 1:1 bereiteten Gemisch aus Äthanol und Athylacetat behandelt. Das ausgefallene Salz wird erneut abfiltriert. Das Filtrat wird eingedampft und der kristalline

Il

Rückstand mit Athylacetat auf ein Filter gespült. Man erhält 14,2 g rohes 3,4-Dihydro-8-benzyl-2H-l,3-thiazino-[3,2-a]benzimidazol. Nach Umkristallisieren aus Butanol verbleiben 12,8 g (92 %) des Titelproduktes, das bei 145-147 ⁰C schmilzt.

Elementaranalyse für C₁₇H₁₅N₂S (M = 280,41) berechnet, %·. C 72,81 H 5,75 N 9,99 gefunden, %: C 73,18 H 5,34 N 10,45 IR (KBr): NT= 1620 (C=N), 1265 (S-CH₀ def.), 1602, 1580

(arom. Gerüst), 795, 750, 702 (Ar-H def.) cm" NMR (CDCl₃):S= 2,5 m (c-CHg-C), 3,2 t (S-CH₂), 4,1 m (N-CH₂)

4,2 s (Ar-CH₂), 6,9-7,5 m (Ar-H) ppm.

Beispiel 21

2-Butylthio-5-benzyl-benzimidazol-hydrobromid 12,02 g (50 mtiol) 5-Phenylbenzimidazolin-2-thion und

it

6,3 ml Butylbromid werden in Äthanol so lange gekocht, bis die Ausgangsverbindung verschwunden ist. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und die erhaltene Titelverbindung aus

<■ Il

einem Äthanol/Ather-Gemisch kristallisiert. Man erhält 14,56 g (77,2 %) der Titelverbindung, die bei 144-145 ⁰C schmilzt.

Elementaranalyse für ^ci₈ ^H2l^BrN2^S ^^{H = 377}»³⁷) berechnet, %: C 57,29 H 5,62 N 7,42 gefunden, %·. C 57,25 H 5,64 N 7,27.

IR (KBr): <r 3200-2200 (n-H) , 1618 (c=M) , 1603 (arorn. Gerüst),

796, 732, 698 (Ar-H def.) era"¹ NMR (CDCl₃): ί = 0,9 t (C-CH₃), 1,6 b (C-CH₂-C), 3,6 t

(S-CH₂), 4,1 s (Ar-CH₂-Ar), 7,2-7,9 m (Αγ-Η)

13 b^X (N-H) ppm.

3B08032

Beispiel 22
■ 5-Benzyl-2-(2-propenylthio)-benzimidazol-hydrobromid, -hydrochlorid und die freie B_ase

12 g (50 mMol) 5-Benzyl-benzimidazolin-2-thion und 4,5 ml (60 mMol) Allylbromid werden in alkoholischer Lösung so lange gekocht, bis kein Benzimidazol mehr nachweisbar ist (etwa

Il

1-2 Stunden). Die Lösung wird eingedampft, mit 30 ml Athylacetat versetzt und die ausgefallene kristalline Substanz abfiltriert. Das Rohprodukt (15,1 g; 83,2 %) wird aus ßutanol umkristallisiert. Man erhält 13,5 g (74,3 %) 5-Benzyl-2-(2-propenylthio)-benzimidazol-hydrobromid, das bei 141-142 C schmilzt.

Elementaranalyse für C₁₇H-I₇BrN₂S (m = 361,32) berechnet, %: C 56,52 H 4,75 N 7,75 S 8,88 gefunden, %: C 56,28 H 4,62 N 7,79 S 8,45 IR (KBr):-^= 3350 (Ν-!··)) , 3200-2000 (N-H), 1620 (c=C+C=N) ,

1600, 1582 (arom. Gerüst), 928,(-CH=CH ),

726, 700 (arom. H def.) cm"

NMR (CDCl₃/DMSO_d5) :^4,1 s (Ar-CH₃-Ar), 4,3 d (S-CH₂) , 5,1-6,2 m (-C=CH₂), 7,2 s (C₆H₅-), 7,7 d (Ar-H /3/), 11 b^x (N-H) ppm

Das Hydrochlorid kann auf die gleiche Weise hergestellt werden, indem man statt Allylbromid Allylchlorid verwendet. D_as Hydrochlorid schmilzt bei 120-122 °C.

Zur Freisetzung der Base werden 5,66 g (15 mMol) des Hydrobromids zusammen mit der Lösung von 0,62 g Natriumhydroxyd in 15 ml V/_asser und 50 ml Dichlormethan geschüttelt* Die Phasen werden voneinander getrennt, und die wäßrige Phase wird noch zweimal mit 20 ml Dichlormethan ausgeschüttelt· Die vereinigten organischen Phasen werden eingedampft, und der

11

Rückstand wird aus Athylacetat umkristallisiert. M_an erhält 3 g (71,5 %) 5-Benzyl~2-(2-propenylthio)-benzimidazol, das bei 126-127 °C schmilzt.

