FR2578541A1 - Nouveaux derives de benzimidazole substitues en 5 et contenant du soufre et procede pour leur preparation - Google Patents

Abstract

LES COMPOSES DE L'INVENTION ONT POUR FORMULE GENERALE: (CF DESSIN DANS BOPI) OU: R REPRESENTE UN GROUPE ALCOYLE EN C1 A C4, UN GROUPE PHENYLALCOYLE CONTENANT DANS LA FRACTION ALCOYLE 1 A 4ATOMES DE CARBONE, UN GROUPE BENZOYLE OU UN GROUPE PHENYLSULFINYLE, D FORME AVEC A, B OU E UNE AUTRE LIAISON CARBONE-HETEROATOME, ET A DANS LE CAS OU R REPRESENTE UN GROUPE ALCOYLE EN C1 A C4, REPRESENTE UN GROUPE ALCENYLE OU ALCINYLE AYANT 3 OU 4 ATOMES DE CARBONE, UN GROUPE PROPYLE SUBSTITUE PAR UN OXO- OU PAR DES GROUPES CARBALCOXY EN C2 A C5, OU UN GROUPE ALCOYLE EN C1 A C4 SUBSTITUE PAR LE GROUPEMENT -NRR OU: R ET R REPRESENTENT INDEPENDAMMENT L'UN DE L'AUTRE UN HYDROGENE OU UN GROUPE ALCOYLE EN C1 A C4 OU FORMENT ENSEMBLE UN GROUPE A, O-ALCOYLENE AYANT 4 OU 5CHAINONS, EVENTUELLEMENT INTERROMPUS PAR UN OXYGENE, ET A DANS LE CAS OU R A UNE AUTRE SIGNIFICATION QU'UN GROUPE ALCOYLE EN C1 A C4, PEUT EN OUTRE REPRESENTER UN GROUPE ALCOYLE EN C1 A C4, QUI PEUT ETRE MONO- OU POLYSUBSTITUE PAR HALOGENE, OU PAR UN GROUPEMENT DE FORMULE GENERALE -NRR (OU LA SIGNIFICATION DE R ET R EST LA MEME QUE CI-DESSUS), OU PAR UN GROUPE OXO, CARBOXYLE, HYDROXYLE, HYDROXIMINO, PHENYLE, HALOGENOPHENYLE, CARBAMOYLE, NITRILE OU CARBALCOXY EN C2 A C5, OU LES SUBSTITUANTS QUI SONT LIES PAR L'INTERMEDIAIRE D'UN HETERO-ATOME SE TROUVENT SUR UN AUTRE ATOME DE CARBONE QUE CELUI QUI EST LIE AU SOUFRE, ET ENTRE LES SYMBOLES B ET E L'UN REPRESENTE AVEC D UNEAUTRE LIAISON CARBONE-HETEROATOME, TANDIS QUE L'AUTRE REPRESENTE UN HYDROGENE OU FORMENT ENSEMBLE AVEC A UNE CHAINE A, O-ALCOYLENE EN C2 OU C3, OU ENCORE B ET E REPRESENTENT INDEPENDAMMENT L'UN DE L'AUTRE UN HYDROGENE OU UN GROUPE ALCOYLE EN C4 A C6 SUBSTITUE EN POSITION G PAR UN GROUPE OXO OU HYDROXIMINO, L'UN DES SYMBOLES B OU E AYANT CEPENDANT NECESSAIREMENT UNE SIGNIFICATION DIFFERENTE D'UN HYDROGENE.

Description

La présente invention concerne de nouveaux dérivés de benzimidazole

substitués en 5 et contenant du soufre. Les composés selon l'invention, qui sont actifs contre les hyperlipoprotéinémies, correspondent à la formule générale (I) B

IN D

R S N

N N

E o R représente un groupe alcoyle en Cl à C4, un

groupe phénylalcoyle contenant dans la frac-

tion alcoyle 1 à 4 atomes de carbone, un groupe benzoyle ou un groupe phénylsulfinyle, D forme avec A, B ou E une autre liaison carbonehétéroatome, et A dans le cas o R représente un groupe alcoyle en C1 à C4, représente un groupe alcényle ou alcinyle ayant 3 ou 4 atomes de carbone, un groupe propyle substitué par un oxo- ou par des groupes carbalcoxy en C2 à C5, ou un groupe alcoyle en Cl à C4 substitué par le groupement -NR1R2 o: R1 et R2 représentent indépendamment l'un de l'autre un hydrogène ou un groupe alcoyle en C1 à C4 ou forment ensemble un groupe c,< -alcoylène

ayant 4 ou 5 chaînons, éventuelle-

ment interrompus par un oxygène, et

A dans le cas o R a une autre significa-

tion qu'un groupe alcoyle en Cl à C4, peut en outre représenter un groupe alcoyle en CI à C4, qui peut être mono- ou polysubstitué par halogène, ou par un groupement de formule géné- rale -NR1R2 (o la signification de R1 et R2 est la même que ci-dessus), ou par un groupe oxo, carboxyle, hydroxyle, hydroximino, phényle, halogénophényle, carbamoyle, nitrile ou carbalcoxy en C2 à C5, o les substituants

qui sont liés par l'intermédiaire d'un hétéro-

atome se trouvent sur un autre atome de carbone que celui qui est lié au soufre, et entre les symboles B et E l'un représente avec D une autre liaison

carbone-hétéroatome, tandis que l'autre repré-

sente un hydrogène ou forment ensemble avec A une chaine o(,W-alcoylène en C2 ou C3, ou encore B et E représentent indépendamment l'un de l'autre un hydrogène ou un groupe alcoyle en C4 à C6 substitué en position.y par un groupe oxo ou hydroximino,

l'un des symboles B ou E ayant cependant néces-

sairement une signification différente d'un hydrogène.

L'invention concerne également les sels d'addi-

tion d'acides des composés de formule générale (I). -

L'invention concerne enfin un procédé de préparation des composés de formule générale (I) et des préparations

médicamenteuses qui les contiennent.

Pour le traitement de l'athérosclérose, il n'existe jusqu'à présent que peu de médicaments, et leur efficacité n'est pas considérée comme absolument indiscutable. On peut également lire le peu d'importance des agents thérapeutiques d'après le fait que, jusqu'à présent on considère que l'on pourrait combattre l'apparition et l'aggravation du tableau pathologique par un choix approprié du régime alimentaire. Les premiers essais avec des préparations thérapeutiques remontent encore au temps des substances actives abaissant le

niveau de cholestérol; selon la conception scienti-

fique actuelle, ce critère n'est de loirn pas le seul, et même son importance fondamentale doit être mise en question. Cependant, de nombreux éléments structurants

du premier agent, le clofibrate /-ester de l'acide 2-

(4-chlorophénoxy)-isobutyrique 7, apparaissent également

dans les préparations médicamenteuses mises ultérieure-

ment sur le marché.

Dans la littérature spécialisée sont parus de nombreux articles sur la préparation des dérivés de benzimidazoline-2-thiols substitués sur l'atome de soufre (J. Chem. Soc. 3311 - 3315 /1949/; a. Pharm.Soc. Japan. 74, 1365-1369 /1954/, CA-Referat 49, 15876b; Yakugaku Zasshi 78, 1378- 1382 /1958/, CA-Referat 53,

8124h; Nauch Doklady Vysshei Shkoly, Khim.i Khîm, Tekhnol.

333-337 /1959/, CA-Referat 54, 510b; brevet japonais

10978/61, CA-Referat 58, 13964h] -.r leThiazino[3,2-a]bemz-

imidazole on dispose de Current Sci. (Inde). 32, 454-455 /1963/, CAReferat 59, 15275h, et Dopov Akad. Nauk RSR Sert B 801 /1975/, sur les dérivés d'acide succinique portant en position 2 des substituants benzimidazole-2-yl-thio, on peut trouver des précisions dans la demande de brevet japonais mise à l'Inspection Publique (Kokai) n 50/52065

(CA-Referat 83, 206268r).

Dans les sources bibliosraphiques mentionnéesD on s'intéresse certes à la possibilité des synthèses,

mais on ne trouve nulle part d'indications selon les-

quelles les composés de formule générale (I) selon

l'invention auraient une action pharmacologique.

Selon l'invention, on prépare les nouveaux dérivés de benzimidazole substitués en 5 et contenant du soufre de formule générale (I), a) pour préparer des composés de formule générale (I) contenant à la place de E un atome d'hydro- gène - o B et D forment ensemble une autre liaison C-N et

o la signification de A et R est la même que ci-dessus -

en faisant réagir une benzimidazoline-2-thione substituée en 5 de formule (II) H -N R R ar Y (I H o la signification de R est la même que cidessus, éventuellement en présence d'un agent liant d'acide avec un halogénure, mésylate ou tosylate d'alcoyle, d'alcényle ou d'alcinyle, éventuellement substitué, de formule générale (III)

A - X (III)

o X représente un atome d'halogène, un groupe mésyloxy ou tosyloxy et A a la même signification que ci-dessus, ou b) pour préparer des dérivés de benzimidazole substitués en 5. contenant à la place de E un atome d'hydrogène de formule générale (I) - o B et D forment

ensemble une autre liaison C-N, R a la même significa-

tion que ci-dessus et A représente un groupe éthyle, qui est substitué par un groupe carbalcoxy en C2 à C5

- en faisant réagir une benzimidazoline-2-thione subs-

tituée en 5 de formule générale (II) - o la significa- tion de R est la même que ci-dessus - en milieu acide avec un dérivé d'acide acrylique de formule générale (IV)

H2C = CH - A1 (IV)

- o A1 représente un groupe carbalcoxy en C2 à C5 -, ou c) Pour préparer des dérivés de benzimidazole substitués en 5 contenant à la place de E un atome d'hydrogène de formule générale (I) - o B et D forment ensemble une autre liaison C-N, R a la même signification que ci-dessus et A représente un groupe alcoyle en C3 ou C4, qui est substitué par un groupe hydroxye sur le deuxième atome de carbone en comptant à partir de l'atome

de soufre - en faisant réagir une benzimidazoline-2-

thione substituée en 5 de formule générale (II) - o la signification de R est la même que ci-dessus - en milieu basique avec un dérivé d'oxirane de formule générale (V)

H2C-CH - A2 (V)

- o A2 représente un groupe méthyle ou éthyle -, ou

d) pour préparer des composés de formule géné-

rale (I) contenant à la place de B un atome d'hydrogène - o la signification de R est la même que ci-dessus, A et D forment ensemble une liaison C-S et E représente un groupe alcoyle en C4 à C6 substitué par un groupe oxo

- en faisant réagir un dérivé de benzimidazoline-2-

thione substitué en 5 de formule générale (II) - o la signification de R est la même que ci-dessus - avec un dérivé de vinylalcoylcétone de formule générale (VI)

H2C = CH - E1 (VI)

- o E1 représente un groupe alcoyle en C2 à C4 subs-

titué en position 1 par un oxo - éventuellement en présence d'un catalyseur acide, ou e) pour préparer des dérivés de benzimidazoline -2thione substitués en 5 contenant des groupes alcoyle

en C4 à C6 substitués par oxo et de formule générale (I) -

- o la signification de R est la même que ci-dessus et D forme avec A une liaison C-S - en faisant réagir une

benzimidazoline-2-thione substituée en 5 de formule géné-

rale (II) - o la signification de R est la même que

ci-dessus - avec une vinylalcoylcétone de formule géné-

rale (VI) - o la signification de E1 est la même que ci-dessus - en présence d'une base d'ammonium quaternaire, ou f) pour préparer des dérivés de benzimidazole substitués en 5 contenant à la place de E un atome

d'hydrogène et de formule générale (I) - o la signifi-

cation de R est la même que ci-dessus, B et D forment

ensemble une liaison C-N et A représente un groupe 1,2-

dicarboxyéthyle - en faisant réagir une benzimidazoline-

2-thione substituée en 5 de formule générale (II) -

o la signification de R est la même que ci-dessus -

avec l'anhydride de l'acide maléique et en hydrolysant

en milieu acide le mélange obtenu des produits de conden-

sation de formules générales (VII) et (VIII):

N.4 R

R N

OH2 - 00H

N NCOOH H2 COOH

(vII) (VIII) ou g) pour préparer des dérivés de benzimidazole de formule générale (1), o B et D forment ensemble une liaison C-N et A représente avec B une chaîne (,W - alcoylène ayant 2 ou 3 chaînons r en faisant réagir une

benzimidazoline-2-thione substituée en 5 de formule géné-

rale (II) - o la signification de R est la même que ci-dessus - en présence d'un agent liant d'acide avec un ô,L -dihalogènalcane de formule générale (IX) Xl - A3 - X2 (IX)

o Xl et X2 représentent un atome d'halogène et A3 repré-

sente une chaîne A, -alcoylène en C2 ou C3, et si on le désire en transformant les dérivés de benzimidazole substitués en 5 de formule générale (I) obtenus, o la signification de R, A, B, E et D est la même que ci-dessus, par formation d'ester ou d'imide pour donner d'autres composés de formule générale (I)

et/ou en formant des sels S partir des composés de for-

mule générale (I) ou en mettant sous forme libre par traitement avec une base les composés de formule générale (I) apparus sous forme de selso On peut obtenir les benzimidazoline-2-thiones de formule générale (II) nécessaires comme produits de départ de façon connue (Org. Synth. Coll. Vol. 4, 569/1963) à partir des dérivés de 1,2-diaminobenzène substitués en 4 correspondants avec des xanthogénates alcalins. Les autres réactifs que l'on utilise dans le procédé selon l'invention sont des substances du

commerce connues depuis longtemps.

