HU193951B - Process for producing new sulfur-containing 5-substituted benzimidazol derivatives and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Description

A jelentése R 1-4 szénatomos alkilcsoporttól eltérő jelentése esetén a fentieken túlmenően még olyan 1-4 szénatomos alkilcsoport is lehet, amely adott esetben egy vagy két halogénatommal, a fentiekben megadott R¹ és R² szubszituenseket hordozó -NR'R² általános képletü csoporttal, oxo-, karbonil-, hidroxil-, egy halogénatommal helyettesített fenil-, vagy 2-5 szénatomos alkoxikarbonil-csoporttal lehet szubsztituálva oly módon, hogy a heteroatommal kapcsolódó szubsztituensek a kénatommal kapcsolódó szénatomtól eltérő helyzetben vannak,

B és E egyike vagy D-vel egy további szén-heteroatom kötést képvisel és ekkor a másik hidrogénatom vagy az A szubsztituenssel együttesen egy 3 tagú α,ω-alkilén-láncot képviselhet, vagy B és E egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy egy γ-helyzetben oxo- vagy hidroxi-imino-csoporttal szubsztituált 4-6 szénatomos alkilcsoportot jelent, de egyikük jelentése hidrogénatomtól eltérő — és savaddíciós sóik előállítására.

A találmányhoz tartoznak az ezen hatóanyagokat hatásos mennyiségben tartalmazó, érelmeszesedést és trombus-képződést gátló, hiperlipoproteinémia ellenes gyógyászati készítmények előállítására szolgáló eljárások is.

-2193951

A találmány tárgya eljárás a hiperlipoproteinémia ellenes hatású, (I) általános képletű, új, kéntartalmú 5-szubsztituált benzimidazol-származékok — ahol

R 1-4 szénatomos alkil-, fenil-(l-4 szénatomos)-alkil-, benzoil- vagy fenil-szulfinil-csoportot és

D vagy az A, vagy a B vagy az E szubsztituenssel együttesen egy további szén-heteroatom vegyértékkötést képvisel,

A jelentése R 1-4 szénatomos alkilcsoport jelentése esetén egy 3-4 szénatomos alkenil- vagy 3-4 szénatomos alkinilcsoport, vagy egy oxo- vagy 2-5 szénatomos alkoxikarbonil-csoporttal szubsztituált propilcsoport, vagy egy -NR'R² általános képletű csoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport, amelyben R¹ és R² vagy 1-1 hidrogénatomot jelent, vagy jelentésük egymástól függetlenül valamely 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy R‘ és R² együttesen egy adott esetben a láncvégitől eltérő helyzetben oxigénatommal megszakított 4-5 tagú a, ω-alkilén-láncot jelent, és

A jelentése R 1-4 szénatomos alkil-csoporttól eltérő jelentése esetén a fentieken túlmenően még olyan 1-4 szénatomos alkilcsoport is lehet, amely adott esetben egy vagy két halogénatommal, a fentiekben megadott R¹ és R² szubsztituenseket hordozó -NR'R² általános képletű csoporttal, oxo-, karbonil-, hidroxil-, egy halogénatommal helyettesített fenil-, vagy

2-5 szénatomos alkoxikarbonil-csoporttal lehet szubsztituálva oly módon, hogy a heteroatommal kapcsolódó szubsztituensek a kénatommal kapcsolódó szénatomtól eltérő helyzetben vannak,

B és E egyike vagy D-vel egy további szénheteroatom kötést képvisel és ekkor a másik hidrogénatom, vagy az A szubsztituenssel együttesen egy 3 tagú α,ω-alkilén-láncot képviselhet, vagy B és E egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy egy γ-helyzetben oxo-, vagy hidroxi-imino-csoporttal szubsztituált 4-6 szénatomos alkil-csoportot jelent, de egyikük jelentése hidrogénatomtól eltérő — és savaddíciós sóik előállítására.

A találmányhoz tartoznak az ezen hatóanyagokat hatásos mennyiségben tartalmazó, érelmeszesedést és trombus-képződést gátló, hiperlipoproteínémia ellenes gyógyászati készítmények előállítására szolgáló eljárások is.

Az atherosclerosis gyógykezelésére ma még csak kevés, és hatékonyság szempontjából nem egyértelműen megítélt gyógyszer áll rendelkezésre. A terápiás eszközök korlátozott jelentőségét mutatja, hogy a körfolyamat előrehaladását, illetve fellépését is megfelelően választott táplálkozással szoríthatjuk háttérbe. A terápiás készítmények első képviselői még a koleszterin-szint csökkentők időszakából származnak, jóllehet a mai tudományos megközelítés szerint e kritérium semmi esetre sem kizárólagos, sőt alapvető fontossága is megkérdőjelezhető. Mind e mellett az első megközelítésként számon tartott Clofibrate, [2- (4-klór-fenoxi)-izovajsav-etilészter] szerkezetének számos eleme jelent meg a később forgalmazott gyógyszerekben is.

A szakirodalomban számos cikk jelent meg a kénatomon szubsztituált benzimidazolin-2-tioí-származékok előállítására. [J. Chem. Soc., 3311.-3315. (1949); J. Pharm. Soc. Japan, 74, 1365.-9. (1954); CA referátum: 49, 15876b; Yakugaku Zasshi, 78, 1378.82. (1958); CÁ referátum: 53, 8124h; Nauch Doklady Vysshnei Shkoly, Khim. i Khim.Tekhnol., 333.-337. (1959);CA referátum: 54, 510b; 10978(61) sz. japán irat, CA referátum: 58, 13964h.] A tiazino [3,2-aj benzimidazolra vonatkozik a Current Sci. (India), 32, 454.-5. (1963), Ca referátum: 59, 15275h és a Dopov Akad. Nauk RSR Ser. B 801. (1975) alatti szakcikk. Az 50/52065 sz. japán kokai, CA referátum: 83, 206268r, 2-helyzetben benzimidazol - 2 -il-tio- szubsztituenseket hordozó borostyánkősav-származékok előállítására vonatkozik.

Nevezett szakirodalmi citátumok a szintézis lehetőségeit ismertetik, de nem tartalmaznak arra vonatkozóan semmi utalást sem, hogy a találmányunk szerinti új (I) általános képletű vegyületek az általunk felismert gyógyászati hatással rendelkeznek.

A találmány szerint az új, kéntartalmú (I) általános képletű 5-szubsztituált benzimidazol-származékokat úgy állítjuk elő, hogy

a) E vagy B helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű 5-szubsztituált benzimidazol-származékok — ahol B és D vagy E és D együttesen egy további szén-nitrogén kötést képez és R és A jelentése a fenti — előállítására egy (II) általános képletű 5-szubsztituált benzimidazolin-2-tiont — ahol R jelentése a fenti — adott esetben savmegkötőszer jelenlétében egy (III) általános képletű, adott esetben szubsztituált alkil-, alkenil-, vagy alkinil-halogeniddel, -meziláttal vagy -toziláttal-, — ahol halogénatomot, mezil-oxi- vagy tozil-oxi-csoportot jelent, A jelentése a fenti — reagáltatunk, vagy

b) E vagy B helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű 5-szubsztituált benzimidazol-származékok — ahol B és D vagy E és D együttesen egy további szén-nitrogén kötést képez, R jelentése a fenti és A egy etil-csoportot jelent, amely 2-5 szénatomos alkoxikarbonil-csoporttal van szubsztituálva — előállítására egy (II) általános képletű 5-szubsztituált benzimidazolin-2-tiont — ahol R jelentése a fenti — savas közegben egy (IV) általános képletű akrilsav-származékkal — ahol A’ egy 2-5 szénatomos alkoxikarbonil-csoportot jelent — reagáltatunk, vagy

-3193951

c) E vagy B helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletíí 5-szubsztituált benzimidazol-származékok — ahol B és D vagy E és D együttesen egy további szén-nitrogén kötést kéj)ez, R jelentése a fenti és A egy a kénatomtol számítva második szénatomján egy hidroxil-csoporttal szubsztituált 3-4 szénatomos alkil-csoportot jelent — előállítására egy (II) általános képletü 5-szubsztituált benzimidazolin-2-tiont — ahol R jelentése a fenti — bázisos közegben egy (V) általános képietű oxirán-származékkal — ahol A² egy metil- vagy etil-csoportot jelent — reagáltatunk, vagy

d) E vagy B helyén hidrogénatomot és B vagy E helyén y-helyzetben oxo-csoporttal szubsztituált 4-6 szénatomos alkil-csoportot tartalmazó (I) általános képietű 5-szubsztituált benzimidazol-származékok — ahol A és D egy további szén-kén kötést képez — előállítására egy (II) általános képletü 5-szubsztituált benzimidazolin-2-tiont — ahol R jelentése a fenti — egy (VI) általános képletü vinil-alkil-keton-származékkal — ahol E' egy 2-4 szénatomos, oxo-csoporttal 1-helyzetben szubsztituált alkil-csoportot jelent — reagáltatunk nyomnyi savkatalizátor jelenlétében vagy katalizátor nélkül, vagy

e) B és E helyén γ-helyzetben oxo-csoporttal szubsztituált 4-6 szénatomos alkil-csoportot tartalmazó (I) általános képietű 5-szubsztituált benzimidazol-származékok — ahol A és D egy további szén-kén kötést képez — előállítására egy (II) általános képletíí 5-szubsztituált benzimidazolin-2-tiont —ahol R jelentése a fenti — egy (VI) általános képietű vinil-alkil-keton-származékkal — ahol E¹ egy 2-4 szénatomos, oxo-csoporttal 1-helyzetben szubsztituált alkil-csoportot jelent — reagáltatunk egy kvaterner ammónium-bázis jelenlétében, vagy

f) E vagy B helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képietű 5-szubsztituált benzimidazol-származékok — ahol B és D vagy E és D együttesen egy további szén-nitrogén kötést képez, R jelentése a fenti és A egy 1,2-dikarboxi-etil-csoportot jelent — előállítására egy (II) általános képietű 5-szubsztituált benzimidazolin-2-tiont — ahol R jelentése a fenti — és meleinsav-anhidridet reagáltatunk, majd a kapott (VII) és (VIII) általános képletü kondenzációs termék keveréket — ahol R jelentése a fenti — savas közegben hidrolizáljuk, vagy

g) olyan (I) általános képletü 5-szubsztituált benzimidazol-származékok előállítására, amelyekben B és D vagy E és D egy további szén-nitrogén kötést képvisel, és A és E vagy A és B együttesen egy 3 tagú α,ω-alkilén-láncot képez, egy (II) általános képletíí 5-szubsztituált benzimidazolin-2-tiont ahol R jelentése a fenti — savmegkötőszer jelenlétében egy (IX) általános képietű 3 szénatomos α,ω-dihalogén-alkánnal — ahol X¹ és X² halogénatomot, A³ egy 3 szénatomos a.»-alkilén-láncot jelent — reagáltatunk, 4 majd kívánt esetben a kapott (I) általános képletü 5-szubsztituált benzimidazol-származékokat — ahol R,A,B,E és D jelentése a fenti — abban az esetben, ha B és/vagy E jelentése oxo-csoportal szubsztituált alkil-csoport, hidroxiCaminnal reagáltatva B és/vagy É helyén hidroxi-imino-csoporttal szubsztituált alkil-csoportot tartalmazó származékokat állítunk elő, és/vagy abban az esetben, ha A jelentése hidroxi-alkil-csoport, halogénezőszerrel reagáltatva A helyén halogénalkil-csoportot tartalmazó származékot állítunk elő, és/vagy egy szabad bázis formájában kapott (I) általános képietű 5-szubsztituált benzimidazol-származékot — ahol R, A, Β, E és D jelentése a fenti — kívánt esetben savval kezelve savaddíciós sóvá alakítunk és/vagy egy savaddíciós só formájában kapott (I) általános képietű 5-szubsztituált benzimidazol-származékot — ahol R, A, Β, E és D jelentése a fenti — bázisokkal kezelve a sójából felszabadítunk.

A kiindulási anyagként használt (II) általános képietű 5-szubsztituált benzimidazolin-2-tion-származékokat ismert módon [például az Org.Synth.Coll.Vol., 4, 569. (1963) helyen megadott módon] egy megfelelő

4-szubsztituált-1,2-dia minő-benzol- származékból egy alkálifém-xantogenáttal állíthatjuk elő. Áz eljárásokban alkalmazott többi reagens kereskedelmi forgalomban levő, régóta ismert anyag.

