PT87359B - Processo para a preparacao de derivados de pirrolidina - Google Patents

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Description

59.797 Ref:. JL/PE-1579
halogénio, carboxi alquilo (inferior) protegido, car coxiarilo, carboxiarilo protegido, carboxi, carboxi protegido, hidroxi aiquilo (inferior), sulfino alqui lo (inferior), fosfono alquilo (inferior), fosfono alquilo (inferior) protegido ou halo alquilo (inferi or), R é hidrogénio ou alquilo inferior, e A ê —CH=C— ou -CH0-CH- i8 í8 8 em que R é hidrogénio ou alquilo inferior).
De acordo com o presente invento, os novos deri vados (i) de pirrolidina podem ser preparados pelos processos que sSo ilustrados no esquema seguinte:
Processo 1 R 7
+ (R4-h-P=CH-R3 (II) ou um sal do mesmo (III) ou um sal do mesmo λ 59.797
Ref: JL/PE-1579 29 AS?
(Ia) ou um sal do mesmo 10
Processo 2 15 20 25 30
3 R -A -C$ ^ N /
N-R R'
*-CS
N H R a (Ib) ou um sal do mesmo Processo 3
R I N-R‘ (Ic) ou um sal do mesmo
R7 R7 1 2 N-R rt·· R Acilação R -A
N R: 35 (Ic) ou um sal do mesmo (Itf) ou um sal do mesmo
O
4 - Ρ1 Ρ1
59.797
Ref: JL/PE-1579
Processo 7 10 R9-NH2 (XII) ou o seu derivado reactivo no grupo amino ou um sal do mesmo 0
R' N-R‘ (li) ou o seu derivado reactivo βο grupo protector carboxi ou um sal do mesmo s7 15 20
ou um sal do mesmo 25 30
Processo 8 ao ,,2
-R (Ik) ou um sal do mesmo 35 10 59.797 Ref: JL/pe-1579 29 ABR. 1988 Ψ
R HO-CH2-Y -Λ '0 N-R£
R (II) ou um sal do mesmo 15 20 25 30
Processo 9
R 7
(Im)
N-R ou um sal do mesmo
H02S-Y-A .Y7r.
R N-R£
R (In) ou um sal do mesmo - fí 35 10
I 59.797 Refí JL/PE-1579
Processo 10
R
N-R
P -f- 0-R11) 3 (Im) ou um sal do mesmo 29. Α& 1908 (XIII) ou um sal do mesmo ,7 R' 15 20 » 25 (Rn-0 H-p (Io) ou um sal do mesmo
Processo 11
(R
N-R í 30 ou um sal do mesmo
Reacção de eliminação do grupo protector fosfono n 35 V 10 ► 15 20 » 25 30 59.797 Ref: .JL/pe-1579
0 , . II 1 (HO)—g- P-Y-A
Processo 12 29. m 1988
R ΧΛ X ΛΓ N-R‘ N' 4 (Iq) ou um sal do mesmo A. -Cf
NH-R 7 2 R' - X a (XIV) (Ir) ou um sal do mesmo \ R (is) ou um sal do mesmo ,1 „2 n3 ώ7
E i. N-R' na qual R , R , R' , R', A e R são, cada um, conforme definido atris, R^, ê arilo, _ P. - 35 1 59.797 Ref: JL/PE-1579
29 mm _1 , R e um grupo protector ammo, r· é um grupo acilo, R ê carboxi alquilo (inferior), carboxiarilo ou
Cl carboxi, 5
O
Rg ê carboxi alquilo (inferior) esterifiçado, car boxiarilo esterificado ou carboxi esterificadq R^ é carboxi alquilo (inferior) protegido, carboxiarilo protegido ou carboxi protegido,
Q 10 R é hidrogénio, alquilsulfonilo inferior ou aril sulfonilo, Y1 ê alquileno inferior, R10 ê carboxi protegido, Y2 é alquileno C-j-C^ 15 X1 ê halogéneo, R^ é hidrogénio ou um grupo protector fosfono, R^ é um grupo protector fosfono, η R' é alquilo inferior, e
CL X2 é halogéneo, 20 0 composto de partida (II) ê novo e pode ser preparado pelos processos seguintes.
Processo A 25
(IV)
ou um sal do mesmo ou um sal do mesmo 35 59.797 Ref: JL/PE-1579 MN. (VII) _* Nq J 0 ' r J5 W -> E -O-C · NHg > R 5- Ο-l!Jl © tA (VIII) ou um sal do mesmo ou um sal do mesmo K (iXa)
Processo B
R
7 NH
F
R acilação I N-R' a •u—u (IX) ou um sal do mesmo Processo c NÉ1 (x) ou um sal do mesmo
R
R5-(M
N-R‘
1] R (Xa) ou um sal do mesmo © 1 59.797
Ref í JL/PE-1579 5
(Xb) ou um sal do mesmo 10 © Ψ 15 20
(Xc) ou um sal do mesmo 25
Processo D
N-R R' N-R‘ 30 35 R^-O-C N.
H-C N R (X) ou um sal do mesmo R(Ha) ou um sal do mesmo Ί 1 10 15 20
I 25 30 59.797 Ref: JL/PE-1579
Processo E R'
II
N-R
R L R‘ R^-O-C' 'Ni1 (X) ou um sal do mesmo
Processo F i8 X$ ho-ch^ ní
R
N-R R -1· (XI) ou um sal do mesmo
0 8 ll R-C
•r] (II) R'
N-R ou um sal do mesmo 29 ABR. 1988 ir(Xla) ou um sal do mesmo ί n 35 1 5 10 15 20 > 25 59.797 Ref: JL/pe-1579 na qual r\ R^, R^, R^, R^ e R^ são , cada um, como definido atrás, 5 R ê alquilo inferior, R6 é alquilo inferior 3 X é halogéneo, e M é um metal alcalino. Sais farmaceuticamente aceitáveis apropriados do composto (l) considerado são sais convencionais não-tôxicos e incluem um sal de metal tal como um sal de metal alcalino (p.e. sal de sódio, sal de potássio, etc.) e um sal de metal alcalino-terroso (p.e. sal de cálcio, sal de magnésio, etc.), um sal de amónio, um sal de base orgânica (p.e. sal t rime tila mina, sal trietilamina, sal piridina, sal picolina,sal diciclc hexilamina, sal Ν,Ν-dibenziletilenodiamina, etc.), um sal de ácido orgânico (p.e. acetato, maleato, tartarato, metanosulfo nato, benzenosulfonato, formato, toluenosulfonato, trifluoro-acetato, etc.), um sal de ácido inorgânico (p.e. cloridrato, bromidrato, sulfato, fosfato, etc.), um sal com um ácido de amina (p.e. arginina, ácido aspártico, ácido glutâmico, lisi-na, etc.), e semelhantes. Sais apropriados dos compostos (ia)-(ls), (li), (lia), (IV), (VI), (VII), (IX), (iXa), (x),(Xa), (Xb), (Xc), (xi) e (xia) são os mesmos que os exemplificados na descriçãc do sal farmacêuticamente aceitável do composto (i). Sais apropriados dos compostos (III) e (XIII) são os mesmos sais de base exemplificados na descrição do composto (I).
Sais apropriados do composto (XII) são os mesmos sais de ácido exemplificados na descrição do composto (i). 30 Nas descriçCes anteriores e subsequentes da presen te especificação, exemplos apropriados e ilustraçóes das várias definiçCes que o presente invento inclui no seu âmbito, são explicadas em pormenor como segue. 0 termo "inferior" pretende significar 1 a δ áto-35 mo(s) de carbono , a menos que indicado de outro modo. _ Ί Λ _ 1 5 10 15 20 25 30 59.797 Ref: JL/pe-1579
29 ABR. Í988 "Acilo" apropriado pode incluir alcanoilo inferior (p.e. formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, va lerilo, isovalerilo, pivaloilo, etc.), alccxicarbonilo inferi or (p.e. metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, t-butoxicarbonilo, pen-tiloxicarbonilo, t-pentiloxicarbonilo, hexiloxicarbonilo, etq alquilsulfonilo inferior (p.e., metilsulfonilo, etilsulfonilq propilsulfonilo, isopropilsulfonilo, butiisulfonilo, t-butil-sulfonilo, pentilsulfonilo, t-pentilsulfonilo, hexilsulfonilq etc. ) arilsulfonilo, (p.e., fenilsulfonilo, naftilsulfonilo, etc,), aroilo (p.e. benzoilo, naftoilo, etc.), ar alcanoilo (inferior) (p.e., fenilacetilo, fenilpropionilo, etc.), ciclo alquil (inferior) alcanoilo (inferior) (p.e. ciclohexilacetilo, ciclopentilacetilo, etc.), ar alcoxicarbonilo (inferior) (p.e., benziloxicarbonilo, fenetiloxicarbonilo, etc.), aril-carbamoilo (p.e., fenilcarbamoilo, naftilcarbamoilo, etc.), sulfoniloheterociclico, tal como, heterosulfonilomonocíclico (p.e., tienilsulfonilo, furilsulfonilo, piridilsulfonilo,etc.) e semelhantes; e os referidos grupos acilo podem ser substituídos por 1 a 3 substituinte(s) apropriados, tais como, ha-logêneo (p.e,. cloro, bromo, fluor e iodo), alquilo inferior (p.e., metilo , etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilc, sec-butilo, t-butilo, pentilo, t-pentilo, hexilo, etc.), al-coxi inferior (p.e. metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, buto-· xi, t-butoxi. pentiloxi, t-pentiloxi, hexiloxi, etc.), nitro, mono (ou di ou tri) halo alquilo (inferior) (p.e. clorometi-lo, bromometilo, cloropropilo, 1,2-dicloroetilo, 1,2-dibromoj etilo, 2,2-dicloroetilo, trifluorometilo, 1,2,2-tricloroetilo, etc.), ou semelhantes. "Alquilo inferior" e "porçSo alquilo inferior" apr> priados, nos termos "carboxi alquilo (inferior)", "carboxi al quilo(inferior) protegido», "carboxi alquilo (inferior) este rificado", "hidroxi alquilo (inferior)", "sulfino alquilo (inferior)", "fosfono alquilo (inferior)", "fosfono alquilo (inferior) protegido", "halo alquilo (inferior)", e "alquil- 35 > 59.797 Reft JL/PE-1579
29 ABR1988 1 sulfonilo inferior” podem incluir uma cadeia linear ou ramifi-· 5 10 15 20 25 30 cada com 1 a 6 âtomo(s) de carbono, tal como, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, pentilo, t-pentilo, hexilo ou semelhantes. "Carboxi protegido"apropriado e "porção carboxi protegida" nos termos carboxi-alquilo (inferior) protegido" e "carboxiaril protegido" pode incluir carbamoilo, acilcarbamoi lo tal como alquimsulfonilcarbamoilo inferior (p.e., metilsul fonilcarbamoilo, etilsulfonilcarbamoilo, propilsulfonilcarba-moilo, isopropilsulfonilcarbamoilo, butilsulfonilcarbamoilo, t-butilsulfonilcarbamoilo, pentilsulfonilcarbamoilo, t-pentil sulfonilcarbamoilo, hexisulfonilcarbamoilo, etc.,) arilsulfo-nilcarbamoilo (p.e., fenilsulfonilcarbamoilo, naftilsulfonilcarbamoilo, etc) ou semelhantes; carboxi esterifiçado podendo o referido éster ser qualquer éster alquilo inferior (p.e. éster de metilo, éster de etilo, éster de propilo, éster de isopropilo, éster de butilo, éster de isobutilo, éster de t--butilo, éster de pentilo, éster de t-pentilo, éster de hexilo, etc), éster de alcenilo inferior (p.e. éster de vinilo, éster de alilo, etc.) éster de alcinilo inferior ( p.e. éster de etinilo, éster de propinilo, etc) éster de mono ( ou di ou tri)~halo alquilo ( inferior) (p.e., éster de 2-iodo-etilo, éster de 2,2,2,-tricloroetilo, etc) éster de alcanoiloxi inferior- alquilo ( inferior) (p.e. éster de acetoximetilo, éster de propioniloximetilo, éster de l-acetoxipropilo, éster de valeriloximetilo, éster de pivaloiloximetilo, éster de he-xanoiloximetilo, éster de 1-acetoxietilo, éster de 2-propio-niloxietilo, éster de 1-isobutiriloxietilo, etc), éster de alcanosulfonilo inferior-alquilo(inferior) (p.e., éster de me silmetilo, éster de 2-mesiletilo, etc), éster de ar-aluilo (inferior), por exemplo, éster de fenil-alquilo (inferior) que pode ser substituído por um ou mais substituintes(s) apro priado(s) (p.e. éster de benzilo, éster de 4-metoxibenzilo, éster de 4-nitrobenzilo, éster de fenetilo, éster de tritilo, . ir . 35 59.797
Ref: JL/PE-1579 1 éster de difenilmetilo, éster de bis(metoxifenil) metilo, éster de 3,4-dimetoxibenzilo, éster de 4-hidroxi-3,5-butilben zilo di-terciário, etc.) éster de alcoxicarboniloxi inferior alquilo(inferior) (p.e., éster de metoxicarboniloxi-metilo, 5 éster de etoxicarboniloximetilo, éster de etoxicarboniloxie-tilo, etc.) éster de aroiloxi aljiilo ( inferior) ( p.e., és te]' de benzoiloximetilo, éster de benzoiloxietilo, éster de tolu-oiloxietilo, etc.), éster de arilo que pode ter um ou mais substituinte(s) apropriado(s) (p.e. éster de fenilo, éster 10 de tolilo, éster de butilfenilo terciário, éster de xililo, éster de mesitilo, éster de cumenilo, etc., ); e semelhantes. "Arilo” e "porção arilo" apropriados nos termos "car-boxiarilo", "carboxiarilo esterifiçado", "carboxiarilo protegido" e "arilsulfonilo" podem incluir fenilo, ngftilo e seme- 15 20 25 30 lhantes. "Porção fosfono protegida" apropriada no termo "fos-fono alquilo(inferior) protegido" pode incluir di-alcoxifosfo ril (inferior) (p.e., dimetoxifosforilo, dietoxifosforilo, dipropoxifosforilo, etc.,), e semelhantes. "Halogéneo" apropriado pode incluir cloro, bromo, fluor e iodo. "Grupo imino protector" apropriado pode incluir um grupo acilo conforme mencionado anteriormente e análogos. "Carboxi esterificado e "por"ão carboxi estrificada" apropriados nos termos "carboxi alquilo (inferior) estrifiçado" e " carboxiarilo esterificado" podem ser referidos a qual quer dos exemplificados anteriormente.
Alquileno inferior apropriado pode incluir uma cadeia linear ou ramificada possuindo 1 a 6 átomos de carbono tal como metileno, etileno, trimetileno, propileno, tetrametileno etiletileno, tetrametileno, pentametileno, hexametileno ou semelhantes.
Grupo protector fosfono apropriado pode incluir alqui lo inferior conforme mencionado árás, e semelhantes. "Metal alcalino" apropriado pode incluir sódio, potás sio e semelhantes. - 16 - 35 59.797 29.A8R.I988
Ref! JL/PE-1579
Formas de realização preferidas do composto (I) consi derado são como segue: A forma de realização preferida de R1 é hidrogénio, alcoxicarbonilo inferior, fenilsulfonilo, fenilsulfonilo subs tituido por 1 a 3 substituinte(s) escolhido(s) do grupo consistindo de halogéneo, nitro, alcoxi inferior, mono (ou di ou tri) halo alquilo ( inferior) e alquilo inferior, fenilcarba-moilo, alquilsulfonilo inferior, benzoilo ou tienilsulfonilo; R ê fenilsulfonilo ou fenilsulfonilo substituído por 1 a 3 substituinte(s) escolhido(s) do grupo constituído por ha-logêneo, alquilo inferior, alcoxi inferior e mono (ou di ou tri) halo alquilo(inferior),
O R ê carboxi alquilo(inferior) carboxi alquilo(inferior) protegido /mais preferivelmente carboxi alquilo(inferior) es-terificado, carbamoilo alquilo(inferior) ou acilcarbamoi-lo alquilo(inferior), mais preferivelmente entre todos alcoxicarbonilo inferior alquilo (inferior), carbamoilo alquilo(inferior), alquilsulfonilcarbamoilo inferior alqui lo(inferior) ou fenilsulfonilcarbamoilo alquilo (inferior) 7,carboxi fenilo, carboxi fenilo protegido /mais preferivelmente alcoxicarbomilfenilo inferioi/, carboxi, carboxi protegido/" mais preferivelmente carboxi esterif içado, mais preferivelmente entre todos alcoxicarbonilo inferioi/, hi-droxi (alquilo inferior), sulfino alquilo (inferior) fos-fonoalquilo (inferior), fosfono alquilo (inferior) protegido, /"mais preferivelmente di-alcoxifosforil (inferior) alqilo inferior/, halo alquilo(inferior), ou alquilo inferior substituído por carboxi e 1 a 3 átomo(s) de halogê- neo; 7 R ê hidrogénio ou alquilo inferior; e A é - CH = C - ou —CH0- CH- 1« i*
Q (em que R ê hidrogénio ou aluilo inferior). 1 7 _ 59.797 Ref: JL/pE-1579 29mm
Os processos para a preparação do composto (I) conside rado e composto de partida (II) do presente invento são seguidamente explicados em pormenor.
Processo 1 0 composto (la) ou um seu sal podem ser preparados fazendo-se reagir o composto (II) ou um seu sal com o composto (III) ou um sal do mesmo. A reacção ê geralmente realizada num solvente convencional tal como acetona, dioxano, acetonitrilo, clorofórmio, cloreto de metileno, cloreto de etileno, tetrahidrofurano, acetato de etilo, Ν,Ν-dimetilformamida, dimatil sulfóxido ou qualquer outro solvente que não influencie adversamente a reacção. A temperatura de reacção não é crítica e a reacção é geralmente levada a efeito sob aquecimento a partir do frio.
Processo 2 0 composto (Ic) ou um seu sal pode ser preparado sub-metendo-se o composto (ib) ou um seu sal a reacção de eliminação do grupo protector imino. A reacção de eliminação presente é realizada de acordo com um método convencional tal como hidrólise; redução; oi semelhante. A hidrólise pode incluir um método que utilize um ácido ou uma base e semelhante. Estes métodos podem ser escolhidos de acordo com o tipo de grupos protectores a ser eliminados.
Entre estes métodos, a hidrólise com utilização de um ãcido é um dos métodos vulgares e preferíveis para eliminação do grupo protector tal como alcoxicarbonilo substituído ou não substituído ( p.e. t-pentiloxicarbonilo, T-butoxi-carbonilo, etc.,), alcanoilo (p,e.formilo, etc.,), ciclo-al-coxicarbonilo, aralcoxicarbonilo substituído ou não substitui do (p.e. benziloxicarbonilo, benziloxicarbonilo substituído, - 18 - 59.797
Ref: JL/PE-1579 etc.,) ou semelhantes.
Acido apropriado pode incluir um ácido orgânico ou inorgânico, por exemplo, ácido fôrmico, ácido trifluoroacético, ácido benzenosulfónico, ácido p-toluenosulfônico, ácido clorídrico e semelhantes, e ácidos preferidos são, por exemplo, ácido fôrmico, ácido trifluoroacético, ácido clorídrico, etc. 0 ácido apropriado para a reacção pode ser escolhido de acordo com o tipo do grupo protector a ser eliminado. Quando a reacção de eliminação é conduzida com o ácido, pode ser realizada na presença ou ausência de um solvente. Solvente apropriado pode incluir um solvente orgânico convencional (p.e.metanol, etanol, tetrahidrofurano, etc.,) água ou uma mistura dos mesmos. A hidrólise com uma base é preferivelmente aplicada para eliminação do grupo acilo, por exemplo, haloalcanoilo (p,e.dicloroacetilo, trifluoroacetilo, etc), etc. Base apropriada pode incluir, por exemplo, uma base inorgânica tal como hidróxido de metal alcalino ( p.e. hidroxido de sódio, hidróxido de potássio, etc), hidroxido de metal alcalino-ter roso ( p.e. hidróxido de magnésio, hidróxido de cálcio, etc) carbonato de metal alcalino (p.e. carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, etc.), carbonato de metal alcalino-terroso (p.e.carbonato de magnésio, carbonato de cálcio, etc), bicarbonato de metal alcalino (p.e.bicar bonato de sódio, bicarbonato de potássio, etc.), acetato de metal alcalino (p.e. acetato de sódio,acetato de potássio, etc), fosfato de metal alcalino-terroso (p.e .fosfato de magnésio, fosfato de cálcio, etc.), fosfato hidrogenado de metal alcalino ( p.e.fosfato de hidrogénio dissódio, fosfato de hidrogénio dipotássio, etc.) ou semelhantes, e uma base orgânica tal como trialquilamina ( p .e. t rime til amina, trie-tilamina, etc.) ou semelhantes. A hidrólise que utiliza uma base frequentemente realizada em água, um solvente orgânico convencional ou uma mistura dos mesmos. No caso do grupo acilo ser alcoxicarbonilo substituído por halogêneo ou 8-qui - 19 - 1 5 10 15 20 25 30 59.797 Ref: JL/PE-1579 29.ABRJ9B8
noliloxicarbonilo, eles são eliminados por tratamentos com um metal pesado tal como cobre, zinco ou semelhante. A eliminação redutora, é geralmente aplicada para eliminar o grupo protector, por exemplo, haloalcoxicarbonilo ( p.e. tricloroetoxicarbonilo, etc), aralcoxicarbonilo substituído ou não substituído (p.e. benziloxicarbonilo, benzi-loxicarbonilo substituído etc.) ou semelhantes. Redução apropriada pode incluir, por exemplo, redução com um borohidreto de metal alcalino (p.e.borohidreto de sódio, etc.) e semelhan te. A temperatura de reacção não ê crítica e pode ser escolhida apropriadamente de acordo com o tipo de grupo protector imino e o método de eliminação conforme mencionado acima e a reacção presente é realizada preferivelmente sob condição moderada, como seja sob arrefecimento, à temperatura ambiente ou sob temperatura ligeiramente elevada.
Processo 3 o composto (Id) ou um seu sal pode ser preparado fazendo-se reagir o composto (Ic) ou um seu sal com um agente de acilação. 0 agente de acilação pode incluir um ácido orgânico (i.e. R^ - OH em que R^ ê acilo) ou o derivado reactivo res-pectivo ou um seu sal, 0 derivado reactivo apropriado do ácido orgânico pode ser convencional, tal como um halogeneto de ácido (p.e. cloreto de ácido, brometo de ácido, etc.,) uma azida de ácidc um anidrido de ácido, uma amida activada, um éster activado, um isocianato [ p.e .isocianato de arilo (p.e. isocianato de fenilo, etc.,), et. Quando é usado ácido livre como agente de acilação, a reacção de acilação deve ser considerada, preferivelmente, em presença de um agente de condensação convencional tal come N,N‘-diciclohexilcarbodiimida ou semelhante. - ?n _ 35 10
I 15 20 > 25 30 , 29. m. 1988 59.797
Ref: JL/PE-1579
Preferivelmente a reacção pode ser conduzida em presença de uma base orgânica ou inorgânica conforme exemplifica do na explicação do Processo 2.
Esta reacção é geralmente realizada num solvente que não influencie adversamente a reacção tal como metanol, eta-nol, propanol, dic1orornetano, tetra-hidrofuranó, clorofórmio e semelhantes. A temperatura de reacção não é crítica e a reacção pode ser realizada sob aquecimento a partir do frio.
Processo 4 O composto (Xg) ou um seu sal pode ser preparado sub metendo-se o composto (ie) ou um seu sal a reacção de esteri-| ficação. 0 agente de esterificação a ser usado nesta, reacção pode incluir um agente convencional tal como um ãcool ou res-| pectivo equivalente reactivo ( p.e. halogeneto, sulfonato, sulfato, composto diazo, etc.) ou semelhantes, A reacção é geralmente realizada num solvente convenl cional tal como acetona, dioxano, álcool, clorofórmio, clore-| to de metileno, cloreto de etileno, tetrahidrofurano, acetato de etilo, Ν,Ν-dimetilformamida, dimetil sulfóxido ou qualquer outro solvente que não influencie adversamente a reacçãc A temperatura da reacção não é crítica e a reacção é geralmente realizada sob aquecimento a partir do frio.
Processo 5 0 composto (ig) ou um sal respectivo, pode ser preparado submetendo-se o composto (la) ou um sal do mesmo a re dução. 0 processo de redução aplicável na presente reacção pode incluir redução catalítica.
