JPH11509548A - Pla▲下2▼阻害剤としてのエステル類およびアミド類 - Google Patents
Pla▲下2▼阻害剤としてのエステル類およびアミド類Info
- Publication number
- JPH11509548A JPH11509548A JP9506538A JP50653897A JPH11509548A JP H11509548 A JPH11509548 A JP H11509548A JP 9506538 A JP9506538 A JP 9506538A JP 50653897 A JP50653897 A JP 50653897A JP H11509548 A JPH11509548 A JP H11509548A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alkyl
- amino
- phenyl
- carboxy
- naphthyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 title description 6
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 title description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 296
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 208
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 48
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 39
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 18
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 14
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 14
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims abstract description 9
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims abstract description 9
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims abstract description 9
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 7
- -1 1- (2-chlorobenzyl) indol-3-ylcarbonyl Chemical group 0.000 claims description 324
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 122
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 89
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 61
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 53
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 52
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 49
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 49
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 35
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 29
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 25
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- GHLZUHZBBNDWHW-UHFFFAOYSA-N nonanamide Chemical compound CCCCCCCCC(N)=O GHLZUHZBBNDWHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 17
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 15
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 9
- AEDIXYWIVPYNBI-UHFFFAOYSA-N heptanamide Chemical compound CCCCCCC(N)=O AEDIXYWIVPYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 241001024304 Mino Species 0.000 claims description 7
- ILRSCQWREDREME-UHFFFAOYSA-N dodecanamide Chemical compound CCCCCCCCCCCC(N)=O ILRSCQWREDREME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000000319 biphenyl-4-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims description 5
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 4
- 241000257303 Hymenoptera Species 0.000 claims description 3
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 3
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 claims description 3
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 claims description 3
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 claims description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 3
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 3
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 claims description 2
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 claims description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 2
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000030880 Nose disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 2
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000022831 chronic renal failure syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 125000005059 halophenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 claims description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 claims description 2
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 2
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 claims description 2
- 230000035939 shock Effects 0.000 claims description 2
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 claims description 2
- 230000008733 trauma Effects 0.000 claims description 2
- 208000026344 Nasal disease Diseases 0.000 claims 1
- 125000005037 alkyl phenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 abstract 1
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 201
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 108
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 106
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 105
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 55
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 50
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 46
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 3-[3-(hydroxymethyl)-4-[1-methyl-5-[[5-[(2s)-2-methyl-4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl]pyridin-2-yl]amino]-6-oxopyridin-3-yl]pyridin-2-yl]-7,7-dimethyl-1,2,6,8-tetrahydrocyclopenta[3,4]pyrrolo[3,5-b]pyrazin-4-one Chemical compound C([C@@H](N(CC1)C=2C=NC(NC=3C(N(C)C=C(C=3)C=3C(=C(N4C(C5=CC=6CC(C)(C)CC=6N5CC4)=O)N=CC=3)CO)=O)=CC=2)C)N1C1COC1 WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 33
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 25
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 25
- HSEMFIZWXHQJAE-UHFFFAOYSA-N hexadecanamide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(N)=O HSEMFIZWXHQJAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 21
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 21
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 21
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 20
- 125000006633 tert-butoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 20
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 18
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 17
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical class CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 15
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical group O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- DNSISZSEWVHGLH-UHFFFAOYSA-N butanamide Chemical compound CCCC(N)=O DNSISZSEWVHGLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000000043 benzamido group Chemical group [H]N([*])C(=O)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 12
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 12
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 12
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 12
- DCAYPVUWAIABOU-UHFFFAOYSA-N alpha-n-hexadecene Natural products CCCCCCCCCCCCCCCC DCAYPVUWAIABOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 10
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 8
- 229940081141 hexadecanamide Drugs 0.000 description 8
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000006282 2-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- 125000006181 4-methyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 7
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 7
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 6
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 6
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 5
- CMJPKDYPNWIFQH-UHFFFAOYSA-N hexadecanamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCCCCCCCCCCCCCC(N)=O CMJPKDYPNWIFQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 5
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid Substances OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000006283 4-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Cl)C([H])([H])* 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 4
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 4