Az a) eljárást célszerűen valamely szerves oldószerben, például egy 1-4 szénatomos alkanolban, szobahőmérséklet és 150°C közti hőmérsékleten hajtjuk végre. A reakció során felszabaduló sav megkötésére különféle savmegkötő szereket, így alkálifém-hidroxidokat, alkálifém-alkoholátokat, alkálifém-karbonátokat, vagy alkálifém-hidrogén-karbonátokat alkalmazhatunk. Előnyös, ha a felszabaduló sav megkötésére nem használunk külön savmegkötő szert, hanem a reakció során keletkező (I) általános képietű vegyülettel köttetjük meg azt. fgy az (I) általános képietű vegyületeket savaddíciós sóik alakjában kapjuk, amiből a szabad bázist egy bázissal tesszük szabaddá és egy vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel extraháljuk a vizes oldatból. Bázisként előnyösen egy 0,1-2 normál, vizes alkáliíém-hidroxid-oldatot használhatunk. Vízzel nem elegyedő szerves oldószerként előnyösen klórozott szénhidrogéneket. így diklór-metánt vagy kloroformot használhatunk. Meglepő volt, hogy az irodalomban [J.Heterocycl. Chem., 17, 1255. (1980)] ismertetettel ellentétben a (II) általános képletü 5-szubsztituált benzimidazolin - 2 - tionok és a . 4 - halogén-acet-ecet-észter találmányunk szerinti reagáltatása során vízkilépéses ciklizációs mellékreakciót nem tapasztaltunk, hanem csak a halogén-hidrogén kilépésével járó S-alkilezési reakció játszódott le.

A b), d), e) és f) eljárás mindegyike kémiailag addíciós alkilezés egy a nukleofil addíció szempontjából kellően aktivált szén-szén kettőskötéssel rendelkező reagenssel. A találmányunk szerint ilyen kellően aktivált szén-szén kettős kötéssel rendelkező reagensként a b) eljárás szerint (IV) általános képletű akrilsav-származékokat (észtereket), a d) eljárás szerint (VI) általános képletű vinil-alkil-ketonokat és az f) eljárás szerint maleinsav-anhidridet alkalmaztunk. Ha aktivált szén-szén kettőskötéssel rendelkező vegyületként valamely fenti savszármazékot használunk, akkor a szubsztitúció a kénatomon következik be, míg vinil-alkil-ketonok felhasználása esetén a reakciókörülményektől függően a (II) általános képletű 5-szubsztituált ben zimida zol in-2-tion-származék egyik, vagy mindkét nitrogénatomján megy vegbe az alkilezés. A maleinsav-anhidrid esetén is első lépésben S-alkílezés megy végbe, de ezt követően a keletkezett 5-szubsztituá lt-2-ben zimida zoli 1-2-tio-borostyán kősav -anhidrid egy második lépésben aciiezi az egyik gyűrűbeli nitrogénatomot. így kétféle termék keletkezésére nyílik lehetőség mind az 5-helyzetű szubsztituens, mind a két karboxil-csoport vonatkozásában. A reakció során kapott négyféle triciklusos terméket a (VII) és a (VIII) általános képletek szemléltetik. Itt a nagy szögletes zárójellel utalunk arra, hogy az R szubsztituens kapcsolódása tekintetében izomer-keverékekről van szó. Ennek azonban az előállítani kívánt (I) általános képletű végtermékek szempontjából nincs semmi jelentősége, mert a kapott keverék hidrolízise során mind a négy anyagból azonos végtermék keletkezik.

A szakirodalom [Ukr.Khim.Zs.,41, 759. (1975), CA referátum: 83, 147426] ismeretében nem volt várható, hogy a vinil-alkil-ketonokkal a nitrogénatom (ok)on fog végbemenni az aikileződés. Az egyszeres vagy kétszeres alkileződést az szabja meg, hogy a reakciót a d) eljárás szerint katalizátor nélkül, illetve nyomnyi sav katalizátor jelenlétében, vagy az e) eljárás szerint kvaterner ammónium-bázis jelenlétében hajtjuk végre. Előbbi esetben csak egyszeres, míg az utóbbi esetben kétszeres aikileződés játszódik le. Kvaterner ammónium-bázisként előnyösen például benzil -trimetil-ammónium-hidroxidot (Triton B) használhatunk.

A c) eljárás szerint az alkilezést egy (V) általános képletű oxirán-származékkal hajtjuk végre bázisos közegben. Előnyösen úgy járunk el, hogy a (II) általános képletű

5-szubsztituáIt benzimidazolin-2-tion-származékot először például egy alkoholáttal, mint bázisos közeget blsztosító anyaggal reagáltatjuk, majd az így kapott anionos formát visszük reakcióba a megfelelő (V) általános képletű oxirán-származékkal. Előnyösen ekvivalens mennyiségű alkoholátot alkalmazunk.

Az alkilezés egy további lehetőségét tartalmazza a g) eljárás. Itt egy (IX) általános képletű 3 szénatomos α,ω-dihalogén-alkánnal végezzük az alkilezést. Az alkilezés mind a kén-, mind a nitrogénatomon végbemegy, így egy triciklusos (I) általános képletű vegyületet kapunk. A reakciót lényegében véve az a) eljárásnál megadottak szerint hajthatjuk végre azzal az eltéréssel, hogy a második lépésben, a nitrogénatomon történő alkilezéshez legalább egy ekvivalens bázis jelenlétére van szükség.

A találmány szerinti eljárásokkal kapott (I) általános képletű vegyületeket ismert kémiai reakciókkal az (I) általános képlet fogalmi körén belül átalakíthatjuk valamely más (I) általános képletű vegyületté. így például a B és/vagy E helyén oxo-csoporttal szubsztituált alkil-csoportot tartalmazókat hidroxil-aminnal reagáltatva hidroxi-imino-csoportot tartalmazó oxim-származékká, az A helyén hidroxi-alkil-csoportot tartalmazókat halogénezőszerekkel halogénezett származékokká, a sók alakjában kapottakat pedig bázisokkal kezelve a szabad bázisokká, illetve az utóbbiakat savakkal reagáltatva sókká alakíthatjuk.

A sók képzésére, illetve a bázisok felszabadítására mindazon savak, illetve bázisok felhasználhatók, amelyek akár a célvegyületek kinyerését, tisztítását, akár azok gyógyászati felhasználását megkönnyítik. így sóképzésre, illetve a bázis felszabadítására felhasználhatók a szerves és szervetlen savak és bázisok, mint például a hidrogén-halogenidek, például a sósav, a szervetlen oxisavak, például a kénsav, a foszforsav, a szerves savak, például az ecetsav, a citromsav, az almasav, a borkősav, a metán- és toluol-szulfonsav, a szervetlen bázisok, például a nátrium- és kálium-hidroxid, -karbonát, -hidrogén-karbonát, a szerves bázisok, például a diciklohexil-amin és hasonlók.

A találmányunk szerint előállított (I) általános képletű új, kéntartalmú 5-szubsztituált benzimidazol-származékok és gyógyászatilag alkalmas sóik önmagában ismeretes töltő, hígító, stabilizáló, adott esetben ozmózisnyomás, pH, íz, illat beállító adalékanyagok, oldószerek, felületaktív anyagok, oldásközvetítők és formulázási segédanyagok felhasználásával gyógyászati készítménynyé dolgozhatók fel. Ezek a készítmények szilárd, folyékony vagy félfolyékony halmazállapotnak lehetnek. A szilárd készítmények képviselőiként megemlítjük a tablettákat, a drazsékat,a pilulákat,a por és a kapszulázott készítményeket.A folyékony készítmények a kanalas és injekciós készítmények (oldatok, szuszpenziók, emulziók) lehetnek. A félfolyékony készítmények közé a krémek, kenőcsök, zselék tartoznak.

A gyógyászati készítményeket célszerűen olyan adagolási egységekké (tabletta, drazsé, kapszula, injekciós ampulla, stb.) formázzuk, amelyek az egyszerre beadandó ha5

-5193951 tóanyag-mennyiséget, vany annak kis számú többszörösét, illetve felét, harmadát, negyedét tartalmazzák.

Az egyszerre beadandó dózis több tényezőtől függ. Ilyenek a kezelendő beteg egyéni reagálóképessége, érzékenysége, a kezelendő elváltozás súlyossága, a kezelés időtartama. Általában 1 és 1000 mg/kg közötti napi dózisokat alkalmazunk, célszerűen több kisebb napi adagra elosztva. Az esetenként alkalmazandó dózisokat és a követendő beadási módot, gyakoriságot, a kezelő orvos szakmai ismeretei, tapasztalata alapján könnyen meghatározhatja.

A találmányunk tárgyát képező hiperlipoproteinémia ellen hatásos (I) általános képletű 5-szubsztituált benzimidazol-származékok távol állnak az ezen alkalmazási területen ismertetett vegyü letcsoportoktól. Ezért a találmányunk szerinti (I) általános képletű 5-szubsztituált benzimidazol-származékok e területen való alkalmazása alapjaiban újszerű. A farmakológiai táblázatban a Clofibrate-ot csak az összehasonlítás szemléletessége miatt szerepeltetjük és nem azért, mintha az (I) általános képletű vegyületek esetében ezt a kémiai-szerkezeti közelállás szükségessé tenné.

A farmakológiai eredmények ismertetése előtt megadjuk, hogy az e részben szereplő kód jelzések hányas kiviteli példában szereplő anyagra vonatkoznak:

kódszám 0200058 0200131 0202002	példaszám 31 34 2.6
0202367 0202479	19 22 /hidroklo-
0203232	rid-só/ 36

kódszám	példaszám
0200086	33
0200427	29
0202154	22 /hidrobromid -só!
0202377	18
0202647	13
0200060	32

Az atherosclerosis lassan progrediáló folyamat, amelynek egyik legfőbb jellemzője a plazma lipid komponensek, így a koleszterin észterek felszaporodása az érfali léziókban. A folyamatot elindító esemény az érfal endothel rétegének sérülése. A sérülés helyén a vérlemezkék megtapadnak, belőlük különböző biológiailag aktív anyagok szabadulnak ki, amelyek az érfal simaizomsejtjeit szaporodásra késztetik. A sérüléssel az érfal normális barrier funkciója megszűnik, és a lemezkékből származó aktív anyagok mellett megindul a plazma alkotórészek, például a lipoproteinek, koleszterin észterek beáramlása az érfal mélvebb rétegeibe [Arteriosclerosis, 1, 229.-311.' (1981)].

A lipoproteineket tekintve megkülönböztetett figyelem' jut a koleszterin döntő többségét hordozó kis és nagyon kis sűrűségű atherogen lipoproteineknek (LDL és VLDL) és az epidemiológiai adatok szerint védő hatású nagy sűrűségű lipoproteinek (HDL) [Láncét, 1, 16.-19. (1975)].

összefoglalva tehát a folyamatban egyrészt trombogén tényezők, másrészt lipid, illetve lipoprotein komponensek vesznek részt. Ennek megfelelően a kutatás is arra irányult, hogy olyan vegyületeket találjunk, amelyek kedvezően befolyásolják a lipoprotein szinteket, azaz csökkentik az atherogén LDL menynyiségét és növelik a védő hatású HDL koleszterin tartalmát, ezzel párhuzamosan pedig jelentős mértékű antiaggregációs hatást is kifejtenek.

140-160 g-os tömegű hannoveri Wistar hím patkányokat 7 napig etettünk 1,5% kolesz6 terinnel, 0,5% nátrium-koláttal és 5% keményített zsírral kiegészített patkánytáppal [Schurr, P.E.: Schultz, J.R., Day.D.E.: Atherosclerosis Drug Discovery Ed.: C.E.Day, Plenum Press, New York 215 (1976) és Acta ⁵ Pharm. Hung., 49, 182.(1979).]. Ez alatt az idő alatt a szérum összkoleszterín mennyisege a normál értékhez viszonyítva 200-250%kal emelkedett, a HDL koleszterin pedig 45-50%-kal csökkent. Az állatokból hatos cso⁰ portokat képeztünk. A vegyületekkel való kezeléseket a koleszterines táp adásának 4. napján kezdtük el és a kísérlet végéig, a 7. napig folytattuk szájon át adott 1 vagy 2 dózisban. Ezután az állatokat 18 órás éhezte45 tés után a 8. napon éter narkózisban elvéreztettük. A véreket centrifugáltuk, és a szérumokból a szérum összkoleszterín és a HDLkoleszterin mennyiséget Beckmann enzimes teszttel, a szérűm triglicerid koncentrációt

Van Handel módszerével [J.Lab: Clin. Med., 41, 486 (1953)], az LDL+VLDL mennyiségét pedig heparin mangános lecsapással turbidimetriásan [Schurr, P.E., Schultz, J.R., Day, C.E.: Atherosclerosis Drug Discovery

Ed.: C.E.Day, Plenum Press, New York 215 (1976)] határoztuk meg. Az aggregációgátló hatás mérése in vitro humán trombocita dús plazmán Chrono-log aggregometerrel történt. Az aggregációt ADP-vel, adrenalin60 nal, kollagénnel és arachidonsavval váltottuk ki. A lipidperoxidáció gátlásának meghatározása tiobarbitúrsavas módszerrel, mosott, humán trombocita szuszpenzióban történt. A lipidperoxidációt N-etil-maleinimiddel váltottuk ki [Arzneimittel-Forschung 29, 981. (1979)].