Elementaranalyse für Cn₇Hn₅N₂S (M = 280,39) berechnet, ^: S 11,43

gefunden, %: S 11,18

BR (KBr): ^= 3200-2200 (Ν-!!), 1630 (C=C+C=fi) , 1600

1586 (arotn. Gerüst), 800, 735, 700 (arom.

H def.) cm~

NMR (CDCl₃/DMSO_d6) : ό = 3,9 d (S-ChI₂), 4,0 S (Ar-CH₂-Ar), 5,0-6,1 m (-Cl-I=CII₂), 7,1 s (C₆H₅-), 6,8-7,4 m (Ar-H /3/) ppm.

3eispiel 23

5-Benzyl-2-(2-chloräthylthio)-benzimidazol-hydrochlorid 12,1 g (40 mMol) 5-Benzyl-2-(2~hydroxyäthylthio)-benzimidazol werden in einem G_emisch aus 100 ml Benzol und 10 ml Acetonitril mit 5,15 ml Thionylchlorid umgesetzt. Nach Aufhören der Gasentwicklung wird das Reaktions-

It

gemisch eingedampft. Der Rückstand wird mit 30 ml Äthanol versetzt und erneut eingedampft. Der Eindampfrückstand wird in Athylacetat gelöst, auf eine Säule aufgebracht

ti ti

und zuerst mit Athylacetat, dann mit Äthanol eluiert. D_as Produkt ist in der dritten Fraktion enthalten. Man erhält 8,26 g der Titelverbindung, die bei 140-145 C schmilzt.

Elementaranalyse für ^ci6^Hl6^Cl2^N2^S ^^{M =} berechnet, %: C 56,64 H 4,75 Cl 20,90 gefunden, %: C 56,17 H 4,58 Cl 21,07 IR (KBr): 3 - 3200-2000 (N-H), 1620 (c=N), 1598, 1580

(arom. Gerüst), 790, 747, 704 (Ar-K def.)

—1
cm

NMR (CDCl₃):(Js 3,9 t (S-CH₂₊Cl-CH₂), 4,1 S (Ar-CH₂-Ar), 7,3 s (C₆H₅-), 7,0-7,9 (Ar-H /3/) ppm

B_eispiel 24

S-(5-Benzyl-2-benzimidazolyl)-thioessigsäureäthylester

0,46 g (0,020 g-Atom) metallisches Natrium werden in 40 ml Äthanol gelöst. In die Alkoholatlösung werden 4,8 g (20 mMol) 5-Benzyl-benzimidazolin-2-thion eingetragen und noch bei Raumtemperatur 2,4 ml Bromessigsäureäthylester zugetropft. Nach 4stündigem Kochen wird das Salz abfiltriert, die Mutterlauge wird eingedampft und der Eindampfrückstand mit 60 ml Petroläther versetzt. 7,23 g Rohprodukt werden isoliert. Das Rohprodukt wird

⁴⁰ 3Ö08032

durch Suspendieren in W_asser gereinigt« Man erhält 6,33 g (97,1 %) der Titelverbindung, die bei 103 ⁰C schmilzt. Die Verbindung kann aus Methanol kristallisiert werden.

Elementaranalyse für ^ci₈ ^Hi₈ ^N2°2^S ^^{M = 326}»⁴¹) berechnet, %: C 66,23 H 5,56 N 8,58 S 9,83 gefunden, %: C 65,95 H 5,34 N 8,76 S 9,65 IR (KBr): -vi = 3200-2200 (N-H) , 1727 (C=0) , 1625 (C=N) ,

1200 (C-O-C), 1604, 1583 (arom. Gerüst),

826, 734, 697 (arom. H def.) cm"¹ NMR (DMS0_d5): c) = 1,1 t (C-CH₃), 4,0 s (Ar-CH₂-Ar),

4,1 qa (O-CI-u), 4,2 s (S-CH₂), 7,0-7,4 m

(Ar-H), 12 b (N-H) ppm.

Beispiel 25

2-[(5~Benzyl-2-benzimidazolyl)-thioJ-l-(4-chlorphenyl)-ethanon

Aus 0,23 g (0,010 g-Atom) metallischem Natrium wird eine äthanolische Alkoholatlösung bereitet. Zu dieser werden 2,4 g (10 mMol) 5-ßenzyl-benzimidazolin-2-thion und 2,4 g (10,2 mMol) 4-Chlorphenacylbromid gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden lang gekocht und dann abgekühlt. Das ausgefallene Produkt wird abgetrennt und mit Wasser bromidfrei gewaschen. Man erhält 3,73 g 2-C(5-Benzyl-2-benzimidazolyl)-thio3-l-(4-chlor-

phenyl)-äthanon, das bei 175	der etwa fünffachen	, %: Cl 9,02 N 7	°C	schmilzt. Da	rüst	s (CfiH -), 7	s Produkt
wird aus		%: Cl 8,76 N 7	Menge Methanol			umkristalli-
siert.	Elementaranalyse für C2OH-J7C
berechnet	IN2C	)S (M =392	,91)
gefunden,	,13	S 8,16
IR (KBr) :	,04	S 7,93
	vT = 3200-2200 (N-H)1	, 1672 (C=O),	1090 (Ar-Cl),
	1590 (arom. Ge	:), 823, 735,	700 (arom.
NMR (CDCl	H def.) cm
	3/DMS0d6): ά = 4,0	s (Ar-CH2-Ar), 4	,9 s (S-CH2),
	6,6 bX (N-H),	7,2	,7 m
(Ar-H /7/) ppm	•

