KR19990035780A - Ｐｌａ２ 억제제로서의 에스테르 및 아미드 - Google Patents

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나오키 후카미
세이지 요시무라
케이수케 이마이
케이지 헴미
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후지야마 아키라
후지사와 야꾸힝 고교 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은 약제로서 유용한 하기 일반식 (I) 의 신규한 지방산 유도체 및 그의 약제학적으로 허용되는 염; 이러한 지방산 유도체 또는 그의 염을 제조하는 방법; 이 지방산 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다:
상기식에서,
R1은 아실 그룹이며,
R2는 아실(저급)알킬이고,
R3은 수소, 아릴(저급)알킬 등이며,
R4는 아실(저급)알킬이고,
X 는 -O-, -NH- 또는이며, 여기에서 R5는 저급알킬 등이다.

Description

ＰＬＡ２ 억제제로서의 에스테르 및 아미드
본 발명의 화합물의 구조를 갖는 포스포리파제 A2억제제는 공지되어 있지 않다.
본 발명은 의약으로서 유용한 신규한 지방산 유도체 및 그의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명은 포스포리파제 A2억제제이며 췌장염, 간염, 만성 신부전증 등; 쇼크 (예: 엔도톡신 쇼크, 그람-음성 패혈증 쇼크, 등), 관절염 (예: 류마티스성 관절염, 골관절염 등), 호흡기계 질환 (예: 기관지천식, 기관지염, 성인성 호흡곤란증후군 등), 심장질환 (예: 심근허혈 등), 앨러지성 질환, 혈전증, 동맥경화증, 통증, 자가면역질환, 피부질환 (예: 아토피성 피부염, 건선, 접촉성 피부염 등), 염증성 장질환 (예: 크론씨병, 궤양성 대장염 등), 안질환 (예: 앨러지성 안질환, 염증성 안질환 등), 비질환 (예: 앨러지성 비염 등), 통풍, 외상에 의해 유발된 염증 (예: 척수손상 등), 간질환 (예: 간경화, 간염 등) 등의 예방 및/또는 치료에 유용한 신규의 지방산 유도체 및 그의 약제학적으로 허용되는 염; 그의 제조방법, 이 화합물을 함유하는 약제학적 조성물, 및 이것을 인간 및 동물에게 치료학적으로 사용하여 상기 언급한 질환을 예방 및/또는 치료하는 방법에 관한 것이다.
목적하는 지방산 유도체는 하기 일반식 (I) 로 나타낼 수 있다:
상기식에서,
R1은 아실 그룹이며,
R2는 아실(저급)알킬이고,
R3은 수소, 하나 이상의 적합한 치환체(들)을 가질 수 있는 아릴(저급)알킬, 하나 이상의 적합한 치환체(들)을 가질 수 있는 아릴(고급)알킬, 하나 이상의 적합한 치환체(들)을 가질 수 있는 헤테로사이클릭(저급)알킬, 고급 알콕시(저급)알킬, 저급알킬 또는 고급알킬이며,
R4는 아실(저급)알킬이고,
X 는 -O-, -NH- 또는이며, 여기에서 R5는 저급알킬, [사이클로(저급)알킬](저급)알킬, 아릴(저급)알킬 또는 헤테로사이클릭(저급)알킬이고,
단 R3가 저급알킬 또는 고급알킬인 경우에 X 는(여기에서 R5는 상기 정의한 바와 같다)이다.
목적화합물 (I) 은 비대칭 탄소원자(들)와 이중결합으로 인해 하나 또는 그 이상의 입체이성체를 포함할 수 있으며, 이러한 이성체 및 이들의 혼합물은 모두 본 발명의 범주에 포함된다.
또한 빛, 산 또는 염기 등의 작용에 의해 목적화합물 (I) 의 이성화 또는 전위반응이 일어날 수도 있으며, 이러한 이성화 또는 전위반응의 결과로 수득된 화합물도 본 발명의 범주내에 포함된다.
화합물 (I) 의 용매화물 (예: 수화물 등) 및 화합물 (I) 의 결정형도 또한 본 발명의 범위에 포함된다.
목적화합물 (I) 또는 그의 염은 이하의 반응도식에 따라 제조할 수 있다.
방법 1
방법 2
방법 3
상기에서,
R1, R2, R3, R4및 X 는 각각 상기 정의한 바와 같고,
R2 a는 보호된 카복시(저급)알킬이며,
R2 b는 카복시(저급)알킬이다.
출발화합물 (IV) 또는 그의 염은 하기 반응도식에 따라 제조할 수 있다.
방법 A
상기식에서 R1, R2, R3, R4및 X 는 각각 상기 정의한 바와 같다.
출발화합물중에서 일부의 화합물은 신규의 화합물이다. 이들은 본 명세서의 제조예에 기술된 바와 같은 방법에 따라 또는 당해 기술분야의 통상적인 방법에 따라 제조할 수 있다.
목적화합물 (I) 의 적합한 약제학적으로 허용되는 염은 통상적인 염으로 알칼리금속염 (예: 나트륨염, 칼륨염 등) 및 알칼리토금속염(예: 칼슘염, 마그네슘염 등)과 같은 금속염, 암모늄염, 유기염기염 (예: 트리메틸아민염, 트리에틸아민염, 피리딘염, 피콜린염, 디사이클로헥실아민염, N,N'-디벤질에틸렌디아민염 등), 유기산염 (예: 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 말리에이트, 타르트레이트, 푸마레이트, 메탄설포네이트, 벤젠설포네이트, 포르메이트, 톨루엔설포네이트 등), 무기산염 (예: 하이드로클로라이드,하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 설페이트, 포스페이트 등), 아미노산 (예: 아르기닌, 아스파르트산, 글루탐산 등)과의 염 등이 포함된다.
본 명세서의 상기 및 이하의 설명에서, 본 발명의 범주내에 포함되는 각각의 정의의 적합한 예 및 구체예는 이하에 상세히 설명한다.
용어 "저급"은 달리 지적되지 않는 한 탄소원자수가 1 내지 6 인 것을 의미한다.
용어 "고급"은 달리 지적되지 않는 한 탄소원자수가 7 내지 20 인 것을 의미한다.
"저급알킬" 및 본 명세서에서 사용된 용어중의 "저급알킬" 부분의 적합한 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 헥실 등과 같은 직쇄 또는 측쇄 그룹이 포함될 수 있다.
"저급알케닐" 및 본 명세서에서 사용된 용어중의 "저급알케닐" 부분으로 적합한 것에는 비닐, 1-(또는 2-)프로페닐, 1-(또는 2- 또는 3-)부테닐, 1-(또는 2- 또는 3- 또는 4-)펜테닐, 1-(또는 2- 또는 3- 또는 4- 또는 5-)헥세닐, 메틸비닐, 에틸비닐, 1-(또는 2- 또는 3-)메틸-1-(또는 2-)프로페닐, 1-(또는 2- 또는 3-)에틸-1-(또는 2-)프로페닐, 1-(또는 2- 또는 3- 또는 4-)메틸-1-(또는 2- 또는 3-)부테닐 등이 포함될 수 있으며, 바람직하게는 (C2-C4)알케닐일 수 있다.
"고급알킬" 및 본 명세서에서 사용된 용어중의 "고급알킬" 부분으로 적합한 것에는 헵틸, 2-메틸헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실, 도데실, 트리데실, 11-메틸도데실, 12-메틸트리데실, 테트라데실, 펜타데실, 헥사데실, 헵타데실, 옥타데실, 노나데실, 아이코실 등과 같은 직쇄 또는 측쇄 그룹이 포함될 수 있으며, 바람직하게는 (C7-C16)알킬일 수 있고, 더욱 바람직한 것은 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실 또는 트리데실이다.
적합한 "할로겐"에는 불소, 염소, 브롬, 요오드가 포함될 수 있으며, 더욱 바람직한 것은 염소이다.
"아릴" 및 본 명세서에서 사용된 용어중의 "아릴" 부분으로 적합한 것에는 페닐, 나프틸 등이 포함될 수 있다.
"아실 그룹" 및 본 명세서에서 사용된 용어중의 "아실" 부분으로 적합한 것에는 카복실산, 카본산, 카밤산, 설폰산 등으로 부터 유도된 지방족 아실, 방향족 아실, 헤테로사이클릭 아실, 아릴지방족 아실 및 헤테로사이클릭-지방족 아실이 포함될 수 있다.
상기와 같이 설명된 "아실 그룹"의 적합한 예로는 다음과 같은 것이 있다:
(1) 할로겐 (예: 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도); 하이드록시; 저급알콕시 (예: 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, t-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시 등); 아미노; 보호된 아미노, 바람직하게는 저급알콕시카보닐아미노 (예: 메톡시카보닐아미노, 에톡시카보닐아미노, 프로폭시카보닐아미노, 부톡시카보닐아미노, t-부톡시카보닐아미노, 펜틸옥시카보닐아미노, 헥실옥시카보닐아미노 등) 등과 같은 아실아미노; 디(저급)알킬아미노 (예: 디메틸아미노, N-메틸에틸아미노, 디에틸아미노, N-프로필부틸아미노, 디펜틸아미노, 디헥실아미노 등); 저급알콕시이미노 (예: 메톡시이미노, 에톡시이미노, 프로폭시이미노, 부톡시이미노, t-부톡시이미노, 펜틸옥시이미노, 헥실옥시이미노 등); 페닐(저급)알콕시이미노 (예: 벤질옥시이미노, 펜에틸옥시이미노, 벤즈하이드릴옥시이미노 등)와 같은 아르(저급)알콕시이미노 등과 같은 하나 또는 그 이상 (바람직하게는 1 내지 3 개)의 적합한 치환체를 가질 수 있는 저급알카노일 [예: 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 발레릴, 헥사노일, 피발로일 등];
(2) "저급알카노일"의 경우에서 예시된 바와 같은 적합한 치환체 하나 이상 (바람직하게는 1 내지 3 개)을 가질 수 있는 고급알카노일 [예: 헵타노일, 옥타노일, 노나노일, 데카노일, 운데카노일, 라우로일, 트리데카노일, 미리스토일, 펜타데카노일, 팔미토일, 14-메틸펜타데카노일, 15-메틸헥사데카노일, 10,12-디메틸테트라데카노일, 헵타데카노일, 스테아로일, 노나데카노일, 아이코사노일 등];
(3) "저급알카노일"의 경우에서 예시된 바와 같은 적합한 치환체 하나 이상 (바람직하게는 1 내지 3 개)을 가질 수 있는 저급알케노일 [예: 아크릴로일, 크로토노일, 이소크로토노일, 메타크릴로일, 3-펜테노일, 2,4-펜타디에노일, 5-헥세노일, 2,4-헥사디에노일 등];
(4) "저급알카노일"의 경우에서 예시된 바와 같은 적합한 치환체 하나 이상 (바람직하게는 1 내지 3 개)을 가질 수 있는 고급알케노일 [예: 4-헵테노일, 3-옥테노일, 3,6-데카디에노일, 3,7,11-트리메틸-2,6,10-도데카트리에노일, 4,10-헵타데카디에노일 등];
(5) 보호된 카복시, 바람직하게는 에스테르화된 카복시, 예를들면 저급알콕시카보닐 [예: 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 프로폭시카보닐, 부톡시카보닐, t-부톡시카보닐, 펜틸옥시카보닐, 헥실옥시카보닐 등],
할로(저급)알콕시카보닐 [예: (클로로메톡시)카보닐, (2,2,2-트리클로로에톡시)카보닐, (2,2,2-트리플루오로에톡시)카보닐, (2-클로로프로폭시)카보닐, (1-플루우로-4-브로모부톡시)카보닐, (4-클로로펜틸옥시)카보닐, (6-클로로헥실옥시)카보닐 등],
고급알콕시카보닐 [예: 헵틸옥시카보닐, 옥틸옥시카보닐, 2-에틸헥실옥시카보닐, 노닐옥시카보닐, 데실옥시카보닐, 3,7-디메틸옥틸옥시카보닐, 운데실옥시카보닐, 도데실옥시카보닐, 트리데실옥시카보닐, 테트라데실옥시카보닐, 펜타데실옥시카보닐, 3-메틸-10-에틸도데실옥시카보닐, 헥사데실옥시카보닐, 헵타데실옥시카보닐, 옥타데실옥시카보닐, 노나데실옥시카보닐, 아이코실옥시카보닐 등],
아릴옥시카보닐 [예: 페녹시카보닐, 나프틸옥시카보닐 등],
니트로 또는 알콕시를 가질 수 있는 페닐(저급)알콕시카보닐 [예: 벤질옥시카보닐, 펜에틸옥시카보닐, p-니트로벤질옥시카보닐, p-메톡시벤질옥시카보닐 등]과 같이 하나 또는 그 이상 (바람직하게는 1 내지 3 개)의 적합한 치환체(들)을 가질 수 있는 아릴(저급)알콕시카보닐 등;
(6) 카복시;
(7) 저급알킬설포닐 [예: 메틸설포닐, 에틸설포닐, 프로필설포닐, 이소프로필설포닐, 펜틸설포닐, 부틸설포닐 등];
(8) 저급알킬, 디(저급)알킬아미노, 저급알킬아미노 (예: 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 부틸아미노, t-부틸아미노, 펜틸아미노, 헥실아미노 등) 등과 같은 적합한 치환체를 하나 또는 그 이상(바람직하게는 1 내지 3 개) 가질 수 있는 아릴설포닐 [예: 페닐설포닐, 1-(또는 2-)나프틸설포닐 등];
(9) 아릴(저급)알킬설포닐, 예를들면 페닐(저급)알킬설포닐 [예: 벤질설포닐, 펜에틸설포닐, 벤즈하이드릴설포닐 등] 등;
(10) 아릴(저급)알카노일, 예를들면 각각 저급알콕시, 아릴 (예: 페닐, 나프틸, 안트릴 등), 카복시(저급)알킬 (예: 카복시메틸, 2-카복시에틸, 1-카복시프로필, 4-카복시부틸, 3-카복시펜틸, 6-카복시헥실 등), 아릴 (예: 페닐, 나프틸 등)에 의해 치환될 수 있는 보호된 카복시(저급)알킬 (예: 메톡시카보닐메틸, 2-메톡시카보닐에틸, 2-(t-부톡시카보닐)에틸 등), 보호된 카복시(저급)알케닐 (예: 2-메톡시카보닐비닐 등), 아미드화된 카복시(저급)알킬 (예: 2-카바모일에틸 등), 하나 또는 그 이상의 적절한 치환체(들)를 가질 수 있는 아릴(저급)알킬 (예: 벤질, 펜에틸 등) 등과 같은 하나 또는 그 이상(바람직하게는 1 내지 3 개)의 적합한 치환체를 가질 수 있는 페닐(저급)알카보닐 또는 나프틸(저급)알카노일 [예: 벤조일, 나프토일 (예: 1-나프토일, 2-나프토일 등), 2-페닐아세틸 2-페닐프로피오닐, 4-(1-나프틸)부티릴, 3-페닐발레릴, 2,5-디페닐헥사노일 등];
(11) 아릴(저급)알케노일 (예: 3-페닐아크릴로일, 2-페닐아크릴로일, 2-나프틸아크릴로일, 3-페닐크로토노일, 4-페닐이소크로토노일, 2-벤질아크릴로일, 5-페닐-3-펜테노일, 3-나프틸-2,4-펜타디에노일, 2-페닐-5-헥세노일, 6-페닐-2,4-헥사디에노일 등);
(12) 저급알킬, 하나 또는 그 이상의 적합한 치환체(들)를 가질 수 있는 아릴(저급)알킬, (예: 벤질, 1-나프틸메틸, 4-메틸벤질, 2-클로로벤질, 3-클로로벤질, 4-클로로벤질 등), 하나 또는 그 이상의 적합한 치환체(들)를 가질 수 있는 헤테로사이클릭(저급)알킬 (예: 2-피리딜메틸 등) 등과 같은 하나 또는 그 이상(바람직하게는 1 내지 3 개)의 적합한 치환체(들)를 가질 수 있는 헤테로사이클릭(저급)알카노일;
(13) 헤테로사이클릭설포닐;
(14) 아미드화된 카복시, 예를들면 카바모일,
저급알킬, 할로겐 등과 같은 하나 또는 그 이상(바람직하게는 1 내지 3 개)의 적합한 치환체(들)를 가질 수 있는 N-헤테로사이클릭-카바모일,
N-저급알킬-N-헤테로사이클릭-카바모일,
헤테로사이클릭 그룹, 하이드록시 등과 같은 하나 또는 그 이상(바람직하게는 1 내지 3 개)의 적합한 치환체(들)를 가질 수 있는 N-저급알킬카바모일 (예: N-메틸카바모일, N-에틸카바모일, N-프로필카바모일, N-부틸카바모일, N-t-부틸카바모일, N-펜틸카바모일, N-헥실카바모일 등),
N-(모노- 또는 디- 또는 트리-)페닐(저급)알킬카바모일 (예: N-벤질카바모일, N-펜에틸카바모일, N-벤즈하이드릴카바모일, N-트리틸카바모일 등) 등과 같은 N-아릴(저급)알킬카바모일 등.
본 명세서에서 사용된 용어중에서 "헤테로사이클릭" 부분으로 적합한 것에는 포화 또는 불포화된 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 헤테로사이클릭 그룹, 예를들면 1 내지 4 개의 질소원자(들)를 함유하는 불포화된 3 내지 8-원 (더욱 바람직하게는 5 내지 7-원) 헤테로모노사이클릭 그룹, 예를들면 아제피닐 (예: 1H-아제피닐 등), 피롤릴, 피롤리닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜 및 그의 N-옥사이드, 디하이드로피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아졸릴 (예: 4H-1,2,4-트리아졸릴, 1H-1,2,3-트리아졸릴, 2H-1,2,3-트리아졸릴 등), 테트라졸릴 (예: 1H-테트라졸릴, 2H-테트라졸릴 등) 등;
1 내지 4 개의 질소원자(들)를 함유하는 포화된 3 내지 8-원 (더욱 바람직하게는 5 내지 7-원) 헤테로모노사이클릭 그룹, 예를들면 퍼하이드로아제피닐 (예: 퍼하이드로-1H-아제피닐 등), 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피페리딜, 피페라지닐 등;
1 내지 4 개의 질소원자(들)를 함유하는 불포화된 축합 헤테로사이클릭 그룹, 예를들면 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리지닐, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 인다졸릴, 벤조트리아졸릴, 퀴녹살리닐, 이미다조피리딜 [예: 이미다조[4,5-c]피리딜 등], 테트라하이드로이미다조피리딜 [예: 4,5,6,7-테트라하이드로[4,5-c]피리딜 등] 등;
1 내지 4 개의 질소원자(들)를 함유하는 포화된 축합 헤테로사이클릭 그룹, 예를들면 7-아자비사이클로[2.2.1]헵틸, 3-아자비사이클로[3.2.2]노나닐 등;
1 내지 2 개의 산소원자(들) 및 1 내지 3 개의 질소원자(들)를 함유하는 불포화된 3 내지 8-원 (더욱 바람직하게는 5 또는 6-원) 헤테로모노사이클릭 그룹, 예를들면 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴 (예: 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴 등) 등;
1 내지 2 개의 산소원자(들) 및 1 내지 3 개의 질소원자(들)를 함유하는 포화된 3 내지 8-원 (더욱 바람직하게는 5 또는 6-원) 헤테로모노사이클릭 그룹, 예를들면 모르폴리닐, 시드노닐 등;
1 내지 2 개의 산소원자(들) 및 1 내지 3 개의 질소원자(들)를 함유하는 불포화된 축합 헤테로사이클릭 그룹, 예를들면 벤즈옥사졸릴, 벤즈옥사디아졸릴 등;
1 내지 2 개의 황원자(들) 및 1 내지 3 개의 질소원자(들)를 함유하는 불포화된 3 내지 8-원 (더욱 바람직하게는 5 또는 6-원) 헤테로모노사이클릭 그룹, 예를들면 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴 (예: 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴 등), 디하이드로티아지닐 등;
1 내지 2 개의 황원자(들) 및 1 내지 3 개의 질소원자(들)를 함유하는 포화된 3 내지 8-원 (더욱 바람직하게는 5 또는 6-원) 헤테로모노사이클릭 그룹, 예를들면 티아졸리디닐 등;
1 내지 2 개의 황원자(들) 및 1 내지 3 개의 질소원자(들)를 함유하는 불포화된 축합 헤테로사이클릭 그룹, 예를들면 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴 등;
1 내지 4 개의 질소원자(들)를 함유하는 포화된 축합 헤테로사이클릭 그룹, 및 1 내지 2 개의 산소원자(들) 및 1 내지 3 개의 질소원자(들)를 함유하는 포화된 3 내지 8-원 헤테로모노사이클릭 그룹,
1 내지 2 개의 산소원자(들)를 함유하는 불포화된 3 내지 8-원 (더욱 바람직하게는 5 또는 6-원) 헤테로모노사이클릭 그룹, 예를들면 푸릴 등;
1 내지 2 개의 산소원자(들)를 함유하는 불포화된 축합 헤테로사이클릭 그룹, 예를들면 벤조푸라닐 (예: 벤조[b]푸라닐 등) 등;
산소원자 및 1 내지 2 개의 황원자(들)를 함유하는 불포화된 3 내지 8-원 (더욱 바람직하게는 5 또는 6-원) 헤테로모노사이클릭 그룹, 예를들면 디하이드로옥사티이닐 등;
1 내지 2 개의 황원자(들)를 함유하는 불포화된 축합 헤테로사이클릭 그룹, 예를들면 벤조티에닐, 벤조디티이닐 등;
산소원자 및 1 내지 2 개의 황원자(들)를 함유하는 불포화된 축합 헤테로사이클릭 그룹, 예를들면 벤즈옥사티이닐 등이 포함될 수 있다.
적합한 "아릴(저급)알킬"에는 모노-(또는 디- 또는 트리-)페닐(저급)알킬 (예: 벤질, 펜에틸, 2-페닐프로필, 2,4-디페닐부틸, 1,3,5-트리페닐펜틸, 6-페닐헥실 등), 모노-(또는 디- 또는 트리-)나프틸(저급)알킬 (예: 2-나프틸메틸, 2-(1-나프틸)에틸, 2-(2-나프틸)에틸 등) 등이 포함될 수 있다.
이러한 "아릴(저급)알킬"은 저급알킬 (예: 메틸, 에틸, 부틸 등), 고급알킬 (예: 펜틸 등), 저급알콕시 (예: 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, t-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시 등), 아릴 (예: 페닐, 나프틸 등), 할로겐 (예: 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도) 등으로 구성된 그룹중에서 선택된 하나 또는 그 이상(바람직하게는 1 내지 3 개)의 적합한 치환체(들)를 가질 수 있다.
적합한 "아릴(고급)알킬"에는 모노-(또는 디- 또는 트리-) 페닐(고급)알킬 (예: 7-페닐헵틸, 6-페닐헵틸, 4,6-디페닐헵틸, 3,5,7-트리페닐헵틸, 8-페닐옥틸 등), 모노-(또는 디- 또는 트리-)나프틸(고급)알킬 (예: 7-(2-나프틸)헵틸, 8-(1-나프틸)옥틸 등) 등이 포함될 수 있다.
"아릴(고급)알킬" 및 "헤테로사이클릭(저급)알킬"은 각각 상기에서 "아릴(저급)알킬"에 대한 치환체로 예시된 것과 같은 하나 또는 그 이상(바람직하게는 1 내지 3 개)의 적합한 치환체(들)를 가질 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어중의 "고급알콕시" 부분으로 적합한 것에는 헵틸옥시, 2-메틸헵틸옥시, 옥틸옥시, 노닐옥시, 데실옥시, 운데실옥시, 도데실옥시, 트리데실옥시, 11-메틸도데실옥시, 12-메틸트리데실옥시, 테트라데실옥시, 펜타데실옥시, 헥사데실옥시, 헵타데실옥시, 옥타데실옥시, 노나데실옥시, 아이코실옥시 등과 같은 직쇄 또는 측쇄 그룹이 포함될 수 있으며, 바람직한 것은 (C7-C16)알콕시이고, 더욱 바람직한 것은 노닐옥시 또는 데실옥시이다.
본 명세서에서 사용된 용어중의 "사이클로(저급)알킬" 부분으로 적합한 것에는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실과 같이 3 내지 6 개의 탄소원자를 함유하는 것이 포함될 수 있다.
전술한 "아실 그룹"중에서 바람직한 것으로는
(1) 저급알콕시카보닐, 더욱 바람직하게는 (C1-C4)알콕시카보닐, 가장 바람직하게는 t-부톡시카보닐;
(2) 하나 또는 그 이상의 적합한 치환체(들)를 가질 수 있는 아릴(저급)알카노일, 더욱 바람직하게는 각각 카복시(저급)알킬 (예: 카복시메틸, 2-카복시에틸, 1-카복시프로필, 4-카복시부틸, 3-카복시펜틸, 6-카복시헥실 등), 아릴 (예: 페닐, 나프틸 등)에 의해 치환될 수 있는 보호된 카복시(저급)알킬 (예: 메톡시카보닐메틸, 2-메톡시카보닐에틸, 2-(t-부톡시카보닐)에틸 등), 보호된 카복시(저급)알케닐 (예: 2-메톡시카보닐비닐 등), 아미드화된 카복시(저급)알킬 (예: 2-카바모일에틸 등) 및 아릴(저급)알킬 (예: 벤질, 펜에틸 등)로 구성된 그룹중에서 선택된 1 내지 3 개의 적합한 치환체(들)를 가질 수 있는 페닐(저급)알카노일 또는 나프틸(저급)알카노일, 보다 더 바람직한 것은 카복시메틸, 2-카복시에틸, 메톡시카보닐메틸, 벤질옥시카보닐메틸, 2-메톡시카보닐에틸, 2-(t-벤질옥시카보닐)에틸, 2-메톡시카보닐비닐, 2-카바모일에틸, 벤질 및 펜에틸로 구성된 그룹중에서 선택된 1 내지 3 개의 적합한 치환체(들)를 가질 수 있는 페닐(C1-C4)알카노일, 또는 벤질을 가질 수 있는 나프틸(C1-C4)알카노일, 가장 바람직하게는 벤조일, 2-(카복시메틸)벤조일, 2-(2-카복시에틸)벤조일, 2-(메톡시카보닐메틸)벤조일, 2-(벤질옥시카보닐메틸)벤조일, 2-(2-메톡시카보닐에틸)벤조일, 2-[2-(t-부톡시카보닐)에틸]벤조일, 2-(2-메톡시카보닐비닐)벤조일, 2-(2-카바모일에틸)벤조일, 2-벤질벤조일, 3-벤질벤조일, 2-펜에틸벤조일, 2-나프토일 또는 3-벤질나프탈렌-2-일카보닐; 또는
(3) 하나 또는 그 이상의 적합한 치환체(들)를 가질 수 있는 헤테로사이클릭(저급)알카노일, 더욱 바람직하게는 헤테로사이클릭 부분이 1 내지 4 개의 질소원자(들)를 함유하는 불포화된 축합 헤테로사이클릭 그룹이고 1 내지 3 개의 저급알킬아릴(저급)알킬, 할로아릴(저급)알킬 또는 헤테로사이클릭(저급)알킬 (여기에서 헤테로사이클릭 부분은 1 내지 4 개의 질소원자(들)를 함유하는 불포화된 3 내지 8-원 헤테로모노사이클릭 그룹이다)을 가질 수 있는 헤테로사이클릭(저급)알카노일, 보다 더 바람직하게는 (C1-C4)알킬페닐(C1-C4)알킬, 할로페닐(C1-C4)알킬 또는 피리딜(C1-C4)알킬을 가질 수 있는 퀴놀릴(C1-C4)알카노일, 이소퀴놀릴(C1-C4)알카노일 또는 인돌릴(C1-C4)알카노일, 더욱 더 바람직하게는 벤질, 1-나프틸메틸, 4-메틸벤질, 2-클로로벤질, 3-클로로벤질, 4-클로로벤질 또는 2-피리딜메틸을 가질 수 있는 퀴놀릴카보닐, 이소퀴놀릴카보닐 또는 인돌릴카보닐, 가장 바람직하게는 2-(또는 3-)퀴놀릴카보닐, 1-(또는 3-)이소퀴놀릴카보닐, 1-벤질인돌-2-(또는 3-)일카보닐, 1-(1-나프틸메틸)인돌-3-일카보닐, 1-(4-메틸벤질)인돌-2-(또는 3-)일카보닐, 1-[2-(또는 3- 또는 4-)클로로벤질]인돌-3-일카보닐 또는 1-(2-피리딜메틸)인돌-3-일카보닐이 포함될 수 있다.
용어 "아실(저급)알킬"에서 바람직한 "아실" 부분은 카복시; 보호된 카복시, 더욱 바람직하게는 저급알콕시카보닐 또는 아릴(저급)알콕시카보닐, 보다 더 바람직하게는 (C1-C4)알콕시카보닐 또는 페닐(C1-C4)알콕시카보닐, 가장 바람직하게는 메톡시카보닐 또는 벤질옥시카보닐; 또는 아미드화된 카복시, 더욱 바람직하게는 카바모일일 수 있다.
용어 "하나 또는 그 이상의 적합한 치환체(들)를 가질 수 있는 아릴(저급)알킬", "하나 또는 그 이상의 적합한 치환체(들)를 가질 수 있는 아릴(고급)알킬" 및 "하나 또는 그 이상의 적합한 치환체(들)를 가질 수 있는 헤테로사이클릭(저급)알킬"에서 바람직한 "치환체"에는 상기 예시한 바와 같은 저급알킬, 바람직하게는 (C1-C4)알킬, 더욱 바람직하게는 메틸, 에틸 또는 부틸; 상기 예시한 바와 같은 고급알킬, 바람직하게는 (C7-C16)알킬, 더욱 바람직하게는 헵틸; 상기 예시한 바와 같은 아릴, 바람직하게는 페닐 등이 포함될 수 있다.