-6193951

Az in vivő eredményeket az 1. és 2. táblázat tartalmazza.

Az (I) általános képletü új-5-szubsztituált-benzimidazol-származékok kozott több olyan vegyületet találunk, amelyek kedvelő zően befolyásolták a koleszterinnel etetett patkányok vér szérumának lipoprotein összetételét. Ez megnyilvánult egyrészt a szérum lipid értékek csökkenésében, másrészt — leg5 több esetben — a védő hatású HDL-szint emelkedésében.

1. Táblázat

Vegyület jele	Dózis mg/kg p.o.	Szérum	LDL+VLDL %-os vált.	HDL kolesz- terin %-os vált.
kolesz- terin %-os vált.	triglicerid %-os vált.
0200058	30,0	-14,0	+ 1,0	-19,4	+30,0
	100,0	-10,6	+ 12,8	- 9,4	+44,9
0200086	30,0	-26,0	-24,9	-22,1	-35,0
	100,0	-35,4	-27,2	-24,8	+ 19,4
0200131	30,0	-17,4	-18,8	-17,5	+ 10,0
	100,0	-16,9	-25,4	- 5,9	+57,0
0200060	30,0	-13,2	-28,5	- 4,3	-43,9
	100,0	-27,8	+ 8,1	-16,1	-43,9
0200427	30,0	-45,5	-63,5	-58,2	-17,7
	100,0	-51,7	-67,2	-54,4	-12,1
0202002	30,0	-22,0	+27,8	- 3,8	-16,9
	100,0	-68,0	-29,4	-55,8	-16,9
0202154	30,0	-34,5	-30,0	-38,1	+27,0
	100,0	-49,3	-25,3	-57,5	+71,3
0202377	30,0	-36,5	+58,0	+ 1,0	-13,5
	100,0	-52,4	+115,7	-14,5	+61,2
0202367	30,0	-37,4	-19,0	-45,2	+47,1
	100,0	-42,6	-16, 1	-50,7	+26,0
0203232	30,0	-32,1	+29,3	-27,6	+ 6,8
	100,0	-48,6	-18,3	-45,9	+ 6,8
0202647	30,0	-23,6	+60,8	-28,0	+27,0
Clofib-	100,0	-34,5	+ 13,2	-41,5	+49,6
rate	100,0	-24,7	-20,0	-11,2	-20,0

2. Táblázat

A 0202479 jelű vegyület hatása koleszterinnel etetett patkányokon 10 napos kezelésekben:

Vegyület jele	Dózis mg/kg p.o.	Szérum	LDL+VLDL %-os vált.	HDL koleszterin %-os vált.
koleszte- rin %-os vált.	triglicerid %-os vált.
0202479	10,0	- 7,8	- 3,1	-20,8	+47,7*
	30,0	-41,5*	-47,7**	-48,5**	+40,1
Clofib-	100,0	-66,3**	-55,8**	-80,5**	+56,1**
rate	100,0	-23,0	-24,5	-37,9	- 7,4

* 0,01< P<0,05; **P < 0,01

-7193951

Ilyen vegyület volt pl. a 0200058 jelzésű (1. táblázat), amelynél kisebb mértékű szérum összkoleszterin csökkenés mellett 100 mg/ /kg dózisban 45%-os HDL emelkedést mértünk. Hasonló hatású volt a 0200131 jelzésű vegyület. Jelentősebb mértékű változásokat tapasztaltunk a 0202377 jelzésű anyagnál, amely a szérum összkoleszterin-szintet 100 mg/kg dózisban 52,4%-kal csökkentette, a HDL-koleszterin viszont 61,2%kal nőtt. Kisebb mértékben változott az LDL + +VLDL-szint. Kiemelkedő hatású volt a 0202647 jelzésű vegyület, ez a szérum összkoleszterint 100 mg/kg dózisban adva 34,5%kal, az LDL+VLDL-szintet 41,5%-kal csökkentette, a HDL-szintet pedig 49,6%-kal emelte.

Kiemelkedő szérum lipidszint csökkentő aktivitást mértünk a 0200427 jelzésű vegyü12 létnél, amely 100 mg/kg-ban 51,7%-kal csökkentette a szérum összkoleszterin szintet. A szérum trigliceridszint ebben a dózisban 67,2%-kal, az LDL+VLDL szint pedig

54,4%-kai csökkent. A HDL-szintet a vegyület szintén csökkentette, bár csak kisebb mértékben. Jelentős hatást mértünk a 0202154 jelzésű anyag esetében. Ez a vegyület 100 mg/kg dózisban 49,3%-kal csökkentette a szérum összkoleszterint, 25,3%-kal a trigliceridszintet, 57,5%-kal pedig az LDL+ +VLDL mennyiségét. A HDL-koleszterin 71,3%-kal emelkedett.

Szintén jelentős hatású volt a 0202479 jelzésű vegyület, az előbbinek hidroklorid-sója. A vegyülettel aggregáció-gátló hatásra kapott eredményeket a 2. és 3. táblázat tartalmazza.

3. Táblázat

A 0202479 jelű vegyület aggregáció-gátló hatása

Koncentráció Aggregáció gátlás % juM ADP Adrenalin Kollagén Arachidonsav

250 20 9 6 100

500 59 16 16

1000 66 73 39

A Clofibrate aggregáció-gátló hatás (közepes gátló koncentráció μΜ [Biochem, Pharmacol., 30, 14, 2013. (1981)1

ADP: 100/μΜ

Adrenalin: 700/μΜ

Kollagén: 1700/μΜ

Arachidonsav: 5000/μΜ

A 3. táblázatban a vegyület aggregáció gátló hatását tüntettük fel. Az ADP-vel és adrenalinnel előidézett aggregációt a vegyület a második fázisban, a Clofibrate-hoz hasonlóan gátolta, ez a hatás a 0202479 jelű vegyület esetében alacsonyabb dózisokban jelentkezett, mint a Clofibrate-nál. Az arachidonsavval előidézett aggregációt 250 μΜ koncentrációban 100%-kal gátolta, míg a Clofibrate hatástalan volt. Ezek az eredmények arra utalnak hogy a vegyület a prosztaglandin bioszintézist a trombocitákban a ciklooxigenáz út révén gátolja. Az eredményeket megerősítette a lipidperoxidáció gátlása is, ebben a vizsgálatban a közepes gátló koncentráció 24 μΜ volt.

A vegyület akut toxicitását vegyes ivarú egereken és patkányokon vizsgáltuk orális adagolás mellett. A megfigyelés időtartama 14 nap dőlt. Egéren az akut LD₅₀ érték 960 mg/kg, patkányokon 200 mg/kg felett.

összefoglalva vizsgálati eredményeinket, megállapítható, hogy az (I) általános képletű 5-szubsztitulált-benzimidazol-származékokkal olyan új típusú vegyületcsoporthoz jutottunk, amely egyrészt kedvezően befolyásolja a kóros lipoprotein képet, csökken8 ti az atherogén lipoproteinek koncentrációját és növeli az infarktusban fontos, védő szerepet betöltő HDL-koleszterin mennyiségét. Emellett aggregáció és lipidperoxidáció gátló hatása is van. Mindezen hatásai felülmúlják a referens Clofibrate-ét.

Találmányunk további részleteit a kiviteli példák szemléltetik a találmány korlátozásának szándéka nélkül.

A kiviteli példákban megadott infravörös (IR) spektrumokat kálium-bromidos technikával, Perkin-Elmer 257 típusú kétrácsos hagyományos optikai elrendezésű spektrofotométerrel vettük fel. A mért abszorpciós maximumok helyét hullámszámban (cm'¹) kifejezve adjuk meg, esetenként zárójelben utalva az azt létrehozó csoportra. A megadott adatok pontossága ±5-8 cm'¹.

A mágneses rezonancia spektrumokat (NMR) 60 MHz frekvencián Varian EN-360 típusú műszerrel vettük fel. Az NMR rövidítés után megadjuk az alkalmazott oldószer, illetve oldószer keverék képletét zárójelben, majd a ppm-ben kifejezett kémiai eltolódás! értékeket, a csúcsok jellegét nemzetközi rövidítéssel, végül ugyancsak zárójelben utalunk arra a szerkezeti elemre, amely jelenlétét a csúcs igazolja. Az adatok pontossága ±0,1 ppm. A DMSCL_s a deutero-dimetil-szulfoxid jele.

1. példa

2- [2- (1-Piper idil)-etil-tio] -5-metil-benzimidazol-dihidroklorid.

-8193951

4,87 g (30 mmól) 5-metil-benzimidazolin-2-tiont, 6,54 g (35,5 mmól) 2- (1 -piperidil)-etil-klorid-hidrokloridot 2,78 g (33 mmól) nátrium-hidrogén-karbonátot 60 ml metanolban keverünk és forralunk 6 órán át. A szervetlen sót kiszűrjük, a szűrletet bepároljuk, etil-acetát és sósavas etil-acetát hozzáadásával leválasztjuk a 2-[2-(l-piperidil)-etil-tio] -5-metil-benzimidazol-dihidrokloridot. Tömege: 9,32 g (90%). Olvadáspontja: 229-230°C> nem változik etanolból történt kristályosítás során.

Elemzési adatok a C₁₅H₂₃CI₂N₃S képlet (mt.: 348,33) alapján:

számított: N=12,06%; S=9,21%: ΟΓ=20,36%;

talált: N=12,31%; S=9,U%;

Cl=20,51%.

Spektroszkópiai adatok: .

IR(KBr) :v=3600-3300(OH4-NH) 3150-2100 (NH) 1610 (C=N)

795 (aromás H def.) cm'¹.

NMR(D₂O): δ=2,0 b (C-CH₂)₃C), 3,8 m (N-CH₂), 2,5 s (Ar-CH₃)

7,4 m (Ar-H)~3,l b (S-CH₂)ppm

2. példa

5-Metil-2- [2-(2,3,5,6-tetrahidro-l,4-oxazin-4-il) -etil-tio] -benzimidazol-dihidroklorid.

4,11 g (25 mmól) 5-metil-benzimidazolin-2-tiont, 5,58 g (30 mmól) N- (2-klór-etiI)-morfolin-hidroklorídot és 2,55 g (30,3 mmól) nátrium-hidrogén-karbonátot etanolban 6 órán át forralunk, a reakcióelegyet bepároljuk, 1,1 g nátrium-hidroxid 10 ml vízzel készített oldatát, majd 20 ml diklór-metánt adunk hozzá, a fázisokat szétválasztjuk, a kirázást kétszer megismételjük. A diklór-metános egyesített oldatot bepároljuk, majd sósavas etil-acetáttal sót képezünk. 8,28 g (94,5%) 5-metil-2- [2- (2,3,5,6-tetrahidro-1,4-oxazin-4-il) -etil-tio] -benzim idazol-dihi drokloridot kapunk, mely 250-251°C-on olvad és etanolból kristályosítható.

Elemzési adatok a C,₄H_2lCl₂N₃OS képlet alapján:

számított: 0=48,00%; H=6,04%;

N=12,00%; S=9,15%. talált: 0=48,25%; H=6,17%;

N=12,28%; S=9,ll%.

Spektroszkópiai adatok:

IR(KBr):v=3200-2100 (N-H), 1610 (C=N), 1080 (C-O-C).

NMR(D₂0): ó=2,5 s (Ar-CH₃), 3,5-4,2 m (CH₂-k), 7,4 m (Ar-H) ppm.

3. példa

2- [ (3-Amino-propil) -tio] -5-benzil-benzimidazol-dihidroklorid.

g (25 mmól) 5-benzil-benzimidazolin-2-tiont, 3,9 g (30 mmól) 3-klór-propil-amin-hidrokloridot, 2,55 g (30,3 mmól) nátrium-hidrogén-karbonátot a 2. példában leírtak szerint reagáltatunk. A szervetlen só kiszűrése után az etanolos oldatból a változatlan kiinduló benzimidazolin-tiont (2,85 g) kris14 tályosodik. A szűrlet bepárlásával kapott anyaghoz a 2. példában megadott módon vizes nátrium-hidroxid oldatot és diklór-metánt adunk. Ismételt extrakció után a diklór-metános fázisokat bepároljuk, sósavas izopropanollal leválasztjuk a cím szerinti dihidroklorid sót.