Le procédé a) est conduit de préférence dans

un solvant organique, par exemple dans un alcanol inté-

rieur, à des températures comprises entre la température ambiante et 150 C. Pour lier les acides libérés pendant la réaction, on peut utiliser différents agents liants

d'acides, par exemple des hydroxydes, alcoolates, car-

bonates ou carbonates acides pour métaux alcalins. On préfère cependant ne pas utiliser d'agents liants d'acides et lier l'acide qui se libère avec le composé

de formule générale (I) apparu pendant la réaction.

De cette manière apparaît le composé de formule géné-

rale (I) sous la forme de son sel d'addition d'acide.

A partir de celui-ci, on peut extraire la base par traitement avec une lessive alcaline puis l'extraire

de la solution aqueuse avec un solvant organique.

Comme lessive alcaline, on utilise de préférence une

lessive alcaline aqueuse 0,1-2 N. Comme solvant orga-

nique non miscible à l'eau, il faut mentionner de pré-

férence les hydrocarbures chlorés, par exemple le dichlorométhane ou le chloroforme. Il faut cependant observer de façon surprenante que, par opposition avec la littérature spécialisée (J. Heterocycl. Chem. 17, 1255/1980/), lors de la réaction selon l'invention de benzimidazoline-2thiones substituées en 5 avec, par exemple, des esters d'acide 4-halogèneacéto-acétique, on n'observe pas de cyclisation avec départ d'eau, mais qu'on a seulement une S-alcoylation qui s'effectue avec

départ d'acide halohydrique.

Les procédés b), d), e) et f) sont du point de vue chimique des aleoylations d'addition avec un réactif présentant, sous l'aspect de l'addition nueléophile,

une double liaison C-C suffisamment activée. Comme réac-

tifs présentant une double liaison C-C suffisamment activée, on utilise selon l'invention dans le procédé b) les dérivés d'acide acrylique de formule générale (IV) (ester, amides et le nitrile), selon le procédé d) les vinylalcoylcétones de formule générale (VI) et

selon le procédé f) l'anhydride de l'acide maléique.

Si l'on utilise comme réactif l'un des dérivés d'acides mentionnés, la substitution s'effectue sur l'atome de

soufre, tandis que lorsqu'on utilise des vinylaocyl-

cétones - en fonction des conditions de la réaction

des dérivés de benzimidazoline-2-thione de formule géné-

rale (II), elle est alcoylée sur l'un des atomes d'azote ou les deux. Même lorsqu'on utilise l'anhydride de l'acide maléique, il apparaît dans la première étape une S-alcoylation, mais dans la seconde étape l'un des atomes d'azote dans le noyau est acylé par l'anhydride

de l'acide 2-benzimidazolyl-2-thio-succinique qui appa-

raît. Par conséquent, tant en ce qui concerne le substituant en position 5 que du point de vue des deux

groupes carboxyle, il faut s'attendre à deux produits.

Les quatre produits tricycliques différents apparus dans la réaction sont représentés par les formules générales (VII) et (VIII). Les crochets indiquent qu'il s'agit d'un mélange d'isomères en ce qui concerne la position du substituant R. Pour le produit final de formule générale (I) à préparer, cela n'est cependant pas important, car dans l'hydrolyse du mélange apparu, on obtient le même produit final à partir des quatre composés.

D'après la littérature spécialisée (Ukr. Khim.

Zs. 41? 759 /1975/, CA-Referat 83, 147426), on ne pouvait s'attendre à ce qu'avec les vinylalcoylcétones l'alcoylation s'effectue sur l'atome d'azote. Le fait que l'alcoylation soit unique ou double dépend du fait que l'on procède sans catalyseur ou en présence de trace d'un catalyseur acide ou, dans le cas du procédé

e), en présence d'une base d'ammonium quaternaire.

Comme base d'ammonium quaternaire, on peut utiliser par exemple l'hydroxyde de benzyltriméthylammonium

(Triton B).

Selon le procédé c), on conduit l'alcoylation avec un dérivé d'oxirane de formule générale (V) en milieu basique. De préférence, on fait tout d'abord réagir la benzimidazoline-2-thione de formule générale

(II), par exemple avec un alcoolate (substance garantis-

sant le milieu basique) et on met à réagir la forme anionique alors apparue avec le dérivé d'oxirane de

formule générale (V) correspondant.

Une autre possibilité d'alcoylation est donnée par le procédé g), o l'on conduit l'alcoylation avec

un i,W -dihalogénalcane de formule générale (IX).

L'alcoylation s'effectue aussi bien sur l'atome de soufre que sur l'atome d'azote, et l'on obtient un composé tricyclique de formule générale (I). La réaction est conduite pour l'essentiel dans les mêmes conditions

réactionnelles que le procédé a), mais avec cette dif-

férence que, dans la seconde étape, dans l'alcoylation de l'atome d'azote au moins un équivalent de la base

est nécessaire.

Les composés de formule générale (I) obtenus selon l'invention peuvent être transformés au moyen de réactions chimiques connues pour donner d'autres composés de formule générale (I). On peut par exemple transformer les composés contenant un ou deux groupes oxo par réaction avec l'hydroxylamine pour donner des

dérivés d'oximes contenant des groupes hydroxy-imino.

Zl A partir des composés contenant un groupe hydroxyle, on peut obtenir avec des agents halogénants

le dérivé d'halogène correspondant, les dérivés conte-

nant un groupe carboxyle estérifié sont transformables par saponification pour donner les composés contenant

un groupe carboxyle libre, à partir des composés appa-

raissant sous forme de sels, on peut former les bases libres au moyen de bases. A partir des bases.libres,

on peut également former des sels avec des acides.

On peut également transformer en sels les composés de formule générale (I) contenant un groupe carboxyle

libre avec les bases.

Pour former des sels, on utilise tous les acides ou, selon les cas, les bases qui facilitent

l'isolement, la purification ou l'application pharma-

ceutique des composés recherchés. Pour la salification, il faut mentionner les acides et bases organiques et inorganiques, par exemple les acides halohydriques comme l'acide chlorhydrique, les oxacides inorganiques, par exemple l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, et des acides organiques, par exemple l'acide acétique, l'acide citrique, l'acide malique, l'acide tartrique,

l'acide méthane- et toluènesulfonique, des bases inor-

ganiques comme l'hydroxyde, le carbonate, le carbonate acide de sodium et de potassium, des bases organiques comme la dicyclohexylamine, etc. Les composés de formule générale (I) selon l'invention et leurs sels physiologiquement acceptables peuvent être formulés a l'aide des supports, diluants

et additifs, stabilisateurs, additifs pour l'établisse-

ment de la pression osmotique, additifs destines à

améliorer le goût et l'odeur, solvants, corps tensio-

actifs, tiers solvants habituels, pour donner des pré-

parations médicamenteuses solides, liquides, ou semi= solides. Comme préparations solides, il faut mentionner

ici les comprimés, dragées, pilules, poudres et capsules.

Comme préparations liquides, il faut mentionner les liquides à absorber et les préparations injectables

(solutions, suspensions, émulsions). Parmi les prépara-

tions semi-solides, on peut citer par exemple les crèmes,

onguents et gelées.

Les préparations médicamenteuses sont formulées de préférence en unités posologiques, c'est-à-dire que chaque unité (comprimés, dragées, capsules, ampoules

injectables, etc.) contient une seule dose ou son mul-

tiple entier ou, selon les cas, sa moitié, son tiers ou son quart, etc. La dose à administrer en une fois dépend de divers facteurs, par exemple de la réactivité et de la sensibilité du malade, de son poids corporel, de

la gravité de l'état à traiter, de la durée du traite-

ment et d'autres choses encore.

En général, la dose quotidienne se situe entre 1 et 1000 mg/kg et est administrée en pratique sous forme de plusieurs petites doses réparties pendant la

journée. La dose à utiliser à chaque fois, le mode d'ad-

ministration et sa fréquence peuvent être facilement établis par le médecin traitant d'après ses connaissances spécialisées.

Les dérivés de benzimidazole de formule géné-

rale (I) à action anti-hyperlipoprotéinémie sont éloi-

gnés des composés utilisés dans ce domaine spécialisé.

Leur application dans ce domaine est donc nouvelle.

Le tableau pharmacologique n'inclut le clofibrate que

pour des raisons de clarté de la comparaison, et nul-

lement parce que les composés de formule générale (I)

lui seraient proches par leur structure.

Dans la donnée des résultats pharmacologiques, les divers composés sont décrits par un numéro de code, correspondant aux exemples suivants: N de code Exemple N de code Exemple

02000058 31 0200086 33

0200131 34 0200427 29

0202002 26 0202154 - 22 (. r)

0202367 19 0202377 18

0202479 22 (.HFCl) 0202647 13

0203323 36

L'athérosclérose est un processus à-évolution lente dont la caractéristique principale tient à ce que les composants lipides du plasma, par exemple les esters de cholestérol, se concentrent dans les lésions de la paroi des vaisseaux. Le processus est déclenché par une lésion de la couche endothéliale de la paroi

du vaisseau. Les plaquettes sanguines adhèrent aux en-

droits de la lésion et libèrent différentes substances

biologiquement active par l'action desquelles les ceI-

lules de la musculature lisse de la paroi du vaisseau commencent à se multiplier. Cette lésion interrompt le fonctionnement normal de la paroi du vaisseau comme barrière, et les composants du plasma, par exemple les lipoprotéines, esters de cholestérol, commencent à affluer dans les couches plus profondes de la paroi

des vaisseaux (Artériosclerosis 1, 229-311 /1981/).

En ce qui concerne les lipoprotéines, on s'intéresse aux lipoprotéines athérogènes (LDL), portant la plus grande partie du cholestérol, présentant une faible densité, et aux lipoprotéines de plus haute densité (HDL) exerçant une action protectrice selon

des données épidémiologiques (Lancet 1, 16-19 /1975/).

En résumé on peut dire que participent au processus, d'une part des facteurs thrombogènes, d'autre

part des composants lipidiques ou, selon les cas, lipo-

protéiques. De façon correspondante, des efforts sont entrepris pour trouver des composés ayant une influence favorable sur le niveau de lipoprotéines, c'est-à-dire

qui abaissent la quantité des LDL athérogènes et ac-

croissent la teneur en HDL-cholestérols protecteurs,

et parallèlement présentent une action anti-agglutina-

tion significative. On nourrit pendant 7 jours des rats Wistar Hanovre mâles pesant 140-160 g avec un aliment pour rats contenant 1,5 % de chlolestérol, 0,5 % de cholate de sodium et 5 % de matière grasse durcie (Schurr, P.E., Schultz, J.R., Day, D.E.: Atherosclerosis Drug Discovéry Ed.: C.E. Day, Plenum Press, New York 215 /1976/ et Acta Pharm. Hung., 48, 182 /1979/). Pendant ce temps la quantité totale de cholestérol du sang s'accroît par rapport à sa valeur normale de 200-250 X,

et la fraction de HDL-cholestérol diminue de 45-50 %.