이하에는 본 발명의 지방산 유도체 (I) 의 몇가지 바람직한 구체예를 나타내었다.
(1) R1이 보호된 카복시; 저급알콕시, 아릴, 카복시(저급)알킬, 아릴에 의해 치환될 수 있는 보호된 카복시(저급)알킬, 보호된 카복시(저급)알케닐, 아미드화된 카복시(저급)알킬, 및 저급알킬, 고급알킬, 저급알콕시, 아릴 및 할로겐으로 구성된 그룹중에서 선택된 1 내지 3 개의 적합한 치환체(들)를 가질 수 있는 아릴(저급)알킬로 구성된 그룹중에서 선택된 1 내지 3 개의 적합한 치환체(들)를 가질 수 있는 아릴(저급)알카노일; 또는 저급알킬, 저급알킬, 고급알킬, 저급알콕시, 아릴 및 할로겐으로 구성된 그룹중에서 선택된 1 내지 3 개의 적합한 치환체(들)를 가질 수 있는 아릴(저급)알킬, 및 저급알킬, 고급알킬, 저급알콕시, 아릴 및 할로겐으로 구성된 그룹중에서 선택된 1 내지 3 개의 적합한 치환체(들)를 가질 수 있는 헤테로사이클릭(저급)알킬로 구성된 그룹중에서 선택된 1 내지 3 개의 적합한 치환체(들)를 가질 수 있는 헤테로사이클릭(저급)알카노일이며,
R2는 카복시(저급)알킬 또는 보호된 카복시(저급)알킬이고,
R3는 수소; 저급알킬, 고급알킬, 저급알콕시, 아릴 및 할로겐으로 구성된 그룹중에서 선택된 1 내지 3 개의 적합한 치환체(들)를 가질 수 있는 아릴(저급)알킬; 저급알킬, 고급알킬, 저급알콕시, 아릴 및 할로겐으로 구성된 그룹중에서 선택된 1 내지 3 개의 적합한 치환체(들)를 가질 수 있는 아릴(고급)알킬; 저급알킬, 고급알킬, 저급알콕시, 아릴 및 할로겐으로 구성된 그룹중에서 선택된 1 내지 3 개의 적합한 치환체(들)를 가질 수 있는 헤테로사이클릭(저급)알킬; 고급알콕시(저급)알킬; 저급알킬; 또는 고급알킬이며,
R4는 카바모일(저급)알킬이고,
X 는 -O-, -NH- 또는이며, 여기에서 R5는 저급알킬, [사이클로(저급)알킬](저급)알킬, 아릴(저급)알킬 또는 헤테로사이클릭(저급)알킬이고,
단 R3가 저급알킬 또는 고급알킬인 경우에 X 는(여기에서 R5는 상기 정의한 바와 같다)인 유도체 (I).
(2) R1은 에스테르화된 카복시 (바람직하게는 저급알콕시카보닐); 각각 카복시(저급)알킬, 페닐에 의해 치환될 수 있는 에스테르화된 카복시(저급)알킬 (바람직하게는 저급알콕시카보닐(저급)알킬), 에스테르화된 카복시(저급)알케닐 (바람직하게는 저급알콕시카보닐(저급)알케닐), 카바모일(저급)알킬 및 페닐(저급)알킬로 구성된 그룹중에서 선택된 1 내지 3 개의 적합한 치환체(들)를 가질 수 있는 페닐(저급)알카노일 또는 나프틸(저급)알카노일; 또는 저급알킬 및 할로겐으로 구성된 그룹중에서 선택된 1 내지 3 개의 적합한 치환체(들)를 가질 수 있는 피리딜(저급)알킬, 나프틸(저급)알킬 및 페닐(저급)알킬로 구성된 그룹중에서 선택된 1 내지 3 개의 적합한 치환체(들)를 가질 수 있으며, 헤테로사이클릭 부분이 1 내지 4 개의 질소원자(들)를 함유하는 불포화된 축합 헤테로사이클릭 그룹인 헤테로사이클릭(저급)알카노일이며,
R2는 카복시(저급)알킬 또는 에스테르화된 카복시(저급)알킬 (바람직하게는 메톡시카보닐(저급)알킬 또는 벤질옥시카보닐(저급)알킬)이고,
R3는 수소; 저급알킬, 고급알킬 및 페닐로 구성된 그룹중에서 선택된 1 내지 3 개의 적합한 치환체(들)를 가질 수 있는 페닐(저급)알킬; 또는 저급알킬에 의해 치환될 수 있는 나프틸(저급)알킬이며,
R4는 카바모일(저급)알킬이고,
X 는 -O- 인 유도체 (I).
(3) R1, R2, R3및 R4가 각각 상기 (2)에서 정의한 바와 같고, X 가 -NH- 또는이며, 여기에서 R5는 저급알킬, 페닐(저급)알킬 또는 피리딜(저급)알킬인 유도체 (I).
(4) R1, R2, R4및 X 는 각각 상기 (2)에서 정의한 바와 같고, R3는 페닐(저급)알킬인 유도체 (I).
(5) R1, R2, R3및 R4는 각각 상기 (4)에서 정의한 바와 같고, X 는 -NH- 또는이며, 여기에서 R5는 상기 (3)에서 정의한 바와 같은 유도체 (I).
(6) R1, R2, R4및 X 는 각각 상기 (2)에서 정의한 바와 같고, R3는 헤테로사이클릭 부분이 1 내지 2 개의 산소원자(들)를 함유하는 불포화된 축합 헤테로사이클릭 그룹인 헤테로사이클릭(저급)알킬인 유도체 (I).
(7) R1, R2, R3및 R4는 각각 상기 (6)에서 정의한 바와 같고, X 는 -NH- 또는이며, 여기에서 R5는 상기 (3)에서 정의한 바와 같은 유도체 (I).
(8) R1, R2, R4및 X 는 각각 상기 (2)에서 정의한 바와 같고, R3는 고급알콕시(저급)알킬인 유도체 (I).
(9) R1, R2, R3및 R4는 각각 상기 (8)에서 정의한 바와 같고, X 는 -NH- 또는이며, 여기에서 R5는 상기 (3)에서 정의한 바와 같은 유도체 (I).
(10) R1, R2및 R4는 각각 상기 (2)에서 정의한 바와 같고, R3는 저급알킬이며, X 는이고, 여기에서 R5는 상기 (3)에서 정의한 바와 같은 유도체 (I).
(11) R1, R2및 R4는 각각 상기 (2)에서 정의한 바와 같고, R3는 고급알킬이며, X 는이고, 여기에서 R5는 상기 (3)에서 정의한 바와 같은 유도체 (I).
(12) R1이 (C1-C4)알콕시카보닐; 각각 카복시(C1-C4)알킬, 페닐에 의해 치환될 수 있는 (C1-C4)알콕시카보닐(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시카보닐-(C2-C4)알케닐, 카바모일(C1-C4)알킬 또는 페닐(C1-C4)알킬을 가질 수 있는 페닐(C1-C4)알카노일 또는 나프틸(C1-C4)알카노일; (C1-C4)알킬 및 클로로로 구성된 그룹중에서 선택된 1 내지 3 개의 적합한 치환체(들)를 가질 수 있는 피리딜(C1-C4)알킬, 나프틸(C1-C4)알킬 또는 페닐(C1-C4)알킬을 가질 수 있으며, 헤테로사이클릭 부분이 인돌릴, 퀴놀릴 또는 이소퀴놀릴인 헤테로사이클릭(C1-C4)알카노일이며,
R2는 카복시(C1-C4)알킬, 메톡시카보닐(C1-C4)알킬 또는 벤질옥시카보닐(C1-C4)알킬이고,
R3는 수소; (C1-C4)알킬, (C7-C16)알킬 또는 페닐을 가질 수 있는 페닐(C1-C4)알킬; 또는 (C1-C4)알킬을 가질 수 있는 나프틸(C1-C4)알킬이며,
R4는 카바모일(C1-C4)알킬이고,
X 가 -O- 인 유도체 (I).
(13) R1, R2, R3및 R4는 각각 상기 (12)에서 정의한 바와 같고, X 는 -NH- 또는이고, 여기에서 R5는 (C1-C5)알킬, 페닐(C1-C4)알킬 또는 피리딜(C1-C4)알킬인 유도체 (I).
(14) R1, R2, R4및 X 는 각각 상기 (12)에서 정의한 바와 같고, R3는 페닐(C7-C16)알킬인 유도체 (I).
(15) R1, R2, R3및 R4는 각각 상기 (14)에서 정의한 바와 같고, X 는 -NH- 또는이고, 여기에서 R5는 상기 (13)에서 정의한 바와 같은 유도체 (I).
(16) R1, R2, R4및 X 는 각각 상기 (12)에서 정의한 바와 같고, R3는 벤조푸라닐(C1-C4)알킬인 유도체 (I).
(17) R1, R2, R3및 R4는 각각 상기 (16)에서 정의한 바와 같고, X 는 -NH- 또는이고, 여기에서 R5는 상기 (13)에서 정의한 바와 같은 유도체 (I).
(18) R1, R2, R4및 X 는 각각 상기 (12)에서 정의한 바와 같고, R3는 (C7-C16)알콕시(C1-C4)알킬인 유도체 (I).
(19) R1, R2, R3및 R4는 각각 상기 (18)에서 정의한 바와 같고, X 는 -NH- 또는이고, 여기에서 R5는 상기 (13)에서 정의한 바와 같은 유도체 (I).
(20) R1, R2, R4및 X 는 각각 상기 (12)에서 정의한 바와 같고, R3는 (C3-C6)알킬인 유도체 (I).
(21) R1, R2, R3및 R4는 각각 상기 (20)에서 정의한 바와 같고, X 는이고, 여기에서 R5는 상기 (13)에서 정의한 바와 같은 유도체 (I).
(22) R1, R2, R4및 X 는 각각 상기 (12)에서 정의한 바와 같고, R3는 (C7-C16)알킬인 유도체 (I).
(23) R1, R2, R3및 R4는 각각 상기 (22)에서 정의한 바와 같고, X 는이고, 여기에서 R5는 상기 (15)에서 정의한 바와 같은 유도체 (I).
본 발명의 목적화합물 (I)을 제조하는 방법은 이하에서 상세히 설명한다.
방법 1
화합물 (I) 또는 그의 염은 화합물 (II) 또는 그의 카복시 그룹에서의 반응성 유도체 또는 그의 염을 화합물 (III) 또는 그의 염과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
화합물 (II) 및 (III) 의 적합한 염으로는 화합물 (I) 에 대해 예시된 것이 언급될 수 있다.
화합물 (II) 의 카복시 그룹에서의 적합한 반응성 유도체로는 산 할라이드, 산 무수물, 활성화 아미드, 활성화 에스테르 등이 포함될 수 있다. 반응성 유도체의 적합한 예로는 산 클로라이드; 산 아지드; 치환된 인산 [예: 디알킬인산, 페닐인산, 디페닐인산, 디벤질인산, 할로겐화 인산 등], 디알킬아인산, 아황산, 티오황산, 황산, 설폰산 [예: 메탄설폰산 등], 지방족 카복실산 [예: 아세트산, 프로피온산, 부티르산, 이소부티르산, 피발산, 펜타노산, 이소펜타노산, 2-에틸부티르산, 트리클로로아세트산 등] 또는 방향족 카복실산 [예: 벤조산 등]과 같은 산과의 혼합 산 무수물; 대칭성 산 무수물; 이미다졸, 4-치환된 이미다졸, 디메틸피라졸, 트리아졸, 테트라졸 또는 1-하이드록시-1H-벤조트리아졸과의 활성화 아미드; 또는 활성화 에스테르 [예: 시아노메틸 에스테르, 메톡시메틸 에스테르, 디메틸이미노메틸 [(CH3)2N+=CH-] 에스테르, 비닐 에스테르, 프로파길 에스테르, p-니트로벤질 에스테르, 2,4-디니트로페닐 에스테르, 트리클로로페닐 에스테르, 펜타클로로페닐 에스테르, 메실페닐 에스테르, 페닐아조페닐 에스테르, 페닐 티오에스테르, p-니트로페닐 티오에스테르, p-크레실 티오에스테르, 카복시메틸 티오에스테르, 피라닐 에스테르, 피리딜 에스테르, 피페리딜 에스테르, 8-퀴놀릴 티오에스테르 등] 또는 N-하이드록시 화합물 [예: N,N-디메틸하이드록실아민, 1-하이드록시-2-(1H)-피리돈, N-하이드록시숙신이미드, N-하이드록시프탈이미드, 1-하이드록시-1H-벤조트리아졸 등]과의 에스테르 등이 언급될 수 있다. 이들 반응성 유도체는 사용되는 화합물 (II) 의 종류에 따라 이들중에서 임의로 선택될 수 있다.
화합물 (III)에서 그룹 X 가인 경우에, 화합물 (III) 은 아미노 그룹에서의 그의 반응성 유도체의 형태로 사용될 수 있다.
이러한 아미노 그룹에서의 반응성 유도체로 적합한 것에는 화합물 (III) 과 알데히드, 케톤 등과 같은 카보닐 화합물과의 반응에 의해 형성된 쉬프 염기 형태의 이미노 또는 그의 호변이성형 엔아민 형태의 이성체; 화합물 (III) 과 비스(트리메틸실릴)아세트아미드, 모노(트리메틸실릴)아세트아미드, 비스(트리메틸실릴)우레아 등과 같은 실릴 화합물과의 반응에 의해 형성된 실릴 유도체; 화합물 (III) 과 삼염화인 또는 포스겐과의 반응에 의해 형성된 유도체 등이 포함될 수 있다.
반응은 일반적으로 물, 알콜 [예: 메탄올, 에탄올 등], 아세톤, 디옥산, 아세토니트릴, 클로로포름, 메틸렌클로라이드, 에틸렌클로라이드, 테트라하이드로푸란, 에틸아세테이트, N,N-디메틸포름아미드, 피리딘 또는 그밖에 반응에 악영향을 미치지 않는 다른 유기용매와 같은 통상적인 용매중에서 수행한다. 이들 통상적인 용매는 또한 물과의 혼합물로 사용할 수도 있다.
이 반응에서, 화합물 (II) 가 유리산 형태 또는 그의 염 형태로 사용되는 경우에 반응은 바람직하게는 N,N'-디사이클로헥실카보디이미드, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드, 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스-피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 등과 같은 통상적인 축합제의 존재하에서 수행한다.
반응은 또한 알칼리금속 탄산염, 알칼리금속 중탄산염, 트리(저급)알킬아민 (예: 트리에틸아민 등), 피리딘, 디(저급)알킬아미노피리딘 (예: N,N-디메틸아미노피리딘 등), N-(저급)알킬모르폴린, N,N-디(저급)알킬벤질아민 등과 같은 무기 또는 유기염기의 존재하에서 수행할 수도 있다.
반응온도는 중요하지 않으며, 반응은 일반적으로 냉각 내지 가온하에서 수행한다.
방법 2
화합물 (I) 또는 그의 염은 화합물 (IV) 또는 그의 아미노 그룹에서의 반응성 유도체 또는 그의 염을 화합물 (V) 또는 그의 반응성 유도체 또는 염과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
화합물 (IV) 및 (V) 의 적합한 염으로는 화합물 (I) 에 대해 예시된 것이 언급될 수 있다.
이 방법의 반응은 방법 1 의 반응과 유사한 방식으로 수행할 수 있으며, 따라서 반응조건도 반응 1 에서의 설명을 참고로 할 수 있다.
방법 3
화합물 (Ib) 또는 그의 염은 화합물 (Ia) 또는 그의 염에 대해 카복시 보호그룹 제거반응을 수행함으로써 제조할 수 있다.
이 반응은 가수분해, 환원 등과 같은 통상적인 방법에 따라 수행한다.
가수분해반응은 바람직하게는 염기 또는 루이스산을 포함한 산의 존재하에서 수행한다.
적합한 염기에는 알칼리금속 [예: 나트륨, 칼륨 등]. 알칼리토금속 [예: 마그네슘, 칼슘 등], 그의 수산화물 또는 탄산염 또는 중탄산염, 트리알킬아민 [예: 트리메틸아민, 트리에틸아민 등], 피콜린, 1,5-디아자비사이클로[4.3.0]논-5-엔, 1,4-디아자비사이클로[2.2.2]옥탄, 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데스-7-엔 등과 같은 무기염기 및 유기염기가 포함될 수 있다.
적합한 산에는 유기산 [예: 포름산, 아세트산, 프로피온산, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산 등] 및 무기산 [예: 염산, 브롬화수소산, 황산, 염화수소, 브롬화수소 등]이 포함될 수 있다.
트리할로아세트산 [예: 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산 등], 할로겐화 알루미늄 [예: 염화알루미늄 등] 등과 같은 루이스산을 사용한 제거반응은 바람직하게는 양이온 포획제(cation trapping agent) [예: 아니솔, 페놀 등]의 존재하에서 수행한다.
반응은 일반적으로 물, 알콜 [예: 메탄올, 에탄올 등], 니트로메탄, 메틸렌클로라이드, 테트라하이드로푸란, 이들의 혼합물 또는 반응에 악영향을 미치지 않는 그밖의 다른 용매와 같은 용매중에서 수행한다. 액체 염기 또는 산이 용매로 사용될 수도 있다. 반응온도는 중요하지 않으며, 반응은 일반적으로 냉각 내지 가온하에서 수행한다.
제거반응을 위해 적용할 수 있는 환원방법에는 화학적 환원 및 접촉환원이 포함될 수 있다.
화학적 환원방법에서 사용되는 적합한 환원제는 금속 [예: 주석, 아연, 철 등] 또는 금속성 화합물 [예: 염화크롬, 아세트산크롬 등]과 유기 또는 무기산 [예: 포름산, 아세트산, 프로피온산, 트리플루오로아세트산, p-톨루엔설폰산, 염산, 브롬화수소산 등]의 배합물이다.
접촉환원방법에서 사용되는 적합한 촉매는 백금 촉매 [예: 백금 플레이트, 스폰지성 백금, 백금 블랙, 콜로이드성 백금, 산화백금, 백금 와이어 등], 팔라듐 촉매 [예: 스폰지성 팔라듐, 팔라듐 블랙, 산화팔라듐, 탄소상 팔라듐, 콜로이드성 팔라듐, 황산바륨상 팔라듐, 탄산바륨상 팔라듐 등], 니켈 촉매 [예: 환원 니켈, 산화니켈, 라니 니켈 등], 코발트 촉매 [예: 환원 코발트, 라니 코발트 등], 철 촉매 [예: 환원 철, 라니철 등], 구리 촉매 [예: 환원 구리, 라니 구리, 울만 구리 등] 등과 같은 통상적인 것이다.
환원반응은 일반적으로 반응에 악영향을 미치지 않는 통상적인 용매, 예를들면 물, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 디옥산, N,N-디메틸포름아미드 또는 이들의 혼합물중에서 수행한다. 또한, 화학적 환원방법에서 사용되는 상기 언급한 산이 액체인 경우에 이들은 또한 용매로 사용될 수도 있다. 또한, 접촉환원에서 사용되는 적합한 용매에는 상기 언급한 용매, 및 디에틸에테르, 디옥산, 테트라하이드로푸란 등, 또는 이들의 혼합물과 같은 그밖의 다른 통상적인 용매가 포함될 수 있다.
이 환원반응의 반응온도는 중요하지 않으며, 반응은 일반적으로 냉각 내지 가온하에서 수행한다.
화합물 (I) 또는 그의 염은 상기 언급한 방법 1 내지 3 이외의 방법, 예를들어 본 명세서의 실시예에 기술된 다른 방법에 의해 제조될 수도 있다.
화합물 (I) 의 생물학적 성질
목적화합물 (I) 의 유용성을 확인하기 위하여 화합물 (I) 의 대표적 화합물에 대한 포스포리파제 A2시험에 따른 생물학적 시험결과를 이하에 나타내었다.
포스포리파제 A2(PLA2)에 대한 억제효과에 대한 시험
[I] 시험방법
PLA2활성은 기질로서 형광성 포스포리피드 동족체 [1-팔미토일-2-(10-파이레닐데카노일)-sn-글리세로-3-모노메틸포스파티딘산 (10-파이렌 PA-모노메틸 에스테르)]를 사용하여 몇가지 변형을 시킨 래드바니이(Radvanyi) 등의 방법(1989)에 따라 측정하였다. 간단히 설명하면, 100mM NaCl 및 1mM EDTA를 함유하는 50mM 트리스-HCl (pH 7.4) 완충액 1160㎕, 에탄올중의 120μM 10-파이렌 PA-모노메틸 에스테르 10㎕, 메탄올중의 약제 샘플 10㎕ 및 1.2㎍/㎖ 인간 재조합 PLA2그룹 II 효소 10㎕ 를 연속적으로 첨가하여 반응매질을 제조하였다. 그후, 0.84M CaCl210 ㎕ 를 사용하여 효소반응을 개시시켰다. 실온에서 10 분 동안 배양한 후에, 1M EDTA 25㎕ 및 10㎎/㎖ β-사이클로덱스트린 10㎕ 를 첨가하여 반응을 종결시켰다. 형광의 측정은 분광형광광도계(JASCO Corporation FP-777 spectrofluorometer)를 사용하여 수행하였다. 여기(excitation) 및 방출(emission) 파장은 각각 345㎚ 및 380㎚ 였다. 모든 데이터는 반응매질의 자연적인 형광을 보정한 적어도 2 회 측정한 값의 평균치이다.
참고문헌 :
F. Radvanyi, L. Jordan, F. Russo-Marie and C. Bon: A sensitive and continuous fluorometric assay for phospholipase A2using pyrene-labeled phospholipids in the presence of serum albumin. [Anal. Biochem. 177 pages 103-109 (1989)]
[II] 시험화합물
(3S)-3-[(2S)-2-(3-벤질나프탈렌-2-일카보닐아미노)-5-카복시펜타노일]옥시-4-(2-나프틸)부탄아미드 (실시예 24 의 화합물)
[III] 시험결과
억제율
용량 (M) 억제율 (%)
1 × 10-6100
본 발명의 약제학적 조성물은 활성성분으로서 목적화합물 (I) 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 직장, 폐 (비 또는 구강 흡입), 코, 눈, 외부 (국소), 경구 또는 비경구 (피하, 정맥내, 근육내 및 동맥내 포함) 투여 또는 흡입시키기에 적합한 유기 또는 무기 담체 또는 부형제와의 혼합물로서 함유하는 약제학적 제제, 예를들면 고형, 반고형 또는 액체 형태의 제제로 사용될 수 있다.
활성성분은 예를들어 정제, 환제, 트로치제, 캅셀제, 좌제, 크림제, 연고제, 에어로졸, 흡입용 분말, 용액제, 유제, 현탁제 및 사용하기에 적합한 그밖의 다른 형태로 제조하기 위해 통상적인 비독성의 약제학적으로 허용되는 담체와 배합시킬 수 있다. 또한, 필요에 따라 보조제, 안정화제, 농조화제 및 색소 및 향료가 사용될 수도 있다.
목적화합물 (I) 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염은 약제학적 조성물중에 질병의 진행 또는 상태에 따라 목적하는 효과를 제공하기에 충분한 양으로 포함된다.
본 발명의 약제학적 조성물은 당해기술분야에서 통상적인 방법에 의해 제조할 수 있다. 필요에 따라, 약물의 생물학적이용율을 개선시키기 위해 당해기술분야에서 일반적으로 사용되는 기술이 본 발명의 약제학적 조성물에 적용될 수도 있다.
인간 또는 동물에게 적용하기 위해서 본 발명의 조성물은 바람직하게는 정맥내 (정맥내 주입 포함), 근육내, 폐 또는 경구투여하거나 계량 흡입기(metered dose inhalator), 분무기(nebulizer) 또는 건조분말 흡입기로부터 에어로졸을 흡입하도록 할 수 있다.
목적화합물 (I) 의 치료학적 유효용량은 치료하고자 하는 개개 환자의 연령 및 상태에 따라 달라질 수 있지만, 인간 및 동물에게서 상기 언급한 질병을 예방 및/또는 치료하기 위해서는 목적화합물 (I) 을 정맥내투여의 경우에는 인간 또는 동물의 체중 ㎏ 당 0.001-100㎎ 의 1 일 용량으로, 근육내투여의 경우에는 인간 또는 동물의 체중 ㎏ 당 0.001-100㎎ 의 1 일 용량으로, 경구투여의 경우에는 인간 또는 동물의 체중 ㎏ 당 0.001-200㎎ 의 1 일 용량으로 투여한다.
이하의 제조예 및 실시예는 단지 본 발명을 더욱 상세하게 설명하기 위한 목적으로 제공된 것이다.
제조예 1
2-(6-에틸나프탈렌-2-일)아세트산(1.88g)을 티오닐클로라이드(9.6㎖)에 용해시키고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 다음 진공중에서 농축시켰다. 잔류물을 메틸렌클로라이드(20㎖)에 용해시키고 용액을 실온에서 메틸렌클로라이드(20㎖)중의 멜드럼산(Meldrum's acid)(1.26g) 및 피리딘(1.56㎖)의 교반용액에 적가하였다. 동일온도에서 밤새 교반한 후에, 혼합물을 1N 염산으로 세척하고, 유기층을 황산마그네슘상에서 건조시키고 진공중에서 농축시켰다. 잔류물을 메탄올(40㎖)에 용해시키고, 2 시간동안 환류시킨 후, 혼합물을 진공중에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸아세테이트에 용해시키고 용액을 1N 염산, 물, 중탄산나트륨 수용액 및 염수로 연속해서 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘상에서 건조시키고 진공중에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그라피(용출제로서 에틸아세테이트:헥산=1:9)시켜 정제하여 메틸 4-(6-에틸-2-나프틸)-3-옥소부타노에이트(0.61g)를 수득하였다.
NMR(CDCl3, δ) : 7.74(2H, dd, J=8.0, 7.5Hz), 7.64(1H, s), 7.60(1H, s), 7.36(1H, d, J=8.0Hz), 7.28(1H, d, J=8.0Hz), 3.96(2H, s), 3.70(3H, s), 3.46(2H, s), 2.80(2H, q, J=7.5Hz), 1.30(3H, t, J=7.5Hz)
ESI-MS : 271[M+H]
제조예 2
제조예 1과 유사한 방법에 따라 메틸 4-(2-나프틸)-3-옥소부타노에이트를 수득하였다.
NMR(CDCl3, δ) : 7.82(3H, m), 7.70(1H, s), 7.48(2H, m), 7.32(1H, m), 4.00(2H, s), 3.70(3H, s), 3.48(2H, s)
제조예 3
메탄올(6㎖)중의 메틸 4-(6-에틸-2-나프틸)-3-옥소부타노에이트(0.60g), D-캄포설폰산(4.1㎎) 및 [Ru2Cl2((S)-BINAP)2]NEt3(디[(S)-2,2'-비스(디페닐포스피노)- 1,1'-비나프틸]-디클로로디루테늄 트리에틸아민 착화합물](4.5㎎)을 10 기압의 수소대기하에 65℃에서 5 시간 동안 수소화시켰다. 실온에서 냉각시킨 후, 진공중에서 용매를 제거하고 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그라피(용출제로서 에틸아세테이트:헥산=1:4)시켜 정제하여 메틸 (3S)-4-(6-에틸-2-나프틸)-3-하이드록시부타노에이트(0.55g)를 수득하였다.
NMR(CDCl3, δ) : 7.72(2H, dd, J=8.0, 6.0Hz), 7.64(1H, s), 7.60(1H, s), 7.32(2H, t, J=7.5Hz), 4.36(1H, br s), 3.70(3H, s), 2.96(2H, ABX), 2.80(2H, q, J=7.5Hz), 2.52(2H, ABX), 1.30(3H, t, J=7.5Hz)
ESI-MS : 273[M+H]
이하의 화합물들(제조예 4 및 5)은 제조예 3과 유사한 방법에 따라 수득하였다.
제조예 4
메틸 (3R)-3-하이드록시-4-(2-나프틸)부타노에이트
NMR(CDCl3, δ) : 7.74-7.84(3H, m), 7.66(1H, s), 7.4-7.5(2H, m), 7.34(1H, d, J=8.0Hz), 4.36(1H, m), 3.70(3H, s), 2.98(2H, ABX), 2.87(1H, d, J=5.0Hz), 2.52(2H, ABX)
ESI-MS : 245[M+H]
제조예 5
메틸 (3S)-3-하이드록시-4-(2-나프틸)부타노에이트
NMR(CDCl3, δ) : 7.74-7.84(3H, m), 7.66(1H, s), 7.4-7.5(2H, m), 7.34(1H, d, J=8.0Hz), 4.36(1H, m), 3.70(3H, s), 2.98(2H, ABX), 2.87(1H, d, J=5.0Hz), 2.52(2H, ABX)
ESI-MS : 245[M+H]
제조예 6
메틸렌클로라이드(60㎖)중의 메틸 (3R)-3-하이드록시-4-(2-나프틸)부타노에이트(3.02g) 및 메탄설포닐클로라이드(2.12g)의 용액에 0℃에서 트리에틸아민(2.5g)을 가하였다. 실온에서 1.5 시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 에틸에테르로 희석하고, 0.5N 염산, 물, 중탄산나트륨 수용액 및 염수로 연속해서 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘상에서 건조시키고 진공중에서 농축시켰다. 잔류물을 DMF(50㎖)에 용해시키고, 생성된 용액에 나트륨아지드(2.02g)를 가하였다. 60℃에서 1 시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 에틸에테르로 희석하고 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고 진공중에서 농축시켰다. 잔류물을 메탄올(100㎖)에 용해시키고 대기압의 수소대기하에 실온에서 6 시간 동안 수소화시켰다. 촉매를 여과하여 제거하고 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 실온에서 에틸아세테이트(50㎖)중의 4N 염산에 용해시켰다. 동일온도에서 10 분 동안 교반한 후에 혼합물을 진공중에서 농축시키고, 잔류물을 에틸에테르로 연마하여 메틸 (3S)-3-아미노-4-(2-나프틸)부타노에이트 하이드로클로라이드(0.44g)를 수득하였다.