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 4
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 4
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- MVEAAGBEUOMFRX-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(C)=O MVEAAGBEUOMFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 229940086542 triethylamine Drugs 0.000 description 4
- AITMPVIQUIXEST-FGUNTGOFSA-N (2s)-n-tert-butyl-1-[(2s,4s,5s)-2-hydroxy-4-[[(1s,2r)-2-hydroxy-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl]carbamoyl]-5-phenylhexyl]-4-(pyridin-3-ylmethyl)piperazine-2-carboxamide Chemical compound C([C@@H](O)C[C@@H]([C@H](C)C=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@H]1C2=CC=CC=C2C[C@H]1O)N([C@@H](C1)C(=O)NC(C)(C)C)CCN1CC1=CC=CN=C1 AITMPVIQUIXEST-FGUNTGOFSA-N 0.000 description 3
- HBRMBJOAQGYVEP-HNNXBMFYSA-N (3s)-3-aminohexadecanamide Chemical compound CCCCCCCCCCCCC[C@H](N)CC(N)=O HBRMBJOAQGYVEP-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZIIUUSVHCHPIQD-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trimethyl-N-[3-(trifluoromethyl)phenyl]benzenesulfonamide Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C)=C1S(=O)(=O)NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 ZIIUUSVHCHPIQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000143 2-carboxyethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000003852 3-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(Cl)=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JKSDOSBYKKNPCR-UHFFFAOYSA-N CCCCCCCCCCCCCCCC(NN)=O.Cl Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(NN)=O.Cl JKSDOSBYKKNPCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000015439 Phospholipases Human genes 0.000 description 3
- 108010064785 Phospholipases Proteins 0.000 description 3
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000000676 alkoxyimino group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 3
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 3
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N propionamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- RUPAXCPQAAOIPB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl formate Chemical group CC(C)(C)OC=O RUPAXCPQAAOIPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004319 trichloroacetic acid Drugs 0.000 description 3
- VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N (1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)-[6-[[3-(4-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]pyridin-3-yl]methanone Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=1COC(N=C1)=CC=C1C(=O)N1CCS(=O)(=O)CC1 VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAGNKNBNWGYZGL-OAHLLOKOSA-N (3r)-3-hydroxyhexadecanamide Chemical compound CCCCCCCCCCCCC[C@@H](O)CC(N)=O ZAGNKNBNWGYZGL-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 2
- MAYZWDRUFKUGGP-VIFPVBQESA-N (3s)-1-[5-tert-butyl-3-[(1-methyltetrazol-5-yl)methyl]triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]pyrrolidin-3-ol Chemical compound CN1N=NN=C1CN1C2=NC(C(C)(C)C)=NC(N3C[C@@H](O)CC3)=C2N=N1 MAYZWDRUFKUGGP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N (s)-[2-chloro-4-fluoro-5-(7-morpholin-4-ylquinazolin-4-yl)phenyl]-(6-methoxypyridazin-3-yl)methanol Chemical compound N1=NC(OC)=CC=C1[C@@H](O)C1=CC(C=2C3=CC=C(C=C3N=CN=2)N2CCOCC2)=C(F)C=C1Cl MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 2
- PMAYFMRLZUIATP-UHFFFAOYSA-N 1-(4,4-dimethoxybutoxy)nonane Chemical compound CCCCCCCCCOCCCC(OC)OC PMAYFMRLZUIATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 1-[(7s)-5,7-dihydro-4h-thieno[2,3-c]pyran-7-yl]-n-methylmethanamine Chemical compound CNC[C@@H]1OCCC2=C1SC=C2 ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 2
- VTROHOGSHWDZSJ-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methoxy-3-oxoprop-1-enyl)benzoic acid Chemical compound COC(=O)C=CC1=CC=CC=C1C(O)=O VTROHOGSHWDZSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DMXFDADYNQXIAJ-UHFFFAOYSA-N 2-(6-ethylnaphthalen-2-yl)acetic acid Chemical compound C1=C(CC(O)=O)C=CC2=CC(CC)=CC=C21 DMXFDADYNQXIAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JJMHCXGQDOFOTE-UHFFFAOYSA-N 2-aminohexadecanamide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCC(N)C(N)=O JJMHCXGQDOFOTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical class CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001216 2-naphthoyl group Chemical group C1=C(C=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 2
- 125000006479 2-pyridyl methyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 description 2
- HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 3-(2,6-difluoro-3,5-dimethoxyphenyl)-1-ethyl-8-(morpholin-4-ylmethyl)-4,7-dihydropyrrolo[4,5]pyrido[1,2-d]pyrimidin-2-one Chemical compound C=1C2=C3N(CC)C(=O)N(C=4C(=C(OC)C=C(OC)C=4F)F)CC3=CN=C2NC=1CN1CCOCC1 HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-[1-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-methylisoquinolin-5-yl]thieno[3,2-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound N=1C=CC2=C(NC(=O)C=3C4=NC=NC(N)=C4SC=3)C(C)=CC=C2C=1NC1=CC=CC(Cl)=C1F KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 2
- GGVWGSGDTJNHCC-UHFFFAOYSA-N 4-nonoxybutanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCOCCCC(O)=O GGVWGSGDTJNHCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 8-(3-methyl-1-benzothiophen-5-yl)-N-(4-methylsulfonylpyridin-3-yl)quinoxalin-6-amine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=C(C=NC=C1)NC=1C=C2N=CC=NC2=C(C=1)C=1C=CC2=C(C(=CS2)C)C=1 CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- LQVXSNNAFNGRAH-QHCPKHFHSA-N BMS-754807 Chemical compound C([C@@]1(C)C(=O)NC=2C=NC(F)=CC=2)CCN1C(=NN1C=CC=C11)N=C1NC(=NN1)C=C1C1CC1 LQVXSNNAFNGRAH-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 2
- 102100037611 Lysophospholipase Human genes 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N N-[(1S)-2-(dimethylamino)-1-phenylethyl]-6,6-dimethyl-3-[(2-methyl-4-thieno[3,2-d]pyrimidinyl)amino]-1,4-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-5-carboxamide Chemical compound C1([C@H](NC(=O)N2C(C=3NN=C(NC=4C=5SC=CC=5N=C(C)N=4)C=3C2)(C)C)CN(C)C)=CC=CC=C1 AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010058864 Phospholipases A2 Proteins 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N Propionic aldehyde Chemical compound CCC=O NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 2
- LXRZVMYMQHNYJB-UNXOBOICSA-N [(1R,2S,4R)-4-[[5-[4-[(1R)-7-chloro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-1-yl]-5-methylthiophene-2-carbonyl]pyrimidin-4-yl]amino]-2-hydroxycyclopentyl]methyl sulfamate Chemical compound CC1=C(C=C(S1)C(=O)C1=C(N[C@H]2C[C@H](O)[C@@H](COS(N)(=O)=O)C2)N=CN=C1)[C@@H]1NCCC2=C1C=C(Cl)C=C2 LXRZVMYMQHNYJB-UNXOBOICSA-N 0.000 description 2
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 2
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 229940053200 antiepileptics fatty acid derivative Drugs 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 2
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 2
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cyclohexene Chemical compound C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N cyclopentadiene Chemical compound C1C=CC=C1 ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- KDJYEPZNAJQLOK-INIZCTEOSA-N diazonio-[(3s)-1-methoxy-1-oxohexadecan-3-yl]azanide Chemical compound CCCCCCCCCCCCC[C@H](N=[N+]=[N-])CC(=O)OC KDJYEPZNAJQLOK-INIZCTEOSA-N 0.000 description 2
- MPFRYOFTCGLNGM-UHFFFAOYSA-N dodecanamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCCCCCCCCCC(N)=O MPFRYOFTCGLNGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- FAWGDZUNQZJISX-UHFFFAOYSA-N heptanehydrazide Chemical compound CCCCCCC(=O)NN FAWGDZUNQZJISX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 2