A 2- [(3-amino-propil) -tio] -ö-benzibbenzimidazol-dihidroklorid 212-216°C-on olvad. Spektroszkópiai adatok:

ÍR(KBr) :v=3200-2100 (ft-H), 1610(C=N), 1595 (aromás váz), 778, 730, 695 (aromás H def.) cm'.

NMR(CDCI₃+DMSO_d6): 6=2,2 t (C-CH₂-C),

3.1 b (S-CH₂), 3,8 t (N-CH₂),

4.1 s (Ar-CH₂-Ar), 7,2-7,6 m (Ar-H), 8,4 b^x(NH) ppm.

4. példa

5-Benzil-2- [2- (1 -Piperidil) -etil-tio] -benzimidazol és dihidrokloridja.

g (25 mmól) 5-benzil-benzimidazolin-2-tiont, 5,52 g (30 mmól) 2-(1-piperidil) -etil-klorid-hidrokloridot, 2,55 g (30,3 mmól) nátrium-hidrogén-karbonátot a 2. példában megadott módon reagáltatunk. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot a 2. példában megadott módon vizes nátrium-hidroxid-oldattal és diklór-metánnal extraháljuk, a diklór-metános fázisokat bepároljuk, a maradékhoz 30 ml etil-acetátot öntünk. A kívánt 4,6 g (52,3%) 5-benzil-2-[2-(1-piperidil)-etil-tio]-benzimidazol bázist kiszűrjük. Tízszeres térfogat acetonitrilből átkristályosítjuk.

Op.: 107°C.

Elemzési adatok a C₂iH₂₅N₃S képlet alapján:

számított: N=ll,95%; S=9,12%; talált: N=12,16%; S=9,64%.

A dihidroklorid-sót sósavas izopropanollal készítjük.

Olvadáspontja: 228-230°C.

Elemzési adatok a C₂₁H₂₇C1₂N₃S képlet alapján:

számított: Q=59,42%; H=6,41%;

01=16,7%; N=9,9%:

S=7,55%;

talált: 0=59,62%; H=6,10%;

01=16,43%; N=9,75%; S=7,18%.

Spektroszkópiai adatok:

IR(KBr):v=3200-2300 (N-H), 1610 (C=N), 1592 (aromás váz), 1270 (S-CH₂), 2770(N-CH₂), 778, 736, 700 (aromás H def.) cm^-1.

NMR (CDCLj) :6=1,7 b(C-(CH₂)₃-C), 2,53,5 m (S-CH₂, N-CH₂), 4,1 s (Ar-CH₂-Ar), 6,8-7,4 m (Ar-H) ppm.

5. példa

5-Benzil-2- [2- (2,3,5,6-tetrahidro-l,4-oxazin-4-il)-etil-tio]-benzimidazol és dihidrokloridja.

g (25 mmól) 5-benzil-benzimidazolin-2-tiont, 5,58 g (30 mmól) N- (2-klór-etil)9

-9193951

-morfolin-hidrokloridot és 2,55 g nátrium-hidrogén-karbonátot 40 ml etanolban forrás hőmérsékletén reagáltatunk 5 órán át. A szervetlen só kiszűrését és a bepárlási követően a maradékot 30 ml etil-acetáttal kezeljük. A kapott 7,31 g 150°C olvadáspontú 5-benzil-2- [2-(2,3,5,6-tetrahidro-l,4-oxazin-4-11)-etil-tio]-benzimidazol bázist kiszűrjük.

Elemzési adatok a C₂₀H₂₃N₃OS képlet alapján:

számított: C=67,95%; H=6,55%;

N= 11,88%; S=9,07%;

talált: C=67,71%; H=6,9%;

N=12,06%, S=8,97%.

Spektroszkópiai adatok:

IR (KBr) :v=3200-2300(N-H), 1610(C=N), lllO(C-O-C), 1592(aromás váz) 2800(N-CH₂), 1270(S-CH₂),

795, 740, 704(aromás H. def.) cm*^:.

NMR (CDCI₃) :6=2,6-2,8 m, (N-CH₂), 3,2 m (S-CH₂), 3,8 m (O-CH₂), 4,0 s (CH₂-Ar), 6,8-7,4 m (Ar-H) ppm.

A bázis dihidroklorid sója 224-225°C-on olvad. Butanolból (normál, primer) kristályosítható.

Elemzési adatok a C₂₀H₂₅C1₂N₃OS képlet alapján:

számított: C=56,33%; H=5,91%;

C 1=16,63%;

talált: C=56,79%; H=6,l%;

Cf= 15,98%.

6. példa

2- (2-Diizopropil-amino-etil-tio) -5-benzil-benzimidazol-foszfát.

g (25 mmól) 5-benzil-benzimidazolin-2-tiont, 6 g (30 mmól) 2-(diizopropil-amino) -etil - klorid-hidroklori dót 2,55 g nátrium-hidrogén-karbonátot 40 ml etanolban 5 órán át forralunk, a szervetlen sót kiszűrjük, a szűrletet bepároljuk a 2. példában megadott módon, vizes nátrium-hidroxid-oldat hozzáadása után diklór-metánnal extraháljuk, a diklór-metános fázist bepároljuk, és a maradékból etanolos foszforsav-oldattal leválasztjuk a cím szerinti sót, amely 95%-os etanolból átkristályosítva 194-195°C-on olvadó, metanolban futtatva egységes anyag. Spektroszkópiai adatok: ₊

IR (KBr) :v=3700-2000(N-H + 0-H), 1615 (C=N), 1085 (PO₄), 1595 (aromás váz), 797, 732, 700 (aromás H def.) cm^-l7

NMR(CDCl₃=DMSO_rf6):6=l,4d(C-CH₃), 3,5b (S-CH₂,N-CH), 4,0s(Ar-CH₂-Ar), 6,87,4m(Ar-H) ppm.

7. példa

2- (2-Dietil-aminó-eti l-tio) -5-benzil-benzimidazol-dihidroklorid.

g (25 mmól) 5-benzil-benzimidazolin-2-tiont, 5,16 g (30 mmól) 2-(dietil-amino) 10

-etil-klorid-hidrokloridot, 2,55 g nátrium-hidrogén-karbonátot 40 ml etanolban reagáltatunk. A só kiszűrését, majd az oldat bepárlását követően sósavas etanollal leválasztjuk a 2- (2-dietil-amino-eti l-tio) -5-benzi l-benzimidazol-dihidrokloridot, mely 152-154°C-on olvad. Tömege: 6,85 g (66,44%).

Elemzési adatok a C₂₀H₂₇Cl₂N₃S képlet alapján:

számított: C=58,24%; H=6,6%; N=10,18%;

talált: C=57,97%; H=6,28%,

N=10,3%.

Spektroszkópiai adatok: ₊

IR(KBr):v=3100-2100(N-H), 1610(C=N),

1592(aromás váz), 793, 734, 700 (Aromás H det.) cm^-1.

NMR(CDC1₃) :6=1,5 t (CH-CH₃), 3,4 qa (CH₃-CH₂),.3,8 b (S-CH₂), 4,2 b (N-CH₂),4,0s (Ar-CH₂-Ar), 7,2-7,7 m (Ar-H) ppm.

8. példa

Fenil- [2- (2-propenil-tio) -benzimidazol-5-ilj-metanon-hidroklorid.

6,55 g (25,76 mmól) 5-benzoil-benzimidazolin-2-tiont, 2,45 ml allil-kloridot és 40 ml etanolt 20 órán át forralunk, majd további 2,45 ml allil-kloridot adunk hozzá és további 5 órán át forraljuk. Lehűlésre kiválik a termék. A kiszűrt fenil-[2-(2-propenil-tio)-benzimidazol-5-il] -metanon-hidroklorid tömege: 7,39 g (86,7%).

Op.: 182-183°C (izopropanolos átkristályosítás után).

Elemzési adatok a C₁₇H_I5C1N₂OS képlet alapján:

számított: C=61,71%; H=4,57%;

Cl=10,71%; S=9,69%; talált: C=61,53%; H=4,57%;

0=10,7%; S=9,87%. Spektroszkópiai adatok:.

IR (KBr) :v=3200-2000(N-H), 1652 (C=O),

1622(C=C), 1590(aromás váz),

828, 750, 690 (aromás H def.) cm'¹.

NMR(CDC1₃) :6=4,4 d (S-CH₂), 5,2-6,3 m (vinil csop.) 7,3-8,3 m (Ar-H),

13,5 b^x (NH) ppm.

9. példa

5-Fenil-szulf inil-2- (2-propenil-tio)-benzimidazol-hidroklorid

6,86 g (25 mmól) 5-fenil-szulfinil-benzimidazolin-2-tiontés4,9ml (60mmól) allil-kloridot 50 mi etanolban 24 órán át forralunk, majd a reakcióelegyet bepároljuk és a maradék acetonitril alatt kikristályosítjuk. A leszűrt 5-fenil-szulfinil-2- (2-propenil-tio) -benzimidazol-hidroklorid tömege: 7,68 g (87,55%). A terméket etanolból kristályosítva 168°C-on olvad.

Elemzési adatok a C,₆H₁₅C1N₂OS₂ képlet alapján:

számított: C=54,76%; H=4,3%;

S=18,27%;

-10193951 talált: C=54,52%; H=4,18%;

S=I8,O1%.

Spektroszkópiai adatok:^

IR (KBr) :v=3100-2000 (N-H), 1630(C=C),

1183(S=O), 1600 (aromás váz), 816, 750, 690 (Aromás H def.) cm'¹.

NMR (DMSOd₆) :0=4,2 d (S-CH₂), 5,0-5,6 m (*CH₂), 5,6-6,2 m (*CH), 7,5-8,2 m (Ar-H) ppm.

10. példa

2- (2-Diizopropil-amino-etil-tio) -5-metil-benzimidazol.

6,16 g (37,5 mmól) 5-metil-benzimidazolin-2-tiont, 9 g (45 mmól) 2-(diizopropil-amino)-etil-klorid-hidrokloridot és 3,52 g (41,9 mmól) nátrium-hidrogén-karbonátot 60 ml etanolban 6 órán át forralunk. A só kiszűrésére és a szűrlet bepárlása után kapott maradékot a 2. példában megadott módon diklór-metán és vizes nátrium-hidroxid-oldat között megoszlatjuk, a vizes fázist még diklór-metánnal extraháljuk, az egyesített szerves fázist bepároljuk, a maradékot 47 ml etil-acetátból átkristályosítjuk. A kapott 6,65 g (61%) 2-(2-diizopropil-amino-etil-tio)-5-metil-benzimidazol 109-110°C-on olvad.

Elemzési adatok a C_I6H₂₅N₃S képlet alapján:

számított: C=65,93%; H=8,65%;

N=14,42%, S=ll,00%;

talált: C=65,73%; H=8,26%;

N=14,43%; S=10,75%.

Spektroszkópiai adatok:

lR(KBr):v=3300-2100(N-H), 1618 (C=N),

1599, 1580(aromás váz), 800 (Ar def.) cm^-1.

NMR(CDC1_S) :6=1,1 d (CH-CH₃) 2,4 s (ArCH₃), ~3,1 m (CH,CH₂-k), 6,8-7,4 m (Ar-H) ppm.

11. példa

2- (2-Dimetil-amino-etil-tio) -5-benzil-benzimidazol-dihid roklorid.

A 2 példában megadott módon 6 g (25 mmól) 5-benzil-benzimidazolin-2-tiont, 4,32 g (30 mmól) 2-(dimetil-amino)-etil-klorid-hidrokloridot és 2,55 g nátrium-hidrogén-karbonátot 40 ml etanolban 6 órán át forralunk, kiszűrjük a sót, majd a szűrletet bepároljuk és a 2. példában megadott módon vizes nátrium-hidroxid-oldattal és diklór-metánnal kezeljük,’ a szerves fázist elválasztjuk, ismét bepároljuk, végül sósavas éterrel a sót leválasztjuk. 8,15 g (84,8%) 2-(2-dímeti 1- ami πο-eti I -tio) -5-benz i 1 - ben zim id a zol-dihidrokloridot kapunk, mely izopropanolból átkristályosítva 204°C-on olvad.

Elemzési adatok a C₁₈H₂₃C1₂N₃S képlet alapján:

számított: Cl'=18,45%; N=10,93%;

S=8,34%;

talált: Cr=’l8,27%; N= 11,07%;

S=8,12%.

