CN1020899C

CN1020899C - 吡咯烷衍生物的制备方法

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Publication number: CN1020899C
Application number: CN88102511A
Authority: CN
Inventors: 濑户井宏行; 平井英雄; 丸泽宏; 黑田昭雄; 田中洋机; 桥本真志
Original assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1987-05-01
Filing date: 1988-04-30
Publication date: 1993-05-26
Anticipated expiration: 2003-04-30
Also published as: FI88716C; US4916152A; DE3881755D1; JPS63295553A; KR880013889A; IL86173A0; FI88716B; AU1534888A; IE62862B1; NO881884L; CN88102511A; PT87359B; HUT48579A; FI882015A0; AU613360B2; IL86173A; DK233888D0; EP0289911A3; KR970005190B1; JPH0546335B2

Abstract

公开了下式所示的吡咯烷衍生物及其医药上可接受的盐的制备方法，其中各符号定义见本说明书，以及所述化合物作为血栓素A₂(TXA₂)拮抗剂在医药上的应用。

Description

本发明涉及新型吡咯烷衍生物及其医药上可接受的盐。

更具体地讲，本发明涉及的吡咯烷衍生物及其医药上可接受的盐是血栓素A₂（TXA₂）拮抗剂，因而可用作血栓形成、气喘、肾炎等疾病的治疗药物。

本发明的吡咯烷衍生物可用通式（Ⅰ）表示：

其中

R¹是氢或酰基，

R²是酰基，

R³是羧（低级）烷基、被羧基和一个或多个卤原子取代的低级烷基、被护羧（低级）烷基、羧芳基、被护羧芳基、羧基、被护羧基、羟（低级）烷基、亚磺基（低级）烷基、膦酰基（低级）烷基、被护膦酰基（低级）烷基或卤代（低级）烷基，

R⁷是氢或低级烷基，

A是

（其中R⁸是氢或低级烷基）。

根据本发明，上述新吡咯烷衍生物（Ⅰ）可由下列反应式所示的方法制备。

方法1

其中R¹、R²、R³、R⁷、A和R⁸定义同上，

R⁴是芳基，

R¹ _a是亚胺保护基，

R¹ _b是酰基，

R³ _a羧（低级）烷基、羧芳基或羧基，

R³ _b是酯化的羧（低级）烷基、酯化的羧芳基或酯化的羧基，

R³ _c是被护羧（低级）烷基、被护羧芳基或被护羧基，

Y¹是低级亚烷基，

R⁹是氢、低级烷磺酰基或芳磺酰基，

R¹⁰是被护羧基，

Y²是C₁-C₅亚烷基，

X¹是卤素，

R¹¹是氢或膦酰保护基，

R¹¹ _a是膦酰保护基，

R⁷是低级烷基，

X²是卤素。

初始化合物（Ⅱ）是新型化合物，可通过下列合成路线制备。

方法A

其中R¹、R¹ _a、R¹ _b、R²、R⁷和R⁸定义同上，

R⁵是低级烷基，

R⁶是低级烷基，

X³是卤素，

M是碱金属。

目标化合物（Ⅰ）的医药上可接受的适用的盐是普通的无毒盐，包括金属盐如碱金属盐（钠盐、钾盐等）和碱土金属盐（钙盐、镁盐等）、铵盐、有机碱盐（如三甲基胺盐、三乙基胺盐、吡啶盐、甲基吡啶盐、二环己基胺盐、N，N′-二苄基乙二胺盐等）、有机酸盐（如醋酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、甲酸盐、甲苯磺酸盐、三氟乙酸盐等）、无机酸盐（如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐等）、与氨基酸成的盐（如精氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、赖氨酸等）及类似盐类。

化合物（Ⅰa）-（Ⅰs）、（Ⅱ）、（Ⅱa）、（Ⅳ）、（Ⅵ）、（Ⅷ）、（Ⅸ）、（Ⅸa）、（Ⅹ）、（Ⅹa）、（Ⅹb）、（Ⅹc）、（Ⅺ）和（Ⅺa）的适用的盐与解释化合物（Ⅰ）的医药上可接受的盐时所列举的那些相同。

化合物（Ⅲ）和（ⅩⅢ）的适用的盐与解释化合物（Ⅰ）时所列举的那些碱式盐相同。

化合物（Ⅻ）的适用的盐与解释化合物（Ⅰ）时所列举的那些酸式盐相同。

下面将对本说明书的阐述中所用到的、包括在本发明范围内的各种定义的适当的例子和说明予以详细解释。

除非另有说明，术语“低级”是指含1-6个碳原子。

适用的“酰基”可以包括低级烷酰基（如甲酰、乙酰、丙酰、丁酰、异丁酰、戊酰、异戊酰、新戊酰等基团）、低级烷氧基羰基（如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、戊氧基羰基、叔戊氧基羰基、己氧基羰基等）、低级烷磺酰基（如甲磺酰、乙磺酰、丙磺酰、异丙磺酰、丁磺酰、叔丁磺酰、戊磺酰、叔戊磺酰、己磺酰等基团）、芳磺酰基（如苯磺酰、萘磺酰等基团）、芳酰基（如苯甲酰、萘甲酰等基团）、芳基（低级）烷酰基（如苯乙酰、苯丙酰等基团）、（低级）环烷基（低级）烷酰基（如环己乙酰、环戊乙酰等基团）、芳基（低级）烷氧基羰基（如苄氧基羰基、苯乙氧基羰基等）、芳基氨基甲酰基（如苯基氨基甲酰基、萘基氨基甲酰基等）、杂环磺酰基如单杂环磺酰基（如噻吩磺酰、呋喃磺酰、吡啶磺酰等基团）等;所述酰基可被1-3个适当的取代基取代，如卤素（氯、溴、氟和碘）、低级烷基（甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、叔戊基、己基等）、低级烷氧基（甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、叔戊氧基、己氧基等）、硝基、单（或二或三）卤代（低级）烷基（氯甲基、溴甲基、氯丙基、1，2-二氯乙基、1，2-二溴乙基、2，2-二氯乙基、三氟甲基、1，2，2-三氯乙基等）或类似基团。

术语“羧（低级）烷基”、“被护羧（低级）烷基”、“酯化羧（低级）烷基”、“羟（低级）烷基”、“亚磺基（低级）烷基”、“膦酰基（低级）烷基”、“被护膦酰基（低级）烷基”、“卤代（低级）烷基”和“低级烷磺酰基”中适用的“低级烷基”和“低级烷基部分”可包括1-6个碳原子的直链或支链烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、叔戊基、己基等。

术语“被护羧（低级）烷基”和“被护羧芳基”中所指的适用“被护羧基”和“被护羧基部分”可以包括氨基甲酰基、酰基氨基甲酰基如低级烷磺酰氨基甲酰基（甲磺酰氨基甲酰、乙磺酰氨基甲酰、丙磺酰氨基甲酰、异丙磺酰氨基甲酰、丁磺酰氨基甲酰、叔丁磺酰氨基甲酰、戊磺酰氨基甲酰、叔戊磺酰氨基甲酰、己磺酰氨基甲酰等基团）、芳磺酰氨基甲酰基（苯磺酰氨基甲酰、萘磺酰氨基甲酰等基团）等;酯化羧基（其中所指的酯可以是下面这些酯：低级烷基酯（如甲酯、乙酯、丙酯、异丙酯、丁酯、异丁酯、叔丁酯、戊酯、叔戊酯、己酯等）、低级链烯基酯（如乙烯基酯、烯丙基酯等）、低级炔基酯（如乙炔基酯、丙炔基酯等）、单（或二或三）卤代（低级）烷基酯（如2-碘代乙酯、2，2，2-三氯乙酯等）、低级烷基酰氧基（低级）烷基酯（如乙酰氧基甲酯、丙酰氧基甲酯、1-乙酰氧基丙酯、戊酰氧基甲酯、新戊酰氧基甲酯、己酰氧基甲酯、1-乙酰氧基乙酯、2-丙酰氧基乙酯、1-异丁酰氧基乙酯等）、低级烷磺酰（低级）烷基酯（如甲磺酰甲酯、2-甲磺酰乙酯等）、芳基（低级）烷基酯如可被一个或多个适当取代基取代的苯基（低级）烷基酯（苄酯、4-甲氧基苄酯、4-硝基苄酯、苯乙酯、三苯甲酯、二苯甲酯、二（甲氧基苯基）甲酯、3，4-二甲氧基苄酯、4-羟基-3，5-二叔丁基苄酯等）、低级烷氧基羰基氧基（低级）烷基酯（如甲氧基羰基氧基甲酯、乙氧基羰基氧基甲酯、乙氧基羰基氧基乙酯等）、芳酰氧基（低级）烷基酯（如苯甲酰氧基甲酯、苯甲酰氧基乙酯、甲苯酰氧基乙酯等）、可带有一个或多个适当取代基的芳基酯（如苯酯、甲苯酯、叔丁基苯酯、二甲苯酯、

酯、枯烯酯等）;及类似基团。

术语“羧芳基”、“酯化羧芳基”、“被护羧芳基”和“芳磺酰基”中所指的“芳基”和“芳基部分”可以包括苯基、萘基等。

术语“被护膦酰基（低级）烷基”中所指的适用“被护膦酰基部分”可以包括二（低级）烷氧基膦酰基（如二甲氧基膦酰基、二乙氧基膦酰基、二丙氧基膦酰基等）及类似基团。

适用的“卤素”包括氯、溴、氟和碘。

适用的“亚胺保护基”包括上述酰基等。

术语“酯化羧基（低级）烷基”和“酯化羧基芳基”中所指的适用“酯化羧基”和“酯化羧基部分”是前文列举的那些。

适用的低级亚烷基包括1-6个碳原子的直链或支链亚烷基，如甲撑、乙撑、三亚甲基、1，2-亚丙基、四亚甲基、乙基乙撑、四亚甲基、五亚甲基、六亚甲基等。

适用的膦酰保护基包括上述低级烷基等。

适用的“碱金属”包括钠、钾等。

目标化合物（Ⅰ）的优选实例如下。

优选的R¹是氢、低级烷氧基羰基，苯磺酰，经1-3个选自卤素、硝基、低级烷氧基、单（或二或三）卤代（低级）烷基和低级烷基的取代基取代的苯磺酰，苯基氨基甲酰基，低级烷基磺酰，苯甲酰或噻吩磺酰;

优选的R²是苯磺酰或经1-3个选自卤素、低级烷基、低级烷氧基和单（或二或三）卤代（低级）烷基等的取代基取代的苯磺酰;

优选的R³是羧（低级）烷基、被护羧（低级）烷基〔更优选的是酯化羧（低级）烷基、氨基甲酰（低级）烷基或酰基氨基甲酰（低级）烷基，最优选的是低级烷氧基羰基（低级）烷基、氨基甲酰（低级）烷基、低级烷磺酰氨基甲酰基（低级）烷基或苯磺酰氨基甲酰基（低级）烷基〕、羧苯基、被护羧苯基〔更优选的是酯化羧苯基，最优选的是低级烷氧基羰基苯基〕、羧基、被护羧基〔更优选的是酯化羧基，最优选的是低级烷氧基羰基〕、羟（低级）烷基、亚磺基（低级）烷基、膦酰基（低级）烷基、被护膦酰基（低级）烷基〔更优选的是二（低级）烷氧基膦酰基（低级）烷基〕、卤代（低级）烷基或经羧基和1-3个卤原子取代的低级烷基;

优选的R⁷是氢或低级烷基;

（其中R⁸是氢或低级烷基）。

下面将详细介绍制备本发明目标化合物（Ⅰ）和初始化合物（Ⅱ）的方法。

方法1

化合物（Ⅰa）或其盐可通过化合物（Ⅱ）或其盐与化合物（Ⅲ）或其盐反应来制备。

此反应通常在普通溶剂中进行，如丙酮、二噁烷、乙腈、氯仿、二氯甲烷、氯化乙烯、四氢呋喃、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜或其它任何不会对此反应产生不利影响的溶剂。

反应温度要求不严格，此反应通常是在冷却至加热的条件下进行的。

方法2

化合物（Ⅰc）或其盐可以通过化合物（Ⅰb）或其盐进行亚胺保护基消除反应来制备。

所述消除反应可按照常规方法进行，如水解、还原等。水解法包括使用酸或碱等。可根据要消除的保护基团的种类选择这些方法。

在这些方法中，使用了酸的水解法是常用和优选的方法之一，可用来消除诸如取代或未取代的烷氧基羰基（如叔戊氧基羰基、叔丁氧基羰基等）、烷酰基（如甲酰等）、环烷氧基羰基、取代或未取代的芳烷氧基羰基（如苄氧基羰基、取代的苄氧基羰基等）等保护基团。

适用的酸包括有机或无机酸，例如甲酸、三氟乙酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸、盐酸等，优选的酸是甲酸、三氟乙酸、盐酸等。可根据要消除的保护基团的种类选择适于上述反应的酸。当消除反应是在酸存在下进行时，可以使用溶剂也可不使用溶剂。适用的溶剂包括普通的有机溶剂（如甲醇、乙醇、四氢呋喃等）、水或它们的混合物。

用碱进行的水解最好用来消除酰基，例如卤代烷酰基（如二氯乙酰基、三氟乙酰基等）等。适用的碱包括无机碱如碱金属氢氧化物（氢氧化钠、氢氧化钾等）、碱土金属氢氧化物（氢氧化镁、氢氧化钙等）、碱金属碳酸盐（碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯等）、碱土金属碳酸盐（碳酸镁、碳酸钙等）、碱金属碳酸氢盐（碳酸氢钠、碳酸氢钾等）、碱金属醋酸盐（醋酸钠、醋酸钾等）、碱土金属磷酸盐（磷酸镁、磷酸钙等）、碱金属磷酸氢盐（磷酸氢二钠、磷酸氢二钾等）等，还包括有机碱如三烷基胺（三甲胺、三乙胺等）等。使用碱的水解常在水、普通有机溶剂或它们的混合物中进行。在酰基是卤代烷氧基羰基或8-喹啉基氧羰基的情况下，它们是用重金属（如铜、锌等）进行消除的。

还原消除法一般用来消除下列保护基团，如卤代烷氧基羰基（三氯乙氧基羰基等）、取代或未取代的芳烷氧基羰基（苄氧基羰基、取代的苄氧基羰基等）等。适用的还原法包括用碱金属硼氢化物等（如硼氢化钠等）进行还原。

反应温度要求不严格，可以根据亚胺保护基团的种类和上述消除方法适当加以选择，上述反应最好在温和的条件下进行，例如在冷却下，在室温下或在稍稍升温的条件下进行。

方法3

化合物（Ⅰd）或其盐可通过化合物（Ⅰc）或其盐与酰化剂反应来制备。

所述酰化剂包括有机酸（如R¹ _b-OH，其中R¹ _b是酰基）或其活性衍生物或其盐。

上述有机酸的适用的活性衍生物可以是其普通衍生物，如酰基卤（酰氯、酰溴等）、酰基叠氮、酸酐、活化酰胺、活化酯、异氰酸酯〔如异氰酸芳基酯（异氰酸苯酯等）等〕。

当用游离酸作酰化剂时，酰化反应最好在普通缩合剂（如N，N′-二环己基碳化二亚胺等）的存在下进行。

上述反应最好在无机或有机碱（如解释方法2时所列举的）的存在下进行。

此反应通常在对反应没有不利影响的溶剂中进行，如甲醇、乙醇、丙醇、二氯甲烷、四氢呋喃、氯仿等。

反应温度要求不严格，此反应可在冷却至加热的条件下进行。

方法4

化合物（Ⅰf）或其盐可通过化合物（Ⅰe）或其盐经酯化反应来制备。在此反应中所用的酯化剂包括那些传统的酯化剂，如醇或其活性等同物（如卤化物、磺酸酯、硫酸酯、重氮化合物等）等。

此反应通常在普通溶剂中进行，如丙酮、二噁烷、醇、氯仿、二氯甲烷、氯化乙烯、四氢呋喃、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜，或任何其它对反应没有不利影响的溶剂。

反应温度要求不严格，此反应可以在冷却至加热条件下进行。

方法5

化合物（Ⅰg）或其盐可通过将化合物（Ⅰa）或其盐还原来制备。

适于本反应的还原方法包括催化还原。

在催化还原中使用的合适的催化剂是那些传统的还原催化剂，如铂催化剂（铂屑、海绵状铂、铂黑、胶态铂、氧化铂、铂丝等）、钯催化剂（海绵状钯、钯黑、氧化钯、载于碳上的钯、胶态钯、载于硫酸钡上的钯、载于碳酸钡上的钯等）、镍催化剂（还原镍、氧化镍、阮内镍等）、钴催化剂（还原钴、阮内钴等）、铁催化剂（还原铁、阮内铁等）、铜催化剂（还原铜、阮内铜、Ullman铜等）等。

上述反应通常在普通溶剂中进行，如丙酮、二噁烷、醇、四氢呋喃、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜，或任何其它对反应没有不利影响的溶剂。

反应温度要求不严格，此反应通常可在冷却至加热的条件下进行。

方法6

化合物（Ⅰe）或其盐可通过化合物（Ⅰh）或其盐进行消除羧基保护基团的反应来制备。

本反应是按照传统方法（如水解、还原等）进行的。

在保护基团是酯基的情况下，可通过水解将该保护基团消除。水解最好在碱或酸（包括路易斯酸）的存在下进行。适用的碱包括无机碱和有机碱，如碱金属（钠、钾等）、碱土金属（镁、钙等）、它们的氧化物或碳酸盐或碳酸氢盐、三烷基胺（三甲胺、三乙胺等）等。

适用的酸包括有机酸（如甲酸、乙酸、丙酸、三氯乙酸、三氟乙酸等）和无机酸（如盐酸、氢溴酸、硫酸等）。

还原法最好用于消除这样一些保护基团，如4-硝基苄基、2-碘乙基、2，2，2-三氯乙基等。适于上述消除反应的还原法包括（例如）混合使用金属（如锌、锌汞齐等）或铬化合物盐（如氯化亚铬、乙酸亚铬等）和有机或无机酸（如乙酸、丙酸、盐酸等）进行还原，以及在传统金属催化剂的存在下（如钯-碳等）进行的普通催化还原。

