CN86102738A - 新的含硫5-取代苯并咪唑衍生物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新的通式(I)的5-取代苯并咪唑衍生物及其与酸形成的盐。式(I)中各符号的意义如说明书中所述。通式(I)的化合物具有抗血脂蛋白过多症的作用，并能抑制血栓形成、动脉粥样硬化症以及血小板的聚集。

Description

本发明是关于新的含硫5-取代苯并咪唑衍生物。这些化合物能治疗血脂蛋白过多症。它们的通式为（Ⅰ）：
Figure 86102738_IMG7
（Ⅰ）式中
R为含有1-4个碳原子的烷基、在烷基部分含有1-4个碳原子的苯烷基、苯甲酰基或苯亚磺酰基。
D与A、B或E形成一个连续的碳-杂原子键。
A当R为1-4个碳原子烷基时代表含3或4个碳原子的烯烃或炔烃基、被带有2-5个碳原子的氧代基或烷酯基取代的丙基或一个由-NR1R2基团取代的带有1-4个碳原子的烷基;
其中R1和R2分别代表H或带有1-4个碳的烷基，或一起形成一个可能由氧中断的含有4或5个节链的α，ω-亚烃基。
A：当R不是含1-4个碳原子的烷基时，还可以代表由1个或多个卤素或-NR1R2基团（其中R1与R2与上述相同）取代的，或由氧代基、羧基、羟基、羟亚胺基、苯基、卤代苯基、氨基甲酰基、氰基或含有2-5个碳原子的烷酯基取代的含有1-4个碳原子的烷基，同时在取代时通过一个杂原子连接的取代基是在连接硫的另一个碳原子上。
B和E：其中的一个与D结合在一起代表一个连续的碳杂原子键，其中另一个可以是H或与A一起形成一个带有2或3个碳原子的α，ω-亚烃基键。
或者B和E分别代表H或在δ-位上被氧代基或羟亚胺基取代的含有4-6个碳原子的烷基。
符号B或E中无论如何应有一个是H，另一个则是其它基团。
本发明还涉及到通式（Ⅰ）的有关酸式盐化合物。最后论及到通式（Ⅰ）有关化合物的制备方法及其有关药物制剂。
治疗用的抗动脉粥样硬化剂，至今只有少数药物，而对其疗效评价还有争议。这种药物用于治疗其疗效甚微。至今认为病症的出现、发展和恶化可通过选择一种适当的饮食疗法来抑制。过去用药物制剂进行的第一批试验使胆固醇含量回降到原有水平。根据现代科学见解，这个标准远远不是唯一的标准，甚至对它的基本价值还提出了疑问。虽然出现了无数首批药物的基本结构，如安妥明[2-（4-氯苯氧基）异丁酸酯]，以及后来投入使用的药物制剂。
专业文献中发表了无数关于制备在硫原子上具有取代苯并咪唑啉-2-硫醇的衍生物的论述[J.Chem.Soc.3311-3315/1949/;J.Pharm.Soc.Japan    74.1365-1369/1954/，CA-Referat    49，15876b;Yakugaku    Zasshi    78，1378-1382/1958/，CA-Referat    53，8124h;Nauch    Doklady    Vysshei    Shkoly，Khim.i    Khim.Tekhnol.333-337/1959/，CA-Referat    54，510b;japanische    Patentschrift    10978/61，CA-Referat    58，13964h]。
印度现代科学杂志报道了噻嗪[3，2-a]苯并咪唑（Current    Sci.（Indien）32，454-455/1963/，CA文摘的专题报告59，15275h，以及Dopov    Akad.Nauk    RSP    Ser.B801/1975/），通过在2-位苯并咪唑-2-位-硫取代基为丁二酸的衍生物，可在日本公开特许里查到（Kokai）Nr.50/52065;化学文摘专题报告83，206268r）。
虽然提到的专利和文献中涉及到合成的可能性，但难于查到这方面的线索。本发明按照通式（Ⅰ）制得的化合物，具有药理作用。
本发明的新的按通式（Ⅰ）的含硫5-取代苯并咪唑衍生物，可根据本发明制备，其方法如下。
a）为了制备在通式（Ⅰ）的E位上是一个氢的化合物（式Ⅰ中B与D一起形成一条连续的碳-氮键，A和R的含义同上），使通式（Ⅲ）
（其中X代表卤原子、甲磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基，A的含义同上）的可以被取代的烷基卤代物、烯烃卤代物、炔烃卤代物、甲磺酸酯或对甲苯磺酸酯-需要时在酸结合剂存在下-与通式Ⅱ（其中R的含义同上）的5-取代苯并咪唑-2-硫酮反应;或
Figure 86102738_IMG8
b）为了制备在通式（Ⅰ）（其中B和D结合在一起形成碳氮键，R的含义同上，A代表由一个含有2-5个碳原子的烷氧羰基所取代的乙基）的E位上是一个氢原子的5-取代苯并咪唑的衍生物，在酸性介质中使通式（Ⅳ）
的丙烯酸的衍生物（其中A1代表一个含有2-5个碳原子的碳烷氧基）与通式（Ⅱ）（其中R的含义同上）的5-取代苯并咪唑啉-2-硫酮反应;或
c）为了制备在通式（Ⅰ）（其中B与D结合在一起形成碳-氮键，R的含义同上，A代表一个含有3或4个碳原子的烷基，从硫原子出发在第二个碳原子上被一个羟基所取代的烷基）的E位上是一个氢原子的5-取代苯并咪唑的衍生物，在碱性介质中使一个通式（Ⅴ）
Figure 86102738_IMG9
的环氧乙烷的衍生物（其中，A2代表甲基或乙基）与一个通式（Ⅱ）（其中，R的含义同上）的5-取代苯并咪唑啉-2-硫酮反应;或
d）为了制备在通式（Ⅰ）（其中，R的含义同上，A和D结合在一起形成一个碳-硫键，E代表一个由氧代基取代的含有4-6个碳原子的烷基）的B位上是一个氢原子的化合物，在一种酸性催化剂存在下，使一个通式（Ⅵ）
（其中，E1代表一个在1位上被氧取代的含有2-4个碳原子的烷基）的乙烯烷基酮的衍生物与通式（Ⅱ）（其中R的含义同上）的5-取代苯并咪唑-2-硫酮反应;或
e）为了制备在通式（Ⅰ）（其中R的含义同上，并且D与A结合在一起形成连续的碳硫键）的B和E位上有被氧代的含有4-6个碳原子的烷基的5-取代苯并咪唑啉-2-硫酮，在一种季铵碱存在下，使一个通式（Ⅵ）（其中E的含义同上）的乙烯烷基酮与通式（Ⅱ）（其中R的含义同上）的5-取代苯并咪唑啉-2-硫酮反应;或
f）为了制备在通式（Ⅰ）（其中R的含义同上，B与D结合在一起形成碳氮键，并且A代表1，2-二羧乙基）的E位上是一个氢原子的5-取代苯并咪唑的衍生物，使马来酸酐与通式（Ⅱ）（其中R的含义同上）的5-取代苯并咪唑啉-2-硫酮反应，并在酸性介质中将通式（Ⅶ）和（Ⅷ）的缩合产物的混合物水解;或
Figure 86102738_IMG10
g）为了制备通式（Ⅰ）（其中，B和D结合在一起形成一个连续的碳-氮键，A和B都代表一个α，ω-亚烃基，该基含有2或3个节链）的苯并咪唑衍生物，在酸结合剂存在下，使通式（Ⅸ）（其中X1和X2代表囟原子，A代表一个α，ω-亚烃基，该基含有2或3个节链）
的α，ω-二卤代烷与通式（Ⅱ）（其中R的含义同上）的5-取代苯并咪唑啉-2-硫酮反应，并且在需要时，使通式（Ⅰ）的5-取代苯并咪唑的衍生物（其中R、A、B、E和D的含义同上）通过酯化或酰亚胺化生成通式（Ⅰ）的其他化合物，并且（或者）用游离碱处理，使通式（Ⅰ）的化合物成盐，或以盐的形式出现的通式（Ⅰ）的化合物。
作为必要的起始原料，通式（Ⅱ）的苯并咪唑啉-2-硫酮可以用众所周知的方法（《有机合成》合订本，第4卷，569，/1963）从相应的含有碱性黄原酸盐的4-取代-1，2-二氨基苯的衍生物中得到。按本发明方法所使用的其它试剂是市售的，这些试验是长期以来就是为人们所熟悉的。
制备方法a）主要在有机溶液中进行，例如在低级醇中反应，反应温度在室温到150℃之间。为了在反应过程中结合游离酸，可以加入不同的酸结合剂，如氢氧化钾、醇钾、碳酸钾或碳酸氢钾，首先宁可不加酸结合剂，因游离酸和通式（Ⅰ）的相应化合物起反应。用这种方法制备通式（Ⅰ）的化合物，该化合物是通式（Ⅰ）的酸加成盐。从该酸加成盐中用强碱液进行处理，可以使碱从酸加成盐中游离出来，然后用一种有机溶剂从水溶液中萃取出来。作为强碱液优先使用0.1-2当量的碱性水溶液，水与有机溶剂是不能混溶的，可以优先考虑氯代烷，例如二氯甲烷或氯仿。意外地注意到与专业文献相反（J.Heterocycl    Chem.17，1255/1980），在与本发明有关的5-取代苯并咪唑啉-2-硫酮，例如发现含有4-卤代乙酰乙酸乙酯在脱水条件下不环化，而是在脱囟化氢的条件下进行S-烷基化。