Catalisadores apropriados a ser usados na redução catalítica, são catalisadores convencionais tais como catali-· _ cn - 35
59.797
Ref: JL/PE-1579 sadores de platina /"p.e. placa de platina, platina esponjosa, negro de platina, platina coloidal, óxido de platina, fio de platina, etcy' catalisadores de paládio /p.e. paládio esponjoso, negro de paládio, óxido de paládio, paládio sobre carbono, paládio coloidal, paládio sobre sulfato de bário, paládio sobre carbonato de bário, etc./7, catalisadores de niquel /p.e. niquel reduzido, óxido de níquel, niquel de Ra-ney, etç7, catalisadores de cobalto £p,e. cobalto reduzido, cobalto de Raney, etc/7, catalisadores de ferro/*p.e. ferro reduzido, ferro de Raney, etc.7, catalisadores de cobre /'p.e, cobre reduzido, cobre de Raney, cobre de Ullman, et^7 e semelhantes . A reacção é geralmente realizada num solvente convencional tal como acetona, dioxano, álcool, tetrahidrofurano, acetato de etilo, Ν,Ν-dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo ou qualquer outro solvente que não influencie adversamente a reacção. A temperatura da reacção não é crítica e a reacção é geralmente realizada sob aquecimento a partir de frio.
Processo 6 0 composto (ie) ou um seu sal, pode ser preparado submetendo-se o composto (ih) ou um sal do mesmo a reacção de eliminação do grupo protector carboxi. A reacção presente ê realizada de acordo com um processo convencional tal como hidrólise, redução ou semelhante,
No caso de o grupo protector ser um éster, pode ser eliminado por hidrólise. A hidrólise é realizada, de preferência, na presença de uma base ou de um ácido, incluindo ácido de Lewis. Base apropriada pode incluir uma base inorgânica e uma base orgânica, tal como um metalalcalino (p.e. sódio, potássio, etc.) o hidróxido ou carbonato ou bicarbonato do mesmo, trialquila mina (p.e.trimetilamina, trietilamina, etc.), ou semelhantes . - oo - 59.797
Ref: JL/pe-1579
Acido apropriado pode incluir um ácido orgânico (p.e. ácido fôrmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido triclo-roacêtico, ácido trifluoroacético, etc.) e um ácido inorgânico (p.e. ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico,etc^,
Pode ser aplicada redução, preferivelmente para eliminação do grupo protector tal como 4-nitrobenzilo, 2-iodoetilo 2,2,2-tricloroetilo, ou semelhantes. 0 processo de redução aplicável para a reacção de eliminação pode incluir, por exemplo, redução usando uma combinação de um metal (p.e. zinco, amálgama de zinco, etc.) ou um sal de composto de crómio (p. e. cloreto cromoso, acetato cromoso, etc.) e um ácido orgânico ou inorgânico (p.e. ácido acético, ácido propiônico, ácido clorídrico, etc.,); e redução catalítica convencional em presença de um catalisador metálico convencional ( p.e .paládio-carbono, etc.,). A reacção é geralmente realizada num solvente tal como água, um álcool (p.e. metanol, etanol, etc.), cloreto de meti leno, tetrahidrofurano, uma sua mistura ou qualquer outro sol vente que não influencie adversamente a reacção. A base liqui da ou ácido pode também ser usada como solvente. A temperatura da reacção não é critica e a reacção é geralmente realizada sob aquecimento, a partir do frio.
Processo 7 0 composto (ij) ou um sal do mesmo pode ser preparado faendo-se reagir o composto (XII) ou o derivado reactivo res-pectivo no grupo amino ou um seu sal, com o composto (li) ou derivado reactivo respectivo no grupo carboxi ou um seu sal.
Derivado reactivo apropriado no grupo carboxi do composto (Xi) pode incluir um halogeneto de ácido (p.e. cloreto de ácido, brometo de ácido, etc.) uma azida de ácido, um ani-drido de ácido, uma amida activada, um éster activado e semelhantes .
Nesta reacção, quando o composto (li) ê usada na forma 59.797 29 ABR. 1988
Ref: JL/pe-1579 de ácido livre ou na forma do sal respectivo, a reacção é pre ferivelmente realizada na presença de um agente de condensação convencional tal como N,N,-diciclohexilcarbodiimida ou semelhantes. A reacção pode ser conduzida, de preferência, na presença de uma base orgânica ou inorgânica conforme exemplificado acima na explicação do Processo 2. A reacção é geralmente realizada num solvente convencional tal como acetona, dioxano, clorofórmio, cloreto de me-tiieno, cloreto de etileno, tetrahidrofurano, N,N-dimetilfor-· mamida, sulfóxido de dimetilo ou qualquer outro solvente que não influencie adversamente a reacção. A temperatura da reacção não é crítica e a reacção ê geralmente realizada sob aquecimento a partir do frio.
Processo 8 0 composto (Ie) ou um seu sal pode ser preparado por redução do composto (IK) ou um sal do mesmo. A redução é geralmente realizada usando-se um agente reductor tal como hidreto de di-alquilalumínio (inferior) (p.e., hidreto de dissobutilalumínio, etc), hidreto de alumínio de metal alcalino (p.e, hidreto de alumínio lítio, hidreto de alumínio sódio, hidreto de alumínio potássio, etç ou semelhantes. A reacção é geralmente realizada num solvente conven cional tal como tolueno, tetrahidrofurano, ou qualquer outro solvente que não incluencie adversamente a reacção. A temperatura da reacção não é crítica e a reacção é geralmente realizada sob arrefecimento ou h. temperatura ambiente.
Processo 9 0 composto (in) ou um sal do mesmo pode ser prepara- ΟΔ _ 10 i 15 20
I 25 30 29. ABR. 1988
59.797
Ref; Jl/pe-1579 do fazendo-se reagir o composto (im) ou um seu sal com sulfito.
Um sulfito apropriado pode incluir sulfito de metal alcalino ( p.e.sulfito de sódio, etc,,) e semelhantes. A reacção é geraimente realizada num solvente conveni cional tal como ãgua, sulfóxido de dimetilo, N,N-dimetilfor-mamida ou qualquer outro solvente que não influencie adversamente a reacção, A temperatura da reacção não é critica e a reacção é geralmente realizada sob aquecimento de moderado até inten| so.
Processo 10 0 composto (lo) ou um sal do mesmo pode ser preparado fazendo-se reagir o composto (Im) ou um seu sal com o com| posto (XIIl) ou um sal do mesmo. A reacção ê geralmente realizada na presença ou ausência de um solvente convencional. A temperatura da reacção não ê critica e a reacção é geralmente realizada sob aquecimento de moderado até inten| so.
Processo 11 0 composto (iq) ou um seu sal pode ser preparado submetendo-se o composto (ip) ou um sal do mesmo a reacção de eliminação do grupo protector fosfono. Esta reacção pode ser realizada deacordo com um processo convencional tal como um processo por tratamento do composto (Ip) com halo-tri-silano alquil (inferior) ( p.e., bromotrimetilsilano,iodo-trimetilsilano, etc.,) ou semelhantes. A reacção é geralmente realizada num solvente convencional tal como, dihaloalcano ( p.e.diclorometano, diclo-roetano, etc.,), clorofórmio, tetrahidrofurano, ou qualquer 25 35 59.797
Ref: JL/PE-1579 outro solvente que não influencie adversamente a reacção. A temperatura da reacção não ê critica e a reacção é geralmente realizada sob aquecimento a partir do frio.
Processo 12 0 composto (is) ou um sal do mesmo pode ser preparado fazendo-se reagir o composto (ir) ou um sal do mesmo com o composto (XIV). 10 A reacção é geralmente realizada na presença ou ausêi cia de um solvente convencional. A temperatura da reacção não é crítica e a reacção é geralmente realizada sob aquecimento a partir do frio. 15
Processo A - <D 0 composto (VI) ou um sal do mesmo pode ser preparadc fazendo-se reagir o composto (IV) ou um seu sal com o composto (V). 20 a reacção é geralmente realizada num solvente convencional tal como o dic1orornetano, ou qulaquer outro solvente que não influencie adversamente a reacção. a reacção ê, preferivelmente, realizada na presença de uma base orgânica ou inorgânica conforme exemplificado na explicação do Processo 2. 25
Processo A - 0 30 29. ABR.1S88 0 composto (VIII) ou um sal do mesmo pode ser preparado fazendo-se reagir o composto (VI) ou um sal do mesmo com o composto (VII). a reacção ê geralmente realizada num solvente convencional tal como sulfóxido de dimetilo ou qualquer outro solvente que não influencie adversamente a reacção. a temperatura da reacção não é crítica e a reacção é geralmente realizada sob aquecimento de moderado até intenso 26 35 5 10 15 20 25 30 59.797
Refi JL/PE-1579 1 Processo A - © 0 composto (iXa) ou um sal do mesmo pode ser preparado submetendo-se a cridrogenação o composto (VIII) ou um seu sal. Esta reacção ê geralmente realizada na presença de catalisadores tais como paládio sobre carbono ou semelhantes. A reacção é geralmente realizada na presença de um solvente convencional tal como álcool ( p.e.metanol, etanol, etc, f) ou qualquer outro solvente que não influencie adversamente a reacção. A temperatura da reacção não ê critica e a reacção ê geralmente realizada a partir do frio.
Processo B O composto (x) ou um sal do mesmo pode ser preparado fazendo reagir o composto (IX) ou um sal do mesmo com um agen te de acilação, 0 agente de acilação pode incluir um ácido orgânico (i.e. R - OH em que R é acilo ) ou o derivado reactivo respectivo ou um sal do mesmo. 0 derivado reactivo apropriado do ácido orgânico pode ser um derivado convencional tal como um halogeneto de áci do (p.e. cloreto de ácido, brometo de ácido, etc.,) uma azida de ácido, um anidrido de ácido, uma amida activada, um éster activado, um isocianato /"p.e. isocianato de arilo (p.e. fenil isocianato, etc.,), etc.7.
Quando o ácido livre é usado como agente de acilação a reacção de acilação pode, preferivelmente, ser conduzida na presença de um agente de condensação convencional tal como Ν,Ν'-diciclo-hexilcarbodiimida e semelhantes. A reacção pode ser conduzida,preferivelmente, na pre sença de uma base orgânica ou inorgânica, conforme exemplificado acima na explicação do Processo 2.
Esta reacção é geralmente realizada num solvente que não influencie adversamente a reacção, tal como metanol, etanol, propanol, diclorometano, tetrahidrofurano, clorofórmio ?7 35 59.797
Ref: JL/PE-1579 e semelhantes. A temperatura da reacção não é critica e a reacção ê geralmente realizada sob aquecimento a partir do frio.
Processo C - CD 0 composto (xb) ou um sal do mesmo pode ser preparado submetendo-se o composto (Xa) ou um sal do mesmo a reacção de eliminação do grupo protector imino.
Esta reacção é realizada, substancialmente pelo mesmo método do Processo 2, e consequentemente as condições de rea mm cção ( p.e.temperatura da reacção, solvente, etc.,) devem ser as referidas no citado Processo 2.
Processo c - 0 0 composto (Xc) ou um sal do mesmo pode ser preparado fazendo-se reagir o composto (Xb) ou um seu sal com um agente de acilação.
Esta reacção ê realizada por método substancialmente igual ao do Processo 3, e consequentemente as condições de reacção ( p .e .temperatura da reacção, solvente, agente de acilação, etc) são as referidas no citado Processo 3.
Processo - D 0 composto (lia) ou um sal do mesmo pode ser preparado reduzindo-se o composto (x) ou um seu sal.
Esta reacção é realizada por método igual substancialmente ao do Processo 8, e consequentemente , as condições de reacção (p.e. temperatura da reacção, solvente, agente de redução, etc.,) são as referidas no citado Processo 8.
Processo E 0 composto (xia) ou um seu sal pode ser preparado por redução do composto (x), ou um sal do mesmo. 10 15 20 25 30 35 59.797 Ref: JL/PE-1579 29 ftBR. 1988
Esta reacçgo é realizada por método substancialmente igual ao do Processo 8, e consequentemente as condiçóes de reacção (p.e. temperatura da reacção, solvente, agente de redução, etc.,) são as referidas no citado Processo 8. Processo F 0 composto (li) ou um sal do mesmo pode ser preparado por oxidação do composto (XI) ou um seu sal. A oxidação ê levada a efeito usando-se um agente de oxidação convencional ( p.e.triôxido de crómio, sulfóxido de dimetilo, etc.). A reacção é geralmente realizada num solventeconvencic nal tal como clorofórmio, tetrahidrofurano, dihaloalcano (p. e .diclorornetano, dicloroetano, etc,,), dimetilsulfóxido, ou qualquer outro solvente que não influencie adversamente a reacção. A temperatura da reacção não ê critica e a reacção é geralmente realizada sob arrefecimento ou à temperatura ambiente . 0 composto (I) considerado do presente invento e sais farmacêuticamente aceitáveis do mesmo são antagonistas do A2 (T X Ag) tromboxano e, por conseguinte, úteis como agente* terapêuticos para doenças tais como trombose, asma, nefrites e semelhantes. Para fins ilustrativos, alguns dados biológicos do composto (i) considerado, são mostrados a seguir. Nos ensaios seguintes, os 9 11-azo PGHg e 9.11-met3ηοΊ epoxi PGHg (U 46619) usados, são caracterizados farmacológicamente como agentes T X a2 mimêticos e largamente usados pa·] ra avaliar o antagonismos TXA2 dos compostos de ensaios (porj exemplo, vejamos o Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics Vol. 234, pp 435-441). Composto de Ensaio (l) Sal de sódio de (25,eR)-2-/^ E e Z)-5-carboxi-l-pentenil 29 -
I 59.797 Reft JL/PE-1579 29. A8R1388
, /-! -(4-clorofenilsulfonil)-4-(4-cloro£enilsulfonilamino) pir-j rolidina. 5 10 15 20 25 (2) (25,4R)-2-/"(z)-5-Carboxi-l-pentenil/-l-(4-cloro£enilsul-fonil)-4-(4-clorofenilsulfonilamino)p irroli dina. Ensaio 1 ( Efeito sobre agregação induzida por 9fll-azo PGH2 de plaquetas de coelho in vitro. (a) Processo de Ensaio
Nas experiências in vitro, o sangue foi recolhido da artéria carotida de coelhos para recipientes de plástico contendo 0,1 volume de citrato de sódio aquoso a 3,8%. Plasma rico em plaquetas (PRP) foi preparado por centrifugação a 15og durante 15 minutos. A agregação de plasma foi investigada usando o método densométrico com um agregômetro (NKK HEMA-TRACER l). Aos 225 ul de PRP, foram adicionados 25 jil da solu ção do composto de ensaio, e depois agitados a 1000 rpm duran te 2 minutos a 37SC. A solução foram adicionados 5 pi de 9,11 -azo PGH2 ( 1,0 pM final) como indutor de agregação. (Concentrações de inibição de agregação de plaquetas a 50%) C1'50,foram graficamente determinadas. (b) Resultado do Ensaio
Compostos de Ensaio CI50 (m) (D 8.5 x 10~8 (2) 5.5 x 10”8 30
Ensaio 2. (Efeito sobre agregações de plaquetas induzidas poi 9,11-metanoepoxi PGH2 ex vivo. (a) Método de ensaio.
Nas experiências ex vivo, foram usados ratinhos da india da estirpe Hartley, machos, pesando cerca de 300g depois de jejuarem durante a noite. 30 - 35 1 59.797 Ref: JL/pe-1579
29 &BR..1988 5
Os animais receberam o composto de ensaio por administração oral ( 0,032 mg/kg) ou veículo, 1 hora antes da recolha de sangue da artéria adbominal. PRP foi preparado conforme acima descrito, e a agregação de plaquetas foi induzida adicionando-se 5 pl de 9,11-metanoepoxi PGH2 (U46619, 0,5jJM) a 250 Jil de PRP. (b) Resultado do Ensaio 10 15
Compostos de . ensaio Inibição (%) (D 94,2 (2) 100 0 composto (l) considerado ou sais farmacêuticamente aceitáveis respectivos pode ser geralmente administrado a mamíferos, incluindo seres humanos, na forma de uma composição farmacêutica convencional tal como cápsula, micro-cápsula, comprimido, grânulo, pô, pastilha, xarope, aerosol, inalação, solução, injecção, suspensão, emulsão, supositório, unguento, ou semelhantes. A composição farmacêutica do presente invento pode conter vários materiais de veiculo orgânicos ou não orgânicos que são usados convencionalmente para fins farmacêuticos,tais como excipiente (p.e. sucrose, amido, mamite, sorbite, lactose, glucose, celulose, talco, fosfato de cálcio, carbonato de cálcio, etc.,), agente ligante ( celulose, metil celulose, hidroxipropilcelulose, polipropilpirrolidona, gelatina, goma arábica, polietilenoglicol, sucrose, amido, etc.,), desinte-grador (p.e. amido, carboximetil celulose, sal de cálcio de carboximetil celulose, hidroxipropilamido, sódio glicol-ami-do, bicarbonato de sódio, fosfato de cálcio, citrato de cálcio, etc.,), lubrificante (p.e. esterato de magnésio, talco, 35 1 59.797
Ref: JL/PE-1579 5 lauril-sulfato de sódio, etc.,), agente aromatizante (p.e. ácido cítrico, mentol, glicina, pôs de laranja, etc.), preservativos (p.e. benzoato de sódio, bissulfito de sódio, me-til parabeno, paropilparabeno, etc.,), estabilizador (p.e. ácido cítrico, citrato de sódio, ácido acético, etc.), agente de suspensão (p.e. metil celulose, polivinilpirrolidona, es-tearato de alumínio, etc.,), agente dispersante, agente de diluição aquosa ( p.e. égua), cera base, ( p.e. manteiga de cacau, polietilenoglicol, petrolato branco, etc.). 10 0 ingrediente efectivo pode geralmente ser administrado com uma dose unitária de 0,01 mg/kg até 50 mg/kg, 1 a 4 vezes ao dia. No entanto, a dosagem acima referida pode ser aumentada ou reduzida consoante a idade, peso, estado do paciente ou método de administração. 15
As preparaçóes e exemplos seguintes são dados sómente com a finalidade de ilustrar mais pormenorizadamente o pre sente invento.
Preparação 1 20 25 30
29 JflRlP«8 (l) A uma solução de ( 25,4R) -1 -t-butoxicarbomil -4-hidroxi-2-metoxicarbonilpirrolidina (53,4g) em diclorome-tano ( 500ml) foram adicionados trietilamina (36 ml) e clore to de metanosulfonilo ( 19,8ml) sob arrefecimento em banho de gelo e a mistura foi agitada à mesma temperatura durante 3 horas. A soluçSo foi lavada sucessivamente com ácido clorí drico diluído, bicarbonato de sódio aquoso saturado, e salmoura, e seco sobre sulfato de magnésio. 0 solvente foi evaporado no vácuo e o resíduo foi cristalizado de n-hexa.no para dar ( 25,4R)-l-t-butoxicarbonil-4-metilsulfoniloxi-2-metoxi-carbonilpirrolidina (56,2g) como cristal incolor. 35 59.797 Ref: jl/pe-1579 29 ÍBR.CT8
mp : 73-75°C 1H-RNM ( CDCl^) tf PPm; 1.43 (9H X 2/3,s ), 1.47 (9H x 1/3,s), 2.28 (1H, ddd, J=5,8,14Hz), 2.63 (lH,m), 3.05 (3H,s), 3.7-3.9 (2H,m),
t, J=8Hz), 5.28 ( lH,m)
Os compostos seguintes foram obtidos de modo semelhante ao
(2) ( 2R,4R) -4- Metilsulfoniloxi-2-metoxicarbonil-l-fenil-sulfonilpirrolidina 1H-RNM (CDC13) £ppm í 2.32 (ddd, J*4.5, 9, 13.5Hz, 1H), 2.58 (m, 1H), 2.84 (s,3H), 3.79 (s,3H), 3.7-3.8 (m, 2H), 4.46 (t, J= 12Hz, 1H), 5.23 (m, 1H), 7.5-7.7 (m, 3H), 7.9-8.0 (m, 2H) (3) (2R,45)-4-Metilsulfoniloxi~2-metoxicarbomil-l-fenilsul-foni1pirrolidina 1H-RNM (CDC13) íppm: 2.30 (ddd, J=4.5, 9, 13.5Hz, 1H), 2.58 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.7-3.9 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 4.45 (t, J=8hs, ÍH), 5.23 (m,lH), 7.5-7.7 (m, 3H), 7.9-8.0 (m,2H)
Preparação 2 A uma solução de (25,45)-l-t-butoxicarbomii-4-hidroxi -2-metoxicarbomilpirrolidina (20,Og) em diclorometano (500ml] foram adicionados trietilamina (13,5 ml) e cloreto de metano sulfonilo (7,4 ml) com agitação num banho de gelo e a mistura foi agitada b mesma temperatura durante 4 horas. A soluça: foi lavada sucessivamente com ácido clorídrico diluido, bi- _ 59.797
Ref: JL/PE-1579 1 carbonato de sódio aquoso saturado e salmoura e seco sobre sulfato de magnésio. 0 solvente foi evaporado no vácuo para dár (25,45 )-l-t-butoxicarbonil-4-metilsulfonil oxi-2-metoxi carbonilpirrolidina (27,7g) como um óleo castanho claro. 5 XH-RNM (CDC13)6 ppm : 1.43 (s, 9 x 3/5H), 1.46 (s, 9 x 2/5H) , 2.53 (m, 2H), 3.03 (sf 3H), 3.76 (s, 3H), 3i80 (m, 2H), 4.4-4.6 (m,lH), 5.75 (m, 1H) 10
Preparação 3 15 20 (l) Uma mistura de (25,4R)-l-t-butoxicarbonil-4-metilsulfoni-loxi-2-metoxicarbonilpirrolidina (32,3g) e benzoato de sódio (28,8g) em dimetil sulfóxido (320ml) foi agitada a 90°C duran te a noite e arrefecida à temperatura ambiente. A mistura foi diluida com acetato de etilo ( 600ml) e lavada sucessivamente com água e salmoura, a fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio e o solvente foi evaporado no vácuo para dar um óleo. 0 óleo foi cristalizado de n-hexano para dar (25,45)- -4-benzoiloxi-l~t-butoxicarbonil-2-metoxicarbonilpirrolidina (31,0g) como um cristal incolor.