上述反应通常是在溶剂中进行的，如水、醇（甲醇、乙醇等）、二氯甲烷、四氢呋喃或它们的混合物，或任何其它对反应没有不利影响的溶剂。液体碱或酸也可用作溶剂。反应温度要求不严格，此反应通常可在冷却至加温的条件下进行。

方法7

化合物（Ⅰj）或其盐可通过化合物（Ⅻ）或其胺基活性衍生物或其盐与化合物（Ⅰi）或其活性羧基衍生物或其盐反应来制备。

化合物（Ⅰi）的适用的活性羧基衍生物包括酰基卤（如酰氯、酰溴等）、酰基叠氮、酸酐、活化酰胺、活化酯等。

在这个反应中，当化合物（Ⅰi）以游离酸或其盐的形式使用时，反应最好在传统缩合剂（如N，N′-二环己基碳化二亚胺等）的存在下进行。

此反应最好在有机或无机碱（如解释方法2时所列举的那些）存在下进行。

此反应通常在普通溶剂中进行，如丙酮、二噁烷、氯仿、二氯甲烷、氯化乙烯、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜，或任何其它对反应没有不利影响的溶剂。

反应温度要求不严格，此反应通常可在冷却至加热条件下进行。

方法8

化合物（Ⅰl）或其盐可通过还原化合物（Ⅰk）或其盐来制备。

此还原反应通常是采用下列还原剂进行的，如氢化二（低级）烷基铝（氢化二异丁基铝等）、氢化铝碱金属（如氢化铝锂、氢化铝钠、氢化铝钾等）等。

此反应通常是在普通溶剂中进行的，如甲苯、四氢呋喃、或任何其它对此反应无不利影响的溶剂。

反应温度要求不严格，此反应通常可在冷却或室温下进行。

方法9

化合物（Ⅰn）或其盐可通过化合物（Ⅰm）或其盐与亚硫酸盐反应来制备。

适用的亚硫酸盐包括碱金属亚硫酸盐（如亚硫酸钠盐等）等。

此反应通常在普通溶剂中进行，如水、二甲亚砜，N，N-二甲基甲酰胺、或任何其它对此反应无不利影响的溶剂。

反应温度要求不严格，反应通常可在温及加热条件下进行。

方法10

化合物（Ⅰo）或其盐可通过化合物（Ⅰm）或其盐与化合物（ⅩⅢ）或其盐反应来制备。

此反应可在普通溶剂中进行，也可不用溶剂。

反应温度要求不严格，此反应可在加温及加热条件下进行。

方法11

化合物（Ⅰq）或其盐可通过化合物（Ⅰp）或其盐进行消除膦酰基保护基团的反应来制备。此反应可按传统方法进行，如用卤-三（低级）烷基-硅烷（如三甲基溴代硅烷、三甲基碘代硅烷等）等处理化合物（Ⅰp）的方法。

此反应通常在普通溶剂中进行，如二卤代烷（二氯甲烷、二氯乙烷等）、氯仿、四氢呋喃、或任何其它对此反应无不利影响的溶剂。

反应温度要求不严格，此反应通常在冷却至加温范围内进行。

方法12

化合物（Ⅰs）或其盐可通过化合物（Ⅰr）或其盐与化合物（ⅩⅣ）反应来制备。

通常此反应即可在普通溶剂中进行，也可不用溶剂。

方法A-①

化合物（Ⅵ）或其盐可以通过化合物（Ⅳ）或其盐与化合物（Ⅴ）反应来制备。

此反应通常在普通溶剂中进行，如二氯甲烷，或任何其它对此反应无不利影响的溶剂。

此反应最好在无机或有机碱（如解释方法2时所列举的那些）的存在下进行。

方法A-②

化合物（Ⅷ）或其盐可通过化合物（Ⅵ）或其盐与化合物（Ⅶ）反应来制备。

此反应通常是在普通溶剂中进行的，如二甲亚砜，或任何其它对此反应无不利影响的溶剂。

反应温度要求不严格，此反应通常在加温至加热范围内进行。

方法A-③

化合物（Ⅸa）或其盐可通过使化合物（Ⅷ）或其盐氢化来制备。此反应通常是在催化剂（如载于碳上的钯等）的存在下进行。

此反应通常是在普通溶剂中进行的，如醇（甲醇、乙醇等）或任何其它对此反应无不利影响的溶剂。

反应温度要求不严格，此反应通常是在冷却至加热范围内进行的。

方法B

化合物（Ⅹ）或其盐可通过化合物（Ⅸ）或其盐与酰化剂反应来制备的。所述酰化剂包括有机酸（如R²-OH，其中R²是酰基）或其活性衍生物或其盐。

上述有机酸的适用的活性衍生物可以是那些普通的活性衍生物，如酰基卤（酰氯、酰溴等）、酰基叠氮、酸酐、活化酰胺、活化酯、异氰酸酯〔如异氰酸芳酯（如异氰酸苯酯等）等〕。

此反应最好在无机或有机碱（如解释方法2时所列举的那些）存在下进行。

这个反应通常在对其不产生不利影响的溶剂中进行，如甲醇、乙醇、丙醇、二氯甲烷、四氢呋喃、氯仿等。

反应温度要求不严格，此反应通常在冷却至加热条件下进行。

方法C-①

化合物（Ⅹb）或其盐可通过将化合物（Ⅹa）或其盐进行亚胺保护基团消除反应来制备。

这个反应以与方法2基本上相同的方法进行，因而反应条件（如反应温度、溶剂等）可参考所述方法2。

方法C-②

化合物（Ⅹc）或其盐可通过化合物（Ⅹb）或其盐与酰化剂反应来制备。

这个反应以与方法3基本上相同的方式进行，因而反应条件（如反应温度、溶剂、酰化剂等）可参考所述方法3。

方法D

化合物（Ⅱa）或其盐可通过还原化合物（Ⅹ）或其盐来制备。

这个反应以与方法8基本上相同的方式进行，因而反应条件（如反应温度、溶剂、还原剂等）可参考所述方法8。

方法E

化合物（Ⅺa）或其盐可通过还原化合物（Ⅹ）或其盐来制备。

方法F

化合物（Ⅱ）或其盐可通过氧化化合物（Ⅺ）或其盐来制备。

此氧化反应是利用传统氧化剂（如三氧化铬、二甲亚砜等）进行。

此反应通常在普通溶剂中进行，如氯仿、四氢呋喃、二卤代烷（如二氯甲烷、二氯乙烷等）、二甲亚砜、或任何其它对此反应无不利影响的溶剂。

反应温度要求不严格，此反应通常在冷却或室温下进行。

本发明的目标化合物（Ⅰ）及其医药上可接受的盐是血栓素A₂（TXA₂）拮抗剂，因而可用作诸如血栓形成、气喘、肾炎等疾病的治疗药物。

为了说明，下面给出目标化合物（Ⅰ）的某些生物学数据。

在下列试验中，所用的9，11-偶氮PGH₂和9，11-亚甲基环氧PGH₂（U46619）在医药学中被称为TXA₂拟态剂，并广泛地用于评价试验化合物的TXA₂拮抗作用（例如Vide The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 234卷，pp435-441页）。

试验化合物

（1）（2S，4R）-2-〔（E和Z）-5-羧基-1-戊烯基〕-1-（4-氯苯磺酰基）-4-（4-氯苯磺酰氨基）吡咯烷。

（2）（2S，4R）-2-〔（Z）-5-羧基-1-戊烯基〕-1-（4-氯苯磺酰基）-4-（4-氯苯磺酰氨基）吡咯烷。

试验1（9，11-偶氮PGH₂引起的兔血小板凝集的体外试验效果）

（a）试验方法

在体外试验中，将从兔子的颈动脉采集的血置于含0.1体积3.8%柠檬酸钠水溶液的塑料容器中。对血样进行15分钟离心（150g）分离制备富含血小板的血浆（PRP）。按比浊的方法用集合度计（NKK HEMA TRAC ER1）研究血小板凝集过程。向225μl PRP添加25μl试验化合物溶液，然后在37℃以1000转/分的转速搅拌2分钟。向此溶液添加5μl9，11-偶氮PGH₂（最终浓度为1.0μM）作为凝集诱体。IC₅₀（血小板凝集为50%时的抑制浓度）以图表法测定。

（b）试验结果

试验化合物 IC₅₀（M）

（1） 8.5×10^-8

（2） 5.5×10^-8

试验2（对ex vivo实验中9，11-亚甲基环氧PGH₂引起的血小板凝集的作用效果）

（a）试验方法

在ex vivo实验中，使用了禁食过夜重约300g的雄性Hartley品系的豚鼠。从这些动物的腹动脉取血样之前1小时，先让它们口服试验化合物（0.032mg/kg）或介质。按上述方法制备PRP，向250μl PRP中添加5μl的9，11-亚甲基环氧PGH₂（U46619，0.5μM）诱发血小板凝集。

（b）试验结果

试验化合物抑制率（%）

（1） 94.2

（2） 100

目标化合物（Ⅰ）或其医药上可接受的盐通常以普通医药组合物的形式供哺乳动物（包括人类）服用，如胶囊、微胶囊、片剂、颗粒剂、散剂、锭剂、糖浆剂、气雾剂、吸入剂、溶液剂、注射液、悬浮液、乳剂、栓剂、软膏剂等。

本发明的医药组合物可包含各种有机无机载体材料，这些载体是医药上普遍采用的，如赋形剂（如蔗糖、淀粉、甘露醇（mannit）、山梨醇（sorbit）、乳糖、葡萄糖、纤维素、滑石、磷酸钙、碳酸钙等）、结合剂（纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚丙基吡咯烷酮、明胶、阿拉伯树胶、聚乙二醇、蔗糖、淀粉等）、崩解剂（如淀粉、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙盐、羟丙基淀粉、乙二醇（sodium glycole）-淀粉钠、碳酸氢钠、磷酰钙、柠檬酸钙等）、润滑剂（如硬脂酸镁、滑石、十二烷基硫酸钠等）、香味剂（如柠檬酸、薄荷醇（mentol）、甘氨酸、桔子粉等）、保存剂（如苯甲酸钠、亚硫酸氢钠、羟苯甲酸甲酯、羟苯甲酸丙酯等）、稳定剂（如柠檬酸、柠檬酸钠、乙酸等）、悬浮剂（如甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、硬脂酸铝等）、分散剂、水溶液稀释剂（如水）、基质蜡（如可可黄油、聚乙二醇、白凡士林等）。

以有效成分计，给药量为每天1-4次，每次0.01-50mg/kg。然而上述剂量根据患者年龄、体重、身体条件或给药方式的不同，要适当的增加或减少。

下列给出的制备方法和实例只是为了更详细地说明本发明。

制备方法1

（1）在冰浴冷却下向（2S，4R）-1-叔丁氧基羰基-4-羟基-2-甲氧基羰吡咯烷（53.4g）的二氯甲烷（500ml）溶液添加三乙胺（36ml）和甲磺酰氯（19.8ml），得到的混合物在相同温度下搅拌3小时。将此溶液依次用稀释的盐酸、碳酸氢钠饱和水溶液和盐水洗涤并用硫酸镁干燥。在真空下蒸除溶剂，剩余物在正己烷中结晶，得到（2S，4R）-1-叔丁氧基羰基-4-甲磺酰氧基-2-甲氧基羰基吡咯烷（56.2g）无色结晶。

熔点：73-75℃

¹H-NMR（CDCl₃）δppm：1.43（9H x2/3，s），1.47（9H x 1/3，s），2.28（1H，ddd，J＝5，8，14Hz），2.63（1H，m），3.05（3H，s），3.7-3.9（2H，m），3.77（3H，s），4.41（2/3H，t，J＝8Hz），4.48（1/3H，t，J＝8Hz），5.28（1H，m）

按照与制备方法1①相似的方法得到下列化合物。

（2）（2R，4R）-4-甲磺酰氧基-2-甲氧基羰基-1-苯磺酰基吡咯咯烷

¹H-NMR（CDCl₃）δppm：2.32（ddd，J＝4.5，9，13.5Hz，1H），2.58（m，1H），2.84（s，3H），3.79（s，3H），3.7-3.8（m，2H），4.46（t，J＝12Hz，1H），5.23（m，1H），7.5-7.7（m，3H），7.9-8.0（m，2H）

（3）（2R，4S）-4-甲磺酰氧基-2-甲氧基羰基-1-苯磺酰基吡咯烷

¹H-NMR（CDCl₃）δppm：2.30（ddd，J＝4.5，9，13.5Hz，1H），2.58（m，1H），3.82（s，3H），3.7-3.9（m，2H），3.77（s，3H），4.45（t，J＝8Hz，1H），5.23（m，1H），7.5-7.7（m，3H），7.9-8.0（m，2H）

制备方法2

在冰浴冷却和搅拌下向（2S，4S）-1-叔丁氧基羰基-4-羟基-2-甲氧基羰基吡咯烷（20.0g）的二氯甲烷（500ml）溶液添加三乙胺（13.5ml）和甲磺酰氯（7.4ml），并将此混合物在同样温度下搅拌4个小时。依次用稀释的盐酸、碳酸氢钠饱和水溶液和盐水洗涤此溶液，并用硫酸镁干燥。在真空下蒸除溶剂，得到（2S，4S）-1-叔丁氧基羰基-4-甲磺酰氧基-2-甲氧基羰基吡咯烷（27.7g）淡褐色油状物。

¹H-NMR（CDCl₃）δppm：1.43（s，9x3/5H），1.46（s，9x2/5H），2.53（m，2H），3.03（s，3H），3.76（s，3H），3.80（m，2H），4.4-4.6（m，1H），5.75（m，1H）

制备方法3

（1）将（2S，4R）-1-叔丁氧基羰基-4-甲磺酰氧基-2-甲氧基羰基吡咯烷（32.3g）与苯甲酸钠（28.8g）在二甲亚砜（320ml）中的混合物在90℃搅拌过夜，然后冷却至室温。用乙酸乙酯（600ml）稀释此混合物，并依次用水和盐水洗涤。用硫酸镁干燥有机相，在真空下蒸出溶剂，得到一油状物。将此油状物在正己烷中结晶，得到（2S，4S）-4-苯甲酰氧基-1-叔丁氧基羰基-2-甲氧基羰基吡咯烷（31.0g）无色结晶。

熔点：89-90℃

¹H-NMR（CDCl₃）δppm：1.45（s，9/2H），1.48（s，9/2H），2.4-2.7（m，2H），3.68（s，3/2H），3.69（s，3/2H），3.69（m，1H），3.82（m，1H），4.48（dd，J＝2，11Hz，1/2H），4.61（dd，J＝4，11Hz，1/2H），5.53（m，1H），7.43（t，J＝7.5Hz，1H），7.57（t，J＝7.5Hz，2H），7.98（d，J＝7.5Hz，2H）

按照与制备方法3（1）相似的方法得到下列化合物。

（2）（2R，4S）-4-苯甲酰氧基-2-甲氧基羰基-1-苯磺酰基吡咯烷

¹H-NMR（CDCl₃）δppm：2.35（ddd，J＝4，9.5，14Hz，1H），2.52（dt，J＝14，3Hz，1H），3.78（m，1H），3.80（s，3H），3.89（dd，J＝3.5，12.5Hz，1H），4.42（dd，J＝8，9.5Hz，1H），5.41（m，1H），7.3-7.4（m，5H），7.5-7.6（m，3H），7.8-7.9（m，2H）

制备方法4

（1）向（2S，4S）-4-苯甲酰氧基-1-叔丁氧基羰基-2-甲氧基羰基吡咯烷（30.0g）在甲醇（600ml）中的溶液添加羰酸钾（11.9g），将此混合物在室温下搅拌1小时。用乙酸乙酯（1l）稀释此溶液并用水洗涤。用盐水洗涤有机相。用氯化钠饱和水相，用氯仿萃取并用盐水洗涤。用硫酸镁干燥混合的有机萃取液，然后在真空下蒸发，得到一油状物。在硅胶柱上以正己烷和乙酸乙酯（1∶1）混合物作洗脱液层析分离此油状物，得到（2S，4S）-1-叔丁氧基羰基-4-羟基-2-甲氧基羰基吡咯烷（20.7g）无色结晶。

熔点：59-62℃

¹H-NMR（CDCl₃）δppm：1.45（s，9x3/5H），1.47（s，9x2/5H），2.10（m，1H），2.33（m，1H），3.5-3.7（m，3H），3.78（s，3x3/5H），3.80（s，3x2/5H），4.35（m，1H）

按照与制备方法4（1）相似的方法得到下列化合物。

（2）（2R，4S）-4-羟基-2-甲氧基羰基-1-苯磺酰基吡咯烷

¹H-NMR（CDCl₃）δppm：2.12（ddd，J＝4.5，9，13.5Hz，1H），2.24（m，1H），3.43（dt，J＝11.5，2Hz，1H），3.62（dd，J＝4，11.5Hz），3.75（s，3H），4.45（t，J＝9Hz，1H），4.47（m，1H），7.5-7.7（m，3H），7.9-8.0（m，2H）

制备方法5

（1）将（2S，4S）-1-叔丁氧基羰基-4-甲磺酰氧基-2-甲氧基羰基吡咯烷（27.7g）与叠氮钠（10.6g）在二甲亚砜（350ml）中的混合物在90℃搅拌过夜，然后用乙酸乙酯（600ml）稀释此溶液。依次用水和盐水洗涤上述溶液，并用硫酸镁干燥。真空下蒸出溶剂，得到（2S，4R）-4-叠氮基-1-叔丁氧基羰基-2-甲氧基羰基吡咯烷（20.0g）淡褐色油状物。

¹H-NMR（CDCl₃）δppm：1.41（s，9x2/3H），1.47（s，9x1/3H），2.20（m，1H），2.32（m，1H），3.4-3.7（m，3H），3.76（s，3H），4.20（m，1H），4.36（m，1H）