制备方法b）、d）、e）和f）是在化学上看作烷基化加成，对烷基化加成有这样的看法，它是一种亲核加成，是一个显示足够标准的碳碳双键的试剂。作为一个显示足够活性的碳碳双键的试剂，按本发明在制备方法b）中被应用于通式（Ⅳ）的丙烯酸衍生物（酯、酰胺和腈），按制备方法d）被应用于通式（Ⅵ）的乙烯烷基酮，以及按制备方法f）被应用于马来酸酐。如果加入作为上述提到的酸衍生物中的一个试剂，这样就在硫原子上发生取代，同时在使用乙烯烷基酮时（取决于反应的条件），就转变成通式（Ⅱ）的苯并咪唑啉-2-硫酮的衍生物，在一个或两个氮原子上进行烷基化。也可在使用马来酸酐时，第一步进行S-烷基化，第二步环上的氮原子被生成的2-苯并咪唑基-2-硫代琥珀酸酐酰化。如上所述，希望得到在5-位上的取代物也涉及到两个羧基的两个产物。在反应中所产生的四个不同的三环产物，分别用通式（Ⅶ）和（Ⅷ）来加以说明。括号表明与取代基R的位置有关，还与异构体混合物有关。对于生成的通式（Ⅰ）的最终产物来说，是不重要的，因为在水解时生成的混合物中，从全部四个化合物也能生成同样的最终产物。
要了解用乙烯烷基酮在氮上进行烷基化的已知专业文献（Ukr.Khim.Zs.）41，759/1975/，化学文献专题报告83，147426）是不可能的，只有在无催化剂或有微量酸性催化剂以及在制备方法e）中存在一种季铵碱的条件下，才能进行一元烷基或二元烷基化反应。能够作为季铵碱应用的例如有苄基三甲基氢氧化铵（三通B）。
按照制备方法c）用一个通式（Ⅴ）的环氧乙烷的衍生物在碱性介质中进行烷基化。例如用一个醇化物（作为一个碱性介质的保证试剂）可以优先取代通式（Ⅱ）的苯并咪唑啉-2-硫酮，以及同时产生的阴离子与通式（Ⅴ）中相应的环氧乙烷衍生物进行反应。
进行烷基化的另一个途径是通过制备方法g），在制备方法g）中也可以用通式（Ⅸ）里的α、ω-二卤代烷进行烷基化反应。烷基化既可以在硫原子上，也可在氮原子上进行，并能得到通式（Ⅰ）的三环化合物，与制备方法a）一样，主要是在相同条件下进行的，所不同的是第二步在氮原子上进行烷基化时，至少要有一个等当量的碱。
按本发明得到的通式（Ⅰ）的化合物能够借助于一般的化学反应取代，生成通式（Ⅰ）的另一种化合物。得到的一个或两个氧代的化合物可以被取代，例如通过用羟胺取代转变成含有羟亚胺基肟的衍生物。从一个羟基所得到的这些化合物与囟化剂反应，可以获得相应的囟化衍生物，酯化羧基所得到的一个衍生物通过皂化转变成一种游离的羧基化合物是可以取代的，并且以盐的形式所产生的这些化合物可以借助于碱生成游离碱。也可以从这些游离碱与酸反应生成盐。从一个游离羧基所得到的通式（Ⅰ）的化合物，同样能用碱转变成盐而被取代。
为了形成盐，必须把所有这些酸或碱加入，使其最终产物易于分离、提纯或便于在制药学上的应用。为了生成盐，下列有机的和无机的酸和碱都可以考虑，例如囟化氢，如盐酸，无机含氧酸例如硫酸、磷酸，有机酸例如醋酸、柠檬酸、苹果酸、酒石酸、间甲苯磺酸、对甲苯磺酸，无机碱例如氢氧化钠、氢氧化钾、磺酸钠、磺酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾，有机碱如二环己胺等等。
通式（Ⅰ）的本发明化合物及其生理学上可混溶的盐，可以借助于常用的载体材料、延展材料和辅助材料、稳定剂、用于调节渗透压的添加剂、调节口味与气味剂（溶剂，表面活性剂、溶媒）制成固体、液体或本固体的药制剂，作为固体制剂应该提到的有药片、糖衣药丸、药丸、药粉胶囊。作为流体制剂口服液体和注射制剂（溶剂、悬浮剂、乳化剂）都可以考虑。属于半固体制剂，例如有润肤膏、软膏和冻胶。
药物配制主要是由给药单位规定的，即每个单位（药片、糖衣药丸、囊、注射针剂等等）含有一个一次用的剂量或几倍的或一半、1/2或1/4等等。
一次给药的剂量取决于不同的因素，例如取决于病人的反应能力和敏感性，还取决于病人的体重及其治疗时的的健康状况好坏、治疗时间的长短以及其它各种因素等等，一般来说，每日的剂量在1-1000毫升/公斤和按需要分配给多少剂量。每一个剂量的给药方式和次数，看病的医生根据他的专业知识是很容易确定的。
这种对治疗血脂蛋白过多症有效的通式（Ⅰ）的苯并咪唑的衍生物，它与已有的专业领域应用的化合物是无关的。这种药物在本专业领域里的应用是新的。安妥明在药理学的表里只是出于类比的原因才列出的，实际上是不应该列出的，因为通式（Ⅰ）的化合物结构和安妥明很相似。
在药理学的成果报告中，每个化合物用编号表示，其编号与对应的实例如下所示。
编号    实施例    编号    实施例
02000058    31    0200086    33
0200131    34    0200427    29
0202002    26    0202154    22（.HBr）
0202367    19    0202377    18
0202479    22（.HCl）    0202647    13
0203323    36
动脉粥样硬化是一种进展缓慢的过程，其主要特征是血浆的类脂化合物的组份（例如胆固醇）在血管壁伤物处积聚，这个过程是通过血管壁的内皮层的损伤处引起的。在损伤部位血小板粘附和释放出不同的生物活性物质，通过其作用使血管壁的平滑肌的细胞开始增生。随着这种损伤血壁管的正常功能停止而产生障碍，以及血浆的成分（例如脂蛋白、胆固醇）开始渗入到血管壁深层[《动脉粥样硬化（症）》，229-311/1981/]。
就脂蛋白而言，对胆固醇的最大部分的脂蛋白、一种低密度的动脉粥样硬化的脂蛋白（LDL）以及-根据流行病原的报告-所产生的一种保护性的高密度（HDL）脂蛋白感兴趣[《柳叶刀》，16-19，/1975/]。
综上所述，一方面凝血因子参与这个过程，另一方面脂类化合物成分及脂蛋白成分也参与这个过程。与此同时，要努力去发现对脂蛋白含量产生有利影响的化合物，即凝血酶原LDL的含量下降和提高保护性的HDL-胆固醇的含量，液化合物还同时显示抗聚集作用。
汉诺威市的雄性大白鼠体系140-160克，给这些鼠喂7天饲料，饲料中含有1.5%胆固醇、0.5%食盐和5%硬脂肪[Schurr，P.E.，Schultz，J.R，Day，D.E.：《动脉粥样硬化药物的发现》，出版者：C.E.Day，Plenum印刷，纽约215/1976/和Acta    Pharm.Hung.，49，182/1979/]。在这期间血的全部胆固醇含量升高到其正常值200-250%，HDL-胆固醇的成分恢复到45-50%。将这些鼠分组，每组6只。从第四天开始添加胆固醇，其口服喂养剂量在一个或两个剂量里直到试验结束的第7天为止。还在不给饲料的情况下，让这些鼠再存活18小时，然后用乙醚麻醉杀死，使其血流尽。把这些血用离心机进行分离，在血清里可以确定下列数据：按贝克量胆固醇的总含量和HDL-胆固醇，用酶进行试验;按范·汉德尔的甘油三酸酯的试验[J.Lab.：Clin.Med.41，486/1953/]，这两个量LDL+VLDL的比浊法[Schurr，P.E.，Schultz，J.R.，Day，D.E.：《动脉粥样硬化药物的发现》，出版者：C.E.Day，Plenum印刷，纽约215/1976/]。用一种精密计时器-测速计-聚集计联用仪测定体外凝血细胞丰富的人体血浆的抑制聚集作用。该聚集作用被ADP、肾上激素、胞原或花生酸溶解。这种抑制类脂化合物的过氧化作用是用硫代巴比土酸在洗过的人的血小板（即凝血细胞）悬浮体里测定的，在上述情况下，类脂化合物的过氧化作用是通过N-乙基顺丁烯二酰亚胺溶解出来的[《药物研究》（Arzneimittel-Forschung）29，981/1979/]。
在体内进行试验的结果列于表1和表2中。在通式（Ⅰ）的这些化合物里，发现有若干化合物对用胆固醇喂养的鼠的血液中脂蛋白成分产生有利的影响。一方面血清里的类脂化合物成分下降，另一方面保护性的HDL-胆固醇的含量上升。
表2
化合物编号    剂量（毫克/    胆固醇百    甘油三酸    LDL+    HDL
公斤）    分含量    酯的变化    +VLDL
（口服）
血清
0200058    30.0    -14.0    +1.0    -19.4    +30.0
100.0    -10.6    +12.8    -9.4    +44.9
0200086    30.0    -26.0    -24.9    -22.1    -35.0
100.0    -35.4    -27.2    -24.8    +19.4
0200131    30.0    -17.4    -18.8    -17.5    +10.0
100.0    -16.9    -25.4    -5.9    +57.0
0200060    30.0    -13.2    -28.5    -4.3    -43.9
100.0    -27.8    +8.1    -16.1    -43.9