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RROVEEPRAVQBHV-CQSZACIVSA-N methyl (3r)-3-hydroxy-4-naphthalen-2-ylbutanoate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C[C@@H](O)CC(=O)OC)=CC=C21 RROVEEPRAVQBHV-CQSZACIVSA-N 0.000 description 2
- RQFNUQCUNUNHOX-QGZVFWFLSA-N methyl (3r)-3-methylsulfonyloxyhexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCC[C@@H](OS(C)(=O)=O)CC(=O)OC RQFNUQCUNUNHOX-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 2
- QBPPYAUGQOUOMS-JTQLQIEISA-N methyl (3s)-4-(1-benzofuran-3-yl)-3-hydroxybutanoate Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](O)CC(=O)OC)=COC2=C1 QBPPYAUGQOUOMS-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- VREAZPVCHKQJLB-UQKRIMTDSA-N n-cyclohexylcyclohexanamine;(2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-6-oxo-6-phenylmethoxyhexanoic acid Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1.CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 VREAZPVCHKQJLB-UQKRIMTDSA-N 0.000 description 2
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 2
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 2
- BBEAQIROQSPTKN-UHFFFAOYSA-N pyrene Chemical compound C1=CC=C2C=CC3=CC=CC4=CC=C1C2=C43 BBEAQIROQSPTKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 2
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 2
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 2
- XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N simurosertib Chemical compound N1N=CC(C=2SC=3C(=O)NC(=NC=3C=2)[C@H]2N3CCC(CC3)C2)=C1C XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002889 tridecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- APIQQEXAVFIERM-HNNXBMFYSA-N (3S)-4-(6-ethylnaphthalen-2-yl)-3-hydroxybutanoic acid Chemical compound C1=C(C[C@H](O)CC(O)=O)C=CC2=CC(CC)=CC=C21 APIQQEXAVFIERM-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- VADYMLOMVCCTPN-SNVBAGLBSA-N (3r)-3-hydroxy-4-(4-methylphenyl)butanamide Chemical compound CC1=CC=C(C[C@@H](O)CC(N)=O)C=C1 VADYMLOMVCCTPN-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- IDXFHIZCGUGDEI-LLVKDONJSA-N (3r)-3-hydroxydodecanamide Chemical compound CCCCCCCCC[C@@H](O)CC(N)=O IDXFHIZCGUGDEI-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- GVSVQFKHOZVCPD-ZCFIWIBFSA-N (3r)-3-hydroxyheptanamide Chemical compound CCCC[C@@H](O)CC(N)=O GVSVQFKHOZVCPD-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- NEGJXMATVGUFLN-MRVPVSSYSA-N (3r)-3-hydroxynonanamide Chemical compound CCCCCC[C@@H](O)CC(N)=O NEGJXMATVGUFLN-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- VCIAJJIFXNXVLV-OAHLLOKOSA-N (3r)-4-(6-ethylnaphthalen-2-yl)-3-hydroxybutanamide Chemical compound C1=C(C[C@@H](O)CC(N)=O)C=CC2=CC(CC)=CC=C21 VCIAJJIFXNXVLV-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- IFUHMTODJLRZOJ-IBGZPJMESA-N (3s)-3-(2-methylpropylamino)hexadecanamide Chemical compound CCCCCCCCCCCCC[C@@H](CC(N)=O)NCC(C)C IFUHMTODJLRZOJ-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- ZXWIETBRUMWIHT-FQEVSTJZSA-N (3s)-3-(3-methylbutylamino)hexadecanamide Chemical compound CCCCCCCCCCCCC[C@@H](CC(N)=O)NCCC(C)C ZXWIETBRUMWIHT-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- YROKXKIOCJNHHX-QFIPXVFZSA-N (3s)-3-(benzylamino)hexadecanamide Chemical compound CCCCCCCCCCCCC[C@@H](CC(N)=O)NCC1=CC=CC=C1 YROKXKIOCJNHHX-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- MEIVUFLJUSUUPK-KRWDZBQOSA-N (3s)-3-(ethylamino)hexadecanamide Chemical compound CCCCCCCCCCCCC[C@@H](CC(N)=O)NCC MEIVUFLJUSUUPK-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- APGCQDSWRJJZSZ-MERQFXBCSA-N (3s)-3-aminododecanamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCCCCCCC[C@H](N)CC(N)=O APGCQDSWRJJZSZ-MERQFXBCSA-N 0.000 description 1
- RNCIZGLPDLNYDK-LURJTMIESA-N (3s)-3-aminoheptanamide Chemical compound CCCC[C@H](N)CC(N)=O RNCIZGLPDLNYDK-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- VBUMTGKYQVIZEN-RSAXXLAASA-N (3s)-3-aminohexadecanamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCCCCCCCCCCC[C@H](N)CC(N)=O VBUMTGKYQVIZEN-RSAXXLAASA-N 0.000 description 1
- ASXXAPAOEKAULJ-QRPNPIFTSA-N (3s)-3-aminononanamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCCCC[C@H](N)CC(N)=O ASXXAPAOEKAULJ-QRPNPIFTSA-N 0.000 description 1
- NESQXJFIXDEKCG-HNNXBMFYSA-N (3s)-3-azidohexadecanamide Chemical compound CCCCCCCCCCCCC[C@@H](CC(N)=O)N=[N+]=[N-] NESQXJFIXDEKCG-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- DLTCNFIXLHYLGL-HNNXBMFYSA-N (3s)-3-hydroxy-10-phenyldecanamide Chemical compound NC(=O)C[C@@H](O)CCCCCCCC1=CC=CC=C1 DLTCNFIXLHYLGL-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- WGWLYRGSXIQZFN-HNNXBMFYSA-N (3s)-3-hydroxy-4-(4-phenylphenyl)butanamide Chemical compound C1=CC(C[C@H](O)CC(=O)N)=CC=C1C1=CC=CC=C1 WGWLYRGSXIQZFN-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- AQDPGFLAVBUZFJ-AWEZNQCLSA-N (3s)-3-hydroxy-6-nonoxyhexanamide Chemical compound CCCCCCCCCOCCC[C@H](O)CC(N)=O AQDPGFLAVBUZFJ-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- PDGWNQZIDJWYBK-VIFPVBQESA-N (3s)-4-(1-benzofuran-3-yl)-3-hydroxybutanamide Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](O)CC(=O)N)=COC2=C1 PDGWNQZIDJWYBK-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- ADVYAWTVBZOLBN-INIZCTEOSA-N (3s)-4-(4-heptylphenyl)-3-hydroxybutanamide Chemical compound CCCCCCCC1=CC=C(C[C@H](O)CC(N)=O)C=C1 ADVYAWTVBZOLBN-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- VCIAJJIFXNXVLV-HNNXBMFYSA-N (3s)-4-(6-ethylnaphthalen-2-yl)-3-hydroxybutanamide Chemical compound C1=C(C[C@H](O)CC(N)=O)C=CC2=CC(CC)=CC=C21 VCIAJJIFXNXVLV-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- RGUDUAROOHOBLQ-AWEZNQCLSA-N (3s)-5-decoxy-3-hydroxypentanamide Chemical compound CCCCCCCCCCOCC[C@H](O)CC(N)=O RGUDUAROOHOBLQ-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- WRDFVOOHEHVZHE-CVDCTZTESA-N (5s)-6-[(2s)-4-amino-1-(1-benzofuran-3-yl)-4-oxobutan-2-yl]oxy-6-oxo-5-(quinoline-2-carbonylamino)hexanoic acid Chemical compound C1=CC=CC2=NC(C(=O)N[C@@H](CCCC(O)=O)C(=O)O[C@@H](CC=3C4=CC=CC=C4OC=3)CC(=O)N)=CC=C21 WRDFVOOHEHVZHE-CVDCTZTESA-N 0.000 description 1
- LXJQOFAXOVFHFS-KYJUHHDHSA-N (5s)-6-[(2s)-4-amino-1-naphthalen-2-yl-4-oxobutan-2-yl]oxy-5-[(1-benzylindole-2-carbonyl)amino]-6-oxohexanoic acid Chemical compound N([C@@H](CCCC(O)=O)C(=O)O[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)CC(=O)N)C(=O)C1=CC2=CC=CC=C2N1CC1=CC=CC=C1 LXJQOFAXOVFHFS-KYJUHHDHSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- ZGYIXVSQHOKQRZ-COIATFDQSA-N (e)-n-[4-[3-chloro-4-(pyridin-2-ylmethoxy)anilino]-3-cyano-7-[(3s)-oxolan-3-yl]oxyquinolin-6-yl]-4-(dimethylamino)but-2-enamide Chemical compound N#CC1=CN=C2C=C(O[C@@H]3COCC3)C(NC(=O)/C=C/CN(C)C)=CC2=C1NC(C=C1Cl)=CC=C1OCC1=CC=CC=N1 ZGYIXVSQHOKQRZ-COIATFDQSA-N 0.000 description 1