Beispiel 26

l-[(5-Benzyl-2-benzimidazolyl)-thio]-2-propanon Zu der aus 0,46 g (0,20 g-Atom) metallischem

Il

Ngtrium bereiteten Athanolatlösung werden unter ■ Erwärmen 2,4 g (10 mMol) 5-Benzyl-benzimidazolin-2-thion und dann tropfenweise 2,4 ml (30 mMol) Chloraceton gegeben. Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde lang gekocht und dann eingedampft. Der Eindampfrückstand wird mit 40 ml Benzol und 20 ml wäßriger η Natronlauge behandelt. Die Phasen werden voneinander getrennt und die organische Phase wird eingedampft. Der Eindampfrück-

Il

stand wird aus Äther kristallisiert. Das Produkt wird aus Isopropanol umkristallisiert und schmilzt dann bei 102 ⁰C.

Elementaranalyse für ^ci₇ ^Hi₅ ^N2^0s (^M = 296,38) berechnet, %: C 68,88 H 5,44 N 9,45 S 10,81 gefunden, %: C 69,21 H 5,42 N 9,45 S 11,18 Massenspektrographische D_aten:

Masse des Molekülions: 296

Masse des Basispeaks: 253

Masse der Hauptfragmente: 281, 279, 278, 221, 180, 151,

Beispiel 27

S-(5-Benzoyl-2-benzimidazolyl)-3-thiopropionsäureäthylester-hydrochlorid

12,7 g (50 mMol) 5-Benzoyl-benzi(nidazolir.-2-thion und 5,4 ml Athylacrylat werden mit 100 ml eisessigsaurer Salzsäure verrührt. Vorübergehend entsteht eine Lösung, dann fällt reichlich Niederschlag aus. Man erhält 17,59 g (90,2 %) der Titelverbindung, die bei 158-159 °C schmilzt. Der Schmelzpunkt ändert sich bei Umkristallisieren aus Dioxan nicht.

Elementaranalyse für C₁₉H₁₉ClM₂O₃S (M = 390,89) berechnet, %: C 58,38 H 4,90 N 7,17 S 8,20 Cl 9,07 gefunden, %: C 58,53 H 4,83 N 7,18 S 8,16 Cl 9,5 IR (KBr): tf = 1720 (Ester-C=0), 1645 (Ar C=0), 1615 (c=N), 1595 (arom. Gerüst), 1150 (C-O-C), 3200-2000 (N-H), 795, 849, 705 (arom. H def.) cm"¹

NMR (deuteriertes Lösungsmittelgemisch Pölysol):« = 1,2 t (C-CII₃), 3,Ot (CO-CH₂-CH₂), 3,9 t (S-CH₂), 4,1 qa (0-CH₂), 7,2-8,3 m (arom. H), 11 b^x (n-H) pp.

Beispiel 28

S-(5-Benzyl-2-benzimidazolyl)-3-thiopropionsäure-äthylester-hydrochlorid

12 g (50 mMol) 5-B_enzyl-benzimida2olin-2-thion und 5,4 ml (50 mMol) Athylacrylat werden in IOO ml eisessigsaurer Salzsäure gelöst. Das Reaktionsgemisch wird gerührt, bis das Benzimidazol-Derivat nicht mehr nachweisbar ist (etwa 6 Stunden). Dann wird das Reaktionsgemisch eingedampft und der

Il

Rückstand unter Äther kristallisiert. Nan erhält 17,44 g (92,5 der Titelverbindung, die bei 127-123 °C schmilzt.

Elementaranalyse für C₁₉H₂₁ClN₂O₂S (H = 376,91) berechnet, %·. C 60,54 H 5,62 Cl 9,41 N 7,43 S 8,51 gefunden, ^: C 60,63 H₊5,60 Cl 9,74 N 7,72 S 8,85 IR (KBr) nT= 3200-2100 (N-H), 1720 (C=0) , 1193 (C-O-C),

1617 (C=N), 1600 (arom. Gerüst), 783, 729,

698 (arm. H de f.) cm"¹ NMR (CDCl₃):d 1,0 t (C-CH₃), 2,9 t (GO-CH₂), 3,9 t (S-CH₂),

4,0 s (Ar-CH₂-Ar), 4,1, qa (O-CH ), 7,2 s (C₅H₅-)

7,1-7,8 m (arom. H /3/) ppm.