0200427    30.0    -45.5    -63.5    -58.2    -17.7
100.0    -51.7    -67.2    -54.4    -12.1
0202002    30.0    -22.0    +27.8    -3.8    -16.9
100.0    -68.0    -29.4    -55.8    -16.9
0202154    30.0    -34.5    -30.0    -38.1    -27.0
100.0    -49.3    -25.3    -57.5    +71.3
0202377    30.0    -36.5    +58.0    +1.0    -13.5
100.0    -52.4    +115.7    +14.5    +61.2
0202367    30.0    -37.4    -19.0    -45.2    +47.1
100.0    -42.6    -16.1    -50.7    +26.0
0203232    30.0    -32.1    +29.3    -27.6    +26.8
100.0    -48.6    -18.3    -45.9    +6.8
安妥明    100.0    -24.7    -20.0    -17.2    -20.0
如表1所示，一个这样的化合物例如编号为0200058，该化合物在剂量氧化作用的抑制而得到证实;在这个试验里中等抑制浓度为24μM。
该化合物的急性毒性，分别通过雌雄的家鼠与田鼠进行了口服试验。观察延续14天。在家鼠身上急性LD50超过960毫克/公斤，在田鼠身上超过2000毫克/公斤。
综上所述，通式（Ⅰ）的这些化合物对病态的脂蛋白的型式产生有利的影响，粥样硬化的脂蛋白的浓度下降和在梗塞时起重要保护性的HDL-胆固醇的含量升高。此外，HDL-胆固醇抑制聚集作用以及类脂的过氧化作用。HDL-胆固醇的作用都超过对照物安妥明的作用。
本发明根据下列实施例做进一步说明，但并不限于这些实施例。在实实施例中指出的IR光谱被溴化钾（K Br）所吸收，为此需要使用Perkin-Elmer 257型的分光光度计。被测试的最大范围用波数表示，同时在括号内逐个加以说明，通过这些基团产生极大值。精确度是±5-8cm-1。
在频率为60MHz时核磁共振光谱用Varian EN-360型的仪器吸收。按缩略语在括号中写出溶剂的化学式。化学位移值用ppm表示，峰值的形式用国际通用的缩略语表示，并分别在括号中写出结构单体，结构单体的存在通过峰值加以证实。数据的精确度为±0.1ppm.。DM SOd6代表重氢二甲亚砜。
实施例1
2-[2-（1-哌啶基）乙硫基]-5-甲基苯并咪唑二盐酸盐
将4.87克（30毫摩尔）5-甲基苯并咪唑啉-2-硫酮、6.54克（35.5毫摩尔）2-（1-哌啶基）乙基氯化物盐酸盐、2.78克（33毫摩尔）碳酸氢钠和60毫升甲醇组成的混合物在搅拌下加热6小时。然后，滤掉其中的无机盐，滤液进行蒸发，并且通过加入乙酸乙酯和含盐酸的乙酸乙酯，标题化合物就分离出来。产量：9.32克（90%），熔点：229～230℃，用乙醇进行重结晶，熔点不改变。
元素分析值：C15H23Cl2N3S（M＝348.33）
计算值，%：N 12.06，S 9.21，Cl-20.36
实验值，%：N 12.31，S 9.11，Cl-20.51
IR（KB）：ν＝3600～3300（OH++ NH），3150～2100（NH），1610（C＝N），795（芳烃H变形振动）cm-1
NMR（D2O）：δ＝2.0b（C-CH2）3C，3.8m（+ N-CH2），2.5s（Ar-CH3），7.4m（Ar-H），～3.1b（S-CH2）ppm。
实施例2
5-甲基-2-[2-（2，3，5，6-四氢-1，4-噁嗪-4-基）-乙硫基]苯并咪唑二盐酸盐。
将4.11克（25毫摩尔）5-甲基苯并咪唑啉-2-硫酮、5.58克（30毫摩尔）N-（2-氯乙基）吗啉盐酸和2.55克（30.3毫摩尔）碳酸氢钠组成的混合物在乙醇中加热6小时。然后蒸发反应溶剂，加入以1.1克氢氧化钠溶于10ml水的溶液和20ml二氯甲烷振荡萃取。将这个液相彼此分离。上述振荡萃取操作重复进行两次。合并有机相蒸发溶剂，由残留物和盐酸的乙酸乙酯生成盐。得到标题化合物8.28克（94.5%），熔点250～251℃，能从乙醇中结晶。
元素分析值：C14H21Cl2N3O3S（M＝350.31）
计算值，%：C    48.00，H    6.04，N    12.00，S    9.15
实验值，%：C    48.25，H    6.17，N    12.28，S    9.11
IR（K Br）：ν＝3200～2100（+ N-H），1610（C＝N），1080（C-O-C）
NMR（D2O）：δ＝2.5s（Ar-CH3），3.5～4.2m（CH2-K），7.4m（Ar-H）ppm。
实施例3
2-[（3-氨丙基）硫基]-5-苄基苯并咪唑二盐酸盐
将6克（25毫摩尔）5-苯甲基咪唑啉-2-硫酮和3.9克（30毫摩尔）3-氯丙胺盐酸盐以及2.55克（30.3毫摩尔）碳酸氢钠混合在一起，按实施例2所述方法进行操作。滤掉溶液中的无机盐。未反应的苯并咪唑啉硫酮（2.85克）从滤液中结晶出来，蒸发滤液得到残留物。按实施例2所描述的方法进行操作，加入烧碱水溶液和二氯甲烷反复萃取，蒸发有机相溶剂，并使之与盐酸异丙醇反应生成盐酸化物。标题化合物的熔点是212～216℃。
IR（K Br）：ν＝3200～2100（+ N-H），1610（C＝N），1595（芳烃骨架结构），778，730，695（芳烃H变形振动）cm-1
NMR（CDCl+ 3DMSOd6）：δ＝2.2t（C-CH2-C），3.1b（S-CH2），3.8t（N-CH2），4.1s（Ar-CH- 2Ar），7.2-7.6m（Ar-H），8.4bx（NH）ppm。
实施例4
5-苄基-2-[2-（1-哌啶基）-乙硫基]苯并咪唑及其二盐酸盐
取6克（25毫摩尔）5-苯甲基苯咪唑啉-2-硫酮、5.52克（30毫摩尔）2-（1-哌啶基）乙基氯化物盐酸盐以及2.55克（30.3毫摩尔）碳酸氢钠的混合物，按实施例2所描述的方法进行操作，然后蒸发反应混合物。按实施例2的方法进行操作，蒸发掉二氯甲烷溶剂，向残留物中加入30ml乙酸乙酯溶剂，过滤析出的碱（4.6g＝53.3%），并用10倍体积的乙腈重结晶。
熔点：107℃。
元素分析值：C21H25N3S（M＝351.49）
计算值，%：N    11.95，S    9.12
实验值，%：N    12.16，S    9.64
由盐酸异丙醇形成的二盐酸的熔点为228～230℃
元素分析值：C21H27Cl2N3S（M＝424.42）
计算值，%：C    59.42，H    6.41，Cl    16.7，N    9.9，S    7.55
实验值，%：C    59.62，H    6.10，Cl    16.43，N    9.75，S    7.18
IR（K Br）：ν＝3200～2300（N-+ H），1610（C＝H），1592（芳烃骨架结构），1270（S-CH2），2770（N-CH2），778，736，700（芳烃H变形振动）cm-1
NMR（CDCl3）：δ＝1.7b[C-（CH2）3-C]，2.5-3.5m（S-CH2，N-CH2），4.1s（Ar-CH- 2Ar），6.8-7.4m（Ar-H）ppm。
实施例5
5-苄基-2-[2-2，3，5，6-四氢-1-噁嗪-4-基）乙硫基]苯并咪唑及其二盐酸盐
将6克（25毫摩尔）5-苄基苯并咪唑啉-2-硫酮、5.58克（30毫摩尔）（2-氯乙基）吗啉盐酸盐和2.55克碳酸氢钠组成的混合物在40毫升乙醇中加热5小时。然后滤去无机盐，蒸发滤液并用30毫升的乙酸乙酯萃取滤液。得到标题化合物的游离碱，产量为7.31克，熔点：150℃。
元素分析值 C20H23N3O S（M＝353.46）
计算值，%：C    67.95，H    6.55，N    11.88，S    9.07
实验值，%：C    67.71，H    6.9，N    12.06，S    8.97
IR（K Br）：ν＝3200～2300（N-H），1610（C＝H），1110（C-O-C），1592（芳烃骨架结构），2800（N-CH2），1270（S-CH2），795，740，704（芳烃H变形振动）cm-1
NMR（CDCl3）：δ＝2.6-2.8m（N-CH2），3.2m（S-CH2），3.8m（O-CH2），4.0s（CH- 2Ar），6.8-7.4m（Ar-H）ppm。