p.f. : 89-90°C 1H-RNM (CDCl3)<£ppm : 1.45 (s,9/2H), 1.48 (s, 9/2H), 2.4-2.7 (m, 2H), 3.68 (s, 3/2H), 3.69 (s, 3/2H), 3.69 (mf 1H), 3.82 (m,lH), 4.48 (dd, J=2, 11Hz, 1/2H), 4.61 (dd, J=4,llHz, 1/2H), 5.53 (m, 1H), 7.43 (t, J=7.5Hz, 1H), 7,57 (t, J=7.5Hz, 2H), 7.98 (d, J=7.5Hz, 2K) 0 composto seguinte foi obtido de maneira semelhante ao da Preparação 3 (l). (2) (2R,45)-4-Benzoiloxi-2-metoxicarbonil-l-fenil-sulfonilpii; 59.797 Ref: JL/PE-1579 29 ABR Í988
1 rolidina. ^H-RNM (CDC13) $ ppm : 2.35 (ddd, J=4,9.5, 14Hz, lH)f 2.52 (dt, J=14, 3Hz, 1H), 3.78 (m,lH), 3.80 (s, 3H), 3.89 (dd, J=3.5, 12.5Hz, 1H), 4.42 (dd, J=8, 9.5Hz, 1H), 5.41 (m, 1H), 7.3-7.4 (m, 5H), 7.5-7.6 (m, 3H), 7.8-7.9 (m,2H) 10
Preparação 4 15 20 (l) A uma solução de (25,45) -4-benzoiloxi~l-t-butoxicarbonil -2-metoxicarbonilpirrolidina (30,Og) em metanol (600ml) foi adicionado carbonato de potássio (11,9g) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante l hora. A solução foi diluída com acetato de etilo (1L) e lavada com água. A fase orgânica foi lavada com salmoura. A fase aquosa foi saturada com cloreto de sódio, extraída com clorofórmio e lavada com salmoura. Os extractos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio e evaporados no vácuo para dar um óleo. C óleo foi cromatografado numa coluna sobre gel de sílica (500c) com uma mistura de n-hexano e acetato de etilo (l:l) como eluente, para dar ( 25,45)-l-t-butoxicarbonil-4-hidroxi-2-metoxicarbonilpirrolidina (20,7g) como cristal incolor. 25
p.f. : 59 - 62°C 1H-RNM (CDC13)£ ppm: 1.45 (s, 9x3/5H), 1.47 (s, 9x2/5H), 2.10 (m, 1K), 2.33 (m,lH), 3.5-3.7 (m,3H), 3.78 (s, 3x3/5H), 3.80 (s, 3x^5H), 4.35 (m, 1H) 0 composto seguinte foi obtido de modo semelhante ao da Preparação 4 (l). (2) (2R,45)-4-Hidroxi-2-metoxicarbonil-l-fenil-sulfonilpirro-lidina. 30 10
I 15 20 i 25 59.797 Ref: jl/pe-1579
29 HBR.1S88 1H-RNM CCDCl3)^ppm: 2.12 (ddd, J=4.5, 9, 13.5Hz, 1H), 2.24 (m, 1H), 3.43 (dt, J=11.5, 2Hzf 1H), 3.62 (dd, J=4, 11,5Hz), 3.75 (s, 3H), 4.45 (t, J=9Hzf 1H), 4.47 ( m,lH), 7.5-7.7 (mf 3H), 7.9-8.0 ( m, 2H)
Preparação 5 (l) Uma mistura de (25,4S)-l-t-butoxicarbcnil-4-metilsulfoni loxi-2-metoxicarbonilpirrolidina ( 27,73) e *zida de sódio (10,6g) em dimetil sulfôxido (350ml) foi agitada a 90°C durante a noite e a solução doi diluida com acetato de etilo (600 ml), a solução foi lavada sucessivamente com água e sal moura e seca sobre sulfato de magnésio. 0 solvente foi evapo rado no vácuo para dar ( 25,4R)-4-azido-l-t-butoxicarbonil--2-metoxicarbonil-2--metoxicarbonilpirrolidina (20,0g) como um ôleo castanho claro. 1H~RNM (CDC13) ^ ppm: 1.41 (s, 9x^3H), 1.47(s, 9x1/3K), 2.20 (m, 1H), 2.32 (m, 1H), 3.4-3.7 (m, 3H), 3.76 (s, 3H), 4.20 (m,lH)f 4.36 (m, 1H) 0s compostos seguintes foram obtidos de modo semelhante ao da Preparação 5 (l). (2) (25,4S)-4-Azido-l-t-butoxicarbonil-2-metoxi -carbonilpir rolidina. 1H-RNM (CDC13)£ ppm: 1.43 (s, 9x3/5H), 1.48 (s, 9X2/5H), 2.14 (t, J=4Hz, 2/5H) , 2.21 (t, J=4Hz, 3/5H), 2.47 (mt 1H), 3.50 (mflH), 3.73 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 4.14 (m, 1H), 4.33 (dd, J==4, 9Hz, 3/5H), 4.43 (dd, J=4,9Hz, S/5H) Q £ _ 59.797 29 ABR.1988
Ref*. jl/pe-1579 1 (3) (2R, 4s)-4-Azido-2-metoxicarbonil-l-fenilsulf onilpirroli- 3ina 1H-KNM (CDC13) S ppm: 7.23 (m, 2H)f 3.47 (dd, J=3, 5 12Hz, 1H), 3.76 (dd, J=5f 12Hz, 1H) , 4.25 (m, 1H), 4.35 (t, J=7Hz, 1H), 7 .5-7 .7 (m, 3H), 7.9-8.0 (m, 2H) (4) (2R,4R)-4-Az ido-2-met oxic arbonil-l-fenilsulfonilpirrol i- 10 dins · XH RNM (CDCl'3) Jppm: 2.2-2.4 (m, 2H), 3.35 (dd, J=4, 11Hz, 1H), 3.67 (dd, J=5.5, 11Hz, 1H] 3.73 (s, 3H), 4.10 (m, 1H), 4.56 (dd, J=4, 15 8.5Hz, 1H), 7.5-7.7 (m, 3H), 7.9-8.0 (m, 2H)
Preparação 6 20 (l) Uma solução de (25, 4R)-4-azido-l-t-butoxicarbonil-2- metoxicarbonilpirrolidina (ll2g) em metanol (870ml) foi hidro genada sob pressão ambientedurante 5 horas na presença de pa lâdio sobre carbono a 10% (20,2g).
Apôs remoção do catalisador por filtração, o filtra 25 do foi evaporado no vácuo para dar (25,4R)-4-amino-l-t-buto-xicarbonil-2-metoxicarbonilpirrolidina (93,8g) como um ôleo. 1H-RNM (CDC13) ^ppm : 1.41 (s, 9x2/3ll), 1.46 (s, 9xl/3H), 1.9-2.2 (m, 2H), 3.2-3.4 (m,lH), 3.6-3.8 (m,2H), 3.74 (s, 3H), 4.40 (m,lH)
Os compostos seguintes foram obtidos de modo semelhante ao da Preparação 6 (l) . 35 (2) (25,4S)-4-Amino-l-t-butoxicarbonil-2-metoxicarbonilpir- 0*7 1 59.797
Ref: JL/PE-1579 rolidina. (3) (2Rf4s)-4-Amino-2-metoxicarbomil-l-fenil-sul£onilpirroli-ding. 5 (4) (2R,4R)-4- amino-2-met oxic grbomil-l-f enil sul fonilpirrol i-dina.
Preparação 7 10 15 (l) A uma solução de (25,4R)-4-amino-l-t-butoxicarbonil-2-metoxicarbonilpirrolidina (6,04g) em diclorometano (60ml)f fo ram adicionados trietilaming (3,44ml) e cloreto de p-cloroben zenosulfonilo (6f26g) num banho de gelo. Depois de ser agitada à temperatura ambiente durante a noite, a solução foi lavada sucessivamente com ácido clorídrico diluido, bicarbonato de sódio aquoso saturado e salmoura e seco sobre sulfato de magnésio. 0 solvente foi evaporado no vácuo e o resíduo foi cristalizado de n-hexano para dar (25,4R)-l-t-butoxicarbonil -.4-(4»clorofenilsulfonilamino)-2-metoxicarbonilpirrolidina (9,13g) como um cristal amarelo claro. 20 XH-RNM (CDC13) s PPM: 1.37 (s, 9χζ/3Η), 1.40 (s, 9x1/3H), 2.0-2.4 (m,2H), 3.20 (m, 1H), 3,63 (m,lH), 3.95 (m, 1H), 4.30 (m,lH), 5.0-5.2 (m, 1H), 7.52 (d, J=10Hz, 2H), 7.83 (d, J=10Hz, 2H)
Os compostos seguintes foram obtidos de modo semelhante ao da Preparação 7 (l). 30
(2) (25,4R)-l-t-Butoxicarbonil-2-metoxicarbonil-4-fenilsulfo-nilaminopirrolidina 1H-RNM (CDClg) $ ppm : 1.40 (s, 9H), 2.0-2.3 (m,2H), 3.17 (dd, J=5, 11Hz, 1H), 3.59 (m, 1H), 3.98 (m, 1H), 4.30 (m, 1H), 4.82 (m, 1H), 7.5-7.7 (m, 3H), 8.8-8.9 (m, 2H) 38 35 29 ABR. 1988 59.797
Ref: JL/PE-1579 (3) (25,4S )-l-t-Butoxicarbonil-2-metoxicarbonil-4—fenilsul-fonilaminopirrolidina. 1H-RNM (CDC13) s ppm: 1.37 (s, 9H), 1.7-1.9 (m, 1H), 2.81 (m, 1H), 3.3-3.5(m,2H), 3.74 (sf 3H), 4.03 (m, 1H) , 4.20 (m, 1H), 5.93 (amplo, 1H), 7.5-7.6 (m,3H), 7.8-7.9 (m, 2H) (4) (2R,4S)-2-Metoxicarbonil-l-fenilsulfoni1-4-fenilsulfo-nilaminopirrolidina. 1H-RNM (CDC13)^ ppm: 2.1-2.2 (m, 2H), 3.l8(dd, J=3, 12Hz, 1H), 3.50 (dd, J=5, 12Hz, 1H), 3.99 (m, 1H), 4.42 (dd, J=5, 8Hz, 1H), 4.75 (d, J=7, 1H), 7.5-7.7 (m, 31-0,7.8-7.9 (m, 1H) (5) (2R, 4R)-2-Metoxicarbonil-l-fenilsulf'onil-4-fenilsul£o-| nilaminopirrolidina. 1H-RNM (CDC13) £ ppm: 1.83 (m, 1H), 2.18 (ddd, J=6, 10, 15Hz, 1H), 3.2-3.3 (m,2H), 3.77 (s, 3H), 4.04 (m, 1H), 4.23 (dd, J=2,6Hz 1H), 5.97 (d, J=10Hz, 1H), 7.4-7.7(m,6H), 7.7-7.9(m,4H)
Preparação 8 (l) A uma solução de (25,4R)-l-t-butoxicarbonil-4-(4-cloro-fenilsul£onilamino)-2-metoxicarbonilpirrolidina (9,0lg) em tolueno (70 ml) foi adicionada, gota a gota, solução molar 1,5 de hidreto de diisobutilalumínio ( 61,2 mole) em tetra-hidrofurano (40, 8 ml) a -78°C. Depois a mistura foi agitad? -5Q - 29 ABR. 1998
59.797
Ref: JL/PE-1579 1 a _78°C durante 1,5 horas foi adicionado tartarato sôdico de potássio, aquoso saturado, à mistura da reacçãc e a mistura foi filtrada através de celite. 0 sólido foi lavado com aceta to de etilo e a solução orgânica combinada foi lavada com sal 5 moura e seca sobre sulfato de magnésio. 0 solvente foi evaporado no vácuo e o resíduo foi cromatografado numa coluna de gel de sílica com uma mistura de acetato de etilo e n-hexano (1:2 - 2:1) como eluente para dar ( 25, 4R)-l-t-butoxicarbo-nil-4- (4-clorof enilsulf onil amino) -2-f ormilpirrol idina( 5,51 g) 10 como um cristal amarelo claro.
p.f. : 120 - 122°C 15 20 30 1H-jRNM (CDCl3)^ppm : 1.43 ( S, 9H), 2.16(m,2H), 3.33 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 4.26 (m, 1H), 4.87 (m, 1H), 7.53 (d, J=10Hz 2H), 7.82 (d, J=10Hz, 2H), 9.4-9.6 (m,lH)
Os compostos seguintes foram obtidos de modo semelhante ao da Preparação 8 (l). (2) (25, 4R)-l-t-Butoxicarbonil-2-formil-4-f enilsulf onil amino pirrolidina. 1H-RNM (DMS0-d6)^ ppm: 1.34 (s, 9x3/5H), 1.37 (s , 9x2/5H), 1.94 (m, 2H), 3.17 (m, 1H), 3.38 (m, 1H), 3.67 (m, 1H), 4,15 (m, 1H), 7.6-7.7 (m, 3H) 7.8-7.9 (mf 2H), 8.12 (amplo 1K), 9.36 (amplo 1H) (3) (2R,43)-2-Formil-l-fenilsulfonil-4-fenilsulfomilaminopir-rolidina. (4) (2R, 4R)-2-Formil-l-fenilsulfonil-4-fenilsulfonilaminopir rolidina. - 40 - 35 59.797 WMm
Ref: JL/PE-1579
Preparação 9 A uma solução de (25,43)-l-t-butoxicarbonil-2-metoxicarbonil-4-fenilsulfonilaminopirrolidina (lO,Og) em tolueno (70ml) foi adicionada gota a gota solução molar 1,0 de hidreto de diisobutilalumínio em tolueno (70 ml) a -25°C e a mistura resultante foi agitada b mesma temperatura duran Ite 4 horas. Depois, cloreto de amónio, aquoso, saturado, foi adicionado à mistura, sendo agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura foi filtrada e o filtrado foi extraído com acetato de etilo. A fase orgânica foi lavada com salmoura e seca sobre sulfato de magnésio. 0 solvente foi eva porado para dar (25,4S)-l-t-butoxicarbonil-2-hidroximetil-4-(fenilsulfonilaminopirrolidina (9,44g) como um óleo incolor. •Sí-RNM (CDCl3)jppm: 1.82 (m,lH), 2.23 (m,lH), 3.24 (dd, J=3, 12Hz, 1H), 3.47 (dd=3.5, 12Hz, 1H), 3.53 (m, 1H), 3.8-3.9(m, 2H), 4.03 (dd, J=2.5, 11Hz, 1H), 7 .4-7.6(m,3K), 7 .8-7 .9(m, 2H)
Preparação 10 a uma solução de piridina (8,5ml) em diclorome-tano (150ml) foi adicionado trióxido de crómio (5,55g) num banho de gelo e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. à solução foram adicionados celite e uma solução de (25, 4S)-l-t-butoxicarbonil-2-hidroximetil-4-fenil-sulfonilaminopirrolidina ( 3,4g) em diclorometano (20 ml) e a mistura foi agitada b temperatura ambiente durante 1 hora. Apôs ter sido diluida com uma mistura de n-hexano e acetato de etilo (1:1, 150ml), a solução foi passada através de sili ca gel e o solvente foi evaporado no vãcuo para dar (25,4S) _l_t-butoxicarbonil-2-formil-4-fenilsulfonilaminopirrolidina como um óleo amarelo claro. ?TíBR’Í988 5 10 15 20 59.797
Ref: JL/PE-1579 1 Exemplo I (l) Λ uma solução de brometo de (4-carboxibutil)trifeniL fosfônio (17,3 g) em sulfôxido de dimetilo (45 ml) £oi cionado metilsulfinilmetida de sódio £ 78,0 m mol, preparados a partir de hidreto de sódio (3,12 g) e sulfôxido de dimetilo (45 ml)J e a solução foi agitada h temperatura ambier: te durante 20 minutos, λ soluçSo resultante foi adicionado (2S, 4R)-l-t-butoxicarbonil-4-(4-clorofenilsul£oniiamino)-2- -formilpirrolidina (5,06 g) em dimetil sulfôxido (30 ml) e a mistura foi agitada b temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura de reacção foi adicionada âgua e a solução aquosa foi lavada com acetato de etilo. A fase aquosa foi ajustada a pK 2 com ãcido clorídrico IN e extraída com acetato de eti·· lo. A fase orgânica foi lavada sucessivamente com ãgua e salmoura e seca sobre sulfato de magnésio. 0 solvente foi evapo rado no vãcuo e 0 resíduo foi cromatografado em coluna sobre gel de sílica com uma mistura de clorofórmio e metanol (40:l) como um eluente para dar (2S,4R)-l-t-butoxicarbonil-2-/lE e z)-5-carboxi-l-pentenil_7-4-(4-clorofenilsulfonilamino)pirro lidina (7,64 g) como um óleo castanho claro -½ RNM (CDClg)# ppm : 1.38 (s, 9x2/3H), 1.39 (s, 9x1/3H, 1.7-1.8 (m, 2H), 2.0-2.2 (m, 4H), 2.3-2.5 (m, 2H), 3.30 (m, 1H), 3.45 (dd, J=5, 12Hz, 1H), 3.86 (m, 1H), 4.58 (m, 1H), 5.2-5.5 (m, 3H), 7.52 (d, J=10Hz, 1H), 7.83 (d, J=10Hz, 1K) 0s compostos seguintes foram obtidos de modo semelhante ao do Exemplo 1 (l). (2) (2S,4S)-l-t-3utoxicarbonil-2-/(E e z)-5-carboxi-l- -pentenil /-4-fenilsulfonilaminopirrolidina _ AO _ 29 59.797
Ref: JL/PE-1579 1H-RNM (CDCl^^ppm : 1.38 (s, 9H), 1.5-1.8 (m, 3H), 2.0-2.1 (m, 3H), 2.3-2.4 (m, 2K), 3.08 (dd, J=6.5, 10.5Hz, 1H), 3.6-3.8 (m, 2H}, 4.44 (m, 1H), 5.2-5.5 (m, 2H), 7.4-7.6 (m, 3H), 7.8-7.9 (m, 2H) (3) (2S,4R)-l-t-Butoxicgrbonil-2-/*(B e Z)-5-carboxi-l -pentenil J?-4-fenilsulfonilaminopirrolidina 10 1H-RNM (CDCl3)/ppm : 1.36 (s, 9H) , 1.6-1.8 15 (m, 3H), 2.0-2.2 (m, 3H), 2.3-2.4 (m, 2H), 3.2-3.5 (m, 2H), 3.85 (m, 1K), 4.57 (m, 1H), 5.1-5.5 (m, 2H), 5.72 (amplo 1H), 7.4-7.6 (m, 3H), 7.3-7.4 (m, 2K) (4) (2R,4S)-2-/*(E e ZJ-S-Carboxi-l-penteniiy-l-fenil- sulfonil-4-fenilsul£onila.minopirrolidina 20 1H-RNM (CDC13)§ ppm : 1.5-1.8 (m, 2H), 1.9-2.0 (m,lH), 2.12 (mf 1H), 2.2-2.4 (m, 2H), 3.4- 3.5 (m,2H)t 3.68 (m,lH), 4.45 (m,lH), 5.2-5.5 (m,2H), 6.27 (d, J=6Hz, 1H), 25 7.4- 7.6 (m,6H), 7.6-7.9 (m,4H) (5) (2R# 4R)-2-/"( Ξ e z)-5-Carboxi-l-penteni^-l-£enilsul£o-nil-4- fenilsulfonilaminopirroliding. 1H-RMM (CDcl^^ ppm: 1.4-1.8 (m,3H)f 2.0-2.2 (mt3H), 2.38 (m,2H), 3.13 (m,lH), 3.50 (m,2H), 4.30 (m,lH), 4.92 (d, J=6.5Hz, 1H), 5.3-5.5 (m,2H), 7.4-7.7 (m, 6H), 7.7-7.9 (m, 4H) 43 - 5 10 15 30 59.797
Ref: JL/PE-1579 1 (6) (2S,4R)-2-/( E e Z)-5-Carboxi-l-penteni]7-l-(4-clorofe- nilsulf onil )-4-(4-clorofenilsulfonilamino)-pirrol idina.
p.f. : 149 - 150°C 1H-RNM (D20-Na0D) $ ppm: 1.4-1.8 (m,3H), 1.98 (m, 3H), 2.07 (t, J=7.5Hz, 2H) t 2.77 (t, J=9Hz, 1H), 3.28 (t, J=9Hzf 1H), 3.56 (m, 1H) 4.43 (m, 1H), 5.0-5.3 (m,2H), 7.36 (d, J-8Hz, 2H), 7.4-7.7 (m, 6H) (7) (2β, 4R)-2- [{ E a Z)-5-carboxi-l-penteni]/-4-(4-clorc> fenilsulfonilamino)-l-£enilsulfonilpirrolidina (8) (2S.4R)- 2-/I E e z )-5-Carboxi-l-pentenil7-4-(4-cloro£e-nilsulfonilamino)-l-(4-metilfenilsulfonil)-pirrolidina p.f. : n6-ii9°c 1H-RNM (CDC13) f ppm! 1.6-1.8 (m,3H), 2.0-2.2 (m, 3H), 2.3-2.5 (m,2H)( 2.45 (s, 3H), 3.3-3.5 (m, 2H), 3.78 (m, 1H), 4.52 (m,lK) 5.2-5.6 (m,3H), 7.3-7.4 (m,2H), 7.5 (m,2H) 7.6-7.3 (m, 4H) (9) (2S, 4R)-2-/”( E e z)-5-Carboxi-l-penteni3/-4-(4-cloro£e-nilsulfoni1amino)-1-(4-1rif1uorometilfenilsulfoni1} pirroli-dina.
p.f. : 152-154°C 1H-RNM (cDCl3)cTPpm: 1.5-1.9 (m,3H), 2.0-2.2 (mr3H), 2.3-2.5 (m,2H), 3.46 (m,lK), 3.62 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 4.63 (m,lH), 5.2-5.3 (m, 1H), 5.4-5.6 (m,2H), 7.4-7.5 (m, 2H) , 7.7-7.8 (m,4H), 7.9-8.0 (m, 2H) 35 59.797 29 ABR.1PP8
Ref: JL/pe-1579 (10) (2Sf 4R)-2-/“( E e Z )-5-Carboxi-l-pentenil7-4-(4-cloro fenilsul f on il amino )-1-( 4-met oxifenilsul f onil) -pirro 1 idin a.
p.f. : 158-160°C XH-RNM (CDC13) ^ ppm: 1.6-1.9 (m,3H), 2.0-2.2 (mf3H), 2.3-2.5 (m, 2H)f 3.3-3.5(m,2H), 3.75 (m,lH)t 3.90 (s, 3K), 4.48 (mflH), 5.15 (d, J=7Hz, 1H), 5.2-5.5 (m, 2H), 7.00 (d, J~9Hz, 2H), 7.4-7.5 (m, 2H) , 7.7-7.8 (m, 4H) (11) (2S#4R)-2- /"( Ξ e Z)-5-Carboxi-l-pentenil7-4-(4-cloro-fenilsulf onil amino )-l-(4-f luorofenilsulf onil )-pirrolidina
p.f. t 78-82°C h-RNM (CDC13) ςΡ ppm: 1.6-1.9 (m,3H), 2.0-2.2 (m,3H)f 2.3-2.4 (m,2H), 3.4-3.5 (mf 2H), 3.72 (m, 1H), 4.57 (m, 1H), 5.25 (m, 1H), 5.4- 5.6 (m, 2H), 7.1-7.2 (m, 2H) ,7 .5-7 .6 (m,2H), 7.7-7.9 (m,4H) (12) (2S,4R)-l-(4-Bromofenilsulfonil)-2-/l[ Ξ e Z)-5-carboxi--l-pentenil7-4-(4-cloro£enilsulfonilamino)-pirrolidina
p.f. : 116-120°C 1H—RNM (CDC13) ê ppm: 1.5-1.9 (m, 3H), 2.0-2.2 (m, 3H), 2.3-2.5 (m, 2H), 3.4-3.5 (m,2H), 3.75 (m, 1H), 4.57 (m, 1H), 5.25 (m, 1H), 5.4- 5.5 (mf 2H)f 7.4-7.5 (m, 2H)f 7.6-7.7 (m, 4H)f 7.7-7.8 (ffl, 2H) (13) (2St4R)-2-</"( E e Z)-5-carboxi-l-pentenil/-4-(4-cloro-fenilsulfonilamino)-l-(4-nitrofenilsulfonil)-pirrolidina - 45 - 1 5 59.797 Ref: JL/pe-1579 p.f. : 70-73°C 1H-RNM (CDClg) fi ppm: 1.6-1.9 (4H#m)t 2.03 (lH,m), 2.21 (lH,m), 2.3-2.5(2H, m)f 2.48 (lH, m), 3.6- 3.8 (2H, m), 4.62 (1H, m)t 5.1-5.3 ( 2H, m ), 5.55 (lHt m) f 7.4-7.5 ( 2H, m), 7.7- 7.8 (2H, m), 7.9-8.0 (2H, m) , 8.3-8.4 (2H, m)
I 20 (14) (2S, 4R)-2-/*( E e Z)-5-Carboxi-l-pentenil7-l-fenllsulfo nil-4-fenilsulfonilaminopirralidina 1H-RNM (CDCl^^ppm: 1.6-1.8 (3Hf m), 1.9-2.2 (3H, m), 2.38 (2H, m), 3.3-3.5 (2H, m), 3.79 (lH, m), 4.52 (lH, m), 5.09 (lH, amplo), 5.2-5.6 (2H, m), 7.4-7.6 (3H, m) , 7.8-7.9 (2H, m) (15) ( 2S, 4R)-2- [{ S e Z)-5-Carboxi-l-penteni3/-l-(4-cloiO-fenilsulfonil)-4-fenilsulfonilaminopirrolidin a (16) (2S, 4s)-2-/T[ E e Z)-5-0arboxi-l-penteni\/-1-fenilsul-fonil-4-fenilsulfonilaniinopirrolidina \ 25 (17) (2S, 4R)-2-/’( E e Z )-5-C arboxi-l-pent eni 1,7-1-fenilcar· bamoil-4-fenils-ulfonilaminopirrolidina (18) (2S,4R)-l-t-Butoxicarbonil-2-/"( E e Z)-4-carboxi-l-bu-teni^-4-(4-cloro£enilsul£onilamino)-pirrolidina 30 1H-RNM (CDC13) cf PPm*. 1.39 (9H, s), 1 .7-1,9(2H,m), 2.3-2.5 (4H,m), 3.3-3.5 (2H,m), 3.85 (lH,m), 4.67 (lH,m), 5.2-5.5 (2H,m), 5.88 (lH,m), 7.50 (2H, d, J=8rlz), 7.85 (2H, d, J=8Hz) - _ 59.797 TB ABR. 1988
Ref: JL/PE-1579 1 I Exemplo (2) 10 » (l) Uma solução de ^S^Rj-l-t-butoxicarbonil^-/^ E e Z)-5-carboxi-l-pentenil/-4-(4-cloro£enilsul£onilamino5p2rrolidina (7,63g) em ácido trifluoroacético aquoso a 75% (48ml) foi agi tada ã temperatura ambiente durante 40 minutos e o solvente foi evaporado no vácuo. Ao resíduo foi adicionado tolueno (50ml) e o solvente foi evaporadono vácuo para dár trifluoro-acetato de (2S, 4R )-2-/1( E e z)-5-carboxi-l-pentenil/-4-(4-clorofenilsulfonilamino) pirrolidina (7,85g) como um 6leo castanho. 1K-RNM (CDClg) $ ppm: 1.70 (2H,m), 2.0-2.2 (4H,m), 2.37 (2K, t, J=7Hz)t 3.36 (lH,m), 15 | 3.58 (lH, dd, J=5, 12Hz), 4.06 (1H, m), 4.60 (1H, m), 5.45 (lH, m), 5.85 (1H, m), 7.68 (2H,d, J=9Hz), 7.33 (2H,d, J=9Hz)
Os compostos seguintes foram obtidos de modo semelhan 20 I te ao do Exemplo 2 (l). (2) trifluoroacetato de (2S,4R)-2~/’( Ξ e Z)-5-Carboxi-l-pen~ tenil/-4-fenilsulfonilaminopirrolidina > 25 30 1H-RNM (DgO) (f ppm: 1.7-1.9 (4H, m), 2.1-2.3 (2H, m), 2.3-2.4 (2H, m), 3.3-3,6(2IIfm), 4.07 (lH, m), 4.80 (lH, m), 4.46 (lH,m)f 5.80 (lH, m), 7.5-7.7 (3H, m), 7.8-7.9 (2H,m) (3) Trifluoroacetato de (28,43)-2-^( 3 e ~}-5-Carboxi-l-pen_ tenil/-4-fenilsulfonilaminopirrolidina (4) (2St4R)-4- (4-clorofenilsulfonil amino) - 2-/*(E)-2- (4-meto-xicarbonilfenil) vinil/ pirrolidina. - 47 35 59.797
>.f. : 145-147 °c H-P.NK 1 r V- OdJ <f PP ♦ lii ♦ i 0 λ « X . . x (2 ci « O rr (i tjt ãâ $ U 11Hz), 3. ^ 0 f->" aa T~ w O 7 7 ’ v 9 J .1Z j t 3 ,9u {3H s) f O Q Λ J · o—n , .j (2: n,J] ^ '7 '-', Λ Γι> f ( “» 1 \ J- H,dd, T. _ J= 7, loHa) 6. 51 ílK.d, T, O ' -7 ' -7 vj’*. /.j / | / | ( 211, d •t· » o _n — G .5Hs) 9 7 . 49 (2K,d, T, J· =8, KUw "i 7 t .6 j f / 55 7 ( atr d, J! =8,5Hs), 7 . 94 (2H,a. T: w r\ — 0 , rrr- \ OfiZ > 10
I 15 20
Exemplo 3 (l) Λ uma solução de trifluoroac et ato / OO Λ.’? 1 _ 0_ /(í -5-Carboxi-l-pentenil/-4-(4~clorofenilsulfonila.mino) pirroli dina (7,85a) em diclorometano (80 ml) foram adicionados trie tilamina (8,98 ml) e cloreto de 4-cloroben-zenosulfonilo (3,40 g) soc> um banho de gelo arrefecido e a mistura foi agi tada à mesma temperatura durante 1,5 horas. Λ solução foi la veda sucessivamente com ácidc clorídrico diluído e água e e fase orgânica foi extraída com hidróxido de sódio aquoso 111, A fase aquoso foi lavada com acetato de etiio e o pH ajust do para 3 com ácido clorídrico 3b. A solução aquosa foi extraída com acetato de etilo e a fase orgânica foi lavada
I 25 sucessivamente com água e salmoura e seca sobre sulfate de magnésio. 0 solvente foi evaporado no vácuo e o resídua foi cromatografado numa coluna sobre gel de sílica com clorofórmio como eluente, para dar (23,4P)-2-/*( 8 e Z )-5~farboxi--l-pent.enil7-l-(4-clorofenilsulfonil)-4-(4-clorofenil3ulfo-nilamino)pirrolidina (2,03g) com um cristal amarelo claro.