按照与制备方法5（1）相似的方法得到下列化合物。

（2）（2S，4S）-4-叠氮基-1-叔丁氧基羰基-2-甲氧基羰基吡咯烷

¹H-NMR（CDCl₃）δppm：1.43（s，9x3/5H），1.48（s，9x2/5H），2.14（t，J＝4Hz，2/5H），2.21（t，J＝4Hz，3/5H），2.47（m，1H），3.50（m，1H），3.73（m，1H），3.76（s，3H），4.14（m，1H），4.33（dd，J＝4，9Hz，3/5H），4.43（dd，J＝4，9Hz，2/5H）

（3）（2R，4S）-4-叠氮基-2-甲氧基羰基-1-苯磺酰基吡咯烷

¹H-NMR（CDCl₃）δppm：7.23（m，2H），3.47（dd，J＝3，12Hz，1H），3.76（dd，J＝5，12Hz，1H），4.25（m，1H），4.35（t，J＝7Hz，1H），7.5-7.7（m，3H），7.9-8.0（m，2H）

（4）（2R，4R）-4-叠氮基-2-甲氧基羰基-1-苯磺酰基吡咯烷

¹H NMR（CDCl₃）δppm：2.2-2.4（m，2H），3.35（dd，J＝4，11Hz，1H），3.67（dd，J＝5.5，11Hz，1H）， 3.73（s，3H），4.10（m，1H），4.56（dd，J＝4，8.5Hz，1H），7.5-7.7（m，3H），7.9-8.0（m，2H）

制备方法6

（1）在载于碳上的10%钯（20.2g）存在下，于环境压力下将（2S，4R）-4-叠氮基-1-叔丁氧基羰基-2-甲氧基羰基吡咯烷（112g）的甲醇（870ml）溶液氢化5小时。将催化剂滤除后，在真空下蒸发滤出液，得到（2S，4R）-4-氨基-1-叔丁氧基羰基-2-甲氧基羰基吡咯烷（93.8g）油状物。

¹H-NMR（CDCl₃）δppm：1.41（s，9x2/3H），1.46（s，9x1/3H），1.9-2.2（m，2H），3.2-3.4（m，1H），3.6-3.8（m，2H），3.74（s，3H），4.40（m，1H）

按照与制备方法6（1）相似的方法得到下列化合物。

（2）（2S，4S）-4-氨基-1-叔丁氧基羰基-2-甲氧基羰基吡咯烷

（3）（2R，4S）-4-氨基-2-甲氧基羰基-1-苯磺酰基吡咯烷

（4）（2R，4R）-4-氨基-2-甲氧基羰基-1-苯磺酰基吡咯烷

制备方法7

用冰浴冷却下向（2S，4R）-4-氨基-1-叔丁氧基羰基-2-甲氧基羰基吡咯烷（6.04g）的二氯甲烷（60ml）溶液添加三乙胺（3.44ml）和对一氯苯磺酰氯（6.26g）。室温下搅拌过夜后，依次用稀释的盐酸、碳酸氢钠饱和水溶液和盐水洗涤上述溶液，并用硫酸镁干燥。在真空下将溶剂蒸出，将剩余物在正己烷中结晶，得到（2S，4R）-1-叔丁氧基羰基-4-（4-氯苯磺酰氨基）-2-甲氧基羰基吡咯烷（9.13g）淡黄色结晶。

¹H-NMR（CDCl₃）δppm：1.37（s，9x2/3H），1.40（s，9x1/3H），2.0-2.4（m，2H），3.20（m，1H），3.63（m，1H），3.95（m，1H），4.30（m，1H），5.0-5.2（m，1H），7.52（d，J＝10Hz，2H），7.83（d，J＝10Hz，2H）

按照与制备方法7（1）相似的方法得到下列化合物。

（2）（2S，4R）-1-叔丁氧基羰基-2-甲氧基羰基-4-苯磺酰氨基吡咯烷

¹H-NMR（CDCl₃）δppm：1.40（s，9H），2.0-2.3（m，2H），3.17（dd，J＝5，11Hz，1H），3.59（m，1H），3.98（m，1H），4.30（m，1H），4.82（m，1H），7.5-7.7（m，3H），8.8-8.9（m，2H）

（3）（2S，4S）-1-叔丁氧基羰基-2-甲氧基羰基-4-苯磺酰氨基吡咯烷

¹H-NMR（CDCl₃）δppm：1.37（s，9H），1.7-1.9（m，1H），2.81（m，1H），3.3-3.5（m，2H），3.74（s，3H），4.03（m，1H），4.20（m，1H），5.93（broad，1H），7.5-7.6（m，3H），7.8-7.9（m，2H）

（4）（2R，4S）-2-甲氧基羰基-1-苯磺酰基-4-苯磺酰氨基吡咯烷

¹H-NMR（CDCl₃）δppm：2.1-2.2（m，2H），3.18（dd，J＝3，12Hz，1H），3.50（dd，J＝5，12Hz，1H）， 3.99（m，1H），4.42（dd，J＝5，8Hz，1H），4.75（d，J＝7，1H），7.5-7.7（m，3H），7.8-7.9（m，1H）

（5）（2R，4R）-2-甲氧基羰基-1-苯磺酰基-4-苯磺酰氨基吡咯烷

¹H NMR（CDCl₃）δppm：1.83（m，1H），2.18（ddd，J＝6，10，15Hz，1H），3.2-3.3（m，2H），3.77（s，3H），4.04（m，1H），4.23（dd，J＝2，6Hz，1H），5.97（d，J＝10Hz，1H），7.4-7.7（m，6H），7.7-7.9（m，4H）

制备方法8

（1）在-78℃向（2S，4R）-1-叔丁氧基羰基-4-（4-氯苯磺酰氨基）-2-甲氧基羰基吡咯烷（9.01g）的甲苯（70ml）溶液滴加氢化二异丁基铝（61.2mmol）的四氢呋喃（40.8ml）1.5M溶液。混合物在-78℃搅拌1.5小时后，向其中添加酒石酸钾钠饱和水溶液，并将此混合物经硅藻土（Celite）过滤。用乙酸乙酯洗涤得到的固体，用盐水洗涤混合有机相，并用硫酸镁干燥。在真空下蒸发掉溶剂，在硅胶柱上以乙酸乙酯和正己烷（1∶2-2∶1）作为洗脱液将剩余物层析分离，得到（2S，4R）-1-叔丁氧基羰基-4-（4-氯苯磺酰氨基）-2-甲酰基吡咯烷（5.51g）淡黄色结晶。

熔点：120-122℃

¹H-NMR（CDCl₃）δppm：1.43（s，9H），2.16（m，2H），3.33（m，1H），3.60（m，1H），3.85（m，1H），4.26（m，1H），4.87（m，1H），7.53（d，J＝10Hz，2H），7.82（d，J＝10Hz，2H），9.4-9.6（m，1H）

按照与制备方法8（1）相似的方法得到下列化合物。

（2）（2S，4R）-1-叔丁氧基羰基-2-甲酰基-4-苯磺酰氨基吡咯烷

¹H-NMR（DMSO-d₆）δppm：1.34（s，9x3/5H），1.37（s，9x2/5H），1.94（m，2H），3.17（m，1H），3.38（m，1H），3.67（m，1H），4.15（m，1H），7.6-7.7（m，3H）7.8-7.9（m，2H），8.12（broad 1H），9.36（broad 1H）

（3）（2R，4S）-2-甲酰基-1-苯磺酰基-4-苯磺酰氨基吡咯烷

（4）（2R，4R）-2-甲酰基-1-苯磺酰基-4-苯磺酰氨基吡咯烷

制备方法9

在-25℃向（2S，4S）-1-叔丁氧基羰基-2-甲氧基羰基-4-苯磺酰氨基吡咯烷（10.0g）的甲苯（70ml）溶液滴加二异丁基氢化铝的甲苯（70ml）1.0摩尔溶液，将得到的混合物在同样温度下搅拌4小时。在向此混合物添加氯化铵饱和水溶液后，将混合物在室温下搅拌1小时。将混合物过滤，用乙酸乙酯萃取滤出液。用盐水洗涤有机相，并用硫酸镁干燥。蒸出溶剂得到（2S，4S）-1-叔丁氧基羰基-2-羟甲基-4-苯磺酰氨基吡咯烷（9.44g）无色油状物。

¹H-NMR（CDCl₃）δppm：1.82（m，1H），2.23（m，1H），3.24（dd，J＝3，12Hz，1H），3.47（dd，J＝3.5，12Hz，1H），3.53（m，1H），3.8-3.9（m，2H），4.03（dd，J＝2.5，11Hz，1H），7.4-7.6（m，3H），7.8-7.9（m，2H）

制备方法10

在冰浴冷却下向吡啶（8.5ml）的二氯甲烷（150ml）溶液添加三氧化铬（5.55g），然后在室温下将此混合物搅拌1小时。向此溶液添加硅藻土和（2S，4S）-1-叔丁氧基羰基-2-羟甲基-4-苯磺酰氨基吡咯烷（3.4g）的二氯甲烷（20ml）溶液，并在室温下将所得的混合物搅拌1小时。用正己烷和乙酸乙酯（1∶1，150ml）稀释后，将上述溶液通过硅胶，并在真空下蒸出溶剂，得到（2S，4S）-1-叔丁氧基羰基-2-甲酰基-4-苯磺酰氨基吡咯烷淡黄色油状物。

实例1

（1）向（4-羧丁基）三苯基溴化鏻（17.3g）的二甲亚砜（45ml）溶液添加甲亚磺酰甲基化钠〔78.0mmol，由氢化钠（3.12g）和二甲亚砜（45ml）制备〕，并在室温下将此溶液搅拌20分钟。向上述溶液添加（2S，4R）-1-叔丁氧基羰基-4-（4-氯苯磺酰氨基）-2-甲酰基吡咯烷（5.06g）的二甲亚砜（30ml）溶液，所得混合物在室温下搅拌2小时。向上述反应混合物添加水，用乙酸乙酯洗涤此水溶液。用1N盐酸将水相的PH调到2，并用乙酸乙酯萃取。依次用水和盐水洗涤有机相，用硫酸镁干燥。在真空下蒸出溶剂，在硅胶柱上以氯仿和甲醇（40∶1）的混合物作为洗脱液将剩余物层析分离，得到（2S，4R）-1-叔丁氧基羰基-2-〔（E和Z）-5-羧基-1-戊烯基〕-4-（4-氯苯磺酰氨基）吡咯烷（7.64g）淡褐色油状物。

¹H NMR（CDCl₃）δppm：1.38（s，9x2/3H），1.39（s，9x1/3H），1.7-1.8（m，2H），2.0-2.2（m，4H），2.3-2.5（m，2H），3.30（m，1H），3.45（dd，J＝5，12Hz，1H），3.86（m，1H），4.58（m，1H），5.2-5.5（m，3H），7.52（d，J＝10Hz，1H），7.83（d，J＝10Hz，1H）

按照与实例1（1）相似的方法得到下列化合物。

（2）（2S，4S）-1-叔丁氧基羰基-2-〔（E和Z）-5-羧基-1-戊烯基〕-4-苯磺酰氨基吡咯烷

¹H-NMR（CDCl₃）δppm：1.38（s，9H），1.5-1.8（m，3H），2.0-2.1（m，3H），2.3-2.4（m，2H），3.08（dd，J＝6.5，10.5Hz，1H），3.6-3.8（m，2H），4.44（m，1H），5.2-5.5（m，2H），7.4-7.6（m，3H），7.8-7.9（m，2H）

（3）（2S，4R）-1-叔丁氧基羰基-2-〔（E和Z）-5-羧基-1-戊烯基〕-4-苯磺酰氨基吡咯烷

¹H-NMR（CDCl₃）δppm：1.36（s，9H），1.6-1.8（m，3H），2.0-2.2（m，3H），2.3-2.4（m，2H），3.2-3.5（m，2H），3.85（m，1H），4.57（m，1H），5.1-5.5（m，2H），5.72（broad 1H），7.4-7.6（m，3H），7.3-7.4（m，2H）

（4）（2R，4S）-2-〔（E和Z）-5-羧基-1-戊烯基〕-1-苯磺酰-4-苯磺酰氨基吡咯烷

¹H-NMR（CDCl₃）δppm：1.5-1.8（m，2H），1.9-2.0（m，1H），2.12（m，1H），2.2-2.4（m，2H），3.4-3.5（m，2H），3.68（m，1H），4.45（m，1H），5.2-5.5（m，2H），6.27（d，J＝6Hz，1H），7.4-7.6（m，6H），7.6-7.9（m，4H）

（5）（2R，4R）-2-〔（E和Z）-5-羧基-1-戊烯基〕-1-苯磺酰-4-苯磺酰氨基吡咯烷

¹H-NMR（CDCl₃）δppm：1.4-1.8（m，3H），2.0-2.2（m，3H），2.38（m，2H），3.13（m，1H），3.50（m，2H），4.30（m，1H），4.92（d，J＝6.5Hz，1H），5.3-5.5（m，2H），7.4-7.7（m，6H），7.7-7.9（m，4H）

（6）（2S，4R）-2-〔（E和Z）-5-羧基-1-戊烯基〕-1-（4-氯苯磺酰）-4-（4-氯苯磺酰氨基）吡咯烷

熔点：149-150℃

¹H-NMR（D₂O-NaOD）δppm：1.4-1.8（m，3H），1.98（m，3H），2.07（t，J＝7.5Hz，2H），2.77（t，J＝9Hz，1H），3.28（t，J＝9Hz，1H），3.56（m，1H）4.43（m，1H），5.0-5.3（m，2H），7.36（d，J＝8Hz，2H），7.4-7.7（m，6H）

（7）（2S，4R）-2-〔（E和Z）-5-羧基-1-戊烯基〕-4-（4-氯苯磺酰氨基）-1-苯磺酰吡咯烷

（8）（2S，4R）-2-〔（E和Z）-5-羧基-1-戊烯基〕-4-（4-氯苯磺酰氨基）-1-（4-甲基苯磺酰）吡咯烷

熔点：116-119℃

¹H-NMR（CDCl₃）δppm：1.6-1.8（m，3H），2.0-2.2（m，3H），2.3-2.5（m，2H），2.45（s，3H），3.3-3.5（m，2H），3.78（m，1H），4.52（m，1H），5.2-5.6（m，3H），7.3-7.4（m，2H），7.5（m，2H），7.6-7.8（m，4H）

（9）（2S，4R）-2-〔（E和Z）-5-羧基-1-戊烯基〕-4-（4-氯苯磺酰氨基）-1-（4-三氟甲基苯磺酰）吡咯烷

熔点：152-154℃

¹H-NMR（CDCl₃）δppm：1.5-1.9（m，3H），2.0-2.2（m，3H），2.3-2.5（m，2H），3.46（m，1H），3.62（m，1H），3.70（m，1H），4.63（m，1H），5.2-5.3（m，1H），5.4-5.6（m，2H），7.4-7.5（m，2H），7.7-7.8（m，4H），7.9-8.0（m，2H）

（10）（2S，4R）-2-〔（E和Z）-5-羧基-1-戊烯基〕-4-（4-氯苯磺酰氨基）-1-（4-甲氧基苯磺酰）吡咯烷

熔点：158-160℃

¹H-NMR（CDCl₃）δppm：1.6-1.9（m，3H），2.0-2.2（m，3H），2.3-2.5（m，2H），3.3-3.5（m，2H），3.75（m，1H），3.90（s，3H），4.48（m，1H），5.15（d，J＝7Hz，1H），5.2-5.5（m，2H），7.00（d，J＝9Hz，2H），7.4-7.5（m，2H），7.7-7.8（m，4H）

（11）（2S，4R）-2-〔（E和Z）-5-羧基-1-戊烯基〕-4-（4-氯苯磺酰氨基）-1-（4-氟苯磺酰）吡咯烷

熔点：78-82℃

¹H-NMR（CDCl₃）δppm：1.6-1.9（m，3H），2.0-2.2（m，3H），2.3-2.4（m，2H），3.4-3.5（m，2H），3.72（m，1H），4.57（m，1H），5.25（m，1H），5.4-5.6（m，2H），7.1-7.2（m，2H），7.5-7.6（m，2H），7.7-7.9（m，4H）

（12）（2S，4R）-1-（4-溴苯磺酰）-2-〔（E和Z）-5-羧基-1- 戊烯基〕-4-（4-氯苯磺酰氨基）吡咯烷

熔点：116-120℃

¹H-NMR（CDCl₃）δppm：1.5-1.9（m，3H），2.0-2.2（m，3H），2.3-2.5（m，2H），3.4-3.5（m，2H），3.75（m，1H），4.57（m，1H），5.25（m，1H），5.4-5.5（m，2H），7.4-7.5（m，2H），7.6-7.7（m，4H），7.7-7.8（m，2H）

（13）（2S，4R）-2-〔（E和Z）-5-羧基-1-戊烯基〕-4-（4-氯苯磺酰氨基）-1-（4-硝基苯磺酰）吡咯烷

熔点：70-73℃

¹H-NMR（CDCl₃）δppm：1.6-1.9（4H，m），2.03（1H，m），2.21（1H，m），2.3-2.5（2H，m），3.48（1H，m），3.6-3.8（2H，m），4.62（1H，m），5.1-5.3（2H，m），5.55（1H，m），7.4-7.5（2H，m），7.7-7.8（2H，m），7.9-8.0（2H，m），8.3-8.4（2H，m）

（14）（2S，4R）-2-〔（E和Z）-5-羧基-1-戊烯基〕-1-苯磺酰-4-苯磺酰氨基吡咯烷

¹H-NMR（CDCl₃）δppm：1.6-1.8（3H，m），1.9-2.2（3H，m），2.38（2H，m），3.3-3.5（2H，m），3.79（1H，m），4.52（1H，m），5.09（1H，broad），5.2-5.6（2H，m），7.4-7.6（3H，m），7.8-7.9（2H，m）