On répartit les animaux en groupes de 6. On administre

les composés à tester à partir du 4ème jour de l'ali-

mentation au cholestérol par voie orale en une, ou selon les cas, deux doses jusqu'à la fin de l'expérience le septième jour. On maintient encore les animaux pendant

18 heures sans aliments, puis on les sacrifie sous nar-

cose à l'éther et on les laisse saigner. On centrifuge le sang et, dans le sérum, on détermine les paramètres suivants: cholestérol total et HDLcholestérol selon Beckmann, avec le test enzymatique; la concentration de triglycérides selon van Handel (J. Lab.: Clin. Med.

41, 486 /1953/), la quantité de LDL + VLDL par turbi-

dimétrie (Schurr, P.E., Schultz, J.R., Day, C.E.: ' Atherosclerosis Drug Discovery dir. publ.: C.E. Day, Plenum Press, New.York 215 /1976/). On mesure l'action inhibitrice sur l'agglutination in vitro sur du plasma

sanguin humain riche en thrombocytes avec un chrono-

log-agglutinomètre. L'agglutination est déclenchée par l'ADP, l'adrénaline, le collagène ou, selon les cas, l'acide arachidonique. On détermine l'inhibition de

la peroxydation des lipides avec l'acide thiobarbitu-

rique dans la suspension de thrombocytes humains lavés, et la peroxydation des lipides est déclenchée par le N-éthylmaléinimide (Arzneimittel-Forschung 29, 981

/1979/).

Les résultats des expériences effectuées in vivo sont résumés dans les tableaux 1 et 2o Parmi les

composés de formule générale (1), on en a trouvé plu-

sieurs qui ont une influence favorable sur la composi-

tion en lipoprotéines du sang des rats alimentés avec du cholestérol. Ceci peut se manifester d'une part par un abaissement du niveau de lipides dans le sérum, et d'autre part par un accroissement de la quantité de

HDL-cholestérol protecteur.

Comme le montre le tableau 1, un tel composé est par exemple le composé n 0200058, qui à une dose de 100 mg/kg abaisse, dans une faible mesure, la teneur totale en cholestérol du sérum, mais provoque un accroissement de 45 % de 1IHDL. Le composé n 0200131 présente une action analogue. On peut noter de plus fortes modifications dans le cas du composé n 0202377 qui, à une dose de 100 mg/kg, abaisse la teneur en cholestérol total du sérum de 52,4 %0, tandis que la teneur en HDL-cholestérol s'accroît de 61, 2 %. Le niveau de LDL + VLDL se modifie faiblement. Le composé n 0202647 qui, à une dose de 100 mg/kg, abaisse la teneur en cholestérol total de 34,5 %, et le niveau de LDL-VLDL de 41,5 %, tandis que le niveau d'HDL

s'accroît de 49 %, présente une action aberrante.

Le composé n 0200427 exerce une action parti-

culièrement forte sur le niveau de lipides du sérum, en abaissant à une dose de 100 mg/kg le niveau de chou lestérol total du sérum de 51,7 %. A cette dose, le niveau de triglycérides du sérum baisse de 67,2 %, le niveau de LDL + VLDL de 54,4 %X. Le niveau d'HDL baisse également, mais dans une plus faible mesure. Une action significative est observée avec le composé n 0202154

qui, à une dose de 100 mg/kg, accroît le niveau de cho-

lestérol total de 49,3 %, le niveau de triglycérides de 25,3 % et la quantité de LDL + VLDL de 57,5 %, tandis

que la fraction d'HDL-cholestérol s'accroît de 71,3 %.

TABLEAU 1

Code du Dose Pourcentage Modifica- LDL+VLDL HDL composé mg/kg de cholestion des

p.o. térol triglycé-

rides dans le sérum

_________------------------------------------ -------- ----------------

0200058 30,0 -14,0 + 1,0 -19,4 +30,0

,0 -10,6 +12,8 - 9,4 +44,9

0200086 30,0 -26,0 -24,9 -22,1 -35,0

,0 -35,4 -27,2 -24,8 +19,4

0200131 30,0 -17,4 -18,8 -17,5 +10,0

,0 -16,9 -25,4 - 5,9 +57,0

0200060 30,0 -13,2 -28,5 - 4,3 -43,9

100,0 -27,8 + 8,1 -16,1 -43,9

0200427 30,0 -45,5 -63,5 -58,2 -17,7

,0 -51,7 -67,2 -54,4 -12,1

0202002 30,0 -22,0 +27,8 -38 -16,9

,0 -68,0 -29,4 -55,8 -16,9

0202154 30,0 -34,5 -30,0 -38,1 +27,0

-49,3 -25,3 -57,5 +71,3

0202377 30,0 -36,5 +58,0 + 1,0 -13,5

,0 -52,4 +115,7 -14,5 +61,2

0202367 30,0 -37,4 -19,0 -45,2 +47,1

100,0 -42,6 -16,1 -50,7 +26,0

0203232 30,0 -32,1 +29,3 -27,6 + 6,8

,0 -48,6 -18,3 -45,9 + 6,8

Clofibrate 100,0 -24,7 -20,0 -11,2 -20,0

à___ -à________________________ ----------------------------

* Elle a également une action significative avec le composé n 0202479, qui est le chlorhydrate du composé

0202154. Les résultats obtenus avec ce composé sont pré-

sentés dans les tableaux 2 et 3.

TABLEAU 2

Code du Dose Pourcentage Modification LDL+ HDL composé mg/kg de cholesdes triglycé- VLDL p.o. térol rides dans le sérum

_______________________________________________________________

0202479 10,0 -7,8 -3,1 -20,8 +47,7x ,0 -41,5x 47,7xx -48,5xx +40,1 iO0,0 66,3xx -55,8xx -80,5xx+56,lx Clofibrate 100,0 -23,0 -24,5 -37,9 - 7,4

---------------------------------------------------------------

x 0,01 < P 0,05;s xx P < 0,01 7

TABLEAU 3

Action d'inhibition de l'agglutination du composé n 0202479 Concentration Action d'inhibition de l'agglutination uM ADP Adrénaline Collagène % d'acide

arachi-

donique

250 20 9 6 100

500 59 16 16 -

1000 66 73 39 -

La concentration inhibitrice moyenne du clofi-

brate (concentration moyenne inhibitrice de l'agglutina-

tion pM /Biochem. Pharmacol. 30, 14, 2013 /1981/) s'élève pour: ADP à 100 uM Adrénaline à 700 pM Collagène à 1700 jiM

Acide arachidonique à 5000 pIM.

L'agglutination provoquée par l'ADP et l'adré-

naline est inhibée par le composé dans la seconde phase, de même que celle de la clofibrine, mais l'action apparaît

déjà à de faibles doses dans le cas du composé n 0202479.

Le composé inhibe l'agglutination provoquée par l'acide arachidonique àune dose de 250 pM à 100 %, tandis que le clofibrate est sans action. Ces résultats indiquent que le composé inhibe la biosynthèse de la prostaglandine dans les thrombocytes par l'intermédiaire du cycle de la cyclooxygénase. Ces résultats sont renforcés par l'inhibition de la peroxydation des lipides; dans cette expérience, la concentration moyenne inhibitrice s'élève

à 24 piM.

On examine la toxicité aiguë des composés

chez des souris et des rats des deux sexes en cas d'ad-

ministration orale. L'examen dure 14 jours. Chez les souris, la valeur de la DL50 aiguë est supérieure à

960 mg/kg, et chez les rats supérieure à 2000 mg/kg.

En résumé, on peut dire que les composés de formule générale (I) ont une influence favorable sur le tableau lipoprotéique pathologique, abaissent la concentration des lipoprotéines athérogènes et croissent

la quantité des HDL-cholestérols exerçant dans les in-

farctus une fonction protectrice essentielle. En outre, ils inhibent l'agglutination et la peroxydation des lipides. Toutes leurs actions dépassent les actions

de la substance de référence, clofibrate.

L'invention est précisée à l'aide des exemples suivants, mais cependant ne s'y limite pas. Les spectres IR indiqués dans les exemples sont déterminés dans le bromure de potassium, et l'on utilise à cet effet un spectrophotomètre du type Perkin-Elmer 257. La position des maxima mesurés est indiquée avec le nombre d'ondes (cm-1), et le cas échéant on indique entre parenthèses le groupe qui fait apparaître le maximum. L'exactitude

s'élève à + 5-8 cm-1.

Les spectres de résonance nucléaire sont enre-

gistrés avec un appareil du type VarianEN-360 à une fréquence de 60 MHz. Après l'abréviation, la formule du solvant est donnée entre parenthèses. Les valeurs du déplacement chimique sont indiquées en ppm, le type

de pic est caractérisé par les abréviations internatio-

nales habituelles, et on indique entre parenthèses l'élê-

ment structurel considéré dont la présence est mise en évidence par le pic. L'exactitude des données s'élève

à + 0,1 ppm. DMSOd6 représente le deutérodiméthyl-

sulfoxyde.

EXEMPLE 1

2-/-2-(1-pipéridyl)-éthylthiol_7-5-méthyl-

benzimidazole On fait bouillir en agitant pendant 6 heures

un mélange de 4,87 g (30 mMoles) de 5-méthylbenzimida-

zoline-2-thione, 6,54 g (35,5 mMoles) de chlorhydrate de chlorure de (1pipéridyl)-éthyle, 2,78 g (33 mMoles) de carbonate acide de sodium et 60 ml de méthanol. On

sépare alors par filtration du sel inorganique, on con-

centre le filtrat et on sépare le composé du titre par

addition d'acétate d'éthyle et d'acétate d'éthyle chlo-

rhydrique. Rendement: 9,32 g (90 %), point de fusion

(p.f.): 22ç-230 C), ne se modifie pas par recristal-

lisation à partir de l'éthanol.

Analyse élém. pour 015H23C12N3S (M = 348,33) Calculé, %: N 12,06 S 9,21 C1 20,36 Observé, %: N 12,31 S 9,11 C1- 20,51 + IR (KBr): = 3600-3300 (OH + IeH), 3150-2100 (NH), 1610 (C=N), 795 (arom. H def.) cm' 1 RMN (D20): = 2,0 b(C-CH2)3C, 3,8 m (N-CH2), 2,5 s (Ar-CH3),

* 7,4 m (Ar-H), CJ- 3,1 b (S-CH2) ppm.

EXEMPLE 2

Dichlorhydrate de 5-méthyl-2-/-2-(2,3,5,6-

tétrahydro-1l,4-oxazin-4-yl)-éthylthiol-benzimidazole On fait bouillir pendant 6 heures un mélange de 4,11 g (25 mMoles) de 5-méthylbenzimidazoline-2-thione, ,58 g (30 mMoles) de chlorhydrate de N-(2chloroéthyl)- morpholine et 2,55 g (30,3 mMoles) de carbonate acide de sodium dans l'éthanol. On concentre alors le mélange réactionnel, on le mélange avec une solution de 1,1 g d'hydroxyde de sodium dans 10 ml d'eau ainsi qu'avec ml de dichlorométhane et on secoue. On sépare les phases les unes des autres. On recommence à secouer encore deux fois. On concentre les phases organiques réunies, à partir du résidu on forme un sel avec de l'acétate d'éthyle chlorhydrique. On obtient 8,28 g (94,5 %) du composé du titre, qui fond à 250-251 C et

que l'on peut cristalliser à partir de l'éthanol.

Analyse élém. pour C14H21C12N30S (M = 350,31) Calculé, %: C 48,00 H 6,04 N 12,00 S 9,15 Observé, V/o: C 48,25 H 6,17 N 12,28 S 9,11 + IR (KBr): X= 3200-2100 (N-H), 1610 (C=N), 1080 (C-O-C) RI4N (D20):J= 2,5 s (Ar-CH3), 3, 5-4,2 m (CH2-k), 7,4 m (Ar-H) ppm

EXEMPLE 3

Dichlorhydrate de 2-/-(3-aminopropyl)-thio _7-

-benzyl-benzimidazole

On fait réagir 6 g (25 mMoles) de 5-benzyl-

benzimidazoline-2-thione et 3,9 g (30 mMoles) de chlorhydrate de 3-chloropropylamine avec 2,55 g (30,3àMoles) de carbonate acide de sodium de la manière décrite dans l'exemple 2. On sépare par filtration le sel inorganique. La benzimidazolinethione n'ayant pas

réagi (2,85 g), on sépare du filtrat par cristallisation.