p.f. : 149-15C°C '‘ΊΙ—RNM ( b /- rr. o - ·' d 7 GE )<f Ppm 1.4-1.8 (m,3H), 1.93 (m, 3K), 2. 07 (t, J—/ . 5iiZ, 2H), 2.77 (t, J=9K r» H ^ z, xn/, 3 .28 (t, J=9Kz • líl), 3.55 (m,!H), 4.43 (m, lí-z ), r~ s* 0 . o- -5.3 (m, 2H), 7.35 (d, J= 8Hz, 2H), 7 .4- -7.7 (m, oH) 35 - 48 29 ABR. 1988
10 15 20 25 30 59.797
Ref: JL/PE-1579 1 Os compostos seguintes foram obtidos de modo semelhan te ao do Exemplo 3 (l). (2) (2S,4R)-2-/I Ξ e Z)-5-Carboxi-l-pentenil/-4-(4-clorofenil sulfonilamino)-l-fenilsulfonilpirrolidina. 5
(3) (2S#4R)-2-/T E e z)-5-Carboxi-l-pentenil/-4—(4-clorofenil sulfonilamino)-l-(4-metilsulfonil)pirrolidina p. f. í 116- 119°C 1H-RNM (CDCl^) (Ç ppm: 1.6-1.8 (m, 3H)f 2.0-2.2 (m,3H), 2.3-2.5 (m, 2H), 2.45 (sf 3H), 3.3-3.5 (m,2H), 3.78 (mflH), 4.52 (m, 1H), 5.2-5.6 (m, 3H), 7.3-7.4(m,2K), 7.5 (m, 2H), 7.6-7.3 (m, 4H) (4) (2Sf 4R)-2-//‘( E e Z)-5-Carboxi-l-pentenil/-4-(4-clorofe-nilsulfobilamino)-l-(4-tri£luorometilfenilsulfonil)pirrolidi· na p. f. : 152-154°c 1H-RNM (CDC13) J1 2 3 ppm: 1.5-1.9 (m, 3Π), 2.0-2.2 (m, 3H), 2.3-2.5 (m, 2H), 3.46 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 4.63 (m, IK), 5.2-5.3 (mf 1H), 5.4-5.6 (m, 2K), 7.4-7.5 (mf2H), 7.7-7.8 (m,4H), 7.9-8.0 (m,2H) 35 1 (2Sf 4R)-2-^( E e Z)-5-Carboxi-l-pentenil7-4-(4-clorofe-nilsulfonilamino)-l-(4-metoxifenilsulfonil)pirrolidina 2
p.f. : 158-160°C 3
Hi-RNM (CDC13) ê ppm: 1.6-1.9 (m, 3H), 2.0-2.2 (mf3H)f 2.3-2.5 (m, 2H), 3.3-3.5 (m, 2H), 3.75 (m, 1H), 3.90 (s, 3íl), 4.48 (m, 1H), 5.15 (d, J=7Hz, 1H), 5.2-5.5 (m, 2H), 7.00 (d, J=9Hz, 2H), 7.4-7.5 (m, 2H), 7.7-7.8 (m, 4H) 10 15 20 25 30 59.797 Ref: JL/PE-1579 (6) (2S,4R)-2-/7 5 e Z)-5- Carboxi-l-penteni]/-4-(4-cloro£e-niisulfonilamino)-l-(4-fluorofenilsul£onil)pirrolidina p. £.
78-82°C 1H-RNM (CDClg) $ ppm : 1.6-1.9 (m, 3H), 2,0-2.2 (m,3H), 2.3-2.4 (m, 2H), 3.4-3.5 (m, 2H), 3.72 (m, 1H), 4.57 (m, 1H), 5.25 (m# 1H), 5.4- 5.6 (m, 2H), 7.1-7.2 (m, 2K), 7.5-7 .6 (mf2H), 7.7-7.9 (mf 4H) (7) (2St4R)-l-(4-Bromo£enilsul£onil )-2-/7 E e z)-5~Carboxi- -l-pentenil7-4-(4-clorofenilsulfonilamino)pirrolidina p.f. : 116-120°C 1H-RNM (CDCl3)^ppm: 1.5-1.9 (m, 3H)# 2.0-2.2 (m, 3H)i 2.3-2.5 (m, 2H), 3.4-3.5 (m, 2H), 3.75 (m, 1H), 4.57 (m, 1H), 5.25 Κ 1H), 5.4- 5.5 (m, 2H), 7.4-7.5 (mf 2K), 7.6-7.7 (m, 4H), 7.7-7.8 (m, 2H) (8) (2S,4R)-2-f{ E e Z)-5-Carboxi-l-pentenil7-4-(4-cloro£enil sulf onil amino) -l- (4-nit rofenilsulfonil) pirro 1 idina p.f. : 70-73°C 1H-RNM (CDClgJçfppm : 1.6-1.9 (m, 4H), 2.03 (m,lH) 2.21 (m, 1H), 2.3-2.5 (m, 2H), 3.48 (m, 1H), 3.6-3.8 (m, 2H)f 4.62 (m, 1H), 5.1-5.3 (m, 2H), 5.55 (m, 1H), 7.4-7.5 (m, 2H), 7.7-7.8 (m, 2H), 7.9-80 (m, 2H), 8.3-8.4 (m, 2H) (9) (2S,4R)-2-/7 E e Z)-5-Carboxi-l-pentenil/-l-fenilsulfonil -4-fenilsul£onilaminopirrolidina.
Rn _ 35 1 1
59.797
Ref: JL/PE-1579 1H-RNM (CDCl3)gppm : 1.6-1.8 (mf 3H), 1.9-2.2 (m, 3H), 2.38 (m, 2H)f 3.3-3.5 (m, 2H), 3.79 (mf 1H), 4.52 (m, 1H), 5.09 (amplo 1H), 5.2-5.6 (m, 2H), 7.4-7.6 (m, 3H), 7.8-7.9 (m, 2H) (10) (2S, 4R)-2-/"(E e Z)-5-Carboxi-l-pentenilJ7-l-(4--cloro£enilsulfonil)-4-£enilsulfonilaminopirrolidina. (11) (2S, 4S)-2-/Ie e Z)-5-Carboxi-l-pentenil./-l-fenil-3ulfonil-4-fenilsulfonilaminopirrolidina (12) (2S, 4R)-l-t-Butóxicarbonil-2-/’(E e Z)-5-carboxi--1-pentenil J7-4-(4-clorofenilsulfonilamino)pirrolidina XH-RNM (CDC13) íppm : 1.38 (s, 9x2/3E) t 1.39 (s, 9x1/3H), 1.7-1.8 (m, 2H), 2.0-2.2 (m, 4H), 2.3-2.5 (m, 2H), 3.30 (m, 1H), 3.45 (dd, J=5, 12Hz, 1H), 3.86 (m, 1H), 4.58 (m, 1H), 5.2-5.5 (m, 3H), 7.52 (d, J=10Hz, 1H), 7.83 (d, J=10Hz, 1H) (13) (2S, 4S)-l-t-Butoxicarbonil-2-/"(E e Z)-5-carboxi- -l-pentenil_7-4-fenilsulfonilaminopirrolidina 1H-RNM (CDC13) & ppm : 1.38 (s, 9H), 1.5-1.8 (m, 3H), 2.0-2.1 (m, 3H), 2.3-2.4 (m, 2H), 3.08 (dd, J=6.5, 10.5Hz, 1H), 3.6-3.8 (m, 2H, 4.44 (mf 1H), 5.2-5.5 (m, 2H)f 7.4-7.6 (m, 3H), 7.8-7.9 (m, 2H) (14) (2S, 4R)-l-t-Butoxicarbonil-2-/*(E e z)-5-carboxi- -1-ρβηΐβη11,7-4-ί0ηίΐ3υΐ£οηίΐ3Μίηο pirrolidina - m _
59.797
Ref: JL/PE-1579 1H-RNM (CDC13) £ppm : 1.36 (s, 9H), 1.6-1.8 (m, 3H)f 2.0-2.2 (m, 3H), 2.3-2.4 (m, 2H), 3.2-3.5 (m, 2H), 3.85 (m, 1H), 4.57 (m; 1H), 5.1-5.5 (m, 2H), 5.72 (amplo 1H), 7.4-7.6 (m, 3H), 7.3-7.4 (m, 2H) (15) (2Rf 4S)-2-/*(E e Z)-5-Carboxi-l-pentenil J- 1-fenil- sulfonil-4-fenilsulfoiaminopirrolidin a 10 ^H-RNM (CDCl3£ppm : 1.5-1.8 (m, 2H), 1.9-2.0 (m, 1H), 2.12 (m, 1H), 2.2-2.4 (m, 2H), 3.4- 3.5 (m, 2H), 3.68 (m, 1H), 4.45 (m, 1H), 5.2-5.5 (m, 2H), 6.27 (d, J=6Hz, 1H), 7.4- 7.6 (m, 6H), 7.6-7.91 (m, 4H) (l6) (2R, 4R)-2-/"(E e z)-5-Carboxi-l-pentenil_/-l-fenil- sulfonil-4-fenilsulfonilaminopirrolidina 1H-RNM (CDC13) $ ppm : 1.4-1.8 (m, 3H)f 2.0-2.2 (m, 3H)f 2.38 (m, 2H)f 3.13 (m, 1H), 3.50 (m, 2H), 4.30 (m, 1H), 4.92 (d, J=6.5Hz, 1H), 5.3-5.5 (m, 2H), 7.4-7.7 (m, 6H), 7.7-7.9 (m, 4H) (17) 2Sf 4R)-l-Butilsul£onil-2-/*(E e Z)-5-carboxi-l-pen-t enilJ-4-(4-clorofenilsulfonilamino)p irrolidina 1H-RNM (CDC13) £ppm : 0.91 (2H, t, >7Hz), 1.3-1.5 (2Hf m), 1.6-1.9 (4H, m), 2.1-2.3 (3H, m), 2.3-2.4 (2H, m), 2.95 (2H, m) 3.30 (1H, m), 3.50 (1H, m), 4.73 (1H, m), 5.2-5.4 (1H, m), 5.4-5.7 (1H, m), 5.77 (1H, d, J=6.5Hz), 7.51 (2H, d, J=9Hz), 7.83 (2Hf d, J=9Hz) 59.797
Ref: JL/PE-1579 29 ABR.**®
k ψ\ 1 (l8) (2S, 4R)-l-Benzoil-2-/"(E e Z)-5-carboxi-l-penteniÍ? _4_(4_clorofenilsulfonilamino)pirrolidina
1H-RNM (CDC13) ^ ppm : 1.7-2.0 (4H, m), 2.1-2.5 (5Hf m), 3.33 (1H, m), 3.58 (1H, m), 3.92 (lH, m), 5.1-5.4 (2H, m), 7.3-7.5 (7Hf m), 7.6-7.8 (2H, m) (19) ( 2S" 4R)-2-/~(E e Z)-5-Carboxi-l-pentenil J7-l-(4-me-j toxifenilsulfonil)-4-fenilsulfonilaminopirrolidina
pf : 130-131°C 1H-RNM (DgO—N^OD) £ ppm · 1.3-1.4 (4H, m) t 1.7-2.0 (4H, m), 2.58 (1H, m), 3.19 (lH, m), 3.47 (lH, m), 3.76 (3H, s), 4.20 (1H, m), 4.9-5.2 (2Hf m), 6.9-7.0 (2H, m), 7.3-7.4 (2H, m), 7.5-7.6 (4H, m) (20) (2S, 4R)-2-/*(E e Z)-5-Carboxi-l-pentenil_7-l-(4-me-· t ilfenilsulfonil)-4-fenilsulfonilaminopirrolidi n a (21) (2S, 4R)-l-(4-Bromofenilsulfonil)-2-/"(E e z)-5-car- boxi-l-pentenil.7-4-fenilsulfonilaminopirrolidina (22) (2S, 4R)-2-/Te e Z)-5-Carboxi-l-pentenilJ7-4-fenil··
sulfonilamino-l-trifluorometilsulfonil)pirrolidina pf : 108-110°C XH-RNM (DgO-NaOD)£ppm : 1.5-1.7 (3H, m), 1.7-1-9 (2Hf m), 1.9-2.2 (4H, m), 3.34 (1H, m), 3.49 (1H, m), 4.43 (1H, m), 5.3-5.6 (2H, m) f 7.3-7.5 (3H, m), 7.6-8.0 (6H, m) (23) (2S, 4R)-2-/Te e Z)-5-Carboxi-l-pentenil_7-l-(4- -nitrofenilsulfonil)-4-fenilsulfonilaminopirrol idina - S'* _
59.797 Ref: JL/FE-1579
vfítâm 1
pf : 132-134°C 1H-RNM (CDCl3)Sppm : 1.6-1.9 (3H, m), 1.9-2.1 (2H, m), 2.1-2.2 (2H, m), 2.3-2.4 (2H, m), 3.42 (1H, m), 3.63 (lH, m), 4.57 (lH, m), 5.3-5.6 (2H, m), 7.4-7.6 (3H, m), 7.7-7.8 (2H, m), 7.9-8.0 (2H, m), 8.3-8.4 (2H, m) (24) (2S, 4R)-2-/Te,e Z)-5-Carboxi-l-pentenil^7-1-(4- -fluorofenilsulfonil)-4-fenilsulfonilaminop irrolidina (25) (2Sf 4R)-l-Butilsulfonil-2-/"(E e Z )-5-carboxi-l-pen tenilJ7-4-fenilsiilfonilaminopirrolidina (26) (2S, 4R)-2-/lE e Z)-5-Carboxi-l-pentenil_T’-4-fenil- sulfonilamino-1-(2-t ienilsulfonil)pirrolidina (27) (2S, 4R)-2-/^E e z)-4-Carboxi-l-butenil_7-l-(cloro- fenilsulfonil)-4-(4-clorofenilsulfonilamino)pirrolidina 1H-RNM (CDC13) £ppm : 1.6-1.9 (2Hf m), 2.04 (lH, m), 2.3-2.5 (3H# m) , 3.3-3.5 (2Hf m), 3.77 (lHf m)f 4.68 (lH, m), 5.23 (lH, m)f 5.3-5.6 (1H, m), 5.76 (lH, m), 7.3-7.5 (4H, m) , 7.6-7.9 (4H, m) (28) (2S, 4R)-1-(4-Clorofenilsulfonil)-4-(4-clorofenil- sulfonil amino) -2-/"(E)- 2- (4-met oxicarbonil fe nil) vinil "Jpirrolidina
pf : 168-169°C 1H-RNM (CDCl3<jppm :'l.9-2.1 (2H, m), 3.32 (lH, dd, >4, 11Hz) , 3.49 (lH, dd, >5.5, 11Hz), 3.92 (3H, s), 4.47 (1H, q, >7Hz), 4.87 (lH, df >7.5Hz), 5.92 (1H, dd, >7.5, 16Hz), 6.47 (1H, d, >16Hz), 7.28 (2H, d, >8.5Hz), 7.41 (2H, d, >8.5Hz), 7.51 (2H, d, >8.5Hz), - 54 -
59.797 Ref: JL/PE-1579
2ÍÉra8T
íjfc ftf·· í
1 7.69 (2H, d, J=8.5Hz), 7.74 (2H, d, J=8.5Hz), 7.79 (2H, d. J=8,5Hz), 7.97 (2H, d, J=8.5Hz)
Exemplo 4
Uma mistura de (2S, 4R)-2-/"(e e Z)-5-carboxi-l-pen tenilj/^fenilsulfonilaminopirrolidina (169 mg), trietilamiru (0,070 ml) e fenil isocianato (0,060 ml) em metanol (5 ml) fcd agitada à temperatura ambiente durante a noite e foi adiciona da água. A solução foi extraída com clorofórmio e a fase orgã nica foi lavada com salmoura. Depois da solução ser seca sobre sulfato de magnésio, o solvente foi evaporado no vácuo e o resíduo doi cromatografado em coluna sobre gel de sílica, com uma mistura de clorofórmio e metanol (40:1) como eluente, para dar (2S, 4R)-2-/1(E e Z)-5-carboxi-l-pentenil.7-i-fenil-carbamoil-4-fenilsulfonilaminopirrolidina (51 mg) como um ólec,
Exemplo 5 (l) Uma solução de (2S, 4R)-2-/Ie e z)-5-carboxi-l-pen tenil_7-l-(4-clorofenilsulfonil)-4-(4-clorofenil-sulfonilami-no)pirrolidina (300 mg) numa mistura de metanol (0,5 ml), hidróxido de sódio aquoso IN (0,6 ml) e água foi agitada h temperatura ambiente durante 30 minutos e a solução foi lavada com diclorometano. A fase aquosa foi submetida a uma coluna de "Diaion HP 20” ^{Marca Registada*, preparada por Mitsubishi Chemical Industries^ e lavada com água. A eluiçMo foi realizada com metanol aquoso a 50% e o eluato foi liofilizado para dar sal sídico de (2S, 4R)-2-/*(E e z)-5-carboxi-l-pentenil_7-~l-(4-clorofenilsulfonil)-.4-(4_clorofenilsulfonilamino)-pirro lidina (220 mg) como um pó branco. pf : 114-121°C (dec.) 1H—RNM (D20-Na0D) £ ppm : 1.4-1.7 (m, 4H), 1.9-2.2 (m, 4H), 2.78 (m, 1H), 3.37 (m, 1H), - *>5 -
59.797
Ref: JL/pe-1579 1 3.63 (m, 1H), 4.45 (m, 1H), 5.2-5.5 (m, 2H), 7.4-7.8 (m, 8H)
Os compostos seguintes foram obtidos de modo se melhante ao Exemplo 5 (l). (2) Sal sòdico de (2S, 4R)-2-/“(E e z)-5-carboxi-l--pentenili<>7-4-(4-clorofenilsulfonilamino)-l-fenilsulfonilpi]v rolidina. 1H-RNM (D20) (Jpprn : 1.60 (m, 2H), 1.83 (m, 2H)f 2.03 (m, 2H), 2.16 (t, J=7Hz, 2H) , 3.39 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.71 (m, 1H), 4.38 (q, J=8.5Hz, ÍH), 5.3-5.6 (m, 2H) , 7.6-7.9 (m, 9H) (3) Sal sòdico de (2S, 4R)-2-/"(E e Z)-5-carboxi-l- -pentenil/7-l-fenilsulfonil-4-£enilsulfonilaminopirrolidina. 1H-RNM (D20)^ppm : 1.5-1.7 (m, 2H), 1.7-1.8 (m, 2H), 1.9-2.1 (m, 2H), 2.15 (m, 2H), 3.33 (m, 1H), 3.57 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 4.38 (m, 1H)i 5.3-5.6 (m, 2H), 7.5-7.9 (m, 10H) (4) Sal sòdico de (2S, 4R)-2-/Ie e Z)-5-carboxi-l- -pentenil<r7-l-(4-clorofenilsulfonil)-4-fenilsulfonilaminopir- rolidina 1H-RNM (DgO) ^ppm : 1.4-1.6 (m, 2H), 1.74 (mf 1H), 1.89 (m, 1H), 1.9-2.1 (mt 2H), 2.12 (m, 2H), 3.2-3.5 (m, 2H), 3.62 (m, 1H), 4.42 (m, lH)f 5.1-5.3 (mt 1H), 5.3-5.6 (m, 1H), 7.4-7.7 (®. 9H) — Sfí — *· 59.797 Reft JL/PE-1579
1 (5) Sal sôdico de (2S, 4R)-2-/"(E e Z)-5-carboxi-l-pen tenil ^-l-fenilcarbamoil-4-fenilsulfonilaminopi:rrol idina. 1H-RNM (DgO) £ppm : 1.5-1.7 (mf 2H), 1.78 (m, 1H), 2,0-2.2 (m, 5H), 3.28 (dd, J=5, 11Hz, 1H), 3.57 (dd, J=6, 11Hz, 1H), 3.88 (m, 1H), 4.72 (m, 1H), 5.3-5.6 (m, 2H), 7.1-7.3 (m, 3H) 7.3-7.4 (m, 2H), 7.5-7.6 (m, 3H), 7.8-7.9 (m, 2H) (6) Sal sôdico de (2S, 4S)-2-/"(E e Z)-5-carboxi-l-pen tenil J7-l-fenilsulfonil-4-fenilsulfonilaminopirrolidina 1H-RNM (CDCl3)£ppm : 1.4-1.7 (m, 4H), 2.0-2.2
(m, 4H), 2.9-3.2 (m, 3H), 3.37 (dd, J=6, 12Hz), 4.28 (m, 1H), 5.4-5.5 (m, 2H), 7.6-7.8 (m, 10H (7) Sal sôdico de (2S, 43)-2-/"(Ε e Z)-5-carboxi-l-pen tenil _/-l-fenilsulfonil-4-fenilsulfonilaminopirrolidina ΧΗ—RNM (D20) jfppm : 1.5-1.7 (m, 2H), 1.8l (m, 1H), 2.03 (m, 1H), 2.1-2.2 (m, 2H), 3.40 (m, 1H), 3.56 (dd, J=4.5, 11.5Hz, 1H), 3.7 (m, IH), 4.38 (m, 1H), 5.3-5.6 )m, 2H), 7.5-7.9 (m, 10H) (8) Sal sôdico de (2S, 4R)-2-/'(E e Z)-5-carboci-l-pen tenil_7-l-fenilsulfonil-4-fenilsulfonilaminopirrolidina 1H-RNM (DgO)£ppm : 1.4-1.7 (m, 4H), 2.0-2.2 (m, 4H), 2.9-3.2 (m, 2H), 3.37 (m, 1H), 4.28 (m, 1H), 5.4-5.6 (m, 2H), 7.5-7.8 (m, 10H) -=57-
59.797
Ref: jl/PE-1579 (9) Sal sôdico de (2Sf 4R)-l-butilsulfonil-2-/*(E e Z)--~5-carboxi-l-pentenil7--4-(4-clorofenilsulfonilamino)pirroli-ding 1H-RNM (DgO) £ppm : 0.92 (3H, t, J=7Hz), 1.4-1.5 (3Hf m) t 1.5-1.8 (4H, m), 2,0-2.2 (5H, m), 3.0- 3.2 (2H, m)t 3.4-3.5 (2Hf m), 3.83 (1H, m), 4.65 (1H, m), 5.3-5.7 (2H, m) f 7.61 (2H, m), J=9Hz), 7.84 (2H, d, J=9Hz) (10) Sal sôdico de (2S, 4R-l-benzoil-2-7(E e Z)-5-carbo-· xi-l-pentenil Jr-4-(4-clorofenilsúlfoftilamino )-pirrolidina. 1H-RNM (D20)£ppm : 1.1-1.4 (1H, m), 1.6-1.8 (1H# m), 1.90 (1H, m), 2.06 (1H, m), 2.1- 2.3 (3H, m), 3.02 (1H, m), 3.5-3.7 (lHr m), 3.98 (1H, m), 4.7-5.1 (2H, m), 5.37 (1H, m), 5.5-5.7 (1H, m) 7.3-7.5 (5Hf m), 7.62 (2H,1 m), 7.90 (2H, m) (11) Sal sôdico de (2S# 4R)-2-/*(E e Z)-5- carboxi-l-pen t enil J-l- (4-me t il f enil sulf onil) -4-f enil sul f onil amino-pirro-lidina.