Spektroszkópiai adatok:^

IR(KBr):v=3200-2000(N-H), 1613(C=N),

1596(aromás váz), 1448(N-CH₃ def.), 795, 732, 698(aromás H def.) cm^-1.

NMR(D₂0):6=3,3 s (N-CH₃), 3,5-4,1 m (N-CH₂, S-CH₂), 4,2 s (Ar-CH₂-Ar), 7,3-7,7 m (Ar-H) ppm.

A szabad bázist kristályos anyagként kapjuk, ha a fenti diklórmetános oldat bepárlása után kapott maradékot acetonitrilből átkristályosítjuk. A 2-(2-dimetil-amino-etil-tio)5-benzil-benzimidazol 100°C-on olvad.

12. példa

5-Metil-2- (2-propin i 1 -1 io) -benzimidazol.

4,11 g5-metil-benzimidazolin-2-tiont2,3 ml propargil-bromidot 40 ml etanolban 2 órán át forralunk. A forralási idő alatt az anyag hidrobromid sója kiválik. A reakcióelegyet bepároljuk, majd a 2. példa szerint feldolgozzuk. A kapott diklór-metános oldat bepárlása után visszamaradó anyagot 160 ml széntetrakloridból átkristályosítjuk. 4,24 g (84%) 5-metil-2- (2-propinil-tio)-benzimidazolt kapunk, mely 125°C-on olvad.

Elemzési adatok a C_HH₁₀N₂S képlet alapján számított: C=65,31%; H=4,98%;

N=13,85%; S = 15,85%;

alált: C=65,12%; H=4,68%;

N=13,75%; S=15,97%.

Spektroszkópiai adatok:

ÍR (KBr) :v=3200-2200 (N-H), 3290 (C-H), 1618(C=N), 1603(aromás váz), 797(aromás H def.) cm^-1.

NMR(CDC1₃):6=2,2 t (C-H), 2,4 s (Ar-CH₃) 4,0 d (S-CH₂), 6,9-7,5 m (Ar-H), 9,8 s* (N-H) ppm.

13. példa

5-Benzil-2- (2-propinil-tio) -benzimidazol.

g (25 mmól) 5-benzil-benzimidazolin-2-tiont, 2,3 ml propargil-bromidot és 40 ml etanolt forralunk 3 órán át. A reakcióelegyet bepároljuk, a kapott kristályos anyagot a 2. példa szerint dolgozzuk fel. A diklórmetános extraktumot bepároljuk és a maradékot 20 ml toluolból kristályosítjuk.

4,53 g (65,2%), 109°C-on olvadó benzil-2- (2-propinil-tio) -benzimidazolt kapunk.

Elemzési adatok a C₁₇H₁₄N₂S képlet alapján számított: C= 73,34%; H=5,07%;

N=10,07%; S = ll,52%;

talált: C=73,21%; H=5,40%;

N=9,92%; S=ll,72%.

Spektroszkópiai adatok:

ÍR (KBr) :v=3200-2200 (N-H), 3270 (C-H),

2120ÍC C), 1613(C=N), 1593 (aromás váz), 790,725,695 (aromás H def.) cni^-1.

NMR(CDC1₃):6=2,2 t (C-H), 3,9 d (S-CH₂), 4,0 s (Ar-CH₂-Ar), 7,2 s (C₆H₅-), 6,9-7,5 m [Ar-H (3)], 11,8 s* (N-H) ppm.

-11193951

14. példa

2- (2-Dimetil-amino-etil-tio) -5-metil-benzimidazol.

4,11 g (25 mmól) 5-metil-benzimidazolin-2-tiont, 4,32 g (30 mmól) 2-(dimetil-amino)-etil-klorid-hidrokloridot, 2,55 g nátrium-hidrogén-karbonátot 50 ml etanolban 6 órán át forralunk. A reakcióelegyet szűrjük, bepároljuk, a maradékot a 2. példában megadott módon dolgozzuk fel.

A diklór-metános extraktumot bepároljuk és a maradékot petroléter alatt kristályosítjuk. 3,81 g 2- (2-dimetiI-amino-etil-tio) -5-metil-benzimidazolt kapunk, melynek olvadáspontja nem változik acetonitriles kristályosítás után.

Op.: 103°C.

Elemzési adatok a C₁₂H,₇N₃S képlet alapján számított: C=61,24%; H=7,28%;

N=17,85%; S=13,63%;

talált: C=61,15%; H=7,06%;

N=17,74%; S=13,43%.

Spektroszkópiai adatok:

IR(KBr):v=3300-2200(N-H), 1435(N-CH₃ def.), 1600(aromás váz), 1618 (C=N), 800(Ar-H def.) cm-'.

NMR(CDC1₃) :6=2,4 s (N-CH₃), 2,5 s (Ar-CH₃], 2,8 m (S-CH₂), 3,2 m (N-CH₂), 6,8-7,5 m (Ar-H), 12 b^x (N-H) ppm.

15. példa

5-Metil-2- (2-p ropenil-tio) -benzimidazol

4,11 g (25 mmól) 5-metil-benzimidazolin-2-tiont, 2,45 ml allil-kloridot etanolban forralunk 1,5 órán át, majd a reakcióelegyet bepároljuk. A maradékot a 2. példában megadott módon dolgozzuk fel. A diklór-metános extraktum bepárlása után visszamaradt anyagot 7 ml acetonítrilből átkristályosítjuk. 3,29g (64,66%) 5-metil-2-(2-propenil-tio)-benzimidazolt kapunk, mely 128°C-on olvad.

Elemzési adatok a C,,H₁₂N₂S képlet alapján számított: C=64,66%: H=5,92%:

N=13,72%:

talált: C=64,27%: H=5,95%:

N=13,91%.

Spektroszkópiai adatok:

IR (KBr) :v=3200-2200(N-H), 1620(C-C + +C=N), 982, 920(-CH=CH₂), 1580 (aromás váz), 800 (aromás H def.) cm^-1.

NMR (CDCl₃+DMSO_d6): 6=2,5 s (ar-CH₃), 3,9d (S—CH₂), ~5,2m (=CH₂) ~6 m (-CH)’ 6,9-7,5 m (Ar-H), 11,7 1/ (N-H) ppm.

16. példa

5-BenziI-2- (metil-tio)-benzimidazol.

g (25 mmól) 5-benzil-benzimidazolin-2-tiont, 1,88 ml metil-jodidot 50 ml etanol12 bán forralunk 2 órán át. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot a 2. példában megadott módon dolgozzuk fel. Az egyesített szerves fázist bepároljuk, a maradékot acetonitrilből kristályosítjuk. 5,23 g (82,36%) 5-benzil-2-(metil-tio) -benzimidazolt kapunk, mely 139°C-on olvad.

Elemzési adatok a C₁₅H₁₄N₂S képlet alapján számított: C=70,82%; H=5,53%;

N=11,02%;

talált: C=70,50%; H=5,61%;

N=11,05%.

Spektroszkópiai adatok:

IR (KBr): v=3200-2200 (N-H), 1620 (C=N),

1600(aromás váz). 820, 734. 700(aromás H def.) cm'¹.

NMR(CDClj):6=2,7 s (S-CH₃), 4,1 s (ArCH₂-Ar),7,3s (C₆H₅-),7,07,6 m (Ar-H (3)), 10,5 b* (N-H) ppm.

17. példa

5-Benzil-2- (2-hid roxi-1 -propil-tio) -benzimidazol.

4,8 g (20 mmól) 5-benzil-benzimidazoI-2-tiont 0,46 g fém nátrium 20 ml etilalkoholos oldatával és 2 ml 1,2-propilén-oxiddal forralunk 5 órán át. A reakcióelegyet bepároljuk, 50 ml benzolt és 20 ml n/1 nátrium-hidroxid-oldatot öntünk hozzá. A vizes fázist kétszer 10-10 ml benzollal kirázzuk, az egyesített benzolos fázisokat bepároljuk, a maradékot nitrometánból kristályosítjuk. A kapott 5-benzi 1-2- (2-hidroxi-1 -propi 1-tio) -benzimidazol 115°C-on olvad.

Elemzési adatok a C|₇H₁₈N₂OS képlet alapján számított: C=68,42%; H=6,08%; N=9,39%;

talált: C=68,36%; H=5,80%;

N=9,14%.

Spektroszkópiai adatok:

IR (KBr) :v=3300-2200(N-H + 0-), 1627 (C=N), 1602, 1580 (aromás váz) 822, 738, 700(aromás H def.),

1280(S-CH₂ def.) cm'¹.

NMR(CDCl₃+DMSO_d6):6=1,4 d (C-CH₃),

3,3 t (S-CH₂),

4,0 s (Ar-CH₂-Ar-),4,2m (-CH-) 6,8-7,2 m (Ar-H) b* (O-H+N-H)’ ppm.

18. példa

5-Benzil-2- (2-hidroxi-etil-tio) -benzimidazol. 5,75 g (24 mmól) 5-benzil-benzimidazoIin-2-tiont, 1 g nátrium-hidroxid 8 ml vízzel készített oldatát, 2 ml (30 mmól) 2-klór-etanolt 30 ml etanolt egy órán át visszafolyatás közben forralunk. A reakcióelegyet bepároljuk 30 ml víz és 20 ml diklór-metán között megoszlatjuk, a vizes fázist ismételten kirázzuk 20 ml diklór-metánnal. Az egyesített szerves fázisok bepárlási maradékát

-12193951 éter alatt megszilárdítjuk. Szűrés, etil-acetátos kristályosítás után 4,63 g (68,1%) 5-benzil-2- (2-hidroxi-eti 1-tio) -benzimidazolt kapunk. Op.: 1O8-1O9°C.

Elemzési adat a C₁₆H₍₆N₂OS képlet alapján számított: N=9,85%; talált: N=9,72%.

Spektroszkópiai adatok:

IR (KBr) :v=3300-2100 (N-H,O-H), 1622 (C=N), 1227(S-CH₂ def.) 1600, 1582(aromás váz), 777, 731,

698(aromás H def.) cm'¹.

NMR (DMSO_d6) :6=3,4 t (S-CH₂), 3,8 t (OCH₂), 3,2-4,0 b^x(O-H+N-H), 4,1 s (r-CH₂-Ar), 6,9-7,6 m [Ar-H (3)], 7,4 s (C₆H_s-)

19. példa

5-Benzil-2- (3-hidroxi-propil-tio) -benzimidazol.

12,02 g (50 mmól) 5-benzil-benzimidazolin-2-tiont, 4,72 ml 3-klór-1-propanolt, 2,0 g (50 mmól) nátrium-hidroxidot 12 ml vízben oldva és 60 ml etanolt az előző példában megadott módon reagáltatunk. A termék kinyerését is hasonlókép végezzük. 9,76 g (65,4%) 5-benzil-2- (3-hidroxi-propil-tio) -benzimidazolt kapunk. Op.: 103-105°C.

Elemzési adatok a C₁₇H_lgN₂OS képlet alapján számított: N=9,39%; S=10,75%;

talált: N=9,61%; S=10,52%.

Spektroszkópiai adatok:

IR (KBr) :v=3300-2000 (O-H, N-H), 1626(0= = N), 1270 (S-CH₂), 1603, 1582 (aromás váz), 803, 785, 740, 700 (aromás H def.) cm'¹.

NMR(CDC1₃) :6=1,9 m (C-CH₂-C), 3,5 t (S-CH₂), 3,8 t (O-CH₂), 4,1 s (Ar-CH₂-Ar), 7,0-7,5 m [Ar-H(3) ], 7,3 s (C₆H₅-),8,4 s^x (0-H+N-H).

20. példa

3,4-Dihidro-8-benzil-2H-1,3-tiazino [3,2-a] benzimidazol.

12,02 (50 mmól) 5-benzil-benzimidazolin-2-tiont, 5,32 ml (60 mmól) l-bróm-3-klór-propánt és 6 ml vízben oldott 2 g nátrium-hidroxidot 60 ml etanolban forralunk. Mihelyt az elegy lúgosságának megszűnését észleljük (brómtimolkék), savmegkötőszerként további

4,2 g (50 mmól) nátrium-hidrogén-karbonátot adunk hozzá. A szükséges reakcióidő, mely alatt a kiinduló benzimidazol vegyület elfogy, mintegy 3 óra. A szervetlen sót kiszűrjük, a szürletet bepároljuk. A maradékot 1:1 arányú etanol-etil-acetát eleggyel kezeljük, a kivált sót ismét kiszűrjük, a szürletet bepároljuk, a kristályos maradékot etil-acetáttal szűrőre visszük. A kapott 14,2 g nyers 3,4-dihidro-8-benzil-2H-l,3-tiazino [3,2-a] benzimidazolt butanolból átkristályositjuk. 12,8 g (92%) tiszta cím szerinti vegyületet kapunk. Op.: 145147°C.