A Ia substance obtenue après concentration du filtrat, on ajoute de la manière decrite dans l'exemple 2 de la lessive de soude aqueuse et du dichlorométhaneo Après avoir extrait & nouveau, on concentre les phases

organiques, et on forme le chlorhydrate avec de l'iso-

propanol chlorhydrique. Le composé du titre fond - 212-

216 C.

+ IR (<KBr): = 3200-2100 (N-H), 1610 (C=N), 1595 4(structure

d'ossature aromatique), 778, 730, 695 (arom.

H def.) cm 1 mi (CDC13 + DNSOd6): c = 2,2 t (C-CH2-C), 3,1 b (S-CH2), 3,8 t (N-CH2), 4,1 s (Ar-CH2-Ar), 7,2-7,6 m

(Ar-H), 8,4 bx (NH) ppm.

EXEMPLE 4

5-benzyl-2-/-2-(l-pipéridyl)-éthy.lthiol_7-

benzimidazole et son dichlorhydrate On fait réagir de la manière décrite dans

l'exemple 2 6 g (25 mfIoles) de 5-benzyl-benzimidazoline-

2-thione, 5,52 g (30 mMoles) de chlorhydrate de chlorure de 2-(1pipéridyl)-éthyle et 2p55 g (30,3 mMoles) de carbonate acide de sodium. On concentre le mélange réactionnel et on le traite de la manière indiquée dans

l'exemple 2. On mélange le résidu restant après concen-

tration du dichlorométhane avec 30 ml d'acétate d'éthyle, on sépare par filtration la base apparue (4,6 g - 53,3 %) et on la recristallise à partir d'un volume dix fois

supérieur d'acétonitrile. P.f.: 107 C.

Analyse élém. pour C21H25N3S (M = 351,49) Calculé, %: N 11,95 S 9,12 Observé, %: N 12,16 S 9,64 Le dichlorhydrate préparé avec de l'isopropanol

chlorhydrique fond à 228-230 C.

Analyse élém. pour C21H27C12N3S (M = 424,42) Calculé, %: C 59,42 H 6,41 Cl 16,7 N 9,9 S Observé, % C 59,62 H 6,10 C1 16,43 N 9,75 S IR (KBr): f = 3200-2300 (N-H+), 1610 (C=N), 1592 (Structu d'ossature aromatique), 1270 (S-CH2)., 2770

(N-CH2), 778, 736, 700 (arom. H def.) cm-

RMN (CDC13): = 1,7 b[C-(CH2)3-C], 2,5-3,5 m (S-CH2, N-CI 4,1 s (Ar-CH2-Ar) , 6,8-7,4 m (Ar-H) ppm

EXEMPLE 5

-benzyl-2-/ -2-(2,3,5,6-tétrahydro-1-oxazin- 4-yl)-éthylthio_7benzimidazole et son dichlorhydrate On fait bouillir pendant 5 heures un mélange de 6 g (25 mMoles) de 5-benzyl-benzimidazoline-2-thione,

5,58 g (30 mMoles) de chlorhydrate de (2-chloréthyl)-

morpholine et 2,55 g de carbonate acide de sodium dans

ml d'éthanol. On sépare par filtration le sel inor-

ganique, on concentre le filtrat et on traite le résidu avec 30 ml d'acétate d'éthyle. On obtient 7,31 g de

la base du composé du titre. P.f.: 150 C.

Analyse élém. pour C20H23N30S (M = 353,46) Calculé, %: C 67,95 H 6,55 N 11,88 S 9,07 Observé, %: C 67,71 11 6,9 N 12,06 S 8,97 IR (<KBr): = 32002300 (N-H), 1610 (C=N), o1110 (C-O-C), 1592 (Structure d'ossature arom.), 2800 (N-CH2), 1270 (S-CH2), 795, 740, 704 (arom. H def.) cm1 RM4 (CDC13) :r = 2,6-2,8 m (N-CH2), 3,2 m (S-CH2), 3,8 m

(O-CH2), 4,0 s (CH2-Ar), 6,8-7,4 m (Ar-H) ppm.

- Le dichlorhydrate fond à 224-225 C, et l'on

peut le recristalliser à partir du n-butanol.

Analyse élém. pour C20H25Ci2N30S (M = 426,38) Calculé, %: C 56,33 H 5,91 C1 16,63 Observé, 7: C 56,79 H 6,1 C1 15,98

EXEMPLE 6

2-(2-diisopropylamino-éthylthio)-5-benzyl-

benzimidazole-phosphate On fait bouillir pendant 5 heures un mélange de 6 g (25 mMoles) de 5-benzyl-benzimidazoline-2-thione,

6 g (30 mMoles) de chlorhydrate de chlorure de 2-(diiso-

propylamino)-éthyle et 2,55 g de carbonate acide de

sodium dans 40 ml d'éthanol. Après avoir séparé par fil-

tration le sel inorganique, on traite le filtrat de la manière décrite dans l'exemple 2. A partir du résidu de concentration de la phase organique, on prépare avec de l'acide phosphorique éthanolique le sel mentionné dans le titre. On le recristallise alors à partir de

l'éthanol à 95 % et il fond à 194-195 C.

25783 41

+ IR (KBr): = 3700-2000 (N-H+ 0-H), 1615 (C=N), 1085 (P04), 1595 (Structure d'ossat. arom.)797, 732, 700

(arom. H def.) cm-

RID (CDC13):c 1,5 t (CH-CH3), 3,4 qa (CH3-CH2), 3,8 b (S-CH2), 4,2 b (NCI-12), 4,0 s (Ar-CH2-Ar), 7,2-7,7 m

(Ar-H) ppm.

EXEMPLE_ 7

Dichlorhydrate de 2-(2-diéthylamino-éthylthio)-5-

benzy I -benzimidazole

On fait bouillir 6 g (25 mmoles) de 5-benzyl-

benzimidazoline-2-thione, 5,16 g (30 mmoles) de dichlorhydrate de chlorure de 2-diéthylamino-éthyl et 2,55 g de carbonate acide de sodium dans 40 ml d'éthanol. Puis on sépare par filtration le sel inorganique, on concentre le filtrat qui, traité comme dans les exemples précédents, donne 6,85 g

(66,44%) de dichlorhydrate de 2-(2-diéthylamino-éthylthio)-5-

benzyl-benzimidazole. point de fusion: 152-154oC Analyse élémentaire C20H2?CI2N35 (M 412,41 Calculé,: C = 58,24 H = 6,6 N = 10,18 observé, %: C = 57,97 H = 6,28 N = 10,3 Données spectroscopiques: + IR (KBr):2= 31002100 (N-H), 1610 (C=N), 1592 (ossat.arom.), 793,734,700 (arom. H def.) cm1 RMN (CDCI3):J= 1,5 t (CH-CH3), 3,4 qa (CH3-CH2), 3,8 b (S-CH2), 4,2 b (N-CH2), 4,0 s (Ar-CH2-Ar),

7,2-7,7 m (Ar-H) ppm.

EXEMPLE 8

Chlorhydrate de phényl/-2-(propénylthio)= benzimidazol-5-yl 7-méthanone On fait bouillir pendant 20 heures un mélange de 6,55 g (25,76 mMoles) de 5-benzoyl-benzimidazoline- 2-thione, 2,45 ml de chlorure d'allyle et 40 ml d'éthanol, puis on le mélange avec encore 2,45 mi de chlorure

d'allyle et on fait bouillir pendant encore 5 heureSo.

Lors du refroidissement, le produit se sépare. On obtient 7,39 g (86,7 %) du composé du titre. P.fo: 182-183 C

(après recristallisation à partir de l'isopropanol).

Analvse élém. Dour C17H15C1N2Os (M 330,82) calculé, %/ C 61,71 H 4,57 Cl 10,71 S 9,69 Observé, % C 61,53 H+4,57 Cl 10,7 S 9,87 IR (KBr): 4 = 32002000 (N-H), 1652 (c=O), 1622 (C=C), 159L

(Struct. d'ossat. arom.),828, 750, 690 (arom.

def.) cm RIIN (CDC13):J4,4 d (S-CIH2), 5,2-6,3 m (Vinyl), 7,3-8,3 m (Ar-H) , 13,5 bx (NH) ppm,

EXEMPLE 9

Chlorhydrate de5-phényl-sulfinyl-2-(2-propényl-

thio)-benzimidazole On fait bouillir pendant 24 heures dans 50 ml

d'éthanol 6,86 g (25 mMoles) de 5-phényl-sulfinyl-

benzimidazoline-2-thione et 4,9 ml (60 mMoles) de chlorure d'allyle. On concentre alors le mélange réactionnel et on cristallise le résidu sous acétonitrile. On obtient

7,68 g (87,55 %) du composé du titre qui, après recristal-

lisation à partir de l'éthanol fond à 168 C. Analyse élém; pour C16H15ClN20S2 (M = 350,88) Calculé, %: C 54,76 H 4,3 S 18,27 Observé, %: C 54,52.H 4,18 S 18,01 IR (KBr): = 3100-2000 (N-H), 1630 (C=C), 1183 (S=O) , 160

(ossature aromatique), 816, 750, 690 (arom.

-1 H def.) cm1 - (DHI'SOd6): = 4,2 d (S-CH2), 5,0-5,6 m (x CH2), 5,6-6,2

(x CH), 7,5-8,2 m (Ar-11) ppm.

EXEMPLE 10

2-(2-diisopropylamino-éthylthio)-5-méthyl-

benzimidazole On fait bouillir pendant 6 heures 6,16 g (37,5 mMoles) de 5méthyl-benzimidazoline-2-thione et

9 g (45 mMoles) de chlorhydrate de chlorure de 2-(diiso-

propylamino)-éthyle avec 3,52 g (41,9 mMoles) de carbonate acide de sodium dans 60 ml d'éthanol. Après filtration du sel inorganique, on traite le filtrat

de la manière indiquée dans l'exemple 2 avec cette dif-

férence que l'on extrait encore une fois la phase aqueuse avec du dichlorométhane. On concentre les phases organiques réunies, et on recristallise le résidu à partir de 47 ml d'acétate d'éthyle. On obtient 6,65 g

(61 %) du composé du titre, qui fond à 109-110 C.

Analyse élém. pour C16H25N3S (M = 291,45) Calculé, %: C 65,93 H 8,65 N 14, 42 S 11,00 Observé, % C 65,73 H 8,26 N 14,43 S 10,75 IR (KBr): - 3300. 2100 (N-H), 1618 (CmN), 1599,1580 (struct, d'ossat. arom.)Y 800 (Ar def) cm 1 R 1 (CDC13):4 1,1 d (CH-CH3), 2,4 a (ArCH3), 3,1 m (CH,CH2-k), 6,8-7, 4 m (ArtH) ppmo

EXEMPLE 1l

- Dichlorhydrate de 2-(diméthylamino-éthylthio)-

5-benzyl-benzimidazole On fait bouillir dans l'éthanol 6 g (25 mMoles) de 5-benzyl-benzimidazoline-2=thione, 4,32 g (30 m4oles) de chlorhydrate de chlorure de 2-(diméthylamino)-éthyle et 2,55 g de carbonate acide de sodium de la manière décrite dans l'exemple 2o Après séparation du sel par filtration, on traite le filtrat de la manière indiquée dans l'exemple 2o A partir du résidu de concentration de la phase organique on prépare le sel avec de l'éther chlorhydrique. On obtient 8,15 g (84,8 %) du composé du titre qui, apres recristallisation, à partir de l'isopropanol, fond à

204 C.

Analyse élém. pour C18 23 2 S (M 384,36) Calculé, cl: C18,45 N 10,93 S 8, 34 oubservé, o: C1 18,27 N 11,07 S 8,120 IR (I<Br): = 32002000 (N-H), 1613 (C=N), 1596 (structure d'os, arom)3, 1448 (NICH3 defo), 795, 732, 698 (aromo i-i deFro) cm RMI(D20): J 3,3 s (NCH3), 3,5-4,1 m (N-CH2, S CH2), 4,2 s (Ar-CH2=Ar), 7,3-7,7 m (Ar-H) ppm

Lorsqu'on ne traite pas le résidu de concentra-

tion de la phase organique avec de l'éther chlorhydrique, mais qu'on le recristallise à partir de l'acétonitrile,

on obtient la base libre du composé du titre. P.f.: 1000 C.