NMR(CDCl3-CD3OD, δ) : 7.74-7.84(3H, m), 7.72(1H, s), 7.42-7.52(2H, m), 7.34(1H, d, J=8.0Hz), 3.90(1H, m), 3.46(1H, dd, J=15.0, 5.0Hz), 3.12(1H, dd, J=15.0, 10.0Hz), 2.80(2H, ABX)
제조예 7
메틸 (3S)-4-(6-에틸-2-나프틸)-3-하이드록시부타노에이트(0.54g)를 실온에서 메탄올(5㎖)중의 15N 암모니아에 용해시키고, 혼합물을 6 일 동안 정치시켰다. 용매를 진공중에서 증발시키고 잔류물을 이소프로필에테르로 연마하여 (3S)-4-(6-에틸-2-나프틸)-3-하이드록시부탄아미드(0.49g)를 수득하였다.
NMR(DMSO-d6, δ) : 7.76(2H, dd, J=8.0, 4.0Hz), 7.64(2H, s), 7.34(2H, d, J=8.0Hz), 7.28(1H, br s), 6.80(1H, br s), 4.86(1H, d, J=4.0Hz), 4.14(1H, m), 2.80(2H, d, J=7.5Hz), 2.74(2H, q, J=7.5Hz), 2.16(2H, d, J=7.5Hz), 1.26(3H, t, J=7.5Hz)
이하의 화합물들(제조예 8 및 9)은 제조예 7과 유사한 방법에 따라 수득하였다.
제조예 8
(3S)-3-아미노-4-(2-나프틸)부탄아미드
NMR(CDCl3, δ) : 7.8(4H, m), 7.64(1H, s), 7.44(3H, m), 7.30(1H, d, J=10.0Hz), 3.5(1H, m), 3.00(1H, dd, J=12.0, 7.5Hz), 2.76(1H, dd, J=12.0, 10.0Hz), 2.48(1H, dd, J=15.0, 5.0Hz), 2.25(1H, dd, J=15.0, 10.0Hz)
ESI-MS : 229[M+H]
제조예 9
(3S)-3-하이드록시-4-(2-나프틸)부탄아미드
NMR(DMSO-d6, δ) : 7.78-7.90(3H, m), 7.70(1H, s), 7.34-7.52(3H, m), 7.30(1H, br s), 6.82(1H, br s), 4.90(1H, d, J=5.0Hz), 4.14(1H, m), 2.74-2.90(2H, m), 2.15(2H, d, J=5.0Hz)
제조예 10
2-아세틸-6-에틸나프탈렌(9.09g)과 모르폴린(6㎖) 및 황(2.2g)의 혼합물을 120℃에서 1 시간 동안 가열한 다음 10 시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 에틸아세테이트로 희석하였다. 혼합물을 1N 염산, 중탄산나트륨 수용액 및 염수로 연속해서 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고 진공중에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그라피(용출제로서 에틸아세테이트:헥산=1:1)시켜 정제하여 6-에틸-2-나프틸아세토티오모르폴리드를 수득하였다. 이렇게하여 수득한 티오모르폴리드를 아세트산(20㎖), 진한 황산(3㎖) 및 물(4.5㎖)에 용해시키고, 혼합물을 5 시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시켜 에틸아세테이트에 붓고, 혼합물을 물 및 염수로 연속해서 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘상에서 건조시키고 진공중에서 농축시켰다. 잔류물을 이소프로필에테르로 연마하여 2-(6-에틸나프탈렌-2-일)아세트산(1.90g)을 수득하였다.
NMR(CDCl3, δ) : 7.74(2H, t, J=7.5Hz), 7.70(1H, s), 7.60(1H, s), 7.36(2H, t, J=7.5Hz), 3.80(2H, s), 2.80(2H, q, J=7.5Hz), 1.30(3H, t, J=7.5Hz)
ESI-MS : 213[M-H]
제조예 11
테트라하이드로푸란(50㎖)중의 수소화나트륨(60% 오일 분산액, 6.75g)의 빙냉 현탁액에 테트라하이드로푸란(50㎖)중의 5-하이드록시-1-펜텐(10.1g)을 가하였다. 30 분 동안 교반한 후에, 테트라하이드로푸란(100㎖)중의 1-브로모노난(31.1g)을 가하였다. 이 혼합물을 밤새 환류시키고, 포화 염화암모늄 수용액(300㎖)에 부어 디에틸에테르(300㎖)로 추출하였다. 유기상을 분리하여 물(300㎖) 및 염수(200㎖)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 증발건고시켰다. 잔류물을 n-헥산중의 에틸아세테이트(0-10%)로 용출시키면서 실리카겔(1000㏄)상에서 크로마토그라피시켜 4-펜테닐노닐 에테르(17.2g)를 수득하였다.
NMR(CDCl3, δ) : 5.83(1H, m), 4.92-5.07(2H, m), 3.35-3.45(4H, m), 2.12(2H, m), 1.48-1.73(4H, m), 1.17-1.39(12H, m), 0.87(3H, t, J=7Hz)
제조예 12
메탄올(150㎖)과 디클로로메탄(50㎖)의 혼합물중의 4-펜테닐노닐 에테르(7.0g)의 용액을 -78℃ 로 냉각시켰다. 생성된 용액에 색상이 연청색으로 변화할 때 까지 -60℃ 이하에서 오존을 통과시켰다. 그후에 메틸설파이드(12.1㎖)를 적가하고, 이 용액을 3 시간에 걸쳐 실온으로 가온하였다. 생성된 용액을 농축시키고 디에틸에테르(150㎖)와 물(100㎖) 사이에 분배시켰다. 에테르성 용액을 황산마그네슘상에서 건조시키고 증발건고시켜 1,1-디메톡시-4-노닐옥시부탄(7.76g)의 조생성물을 수득하였다.
NMR(CDCl3, δ) : 4.38(1H, t, J=5Hz), 3.42(2H, t, J=6Hz), 3.38(2H, t, J=6Hz), 3.32(6H, s), 1.37-1.73(6H, m), 1.17-1.41(12H, m), 0.88(3H, t, J=7Hz)
제조예 13
아세톤(150㎖)중의 1,1-디메톡시-4-노닐옥시부탄(3.00g)의 빙냉용액에 2N 죤스시약을 적가하였다. 4℃에서 1 시간 동안 교반한 후에 오렌지색이 사라질 때 까지 이소프로필알콜을 가하였다. 이 용액을 1N 수산화나트륨 수용액으로 중화시키고 진공중에서 농축시킨 후, 1N 염산으로 산성화시키고 염화암모늄으로 포화시켜 에틸아세테이트(50㎖)로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시키고 증발건고시켜 4-노닐옥시부티르산(2.68g)을 수득하였다.
NMR(CDCl3, δ) : 3.35-3.52(4H, m), 2.48(2H, t, J=7Hz), 1.90(2H, m), 1.47-1.66(2H, m), 1.16-1.41(12H, m), 0.88(3H, t, J=7Hz)
제조예 14
디클로로메탄(50㎖)중의 4-노닐옥시부티르산(2.66g) 및 1 적의 디메틸포름아미드의 용액에 옥살릴클로라이드(1.11㎖)를 가하였다. 이 용액을 1 시간 동안 교반하고 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄(10㎖)에 용해시키고 4℃에서 디클로로메탄(25㎖)중의 멜드럼산(1.66g) 및 피리딘(1.87㎖)의 용액에 가하였다. 이 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 10% 염산(50㎖×3) 및 물로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고 진공중에서 농축시켰다. 잔류물을 메탄올에 용해시키고 3 시간 동안 환류시켰다. 그후에혼합물을 증발건고시키고, n-헥산중의 10% 에틸아세테이트로 용출시키면서 실리카겔(150㏄)상에서 크로마토그라피시켜 메틸 6-노닐옥시-3-옥소헥사노에이트(0.96g)를 수득하였다.
NMR(CDCl3, δ) : 3.74(3H, s), 3.47(2H, s), 3.41(2H, t, J=6Hz), 3.36(2H, t, J=6Hz), 2.63(2H, t, J=7Hz), 1.86(2H, m), 1.47-1.61(2H, m), 1.18-1.40(12H, m), 0.88(3H, t, J=7Hz)
제조예 15
제조예 3과 유사한 방법에 따라 메틸 (3S)-3-하이드록시-6-노닐옥시헥사노에이트를 수득하였다.
NMR(CDCl3, δ) : 4.40(1H, m), 3.71(3H, s), 3.49(1H, d, J=3Hz), 3.45(2H, t, J=6Hz), 3.41(2H, t, J=7Hz), 2.41-2.53(2H, m), 1.46-1.80(6H, m), 1.17-1.38(12H, m), 0.88(3H, t, J=7Hz)
제조예 16
제조예 7과 유사한 방법에 따라 (3S)-3-하이드록시-6-노닐옥시헥산아미드를 수득하였다.
NMR(CDCl3, δ) : 6.37(1H, br s), 5.33(1H, br s), 4.39(1H, d, J=2Hz), 3.99(1H, m), 3.40-3.53(4H, m), 2.30-2.44(2H, m), 1.49-1.82(6H, m), 1.18-1.41 (12H, m), 0.87(3H, t, J=7Hz)
제조예 17
디클로로메탄(50㎖)중의 메틸 (3R)-3-하이드록시헥사데카노에이트(5.35g) 및 트리에틸아민(5.21㎖)의 빙냉용액에 메탄설포닐클로라이드(2.17㎖)를 가하였다. 35 분 동안 빙수욕에서 교반한 후, 이 용액을 에틸아세테이트(150㎖)와 1N 염산(150㎖)의 혼합물에 부었다. 유기상을 분리하여 1N 염산(100㎖), 포화 중탄산나트륨 수용액(100㎖) 및 염수(100㎖)로 세척하였다. 황산마그네슘상에서 건조시키고 증발시켜 메틸 (3R)-3-메탄설포닐옥시헥사데카노에이트(6.77g)를 수득하였다.
NMR(CDCl3, δ) : 5.04(1H, m), 3.72(3H, s), 3.02(3H, m), 2.78(1H, dd, J=16, 8Hz), 2.65(1H, dd, J=16, 5Hz), 1.77(2H, m), 1.15-1.55(22H, m), 0.88(3H, t, J=7Hz)
제조예 18
디메틸포름아미드(60㎖)중의 메틸 (3R)-3-메탄설포닐옥시헥사데카노에이트(6.77g) 및 나트륨아지드(2.33g)의 용액을 60℃에서 40 분 동안 가열하였다. 이 용액을 에틸아세테이트(300㎖)와 물(500㎖)의 혼합물에 부었다. 유기상을 분리하여 물(500㎖) 및 염수(300㎖)로 세척하였다. 생성된 용액을 황산마그네슘상에서 건조시키고 증발건고시켜 메틸 (3S)-3-아지도헥사데카노에이트와 약간의 부산물을 수득하였다. 이 조생성물(5.0g)은 더 이상 정제하지 않고 다음 단게에서 사용하였다.
제조예 19
메탄올(25㎖)중의 메틸 (3S)-3-아지도헥사데카노에이트(5.0g)를 10% 탄소상 팔라듐(0.50g)상에서 수소 대기압하에 실온에서 4 시간 동안 수소화시켰다. 그후에 촉매를 셀라이트로 여과하여 제거하고, 여액을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸아세테이트(20㎖)중의 4N 염화수소로 용해시키고 증발시킨 후, 디이소프로필에테르(20㎖)로 연마하여 메틸 (3S)-3-아미노헥사데카노에이트 하이드로클로라이드(930㎎)를 수득하였다.
NMR(CDCl3, δ) : 3.75(3H, s), 3.60(1H, m), 2.74-2.93(2H, m), 1.57-1.98 (4H, m), 1.14-1.51(20H, m), 0.87(3H, t, J=7Hz)
제조예 20
물(1.8㎖)중의 메틸 (3S)-3-아미노헥사데카노에이트 하이드로클로라이드(890㎎)의 현탁액에 포르말린(0.67㎎) 및 사이클로펜타디엔(1.14㎖)을 연속적으로 가하였다. 혼합물을 15 분 동안 초음파처리하고, 20 시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 n-헥산으로 세척한 후, 포화 중탄산나트륨으로 염기성으로 만들고, 클로로포름(×3)으로 추출하였다. 유기상을 합하여 황산마그네슘상에서 건조시키고 감압하에서 농축시켰다. 디클로로메탄(12㎖) 및 트리플루오로아세트산(12㎖)중의 잔류물에 트리에틸실란(1.32㎖)을 가하였다. 이 혼합물을 밤새 교반하고 증발시켰다. 이 잔류물을 에틸아세테이트(30㎖)에 용해시키고 포화 중탄산나트륨 수용액(20㎖)으로 세척한 후, 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 증발시킨 후에 잔류물을 실리카겔(20㏄)상에서 정제하여 메틸 (3S)-3-(메틸아미노)헥사데카노에이트(686㎎)를 수득하였다.
NMR(CDCl3, δ) : 3.69(3H, s), 2.98(1H, m), 2.89(1H, br s), 2.50(2H, m), 2.45(3H, s), 1.18-1.63(24H, m), 0.87(3H, t, J=7Hz)
제조예 21
제조예 1과 유사한 방법에 따라 메틸 4-(3-벤조[b]푸라닐)-3-옥소부타노에이트를 수득하였다.
NMR(CDCl3, δ) : 7.64(1H, s), 7.43-7.57(2H, m), 7.21-7.36(2H, m), 3.92(2H, s), 3.71(3H, s), 3.52(2H, s)
제조예 22
제조예 3과 유사한 방법에 따라 메틸 (3S)-4-(3-벤조[b]푸라닐)-3-하이드록시부타노에이트를 수득하였다.
NMR(CDCl3, δ) : 7.58(1H, d, J=7Hz), 7.52(1H, s), 7.47(1H, d, J=7Hz), 7.19-7.34(2H, m), 4.39(1H, m), 3.68(3H, s), 2.80-3.08(3H, m), 2.42-2.65(2H, m)
제조예 23
메탄올(12㎖)중의 메틸 (3S)-4-(3-벤조[b]푸라닐)-3-하이드록시부타노에이트(250㎎)의 빙냉용액에 1N 수산화나트륨 수용액(1.1㎖)을 가하였다. 이 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 그후, 용액을 물(20㎖)로 희석하고 디에틸에테르(10㎖)로 세척하고, 1N 염산(1.4㎖)으로 산성화시킨 후, 에틸아세테이트(10㎖×3)로 추출하고 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 증발시킨 후, 잔류물을 디메틸포름아미드(2㎖)에 용해시키고, 생성된 용액에 HOBt(1-하이드록시벤조트리아졸)(136㎎) 및 WSCD·HCl[1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드](193㎎)를 연속적으로 가하였다. 30 분 후에, 28% 수산화암모늄(91㎕)을 가하고 혼합물을 밤새 교반하였다. 그후에 생성된 혼합물을 1N 염산(20㎖)으로 희석하고 에틸아세테이트(20㎖)로 추출하였다. 유기상을 1N 염산(20㎖), 포화 중탄산나트륨 수용액(20㎖) 및 염수로 세척하였다. 황산마그네슘상에서 건조시키고 증발건고시킨 후, 실리카겔(20㏄)상에서 크로마토그라피시켜 (3S)-4-(3-벤조[b]푸라닐)-3-하이드록시부탄아미드(110㎎)를 수득하였다.
NMR(DMSO-d6, δ) : 7.76(1H, s), 7.65(1H, d, J=7Hz), 7.53(1H, d, J=8Hz), 7.19-7.40(3H, m), 6.82(1H, br s), 4.94(1H, d, J=6Hz), 4.17(1H, m), 2.79(1H, dd, J=15, 5Hz), 2.70(1H, dd, J=15, 7Hz), 2.11(2H, d, J=7Hz)
제조예 24
테트라하이드로푸란(20㎖)중의 메틸 트리페닐포스포라닐리덴아세테이트(2.45g)의 현탁액에 4℃에서 2-카복시벤즈알데히드(1.0g)를 가하였다. 생성된 등명한 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하고 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 클로로포름(20㎖)으로 희석하고 포화 중탄산나트륨 수용액(20㎖×2)으로 추출하였다. 수성상을 합하여 디에틸에테르(20㎖)로 세척하고 1N 염산(pH 5-6)으로 산성화시키고 에틸아세테이트(20㎖×2)로 추출하였다. 유기층을 합하여 물(20㎖), 염수(20㎖)로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고 증발건고시켰다. 잔류물을 디이소프로필에테르로 연마하여 메틸 2-카복시신나메이트(350㎎)를 수득하였다.
NMR(CDCl3, δ) : 8.55(1H, d, J=16Hz), 8.12(1H, d, J=8Hz), 7.56-7.67(2H, m), 7.49(1H, m), 6.34(1H, d, J=16Hz), 3.83(3H, s)
제조예 25
제조예 24와 유사한 방법에 따라 t-부틸 2-카복시신나메이트를 수득하였다.
NMR(CDCl3, δ) : 8.47(1H, d, J=16Hz), 8.10(1H, d, J=8Hz), 7.54-7.67(2H, m), 7.47(1H, m), 6.27(1H, d, J=16Hz), 1.55(9H, s)
제조예 26
디메틸포름아미드(1㎖)중의 메틸 2-카복시신나메이트(100㎎), 팔라듐(II)아세테이트(5㎎) 및 칼륨포르메이트(108㎎)의 용액을 질소기류하에 60℃에서 교반하였다. 혼합물을 포화 염화암모늄 수용액(20㎖)으로 희석하고, 에틸아세테이트(20㎖)로 추출하였다. 유기층을 물(20㎖) 및 염수(20㎖)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 증발건고시켰다. 잔류물을 디이소프로필에테르로 연마하여 메틸 3-(2-카복시페닐)프로피오네이트(82㎎)를 수득하였다.
NMR(CDCl3, δ) : 8.06(1H, m), 7.49(1H, m), 7.33(3H, m), 3.34(2H, t, J=8Hz), 2.72(2H, t, J=8Hz)
제조예 27
제조예 26과 유사한 방법에 따라 t-부틸 3-(2-카복시페닐)프로피오네이트를 수득하였다.
NMR(CDCl3, δ) : 8.04(1H, d, J=7Hz), 7.47(1H, t, J=7Hz), 7.27(2H, m), 3.29(2H, t, J=7Hz), 2.53(2H, t, J=7Hz), 1.42(9H, s)
제조예 28
제조예 7과 유사한 방법에 따라 3-(2-카복시페닐)프로피온아미드를 수득하였다.
NMR(DMSO-d6, δ) : 7.77(1H, d, J=8Hz), 7.45(1H, dd, J=7, 6Hz), 7.17- 7.38(3H, m), 6.74(1H, br s), 3.11(2H, t, J=8Hz), 2.37(2H, t, J=8Hz)
제조예 29
3-구 플라스크에 질소기류하에서 마그네슘 조각(1.26g)을 넣었다. 이 플라스크에 테트라하이드로푸란(100㎖)중의 1-브로모헥산(8.59g)의 용액을 적가하였다. 첨가가 완료되면, 전체를 30 분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 테트라하이드로푸란(100㎖)중의 4-브로모벤질브로마이드(10.0g) 및 테트라하이드로푸란(10㎖)중의 0.1M 디리튬테트라클로로큐프레이트의 빙냉 혼합물에 가하였다. 이 혼합물을 4℃에서 1.5 시간 동안 교반하고 실온에서 밤새 교반하였다. 그후, 이 혼합물을 얼음과 1N 염산(300㎖)의 혼합물에 붓고, 디에틸에테르(300㎖)로 추출하였다. 에테르성 용액을 물(300㎖), 포화 중탄산나트륨 수용액(150㎖) 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 n-헥산으로 용출시키면서 실리카겔(200㏄)상에서 정제하여 1-브로모-4-헵틸벤젠(7.61g)을 수득하였다.
NMR(CDCl3, δ) : 7.38(2H, d, J=8Hz), 7.04(2H, d, J=8Hz), 2.55(2H, dd, J=7, 8Hz), 1.48-1.67(2H, m), 1.17-1.38(8H, m), 0.88(3H, t, J=7Hz)
제조예 30
제조예 29와 유사한 방법에 따라 1-알릴-4-헵틸벤젠을 수득하였다.
NMR(CDCl3, δ) : 7.12(2H, d, J=8Hz), 7.08(2H, d, J=8Hz), 5.97(1H, m), 5.02-5.13(2H, m), 3.36(2H, d, J=7Hz), 2.58(2H, t, J=8Hz), 1.60(2H, m), 1.19-1.40(8H, m), 0.88(3H, t, J=7Hz)
제조예 31
1-알릴-4-헵틸벤젠(2.4g), 아세톤(40㎖) 및 물(40㎖)의 혼합물에 나트륨메타퍼요오데이트(11.9g) 및 과망간산칼륨(70㎎)을 가하였다. 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 그후, 혼합물을 여과하고 여액을 감압하에서 농축하였다. 생성된 수용액을 에틸아세테이트(60㎖)로 추출하고, 유기상을 물(60㎖) 및 염수(30㎖)로 세척하였다. 이 용액을 황산마그네슘상에서 건조시키고 증발건고시켰다. 잔류물을 클로로포름중의 0%-5% 메탄올로 용출시키면서 실리카겔(40㏄)상에서 정제하여 1-알릴-4-헵틸벤젠(1.82g) 및 2-(4-헵틸페닐)아세트산(300㎎)을 수득하였다.
NMR(CDCl3, δ) : 7.11-7.23(4H, m), 3.62(2H, s), 2.57(2H, dd, J=8, 7Hz), 1.59(2H, m), 1.18-1.42(8H, m), 0.87(3H, t, J=7Hz)
제조예 32
제조예 3과 유사한 방법에 따라 메틸 (3S)-4-(4-헵틸페닐)-3-하이드록시부타노에이트를 수득하였다.
NMR(CDCl3, δ) : 7.12(4H, s), 4.25(1H, m), 3.69(3H, s), 2.70-2.88(3H, m), 2.39-2.61(4H, m), 1.59(2H, m), 1.20-1.39(8H, m), 0.87(3H, t, J=7Hz)
제조예 33
제조예 1과 유사한 방법에 따라 메틸 4-(4-헵틸페닐)-3-옥소부타노에이트를 수득하였다.
NMR(CDCl3, δ) : 7.15(2H, d, J=8Hz), 7.10(2H, d, J=8Hz), 3.78(2H, s), 3.70(3H, s), 3.45(2H, s), 2.58(2H, m), 1.59(2H, m), 1.20-1.40(8H, m), 0.88 (3H, t, J=7Hz)
제조예 34
제조예 7과 유사한 방법에 따라 (3S)-4-(4-헵틸페닐)-3-하이드록시부탄아미드를 수득하였다.
NMR(CDCl3, δ) : 7.12(4H, s), 5.88(1H, br s), 5.41(1H, br s), 4.23(1H, m), 3.24(1H, d, J=3Hz), 2.84(1H, dd, J=14, 7Hz), 2.76(1H, dd, J=14, 7Hz), 2.57(2H, dd, J=8, 7Hz), 2.44(1H, dd, J=15, 3Hz), 2.33(1H, dd, J=15, 8Hz), 1.51-1.67(2H, m), 1.18-1.40(8H, m), 0.88(3H, t, J=7Hz)
실시예 1
(2S)-5-벤질옥시카보닐-2-(t-부톡시카보닐아미노)펜타노산 디사이클로헥실암모늄염(1.00g)을 에틸아세테이트에 현탁시키고, 혼합물을 0.5N 황산, 물 및 염수로 연속해서 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘상에서 건조시키고 진공중에서 농축시켰다. 잔류물을 메틸렌클로라이드(10㎖)에 용해시키고, 여기에 실온에서 DMAP(N,N-디메틸아미노피리딘)(469㎎), PyBOP(벤조트리아졸-1-일옥시-트리스-피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트)(1.07g) 및 (3S)-3-하이드록시-4-(2-나프틸)부탄아미드(430㎎)를 가하였다. 동일온도에서 밤새 교반한 후, 혼합물을 에틸아세테이트로 희석하고, 1N 염산, 염화암모늄 수용액, 중탄산나트륨 수용액 및 염수로 연속적으로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘상에서 건조시키고 진공중에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그라피(용출제로서 클로로포름중의 2% 메탄올)시켜 정제하여 (3S)-3-[(2S)-5-벤질옥시카보닐-2-(t-부톡시카보닐아미노)펜타노일]옥시-4-(2-나프틸)부탄아미드(0.96g)를 수득하였다.
NMR(CDCl3, δ) : 7.80(3H, m), 7.66(1H, s), 7.44(2H, m), 7.34(9H, m), 5.86(1H, br s), 5.54(1H, m), 5.30(1H, br s), 5.06(2H, s), 5.00(1H, d, J=10Hz), 4.18(1H, m), 3.14(2H, dd, J=8.0, 3.0Hz), 2.46(2H, m), 2.22(2H, m), 1.5-1.6(4H, m), 1.42(9H, s)
하기의 화합물들(실시예 2 내지 5)은 실시예 1과 유사한 방법에 따라 수득하였다.
실시예 2
(3S)-4-(3-벤조[b]푸라닐)-3-[(2S)-5-벤질옥시카보닐-2-(t-부톡시카보닐아미노)펜타노일]옥시부탄아미드
NMR(CDCl3, δ) : 7.64(1H, m), 7.53(1H, s), 7.48(1H, d, J=8Hz), 7.22- 7.41(7H, m), 5.82(1H, br s), 5.64(1H, m), 5.27(1H, br s), 5.10(2H, s), 4.97(1H, m), 4.22(1H, m), 3.10(2H, d, J=6Hz), 2.50(2H, d, J=7Hz), 2.35(2H, m), 1.62-1.84(4H, m), 1.44(9H, s)
실시예 3
(3S)-3-[(2S)-5-벤질옥시카보닐-2-(t-부톡시카보닐아미노)펜타노일]옥시-4-(4-헵틸페닐)부탄아미드
NMR(CDCl3, δ) : 7.30-7.39(5H, m), 7.09(4H, s), 5.82(1H, br s), 5.43(1H, m), 5.26(1H, br s), 5.10(2H, s), 5.01(2H, s), 4.22(1H, m), 2.97(1H, dd, J=14, 7Hz), 2.89(1H, dd, J=14, 7Hz), 2.55(2H, dd, J=8, 7Hz), 2.32-2.45 (4H, m), 1.50-1.72(6H, m), 1.44(9H, s), 1.21-1.36(8H, m), 0.88(3H, t, J=7Hz)
실시예 4
(3S)-3-[(2S)-5-벤질옥시카보닐-2-t-부톡시카보닐아미노펜타노일]옥시-6-노닐옥시헥산아미드
NMR(CDCl3, δ) : 7.31-7.42(5H, m), 5.90(1H, br s), 5.25-5.34(2H, m), 5.11(2H, s), 5.05(1H, d, J=8Hz), 4.23(1H, m), 3.40(2H, t, J=6Hz), 3.37(2H, t, J=7Hz), 2.47(2H, d, J=6Hz), 2.41(2H, m), 1.49-1.92(6H, m), 1.44(9H, s), 1.21- 1.37(12H, m), 0.88(3H, t, J=7Hz)
실시예 5
(3S)-3-[N-메틸-{(2S)-5-벤질옥시카보닐-2-(t-부톡시카보닐아미노)펜타노일}아미노]헥사데칸아미드
NMR(CDCl3, δ) : 7.25-7.4(5H, m), 6.22(1H, br s), 5.40(1H, br s), 5.25(1H, d, J=8.0Hz), 5.10(2H, s), 4.75(1H, m), 4.52(1H, m), 2.90(3H, s), 2.3-2.5(4H, m), 1.45-1.75(6H, m), 1.43(9H, s), 1.15-1.35(22H, m), 0.88(3H, t, J=7.5Hz)
ESI-MS : 618[M+H]
제조예 35
(3S)-3-[(2S)-5-벤질옥시카보닐-2-(t-부톡시카보닐아미노)펜타노일]옥시-4-(2-나프틸)부탄아미드(0.94g)를 실온에서 에틸아세테이트(50㎖)중의 4N 염화수소에 용해시켰다. 동일온도에서 1 시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 에틸아세테이트로 희석하고, 생성된 고체를 여과하여 모아 (3S)-3-[(2S)-2-아미노-5-벤질옥시카보닐펜타노일]옥시-4-(2-나프틸)부탄아미드 하이드로클로라이드(0.67g)를 수득하였다.
NMR(DMSO-d6, δ) : 8.60(3H, br s), 7.88(3H, m), 7.80(1H, s), 7.3-7.55 (9H, m), 6.90(1H, br s), 5.50(1H, m), 5.10(2H, s), 3.94(1H, m), 3.10(2H, m), 2.42(2H, d, J=7.5Hz), 2.28(2H, m), 1.72(2H, m), 1.54(2H, m)
하기의 화합물들(제조예 36 내지 41)은 제조예 35와 유사한 방법에 따라 수득하였다.