（15）（2S，4R）-2-〔（E和Z）-5-羧基-1-戊烯基〕-1-（4-氯苯磺酰）-4-苯磺酰氨基吡咯烷

（16）（2S，4S）-2-〔（E和Z）-5-羧基-1-戊烯基〕-1-苯磺酰-4-苯磺酰氨基吡咯烷

（17）（2S，4R）-2-〔（E和Z）-5-羧基-1-戊烯基〕-1-苯基氨基甲酰基-4-苯磺酰氨基吡咯烷

（18）（2S，4R）-1-叔丁氧基羰基-2-〔（E和Z）-4-羧基-1-丁烯基〕-4-（4-氯苯磺酰氨基）吡咯烷

¹H-NMR（CDCl₃）δppm：1.39（9H，s），1.7-1.9（2H，m），2.3-2.5（4H，m），3.3-3.5（2H，m），3.85（1H，m），4.67（1H，m），5.2-5.5（2H，m），5.88（1H，m），7.50（2H，d，J＝8Hz），7.85（2H，d，J＝8Hz）

实例2

（1）室温下将（2S，4R）-1-叔丁氧基羰基-2-〔（E和Z）-5-羧基-1-戊烯基〕-4-（4-氯苯磺酰氨基）吡咯烷（7.63g）在75%含水三氟乙酸（48ml）中的溶液搅拌40分钟，在真空下将溶剂蒸出。向剩余物添加甲苯（50ml），然后在真空下蒸出溶剂，得到（2S，4R）-2-〔（E和Z）-5-羧基-1-戊烯基〕-4-（4-氯苯磺酰氨基）吡咯烷三氟乙酸盐（7.85g）褐色油状物。

¹H-NMR（CDCl₃）δppm：1.70（2H，m），2.0-2.2（4H，m），2.37（2H，t，J＝7Hz），3.36（1H，m），3.58（1H，dd，J＝5，12Hz），4.06（1H，m），4.60（1H，m），5.45（1H，m），5.85（1H，m），7.68（2H，d，J＝9Hz），7.88（2H，d，J＝9Hz）

按照与实例2（1）相似的方法得到下列化合物。

（2）（2S，4R）-2-〔（E和Z）-5-羧基-1-戊烯基〕-4-苯磺酰氨基吡咯烷三氟乙酸盐

¹H-NMR（D₂O）δppm：1.7-1.9（4H，m），2.1-2.3（2H，m），2.3-2.4（2H，m），3.3-3.6（2H，m），4.07（1H，m），4.80（1H，m），4.46（1H，m），5.80（1H，m），7.5-7.7（3H，m），7.8-7.9（2H，m）

（3）（2S，4S）-2-〔（E和Z）-5-羧基-1-戊烯基〕-4-苯磺酰氨基吡咯烷三氟乙酸盐

（4）（2S，4R）-4-（4-氯苯磺酰氨基）-2-〔（E）-2-（4-甲氧基羰基苯基）乙烯基〕吡咯烷

熔点：145-147℃

¹H-NMR（CDCl₃）δppm：1.8-2.1（2H，m），2.85（1H，dd，J＝4，11Hz），3.28（1H，dd，J＝6，11Hz），3.90（3H，s），3.8-4.0（2H，m），6.20（1H，dd，J＝7，16Hz），6.51（1H，d，J＝16Hz），7.36（2H，d，J＝8.5Hz），7.49（2H，d，J＝8.5Hz），7.83（2H，d，J＝8.5Hz），7.94（2H，d，J＝8.5Hz）

实例3

（1）在冰冷却下向（2S，4R）-2-〔（E和Z）-5-羧基-1-戊烯基〕-4-（4-氯苯磺酰氨基）吡咯烷三氟乙酸盐（7.85g）的二氯甲烷（80ml）溶液添加三乙胺（8.98ml）和4-氯苯磺酰氯（3.40g），并将此混合物在同样的温度下搅拌1.5小时。依次用稀释的盐酸和水洗涤上述溶液，用1N氢氧化钠水溶液萃取有机相。用乙酸乙酯洗涤水相，并用3N盐酸将PH调至3。用乙酸乙酯萃取上述水溶液，并依次用水和盐水洗涤有机相，用硫酸镁干燥。在真空下蒸出溶剂，在硅胶柱上以氯仿作洗脱液将剩余物层析分离，得到（2S，4R）-2-〔（E和Z）-5-羧基-1-戊烯基〕-1-（4-氯苯磺酰）-4-（4-氯苯磺酰氨基）吡咯烷（2.03g）淡黄色结晶。

熔点：149-150℃

¹H-NMR（D₂O-NaOD）δppm：1.4-1.8（m，3H），1.98（m，3H），2.07（t，J＝7.5Hz，2H），2.77（t，J＝9Hz，1H），3.28（t，J＝9Hz，1H），3.56（m，1H），4.43（m，1H），5.0-5.3（m，2H），7.36（d，J＝8Hz，2H），7.4-7.7（m，6H）

按照与实例3（1）相似的方法得到下列化合物。

（2）（2S，4R）-2-〔（E和Z）-5-羧基-1-戊烯基〕-4-（4-氯苯磺酰氨基）-1-苯磺酰基吡咯烷

（3）（2S，4R）-2-〔（E和Z）-5-羧基-1-戊烯基〕-4-（4-氯苯磺酰氨基）-1-（4-甲基苯磺酰基）吡咯烷

熔点：116-119℃

（4）（2S，4R）-2-〔（E和Z）-5-羧基-1-戊烯基〕-4-（4-氯苯磺酰氨基）-1-（4-三氟甲基苯磺酰基）吡咯烷

熔点：152-154℃

（5）（2S，4R）-2-〔（E和Z）-5-羧基-1-戊烯基〕-4-（4-氯苯磺酰氨基）-1-（4-甲氧基苯磺酰基）吡咯烷

熔点：158-160℃

（6）（2S，4R）-2-〔（E和Z）-5-羧基-1-戊烯基〕-4-（4-氯苯磺酰氨基）-1-（4-氟苯磺酰基）吡咯烷

熔点：78-82℃

（7）（2S，4R）-1-（4-溴苯磺酰）-2-〔（E和Z）-5-羧基-1-戊烯基〕-4-（4-氯苯磺酰氨基）吡咯烷

熔点：116-120℃

（8）（2S，4R）-2-〔（E和Z）-5-羧基-1-戊烯基〕-4-（4-氯苯磺酰氨基）-1-（4-硝基苯磺酰基）吡咯烷

熔点：70-73℃

¹H-NMR（CDCl₃）δppm：1.6-1.9（m，4H），2.03（m，1H），2.21（m，1H），2.3-2.5（m，2H），3.48（m，1H），3.6-3.8（m，2H），4.62（m，1H），5.1-5.3（m，2H），5.55（m，1H），7.4-7.5（m，2H），7.7-7.8（m，2H），7.9-8.0（m，2H），8.3-8.4（m，2H）

（9）（2S，4R）-2-〔（E和Z）-5-羧基-1-戊烯基〕-1-苯磺酰-4-苯磺酰氨基吡咯烷

¹H-NMR（CDCl₃）δppm：1.6-1.8（m，3H），1.9-2.2（m，3H），2.38（m，2H），3.3-3.5（m，2H），3.79（m，1H），4.52（m，1H），5.09（broad 1H），5.2-5.6（m，2H），7.4-7.6（m，3H），7.8-7.9（m，2H）

（10）（2S，4R）-2-〔（E和Z）-5-羧基-1-戊烯基〕-1-（4-氯苯磺酰）-4-苯磺酰氨基吡咯烷

（11）（2S，4S）-2-〔（E和Z）-5-羧基-1-戊烯基〕-1-苯磺酰-4-苯磺酰氨基吡咯烷

（12）（2S，4R）-1-叔丁氧基羰基-2-〔（E和Z）-5-羧基-1- 戊烯基〕-4-（4-氯苯磺酰氨基）吡咯烷

¹H-NMR（CDCl₃）δppm：1.38（s，9x2/3H），1.39（s，9x1/3H），1.7-1.8（m，2H），2.0-2.2（m，4H），2.3-2.5（m，2H），3.30（m，1H），3.45（dd，J＝5，12Hz，1H），3.86（m，1H），4.58（m，1H），5.2-5.5（m，3H），7.52（d，J＝10Hz，1H），7.83（d，J＝10Hz，1H）

（13）（2S，4S）-1-叔丁氧基羰基-2-〔（E和Z）-5-羧基-1-戊烯基〕-4-苯磺酰氨基吡咯烷

（14）（2S，4R）-1-叔丁氧基羰基-2-〔（E和Z）-5-羧基-1-戊烯基〕-4-苯磺酰氨基吡咯烷

（15）（2R，4S）-2-〔（E和Z）-5-羧基-1-戊烯基〕-1-苯磺酰-4-苯磺酰氨基吡咯烷

¹H-NMR（CDCl₃）δppm：1.5-1.8（m，2H），1.9-2.0（m，1H），2.12（m，1H），2.2-2.4（m，2H）， 3.4-3.5（m，2H），3.68（m，1H），4.45（m，1H），5.2-5.5（m，2H），6.27（d，J＝6Hz，1H），7.4-7.6（m，6H），7.6-7.91（m，4H）

（16）（2R，4R）-2-〔（E和Z）-5-羧基-1-戊烯基〕-1-苯磺酰-4-苯磺酰氨基吡咯烷

（17）（2S，4R）-1-丁磺酰-2-〔（E和Z）-5-羧基-1-戊烯基〕-4-（4-氯苯磺酰氨基）吡咯烷

¹H-NMR（CDCl₃）δppm：0.91（3H，t，J＝7Hz），1.3-1.5（3H，m），1.6-1.9（4H，m），2.1-2.3（3H，m），2.3-2.4（2H，m），2.95（2H，m），3.30（1H，m），3.50（1H，m），4.73（1H，m），5.2-5.4（1H，m），5.4-5.7（1H，m），5.77（1H，d，J＝6.5Hz），7.51（2H，d，J＝9Hz），7.83（2H，d，J＝9Hz）

（18）（2S，4R）-1-苯甲酰-2-〔（E和Z）-5-羧基-1-戊烯基〕-4-（4-氯苯磺酰氨基）吡咯烷

¹H-NMR（CDCl₃）δppm：1.7-2.0（4H，m），2.1-2.5（5H，m），3.33（1H，m），3.58（1H，m），3.92（1H，m），5.1-5.4（2H，m），7.3-7.5（7H，m），7.6-7.8（2H，m）

（19）（2S，4R）-2-〔（E和Z）-5-羧基-1-戊烯基〕-1-（4-甲氧基苯磺酰）-4-苯磺酰氨基吡咯烷

熔点：130-131℃

¹H-NMR（D₂O-N_aOD）δppm：1.3-1.4（4H，m），1.7-2.0（4H，m），2.58（1H，m），3.19（1H，m），3.47（1H，m），3.76（3H，s），4.20（1H，m），4.9-5.2（2H，m），6.9-7.0（2H，m），7.3-7.4（2H，m），7.5-7.6（4H，m）

（20）（2S，4R）-2-〔（E和Z）-5-羧基-1-戊烯基〕-1-（4-甲基苯磺酰）-4-苯磺酰氨基吡咯烷

（21）（2S，4R）-1-（4-溴苯磺酰）-2-〔（E和Z）-5-羧基-1-戊烯基〕-4-苯磺酰氨基吡咯烷

（22）（2S，4R）-2-〔（E和Z）-5-羧基-1-戊烯基〕-4-苯磺酰氨基-1-（4-三氟甲基苯磺酰）吡咯烷

熔点：108-110℃

¹H-NMR（D₂O-NaOD）δppm：1.5-1.7（3H，m），1.7-1.9（2H，m），1.9-2.2（4H，m），3.34（1H，m），3.49（1H，m），4.43（1H，m），5.3-5.6（2H，m），7.3-7.5（3H，m），7.6-8.0（6H，m）

（23）（2S，4R）-2-〔（E和Z）-5-羧基-1-戊烯基〕-1-（4-硝基苯磺酰）-4-苯磺酰氨基吡咯烷

熔点：132-134℃

¹H-NMR（CDCl₃）δppm：1.6-1.9（3H，m），1.9-2.1（2H，m），2.1-2.2（2H，m），2.3-2.4（2H，m）， 3.42（1H，m），3.63（1H，m），4.57（1H，m），5.3-5.6（2H，m），7.4-7.6（3H，m），7.7-7.8（2H，m），7.9-8.0（2H，m），8.3-8.4（2H，m）

（24）（2S，4R）-2-〔（E和Z）-5-羧基-1-戊烯基〕-1-（4-氟苯磺酰）-4-苯磺酰氨基吡咯烷

（25）（2S，4R）-1-丁磺酰-2-〔（E和Z）-5-羧基-1-戊烯基〕-4-苯磺酰氨基吡咯烷

（26）（2S，4R）-2-〔（E和Z）-5-羧基-1-戊烯基〕-4-苯磺酰氨基-1-（2-噻吩磺酰）吡咯烷

（27）（2S，4R）-2-〔（E和Z）-4-羧基-1-丁烯基〕-1-（4-氯苯磺酰）-4-（4-氯苯磺酰氨基）吡咯烷

¹H-NMR（CDCl₃）δppm：1.6-1.9（2H，m），2.04（1H，m），2.3-2.5（3H，m），3.3-3.5（2H，m），3.77（1H，m），4.68（1H，m），5.23（1H，m），5.3-5.6（1H，m），5.76（1H，m），7.3-7.5（4H，m），7.6-7.9（4H，m）

（28）（2S，4R）-1-（4-氯苯磺酰）-4-（4-氯苯磺酰氨基）-2-〔（E）-2-（4-甲氧基羰基苯基）乙烯基〕吡咯烷

熔点：168-169℃

¹H-NMR（CDCl₃）δppm：1.9-2.1（2H，m），3.32（1H，dd，J＝4，11Hz），3.49（1H，dd，J＝5.5，11Hz），3.92（3H，s），4.47（1H，q，J＝7Hz），4.87（1H，d，J＝7.5Hz），5.92（1H，dd，J＝7.5，16Hz），6.47（1H，d，J＝16Hz），7.28（2H，d，J＝8.5Hz），7.41（2H，d，J＝8.5Hz），7.51（2H，d，J＝8.5Hz），7.69（2H，d，J＝8.5Hz），7.74（2H，d，J＝8.5Hz），7.79（2H，d，J＝8.5Hz），7.97（2H，d，J＝8.5Hz）

实例4

将（2S，4R）-2-〔（E和Z）-5-羧基-1-戊烯基〕-4-苯磺酰氨基吡咯烷（169mg）、三乙胺（0.070ml）和异氰酸苯酯（0.060ml）在甲醇（5ml）中的混合物在室温下搅拌过夜，然后向此溶液添加水。用氯仿萃取上述溶液并用盐水洗涤有机相。此溶液经硫酸镁干燥后，在真空下蒸出溶剂，在硅胶柱上以氯仿和甲醇（40∶1）的混合物作为洗脱液将剩余物层析分离，得到（2S，4R）-2-〔（E和Z）-5-羧基-1-戊烯基〕-1-苯基氨基甲酰基-4-苯磺酰氨基吡咯烷（51mg）油状物。

实例5

（1）在室温下将（2S，4R）-2-〔（E和Z）-5-羧基-1-戊烯基〕-1-（4-氯苯磺酰）-4-（4-氯苯磺酰氨基）吡咯烷（300mg）在甲醇（0.5ml）和1N氢氧化钠水溶液混合物中的溶液搅拌30分钟，用二氯甲烷洗涤此溶液。将水相经“Diaion HP 20”色谱柱（商标：由Mitsubishi Chemical Industries制造）进行分离，并用水洗涤。用50%甲醇水溶液进行洗脱，并将洗脱液冻干，得到（2S，4R）-2-〔（E和Z）-5-羧基-1-戊烯基〕-1-（4-氯苯磺酰）-4-（4-氯苯磺酰氨基）吡咯烷钠盐（220mg）白色粉末。

熔点：114-121℃（dec·）

¹H-NMR（D₂O-NaOD）δppm：1.4-1.7（m，4H），1.9-2.2（m，4H），2.78（m，1H），3.37（m，1H），3.63（m，1H），4.45（m，1H），5.2-5.5（m，2H），7.4-7.8（m，8H）

按照与实例5（1）相似的方法得到下列化合物。

（2）（2S，4R）-2-〔（E和Z）-5-羧基-1-戊烯基〕-4-（4-氯苯磺酰氨基）-1-苯磺酰基吡咯烷钠盐

¹H-NMR（D₂O）δppm：1.60（m，2H），1.83（m，2H），2.03（m，2H），2.16（t，J＝7Hz，2H），3.39（m，1H），3.55（m，1H），3.71（m，1H），4.38（q，J＝8.5Hz，1H），5.3-5.6（m，2H），7.6-7.9（m，9H）

（3）（2S，4R）-2-〔（E和Z）-5-羧基-1-戊烯基〕-1-苯磺酰基-4-苯磺酰氨基吡咯烷钠盐

¹H-NMR（D₂O）δppm：1.5-1.7（m，2H），1.7-1.8（m，2H），1.9-2.1（m，2H），2.15（m，2H），3.33（m，1H），3.57（m，1H），3.70（m，1H），4.38（m，1H），5.3-5.6（m，2H），7.5-7.9（m，10H）

（4）（2S，4R）-2-〔（E和Z）-5-羧基-1-戊烯基〕-1-（4-氯苯磺酰基）-4-苯磺酰氨基吡咯烷钠盐

¹H-NMR（D₂O）δppm：1.4-1.6（m，2H），1.74（m，1H），1.89（m，1H），1.9-2.1（m，2H），2.12（m，2H），3.2-3.5（m，2H），3.62（m，1H），4.42（m，1H），5.1-5.3（m，1H），5.3-5.6（m，1H），7.4-7.7（m，9H）