Elemzési adatok a C_l7H,_fiN,S képlet (mt.: 280,41) alapián számított: C=72,81%; H=5,75%; N=9,99%:

talált: 0=73,18%; H=5,34%;

N= 10,45%.

Spektroszkópiai adatok: IR(KBr):v=1620(C=N), 1265(S-CH₂ def.),

1602, 1580(aromás váz), 795, 750, 702(Ar-H def.) cm'¹.

NMR (CDC1₃) .6=2,5 m (C-CH₂-C), 3,2 t (SCH₂), 4,1 m (N-CH₂), 4,2 s (Ar-CH₂), 6,9-7,5 m (Ar-H) ppm.

21. példa

2-Butil-tio-5-benzil-benzimidazol-hidrobromid.

12,02 g (50 mmól) 5-benzil-benzimidazoIin-2-tiont, 6,3 ml butil-bromidot 100 ml etanolban forralunk a kiinduló benzimidazol-származék eltűnéséig. Az oldószert ledesztilláljuk, a maradékként kapott cím szerinti terméket 1:2 arányú etanol-éter elegyből kristályosítjuk. A kapott 14,56 g (77,2%) 2-butil tio-5-benzi 1-ben zimida zol-hid robromid 144-145°C-on olvad.

Elemzési adatok a C₁₈H_2lBrN₂S képlet alapján számított: 0=57,29%; H=5,62%;

N=7,42%;

talált: 0=57,25%; H=5,64%;

N=7,27%.

Spektroszkópiai adatok: ₊ IR(KBr):v=3200-2200(N-H), 1618(C=N),

1603 (aromás váz), 796, 732, 698(Ar-H def.) cm'¹.

NMR(CDC1₃):6=0,9 t (C-CH₃), 1,6 b (C-CH₂ -C), 3,61 (S-CH₂),4,1 s (Ar-CH₂-Ar), 7,2-7,9 m (Ar-H), 13 b^x (N-H) ppm.

22. példa

5-Benzil-2- (2-propenil-tio) -benzimidazol-hidrobromid, -hidroklorid és bázis.

12,02 g (50 mmól) 5-benzil-benzimidazolin-2-tiont és 4,5 ml (60 mmól) allil-bromidot 150 ml etanolban a kiinduló benzimidazol vegyület eltűnéséig forralunk(1-2 óra). Az oldatot bepároljuk, 30 ml etil-acetátot adunk hozzá, majd 30 ml etil-acetátot desztillálunk le róla. Üjabb 30 ml etil-acetát hozzáadására az anyag kristályos lesz. A nyers termék tömege: 15,1 g (83,2%). Butanolból kristályosítjuk. A tisztítás után kapott 13,5 g (74,3%) 5-benzil-2-(2-propenil-tio)-benzimidazol-hidrobromid 141-142°C-on olvad.

Elemzési adatok a C_I7H,₇BrN₂S képlet alapján számított: 0=56,52%; H=4,75%;

N=7,75%; S=8,88%;

talált: 0=56,28%; H=4,62%;

N=7,79%; S=8,45%.

Spektroszkópiai adatok:

IR (KBr) :v=3350(N-H), 3200-2000(N-H),

1620(C=C+C=N), 1600, 1582 (aromás váz), 928(-CH=CH₂),

-13193951

785, 726, 700(aromás H def.) cm'¹.

NMR (CDCI₃DMSO_d6) :6=4,1 s(Ar-CH₂-Ar),

4,3 d (S-CH₂), 5,1-6,2 m (-CH=CH₂), 7,2 s ₅ (C₆H₅-), 7,7 d [Ar-H (3)], 11 b* (N-H) ppm.

A hidroklorid só közvetlenül készíthető a fentiekben megadott módon allil-kloriddal való reakcióban. Olvadáspontja 120-122°C. io

A bázist célszerűen sójából szabadítjuk fel: 5,66 g (15 mmól) fenti hidrobromid-sót 0,62 g nátrium-hidroxid 15 ml vízzel készített oldatával és 50 ml diklór-metánnal rázogatunk. A fázisokat elválasztjuk, és a vizes fázist még kétszer 20 ml diklór-metán- ⁵ nal kirázzuk. A szerves fázis bepárlási maradékát etil-acetátból kristályosítjuk. 3 g (7J,5%) 126-127°C-on olvadó 5-benzil-2-(2-propenil-tio)-benzimidazolt kap'unk. 20

Elemzési adat a C_I7H,₆N₂S képlet alapján számított: S=ll,43%;

talált: S=I1,18%.

Spektroszkópiai adatok: IR (KBr) :v=3200-2200(N-H), 1630(C=C+ +C=N), 1600, I586(aromás váz), 800, 735, 700 (aromás H def.) cm^-1.

NMR (CDCI₃+DMSO_d6) :6=3,9 d (S-CH₂),

4,0 s (Ar-CH₂-Ar), 3θ 5,0-6,1 m (CH= =CH₂),7,1 s(C₆H₅-), 6,8-7,4 m (Ar-H (3) ppm.

23. példa

5-Ben zil-2- (2- klór-etil -tio) - benzimidazol -hidroklorid.

12,1 g (40 mmól) 5-benzil-2-(2-hidroxi-etil-tio)-benzimidazolt 100 ml benzol és 10 ml acetonitril elegyében 5,15 ml tionil-kloriddal reagáltatunk. A gázfejlődés megszűntét követve a reakcióelegyet bepároljuk, a maradékhoz 30 ml etil-alkoholt adunk és ismét bepároljuk.

A kapott terméket kromatográfiával tisztítjuk. 45 Etil-acetátos oldatként visszük az oszlopra, majd előbb etil-acetáttal, majd etanollal eluáljuk. A főtermék a harmadik frakcióban jelentkezik: 8,26 g. Op.: 140-145°C.

Elemzési adatok a C_I6H₁₆CI₂N₂S képlet alap- 50 ján számított: C=56,64; H=4,75%;

0=20,90%;

talált: C=56,17%; H=4,58%;

0=21,07%. .. 55

Spektroszkópiai adatok:₊

IR (KBr) :v=3200-2000(N-H), 1620(C=N),

1598, I580(aromás váz), 790,

747, 704(Ar-H def.) cm^-1.

NMR (CDC1₃):6=3,9 t (S-CH₂+C1-CH₂), 4,1 s (Ar-CH₂-Ar), 7,3 s (C₆H₅-), 7,0-7,91Ar-H (3)] ppm.

24. példa

S- (5-Benzil-2-benzimidazolil) -tio-ecetsav-etil- __ észter. ⁶⁵

0,46 g (20 matom) fém nátriumot 40 ml etanolban oldunk, az etilát-oldatba beleszórunk 4,8 g (20 mmól) 5-benzil-benzimidazolin-2-tiont és még szobahőfokon belecsepegtetünk

2,4 ml bróm-ecetsav-etiiésztert. 4 órás forralás után kiszűrjük a sót, az anyalúgot bepároljuk, és a bepárlási maradékhoz 60 ml petrolétert adunk. így 7,23 g cím szerinti nyers terméket izolálunk. Ezt vízben szuszpendálva tisztítjuk. így 6,33 g (97,1%) 103°C-on olvadó S- (5-benzil-2-benzimidazolil) -tio-ecetsav-etilésztert kapunk.

Metanolból kristályosítható.

Elemzési adatok a C_I8H|₈N₂O₂S képlet alapján számított: C=66,23%; H=5,56%;

N=8,58%; S=9,83%;

talált: C=65,95%; H=5,34%;

N=8,76%; S=9,65%.

Spektroszkópiai adatok:

IR (KBr) :v=3200-2200 (N-H), 1727 (C=O),

1625(C=N), 1200(C-0-C), 1604, 1583(aromás váz), 826, 734, 697 (aromás H def.) cm'¹.

NMR(DMSO„₆)6=1,1 t (C-CH₃), 4,0 s (Ar-CH₂-Ar), 4,1 qa (0-CH₂), 4,2 s (S-CH,), 7,0-7,4 m (Ar-H), 12b (N-H) ppm.

25. példa

2- [(5-Benzil-2-benzimidazolil)-tio] -1- (4-klórfenil)-etanon.

0,23 g (10 matom) fém nátriumból és 15 ml etanolból készített alkoholát-oldathoz 2,4 g (10 mmól) 5-benzil-benzimidazolin-2-tiont és 2,4 g (10,2 mmól) 4-klór-fenacil-bromidot adunk. 3 órás forralás után a lehűtött reakcióelegyből a terméket kiszűrjük, vízzel bromidmentesre mossuk, így 3,73 g 2-[ (5-benzil-2-benzimidazolil) - tio] -1 - (4-klórfenil) -etanont kapunk, mely 175°C-on olvad. Mintegy ötvenszeres mennyiségű metanolból átkristályosítható.

Elemzési adatok a C₂₂H,₇C1N₂OS képlet alapján számított: 0=9,02%; N=7,13%;

S=8,16%;

talált: 0=8,76%; N=7,04%;

S=7,93%.

Spektroszkópiai adatok:

IR (KB r): v=3200-2200 (N-H), 1672 (C=O),

1090(Ar-CL), 1590(aromás váz), 823, 735, 700(aromás H def.) cm'¹.

NMR(CDCl₃+DMSO_d6):6=4,0s (Ar-CH₂-Ar,

4,9 s (S-CH₂), 6,6 b* (N-H), 7,2 s (C₆H₅-), 7,7 m [Ar-H (7)] ppm.

26. példa

- [ (5-Benzil-benzimidazol il) -tio] -2-propánon.

0,46 g (20 matom) fém nátriumból és ml etanolból készített alkoholát-oldatba

2,4 g (10 mmól) 5-benzil-benzimidazolin-2-tiont adunk melegítés közben, majd belecsepegtetünk 2,4 ml (30 mmól) klór-acetont.

V-14193951

A reakcióelegyet 1 órán át forraljuk, bepároljuk, 40 ml benzolt és 20 ml vizes In nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá, a fázisokat szétválasztjuk. A benzolos oldat bepárlási maradékát éterrel kikristályosítjuk. Ezt követően a kapott cím szerinti anyagot izopropanolból átkristályosítjuk. Op.: 102°C.

Elemzési adatok a C,₇H_l6N₂OS képlet alapján számított: C=68,88%; H=5,44%;

N=9,45%; S=10,81%;

talált: C=69,21%; H=5,42%;

N=9,45%; S=ll,18%.

Tömegspektroszkópi<ii adatok:

A molekulaion tömege: 296.

Báziscsúcs tömege: 253.

Főbb fragmensek tömege: 281, 279, 278, 221, 180, 152, 91.

27. példa

S- (5-Benzoil-2-benzimidazolil) -3-tio-propionsav-etilészter-hidroklorid.

12,7 g (50 mmól) 5-benzoil-benzimidazolin-2-tiont 5,4 ml etil-akriláttal (50 mmól) 100 ml jégecetes sósav-oldattal keverünk. Átmeneti oldódás után bőséges csapadék válik ki. 17,59 g (90,2%) S-(5-benzoil-2-benzimidazolil) -3-tio-propionsav-étilészter-hidrokloridot kapunk, mely dioxánból változatlan olvadásponttal kristályosítható. O.p.: 158159°C.

Elemzési adatok a C,₉Hi₉C1N₂O₃S képlet alapján számított: C=58,38%; H=4,90%;

N= 7,17%; S=8,20%;

(+— 9 07%· talált: 0=58,53%°’ H=4,83%;

N= 7,18%; S=8,16%;

0=9,5%.

Spektroszkópiai adatok:

IR(KBr):v=1720(észter C=O), 1645(Ar

C=O), 1615(C=N), 1595(aromás váz), 1150(C-Ó-C), 32002000(N-H), 795, 749, 705(aromás H def.) cm'¹.

NMR(Polysol nevű deuterált oldószer keverék) :6=1,2 t (C-CH₃), 3,0 t (CO-CH₂-CH₂),

3,9 t (S-CH₂), 4,1 qa (O-CH₂), 7,2- 8,3 m (aromás H), 11 b* (N-H) ppm.

28. példa

S-(5-Benzil-2-benzimidazolil) -3-tio-propionsav-etilészter-hidroklorid.

g (50 mmól) 5-Benzil-benzimidazolin-2-tiont és 5,4 ml (50 mmól) etil-akrilátot 100 ml jégecetes sósav-oldatban oldunk, majd a reakcióelegyet ezt követően a kiindulási benzimidazol-származék eltűnéséig (kb. 6 órán át) keverjük. Ezután a reakcióelegyet bepároljuk, majd a maradékot éter alatt kristályosítjuk, így 17,44 g (92,5%) S-(5-benzil-2-benzimidazolíl) -3-tio-propionsav-etilészter-hidrokloridot kapunk.