제조예 36
(3S)-4-(3-벤조[b]푸라닐)-3-[(2S)-5-벤질옥시카보닐-2-아미노펜타노일]옥시부탄아미드
NMR(DMSO-d6, δ) : 8.52(2H, br s), 7.88(1H, s), 7.72(1H, dd, J=6, 3Hz), 7.56(1H, d, J=8Hz), 7.47(1H, br s), 7.21-7.41(7H, m), 6.91(1H, br s), 5.48(1H, m), 5.08(2H, s), 3.98(1H, m), 2.96-3.09(2H, m), 2.45(2H, d, J=6Hz), 2.36(2H, t, J=7Hz), 1.47-1.89(4H, m)
제조예 37
(3S)-3-[(2S)-5-벤질옥시카보닐-2-아미노펜타노일]옥시-4-(4-헵틸페닐)부탄아미드 하이드로클로라이드
NMR(DMSO-d6, δ) : 8.42(2H, br s), 7.43(1H, br s), 7.31-7.41(5H, m), 7.11(4H, s), 6.87(1H, br s), 5.38(1H, m), 5.07(2H, s), 3.97(1H, m), 2.87(2H, m), 2.29-2.40(4H, m), 1.42-1.83(6H, m), 1.16-1.35(8H, m), 0.85(3H, m)
제조예 38
(3S)-3-[(2S)-5-벤질옥시카보닐-2-아미노펜타노일]옥시-6-노닐옥시헥산아미드 하이드로클로라이드
NMR(DMSO-d6, δ) : 8.42(2H, br s), 7.45(1H, br s), 7.28-7.41(5H, m), 6.87(1H, br s), 5.23(1H, m), 5.09(2H, s), 3.99(2H, s), 3.25-3.36(4H, m), 2.31-2.44(4H, m), 1.35-1.90(10H, m), 1.10-1.32(12H, m), 0.85(3H, m)
제조예 39
(3S)-3-[(2S)-2-아미노-5-벤질옥시카보닐펜타노일]아미노-4-(2-나프틸)부탄아미드 하이드로클로라이드
NMR(CDCl3, δ) : 8.66(1H, br s), 8.46(3H, br s), 7.56(5H, br s), 7.1-7.4(9H, m), 4.86(2H, s), 4.42(1H, m), 4.06(1H, m), 3.22(1H, m), 2.94(1H, m), 2.76(1H, m), 2.36(1H, m), 1.16-2.0(6H, m)
제조예 40
(3S)-3-[N-메틸-{(2S)-2-아미노-5-벤질옥시카보닐펜타노일}아미노]헥사데칸아미드 하이드로클로라이드
NMR(CDCl3, δ) : 8.3-8.5(3H, m), 8.14(1H, br s), 7.2-7.4(5H, m), 7.14(1H, br s), 5.08(2H, s), 4.85(1H, m), 4.14(1H, m), 2.85(3H, s), 1.4-2.8 (10H, m), 1.1-1.3(22H, m), 0.88(3H, t, J=7.5Hz)
제조예 41
(3S)-3-[(2S)-5-벤질옥시카보닐-2-아미노펜타노일]아미노헥사데칸아미드 하이드로클로라이드
NMR(DMSO-d6, δ) : 8.25(1H, d, J=8Hz), 8.12(2H, m), 7.29-7.34(6H, m), 6.80(1H, br s), 5.08(2H, s), 4.04(1H, m), 3.80(1H, m), 2.38(2H, m), 2.21(2H, d, J=7Hz), 1.51-1.86(4H, m), 1.10-1.47(24H, m), 0.85(3H, t, J=7Hz)
제조예 42
(2S)-5-벤질옥시카보닐-2-(t-부톡시카보닐아미노)펜타노산 디사이클로헥실암모늄염(1.07g)을 에틸아세테이트에 현탁시키고, 혼합물을 0.5N 황산, 물 및 염수로 연속적으로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘상에서 건조시키고 진공중에서 농축시켰다. 잔류물을 메틸렌클로라이드(10㎖)에 용해시키고, 여기에 실온에서 DMAP(469㎎), PyBOP(1.05g) 및 (3S)-4-(6-에틸-2-나프틸)-3-하이드록시부탄아미드(0.47g)를 가하였다. 동일온도에서 밤새 교반한 후, 혼합물을 에틸아세테이트로 희석하고 1N 염산, 염화암모늄 수용액, 중탄산나트륨 수용액 및 염수로 연속적으로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘상에서 건조시키고 진공중에서 농축시켰다. 잔류물을 실온에서 에틸아세테이트(20㎖)중의 4N 염화수소에 용해시켰다. 동일온도에서 1 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 에틸아세테이트로 희석하고 생성된 고체를 여과하여 모아 (3S)-3-[(2S)-2-아미노-5-벤질옥시카보닐펜타노일]옥시-4-(6-에틸-2-나프틸)부탄아미드 하이드로클로라이드(0.70g)를 수득하였다.
NMR(DMSO-d6, δ) : 8.52(3H, br s), 7.80(2H, dd, J=8.0, 6.0Hz), 7.72(1H, s), 7.66(1H, s), 7.48(1H, br s), 7.3-7.4(7H, m), 6.90(1H, br s), 5.50(1H, m), 5.08(2H, s), 3.94(1H, m), 3.06(2H, m), 2.74(2H, q, J=7.5Hz), 2.40(2H, d, J=7.5Hz), 2.28(2H, m), 1.4-1.8(4H, m), 1.24(3H, t, J=7.5Hz)
실시예 6
DMF(2㎖)중의 (3S)-3-[(2S)-2-아미노-5-벤질옥시카보닐펜타노일]옥시-4-(6-에틸-2-나프틸)부탄아미드 하이드로클로라이드(0.20g), 1-벤질인돌-3-카복실산(105㎎) 및 HOBt(62㎎)의 교반용액에 0℃에서 WSCD(71㎎)를 가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 혼합물을 에틸아세테이트로 희석하고 1N 염산, 염화암모늄 수용액, 중탄산나트륨 수용액 및 염수로 연속적으로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘상에서 건조시키고 진공중에서 농축시켜 (3S)-3-[(2S)-2-(1-벤질인돌-3-일카보닐아미노)-5-벤질옥시카보닐펜타노일]옥시-4-(6-에틸-2-나프틸)부탄아미드(0.26g)를 수득하였다.
NMR(CDCl3, δ) : 8.20(1H, s), 8.1(2H, m), 7.1-7.8(19H, m), 6.66(1H, d, J=10Hz), 6.1(1H, br s), 5.6(1H, m), 5.34(2H, s), 5.08(2H, s), 4.7(1H, m), 3.1(2H, m), 2.74(2H, q, J=7.5Hz), 2.1-2.6(4H, m), 1.4-1.9(4H, m), 1.28(3H, t, J=7.5Hz)
ESI-MS : 724[M+H]
하기의 화합물들(실시예 7 내지 20)은 실시예 6과 유사한 방법에 따라 수득하였다.
실시예 7
(3S)-3-[(2S)-2-(1-벤질인돌-2-일카보닐아미노)-5-벤질옥시카보닐펜타노일]옥시-4-(2-나프틸)부탄아미드
NMR(CDCl3, δ) : 7.72(4H, m), 7.62(1H, s), 7.1-7.45(14H, m), 7.02(3H, m), 6.92(1H, d, J=7.5Hz), 5.82(1H, br s), 5.78(2H, ABq), 5.54(1H, m), 5.20(1H, br s), 5.10(2H, s), 4.54(1H, m), 3.08(2H, m), 2.05-2.45(4H, m), 1.70(2H, m), 1.44(2H, m)
ESI-MS : 696[M+H]
실시예 8
(3S)-3-[(2S)-2-(1-벤질인돌-3-일카보닐아미노)-5-벤질옥시카보닐펜타노일]옥시-4-(2-나프틸)부탄아미드
NMR(CDCl3, δ) : 8.06(1H, m), 7.7(4H, m), 7.62(1H, s), 7.2-7.4(15H, m), 7.16(1H, d, J=7.5Hz), 6.66(1H, d, J=7.5Hz), 6.10(1H, br s), 5.60(1H, m), 5.34(2H, s), 5.26(1H, br s), 5.08(2H, s), 4.66(1H, m), 3.14(2H, d, J=7.5Hz), 2.52(2H, ABX), 2.1-2.3(2H, m), 1.65-1.85(2H, m), 1.45-1.6(2H, m)
ESI-MS : 696[M+H]
실시예 9
(3S)-3-[(2S)-5-벤질옥시카보닐-2-(2-퀴놀릴카보닐아미노)펜타노일]옥시-4-(2-나프틸)부탄아미드
NMR(CDCl3, δ) : 8.70(1H, d, J=10Hz), 7.3-8.5(18H, m), 5.92(1H, br s), 5.62(1H, m), 5.32(1H, br s), 5.10(2H, s), 4.74(1H, m), 3.16(2H, d, J=7.5Hz), 2.52(2H, m), 2.30(2H, m), 1.6-2.0(4H, m)
ESI-MS : 618[M+H]
실시예 10
(3S)-3-[(2S)-2-(3-벤질나프탈렌-2-일카보닐아미노)-5-벤질옥시카보닐펜타노일]옥시-4-(2-나프틸)부탄아미드
NMR(CDCl3, δ) : 7.05-7.86(23H, m), 6.34(1H, d, J=8.0Hz), 5.80(1H, br s), 5.58(1H, m), 5.28(1H, br s), 5.04(2H, s), 4.50(1H, m), 4.34(2H, ABq), 3.16(2H, d, J=7.5Hz), 2.48(2H, m), 2.16(2H, m), 1.44-1.70(2H, m), 1.28-1.40 (2H, m)
ESI-MS : 707[M+H]
실시예 11
(3S)-4-(2-나프틸)-3-[(2S)-5-벤질옥시카보닐-2-[2-(2-메톡시카보닐에틸)벤조일아미노]펜타노일]옥시부탄아미드
NMR(CDCl3, δ) : 7.68-7.82(3H, m), 7.65(1H, br s), 7.21-7.46(12H, m), 6.93(1H, d, J=8Hz), 6.02(1H, br s), 5.61(1H, m), 5.31(1H, br s), 5.08(2H, s), 4.59(1H, m), 3.59(3H, s), 3.18(2H, m), 3.05(2H, m), 2.72(2H, m), 2.54(2H, d, J=7Hz), 2.16-2.34(2H, m), 1.48-1.86(4H, m)
실시예 12
(3S)-4-(2-나프틸)-3-[(2S)-5-벤질옥시카보닐-2-[2-(2-t-부톡시카보닐에틸)벤조일아미노]펜타노일]옥시부탄아미드
NMR(CDCl3, δ) : 7.68-7.81(3H, m), 7.65(1H, br s), 7.10-7.48(13H, m), 6.10(1H, br s), 5.60(1H, m), 5.28(1H, br s), 5.06(2H, s), 4.56(1H, m), 3.18(2H, m), 2.93-3.13(2H, m), 2.50-2.69(4H, m), 2.22(2H, m), 1.50-1.84(4H, m), 1.36(9H, s)
실시예 13
(3S)-4-(2-나프틸)-3-[(2S)-5-벤질옥시카보닐-2-[2-(2-카바모일에틸)벤조일아미노]펜타노일]옥시부탄아미드
NMR(DMSO-d6, δ) : 8.85(1H, d, J=7Hz), 7.79-7.88(3H, m), 7.75(1H, br s), 7.18-7.50(12H, m), 6.68(1H, br s), 6.82(1H, br s), 5.42(1H, m), 5.06(2H, s), 4.31(1H, m), 3.13(1H, dd, J=14Hz, 5Hz), 3.02(1H, dd, J=14, 6Hz), 2.92(2H, dd, J=16, 8Hz), 2.33-2.46(4H, m), 2.23(2H, m), 1.44-1.73(4H, m)
실시예 14
(3S)-3-[(2S)-5-벤질옥시카보닐-2-(2-퀴놀릴카보닐아미노)펜타노일]옥시-4-(4-헵틸페닐)부탄아미드
NMR(CDCl3, δ) : 8.69(1H, d, J=8Hz), 8.33(1H, d, J=8Hz), 8.26(1H, d, J=8Hz), 8.18(1H, d, J=8Hz), 7.90(1H, d, J=8Hz), 7.80(1H, m), 7.75(1H, m), 7.28-7.38(5H, m), 7.11(2H, d, J=8Hz), 7.02(1H, d, J=8Hz), 5.85(1H, br s), 5.49(1H, m), 5.30(1H, br s), 5.10(2H, s), 4.76(1H, m), 2.53-2.86(2H, m), 2.35-2.53(6H, m), 1.40-2.10(6H, m), 1.15-1.34(8H, m), 0.88(3H, t, J=7Hz)
실시예 15
(3S)-4-(3-벤조[b]푸라닐)-3-[(2S)-5-벤질옥시카보닐-2-(2-퀴놀릴카보닐아미노)펜타노일]옥시부탄아미드
NMR(CDCl3, δ) : 8.68(1H, d, J=8Hz), 8.34(1H, d, J=8Hz), 8.27(1H, d, J=8Hz), 8.19(1H, d, J=8Hz), 7.91(1H, d, J=8Hz), 7.81(1H, d, J=8Hz, 7Hz), 7.62-7.71(2H, m), 7.54(1H, s), 7.43(1H, m), 7.23-7.37(7H, m), 5.86(1H, br s), 5.58(1H, m), 5.28(1H, br s), 5.09(2H, s), 4.75(1H, m), 3.10(2H, d, J=7Hz), 2.53(2H, m), 2.38(2H, m), 1.64-2.03(4H, m)
실시예 16
(3S)-3-[(2S)-5-벤질옥시카보닐-2-(2-퀴놀릴카보닐아미노)펜타노일]옥시-6-노닐옥시헥산아미드
NMR(CDCl3, δ) : 8.74(1H, d, J=8Hz), 8.32(1H, d, J=8Hz), 8.25(1H, d, J=8Hz), 8.16(1H, d, J=9Hz), 7.88(1H, d, J=8Hz), 7.77(1H, t, J=8Hz), 7.62(1H, t, J=8Hz), 7.28-7.37(5H, m), 5.93(1H, br s), 5.36(1H, m), 5.28(1H, br s), 5.11(2H, s), 4.78(1H, m), 3.30-3.41(4H, m), 2.41-2.53(4H, m), 1.45-2.15(10H, m), 1.15-1.33(12H, m), 0.86(3H, t, J=7Hz)
실시예 17
(3S)-3-[(2S)-5-벤질옥시카보닐-2-(t-부톡시카보닐아미노)펜타노일]아미노-4-(2-나프틸)부탄아미드
NMR(CDCl3, δ) : 7.74-7.82(3H, m), 7.64(1H, s), 7.3-7.5(8H, m), 7.14(1H, d, J=10Hz), 5.76(1H, br s), 5.56(1H, br s), 5.08(1H, d, J=8.0Hz), 5.06(2H, s), 4.50(1H, m), 4.00(1H, m), 3.16(1H, dd, J=12.0, 7.5Hz), 3.02(1H, dd, J=12.0, 7.5Hz), 2.42(2H, ABX), 2.26(2H, m), 1.6-1.75(2H, m), 1.45-1.6(2H, m), 1.4(9H, s)
ESI-MS : 562[M+H]
실시예 18
(3S)-3-[(2S)-2-(1-벤질인돌-3-일카보닐아미노)-5-벤질옥시카보닐펜타노일]아미노-4-(2-나프틸)부탄아미드
NMR(DMSO-d6, δ) : 8.26(1H, s), 8.20(1H, d, J=8.0Hz), 8.02(1H, d, J=8.0Hz), 7.86(1H, d, J=8.0Hz), 7.64-7.74(4H, m), 7.54(1H, d, J=8.0Hz), 7.1-7.4(16H, m), 6.84(1H, br s), 5.46(2H, s), 5.06(2H, s), 4.44(1H, m), 4.30(1H, m), 2.82-3.0(2H, m), 2.2-2.4(4H, m), 1.4-1.8(4H, m)
ESI-MS : 695[M+H]
실시예 19
(3S)-3-[N-메틸-{(2S)-5-벤질옥시카보닐-2-(2-퀴놀릴카보닐아미노)펜타노일}아미노]헥사데칸아미드
NMR(CDCl3, δ) : 8.90(1H, d, J=8.0Hz), 8.1-8.35(3H, m), 7.85(1H, d, J=8.0Hz), 7.75(1H, t, J=8.0Hz), 7.62(1H, t, J=8.0Hz), 7.25-7.35(5H, m), 6.32(1H, br s), 5.52(1H, br s), 5.16(1H, m), 5.10(2H, s), 4.82(1H, m), 3.00(3H, s), 2.4-2.55(4H, m), 1.4-2.05(6H, m), 1.05-1.4(22H, m), 0.88(3H, t, J=7.5Hz)
ESI-MS : 673[M+H]
실시예 20
(3S)-3-[(2S)-5-벤질옥시카보닐-2-(2-퀴놀릴카보닐아미노)펜타노일]아미노헥사데칸아미드
NMR(CDCl3, δ) : 8.71(1H, d, J=8Hz), 8.32(1H, d, J=8Hz), 8.25(1H, d, J=8Hz), 8.15(1H, d, J=9Hz), 7.88(1H, d, J=8Hz), 7.78(1H, t, J=8Hz), 7.63(1H, t, J=8Hz), 7.26-7.36(5H, m), 6.82(1H, d, J=8Hz), 6.06(1H, br s), 5.35(1H, br s), 5.12(2H, s), 4.62(1H, m), 4.18(1H, m), 2.37-2.54(4H, m), 1.48-2.18(6H, m), 1.02-1.36(22H, m), 0.87(3H, t, J=7Hz)
실시예 21
메틸렌클로라이드(2.5㎖)중의 (3S)-3-[(2S)-2-(1-벤질인돌-3-일카보닐아미노)-5-벤질옥시카보닐펜타노일]옥시-4-(6-에틸-2-나프틸)부탄아미드(0.24g) 및 아니솔(717㎎)의 교반용액에 실온에서 니트로메탄(2.5㎖)중의 염화알루미늄(442㎎)을 가하였다. 동일온도에서 2 시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 에틸아세테이트로 희석하고 1N 염산, 물 및 염수로 연속적으로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고 진공중에서 농축시켰다. 생성된 고체를 에틸에테르로 연마하여 (3S)-3-[(2S)-2-(1-벤질인돌-3-일카보닐아미노)-5-카복시펜타노일]옥시-4-(6-에틸-2-나프틸)부탄아미드(113㎎)를 수득하였다.
NMR(DMSO-d6, δ) : 8.28(1H, s), 8.16(2H, dd, J=8.0, 3.0Hz), 7.1-7.8 (14H, m), 6.86(1H, br s), 5.50(2H, s), 5.40(1H, m), 4.40(1H, m), 3.04(2H, ABX), 2.74(2H, q, J=7.5Hz), 2.34(2H, d, J=7.5Hz), 2.18(2H, t, J=7.5Hz), 1.5-1.8(4H, m), 1.24(3H, t, J=7.5Hz)
하기 화합물들(실시예 22 내지 32)은 실시예 21과 유사한 방법에 따라 수득하였다.
실시예 22
(3S)-3-[(2S)-2-(1-벤질인돌-3-일카보닐아미노)-5-카복시펜타노일]옥시-4-(2-나프틸)부탄아미드
NMR(DMSO-d6, δ) : 8.28(1H, s), 8.20(2H, d, J=7.5Hz), 7.8(3H, m), 7.54(1H, d, J=7.5Hz), 7.1-7.6(11H, m), 6.86(1H, br s), 5.46(2H, s), 5.40(1H, m), 4.40(1H, m), 3.05(2H, ABX), 2.32(2H, d, J=7.5Hz), 2.16(2H, t, J=7.5Hz), 1.70(2H, m), 1.55(2H, m)
ESI-MS : 606[M+H]
실시예 23
(3S)-3-[(2S)-5-카복시-2-(2-퀴놀릴카보닐아미노)펜타노일]옥시-4-(2-나프틸)부탄아미드
NMR(CDCl3, δ) : 8.72(1H, d, J=10Hz), 7.15-8.3(13H, m), 7.04(1H, br s), 6.50(1H, br s), 5.60(1H, m), 4.76(1H, m), 2.9-3.2(2H, m), 2.44(2H, m), 2.24(2H, m), 1.35-2.1(4H, m)
ESI-MS : 528[M+H]
실시예 24
(3S)-3-[(2S)-2-(3-벤질나프탈렌-2-일카보닐아미노)-5-카복시펜타노일]옥시-4-(2-나프틸)부탄아미드
NMR(DMSO-d6, δ) : 8.84(1H, d, J=8.0Hz), 7.06-7.98(19H, m), 6.88(1H, s), 5.42(1H, m), 4.34(1H, m), 4.28(2H, ABq), 3.10(2H, ABX), 2.36(2H, d, J=7.5Hz), 2.10(2H, t, J=7.5Hz), 1.4-1.75(4H, m)
ESI-MS : 617[M+H]
실시예 25
(3S)-4-(2-나프틸)-3-[(2S)-5-카복시-2-[2-(2-메톡시카보닐에틸)벤조일아미노]펜타노일]옥시부탄아미드
NMR(DMSO-d6, δ) : 8.75(1H, d, J=8Hz), 7.80-7.91(3H, m), 7.78(1H, br s), 7.22-7.50(8H, m), 6.86(1H, br s), 5.41(1H, m), 4.32(1H, m), 3.50(3H, s), 2.90-3.18(4H, m), 2.63(2H, dd, J=8, 7Hz), 2.35(2H, d, J=7Hz), 2.13(2H, t, J=7Hz), 1.44-1.72(4H, m)
실시예 26
(3S)-4-(2-나프틸)-3-[(2S)-5-카복시-2-[2-(2-카복시에틸)벤조일아미노]펜타노일]옥시부탄아미드
NMR(DMSO-d6, δ) : 8.74(1H, d, J=7Hz), 7.80-7.92(3H, m), 7.77(1H, br s), 7.22-7.53(8H, m), 6.87(1H, br s), 5.42(1H, m), 4.31(1H, m), 3.15(1H, dd, J=14, 6Hz), 2.86-3.08(3H, m), 2.57(2H, m), 2.37(2H, d, J=7Hz), 2.13(2H, t, J=7Hz), 1.42-1.72(4H, m)
실시예 27
(3S)-4-(2-나프틸)-3-[(2S)-5-카복시-2-[2-(2-카바모일에틸)벤조일아미노]펜타노일]옥시부탄아미드
NMR(DMSO-d6, δ) : 8.86(1H, d, J=7Hz), 7.80-7.92(3H, m), 7.75(1H, br s), 7.15-7.53(10H, m), 6.88(1H, br s), 6.73(1H, br s), 5.42(1H, m), 4.32(1H, m), 2.82-3.18(4H, m), 2.35-2.47(4H, m), 2.11(2H, t, J=7Hz), 1.42-1.77(4H, m)
실시예 28
(3S)-3-[(2S)-5-카복시-2-(2-퀴놀릴카보닐아미노)펜타노일]옥시-4-(4-헵틸페닐)부탄아미드
NMR(DMSO-d6, δ) : 8.95(1H, d, J=8Hz), 8.62(1H, d, J=8Hz), 8.20(1H, d, J=9Hz), 8.17(1H, d, J=8Hz), 8.12(1H, d, J=8Hz), 7.90(1H, t, J=8Hz), 7.74(1H, t, J=8Hz), 7.37(1H, br s), 7.08(1H, d, J=8Hz), 6.92(1H, d, J=8Hz), 6.86(1H, br s), 5.33(1H, m), 4.51(1H, m), 2.87(1H, dd, J=14, 6Hz), 2.78(1H, dd, J=14, 7Hz), 2.19-2.40(4H, m), 1.84(2H, m), 1.53(2H, m), 1.36(2H, m), 1.10-1.30(8H, m), 0.83(3H, t, J=7Hz)
실시예 29
(3S)-3-[(2S)-5-카복시-2-(2-퀴놀릴카보닐아미노)펜타노일]옥시-6-노닐옥시헥산아미드
NMR(CDCl3, δ) : 8.84(1H, d, J=8Hz), 8.32(1H, d, J=8Hz), 8.26(1H, d, J=8Hz), 8.17(1H, d, J=8Hz), 7.88(1H, d, J=8Hz), 7.78(1H, m), 7.63(1H, m), 7.13(1H, br s), 6.25(1H, br s), 5.43(1H, m), 4.83(1H, m), 3.31-3.46(4H, m), 2.34-2.77(4H, m), 1.90-2.20(2H, m), 1.40-1.88(10H, m), 1.14-1.37(12H, m), 0.86(3H, t, J=7Hz)
실시예 30
(3S)-3-[(2S)-2-(1-벤질인돌-3-일카보닐아미노)-5-카복시펜타노일]아미노-4-(2-나프틸)부탄아미드
NMR(DMSO-d6, δ) : 8.24(1H, s), 8.20(1H, d, J=8.0Hz), 8.04(1H, d, J=8.0Hz), 7.84(1H, d, J=8.0Hz), 7.64-7.74(4H, m), 7.54(1H, d, J=8.0Hz), 7.1-7.4(11H, m), 6.84(1H, br s), 5.44(2H, s), 4.42(1H, m), 4.30(1H, m), 2.8-3.0(2H, m), 2.26(2H, d, J=7.5Hz), 2.16(2H, t, J=7.5Hz), 1.4-1.75(4H, m)
ESI-MS : 605[M+H]
실시예 31
(3S)-3-[N-메틸-{(2S)-5-카복시-2-(2-퀴놀릴카보닐아미노)펜타노일}아미노]헥사데칸아미드
NMR(CDCl3, δ) : 9.00(1H, d, J=8.0Hz), 8.26(2H, ABq), 8.16(1H, d, J=8.0Hz), 7.86(1H, d, J=8.0Hz), 7.75(1H, t, J=8.0Hz), 7.60(1H, t, J=8.0Hz), 7.10(1H, br s), 6.80(1H, br s), 5.20(1H, m), 5.10(1H, m), 3.05(3H, s), 2.58(1H, dd, J=15.0, 5Hz), 2.34-2.50(3H, m), 1.4-2.1(6H, m), 1.0-1.35(22H, m), 0.86(3H, t, J=7.5Hz)
ESI-MS : 583[M+H]
실시예 32
(3S)-3-[(2S)-5-카복시-2-(2-퀴놀릴카보닐아미노)펜타노일]아미노헥사데칸아미드
NMR(DMSO-d6, δ) : 8.75(1H, d, J=9Hz), 8.09(1H, d, J=9Hz), 8.17(2H, d, J=8Hz), 8.10(1H, d, J=8Hz), 8.07(1H, d, J=9Hz), 7.88(1H, t, J=8Hz), 7.73(1H, t, J=8Hz), 7.27(1H, br s), 6.79(1H, br s), 4.55(1H, m), 4.06(1H, m), 2.12-2.30(4H, m), 1.32-1.91(6H, m), 0.95-1.30(18H, m), 0.83(3H, t, J=7Hz)
실시예 33
물(0.4㎖) 및 메탄올(4㎖)중의 (3S)-3-[(2S)-2-(1-벤질인돌-2-일카보닐아미노)-5-벤질옥시카보닐펜타노일]옥시-4-(2-나프틸)부탄아미드(0.22g)의 용액을 수소 대기압하에 실온에서 2 일 동안 10% 탄소상 팔라듐(40㎎)상에서 수소화시켰다. 그후, 촉매를 셀라이트로 여과하여 제거하고 여액을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 에테르 및 클로로포름으로 연마하여 (3S)-3-[(2S)-2-(1-벤질인돌-2-일카보닐아미노)-5-카복시펜타노일]옥시-4-(2-나프틸)부탄아미드(168㎎)를 수득하였다.
NMR(DMSO-d6, δ) : 8.92(1H, d, J=8.0Hz), 7.05-7.85(18H, m), 6.86(1H, br s), 5.80(2H, ABq), 5.40(1H, m), 4.32(1H, m), 3.02(2H, ABX), 2.50(2H, s), 2.32(2H, d, J=7.5Hz), 2.15(2H, t, J=7.5Hz), 1.65-1.8(2H, m), 1.4-1.65(2H, m)
ESI-MS : 606[M+H]
실시예 34
디옥산(1㎖)중의 (3S)-4-(3-벤조[b]푸라닐)-3-[(2S)-5-벤질옥시카보닐-2-(2-퀴노릴카보닐아미노)펜타노일]옥시부탄아미드(184㎎), 사이클로헥센(0.31㎖) 및 10% 탄소상 팔라듐(130㎎)의 혼합물을 2.5시간 동안 환류시켰다. 셀라이트로 여과한 후, 여액을 에틸 아세테이트(20㎖) 와 물(20㎖)사이에 분배시켰다. 유기상을 염수로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시켜 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 디에틸에테르(5㎖)로 연마하여 (3S)-4-(3-벤조[b]푸라닐)-3-[(2S)-5-카복시-2-(2-퀴놀릴카보닐아미노)펜타노일]옥시부탄아미드(107㎎)을 수득하였다.
NMR(DMSO-d6, δ) : 9.02(1H, d, J=8Hz), 8.61(1H, d, J=8Hz), 8.21(1H, d, J=8Hz), 8.17(1H, d, J=8Hz), 8,12(1H, d, J=8Hz), 7.91(1H, t, J=8Hz), 7.70-7.79(2H, m), 7.52(1H, dd, J=7, 2Hz), 7.41(1H, br s), 7.12-7.34(2H, m), 6.89(1H, br s), 5.45(1H, m), 4.53(1H, m), 3.03(2H, m), 2.42(2H, m), 2.23(2H, t, J=7Hz), 1.86(2H, m), 1.55(2H, m)
실시예 35
에틸 아세테이트(1㎖)중의 4N 염화 수소중의 (3S)-4-(2-나프틸)-3-[(2S)-5-벤질옥시카보닐-2-{2-(2-t-부톡시카보닐에틸)벤조일아미노}펜타노일]옥시부탄아미드(160㎎)의 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 그후, 혼합물을 진공에서 농축시켜 에틸 아세테이트 (20㎖)에 용해시키고 물(20㎖×2) 및 염수(20㎖)로 세척하여 황산 마그네슘상에서 건조시켰다. 증발시킨 후, 잔류물을 디이소프로필 에테르로 연마하여 (3S)-4-(2-나프틸)-3-[(2S)-5-벤질옥시카보닐-2-{2-(2-카복시에틸)-벤조일아미노}펜타노일]옥시부탄아미드(91㎎)을 수득하였다.