Bei spieI_- 29

l-(5-8enzyl-2-thioxo-l-benzimidaz.olyl)-3-butanon Ein Gemisch aus 16 g (66,7 mMol) 5-Ben2yl-benzimidazolin-2-thion und 30 ml M_ethyläthylketon wird 25 Stunden lang gerührt. Dann wird der Überschuß des Ketons unter vermindertem Druck (0,1-0,2 bar) abdestilliert. Auf den Rückstand werden 50 ml Isopropanol gegossen und ab<ä©etilliert. Dann wird der Rückstand in Äther gegossen und kristallisiert. Die Kristalle werden abfiltriert und zuerst aus Acetonitril, dann aus

Äthanol umkristallisiert. Die erhaltene Titelverbindung schmilzt bei 141-142 °C.
Elementaranalyse für ^ci₈ ^Hi8^N2^0S ^^{M =}

berechnet, Y₀: C = 69,64 H 5 ,84 N 9,03 S 10,33 gefunden, %: C = 69,79 Il 6,05 N 8,91 S 10,08 IR (KBr):^= 3300-2300 (N-H), 1695 (C=O) , 1627 (C=N), 1598

(arom. Gerüst), 788, 741, 694 (arom. H def.)

-1
cm

NMR (CDCl₃+DMSO_d6) J"2,l s (CO-CH₃), 2,9 t (CO-CH₂), 4,0 s

(Ar-CH₂-Ar), 4,3 t (N-CH₂), 6,8-7,5 m (Ar-H) ppm·

Beispiel 30
Cl,3-bis(3-0xo~butyl)-2-thioxo-benzimidazol-5-yl]-phenyl-methanon

Ein Gemisch aus 12,7 g (50 mMol) 5-Benzoyl-benzimidazolin-2-thion, 75 ml Methylvinylketon und 2 Tropfen 40 %±ger metanolischer Triton-B-Lösung (Benzyltrimethylammoniumhydroxyd, Hersteller: Röhm and Haas, Philadelphia, USA) wird 2 Stunden lang gekocht. Beim Abkühlen fallen Kristalle aus. Man erhält 12,7 g (64,4 %) der Titelverbindung, die nach Umkristallisieren aus 400 ml Methanol bei 126-127 C schmilzt. Aus der Mutterlauge können weitere 2,2 g Produkt der gleichen Qualität gewonnen werden. Elementaranalyse für C₂₂H₂₂N₂O₃S (M = 394,49) berechnet, %: C 66,98 H 5,62 N 7,10 S 8,13 gefunden , %: C 66,94 H 5,64 N 7,14 S 7,95 IR (KBr): C= 1710 (aliphatisches Keton), 1640 (arom. Keton),

1597, 1575 (arom. Gerüst), 789, 750, 705 (arom.

H def.) ein"¹
NMR (CDCl₃) :<£= 2,2 S(CO-CH₃), 3,1 t (CO-CH₂), 4,5 t (N-CH₂),

7,3-7,9 (Ar-H) ppm.

Beispiel 31

l,3-bis(3-Oxo-butyl)-5-benzyl-2-thioxo-benzimidazol Ein Gemisch aus 14,4 g (60 mMol) 5-Benzyl-benzimidazolin-2-thion, 45 ml Methylvinylketon und 2 Tropfen 40 %iger methanolischer Triton-B-Lösung (s. Beispiel 30) wird 4 Stunden lang gekocht und dann eingedampft. Der Eindampfrückstand kristallisiert beim Stehen. Durch Umkristalli-

ti

sieren des Produktes aus 200 ml Äthanol erhält man 19,86 g (87 ^) der Titelverbindung, die bei 98-100 °C schmilzt.

Elementaranalyse für ^C22^H24^N2°2^S ^^{M = 380}'⁵) berechnet, %: C 69,44 H 6,36 N 7,36 S 8,43 gefunden, %: C 69,76 H 6,68 N 7,18 S 8,54 IR (KBr): vT= 1704 (c=o) , 1600 (arom. Gerüst), 798, 730,

701 (arom. H def.) cm" NMR (CDCl₃+DMSO_d6) :<§= 2,1 s (CH₃-C=O)₁ 3,1 t (CO-CH₂), 4,1 S

(Ar-CH₂-Ar), 4.5 t (N-CH₂), 7,1-7,4 m (Ar-Η) ppm.

Beispiel 32

1,3-bis(3-Hydroxyiminobutyl)-5-benzyl-2-thioxo-benzimidazol

3,8 g (lO mMol) der gemäß Beispiel 31 erhaltenen Sub-

Il

stanz werden in einem Gemisch aus 60 ml Äthanol und 60 ml Wasser in Gegenwart von 6,8 g Natriumacetat-trihydrat mit 3,5 g Hydroxylamin-hydrochlorid 2 Stunden lang gekocht. N_ach dem Abkühlen wird das Produkt abfiltriert, mit Was-

I»

ser gewaschen und dann aus 50 %igem Äthanol umkristallisiert. Man erhält 3,73 g der Titelverbindung, die bei 117-119 ⁰C schmilzt.