pf : 109-113°C 1H-RNM (DgO)^ ppm : 1.5-1.7 (3H, m), 1.7-1.9 (2H, m), 1.9-2.1 (2H, m), 2.1-2.2 (2H, m), 2.47 (3H, s), 3.53 (1H, m), 3.68 (1H, m), 4.33 (1H, m), 5.3-5.6 (2H# m), 7.4-7.8 (9H, m), (12) Sal sôdico de (2S, 4R)-1-(4-bromofenilsulfonil)-2--/Te e Z )-5-carboxi-l-pentenil7~4-f enil sulf onil aminopirroli dina 1
ΓΪ988 59.797
Ref: JL/pe-1579
pf : 108-112°C ^H-RNM (DgO) g ppm : 1.4-1.7 (3Hf m)f 1.8-2.2 (6H# m), 3.51 (1H, m), 3.64 (lH, m), 4.37 (lH, m), 5.3-5.6 (2H, m), 7.6-7.9 (5H, m) (13) Sal sôdico de (2S, 4R)-2-/"(E e z)-5-carboxi-l-pente nil_/-l-(4—fluorofenilsulfonil )-4-fenilsulfonil aminopirrolidi na .
pf : 94-98°C 1H-RNM (DgO)^ ppm : 1.3-1.6 (4H, m), 1.72 (lHf m), 1.8-2.1 (3H, m), 2.70 (lH, m), 3.22 (lH, m), 3.47 (1H, m), 4.36 (lH, m), 5.3-5.7 (2H, m), 7.3-7.4 (5Hfm), 7.5-7.6 (2H,m), 7.7-7.8 (2H,m) (14) Sal sôdico de (2Sf 4R)-l-butilsulfonil-2-/'(E e Z)- -5-carboxi-l-pentenilJ7-4-fenilsulfonilaminopirrolidina
pf : 96-98°C 1H-RNM (D20)£ppm : 0.78 (3H, t, J=7Hz), 1.2-1.4 (2H, m), 1.4-1.7 (5H, m), 1.8-2.1 (5H, m), 2.86 (1H, m), 3.03 (2H, m), 3.24 (lH, m), 3.56 (lH, m), 4.50 (lH, m), 5.2-5.4 (2H, m), 7.4-7.5 (3H, m), 7.6-7.7 (2H, m) (15) Sal sôdico de (2S, 4R)-2-/"(E e z)-5-carboxi-l-pen- tenilJ7’"4~^enils'ul^oni19mino"*1“(2“tienilsul^oni1)pirroii<iina
pf : 110-112°C 1H-RNM (DgO)g ppm : 1.5-1.7 (3H, m)f 1.8-2.0 (2Hf m), 2.0-2.2 (4H, m), 3.45 (lH, m), 3.61 (lH,m\ 4.47 (1H, m), 5.3-5.6 (2H, m), 7.31 (lH, m), 7.6-7.8 (6H, m), 7.92 (lH, m) tzn |η *·
59.797
Ref: jl/pe-1579
1 (16) Sal sôdico de (2Sf 4R)-2-/~(E e Z)-4-carboxi-l-bute- nil J7-1-(4-clorofenilsulfonil-4-(4-clorofenilsulfonilamino)-pirrolidina
pf : 60-64°C ^H-RNM (DgOj^ppm t 1.6-1.8 (2Hf m) , 2.0-2.4 (4H,m) 3.18 (1H, m), 3.5-3.7 (2H, m), 4.14 (1H, m), 4.8-50 (1H, m), 5.1-5.4 (lH, m), 7.2-7.4 (4H, m), 7.6-7.9 (4H, m)
Exemplo 6 A (2S, 4R)-2-/“(E e Z)-5-carboxi-l-pentenilJ7-l-(4--clorofenilsulfonil)-4-(4-clorofenilsulfonilamino)-pirrolidi-na, bruta, que foi obtida por tratamento de trifluoroacetato de (2S, 4R)-2-/"(E e Z)-5-carboxi-l-pentenilJ7-4- (4-clorofenil amino)-pirrolidina (8,14 g) de modo semelhante ao do Exemplo 3(1), foi cromatografada numa coluna sobre gel de sílica (Wakogel C 300, preparada por Wako Pure Chemical Industries Ltd., 200 g) com clorofórmio como eluente.
Obteve-se (2S, 4R)-2-^(e e Z)-5-carboxi-l-penteni^ -1- (4-clorofenilsulf onil )-4-(4-clorofenilsulf oni lamino )pirro-lidina (2,50 g) do primeiro eluato.
pf : 150.5-151.5°C 1H-RNM (CDCl3)<Çppm : 1.5-1.8 (m, 3H), 2.03 (m,lH), 2.1-2.2 (m, 2H), 2.41 (t, J=6.5Hz, 2H), 3.4-3.Í (m, 2H), 3.74 (m, 1H), 4.56 (q, J=7Hz, 1H), 5.25 (dd, J=10.5, 9Hz,,lH), 5.48,(dt, J=!J.0.5, 7.5Hz, 1H), 7.4-7.5 (m| 4H), 7.7-7.8(m, 4H)
Obteve-se (2S, 4R)-2-^"(e e z)-5-carboxi-l-penteni^ “1”(4-clorofenilsulfonil)-4-(4-clorofenilsulf oni1amino)pirrolidina (650 mg) do segundo eluato.
- 60 - 4: 4:
1 fí
if r7 ΝΓ - ê-: 59.797
Ref: JL/PE-1579 pf : lll-113°c 1H-RNM (CDCl3)íppm : 1.6-1.8 (m, 2H), 1.8-1.9(m,2H} 1.9-2.1 (m, 2H), 2.31 (t, >7.5Hz, 2H)f 3.22 (dd, J=5, 10Hz, 1H), 3.42 (dd, >5.5, 10Hz, ÍH} 3.83 (m, 1H), 4.23 (q, >6Hz, ÍH), 5.17 (dd, >7.5, 15.5Hz, 1H), 5.53 (dt, >15.5, 6.5Hz 1H), 7.4-7.5 (m, 4H), 7.65-7.8 (m, 4H)
Exemplo 7 A (2S, 4R)-2-/*(E e z)-5-carboxi-l-pentenil J-l-(4--clorofenilsulfonil)-4-fenilsulfonilaminopirroli dina, brut a, que foi obtida por tratamento de trifluoroacetato (2S, 4R)-2-e Z)-5-carboxi-l-pentenil^/-4-fenilsulfonil aminopirroli-dina (29,9 g) de modo semelhante ao do Exemplo 3(l), foi cro-matografada numa coluna sobre gel de sílica (Wakogel C 300, 700 g), com clorofórmio como eluente.
Obteve-se (2S, 4R)-2-/~(E e Z)-5-carboxi-l-pentenil^ -l-(4-clorof enilsulf onil )-4-fenilsulfonilaminopirrolidina (10,5 g) do primeiro eluato.
P.f. : 121-123°C 1H-RNM(CDC13 + CD30D)^ ppm: 1.5-1.8 (m,3H), 1.92 (m,lH), 2.11 (q, >6.5Hz,2H), 2.33 (t, >6.5Hz, 2H), 3.4-3.6 (m,2H), 3.68(m,lH), 4.46 (q, >8Hz, ÍH), 5.37 (dd, >10.5, 10Hz, 1H), 5.45 (dt, >10.5, 7Hz, ih), 7.5-7.7 (m, 5H), 7.7-7.9 (m,4H)
Obteve-se (2S,4R)-2- /TE)-5-Carboxi-l-pentenil/-l- (4—clorofenilsulfonil)—4—fenilsulfonilaminopirrol idina (l,55g) do segundo eluato.
Bf 61
59.797 Ref: JL/PE-1579 29 itBR.,n{*8
p.f. : 155-156°C 1H-RNM (CDClg) + CD3OD)^ppm: 1.6-1.7 (m,2H),1.7-1.8, (m, 2H), 1.9-2.1 (m,2H), 2.28 (t, J=7.5Hz, 2H), 3.18 (dd, J=5.5, 10.5Hz, 1H), 3.47 (m,lH), 3.76 (m,lH), 4.28 (q, J=6.5Hz, 1H), 5.20 (dd, J=8, 15.5Hz, 1H), 5.54 (dt, J=15.5, β.5Ηζ, 1H), 7.4-7.6 (m, 5H), 7.6-7.7 (m, 2H), 7.75-7.85 (m, 2H)
Exemplo 8 A uma solução de (2S,4R)-2-/*( E e z)-5-carboxi-l-pen-tenil/-l-(4-clorofenilsulfonil)-4-(4-clorofenilsulfonil-aminc pirrolidina (330mg) em acetato de etilo (15 ml) foi adicionada uma solução de diazometano em dietil éter a 0°C e a mistura foi agitada ài mesma temperatura durante 10 minutos. 0 solvente foi evaporado no vácuo e o resíduo foi solidificado con n-hexano para (2S,4R)-l-(4-clorofenilsulfonil)-4-(4-clorofe-nilsulfonilamina)-2~/*(E e Z)-5-metoxicarbonil-l-pentenil/-pirrolidina (321 mg) como um pò branco.
p.f. : 87 - 89°C *H-RNM (CDCl3)tfppm: 1.5-1.9 (3H, m), 1.9-2.1 (3H,m) 2.2-2.4 (2H, m), 3.43 (2H, m), 3.71 (lH,m), 4.50 (1H, m), 4.96 (lH,d, J=6.5Hz),5.2-5.6 (2H,m),7.4-7.5 (4H, m), 7.6-7.8 (4H,m)
Exemplo 9
Uma solução de (2S,4R)-2-/"( e e Z)-5-carboxi-l-pen-teni^7-l-(4-clorofenilsulfonil)-4-(4-clor ofenilsulfonilamino] iirrolidina (400 mg) em metanol (15 ml) foi hidrogenada sob sressão média (2atm.) na presença de paládio sobre carbono a 10JÍ durante 7 horas. Depois da remoção do catalisador, o sol - 62 -
10 15 20 59.797 Ref: JL/PE-1579
vente foi evaporado no vScuo e o resíduo foi solidificado conr dietil éter para dar (2R,4R)-2-)5-carboxipentil)-l-(4-clorofe nilsulfonil)-4-(4-clorofenilsulfonilamino)pirrolidina (164mg) sob forma de pó branco. p.f.
124-125 C ^H-RNM (CDClg) $ ppm : 1.2-1.4 (4H, m), 1.5-1.7 (3Ht m), 1.7-1.9 (3H, m), 2.35 (2H# t, J=7.5Hz) 3.09 (lH, m), 3.38 (lH, m), 3.6-3.9 (2Hfm), 7.4-7.6 (4H, m), 7.7-7.9 (4H,m)
Sxemplo 10 * 25 30 A uma suspensão de cloreto de trifenil(4-metoxicar-bonilbenzil) fosfónio (88f49g) em tetrahidrofurano (500ml)f foi adicionado hidreto de sódio (4,75g) em porçOes, sob um banho de gelo com arrefecimento e a mistura doi agitada num banho de gelo durante 1 hora. λ suspensSo amarela resultante foi adicionada gota a gota uma solução de (2S,4R)-l-t-butoxicarbonil-4-(4-cloro-fenilsulfonilamino)-2-formilpirrolidina (70,Og) em tetrahidrç urano (200ml) sob um banho de gelo com arrefecimento e a mistura foi agitada num banho de gelo durante 1 hora. à mistura foram adicionados cloreto de amónio aquoso saturado (50 ml) e acetato de etilo (1,5 l) e a solução foi lavada sucessivamente com égua e salmoura. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio e o solvente foi evaporado no vécuo para dar uma (2S,4R)-l-t-butoxicarbonil-4-(4-clorofe-nilsulf onil amino-2-/(E e z)-2-(4-metoxicarbonilfenil)vinil/ pirrolidina, bruta. 0 produto bruto foi separado usando uma coluna de gel de silica (lkg) com uma mistura de n-hexano e acetato de etilo (4:1 - 2:l)como um eluente para dar (2S,4R) -l-t-butoxicarbonil-4- (4-clorof enilsulf onil amino )-2-/"(z )-2-(4-metoxicarbonilfenil)vinil7pirrolidina (isómero Z, 15,98g - 63 - 35 Jí'
59.797 Ref: JL/PE-1579 ^SB«6 n. 10 15
1 polar menos) como um p6 branco e (2S, 4R)-l-t-butoxicarbonil-_4» (4-cl orof enil sul f onil amino) - 2-/X E )-2-( 4-me t o xic arbonil f enij -vinilJ7pirrolidina (isômero E, 21,94 g, polar mais) como um p6 branco.
Isômero Z
p.f. : 178-179°C 1H—RNM (CDC13) áPpm : 1.29 (9H, s), 1.8-2.3 (2H, m), 3.26 (1H, m), 3.51 (1H, dd, J=6, 11Hz), 3.89 (1H, m), 3.93 (3H, s), 4.78 (1H, m), 5.10 (1H, m), 5.60 (lH, dd, J=9, 11.5Hz), 6.48 (1H, d, J=11.5Hz), 7.2-7.4 (2H, m), 7.48 (2H, d, J=8.5Hz), 7.82 (2H, d, J=8.5Hz), 8.02 (2H, d, J=8.5Hz)
Isômero E
p.f. : 164-165°C XH-RNM (CDCl3)áPpm : 1.39 (9H, s), 1.9-2.2 (2H, m), 3.24 (1H, dd, J=5, 11Hz), 3.55 (lH, dd, J=6, 11.5Hz), 3.91 (3H, s), 3.8-4.0 (lH, m), 4.49 (1H, m), 4.91 (1H, m), 6.12 (lH, dd, J=6.5, 15.5Hz), 7.37 (2H', d, J=8.5Hz), 7.50 (2H, d, J=8.5Hz), 7.82 (2H, d J=8.5Hz), 7.97 (2H, d, J=8.5Hz)
Os compostos seguintes foram obtidos de modo semelhante ao do Exemplo 10. (2S, 4R)-l-t-Butoxicarbonil-4-(4-clorofenilsulfo-nil amino)-2-/·(ζ)-2- (3-metoxicarbonilfenil) vinil _7pirrolidina. 29 A8R.1988 1
59.797
Ref: JL/PE-1579
p.f. : 154-156°C 1H-RNM (CDCl3)£ppm : 1.28 (9H, s), 1.8-2.1 (2Hf m), 3.30 (lH, dd, >5, 12Hz), 3.56 (lH, dd, >6, 12Hz), 3.89 (1H, m), 3.93 (3H, s), 4.79 (lHf m)f 4.93 (1H, d, >7Hz), 5.58 (lH, dd, >9, 12.5Hz), 6.48 (lH, d, >12.5Hz), 7.3-7.5 (4H, m), 7.83 (2H, d, J=8.5Hz), 7.92 (2H, m) (2S, 4R)-l-t-Butoxicarbonil-4-(4-clorofenilsulfonil-amino-2-/*(E )-2- (3-metoxicarbonil) vinil _7pirrolidina.
p.f. : 126-128°C 1H-RNM (CDC13)^ ppm : 1.40 (9H, s), 1.8-2.1 (2H, m), 3.24 (1H, dd, >5.5, 11Hz), 3.57 (lH, dd, >6, 11Hz), 3.92 (3H, a), 3.97 (lH, m), 4.49 (1H, m), 4.88 (lH, m), 6.09 (lH, dd, >6.5, 16Hz), 6.43 (lH, d, >l6Hz), 7.49 (lH, t, >7.5Hz), 7.4-7.6 (3H, m), 7.33 (2H, d, >8,5Hz), 7.92 (1H, d, >7Hz), 8.03 (1H, s)
Exemplo 12 (l) Uma solução de (2S, 4R)-l-t-butoxicarbonil-4-(4-clo- rofenilsulfonilamino)-2-/'(z)-2-(4-metoxicarbonilfenil)vinil_7 pirrolidina (15,5 g) em ácido trifluoroacético aquoso a 90% (É00 ml) foi agitada h temperatura ambiente durante 30 minu-tos e o solvente foi evaporado no vácuo. 0 resíduo foi susper so em clorofórmio (200 ml) e a solução foi ajustada para pH8 com bicarbonato de sódio aquoso saturado. A fase orgânica fo: separada, lavada com salmoura e seca sobre sulfato de magnésio. 0 solvente foi evaporado no vácuo e o sólido residual foi recolhido por filtração para dar (2S, 4R)-4-(4-clorofeni3 - 65 - » 59.797 Ref: JL/PE-1579 29. ABR. 7988
sul fonil amino- 2-[(z) - 2- (4-me t oxic arbon ilfenil) vinil J p irrol id l na (11»9 g) como um pô brancó.
p.f. : 189-190°C 1H-RNM (CDCl3)(fppm : 1.7-2.2 (2H, m), 2.66 (lH, dd, >4.5, 11.5Hz), 3.18 (1H, dd, >6, 11.5Hz), 3.88 (ih, m), 3.93 (3H, s), 4.08 (1H, m), 5.61 (1H, dd, J=9.5, 11.5Hz), 6.52 (1H, d, >11.5Hz), 7.28 (2H, d, J=8.5Hz), 7.49 (1H, d, >8.5Hz), 7.80 (1H, d, >8.5Hz), 8.00 (2H, d, J=8,5Hz)
Os compostos seguintes foram obtidos de modo semelhai te ao do Exemplo 12(1) . (2) (2S, 4R)-4-(4-Clorofenilsulfonilamino)-2-/"(Z)-2-(3- -metoxicarbonilfenil)vinil /pirrolidina . 1H-RNM (CDCl3)§ppm : 1.75 (1H, dd, >7.5, 14Hz) * 1.91 (1H, m), 2.74 (1H, dd, >5, 12Hz), 3.26 (1H, dd, >6, 12Hz), 3.90 (lH, m), 3.92 (3H, s), 4.13 (1H, m), 5.62 (lH, dd, >9.5, 12Hz), 6.51 (1H, d, >12Hz), 7.3-7.5 (5H, m), 7.7-8.0 (3H, m) (3) (2S, 4R)-4-(4~Clorofenilsulfonilamino)-2-/“(E)-2-(3- -metoxicarbonilfenil)vinil J^pirrolidina ^H~RNM (CDCl3)£ppm ! 1.8-2.0 (2H, m), 2.93 (lH, dd, >4.5, 11.5Hz), 3.32 (lH, dd, >6, 11.5Hz), 3.90 (1H, m), 3.93 (3H, s), 4.05 (lH, m), 6.28 (1H, dd, >7.5, 16.5Hz), 6.52 (lH, d, >16.5Hz), 7.36 (lH, t, >7.5Hz), 7.4-7.5 (3H, m), 7.7-7.9 (3H, m), 8.00 (lH, m) 66 - 29 m. 1988 59.797
Ref: JL/fE-1579
Exemplo 13 (1) A uma suspensão de (2S, 4R)-4-(4-clorofenilsul£o-nilamino)-2-/*(z)-2-(4-metoxicarbonilfenil) vinil y-pirrolidins (11,5 g) em.diclorometano (200 ml) foram adicionados trietilg mina (3,80 ml) e cloreto de 4-clorobenzenosulfonilo (5,77 g) sob um banho de gelo com arrefecimento e a mistura foi à temperatura ambiente durante 1 hora. A soluçUo foi lavada sucessivamente com êcido clorídrico diluído, bicarbonato de sódio aquoso saturado e salmoura e seco sobre sulfato de magnésio. 0 sèlvente foi evaporado no vácuo e o sólido residual foi recolhido por filtração para dar (2S, 4R)-l-(4-clorofenilsulfo-nil)-4-(4-clorof enil sul f onil amino) - 2-/T Z) - 2-(4-me t oxic arboni] fenil)-vinil_7pirrolidina (15,71 g) como um pó branco.
p.f. : 171-172°C 1H-RNM (CDC13) gppm : 1.8-2.1 (2H, m), 3.30 (1H, dd, J=4, 11Hz), 3.53 (1H, dd, >5.5, HHz), 3.81 (1H, m), 3.97 (3H, s), 4.53 (1H, m), 5.58 (1H, dd, >9. 11.5Hz), 6.43 (1H, d,>115*1 7.25 (2H, d, >8.5Hz), 7.33 (2H, d, >8.5Hz), 7.45 (2H, d, >8.5Hz), 7.50 (2H, d, >8.5Hz), 7.75 (2H, d, >8.5Hz), 8.04 (2H, d, >8.5Hz) 0s compostos seguintes foram obtidos de modo semelhante ap do Exemplo 13(1). (2) (2S, 4R)~1~(4-Clorofenilsulfonil)-4-(4-clorofenil-sulf onil amino) - 2-f( z)-2-( 3-me t oxic arbonil fenil) vinil /p irro-lidina
p.f. : 203-204°C *H-RNM (DMSO-dg)£ppm : 1.8-1,9 (2H, m), 3.23 (1H, dd, >4.5, 11Hz), 3.50 (1H, dd, >5.5, HHz), 3.65 (1H, m), 3.89 (3H, s), 4.40 (1H, m), 29 IM88 59.797
Ref: jl/pE-1579 5.68 (lH,dd, >9,11.5Hz), 6.54 (lH,d, J=ll .5Hz), 7.4-8.0 (12H, m) (3) (2S,4R)-1-(4-clorofenilsul£onil)-4-(4-clorofenilsulfonil-amino) - 2-/1E)- 2- (3-me t oxic arbonil f enil) vin il/-pirrol idina.