O.p.: 127-128°C.

Elemzési adatok a C_I9H₂₁C1N₂O₂S képlet alapján számított: C=60,54%; H=5,62%;

0=9,41%; N=7,43%;

S__g 5i <y talált: C=60,63%; H=5,60%;

ΟΓ=9,74%; N=7,72%;

S=8,85%.

Spektroszkópiai adatok:*

IR (KBr) :v=3200-2100(N-H), 1720(C=O),

1193(C-O-C), 1617(C=N), 1600 (aromás váz), 783, 729, 698 (aromás H def.) cm'¹.

NMR(CDC1₃):6=1,0 t (C-CH₃), 2,9 t (CO-CH₂) 3,9 t (S-CH₂), 4,0 s (Ar-CH₂-Ar), 4,1 qa (O-CH₂),7,2s (C₆H₅-), 7,1-7,8 m [aromás H (3)] ppm.

29. példa

1- (5-Benzil-2-tioxo-l-benz imidazolil) -3-butanon.

g (66,7 mmól) 5-benzil-benzimidazolin-2-tíont 30 ml metíl-viníi-ketonban 25 órán át keverünk. A keton feleslegét vákuumban (0,1-0,2 bar) desztilláljuk, a visszamaradó anyagra 50 ml izopropanolt öntünk, majd ledesztilláljuk róla. A maradékra étert öntve kristályokat kapunk. Ezeket kiszűrjük, előbb acetonitrilből, majd etanolból átkristályosítjuk, A kapott l-(5-benzil-2-tioxo-l-benzimidazolil)-3-butanon 141-142°C-on olvad.

Elemzési adatok a C₁₈H₁₈N₂OS képlet alapján számított: C=69,64%; H=5,84%;

N=9,03%; S=10,33%; talált: C=69,79%; H=6,05%;

N=8,91%; S=10,08%.

Spektroszkópiai adatok

IR (KBr) :v=3300-2300 (N-H), 1695 (C=O), 1627 (C=N), 1598 (aromás váz) 788, 741,694 (aromás H def.) cnr*.

NMR(CDCl₃+DMSO_d6):6=2,1 s (CO-CH₃),

2,9 t (CO-CH₂), 4,0 s (Ar-CH₂-Ar) 4,3 t (N-CH₂), 6,8-7,5 m (Ar-H) ppm.

30. példa [ 1,3-bisz (3-Oxo-butil)-2-tioxo-benzimidazol-5-il] -fenil-metanon.

12,7 g (50 mmól) 5-benzoil-benzimidazolin-2-tiont, 75 ml metil-vinil-ketont és 2 csepp 40%-os, metanolos Triton-B-oldatot (benzil-trimetil-ammónium-hidroxid, gyártja a Rohm és Haas cég Philadelphiában az USA-ban) forralunk 2 órán át. Lehűlésre kikristályosodik 12,7 g (64,4%) [1,3-bisz)(3-oxo-butil) -2-tioxo-benzimidazol-5-il] -fenilmetanon. Ez 400 ml metanolból kristályosítva 126-127°C-on olvad. Az eredeti anyalúgból további 2,2 g, az első generációval megegyező minőségű termék válik ki.

Elemzési adatok a C₂₂H₂₂N₂O₃S képlet alapján számított: C=66,98%; H=5,62%;

N=7,10%; S=8,13%;

talált: C=66,94%; H=5,64%;

N=7,14%; S=7,95%.

-15193951

Spektroszkópiai adatok:

IR (KBr) ;v= 1710 (alifás keton), 1640(aromás keton), 1597, 1575(aromás váz), 789, 750, 705 (aromás H def.) cm'¹.

NMR(CDC1₃:6=2,2 s (CO-CH₃), 3,1 t (CO-CH₂), 4,5 t (N-CH₂), 7,3-7,9 m (Ar-H) ppm.

31. példa

1,3-bisz (3-Oxo-butil) -5-benziI-2-tioxo-benzimidazol.

14,4 g (60 mmól) 5-benzil-benzimidazolin-2-tiont 45 ml metií-vinil-ketonban 2 csepp 40%-os, metanolos Triton-B-oldat (benzil-trimetil-ammónium-hidroxid, gyártja a Rohm és Hass cég, Philadelphia, USA) jelenlétében 4 órán át forralunk, majd a reakcióelegyet bepároljuk. Állás közben a bepárlási maradék kristályosodik. Ezt 200 ml etanolból átkrístályosítva 19,86 g (87%) 98100°C-on olvadó l,3-bisz(3-oxo-butil)-5-benzil-2-tioxo-benzimidazolt kapunk.

Elemzési adatok a C₂₂H₂₄N₂O₂S képlet alapján számított: C=69,44%; H=6,36%;

N=7,36%; S=8,43%;

talált: C=69,76%; H=6,68%;

N=7,18%: S=8,54%.

Spektroszkópiai adatok

IR (KBr) :v= 1704(C=O), 1600(aromás váz), 798, 730, 701 (aromás H def.) cm¹.

NMR(CDC1₃+DMSO„₆) :6=2,1 s (CH₃-C= =0), 3,1 t (CO-CH₂), 4,1 s (Ar-CH₂-Ar), 4,5 t (N-CH₂), 7,1-7,4 m (Ar-H) ppm.

32. példa

1,3-bisz (3-Hidroxiimino-butil)-5-benzil-2-tioxo-benzimidazol.

A 31. példa szerint kapott 3,8 g (10 mmól) anyagot 60 ml etanol és 60 ml víz elegyében 6,8 g nátrium-acetát-trihidrát jelenlétében

3,5 g hidroxilamin-hidrokloriddal 2 órán át forralunk, Lehűlés után az 1,3-bisz (3-hidr-oxiimirio-butil) -5-benzil-2-tioxo-benzimidazolt kiszűrjük és vizes mosás után közvetlenül 50%-os etanolból kristályosítjuk. 3,73 g 117-119°C-on olvadó cím szerinti vegyületet kapunk.

Elemzési adatok a C₂₂H₂₆N₄O₂S képlet alapján számított: C=64,36%; H=6,38%;

N=13,65%; S=7,82%; talált: C=64,10%; H=6,30%;

N=13,48%; S=8,ll%.

Spektroszkópiai adatok

IR (KBr) :v=3600-2200(0-H), 1655 (C=N),

965(C=S), 1600, 1585(aromás váz), 788, 728, 700(aromás H def.) cm¹.

NMR (CDCl₃+DMSO_d6) :6=1,9 s (-CN-CH₃), 2,5-3,0 m (-CN-CH₂), 4,1 s (Ar-CH₂-Ar), 4,5 t (N-CH₂), 6,9-7,3 m (Ar-H), 10,1 b*(N=O-H) ppm.

33. példa

S- (5-Benzoil-2-benzimidazolil) -2-tio-borostyánkősav

25,4 g (100 mmól) 5-benzoil-benzimidazolin-2-tiont és 9,8 g (100 mmól) maleinsav-anhidridet 400 ml dioxánban 36 órán át forralunk. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot éterrel szűrőre visszük. 31,41 g menynyiségben a megfelelő 3-oxo-2H-tiazolo [3,2-aj benzimidazol-2-il-ecetsavak és 2,3-dihidro-4-oxo-tiazino [3,2-a] benzimidazoI-2-il-karbonsavak közel ekvimolekuláris elegyét kapjuk. Ezen keverék 17,32 g-ját 8 g nátrium-hidroxid 300 ml vízzel készített oldatában szórjuk és szobahőfokon oldódásig keverjük. Savanyításra 15,62 g (85,8%) S- (5-benzoil-2-benzimidazolil) -2-tio-borostyánkősav válik ki, mely 195-196°C-on olvad 50%-os etanolból történő átkristályosítás után.

Elemzési adatok a C,₈H₁₄N₂O₅S képlet alapján számított: C=58,37%; H=3,81%; S=8,66%;

talált: C=58,75%; H=3,74%;

S=8,97%.

Spektroszkópiai adatok

IR (KBr) :v=3400-2000 (O-H), 1690(S=O sav), 1650(C=O keton), 1615 (C=N), 1595(aromás váz), 784, 753, 720 (Ar-H def.) cm

NMRfDMSOdg) :6=3,0 d (-CH₂-),4,8 t (-CH-),

7,4-7,8 m (Ar-H) ppm.

34. példa

S- (5-Benzil-2-benzimidazolil) -2-tio-borostyánkősav.

39,39 g (164 mmól) 5-benzil-benzimidazolin-2-tiont, 300 ml dioxánban oldunk, hozzáadunk 16,08 g (164 mmól) maleinsav-anhidridet és 42 órán át forraljuk. A dioxánt lepároljuk, a maradékot éterrel eldörzsöljük. 48,3 g mennyiségben a megfelelő 3-oxo-2H-tiazolo [3,2-a] benzimidazol-2-il-ecetsavak és 2,3-dihidro-4-oxo-tiazino[3,2-a] benzimidazol-2-il-karbonsavak közel ekvimolekuláris elegyét kapjuk. 19,99 g fenti keverék-anyagot

9,4 g nátrium-hidroxid 200 ml vízzel készült oldatával 16 órán át állni hagyjuk. Savanyításra 17,25 g S-(5-benzil-2-benzimidazolil)-2-tio-borostyánkősav különül el, melyet 750 ml 50%-os etanolból átkristályosítunk. Olvadáspontja: 206-208°C.

Elemzési adatok a C_]gH₁₆N₂O₄S képlet alapján számított: C=60,66%; H=4,53%;

N= 7,86%; S=9,00%;

talált: C=61,43%; H=5,23%;

N= 7,98%; S=9,23%.

Spektroszkópiai adatok: IR(KBr):v=3700-2100(0-H, N-H), 1725 (C=O), 1222(C-OH), 1595(aromás váz), 860, 799, 734, 702 (aromás H def.) cm¹.

NMR(CDCI₃ KDMSO,í₆) :6=2,8-3,1 m (CO-CH₂), 4,1 s (Ar-CH₂-Ar), 4,6

-16193951 m (CO-CH-), 7,1-7,7 m (Ar-H) 8,0 b (OH+NH) ppm.

35. példa

4- [(5- (Metil-2-benzimidazolil) -tio] -acet-ecetsav-etilészter-hidroklorid.

4,92 g (30 mmól) 5-metil-benzimidazolin-2-tiont és 4,05 ml 4-klór-acet-ecetésztert 50 ml etanolban 6 órán át forralunk, a hűtésre kivált anyagot leszűrjük, 60 ml acetonitrilből átkristályositjuk. 3,83 g (39%) 172°C-on olvadó 4- [(5-metil-2-benzimidazolil)-tio] -acet-ecetsev-etilészter-hidrokloridot kapunk.

Elemzési adatok a C,₄H|₇C1N₂O₃ képlet alapján számított: Cl~= 10,78%; S=9,75%; találát: 0=10,92%; S=9,51%.

Spektroszkópiai adatok: ₊

IR (KBr) :v=3300-2200(N-H), 1740(C=O észter), 1717(C=O keton), 1625 (C=N), 1195(C-O-C), 1585 (aromás váz), 803(aromás H def.) cm¹.

NMR(CDC1₃):0=1,2 t (CH₂-CH₃), 2,4 s (Ar-CH₃),3,5b^x (CO-CH₂-CO),

4,1 qa (O-CH₂), 4,7 b (S-CH₂), 6,9-7,5 m (Ar-H), 11 b* (N-H) ppm.

A kapott hidroklorid-sóból vizes oldatban ekvivalens mennyiségű nátrium-hidrogén-karbonáttal felszabadítjuk a bázist. Ennek olvadáspontja szén-tetrakloridból történő átkristályosítás után 97-98°C.

Elemzési adatok a C₁₄Hi₆N₂O₃S képlet alapján számított: C=57,51%; H=5,52%;

N=9,58%;

talált: C=57,27%; H=5,36%;

N=9,70%.

Spektroszkópiai adatok:

ÍR (KBr) :v=3300-2200(N-H), 1723 (C=O),

1170(C-O-C), 1578(aromás váz), 802(aromás H def.) cm'¹.

Tömegspektrum adatok:

Molekulaion: 292.

Báziscsúcs: 177.

Fő fragmensek: 246, 218, 204, 163, 145.

36. példa

4- [(5-Benzil-2-benzimidazolil)-tio]-acet-ecetsav-etilészter-hidroklorid.