Elementaranalyse für ^C22^H26^N4°2^S ^^{M = 4}^⁰'⁵³) berechnet, %: C 64,36 H 6,38 N 13,65 S 7,82 gefunden, %: C 64,10 H 6,30 N 13,48 S 8,11 IR (KBr): £ 3600-2200 (O-H), 1655 (C=n), 965 (C=S), 1600,

1585 (arom. Gerüst), 788, 728, 700 (arom. H

def.) cm"
NMR (CDCl₃ + DMSO_d6): qT = 1,9 S (-CN-CH₃), 2,5-3,0 m (-CN-CH₂),

4,1 s (Ar-CH₂-Ar), 4,5 t (N-CH₂), 6,9-7,3 m

(Ar-H), 10,1 b^X (N=O-H)

ppm

Beispiel 33

S-(5-Benzoy1-2-benzimidazolyl)-2-thiobernsteinsäure 25,4 g (lOO mMol) 5-Benzoyl-benzimidazolin-2-thion und 9,8 g (lOO mMol) Maleinsäureanhydrid werden in 400 ml Dioxan 36 Stunden lang gekocht. Das Reaktionsgemisch wird

eingedampft und der Rückstand mit Äther auf ein Filter gespült. In einer Menge von 31,41 g erhält man ein annähernd äquimolares Gemisch der entsprechenden 3-0xo-2H-thiazolo[3,2-al·

benzimidazol-2-yl-essigsäure und 2,3-Dihydro-4-oxo-thiazino[3,2-a]-benzimidazol-2-y1-carbonsäure 17,32 g dieses Gemisches werden in die Lösung von 8 g Natriumhydroxyd in 300 ml W_asser eingetragen und bei Raumtemperatur aufgelöst. Bei Ansäuern scheidet sich die Titelverbindung in einer Menge von 15,62 g (85,8 %) aus. Das Produkt schmilzt nach Umkristallisieren aus 50 %igem Äthanol bei 195-196 ⁰C.

Elementaranalyse für ^cig^Hi4^N2°5^S (^{M = 370}'³⁸) berechnet, %: C 58,37 H 3,81 S 8,66 gefunden, %: C 58,75 H 3,74 S 8,97 IR (KBr): ^= 3400-2000 (Ο-Ή), 1690 (s=0 Säure), 1650

(C=O Keton), 1615 (c=N) 1595 (arom. Gerüst),

784, 753, 720 (Ar-M def.) cm"¹ NMR (DMS0_d5) :cTss 3,0 d (-CH₂-), 4,8 t (-CK-), 7,4-7,8 (Αγ-Η)

ppm.

Beispiel 34

S-(5-Benzyl~2-benzimidazolyl)~2-thio-bernsteinsäure Die Lösung von 39,39 g (164 mf-lol) 5-3enzyl-benzimidazo~ lin-2-thion in 300 ml Dioxan wird mit 16,08 g (164 mMol) Maleinsäureanhydrid versetzt und dann 42 Stunden lang gekocht.

Il

Das Dioxan wird abgedampft und der Rückstand mit Äther verrieben. In einer Menge von 48,3 g erhält man das annähernd äquimolare Gemisch der entsprechenden 3-0xo-2H-thiazoloC3,2-albenzimidazol-2-yl-essigsäure und 2,3~Dihydro-4-oxo-thiazino-[3,2-a3benzimidazol-2-y!-carbonsäure. 19,99 g dieses Gemisches werden in die Lösung von 9,4 g Natriumhydroxyd in 200 ml Wasser eingetragen und 16 Stunden lang stehengelassen. Beim Ansäuern fallen 17,25 g der Titelverbindung aus, die nach Umkristallisieren aus 750 ml 50 %igem Äthanol bei 206-208 °C schmilzt.

Elementaranalyse für ^ci8^Hl6^N2°4^S ^^{M = 356}'⁴) berechnet, %: C 60,66 H 4,53 N 7,86 S 9,00 gefunden, %·. C 61,43 H 5,23 N 7,98 S 9,23 IR (KBr): λΓ- 3700-2100 (O-H, N-H), 1725 (C=0), 1222 (C-OH),

1595 (arom. Gerüst), 860, 799, 734, 702 (arom.

H def.) cm"¹

NMR (CDCl,+ DMS0_d6): J = 2,8-3,1 m (CO-CH₂), 4ml s (Ar-CH₂-Ar), 4,6 m (CO-CH-), 7,1-7,7Fn(Ar-H)₁ 8,0 b^X (OH+NH) ppm

Beispiel 35

4-[(5-Methyl-2-benzimidazolyl)-thio]-acetessigsäureäthylester-hydrochlorid

4,92 g (30 mMol) 5-Methyl-benzimidazolin-2-thion und 4,05 ml 4-Chloracetessigester werden in 50 ml Äthanol 6 Stunden lang gekocht. Die beim Kühlen ausgefallene Substanz wird abfiltriert und aus 60 ml Acetonitril umkristallisiert. Man erhält 3,83 g (39 %) der Titelverbindung, die bei 172 °C schmilzt.

Elementaranalyse für ^ci4^Ki7^ClN2°3 ^^{M = 328}·⁸³) berechnet", %: Cl 10,78 S 9,75

gefunden, %: Cl 10,92 S 9,51

IR (KBr): \T 3300-2200 (S-H)₁ 1740 (C=0 Ester), 1717 (c=0

Keton), 1625 (c=N), 1195 (C-O-C), 1585 (arom.