（5）（2S，4R）-2-〔（E和Z）-5-羧基-1-戊烯基〕-1-苯基氨基甲酰基-4-苯磺酰氨基吡咯烷钠盐

¹H-NMR（D₂O）δppm：1.5-1.7（m，2H），1.78（m，1H），2.0-2.2（m，5H），3.28（dd，J＝5，11Hz，1H）， 3.57（dd，J＝6，11Hz，1H），3.88（m，1H），4.72（m，1H），5.3-5.6（m，2H），7.1-7.3（m，3H），7.3-7.4（m，2H），7.5-7.6（m，3H），7.8-7.9（m，2H）

（6）（2S，4S）-2-〔（E和Z）-5-羧基-1-戊烯基〕-1-苯磺酰基-4-苯磺酰氨基吡咯烷钠盐

¹H-NMR（CDCl₃）δppm：1.4-1.7（m，4H），2.0-2.2（m，4H），2.9-3.2（m，3H），3.37（dd，J＝6，12Hz），4.28（m，1H），5.4-5.5（m，2H），7.6-7.8（m，10H）

（7）（2R，4S）-2-〔（E和Z）-5-羧基-1-戊烯基〕-1-苯磺酰基-4-苯磺酰氨基吡咯烷钠盐

¹H-NMR（D₂O）δppm：1.5-1.7（m，2H），1.81（m，1H），2.03（m，1H），2.1-2.2（m，2H），3.40（m，1H），3.56（dd，J＝4.5，11.5Hz，1H），3.7（m，1H），4.38（m，1H），5.3-5.6（m，2H），7.5-7.9（m，10H）

（8）（2R，4R）-2-〔（E和Z）-5-羧基-1-戊烯基〕-1-苯磺酰基-4-苯磺酰氨基吡咯烷钠盐

¹H-NMR（D₂O）δppm：1.4-1.7（m，4H），2.0-2.2（m，4H），2.9-3.2（m，2H），3.37（m，1H），4.28（m，1H），5.4-5.6（m，2H），7.5-7.8（m，10H）

（9）（2S，4R）-1-丁磺酰基-2-〔（E和Z）-5-羧基-1-戊烯基〕-4-（4-氯苯磺酰氨基）吡咯烷钠盐

¹H-NMR（D₂O）δppm：0.92（3H，t，J＝7Hz），1.4-1.5（3H，m），1.5-1.8（4H，m），2.0-2.2（5H，m），3.0-3.2（2H，m），3.4-3.5（2H，m），3.83（1H，m），4.65（1H，m），5.3-5.7（2H，m），7.61（2H，d，J＝9Hz），7.84（2H，d，J＝9Hz）

（10）（2S，4R）-1-苯甲酰基-2-〔（E和Z）-5-羧基-1-戊烯基〕-4-（4-氯苯磺酰氨基）吡咯烷钠盐

¹H-NMR（D₂O）δppm：1.1-1.4（1H，m），1.6-1.8（1H，m），1.90（1H，m），2.06（1H，m），2.1-2.3（3H，m），3.02（1H，m），3.5-3.7（1H，m），3.98（1H，m），4.7-5.1（2H，m），5.37（1H，m），5.5-5.7（1H，m），7.3-7.5（5H，m），7.62（2H，m），7.90（2H，m）

（11）（2S，4R）-2-〔（E和Z）-5-羧基-1-戊烯基〕-1-（4-甲苯磺酰基）-4-苯磺酰氨基吡咯烷钠盐

熔点：109-113℃

¹H-NMR（D₂O）δppm：1.5-1.7（3H，m），1.7-1.9（2H，m），1.9-2.1（2H，m），2.1-2.2（2H，m），2.47（3H，s），3.53（1H，m），3.68（1H，m），4.33（1H，m），5.3-5.6（2H，m），7.4-7.8（9H，m）

（12）（2S，4R）-1-（4-溴苯磺酰基）-2-〔（E和Z）-5-羧基-1-戊烯基〕-4-苯磺酰氨基吡咯烷钠盐

熔点：108-112℃

¹H-NMR（D₂O）δppm：1.4-1.7（3H，m），1.8-2.2（6H，m），3.51（1H，m），3.64（1H，m），4.37（1H，m），5.3-5.6（2H，m），7.6-7.9（5H，m）

（13）（2S，4R）-2-〔（E和Z）-5-羧基-1-戊烯基〕-1-（4-氟苯磺酰基）-4-苯磺酰氨基吡咯烷钠盐

熔点：94-98℃

¹H-NMR（D₂O）δppm：1.3-1.6（4H，m），1.72（1H，m），1.8-2.1（3H，m），2.70（1H，m），3.22（1H，m），3.47（1H，m），4.36（1H，m），5.3-5.7（2H，m），7.3-7.4（5H，m），7.5-7.6（2H，m），7.7-7.8（2H，m）

（14）（2S，4R）-1-丁磺酰基-2-〔（E和Z）-5-羧基-1-戊烯基〕-4-苯磺酰氨基吡咯烷钠盐

熔点：96-98℃

¹H-NMR（D₂O）δppm：0.78（3H，t，J＝7Hz），1.2-1.4（2H，m），1.4-1.7（5H，m），1.8-2.1（5H，m），2.86（1H，m），3.03（2H，m），3.24（1H，m），3.56（1H，m），4.50（1H，m），5.2-5.4（2H，m），7.4-7.5（3H，m），7.6-7.7（2H，m）

（15）（2S，4R）-2-〔（E和Z）-5-羧基-1-戊烯基〕-4-苯磺酰氨基-1-（2-噻吩磺酰基）吡咯烷钠盐

熔点：110-112℃

¹H-NMR（D₂O）δppm：1.5-1.7（3H，m），1.8-2.0（2H，m），2.0-2.2（4H，m），3.45（1H，m），3.61（1H，m），4.47（1H，m），5.3-5.6（2H，m），7.31（1H，m），7.6-7.8（6H，m），7.92（1H，m）

（16）（2S，4R）-2-〔（E和Z）-4-羧基-1-丁烯基〕-1-（4-氯苯磺酰）-4-（4-氯苯磺酰氨基）吡咯烷钠盐

熔点：60-64℃

¹H-NMR（D₂O）δppm：1.6-1.8（2H，m），2.0-2.4（4H，m），3.18（1H，m），3.5-3.7（2H，m），4.14（1H，m），4.8-5.0（1H，m），5.1-5.4（1H，m），7.2-7.4（4H，m），7.6-7.9（4H，m）

实例6

将按照与实例3（1）相似的方法处理（2S，4R）-2-〔（E和Z）-5-羧基-1-戊烯基〕盐-4-（4-氯苯磺酰氨基）吡咯烷三氟乙酸盐（8.14g）所得到的粗（2S，4R）-2-〔（E和Z）-5-羧基-1-戊烯基〕-1-（4-氯苯磺酰基）-4-（4-氯苯磺酰氨基）吡咯烷，在硅胶（Wakogel C300，由Wako Pure Chemical industries Ltd.生产，200g）柱上以氯仿作为洗脱液进行层析分离。

从初洗脱物中得到（2S，4R）-2-〔（Z）-5-羧基-1-戊烯基〕-1-（4-氯苯磺酰基）-4-（4-氯苯磺酰氨基）吡咯烷（2.50g）

熔点：150.5-151.5℃

¹H-NMR（CDCl₃）δppm：1.5-1.8（m，3H），2.03（m，1H），2.1-2.2（m，2H），2.41（t，J＝6.5Hz，2H），3.4-3.5（m，2H），3.74（m，1H），4.56（q，J＝7Hz，1H），5.25（dd，J＝10.5，9Hz，1H），5.48（dt，J＝10.5，7.5Hz，1H），7.4-7.5（m，4H），7.7-7.8（m，4H）

从第二次洗脱物得到（2S，4R）-2-〔（E）-5-羧基-1-戊烯基〕-1-（4-氯苯磺酰基）-4-（4-氯苯磺酰氨基）吡咯烷（650mg）。

熔点：111-113℃

¹H-NMR（CDCl₃）δppm：1.6-1.8（m，2H），1.8-1.9（m，2H），1.9-2.1（m，2H），2.31（t，J＝7.5Hz，2H），3.22（dd，J＝5，10Hz，1H），3.42（dd，J＝5.5，10Hz，1H），3.83（m，1H），4.23（q，J＝6Hz，1H），5.17（dd，J＝7.5，15.5Hz，1H），5.53（dt，J＝15.5，6.5Hz，1H），7.4-7.5（m，4H），7.65-7.8（m，4H）

实例7

将按照与实例3（1）相似的方法处理（2S，4R）-2-〔（E和Z）-5-羧基-1-戊烯基〕-4-苯磺酰氨基吡咯烷三氟乙酸盐（29.9g）所得的粗（2S，4R）-2-〔（E和Z）-5-羧基-1-戊烯基〕-1-（4-氯苯磺酰基）-4-苯磺酰氨基吡咯烷，在硅胶（Wakogel C300，700g）柱上以氯仿为洗脱液进行层析分离。

从初洗脱物中得到（2S，4R）-2-〔（Z）-5-羧基-1-戊烯基〕-1-（4-氯苯磺酰基）-4-苯磺酰氨基吡咯烷（10.5g）。

熔点：121-123℃

¹H-NMR（CDCl₃+CD₃OD）δppm：1.5-1.8（m，3H），1.92（m，1H），2.11（q，J＝6.5Hz，2H），2.33（t，J＝6.5Hz，2H），3.4-3.6（m，2H），3.68（m，1H），4.46（q，J＝8Hz，1H），5.37（dd，J＝10.5，10Hz，1H），5.45（dt，J＝10.5，7Hz，1H），7.5-7.7（m，5H），7.7-7.9（m，4H）

从第二次洗脱物中得到（2S，4R）-2-〔（E）-5-羧基-戊烯基〕-1-（4-氯苯磺酰基）-4-苯磺酰氨基吡咯烷（1.55g）。

熔点：155-156℃

¹H-NMR（CDCl₃+CD₃OD）δppm：1.6-1.7（m，2H），1.7-1.8（m，2H），1.9-2.1（m，2H），2.28（t，J＝7.5Hz，2H），3.18（dd，J＝5.5，10.5Hz，1H），3.47（m，1H），3.76（m，1H），4.28（q，J＝6.5Hz，1H），5.20（dd，J＝8，15.5Hz，1H），5.54（dt，J＝15.5，6.5Hz，1H），7.4-7.6（m，5H），7.6-7.7（m，2H），7.75-7.85（m，2H）

实例8

在0℃向（2S，4R）-2-〔（E和Z）-5-羧基-1-戊烯基〕-1-（4-氯苯磺酰基）-4-（4-氯苯磺酰氨基）吡咯烷（330mg）的乙酸乙酯（15ml）溶液添加重氮甲烷的乙醚溶液，在同样温度下将此混合物搅拌10分钟。在真空下蒸出溶剂，用正己烷将剩余物凝固，得到（2S，4R）-1-（4-氯苯磺酰基）-4-（4-氯苯磺酰氨基）-2-〔（E和Z）-5-甲氧基羰基-1-戊烯基〕吡咯烷（321mg）白色粉末。

熔点：87-89℃

¹H-NMR（CDCl₃）δppm：1.5-1.9（3H，m），1.9-2.1（3H，m），2.2-2.4（2H，m），3.43（2H，m），3.71（1H，m），4.50（1H，m），4.96（1H，d，J＝6.5Hz），5.2-5.6（2H，m），7.4-7.5（4H，m），7.6-7.8（4H，m）

实例9

在载于碳上的10%钯存在下在适当压力（2个大气压）下将（2S，4R）-2-〔（E和Z）-5-羧基-1-戊烯基〕-1-（4-氯苯磺酰基）-4-（4-氯苯磺酰氨基）吡咯烷（400mg）的甲醇（15ml）溶液氢化7小时。去除催化剂后，在真空下蒸出溶剂，用乙醚将剩余物凝固化，得到（2R，4R）-2-（5-羧戊基）-1-（4-氯苯磺酰）-4-（4-氯苯磺酰氨基）吡咯烷（164mg）白色粉末。

熔点：124-125℃

¹H-NMR（CDCl₃）δppm：1.2-1.4（4H，m），1.5-1.7（3H，m），1.7-1.9（3H，m），2.35（2H，t，J＝7.5Hz），3.09（1H，m），3.38（1H，m），3.6-3.9（2H，m），7.4-7.6（4H，m），7.7-7.9（4H，m）

实例10

在冰浴冷却下分批向三苯-（4-甲氧基羰基苯基）氯化鏻（88.49g）在四氢呋喃（500ml）中的悬浮液添加氢化钠（4.75g），并在冰浴下将此混合物搅拌1小时。

在冰浴下向所得到的黄色悬浮液滴加（2S，4R）-1-叔丁氧基羰基-4-（4-氯苯磺酰氨基）-2-甲酰基吡咯烷（70.0g）在四氢呋喃（200ml）中的溶液，同样在冰浴下将此混合物搅拌1小时。向上述混合物添加氯化铵饱和水溶液（50ml）和乙酸乙酯（1.5l），依次用水和盐水洗涤此溶液。用硫酸镁干燥有机层，在真空下蒸出溶剂，得到粗（2S，4R）-1-叔丁氧基羰基-4-（4-氯苯磺酰氨基）-2-〔（E和Z）-2-（4-甲氧基羰基苯基）乙烯基〕吡咯烷产物。此粗产物在以正己烷和乙酸乙酯（4∶1-2∶1）混合物为洗脱液的硅胶（1kg）柱上层析分离，得到（2S，4R）-1-叔丁氧基羰基-4-（4-氯苯磺酰氨基）-2-〔（Z）-2-（4-甲氧基羰基苯基）乙烯基）吡咯烷（Z异构体，15.98g，极性小）白色粉末和（2S，4R）-1-叔丁氧基羰-4-（4-氯苯磺酰氨基）-2-〔（E）-2-（4-甲氧基羰基苯基）乙烯基〕吡咯烷（E异构体，21.94g，极性较大）白色粉末。

Z异构体

熔点：178-179℃

¹H-NMR（CDCl₃）δppm：1.29（9H，s），1.8-2.3（2H，m），3.26（1H，m），3.51（1H，dd，J＝6，11Hz），3.89（1H，m），3.93（3H，s），4.78（1H，m），5.10（1H，m），5.60（1H，dd，J＝9，11.5Hz），6.48（1H，d，J＝11.5Hz），7.2-7.4（2H，m），7.48（2H，d，J＝8.5Hz），7.82（2H，d，J＝8.5Hz），8.02（2H，d，J＝8.5Hz）

E异构体

熔点：164-165℃

¹H-NMR（CDCl₃）δppm：1.39（9H，s），1.9-2.2（2H，m），3.24（1H，dd，J＝5，11Hz），3.55（1H，dd，J＝6，11.5Hz），3.91（3H，s），3.8-4.0（1H，m），4.49（1H，m），4.91（1H，m），6.12（1H，dd，J＝6.5，15.5Hz），7.37（2H，d，J＝8.5Hz），7.50（2H，d，J＝8.5Hz），7.82（2H，d，J＝8.5Hz），7.97（2H，d，J＝8.5Hz）

实例11

按照与实例10相似的方法得到下列化合物。

（2S，4R）-1-叔丁氧基羰基-4-（4-氯苯磺酰氨基）-2-〔（Z）-2-（3-甲氧基羰基苯基）乙烯基〕吡咯烷

熔点：154-156℃

¹H-NMR（CDCl₃）δppm：1.28（9H，s），1.8-2.1（2H，m），3.30（1H，dd，J＝5，12Hz），3.56（1H，dd，J＝6，12Hz），3.89（1H，m），3.93（3H，s），4.79（1H，m），4.93（1H，d，J＝7Hz），5.58（1H，dd，J＝9，12.5Hz），6.48（1H，d，J＝12.5Hz），7.3-7.5（4H，m），7.83（2H，d，J＝8.5Hz），7.92（2H，m）

（2S，4R）-1-叔丁氧基羰基-4-（4-氯苯磺酰氨基）-2-〔（E）-2-（3-甲氧基羰基苯基）乙烯基〕吡咯烷

熔点：126-128℃

¹H-NMR（CDCl₃）δppm：1.40（9H，s），1.8-2.1（2H，m），3.24（1H，dd，J＝5.5，11Hz），3.57（1H，dd，J＝6，11Hz），3.92（3H，s），3.97（1H，m），4.49（1H，m），4.88（1H，m），6.09（1H，dd，J＝6.5，16Hz），6.43（1H，d，J＝16Hz），7.49（1H，t，J＝7.5Hz），7.4-7.6（3H，m），7.33（2H，d，J＝8.5Hz），7.92（1H，d，J＝7Hz），8.03（1H，s）

实例12

（1）将（2S，4R）-1-叔丁氧基羰基-4-（4-氯苯磺酰氨基）-2-〔（Z）-2-（4-甲氧基羰基苯基）乙烯基〕吡咯烷（15.5g）在90%含水三氟乙酸（100ml）中的溶液在室温下搅拌30分钟，并在真空下蒸出溶剂。将剩余物悬浮在氯仿（200ml）中，用碳酸氢钠饱和水溶液将其PH调至8。分离有机相，用盐水洗涤，硫酸镁干燥。在真空下蒸出溶剂，滤集剩余固体，得到（2S，4R）-4-（4-氯苯磺酰氨基）-2-〔（Z）-2-（4-甲氧基羰基苯基）乙烯基〕吡咯烷（11.9g）白色粉末。

熔点：189-190℃

¹H-NMR（CDCl₃）δppm：1.7-2.2（2H，m），2.66（1H，dd，J＝4.5，11.5Hz），3.18（1H，dd，J＝6，11.5Hz），3.88（1H，m），3.93（3H，s），4.08（1H，m），5.61（1H，dd，J＝9.5，11.5Hz），6.52（1H，d，J＝11.5Hz），7.28（2H，d，J＝8.5Hz），7.49（1H，d，J＝8.5Hz），7.80（1H，d，J＝8.5Hz），8.00（2H，d，J＝8.5Hz）