p.f. : 138-139°C lKJtm (DMS0-d6)/ppm: 1.7-1.9(2H,m) ,3.13 (lH,dd, >5, 9.5Hz), 3.53 (lH,dd, >6.5, 9.5Hz), 3.78 (lHf m), 4.33 (lH, m),6.23 (lH, dd, >7.5, 16Hz), 6.57 (lH,d, >16Hz) 7.4-8.0 (12H, m)
Exemplo 14 (l) Uma solução de (2S,4R)-l-(4-clorofenilsulfonil)-4-(4-clo~ ro£enilsul£onilamino)-2-/lz)-2-(4-metoxicarbonilfenil)vini]17 pirrolidina (15,Og) numa mistura de metanol (lOOml) e hidroxi do de sódio aquoso IN (75ml) foi agitada a 50°C durante 4 horas e o solvente volátil foi evaporado no vácuo. A soluçHo aquoso residual foi ajustada para pHl com ácido clorídrico concentrado. 0 precipitado branco foi recolhido por filtração e lavado com água para dar (2S,4R)-2-/lz)-2-(4-carboxifenil) vinilJ7-l-(4-cloro£enilsul£onil)-4-(4-clorofenilsul£onilamino) pirrolidina (l4,50g) como um pò branco. p.f. : 206-208°C (decf) 1H-RNM (DMS0-d6)^ ppm: 1.8-20 (2H,m),3.31 (lH, dd, >3.5,10.5Hz), 3.51 (lH, dd,>5.5,10. 5Hz), 4.40 (lH,m), 5.68 (lH,dd, >9.5, 11.5Hz), 6.54 (lH,d,>11.5Hz),7.32 (2H,d, >8Hz), 7.40 (2H, d, >8Hz), 7.47 (2H,d, >8Hz), 7.67 (2H,d,>8Hz), 7.78 (2H,d, >8HZ), 7.95 (2H,d,>8Hz) 59.797 ~ Ref: JL/PE-1579
1 Os compostos seguintes foram obtidos de modo semelhan te ao do Exemplo 14(1). (2) (2S ,4R)-2-/*(E)-2-(4-carboxifenil)vini]/-l- (4-clorofenil- sulfonil)-4-(4-clorofenilsulfonilamino)pirrolid ina p.f, : 168-171°C (dec.) 10 15 20 25 30 1H-RNM (DMSO-dg) ^ ppm: 1.7-1.9 (2H,m),3.08 (lH,dd,J=6,llHz), 3.46 (lH, m),3.78 (lH,m), 4.32 (lH,m), 6.30 (lH,dd, J=7,16Hz), 6.53 (lH,d,J=l6Hz), 7.47 (2H, d, J=8.5Hz), 7.6-7.7 (4H,m),7.7-7.8 (4H,m),7.88 (2H,d, J=8,5Hz), 8.00 (lH, d, J=6Hz) (3) (2S, 4R)-2-/"(Z)-2- (3-carboxifenil) vinil/-l- (4-clorofenil-sulfonil)-4-(4-clorofenilsulfonilamino)pirrolid in a. p.f. : 127-130°C 1H-RNM (DMSO-dg)^ ppm: 1.8-1.9 (2H,m), 3.23 (lH, dd, J=4.5, 10.5Hz), 3.50 (lH, dd, J=5,10.5 Hz), 3.63 (lH,m), 4.41 (lH, m), 5.67 (lH.dd, J=9.5, 12Hz), 6.54 (lH,d, J=12Hz), 7.4-8.0 (l2H,m) (4) (2S,4R)-2-/*(E)-2-(3-Carboxifenil)vinil/-l- (4-clorofenilsulf onil)-4-(4-clorofenilsulfonilamino)-pirrolidina p.f. : 119“121°C XH-RNM (DMSO-dg)/ppm: 1.7-1.9 (2H,m),3.12 (lH, dd, J=5,9.5Hz), 3.50 (lH, dd, J=6.5, 9.5Hz), 3.79 (1H, m), 4.31 (lH, m), 6.23 (lH,dd, J=7 .5, 16Hz), 6.57 (lH,d,J=l6Hz), 7.4-8.0 (l2H,m) - 69 - 35
Γ 59.797 ?ef: JL/PE-1579 » 1
25 30
Exemplo 15 (l) Uma mistura de hidrato de L-lisina (4,01g) e (2S,4R)-2-/(Z)-5-carboxi-l-pentenil7-l-(4-clorofenilsul fonil)-4-(4-clorofenilsulfonilamino)pirrolidina(l2,0g) foi dissolvida nu ma mistura de água quente (9ml) e etanol quente (I70ml) e a solução foi arrefecida até à temperatura ambiente. 0 precipitado (cristal branco) foi recolhido por filtração, lavado con etanol e seco no vácuo para dar sal de L-lisina de (2S,4R)--2-/*(Z)-5-carboxi-l-pentenil7-l- (4-clorofenil sulfonil) -4-(4-clorofenilsulfonilamino)pirrolidina (13,4g) como cristais brancos.
p.f. : 176-178°C 1H-RNM (DgO-NaoD) g ppm: 1.2-1.4 (5H, m) , 1.5-1.7 (5H,m), 1.98 (2H,m), 2.09 (2H,tfJ=7.5 Hz), 2.53 (2H,t,J=7.5Hz), 2.77 (1H, t, J= 8.5Hz), 3.18 (lH,t,J=7Hz), 3.31 (lH,m), 3.59 (1H, m), 4.44 (lH,m), 5.1-5.4 (2H,m)f 7.4-7.7 (8H,m)
Os compostos seguintes foram obtidos de modo semelhante ao do Exeaplo 15 (l). (2) Sal de L-arginina de (2S,4R)-2-/"(z)-5-carboxi-l-pentenil7 -l-clorofenilsulfonil)-4-(4-clorofenilsulfonil amino)pirrolidi na.
p.f. : 139-145°C 1H-RNM (D^NaOD)^ ppm: 1.4-1.7 (8H,m), 1.96 (2H,m), 2.09 (2H,t, J=7.5Hz), 2.74 (lH,t, J=9Hz), 3.07 (2H,m), 3.20 (lH,m)f 3.32 (1H, m), 3.60 (1H, m), 4.42 (1H, m), 5.1-5.4 (2H,m), 7.4-7.7 (8H,m) 7 Π _ 35
I 59.797 Reft JL/PE-1579
1 Preparação 11 A uma solução (2S,4R)-l-t-butoxicarbonil-4-(4-clo-rofenilsulfonilamino)-2-formilpirrolidina (5,og) em tetrahi-drofurano seco (50ml) foi adicionado brometo de metilmagnêsio (I0,8ml), solução molar 3 em éter) a -78°C e a solução foi agitada b mesma temperatura durante 3 horas. Depois de arrefe cida com cloreto de amónio aquoso saturado, a mistura foi extraída com acetato de etilo e a fase orgânica foi lavada sucessivamente com égua e salmoura. Depois a fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, o solvente foi evaporado no vácuo para dar ( 2S,4R)-l-t-butoxicarbonil-4-(4-clorofenilsul fonilamino)-2-/IR e S)-1-hidroxietil/ pirrolidina (5,2g) como um ôleo . ^-RNM (CDC13)§ ppm : 1.0-1.1 (3H,m), 1.41 (9H, s), 1.8-2,0 (2H,m), 3.3-3.4(2H,m), 3.6-4.0 (3H,m), 5.40 (lH,m), 7.52 (2H,d, J=8.5Hz), 7.84 (2H,d,J=8.5Hz)
Preparação 12 A uma solução de cloreto de oxalilo (l,57 ml) um diclorometano (l20ml) foi adicionado dimetil sulfóxido (1,46 ml) a -78°C. Depois da mistura ter sido agitada à mesma temperatura durante 10 minutos, (2S,4R)-l-t-butoxicarbonil-4-(4-clorofenilsulfonilamino)-2-/TR e S)-l-hidroxietil7 pirrolidina (5,20g) em diclorometano (15 ml) foi adicionada b mesma a -78°C e a mistura foi agitada b mesma temperatura durante 15 minutos. Foi adicionada b solução trietilamina (6,75ml' e a mistura resultante foi agitada a -78°C durante 1 hora. A soluçSo doí lavada sucessivamente com égua e salmoura e se ca sobre sulfato de magçêsio. 0 solvente foi evaporado no vácuo e o resíduo foi cromatografado numa coluna sobre gel - 71 - 1 59.797
Ref: JL/PE-1579 de sílica com uma mistura de n-hexano e acetato de etilo (2:1) como eluente para dar (2S,4R)-l-t-butoxicarbonil-4-(4-clorofenilsulfonilamino)-2-acetilpirrolidina (3,19g). 5 10 1H-RNM (CDC13) β ppm : 1.40 (9H,s), 1.9-2.1 (2H,m), 2.15 (3Hfs)f 2.31 (lH, m) t 3.32 (lH,m), 3.57 (lH, m), 3.84 (lH,amplo), 4.42 (lH,m), 5.45 (l/3H,d,J=7Hz), 5.59 (V3H,d,J*7Hz), 7.53 (2H,d, J=8.5Hz), 7.82 (2H,d,J=8.5Hz)
Preparação 13 15
Uma solução de (2Sf4R)-l-t-butoxicarbonil-4-(4-clo rofenilsulfonilamino)-2-metoxicarbonilpirrolidina (20g) em écido trifluoroacético aquoso a 90% foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos e o solvente foi evaporado no v&cuo. o resíduo foi dissolvido numa mistura de clorofórmio e metanol (500ml), 3:1) e a solução foi lavada sucessivamente com bicarbonato de sódio aquoso saturado e salmoura, a camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio e o solver te foi evaporado no vécuo. 0 resíduo foi solidificado com éter para dar (2S,4R)-4-(4-clorofenilsulfonilamino)-2-metoxi carbonilpirrolidina (l0,7g). 25 1H—RNM (CDCl^)8 ppm : 2.07 (lH,d, J=8Hz), 2.10 (lH,d, J=8Hz), 2.74 (lH ,dd,J=3,llHz), 3.09 (lH,dd, J=5.5, HHz), 3.72 (3H,s), 3.8-3.9 (2H,m), 7.48 (2H,d, J=8.5Hz), 7.82 (2H,d, J=8.5Hz)
Preparação 14 A uma solução de (2S,4R)-4-(4-clorofenilsulfonil-amino)-2-raetoxicarbonilpirrolidina (l0,0g) em diclorometano 72 1 1
59.797
Ref: JL/PE-1579 (200ml) foram adicionados trietilamino (4,8ml) e cloreto de 4-clorobenzenosulfonilo (6,62g) num banho de gelo e a mistura foi agitada num banho de gelo durante 3 horas. A solução resultante foi lavada sucessivamente com ácido clorídrico diluido, bicarbonato de sódio aquoso saturado e salmoura e seca sobre sulfato de magnésio. 0 solvente foi evaporado no vácuo para dar (2S ,4R)-l-(4-clorofenilsulfonil)-4-(4-clorofenilsulfonil-amino)-2-metoxicarbonilpirrolidina (11,5g). (11.5 g). 1H-RNM (CDCl^^ ppm : 2.14 (2H,t, J=7Hz), 3.22 (lH,dd, J*=4.5, 10Hz), 3.45 (1H, dd, J=5, 10Hz), 3.69 (3H,s), 3.93 (1H, m), 4.47 (1H, t, J=7Hz), 7.45-7.55 (4H,m), 7.7-7.8 (4H,m)
Preparação 15
Os compostos seguintes foram obtidos de modo semelhante ao da Preparação 7 (l). (1) (2S,4R)-l-t-Butoxicarbonil-4-(4-metilfenilsulfonil-amino( -2-metoxicarbonilpirrolidina 1H-RNH (CDC13)<^ ppm : 1.40 (9H,s) , 2.1-2.3 (2H,m), 2.45 (3H,s), 3.19 (lH,m),3.60 (1H, dd, J=6,llHz), 3.71 (3H,s), 3.94 (lH,m), 4.30 (1H, m), 5.20 (lH,m), 7.34 (2H, d, J=8Hz), 7.77 (2H, d, J=8Hz) (2) (2S, 4R )-l-t-But oxicarbonil-2-met oxicarbon il-4- (4-metoxi-fenilsulfonilamino)pirrolidina —7.3 -
I 59.797 Refí JL/pe-1579
1 5
1H-RNM (CDC13)^ ppm: 1.48 (9Hfs), 2.1-2.3 (2Htm)t 3.18 (lHfm), 3.59 (lH,dd, J=6, 11Hz), 3.70 (3H, s), 3.88 (3H,s), 3.90 (lHfm), 4.28 (lH,m), 5.40 (1H, m), 6.98 (2H,d, J=8Hz)i 7.80 (1H, d, J=8Hz) (3) (2S,4R)-l-t -Butoxicarbonil-2"-metoxicarbonil-4-(4-trifluo| rometilfenilsulfonilamino)pirrolidina 1H-RNM (CDC13) <$ ppm: 1.39 (9H,s), 2.0-2.2 (2H,m)f 2.30 (lH,m), 3.2-3.4 (lH,m), 3.73 (3Hfs)f 3.98 (lHfm)f 4.33 (lH,m), 7.82 (2Hfd, J=8Hz), 8.04 (2H,d,J=8.0Hz)
Preparação 16
Os compostos seguintes foram obtidos de modo semelhante ao da Preparação 8 (l). (1) (2S t4R)-l-(4-clorofenilsulfonil)-4-(4-clorofenilsulfonil· amino)-2-formilpirrolidina (2) (2S,4R)-l-t-Butoxicarbonil-2-formil-4-(4-metilfenilsulfo nilamino) pirrolidina 1H-RNM (CDCl3)|ppm: 1.40 (9H,s), 2.13 (lH,m), 2.47 (3H,s), 3.32 (1H, m), 3.57 (lH,m), 3.82 (lH,m), 4.25 (1H, m), 5.10 (lH,m), 7.34 (2H,d,J=8Hz), 7.75 (2H,d, J=8Hz), 9.50 (lH, amplo) (3) (3S,4R)-l-t-Butoxicarbonil-2-formil-4-(4-metoxifenilsul-fonilamino)p irrolidin a. 74 59.797 29 A!$. 1988
Ref: JL/pe-1579 H-RNM (CDC13) i ppm: 1.42 (9H,s), 1.88 (lH,m), 2.12 (lH,m), 3.15 (lH,m), 3.7-4.0 (2H,m), 3.88 (3H,s), 4.93 (lH,m)f 5.38 7.02 (2H,d, J=8Hz), 7 .25-7 .35 (2H,m), 9.44 (lH, amplo) (4) (2S,4R)-l-t-Butoxicarbonil-2-formil-4-(4-trifluorometil-fenilsulfonilamino)pirrolidina 10
Exemplo 16
Uma mistura de (2S,4R)-l-t~butoxicarbonil-4-(4-clo-rofenilsulfonilamino)-2-formilpirrolidina (l,00g) e etoxicar-bonilmetilenotrifenilfosforano (l,50g) em diclometano (20ml) 15 |foi agitada è temperatura ambiente durante 2 horas e o solven te foi evaporado no vácuo. 0 ôleo residual foi cromatografado em coluna sobre gel de silica com uma mistura de n-hexano e acetato de etilo (2:1) como eluente, para dar (2S,4R)-l-t-bu-t oxicarbonil-4- (4-clorof enilsulf onil amino) - 2-/*( E)- 2-et oxic ar-20 Jbonilvinil/pirrolidina (l,15g) como um 6leo. ^H-RNM (CDC13)^ ppm : 1.30 (3H,t, J=7.5Hz), 1.38 (9H,s), 1.98 (lH,m) f 2.15 (lH,m), 3.22 (lH,m), 3.53 (lH,m), 3.85 (lH,m), 25 | 4.20 (2H,q,J=7.5Hz), 4.46 (lH,m), 4.92 (lH,m), 5.80 (lH, d, J=15.5Hz), 6.73 (lH, dd, J=6f 15.5Hz), 7.52 (2H, d, J=8.5Hz), 7.81 (2H,d,J=8.5Hz) 30 [Exemplo 17
Uma solução de (2S,4R)-l-t-butoxicarbonil-2-/“( e e Z)-5-carboxi-l-pentenil7-4-(4-clorofenilsul f onil amino )pirrolj dina (l,l4g) em metanol (20ml) saturado com cloreto de hidro-85 I génio, foi agitada * temperatura ambiente durante a noite e - 75 -
%
10 1
25 30
59.797 Ref: JL/PE-1579
o solvente foi evaporado no vácuo. 0 resíduo foi dissolvido em clorofórmio e a solução foi lavada sucessivamente com bicarbonato de sódio aquoso saturado e salmoura. A soluçlo foi seca sobre sulfato de magnésio e o solvente foi evaporado no vácuo para dar (2S,4R)-4-(4-clorofenilsulf onilamino)-2-/f(E e Z)-5-metoxicarbonil-l-pentenil7pirrolidina (908mg) como um Óleo. 1H-RNM (CDC13) / ppm : 1.6-1.9 (4H,m), 2.07 (2H, m), 2.29 (2Hf m) , 2.73 (lH,m), 3.22 (lH,m), 3.66 (3 x l/3H,s), 3.68 (3 x 2/ 3Hfs) 3.85 (1H, m), 4.03 (lH,m), 5.2-5.6 (2H,m), 7 .4-7 .6 (2H,m), 7.8-7.9 (2H,m)
Exemplo 18
Uma solução de (2S,4R)-l-t-butoxicarbonil-4-(4-clo rof enilsul f onil amino) - 2-/Ί E) - 2-et oxic arbon ilvinil7-pirrolidi na (l,10g) em ácido trifluoroacêtico aquoso a 90% (10 ml), foi agitada h temperatura ambiente durante 1 hora e o solven te foi evaporado no vácuo. 0 resíduo foi dissolvido em aceta to de etilo e a solução foi lavada sucessivamente com bicar bonato de sódio aquoso saturado e salmoura, A soluçSo orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio e evaporada no vácuo para dar (2S,4R)-4-(4-clorofenilsulfonilamino)-2-/*(E)-2-eto-xicarbonilvinil/-pirrolidina (596mg) como um óleo. Exemplo 19
Os compostos seguintes foram obtidos de modo semelhante ao do Exemplo 3 (l). (l) (2S,4R)—4—(4—Clorofenilsulfonilamino)— 2-^*(E e Z)-5-meto~ xicarbonil-l-pentenil7-l-(2-trienilsulfonil)pirrolidina. - 76 -
59.797 Reft JL/PE-1579
1
1H-RNM (CDCl^^ ppm: 1.6-1.9 (4Hfm), 1.9-2.2 (2H,m), 2.33 (2H,m), 3.37 (1H, dd, J=3, 12.5Hz), 3.59 (1H, dd, J=5,12.5Hz), 3.67 (3 x l/3H,s), 3.69 (3 x 2/311,s)t 3.79 (lH,m), 4.22 (l x l/3H, q, J=7Hz), 4.52 (1 x 2/3H, q, J=7Hz), 4.62 (l x l/3H,d, J=7Hz), 4.78 (1 X2/3H, d, J=6Hz), 5.3-5.7 (2H,m), 7.1-7.2 (lH,m), 7.5-7.7 (4H,m), 7.7-7.8 (2H,m) (2) (2S,4R)—i-(4—clorofenilsulfonil)-4—(4-clorofenilsulfonil-amino)-2-/"(e)-2-etoxicarbonilvinil/^pirrolidina 1H-RNM (CDCl3)^>ppm : 1.28 (3H, t, J=7Hz), 1.9-2.1 (2H,m), 3.23 (1H, dd, J=5, 11Hz), 3.50 (1H, dd, J= 5.5, 11Hz), 3.85 (lH, ra), 4.18 (1H, q, J=7Hz), 4.43 (1H, q, J=6Hz), 4.85 (1H, d, J=9.5Hz), 5.90 (lH,d, J=15Hz), 6.62 (lH,dd, J=6, 15Hz), 7.51 (2H,d, J=8.5Hz! 7.52 (2H, d, J=8.5Hz), 7.73 ( 2H,d,. J=8.5Hz), 7.79 (2H,d, J=8.5Hz) (3) (2S,4R)-2_^( e e Z)-5-Carboxi-l-metil-l-pentenil/-l-(4-clorofenilsulfonil)-4-(4-clorofenilsulfonilamino)pirrolidina
p.f. : 106 - 110UC 1H-RNM (CDCl3)/ppm : 1.59 (3H,s) , 1.6-1.8 (2H,m), 1.84 (lH,m), 2.0-2.2 (3H,m), 2.38 (2H,t, J=7.0Hz), 3.18 (lH,m) , 3.42 (lH,m), 3.74 (lH,m), 4.45 (lH,t, J=7.0Hz), 5.22 (lH,m), 5.40 (lH,d, J=7.0Hz), 7.4-7.5 (4H,m), 7.65-7.8 (4H,m) - 7 7
r 59.797 Ref: JL/PE—1579 t 1
29 30 35 29. Ã8R.
Exemplo 20 (l) A uma solução de brometo de (4-carboxi-4-metil-pentil)-trifenilfosfónico (3,83g) em dimetil sulfôxido (21 ml foi adicionado metilsulfinilmetida de sódio £ 19,5 m molas, preparado a partir de hidreto de sódio (468 mg) e dimetil sul fóxido ( 17 ml]/ e a solução foi agitada b temperatura ambiente durante 30 minutos. A soluçSo result ante foi adicionada (2Sf 4R)-l-t-butoxicarbonil-4-(4-clorofenilsulfonilamino)-2-formilpirrolidina (l,0g) em dimetil sulfôxido (3,0 ml) e a mistura foi agitada b temperatura ambiente durante 1 hora. Após adicção de água ( 50 ml), a solução doi lavada com acetato de etilo e a camada aquosa foi ajustada para pH 1 com ácido clorídrico IN. A solução aquosa foi extraída com acetato de etilo e a fase orgânica foi lavada sucessivamente com água e salmoura, a solução foi seca sobre sulfato de magnêsic e o solvente foi evaporado no vácuo para dar (2S,4R)-l-t-bu-toxicarbonil-2-/? E e Z)-5-carboxi-5-metil-l-hexenil/-4-(4-clorofenilsulfonilamino) pirrolidina como um óleo. Os compostos seguintes foram obtidos de modo semelhante ao do Exemplo 20 (l). (2) (2S,4R)-l-t-Butoxicarbonil-2-/'( E e Z )-6-carboxi-l-hexe-nil/-4-(4-clorofenilsulfonilamino)p irroli dina ^H-RNM (CDC13) g ppm ·. 1.40 (9H ,s) ,1.4-1.5 (2H,m), 1.6-1.8 (3H,m), 1.9-2.1 (3H,m), 2.3-2.4 (2H,m), 3.39 (lH,m), 3.86 (lH,m), 4.58 (lH,m), 5.3-5.5 (2H,m), 7.50 (2H,m), 7.81 (2H,m) (3) (2S,4R)-l-t-Butoxicarbonil-2-/"(E e Z)-5-carboxi-l-hexe-ni]J7-4_(4-clorofenilsulfonilamino) pirrolidina (4) (2S,4R)-l-t-Butoxicarbonil-2-/(E e z)-5-carboxi-l-metil -l-pentenil7-4-(4-clorofenilsulfonilamino)pirroiidina íli1 i, - 78 - §.? 5;
59.797 Ref: JL/PE-1579
10 *H-RNM (CDCl3)(f ppm: 1.34 (9H,s), 1.5 (3H,m), 1.6-1.8 (3H,m), 2.0-2.2 (3H,m), 2.3-2.4 (2H,m), 3.39 (lH,m), 3.78 (2H, m), 4.50 (1H, m)t 5.1-5.3 (lH,m), 7.49 (2H, d, J=8.5Hz), 7.83 (2H,d , J=8.5Hz) (5) (2Sf4R) -l-t-Butoxicarbonil-2-/( E e Z)-5- carboxi-l- >entenil7-4-(4-metilfenilsulfonilamino)pirrolidina |(6) (2S,4R)-l-t-Butoxicarbonil-2-/(E e Z)-5-carboxi-l-pente til7-4-(4-met oxifenilsulfonilamino)pirrolidin a 1(7) (2S,4R)-l-t-Butoxicarbonil-2-/*( E e Z)-5-carboxi-l-pen- tenil7-4-(4-trifluoromet ilfenilsulfonilamino) pirrolidina. 15 lExemplo 21 20 25 30 ?κ: (l) (2S,4R)-l-t-Butoxicarbonil-2-/*( E e z)-5-car-|boxi-5-metil-l-hexenil7-4-(4-clorofenilsulfonilamino)pirroli-dina obtida no Exemplo 20 (l) foi dissolvida em ácido trifluo roacético aquoso a 15% (8 ml) e a solução foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. 0 solvente foi evaporado no vácuo para dar trifluoroacetato de ( 2S, 4R)-2- E e Z)-5-|carboxi-5~metil-l-hexenil7-4-(4~clorofenilsul fonil amino )-pir-(rolidina como um 6leo. Os compostos seguintes foram obtidos de modo semelhante ao do Exemplo 21 (l). (2) Trifluoroacetato de (2S,4R)-2-/*( E e z)-6-carboxi-l-hexe-[nil7-4-(4-clorofenilsulfonilamino)pirrolidina . (3) Trifluoroacetato de (2S,4R)-2- [{ E e Z)-5-carboxi-l- he-xen il/7-4- (4-cl orof enil s ul fonil amino) pirrol i di n a. (4) Trifluoroacetato de (2S, 4R)-2-/*( E e Z)-5-carboxi-l- me-til-1-pentenil7-4-(4-clorofenilsulfonilamino)pirrolidina. (5) Trifluoroacetato de (2S,4R)-2-/*( E e z)-5-carboxi-l-pen-tenil7-4-(4-met ilfenilsulfonilamino)pirrolidina. m - 79 - 35
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1
(6) Trifluoroacetato de (2S,4R)-2-/"(E e Z)-5-carboxi-l-pen-tenil^-4-(4-metoxifenilsulfonilamino)pirrolidina. (7) Trifluoroacetato de (2S,4R)-2-/*( E e Z)-5-carboxi-l-pen- tenil/-4-(4-trifluorometilfenilsulfónilamino)pirrolidina
Exemplo 22 (l) A uma mistura de trifluoroacetato de (2S,4R)-2-/"(E e z)-5-carboxi-5-metil-l-hexenil7-4-(4-clorofenilsulfonii amino)pirrolidina obtida no Exemplo 21(l) e diclorometano (2,0 ml) e cloreto de 4-clorobenzenosulfonilo (380 mg) num banho de gelo e a mistura foi agitada b mesma temperatura durante 1 hora. Apôs adição de ácido clorídrico IN, a solução foi extraída com diclorometano e a camada orgânica foi lavad? sucessivamente com água e salmoura, seca sobre sulfato de magnésio. 0 solvente foi evaporado no vácuo e o resíduo foi cromatografado em coluna sobre gel de sílica (wako gel (-300) com cloroformio como eluente, para dar (2S,4R)-2-/*(z)-5-car-boxi-5-metil-l-hexenil7“l-*(4-clorofenilsulfonil )-4-(4-cloro-fenilsulfonilamino)pirrolidina.
j>.f. » 159-160°C 1H-RNM (CD^OD) £ ppírt; 1.20 (3H,s), 1.22 (3H,s), 1.5-1.8(5H,m)f 2.0-2.2 (2Hfm), 3.43 (lH,m), 3.64 (lH,m)t 4.43 (lH,q,J=8Hz), 5.2-5.4 (2H,m), 7.57 (2H,d, J=7.5Hz), 7.61 (2H,d, J=7.5Hz), 7.77 (2H,d, J=7.5Hz), 7.78 (2H,d, J=7.5Hz)
Os compostos seguintes foram obtidos de modo semelhante ao do Exemplo 22(1). (2) (2S,4R)-2-/"(z)-6-Ca.rboxi-l-hexenil7-l-(4-clorofenilsul- f onil )-4- (4-clorofenilsulfonilamino)pirrol idina.