二盐酸盐的熔点是224～225℃，可用正丁醇重结晶。
元素分析值：C20H25Cl2N3OS（M＝426.38）
计算值，%：C    56.33，H    5.91，Cl    16.63
实验值，%：C    56.79，H    6.1，Cl    15.98
实施例6
2-（2-二异丙氨-乙硫基）-5-苄基苯并咪唑磷酸酯
将6克（25毫摩尔（5-苄基-2-硫代苯并咪唑啉6克（30毫摩尔）、2-（二异丙氨）-乙基氯化物盐酸盐和2.55克碳酸氢钠所组成的混合物，在40毫升乙醇中加热5小时。滤掉无机盐，滤液按实施例2所描述的方法进行操作。用乙醇的磷酸溶液从有机相蒸发所得到的残留物里，生成标题化合物的盐，然后用95%的乙醇重结晶，其产物的熔点是194～195℃。
IR（K Br）：ν＝3700～2000（+ N-H+O-H），1615（C＝N），1085（PO4），1595（芳烃骨架结构），797，732，700（芳基H变形振动）cm-1
NMR（CDCl3）：δ＝1.5t（CH-CH3），3.4qa（CH3-CH2），3.8b（S-CH2），4.2b（N-CH2），4.0s（Ar-CH2-Ar），7.2-7.7m（Ar-H）ppm
实施例7
苯基-[2-（2-丙烯基硫基）苯并咪唑-5-基]甲酮盐酸盐
将6.55克（25.76毫摩尔）5-苯甲酸苯并咪唑啉-2-硫酮、2.45毫升烯丙基氯和40毫升乙醇所组成的混合物加热20小时，然后再添加2.45毫升烯丙基氯，继续加热5小时。冷却析出产物，标题化合物的产量为7.39克86.7%）。熔点：182～183℃（用异丙醇重结晶）。
元素分析值：C17H15Cl N2OS（M＝330.82）
计算值，%：C    61.71，H    4.57，Cl    10.71，S    9.69
实验值，%：C    61.53，H    4.57，Cl    10.7，S    9.87
IR（K Br）：ν＝3200～2000（+ N-H），1652（C＝O），1622（C＝C），1597（芳烃骨架结构），828，750，690（芳烃H变形振动）cm-1
NMR（CDCl3）：δ4.4d（S-CH2），5.2-6.3m（乙烯基），7.3-8.3m（Ar-H），13.5bx（NH）ppm。
实施例8
5-苯基亚磺酰基-2-（2-丙烯基硫基）苯并咪唑盐酸盐
将6.86克（25毫摩尔）5-苯基亚磺酰基苯并咪唑啉-2-硫酮和4.9毫升（60毫摩尔）烯丙基氯在50毫升乙醇中加热24小时。然后将反应液加乙腈振荡并萃取，蒸发有机溶剂，得到的标题化合物的产量为7.68克（87.55%），用乙醇重结晶，其产物的熔点为168℃
元素分析值：C16H15Cl N2OS2（M＝350.88）
计算值，%：C    54.76，H    4.3，S    18.27
实验值，%：C    54.52，H    4.18，S    18.01
IR（K Br）：ν＝3100～2000（+ N-H），1630（C＝C），1183（S＝O），1600（芳烃骨架），816，750，690（芳烃H变形振动）cm-1
NMR（DMSOd6）：δ＝4.2d（S-CH2），5.0-5.6m（×CH2），5.6-6.2m（×CH），7.5-8.2m（Ar-H）ppm。
实施例9
2-（2-二异丙氨基乙硫基）-5-甲基苯并咪唑
取6.16克（37.5毫摩尔）5-甲基苯并咪唑啉-2-硫酮和9克（45毫摩尔）2-（二异丙氨）乙基氯化物盐酸盐及3.52克（41.9毫摩尔）碳酸氢钠混合在一起，在60毫升乙醇中加热6小时。然后滤掉无机盐，滤液按实施例2的方法进行操作，不同的是水相再用二氯甲烷萃取。合并有机相，蒸发，残留物用47毫升乙酸乙酯重结晶，得到标题化合物6.65克（61%），熔点109～110℃。
元素分析值：C16H25N3S（M＝291.45）
计算值，%：C    65.93，H    8.65，    N    14.42，S    11.00
实验值，%：C    65.73，H    8.26，    N    14.43，S    10.75
IR（K Br）：ν＝3300～2100（N-H），1618（C＝N），1599，1580（芳烃骨架结构），800（芳烃H变形振动）cm-1
NMR（CDCl3）：δ1.1d（CH-CH3），2.4s（Ar-CH3），3.1m（CH，CH2-K），6.8-7.4m（Ar-H）ppm。
实施例10
2-（二甲氧基乙巯基）-5-苄基苯并咪唑二盐酸盐
取6克（25毫摩尔）5-苄基苯并咪唑啉-2-硫酮、4.32克（30毫摩尔）2-（二甲氨基）乙基氯化物盐酸盐和2.55克碳酸氢钠按实施例2操作，在乙醇中加热进行反应。然后过滤除去盐，滤液按实施例2的方法进行操作，蒸发有机相得到残留物，使之与盐酸乙醚生成盐。得到标题化合物8.15克（84.8%），用异丙醇重结晶，熔点204℃。
元素分析值：C18H23Cl2N3S（M＝384.36）
计算值，%：Cl    18.45，N    10.93，S    8.34
实验值，%：Cl    18.27，N    11.07，S    8.12
IR（K Br）：ν＝3200～2000（N-H），1613（C＝N），1596（芳烃骨架结构），1448（N-CH3变形），795，732，698（芳烃H变形）cm-1
NMR（D2O）：δ＝3.3s（N-CH3），3.5-4.1m（N-CH2，S-CH2），4.2s（Ar-CH- 2Ar），7.3-7.7m（Ar-H）ppm。
蒸发有机相的残留液，不用盐酸乙醚处理而用乙腈重结晶，得到标题化合物的游离碱。其熔点：100℃
实施例11
5-甲基-2-（2-丙炔基硫基）苯并咪唑
取4.11克5-甲基苯并咪唑啉-2-硫酮和2.3毫升炔丙基溴，在40毫升乙醇中加热2小时。在加热时产物的溴化氢逸出，蒸发反应混合物，并按实施例2所描述的方法进行操作。蒸发有机相得到残留物，用160毫升四氯化碳重结晶。得到标题化合物4.24克（84%），熔点：125℃。
元素分析值：C11H10N2S（M＝202.28）
计算值，%：C    65.31，H    4.98，N    13.85，S    15.85
实验值，%：C    65.12，H    4.68，N    13.75，S    15.97
IR（K Br）：ν＝3200～2200（N-H），3290（C-H），1618（C＝N），1603（芳烃骨架结构），797（芳烃H变形）cm-1
NMR（CDCl3）：δ2.2t（C-H），2.4s（Ar-CH3），4.0d（S-CH2），6.9-7.5m（Ar-H），9.8sx（N-H）ppm。
实施例12
5-苄基-2-（2-丙烯基硫基）苯并咪唑
取6克（25毫摩尔）5-苄基苯并咪唑啉-2-硫酮和2.3毫升炔丙基溴在40毫升乙醇中，加热3小时。蒸发反应溶剂，并将反应的残留物按实施例2的方法进行操作，将蒸发有机相所得到的残留物在20毫升甲苯中结晶。得到标题化合物4.53克（65.2%），熔点：190℃
元素分析值：C17H14N2S（M＝278.37）
计算值，%：C    73.34，H    5.07，N    10.07，S    11.52
实验值，%：C    73.21，H    5.40，N    9.92，S    11.72
IR（K Br）：ν＝3200～2200（N-H），3270（C-H），2120（C-C），1613（C＝N），1593（芳烃骨架），790，725，695（芳烃H变形）cm-1
NMR（CDCl3）：δ＝2.2t（C-H），3.9d（S-CH2），4.0s（Ar-CH- 2Ar），7.2s（C6H5-），6.9-7.5m（Ar-H/3/），11.8sx（N-H）ppm。
实施例13
2-（2-二甲氨基乙硫基）-5-甲基苯并咪唑
取4.11克（25毫摩尔）5-甲基苯并咪唑啉-2-硫酮、4.32（30毫摩尔）2-（二甲氨基）-乙基氯化物盐酸盐和2.55克碳酸氢钠，在50毫升乙醇中加热6小时。然后，过滤反应混合物，蒸发滤液，残留物按实施例2的方法进行操作。将蒸掉有机溶剂的残留物用石油醚结晶。得到3.81克2-（2-二甲氨基乙硫基）-5-甲基苯并咪唑，其熔点是103℃。用乙腈重结晶后熔点不变。
元素分析值：C12H17N3S（M＝235.35）
计算值，%：C    61.24，H    7.28，N    17.85，S    13.63
实验值，%：C    61.15，H    7.06，N    17.74    S    13.43