按照与实例12（1）相似的方法得到下列化合物。

（2）（2S，4R）-4-（4-氯苯磺酰氨基）-2-〔（Z）-2-（3-甲氧基羰基苯基）乙烯基〕吡咯烷

¹H-NMR（CDCl₃）δppm：1.75（1H，dd，J＝7.5，14Hz），1.91（1H，m），2.74（1H，dd，J＝5，12Hz），3.26（1H，dd，J＝6，12Hz），3.90（1H，m），3.92（3H，s），4.13（1H，m），5.62（1H，dd，J＝9.5，12Hz），6.51（1H，d，J＝12Hz），7.3-7.5（5H，m），7.7-8.0（3H，m）

（3）（2S，4R）-4-（4-氯苯磺酰氨基）-2-〔（E）-2-（3-甲氧基羰基苯基）乙烯基〕吡咯烷

¹H-NMR（CDCl₃）δppm：1.8-2.0（2H，m），2.93（1H，dd，J＝4.5，11.5Hz），3.32（1H，dd，J＝6，11.5Hz），3.90（1H，m），3.93（3H，s），4.05（1H，m），6.28（1H，dd，J＝7.5，16.5Hz），6.52（1H，d，J＝16.5Hz），7.36（1H，t，J＝7.5Hz），7.4-7.5（3H，m），7.7-7.9（3H，m），8.00（1H，m）

实例13

（1）在冰浴冷却下向（2S，4R）-4-（4-氯苯磺酰氨基）-2-〔（Z）-2-（4-甲氧基羰基苯基）乙烯基〕吡咯烷（11.5g）在二氯甲烷（200ml）中的悬浮液添加三乙胺（3.80ml）和4-氯苯磺酰氯（5.77g），并在室温下将此混合物搅拌1小时。依次用稀释的盐酸、碳酸氢钠饱和水溶液和盐水洗涤上述溶液，并用硫酸镁干燥。在真空下蒸出溶剂，滤集剩余固体，得到（2S，4R）-1-（4-氯苯磺酰基）-4-（4-氯苯磺酰氨基）-2-〔（Z）-2-（4-甲氧基羰基苯基）乙烯基〕吡咯烷（15.71g）白色粉末。

熔点：171-172℃

¹H-NMR（CDCl₃）δppm：1.8-2.1（2H，m），3.30（1H，dd，J＝4，11Hz），3.53（1H，dd，J＝5.5，11Hz），3.81（1H，m），3.97（3H，s），4.53（1H，m），5.58（1H，dd，J＝9，11.5Hz），6.43（1H，d，J＝11.5Hz），7.25（2H，d，J＝8.5Hz），7.33（2H，d，J＝8.5Hz），7.45（2H，d，J＝8.5Hz），7.50（2H，d，J＝8.5Hz），7.75（2H，d，J＝8.5Hz），8.04（2H，d，J＝8.5Hz）

按照与实例13（1）相似的方法得到下列化合物。

（2）（2S，4R）-1-（4-氯苯磺酰基）-4-（4-氯苯磺酰氨基）-2-〔（Z）-2-（3-甲氧基羰基苯基）乙烯基〕吡咯烷

熔点：203-204℃

¹H-NMR（DMSO-d₆）δppm：1.8-1.9（2H，m），3.23（1H，dd，J＝4.5，11Hz），3.50（1H，dd，J＝5.5，11Hz），3.65（1H，m），3.89（3H，s），4.40（1H，m），5.68（1H，dd，J＝9，11.5Hz），6.54（1H，d，J＝11.5Hz），7.4-8.0（12H，m）

（3）（2S，4R）-1-（4-氯苯磺酰）-4-（4-氯苯磺酰氨基）-2-〔（E）-2-（3-甲氧基羰基苯基）乙烯基〕吡咯烷

熔点：138-139℃

¹H-NMR（DMSO-d₆）δppm：1.7-1.9（2H，m），3.13（1H，dd，J＝5，9.5Hz），3.53（1H，dd，J＝6.5，9.5Hz），3.78（1H，m），4.33（1H，m），6.23（1H，dd，J＝7.5，16Hz），6.57（1H，d，J＝16Hz），7.4-8.0（12H，m）

实例14

（1）在50℃下将（2S，4R）-1-（4-氯苯磺酰基）-4-（4-氯苯磺酰氨基）-2-〔（Z）-2-（4-甲氧基羰基苯基）乙烯基〕吡咯烷（15.0g）在甲醇（100ml）和1N氢氧化钠水溶液（75ml）混合物中的溶液搅拌4小时，在真空下将挥发性溶剂蒸出。用浓盐酸将剩余水溶液的PH调至1。滤集白色沉淀并用水洗涤，得到（2S，4R）-2-〔（Z）-2-（4-羧苯基）乙烯基〕-1-（4-氯苯磺酰基）-4-（4-氯苯磺酰氨基）吡咯烷（14.50g）白色粉末。

熔点：206-208℃（dec.）

¹H-NMR（DMSO-d₆）δppm：1.8-2.0（2H，m），3.31（1H，dd，J＝3.5，10.5Hz），3.51（1H，dd，J＝5.5，10.5Hz），4.40（1H，m），5.68（1H，dd，J＝9.5，11.5Hz），6.54（1H，d，J＝11.5Hz），7.32（2H，d，J＝8Hz），7.40（2H，d，J＝8Hz），7.47（2H，d，J＝8Hz），7.67（2H，d，J＝8Hz），7.78（2H，d，J＝8Hz），7.95（2H，d，J＝8Hz）

按照与实例14（1）相似的方法得到下列化合物。

（2）（2S，4R）-2-〔（E）-2-（4-羧苯基）乙烯基〕-1-（4-氯苯磺酰基）-4-（4-氯苯磺酰氨基）吡咯烷

熔点：168-171℃（dec.）

¹H-NMR（DMSO-d₆）δppm：1.7-1.9（2H，m），3.08（1H，dd，J＝6，11Hz），3.46（1H，m），3.78（1H，m），4.32（1H，m），6.30（1H，dd，J＝7，16Hz），6.53（1H，d，J＝16Hz），7.47（2H，d，J＝8.5Hz），7.6-7.7（4H，m），7.7-7.8（4H，m），7.88（2H，d，J＝8.5Hz），8.00（1H，d，J＝6Hz）

（3）（2S，4R）-2-〔（Z）-2-（3-羧苯基）乙烯基〕-1-（4-氯苯磺酰基）-4-（4-氯苯磺酰氨基）吡咯烷

熔点：127-130℃

¹H-NMR（DMSO-d₆）δppm：1.8-1.9（2H，m），3.23（1H，dd，J＝4.5，10.5Hz），3.50（1H，dd，J＝5，10.5Hz），3.63（1H，m），4.41（1H，m），5.67（1H，dd，J＝9.5，12Hz），6.54（1H，d，J＝12Hz），7.4-8.0（12H，m）

（4）（2S，4R）-2-〔（E）-2-（3-羧苯基）乙烯基〕-1-（4-氯苯磺酰基）-4-（4-氯苯磺酰氨基）吡咯烷

熔点：119-121℃

¹H-NMR（DMSO-d₆）δppm：1.7-1.9（2H，m），3.12（1H，dd，J＝5，9.5Hz），3.50（1H，dd，J＝6.5，9.5Hz），3.79（1H，m），4.31（1H，m），6.23（1H，dd，J＝7.5，16Hz），6.57（1H，d，J＝16Hz），7.4-8.0（12H，m）

实例15

（1）将水合L-赖氨酸（4.01g）和（2S，4R）-2-〔（Z）-5-羧基-1-戊烯基〕-1-（4-氯苯磺酰基）-4-（4-氯苯磺酰氨基）吡咯烷（12.0g）的混合物溶于热水（9ml）和热乙醇（170ml）混合物中，并将此溶液冷却至室温。滤集沉淀物（白色结晶），用乙醇洗涤，真空干燥后得到（2S，4R）-2-〔（Z）-5-羧基-1-戊烯基〕-1-（4-氯苯磺酰基）-4-（4-氯苯磺酰氨基）吡咯烷的L-赖氨酸盐（13.4g）白色结晶。

熔点：176-178℃

¹H-NMR（D₂O-NaOD）δppm：1.2-1.4（5H，m），1.5-1.7（5H，m），1.98（2H，m），2.09（2H，t，J＝7.5Hz），2.53（2H，t，J＝7.5Hz），2.77（1H，t，J＝8.5Hz），3.18（1H，t，J＝7Hz），3.31（1H，m），3.59（1H，m），4.44（1H，m），5.1-5.4（2H，m），7.4-7.7（8H，m）

按照与实例15（1）相似的方法得到下列化合物。

（2）（2S，4R）-2-〔（Z）-5-羧基-1-戊烯基〕-1-（4-氯苯磺酰基）-4-（4-氯苯磺酰氨基）吡咯烷的L-精氨酸盐

熔点：139-145℃

¹H-NMR（D₂O-NaOD）δppm：1.4-1.7（8H，m），1.96（2H，m），2.09（2H，t，J＝7.5Hz），2.74（1H，t，J＝9Hz），3.07（2H，m），3.20（1H，m），3.32（1H，m），3.60（1H，m），4.42（1H，m），5.1-5.4（2H，m），7.4-7.7（8H，m）

制备方法11

在-78℃向（2S，4R）-1-叔丁氧基羰基-4-（4-氯苯磺酰氨基）-2-甲酰基吡咯烷（5.0g）在无水四氢呋喃（50ml）中的溶液添加溴化甲基镁（10.8ml，在乙醚中的3M溶液），在同样的温度下将此溶液搅拌3小时。用氯化铵饱和水溶液骤冷后，用乙酸乙酯萃取上述混合物，依次用水和盐水洗涤有机相。有机相经硫酸镁干燥后，在真空下将溶剂蒸出，得到（2S，4R）-1-叔丁氧基羰基-4-（4-氯苯磺酰氨基）-2-〔（R和S）-1-羟乙基〕吡咯烷（5.2g）油状物。

¹H-NMR（CDCl₃）δppm：1.0-1.1（3H，m），1.41（9H，s），1.8-2.0（2H，m），3.3-3.4（2H，m），3.6-4.0（3H，m），5.40（1H，m），7.52（2H，d，J＝8.5Hz），7.84（2H，d，J＝8.5Hz）

制备方法12

在-78℃向草酰氯（1.57ml）在二氯甲烷（120ml）中的溶液添加二甲亚砜（1.46ml）。将此混合物在同样温度下搅拌10分钟后，在-78℃向其中添加（2S，4R）-1-叔丁氧基羰基-4-（4-氯苯磺酰氨基）-2-〔（R和S）-1-羟乙基〕吡咯烷（5.20g）的二氯甲烷（15ml）溶液，并将得到的混合物在同样温度下搅拌15分钟。向此溶液添加三乙胺（6.75ml），将得到的混合物在-78℃搅拌1小时。依次用水和盐水洗涤此溶液，并用硫酸镁干燥。在真空下将溶剂蒸出，剩余物在以正己烷和乙酸乙酯（2∶1）混合物为洗脱液的硅胶柱上进行层析分离，得到（2S，4R）-1-叔丁氧基羰基-4-（4-氯苯磺酰氨基）-2-乙酰基吡咯烷（3.19g）

¹H-NMR（CDCl₃）δppm：1.40（9H，s），1.9-2.1（2H，m），2.15（3H，s），2.31（1H，m），3.32（1H，m），3.57（1H，m），3.84（1H，broad），4.42（1H，m），5.45（1/3H，d，J＝7Hz），5.59（2/3H，d，J＝7Hz），7.53（2H，d，J＝8.5Hz），7.82（2H，d，J＝8.5Hz）

制备方法13

在室温下将（2S，4R）-1-叔丁氧基羰基-4-（4-氯苯磺酰氨基）-2-甲氧基羰基吡咯烷（20g）在90%含水三氟乙酸中的溶液搅拌30分钟，然后在真空下蒸出溶剂。将剩余物溶于氯仿和甲醇（500ml，3∶1）的混合物，依次用碳酸氢钠饱和水溶液和盐水洗涤上述溶液。用硫酸镁干燥有机层，并在真空下蒸出溶剂。用乙醚使剩余物固化，得到（2S，4R）-4-（4-氯苯磺酰氨基）-2-甲氧基羰基吡咯烷（10.7g）。

¹H-NMR（CDCl₃）δppm：2.07（1H，d，J＝8Hz），2.10（1H，d，J＝8Hz），2.74（1H，dd，J＝3，11Hz），3.09（1H，dd，J＝5.5，11Hz），3.72（3H，s），3.8-3.9（2H，m），7.48（2H，d，J＝8.5Hz），7.82（2H，d，J＝8.5Hz）

制备方法14

在冰浴冷却下向（2S，4R）-4-（4-氯苯磺酰氨基）-2-甲氧基羰基吡咯烷（10.0g）在二氯甲烷（200ml）中的溶液添加三乙胺（4.8ml）和4-氯苯磺酰氯（6.62g），并将此混合物在冰浴中搅拌3小时。用稀释的盐酸、碳酸氢钠饱和水溶液和盐水洗涤上述溶液，用硫酸镁干燥。在真空下蒸出溶剂，得到（2S，4R）-1-（4-氯苯磺酰基）-4 -（4-氯苯磺酰氨基）-2-甲氧基羰基吡咯烷（11.5g）。

¹H-NMR（CDCl₃）δppm：2.14（2H，t，J＝7Hz），3.22（1H，dd，J＝4.5，10Hz），3.45（1H，dd，J＝5，10Hz），3.69（3H，s），3.93（1H，m），4.47（1H，t，J＝7Hz），7.45-7.55（4H，m），7.7-7.8（4H，m）

制备方法15

按照与制备方法7（1）相似的方法得到下列化合物。

（1）（2S，4R）-1-叔丁氧基羰基-4-（4-甲基苯磺酰氨基）-2-甲氧基羰基吡咯烷

¹H-NMR（CDCl₃）δppm：1.40（9H，s），2.1-2.3（2H，m），2.45（3H，s），3.19（1H，m），3.60（1H，dd，J＝6，11Hz），3.71（3H，s），3.94（1H，m），4.30（1H，m），5.20（1H，m），7.34（2H，d，J＝8Hz），7.77（2H，d，J＝8Hz）

（2）（2S，4R）-1-叔丁氧基羰基-2-甲氧基羰基-4-（4-甲氧基苯磺酰氨基）吡咯烷

¹H-NMR（CDCl₃）δppm：1.48（9H，s），2.1-2.3（2H，m），3.18（1H，m），3.59（1H，dd，J＝6，11Hz），3.70（3H，s），3.88（3H，s），3.90（1H，m），4.28（1H，m），5.40（1H，m），6.98（2H，d，J＝8Hz），7.80（1H，d，J＝8Hz）

（3）（2S，4R）-1-叔丁氧基羰基-2-甲氧基羰基-4-（4-三氟甲基苯磺酰氨基）吡咯烷

¹H-NMR（CDCl₃）δppm：1.39（9H，s），2.0-2.2（2H，m），2.30（1H，m），3.2-3.4（1H，m），3.73（3H，s），3.98（1H，m），4.33（1H，m），7.82（2H，d，J＝8Hz），8.04（2H，d，J＝8.0Hz）

制备方法16

按照与制备方法8（1）相似的方法得到下列化合物。

（1）（2S，4R）-1-（4-氯苯磺酰基）-4-（4-氯苯磺酰氨基）-2-甲酰基吡咯烷

（2）（2S，4R）-1-叔丁氧基羰基-2-甲酰基-4-（4-甲基苯磺酰氨基）吡咯烷

¹H-NMR（CDCl₃）δppm：1.40（9H，s），2.13（1H，m），2.47（3H，s），3.32（1H，m），3.57（1H，m），3.82（1H，m），4.25（1H，m），5.10（1H，m），7.34（2H，d，J＝8Hz），7.75（2H，d，J＝8Hz），9.50（1H，broad）

（3）（2S，4R）-1-叔丁氧基羰基-2-甲酰基-4-（4-甲氧基苯磺酰氨基）吡咯烷

¹H-NMR（CDCl₃）δppm：1.42（9H，s），1.88（1H，m），2.12（1H，m），3.15（1H，m），3.7-4.0（2H，m），3.88（3H，s），4.93（1H，m），5.38（1H，m），7.02（2H，d，J＝8Hz），7.25-7.35（2H，m），9.44（1H，broad）

（4）（2S，4R）-1-叔丁氧基羰基-2-甲酰基-4-（4-三氟甲基苯磺酰氨基）吡咯烷

实例16

在室温下将（2S，4R）-1-叔丁氧基羰基-4-（4-氯苯磺酰氨基）-2-甲酰基吡咯烷（1.00g）与乙氧基羰基甲撑三苯基正磷（1.50g）在二氯甲烷（20ml）中的混合物搅拌2小时，然后在真空下蒸出溶剂。在以正己烷和乙酸乙酯（2∶1）混合物为洗脱液的硅胶柱上将剩余的油状物层析分离，得到（2S，4R）-1-叔丁氧基羰基-4-（4-氯苯磺酰氨基）-2-〔（E）-2-乙氧基羰基乙烯基〕吡咯烷（1.15g）油状物。

¹H-NMR（CDCl₃）δppm：1.30（3H，t，J＝7.5Hz），1.38（9H，s），1.98（1H，m），2.15（1H，m），3.22（1H，m），3.53（1H，m），3.85（1H，m），4.20（2H，q，J＝7.5Hz），4.46（1H，m），4.92（1H，m），5.80（1H，d，J＝15.5Hz），6.73（1H，dd，J＝6，15.5Hz），7.52（2H，d，J＝8.5Hz），7.81（2H，d，J＝8.5Hz）

实例17

在室温下将被氯化氢饱和的（2S，4R）-1-叔丁氧基羰基-2-〔（E和Z）-5-羧基-1-戊烯基〕-4-（4-氯苯磺酰氨基）吡咯烷（1.14g）在甲醇（20ml）中的溶液搅拌过夜，然后在真空下将溶剂蒸出。将剩余物溶于氯仿，并依次用碳酸氢钠饱和水溶液和盐水洗涤此溶液。用硫酸镁干燥上述溶液，在真空下蒸出溶剂，得到（2S，4R）-4-（4-氯苯磺酰氨基）-2-〔（E和Z）-5-甲氧基羰基-1-戊烯基〕吡咯烷（908mg）油状物。