NMR(CDCl3, δ) : 7.66-7.80(3H, m), 7.60(1H, br s), 7.17-7.46(12H, m), 7.04(1H, d, J=8Hz), 6.33(1H, br s), 6.21(1H, br s), 5.60(1H, m), 5.05(2H, s), 4.62(1H, m), 2.92-3.20(4H, m), 2.50-2.69(4H, m), 2.19-2.32(2H, m), 1.45-1.81(4H, m)
제조예 43
(3R)-3-하이드록시헥사데칸아미드를 제조예 23과 유사한 방법에 따라 수득하였다.
NMR(DMSO-d6, δ) : 7.26(1H, br s), 6.88(1H, br s), 4.58(1H, d, J=5Hz), 3.75(1H, m), 2.11(2H, d, J=6Hz), 1.14-1.40(24H, m), 0.84(3H, t, J=7Hz)
제조예 44
디클로로메탄(130㎖) 및 디메틸설폭사이드(130㎖)중의 (3R)-3-하이드록시헥사데칸아미드(6.4g)의 용액에 메탄설포닐 클로라이드(2.74㎖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하고, 생성된 침전물을 여과하였다. 액체를 농축시키고 에틸 아세테이트(500㎖)중에 용해시켰다. 이 용액을 1N-염산(800㎖×2), 포화 탄산 나트륨(500㎖), 및 염수(200㎖)로 세척하였다. 황산마그네슘에서 건조시켜 농축시키고, 잔류물을 디클로메탄 및 메탄올(50:1)의 혼합물로 용출시켜 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 (3R)-3-(메탄설포닐옥시)헥사데칸아미드(4.16g)를 수득하였다.
NMR(CDCl3, δ) : 5.68(1H, br s), 5.45(1H, br s), 5.04(1H, m), 3.04(3H, s), 2.62(2H, d, J=7Hz), 1.81(2H, m), 1.35-1.50(22H, m), 0.87(3H, t, J=7Hz)
제조예 45
디메틸포름아미드(50㎖)중의 (3R)-3-(메탄설포닐옥시)헥사데칸아미드(4.16g) 및 나트륨 아지드(1.55 g)의 용액을 60℃에서 2시간 동안 가열하였다. 냉각된 혼합물을 에틸 아세테이트(300㎖)와 물(500㎖) 사이에 분배시켰다. 유기상을 물(300㎖) 및 염수(200㎖)로 세척하였다. 건조시키고 진공하에서 농축시킨 후, 잔류물을 실리카 겔(200 cc)상에서 정제하여 (3S)-3-아지도헥사데칸아미드(2.20g)를 수득하였다.
NMR(CDCl3, δ) : 5.62(1H, br s), 5.40(1H, br s), 3.85(1H, m), 2.42(1H, dd, J=15, 6Hz), 2.34(1H, dd, J=15, 8Hz), 1.18-1.64(24H, m), 0.88(3H, t, J=7Hz)
제조예 46
(3S)-3-아지도헥사데칸아미드(2.18g) 및 10% 탄소상 팔라듐(320㎎)의 혼합물을 대기압하에서 10시간 동안 수소화시켰다. 촉매를 셀라이트로 여과하고 액체를 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 디이소프로필 에테르(30㎖)로 연마하여 (3S)-3-아미노헥사데칸아미드를 수득하였다.
NMR(DMSO-d6, δ) : 7.36(1H, br s), 6.72(1H, br s), 2.89(1H, m), 2.08(1H, dd, J=14, 5Hz), 1.94(1H, dd, J=14, 8Hz), 1.13-1.52(24H, m), 0.85(3H, t, J=7Hz)
이렇게 얻어진 (3S)-3-아미노헥사데칸아미드를 에틸 아세테이트(15㎖)중의 4N 염화 수소중에 용해시키고 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 디이소프로필에테르로 연마하여 (3S)-3-아미노헥사데칸아미드 하이드로클로라이드(1.55g)를 수득하였다.
제조예 47
메탄올(6㎖)중의 (3S)-3-아미노헥사데칸아미드(300㎎) 및 프로피온알데히드(71 ㎕)의 빙냉 용액에 나트륨 시아노하이드라이드(61㎎)를 첨가하였다. 2시간후, 프로피온알데히드(71 ㎕) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(61㎎) 를 첨가하였다. 용액을 밤새 교반하였다. 이어서, 용매를 증발시키고, 물(20㎖)로 희석시켜 클로로포름(20㎖)으로 추출하였다. 유기상을 염수(20㎖)로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시켜 증발건고시켰다. 잔류물을 클로로포름중의 1-10% 메탄올로 용출시켜 실리카 겔(20 cc) 상에서 정제하여 (3S)-3-(프로필아미노)헥사데칸아미드(240㎎)를 수득하였다.
NMR(CDCl3, δ) : 7.52(1H, br s), 5.61(1H, br s), 3.05(1H, m), 2.34-2.88(5H, m), 1.49-1.73(4H, m), 1.16-1.45(22H, m), 0.99(3H, t, J=7Hz), 0.88(3H, m)
실시예 36
(3S)-3-[N-프로필-{(2S)-5-벤질옥시카보닐-2-(t-부톡시카보닐아미노)펜타노일}아미노]헥사데칸아미드를 실시예 1과 유사한 방법에 따라 수득하였다.
제조예 48
(3S)-3-[N-프로필-{(2S)-5-벤질옥시카보닐펜타노일}아미노]헥사데카아미드를 제조예 35와 유사한 방법에 따라 수득하였다.
실시예 37
(3S)-3-[N-프로필-{(2S)-5-벤질옥시카보닐-2-(2-퀴놀릴카보닐아미노)펜타노일}아미노]헥사데칸아미드를 실시예 6과 유사한 방법에 따라 수득하였다.
실시예 38
(3S)-3-[N-프로필-{(2S)-5-카복시-2-(2-퀴놀릴카보닐아미노)펜타노일}아미노]헥사데칸아미드를 실시예 21과 유사한 방법에 따라 수득하였다.
NMR(CDCl3, δ) : 8.83(1H, d, J=9Hz), 8.12-8.34(3H, m), 7.86(1H, d, J=8Hz), 7.76(1H, t, J=7Hz), 7.61(1H, t, J=7Hz), 6.52(2H, br s), 5.10(2H, m), 3.08-3.50(2H, m), 2.33-2.72(4H, m), 1.47-2.16(8H, m), 1.05-1.40(22H, m), 1.00(3H, t, J=7Hz), 0.87(3H, t, J=7Hz)
하기 화합물(제조실시예 49 및 50)을 제조예 1과 유사한 방법에 따라 수득하였다.
제조예 49
메틸 4-(4-비페닐릴)-3-옥소부타노에이트
융점: 80-82℃
제조예 50
메틸 3-옥소-10-페닐데카노에이트
NMR(CDCl3, δ) : 7.1-7.25(5H, m), 3.74(3H, s), 3.44(2H, s), 2.5-2.7(4H, m), 1.5-1.7(4H, m), 1.2-1.4(6H, m)
FAB-MS: 277[M+H]
하기 화합물(제조예 51 내지 60)을 제조실시예 3과 유사한 방법에 따라 수득하였다.
제조예 51
메틸 (3R)-4-(4-n-헵틸)페닐-3-하이드록시부타노에이트
NMR(CDCl3, δ) : 7.12(4H, s), 4.25(1H, m), 3.70(3H, s), 2.7-2.9(3H, m), 2.4-2.6(4H, m), 1.55-1.65(2H, m), 1.2-1.4(8H, m), 0.88(3H, t, J=7Hz)
제조예 52
메틸 (3R)-4-(4-n-부틸)페닐-3-하이드록시부타노에이트
NMR(CDCl3, δ) : 7.1(4H, s), 4.24(1H, m), 3.70(3H, s), 2.7-2.85(3H, m), 2.4-2.6(4H, m), 1.5-1.65(2H, m), 1.25-1.45(2H, m), 0.90(3H, t, J=7Hz)
제조예 53
메틸 (3R)-4-(4-메틸페닐)-3-하이드록시부타노에이트
NMR(CDCl3, δ) : 7.1(4H, s), 4.22(1H, m), 3.68(3H, s), 2.76(2H, ABX), 2.48(2H, ABX), 2.32(3H, s)
제조예 54
메틸 (3S)-3-하이드록시-5-(2-나프틸)펜타노에이트
NMR(CDCl3, δ) : 7.74-7.83(3H, m), 7.64(1H, s), 7.38-7.50(2H, m), 7.35(1H, d, J=8Hz), 4.06(1H, m), 3.71(3H, s), 2.82-3.06(3H, m), 2.42-2.60(2H, m), 1.77-2.03(2H, m)
제조예 55
메틸 (3S)-5-(n-데실옥시)-3-하이드록시펜타노에이트
NMR(CDCl3, δ) : 4.24(1H, m), 3.71(3H, s), 3.56-3.68(2H, m), 3.53(1H, d, J=3Hz), 3.42(2H, t, J=7Hz), 2.48-2.54(2H, m), 1.69-1.86(2H, m), 1.50-1.61(2H, m), 1.18-1.38(14H, m), 0.87(3H, t, J=7Hz)
제조예 56
메틸 (3S)-4-(4-비페닐릴)-3-하이드록시부타노에이트
제조예 57
메틸 (3R)-3-하이드록시도데카노에이트
NMR(CDCl3,δ) : 4.0 (1H, m), 3.8(3H, s), 2.82(1H, d, J=3Hz), 2.44(2H, ABX), 1.2-1.55(14H, m), 0.88(3H, t, J=7Hz)
제조예 58
메틸 (3R)-3-하이드록시노나노에이트
NMR(CDCl3,δ) : 4.0 (1H, m), 3.72(3H, s), 2.85(1H, d, J=2Hz), 2.45(2H, ABX), 1.2-1.6(10H, m), 0.86(3H, t, J=7Hz)
제조예 59
메틸 (3R)-3-하이드록시헵타노에이트
NMR(CDCl3, δ) : 4.0(1H, m), 3.7(3H, s), 2.82(1H, d, J=3Hz), 2.44(2H, ABX), 1.2-1.55(6H, m), 0.88(3H, t, J=7Hz)
제조예 60
메틸 (3R)-4-(6-에틸-2-나프틸)-3-하이드록시부타노에이트
NMR(CDCl3, δ) : 7.74-7.84(3H, m), 7.66(1H, s), 7.4-7.5(2H, m), 7.34(1H, d, J=8Hz), 4.36(1H, m), 3.7(2H, ABX), 2.87(1H, d, J=5Hz), 2.52(2H, ABX)
ESI-MS: 245[M+H]
하기 화합물(제조예 61 내지 72)을 제조실시예 7과 유사한 방법에 따라 수득하였다.
제조예 61
(3R)-4-(4-n-헵틸)페닐-3-하이드록시부탄아미드
NMR(CDCl3, δ) : 7.12(4H, s), 5.88(1H, br s), 5.46(1H, br s), 4.22(1H, m), 3.26(1H, d, J=3Hz), 2.7-2.9(2H, m), 2.54-2.62(2H, m), 2.38(2H, ABX), 2.54-2.66(2H, m), 1.2-1.4(8H, m), 0.88(3H, t, J=7Hz)
제조예 62
(3R)-4-(4-n-부틸)페닐-3-하이드록시부탄아미드
NMR(DMSO-d6, δ) : 7.26(1H, br s), 7.06(4H, s), 6.78(1H, br s), 4.76(1H, d, J=5Hz), 4.02(1H, m), 2.60(2H, d, J=7Hz), 2.5(2H, m), 2.10(2H, d, J=7Hz), 1.45-1.6(2H, m), 1.2-1.35(2H, m), 0.88(3H, t, J=7Hz)
제조예 63
(3R)-4-(4-메틸페닐)-3-하이드록시부탄아미드
NMR(DMSO-d6, δ) : 7.26(1H, br s), 7.06(4H, s), 6.78(1H, br s), 4.76(1H, d, J=5Hz), 4.00(1H, m), 2.60(2H, d, J=7Hz), 2.24(3H, s), 2.10(2H, d, J=7Hz)
제조예 64
(3R)-3-하이드록시-4-(2-나프틸)부탄아미드
NMR(DMSO-d6, δ) : 7.78-7.90(3H, m), 7.70(1H, s), 7.34-7.52(3H, m), 7.30(1H, br s), 6.82(1H, br s), 4.90(1H, d, J=5.0Hz), 4.14(1H, m), 2.74-2.90(2H, m), 2.15(2H, d, J=5.0Hz)
제조예 65
(3S)-3-하이드록시-5-(2-나프틸)펜탄아미드
NMR(DMSO-d6, δ) : 7.80-7.90(3H, m), 7.69(1H, s), 7.36-7.52(3H, m), 7.28(1H, s), 6.80(1H, br s), 4.79(1H, d, J=5Hz), 3.85(1H, m), 2.68-2.96(2H, m), 2.21(2H, d, J=6Hz), 1.60-1.84(2H, m)
제조예 66
(3S)-5-(n-데실옥시)-3-하이드록시펜탄아미드
Rf= 0.16(클로로포름중의 2% 메탄올)
제조예 67
(3S)-3-하이드록시-10- 페닐데칸아미드
NMR(CDCl3, δ) : 7.1-7.35(5H, m), 5.80(1H, br s), 5.50(1H, br s), 3.98(1H, m), 3.30(1H, d, J=3Hz), 2.5-2.65(2H, m), 2.2-2.45(2H, m), 1.2-1.7(10H, m)
FAB-MS: 264[M+H]
제조예 68
(3S)-4-(4-비페닐릴)-3-하이드록시부탄아미드
NMR(DMSO-d6, δ) : 7.25-7.7(10H, m), 6.85(1H, br s), 4.86(1H, d, J=7.5Hz), 4.10(1H, m), 2.52(2H, s), 2.15(2H, d, J=8.0Hz)
FAB-MS: 256[M+H]
제조예 69
(3R)-3-하이드록시도데칸아미드
NMR(CDCl3, δ) : 5.85(1H, br s), 5.52(1H, br s), 4.0(1H, m), 3.3(1H, d, J=3Hz), 2.4(2H, ABX), 1.2-1.6(16H, m), 0.90(3H, t, J=7Hz)
제조예 70
(3R)-3-하이드록시노난아미드
NMR(CDCl3, δ) : 5.85(1H, br s), 5.52(1H, br s), 4.0(1H, m), 3.3(1H, br s), 2.38(2H, ABX), 1.2-1.7(10H, m), 0.88(3H, t, J=7Hz)
제조예 71
(3R)-3-하이드록시헵탄아미드
NMR(CDCl3, δ) : 5.85(1H, br s), 5.6(1H, br s), 4.0(1H, m), 3.32(1H, br s), 2.38(2H, ABX), 1.2-1.8(8H, m), 0.88(3H, t, J=7Hz)
제조예 72
(3R)-4-(6-에틸-2-나프틸)-3-하이드록시부탄아미드
NMR(DMSO-d6, δ) : 7.76(2H, dd, J=8, 4Hz), 7.64(2H, s), 7.34(2H, d, J=8Hz), 7.28(2H, br s), 6.80(1H, br s), 4.86(1H, d, J=4Hz), 4.14(1H, m), 2.8(2H, d, J=7.5Hz), 2.74(2H, q, J=7.5Hz), 2.16(2H, d, J=7.5Hz), 1.26((3H, t, J=7.5Hz)
제조예 73
[4-(n-부틸)페닐]아세트산을 제조예 10과 유사한 방법에 따라 수득하였다.
NMR(CDCl3, δ) : 7.10-7.22(4H, m), 3.60(2H, s), 2.58(2H, dd, J=8, 7Hz), 1.41-1.64(2H, m), 1.27-1.42(2H, m), 0.92(3H, t, J=7Hz)
하기 화합물(제조예 74 내지 77)을 제조예 14와 유사한 방법에 따라 수득하였다.
제조예 74
메틸 4-(4-n-부틸)페닐-3-옥소부타노에이트
NMR(CDCl3, δ) : 7.05-7.15(4H, m), 3.76(2H, s), 3.70(3H, s), 3.42(2H, s), 2.58(2H, t, J=7Hz), 1.5-1.65(2H, m), 1.25-1.4(2H, m), 0.92(3H, t, J=7Hz)
제조예 75
메틸 4-(4-메틸페닐)-3-옥소부타노에이트
NMR(CDCl3, δ) : 7.0-7.15(4H, m), 3.74(2H, s), 3.68(3H, s), 3.42(2H, s), 2.3(3H, s)
제조예 76
메틸 5-(2-나프틸)-3-옥소펜타노에이트
NMR(CDCl3, δ) : 7.74-7.83(3H, m), 7.63(1H, br s), 7.38-7.49(2H, m), 7.32(1H, d, J=8Hz), 3.72(3H, s), 3.46(2H, s), 3.09(2H, t, J=7Hz), 2.97(2H, t, J=7Hz)
제조예 77
메틸 5-(n-데실옥시)-3-옥소펜타노에이트
NMR(CDCl3, δ) : 3.74(3H, s), 3.67(2H, t, J=7Hz), 3.51(2H, s), 3.39(2H, t, J=7Hz), 2.78(2H, t, J=7Hz), 1.46-1.58(2H, m), 1.18-1.36(14H, m), 0.87(3H, t, J=7Hz)
하기 화합물(제조예 78 내지 85)를 제조예 17과 유사한 방법에 따라 수득하였다
제조예 78
(3R)-4-(4-n-헵틸)페닐-3-메탄설포닐옥시부탄아미드
NMR(CDCl3, δ) : 7.05-7.2(4H, m), 5.6(1H, br s), 5.4(1H, br s), 5.12(1H, m), 3.08(2H, d, J=7Hz), 2.70(3H, s), 2.52-2.62(4H, m), 1.5-1.65(2H, m), 1.2-1.35(8H, m), 0.88(3H, t, J=7Hz)
제조예 79
(3R)-4-(4-n-부틸)페닐-3-메탄설포닐옥시부탄아미드
NMR(CDCl3, δ) : 7.05-7.2(4H, m), 5.64(1H, br s), 5.54(1H, br s), 5.14(1H, m), 3.08(2H, d, J=7Hz), 2.70(3H, s), 2.54-2.64(4H, m), 1.5-1.65(2H, m), 1.25-1.4(2H, m), 0.92(3H, t, J=7Hz)
제조예 80
(3R)-4-(4-메틸페닐)-3-메탄설포닐옥시부탄아미드
NMR(CDCl3, δ) : 7.05-7.15(4H, m), 5.60(1H, br s), 5.44(1H, br s), 5.14(1H, m), 3.08(2H, d, J=7Hz), 2.70(3H, s), 2.64(2H, d, J=7Hz), 2.30(3H, s)
제조예 81
(3R)-3-메탄설포닐옥시-4-(2-나프틸)부탄아미드
제조예 82
(3R)-3-메탄설포닐옥시도데칸아미드
NMR(CDCl3, δ) : 5.72(1H, br s), 5.52(1H, br s), 5.05(1H, m), 3.04(3H, s), 2.62(2H, d, J=7Hz), 1.83(2H, m), 1.2-1.5(14H, m), 0.90(3H, t, J=7Hz)
제조예 83
(3R)-3-메탄설포닐옥시노난아미드
NMR(CDCl3, δ) : 5.84(1H, br s), 5.76(1H, br s), 5.02(1H, m), 3.02(3H, s), 2.6(2H, d, J=7Hz), 1.7-1.9(2H, m), 1.2-1.45(8H, m), 0.88(3H, t, J=7Hz)
제조예 84
(3R)-3-메탄설포닐옥시헵탄아미드
NMR(CDCl3, δ) : 5.9(1H, br s), 5.8(1H, br s), 5.04(1H, m), 3.04(3H, s), 2.62(2H, d, J=7Hz), 1.7-1.9(2H, m), 1.2-1.4(4H, m), 0.90(3H, t, J=7Hz)
제조예 85
(3R)-4-(6-에틸-2-나프틸)-3-메탄설포닐옥시부탄아미드
NMR(DMSO-d6, δ) : 7.8(2H, d, J=8, 4Hz), 7.7(2H, d, J=8Hz), 7.48(1H, br s), 7.28(2H, dd, J=8, 3Hz), 7.04(1H, br s), 5.22(1H, m), 3.2(2H, ABX), 2.95(3H, s), 2.76(2H, q, J=7Hz), 2.46(2H, d, J=7Hz), 1.26(3H, t, J=7Hz)
하기 화합물(제조예 86 내지 93)을 제조예 18과 유사한 방법에 따라 수득하였다.
제조예 86
(3S)-3-아지도-4-(4-n-헵틸페닐)부탄아미드
제조예 87
(3S)-3-아지도-4-(4-n-부틸페닐)부탄아미드
제조예 88
(3S)-3-아지도-4-(4-메틸페닐)부탄아미드
제조예 89
(3S)-3-아지도-4-(2-나프틸)부탄아미드
제조예 90
(3S)-3-아지도데칸아미드
NMR(CDCl3, δ) : 5.66(1H, br s), 5.55(1H, br s), 3.84(1H, m), 2.3-2.5(2H, m), 1.58(2H, t, J=7Hz), 1.2-1.5(14H, m), 0.88(3H, t, J=7Hz)
제조예 91
(3S)-3-아지도노난아미드
NMR(CDCl3, δ) : 5.65(1H, br s),5.55(1H, br s), 3.86(1H, m), 2.4(2H, ABX), 1.2-1.65(10H, m), 0.88(3H, t, J=7Hz)
제조예 92
(3S)-3-아지도헵탄아미드
NMR(CDCl3, δ) : 5.65(1H, br s), 5.55(1H, br s), 3.82(1H, m), 2.4(2H, ABX), 1.2-1.7(6H, m), 0.9(3H, t, J=7Hz)
제조예 93
(3S)-3-아지도-4-(6-에틸-2-나프틸)부탄아미드
하기 화합물(제조예 94 내지 101)을 제조 실시에 19와 유사한 방법에 따라 수득하였다.
제조예 94
(3S)-3-아미노-4-(4-n-헵틸페닐)부탄아미드 하이드로클로라이드
NMR(DMSO-d6, δ) : 8.04(3H, br s), 7.62(1H, br s), 7.05-7.2(5H, m), 3.56(1H, m), 2.96(1H, dd, J=12, 5Hz), 2.74(1H, dd, J=12, 8Hz), 2.5-2.6(2H, m), 2.35(2H, d, J=7Hz), 1.5-1.65(2H, m), 1.2-1.35(8H, m), 0.86(3H, t, J=7Hz)
제조예 95
(3S)-3-아미노-4-(4-n-부틸페닐)부탄아미드 하이드로클로라이드
NMR(DMSO-d6, δ) : 8.06(3H, br s), 7.62(1H, br s), 7.1-7.2(5H, m), 3.58(1H, m), 2.96(1H, dd, J=12, 8Hz), 2.74(1H, dd, J=12, 5Hz), 2.54(2H, t, J=7Hz), 2.36(2H, d, J=7Hz), 1.48-1.62(2H, m), 1.22-1.38(2H, m), 0.90(3H, t, J=7Hz)
제조예 96
(3S)-3-아미노-4-(4-메틸페닐)부탄아미드 하이드로클로라이드
NMR(DMSO-d6, δ) : 8.06(3H, br s), 7.62(1H, br s), 7.05-7.2(5H, m), 3.56(1H, m), 2.96(1H, dd, J=12, 5Hz), 2.74(1H, dd, J=12, 8Hz), 2.74(2H, t, J=7Hz), 2.34(2H, d, J=7Hz), 2.28(3H, s)
제조예 97
(3S)-3-아미노-4-(2-나프틸)부탄아미드
NMR(CD3OD-CDCl3, δ) : 7.75-7.87(3H, m), 7.64(1H, s), 7.42-7.54(2H, m), 7.32(1H, d, J=8Hz), 7.11(0.25H, br s), 5.62(0.25H, br s), 3.54(1H, m), 2.98(1H, dd, J=14, 6Hz), 2.76(1H, dd, J=14, 8Hz), 2.46(1H, dd, J=15, 3Hz), 2.26(1H, dd, J=15, 8Hz)
제조예 98
(3S)-3-아미노도데칸아미드 하이드로클로라이드
NMR(DMSO-d6, δ) : 8.04(3H, br s), 7.66(1H, br s), 7.12(1H, br s), 3.32(1H, m), 2.42(2H, d, J=7Hz), 1.38-1.6(2H, m), 1.15-1.38(14H, m), 0.84(3H, t, J=7Hz)
제조예 99
(3S)-3-아미노노난아미드 하이드로클로라이드
NMR(DMSO-d6, δ) : 8.08(3H, br s), 7.68(1H, br s), 7.12(1H, br s), 3.32(1H, m), 2.44(2H, d, J=7Hz), 1.4-1.65(2H, m), 1.2-1.4(8H, m), 0.86(3H, t, J=7Hz)
제조예 100
(3S)-3-아미노헵탄아미드
NMR(DMSO-d6, δ) : 7.36(3H, br s), 6.72(1H, br s), 2.94(1H, m), 2.10(1H, dd, J=12, 5Hz), 1.96(1H, dd, J=12, 8Hz), 1.15-1.4(6H, m), 0.84(3H, t, J=7Hz)
제조예 101
(3S)-3-아미노-4-(6-에틸-2-나프틸)부탄아미드
NMR(DMSO-d6, δ) : 7.8(2H, m), 7.7(2H, d, J=7Hz), 7.62(1H, br s), 7.36(2H, m), 7.1(1H, br s), 3.7(1H, m), 3.16(1H, dd, J=12, 5Hz), 2.95(1H, dd, J=12, 7Hz), 2.76(2H, q, J=7Hz), 2.4(2H, d, J=7Hz), 1.26(3H, t, J=7Hz)
하기 화합물(제조예 102 내지 127)을 제조예 47과 유사한 방법에 따라 수득하였다.