- SCZNXLWKYFICFV-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,5,7,8,9-octahydropyrido[1,2-b]diazepine Chemical compound C1CCCNN2CCCC=C21 SCZNXLWKYFICFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004511 1,2,3-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004504 1,2,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004506 1,2,5-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004517 1,2,5-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001781 1,3,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004520 1,3,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 1,5-diazabicyclo[4.3.0]-non-5-ene Chemical compound C1CCN=C2CCCN21 SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APWRZPQBPCAXFP-UHFFFAOYSA-N 1-(1-oxo-2H-isoquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-N-[2-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]pyrazole-4-carboxamide Chemical compound O=C1NC=CC2=C(C=CC=C12)N1N=CC(=C1C(F)(F)F)C(=O)NC1=CC(=NC=C1)C(F)(F)F APWRZPQBPCAXFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRTVLKHKSSSYJA-UHFFFAOYSA-N 1-(6-ethylnaphthalen-2-yl)ethanone Chemical compound C1=C(C(C)=O)C=CC2=CC(CC)=CC=C21 JRTVLKHKSSSYJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVYDDRHDOKXFMW-UHFFFAOYSA-N 1-benzylindole-3-carboxylic acid Chemical compound C12=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CN1CC1=CC=CC=C1 LVYDDRHDOKXFMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLRBJYMANQKEAW-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-(bromomethyl)benzene Chemical compound BrCC1=CC=C(Br)C=C1 YLRBJYMANQKEAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHKMTIJHJWYYAG-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-heptylbenzene Chemical compound CCCCCCCC1=CC=C(Br)C=C1 YHKMTIJHJWYYAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNDIARAMWBIKFW-UHFFFAOYSA-N 1-bromohexane Chemical compound CCCCCCBr MNDIARAMWBIKFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYMUQTNXKPEMLM-UHFFFAOYSA-N 1-bromononane Chemical compound CCCCCCCCCBr AYMUQTNXKPEMLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNUSZUYTMHKCPM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxypyridin-2-one Chemical compound ON1C=CC=CC1=O SNUSZUYTMHKCPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001088 1-naphthoyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 1
- DKZRLCHWDNEKRH-UHFFFAOYSA-N 1-nonoxynonane Chemical compound CCCCCCCCCOCCCCCCCCC DKZRLCHWDNEKRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFFSHNPQHJVDFC-CCQIZPNASA-N 1-o-[(2s)-4-amino-1-(6-ethylnaphthalen-2-yl)-4-oxobutan-2-yl] 6-o-benzyl (2s)-2-aminohexanedioate;hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@H](N)C(=O)O[C@H](CC(N)=O)CC1=CC2=CC=C(C=C2C=C1)CC)CCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 UFFSHNPQHJVDFC-CCQIZPNASA-N 0.000 description 1
- SRWPFFURXSEWGW-UKOKCHKQSA-N 1-o-[(2s)-4-amino-1-naphthalen-2-yl-4-oxobutan-2-yl] 6-o-benzyl (2s)-2-aminohexanedioate;hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@H](N)C(=O)O[C@H](CC(N)=O)CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)CCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 SRWPFFURXSEWGW-UKOKCHKQSA-N 0.000 description 1
- SYJFAXBVTBDICC-UHFFFAOYSA-N 1-pent-4-enoxynonane Chemical compound CCCCCCCCCOCCCC=C SYJFAXBVTBDICC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003163 2-(2-naphthyl)ethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(C([H])=C([H])C2=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- ROVMLIKBAVUPPB-UHFFFAOYSA-N 2-(4-butylphenyl)acetic acid Chemical compound CCCCC1=CC=C(CC(O)=O)C=C1 ROVMLIKBAVUPPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVGMDUIRDGXJHX-UHFFFAOYSA-N 2-aminohexadecanamide hydrochloride Chemical compound Cl.NC(C(=O)N)CCCCCCCCCCCCCC VVGMDUIRDGXJHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYNFCHNNOHNJFG-UHFFFAOYSA-N 2-formylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C=O DYNFCHNNOHNJFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyisoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(O)C(=O)C2=C1 CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZSLUVFAKFWKJRC-IGMARMGPSA-N 232Th Chemical compound [232Th] ZSLUVFAKFWKJRC-IGMARMGPSA-N 0.000 description 1
- PPJYSSNKSXAVDB-UHFFFAOYSA-N 3,3',5,5'-tetraiodothyroacetic acid Chemical compound IC1=CC(CC(=O)O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 PPJYSSNKSXAVDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDXAWLJRERMRKF-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethyl-1h-pyrazole Chemical compound CC=1C=C(C)NN=1 SDXAWLJRERMRKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYHQTRFJOGIQAO-GOSISDBHSA-N 3-(4-bromophenyl)-8-[(2R)-2-hydroxypropyl]-1-[(3-methoxyphenyl)methyl]-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-2-one Chemical compound C[C@H](CN1CCC2(CC1)CN(C(=O)N2CC3=CC(=CC=C3)OC)C4=CC=C(C=C4)Br)O BYHQTRFJOGIQAO-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- AGEUQNZXCIVHPB-UHFFFAOYSA-N 4-(hydroxyamino)-4-oxobutanoic acid Chemical compound ONC(=O)CCC(O)=O AGEUQNZXCIVHPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRPVABHDSJVBNZ-RTHVDDQRSA-N 5-[1-(cyclopropylmethyl)-5-[(1R,5S)-3-(oxetan-3-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl]pyrazol-3-yl]-3-(trifluoromethyl)pyridin-2-amine Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(N)=NC=C1C1=NN(CC2CC2)C(C2[C@@H]3CN(C[C@@H]32)C2COC2)=C1 IRPVABHDSJVBNZ-RTHVDDQRSA-N 0.000 description 1
- KCBWAFJCKVKYHO-UHFFFAOYSA-N 6-(4-cyclopropyl-6-methoxypyrimidin-5-yl)-1-[[4-[1-propan-2-yl-4-(trifluoromethyl)imidazol-2-yl]phenyl]methyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidine Chemical compound C1(CC1)C1=NC=NC(=C1C1=NC=C2C(=N1)N(N=C2)CC1=CC=C(C=C1)C=1N(C=C(N=1)C(F)(F)F)C(C)C)OC KCBWAFJCKVKYHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- BMFMQGXDDJALKQ-BYPYZUCNSA-N Argininic acid Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](O)C(O)=O BMFMQGXDDJALKQ-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- SSUFDOMYCBCHML-UHFFFAOYSA-N CCCCC[S](=O)=O Chemical group CCCCC[S](=O)=O SSUFDOMYCBCHML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNQFCLCMBQZIBR-UHFFFAOYSA-N CCCCOC(=O)C=CC1=CC=CC=C1C(=O)O Chemical group CCCCOC(=O)C=CC1=CC=CC=C1C(=O)O VNQFCLCMBQZIBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000238366 Cephalopoda Species 0.000 description 1
- 229910021555 Chromium Chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- PWCYSKPJINMFKC-UHFFFAOYSA-N Cl.C(CCCCCCCCC)(=O)OC Chemical compound Cl.C(CCCCCCCCC)(=O)OC PWCYSKPJINMFKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- HDFFVHSMHLDSLO-UHFFFAOYSA-N Dibenzyl phosphate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COP(=O)(O)OCC1=CC=CC=C1 HDFFVHSMHLDSLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical class C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASMQGLCHMVWBQR-UHFFFAOYSA-N Diphenyl phosphate Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(O)OC1=CC=CC=C1 ASMQGLCHMVWBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 1
- IDRGFNPZDVBSSE-UHFFFAOYSA-N OCCN1CCN(CC1)c1ccc(Nc2ncc3cccc(-c4cccc(NC(=O)C=C)c4)c3n2)c(F)c1F Chemical compound OCCN1CCN(CC1)c1ccc(Nc2ncc3cccc(-c4cccc(NC(=O)C=C)c4)c3n2)c(F)c1F IDRGFNPZDVBSSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000022873 Ocular disease Diseases 0.000 description 1
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 239000002262 Schiff base Substances 0.000 description 1
- 150000004753 Schiff bases Chemical class 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002253 Tannate Polymers 0.000 description 1
- 229910052776 Thorium Inorganic materials 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical group OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGYBFYTZFAYIMZ-SSDOTTSWSA-N [(3r)-1-amino-1-oxoheptan-3-yl] methanesulfonate Chemical compound CCCC[C@H](CC(N)=O)OS(C)(=O)=O QGYBFYTZFAYIMZ-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- QPEHDGUKDWSVMH-SECBINFHSA-N [(3r)-1-amino-1-oxononan-3-yl] methanesulfonate Chemical compound CCCCCC[C@H](CC(N)=O)OS(C)(=O)=O QPEHDGUKDWSVMH-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- XVIUYPAHHLBHRI-NSHDSACASA-N [(3s)-1-amino-1-oxododecan-3-yl]-diazonioazanide Chemical compound CCCCCCCCC[C@@H](CC(N)=O)N=[N+]=[N-] XVIUYPAHHLBHRI-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- JMPGVXQFWKLVQO-LURJTMIESA-N [(3s)-1-amino-1-oxoheptan-3-yl]-diazonioazanide Chemical compound CCCC[C@@H](CC(N)=O)N=[N+]=[N-] JMPGVXQFWKLVQO-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- DJWDUEWKRNTRRT-QMMMGPOBSA-N [(3s)-1-amino-1-oxononan-3-yl]-diazonioazanide Chemical compound CCCCCC[C@@H](CC(N)=O)N=[N+]=[N-] DJWDUEWKRNTRRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- YSVZGWAJIHWNQK-UHFFFAOYSA-N [3-(hydroxymethyl)-2-bicyclo[2.2.1]heptanyl]methanol Chemical compound C1CC2C(CO)C(CO)C1C2 YSVZGWAJIHWNQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000004466 alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000005428 anthryl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C3C(*)=C([H])C([H])=C([H])C3=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 125000001124 arachidoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001204 arachidyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 125000002785 azepinyl group Chemical group 0.000 description 1