Gerüst), 803 (arom. H def.) cm" NMR (CDCl-.) : J" = 1,2 t (CH₉-CH,), 2,4 S (Ar-CH ), 3,5 b^X

(CO-CH₂-CO), 4,1 qa (0-CH₂), 4,7 b (S-CH₂),

6,9-7,5 m (Ar-H), 11 b^X (n-H) ppm

Aus dem Hydrochlorid wird in wäßriger Lösung durch Zusatz der äquivalenten Menge N_at riurnhydrogencarbonat die BgSe freigesetzt. Diese schmilzt nach Umkristallisieren aus Tetrachlorkohlenstoff bei 97-98 °C. Elementaranalyse für ^ci₄ ^Hi5^N2°3^S (^M =²⁹2,36) berechnet, %: C 57,51 H 5,52 N 9,58 gefunden, %: C 57,27 H 5,36 N 9,70

IR (KBr): nT= 3300-2200 (N-H), 1723 (c=0) , 1170 (C-O-C), 1578 (arom. Gerüst), 802 (arom. H def.) cm" Massenspektrum: Molekülion 292, Basispeak: 177, Hauptfragmente: 246, 218, 204, 163, 145

Beispiel 36

4-[(5-Benzyl-2-benzimidazolyl)-thio]-acetessigsäure-äthylester-hydrochlorid

7,2 g (30 mMol S-Benzyl-benzimidazolin-Z-thion und 4,05 ml 4-Chloracetessigester werden in 50 ml Äthanol 7 Stunden lang gekocht. Das Gemisch wird zum Kristallisieren in den Kühlschrank gestellt. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert (7,61 g) und aus 35 ml Isopropanol umkristallisiert. Man erhält 6,51 g (53,6 %) der Titelverbindung, die bei 150-153 C schmilzt.

Elementaranalyse für ^C2o^H21^ClN2°3^S ^^{M = 404}'⁹²) berechnet, %: C 59,32 H 5,23 N 6,92 Cl 8,76 gefunden, %: C 59,65 H 5,10 N 7,16 Cl 8,64 IR (KBr): \f = 3200-2200 (N-H), 1730 (C=0 Ester), 1710

(C=O Keton), 1625 (C=N), 1185 (C-O-C), 1592 (arom. Gerüst), 812, 720, 696 (Ar-H def.) cm" NMR (CDCl ) : S= 1,1 t (CH₂CH₃), 3,5 b^X (CO-CH₂-CO), 3,9 s (Ar-CH₂-Ar), 4,0 qa (0-CH₂), 4,8 b (S-CH₂), 6,9-7,5 m (Ar-H), 11 b^X (N-H) ppm.

Claims (1)

1. R für Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, für im Alkylteil 1-4 Kohlenstoffatome enthaltende Phenylalkylgruppe, für Benzoyl- oder Phenylsulfinylgruppe steht,

   D zusammen mit A, B oder E eine weitere Kohlenstoff-Heteroatom-Bindung bildet und

   A für den Fall, daß R Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet, für Alkenyl- oder Alkinylgruppe *'\ mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen, für durch Oxo- oder ft durch Carbalkoxygruppen mit 2-5 Kohlenstoffatomen substituierte Propylgruppe oder für eine durch die

   1 2
   Gruppierung -NR R substituierte Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht, worin

   1 2
   R und R ' unabhängig voneinander für Wasserstoff oder

   Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen stehen oder zusammen eine gegebenenfalls durch Sauerstoff unterbrochene cc, uD-Alkylengruppe mit 4 oder 5 Gliedern bilden, jedoch

   A für den F₃Il, daß R eine andere Bedeutung hat als

   Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, außerdem für Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen stehen kann, die ein- oder mehrfach durch Halogen oder durch eine Gruppierung der allgemeinen Formel -NR R (worin die

   1 2
   Bedeutung von R und R die gleiche wie oben ist), oder durch Oxo-, Carbo^xyl-, Hydroxyl-, Hydroximino-,

   Phenyl-, ! !alogenphenyl-, Carbamoyl-, Nitrilgruppe oder Carbalkoxygruppe mit 2-5 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, wobei die über ein Heteroatom gebundenen Substituenten sich an einem anderen als dem am Schwefel gebundenen Kohlenstoffatom befinden, und von den Symbolen

   B und E das eine zusammen mit D eine weitere Kohlenstoff-Heteroatombindung bedeutet, während das andere für Wasserstoff steht oder zusammen mit A eine es, oö-Alkylenkette mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen bildet, oder aber

   B und E unabhängig voneinander für Wasserstoff oder eine in

   ^—Stellung durch Oxo- oder Hydroximinogruppe substituierte Alkylgruppe mit 4-6 Kohlenstoffatomen stehen, eines der Symbole B und E jedoch unbedingt eine andere Bedeutung hat als I7_asserstof f,

   und ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, daß man

   a) zur Herstellung von an Stelle von E ein IVasserstof fatofü enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel (i) - worin B und D zusammen eine weitere C-N-Bindung bilden und j die Bedeutung von A und R die gleiche wie oben ist - ein