제조예 102
(3S)-4-(2-나프틸)-3-(n-프로필아미노)부탄아미드
NMR(CDCl3, δ) : 8.20(1H, br s), 7.76-7.86(3H, m), 7.60(1H, s), 7.4-7.5(2H, m), 7.30(1H, d, J=8Hz), 5.34(1H, br s), 3.26(1H, m), 2.98(2H, dd, J=7, 2Hz), 2.65(2H, t, J=7Hz), 2.52(1H, dd, J=12, 3Hz), 2.26(1H, dd, J=12, 5Hz), 1.4-1.6(2H, m), 0.88(3H, t, J=7Hz)
ESI-MS: 271[M+H]
제조예 103
(3S)-3-(n-부틸)아미노-4-(4-n-헵틸페닐)부탄아미드
NMR(CDCl3, δ) : 8.26(1H, br s), 7.0-7.2(4H, m), 5.34(1H, br s), 3.12(1H, m), 2.76(2H, d, J=7Hz), 2.54-2.7(4H, m), 2.48(1H, dd, J=12, 3Hz), 2.20(1H, dd, J=12, 5Hz), 1.5-1.7(6H, m), 1.2-1.5(8H, m), 0.85-0.95(6H, m)
제조예 104
(3S)-3-(n-부틸)아미노-4-(4-n-부틸페닐)부탄아미드
NMR(CDCl3, δ) : 8.08(1H, br s), 7.0-7.2(4H, m), 5.38(1H, br s), 3.15(1H, m), 2.0-2.9(9H, m), 1.25-1.65(8H, m), 0.85-0.95(6H, m)
제조예 105
(3S)-4-(4-n-부틸)페닐-3-(n-프로필아미노)부탄아미드
NMR(CDCl3, δ) : 7.82(1H, br s), 7.0-7.2(4H, m), 5.46(1H, br s), 3.20(1H, m), 2.25-2.95(9H, m), 1.25-1.65(6H, m), 0.85-0.95(6H, m)
제조예 106
(3S)-4-(4-메틸페닐)-3-(n-프로필아미노)부탄아미드
NMR(CDCl3, δ) : 8.22(1H, br s), 7.0-7.2(4H, m), 5.34(1H, br s), 3.12(1H, m), 2.76(2H, dd, J=7, 3Hz), 2.62(2H, dt, J=7, 2Hz), 2.46(1H, dd, J=12, 3Hz), 2.32(3H, s), 2.20(1H, dd, J=12, 7Hz), 1.4-1.55(2H, m), 0.88(3H, t, J=7Hz)
제조예 107
(3S)-3-(n-부틸)아미노-4-(2-나프틸)부탄아미드
NMR(CDCl3, δ) : 8.20(1H, br s), 7.76-7.86(3H, m), 7.60(1H, s), 7.4-7.5(2H, m), 7.30(1H, d, J=8Hz), 5.34(1H, br s), 3.24(1H, m), 2.98(2H, dd, J=7, 2Hz), 2.65(2H, t, J=7Hz), 2.52(1H, dd, J=12, 3Hz), 2.24(1H, dd, J=12, 5Hz), 1.2-1.5(4H, m), 0.88(3H, t, J=7Hz)
제조예 108
(3S)-3-에틸아미노-4-(2-나프틸)부탄아미드
제조예 109
(3S)-3-이소펜틸아미노헥사데칸아미드
NMR(CDCl3, δ) : 8.12(1H, br s), 5.38(1H, br s), 2.86(1H, m), 2.1-2.25(2H, m), 2.50(1H, dd, J=12, 3Hz), 2.26(1H, dd, J=12, 8Hz), 1.2-1.7(27H, m), 0.8-0.9(9H, m)
ESI-MS: 341[M+H]
제조예 110
(3S)-3-이소부틸아미노헥사데칸아미드
NMR(CDCl3, δ) : 8.22(1H, br s), 5.32(1H, br s), 2.84(1H, m), 2.35-2.6(3H, m), 2.22(1H, dd, J=12, 8Hz), 1.2-1.8(25H, m), 0.92-0.98(6H, m), 0.86(3H, t, J=7Hz)
ESI-MS: [M+H]
제조예 111
(3S)-4-(2-나프틸)-3-(n-펜틸아미노)부탄아미드
NMR(CDCl3, δ) : 8.20(1H, br s), 7.76-7.87(3H, m), 7.62(1H, s), 7.42-7.52(2H, m), 7.31(1H, dd, J=8, 3Hz), 5.35(1H, br s), 3.25(1H, m), 2.98(2H, d, J=7Hz), 2.67(2H, t, J=7Hz), 2.53(1H, dd, J=16, 3Hz), 2.24(1H, dd, J=16, 7Hz), 1.36-1.50(2H, m), 1.18-1.34(4H, m), 0.84(3H, t, J=7Hz)
ESI-MS: 299[M+H]
제조예 112
(3S)-3-에틸아미노헥사데칸아미드
제조예 113
(3S)-3-(n-부틸아미노)헥사데칸아미드
NMR(CDCl3, δ) : 7.48(1H, s), 5.65(1H, s), 3.09(1H, m), 2.87(1H, m), 2.43-2.79(3H, m), 1.08-1.76(28H, m), 0.96(3H, t, J=7Hz), 0.88(3H, t, J=7Hz)
ESI-MS: 327[M+H]
제조예 114
(3S)-3-(펜에틸아미노)헥사데칸아미드
NMR(CDCl3, δ) : 7.95(1H, br s), 7.15-7.35(5H, m), 5.08(1H, br s), 2.74-3.02(4H, m), 2.38(1H, dd, J=16, 3Hz), 2.24(1H, dd, J=16, 8Hz), 1.08-1.69(24H, m), 0.88(3H, t, J=7Hz)
ESI-MS: 375[M+H]
제조예 115
(3S)-3-(2-피리딜메틸아미노)헥사데칸아미드
NMR(CDCl3, δ) : 8.56(1H, m), 8.12(1H, br s), 7.65(1H, dd, J=8, 7Hz), 7.16-7.29(2H, m), 5.31(1H, br s), 3.95(1H, s), 2.95(1H, m), 2.52(1H, dd, J=16, 4Hz), 2.24(1H, dd, J=16, 7Hz), 1.16-1.68(24H, m), 0.88(3H, t, J=7Hz)
ESI-MS: 362[M+H]
제조예 116
(3S)-3-벤질아미노헥사데칸아미드
NMR(CDCl3, δ) : 8.09(1H, br s), 7.23-7.39(5H, m), 5.28(1H, br s), 3.83(1H, d, J=14Hz), 3.76(1H, d, J=14Hz), 2.95(1H, m), 2.51(1H, dd, J=13, 4Hz), 2.24(1H, dd, J=13, 8Hz), 1.17-1.67(24H, m), 0.88(3H, t, J=7Hz)
ESI-MS: 361[M+H]
제조예 117
(3S)-3-(n-펜틸아미노)도데칸아미드
제조예 118
(3S)-3-(n-프로필아미노)도데칸아미드
제조예 119
(3S)-3-(n-펜틸아미노)노난아미드
제조예 120
(3S)-3-(n-부틸아미노)노난아미드
제조예 121
(3S)-3-(n-프로필아미노)노난아미드
제조예 122
(3S)-3-에틸아미노노난아미드
ESI-MS: 201[M+H]
제조예 123
(3S)-3-(n-프로필아미노)헵탄아미드
제조예 124
(3S)-3-(n-부틸아미노)헵탄아미드
ESI-MS: 201 [M+H]
제조예 125
(3S)-3-(n-프로필)아미노-4-(6-에틸-2-나프틸)부탄아미드
제조예 126
(3S)-3-(n-부틸)아미노-4-(6-에틸-2-나프틸)부탄아미드
제조예 127
(3S)-3-(n-펜틸아미노)헥사데칸아미드
NMR(CDCl3, δ) : 7.80(1H, br s), 5.52(1H, br s), 3.00(1H, m), 2.63-2.86(2H, m), 2.57(1H, dd, J=13, 8Hz), 2.38(1H, dd, J=13, 8Hz), 1.18-1.68(30H, m), 0.84-0.98(6H, m)
ESI-MS: 341[M+H]
하기 화합물(제조예 128 내지 157)을 제조예 35와 유사한 방법에 따라 수득하였다.
제조예 128
(3S)-3-[N-(n-부틸)-{(2S)-2-아미노-5-메톡시카보닐펜타노일}아미노]-4-(4-n-헵틸페닐)부탄아미드 하이드로클로라이드
ESI-MS:490 [M+H]
제조예 129
(3S)-3-[N-(n-프로필)-{(2S)-2-아미노-4-벤질옥시카보닐-부타노일}아미노]-4-(2-나프틸)부탄아미드 하이드로클로라이드
ESI-MS: 490 [M(유리)+H]
제조예 130
(3S)-3-[N-(n-부틸)-{(2S)-2-아미노-5-벤질옥시카보닐펜타노일}아미노]-4-(4-n-부틸페닐)부탄아미드 하이드로클로라이드
ESI-MS: 524 [M(유리)+H]
제조예 131
(3S)-3-[N-(n-프로필)-{(2S)-2-아미노-5-벤질옥시카보닐펜타노일}아미노]-4-(4-n-부틸페닐)부탄아미드 하이드로클로라이드
ESI-MS: 510 [M(유리)+H]
제조예 132
(3S)-3-[N-(n-프로필)-{(2S)-2-아미노-5-벤질옥시카보닐펜타노일}아미노]-4-(4-메틸페닐)부탄아미드 하이드로클로라이드
ESI-MS: 468 [M(유리)+H]
제조예 133
(3S)-3-[N-(n-부틸)-{(2S)-2-아미노-5-벤질옥시카보닐펜타노일}아미노]-4-(2-나프틸)부탄아미드 하이드로클로라이드
ESI-MS: 518 [M(유리)+H]
제조예 134
(3S)-3-[N-에틸-{(2S)-2-아미노-5-벤질옥시카보닐펜타노일}아미노]-4-(2-나프틸)부탄아미드 하이드로클로라이드
ESI-MS: 490 [M(유리)+H]
제조예 135
(3S)-3-[N-이소프로필-{(2S)-2-아미노-5-벤질옥시카보닐펜타노일}아미노]헥사데칸아미드 하이드로클로라이드
ESI-MS: 574 [M(유리)+H]
제조예 136
(3S)-3-[N-이소부틸-{(2S)-2-아미노-5-벤질옥시카보닐펜타노일}아미노]헥사데칸아미드 하이드로클로라이드
ESI-MS: 560 [M(유리)+H]
제조예 137
(3S)-3-[N-(n-펜틸)-{(2S)-2-아미노-5-벤질옥시카보닐펜타노일}아미노]-4-(2-나프틸)부탄아미드 하이드로클로라이드
ESI-MS: 532 [M(유리)+H]
제조예 138
(3S)-3-[N-(n-프로필)-{(2S)-2-아미노-5-벤질옥시카보닐펜타노일}아미노]-4-(2-나프틸)부탄아미드 하이드로클로라이드
ESI-MS: 504 [M(유리)+H]
제조예 139
(3S)-3-[N-에틸-{(2S)-2-아미노-5-벤질옥시카보닐펜타노일}아미노]헥사데칸아미드 하이드로클로라이드
ESI-MS: 532 [M(유리)+H]
제조예 140
(3S)-3-[N-(n-프로필)-{(2S)-2-아미노-5-벤질옥시카보닐펜타노일}아미노]헥사데칸아미드 하이드로클로라이드
ESI-MS: 560 [M+H]
제조예 141
(3S)-3-[N-펜에틸-{(2S)-2-아미노-5-벤질옥시카보닐펜타노일}아미노]헥사데칸아미드 하이드로클로라이드
ESI-MS: 608 [M+H]
제조예 142
(3S)-3-[N-(n-펜틸)-{(2S)-2-아미노-5-벤질옥시카보닐펜타노일}아미노]헥사데칸아미드 하이드로클로라이드
ESI-MS: 574 [M(유리)+H]
제조예 143
(3S)-3-[N-벤질-{(2S)-2-아미노-5-벤질옥시카보닐펜타노일}아미노]헥사데칸아미드 하이드로클로라이드
ESI-MS: 594 [M(유리)+H]
제조예 144
(3S)-3-[N-(2-피리딜메틸)-{(2S)-2-아미노-5-벤질옥시카보닐펜타노일}아미노]헥사데칸아미드 디하이드로클로라이드
ESI-MS: 595 [M(유리)+H]
제조예 145
(3S)-3-[(2S)-2-아미노-5-벤질옥시카보닐펜타노일]-옥시-5-(2-나프틸)펜탄아미드 하이드로클로라이드
NMR(DMSO-d6, δ) : 8.57(2H, br s), 7.80-7.92(3H, m), 7.73(1H, s), 7.30-7.45(8H, m), 6.92(1H, br s), 5.30(1H, m), 5.09(2H, s), 4.04(1H, m), 2.72-2.92(2H, m), 2.32-2.50(4H, m), 1.52-2.07(6H, m)
제조예 146
(3S)-3-[(2S)-2-아미노-5-벤질옥시카보닐펜타노일]-옥시-10-페닐데칸아미드 하이드로클로라이드
NMR(CDCl3, δ) : 8.2(2H, br), 7.1-7.4(11H, m), 6.75(1H, s), 5.3(1H, m), 5.08(2H, s), 4.02(1H, t, J=5.0Hz), 2.54(3H, m), 2.40(3H, m), 1.5-2.15(8H, m), 1.2-1.35(8H, m)
제조예 147
3-[N-메틸-{(2S)-2-아미노-5-벤질옥시카보닐펜타노일}아미노]프로판아미드 하이드로클로라이드
제조예 148
(3S)-3-[N-(n-펜틸)-{(2S)-2-아미노-5-벤질옥시카보닐펜타노일}아미노]도데칸아미드 하이드로클로라이드
제조예 149
(3S)-3-[N-(n-프로필)-{(2S)-2-아미노-5-벤질옥시카보닐펜타노일}아미노]도데칸아미드 하이드로클로라이드
ESI-MS: 414 [M(유리)+H]
제조예 150
(3S)-3-[N-(n-펜틸)-{(2S)-2-아미노-5-벤질옥시카보닐펜타노일}아미노]노난아미드 하이드로클로라이드
제조예 151
(3S)-3-[N-(n-부틸)-{(2S)-2-아미노-5-벤질옥시카보닐펜타노일}아미노]노난아미드 하이드로클로라이드
제조예 152
(3S)-3-[N-(n-프로필)-{(2S)-2-아미노-5-벤질옥시카보닐펜타노일}아미노]노난아미드 하이드로클로라이드
제조예 153
(3S)-3-[N-에틸-{(2S)-2-아미노-5-메톡시카보닐펜타노일}아미노]노난아미드 하이드로클로라이드
ESI-MS: 358 [M(유리)+H]
제조예 154
(3S)-3-[N-(n-프로필)-{(2S)-2-아미노-5-벤질옥시카보닐펜타노일}아미노]헵탄아미드 하이드로클로라이드
제조예 155
(3S)-3-[N-(n-부틸)-{(2S)-2-아미노-5-메톡시카보닐펜타노일}아미노]헵탄아미드 하이드로클로라이드
ESI-MS: 358 [M(유리)+H]
제조예 156
(3S)-3-[N-(n-프로필)-{(2S)-2-아미노-5-벤질옥시카보닐펜타노일}아미노]-4-(6-에틸-2-나프틸)부탄아미드 하이드로클로라이드
제조예 157
(3S)-3-[N-(n-부틸)-{(2S)-2-아미노-5-벤질옥시카보닐펜타노일}아미노]-4-(6-에틸-2-나프틸)부탄아미드 하이드로클로라이드
하기 화합물들(실시예 39 내지 43)을 실시예 1과 유사한 방법에 따라 수득하였다.
실시예 39
(3S)-3-[(2S)-5-벤질옥시카보닐-2-(t-부톡시카보닐아미노)펜타노일]옥시-10-페닐데칸아미드
NMR(CDCl3, δ) : 7.1-7.4(5H, m), 5.9(1H, br s), 5.3(1H, br s), 5.22(1H, m), 5.1(2H, s) 5.06(1H, d, J=10.0Hz), 4.22(1H, m), 2.08(2H, m), 2.3-2.5(4H, m), 1.2-1.9(30H, m)
FAB-MS: 619[M+Na]
실시예 40
(3S)-3-[(2S)-5-벤질옥시카보닐-2-(t-부톡시카보닐아미노)펜타노일]옥시-4-(4-비스페닐릴)부탄아미드
융점: 94-98℃
실시예 41
(3S)-3-[N-(n-부틸)-{(2S)-5-벤질옥시카보닐-2-(t-부톡시카보닐아미노)펜타노일}아미노]-4-(4-n-부틸페닐)부탄아미드
ESI-MS: 624[M+H]
실시예 42
(3S)-3-[(2S)-5-벤질옥시카보닐-2-(t-부톡시카보닐아미노)펜타노일]옥시-5-(2-나프틸)펜탄아미드
NMR(CDCl3, δ) : 7.74-7.84(3H, m), 7.63(1H, s), 7.28-7.51(8H, m), 5.93(1H, br s), 5.33(1H, m), 5.30(1H, br s), 5.12(2H, s), 4.97(1H, d, J=7Hz), 4.23(1H, m), 2.84(2H, t, J=7Hz), 2.52(2H, d, J=6Hz), 2.33-2.42(2H, m), 2.04-2.18(2H, m), 1.60-1.90(4H, m), 0.95(9H, s)
실시예 43
(3S)-3-[(2S)-5-벤질옥시카보닐-2-(t-부톡시카보닐아미노)펜타노일]옥시-5-(n-데실옥시)펜탄아미드
NMR(CDCl3, δ) : 7.31-7.40(5H, m), 6.02(1H, br s), 5.36(1H, m), 5.28(1H, br s), 5.12(2H, s), 5.06(1H, d, J=8Hz), 4.23(1H, m), 3.34-3.57(4H, m), 2.59(1H, dd, J=15, 6Hz), 2.51(1H, dd, J=15, 7Hz), 1.49-2.01(8H, m), 1.44(9H, s), 1.21-1.36(14H, m), 0.88(3H, t, J=7Hz)
하기 화합물들(실시예 44 내지 136)을 실시예 6과 유사한 방법에 따라 수득하였다.
실시예 44
(3S)-3-[(2S)-5-벤질옥시카보닐-2-[2-(메톡시카보닐메틸)벤조일아미노]펜타노일]옥시-4-(2-나프틸)부탄아미드
NMR(CDCl3, δ) : 7.72-7.83(3H, m), 7.65(1H, s), 7.52(1H, d, J=7Hz), 7.22-7.47(12H, m), 5.93(1H, br s), 5.59(1H, m), 5.25(1H, br s), 5.08(2H, s), 4.59(1H, m), 3.93(1H, d, J=15Hz), 3.80(1H, d, J=15Hz), 3.67(3H, s), 3.18(2H, d, J=7Hz), 2.43-2.59(2H, m), 2.16-2.34(2H, m), 1.48-1.83(4H, m)
ESI-MS: 639[M+H]
실시예 45
(3S)-3-[(2S)-5-벤질옥시카보닐-2-[2-(벤질옥시카보닐메틸)벤조일아미노]펜타노일]옥시-4-(2-나프틸)부탄아미드
NMR(CDCl3, δ) : 7.72-7.82(3H, m), 7.66(1H, s), 7.52(1H, d, J=7Hz), 7.22-7.47(17H, m), 5.89(1H, br s), 5.57(1H, m), 5.22(1H, br s), 5.12(2H, s), 5.07(2H, s), 4.57(1H, m), 3.97(1H, d, J=16Hz), 3.86(1H, d, J=16Hz), 3.17(2H, d, J=7Hz), 2.42-2.57(2H, m), 2.13-2.31(2H, m), 1.48-1.79(4H, m)
ESI-MS: 715[M+H]
실시예 46
(3S)-3-[(2S)-5-벤질옥시카보닐-2-[2-((2E)-2-메톡시카보닐비닐)벤조일아미노]펜타노일]옥시-4-(2-나프틸)부탄아미드
NMR(CDCl3, δ) : 7.98(1H, d, J=16Hz), 7.60-7.77(5H, m), 7.29-7.53(11H, m), 6.45(1H, d, J=8Hz), 6.34(1H, d, J=16Hz), 6.18(1H, br s), 5.63(1H, m), 5.37(1H, br s), 5.09(2H, s), 4.61(1H, m), 3.75(3H, s), 3.10-3.26(2H, m), 2.54-2.69(2H, m), 2.12-2.36(2H, m), 1.46-1.86(4H, m)
ESI-MS: 651[M+H]
실시예 47
(3S)-3-[(2S)-5-벤질옥시카보닐-2-(3-벤질나프탈렌-2-일카보닐아미노)펜타노일]옥시-4-(4-n-헵틸페닐)부탄아미드
NMR(CDCl3, δ) : 7.93(1H, s), 7.75-7.88(2H, m), 7.66(1H, s), 7.46-7.58(2H, m), 7.27-7.38(5H, m), 7.06-7.24(9H, m), 6.33(1H, d, J=7Hz), 5.75(1H, br s), 5.46(1H, m), 5.23(1H, br s), 5.08(2H, s), 4.53(1H, m), 4.47(1H, d, J=16Hz), 4.28(1H, d, J=16Hz), 2.88-3.04(2H, m), 2.47-2.56(2H, m), 2.37-2.45(2H, m), 2.22-2.32(2H, m), 1.38-1.82(6H, m), 1.15-1.34(8H, m), 0.82-0.92(3H, m)
ESI-MS: 755[M+H]
실시예 48
(3S)-3-[(2S)-5-벤질옥시카보닐-2-(2-퀴놀릴카보닐아미노)펜타노일]옥시-5-(2-나프틸)펜탄아미드
NMR(CDCl3, δ) : 8.73(1H, d, J=8Hz), 8.33(1H, d, J=8Hz), 8.26(1H, d, J=8Hz), 8.18(1H, d, J=8Hz), 7.90(1H, d, J=8Hz), 7.61-7.83(5H, m), 7.59(1H, s), 7.25-7.46(7H, m), 5.96(1H, br s), 5.41(1H, m), 5.29(1H, br s), 5.12(2H, s), 4.77(1H, m), 2.86(2H, t, J=8Hz), 2.57(2H, d, J=6Hz), 2.45(2H, d, J=7Hz), 1.75-2.22(6H, m)
실시예 49
(3S)-3-[(2S)-5-벤질옥시카보닐-2-[1-(4-메틸벤질)-1-인돌-2-일카보닐아미노]펜타노일]옥시-4-(2-나프틸)부탄아미드
NMR(CDCl3, δ) : 7.67-7.78(4H, m), 7.63(1H, s), 7.27-7.45(9H, m), 7.17(1H, m), 6.86-7.05(6H, m), 5.84(1H, br s), 5.81(1H, d, J=16Hz), 5.68(1H, d, J=16Hz), 5.57(1H, m), 5.16(1H, br s), 5.11(2H, s), 4.55(1H, m), 3.08(2H, m), 2.07-2.48(4H, m), 2.25(3H, s), 1.38-1.82(4H, m)
ESI-MS: 710[M+H]
실시예 50
(3S)-3-[(2S)-5-벤질옥시카보닐-2-[1-(4-클로로벤질)-1-인돌-3-일카보닐아미노]펜타노일]옥시-4-(2-나프틸)부탄아미드
NMR(CDCl3, δ) : 8.07(1H, m), 7.67-7.78(4H, m), 7.53(1H, s), 7.21-7.47(13H, m), 7.07(2H, d, J=8Hz), 6.86(1H, d, J=7Hz), 6.07(1H, br s), 5.62(1H, m), 5.32(1H, br s), 5.30(2H, s), 5.08(2H, s), 4.70(1H, m), 3.16(2H, d, J=7Hz), 2.57(1H, dd, J=15, 4Hz), 2.48(1H, dd, J=15, 7Hz), 2.11-2.36(2H, m), 1.45-1.90(4H, m)
ESI-MS: 730[M+H]
실시예 51
(3S)-3-[(2S)-5-벤질옥시카보닐-2-[1-(4-메틸벤질)-인돌-3-일카보닐아미노]펜타노일]옥시-4-(2-나프틸)부탄아미드
NMR(CDCl3, δ) : 8.06(1H, m), 7.67-7.77(4H, m), 7.62(1H, br s), 7.20-7.43(11H, m), 7.13(2H, d, J=8Hz), 7.07(2H, d, J=8Hz), 6.73(1H, d, J=7Hz), 6.13(1H, br s), 5.59(1H, m), 5.29(2H, s), 5.27(1H, br s), 5.07(2H, s), 4.67(1H, m), 3.15(2H, d, J=7Hz), 2.57(1H, dd, J=14, 4Hz), 2.48(1H, dd, J=14, 7Hz), 2.32(3H, s), 2.07-2.28(2H, m), 1.43-1.88(4H, m)
ESI-MS: 710[M+H]
실시예 52
(3S)-3-[N-(2-피리딜메틸)-{(2S)-5-벤질옥시카보닐-2-(2-퀴놀릴카보닐아미노)펜타노일}아미노]헥사데칸아미드
ESI-MS: 750[M+H]
실시예 53
(3S)-3-[N-벤질-{(2S)-5-벤질옥시카보닐-2-(2-퀴놀릴카보닐아미노)펜타노일}아미노]헥사데칸아미드
ESI-MS: 749[M+H]
실시예 54
(3S)-3-[N-(n-펜틸)-{(2S)-5-벤질옥시카보닐-2-(2-퀴놀릴카보닐아미노)펜타노일}아미노]헥사데칸아미드
ESI-MS: 729[M+H]
실시예 55
(3S)-3-[N-펜에틸-{(2S)-5-벤질옥시카보닐-2-(2-퀴놀릴카보닐아미노)펜타노일}아미노]헥사데칸아미드
ESI-MS: 763[M+H]
실시예 56
(3S)-3-[N-(n-부틸)-{(2S)-5-벤질옥시카보닐-2-(2-퀴놀릴카보닐아미노)펜타노일}아미노]헥사데칸아미드
ESI-MS: 737[M+H]
실시예 57
(3S)-3-[N-에틸-{(2S)-5-벤질옥시카보닐-2-(2-퀴놀릴카보닐아미노)펜타노일}아미노]헥사데칸아미드
ESI-MS: 687[M+H]
실시예 58
(3S)-3-[N-(n-프로필)-{(2S)-2-(1-벤질인돌-3-일카보닐아미노)-5-벤질옥시카보닐펜타노일}아미노]-4-(2-나프틸)부탄아미드
ESI-MS: 737[M+H]
실시예 59
(3S)-3-[N-(n-프로필)-{(2S)-5-벤질옥시카보닐-2-(1-(1-나프틸메틸)인돌-3-일카보닐아미노)펜타노일}아미노]-4-(2-나프틸)부탄아미드
ESI-MS: 787[M+H]
실시예 60
(3S)-3-[N-(n-펜틸)-{(2S)-5-벤질옥시카보닐-2-(1-벤질인돌-3-일카보닐아미노)펜타노일}아미노]-4-(2-나프틸)부탄아미드
ESI-MS: 765[M+H]
실시예 61
(3S)-3-[N-(n-펜틸)-{(2S)-5-벤질옥시카보닐-2-(1-(1-나프틸메틸)인돌-3-일카보닐아미노)펜타노일}아미노]-4-(2-나프틸)부탄아미드
ESI-MS: 815[M+H]
실시예 62
(3S)-3-[N-이소부틸-{(2S)-5-벤질옥시카보닐-2-(2-퀴놀릴카보닐아미노)펜타노일}아미노]헥사데칸아미드
ESI-MS: 715[M+H]
실시예 63
(3S)-3-[N-이소펜틸-{(2S)-5-벤질옥시카보닐-2-(2-퀴놀릴카보닐아미노)펜타노일}아미노]헥사데칸아미드
ESI-MS: 729[M+H]
실시예 64
(3S)-3-[N-에틸-{(2S)-5-벤질옥시카보닐-2-(1-(1-벤질인돌-3-일카보닐아미노)펜타노일}아미노]-4-(2-나프틸)부탄아미드
ESI-MS: 723[M+H]
실시예 65
(3S)-3-[N-에틸-{(2S)-5-벤질옥시카보닐-2-(1-나프틸메틸)인돌-3-일카보닐아미노)펜타노일}아미노]-4-(2-나프틸)부탄아미드
ESI-MS: 773[M+H]
실시예 66
(3S)-3-[N-에틸-{(2S)-5-벤질옥시카보닐-2-(1-(2-클로로벤질)인돌-3-일카보닐아미노)펜타노일}아미노]-4-(2-나프틸)부탄아미드
ESI-MS: 757[M+H]
실시예 67
(3S)-3-[N-(n-부틸)-{(2S)-5-벤질옥시카보닐-2-(1-벤질인돌-3-일카보닐아미노)펜타노일}아미노]-4-(2-나프틸)부탄아미드
ESI-MS: 751[M+H]
실시예 68
(3S)-3-[N-(n-부틸)-{(2S)-5-벤질옥시카보닐-2-(1-(2-클로로벤질)인돌-3-일카보닐아미노)펜타노일}아미노]-4-(2-나프틸)부탄아미드
ESI-MS: 785[M+H]
실시예 69
(3S)-3-[N-(n-프로필)-{(2S)-2-(1-벤질인돌-3-일카보닐아미노)-5-벤질옥시카보닐펜타노일}아미노]-4-(4-메틸페닐)부탄아미드
실시예 70
(3S)-3-[N-(n-프로필)-{(2S)-5-벤질옥시카보닐-2-(1-(2-클로로벤질)인돌-3-일카보닐아미노)펜타노일}아미노]-4-(4-메틸페닐)부탄아미드
실시예 71
(3S)-3-[N-(n-프로필)-{(2S)-5-벤질옥시카보닐-2-(1-벤질인돌-3-일카보닐아미노)펜타노일}아미노]-4-(4-n-부틸페닐)부탄아미드
ESI-MS: 743[M+H]
실시예 72
(3S)-3-[N-(n-프로필)-{(2S)-5-벤질옥시카보닐-2-(1-(2-클로로벤질)인돌-3-일카보닐아미노)펜타노일}아미노]-4-(4-n-부틸페닐)부탄아미드
ESI-MS: 777[M+H]
실시예 73
(3S)-3-[N-(n-부틸)-{(2S)-5-벤질옥시카보닐-2-(1-벤질인돌-3-일카보닐아미노)펜타노일}아미노]-4-(4-n-부틸페닐)부탄아미드
ESI-MS: 757[M+H]
실시예 74