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Inorganic materials [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000005874 benzothiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N benzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N[N][N]C2=C1 QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 1
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 description 1
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 1
- MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N binap Chemical group C1=CC=CC=C1P(C=1C(=C2C=CC=CC2=CC=1)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- ARUJJNVNLJPSDO-UHFFFAOYSA-N butanamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCC(N)=O ARUJJNVNLJPSDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006630 butoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N butyric aldehyde Natural products CCCC=O ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001715 carbamic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000004653 carbonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 125000004803 chlorobenzyl group Chemical group 0.000 description 1
- QSWDMMVNRMROPK-UHFFFAOYSA-K chromium(3+) trichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Cl-].[Cr+3] QSWDMMVNRMROPK-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- WYYQVWLEPYFFLP-UHFFFAOYSA-K chromium(3+);triacetate Chemical compound [Cr+3].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O WYYQVWLEPYFFLP-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- TUTWLYPCGCUWQI-UHFFFAOYSA-N decanamide Chemical compound CCCCCCCCCC(N)=O TUTWLYPCGCUWQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003074 decanoyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000006612 decyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 1
- 125000004925 dihydropyridyl group Chemical group N1(CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005056 dihydrothiazolyl group Chemical group S1C(NC=C1)* 0.000 description 1
- SMBQBQBNOXIFSF-UHFFFAOYSA-N dilithium Chemical compound [Li][Li] SMBQBQBNOXIFSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N dipropyl ether Chemical compound CCCOCCC POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- YTQHSQQSLTYMSL-UHFFFAOYSA-N dodecanohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)NN YTQHSQQSLTYMSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 125000006125 ethylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- GVEPBJHOBDJJJI-UHFFFAOYSA-N fluoranthrene Natural products C1=CC(C2=CC=CC=C22)=C3C2=CC=CC3=C1 GVEPBJHOBDJJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003106 haloaryl group Chemical group 0.000 description 1
- XCLRCCIRGKHUEX-UHFFFAOYSA-N heptanamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCCCCC(N)=O XCLRCCIRGKHUEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 125000003104 hexanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003707 hexyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000005935 hexyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006635 hexyloxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- DCPMPXBYPZGNDC-UHFFFAOYSA-N hydron;methanediimine;chloride Chemical compound Cl.N=C=N DCPMPXBYPZGNDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000033444 hydroxylation Effects 0.000 description 1
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005945 imidazopyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 150000002484 inorganic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 125000000628 margaroyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002960 margaryl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- GXHFUVWIGNLZSC-UHFFFAOYSA-N meldrum's acid Chemical compound CC1(C)OC(=O)CC(=O)O1 GXHFUVWIGNLZSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002736 metal compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 229940071648 metered dose inhaler Drugs 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- WJJLSSPZSPGMFL-LLVKDONJSA-N methyl (3r)-3-hydroxy-4-(4-methylphenyl)butanoate Chemical compound COC(=O)C[C@H](O)CC1=CC=C(C)C=C1 WJJLSSPZSPGMFL-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- OZXCINYANGIBDB-GFCCVEGCSA-N methyl (3r)-3-hydroxydodecanoate Chemical compound CCCCCCCCC[C@@H](O)CC(=O)OC OZXCINYANGIBDB-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- XSRWENVOBJMPPL-SSDOTTSWSA-N methyl (3r)-3-hydroxyheptanoate Chemical compound CCCC[C@@H](O)CC(=O)OC XSRWENVOBJMPPL-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- KHCQOQFCKCGHHU-SECBINFHSA-N methyl (3r)-3-hydroxynonanoate Chemical compound CCCCCC[C@@H](O)CC(=O)OC KHCQOQFCKCGHHU-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- HRTPVCGNRMWEEY-MRXNPFEDSA-N methyl (3r)-4-(6-ethylnaphthalen-2-yl)-3-hydroxybutanoate Chemical compound C1=C(C[C@@H](O)CC(=O)OC)C=CC2=CC(CC)=CC=C21 HRTPVCGNRMWEEY-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- RHRLMFJITXYSQL-UQKRIMTDSA-N methyl (3s)-3-amino-4-naphthalen-2-ylbutanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=CC2=CC(C[C@H](N)CC(=O)OC)=CC=C21 RHRLMFJITXYSQL-UQKRIMTDSA-N 0.000 description 1
- YWZRTIQCIUEKAF-NTISSMGPSA-N methyl (3s)-3-aminohexadecanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCCCCCCCCCCC[C@H](N)CC(=O)OC YWZRTIQCIUEKAF-NTISSMGPSA-N 0.000 description 1
- PHHUIFXDKLPPBE-INIZCTEOSA-N methyl (3s)-3-hydroxy-4-(4-phenylphenyl)butanoate Chemical compound C1=CC(C[C@H](O)CC(=O)OC)=CC=C1C1=CC=CC=C1 PHHUIFXDKLPPBE-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- SKMSRTKXEIUKCP-HNNXBMFYSA-N methyl (3s)-3-hydroxy-6-nonoxyhexanoate Chemical compound CCCCCCCCCOCCC[C@H](O)CC(=O)OC SKMSRTKXEIUKCP-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- OROCWVGIMKPFEL-KRWDZBQOSA-N methyl (3s)-4-(4-heptylphenyl)-3-hydroxybutanoate Chemical compound CCCCCCCC1=CC=C(C[C@H](O)CC(=O)OC)C=C1 OROCWVGIMKPFEL-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- HRTPVCGNRMWEEY-INIZCTEOSA-N methyl (3s)-4-(6-ethylnaphthalen-2-yl)-3-hydroxybutanoate Chemical compound C1=C(C[C@H](O)CC(=O)OC)C=CC2=CC(CC)=CC=C21 HRTPVCGNRMWEEY-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- OOJAAOCFOBNSQH-HNNXBMFYSA-N methyl (3s)-5-decoxy-3-hydroxypentanoate Chemical compound CCCCCCCCCCOCC[C@H](O)CC(=O)OC OOJAAOCFOBNSQH-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- YBTWUESFQWFDMR-MRXNPFEDSA-N methyl (R)-3-hydroxypalmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCC[C@@H](O)CC(=O)OC YBTWUESFQWFDMR-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- NTNUDYROPUKXNA-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(triphenyl-$l^{5}-phosphanylidene)acetate Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=CC(=O)OC)C1=CC=CC=C1 NTNUDYROPUKXNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BIVQVKYUAGWIFK-UHFFFAOYSA-N methyl 3-oxo-10-phenyldecanoate Chemical compound