EXEMPLE 12

-méthyl-2-(2-propinylthio)-benzimidazole

On fait bouillir pendant 2 heures 4,11 g de 5-

méthyl-benzimidazoline-2-thione et 2,3 ml de bromure de propargyle dans 40 ml d'éthanol. Pendant l'ébullition, le bromhydrate du produit se sépare. On concentre le produit de la réaction et on le traite de la manière décrite

dans l'exemple 2. On recristallise le résidu de concen-

tration de la phase organique à partir de 160 ml de tétrachlorure de carbone. ON obtient 4,24 g (84 %) du

composé du titre, qui fond à 125 C.

Analyse élém. pour CllHl0N2S (M = 202,28) Calculé, %: C 65,31 H 4,98 N 13, 85 S 15,85 Observé, %: C 65,12 H 4,68 N 13,75 S 15,97 IR (KBr): 3200-220 (H-H), 3290 (C-1), 1618 (C=N), 1603 (struct. d'os. arom.), 797 (arom. H def.) cm1 RIN (CDC13):c =2,2 t (C-H), 2,4 S (Ar-CH3), 4,0 d (S-CH2), 6,97,5 m (Ar-H), 9,8 sx (N-H) ppm

EXEMPLE 13

5-benzyl-2-(2-propinylthio)-benzimidazole On fait bouillir pendant 3 heures 6 g (25 mMoles) de 5-benzyl-benzimidazoline-2-thione et 2,3 ml de bromure de propargyle dans 40 ml d'éthanol. On concentre le mélange réactionnel et on traite le résidu de la manière décrite dans l'exemple 2. On cristallise le résidu de concentration de la phase organique à partir de 20 ml de toluène. On obtient 4,53 g (65,2 %) du composé du

titre, qui fond à 109 C.

Analyse élém. pour C17H14N2S (M = 278,37) Calculé, %: C 73,34 H 5,07 N 10, 07 S 11,52 Observé, %: C 73,21 H 5,40 N 9,92 S 11,72 IR (KBr): ' = 32002200 (N-H), 3270 (C-H), 2120 (C C), 1613 (C=Nl), 1593 (ossat. arom.); 790, 725, 695 -1 (arom. H def.) cm 1 RMN (CDC13) i = 2,2 t (C-H), 3,9 d (SCH2), 4,0 s (Ar-CH2-Ar), 7,2 s (C6H5-), 6,9-7,5 m (Ar-H /3/), 11,8 sx

(N-H) ppm.

EXEMPLE 14

2-(2-diméthylamino-éthylthio)-5-méthyl-

benzimidazole On fait bouillir pendant 6 heures 4,11 g (25 mMoles) de 5méthyl-benzimidazoline-2-thione, 4,32 g

(30 mMoles) de chlorhydrate de chlorure de 2-(diméthyl-

amino)-éthyle et 2,55 g de carbonate acide de sodium dans 50 ml d'éthanol. On filtre le mélange réactionnel, on concentre le filtrat et on traite le résidu selon l'exemple 2. On cristallise le résidu de concentration de la phase organique sous éther de pétrole. On obtient 3,81 g de 2-(2diméthylamino-éthylthio)-5-benzimidazole qui fond à 103 C. Le point de fusion ne se modifie pas

par recristallisation à partir de l'acétonitrile.

Analyse élém. pour C12H17N3S (M = 235,35) Calculé, %:C 61,24 I-H 7,28 N 17,85 S 13,63 Observé,-':C 61,15 H 7,06 N 17,74 S 13,43

IR (<Br): = 3300-2200 (N-H), 1435 (N-CH3 def.), 1600 -

(ossat. arom.), 1618 (C=N), 800 (Ar-H- def.) cm RMN (CDC13): = 2,4 s (NCH3), 2,5 s (Ar-CH3), 2,8 s (S-CH2),

3,2 m (N-CH2), 6,8-7,5 m (Ar-H), 12 bx (N-H) ppm.

EXEMPLE 15

-méthyl-2-(2-propénylthio)-benzimidazole On fait bouillir pendant heures 4,11 g (25 mMoles) de 5-méthyl-benzimidazoline-2-thione et 2,45 ml de chlorure d'allyle dans l'éthanol. On con- centre le mélange réactionnel et on traite le résidu

de la manière décrite dans l'exemple 2. On recristal-

lise le résidu de concentration de la phase organique à partir de 7 ml d'acétonitrile. ON obtient 3,29 g

(64,66 %) du composé du titre, qui fond à 128 C.

Analyse élém. Dour C1H12N2S (M = 204,3) Calculé, %: C 64,66 H 5,92 N 13, 72 Observé, %: C 64,27 H 5,95 N 13,91 IR (KBr): = 3200-2200 (N-H), 1620 (C=C+ C=N), 982, 920

(-CH=CH2), 1518 (ossat. arom.), 800 (arom.

F1 def.) cm RMN (CDC13+DMnSOd6): d = 2,5 s (Ar-CH3), 3,9 d (S-CH2), 5, (=C1H2), 6 m (-CH), 6,9-7,5 m (Ar-H), 11,7 b' (N-H) ppm

EXEMPLE 16

-benzyl-2-(méthylthio)-benzimidazole On fait bouillir pendant heures 6 g (25 mMoles) de 5-benzyl-benzimidazoline-2-thione et 1,88 ml d'iodure de méthyle dans 50 ml d'éthanol. On concentre le mélange réactionnel et on traite le résidu de la manière décrite dans l'exemple 2. On cristallise le résidu de concentration de la phase organique à partir de l'acétonitrile. On obtient 5,23 g (82,36 %)

du composé du titre, qui fond à 139 C.

Analyse élém. pour - C15H14N2S (M = 254,35) Calculé, %: C 70,82 H 5,53 N 11,02 Observé, %: C 70,50 H 5,61 N 11,05

IR (I<Br): = 3200e2200 (N-H) 1620 (5N), 1600 ost.

J9 aroam.), 820, 734, 700 (arom. H dfef) cm PRN (CDCi3) 6= 2,7 s (S-CH 3), 1 s (ArCH2oI Ar), 7,3 es

(C6H5)D 7,0-7,6 m (Ar'H /3), 10,5 bx (NH) pprm.

EXîEW-PLE 17

benzyl e2 (2 hydr oxy-1 - propy,l thio) -benz'iida:- zole On fait bouillir pendant 5 heures 4,8 g (20 mMoles) de 5-benlzybenzimidazoline-2- thione avec une solution alcoolique de 0,46 g de sodium métallique at 2 ml de 1,2-propyléno:ydeo On concentre le mé1ange réactionnel et on melange avec 50 mi de benzene ainsi que 20 ml de lessive de soude No On secoue deux fois

la phase aqueuse avec à chaque fois 10 mL de benzine.

On concentre les phases organiques réunies, on cristal-

lise le résidu à partir du nitrométhane. Le composé

du titre fond à 115 0,.

Analyse élém. pour C17H1820S (M = 298,04) Calculé, %: C 68,42 Hi 6,08 ' 9, 39 Observé, '/O C 68,36 H 5,80 N 9,14 R (<3r):) = 3300-22o (20 H+O), 1D627 (C=P'), 1602, 1580 (ossat. arou.), 822, 738, 7C0 (aromo H defo) 1280 (S-CH. defo) cm 1 RuN (CoDC1 3+DiSOd):. = 1 4 d (C GCH3), 3,3 t (CoCH2), 4,0 (Ar -C 2=AP) O,2 n (-CH-), 6,8?7,2 m (Ap)D 8 bx (OH+NH) ppimo

EXEMPLE 18

-benzyl-2-(2-hydroxyéthylthio)-benzimidazole On fait bouillir pendant 1 heure au reflux ,75 g (24 mMoles) de 5-benzyl-benzimidazoiine-2-thione, une solution de 1 g d'hydroxyde de sodium dans 8 ml d'eau et 2 ml (30 mMoles) de 2-chloréthanol dans 30 ml

d'éthanol. On concentre le mélange réactionnel, on répar-

tit le résidu entre l'eau et le dichlorométhane, on

secoue de façon répétée la phase aqueuse avec du dichlo-

rométhane, et on concentre les phases organiques réunies.

On renforce le résidu de concentration sous éther, puis on le sépare par filtration et on le recristallise à partir de l'acétate d'éthyle. On obtient 4,63 g (68,1 %)

du composé du titre, qui fond à 108-109 C.

Analyse élém. pour C16H16NzOS (r = 284,38) Calculé, %: N 9,85 Observé,,: N 9,72 IR (KI<Br): À= 3300-2100 (N-H,O-H), 1622 (C=N), 1227 (S-CH2 def.), 1600, 1582(ossat. arom.), 777, 731, 698 (arom. H def.) cm1 RMN (OMSOd6): = 3,4 t (S-CH2), 3,8 t (O-CH2), 3,2-4,0 bx (O-H+ N-H), 4,1 s (r-CH2-Ar), 6,9-7,7 m [Ar-H /3/ 7,4 s (C6H5-)

EXEMPLE 19

5-benzyl-2-(3-hydroxypropylthio)-benzimidazole On fait réagir dans l'éthanol de la manière

décrite dans l'exemple 18, 12,02 g (50 mMoles) de 5-

benzyl-benzimidazoline-2-thione, 4,72 ml de 3-chloro-

1-propanol et une solution aqueuse de 2,0 g (50 mMoles) d'hydroxyde de sodium. ON traite le mélange réactionnel de façon analogue. On obtient 9, 76 g (65,4 %) du composé

du titre, qui fond à 103-105 C.

Analyse élém. pour C17H18N20S (M = 298,4) Calculé, %: N 9,39 S 10,75 Observé, %: N 9,61 S 10,52 IR (i<Br): q = 3300-2000 (O-H.N-H). 1APA (C=N), 1270 (S-CH2), 1603, 1582 (ossat. arom.), 803, 785, 740, 700 (arom. H def. ) cm1 RMN (CDC13):6 = 1,9 m (C-CH2-C), 3,5 t (S-CH2), 3,8 t (0-CH2), 4,1 s (Ar-CH2-Ar), 7,0-7,5 m [Ar-H /3/], 7,3 s

(c 6H5-), 8,4 Sx (O-H+N-H).

EXEMPLE 20

3,4-dihydro-8-benzyl-2H-1,3-thiazino/-3,2-a_7 benzimidazole On fait bouillir dans l'allcol 12,02 g (50 mMoles) de 5-benzyl-benzimidazoline-2thione, 5,32 ml (60 mMoles) de 1-bromo-3-chloropropane et une

solution de 2 g d'hydroxyde de sodium dans 6 ml d'eau.

Lorsque le mélange ne réagit plus de façon basique (bleu de bromothymol), on rajoute à nouveau comme agent liant

d'acide 4,2 g (50 mMoles) de carbonate acide de sodium.

La durée de la réaction s'élève à environ 3 heures.

On sépare par filtration le sel inorganique et on con-

centre le filtrat. On traite le résidu avec un mélange

d'éthanol et d'acétate d'éthyle préparé dans un rap-

port 1:1. On sépare à nouveau le sel précipité. On con-

centre le filtrat et on lave le résidu cristallin avec de l'acétate d'éthyle sur un filtre. On obtient 14,2 g de 3,4-dihydro-8-benzyl-2H-1,3thiazino-/ -3,2-a_7 benzimidazole brut. Après recristallisation à partir du butanol, il reste 12,8 g (92 %) du produit du titre,

qui fond à 145-147 C.

Analyse élém. pour C17H16N2S (M = 280,41) Calculé, %: C 72,81 H 5,75 N 9. 99 Observé, %: C 73,18 H 5,34 N 10,45 IR (KBr): = 1620 (C=N), 1265 (S-CH2 def.), 1602, 1580 (ossat. arom.), 795, 750, 702 (Ar-H def.) cm-

RMN (CDC13):d= 2,5 m (C-CH2-C), 3,2 t (S-CH2), 4,1 m (N-CH.