(3S)-3-[N-(n-부틸)-{(2S)-5-벤질옥시카보닐-2-(1-(2-클로로벤질)인돌-3-일카보닐아미노)펜타노일}아미노]-4-(4-n-부틸페닐)부탄아미드
ESI-MS: 791[M+H]
실시예 75
(3S)-3-[N-(n-프로필)-{(2S)-4-벤질옥시카보닐-2-(1-(2-클로로벤질)인돌-3-일카보닐아미노)부타노일}아미노]-4-(2-나프틸)부탄아미드
ESI-MS: 757[M+H]
실시예 76
(3S)-3-[N-(n-부틸)-{(2S)-5-메톡시카보닐-2-(2-퀴놀릴카보닐아미노)펜타노일}아미노]-4-(4-n-헵틸페닐)부탄아미드
ESI-MS: 667[M+H]
실시예 77
(3S)-3-[N-(n-부틸)-{(2S)-5-메톡시카보닐-2-(1-(2-클로로벤질)인돌-3-일카보닐아미노)펜타노일}아미노]-4-(4-n-헵틸페닐)부탄아미드
ESI-MS: 757[M+H]
실시예 78
(3S)-3-[(2S)-5-벤질옥시카보닐-2-(3-퀴놀릴카보닐아미노)펜타노일]옥시-10-페닐데칸아미드
NMR(CDCl3, δ) : 9.34(1H, s), 8.62(1H, s), 8.16(1H, d, J=10Hz), 7.90(1H, d, J=10Hz), 7.82(1H, m), 7.64(1H, m), 7.1-7.4(11H, m), 5.94(1H, br s), 5.50(1H, br s), 5.35(1H, m), 5.12(2H, s), 4.80(1H, m), 2.4-2.7(6H, m), 1.5-2.15(8H, m), 1.2-1.4(8H, m)
FAB-MS: 652[M+H]
실시예 79
(3S)-3-[(2S)-5-벤질옥시카보닐-2-(3-퀴놀릴카보닐아미노)펜타노일]옥시-4-(2-나프틸)부탄아미드
NMR(CDCl3, δ) : 9.32(1H, d, J=2Hz), 8.56(1H, d, J=2Hz), 8.15(1H, d, J=15Hz), 7.6-7.9(7H, m), 7.25-7.4(8H, m), 5.9(1H, br s), 5.62(1H, m), 5.40(1H, br s), 5.10(2H, s), 4.68(1H, m), 3.15(2H, d, J=7Hz), 2.45-2.6(2H, m), 2.15-2.4(2H, m), 1.75-1.9(2H, m), 1.5-1.7(2H, m)
FAB-MS: 618[M+H]
실시예 80
(3S)-3-[(2S)-5-벤질옥시카보닐-2-(이소퀴놀린-3-일카보닐아미노)펜타노일]옥시-4-(2-나프틸)부탄아미드
NMR(CDCl3, δ) : 9.2(1H, s), 8.66(1H, d, J=15Hz), 8.56(1H, s), 8.1(1H, d, J=15Hz), 8.0(1H, d, J=15Hz), 7.6-7.85(5H, m), 7.25-7.4(8H, m), 6.0(1H, br s), 5.62(1H, m), 5.35(1H, br s), 5.10(2H, s), 4.75(1H, m), 3.15(2H, d, J=7Hz), 2.45-2.6(2H, m), 2.15-2.4(2H, m), 1.75-1.9(2H, m), 1.5-1.7(2H, m)
FAB-MS: 618[M+H]
실시예 81
(3S)-3-[(2S)-5-벤질옥시카보닐-2-(이소퀴놀린-1-일카보닐아미노)펜타노일]옥시-4-(2-나프틸)부탄아미드
NMR(CDCl3, δ) : 9.5(1H, d, J=15Hz), 8.65(1H, d, J=15Hz), 8.5(1H, d, J=10Hz), 7.6-7.9(10H, m), 7.2-7.4(5H, m), 6.04(1H, br s), 5.58(1H, m), 5.42(1H, br s), 5.05(2H, s), 4.7(1H, m), 3.12(2H, m), 2.5(2H, m), 2.2-2.3(2H, m), 1.5-1.9(2H, m)
FAB-MS: 618[M+H]
실시예 82
(3S)-3-[(2S)-2-(2-벤질벤조일)아미노-5-벤질옥시카보닐펜타노일]옥시-4-(2-나프틸)부탄아미드
NMR(CDCl3, δ) : 7.05-7.8(21H, m), 6.22(1H, d, J=10Hz), 5.82(1H, br s), 5.55(1H, m), 5.26(1H, m), 5.05(2H, s), 4.5(1H, m), 4.2(2H, ABq), 3.15(2H, t, J=7Hz), 2.4-2.55(2H, m), 2.05-2.25(2H, m), 1.3-1.7(4H, m)
ESI-MS: 657[M+H]
실시예 83
(3S)-3-[(2S)-5-벤질옥시카보닐-2-(2-나프틸카보닐아미노)펜타노일]옥시-4-(2-나프틸)부탄아미드
NMR(DMSO-d6, δ) : 8.9(1H, d, J=10Hz), 8.52(1H, s), 7.3-8.05(14H, m), 6.85(1H, br s), 5.46(1H, m), 5.08(2H, s), 4.44(1H, m), 3.0-3.2((2H, m), 2.3-2.4(4H, m), 1.5-1.9(4H, m)
ESI-MS: 617[M+H]
실시예 84
(3S)-3-[(2S)-2-벤질아미노-5-벤질옥시카보닐펜타노일]옥시-4-(2-나프틸)부탄아미드
NMR(CDCl3, δ) : 8.16(1H, d, J=10Hz), 7.3-7.85(11H, m), 6.9(1H, d, J=8Hz), 5.94(1H, br s), 5.6(1H, m), 5.35(1H, br s), 5.1(2H, s), 4.12(1H, m), 3.12(2H, d, J=7Hz), 2.1-2.6(4H, m), 1.45-1.9(4H, m)
ESI-MS: 567[M+H]
실시예 85
(3S)-3-[(2S)-5-벤질옥시카보닐-2-(2-펜에틸벤조일)아미노펜타노일]옥시-4-(2-나프틸)부탄아미드
NMR(CDCl3, δ) : 7.1-7.8(21H, m), 6.25(1H, d, J=10Hz), 5.78(1H, br s), 5.6(1H, m), 5.26(1H, br s), 5.08(2H, s), 4.6(1H, m), 3.14(2H, d, J=7Hz), 3.0-3.1(2H, m), 2.85-2.95(2H, m), 2.44(2H, d, J=7Hz), 2.1-2.3(2H, m), 1.45-1.8(4H, m)
ESI-MS: 671[M+H]
실시예 86
(3S)-3-[(2S)-2-(3-벤질벤조일)아미노-5-벤질옥시카보닐펜타노일]옥시-4-(2-나프틸)부탄아미드
NMR(CDCl3, δ) : 8.1(1H, m), 7.1-7.75(20H, m), 6.92(1H, d, J=8Hz), 5.92(1H, br s), 5.55(1H, m), 5.36(1H, br s), 5.05(2H, s), 4.56(1H, m), 4.02(2H, s), 3.1(2H, d, J=7Hz), 2.4-2.55(2H, m), 2.05-2.3(2H, m), 1.4-1.8(4H, m)
ESI-MS: 657[M+H]
실시예 87
(3S)-3-[(2S)-2-(3-벤질나프탈렌-2-일카보닐)아미노-5-벤질옥시카보닐펜타노일]옥시-4-(6-에틸-2-나프틸)부탄아미드
NMR(CDCl3, δ) : 7.05-7.85(22H, m), 6.32(1H, d, J=10Hz), 5.82(1H, br s), 5.55(1H, m), 5.26(1H, m), 5.05(2H, s), 4.45(1H, m), 4.32(2H, ABq), 3.15(2H, t, J=7Hz), 2.75(2H, q, J=7Hz), 2.4-2.55(2H, m), 2.05-2.25(2H, m), 1.3-1.7(4H, m), 1.26(3H, t, J=7Hz)
ESI-MS: 735[M+H]
실시예 88
3-[N-메틸-{(2S)-2-(3-벤질나프탈렌-2-일카보닐)아미노-5-벤질옥시카보닐펜타노일}아미노]프로판아미드
ESI-MS: 580[M+H]
실시예 89
(3S)-3-[N-(n-펜틸)-{(2S)-2-(1-벤질인돌-3-일카보닐)아미노-5-벤질옥시카보닐펜타노일}아미노]도데칸아미드
ESI-MS: 751[M+H]
실시예 90
(3S)-3-[N-(n-프로필)-{(2S)-2-(1-벤질인돌-3-일카보닐)아미노-5-메톡시카보닐펜타노일}아미노]도데칸아미드
ESI-MS: 647[M+H]
실시예 91
(3S)-3-[N-(n-프로필)-{(2S)-2-(1-(2-클로로벤질)인돌-3-일카보닐)아미노-5-메톡시카보닐펜타노일}아미노]도데칸아미드
ESI-MS: 681[M+H]
실시예 92
(3S)-3-[N-(n-펜틸)-{(2S)-2-(1-벤질인돌-3-일카보닐)아미노-5-벤질옥시카보닐펜타노일}아미노]노난아미드
ESI-MS: 709[M+H]
실시예 93
(3S)-3-[N-(n-부틸)-{(2S)-2-(1-벤질인돌-3-일카보닐)아미노-5-벤질옥시카보닐펜타노일}아미노]노난아미드
ESI-MS: 695[M+H]
실시예 94
(3S)-3-[N-(n-부틸)-{(2S)-5-벤질옥시카보닐-2-(1-(2-클로로벤질)인돌-3-일카보닐아미노)펜타노일}아미노]노난아미드
ESI-MS: 729[M+H]
실시예 95
(3S)-3-[N-(n-프로필)-{(2S)-2-(1-벤질인돌-3-일카보닐)아미노-5-벤질옥시카보닐펜타노일}아미노]노난아미드
ESI-MS: 681[M+H]
실시예 96
(3S)-3-[N-(n-프로필)-{(2S)-5-벤질옥시카보닐-2-[(1-(1-나프틸메틸)인돌-3-일카보닐)아미노]펜타노일}아미노]노난아미드
ESI-MS: 731[M+H]
실시예 97
(3S)-3-[N-(n-프로필)-{(2S)-5-벤질옥시카보닐-2-[(1-(2-피리딜메틸)인돌-3-일카보닐)아미노]펜타노일}아미노]노난아미드
ESI-MS: 682[M+H]
실시예 98
(3S)-3-[N-(n-프로필)-{(2S)-5-벤질옥시카보닐-2-[(1-(2-클로로벤질)인돌-3-일카보닐)아미노]펜타노일}아미노]노난아미드
ESI-MS: 715[M+H]
실시예 99
(3S)-3-[N-(n-프로필)-{(2S)-5-벤질옥시카보닐-2-[(1-(3-클로로벤질)인돌-3-일카보닐)아미노]펜타노일}아미노]노난아미드
ESI-MS: 715[M+H]
실시예 100
(3S)-3-[N-에틸-{(2S)-2-(1-(2-클로로벤질)인돌-3-일카보닐)아미노-5-메톡시카보닐펜타노일}아미노]노난아미드
ESI-MS: 625[M+H]
실시예 101
(3S)-3-[N-에틸-{(2S)-2-(1-벤질인돌-3-일카보닐)아미노-5-메톡시카보닐펜타노일}아미노]노난아미드
ESI-MS: 591[M+H]
실시예 102
(3S)-3-[N-(n-프로필)-{(2S)-2-(1-(2-클로로벤질)인돌-3-일카보닐)아미노-5-벤질옥시카보닐펜타노일}아미노]헵탄아미드
ESI-MS: 687[M+H]
실시예 103
(3S)-3-[N-(n-프로필)-{(2S)-2-(1-(1-나프틸메틸)인돌-3-일카보닐)아미노-5-벤질옥시카보닐펜타노일}아미노]헵탄아미드
ESI-MS: 703[M+H]
실시예 104
(3S)-3-[N-(n-부틸)-{(2S)-2-(1-(2-클로로벤질)인돌-3-일카보닐)아미노-5-메톡시카보닐펜타노일}아미노]헵탄아미드
ESI-MS: 625[M+H]
실시예 105
(3S)-3-[N-(n-부틸)-{(2S)-2-(1-(1-나프틸메틸)인돌-3-일카보닐)아미노-5-메톡시카보닐펜타노일}아미노]헵탄아미드
ESI-MS: 641[M+H]
실시예 106
(3S)-3-[N-(n-프로필)-{(2S)-5-벤질옥시카보닐-2-(1-(2-피리딜메틸)인돌-3-일카보닐아미노)펜타노일}아미노]-4-(6-에틸-2-나프틸)부탄아미드
ESI-MS: 766[M+H]
실시예 107
(3S)-3-[N-(n-프로필)-{(2S)-2-(1-벤질인돌-3-일카보닐)아미노-5-벤질옥시카보닐펜타노일}아미노]-4-(6-에틸-2-나프틸)부탄아미드
ESI-MS: 765[M+H]
실시예 108
(3S)-3-[N-(n-부틸)-{(2S)-5-벤질옥시카보닐-2-[(1-벤질인돌-3-일카보닐)아미노]펜타노일}아미노]-4-(6-에틸-2-나프틸)부탄아미드
ESI-MS: 779[M+H]
실시예 109
(3S)-3-[N-(n-부틸)-{(2S)-5-벤질옥시카보닐-2-[(1-(2-클로로벤질)인돌-3-일카보닐)아미노]펜타노일}아미노]-4-(6-에틸-2-나프틸)부탄아미드
ESI-MS: 813[M+H]
실시예 110
(3S)-3-[N-(2-피리딜메틸)-{(2S)-5-벤질옥시카보닐-2-(t-부톡시카보닐아미노)펜타노일}아미노]헥사데칸아미드
ESI-MS: 695[M+H]
실시예 111
(3S)-3-[N-벤질-{(2S)-5-벤질옥시카보닐-2-(t-부톡시카보닐아미노)펜타노일}아미노]헥사데칸아미드
ESI-MS: 694[M+H]
실시예 112
(3S)-3-[N-(n-펜틸)-{(2S)-5-벤질옥시카보닐-2-(t-부톡시카보닐아미노)펜타노일}아미노]헥사데칸아미드
ESI-MS: 674[M+H]
실시예 113
(3S)-3-[N-펜에틸-{(2S)-5-벤질옥시카보닐-2-(t-부톡시카보닐아미노)펜타노일}아미노]헥사데칸아미드
ESI-MS: 708[M+H]
실시예 114
(3S)-3-[N-(n-부틸)-{(2S)-5-벤질옥시카보닐-2-(t-부톡시카보닐아미노)펜타노일}아미노]헥사데칸아미드
ESI-MS: 660[M+H]
실시예 115
(3S)-3-[N-에틸-{(2S)-5-벤질옥시카보닐-2-(t-부톡시카보닐아미노)펜타노일}아미노]헥사데칸아미드
ESI-MS: 632[M+H]
실시예 116
(3S)-3-[N-(n-프로필)-{(2S)-5-벤질옥시카보닐-2-(t-부톡시카보닐아미노)펜타노일}아미노]-4-(3-나프틸)부탄아미드
ESI-MS: 604[M+H]
실시예 117
(3S)-3-[N-(n-펜틸)-{(2S)-5-벤질옥시카보닐-2-(t-부톡시카보닐아미노)펜타노일}아미노]-4-(2-나프틸)부탄아미드
ESI-MS: 632[M+H]
실시예 118
(3S)-3-[N-이소부틸-{(2S)-5-벤질옥시카보닐-2-(t-부톡시카보닐아미노)펜타노일}아미노]헥사데칸아미드
ESI-MS: 660[M+H]
실시예 119
(3S)-3-[N-이소펜틸-{(2S)-5-벤질옥시카보닐-2-(t-부톡시카보닐아미노)펜타노일}아미노]헥사데칸아미드
ESI-MS: 674[M+H]
실시예 120
(3S)-3-[N-에틸-{(2S)-5-벤질옥시카보닐-2-(t-부톡시카보닐아미노)펜타노일}아미노]-4-(2-나프틸)부탄아미드
ESI-MS: 590[M+H]
실시예 121
(3S)-3-[N-(n-부틸)-{(2S)-5-벤질옥시카보닐-2-(t-부톡시카보닐아미노)펜타노일}아미노]-4-(2-나프틸)부탄아미드
ESI-MS: 618[M+H]
실시예 122
(3S)-3-[N-(n-프로필)-{(2S)-5-벤질옥시카보닐-2-(t-부톡시카보닐아미노)펜타노일}아미노]-4-(4-메틸페닐)부탄아미드
ESI-MS: 568[M+H]
실시예 123
(3S)-3-[N-(n-프로필)-{(2S)-5-벤질옥시카보닐-2-(t-부톡시카보닐아미노)펜타노일}아미노]-4-(4-n-부틸페닐)부탄아미드
ESI-MS: 610[M+H]
실시예 124
(3S)-3-[N-(n-프로필)-{(2S)-4-벤질옥시카보닐-2-(t-부톡시카보닐아미노)펜타노일}아미노]-4-(2-나프틸)부탄아미드
ESI-MS: 590[M+H]
실시예 125
(3S)-3-[N-(n-부틸)-{(2S)-2-(t-부톡시카보닐)아미노-5-메톡시카보닐펜타노일}아미노]-4-(4-n-헵틸페닐)부탄아미드
ESI-MS: 590[M+H]
실시예 126
3-[N-메틸-{(2S)-5-벤질옥시카보닐-2-(t-부톡시카보닐아미노)펜타노일}아미노]프로판아미드
ESI-MS: 436[M+H]
실시예 127
(3S)-3-[N-(n-펜틸)-{(2S)-5-벤질옥시카보닐-2-(t-부톡시카보닐아미노)펜타노일}아미노]도데칸아미드
ESI-MS: 618[M+H]
실시예 128
(3S)-3-[N-(n-프로필)-{(2S)-2-(t-부톡시카보닐)아미노-5-메톡시카보닐펜타노일}아미노]도데칸아미드
ESI-MS: 514[M+H]
실시예 129
(3S)-3-[N-(n-펜틸)-{(2S)-5-벤질옥시카보닐-2-(t-부톡시카보닐아미노)펜타노일}아미노]노난아미드
ESI-MS: 576[M+H]
실시예 130
(3S)-3-[N-(n-부틸)-{(2S)-5-벤질옥시카보닐-2-(t-부톡시카보닐아미노)펜타노일}아미노]노난아미드
ESI-MS: 562[M+H]
실시예 131
(3S)-3-[N-(n-프로필)-{(2S)-5-벤질옥시카보닐-2-(t-부톡시카보닐아미노)펜타노일}아미노]노난아미드
ESI-MS: 548[M+H]
실시예 132
(3S)-3-[N-에틸-{(2S)-2-(t-부톡시카보닐)아미노-5-메톡시카보닐펜타노일}아미노]노난아미드
ESI-MS: 458[M+H]
실시예 133
(3S)-3-[N-(n-프로필)-{(2S)-5-벤질옥시카보닐-2-(t-부톡시카보닐아미노)펜타노일}아미노]헵탄아미드
ESI-MS: 520[M+H]
실시예 134
(3S)-3-[N-(n-부틸)-{(2S)-2-(t-부톡시카보닐)아미노-5-메톡시카보닐펜타노일}아미노]헵탄아미드
ESI-MS: 458[M+H]
실시예 135
(3S)-3-[N-(n-프로필)-{(2S)-5-벤질옥시카보닐-2-(t-부톡시카보닐아미노)펜타노일}아미노]-4-(6-에틸-2-나프틸)부탄아미드
ESI-MS: 632[M+H]
실시예 136
(3S)-3-[N-(n-부틸)-{(2S)-5-벤질옥시카보닐-2-(t-부톡시카보닐아미노)펜타노일}아미노]-4-(6-에틸-2-나프틸)부탄아미드
ESI-MS: 646[M+H]
하기 화합물들(실시예 137 내지 194)을 실시예 21과 유사한 방법에 따라 수득하였다.
실시예 137
(3S)-3-[N-(n-프로필)-{(2S)-4-카복시-2-[(1-(2-클로로벤질)인돌-3-일카보닐)아미노]부타노일}아미노]-4-(2-나프틸)부탄아미드
ESI-MS: 667[M+H]
융점: 85-92℃
실시예 138
(3S)-3-[N-(n-부틸)-{(2S)-5-카복시-2-[(1-(2-클로로벤질)인돌-3-일카보닐)아미노]펜타노일}아미노]-4-(4-n-부틸페닐)부탄아미드
ESI-MS: 701[M+H]
융점: 166-168℃
실시예 139
(3S)-3-[N-(n-부틸)-{(2S)-5-카복시-2-[(1-벤질인돌-3-일카보닐)아미노]펜타노일}아미노]-4-(4-n-부틸페닐)부탄아미드
ESI-MS: 667[M+H]
융점: 77-82℃
실시예 140
(3S)-3-[N-(n-프로필)-{(2S)-5-카복시-2-[(1-(2-클로로벤질)인돌-3-일카보닐)아미노]펜타노일}아미노]-4-(4-n-부틸페닐)부탄아미드
ESI-MS: 685[M-H]
융점: 83-87℃
실시예 141
(3S)-3-[N-(n-프로필)-{(2S)-5-카복시-2-[(1-벤질인돌-3-일카보닐)아미노]펜타노일}아미노]-4-(4-n-부틸페닐)부탄아미드
ESI-MS: 651[M-H]
융점: 82-88℃
실시예 142
(3S)-3-[N-(n-프로필)-{(2S)-5-카복시-2-[(1-(2-클로로벤질)인돌-3-일카보닐)아미노]펜타노일}아미노]-4-(4-메틸페닐)부탄아미드
ESI-MS: 643[M-H]
융점: 79-96℃
실시예 143
(3S)-3-[N-(n-프로필)-{(2S)-2-(1-벤질인돌-3-일카보닐)아미노-5-카복시펜타노일}아미노]-4-(4-메틸페닐)부탄아미드
ESI-MS: 609[M-H]
융점: 83-92℃
실시예 144
(3S)-3-[N-(n-부틸)-{(2S)-5-카복시-2-[(1-(2-클로로벤질)인돌-3-일카보닐)아미노]펜타노일}아미노]-4-(2-나프틸)부탄아미드
ESI-MS: 693[M-H]
융점: 104-110℃
실시예 145
(3S)-3-[N-(n-부틸)-{(2S)-5-카복시-2-[(1-벤질인돌-3-일카보닐)아미노]펜타노일}아미노]-4-(2-나프틸)부탄아미드
ESI-MS: 659[M-H]
융점: 90-96℃
실시예 146
(3S)-3-[N-에틸-{(2S)-5-카복시-2-[(1-(2-클로로벤질)인돌-3-일카보닐)아미노]펜타노일}아미노]-4-(2-나프틸)부탄아미드
ESI-MS: 665[M-H]
융점: 110-114℃
실시예 147
(3S)-3-[N-에틸-{(2S)-5-카복시-2-[(1-(1-나프틸메틸)인돌-3-일카보닐)아미노]펜타노일}아미노]-4-(2-나프틸)부탄아미드
ESI-MS: 681[M-H]
융점: 118-126℃
실시예 148
(3S)-3-[N-이소펜틸-{(2S)-5-카복시-2-(2-퀴놀릴카보닐아미노)펜타노일}아미노]헥사데칸아미드
ESI-MS: 639[M+H]
실시예 149
(3S)-3-[N-이소부틸-{(2S)-5-카복시-2-(2-퀴놀릴카보닐아미노)펜타노일}아미노]헥사데칸아미드
ESI-MS: 625[M+H]
융점: 65-66℃
실시예 150
(3S)-3-[N-펜에틸-{(2S)-5-카복시-2-(2-퀴놀릴카보닐아미노)펜타노일}아미노]헥사데칸아미드
ESI-MS: 673[M+H]
실시예 151
(3S)-3-[N-에틸-{(2S)-5-카복시-2-(1-벤질인돌-3-일카보닐아미노)펜타노일}아미노]-4-(2-나프틸)부탄아미드
ESI-MS: 631[M-H]
융점: 110-112℃
실시예 152
(3S)-3-[N-(n-펜틸)-{(2S)-5-카복시-2-[(1-벤질인돌-3-일카보닐)아미노]펜타노일}아미노]-4-(2-나프틸)부탄아미드
ESI-MS: 675[M+H]
융점: 89-93℃
실시예 153
(3S)-3-[N-(n-펜틸)-{(2S)-5-카복시-2-[(1-(1-나프틸메틸)인돌-3-일카보닐)아미노]펜타노일}아미노]-4-(2-나프틸)부탄아미드
ESI-MS: 725[M+H]
융점: 112-116℃
실시예 154
(3S)-3-[N-(n-프로필)-{(2S)-5-카복시-2-[(1-(1-나프틸메틸)인돌-3-일카보닐)아미노]펜타노일}아미노]-4-(2-나프틸)부탄아미드
ESI-MS: 697[M+H]
융점: 123-126℃
실시예 155
(3S)-3-[N-(n-프로필)-{(2S)-2-(1-벤질인돌-3-일카보닐)아미노-5-카복시펜타노일}아미노]-4-(2-나프틸)부탄아미드
ESI-MS: 647[M+H]
융점: 91-94℃
실시예 156
(3S)-3-[N-(2-피리딜메틸)-{(2S)-5-카복시-2-(2-퀴놀릴카보닐아미노)펜타노일}아미노]헥사데칸아미드 디하이드로클로라이드
ESI-MS: 660[M+H]
융점: 74-81℃
실시예 157
(3S)-3-[N-에틸-{(2S)-5-카복시-2-(2-퀴놀릴카보닐아미노)펜타노일}아미노]헥사데칸아미드
ESI-MS: 660[M+H]
실시예 158
(3S)-3-[N-(n-프로필)-{(2S)-5-카복시-2-(2-퀴놀릴카보닐아미노)펜타노일}아미노]헥사데칸아미드
융점: 59-62℃
실시예 159
(3S)-3-[N-(n-부틸)-{(2S)-5-카복시-2-(2-퀴놀릴카보닐아미노)펜타노일}아미노]헥사데칸아미드
ESI-MS: 625[M+H]
실시예 160
(3S)-3-[N-(n-펜틸)-{(2S)-5-카복시-2-(2-퀴놀릴카보닐아미노)펜타노일}아미노]헥사데칸아미드
ESI-MS: 639[M+H]
실시예 161
(3S)-3-[N-벤질-{(2S)-5-카복시-2-(2-퀴놀릴카보닐아미노)펜타노일}아미노]헥사데칸아미드
ESI-MS: 659[M+H]
실시예 162
(3S)-3-[N-(2-피리딜메틸)-{(2S)-5-카복시-2-(2-퀴놀릴카보닐아미노)펜타노일}아미노]헥사데칸아미드
ESI-MS: 660[M+H]
실시예 163
(3S)-3-[(2S)-5-카복시-2-[{1-(4-메틸벤질)인돌-3-일카보닐}아미노]펜타노일]옥시-4-(2-나프틸)부탄아미드
NMR(DMSO-d6, δ) : 8.13-8.28(3H, m), 7.70-7.86(4H, m), 7.34-7.57(5H, m), 7.08-7.23(6H, m), 6.85(1H, br s), 5.42(2H, s), 5.39(1H, m), 4.40(1H, m), 2.96-3.16(2H, m), 2.29-2.38(2H, m), 2.25(3H, s), 2.11-2.20(2H, m), 1.44-1.83(4H, m)
ESI-MS: 620[M+H]
실시예 164
(3S)-3-[(2S)-5-카복시-2-[{1-(4-클로로벤질)인돌-3-일카보닐}아미노]펜타노일]옥시-4-(2-나프틸)부탄아미드
NMR(DMSO-d6, δ) : 8.12-8.28(3H, m), 7.72-7.87(4H, m), 7.32-7.57(6H, m), 7.10-7.31(4H, m), 6.85(1H, br s), 5.49(2H, s), 5.42(1H, m), 4.42(1H, m), 2.95-3.16(2H, m), 2.29-2.38(2H, m), 2.12-2.22(2H, m), 1.45-1.84(4H, m)
ESI-MS: 640[M+H]
실시예 165
(3S)-3-[(2S)-5-카복시-2-[{1-(4-메틸벤질)인돌-2-일카보닐}아미노]펜타노일]옥시-4-(2-나프틸)부탄아미드
ESI-MS: 620[M+H]
융점: 86-90℃
실시예 166
(3S)-3-[(2S)-5-카복시-2-(2-퀴놀릴카보닐아미노)펜타노일]옥시-5-(2-나프틸)펜탄아미드
NMR(DMSO-d6, δ) : 9.12(1H, d, J=8Hz), 8.60(1H, d, J=8Hz), 8.22(1H, t, J=8Hz), 8.20(1H, d, J=9Hz), 8.12(1H, d, J=8Hz), 7.90(1H,td, J=8Hz), 7.68-7.86(4H, m), 7.62(1H, br s), 7.38-7.46(3H, m), 6.88(1H, br s), 5.20(1H, m), 4.54(1H, m), 2.70-2.86((2H, m), 2.42-2.49(2H, m), 2.27(3H, t, J=7Hz), 1.87-2.04(4H, m), 1.53-1.67(2H, m)
실시예 167
(3S)-3-[(2S)-2-(3-벤질나프탈렌-2-일카보닐)아미노-5-카복시펜타노일]옥시-4-(4-n-헵틸페닐)부탄아미드
NMR(DMSO-d6, δ) : 8.82(1H, d, J=7Hz), 7.95(1H, m), 7.93(1H, s), 7.85(1H, m), 7.75(1H, s), 7.47-7.59(2H, m), 7.38(1H, br s), 7.05-7.28(9H, m), 6.86(1H, br s), 5.32(1H, m), 4.37(1H, d, J=14Hz), 4.33(1H, m), 4.29(1H, d, J=14Hz), 2.78-2.96(2H, m), 2.24-2.40(2H, m), 2.12-2.21(2H, m), 1.42-1.75(6H, m), 1.13-1.35(8H, m), 0.78-0.88(3H, m)
ESI-MS: 665[M+H]
실시예 168
(3S)-3-[(2S)-5-카복시-2-[2-((2E)-2-메톡시카보닐비닐)벤조일아미노]펜타노일]옥시-4-(2-나프틸)부탄아미드
NMR(DMSO-d6, δ) : 8.92(1H, d, J=7Hz), 7.77-7.98(6H, m), 7.42-7.57(6H, m), 7.37(1H, br s), 6.88(1H, br s), 6.59(1H, d, J=16Hz), 5.43(1H, m), 4.23(1H, m), 3.66(3H, s), 3.16(1H, dd, J=14, 6Hz), 3.06(1H, dd, J=14, 6Hz), 2.37(2H, d, J=7Hz), 2.15(3H, t, J=7Hz), 1.42-1.75(4H, m)
ESI-MS: 561[M+H]
실시예 169
(3S)-3-[(2S)-5-카복시-2-[2-(카복시메틸)벤조일아미노]펜타노일]옥시-4-(2-나프틸)부탄아미드
NMR(DMSO-d6, δ) : 8.75(1H, d, J=7Hz), 7.81-7.92(3H, m), 7.77(1H, s), 7.22-7.54(8H, m), 6.86(1H, br s), 5.42(1H, m), 4.30(1H, m), 3.83(1H, d, J=16Hz), 3.71(1H, d, J=16Hz), 3.13(1H, dd, J=14, 5Hz), 3.03(1H, dd, J=14, 6Hz), 2.36(2H, d, J=7Hz), 2.13(3H, t, J=7Hz), 1.43-1.74(4H, m)
ESI-MS: 535[M+H]
실시예 170
(3S)-3-[(2S)-5-카복시-2-[2-(메톡시카보닐메틸)벤조일아미노]펜타노일]옥시-4-(2-나프틸)부탄아미드