COC(=O)CC(=O)CCCCCCCC1=CC=CC=C1 BIVQVKYUAGWIFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHQIRZHGFBGZMU-UHFFFAOYSA-N methyl 3-oxo-4-(4-phenylphenyl)butanoate Chemical compound C1=CC(CC(=O)CC(=O)OC)=CC=C1C1=CC=CC=C1 WHQIRZHGFBGZMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHPCVPHRWPLQSH-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(1-benzofuran-3-yl)-3-oxobutanoate Chemical compound C1=CC=C2C(CC(=O)CC(=O)OC)=COC2=C1 DHPCVPHRWPLQSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MAYMUOYXHWQQBT-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(4-heptylphenyl)-3-oxobutanoate Chemical compound CCCCCCCC1=CC=C(CC(=O)CC(=O)OC)C=C1 MAYMUOYXHWQQBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVQXTWUZOCHHCR-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(4-methylphenyl)-3-oxobutanoate Chemical compound COC(=O)CC(=O)CC1=CC=C(C)C=C1 AVQXTWUZOCHHCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBQIXPVJPPZWJJ-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(6-ethylnaphthalen-2-yl)-3-oxobutanoate Chemical compound C1=C(CC(=O)CC(=O)OC)C=CC2=CC(CC)=CC=C21 IBQIXPVJPPZWJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYJPYPOFTZPRKX-UHFFFAOYSA-N methyl 4-naphthalen-2-yl-3-oxobutanoate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(CC(=O)CC(=O)OC)=CC=C21 RYJPYPOFTZPRKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEXCHZZYKVILDC-UHFFFAOYSA-N methyl 5-decoxy-3-oxopentanoate Chemical compound CCCCCCCCCCOCCC(=O)CC(=O)OC KEXCHZZYKVILDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMMWJHORKVSZRX-UHFFFAOYSA-N methyl 5-naphthalen-2-yl-3-oxopentanoate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(CCC(=O)CC(=O)OC)=CC=C21 RMMWJHORKVSZRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHBYJSOMJRZRIO-UHFFFAOYSA-N methylsilylurea Chemical compound C[SiH2]NC(=O)N PHBYJSOMJRZRIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 125000001419 myristoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- VMESOKCXSYNAKD-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylhydroxylamine Chemical compound CN(C)O VMESOKCXSYNAKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006610 n-decyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004888 n-propyl amino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LWFWUJCJKPUZLV-UHFFFAOYSA-N n-trimethylsilylacetamide Chemical compound CC(=O)N[Si](C)(C)C LWFWUJCJKPUZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001038 naphthoyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 1
- 125000005146 naphthylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical group C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 229910000480 nickel oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 125000001196 nonadecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001402 nonanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000006611 nonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002801 octanoyl group Chemical group C(CCCCCCC)(=O)* 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- GSWAOPJLTADLTN-UHFFFAOYSA-N oxidanimine Chemical compound [O-][NH3+] GSWAOPJLTADLTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNRSAWUEBMWBQH-UHFFFAOYSA-N oxonickel Chemical compound [Ni]=O GNRSAWUEBMWBQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBEQXAKJSGXAIQ-UHFFFAOYSA-N oxopalladium Chemical compound [Pd]=O HBEQXAKJSGXAIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150032584 oxy-4 gene Proteins 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910003445 palladium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000001312 palmitoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 125000002958 pentadecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- HLEKYJVHEBHTMR-UHFFFAOYSA-N pentanamide Chemical compound CCCCC(N)=O.CCCCC(N)=O HLEKYJVHEBHTMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N pentanoic acid group Chemical group C(CCCC)(=O)O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001148 pentyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 125000006678 phenoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- CMPQUABWPXYYSH-UHFFFAOYSA-N phenyl phosphate Chemical compound OP(O)(=O)OC1=CC=CC=C1 CMPQUABWPXYYSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WFIZEGIEIOHZCP-UHFFFAOYSA-M potassium formate Chemical compound [K+].[O-]C=O WFIZEGIEIOHZCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHWJSJBTUWUEAL-UHFFFAOYSA-N propanamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CCC(N)=O VHWJSJBTUWUEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006308 propyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 229910052705 radium Inorganic materials 0.000 description 1
- HCWPIIXVSYCSAN-UHFFFAOYSA-N radium atom Chemical compound [Ra] HCWPIIXVSYCSAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- XIIOFHFUYBLOLW-UHFFFAOYSA-N selpercatinib Chemical compound OC(COC=1C=C(C=2N(C=1)N=CC=2C#N)C=1C=NC(=CC=1)N1CC2N(C(C1)C2)CC=1C=NC(=CC=1)OC)(C)C XIIOFHFUYBLOLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 125000003696 stearoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004079 stearyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- DHCDFWKWKRSZHF-UHFFFAOYSA-N sulfurothioic S-acid Chemical compound OS(O)(=O)=S DHCDFWKWKRSZHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 125000005944 tetrahydroimidazopyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 229910052718 tin Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011135 tin Substances 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical class CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000297 undecanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002948 undecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 1
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
- C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
- C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
- C07C235/34—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C237/22—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/06—Esters of carbamic acids
- C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
- C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D307/80—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
この発明は、式
[式中、R1はアシル基、R2はアシル(低級)アルキル、R3は水素、アリール(低級)アルキルなど、R4はアシル(低級)アルキル、
(式中、R5は低級アルキルなどを意味する。)、をそれぞれ意味する。]で表される、医薬として有用な新規脂肪酸誘導体および医薬として許容されるその塩;前記の脂肪酸誘導体またはその塩の製造法;前記の脂肪酸誘導体または医薬として許容されるその塩を含有する医薬組成物などに関するものである。
Description
【発明の詳細な説明】
PLA2阻害剤としてのエステル類およびアミド類
技術分野
この発明は、医薬として有用な新規脂肪酸誘導体および医薬として許容される
その塩に関する。
背景技術
この発明の構造を有するホスホリパーゼA2阻害剤は既知のものではない。
発明の開示
この発明は、ホスホリパーゼA2阻害剤であって、膵炎、肝炎、慢性腎不全な
ど;ショック(たとえばエンドトキシンショック、グラム陰性敗血症性ショック
など)、関節炎(たとえばリウマチ様関節炎、変形性関節炎など)、呼吸器疾患
(たとえば気管支喘息、気管支炎、成人呼吸窮迫症候群など)、心疾患(たとえ
ば心筋虚血症など)、アレルギー疾患、血栓症、動脈硬化症、疼痛、自己免疫疾
患、皮膚疾患(たとえばアトピー性皮膚炎、乾癬、接触性皮膚炎など)、炎症性
腸疾患(たとえばクローン病、潰瘍性大腸炎など)、眼疾患(たとえばアレルギ
ー性眼疾患、炎症性眼疾患など)、鼻疾患(たとえばアレルギー性鼻炎など)、
痛風、外傷誘発炎症(たとえば脊髄損傷など)、肝疾患(たとえば肝硬変、肝炎
など)などの予防および/または治療に有用な新規脂肪酸誘導体および医薬とし
て許容されるその塩、その製造法、それから成る医薬組成物、ならびにヒトおよ
び動物における前記の疾患の予防および/または治療にそれを用いる方法に関す
る。
目的とする脂肪酸誘導体は、下記の式(I)で表すことができる。
[式中、R1はアシル基、
R2はアシル(低級)アルキル、
R3は水素、1個またはそれ以上の適当な置換基を有していてもよいアリール
(低級)アルキル、1個またはそれ以上の適当な置換基を有していてもよいアリ
ール(高級)アルキル、1個またはそれ以上の適当な置換基を有していてもよい
複素環(低級)アルキル、高級アルコキシ(低級)アルキル、低級アルキルまた
は高級アルキル、
R4はアシル(低級)アルキル、
[式中、R5は低級アルキル、[シクロ(低級)アルキル](低級)アルキル、
アリール(低級)アルキルまたは複素環(低級)アルキルを意味する。]、
(式中、R5は前記定義の通りである。)、
をそれぞれ意味する。]
目的化合物(I)には、不斉炭素原子および二重結合に基づく立体異性体が1
個以上存在することがあるが、これらの異性体ならびにそれらの混合物もまたこ
の発明の範囲に包含される。
さらに、目的化合物(I)の異性化または転移が、光、酸、塩基などの作用に
より生じることがあり、この異性化または転移の結果として得られた化合物もま
たこの発明の範囲に包含される。
化合物(I)の溶媒和形態(たとえば水和物など)および化合物(I)のいか
なる形の結晶形もまたこの発明の範囲に包含される。
目的化合物(I)またはその塩は、下記の反応式に従って製造することができ