   5-substituiertes Benzimidazolin-2-thion der allgemeinen Formel (il)

   R -Y/ >r \ ο (X₁)

   worin die Bedeutung von R die gleiche wie oben ist, gegebenenfalls in Gegenwart eines Säurebindemittels mit einem gegebenenfalls substituierten Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylhalogenid, -mesylat oder -tösylat der allgemeinen Formel (ill)

   A-X (Hl)

   worin X für Halogenatom, Mesyloxy- oder Tosyloxygruppe steht und A die gleiche Bedeutung wie oben hat, umsetzt oder

   b) zur Herstellung von an Stelle von E ein VVasserstoffatom enthaltenden 3enzimidazol-Derivaten der allgemeinen

   _BAD

   Formel (l) - worin B und D zusammen eine weitere C-N-2indung bilden, R die gleiche Bedeutung wie oben hat und A

   Athylgruppe bedeutet, die durch eine Carbalkoxygruppe mit 2-5 Kohlenstoffatomen substituiert ist - eine Verbindung der allgemeinen Formel (il) - worin die Bedeutung von R die gleiche wie oben ist - in saurem Medium mit einem Acrylsäurederivat der allgemeinen Formel (iv)

   H₂C = CH - A¹ (iv)

   - worin A für eine Carbalkoxygruppe mit 2-5 Kohlenstoffatomen steht - umsetzt oder

   c) zur Herstellung von an Stelle von E ein lV_asserstoffatom enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel (l), worin B und D zusammen eine weitere C-N-ßindung bedeuten, R die gleiche Bedeutung wie oben hat und A eine Alkylgruppe mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, die vom Schwefelatom aus gezählt am zweiten Kohlenstoffatom durch eine Hydroxylgruppe substituiert ist, ein Benzimidazolin-2-thion der allgemeinen Formel (il), worin die Bedeutung von R die gleiche wie oben ist, in basischem Medium mit einem Oxiranderivat der allgemeinen Formel (v)

   2 "

   - worin A für Methyl- oder Athylgruppe steht - umsetzt,

   d) zur Herstellung von an Stelle von 3 ein V.'_asserstoffatom enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel (i) - worin die Bedeutung von R die gleiche wie oben ist, A und D zusammen eine C-S-ßindung bilden und E für eine durch eine Oxogruppe substituierte Alkylgruppe mit 4-6 Kohlenstoffatomen steht - eine Verbindung der allgemeinen Formel (il) - worin die Bedeutung von R die gleiche wie oben ist - mit einem Vinylalkylketon-Derivat der allgemeinen Formel (vi)

   !-UC=CIi-E

   /β'

   - worin E für eine Alkylgruppe mit 2-4 Kohlenstoffatomen steht, die in 1-Stellung durch Oxogruppe substituiert ist - gegebenenfalls in Gegenwart eines sauren Katalysators umsetzt, oder

   e) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (l)_l( die an Stelle von B und E eine je durch Oxogruppe substituierte Alkylgruppe mit 4-6 Kohlenstoffatomen enthalten, während die Bedeutung von R die gleiche wie oben ist und D mit A zusammen für eine weitere C-S-ßindung steht, Verbindungen der allgemeinen Formel (il) - worin die Bedeutung von R die gleiche wie oben ist - mit Vinylalkylketonen der allgemeinen Formel (vi) , worin die Bedeutung von E die gleiche wie oben ist, in Gegenwart einer quaternären Ammoniumbase umsetzt, oder

   f) zur Herstellung von an Stelle von E Wasserstoff enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel (x), worin die Bedeutung von R die gleiche wie oben ist, während 3 und D zusammen eine weitere C-fi-3indung bilden, und A für 1,2-Dicarboxyäthylgruppe steht, Verbindungen der allgemeinen Formel Cil), worin die Bedeutung von R die gleiche wie oben ist, mit Maleinsäureanhydrid umsetzt und das erhaltene Gemisch der Kondensationsprodukte der allgemeinen Formeln (vil) und (viii)

   COOH

   (VII)
   in saurem Medium hydrolysiert, oder

   CH₀ - COOH

   (viii)

   g) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (i) , in denen B und D eine weitere C-M-ßindung bilden und A und E zusammen für eine g:, -Alkylenkette mit 2 oder 3 Giedern stehen, Verbindungen der allgemeinen Formel (il),

   worin die Bedeutung von R die gleiche wie oben ist, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels mit cc, ^o-Dihalogenalkanen der allgemeinen Formel (ix)

   X¹ - A³ - X² (IX)

   12 3

   worin X und X für Halogen, A für eine cc, to-Alkylenkette mit 2 oder 3 Gliedern steht, umsetzt, und gewünschtenfalls die erhaltenen 5-substituierten Benzimidazol-Derivate der allgemeinen Formel (i), worin die Bedeutung von R, A, B, E und D die gleiche wie oben ist, durch Ester- oder Imidbildung zu anderen Verbindungen der allgemeinen Formel (i) umbildet und/oder aus den Verbindungen der allgemeinen Formel (i) Salze bildet oder die als Salze anfallenden Verbindungen der allgemeinen Formel (i) durch Behandeln mit einer Base in der freien Form darstellt.