4,2 s (Ar-CH2), 6,9-7,5 m (Ar-H) ppm.

EXEMPLE 21

Bromhydrate de 2-butylthio-5-benzyl-

benzimidazole

On fait bouillir 12,02 g (50 mMoles) de 5-

phénylbenzimidazoline-2-thione et 6,3 ml de bromure de butyle dans l'éthanol jusqu'à ce que le composé de départ ait disparu. On sépare le solvant par distillation et on cristallise le composé du titre obtenu à partir d'un mélange d'éthanol et d'éther. On obtient 14,56 g

(77,2 %) du composé du titre, qui fond à 144-145 C.

Analyse élém. pour C18H21BrN2S (M = 377,37) Calculé, %: C 57,29 H 5,62 N 7,42

Observé, %: C 57,25 H 5,64 N 7,27.

IR (KBr): ' 3200-2200 (N-H), 1618 (C=N)., 1603 (ossat. aron -1 796, 732, 698 (Ar-H def.) cm1 RMN (CDC13): c = 0,9 t (C-CH3), 1,6 b (C-CH2 -C), 3,6 t (S-CH2), 4,1 s (Ar-CH2-Ar), 7,2-7,9 m (Ar-H)

13 bX (N-H) ppm.

EXEMPLE 22

Bromhydrate, chlorhydrate et base libre de -benzyl-2-(2-propénylthio)benzimidazole

On fait bouillir 12 g (50 mMoles) de 5-benzyl-

benzimidazoline-2-thione et 4,5 ml (60 mMoles) de bromure d'allyle en solution alcoolique jusqu'à ce qu'on ne puisse plus mettre en évidence de benzimidazole (environ 1 à 2 heurez). On concentre la solution, on mlange

* avec 30 ml d'acéate d'éthyle et on sépare par filtra-

tion la substance cristalline apparue. On recristallise

le produit brut (15,1 g 83,2 %) à partir du butanol.

On obtient 13,5 g (74,3 %} de bromhydrate de 5-benzy1l 2-(2-propénylthio)benzimidazole, qui fond à 141-1420Co Analyse Alémo pour ClI 17BrN2S 3632 Calculé,: C 56,52 H 4 75 N 7 75 S 8,88 Observé, 6 C, 56 284, 62 N 7,79 S 8, 45 IR (KBr) 3350 (NIH)0 3200=2000 (N H), 1620 (cmc+OM.)e 1600, 1582 (ossat. arom.), 928. (CH=CH), 785

726, 700 ( eromO H defo) cm-

LR4 (CDC 3/DrsOd6): 4, s (AroCH2 Ar), 4,3 d (SCHi2), 5 D-6 D m (C=cH2) 7, 2 S (c64i5), 7,7 d (Ar-H /3/), 1i bx (N.H) ppm ppm On peut préparer le chlorhydrate de la m&me manière, en utilisant à la place du bromure d'aliyle du chlorure d'allyle. Le chlorhydrate fond à 120-122 Co Pour libérer la base, on agite 5,66 g (15 mMoles) du bromhydrate avec une solution de 0,62 g d9hydroxyde

de sodium dans 15 mi d'eau et 50 ml de dichlorométhane.

On sépare les phases des unes des autres et on secoue

encore deux fois la phase aqueuse avec 20 mil de dichioro-

méthane. On concentre les phases organiques réunies, et onr erista!Llise le résidu à partir de l'acétate

d'éthyle. On obtient 3 g (71,5 %) de 5-benzyl-2-(2-

propénylthio)-benzimidazole, qui fond à 1267127 Co Analyse éém. pour C 17H162S (NM = 280D39) Calcul, 7%: S 11,43 Observé, %: S 11,18 IR (KBr): = 3200-2200 (N-H), 1630 (C=C+C=N), 1600

1586 (ossat. arom.), 800, 735, 700 (arom.

H def.) cm-t RMN (CDC13/DMSOd6): = 3,9 d (S-CH2), 4,0 s (Ar-CH2-Ar), 5,06,1 m (-CH=CH 2), 7,1 s (C6H5-), 6,8-

7,4 m (Ar-H /3/) ppm.

EXEMPLE 23

Chlorhydrate DE 5-benzyl-2-(2-chloréthylthio)-

benzimidazole

On fait réagir 12,1 g (40 mMoles) de 5-benzyl-

2-(2-hydroxyéthylthio)-benzimidazole dans un mélange de 100 ml de benzène et 10 ml d'acétonitrile avec ,15 ml de chlorure de thionyle. Lorsque le dégagement

de gaz a cessé, on concentre le mélange réactionnel.

On mélange le résidu avec 30 ml d'éthanol et on concentre à nouveau. On dissout le résidu de concentration dans l'acétate d'éthyle, onl'introduit dans une colonne et on élue tout d'abord avec de l'acétate d'éthyle, puis avec de l'éthanol. Le produit est contenu dans la troisième fraction. On obtient 8,26 g du composé

du titre qui fond à 140-145 C.

Analyse élém. pour C16H16C12N2s (M = 339,28) Calculé, %: C 56,64 H 4,75 Ci 20,90 Observé, %:: C 56,17 H,58 Cl 21,07 IR (KBr): ' = 3200-2000 (N-H), 1620 (C=N), 1598, 1580 (ossat. arom.), 790, 747, 704 (Ar-H def.) -1. cm RMN (CDC13):J= 3,9 t (S-CH2+C1-CH2), 4,1 s (Ar-CH2-Ar), 7,3 s (C6H5-), 7, 0-7,9 (Ar-H /3/) ppm

EXEMPLE 24

Ester éthylique de l'acide S-(5-benzyl-2-

benzimidazolyl)-thioacétique On dissout 0,46 g (0,020 atome-gramme de sodium métallique dans 40 ml d'éthanol. Dans la solution d'al-

coolate, on introduit 4,8 g (20 mMoles) de 5-benzyl-

benzimidazoline-2-thione ete on verse encore goutte

à goutte à la température ambiante 2,4 ml d'ester éthyli-

que de l'acide bromacétique. Après avoir fait bouillir pendant 4 heures, on sépare le sel par filtration, on concentre la liqueur-mère et on mélange le résidu de concentration avec 60 ml d'éther de pétrole. On isole 7,23 g de produit brut. On purifie le produit brut par suspension dans l'eau. On obtient 6,33 g (97,1 %) du composé du titre, qui fond à 103 C. ON peut cristalliser

le composé à partir du méthanol.

Analyse élém. pour - C18H18N202S (M = 326,41) Calculé, %: C 66,23 H 5,56 N 8,58 S 9,83 Observé, %: C 65,95 H 5,34 N 8,76 S 9,65 IR (I<Br): = 32002200 (N-H), 1727 (C=O). 1625 (C=N), 1200 (C-O-C), 1604, 1583 (ossat. arom. ),, 826, 734, 697 (arom. H def.) cm RMN (DMSOd6): t = 1, t. (C-CH3), 4,0 s (Ar-CH2-Ar), 4,1 qa (O-CH), 4,2 s (S-CH2), 7,0-7,4 m (Ar-H), 12 b (N-H) ppm

EXEMPLE 25

2-/ (5-benzyl-2-benzimidazolyl)-thiol-1-(4-

chlorophényl)-éthanone A partir de 0,23 g (0,010 atome-gramme de sodium métallique, on prépare une solution d'alcoolate éthanolique. A celle-ci,on ajoute 2,4 g (10 mMoles) de 5-benzyl-benzimidazoline-2-thione et 2,4 g (10,2

mMoles) de bromure de 4-chlorophénacyle. On fait bouil-

lir le mélange réactionnel pendant 3 heures puis on refroidit. On sépare le produit précipité et on le lave avec de l'eau pour le débarrasser du bromure. On obtient

3,73 g de 2-/-(5-benzyl-2-benzimidazolyl)-thiol_7-1-

(4-chlorophényl)-éthanone, qui fond à 175 C. On recris-

tallise le produit à partir d'une quantité de méthanol

environ 5 fois supérieure.

Analyse élém. pour ÀC22H17ClN2os (M = 392,91) Calculé, %: C1 9,02 N 7,13 S 8,16 Observé, %: C1 8,76 N 7,04 S 7,93 IR (KBr): ' = 3200-2200 (N-H). 1672 (C=O), 1090 (Ar-Cl),

1590 (ossat. arom.), 823, 735, 700 (arom.

H def.) cm-

RMN (CDC13/DMSOd6): d = 4,0 s (Ar-CH2-Ar), 4,9 s (S-CH2), 6,6 bx (N-H), 7, 2 s (C6H5-), 7,7 m (Ar-H /7/) ppm,

EXEMPLE 26

1-/-(5-benzyl-2-benzimidazolyl)-thiol-2-

propanone A une solution d'éthanolate préparée à partir de 0,46 g (0,20 atome-gramme) de sodium métallique,

on ajoute tout en réchauffant 2,4 g (10 mMoles) de 5-

benzyl-benzimidazoline-2-thione puis, goutte à goutte, 2,4 ml (30 mMoles) de chloracétone. On fait bouillir

le mélange réactionnel pendant une heure puis on con-

centre. On traite le résidu de concentration avec 40 ml de benzène et 20 ml de lessive de soude aqueuse N. On

sépare les phases et on concentre la phase organique.

On cristallise le résidu de concentration à partir de

l'éther. On recristallise le produit à partir de l'iso-

propanol et il fond alors à 1020C.

Analyse élém. pour C17H16N20S (M = 296,38) Calculé, %: C 68,88 H 5,44 N 9, 45 S 10,81 Observé, %: C 69O21 H 5,42 N 9,45 S 11,18 Données de spectrographie de masse Masse de l'ion moléculaire 296 Masse du pic de base: 253 Masse des fragmen-s principaux: 281, 279, 278, 221,

180, 151, 91.

EXYrMPLE 27 Chlorhydrate d'ester éthylique de l'acide S-(5-benzoyl-2benzimidazolyl) -3-thiopropionique

On délaye 12,7 g (50 mMoles) de 5-benzoyl-

benzimidazoline-2-thione et 5,4 ml d'acrylate d'éthyle avec 100 ml d'acide chlorhydrique dans l'acide acétique glacial. Il apparaît temporairement une solution, puis un prcipité abondant apparaît. On obtient 17,59 g

(90,2 %) du composé du titre, qui fond à 158o159 C.

Le point de fusion ne se modifie pas lorsqu'on recris-

tallise à partir du dioxanne.-

Analyse élém. pour C19H19C1N203S (M = 390,89) Calculé, %: C 58,38 H 4,90 N 7,17 S 8,20 CI 9,07 Observé, %: C 58,53 H 4,83 N 7,18 S 8,16 Ci 9,5 IR (KBr): \ = 1720 (Ester-C=O), 1645 (Ar C=O0) 0 1615 (C=N), 1595 (ossat. aromo.), 1150 (C0OC), 320002000 (N-H), 795, 849, 705 (arome H defo) cm RIIN (mélange de solvante deutériés Polysol): g 1,2 i: (CiCI-3), 3,0 z (CO-CH2CH2)o 3,9 t (S-cCH2)) 4,1 qa (o0CH2), 7,2"8,3 m (arom H), 1l W: (NHH pp.

EXEMPLE 28

Chlorhydrate d'ester éthylique de l'acide S-(5-benzyl-2-benzimidazolyl)-3thiopropionique

On dissout 12 g (50 mMoles) de 5-benzyl-

benzimidazoline-2-thione et 5,4 ml (50 mMoles) d'acrylate d'éthyle dans 100 ml d'acide chlorhydrique dans l'acide

acétique glacial. On agite le mélange réactionnel jus-

qu'à ce qu'on ne puisse plus mettre en évidence le dérivé de benzimidazole (environ 6 heures). On concentre alors le mélange réactionnel et on cristallise le résidu sous éther. On obtient 17,44 g (92,5 7) du composé du

titre, qui fond à 127-128 C.