る。製造法1
製造法2
製造法3
(上記各式中、R1、R2、R3、R4およびXはそれぞれ前記定義の通りであり、
をそれぞれ意味する。)
出発化合物(IV)またはその塩は下記の反応式に従って製造することができ
る。製造法A
(式中、R1、R2、R3、R4およびXはそれぞれ前記定義の通りである。)
出発化合物のいくつかは新規であり、それらは、この明細書の製造例に記載さ
れている方法またはこの技術分野における慣用の方法に従って製造することがで
きる。
目的化合物(I)の好適な医薬として許容される塩は、慣用のものであって、
アルカリ金属塩(たとえばナトリウム塩、カリウム塩など)、アルカリ土類金属
塩(たとばカルシウム塩、マグネシウム塩など)などの金属塩、アンモニウム塩
、有機塩基塩(たとえばトリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩
、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、N,N’−ジベンジルエチレンジア
ミン塩など)、有機酸塩(たとえば酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩
、酒石酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、蟻酸塩
、トルエンスルホン酸塩など)、無機酸塩(たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨ
ウ化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩など)、アミノ酸(たとえばアルギニン、アスパ
ラギン酸、グルタミン酸など)との塩などを挙げることができる。
この明細書の以上および以下の記述において、この発明の範囲に包含される種
々の定義の好適な例および実例を次に詳細に説明する。
「低級」なる語は、特記ない限り、炭素原子数1ないし6を意味する。
「高級」なる語は、特記ない限り、炭素原子数7ないし20を意味する。
この明細書に用いられる用語において、「低級アルキル」および「低級アルキ
ル」部分の好適な例としては、直鎖または分岐状のもの、たとえばメチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第三級ブチル、ペンチル、
イソペンチル、ヘキシルなどを挙げることができる。
この明細書に用いられる用語において、好適な「低級アルケニル」および「低
級アルケニル」部分としては、ビニル、1−(または2−)プロペニル、1−(
または2−または3−)ブテニル、1−(または2−または3−または4−)ペ
ンテニル、1−(または2−または3−または4−または5−)ヘキセニル、メ
チルビニル、エチルビニル、1−(または2−または3−)メチル−1−(また
は2−)プロペニル、1−(または2−または3−)エチル−1−(または2−
)プロペニル、1−(または2−または3−または4−)メチル−1−(または
2−または3−)ブテニルなどを挙げることができ、なかでもより好ましいもの
としては、(C2−C4)アルケニルを挙げることができる。
この明細書に用いられる用語において、好適な「高級アルキル」および「高級
アルキル」部分としては、直鎖または分岐状のもの、たとえばヘプチル、2−メ
チルヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル
、11−メチルドデシル、12−メチルトリデシル、テトラデシル、ペンタデシ
ル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシル、ノナデシル、イコシルなどを
挙げることができ、なかでも好ましいものとしては、(C7−C16)アルキルを
、より好ましいものとしては、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルまたはトリ
デシルを挙げることができる。
「ハロゲン」としては、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を挙げることができ
、なかでもより好ましいものとしては塩素を挙げることができる。
この明細書に用いられる用語において、好適な「アリール」および「アリール
」部分としては、フェニル、ナフチルなどを挙げることができる。
この明細書に用いられる用語において、好適な「アシル基」および「アシル」
部分としては、カルボン酸、炭酸、カルバミン酸、スルホン酸などから誘導され
る脂肪族アシル、芳香族アシル、複素環アシル、アリール脂肪族アシルおよび複
素環脂肪族アシルを挙げることができる。
上記のように説明される「アシル基」の好適な例としては、下記のものを挙げ
ることができる。
(1)ハロゲン(たとえばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素);ヒドロキシ;低級ア
ルコキシ(たとえばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、第三級ブトキ
シ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなど);アミノ;保護されたアミノ、好ま
しくは低級アルコキシカルボニルアミノ(たとえばメトキシカルボニルアミノ、
エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボニル
アミノ、第三級ブトキシカルボニルアミノ、ペンチルオキシカルボニルアミノ、
ヘキシルオキシカルボニルアミノなど)などのアシルアミノ;など;
ジ(低級)アルキルアミノ(たとえばジメチルアミノ、N−メチルエチルアミノ
、ジエチルアミノ、N−プロピルブチルアミノ、ジペンチルアミノ、ジヘキシル
アミノなど);低級アルコキシイミノ(たとえばメトキシイミノ、エトキシイミ
ノ、プロポキシイミノ、ブトキシイミノ、第三級ブトキシイミノ、ペンチルオキ
シイミノ、ヘキシルオキシイミノなど);フェニル(低級)アルコキシイミノ(
たとえばベンジルオキシイミノ、フェネチルオキシイミノ、ベンズヒドリルオキ
シイミノなど)のアル(低級)アルコキシイミノ;など;
の好適な置換基を1個またはそれ以上(好ましくは1ないし3個)有していても
よい低級アルカノイル[たとえばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル
、イソブチリル、バレリル、ヘキサノイル、ピバロイルなど];
(2)「低級アルカノイル」に対して示された好適な置換基を1個またはそれ以
上(好ましくは1ないし3個)有していてもよい高級アルカノイル[たとえばヘ
プタノイル、オクタノイル、ノナノイル、デカノイル、ウンデカノイル、ラウロ
イル、トリドデカノイル、ミリストイル、ペンタデカノイル、パルミトイル、1
4−メチルペンタデカノイル、15−メチルヘキサデカノイル、10,12−ジ
メチルテトラデカノイル、ヘプタデカノイル、ステアロイル、ノナデカノイル、
イコサノイルなど];
(3)「低級アルカノイル」に対して示された好適な置換基を1個またはそれ以
上(好ましくは1ないし3個)有していてもよい低級アルケノイル[たとえばア
クリロイル、クロトノイル、イソクロトノイル、メタクリロイル、3−ペンテノ
イル、2,4−ペンタジエノイル、5−ヘキセノイル、2,4−ヘキサジエノイ
ルなど];
(4)「低級アルカノイル」に対して示された好適な置換基を1個またはそれ以
上(好ましくは1ないし3個)有していてもよい高級アルケノイル[たとえば4
−ヘプテノイル、3−オクテノイル、3,6−デカジエノイル、3,7,11−
トリメチル−2,6,10−ドデカトリエノイル、4,10−ヘプタデカジエノ
イルなど];
(5)保護されたカルボキシ、好ましいものとしては、
低級アルコキシカルボニル[たとえばメトキシカルボニル、エトキシカルボニ
ル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、第三級ブトキシカルボニル、
ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニルなど]、
ハロ(低級)アルコキシカルボニル[たとえば(クロロメトキシ)カルボニル
、(2,2,2−トリクロロエトキシ)カルボニル、(2,2,2−トリフルオ
ロエトキシ)カルボニル、(2−クロロプロポキシ)カルボニル、(1−フルオ
ロ−4−ブロモブトキシ)カルボニル、(4−クロロペンチルオキシ)カルボニ
ル、(6−クロロヘキシルオキシ)カルボニルなど]、
高級アルコキシカルボニル[たとえばヘプチルオキシカルボニル、オクチルオ
キシカルボニル、2−エチルヘキシルオキシカルボニル、ノニルオキシカルボニ
ル、デシルオキシカルボニル、3,7−ジメチルオクチルオキシカルボニル、ウ
ンデシルオキシカルボニル、ドデシルオキシカルボニル、トリデシルオキシカル
ボニル、テトラデシルオキシカルボニル、ペンタデシルオキシカルボニル、3−
メチル−10−エチルドデシルオキシカルボニル、ヘキサデシルオキシカルボニ
ル、ヘプタデシルオキシカルボニル、オクタデシルオキシカルボニル、ノナデシ
ルオキシカルボニル、イコシルオキシカルボニルなど]、
アリールオキシカルボニル[たとえばフェノキシカルボニル、ナフチルオキシ
カルボニルなど]、
ニトロまたは低級アルコキシを有していてもよいフェニル(低級)アルコキシ
カルボニルなどの好適な置換基を1個またはそれ以上(好ましくは1ないし3個
)有していてもよいアリール(低級)アルコキシカルボニル[たとえばベンジル
オキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル、p−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル、p−メトキシベンジルオキシカルボニルなど]など
のエステル化されたカルボキシ;
(6)カルボキシ;
(7)低級アルキルスルホニル[たとえばメチルスルホニル、エチルスルホニル
、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ペンチルスルホニル、ブチル
スルホニルなど];
(8)低級アルキル、ジ(低級)アルキルアミノ、低級アルキルアミノ(たとえ
ばメチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ブチルアミノ、第三級ブチル
アミノ、ペンチルアミノ、ヘキシルアミノなど)などの好適な置換基を1個また
はそれ以上(好ましくは1ないし3個)有していてもよいアリールスルホニル[
たとえばフェニルスルホニル、1−(または2−)ナフチルスルホニルなど];
(9)フェニル(低級)アルキルスルホニル[たとえばベンジルスルホニル、フ
ェネチルスルホニル、ベンズヒドリルスルホニルなど]などのアリール(低級)
アルキルスルホニル;
(10)フェニル(低級)アルカノイルまたはナフチル(低級)アルカノイル[
たとえばベンゾイル、ナフトイル(たとえば1−ナフトイル、2−ナフトイルな
ど)、2−フェニルアセチル、2−フェニルプロピオニル、4−(1−ナフチル
)ブチリル、3−フェニルバレリル、2,5−ジフェニルヘキサノイルなど]な
どのアリール(低級)アルカノイルであって、この各々は、低級アルコキシ、ア
リール(たとえばフェニル、ナフチル、アントリルなど)、カルボキシ(低級)
アルキル(たとえばカルボキシメチル、2−カルボキシエチル、1−カルボキシ
プロピル、4−カルボキシブチル、3−カルボキシペンチル、6−カルボキシヘ
キシルなど)、アリール(たとえばフェニル、ナフチルなど)で置換されていて
もよい保護されたカルボキシ(低級)アルキル(たとえばメトキシカルボニルメ
チル、2−メトキシカルボニルエチル、2−(第三級ブトキシカルボニル)エチ
ルなど)、保護されたカルボキシ(低級)アルケニル(たとえば2−メトキシカ
ルボニルビニルなど)、アミド化されたカルボキシ(低級)アルキル(たとえば
2−カルバモイルエチルなど)、好適な置換基を1個またはそれ以上有していて
もよいアリール(低級)アルキル(たとえばベンジル、フェネチルなど)な
どの好適な置換基を1個またはそれ以上(好ましくは1ないし3個)有していて
もよい;
(11)アリール(低級)アルケノイル(たとえば3−フェニルアクリロイル、
2−フェニルアクリロイル、2−ナフチルアクリロイル、3−フェニルクロトノ
イル、4−フェニルイソクロトノイル、2−ベンジルアクリロイル、5−フェニ
ル−3−ペンテノイル、3−ナフチル−2,4−ペンタジエノイル、2−フェニ
ル−5−ヘキセノイル、6−フェニル−2,4−ヘキサジエノイルなど);
(12)低級アルキル、好適な置換基を1個またはそれ以上有していてもよいア
リール(低級)アルキル(たとえばベンジル、1−ナフチルメチル、4−メチル
ベンジル、2−クロロベンジル、3−クロロベンジル、4−クロロベンジルなど
)、好適な置換基を1個またはそれ以上有していてもよい複素環(低級)アルキ
ル(たとえば2−ピリジルメチルなど)などの好適な置換基を1個またはそれ以
上(好ましくは1ないし3個)有していてもよい複素環(低級)アルカノイル;
(13)複素環スルホニル;
(14)カルバモイル、
低級アルキル、ハロゲンなどの好適な置換基を1個またはそれ以上(好ましく
は1ないし3個)有していてもよいN−複素環カルバモイル、
N−低級アルキル−N−複素環カルバモイル、
複素環基、ヒドロキシなどの好適な置換基を1個またはそれ以上(好ましくは
1ないし3個)有していてもよいN−低級アルキルカルバモイル(たとえばN−
メチルカルバモイル、N−エチルカルバモイル、N−プロピルカルバモイル、N
−ブチルカルバモイル、N−第三級ブチルカルバモイル、N−ペンチルカルバモ
イル、N−ヘキシルカルバモイルなど)、
N−(モノ−またはジ−またはトリ−)フェニル(低級)アルキルカルバモイ
ル(たとえばN−ベンジルカルバモイル、N−フェネチルカルバモイル、N−ベ
ンズヒドリルカルバモイル、N−トリチルカルバモイルなど)などのN−アリー
ル(低級)アルキルカルバモイル、
などのアミド化されたカルボキシ;など。
この明細書に用いられる用語において、好適な「複素環」部分としては、飽和
または不飽和の単環または多環複素環基を挙げることができ、例としては下記の
ものを挙げることができる。
窒素原子1ないし4個を有する3ないし8員(好ましくは5ないし7員)の不
飽和複素単環基、たとえばアゼピニル(たとえば1H−アゼピニルなど)、ピロ
リル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジルとそのN−オキサイド
、ジヒドロピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル
(たとえば4H−1,2,4−トリアゾリル、1H−1,2,3−トリアゾリル
、2H−1,2,3−トリアゾリルなど)、テトラゾリル(たとえば1H−テト
ラゾリル、2H−テトラゾリルなど)など;
窒素原子1ないし4個を有する3ないし8員(好ましくは5ないし7員)の飽
和複素単環基、たとえばペルヒドロアゼピニル(たとえばペルヒドロ−1H−ア
ゼピニルなど)、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジル、ピペラジニル
など;
窒素原子1ないし4個を有する不飽和縮合複素環基、たとえばインドリル、イ
ソインドリル、インドリジニル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル
、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノキサリニル、イミダゾピリジル[た
とえばインダゾ[4,5−c]ピリジルなど]、テトラヒドロイミダゾピリジル
[たとえば4,5,6,7−テトラヒドロ[4,5−c]ピリジルなど]など;
窒素原子1ないし4個を有する飽和縮合複素環基、たとえば7−アザビシクロ
[2.2.1]ヘプチル、3−アザビシクロ[3.2.2]ノナニルなど;
酸素原子1ないし2個および窒素原子1ないし3個を有する3ないし8員(好
ましくは5または6員)の不飽和複素単環基、たとえばオキサゾリル、イソキサ
ゾリル、オキサジアゾリル(たとえば1,2,4−オキサジアゾリル、1,3,
4−オキサジアゾリル、1,2,5−オキサジアゾリルなど)など;
酸素原子1ないし2個および窒素原子1ないし3個を有する3ないし8員(好
ましくは5または6員)の飽和複素単環基、たとえばモルホリニル、シドノニル
など;
酸素原子1ないし2個および窒素原子1ないし3個を有する不飽和縮合複素環
基、たとえばベンゾキサゾリル、ベンゾキサジアゾリルなど;
硫黄原子1ないし2個および窒素原子1ないし3個を有する3ないし8員(好
ましくは5または6員)の不飽和複素単環基、たとえばチアゾリル、イソチアゾ
リル、チアジアゾリル(たとえば1,2,3−チアジアゾリル、1,2,4−チ
アジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、1,2,5−チアジアゾリルなど
)、ジヒドロチアゾリルなど;
硫黄原子1ないし2個および窒素原子1ないし3個を有する3ないし8員(好
ましくは5または6員)の飽和複素単環基、たとえばチアゾリジニルなど;