IR（K Br）：δ＝3300-2200（N-H），1435（N-CH3变形），1600（芳烃骨架），1698（C＝N），800（Ar-H变形）cm-1
NMR（CDCl）：δ＝2.4s（N-CH3），2.5s（Ar-CH3），2.8s（S-CH2），3.2m（N-CH2），6.8-7.5m（Ar-H），12x b（N-H）ppm。
实施例14
5-甲基-2-（2-丙烯基硫基）苯并咪唑
取4.11克（25毫摩尔）5-甲基苯并咪唑啉-2-硫酮和2.45毫升烯丙基氯在乙醇中加热一小时以上。然后蒸发反应混合物并将残留物按实施例2描述的方法进行操作。蒸发有机相得到残留物，将其用7毫升乙腈重结晶。得到标题化合物3.29克（64.66%），熔点是128℃。
元素分析值：C11H12N2S（M＝204.3）
计算值，%：C    64.66，H    5.92，N    13.72
实验值，%：C    64.27，H    5.95，N    13.91
IR（K Br）：ν＝3200-2200（N-H），1620（C＝C+C＝N），982，920（-CH＝CH2），1518（芳烃骨架），800（芳烃H变形）cm-1
NMR（CDCl3+DMSOd）：δ＝2.5s（Ar-CH3），3.9d（S-CH2），5.2m（＝CH），6m（-CH），6.9-7.5m（Ar-H），11.7x b（N-H）ppm。
实施例15
5-苄基-2-（甲硫基）-苯并咪唑
取6克（25毫摩尔）5-苄基苯并咪唑啉-2-硫酮和1.88毫升碘代甲烷，在50毫升乙醇中加热一小时以上。然后，蒸发反应混合物，残留物按实施例2所描述的方法进行操作，蒸发有机相得到残留物，将其用乙腈结晶。得到标题化合物5.23克（82.36%），熔点139℃。
元素分析值：C15H14N2S（M＝254.35）
计算值，%：C    70.82，H    5.53，N    11.02
实验值，%：C    70.50，H    5.61，N    11.05
IR（K Br）：ν＝3200-2200（N-H），1620（C＝N），1600（芳烃骨架），820，734，700（芳烃H变形）cm-1
NMR（CDCl3）：ν＝2.7s（S-CH3），4.1s（Ar-CH- 2Ar），7.3s（C6H- 5），7.0-7.6m（Ar-H/3），10.5bx（N-H）ppm。
实施例16
5-苄基-2-（2-羟基-1-丙基硫基）-苯并咪唑
将4.8克（20毫摩尔）5-苄基苯并咪唑啉-2-硫酮和0.46克金属钠的醇溶液以及2毫升1，2-丙烯化氧混合在一起，加热5小时。然后，蒸发反应混合物，并加入50毫升苯和20毫升碳酸氢钠溶液。水相每次用10毫升苯振荡萃取两次。合并有机相蒸发，将残留物用硝基甲烷结晶。标题化合物的熔点是115℃。
元素分析值：C17H18N2OS（M＝298.4）
计算值，%：C    68.42，H    6.08;N    9.39
实验值，%：C    68.36，H    5.80;N    9.14
IR（K Br）：ν＝3300-2200（N-H+O＝），1627（C＝N），1602，1580（芳烃发骨架），822，738，700（芳烃H变形），1280（S-CH2变形）cm-1
NMR（CDCl3+DMSOd6）：δ＝1.4d（C-CH3），3.3t（C-CH2），4.0s（Ar-CH2-Ar），4.2m（-CH-），6.8-7.2m（Ar-H），8x b（O-H+N-H）ppm。
实施例17
5-苄基-2-（2-羟乙硫基）-苯并咪唑
取5.75克（24毫摩尔）5-苄基苯并咪唑啉-2-硫酮、1克氢氧化钠溶于81毫升水的溶液和2毫升（30毫摩尔）2-氯乙醇在30毫升乙醇中加热回流1小时。然后，蒸发反应混合液，残留物在水和二氯甲烷之间，分离水相用二氯甲烷反复振荡萃取，以及合并有机相进行蒸发。蒸发残留液在乙醚里固化，然后过滤，用乙酸乙酯重结晶。得到标题化合物4.63克（68.1%），熔点是108～109℃。
元素分析值：C16H16N2OS（M＝284.38）
计算值，%：N    9.85
实验值，%：N    9.72
IR（K Br）：ν＝3300-2100（N-H，O-H），1622（C＝N），1227（S-CH2变形），1600，1582（芳烃骨架），777，731，698（芳烃H变形）cm-1
NMR（DMSOd6）：δ＝3.4t（S-CH2），3.8t（O-CH2），3.2-4.0bx（O-H+N-H），4.1s（Ar-CH2-Ar），6.9-7.7m[Ar-H/3/1]，7.4s（C6H5-）
实施例18
5-苄基-2-（3-羟丙硫基）苯并咪唑
取12.02克（50毫摩尔）5-苄基苯并咪唑啉-2-硫酮、4.72毫升3-氯代-1-丙醇和2.0克（50毫摩尔）氢氧化钡的水溶液，在乙醇中，按实施例18所叙述的方法进行操作。用类似的方法处理反应混合物。得到标题化合物9.76克（65.4%），熔点是103～105℃。
元素分析值：C17H18N2OS（M＝298.4）
计算值，%：N    9.39，S    10.75
实验值，%：N    9.61，S    10.52
IR（K Br）：ν＝3300-2000（O-H，N-H），1626（C＝N），1270（S-CH2），1603，1582（芳烃骨架），803，785，740，700（芳烃H变形）cm-1
NMR（CDCl3）：δ＝1.9m（C-CH- 2C），3.5t（S-CH2），3.8t（O-CH2），4.1s（Ar-CH- 2Ar），7.0-7.5m[Ar-H/3/]，7.3s（C6H5-），8.4sx（O-H+N-H）。
实施例19
3，4-二氢-8-苄基-2H-1，3-噻嗪并[3，2-a]苯并咪唑
取12.02克（50毫摩尔）5-苄基苯并咪唑啉-2-硫酮、5.32毫升（60毫摩尔）1-溴-3-氯丙烷和2氢氧化钠溶于6毫升水中的溶液，在醇中加热进行反应。混合物不再进行碱化反应之后（溴百里蓝）重新加入与酸结合剂4.2克（50毫摩尔）碳酸氢钠。反应时间大约3小时。滤出无机盐，蒸发滤液，残留物用一份乙醇与乙酸乙酯的比例为1∶1的混合溶液进行处理。再过滤掉析出的盐，蒸发滤液，并在过滤器上洗涤，用乙酸乙酯使残留物结晶。得到14.2克粗的3，4-二氢-8-苄基-2H-1，3-噻嗪[3，2-a]苯并咪唑。用丁醇重结晶后，得到标题化合物12.8克（92%），熔点是145～147℃。
元素分析值：C17H16N2S（M＝280.41）
计算值，%：C    72.81，H    5.75，N    9.99
实验值，%：C    73.18，H    5.34，N    10.45
IR（K Br）：ν＝1620（C＝N），1265（S-CH2变形），1602，1580（芳烃骨架），795，750，702（Ar-H变形）cm-1
NMR（CDCl3）：δ＝2.5m（C-CH- 2C），3.2t（S-CH2），4.1m（N-CH2），4.2s（Ar-CH2），6.9-7.5m（Ar-H）ppm。
实施例20
2-丁硫基-5-苄基苯并咪唑氢溴酸盐
取12.02克（50毫摩尔）5-苯基苯并咪唑啉-2-硫酮和6.3毫升丁基溴，在乙醇中加热到原料化合物消失为止。蒸馏溶剂并得到从一份乙醇与乙醚的混合溶液中结晶出来的标题化合物。所得标题化合物为14.56克（77.2%），熔点是144～145℃。
元素分析值：C18H21Br N2S（M＝377.37）
计算值，%：C    57.29，H    5.62，N    7.42
实验值，%：C    57.25，H    5.64，N    7.27
IR（K Br）：ν＝3200-2200（+ N-H），1618（C＝N），1603（芳烃骨架），796，732，698（Ar-H变形）cm-1
NMR（CDCl3）：δ＝0.9t（C-CH3），1.6b（C-CH- 2C），3.6t（S-CH2），4.1s（Ar-CH2-Ar），7.2-7.9m（Ar-H），13x b（N-H）ppm。
实施例21
5-苄基-2-（2-丙烯基硫基）苯并咪唑氢溴酸盐、盐酸盐及其游离碱。
取12克（50毫摩尔）5-苄基苯并咪唑啉-2-硫酮和4.5毫升（60毫摩尔）烯丙基溴，在醇溶液中加热到可以证明不再有苯并咪唑为止（大约1～2小时）。蒸发溶液，加入30毫升乙酸乙酯，并过滤析出的结晶物质。粗产物（15.1克;83.2%）用丁醇重结晶。得到13.5克（74.3%）5-苄基-2-（2-丙烯基硫基）苯并咪唑氢溴酸盐，熔点事141～142℃。
元素分析值：C17H17Br N2S（M＝361.32）
计算值，%：C    56.52，H    4.75，N    7.75，S    8.88