I 35 I - 80 -
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- L
p.f. : 112—114°C 1H-RNM (CDC13 + CDgOD) PPm^ 1.3-1.5 (2H,m), 1.5-1.8 (4H,m), 1.93 (lH,m), 2.09 (2H,q, J=7.5Hz)f 2.32 (2H,t, J=7.5Hz), 3.41 (lH, m), 3.74 (lH, m), 4.52 (lH, q» J=8.5Hz), 5.50 (lH, dd, J=8.5, 10Hz)t 5.42 (dt, J=7 .5, 10Hz, 7.50 (4H,d, J=8Hz), 7.71 (2H,d,J=8Hz), 7.78 (2H,d,J=8Hz) (2Sf4R)-2-^Z)-5-C3rboxi-l“,llexenil^-l-(4—clorofenilsul-fonil)-4-(4-clorofenilsulfonilamino) pirrolidina.
p.f. : 159-160°C 1H-RNM (CDC13 + CD30D)ífppm: 1.12 (3 x l/3H), d, J=6.5Hz), 1.13 (3 x 2/3E,ã, J=6.5Hz), 1.3-1.5 (2Hfm), 1.6-1.8 (2H,m), 1.87 (lH, m), 1.9-2.1 (2H,m), 2.34 (lH,m), 3.3-3.5 (2H,m), 4.42 (1H, q, J=8Hz), 5.13 (lHfm)f 5.34 (lH, m), 7.35-7.45 (4H,m) , 7.6-7.7 (4Hfm) (2S14R )-2-/”(Z )-5-C arboxi-l-pent enil^ -1- (4-clorofenil-sulfonil)-4-(4-metilfenilsulfonilamino)pirrolodin?.
p. f. : 98-101°C XH-RNM (CDCl3)/ppm: 1.5-1.8 (5H,m) , 1.98 (lH,m), 2.1- 2.2 (2H,m), 2.43 (3H,s), 3.4-3.5 (2H,m), 3.69 (lH,m), 4.52 (lHt q, J=7.5Hz), 5.2- 5.5 (3H,m), 7.32 (2H,dtJ=8Hz), 7.50 (2H,d, J=8Hz), 7.68 (2H,d, J=8Hz), 7.75 (2H,d, J=8Hz) (2S, 4R )-2-/*(z) -5-C arboxi-l-pent enil^-1- (4-clorofenil-sulfonil)-4-(4-metoxifenilsulfonilamino)pirrolidin?. - 81 - r 59.797 Ref: JL/PE-1579
1 I:.
p.f. : 90°C 1H-RNM (CDC13)βppm: 1.5-1.8 (3H,m), 2.02 (lH,m) 2.17 (2H,q, >7.5Hz), 2.49 (2H,t, >6.5Hz), 3.4-3.5 (2H,m), 3.66 (lH,m), 3.88 (3H,s), 4.50 (1H, q, J=7Hz), 5.2-5.5 (3Hfm)f 6.98 (2H,d, >8Hz), 7.50 (2Hfdf >8Hz), 7.75 (4H,d, >8Hz) (6) (2S,4R)-2-/"(z)-5-Carboxi-l-pentenil7-l-(4-clorofenil-sulf onil )-4-(4-trifluorometilfenilsulf onil amino)pirro· lidina.
p.f. s 140-141°C 1H-RNM (0ϋ013)^ρρπι: 1.5-1.8 (3Hfm) 2.05 (lH,m), 2.18 (2H,q, >7.5Hz), 2.40 (2H,t, >6.5Hz), 3.41 (dd, >4.5, 11Hz), 3.53 (1H, dd, >3,llHz), 3.79 (lH,m)f 4.65 (lHfq, >7Hz), 5.22 (lHf dd, >11, 10Hz), 5.44 (1H, dt, >11, 7.5Hz), 5.78 (lH,d, >6.5Hz), 7.45 (2H,d, >8Hz), 7.72 (2H,d, >8Hz), 7.89 (2H,d, >8Hz) , 7.98 (2H,d, >8Hz)
Exemplo 23
Cloreto de tionilo (0,32 ml) foi adicionado a metanol (20 ml) a -78°C e a solução foi agitada h mesma temperatura durante 30 minutos. Foi adicionada à solução (2S,4R)-2-/*(z)--5-carboxi-l-pentenil7-l-(4-clorofenilsulfonil)-4-(4-clorofe nilsulfonil)-4-(4-clorofenilsulfonilamino)pirrolidina (2,Og) e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. Apôs remoçto do solvente por evaporação no vácuo, o resíduo foi dissolvido em clorofórmio e lavado sucessivamente com bicarbonato de sódio aquoso saturado e salmoura. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio e o solvente foi evaporado no vácuo. 0 resíduo foi solidificado com éter - 82 - para dar (2S,4R)-l-(4-clorofenilsulfonil)-4-(4-clorofenilsul £onilamino)-2-/tz)-5-metoxicarbonil-l-pentenil7 pirrolidina (2,0g)
p.f. : 95-96°C 1H-RNM (CDCl3)^ppm: 1.5-1.9 (3H,m), 1.95-2.15 (3H,m), 2.32 (2H,t, J=7.5Hz), 3.40-3.45 (2H,m), 3.67 (3H,s), 3.81 (lH,m), 4.48 (lH,q, J=8Hz), 4.94 (lH, d, J=7.5.Hz), 5.23 (lH,t f J=10,5Hz), 5.46 (lH,m), 7.4-7.5 (4H,m), 7.6-7.8 (4H,m)
Exemplo 24
Os compostos seguintes foram obtidos de modo semelhante ao do Exemplo 9. (1) (2S,4R)-2-/2-(4-C arboxifenil)et ilf-1-(4-clorofenilsul-fonil)-4-(4-clorofenilsulfonilamino)pirrolidina p.f. : l80-l82°C (dec.) ^H-RNM (CDC13) / ppm: 1.6-1,9 (2H,m), 2,21 (lH, m), 2.5-2.8 (2H,m)t 3.08 (lH, dd, J=6,llHz), 3.4-3.8 (4H,m), 7.18 (2H,d, J=8.5Hz), 7.4--7.5 (4H,m), 7.61 (2Hfd, J=8.5Hz), 7.73 (2H,d, J=8.5Hz), 7.97 (2H,d, J=8.5Hz) - 83 -
59.797 Ref: JL/PE-1579
1 Exemplo 25 (1) Uma solução de (2S;4R)-4-(4-clorofenilsulfonilamino)-2-/Je e Z)-5-metoxicarbonil-l-pentenil/-l-(2-tienilsulfonii)-pirrolidina (890 mg) numa mistura de metanol e hidroxido de sódio aquoso IN (a ml) foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A soluçlo foi ajustada para pH 2 com ácido clorídrico IN e a mistura foi extraída com clorofórmio. Λ soluçlo orgânica foi lavada com salmoura e seca sobre sulfato de magnésio. 0 solvente foi evaporado no vácuo e o residuc foi cromatografado sobre gel de sílica ( Wako gel C-300), com clorofórmio como eluente, para dar (2S,4R)~2~/lz)-5-carboxi--l-penteni]/--4--(4--clorofenilsulfonilamino)-l- (2-tienilsulfo-nil) pirrolidina (242 mg) como um pó branco.
p.f. : 115~116°C 1H-RNM (CDC13 + CD30D)^ ppm: 1.5-2.0 (4H,m), 2.15 (2H,q, J=7Hz), 2.33 (2H,t,J=7 .5Hz), 3.3-3.6 (2H,m), 3.68 (lH,m), 4.52 (lH,q, j=8jz), 5.3-5.5 (2H,m), 7.17 (lH,dd,J=3, 5Hz), 7.50 (2H,d, J=8.5Hz), 7.60 (lH,m), 7.66 (1H, m), 7.75 (2H,d, J=8.5Hz)
Os compostos seguintes foram obtidos de modo semelhan te ao do Exemplo 25 (2). (2) (2S ,4R)-2-/*(E )-2-Carboxivinil/ -l-(4-cl orofenilsulfo-nil)-4-(4-clorofenilsulfonilamino)pirrolidina
p.f. : 76-8l°C 1H-RNM (CDC13 + CD30D)<f ppm: 1.88 (2H,t, J=6HZ), 3.23 (lH,dd, J=5,5, 11Hz), 3.51 (lH,dd, J=6, 11Hz), 3.74 (lH, m), 4.38 (lH, q, J=6.5Hz), 5.91 (lH,d, J=l6Hz)f 6.65 (1H, dd, J=6.5, 16Hz), 7.45-7.55 (4H,m), 7.7-7.8 (4H,m) s ϊ· m 84 - 59.797 ' ‘Ref: JL/PE-1579 (3) (2S,4R)-2-</1[z)-5-Carboxi-l-pentenil/-l-(4-cloro-fenilsufonil)-4-/N-(4-clorofenilsulfonil)-N-metil amino7-pirrolidina. 10 v 15 20 25 30 p.f. : 90 92°C 1H-RNM (CDCl^)$ppm : 1.6-1.8 (3H,m), 2.02 (lH, dt, > 8.5, 12.5Hz), 2.18 (2H, q, J=7.5Hz), 2.37 (2H,t, J=8Hz), 2.68 (3H,s)f 3.13 (1H, dd, J= 7.5, 10Hz), 3.37 (lH, dd, J=7.5, 10Hz 4.5-4.7 (2H,m), 5.22 (lH, t, >10.5Hz), 5.40 (1H, dt, >7.5, 10,5Hz), 7.45-7.55 (4H,m), 7.65-7.75 (4H,m) Exemplo 26 (l) A uma solução de (2S,4R)-2-/(z)-5-carboxi-l-pente- nil/-l-(4clorofenilsulfonil)-4-(4-clorofenilsulfo-nilamino)-pirrolidina (547 mg), benzenosulfonamida (157 mg) e 4-dimetilaminopirrolidina (122 mg) em diclorometa no (10 ml) foi adicionada NjN^diciclohexilcarbodiimida (206 mg) e a mistura foi atingida h temperatura ambiente durante a noite. Apôs remoçSo do material insolúvel por filtra ção, o filtrado foi evaporado no vãcuo e o resíduo foi croma tografado em coluna sobre gel de sílica, com uma mistura de clorofórmio e metanol (40:1) como eluente, para dar (2S,4R)--1- (4-clorof enilsulf onil) -4- (4-clorofenilsulf onil amino) -2-/*(Z)-5- ^ N-(fenilsulfonil) carbamoil | -l-pentenil/pirroli-dina (478 mg). p.f. : 150 - 152°C 1fí-RNM (CDC13 + CD3 OD)^5 ppm: 1.55-1.75 (3H,m), 1.88 (lH,m), 2.09 (2H,q,>7 .5Hz), 2.27 (2H,q, >7.5Hz), 3.36 (lH, m), 3.50 (lH,m), 3.64 (1H, m), 4.45 (lH, q, >7.5Hz), 5.2-5.^ (2H,m), 7.45-7.65 (7H,m), 7.7-7.8 (4H,m), 8.0-8.1 (2H,m) - 85 -
59.797
Ref: JL/PE-1579
Os compostos seguintes foram obtidos de modo semelhante ao do Exemplo 26 (l). | (2) (2S,4R)-l-(4-Clorofenilsulfonil)-4- (4-clorof enilsulf o- nilamino) ,-2-/^)-5- [ N-(metilsulfonil )carbamoil j -1-pentenil/pirrolidina.
p.f. : 123 - 124°C 1H-RNM (CDC13 + CD3 OD)/ppm: 1.6-1.8 (3H,m), 1.95 (lH, m), 2.17 (2H, qf J=7.5Hz), 2.33 (2H, t, J=7.5Hz), 3.27 (3H,s), 3.4-3.55 (2H,m), 3.68 (lH, m), 4.52 (lH, q, J=7.5Hz), 5.2-5.5 (2H,m), 7.5-7.6 (4Hfm)f 7.85-7.95 (4H,m)
Exemplo 27
Uma mistura de (2S,4R)-2-/(Z)-5-carboxi-l-pentenil7--1-(4-clorofenilsulfonil)-4- (4-clorofenilsulfonilamino)p irro-midina (500mg), N-hidroxisuccinimida (105 mg) e N,N•-diciclo-hexilcarbodiimida (188 mg) em tetrahidrofurano (20 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Apôs filtração, o filtrado foi evaporado no vácuo para dar éster activo como um ôleo.
Uma mistura do éster activo e hidróxido de amónio 3 28% ( 1;0 ml) em tetrahidrofurano (10 ml) foi agitada b temperatura ambiente durante 30 minutos e uma mistura de clorofórmio (30 ml) e metanol (10 ml) foi adicionada b solução. A soluç*o foi lavada sucessivamente com água e salmoura e se ca sobre sulfato de magnésio. 0 solvente foi evaporado no vácuo e o resíduo foi solidificado com éter para dar (2S,4R) “2-^z)-5-carbamoil-l-pentenil/r-l-(4-clorof enilsulf onil )-4-(4-clorofenilsulfonilamino)pirrolidina (447 mg). 59.797
Refí JL/PE-1579
p.f. : 142-143°C ^H-RNM (CDCI3) £ ppm: 1.6-1.8 (3H,«), 1.93 (1H, m), 2.13 (2Hf q, J=5Hz), 2.25 (2Hf t, J=7.5Hz), 3.4-.3.55 (2H,m), 3.62 (1H, m), 4.53 (lH,q, J=8Hz), 5.30 (1H, tf. J=10Hz), 5.48 (lH,dt, >7.5, 10Hz), 7.45-7^.55 (4H,m), 7.75-7.85 (4H,m)
Exemplo 28 10 A uma solução de (2S,4R)-l-(4-clorofenilsulfonil)-4-(4-clorofenilsulfonilamino)-2-/‘(z)-5-metoxicarbonil-i-pente- 15 ni^7 pirrolidina (500 mg) em tetrahidrofurano (20 ml) foi adil cionado hidreto de alumínio litio (34 mg) com arrefecimento por banho de gelo. 20
Depois a mistura foi agitada num banho de gelo durantel 30. minutos, foi adicionado, à mesma tetrahidrof urano aquoso e a mistura foi filtrada com celite. 0 filtrado foi lavado sucessivamente com água e salmoura e seco sobre sulfato de magnésio, 0 solvente foi evaporado no vácuo e o resíduo foi solidificado com éter para dar (2S,4R)-l~(4-clorofenilsulfo-nil)-4-(4-clorofenilsulfonilamino)-2-^*(z)-6-hidroxi-l-hexeni] ^pirrolidina (350 mg). 25 p.f. : 108-I09°c 30 1H-RNM (CDCl3)^ppm: 1.4-1.6 (4K,m), 1.77 (1H, m), 2.0-2.2 (3H, m), 3.4 (2H,d, J=4Hz), 3.67 (2H, t, J=6.5Hz), 3.85 (1H, m), 4.66 (1H, q, J=7.5Hz) 5.13 (1H, t, J=llHz), 5.42 (lH, dt, J=ll,7.5Hz), 5.76 (1H, d, J=7.5Hz), 7.50 (2H,d, J=5Hz), 7.52 (2H,d, J=8.5Hz), 7.73 (2H, d, >8.5Hz), 7.80 (2H,d, J=8.5Hz) - 87 - 35
59.797 Ref: JL/PE-1579 29.ΑΒβ==~~
1 Exemplo 29
Uma solução de (2S,4R)-2-/"(z)-5-carboxi-l~pentenil7 _l_(4_clorofenilsulfonil)-4-(4-clorofenilsulfonilamino)pirro-lidina (839 mg) em cloreto de tionilo (5,0 ml) foi agitada a 0°C durante 1 hora e a solução foi evaporada no vácuo para dar cloreto de ácido como um óleo. λ mistura N-óxido de merca ptopiridina (242 mg) e 4-dimetilaminopiridina (19 mg) em bro-motriclorometano ( 15 ml) foi adicionado cloreto de ácido em bromotriclórometano ( 9ml) sob refluxo e a solução foi levada a refluxo durante 2 horas. 0 solvente foi evaporado no vácuo e o óleo residual foi cromatografado sobre gel de sílica, com clorofórmio como eluente, para dar (2S,4R)-2-/"(z)-5-bro-mo-l-pentenijT-l-í^-clorofenilsulfonil )-4-(4-clorofenil sul fo-nilamino) pirrolidina (555 mg) como um óleo. 1H-RNM (CDCl3)J’ppm : 1.7-2.0 (4H,m),2.22 (2H,q, J=7Hz), 3.3-3.5 (4H,m), 3.83 (lH,m), 4.61 (1H, q, J=8.5Hz), 5.15-5.45 (3H,m), 7.4-7.5 (4H,m), 7.7-7.8 (4H,m)
Exemplo 30
Uma mistura de (2S,4R)-2-/"(z)-5-bromo-l-pentenila7 -l-(4-clorofenilsulfonil)-4-(4-clorofenilsulfonilamino)pirro-lidina (527mg) e sulfito de sódio (630mg) em água (2,3 ml) foi levada a refluxo durante 9 horas e a solução foi submetida a uma coluna de Diaion HP 20. Λ coluna foi lavada com água e o produto foi eluido com metanol. As fracçóes comside-radas foram evaporadas e hofilizadas para darem sal sódico de (2S,4R)-l-(4-clorofenilsulfonil)-4-(4-clorofenilsulfonilami- n©)-2-/Iz)-5-sulfino-l-penteni]j7 pirrolidina (350 mg) como um pó. 88 -
2β ABR. 1988 sOT 59.797
Ref: JL/PE-1579 ^H-RNM (CDgOD)/ ppm: 1.7-2.0 (4H,m), 2.1-2.3 (2H,m), 2.79 (2H,t,J=7.5Hz)f 3.45-3.55 (2Htm), 3.60 (1H, m), 4.42 (lH, q, J=7,0Hz)f 5.3-5.4 (2H,m), 7.5-7.65 (4H,m)f 7.7-7.85 (4H,m)
Exemplo 31 0 composto seguinte foi obtido de modo semelhante ao do Exemplo 20(l). (2S,4R)-l-t-Butoxicarbonil-2-/*(E e z)-5-carboxi-5,5 difluoro-l-pentenil7-4-(4-clorofenilsulfonilamino) pirrolidina Exemplo 32 0 composto seguinte foi obtido de modo semelhante ao do Exemplo 21 (l).
Trifluoroacetato de (2S,4R)-2-/"(E e Z)-5-Carboxi-5,5-difluoro-1 -pent eni ]/-4- (4- c 1 or o f e n i 1 s ul f on i 1 -amino)pirrolidina.
Exemplo 33 0 composto seguinte foi obtido de modo semelhante ao do Exemplo 22(l). (2S,4R)-2-/tz)-5-carboxi-5,5-difluoro-l-pentenil7--l-(4-clorofenilsulfonil)-4-(4-clorofenilsulfonil-amino)pirrolidina. '59' 797 *
Ref: JL/PE-1579
p.f. : 145-147 C 1H-RNM (CDC13 + cd30D)ppm: 1.5-1.7(2H,m), 1.8-2.2 (4H,m), 3.3-3.4 (2H,m)f 3.52 (1H, m), 4.41 (1H, q, J=8.5Hz), 5.1-5.4 (2H,m), 7.35-7.45 (4H,m), 7.6-7.7 (4H,m)
Exemplo 34
Uma mistura de (2S.4R )-2-/^ )-5-bromo-l-pent enil/-l-(4-clorofenilsulfonil)-4-(4-clorofenilsulfonilamino)-pirroli- dina (200 mg) e trietil fosfito (5.0 ml) foi levada a refluxo durante 3 horas e evaporada no vácuo para dar um óleo, 0 6leo foi cromatografado em coluna sobre gel de sílica, com clorofórmio como eluente para dar ( 2S,4R)-i-(4-clorofeniisu] fonil)-4-(4-clorofenilsulfonilamino)-2-/*(z)-5-dietoxifosfori] -1-pentenil/pirrolidina (164 mg) como um óleo. 1H-RNM (CDC13) / ppm: 1.2-1.4 (6H,m), 1.65-1.85 (4H,m), 2.0-2.3 (4H,m) 3.48 (2H,m), 3.68 (1H, m), 4.0-4.2 (4H,m), 4.57 (lH,q, J=6.5Hz), 5.2-5.5 (2H,m), 6.50 (lH,d, J=6Hz), 7.4-7.5 (4H,m), 7.7-7.8 (4H,m)
Exemplo 35 A uma solução de (2S,4R)-l-(4-clorofenilsulfonil)-4-{ 4-clorofenilsulf onil amino) -2-^Tz )-5-diet oxif osf oril-l-pent e I nil/pirrolidina (146 mg) em diclorometano (5,0ml) foi adicio nado broraotrimetilsilano (o.l ml) e a mistura foi agitada b temperatura ambiente durante 3 horas. Depois a mistura foi evaporada até à secura, o resíduo foi dissolvido em acetona (5 ml), e água (20 ul) foi adicionada ao mesmo. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora e o solven| te foi evaporado no vácuo. 0 resíduo foi solidificado com
59.797 Ref: JL/PE-1579 Exemplo 36 Exemplo 37
1 uma mistura de clorofórmio e água para dar (2S,4R)-l-(4-clo- rofenilsulfonil)-4-(4-clorofenilsulfonilamino)-2-/'(Z)-5-fos-fono-l-pentenil/pirrolidina (70 mg) com um pó. 1H-RNM (CD30D) f ppm: 1.6-1.9 (6H,m), 2.1-2.3 (2H,m), 3.4-3.5 (2H,m), 3.63 (lH,m), 4.42 (lK,q, J=7.0Hz), 5.25-5.45 (2H,m), 7.5-7.6 (4H,m), 7.7-7.8 (4H,m) A uma solução de (2S,4R)-^(z)-5-carboxi-l-pentenil-l/-l-(4-clorofenilsulfonil)-4-(4-clorofenilsulf onilamino)-pir rolidina (274 mg) foram adicionados hidreto de sódio (6o mg) •1® e iodometano (0,1 ml) e a mistura foi agitada h temperatura ambiente durante 5 horas, a solução foi diluida com acetato de etilo e lavada sucessivamente com água e salmoura. A solução orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio e evaporada no vácuo. 0 residuo foi cromatografado sobre gel de silica, 20 com uma mistura de n-hexano e acetato de etilo (3:l)como elu-ente, para dar ( 2S,4R)-l-(4-clorofenilsulfonil)-4~/n-(4-c1o-rofenilsulfonil)-N-metilamlnof-2-/*(Z )-5- metoxicarbonil-1-pentenil/pirrolidina (220 mg) como um óleo. 1H-RMM (CDClg)^ppm: 1.6-1.8 (3H,m), 2.02 (lHfm)f 2.05 (2H, q, J=5Hz), 2.33 (2H,t,J=8Hz)f 2.69 (3H,s), 3.15 (lH,dd, J=7.5, 10Hz), 3.37 (1H, dd, j=7.5, 10Hz), 3.68 (3H,s), 4.5-4.8 (2H,m), 5.70 (lH,t, J=10.5Hz), 5.41 (1H, dt, J=7.5, 10.5Hz), 7.4-7.6 (4H,m), 7.6-7.8 (4H,m)
Os compostos seguintes foram obtidos de modo seme 57.797
Ref: JL/PE-1579 lhante aos dos Exemplos 1 (l), 10 e 20 (l), (l) (2S ,4R)-2-/*(z )-5-Carboxi-5-met ii-l-hexen il/-l-(4-cloro| fenilsulfonll )-4-(4~clorofenilsulfonil?mino)pirrolidi-| na.