   2. Verfahren nach Anspruch la), dadurch gekennzeichnet , daß man von Verbindungen der allgemeinen F_ormel (ill) ausgeht, in denen A für H_alogen steht.

   3. Verfahren nach Anspruch la) oder 2,dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in einem Alkanol mit 1-4 Kohlenstoffatomen vornimmt.

   4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet,

   It

   daß man als Lösungsmittel Methanol oder Äthanol verwendet.

   5. Verfahren nach einem der Ansprüche la) sowie 2-4, dadurch gekennzeichnet, daß man als Säurebindemittel Alkalihydrogencarbonate verwendet.

   6. Verfahren nach einem der Ansprüche la) sowie 2-4, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung ohne den Zusatz eines Säurebindemittels vornimmt.

   7. Verfahren nach einem der Ansprüche la) sowie 2-6, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und 150 °C vornimmt.

   3. Verfahren nach Anspruch Ib), dadurch gekennzeichnet,

   daß man die Umsetzung in Gegenwart einer Alkansäure mit 1-4 |<_ohlenstoffatomen und in Gegenwart einer starken anorganischen Säure vornimmt.

   9.Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man als Alkansäure Essigsäure, als starke anorganische Säure Salzsäure verwendet.

   10. Verfahren nach Anspruch Ic), dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in einem Alkanol mit 1-4 K_ohlenstoffatomen in Gegenwart eines Alkalimetallalkoholates vornimmt.

   11. Verfahren nach Anspruch Id), dadurch gekennzeichnet, daß man bei der Umsetzung als Lösungsmittel einen Überschuß des Vinylalkylketons der allgemeinen Formel (vi) verwendet.

   12. Verfahren nach Anspruch Ie), dadurch gekennzeichnet, daß man als quaternäre Ammoniumbase Benzyl-trimethyl-ammonium- -hydroxyd verwendet.

   13. Verfahren nach Anspruch If), dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in einem organischen Lösungsmittel vornimmt.

   14. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß man als organisches Lösungsmittel Dioxan verwendet.

   15. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (l), die an Stelle von B, E und/oder A eine durch h'ydroxyimino substituierte Seitenkette enthalten, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel (i), in denen die Seitenkette B, E und/ oder A durch Gxogruppe substituiert ist, mit Hydroxylamin umsetzt.

   16. Arzneimittelpräparate, insbesondere mit Antihyperlipoproteinämie-Wirkung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Verbindungen der allgemeinen Formel (i) gemäß Anspruch 1 oder ohren Salzen.

   BAD

   17ο 5-Substituierte Denzirnidazol-Derivate der allgemeinen Formel (i)

   (1)

   für Alkylgruppe Pit 1-4 Kohlenstoffatomen, für In Alkylteil 1-4 Kohlenstoffatome enthaltende Phenylalkylgruppe, für Benzoyl- oder Phenylsulfinylgruppe steht,

   zusammen mit A, 3 oder E eine weitere Kohlenstoff-Heteroatom-Bindung bildet und

   für den Fall, daß R Alky!gruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet, für Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen, für durch Cxo- oder durch Carbalkoxygruppen mit 2-5 Kohlenstoffatomen substituierte -Propylgruppe oder für eine durch die

   1 2
   Gruppierung -NR R substituierte Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht, worin

   1 2

   R und R unabhängig voneinander für I7_asserstoff oder

   Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen stehen oder zusammen eine gegebenenfalls durch Sauerstoff unterbrochene o;, u>-Alkylengruppe mit 4 oder 5 Gliedern bilden, jedoch für den Fall, daß R eine andere Bedeutung hat als Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, außerdem für Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen stehen kann, die ein- oder mehrfach durch !Halogen oder durch eine Gruppierung der allgemeinen Formel -NR R (worin die

   1 2

   Bedeutung von R und R die gleiche wie oben ist),

   BAD

   * t ■ i .

   ^ oder durch Cxo-, Carbonyl-, Hydroxyl-, ! !ydroximino-,

   C*~> Phenyl-, Halogenphenyl-, Carbamoyl-, Nitrilgruppe

   OQ oder Carbalkoxygruppe mit 2-5 Kohlenstoffatomen

   ° substituiert sein kann, wobei die über ein Hetero-

   co atom gebundenen Substituenten sich an einem anderen

   als dem am Schwefel gebundenen Kohlenstoffatom befinden, und von den Symbolen

   B und E das eine zusammen mit D eine weitere Kohlenstoff-Meteroatom-ßindung bedeutet, während das andere für Wasserstoff steht oder zusammen mit A eine o:,^co-Alkylenkette mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen bildet, oder aber

   B und E unabhängig voneinander für V.'_asserstoff oder eine in IP-Stellung durch Oxo- oder Uydroximinogruppe substituierte Alky!gruppe mit 4-6 Kohlenstoffatomen stehen, eines der Symbole B und E jedoch unbedingt eine andere Bedeutung hat als Wasserstoff,

   und die Säureadditionssalze dieser Verbindungen.

   BAD ORIGINAL