NMR(DMSO-d6, δ) : 8.71(1H, d, J=7Hz), 7.75-7.92(4H, m), 7.28-7.54(8H, m), 6.87(1H, br s), 5.42(1H, m), 4.28(1H, m), 3.91(1H, d, J=16Hz), 3.81(1H, d, J=16Hz), 3.52(3H, s), 3.13(1H, dd, J=14, 5Hz), 3.04(1H, dd, J=14, 6Hz), 2.36(2H, d, J=7Hz), 2.14(3H, t, J=7Hz), 1.42-1.74(4H, m)
ESI-MS: 549[M+H]
실시예 171
(3S)-3-[(2S)-5-카복시-2-(3-퀴놀릴카보닐아미노)펜타노일]옥시-4-(2-나프틸)부탄아미드
NMR(CDCl3-CD3OD, δ) : 9.36(1H, s), 8.72(1H, s), 8.15(1H, d, J=15Hz), 7.94(1H, d, J=15Hz), 7.6-7.9(6H, m), 7.3-7.45(3H, m), 5.6(1H, m), 4.62(1H, m), 3.15(2H, d, J=7Hz), 2.4-2.6(2H, m), 2.1-2.4(2H, m), 1.75-1.9(2H, m), 1.5-1.6(2H, m)
실시예 172
(3S)-3-[(2S)-5-카복시-2-(이소퀴놀린-3-일카보닐아미노)펜타노일]옥시-4-(2-나프틸)부탄아미드
NMR(CDCl3, δ) : 9.1(1H, s), 8.7(1H, d, J=15Hz), 8.50(1H, s), 7.9-8.05(2H, m), 7.6-7.8(5H, m), 7.25-7.4(3H, m), 6.9(1H, br s), 6.3(1H, br s), 5.6(1H, m), 4.8(1H, m), 3.0-3.3(2H, m), 2.4-2.6(2H, m), 2.1-2.4(2H, m), 1.75-1.9(2H, m), 1.5-1.6(2H, m)
FAB-MS: 528[M+H]
실시예 173
(3S)-3-[(2S)-5-카복시-2-(이소퀴놀린-1-일카보닐아미노)펜타노일]옥시-4-(2-나프틸)부탄아미드
NMR(CDCl3-CD3OD, δ) : 9.45(1H, d, J=10Hz), 8.72(1H, d, J=10Hz), 8.4(1H, d, J=7Hz), 7.6-7.9(11H, m), 7.0(1H, br s), 6.4(1H, br s), 5.6(1H, m), 4.7(1H, m), 3.0-3.3(2H, m), 2.4-2.6(2H, m), 2.1-2.4(2H, m), 1.75-1.9(2H, m), 1.5-1.6(2H, m)
FAB-MS: 528[M+H]
실시예 174
(3S)-3-[(2S)-2-(2-벤질벤조일)아미노-5-카복시펜타노일]옥시-4-(2-나프틸)부탄아미드
NMR(DMSO-d6, δ) : 8.75(1H, d, J=10Hz), 7.1-7.9(17H, m), 6.88(1H, br s), 5.4(1H, m), 4.32(1H, m), 4.1(2H, ABq), 2.95-3.15(2H, m), 2.32(2H, d, J=7Hz), 2.1(2H, m), 1.4-1.7(4H, m)
ESI-MS: 567[M+H]
실시예 175
(3S)-3-[(2S)-5-카복시-2-(2-나프틸카보닐아미노)펜타노일]옥시-4-(2-나프틸)부탄아미드
NMR(DMSO-d6, δ) : 8.9(1H, d, J=10Hz), 8.52(1H, s), 7.35-8.1(14H, m), 6.9(1H, br s), 5.45(1H, m), 4.44(1H, m), 3.0-3.2(2H, m), 2.35(2H, d, J=7Hz), 2.2(2H, t, J=7Hz), 1.7-1.85(2H, m), 1.5-1.7(2H, m)
ESI-MS: 527[M+H]
실시예 176
(3S)-3-[(2S)-2-벤조일아미노-5-카복시펜타노일]옥시-4-(2-나프틸)부탄아미드
NMR(DMSO-d6, δ) : 8.74(1H, d, J=10Hz), 7.3-8.0(13H, m), 6.88(1H, br s), 5.4(1H, m), 4.4(1H, m), 3.0-3.2(2H, m), 2.32(2H, d, J=7Hz), 2.18(2H, t, J=7Hz), 1.4-1.8(4H, m)
ESI-MS: 477[M+H]
실시예 177
(3S)-3-[(2S)-5-카복시-2-(2-펜에틸벤조일아미노)펜타노일]옥시-4-(2-나프틸)부탄아미드
NMR(CDCl3, δ) : 8.8(1H, d, J=10Hz), 7.1-7.9(17H, m), 6.85(1H, br s), 5.44(1H, m), 4.36(1H, m), 2.8-3.2(6H, m), 2.35(2H, d, J=7Hz), 2.18(2H, t, J=7Hz), 1.45-1.8(4H, m)
ESI-MS: 528[M+H]
실시예 178
(3S)-3-[(2S)-2-(3-벤질벤조일)아미노-5-카복시펜타노일]옥시-4-(2-나프틸)부탄아미드
NMR(DMSO-d6, δ) : 8.75(1H, d, J=10Hz), 7.1-7.9(17H, m), 6.88(1H, br s), 5.45(1H, m), 4.4(1H, m), 4.04(2H, s), 2.95-3.15(2H, m), 2.32(2H, d, J=7Hz), 2.2(2H, t, J=7Hz), 1.4-1.7(4H, m)
ESI-MS: 567[M+H]
실시예 179
(3S)-3-[(2S)-2-벤질나프탈렌-2-일카보닐)아미노-5-카복시펜타노일]옥시-4-(6-에틸-2-나프틸)부탄아미드
NMR(DMSO-d6, δ) : 8.82(1H, d, J=10Hz), 7.1-7.9(18H, m), 8.86(1H, br s), 5.4(1H, m), 4.32(1H, m), 4.26(2H, ABq), 3.0-3.15(2H, m), 2.72(2H, q, J=7Hz), 2.36(2H, d, J=7Hz), 2.12(2H, t, J=7Hz), 1.4-1.7(4H, m), 1.22(3H, t, J=7Hz)
ESI-MS: 645[M+H]
실시예 180
3-[N-메틸-{(2S)-2-(3-벤질나프탈렌-2-일카보닐)아미노-5-카복시펜타노일}아미노]프로판아미드
ESI-MS: 488[M-H]
융점: 147-157℃
실시예 181
(3S)-3-[N-(n-펜틸)-{(2S)-2-(1-벤질인돌-3-일카보닐)아미노-5-카복시펜타노일}아미노]도데칸아미드
ESI-MS: 661[M+H]
융점: 125-127℃
실시예 182
(3S)-3-[N-(n-펜틸)-{(2S)-2-(1-벤질인돌-3-일카보닐)아미노-5-카복시펜타노일}아미노]노난아미드
ESI-MS: 619[M+H]
융점: 127-129℃
실시예 183
(3S)-3-[N-(n-부틸)-{(2S)-5-카복시-2-[(1-벤질인돌-3-일카보닐)아미노]펜타노일}아미노]노난아미드
ESI-MS: 605[M+H]
융점: 124-127℃
실시예 184
(3S)-3-[N-(n-부틸)-{(2S)-5-카복시-2-[(1-(2-클로로벤질)인돌-3-일카보닐)아미노]펜타노일}아미노]노난아미드
ESI-MS: 639[M+H]
융점: 153-156℃
실시예 185
(3S)-3-[N-(n-프로필)-{(2S)-5-카복시-2-[(1-(3-클로로벤질)인돌-3-일카보닐)아미노]펜타노일}아미노]노난아미드
ESI-MS: 625[M+H]
융점: 106-109℃
실시예 186
(3S)-3-[N-(n-프로필)-{(2S)-5-카복시-2-[(1-(1-나프틸메틸)인돌-3-일카보닐)아미노]펜타노일}아미노]노난아미드
ESI-MS: 641[M+H]
융점: 139-141℃
실시예 187
(3S)-3-[N-(n-프로필)-{(2S)-5-카복시-2-[(1-(2-피리딜메틸)인돌-3-일카보닐)아미노]펜타노일}아미노]노난아미드
ESI-MS: 592[M+H]
융점: 78-95℃
실시예 188
(3S)-3-[N-(n-프로필)-{(2S)-5-카복시-2-[(1-(2-클로로벤질)인돌-3-일카보닐)아미노]펜타노일}아미노]노난아미드
ESI-MS: 625[M+H]
융점: 175-180℃
실시예 189
(3S)-3-[N-(n-프로필)-{(2S)-2-(1-(2-클로로벤질)인돌-3-일카보닐)아미노-5-카복시펜타노일}아미노]헵탄아미드
ESI-MS: 597[M+H]
융점: 95-98℃
실시예 190
(3S)-3-[N-(n-프로필)-{(2S)-2-(1-(1-나프틸메틸)인돌-3-일카보닐)아미노-5-카복시펜타노일}아미노]헵탄아미드
ESI-MS: 613[M+H]
융점: 98-116℃
실시예 191
(3S)-3-[N-(n-프로필)-{(2S)-5-카복시-2-[(1-(2-피리딜메틸)인돌-3-일카보닐)아미노]펜타노일}아미노]-4-(6-에틸-2-나프틸)부탄아미드
ESI-MS: 676[M+H]
융점: 110-116℃
실시예 192
(3S)-3-[N-(n-프로필)-{(2S)-2-(1-벤질인돌-3-일카보닐)아미노-5-카복시펜타노일}아미노]-4-(6-에틸-2-나프틸)부탄아미드
ESI-MS: 673[M-H]
융점: 105-116℃
실시예 193
(3S)-3-[N-(n-부틸)-{(2S)-2-(1-벤질인돌-3-일카보닐)아미노-5-카복시펜타노일}아미노]-4-(6-에틸-2-나프틸)부탄아미드
ESI-MS: 689[M+H]
융점: 100-116℃
실시예 194
(3S)-3-[N-(n-부틸)-{(2S)-2-(1-(2-클로로벤질)인돌-3-일카보닐)아미노-5-카복시펜타노일}아미노]-4-(6-에틸-2-나프틸)부탄아미드
ESI-MS: 723[M+H]
융점: 100-116℃
하기 화합물들(실시예 195 내지 199)을 실시예 33과 유사한 방법에 따라 수득하였다.
실시예 195
(3S)-3-[(2S)-5-카복시-2-(t-부톡시카보닐아미노)펜타노일]옥시-5-(n-데실옥시)펜탄아미드
NMR(CDCl3, δ) : 6.90(1H, br s), 6.24(1H, br s), 5.40(1H, m), 5.20(1H, d, J=8Hz), 4.27(1H, m), 3.32-3.57(4H, m), 2.40-2.72(2H, m), 2.30-2.40(2H, m), 1.48-2.03(8H, m), 1.44(9H, s), 1.16-1.35(14H, m), 0.87(3H, t, J=7Hz)
실시예 196
(3S)-3-[(2S)-5-카복시-2-(t-부톡시카보닐아미노)펜타노일]옥시-6-(n-노닐옥시)헥산아미드
NMR(CDCl3, δ) : 6.77(1H, br s), 6.15(1H, br s), 5.33(1H, m), 5.22(1H, d, J=8Hz), 4.26(1H, m), 3.32-3.46(4H, m), 2.45-2.56(2H, m), 2.27-2.40(2H, m), 1.47-1.93(8H, m), 1.44(9H, s), 1.16-1.36(14H, m), 0.88(3H, t, J=7Hz)
실시예 197
(3S)-3-[(2S)-5-카복시-2-(3-퀴놀릴카보닐아미노)펜타노일]옥시-10-페닐데칸아미드
NMR(CDCl3, δ) : 9.34(1H, s), 8.62(1H, s), 7.55-8.25(4H, m), 7.1-7.4(11H, m), 6.85(1H, br s), 6.40(1H, br s), 5.35(1H, m), 4.80(1H, m), 2.4-2.7(6H, m), 1.5-2.15(8H, m), 1.2-1.4(8H, m)
FAB-MS: 562[M+H]
실시예 198
(3S)-3-[(2S)-(t-부톡시카보닐)아미노-5-카복시펜타노일]옥시-10-페닐데칸아미드
NMR(CDCl3, δ) : 7.1-7.3(6H, m), 6.20(1H, br s), 5.26(1H, m), 5.20(1H, d, J=15.0Hz), 4.28(1H, m), 2.3-2.65(6H, m), 1.5-1.9(8H, m), 1.45(9H, s), 1.2-1.4(8H, m)
실시예 199
(3S)-3-[(2S)-2-(t-부톡시카보닐)아미노-5-카복시펜타노일]옥시-4-(4-비페닐릴)부탄아미드
NMR(DMSO-d6, δ) : 7.3-7.7(10H, m), 7.22(1H, d, J=15.0Hz), 6.84(1H, br s), 5.32(1H, m), 3.88(1H, m), 2.8-3.0(2H, m), 2.3(2H, m), 2.14(2H, m), 1.3-1.7(13H, m)
FAB-MS: 499[M+H]
실시예 200
메탄올(4.5㎖)중의 (3S)-3-[N-(n-프로필)-{(2S)-2-(1-벤질인돌-3-일카보닐)아미노-5-메톡시카보닐펜타노일}아미노]도데칸아미드(0.23g)의 교반 용액에 실온에서 1N 수산화나트륨(0.71㎖)을 가하고, 밤새 정치시켰다. 혼합물을 1N 염산(2㎖)으로 희석하고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공중에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 에테르로 연마하여 (3S)-3-[N-(n-프로필)-{(2S)-2-(1-벤질인돌-3-일카보닐)아미노-5-카복시펜타노일}아미노]도데칸아미드(114㎎)을 수득하였다.
ESI-MS: 633[M+H]
융점: 155-160℃
하기 화합물들(실시예 201 내지 207)을 실시예 200과 유사한 방법에 따라 수득하였다.
실시예 201
(3S)-3-[N-(n-프로필)-{(2S)-2-(1-클로로벤질)인돌-3-일카보닐)아미노-5-카복시펜타노일}아미노]도데칸아미드
ESI-MS: 667[M+H]
융점: 145-150℃
실시예 202
(3S)-3-[N-(n-부틸)-{(2S)-5-카복시-2-[(1-(2-클로로벤질)인돌-3-일카보닐)아미노]펜타노일}아미노]-4-(4-n-헵틸페닐)부탄아미드
ESI-MS: 743[M+H]
융점: 79-81℃
실시예 203
(3S)-3-[N-(n-부틸)-{(2S)-5-카복시-2-(2-퀴놀릴카보닐아미노)펜타노일}아미노]-4-(4-n-헵틸페닐)부탄아미드
ESI-MS: 631[M+H]
실시예 204
(3S)-3-[N-에틸-{(2S)-2-(1-(2-클로로벤질)인돌-3-일카보닐)아미노-5-카복시펜타노일}아미노]노난아미드
ESI-MS: 611[M+H]
융점: 180-183℃
실시예 205
(3S)-3-[N-에틸-{(2S)-2-(1-벤질인돌-3-일카보닐)아미노-5-카복시펜타노일}아미노]노난아미드
ESI-MS: 577[M+H]
융점: 80-85℃
실시예 206
(3S)-3-[N-(n-부틸)-{(2S)-2-(1-(2-클로로벤질)인돌-3-일카보닐)아미노-5-카복시펜타노일}아미노]헵탄아미드
ESI-MS: 611[M+H]
융점: 105-110℃
실시예 207
(3S)-3-[N-(n-부틸)-{(2S)-2-(1-(1-나프틸메틸)인돌-3-일카보닐)아미노-5-카복시펜타노일}아미노]헵탄아미드
ESI-MS: 627[M+H]
융점: 105-113℃
실시예 208
(3S)-3-[N-에틸-{(2S)-5-카복시-2-(2-퀴놀릴카보닐아미노)펜타노일}아미노]헥사데칸아미드(300㎎)를 실온에서 에틸 아세테이트(2㎖)중의 4N 염화수소에 용해시켰다. 실온에서 10 분동안 교반한 후, 용매를 감압하에서 제거하고, 생성된 고체를 에틸 아세테이트로 연마하여 (3S)-3-[N-에틸-{(2S)-5-카복시-2-(2-퀴놀릴카보닐아미노)펜타노일}아미노]헥사데칸아미드 하이드로클로라이드(194㎎)를 수득하였다.
실시예 209
실시예 208과 유사한 방법에 따라 (3S)-3-[N-(n-부틸)-{(2S)-5-카복시-2-(2-퀴놀릴카보닐아미노)펜타노일}아미노]헥사데칸아미드 하이드로클로라이드를 수득하였다.
실시예 210
실시예 21과 유사한 방법에 따라 (3S)-3-[N-(n-프로필)-{(2S)-2-(1-벤질인돌-3-일카보닐)아미노-5-카복시펜타노일}아미노]노난아미드를 수득하였다.
ESI-MS: 591[M+H]
융점: 147-157℃

Claims (12)

  1. 하기 일반식 (I) 로 표시되는 지방산 유도체 및 그의 약제학적으로 허용되는 염:
    상기식에서,
    R1은 아실 그룹이며,
    R2는 아실(저급)알킬이고,
    R3은 수소, 하나 이상의 적합한 치환체(들)을 가질 수 있는 아릴(저급)알킬, 하나 이상의 적합한 치환체(들)을 가질 수 있는 아릴(고급)알킬, 하나 이상의 적합한 치환체(들)을 가질 수 있는 헤테로사이클릭(저급)알킬, 고급 알콕시(저급)알킬, 저급알킬 또는 고급알킬이며,
    R4는 아실(저급)알킬이고,
    X 는 -O-, -NH- 또는이며, 여기에서 R5는 저급알킬, [사이클로(저급)알킬](저급)알킬, 아릴(저급)알킬 또는 헤테로사이클릭(저급)알킬이고,
    단 R3가 저급알킬 또는 고급알킬인 경우에 X 는(여기에서 R5는 상기 정의한 바와 같다)이다.
  2. 제 1 항에 있어서, R1이 보호된 카복시; 저급알콕시, 아릴, 카복시(저급)알킬, 아릴에 의해 치환될 수 있는 보호된 카복시(저급)알킬, 보호된 카복시(저급)알케닐, 아미드화된 카복시(저급)알킬, 및 저급알킬, 고급알킬, 저급알콕시, 아릴 및 할로겐으로 구성된 그룹중에서 선택된 1 내지 3 개의 적합한 치환체(들)를 가질 수 있는 아릴(저급)알킬로 구성된 그룹중에서 선택된 1 내지 3 개의 적합한 치환체(들)를 가질 수 있는 아릴(저급)알카노일; 또는 저급알킬, 저급알킬, 고급알킬, 저급알콕시, 아릴 및 할로겐으로 구성된 그룹중에서 선택된 1 내지 3 개의 적합한 치환체(들)를 가질 수 있는 아릴(저급)알킬, 및 저급알킬, 고급알킬, 저급알콕시, 아릴 및 할로겐으로 구성된 그룹중에서 선택된 1 내지 3 개의 적합한 치환체(들)를 가질 수 있는 헤테로사이클릭(저급)알킬로 구성된 그룹중에서 선택된 1 내지 3 개의 적합한 치환체(들)를 가질 수 있는 헤테로사이클릭(저급)알카노일이며,
    R2는 카복시(저급)알킬 또는 보호된 카복시(저급)알킬이고,
    R3는 수소; 저급알킬, 고급알킬, 저급알콕시, 아릴 및 할로겐으로 구성된 그룹중에서 선택된 1 내지 3 개의 적합한 치환체(들)를 가질 수 있는 아릴(저급)알킬; 저급알킬, 고급알킬, 저급알콕시, 아릴 및 할로겐으로 구성된 그룹중에서 선택된 1 내지 3 개의 적합한 치환체(들)를 가질 수 있는 아릴(고급)알킬; 저급알킬, 고급알킬, 저급알콕시, 아릴 및 할로겐으로 구성된 그룹중에서 선택된 1 내지 3 개의 적합한 치환체(들)를 가질 수 있는 헤테로사이클릭(저급)알킬; 고급알콕시(저급)알킬; 저급알킬; 또는 고급알킬이며,
    R4는 카바모일(저급)알킬이고,
    X 는 -O-, -NH- 또는이며, 여기에서 R5는 저급알킬, [사이클로(저급)알킬](저급)알킬, 아릴(저급)알킬 또는 헤테로사이클릭(저급)알킬이고,
    단 R3가 저급알킬 또는 고급알킬인 경우에 X 는(여기에서 R5는 상기 정의한 바와 같다)인 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서, R1은 저급알콕시카보닐; 각각 카복시(저급)알킬, 페닐에 의해 치환될 수 있는 저급알콕시카보닐(저급)알킬, 저급알콕시카보닐(저급)알케닐, 카바모일(저급)알킬 및 페닐(저급)알킬로 구성된 그룹중에서 선택된 1 내지 3 개의 적합한 치환체(들)를 가질 수 있는 페닐(저급)알카노일 또는 나프틸(저급)알카노일; 또는 저급알킬 및 할로겐으로 구성된 그룹중에서 선택된 1 내지 3 개의 적합한 치환체(들)를 가질 수 있는 피리딜(저급)알킬, 나프틸(저급)알킬 및 페닐(저급)알킬로 구성된 그룹중에서 선택된 1 내지 3 개의 적합한 치환체(들)를 가질 수 있으며, 헤테로사이클릭 부분이 1 내지 4 개의 질소원자(들)를 함유하는 불포화된 축합 헤테로사이클릭 그룹인 헤테로사이클릭(저급)알카노일이며,
    R2는 카복시(저급)알킬 또는 에스테르화된 카복시(저급)알킬이고,
    R3는 수소; 저급알킬, 고급알킬 및 페닐로 구성된 그룹중에서 선택된 1 내지 3 개의 적합한 치환체(들)를 가질 수 있는 페닐(저급)알킬; 저급알킬에 의해 치환될 수 있는 나프틸(저급)알킬; 페닐(고급)알킬; 헤테로사이클릭 부분이 1 내지 2 개의 산소원자(들)를 함유하는 불포화된 축합 헤테로사이클릭 그룹인 헤테로사이클릭(저급)알킬; 고급알콕시(저급)알킬; 저급알킬; 또는 고급알킬이며,
    R4는 카바모일(저급)알킬이고,
    X 는 -O-, -NH- 또는이며, 여기에서 R5는 저급알킬, 페닐(저급)알킬 또는 피리딜(저급)알킬이고,
    단 R3가 저급알킬 또는 고급알킬인 경우에 X 는(여기에서 R5는 상기 정의한 바와 같다)인 화합물.
  4. 제 3 항에 있어서, R1은 저급알콕시카보닐; 각각 카복시(저급)알킬, 페닐에 의해 치환될 수 있는 저급알콕시카보닐(저급)알킬, 저급알콕시카보닐(저급)알케닐, 카바모일(저급)알킬 또는 페닐(저급)알킬을 가질 수 있는 페닐(저급)알카노일 또는 나프틸(저급)알카노일; 또는 저급알킬 및 할로겐으로 구성된 그룹중에서 선택된 1 내지 3 개의 적합한 치환체(들)를 가질 수 있는 피리딜(저급)알킬, 나프틸(저급)알킬 또는 페닐(저급)알킬을 가질 수 있으며, 헤테로사이클릭 부분이 인돌릴, 퀴놀릴 또는 이소퀴놀릴인 헤테로사이클릭(저급)알카노일이며,
    R2는 카복시(저급)알킬, 저급알콕시카보닐(저급)알킬 또는 페닐(저급)알콕시카보닐(저급)알킬이고,
    R3는 수소; 저급알킬, (C7-C16)알킬 또는 페닐을 가질 수 있는 페닐(저급)알킬; 저급알킬을 가질 수 있는 나프틸(저급)알킬; 페닐(C7-C16)알킬; 벤조푸라닐(저급)알킬; (C7-C16)알콕시(저급)알킬; 저급알킬 또는 (C7-C16)알킬이며,
    R4는 카바모일(저급)알킬이고,
    X 는 -O-, -NH- 또는이며, 여기에서 R5는 저급알킬, 페닐(저급)알킬 또는 피리딜(저급)알킬이고,
    단 R3가 저급알킬 또는 (C7-C16)알킬인 경우에 X 는(여기에서 R5는 상기 정의한 바와 같다)인 화합물.
  5. 제 4 항에 있어서, R1이 (C1-C4)알콕시카보닐; 각각 카복시(C1-C4)알킬, 페닐에 의해 치환될 수 있는 (C1-C4)알콕시카보닐(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시카보닐-(C2-C4)알케닐, 카바모일(C1-C4)알킬 또는 페닐(C1-C4)알킬을 가질 수 있는 페닐(C1-C4)알카노일 또는 나프틸(C1-C4)알카노일; (C1-C4)알킬 및 할로겐으로 구성된 그룹중에서 선택된 1 내지 3 개의 적합한 치환체(들)를 가질 수 있는 피리딜(C1-C4)알킬, 나프틸(C1-C4)알킬 또는 페닐(C1-C4)알킬을 가질 수 있으며, 헤테로사이클릭 부분이 인돌릴, 퀴놀릴 또는 이소퀴놀릴인 헤테로사이클릭(C1-C4)알카노일이며,
    R2는 카복시(C1-C4)알킬, 메톡시카보닐(C1-C4)알킬 또는 벤질옥시카보닐(C1-C4)알킬이고,
    R3는 수소; (C1-C4)알킬, (C7-C16)알킬 또는 페닐을 가질 수 있는 페닐(C1-C4)알킬; (C1-C4)알킬을 가질 수 있는 나프틸(C1-C4)알킬; 페닐(C7-C16)알킬; 벤조푸라닐(C1-C4)알킬; (C7-C16)알콕시(C1-C4)알킬; (C3-C6)알킬; 또는 (C7-C16)알킬이며,
    R4는 카바모일(C1-C4)알킬이고,
    X 는 -O-, -NH- 또는이며, 여기에서 R5는 (C1-C5)알킬, 페닐(C1-C4)알킬 또는 피리딜(C1-C4)알킬이고,
    단 R3가 (C3-C6)알킬 또는 (C7-C16)알킬인 경우에 X 는(여기에서 R5는 상기 정의한 바와 같다)인 화합물.
  6. 제 4 항에 있어서, R1이 피리딜(저급)알킬, 나프틸(저급)알킬, 페닐(저급)알킬, 저급알킬페닐(저급)알킬 및 할로페닐(저급)알킬로 구성된 그룹중에서 선택된 적합한 치환체를 가질 수 있는 인돌릴(저급)알카노일이며,
    R2는 카복시(저급)알킬이고,
    R3는 저급알킬 또는 (C7-C16)알킬이며,
    R4는 카바모일(저급)알킬이고,
    X 는이며, 여기에서 R5는 저급알킬인 화합물.
  7. 제 6 항에 있어서,
    (1) (3S)-3-[N-(n-프로필)-{(2S)-5-카복시-2-[(1-(2-클로로벤질)인돌-3-일카보닐)아미노]펜타노일}아미노]노난아미드,
    (2) (3S)-3-[N-(n-프로필)-{(2S)-2-(1-(2-클로로벤질)인돌-3-일카보닐)아미노-5-카복시펜타노일}아미노]헵탄아미드,
    (3) (3S)-3-[N-(n-프로필)-{(2S)-2-(1-벤질인돌-3-일카보닐)아미노-5-카복시펜타노일}아미노]도데칸아미드,
    (4) (3S)-3-[N-(n-프로필)-{(2S)-2-(1-(2-클로로벤질)인돌-3-일카보닐)아미노-5-카복시펜타노일}아미노]도데칸아미드,
    (5) (3S)-3-[N-에틸-{(2S)-2-(1-(2-클로로벤질)인돌-3-일카보닐)아미노-5-카복시펜타노일}아미노]노난아미드,
    (6) (3S)-3-[N-에틸-{(2S)-2-(1-벤질인돌-3-일카보닐)아미노-5-카복시펜타노일}아미노]노난아미드,
    (7) (3S)-3-[N-(n-부틸)-{(2S)-2-(1-(1-나프틸메틸)인돌-3-일카보닐)아미노-5-카복시펜타노일}아미노]헵탄아미드, 및
    (8) (3S)-3-[N-(n-프로필)-{(2S)-2-(1-벤질인돌-3-일카보닐)아미노-5-카복시펜타노일}아미노]노난아미드로 구성된 그룹중에서 선택된 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
  8. 1) 일반식 (II) 의 화합물, 그의 카복시 그룹에서의 반응성 유도체 또는 그의 염을 일반식 (III) 의 화합물 또는 그의 염과 반응시키거나,
    2) 일반식 (IV) 의 화합물, 그의 아미노 그룹에서의 반응성 유도체 또는 그의 염을 일반식 (V) 의 화합물, 그의 반응성 유도체 또는 그의 염과 반응시키거나,
    3) 일반식 (Ia) 의 화합물 또는 그의 염에 대해 카복시 보호그룹 제거반응을 수행하여 일반식 (Ib) 의 화합물 또는 그의 염을 수득함을 특징으로 하여 일반식 (I) 의 화합물 또는 그의 염을 제조하는 방법:
    상기식에서,
    R1은 아실 그룹이며,
    R2는 아실(저급)알킬이고,
    R3은 수소, 하나 이상의 적합한 치환체(들)을 가질 수 있는 아릴(저급)알킬, 하나 이상의 적합한 치환체(들)을 가질 수 있는 아릴(고급)알킬, 하나 이상의 적합한 치환체(들)을 가질 수 있는 헤테로사이클릭(저급)알킬, 고급 알콕시(저급)알킬, 저급알킬 또는 고급알킬이며,
    R4는 아실(저급)알킬이고,
    X 는 -O-, -NH- 또는이며, 여기에서 R5는 저급알킬, [사이클로(저급)알킬](저급)알킬, 아릴(저급)알킬 또는 헤테로사이클릭(저급)알킬이고,
    R2 a는 보호된 카복시(저급)알킬이며,
    R2 b는 카복시(저급)알킬이고,
    단 R3가 저급알킬 또는 고급알킬인 경우에 X 는(여기에서 R5는 상기 정의한 바와 같다)이다.
  9. 활성성분으로서 제 1 항의 지방산 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와의 혼합물로서 함유하는 약제학적 조성물.
  10. 제 1 항의 지방산 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 약제의 제조를 위한 용도.
  11. 약제로서 사용하기 위한 제 1 항의 지방산 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
  12. 제 1 항의 지방산 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 인간 또는 동물에게 투여함을 특징으로 하여, 췌장염, 간염, 만성 신부전증, 쇼크, 관절염, 호흡기계 질환, 심장질환, 앨러지성 질환, 혈전증, 동맥경화증, 통증, 자가면역질환, 피부질환, 염증성 장질환, 안질환, 비질환, 통풍, 외상에 의해 유발된 염증 또는 간질환을 예방 및/또는 치료하는 방법
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