p.f. : 159-160°C ^-RNMfCDjOD) ppm:<fl.20 (3H,s),1.22 (3H,s), 10 1.5- 1.8 (5H,m), 2.0-2.2 (2H,m), 3.43 (lH, m), 3.64 (lH,m), 4.43 (lH, q, J=8Hz), 5.2-5.4 (2H,m), 7.57 (2H,d, J=7.5Hz), 7.61 (2H,d, J=7.5Hz), 7.77 (2H,d, J=7.5Hz), 7.78 (2H,d, J=7.5Hz) 15 (2) (2S, 4R)-2-/"(Z)-6-Carboxi-l-hexenil7-l-(4-clorofenil-sulfonil)-4-(4-clorofenilsulfonilamino)pirrolidina
p.f. : 112-114°C ^RNM (CDC13 + CD30D)<fppm: 1.3-1.5 (2H,m), 20 1.5- 1.8 (4H,m), 1.93 (lH,m), 2.09 (2H,q, J~7.5Hz), 2.32 (2H,t,J=7.5Hz), 3.41 (lH,m), 3.74 (lH,m), 4.52 (lH,q, J=8.5Hz), 5.50 (lH, dd, J*8.5, 10Hz), 5.43 (dt, J=7.5,10Hz), 7.50 (4H, d, J-8Hz), 7.71 (2H,d, J=8Hz), 7.78 (2H,d, J=8Hz) (3) (2S,4R)-2-/"(z)-5-Carboxi-l-hexenil/-l-(4-clorofenilsu] fonil)-4-(4-clorofenilsulfonilamino)pirrolidina 30 p.f. 1
159-161 C H-RNM (CDC13 + CD3OD)^ppm: 1.12 (3 x l/3H,d, J=6.5Hz), 1.13 (3 x 2/ 3H, d, J=6.5Hz), 1.3-1.5 (2H,m), 1.6-1.8 (2H, m), 1.87 (lH, m), 1.9-2.1 (2H,m), 2.34 (lH, m), 3.3-3.5 (2H,m) 4.42 (lH,q, J=8Hz), 5.13 (lH, m), 5.34 (lH,m), 7.35-7.45 (4H,m), 7.6-7.7 (4H,m) 92 (4) (2S,4R)-2-/!e e Z)-5-Carboxi-l-metil-l-penteni:^7- -l-(4-clorofenilsulfonil)-4-(4-clorofenilsulfonil-amino)-pirrolidina
p.f, : 106-110°C 1H-RNM (CDC13) g ppm: 1.59 (3H,s), 1.6-1.8 (2H, m), 1.84 (1H, m), 2.0-2.2 (3H,m) , 2.38 (2H, t, J=7.0Hz), 3.18 (lHf m), 3.42 (lH,m), 3.74 (1H, m), 4.45 (1H, t, J=7.0Hz), 5.22 (lHfm), 5.40 (lH,df J=7.0Hz), 7.4-7.5 (4H, m) f 7.65-7.8 (4H,m) ( 5). (2S, 4R)- 2-£{ζ )-5-C arboxi-l-pentenil/-1- (4-clorofe- nilsulfon 11)-4-( 4-me t ilfen il s úl f on i 1 a mino) pirrol i-dina
p.f : 98-101°C 1H-RNM (CDC^)^ ppm; 1.5-1.8 (5H,m), 1.98 (1H, m), 2.1-2.2 (2H,m), 2.43 (3Hf s) , 3.4-3.5 (2H,m), 3.69 (lH,m), 4.52 (lH,q, J=7.5Hz)t 5.2-5.5 (3H,m), 7.32 (2H, d, J=8Hz), 7.50 (2H,d, J=8Hz), 7.68 (2H,d, J=8Hz), 7.75 (2H,df J=8Hz) (6) (2S,4R)-2-/-(z)-5-Carboxi-l-pentenil7-l-(4-clorofe-nilsulfonil)-4-(4-metoxifenilsul£onilamino) pirro-lidina
p.f. : 90°C 1H-RNM (CDC^J? ppm: 1.5-1.8 (3H,m), 2.02 (1H, m), 2.17 (2H, q, J=7.5Hz)f 2.49 (2H,t, J=6,5Hz), 3.4-3.5 (2H,m), 3.66 (lH,m), 3.88 (3H,s), 4.50 (lH,q, J=7Hz), 5.2-5.5 - qq j r 59.797 Ref: JL/PE-1579
1
TsSSSR' (3H,m), 6.98 (2H,d, >8Hz), 7.50 (2H,d, >8Hz), 7.75 (4H,d, J=8Hz) (23,4Κ)-2-/"(ζ)-5-0;=ι^οχί-1-ρθηΐθηΐΐ/-1-(4-€:1θΓθ£θηί1-sulfonil)-4-(4-trifluorometilfenilsulfonilamino) pir-rolidina
p.f. : 140-141°C 1H-rRNM (CDC13) tf ppm: 1.5-1.8 (3Hfm) , 2.05 (lHf m), 2.18 (2H,q, J=7.5Hz), 2.40 (2Hft, J=6.5Hz), 3.41 (dd, >4.5, HHz), 3.53 (lH, dd, >3, 11Hz), 3.79 (lH, m), 4.65 (lH,q, >7Hz), 5.22 (lH, dd, J=ll,10Hz), 5.44 (lH, dt, >11, 7.5Hz), 5.78 (lH,d, J=6.5Hz), 7.45 (2H,d, >8Hz), 7.72 (2H,d, J=8Hz), 7.89 (2H,d, >8Hz), 7.98 (2H,d, J=8Hz) (2S, 4R)- 2-/T Z) - 5-C arboxi-l-pent enil/7-4- (4-clorof enil sul fonil amino )-1-( 2-1 ienilsul f onil) p irrol idin a
p.f. : 115-116°C 1H-RNM (CDC13 + CD30D)(fppm: 1.5-2.0 (4H,m), 2.15 (2H, q, J=7Hz), 2.33 (2H, t, >7.5Hz), 3.3-3.6 (2H,m), 3.68 (lH, m), 4.52 (lH, q, J=8Hz), 5.3-5.5 (2H,m), 7.17 (1H, dd, >3, 5Hz), 7.50 (2H,d, J=8.5Hz), 7.60 (lH,m), 7.66 (1H, m), 7.75 (2H,d, J=8.5Hz) (2S, 4R)- 2-/*(z )-5-0 *rboxi-l-pentenil/-1- (4-cl oro f enil sulf onil )-4-/(N- (4-clorofenilsulf oni 1) -N-met il amino7 pirrolidina
35 - 94 - 59.797
Ref: JL/PE-1579
p.f. : 90-92°C 1H-RNM (CDCI3) £ ppm: 1.6-1.8 (3H,m), 2.02 (lHf dt, J=8.5, 12.5Hz), 2.18 (2H,q, J=7.5Hz), 2.37 (2H, t, J=8Hz), 2.68 (3H,s), 3.13 (1H, dd, J=7.5» 10Hz), 3.37 (1H, dd, J=7.5, 10Hz), 4.5-4.7 (2H,m), 5.22 (lH, t, J=10.5Hz), 5.40 (1H, dt, J=7.5, 10.5Hz), 7.45-7.55 (4Hfm), 7.65-7.75 (4H,m) 10 (10) (2S,4R)-2-/*(Z)-5-C?rboxi-5,5-difluoro-l-pentenil7-l- (4-clorof enil sul f onil) -4- (4-cl orof en i 1 sul f onil amino) pirrolidina
p.f. : 145-147°C 15 29. m. 1988 1H-RNM (CDC13 + CD30D)£ppm: 1.5-1.7 (2H,m), 1.8-2.2 (4H,m), 3.3-3.4 (2H,m), 3.52 (1H, m), 4.41 (1H, q, J=8.5Hz), 5.1-5.4 (2H, m), 7.35-7.45 (4H,m), 7.6-7.7 (4H,m) 20 O depósito dos correspondentes pedidos para o invento acima descrito foram efectuados na Grã-Bretanha em 1 de Maio de 1987, sob o ns. 8710352; em 13 de Julho de 1987 sob o ns . 8716438 e em 23 de Dzembro de 1987 sob ns. 8730027. 25 -reivindicaçOes- 30 lâ. - Processo para a mula geral: preparação de um composto de fôr-R7 i —R‘
R
R I. 35

Claims (2)

1Ρ^ 1
í;> .
59.797 Ref: JL/PE-1579 29 ftBR.
em que R1 é um áto mo de hidrogénio ou um agente acilo, 2 R é um grupo acilo, R é carboxi alquilo(inferior), alquilo inferior substituído por carboxi e um ou mais átomo(s) de halo-géneo, carboxi alquilo(inferior) protegido, carbo-xi-arilo, carboxi-arilo protegido, carboxi, carboxi protegido, fosfono alquilo(inferior) fosfono alquilo inferior, hidroxi alquilo(inferior), sulfi no alquilo (inferior) protegido ou halo alquilo (inferior), R é um átomo de hidrogénio ou alquilo inferior, e A é -CH = C- ou -CH2-CH R g ( em que R é um átomo de hidrogénio ou alquilo inferior), ou um sal do mesmo, caracterizado por compreender: (l) a reacção de um composto da fórmula geral: R 7
2 em que R , R^, r? e r® s3o cada um como atrás se definiu ou um sal do mesmo com um composto de fórmula geral (R4^ 3 P=CH-R 3 96 - i,·.- 22M0 59.797 Ref: JL/PE-1579 o . em que RJ é como atrás se definiu, 4 R ê arilo, ou um sal do mesmo para se obter um composto de fórmula geral E? N-R2
12^7 Q em que R , R , R , R' e R são, cada um, xomo atrás se definiu ou um sal do mesmo, ou (2) a sujeição de um composto de fórmula geral: R7 N-R2 2 3 7 am que R , R , R e λ sSo cada um como atrás se definiu, R^ ê um grupo protector imino, ou 30
um sal do mesmo a uma reacção de eliminação do grupo protec. tor imino para se obter um composto de fórmula geral: R' J-: J •R‘ 35
07 _ S:'· 59.797 Ref: jl/PE-1579
1 em que R2, R3, R7 e A slo cada um como atrás se definiu, ou um sal do mesmo, ou (3) a reacção de um composto de fórmula geral: R 7
5 10
237 em que R , R , R e A sSo cada um como atrás se definiu, ou um sal do mesmo com um agente de acilação para se obter um composto de fórmula geral: f
í b em que R2, R3, R7 e a sSo cada um, como se definiu atrás, rJ é um grupo acilo, ou um sal do mesmo, ou (4) a sujeição de um composto de fórmula geral 30 59.797 Ref: JL/PE-1579 R‘
em que R , R , R^ e Λ sHo cada um como se definiu atrás, 3 Rg é carboxi alquilo(inferior), carboxi-arilo ou carboxi, ou um sal do mesmo a uma reacçao de esterificação para dar um composto de fórmula geral: N-R‘ r3-a
N R x 2 7 em que R , R , R e A s*o, cada um, como se definiu atrás, 3 R^ é carboxi alquilo(inferior) esterifiçado, carboxi-arilo esterifiçado ou carboxi esterifiçado, ou um sal do mesmo, ou (5) a sujeição de um composto da fórmula:
59.797 Ref: JL/FE-1579 29 ABR.1988
1
R
1 7 1 2 3 7 8 em que R , R , R , R e R são, cada um, como se definiu atrás, ou um sal do mesmo a uma redução, para se obter um composto de fórmula geral:
1 2 3 7 8 em que R , R , R , R7 e R são, cada um, como se definiu atrás, ou um sal do mesmo, ou (6) a sujeição de um composto de fórmula geral: R - ínn - 59.797
Ref: JL/PE-1579 12 7 em que R » R , R e A s&o cada um, como se definiu atrás, 3 R ê carboxi alquilo(inferior) protegido, carboxi-c arilo protegido ou carboxi protegido, ou um Sal do mesmo a uma reacção de eliminação do grupo de protecção carboxi para se obter um composto de fórmula geral R7 10 3 R.-A s.
R N-R‘ 12 3 7 15 em que R , R , R , R e Λ sito, cada um, como se definiu atrás, ou um sal do mesmo, ou (7) a reacção de um composto de fórmula geral: R9 - NHa 20 Q em que R é um átomo de hidrogénio, alquil-sulfonilo inferior ou aril-sulfonilo, ou um seu derivado reactivo no grupo amino ou um sal do mesmo com um composto de fórmula geral: 25 R7 0 N-R 30 ί-·- 35 HO-C-Y
¥ 12 7 em que R » R , R e a s*o, cada um, como se definiu atrás, Y* é alquileno inferior, ou o seu derivado reactivo no grupo carboxi ou um sal do mesmo para se obter um composto de fórmula geral: 1 /-ST 59.797 »811988 Ref: JL/PE-1579 R'
em que R1, R2. R7, R9, Λ e Y1 sSo, cada um, como se definiu atrás, ou um sal do mesmo, ou (8) a redução de um composto de fórmula geral: R7 N-R I
12 7 em que R , R , R e A, s3o, cada um, como se definiu atrás, R10 ê carboxi protegido, Y2 ê alquileno 0.^-C^, ou um sal do mesmo para se obter um composto de fórmula geral: R'
i em que R1, R2, R7, A e Y2 sXo, cada um, como se definiu atrás, - 102 - 10 15 20 25 30 59.797 Ref: JL/PE-1579 ou um sal do mesmo, ou (9) a reacção de um composto de fórmula geral: 7 x-L-Y1-*
N R' -R‘ R em que r\ R^, R^, a e sKo, cada umf como se definiu atrás, X1 ê um átomo de halogéneo, ou um sal do mesmo com sulfito para se obter um composto de fórmula geral: 7 ho2s· -'-O" R' L R‘ 1 O *7 η que R , r', a e Y1 s*o, cada úm, como se definiu atrás, ou um sal do mesmo, ou (10) a reacção de um composto de fórmula geral: r>7 em
N-R - 103 - 35 * ϊ by- 10 lv. 15 59.797 Ref: JL/PE-1579
29.ABR. que R , R , R # A, γ e X"^ sHo, cada umf se definiu atrás, DU um Sal do mesmo com um composto de- fórmula geral: -(O-R11) como am que R ê hidrogénio ou um grupo protector fosfono, ou um Sal do mesmo para se obter um composto de fórmula geral«7 o l/-R2 (Rn-0}-g—P-Y1-*
1 2 7 11 i em que R , R , R , R , Λ e Yx são, cada um, como se definiu í atrás, ou um sal do mesmo, ou ,11) a sujeição de um composto de fórmula geral: 25 (R R7 11 a -0
12 7 i stfc em que R » R , R , A e Yx slb, cada um, como se definiu atrás, ê um grupo protector fosfono, a ou um sal do mesmo a uma reacção de eliminação do grupo protector fosfono para se obter um composto de fórmula geral: - 104 - !ϋΡ^: 59.797 Ref: JL/PE-1579 29 ABR. 1988 R' N-R‘
10 em que R1, R2, R^, A e Y1 s*o, cada um, como se definiu atrás, ou um sal do mesmo, ou (12) a reacçgo de um composto de fórmula geral: 2 15
20 25 30 R * lem que R1, R2, R3 e A sao, cada um como se definiu atrás, ou um sal do mesmo com o composto de fórmula geral: 7 2 R' - VT a 7 em que R^ ê alquilo inferior e X é um átomo de halogênio, |para se obter um composto de fórmula geral: r7_ r3-a 35 I, N-R‘ R h. t·· _ irm _ 59.797
Ref: JL/PE-1579 12 17 em que R , R , R , R e a sílo, cada um, como se definiu â atris, ou um sal do mesmo. 2*. - Processo para a preparação de um composto de fórmula geral: R7 0 N-R‘ 10 15 20 i em que R é um Itomo de hidrogénio ou um grupo acilo, 2 R é um grupo acilo, η R é um Itomo de hidrogénio ou alquilo inferior, e g R é um Itomo de hidrogénio ou alquilo inferior, ou um sal do mesmo, caracterizado por compreender: (l) a redução de um composto de fórmula geral: R7 25 30 N-R
12 7 em que R , R e R são, cada um, como se definiu atris, R5 é alquilo inferior, ou um sal do mesmo para se obter um composto de fórmula gc ral: kIv - 106 - 59.797 Ref: JL/PE-1579
R' 0 I H-C
N—R‘ R^ 12 7« em que R , R e R são, cada um, como se definiu atrás, ou um| Uai do mesmo, ou (2) a oxidação de um composto de fórmula geral: R' R‘
l atrás, ou um sal do mesmo par? se obter um composto de fórmula geral: R7 | 1 N-R 0 r< 8\ / \ ) R-C^ \ N / I 1 R1 :7 e R8 são, cada em que R , R^ atras, - 107 J 59.797 Ref: JL/pe-1579 / ^94âÇ
j ou um sal do mesmo. 3*. - Processo de acordo com a reivindicação 1, carac terizado por se obter um composto em que R1 é um átomo de hidrogénio, alcoxicarbonilo inferior fenil-sulfonilo, fenil substituído por 1 a 3 subs-tituinte(s) seleccionado(s) do grupo que consiste em halogénio, nitro, alcoxi inferior, mono ( ou di ou tri) halo-alquilo(inferior) e alquilo inferior fenilcarbamoilo, alqui-sulfonilo inferior, benzoi-lo ou tienil-sulfonilo; 2 R ê fenil-sulfonilo ou fenil-sulfonilo substituído por 1 a 3 substituinte(s) seleccionado(s) do grupo que consiste em halogéneo, alquilo inferior, alcoxi inferior e mono (ou di ou tri) halo alquile (inferior), O R é carboxi-alquilo(inferior), aluilo inferior substituído por carboxi e 1 a 3 átomo(s) de halogéneo carboxi-alquilo(inferior) esterificado, carbamoil alquilo(inferior), acilcarbamoil alquilo(inferior] carboxi-fenilo, carboxi-fenilo esterificado, carboxi, carboxi esterificado, hidroxi-alquilo(inferior), sulfino-alquilo(inferior), fosfono-alquilo (inferior), di-alcoxi(inferior), fosforil alquilo (inferior) ou halo-alquilo(inferior) . 4i. - Processo de acordo com a reivindicação i, ca-racterizado por se obter um composto em que O R ê carboxi-alquilo(inferior), alquilo inferior, substituído por carboxi e um ou dois átomc(s) de halogéneo, alcoxi-carbonilo inferior, alquilo (inferior), carbamoil alquilo(inferior), alquil-sulfonilcarbemoilo inferior-alquilo(inferior), fenil-sulfonil-carbamoil alquilo(inferior), car-boxi-fenilo, alcoxicarbonilfenilo inferior, carboxi, alcoxicarbonilo inferior, carboxi, alcoxi- infi _ 59.797 Ref: JL/pe-1579 29 ÍBR. 1988
1 carbonilo inferior, hidroxi-alquilo(inferior), sulfino alquilo (inferior), fosfono alquilo(inferior), di alcoxi-(inferior fosforil alquilo(inferior) ou halo-alquilo(inferior). 5 10 15 20 25 30 5*. - Processo de acordo com a reivindicação 1, carac terizado por se obter um composto em que R1 ê hidrogénio, alcoxicarbonilo inferior, fenil-sul-fonilo, fenil-sulfonilo substituído por um substi-tuinte seleccionado do grupo que consiste em halogéneo, nitro, alcoxi inferior, mono (ou di ou tri) halo alquilo (inferior) e alquilo inferior, fenil-carbamoilo, alquil-sulfonilo inferior, benzoilo ου tienil-sulfonilo; e o R é fenil-sulfonilo ou fenil-sulfonilo substituído por um substituinte seleccionado do grupo que consiste em halogéneo, alquilo inferior, alcoxi inferior, e mono( ou di ou tri) halo-alquilo(inferior). 6ê. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caraç terizado por se obter um composto em que R1 é hidrogénio, fenil-sulfonilo, fenil-sulfonilo substituído por um substituinte seleccionado do grupo que consiste em halogénio, nitro, alcoxi, inferior, mono (ou di ou tri) halo-alquilo(inferior) e alquilo inferior, o R ê fenil-sulfonilo ou fenil-sulfonilo substituído por um substituinte seleccionado do grupo que con siste em halogéneo, alquilo inferior, alcoxi infe rior e mono ( ou di outri) halo-alquilo(inferior) O RJ ê carboxi alquilo(inferior), 7 R é hidrogénio ou alquilo inferior, e A ê - CH = C- R 35 Q (em que R ê hidrogénio ou alquilo inferior). -1Ω9 - 1 1
qr
59.797 Ref: JL/PE-1579 JiProcesso de acordo com a reivindicação 1, ca-racterizado por se obter um composto em que R1 é fenil-sulfonilo substituído por um halogêneo, o R ê fenil-sulfonilo substituído por um halogêneo, nr r' é hidrogénio, e A é -CHa=CH- . 8¾. - Processo de acordo com a reivindicação 1, ca-racterizado por se obter (2S,4R)-2-/"(z)-5-carboxi-l-pentenil7 -1-(4-clorofenil-sulfonilo)-4-clorofenilsulfon il amino )-pir-rolidina. 9*. - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica, caracterizado por se misturar um composto preparado de acordo com a reivindicaçãol, como ingrediente acti-vo com veiculos farmacêuticamente aceitáveis.
Lisboa, 29 Μβ.ίβ®
Por FUJISAWA pharmaceutical co., ltd.,
110 -
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Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5130323A (en) * 1988-10-31 1992-07-14 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrrolidine derivatives
US5264453A (en) * 1988-10-31 1993-11-23 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrrolidine derivatives
FR2685325B1 (fr) * 1991-12-20 1994-02-04 Adir Cie Nouveaux derives de pyrrolidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
FR2687146B1 (fr) * 1992-02-12 1994-04-01 Adir Cie Nouveaux derives de pyrrolidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
HUT70217A (en) * 1992-07-02 1995-09-28 Fujisawa Pharmaceutical Co Process for producing pyrrolidine derivative and salt thereof
KR100671658B1 (ko) 2005-01-05 2007-01-19 삼성에스디아이 주식회사 마스크 프레임 및 이를 사용한 마스크 고정방법
WO2009073809A2 (en) * 2007-12-04 2009-06-11 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Carbohydrate conjugates as delivery agents for oligonucleotides
CN109912487B (zh) * 2019-03-25 2023-01-10 山东理工大学 一种合成1-对甲苯磺酰基-2-乙烯基-1氢-吡咯的方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3577440A (en) * 1968-12-23 1971-05-04 Robins Co Inc A H 1-substituted-3-amido-pyrrolidines
US4282243A (en) * 1972-04-03 1981-08-04 A. H. Robins Company, Inc. Optical isomers of 4-amino-N-(1-cyclohexyl-3-pyrrolidinyl)-N-methylbenzamide
US4210660A (en) * 1978-12-20 1980-07-01 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Benzamide derivatives
DE3165669D1 (en) * 1980-06-23 1984-09-27 Squibb & Sons Inc Azido, imido, amido and amino derivatives of mercaptoacyl prolines and pipecolic acids having hypotensive activity
GB8509703D0 (en) * 1985-04-16 1985-05-22 Fujisawa Pharmaceutical Co Pyrrolidine derivatives
US4785119A (en) * 1985-10-11 1988-11-15 Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd. 3-aminopyrrolidine compound and process for preparation thereof
JPH07108898B2 (ja) * 1986-08-20 1995-11-22 大日本製薬株式会社 ３−アミノピロリジン誘導体およびその塩の製造法
US5130323A (en) * 1988-10-31 1992-07-14 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrrolidine derivatives

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