实验值，%：C    56.28，H    4.62，N    7.79，S    8.45
IR（K Br）：ν＝3350（N-H），3200-2000（N-H），1620（C＝C+C＝N），1600，1582（芳烃骨架），9.28（-CH＝CH2），785，726，700（芳烃H变形）cm-1
NMR（CDCl3/DM SOd6）：δ＝4.1s（Ar-CH2-Ar），4.3d（S-CH2），5.1-6.2m（-CH＝CH2），7.2s（C6H5-），7.7d（Ar-H/3/），11x b（N-H）ppm。
用同样方法制备盐酸盐，可以用烯丙基氯代替烯丙基溴，其盐酸盐的熔点是120～122℃。
为了制备游离碱，用5.66克（15毫摩尔）氢溴酸和0.62克氢氧化钠溶于15毫升水的溶液以及50毫升二氯甲烷混合在一起进行搅拌。这些相彼此分离，水相用20毫升二氯甲烷反复两次进行振荡萃取。合并有机相，蒸发，其残留物用乙酸乙酯重结晶。得到3克（71.5%）5-苄基-2-（2-丙烯基硫基）苯并咪唑，熔点126～127℃。
元素分析值：C17H16N2S（M＝280.39）
计算值，%：S    11.43
实验值，%：S    11.18
IR（K Br）：ν＝3200-2200（N-H），1630（C＝C+C＝N），1600，1586（芳烃骨架），800，735，700（芳烃H变形）cm-1
NMR（CDCl3/DMSOd6）：δ＝3.9d（S-CH2），4.0s（Ar-CH2-Ar），5.0-6.1m（-CH＝CH2），7.1s（C6H5-），6.8-7.4m（Ar-H/3/）ppm。
实施例22
5-苄基-2-（2-氯代乙硫基）苯并咪唑盐酸盐
在一个由100毫升苯和10毫升乙腈组成的混合溶液中，将12.1克（40毫摩尔）5-苄基-2-（2-羟基乙硫基）苯并咪唑和5.15毫升亚硫酰氯进行反应。在气体发生停止后，蒸发反应混合物。在残留物中加入30毫升乙醇，并再进行蒸发，蒸发的残留物溶于乙酸乙酯，装柱，先用乙酸乙酯，然后用乙醇进行洗提。在第三个馏份中含有产物。得到标题化合物8.26克，熔点是140～145℃。
元素分析值：C16H16Cl2N2S（M＝339.28）
计算值，%：C    56.64，H    4.75，Cl    20.90
实验值，%：C    56.17，H    4.58，Cl    21.07
IR（K Br）：ν＝3200-2000（+ N-H），1620（C＝N），1598，1580（芳烃骨架），790，747，704（Ar-H变形振动）cm-1
NMR（CDCl3）：δ＝3.9t（S-CH2+Cl-CH2），4.1s（Ar-CH- 2Ar），7.3s（C6H5-），7.0-7.9（Ar-H/3/）ppm。
实施例23
S-（5-苄基-2-苯并咪唑基）-硫代乙酸乙酯
将0.46克（0.020克原子）金属钠溶于401毫升乙醇中。在醇溶液中加入4.8克（20毫摩尔）5-苄基苯并咪唑啉-2-硫酮。并在室温滴加2.4毫升溴代乙酸乙酯。在加热4小时以后，过滤掉盐，蒸发母液，在蒸发的残留物中加入60毫升石油醚。析出7.23克粗产物。粗产物通过在水中悬浮进行提纯。得到6.33克（97.1%）标题化合物，熔点为103℃。该化合物用甲醇结晶。
元素分析值：C18H18N2O2S（M＝326.41）
计算值，%：C    66.23，H    5.56，N    8.85，S    9.83
实验值，%：C    65.95，H    5.34，N    8.76，S    9.65
IR（K Br）：ν＝3200-2200（N-H），1727（C＝O），1625（C＝N），1200（C-O-C），1604，1583（芳烃骨架），826，734，697（芳烃H变形）cm-1
NMR（DMSO-d6）：δ＝1.1t（C-CH3），4.0s（Ar-CH2-Ar），4.1qa（O-CH2），4.2s（S-CH2），7.0-7.4m（Ar-H），12x b（N-H）ppm。
实施例24
2-[（5-苄基-2-苯并咪唑基）硫基]-1-（4-氯苯基）乙醇
取0.23克（0.010克原子）金属钠配制一份乙醇的醇溶液。在该溶液中加入2.4克（10毫摩尔）5-苄基苯并咪唑啉-2-硫酮和2.4克（10.2毫摩尔）4-氯苯甲酰溴。将反应混合物加热3小时，然后冷却。把析出的产物分离，用水洗涤游离溴化物。得到3.73克2-[（5-苄基-2-苯并咪唑基）硫基]-1-（4-氯苯基）乙酮，熔点为175℃，产物用大约5倍量的甲醇重结晶。
元素分析值：C22H17Cl N2OS（M＝392.91）
计算值，%：Cl    9.02，N    7.13，S    8.16
实验值，%：Cl    8.76，N    7.04，S    7.93
IR（K Br）：ν＝3200-2200（N-H），16.70（C＝O），1090（Ar-Cl），1590（芳烃骨架），823，735，700（芳烃H变形）cm-1
NMR（CDCl3/DMSOd6）：δ＝4.0s（Ar-CH- 2Ar），4.9s（S-CH2），6.6x b（N-H），7.2s（C6H5-），7.7m（Ar-H/7/）ppm。
实施例25
1-[（5-苄基-2-苯并咪唑基）硫基]-2-丙酮
为了配制由0.46克（0.20克原子）金属钠的乙醇溶液，在加热2.4克（10毫摩尔）5-苄基-2-苯并咪唑啉-2-硫酮并滴加2.4毫升（30毫摩尔）氯乙醇。将反应混合物加热1小时，然后蒸发，蒸发残留物用40毫升苯和20毫升氢氧化钠水溶液进行处理，使这些相互相分离，蒸发有机相。蒸发后的残留物用乙醚结晶。产物用异丙醇结晶，熔点是102℃。
元素分析值：C17H16N2OS（M＝296.38）
计算值，%：C    68.88，H    5.44，N    9.45，S    10.81
实验值，%：C    69.21，H    5.42，N    9.45，S    11.18
质谱数据：
分子量：296
基峰质量：253
主要碎片的质量：281，279，278，221，180，151，91。
实施例26
S-（5-苯甲酰-2-苯并咪唑基）-3-硫代戊酮酸乙酯盐酸盐
将12.7克（50毫摩尔）5-苯甲酰苯咪唑啉-2-硫酮和5.4毫升丙烯酸乙酯和100毫升冰醋酸的盐酸混合在一起进行搅拌。先形成一个溶液，然后析出大量的沉淀物。得到17.59克（90.2%）标题化合物，熔点是158～159℃。用二氧六环重结晶熔点不变。
元素分析值：C19H19Cl N2O3S（M＝390.89）
计算值，%：C    58.38，H    4.90，N    7.17，S    8.20，Cl    9.07
计算值，%：C    58.53，H    4.83，N    7.18，S    8.16，Cl    9.5
IR（K Br）：ν＝1720（酯-C＝O），1645（Ar C＝O），1615（C＝N），1595（芳烃骨架），1150（C-O-C），3200-2000（N-H），795，849，705（芳烃H变形）cm-1
NMR（重氢化的溶剂混合物）：δ＝1.2t（C-CH3），3.0t（CO-CH2-CH2），3.9t（S-CH2），4.1qa（O-CH2），7.2-8.3m（芳烃H），11x b（N-H）ppm。
实施例27
S-（5-苄基-2-苯并咪唑基）-3-硫代戊酮酸乙酸乙酯盐酸盐
将12克（50毫摩尔）5-苄基苯并咪唑-2-硫酮和5.4毫升（50毫摩尔）丙烯酸乙酯溶于100毫升冰醋酸盐酸中。搅拌反应混合物直到苯并咪唑衍生物消失为止（约需6小时）。然后蒸发反应混合物，残留物在乙醚中结晶得到17.44克（92.5%）的标题化合物，其熔点是127～128℃。
元素分析值：C19H21Cl N2O S（M＝376.91）
计算值，%：C    60.54，H    5.62，Cl    9.41，N    7.43，S    8.51
实验值，%：C    60.63，H    5.60，Cl    9.74，N    7.72，S    8.85
IR（K Br）：ν＝3200-2100（+ N-H），1720（C＝O），1193（C-O-C），1617（C＝N），1600（芳烃骨架），783，729，698（芳烃H变形）cm-1
NMR（CDCl3）：δ1.0t（C-CH3），2.9t（CO-CH2），3.9t（S-CH2），4.0s（Ar-CH2-Ar），4.1qa（O-CH2），7.2s（C6H5-），7.1-7.8m（芳烃H/3/）ppm。
实施例28
1-（5-苄基-2-硫代-1-苯并咪唑基）-3-丁酮