7,2 g (30 mmól) 5-benzil-benzimidazolin-2-tiont és 4,05 ml 4-klór-acet-ecetésztert 50 ml etanolban 7 órán át forralunk. Hűtőszekrénybe tesszük, és a kristályokat szűrjük. A kapott 7,61 g nyers 4- [ (5-benzil - benzimidazolin) -tio] -acet-écetsav-etilészter-hidrokloridot 35 ml izopropanolból kristályosítva 6,51 g (53,6%) tiszta cím szerinti vegyületet kapunk, amely 150-153°C-on olvad.

Elemzési adatok a C₂₀H₂₁ClN₂O₃S képlet alapján számított: C=59,32%; H=5,23%;

N=6,92%; Cl=8,76%; talált: C=59,65%; H=5,10%:

N=7,16%; Cl'=8,64%.

Spektroszkópiai adatok:

IR (KBr) :v=3200-2200 (N-H), 1730 (C=O észter), 1710(C=O keton), 1625 (C=N), 1185(C-O-C), 1592 (aromás váz), 812, 720, 696 (Ar-H def.) cm'¹.

NMR(CDC1₃):Ő=1,1 t (CH₂CH₃),3,5 b^x (CO-CH₂-CO), 3,9 s -(Ar-CH₂-Ar), 4,0 qa (O-CH₂), 4,8 b (S-CH₂), 6,9-7,5 m (Ar-H), 11 b^x (N-H) ppm.

Claims (16)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás a hiperlipoproteinémia ellenes hatású, (I) általános képletű, új, kéntartalmú 5-szubsztituált benzimidazol-származékok — ahol

   R 1-4 szénatomos alkil-, fenil-(1-4 szénatomos)-alkil-, benzoil- vagy feni 1 - szulf in ilcsoportot és

   D vagy az A, vagy a B, vagy az E szubsztituenssel együttesen egy további szén-heteroatom vegyértékkötést képvisel,

   A jelentése R 1-4 szénatomos alkil-csoport jelentése esetén egy 3-4 szénatomos alkenil- vagy 3-4 szénatomos alkinil-csoport, vagy egy oxo- vagy 2-5 szénatomos a lkoxikarbon il-csoporttal szubsztituált propil-csoport, vagy egy -NR'R² általános képletű csoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport, amelyben R¹ és R²vagy 1-1 hidrogénatomot jelent, vagy jelentésük egymástól függetlenül valamely

   1- 4 szénatomos alkilcsoport, vagy R¹ és R² együttesen egy adott esetben a láncvégeitől eltérő helyzetben oxigénatommal megszakított 4-5 tagú α,ω-alkilén-láncot jelent, vagy

   A jelentése R 1-4 szénatomos alkilcsoporttól eltérő jelentése esetén a fentieken túlmenően még olyan 1-4 szénatomos alkilcsoport is lehet, amely adott esetben egy vagy két halogénatommal, a fentiekben megadott R¹ és R² szubsztituenseket hordozó -NR’R² általános képletű csoporttal, oxo-, karbonil-, hidroxil-, egy halogénatommal helyettesített fenil-, vagy
2. 2- 5 szénatomos alkoxikarbonil-csoporttal lehet szubsztituálva oly módon, hogy a heteroatommal kapcsolódó szubsztituensek a kénatommal kapcsolódó szénatomtól eltérő helyzetben vannak,

   B és E egyike vagy D-vel egy további szén-heteroatom kötést képvisel és ekkor a másik hidrogénatom vagy az A szubsztituenssel együttesen egy 3 tagú α,ω-alkilén-láncot képviselhet, vagy B és E egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy egy γ-helyzetben oxo- vagy hidroxi-imino-csoporttal szubsztituált 4-6 szénatomos alkilcsoportot jelent, de egyikük jelentése hidrogénatomtól eltérő — és savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy

   a) E vagy B helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű 5-szubsztituált benzimidazol-származékok — ahol B és 17

   -17193951

   D vagy E és D együttesen egy további szén-nitrogén kötést képez és R és A jelentése a fenti — előállítására egy (II) általános képletü 5-szubsztituált benzimidazolin-2-tiont — ahol R jelentése a fenti — adott esetben savmegkötőszer jelenlétében egy (III) általános képletü, adott esetben szubsztituált alkilalkenil- vagy alkinil-halogeniddel, -meziláttal vagy -toziláttal, — ahol X halogénatomot, mezil-oxi- vagy tozil-oxi-csoportot jelent, A jelentése a fenti — reagáltatunk, vagy

   b) E vagy B helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletü 5-szubsztituált benzimidazol-származékok — ahol B és D vagy E és D együttesen egy további szén-nitrogén kötést képez, R jelentése a fenti és A egy etilcsoportot jelent, amely 2-5 szénatomos alkoxikarbonil-csoporttal van szubsztituálva — előállítására egy (II) általános képletü 5-szubsztituált benzímidazolin-2-tiont — ahol R jelentése a fenti — savas közegben egy (IV) általános képletü akrilsav-származékkal — ahol A¹ egy 2-5 szénatomos alkoxikarbonil-csoportot jelent — reagáltatunk, vagy

   c) E vagy B helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletü 5-szubsztituált benzimidazol-származékok — ahol B és D vagy E és D együttesen egy további szénnitrogén kötést képez, R jelentése a fenti, és A egy, a kénatomtól számítva második szénatomján egy hidroxil-csoporttal szubsztituált 3-4 szénatomos alkilcsoportot jelent — előállítására egy (II) általános képletü 5-szubsztituált benzimidazoIin-2-tiont — ahol R jelentése a fenti — bázisos közegben egy (V) általános képletü oxirán-származékkal — ahol A² egy metil- vagy etilcsoportot jelent — reagáltatunk, vagy

   d) E vagy B helyén hidrogénatomot és B vagy E helyén γ-helyzetben oxo-csoporttal szubsztituált 4-6 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletü 5-szubsztituált benzimidazol-származékok — ahol A és D egy további szén-kén kötést képez — előállítására egy (II) általános képletü 5-szubsztituált beftzimidazolin-2-tiont — ahol R jelentése a fenti — egy (VI) általános képletü vinil-alkil-keton-származékkal — ahol E¹ egy 2-4 szénatomos, oxo-csoporttal 1-helyzetben szubsztituált alkilcsoportot jelent — reagáltatunk nyomnyi savkatalizátor jelenlétében vagy katalizátor nélkül, vagy

   e) B és E helyén γ-helyzetben oxo-csoporttai szubsztituált 4-6 szénatomos alkílcsoportot tartalmazó (I) általános képletü 5-szubsztituált benzimidazol-származékok — ahol A és D egy további szén-kén kötést képez — előállítására egy (II) általános képletü 5-szubsztituált benzimidazolin-2-tiont — ahol R jelentése a fenti — egy (VI) általános képletü vinil-alkil-keton-származékkal — ahol E¹ egy 2-4 szénatomos, oxo-csoporttal 1-helyzetben szubs'ztituált alkilcsoportot jelent — reagáltatunk egy kvaterner ammónium-bázis jelenlétében, vagy

   f) E vagy B helyén hidrogénatpmot tartalmazó (I) általános képletü 5-szubsztituált benzimidazol-származékok — ahol B és D vagy E és D együttesen egy további szén-nitrogén- kötést képez, R jelentése a fenti és A egy 1,2-dikarboxi-etil-csoportot jelent — előállítására egy (II) általános képletü 5-szubsztituált benzimidazolin-2-tiont — ahol R jelentése a fenti — és maleinsav-anhidridet reagáltatunk, majd a kapott (VII) és (VIII) általános képletü kondenzációs termék keveréket — ahol R jelentése a fenti — savas közegben hidrolizáljuk, vagy

   g) olyan (I) általános képletü 5-szubsztituált benzimidazol-származékok előállítására, amelyekben B és D vagy E és D egy további szén-nitrogén kötést képvisel, és A és E vagy A és B együttesen egy 3-tagú α,ω-alkilén-láncot képez, egy (II) általános képletü 5-szubsztituált benzimidazolin-2-tiont — ahol R jelentése a fenti — savmegkötőszer jelenlétében egy (IX) általános képletü 3 szénatomos α,ω-dihalogén-alkánnal - ahol X¹ és X² halogénatomot, A³ egy 3 szénatomos α,ω-alkilénláncot jelent — reagáltatunk, majd kívánt esetben a kapott (1) általános képletü 5-szubsztituált benzimidazol-származékokat — ahol R, A, Β, E és D jelentése a fenti — abban az esetben, ha B és/vagy E jelentése γ-helyzetben oxo-csoporttal szubsztituált 4-6 szénatomos alkilcsoport, hidroxil-aminnal reagáltatva B és/vagy E helyén γ-helyzetben hidroxi-imino-csoporttal szubsztituált 4-6 szénatomos alkilcsoportot, tartalmazó származékot állítunk elő, és/vagy abban az esetben, ha A jelentése hidroxi1-4 szénatomos alkilcsoport, halogénezőszerrel reagáltatva A helyén 1-4 szénatomos halogén-alkil-csoportot tartalmazó származékot állítunk elő, és/vagy egy szabad bázis formájában kapott (I) általános képletü 5-szubsztituált benzimidazoi-származékot — ahol R, A, Β, E és D jelentése a fenti — kívánt esetben savval kezelve savaddíciós sóvá alakítunk és/vagy egy savaddíciós só formájában kapott (I) általános képletü 5-szubsztituált benzimidazol-származékot — ahol R, A, Β, E és D jelentése a fenti — bázissal kezelve a sójából felszabadítunk.

   2. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás, azzal jellemezve, hogy X helyén halogénatomot tartalmazó (III) általános képletü vegyületből — ahol A jelentése a fenti — indulunk ki.
3. 3. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás vagy a 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reagáltatást szerves oldószerként egy 1-4 szénatomos alkanolban végezzük.
4. 4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy oldószerként etanolt vagy metanolt alkalmazunk.
5. 5. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás vagy a 2-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy savmegkötőszerként

   -18193951 egy alkálifém-hidrogén-karbonátot alkalmazunk.
6. 6. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás vagy a 2-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reagáltatást kü- 5 lön savmegkötőszer hozzáadása nélkül hajtjuk végre.
7. 7. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás vagy a 2-6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reagáltatást 10 szobahőmérséklet és 150°C közti hőmérsékleten hajtjuk végre.
8. 8. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás, azzal jellemezve, hogy a reagáltatást egy 1-4 15 szénatomos alkánsav es egy erős szervetlen sav jelenlétében hajtjuk végre.
9. 9. A 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 1-4 szénatomos alkánsavként ecetsavat, erős szervetlen savként só- 20 savat alkalmazunk.
10. 10. Az 1. igénypont szerinti c) eljárás, azzal jellemezve, hogy a reagáltatást egy

    1-4 szénatomos alkanolban, egy alkálifém- ₂5 -alkoholét jelenlétében hajtjuk végre.
11. 11. Az 1. igénypoont szerinti d) eljárás, azzal jellemezve, hogy a reagáltatást a (VI) általános képletü vinil-alkin-keton feleslegében, mint oldószerben hajtjuk végre.
12. 12. Az 1. igénypont szerinti e) eljárás, ³⁰ azzal jellemezve, hogy kvaterner ammónium-bázisként benzil-trimetil-ammónium-hidroxidot alkalmazunk.
13. 13. Az 1. igénypont szerinti f) eljárás, azzal jellemezve, hogy a reagáltatást szerves oldószer jelenlétében hajtjuk végre.
14. 14. A 13. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy szerves oldószerként dioxánt alkalmazunk.
15. 15. Az 1. igénypont szerinti a), d) vagy e) eljárás a B és/vagy E helyén álló oldalláncban hidroxi-imino-csoportot tartalmazó (I) általános képletü 5-szubsztituált benzimidazol-származékok — ahol R jelentése a fenti — előállítására, azzal jellemezve, hogy egy kapott, és a B és/vagy E helyén álló oldalláncban oxo-csoportot tartalmazó (I) általános képletü 5-szubsztituált benzimidazol-származékot — ahol R jelentése a fenti — hidroxil-aminnal reagáltatunk.
16. 16. Eljárás érelmeszesedést, trombusképződést gátló, hiperlipoproteinémia ellenes hatású gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1-15. igénypontok bármelyike szerint előállított (I) általános képletü 5-szubsztituált benzimidazol-származékot — ahol A, B, D, E és R jelentése a fentiekben megadott— vagy ennek valamely gyógyászatilag elfogadható sóját a gyógyászati készítmények előállításánál szokásosan alkalmazott töltő, hígító, stabilizáló, adott esetben ozmózisnyomás, pH, íz, illat beállító adalékanyagok, oldószerek, felületaktív anyagok, oldásközvetítők és formulázási segédanyagok felhasználásával gyógyászati készítménnyé készítünk ki.