¹H-NMR（CDCl₃）δppm：1.6-1.9（4H，m），2.07（2H，m），2.29（2H，m），2.73（1H，m），3.22（1H，m），3.66（3x1/3H，s），3.68（3x2/3H，s），3.85（1H，m），4.03（1H，m），5.2-5.6（2H，m），7.4-7.6（2H，m），7.8-7.9（2H，m）

实例18

在室温下将（2S，4R）-1-叔丁氧基羰基-4-（4-氯苯磺酰氨基）-2-〔（E）-2-乙氧基羰基乙烯基〕吡咯烷（1.10g）在90%含水三氟乙酸（10ml）中的溶液搅拌1小时，然后在真空下蒸出溶剂。将剩余物溶于乙酸乙酯，并依次用碳酸氢钠饱和水溶液和盐水洗涤此溶液。用硫酸镁干燥有机相，在真空下将溶剂蒸出，得到（2S，4R）-4-（4-氯苯磺酰氨基）-2-〔（E）-2-乙氧基羰基乙烯基〕吡咯烷（596mg）油状物。

实例19

按照与实例3（1）相似的方法得到下列化合物。

（1）（2S，4R）-4-（4-氯苯磺酰氨基）-2-〔（E和Z）-5-甲氧基羰基-1-戊烯基〕-1-（2-噻吩磺酰基）吡咯烷

¹H-NMR（CDCl₃）δppm：1.6-1.9（4H，m），1.9-2.2（2H，m），2.33（2H，m），3.37（1H，dd，J＝3，12.5Hz），3.59（1H，dd，J＝5，12.5Hz），3.67（3x1/3H，s），3.69（3x2/3H，s），3.79（1H，m），4.22（1x1/3H，q，J＝7Hz），4.52（1x2/3H，q，J＝7Hz），4.62（1x1/3H，d，J＝7Hz），4.78（1x2/3H，d，J＝6Hz），5.3-5.7（2H，m），7.1-7.2（1H，m），7.5-7.7（4H，m），7.7-7.8（2H，m）

（2）（2S，4R）-1-（4-氯苯磺酰基）-4-（4-氯苯磺酰氨基）-2-〔（E）-2-乙氧基羰基乙烯基〕吡咯烷

¹H-NMR（CDCl₃）δppm：1.28（3H，t，J＝7Hz），1.9-2.1（2H，m），3.23（1H，dd，J＝5，11Hz），3.50（1H，dd，J＝5.5，11Hz），3.85（1H，m），4.18（1H，q，J＝7Hz），4.43（1H，q，J＝6Hz），4.85（1H，d，J＝9.5Hz），5.90（1H，d，J＝15Hz），6.62（1H，dd，J＝6，15Hz），7.51（2H，d，J＝8.5Hz），7.52（2H，d，J＝8.5Hz），7.73（2H，d，J＝8.5Hz），7.79（2H，d，J＝8.5Hz）

（3）（2S，4R）-2-〔（E和Z）-5-羧基-1-甲基-1-戊烯基〕-1-（4-氯苯磺酰基）-4-（4-氯苯磺酰氨基〕吡咯烷

熔点：106-110℃

¹H-NMR（CDCl₃）δppm：1.59（3H，s），1.6-1.8（2H，m），1.84（1H，m），2.0-2.2（3H，m），2.38（2H，t，J＝7.0Hz），3.18（1H，m），3.42（1H，m），3.74（1H，m），4.45（1H，t，J＝7.0Hz），5.22（1H，m），5.40（1H，d，J＝7.0Hz），7.4-7.5（4H，m），7.65-7.8（4H，m）

实例20

（1）向溴化（4-羧基-4-甲基戊基）三苯基鏻（3.83g）在二甲亚砜（21ml）中的溶液添加甲基亚磺酰甲基钠〔19.5mmol，由氢化钠（468mg）和二甲亚砜（17ml）制备〕，在室温下将此溶液搅拌30分钟。再向上述溶液添加（2S，4R）-1-叔丁氧基羰基-4-（4-氯苯磺酰氨基）-2-甲酰基吡咯烷（1.0g）〔在二甲亚砜（3.0ml）中〕，在室温下将此混合物搅拌1小时。添加水（50ml）后，用乙酸乙酯洗涤此溶液，并用1N盐酸将水层的PH调至1。用乙酸乙酯萃取上述水层溶液，并依次用水和盐水洗涤有机相。用硫酸镁干燥上述溶液，在真空下将溶剂蒸出，得到（2S，4R）-1-叔丁氧基羰基-2-〔（E和Z）-5-羧基-5-甲基-1-己烯基〕-4-（4-氯苯磺酰氨基）吡咯烷油状物。

按照与实例20（1）相似的方法得到下列化合物。

（2）（2S，4R）-1-叔丁氧基羰基-2-〔（E和Z）-6-羧基-1-己烯基〕-4-（4-氯苯磺酰氨基）吡咯烷

¹H-NMR（CDCl₃）δppm：1.40（9H，s），1.4-1.5（2H，m），1.6-1.8（3H，m），1.9-2.1（3H，m），2.3-2.4（2H，m），3.39（1H，m），3.86（1H，m），4.58（1H，m），5.3-5.5（2H，m），7.50（2H，m），7.81（2H，m）

（3）（2S，4R）-1-叔丁氧基羰基-2-〔（E和Z）-5-羧基-1-己烯基〕-4-（4-氯苯磺酰氨基）吡咯烷

（4）（2S，4R）-1-叔丁氧基羰基-2-〔（E和Z）-5-羧基-1-甲基-1-戊烯基〕-4-（4-氯苯磺酰氨基）吡咯烷

¹H-NMR（CDCl₃）δppm：1.34（9H，s），1.5（3H，m），1.6-1.8（3H，m），2.0-2.2（3H，m），2.3-2.4（2H，m），3.39（1H，m），3.78（2H，m），4.50（1H，m），5.1-5.3（1H，m），7.49（2H，d，J＝8.5Hz），7.83（2H，d，J＝8.5Hz）

（5）（2S，4R）-1-叔丁氧基羰基-2-〔（E和Z）-5-羧基-1-戊烯基〕-4-（4-甲基苯磺酰氨基）吡咯烷

（6）（2S，4R）-1-叔丁氧基羰基-2-〔（E和Z）-5-羧基-1-戊烯基〕-4-（4-甲氧基苯磺酰氨基）吡咯烷

（7）（2S，4R）-1-叔丁氧基羰基-2-〔（E和Z）-5-羧基-1-戊烯基〕-4-（4-三氟甲基苯磺酰氨基）吡咯烷

实例21

（1）将由实例20（1）得到的（2S，4R）-1-叔丁氧基羰基-2-〔（E和Z）-5-羧基-5-甲基-1-己烯基〕-4-（4-氯苯磺酰氨基）吡咯烷溶于75%三氟乙酸水溶液（8ml），并将此溶液在室温下搅拌1小时。在真空下蒸出溶剂，得到（2S，4R）-2-〔（E和Z）-5-羧基-5-甲基-1-己烯基〕-4-（4-氯苯磺酰氨基）吡咯烷三氟乙酸盐油状物。

按照与实例21（1）相似的方法得到下列化合物。

（2）（2S，4R）-2-〔（E和Z）-6-羧基-1-己烯基〕-4-（4-氯苯磺酰氨基）吡咯烷三氟乙酸盐

（3）（2S，4R）-2-〔（E和Z）-5-羧基-1-己烯基〕-4-（4-氯苯磺酰氨基）吡咯烷三氟乙酸盐

（4）（2S，4R）-2-〔（E和Z）-5-羧基-1-甲基-1-戊烯基〕-4-（4-氯苯磺酰氨基）吡咯烷三氟乙酸盐

（5）（2S，4R）-2-〔（E和Z）-5-羧基-1-戊烯基〕-4-（4-甲基苯磺酰氨基）吡咯烷三氟乙酸盐

（6）（2S，4R）-2-〔（E和Z）-5-羧基-1-戊烯基〕-4-（4-甲氧基苯磺酰氨基）吡咯烷三氟乙酸盐

（7）（2S，4R）-2-〔（E和Z）-5-羧基-1-戊烯基〕-4-（4-三氟甲基苯磺酰氨基）吡咯烷三氟乙酸盐

实例22

（1）在冰浴冷却下向由实例21（1）得到的（2S，4R）-2-〔（E和Z）-5-羧基-5-甲基-1-己烯基〕-4-（4-氯苯磺酰氨基）吡咯烷三氟乙酸盐和二氯甲烷（13ml）的混合物添加三乙胺（2.0ml）和4-氯苯磺酰氯（380mg），并将此混合物在同样的温度下搅拌1小时。在加入1N盐酸后，用二氯甲烷萃取上述溶液，并依次用水和盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥。在真空下蒸出溶剂，剩余物在以氯仿为洗脱液的硅胶（Wako gel C-300）柱上进行层析分离，得到（2S，4R）-2-〔（Z）-5-羧基-5-甲基-1-己烯基〕-1-（4-氯苯磺酰基）-4-（4-氯苯磺酰氨基）吡咯烷。

熔点：159-160℃

¹H-NMR（CD₃OD）δppm：1.20（3H，s），1.22（3H，s），1.5-1.8（5H，m），2.0-2.2（2H，m），3.43（1H，m），3.64（1H，m），4.43（1H，q，J＝8Hz），5.2-5.4（2H，m），7.57（2H，d，J＝7.5Hz），7.61（2H，d，J＝7.5Hz），7.77（2H，d，J＝7.5Hz），7.78（2H，d，J＝7.5Hz）

按照与实例22（1）相似的方法得到下列化合物。

（2）（2S，4R）-2-〔（Z）-6-羧基-1-己烯基〕-1-（4-氯苯磺酰基）-4-（4-氯苯磺酰氨基）吡咯烷

熔点：112-114℃

¹H-NMR（CDCl₃+CD₃OD）δppm：1.3-1.5（2H，m），1.5-1.8（4H，m），1.93（1H，m），2.09（2H，q，J＝7.5Hz），2.32（2H，t，J＝7.5Hz），3.41（1H，m），3.74（1H，m），4.52（1H，q，J＝8.5Hz）， 5.50（1H，dd，J＝8.5，10Hz），5.42（dt，J＝7.5，10Hz），7.50（4H，d，J＝8Hz），7.71（2H，d，J＝8Hz），7.78（2H，d，J＝8Hz）

（3）（2S，4R）-2-〔（Z）-5-羧基-1-己烯基〕-1-（4-氯苯磺酰基）-4-（4-氯苯磺酰氨基）吡咯烷

熔点：159-160℃

¹H-NMR（CDCl₃+CD₃OD）δppm：1.12（3x1/3H，d，J＝6.5Hz），1.13（3x2/3H，d，J＝6.5Hz），1.3-1.5（2H，m），1.6-1.8（2H，m），1.87（1H，m），1.9-2.1（2H，m），2.34（1H，m），3.3-3.5（2H，m），4.42（1H，q，J＝8Hz），5.13（1H，m），5.34（1H，m），7.35-7.45（4H，m），7.6-7.7（4H，m）

（4）（2S，4R）-2-〔（Z）-5-羧基-1-戊烯基〕-1-（4-氯苯磺酰基）-4-（4-甲基苯磺酰氨基）吡咯烷

熔点：98-101℃

¹H-NMR（CDCl₃）δppm：1.5-1.8（5H，m），1.98（1H，m），2.1-2.2（2H，m），2.43（3H，s），3.4-3.5（2H，m），3.69（1H，m），4.52（1H，q，J＝7.5Hz），5.2-5.5（3H，m），7.32（2H，d，J＝8Hz），7.50（2H，d，J＝8Hz），7.68（2H，d，J＝8Hz），7.75（2H，d，J＝8Hz）

（5）（2S，4R）-2-〔（Z）-5-羧基-1-戊烯基〕-1-（4-氯苯磺酰基）-4-（4-甲氧基苯磺酰氨基）吡咯烷

熔点：90℃

¹H-NMR（CDCl₃）δppm：1.5-1.8（3H，m），2.02（1H，m），2.17（2H，q，J＝7.5Hz），2.49（2H，t，J＝6.5Hz），3.4-3.5（2H，m），3.66（1H，m），3.88（3H，s），4.50（1H，q，J＝7Hz），5.2-5.5（3H，m），6.98（2H，d，J＝8Hz），7.50（2H，d，J＝8Hz），7.75（4H，d，J＝8Hz）

（6）（2S，4R）-2-〔（Z）-5-羧基-1-戊烯基〕-1-（4-氯苯磺酰基）-4-（4-三氟甲基苯磺酰氨基）吡咯烷

熔点：140-141℃

¹H-NMR（CDCl₃）δppm：1.5-1.8（3H，m），2.05（1H，m），2.18（2H，q，J＝7.5Hz），2.40（2H，t，J＝6.5Hz），3.41（dd，J＝4.5，11Hz），3.53（1H，dd，J＝3，11Hz），3.79（1H，m），4.65（1H，q，J＝7Hz），5.22（1H，dd，J＝11，10Hz），5.44（1H，dt，J＝11，7.5Hz），5.78（1H，d，J＝6.5Hz），7.45（2H，d，J＝8Hz），7.72（2H，d，J＝8Hz），7.89（2H，d，J＝8Hz），7.98（2H，d，J＝8Hz）

实例23

在-78℃向甲醇（20ml）中添加亚硫酰氯（0.32ml），并在同样温度下将此溶液搅拌30分钟。向此溶液添加（2S，4R）-2-〔（Z）-5-羧基-1-戊烯基〕-1-（4-氯苯磺酰基）-4-（4-氯苯磺酰氨基）吡咯烷（2.0g），在室温下将此混合物搅拌2小时。在真空下蒸出溶剂后，将剩余物溶于氯仿中，并依次用碳酸氢钠饱和水溶液和盐水洗涤。用硫酸镁干燥有机层，在真空下蒸出溶剂。用乙醚将剩余物凝固化，得到（2S，4R）-1-（4-氯苯磺酰基）-4-（4-氯苯磺酰氨基）-2-〔（Z）-5-甲氧基羰基-1-戊烯基〕吡咯烷（2.0g）。

熔点：95-96℃

¹H-NMR（CDCl₃）δppm：1.5-1.9（3H，m），1.95-2.15（3H，m），2.32（2H，t，J＝7.5Hz），3.40-3.45（2H，m），3.67（3H，s），3.81（1H，m），4.48（1H，q，J＝8Hz），4.94（1H，d，J＝7.5Hz），5.23（1H，t，J＝10.5Hz），5.46（1H，m），7.4-7.5（4H，m），7.6-7.8（4H，m）

实例24

按照与实例9相似的方法得到下列化合物。

（1）（2R，4R）-2-〔2-（4-羧苯基）乙基〕-1-（4-氯苯磺酰基）-4-（4-氯苯磺酰氨基）吡咯烷

熔点：180-182℃（dec.）

¹H-NMR（CDCl₃）δppm：1.6-1.9（2H，m），2.21（1H，m），2.5-2.8（2H，m），3.08（1H，dd，J＝6，11Hz），3.4-3.8（4H，m），7.18（2H，d，J＝8.5Hz），7.4-7.5（4H，m），7.61（2H，d，J＝8.5Hz），7.73（2H，d，J＝8.5Hz），7.97（2H，d，J＝8.5Hz）

（2）（2R，4R）-2-〔2-（3-羧苯基）乙基〕-1-（4-氯苯磺酰基）-4-（4-氯苯磺酰氨基）吡咯烷

熔点：206-207℃

¹H-NMR（DMSO-d₆）δppm：1.54（1H，m），1.7-1.85（2H，m），2.05（1H，m），2.55-2.7（2H，m）， 3.02（1H，m），3.3-3.7（3H，m），7.45（2H，d，J＝8Hz），7.65-7.85（6H，m），12.93（1H，broad）

实例25

（1）在室温下将（2S，4R）-4-（4-氯苯磺酰氨基）-2-〔（E和Z）-5-甲氧基羰基-1-戊烯基〕-1-（2-噻吩磺酰基）吡咯烷（890mg）在甲醇和1N氢氧化钠水溶液（2ml）混合物中的溶液搅拌过夜。用1N盐酸将上述溶液的PH调至2，并用氯仿萃取。用盐水洗涤有机相溶液，并用硫酸镁干燥。在真空下蒸出溶剂，在以氯仿为洗脱液的硅胶（Wako gel C-300）柱上将剩余物层析分离，得到（2S，4R）-2-〔（Z）-5-羧基-1-戊烯基〕-4-（4-氯苯磺酰氨基）-1-（2-噻吩磺酰基）吡咯烷（242mg）白色粉末。

熔点：115-116℃

¹H-NMR（CDCl₃+CD₃OD）δppm：1.5-2.0（4H，m），2.15（2H，q，J＝7Hz），2.33（2H，t，J＝7.5Hz），3.3-3.6（2H，m），3.68（1H，m），4.52（1H，q，J＝8Hz），5.3-5.5（2H，m），7.17（1H，dd，J＝3，5Hz），7.50（2H，d，J＝8.5Hz），7.60（1H，m），7.66（1H，m），7.75（2H，d，J＝8.5Hz）

按照与实例25（1）相似的方法得到下列化合物。

（2）（2S，4R）-2-〔（E）-2-羧基乙烯基〕-1-（4-氯苯磺酰基）-4-（4-氯苯磺酰氨基）吡咯烷

熔点：76-81℃

¹H-NMR（CDCl₃+CD₃OD）δppm：1.88（2H，t，J＝6Hz），3.23（1H，dd，J＝5.5，11Hz），3.51（1H，dd， J＝6，11Hz），3.74（1H，m），4.38（1H，q，J＝6.5Hz），5.91（1H，d，J＝16Hz），6.65（1H，dd，J＝6.5，16Hz），7.45-7.55（4H，m），7.7-7.8（4H，m）