Analyse élém. pour c19Hi21C1N202S (i = 376,91) Calculé, %: C 60,54 H 5,62 C1 9,41 N 7,43 S 8,E Observé, %: C 60,63. H +5,60 C1 9,74 N 7,72 S 8,E IR (<KBr) \= 3200-2100 (N-H), 1720 (C=O), 1193 (C-O-C), 1617 (C=N), 1600 (ossat. arom.), 783, 729, 698 (arm. H- def.) cm-n RMN (CDCl3): 1,0 t (Cc^-), 2,9 t (CO-Ci-2), 3,9 t (S-CH2), 4,0 s (Ar-C;-:2-Ar), 4,1 qa (0-CH2), 7,2 s (C6H5-F

7,1-7,8 m (aron.:' /3/) ppm.

EXEMPLE 29

1-(5-benzyl-2-thioxo-l-benzimidazolyl)-3-

butanone On agite pendant 25 heures un mélange de 16 g (66,7 mMoles) de 5benzyl-benzimidazoline-2-thione et

ml de méthyléthylcétone. On sépare alors par distil-

lation l'excès de cétone à pression réduite (0,1-0,2 bar).

On Verse sur le résidu 50 ml d'isopropanol et on distille.

ON verse alors le résidu dans l'éther et on cristallise.

On sépare les cristaux par filtration et on recristallise 41% tout d'abord à partir de l'acétonitrile, puis à partir

de l'éthanol. Le composé du titre obtenu fond à 141-

142 C.

Analyse élém. pour C18Hl18N20s (M = 310,41) Calculé, %: C = 69,64 H 5,84 N 9,03 S 10,33 Observé, %: C = 69,79 FI 6,05 N 8,91 S 10,08 IR (I<Br): = 3300-2300 (N-H), 1695 (C=O), 1627 (C=N), 1598 (ossat. arom.), 788, 741, 694 (arom. H def.) _. cm MN (CDC13+DPlSOd6).J2,1 s (CO-CH3), 2,9 t (COCH2), 4,0 s (Ar-CH2-Ar), 4,3 t (N-CH2), 6,8-7,5 m (Ar-H) ppm

EXEMPLE 30

/l-1,3-bis(3-oxo-butyl)-2-thioxo-benzimidazo.l-

-yl_7-phényl-méthanone On fait bouillir pendant 2 heures un mélange

de 12,7 g (50 mMoles) de 5-benzoyl-benzimidazoline-2-

thione, 75 ml de méthylvinylcétone et 2 gouttes de solu-

tion méthanolique de Triton B à 40 % (hydroxyde de benzyl-

triméthylammonium, fabricant: Rôhm et Haas, Philadelphie,

Etats-Unis). Lors du refroidissement, des cristaux appa-

raissent. On obtient 12,7 g (64,4 %) du composé du titre, qui après recristallisation à partir de 400 ml

de méthanol fond à 126-127oC. A partir de la liqueur-

mère, on peut encore obtenir 2,2 g de produit de même

qualité.

Analyse élém. pour C22H22Nl203S (l = 394,49) Calculé, %: C 66,98 H 5,62 N 7,10 S 8,13 Observé, %: C 66,94 Hl 5,64 N 7,14 S 7,95 IR (I<Br): = 1710 (aliphatisches i<eton), 1640 (arom, I<eton)

1597, 1575 (ossat. arom.), 789, 750, 705 (arom.

H def.) cm-' 3MN (CDC13):t= 2,2 s(CO-CH3), 3,1 t (CO-CH2), 4,5 t (N-CH2),

7,3-7,9 (Ar-H) ppm.

EXEMPLE 31

1,3-bis(3-oxo-butyl)-5-benzyl-2-thioxo-

benzimidazole On fait bouillir pendant 4 heures un mélange de 14,4 g (60 mMoles) de 5-benzyl-benzimidazoline-2-

thione, 45 ml de méthylvinylcétone et 2 gouttes de solu-

tion méthanolique de Triton B à 40 % (voir exemple 30) puis on concentre. Le résidu de concentration cristallise lorsqu'on le laisse reposer. Par recristallisation du produit, à partir de 200 ml d'éthanol on obtient

19,86 g (87 %) du composé du titre, qui fond à 98-100 C.

Analyse élém. pour C22H24N202S (M = 380,5) Calculé, %: C 69,44 H 6,36 N 7, 36 S 8,43 Observé, %: C 69,76 H 6,68 N 7.18 S 8,54 IR (KBr):. = 1704 (C=O) , 1600 (ossat. arom.), 798, 730,

701 (arom. H def.) cm-

RMN (CDC13+DMSOd6):-J= 2,1 s (CH3-C=O), 3,1 t (CO-CH2), (Ar-Cli2-Ar), 4,5 t (N-CH2), 7,1-7,4 m (Ar-HI

EXEMPLE 32

1,3-bis(3-hydroxyiminobutyl)-5-benzyl-2-

thioxo-benzimidazole On fait bouillir pendant 2 heures 3,8 g (10 mMoles) de la substance obtenue selon l'exemple 31 dans un mélange de 60 ml d'éthanol et 60 ml d'eau en présence de 6,8 g d'acétate de sodium trihydraté

avec 3,5 g de chlorhydrate d'hydroxylamine. Après re-

froidissement, on sépare le produit par filtration, on le lave à l'eau puis on le recristallise à partir de l'éthanol à 50 %. On obtient 3,73 g du composé du

titre, qui fond à 117-119 C.

Analyse élém. pour C22H26N402S (M = 41053) Calculé, %: C 64,36 H 6,38 N 13,65 S 7,82 Observé, % C 64,10 HF 6,30 N 13,48 S 8,il IR (KBr): *' 3600=2200 (OH). 1655 (C=N), 965 (C=S), 1600, 1585 (ossat. arom.), 788, 728, 700 (aromo H df.) cm- RMN (CDC1l3 + DMSOd6): e = 1,9 s (-CN-CH3), 2, 5=3,0 m (:CNMCH2), 4-! s (Ar-CH2-Ar), 4,5 t (N CH 2)3 6,9-7,3 m At-rH), 10,1l b' (N=iOH) ppm

EXEMPLE 33

Acide S-(5-benzoyl-2-benzimidazolyl)-2-thio-

su,ccinique On fait bouillir pendant 36 heures 25,4 g (100 mMoles) de 5benzoyl-benzimidazoline-2-thione et 9,8 g (100 meoles) d'anhydride de l'acide maléique dans 400 ml de dioxane. On concentre le mélange réactionnel!

et on lave le résidu avec de l'éther sur un filtre.

En une quantité de 31,41 g, on obtient un mélange pres-

que équimolaire des acides 3-oxo-2H-thiazolo/ 3,2-a 7-

benzimidazol-2-yl-acétique et 2,3-dihydro-4-oxo-thia-

ziino/-3,2-a 7-benzimidazol-2-yl-carboxylique corres-

pondants. On introduit 17,32 g de ce mélange dans une solution de 8 g d'hydroxyde de sodium dans 300 ml d'eau

et on dissout à la température ambiante. Lors de l'aci-

dification, le composé du titre se sépare en une quan

tité de 15,62 g (85,8 %). Le produit fond après recris-

tallisation à partir de l'éthanol à 50 % à 195-196oC.

Analyse élémo pour Cl8H14N205S (H = 370,38) Calculé, % C 58,37 rI 3,81 S 8,66 Observé, % C 58,75 H 3,74 $ 8,97 IR (I<Br): = 3400-2000 (0-H), 1690 (S=O Saure). 1650 (C=O Keton), 1615 (C=N) 1595 (ossat. arom.),

784, 753, 720 (Ar-H def.) ca-

RMN (DHSOd6): = 3,0 d (-CH2-), 4,8 t (-CH-), 7,4-7,8 (Ar-H) ppm.

EXEMPLE 34

Acide S-(5-benzyl-2-benzimidazolyl)-2-thio-

succinique On mélange une solution de 39,39 g (164 mMoles) de 5-benzylbenzimidazoline-2-thione dans 300 ml de dioxanne avec 16,08 g (164 mMoles) d'anhydride de l'acide maléique puis on fait bouillir pendant 42 heures. On fait évaporer le dioxanne et on triture le résidu avec de l'éther. En une quantité de 48,3 g, on obtient le mélange presque équimolaire des acides 3-oxo-2H-thiazolo

/3,2-a_7-benzimidazol-2-yl-acétique et 2,3-dihydro-

4-oxo-thiazino-/-3,2-a_7-benzimidazol-2-yl-carboxylique correspondants. On introduit 19,99 g de ce mélange dans une solution de 9,4 g d'hydroxyde de sodium dans 200 ml d'eau et on laisse reposer pendant 16 heures. Lors de l'acidification, il se sépare 17,25 g du composé du titre, qui apres recristallisation à partir de 750 ml

d'éthanol à 50 % fond à 206-208 C.

Analyse élén. pour C18H16N204S (M = 356,4) Calculé, %: C 60,66 H 4,53 N 7, 86 S 9,00 Observé, %: C 61,43 H 5,23 N 7,98 S 9,23 IR (l<Br): \: 37002100 (O-H. N-H), 1725 (C=o), 1222 (C-OH),

1595 (ossat. arom.), 860, 799, 734, 702 (arom.

H def.) cm-L RMN (CDC13+ DMSOd6): J = 2,8-3,1 m (CO-CH2), 4ml s (Ar-CH2Ar 4,6 m (CO-CH-), 7,1-7,7m(Ar-H), 8,0 bx (OH+NH) ppm

EXEMPLE 35

Chlorhydrate de l'ester éthylique de l'acide 4-/-(5-méthyl-2benzimidazolyl)-thiol_7-acétoacétique On fait bouillir pendant 6 heures 4, 92 g (30 mMoles) de 5-méthylbenzimidazoline-2-thione et 4,05 ml d'ester de l'acide 4-chloracétoacétique dans ml d'éthanol. On sépare par filtration la substance apparue lors du refroidissement et on la recristallise à partir de 60 ml d'acétonitrile. On obotient 3,83 g

(39 %) du composé du titre, qui fond à 172 C.

nalyse élém. pour C14H17C1N203 (M = 328,83) Calculé, %: C1 10,78 S 9,75 Observé, %: C1 10,92 S 9,51 IR (I<Br): 3300-2200 (e-H), 1740 (C=O Ester), 1717 (C=O Keton), 1625 (C=N), 1195 (c-O-C), 1585 (ossat. arom.), 803 (arom. H def.) cm1 RMN (CDC13):J= 1,2 t (CH2-CH3), 2,4 s (Ar-CHi3), 3,5 bx (CO-CH2-CO), 4,1 qa (O-CH2), 4,7 b (S-CH2), 6,9-7,5 m (Ar-H-l), 11 bx (N-H-) ppm A partir du chlorhydrate, on libère en solution aqueuse la base par addition de la quantité équivalente de carbonate acide de sodium. Cette base fond, après recristallisation à partir du tétrachlorure de carbone,

à 97-98 C.

Analyse élém. pour C14Hl16N203S (M =292,36) Calculé, %: C 57,51 H 5,52 N 9,58 Observé, %: C 57,27 H 5,36 N 9,70 IR (I<Br): '"= 3300-2200 (N-H), 1723 (C=O), 1170 (C-O-C), 1578 (ossat. arom.), 802 (arom. H def.) cm-1 Spectre de masse: ion moléculaire 292, pic de base:

177, fragments principaux: 246, 218, 204, 163, 145.

EXEMPLE 36

Chlorhydrate de l'ester éthylique de l'acide 4-/-(5-benzyl-2benzimidazolyl)-thiol_7-acétoacétique On fait bouillir pendant 7 heures 7, 2 g (30 mMoles) de 5-benzyl-benzimidazoline-2-thione et 4,05 ml d'ester de l'acide 4-chloracétoacétique dans ml d'éthanol. On met le mélange à cristalliser au réfrigérateur. On sépare par filtration les cristaux apparus (7,61 g) et on recristallise à partir de 35 ml d'isopropanol. On obtient 6,51 g (53,6 %) du composé

du titre, qui fond à 150-153 0C.

Analyse élém. pour C20H21C1N203S (M = 404,92) Calculé, %: C 59,32 H 5,23 N 6,92 Cl 8,76 Observé, %: C 59,65 H 5,10 N 7,16 C1 8,64 IR (KBr): \ = 3200-2200 (N-H), 1730 (C=O Ester), 1710 (C=O Keton). 1625 (C=N), 1185 (co-c), 1592 (ossat. arom.),, 812, 720, 696 (Ar-H def.) cm RMN (CDC13): d = 1,1 t (CH2CH3), 3,5 bx (CO-CH2-CO), 3,9 E (Ar-CH2-Ar), 4,0 qa (O-CH2), 4, 8 b (S-CH2),

6,9-7,5 m (Ar-H), 11 bx (N-H) ppm.