由16克（66.7毫摩尔）5-苄基苯并咪唑啉-2-硫酮和30毫升甲乙酮组成混合物搅拌25小时。然后，在减压（0.1-0.2巴（bar））下蒸馏出过量的酮。在残留物中加入50毫升异丙醇并进行蒸馏。将残留物溶于醇，结晶。过滤结晶物，先用乙腈，后用乙醇重结晶。即得到标题化合物，熔点为141～142℃。
元素分析值：C18H18N2OS（M＝310.41）
计算值，%：C    69.64，H    5.84，N    9.03，S    10.33
实验值，%：C    69.79，H    6.05，N    8.91，S    10.08
IR（K Br）：ν＝3300-2300（N-H），1695（C＝O），1627（C＝N），1598（芳烃骨架），788，741，694（芳烃H变形）cm-1
NMR（CDCl3+DMSOd6）：δ 2.1s（CO-CH3），2.9t（CO-CH2），4.0s（Ar-CH2-Ar），4.3t（N-CH2），6.8-7.5m（Ar-H）ppm。
实施例29
[1，3-二（3-氧代-丁基）-2-硫代-苯并咪唑-5-基]苯甲酮
由12.7克（50毫摩尔）5-基甲酰苯并咪唑啉-2-硫酮、75毫升甲基乙烯基酮和2滴40%甲醇的三通-B的溶液（苄基三甲基氢氧化铵，制备者：ROhm和Haas，Philadelphia，美国）加热2小时。在冷却时析出结晶。得到12.7克（64.4%）标题化合物，用400毫升甲醇重结晶后，其熔点是126～127℃，从母液中又得到2.2克相同质量的产物。
元素分析值：C22H22N2O3S（M＝394.49）
计算值，%：C    66.98，H    5.62，N    7.10，S    8.13
实验值，%：C    66.94，H    5.64，N    7.14，S    7.95
IR（K Br）：ν＝1710（脂肪酮），1640（芳香族酮），1597，1575（芳烃骨架），789，750，705（芳烃H变形）cm-1
NMR（CDCl3）：δ＝2.2s（CO-CH3），3.1t（CO-CH2），4.5t（N-CH2），7.3-7.9（Ar-H）ppm。
实施例30
1，3-二（3-氧代丁基）-5-苄基-2-硫代-苯并咪唑
由14.4克（60毫摩尔）5-苄基苯并咪唑啉-2-硫酮、45毫升甲基乙烯酮和2滴40%甲醇的三通-B的溶液（见实施例30）组成的混合物加热4小时，然后蒸发，蒸发的残留物立刻结晶出来。产物用200毫升乙醇重结晶，得到19.86克（87%）的标题化合物，其熔点为98～100℃。
元素分析值：C22H24N2O2S（M＝380.5）
计算值，%：C    69.44，H    6.36，N    7.36，S    8.43
实验值，%：C    69.76，H    6.68，N    7.18，S    8.54
IR（K Br）：ν＝1704（C＝O），1600（芳烃骨架），798，730，701（芳烃H变形）cm-1
NMR（CDCl+DMSOd6）：δ＝2.1s（CH3-C＝O），3.1t（CO-CH2），4.1s（Ar-CH2-Ar），4.5t（N-CH2），7.1-7.4m（Ar-H）ppm。
实施例31
1，3-二（3-羟亚氨基丁基）-5-苄基-2-硫代苯并咪唑
将按实施例31所得到的物质3.8克（10毫摩尔）在一个由60毫升乙醇和60毫升水组成的混合溶液中，在6.8克Na Ac·3H2O和3.5克羟胺盐酸盐存在情况下加热2小时。冷却后，过滤产物，用水洗，用50%的乙醇重结晶。得到3.73克标题化合物，熔点117～119℃。
元素分析值：C22H26N4O2S（M＝410.53）
计算值，%：C    64.36，H    6.38，N    13.65，S    7.82
实验值，%：C    64.10，H    6.30，N    13.48，S    8.11
IR（K Br）：ν 3600-2200（O-H），1655（C＝N），965（C＝S），1600，1585（芳烃骨架），788，728，700（芳烃H变形）cm-1
NMR（CDCl3+DMSOd6）：δ＝1.9s（-CH-CH3），2.5-3.0m（-CN-CH2），4.1s（Ar-CH2-Ar），4.5t（N-CH2），6.9-7.3m（Ar-H），10.1x b（N＝O-H）ppm。
实施例32
S-（5-苯甲酰基-2-苯并咪唑基）-2-硫代琥珀酸
将25.4克（100毫摩尔）5-苯甲酰苯并咪唑啉-2-硫酮和9.8克（100毫摩尔）马来酸酐在400毫升二氧六环中加热36小时。蒸发反应混合物，在过滤器上用乙醚洗涤残留物。得到31.41克的洗净物，它是一个接近等分子的混合物，即3-氧代-2H-噻唑并[3，2-a]苯并咪唑-2-基乙酸与2，3-二氢-4-氧代噻唑并[3，2-a]苯并咪唑-2-羧酸的混合物。
将17.32克该混合物加入到8克氢氧化钠溶于300毫升水的溶液中，在室温溶解。在酸化时，析出的标题化合物的产量是15.62克（85.8%）。将产物用50%乙醇重结晶后，其熔点是195～196℃。
元素分析值：C18H14N2O5S（M＝370.38）
计算值，%：C    58.37，H    3.81，S    8.66
实验值，%：C    58.75，H    3.74，S    8.97
IR（K Br）：ν＝3400-2000（O-H），1690（S＝O亚硫酰基），1650（C＝O酮羰基），1615（C＝N）1595（芳烃骨架），784，753，720（Ar-H变形）cm-1
NMR（DMSOd6）：δ＝3.0d（-CH2-），4.8t（-CH-），7.4-7.8（Ar-H）ppm。
实施例33
S-（5-苄基-2-苯并咪唑基）-2-硫代琥珀酸
将39.39克（164毫摩尔）5-苄基苯并咪唑啉-2-硫酮溶于300毫升的二氧六环的溶液中，加入16.08克（164毫摩尔）马来酸酐，然后加热42小时，蒸发二氧六环，残留物用乙醚进行研磨。从上述48.3克的残留物中得到接近于等分子的混合物，该混合物是3-氧代-2H-噻唑并[3，2-a]苯并咪唑-2-基乙酸和2，3-二氢-4-氧代噻唑并[3，2-a]苯并咪唑-2-羧酸。将19.99克的该混合物加入到9.4克氢氧化钠溶于200毫升水中的溶液内，放置16小时。酸化析出17.25克的标题化合物，将该化合物用750毫升50%的乙醇重结晶，其熔点是206～208℃。
元素分析值：C18H16N2O4S（M＝356.4）
计算值，%：C    60.66，H    4.53，N    7.86，S    9.00
实验值，%：C    61.43，H    5.23，N    7.98，S    9.23
IR（K Br）：ν＝3700-2100（O-H，N-H），1725（C-O），1222（C-OH），1595（芳烃骨架），860，799，734，702（芳烃H变形）cm-1
NMR（CDCl3+DMSOd6）：δ＝2.8-3.1m（CO-CH2），4.1s（Ar-CH2-Ar），4.6m（CO-CH-），7.1-7.7m（Ar-H），8.0b（OH+NH）ppm
实施例34
4-[5-甲基-2-苯并咪唑基）硫基]乙酰乙酸乙酯盐酸盐
取4.92克（30毫摩尔）5-甲基苯并咪唑啉-2-硫酮和4.05毫升4-氯代乙酸乙酯，在50毫升乙醇中加热6小时。过滤冷却时析出的物质，用60毫升乙腈重结晶。得到3.83克（39%）的标题化合物，其熔点是172℃。
元素分析值：C14H17Cl N2O3（M＝328.83）
计算值，%：Cl    10.78，S    9.75
实验值，%：Cl    10.92，S    9.51
IR（K Br）：ν＝3300-2200（+ N-H），1740（C＝O酯），1717（C＝O酮），1625（C＝N），1195（C-O-C），1585（芳烃骨架），803（芳烃H变形）cm-1
NMR（CDCl3）：δ＝1.2t（CH2-CH3），2.4s（Ar-CH3），3.5x b（CO-CH2-CO），4.1qa（O-CH2），4.7b（S-CH2），6.9-7.5m（Ar-H），11x b（N-H）ppm
在水溶液中通过添加等当量的碳酸氢钠从其盐酸盐中游离出碱。该碱用四氯化碳重结晶，其熔点是97～98℃。
元素分析值：C14H16N2O3S（M＝292.36）
计算值，%：C    57.51，H    5.52，N    9.58
实验值，%：C    57.27，H    5.36，N    9.70
IR（K Br）：ν＝3300-2200（N-H），1723（C＝O），1170（C-O-C），1578（芳烃骨架），802（芳烃H变形）cm-1