（3）（2S，4R）-2-〔（Z）-5-羧基-1-戊烯基〕-1-（4-氯苯磺酰基）-4-〔N-（4-氯苯磺酰）-N-甲氨基〕吡咯烷

熔点：90-92℃

¹H-NMR（CDCl₃）δppm：1.6-1.8（3H，m），2.02（1H，dt，J＝8.5，12.5Hz），2.18（2H，q，J＝7.5Hz），2.37（2H，t，J＝8Hz），2.68（3H，s），3.13（1H，dd，J＝7.5，10Hz），3.37（1H，dd，J＝7.5，10Hz），4.5-4.7（2H，m），5.22（1H，t，J＝10.5Hz），5.40（1H，dt，J＝7.5，10.5Hz），7.45-7.55（4H，m），7.65-7.75（4H，m）

实例26

（1）向（2S，4R）-2-〔（Z）-5-羧基-1-戊烯基〕-1-（4-氯苯磺酰基）-4-（4-氯苯磺酰氨基）吡咯烷（547mg）、苯磺酰胺（157mg）和4-二甲氨基吡啶（122mg）在二氯甲烷（10ml）中的溶液添加N，N′-二环己基碳化二亚胺（206mg），并将此混合物在室温下搅拌过夜。滤除不溶物质后，在真空中蒸发滤出液，将剩余物在以氯仿和甲醇（40∶1）混合物为洗脱液的硅胶柱上层析分离，得到（2S，4R）-1-（4-氯苯磺酰基）-4-（4-氯苯磺酰氨基）-2-〔（Z）-5-｛N-（苯磺酰）氨基甲酰基｝-1-戊烯基〕吡咯烷（478mg）。

熔点：150-152℃

¹H-NMR（CDCl₃+CD₃OD）δppm：1.55-1.75（3H，m），1.88（1H，m），2.09（2H，q，J＝7.5Hz），2.27 （2H，q，J＝7.5Hz），3.36（1H，m），3.50（1H，m），3.64（1H，m），4.45（1H，q，J＝7.5Hz），5.2-5.4（2H，m），7.45-7.65（7H，m），7.7-7.8（4H，m），8.0-8.1（2H，m）

按照与实例26（1）相似的方法得到下列化合物。

（2）（2S，4R）-1-（4-氯苯磺酰基）-4-（4-氯苯磺酰氨基）-2-〔（Z）-5-｛N-（甲磺酰）氨基甲酰基｝-1-戊烯基〕吡咯烷

熔点：123-124℃

¹H-NMR（CDCl₃+CD₃OD）δppm：1.6-1.8（3H，m），1.95（1H，m），2.17（2H，q，J＝7.5Hz），2.33（2H，t，J＝7.5Hz），3.27（3H，s），3.4-3.55（2H，m），3.68（1H，m），4.52（1H，q，J＝7.5Hz），5.2-5.5（2H，m），7.5-7.6（4H，m），7.85-7.95（4H，m）

实例27

在室温下将（2S，4R）-2-〔（Z）-5-羧基-1-戊烯基〕-1-（4-氯苯磺酰基）-4-（4-氯苯磺酰氨基）吡咯烷（500mg）、N-羟基琥珀酰亚胺（105mg）和N，N′-二环己基碳化二亚胺（188mg）在四氢呋喃（20ml）中的混合物搅拌过夜。过滤后，在真空下将滤出液蒸浓，得到一种油状活性酯。

将上述活性酯和28%氢氧化铵（1.0ml）在四氢呋喃（10ml）中的混合物在室温下搅拌30分钟，然后将氯仿（30ml）和甲醇（10ml）的混合物加入上述溶液。依次用水和盐水洗涤该溶液，并用硫酸镁干燥。在真空下蒸出溶剂，用乙醚使剩余物固化，得到（2S，4R）-2-〔（Z）-5-氨基甲酰基-1-戊烯基〕-1-（4-氯苯磺酰基）-4-（4-氯苯磺酰氨基）吡咯烷（447mg）。

熔点：142-143℃

¹H-NMR（CDCl₃）δppm：1.6-1.8（3H，m），1.93（1H，m），2.13（2H，q，J＝7.5Hz），2.25（2H，t，J＝7.5Hz），3.4-3.55（2H，m），3.62（1H，m），4.53（1H，q，J＝8Hz），5.30（1H，t，J＝10Hz），5.48（1H，dt，J＝7.5，10Hz），7.45-7.55（4H，m），7.75-7.85（4H，m）

实例28

在冰浴冷却下向（2S，4R）-1-（4-氯苯磺酰基）-4-（4-氯苯磺酰氨基）-2-〔（Z）-5-甲氧基羰基-1-戊烯基〕吡咯烷（500mg）在无水四氢呋喃（20ml）中的溶液添加氢化铝锂（34mg）。在冰浴下将此混合物搅拌30分钟后，向其中添加含水四氢呋喃，并通过硅藻土（Celite）将此混合物过滤。依次用水和盐水洗涤滤出液，经硫酸镁干燥。在真空下蒸出溶剂，用乙醚使剩余物凝固化，得到（2S，4R）-1-（4-氯苯磺酰基）-4-（4-氯苯磺酰氨基）-2-〔（Z）-6-羟基-1-己烯基〕吡咯烷（350mg）。

熔点：108-109℃

¹H-NMR（CDCl₃）δppm：1.4-1.6（4H，m），1.77（1H，m），2.0-2.2（3H，m），3.4（2H，d，J＝4Hz），3.67（2H，t，J＝6.5Hz），3.85（1H，m），4.66（1H，q，J＝7.5Hz），5.13（1H，t，J＝11Hz），5.42（1H，dt，J＝11，7.5Hz），5.76（1H，d，J＝7.5Hz），7.50（2H，d，J＝8.5Hz），7.52（2H，d，J＝8.5Hz），7.73（2H，d，J＝8.5Hz），7.80（2H，d，J＝8.5Hz）

实例29

在0℃将（2S，4R）-2-〔（Z）-5-羧基-1-戊烯基〕-1-（4-氯苯磺酰基）-4-（4-氯苯磺酰氨基）吡咯烷（839mg）在亚硫酰氯（5.0ml）中的溶液搅拌1小时，然后在真空下蒸发此溶液，得到一种油状酰氯。在回流下向N-氧化巯基吡啶（242mg）和4-二甲氨基吡啶（19mg）在一溴三氯甲烷（15ml）中的混合物添加上述酰氯在一溴三氯甲烷（9ml）中的混合物，并将此溶液回流2小时。然后在真空下蒸出溶剂，剩余的油状物在以氯仿为洗脱液的硅胶柱上进行层析分离，得到（2S，4R）-2-〔（Z）-5-溴-1-戊烯基〕-1-（4-氯苯磺酰基）-4-（4-氯苯磺酰氨基）吡咯烷（555mg）油状物。

¹H-NMR（CDCl₃）δppm：1.7-2.0（4H，m），2.22（2H，q，J＝7Hz），3.3-3.5（4H，m），3.83（1H，m），4.61（1H，q，J＝8.5Hz），5.15-5.45（3H，m），7.4-7.5（4H，m），7.7-7.8（4H，m）

实例30

将（2S，4R）-2-〔（Z）-5-溴-1-戊烯基〕-1-（4-氯苯磺酰基）-4-（4-氯苯磺酰氨基）吡咯烷（527mg）和亚硫酸钠（630mg）在水（2.3ml）中的混合物回流9小时，然后使此溶液通过一个Diaion HP 20柱。用水淋洗此柱，并用甲醇洗脱产物。蒸出目标馏分并将其冻干，得到（2S，4R）-1-（4-氯苯磺酰基）-4-（4-氯苯磺酰氨基）-2-〔（Z）-5-亚磺基-1-戊烯基）吡咯烷钠盐（350mg）粉末。

¹H-NMR（CD₃OD）δppm：1.7-2.0（4H，m），2.1-2.3（2H，m），2.79（2H，t，J＝7.5Hz），3.45-3.55 （2H，m），3.60（1H，m），4.42（1H，q，J＝7.0Hz），5.3-5.4（2H，m），7.5-7.65（4H，m），7.7-7.85（4H，m）

实例31

按照与实例20（1）相似的方法得到下列化合物。

（2S，4R）-1-叔丁氧基羰基-2-〔（E和Z）-5-羧基-5，5-二氟-1-戊烯基〕-4-（4-氯苯磺酰氨基）吡咯烷

实例32

按照与实例21（1）相似的方法得到下列化合物。

（2S，4R）-2-〔（E和Z）-5-羧基-5，5-二氟-1-戊烯基〕-4-（4-氯苯磺酰氨基）吡咯烷三氟乙酸盐

实例33

按照与实例22（1）相似的方法得到下列化合物。

（2S，4R）-2-〔（Z）-5-羧基-5，5-二氟-1-戊烯基〕-1-（4-氯苯磺酰基）-4-（4-氯苯磺酰氨基）吡咯烷

熔点：145-147℃

¹H-NMR（CDCl₃+CD₃OD）δppm：1.5-1.7（2H，m），1.8-2.2（4H，m），3.3-3.4（2H，m），3.52（1H，m），4.41（1H，q，J＝8.5Hz），5.1-5.4（2H，m），7.35-7.45（4H，m），7.6-7.7（4H，m）

实例34

将（2S，4R）-2-〔（Z）-5-溴-1-戊烯基〕-1-（4-氯苯磺酰基）-4-（4-氯苯磺酰氨基）吡咯烷（200mg）和亚磷酸三乙酯（5.0ml）的混合物回流3小时，然后在真空下进行蒸馏，得到一种油状物。此油状物在硅胶柱上以氯仿为洗脱液进行层析分离，得到（2S，4R）-1-（4-氯苯磺酰基）-4-（4-氯苯磺酰氨基）-2-〔（Z）-5-二乙氧基磷酰基-1-戊烯基〕吡咯烷（164mg）油状物。

¹H-NMR（CDCl₃）δppm：1.2-1.4（6H，m），1.65-1.85（4H，m），2.0-2.3（4H，m），3.48（2H，m），3.68（1H，m），4.0-4.2（4H，m），4.57（1H，q，J＝6.5Hz），5.2-5.5（2H，m），6.50（1H，d，J＝6Hz），7.4-7.5（4H，m），7.7-7.8（4H，m）

实例35

向（2S，4R）-1-（4-氯苯磺酰基）-4-（4-氯苯磺酰氨基）-2-〔（Z）-5-二乙氧基磷酰基-1-戊烯基〕吡咯烷（146mg）在二氯甲烷（5.0ml）中的溶液添加三甲基溴硅烷（0.1ml），并在室温下将此混合物搅拌3小时。将此混合物蒸干后，将剩余物溶于丙酮（5ml），并向其中添加水（20μl）。在室温下将所得的混合物搅拌1小时，然后在真空下蒸出溶剂。用氯仿和水的混合物将剩余物凝固，得到（2S，4R）-1-（4-氯苯磺酰基）-4-（4-氯苯磺酰氨基）-2-〔（Z）-5-膦酰基-1-戊烯基〕吡咯烷（70mg）粉末。

¹H-NMR（CD₃OD）δppm：1.6-1.9（6H，m），2.1-2.3（2H，m），3.4-3.5（2H，m），3.63（1H，m），4.42（1H，q，J＝7.0Hz），5.25-5.45（2H，m），7.5-7.6（4H，m），7.7-7.8（4H，m）

实例36

向（2S，4R）-2-〔（Z）-5-羧基-1-戊烯基〕-1-（4-氯苯磺酰基）-4-（4-氯苯磺酰氨基）吡咯烷（274mg）溶液添加氢化钠（60 mg）和碘甲烷（0.1ml），并将此混合物在室温下搅拌5小时。用乙酸乙酯稀释此溶液，并依次用水和盐水洗涤。用硫酸镁干燥此有机溶液，然后在真空下蒸馏。剩余物在硅胶柱上以正己烷和乙酸乙酯（3∶1）混合物为洗脱液进行层析分离，得到（2S，4R）-1-（4-氯苯磺酰）-4-〔N-（4-氯苯磺酰基）-N-甲氨基〕-2-〔（Z）-5-甲氧基羰基-1-戊烯基〕吡咯烷（220mg）油状物。

¹H-NMR（CDCl₃）δppm：1.6-1.8（3H，m），2.02（1H，m），2.05（2H，q，J＝7.5Hz），2.33（2H，t，J＝8Hz），2.69（3H，s），3.15（1H，dd，J＝7.5，10Hz），3.37（1H，dd，J＝7.5，10Hz），3.68（3H，s），4.5-4.8（2H，m），5.70（1H，t，J＝10.5Hz），5.41（1H，dt，J＝7.5，10.5Hz），7.4-7.6（4H，m），7.6-7.8（4H，m）

实例37

按照与实例1（1）、10和20（1）相似的方法得到下列化合物。

（1）（2S，4R）-2-〔（Z）-5-羧基-5-甲基-1-己烯基〕-1-（4-氯苯磺酰基）-4-（4-氯苯磺酰氨基）吡咯烷

熔点：159-160℃

熔点：112-114℃

¹H-NMR（CDCl₃+CD₃OD）δppm：1.3-1.5（2H，m），1.5-1.8（4H，m），1.93（1H，m），2.09（2H，q，J＝7.5Hz），2.32（2H，t，J＝7.5Hz），3.41（1H，m），3.74（1H，m），4.52（1H，q，J＝8.5Hz），5.50（1H，dd，J＝8.5，10Hz），5.42（dt，J＝7.5，10Hz），7.50（4H，d，J＝8Hz），7.71（2H，d，J＝8Hz），7.78（2H，d，J＝8Hz）

熔点：159-160℃

（4）（2S，4R）-2-〔（E和Z）-5-羧基-1-甲基-1-戊烯基〕-1-（4-氯苯磺酰基）-4-（4-氯苯磺酰氨基）吡咯烷

熔点：106-110℃

（5）（2S，4R）-2-〔（Z）-5-羧基-1-戊烯基〕-1-（4-氯苯磺酰基）-4-（4-甲苯磺酰氨基）吡咯烷

熔点：98-101℃

（6）（2S，4R）-2-〔（Z）-5-羧基-1-戊烯基〕-1-（4-氯苯磺酰基）-4-（4-甲氧基苯磺酰氨基）吡咯烷

熔点：90℃

（7）（2S，4R）-2-〔（Z）-5-羧基-1-戊烯基〕-1-（4-氯苯磺酰基）-4-（4-三氟甲基苯磺酰氨基）吡咯烷

熔点：140-141℃

¹H-NMR（CDCl₃）δppm：1.5-1.8（3H，m），2.05（1H，m），2.18（2H，q，J＝7.5Hz），2.40（2H，t，J＝6.5Hz），3.41（dd，J＝4.5，11Hz），3.53（1H， dd，J＝3，11Hz），3.79（1H，m），4.65（1H，q，J＝7Hz），5.22（1H，dd，J＝11，10Hz），5.44（1H，dt，J＝11，7.5Hz），5.78（1H，d，J＝6.5Hz），7.45（2H，d，J＝8Hz），7.72（2H，d，J＝8Hz），7.89（2H，d，J＝8Hz），7.98（2H，d，J＝8Hz）

（8）（2S，4R）-2-〔（Z）-5-羧基-1-戊烯基〕-4-（4-氯苯磺酰氨基）-1-（2-噻吩磺酰基）吡咯烷

熔点：115-116℃

（9）（2S，4R）-2-〔（Z）-5-羧基-1-戊烯基〕-1-（4-氯苯磺酰基）-4-〔N-（4-氯苯磺酰基）-N-甲氨基〕吡咯烷

熔点：90-92℃

（10）（2S，4R）-2-〔（Z）-5-羧基-5，5-二氟-1-戊烯基〕-1-（4-氯苯磺酰基）-4-（4-氯苯磺酰氨基）吡咯烷

熔点：145-147℃

Claims

1、一种制备下式化合物或其盐的方法：

其中R¹是苯磺酰基，取代了1-3个选自卤素、硝基、低级烷氧基、一或二或三卤代低级烷基和低级烷基取代基的苯基磺酰基，或噻吩基磺酰基；

R²是苯磺酰基或取代了1-3个选自卤素、低级烷基、低级烷氧基和一或二或三卤代低级烷基取代基的苯磺酰基；

R³是羧基低级烷基或取代了羧基和一个或多个卤原子的低级烷基；

R⁷是氢，以及

A是

其中R⁸是氢或低级烷基，

此方法包括

(1)使下式所示化合物或其盐与式(R⁴)₃-P=CH-R³所示化合物或其盐反应，

其中R¹、R²、R³、R⁷和R⁸定义同上，R⁴是芳基，得到下式所示化合物或其盐

其中R¹、R²、R³、R⁷和R⁸定义同上，或

(2)使下式所示化合物或其盐与酰化剂反应

其中R²、R³、R⁷和A定义同上，

得到下式所示化合物或基盐，

其中R¹、R²、R³、R⁷和A定义同上，

或者

(3)使下式所示化合物或其盐进行羧基保护基消除反应，

其中R¹、R²、R⁷和A定义同上，

R³ _C是被保护的羧基低级烷基，得到下式所示化合物：

其中R¹、R²、R⁷和A定义同上，R³ _a是羧基低级烷基。

2、权利要求1的方法，其中R³是羧基低级烷基或取代了羧基和一个或两个卤原子的低级烷基。

3、权利要求2的方法，其中R¹是苯磺酰基，取代了一个选自卤素、硝基、低级烷氧基、一或二或三囟低级烷基和低级烷基取代基的苯磺酰基且R²是苯磺酰基或取代了一个选自卤素、低级烷基、低级烷氧基和一或二或三卤低级烷基取代基的苯磺酰基。

4、权利要求3的方法，其中R¹是取代了一个卤原子的苯磺酰基，R²是取代了一个卤原子的苯磺酰基，R⁷是氢，且A是-CH＝CH-。

5、权利要求4的方法，其中R¹是4-氯苯磺酰基，R²是4-氯苯磺酰基，R³是3-羧丙基。