Claims (17)

REVEND I CAT I ONS

1. - Procédé de préparation de dérivés de benzimidazole substitués en 5 de formule générale (I) B D

E (I)

o: R reprsente un groupe alcoyle en C1 à C4, un

groupe phbénylalcoyle contenant dans la frac-

tion alcoyle i L 4 atomes de carbone, un groupe benzoyle ou un groupe phénylsulfinyle, D forme avec A, B ou E une autre liaison carbonehétéroatome, et A dans le cas o R représente un groupe alcoyle en C1 à C4, représente un groupe alcényle ou alcinyle ayant 3 ou 4 atomes de carbone, un groupe propyle substitué par un oxo- ou par des groupes carbalcoxy en C-2 à C5, ou un groupe alcoyle en Ci à C4 substitué par le groupement -NR1R2 o: R1 et R2 représentent indépendamment l'un de l'autre un hydrogène ou un groupe alcoyle en C1 à C4 ou forment ensemble un groupe c, O-alcoylène

ayant 4 ou 5 chaînons, éventuelle-

ment interrompus par un oxygène, et

A dans le cas o R a une autre significa-

tion qu'un groupe alcoyle en Cl à C4, peut en outre représenter un groupe alcoyle en C1 à C4, qui peut être mono- ou polysubstitué par halogène, ou par un groupement de formule géné- rale -NR1R2 (o la signification de R1 et R2 est la même que ci-dessus), ou par un groupe oxo, carboxyle, hydroxyle, hydroximino, phényle, halogénophényle, carbamoyle, nitrile ou carbalcoxy en C2 à C5, o les substituants

qui sont liés par l'intermédiaire d'un hétéro-

atome se trouvent sur un autre atome de carbone que celui qui est lié au soufre, et entre les symboles B et E l'un représente avec D une autre liaison

carbone-hétéroatome, tandis que l'autre repré-

sente un hydrogène ou forment ensemble avec A une chaîne ",W -alcoylène en C2 ou C3, ou encore B et E représentent indépendamment l'un de l'autre un hydrogène ou un groupe alcoyle en C4 à C6 substitué en position f' par un groupe oxo' ou hydroximino,

l'un des symboles B ou E ayant cependant néces-

sairement une signification différente d'un hydrogène. caractérisé en ce qu'on procède: a) pour préparer des composés de formule

générale (I) contenant à la place de E un atome d'hydro-

gène - o B et D forment ensemble une autre liaison C-N et

o la signification de A et R est la même que ci-dessus -

en faisant réagir une benzimidazoline-2-thione substituée en 5 de formule (II) H

R __("

?III H o la signification de R est la même que ci-dessus, éventuellement en présence d'un agent liant d'acide avec un halogénure, mésylate ou tosylate d'alcoyle, d'alcényle ou d'alcinyle, éventuellement substitué, de formule générale (III)

A - X (III)

o X représente un atome d'halogène, un groupe mésyloxy ou tosyloxy et A a la même signification que ci-dessus, ou b) pour préparer des dérivés de benzimidazole substitués en 5 contenant à la place de E un atome d'hydrogène de formule générale (I) - o B et D forment

ensemble une autre liaison C-N, R a la même significa-

tion que ci-dessus et A représente un groupe éthyle, qui est substitué par un groupe carbalcoxy en C2 à C5

- en faisant réagir une benzimidazoline-2-thione subs-

tituée en 5 de formule générale (II) - o la significa-

tion de R est la même que ci-dessus - en milieu acide avec un dérivé d'acide acrylique de formule générale (IV)

H2C = CH - A1 (IV)

- o A1 représente un groupe carbalcoxy en C2 à C5 -, ou c) Pour préparer des dérivés de benzimidazole substitués en 5 contenant à la place de E un atome d'hydrogène de formule générale (I) - o B et D forment ensemble une autre liaison C-N, R a la même signification que ci-dessus et A représente un groupe alcoyle en C3 ou C4, qui est substitué par un groupe hydroxye sur le deuxième atome de carbone en comptant à partir de l'atome

de soufre - en faisant réagir une benzimidazoline-2-

thione substituée en 5 de formule générale (II) - o la signification de R est la même que ci-dessus - en milieu basique avec un dérivé d'oxirane de formule générale (V)

H2C -CH - A2 (V)

- o A2 représente un groupe méthyle ou éthyle -, ou

d) pour préparer des composés de formule géné-

rale (I) contenant à la place de B un atome d'hydrogène - o la signification de R est la même que ci-dessus, A et D forment ensemble une liaison C-S et E représente un groupe alcoyle en C4 à C6 substitué par un groupe oxo

- en faisant réagir un dérivé de benzimidazoline-2-

thione substitué en 5 de formule générale (II) - o la signification de R est la même que ci-dessus - avec un dérivé de vinylalcoylcétone de formule générale (VI)

H2C = CH - E1 (VI)

- o E1 représente un groupe alcoyle en C2 à C4 subs-

titué en position 1 par un oxo - éventuellement en présence d'un catalyseur acide, ou

257854-1

e) pour préparer des dérivés de benzimidazoline -2-thione substitués en 5 contenant des groupes alcoyle

en C4 à C6 substitués par oxo et de formule générale (I) -

o la signification de R est la même que ci-dessus et D forme avec A une liaison C-S - en faisant réagir une

benzimidazoline-2-thione substituée en 5 de formule géné-

rale (II) - o la signification de R est la même que

ci-dessus - avec une vinylalcoylcétone de formule géné-

rale (VI) - o la signification de E1 est la même que ci-dessus - en présence d'une base d'ammonium quaternaire, ou f) pour préparer des dérivés de benzimidazole substitués en 5 contenant i la place de E un atome

d'hydrogène et de formule générale (I) - o la signifi-

cation de R est la même que ci-dessus, B et D forment

ensemble une liaison C-N et A représente un groupe 1,2-

dicarboxyéthyle - en faisant réagir une benzimidazoline-

2-thione substituée en 5 de formule générale (II) -

o la signification de R est la même que ci-dessus avec l'anhydride de l'acide maléique et en hydrolysant

en milieu acide le mélange obtenu des produits de conden-

sation de formules générales (VII) et (VIII):

[ Né R S

R N COOH 2 m cc o V ou g) pour préparer des dérivés de benzimidazole de formule générale (I), o B et D forment ensemble une

liaison C-N et A représente avec B une chaîne c,) -

alcoylène ayant 2 ou 3 chaînons - en faisant réagir une

benzimidazoline-2-thione substituée en 5 de formule géné-

rale (II) - o la signification de R est la même que ci-dessus - en présence d'un agent liant d'acide avec un e,W -dihalogènalcane de formule générale (IX): Xl - A3 - X2 (IX)

o X1 et X2 représentent un atome d'halogène et A3 repr6-

sente une chaine o(, u)-alcoylène en C2 ou C3, et si on le désire en transformant les dérivés de benzimidazole substitués en 5 de formule générale (I) obtenus, o la signification de R, A, B, E et D est la même que ci-dessus, par formation d'ester ou d'imide pour donner d'autres composés de formule générale (I)

et/ou en formant des sels à partir des composés de for-

mule générale (I) ou en mettant sous forme libre par traitement avec une base les composés de formule générale

(I) apparus sous forme de sels.

2. - Procédé selon la revendication la), caractérisé en ce qu'on part de composés de formule

générale (III) o A représente un halogène.

3. - Procédé selon les revendications la)

-ou 2, caractérisé en ce qu'on conduit la réaction dans

un alcanol en Ci à C4.

4. - Procédé selon la revendication J, caractérisé en ce qu'on utilise comme solvant le méthanol

ou l'éthanol.

5. - Procédé selon l'une des revendications

la) ainsi que 2-4, caractérisé.en ce qu'on utilise comme agent liant d'acide des carbonates acides de métaux alcalins.

6. - Procédé selon l'une des revendications

la) ainsi que 2-4, caractérisé en ce qu'on conduit la

réaction sans addition d'un agent liant d'acide.

7. - Procédé selon l'une des revendications

la) ainsi que 2-6, caractérisé en ce qu'on conduit la

réaction à une température comprise entre la tempéra-

ture ambiante et 150 C.

8. - Procédé selon la revendication lb), caractérisé en ce qu'on conduit la réaction en présence d'un acide alcanoique en Cl à C4 et en présence d'un

acide inorganique fort.

9. - Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce qu'on utilise comme acide alcanoique l'acide acétique, et comme acide inorganique fort l'acide chlorhydrique.

10. - Procédé selon la revendication lc), caractérisé en ce qu'on conduit la réaction dans un alcanol en Cl à C4 en présence d'un alcoolate de métal alcalin.

11. - Procédé selon la revendication ld, caractérisé en ce qu'on utilise dans la réaction comme solvant un excès de la vinylalcoylcétone de formule

générale (VI).

12. - Procédé selon la revendication le), caractérisé en ce qu'on utilise comme base d'ammonium

quaternaire l'hydroxyde de benzyl-triméthyl-ammonium.

13. - Procédé selon la revendication 1f), caractérisé en ce qu'on conduit la réaction dans un

solvant organique.

14. - Procédé selon la revendication 13, caractérisé en ce qu'on utilise comme solvant organique

le dioxanne.

15. - Procédé selon la revendication 1 de préparation de composés de formule générale (I), qui

contiennent à la place de B, E et/ou A une chaine laté-

rale substituée par un hydroxyimino, caractérisé en ce qu'on fait réagir des composés de formule générale (I) o la chaîne latérale B, E et/ou A est substituée

par un groupe oxo, avec de l'hydroxylamine.

16. - Préparations médicamenteuses, en parti-

culier à action anti-hyperlipoprotéinémique, caractéri-

sées en ce qu'elles contiennent des composés de formule

générale (I) selon la revendication 1 ou leurs sels.

17. - Dérivés de benzimidazole substitués en 5 de formule générale (I) RB c') E o R représente un groupe alcoyle en C1 à C4, un

groupe phénylalcoyle contenant dans la frac-

tion alcoyle 1 à 4 atomes de carbone, un groupe benzoyle ou un groupe phénylsulfinyle, D forme avec A, B ou E une autre liaison carbonehétéroatome, et A dans le cas o R représente un groupe alcoyle en CI à C4, représente un groupe alcényle ou alcinyle ayant 3 ou 4 atomes de carbone, un groupe propyle substitué par un oxo- ou par des groupes carbalcoxy en C2 à C5, ou un groupe alcoyle en C1 à C4 substitué par le groupement -NR1R2 o: R1 et R2 représentent indépendamment l'un de l'autre un'hydrogène ou un groupe aleoyle en Cl à C4 ou forment ensemble un groupe,, -alcoylène ayant 4 ou 5 chbanonsD éventuelle- ment interrompu par un oxygène, et

A dans le cas o R a une autre significa-

tien qu'un groupe alcoyle en CI à C4, peut en outre représenter un groupe alcoyle en CI à C4, qui peut être mono- ou polysubstitué par

halogène, ou par un groupement de formule géné-

rale NMRiR2 (o la signification de R1 et R2 est la m&me que ci-dessus), ou par un groupe oxo, carboxyle, hydroxyle, hydroximino, phényle, halogénophényle, carbamoyle9 nitrile ou carbalcoxy en C2 à C5, o les substituante

qui sont liés par l'intermédiaire d'un hétàro-

atome se trouvent sur un autre atome de carbone que celui qui est lié au soufre, et entre les symboles B et E l'un représente avec D une autre liaison

carbone-hétéroatome, tandis que l'autre repré-

sente un hydrogène ou forment ensemble avec A une chaine c, u -alcoylène en C2 ou C3, ou encore B et E représentent indépendamment l'un de l'autre un hydrogène ou un groupe alcoyle en C4 à C6 substitué en position. par un groupe oxo ou hydroximino,

3Ce l'un des symboles B ou E ayant cependant n6ces-

safrement une signification difféerente d'un hydrogène;

et les sels d'addition d'acide de ces composes.