质谱：分子量292，基峰：177，主要碎片：246，218，204，163，145
实施例35
4-[5-苄基-2-苯并咪唑基）硫基]-乙酰乙酸乙酯盐酸盐
取7.2克（30毫摩尔）5-苄基苯并咪唑-2-硫酮和4.05毫升4-氯乙酰乙酸酯，在50毫升乙醇中加热7小时。将混合物置于冰箱中结晶。过滤析出的结晶（7.61克），用35毫升异丙醇重结晶，得到6.51克（53.6%）的标题化合物，其熔点是150～153℃。
元素分析值：C20H21Cl N2O3S（M＝404.92）
计算值，%：C    59.32，H    5.23，N    6.92，Cl    8.76
实验值，%：C    59.65，H    5.10，N    7.16，Cl    8.64
IR（K    Br）：ν＝3200-2200（N-H），1730（C＝O酯），1710（C＝O酮），1625（C＝N），1185（C-O-C），1592（芳烃骨架），812，720，696（Ar-H变形）cm-1
NMR（CDCl3）：δ＝1.1t（CH2CH3），3.5x b（CO-CH2-CO），3.9s（Ar-CH2-Ar），4.0qa（O-CH2），4.8b（S-CH2），6.9-7.5m（Ar-H），11x b（N-H）ppm。

Claims (17)

1、制备通式(Ⅰ)的5-取代苯并咪唑衍生物及其酸加成盐的方法：
在(Ⅰ)式中
R代表含有1-4个碳原子的烷基、在烷基含有1-4个碳原子的苯烷基、苯甲酰基或苯亚磺酰基；
D与A、B或E一起形成一个连续的碳-杂原子键；
A当R为1-4个碳原子的烷基时，代表含有3或4个碳原子的烯烃基或炔烃基、被氧代基或带有2-5个碳原子的烷酯基取代的丙基或一个由基团-NR1R2取代的带有1-4个碳原子的烷基；
其中R1和R2各自代表氢或带有1-4个碳原子的烷基，也可以是R1和R2一起形成由氧中断的带有4-5节链的α，ω-亚烃基；
A′当R代表的不是含有1-4个碳原子的烷基时，还可以代表被一个或多个卤素或通式为-NR1R2的基团(其中R1与R2的含义与上述情况相同)取代的，或被氧代基、羧基、羟基、羟亚胺基、苯基、卤代苯基、氨基甲酰基、氰基或含有2-5个碳原子的烷酯基取代的带有1-4个碳原子的烷基，同时在取代时，通过一个杂原子连接的取代基是在连接硫的另一个碳原子上；
B和E其中的一个与D结合在一起形成一个连续的碳-杂原子键，同时另一个代表氢或与A一起形成一个带有2或3个碳原子的α，ω-亚烃基；
B和E各自代表或在7-位上通过氧化或者羟亚胺基取代的带有4-6个碳原子的烷基，符号B或E中的一个必定是除氢以外的其它基团；
其特征在于：
a)为了生产通式Ⅰ中E位为氢的化合物(式Ⅰ中B和D一起形成一条连续的碳-氮键，A与B的含义同上)，使通式Ⅱ(其中R的含义如上)
Figure 86102738_IMG3
的5-取代苯并咪唑啉-2-硫酮，在需要时在酸结合剂存在下与一个可能被取代的通式(Ⅲ)
的烷烃卤代物、烯烃卤代物、炔烃卤代物或甲磺酸酯或对甲苯磺酸酯反应(式Ⅲ中的X代表卤原子、甲磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基，A的含义同上)；或
b)为了生产通式Ⅰ中(其中B与D结合在一起形成C-N键，R的含义同上，A代表由一个含有2-5个碳原子的烷氧羰基所取代的乙基)E位为氢原子的苯并咪唑衍生物，使通式Ⅱ(其中R的含义如上)的化合物在酸性介质中与通式(Ⅳ)
的丙烯酸衍生物(式Ⅳ中A1代表一个含有2-5个碳原子的碳烷氧基)反应；或
c)为了制备在通式(Ⅰ)(其中B与D结合在一起形成碳-氮键，R的含义同上，A代表一个含有3或4个碳原子，从硫原子出发在第二个碳原子上被一个羟基所取代的烷基)的E位上是一个氢原子的化合物，在碱性介质中使一个通式(Ⅱ)(其中R的含义同上)的苯并咪唑啉-2-硫酮与一个通式(Ⅴ)
Figure 86102738_IMG4
的环氧乙烷的衍生物(其中，A2代表甲基或乙基)反应；或
d)为了制备在通式(Ⅰ)(其中R的含义同上，A和D结合在一起形成一个碳-硫键，E代表一个由氧代基取代的含有4-6个碳原子的烷基)的B位上是一个氢原子的化合物，在酸性催化剂存在下，使一个通式(Ⅱ)(其中R的含义同上)的5-取代苯并咪唑啉-2-硫酮与一个通式(Ⅵ)
其中，E1代表一个在1-位上被氧取代的含有2-4个碳原子的烷基)的乙烯烷基酮的衍生物反应；或
e)为了制备通式(Ⅰ)的化合物，这些化合物在B和E位分别得到一个由氧代基所取代的带有4-6碳原子的烷基，而R的含义同上，并且B和A一起形成一个连续的碳-硫键，在季铵碱存在下，使通式(Ⅱ)(其中R的含义同上)的化合物与通式(Ⅵ)(其中E1的含义同上)的乙烯烷基酮反应；或
f)为了制备在E位上为氢的通式(Ⅰ)(其中的R的含义同上)的化合物，并且其中B与D一起形成一个碳氮键，A代表1，2-二羧乙基，使通式(Ⅱ)(其中R的含义同上)的化合物与马来酸酐反应，并使得到的通式(Ⅶ)的缩合产物的混合物在酸性介质中水解；或
Figure 86102738_IMG5
g)为了制备通式(Ⅰ)的化合物，在这些化合物里B与D形成一个连续的碳-氮键，A与E都代表含2或3个节链的α，ω-亚烃基，使通式为(Ⅱ)(其中R的含义同上)的化合物在酸结合剂中，与通式(Ⅸ)
(其中X1和X2代表卤原子，A代表含有2或3个节链的α，ω-亚烃基)的α，ω-二卤代烷反应；
并且在需要时，把得到的通式(Ⅰ)(其中R、A、B、E和D的含义同上)的5-取代苯并咪唑衍生物通过酯化或酰亚胺化使其生成通式(Ⅰ)的另一些化合物，并且(或者)用一个游离碱进行处理，使通式(Ⅰ)的化合物成盐，或生成通式(Ⅰ)的成盐化合物。
2、按照权利要求1中a）的方法，其特征在于，可从通式（Ⅲ）的化合物出发。在这些化合物里，A代表卤原子。
3、按照权利要求1中的a）或权利要求2的方法，其特征在于，反应在含有1-4个碳原子的醇中进行。
4、按照权利要求3的方法，其特征在于，可用甲醇或乙醇作为溶剂。
5、按照权利要求1中的a）和权利要求2-4的方法，其特征在于，可使用碱或碳酸氢盐作为酸结合剂。
6、按照权利要求1中的a）和权利要求2-4的方法，其特征在于，反应在不存在酸结合剂的添加物时进行。
7、按照权利要求1中的a）和权利要求2-6的方法，其特征在于，反应在温度为室温与150℃之间进行。
8、按照权利要求1中的b）的方法，其特征在于，反应在一个含有1-4个碳原子的有机酸和一个无机强酸存在下进行。
9、按照权利要求8的方法，其特征在于，使用醋酸作为有机酸，使用盐酸作为无机强酸。
10、按照权利要求1中c）的方法，其特征在于，反应在一个碱金属醇化物存在下，在含有1-4个碳原子的醇中进行。
11、按照权利要求1中d）的方法，其特征在于，在反应时，使用过量的通式（Ⅵ）的乙烯烷基酮作为溶剂。
12、按照权利要求1中e）的方法，其特征在于，使用氢氧化苄基三甲基铵作为季铵碱。
13、按照权利要求1中f）的方法，其特征在于，反应在一种有机溶剂中进行。
14、按照权利要求13的方法，其特征在于，将二氧六环作为有机溶剂使用。
15、按照权利要求1制备通式（Ⅰ）化合物的方法，这些化合物在B、E和（或）A位上有一个被羟胺取代的侧链，其特征在于，用羟胺与通式（Ⅰ）的在侧链B、E和（或）A被氧代基所取代的化合物反应。
Figure 86102738_IMG6
式（Ⅰ）中
R  代表含有1-4个碳原子的烷基、在烷基部分含有1-4个碳原子的苯烷基、苯甲酰基或苯亚磺酰基，
D  与A、B或E一起形成一个连续的氧杂原子键，
A 当R是带有1-4个碳原子的烷基时，代表含有3或4个碳原子的烯烃基或炔烃基、代表被氧代基或含有2-5个碳原子的烷酯基所取代的丙基或一个被基团-NR1R2所取代的含有1-4个碳原子的烷基，
其中R1和R2各自代表氢或含有1-4个碳原子的烷基，或一起形成可能被氧中断的含有4-5个节链的α，ω-亚烃基，
A 当R不是含1-4个碳原子的烷基时，还可以代表被一个或多个囟素或-NR1R2基团（其中R1与R2的含义同上）取代的或被氧代基、羧基、羟基、羟亚胺基、苯基、卤代苯基、氨基甲酰基、氰基或含有2-5个碳原子的烷酯基取代的含有1-4个碳原子的烷基，同时在取代时通过一个杂原子连接的取代基是在连接硫的另一个碳原子上，并且符号
B和E  其中的一个与D结合在一起代表一条连续的碳杂原子键，而另一个则代表氢或与A结合形成一个含有2或3个碳原子的α、ω-亚烃基链，或
B和E  各自代表H或一个在γ-位上被氧代基或羟亚胺基取代的含有4-6个碳原子的烷基，符号B和E中的一个必是除氢之外的其它基团。
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