硫黄原子1ないし2個および窒素原子1ないし3個を有する不飽和縮合複素環
基、たとえばベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリルなど;
窒素原子1ないし4個を有する飽和縮合複素環基、および
酸素原子1ないし2個および窒素原子1ないし3個を有する3ないし8員の飽
和複素単環基、
酸素原子1ないし2個を有する3ないし8員(好ましくは5または6員)の不
飽和複素単環基、たとえばフリルなど;
酸素原子1ないし2個を有する不飽和縮合複素環基、たとえばベンゾフラニル
(たとえばベンゾ[b]フラニルなど)など;
酸素原子1個および硫黄原子1ないし2個を有する3ないし8員(好ましくは
5または6員)の不飽和複素単環基、たとえばジヒドロオキサチイニルなど;
硫黄原子1ないし2個を有する不飽和縮合複素環基、たとえばベンゾチエニル
、ベンゾジチイニルなど;
酸素原子1個および硫黄原子1ないし2個を有する不飽和縮合複素環基、たと
えばベンゾキサチイニルなど;など。
好適な「アリール(低級)アルキル」としては、モノ−(またはジ−またはト
リ−)フェニル(低級)アルキル(たとえばベンジル、フェネチル、2−フェニ
ルプロピル、2,4−ジフェニルブチル、1,3,5−トリフェニルペンチル、
6−フェニルヘキシルなど)、モノ−(またはジ−またはトリ−)ナフチル(低
級)アルキル(たとえば2−ナフチルメチル、2−(1−ナフチル)エチル、2
−(2−ナフチル)エチルなど)などを挙げることができる。
この「アリール(低級)アルキル」は、低級アルキル(たとえばメチル、エチ
ル、ブチルなど)、高級アルキル(たとえばペンチルなど)、低級アルコキシ(
たとえばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、第三級ブトキシ、ペンチ
ルオキシ、ヘキシルオキシなど)、アリール(たとえばフェニル、ナフチルなど
)、ハロゲン(たとえばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素)などからなる群より選ば
れる好適な置換基を1個またはそれ以上(好ましくは1ないし3個)有していて
もよい。
好適な「アリール(高級)アルキル」としては、モノ−(またはジ−またはト
リ−)フェニル(高級)アルキル(たとえば7−フェニルヘプチル、6−フェニ
ルヘプチル、4,6−ジフェニルヘプチル、3,5,7−トリフェニルヘプチル
、8−フェニルオクチルなど)、モノ−(またはジ−またはトリ−)ナフチル(
高級)アルキル(たとえば7−(2−ナフチル)ヘプチル、8−(1−ナフチル
)オクチルなど)などを挙げることができる。
「アリール(高級)アルキル」と「複素環(低級)アルキル」の各々は、上記
の「アリール(低級)アルキル」に対して示した好適な置換基を1個またはそれ
以上(好ましくは1ないし3個)有していてもよい。
この明細書に用いられる用語において、好適な「高級アルコキシ」部分として
は、直鎖または分岐のもの、たとえばヘプチルオキシ、2−メチルヘプチルオキ
シ、オクチルオキシ、ノニルオキシ、デシルオキシ、ウンデシルオキシ、ドデシ
ルオキシ、トリデシルオキシ、11−メチルドデシルオキシ、12−メチルトリ
デシルオキシ、テトラデシルオキシ、ペンタデシルオキシ、ヘキサデシルオキシ
、ヘプタデシルオキシ、オクタデシルオキシ、ノナデシルオキシ、イコシルオキ
シなどを挙げることができ、なかでも好ましいものとしては、(C7−C16)ア
ルコキシを、より好ましいものとしては、ノニルオキシまたはデシルオキシを挙
げることができる。
この明細書に用いられる用語において、好適な「シクロ(低級)アルキル」部
分としては、炭素原子3ないし6個を有するもの、たとえばシクロプロピル、シ
クロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを挙げることができる。
前記「アシル基」において、好ましいものとしては、
(1)低級アルコキシカルボニルを挙げることができ、より好ましいものとして
は、(C1−C4)アルコキシカルボニルを、最も好ましいものとしては、第三級
ブトキシカルボニルを挙げることができ;
(2)好適な置換基を1個またはそれ以上有していてもよいアリール(低級)ア
ルカノイルを挙げることができ、より好ましいものとしては、フェニル(低級)
アルカノイルまたはナフチル(低級)アルカノイルを挙げることができ、その各
々は、カルボキシ(低級)アルキル(たとえばカルボキシメチル、2−カルボキ
シエチル、1−カルボキシプロピル、4−カルボキシブチル、3−カルボキシペ
ンチル、6−カルボキシヘキシルなど)、アリール(たとえばフェニル、ナルチ
ルなど)で置換されていてもよい保護されたカルボキシ(低級)アルキル(たと
えばメトキシカルボニルメチル、2−メトキシカルボニルエチル、2−(第三級
ブトキシカルボニル)エチルなど)、保護されたカルボキシ(低級)アルケニル
(たとえば2−メトキシカルボニルビニルなど)、アミド化されたカルボキシ(
低級)アルキル(たとえば2−カルバモイルエチルなど)およびアリール(低級
)アルキル基(たとえばベンジル、フェネチルなど)からなる群より選ばれる1
ないし3個の好適な置換基を有していてもよく、さらに好ましいものとしては、
カルボキシメチル、2−カルボキシエチル、メトキシカルボニルメチル、ベンジ
ルオキシカルボニルメチル、2−メトキシカルボニルエチル、2−(第三級ブト
キシカルボニル)エチル、2−メトキシカルボニルビニル、2−カルバモイルエ
チル、ベンジル、およびフェネチルより選ばれる1ないし3個の好適な置換基を
有していてもよいフェニル(C1−C4)アルカノイル、またはベンジルを有して
いてもよいナフチル(C1−C4)アルカノイルを挙げることができ、最も好まし
いものとしては、ベンゾイル、2−(カルボキシメチル)ベンゾイル、2−(2
−カルボキシエチル)ベンゾイル、2−(メトキシカルボニルメチル)ベンゾイ
ル、2−(ベンジルオキシカルボニルメチル)ベンゾイル、2−(2−メトキシ
カルボニルエチル)ベンゾイル、2−[2−(第三級ブトキシカルボニル)エチ
ル]ベンゾイル、2−(2−メトキシカルボニルビニル)ベンゾイル、2−(2
−カルバモイルエチル)ベンゾイル、2−ベンジルベンゾイル、3−ベンジルベ
ンゾイル、2−フェネチルベンゾイル、2−ナフトイルまたは3−ベンジル
ナフタレン−2−イルカルボニルを挙げることができ;または
(3)好適な置換基を1個またはそれ以上有していてもよい複素環(低級)アル
カノイルを挙げることができ、より好ましいものとしては、複素環部分が窒素原
子1ないし4個を有する不飽和縮合複素環基である複素環(低級)アルカノイル
を挙げることができ、これは、1ないし3個の低級アルキルアリール(低級)ア
ルキル、ハロアリール(低級)アルキルまたは複素環(低級)アルキルを有して
おり、その複素環部分が窒素原子1ないし4個を有する3ないし8員の不飽和複
素単環基であり、さらに好ましいものとしては、キノリル(C1−C4)アルカノ
イル;イソキノリル(C1−C4)アルカノイル;または(C1−C4)アルキルフ
ェニル(C1−C4)アルキル、ハロフェニル(C1−C4)アルキルまたはピリジ
ル(C1−C4)アルキルを有していてもよいインドリル(C1−C4)アルカノイ
ルを挙げることができ、よりいっそう好ましいものとしては、キノリルカルボニ
ル;イソキノリルカルボニル;またはベンジル、1−ナフチルメチル、4−メチ
ルベンジル、2−クロロベンジル、3−クロロベンジル、4−クロロベンジルま
たは2−ピリジルメチルを有していてもよいキノリルカルボニル;イソキノリル
カルボニル;またはインドリルカルボニルを挙げることができ、最も好ましいも
のとしては、2−(または3−)キノリルカルボニル、1−(または3−)イソ
キノリルカルボニル、1−ベンジルインドール−2−(または3−)イルカルボ
ニル、1−(1−ナフチルメチル)インドール−3−イルカルボニル、1−(4
−メチルベンジル)インドール−2−(または3−)イルカルボニル、1−[2
−(または3−または4−)クロロベンジル]インドール−3−イルカルボニル
または1−(2−ピリジルメチル)インドール−3−イルカルボニルを挙げるこ
とができる。
「アシル(低級)アルキル」の好ましい「アシル」部分としては、カルボキシ
;
保護されたカルボキシ、より好ましいものとしては低級アルコキシカルボニル
またはアリール(低級)アルコキシカルボニルを挙げることができ、さらに好ま
しいものとしては(C1−C4)アルコキシカルボニルまたはフェニル(C1−C4
)アルコキシカルボニルを挙げることができ、最も好ましいものとしてはメ
トキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルを挙げることができ;または
アミド化されたカルボキシ、より好ましいものとしてはカルバモイルを挙げる
ことができる。
「好適な置換基を1個またはそれ以上有していてもよいアリール(低級)アル
キル」、「好適な置換基を1個またはそれ以上有していてもよいアリール(高級
)アルキル」および「好適な置換基を1個またはそれ以上有していてもよい複素
環(低級)アルキル」の好ましい「置換基」としては、上記に示した低級アルキ
ルを、好ましくは(C1−C4)アルキルを、より好ましくはメチル、エチルまた
はブチル;
上記に示した高級アルキルを、好ましくは(C7−C16)アルキルを、より好
ましくはヘプチル;
上記に示したアリールを、好ましくはフェニル;などを挙げることができる。
この発明の脂肪酸誘導体(I)の好ましい例のいくつかを以下に示す。
(1)誘導体(I)、ここで、
R1は、保護されたカルボキシ;
低級アルコキシ、アリール、カルボキシ(低級)アルキル、アリールで置換さ
れていてもよい保護されたカルボキシ(低級)アルキル、保護されたカルボキシ
(低級)アルケニル、アミド化されたカルボキシ(低級)アルキル、ならびに低
級アルキル、高級アルキル、低級アルコキシ、アリールおよびハロゲンからなる
群より選ばれる1ないし3個の好適な置換基を有していてもよいアリール(低級
)アルキルからなる群より選ばれる1ないし3個の好適な置換基を有していても
よいアリール(低級)アルカノイル;
低級アルキル、および低級アルキル、高級アルキル、低級アルコキシ、アリー
ルとハロゲンからなる群より選ばれる1ないし3個の好適な置換基を有していて
もよいアリール(低級)アルキル、ならびに低級アルキル、高級アルキル、低級
アルコキシ、アリールとハロゲンからなる群より選ばれる1ないし3個の好適な
置換基を有していてもよい複素環(低級)アルキルからなる群より選ばれる1な
いし3個の好適な置換基を有していてもよい複素環(低級)アルカノイル、
R2はカルボキシ(低級)アルキルまたは保護されたカルボキシ(低級)アル
キル、
R3は水素;
低級アルキル、高級アルキル、低級アルコキシ、アリールおよびハロゲンから
なる群より選ばれる1ないし3個の好適な置換基を有していてもよいアリール(
低級)アルキル;
低級アルキル、高級アルキル、低級アルコキシ、アリールおよびハロゲンから
なる群より選ばれる1ないし3個の好適な置換基を有していてもよいアリール(
高級)アルキル;
低級アルキル、高級アルキル、低級アルコキシ、アリールおよびハロゲンから
なる群より選ばれる1ないし3個の好適な置換基を有していてもよい複素環(低
級)アルキル;
高級アルコキシ(低級)アルキル;
低級アルキル;または
高級アルキル、
R4はカルバモイル(低級)アルキル、
[式中、R5は低級アルキル、[シクロ(低級)アルキル](低級)アルキル、
アリール(低級)アルキルまたは複素環(低級)アルキルを意味する。]、
(式中、R5は前記定義の通りとする。)、
をそれぞれ意味する。
(2)誘導体(I)、ここで、
R1はエステル化されたカルボキシ(好ましくは低級アルコキシカルボニル)
;
フェニル(低級)アルカノイルまたはナフチル(低級)アルカノイル、この
各々は、カルボキシ(低級)アルキル、フェニルで置換されていてもよいエステ
ル化されたカルボキシ(低級)アルキル(好ましくは低級アルコキシカルボニル
(低級)アルキル)、エステル化されたカルボキシ(低級)アルケニル(好まし
くは低級アルコキシカルボニル(低級)アルケニル)、カルバモイル(低級)ア
ルキルおよびフェニル(低級)アルキルからなる群より選ばれる1ないし3個の
好適な置換基を有していてもよく;または
ピリジル(低級)アルキル、ナフチル(低級)アルキルおよび低級アルキルと
ハロゲンからなる群より選ばれる1ないし3個の好適な置換基を有していてもよ
いフェニル(低級)アルキルからなる群より選ばれる1ないし3個の好適な置換
基を有していてもよい複素環(低級)アルカノイルであって、その複素環部分は
窒素原子1ないし4個を有する不飽和縮合複素環基であり、
R2はカルボキシ(低級)アルキルまたはエステル化されたカルボキシ(低級
)アルキル(好ましくはメトキシカルボニル(低級)アルキルまたはベンジルオ
キシカルボニル(低級)アルキル)、
R3は水素;
低級アルキル、高級アルキルおよびフェニルからなる群より選ばれる1ないし
3個の好適な置換基を有していてもよいフェニル(低級)アルキル;または
低級アルキルで置換されていてもよいナフチル(低級)アルキル、
R4はカルバモイル(低級)アルキル、
Xは−O−、
をそれぞれ意味する。
(3)誘導体(I)、ここで、
R1、R2、R3およびR4はそれぞれ(2)において前記定義の通りであり、
[式中、R5は低級アルキル、フェニル(低級)アルキルまたはピリジル(低級
)アルキルを意味する。]
を意味する。
(4)誘導体(I)、ここで、
R1、R2、R4およびXはそれぞれ(2)において前記定義の通りであり、
R3はフェニル(高級)アルキルである。
(5)誘導体(I)、ここで、
R1、R2、R3およびR4はそれぞれ(4)において前記定義の通りであり、
[式中、R5は(3)において前記定義の通りである。]
を意味する。
(6)誘導体(I)、ここで、
R1、R2、R4およびXはそれぞれ(2)において前記定義の通りであり、
R3は複素環(低級)アルキルであって、その複素環部分は、酸素原子1ない
し2個を有する不飽和縮合複素環基である。
(7)誘導体(I)、ここで、
R1、R2、R3およびR4はそれぞれ(6)において前記定義の通りであり、
[式中、R5は(3)において前記定義の通りである。]
を意味する。
(8)誘導体(I)、ここで、
R1、R2およびR4はそれぞれ(2)において前記定義の通りであり、
R3は高級アルコキシ(低級)アルキルである。
(9)誘導体(I)、ここで、
R1、R2、R3およびR4はそれぞれ(8)において前記定義の通りであり、
[式中、R5は(3)において前記定義の通りである。]
を意味する。
(10)誘導体(I)、ここで、
R1、R2およびR4はそれぞれ(2)において前記定義の通りであり、
R3は低級アルキル基であり、
[式中、R5は(3)において前記定義の通りである。]
を意味する。
(11)誘導体(I)、ここで、
R1、R2およびR4はそれぞれ(2)において前記定義の通りであり、
R3は高級アルキルであり、
[式中、R5は(3)において前記定義の通りである。]
を意味する。
(12)誘導体(I)、ここで、
R1は(C1−C4)アルコキシカルボニル;
フェニル(C1−C4)アルカノイルまたはナフチル(C1−C4)アルカノイル
であり、この各々は、カルボキシ(C1−C4)アルキル、フェニルで置換されて
いてもよい(C1−C4)アルコキシカルボニル(C1−C4)アルキル、(C1−
C4)アルコキシカルボニル(C2−C4)アルケニル、カルバモイル(C1−C4
)アルキルまたはフェニル(C1−C4)アルキルを有していてもよく;
ピリジル(C1−C4)アルキル、ナフチル(C1−C4)アルキルまたは(C1
−C4)アルキルおよびクロロからなる群より選ばれる1ないし3個の好適な置
換基を有していてもよいフェニル(C1−C4)アルキルを有していても
よい複素環(C1−C4)アルカノイルであって、その複素環部分はインドリル、
キノリルまたはイソキノリルであり、
R2はカルボキシ(C1−C4)アルキル、メトキシカルボニル(C1−C4)ア
ルキルまたはベンジルオキシ(C1−C4)アルキル、
R3は水素;
(C1−C4)アルキル、(C7−C16)アルキルまたはフェニルを有していて
もよいフェニル(C1−C4)アルキル;または
(C1−C4)アルキルを有していてもよいナフチル(C1−C4)アルキル、
R4はカルバモイル(C1−C4)アルキル、
Xは−O−、
を意味する。
(13)誘導体(I)、ここで、
R1、R2、R3およびR4はそれぞれ(12)において前記定義の通りであり、
[式中、R5は(C1−C5)アルキル、フェニル(C1−C4)アルキルまたはピ
リジル(C1−C4)アルキルである。]、
を意味する。
(14)誘導体(I)、ここで、
R1、R2、R4およびXはそれぞれ(12)において前記定義の通りであり、
R3はフェニル(C7−C16)アルキルである。
(15)誘導体(I)、ここで、
R1、R2、R3およびR4はそれぞれ(14)において前記定義の通りであり、
[式中、R5は(13)において前記定義の通りである。]
を意味する。
(16)誘導体(I)、ここで、
R1、R2、R4およびXはそれぞれ(12)において前記定義の通りであり、
R3はベンゾフラニル(C1−C4)アルキルである。
(17)誘導体(I)、ここで、
R1、R2、R3およびR4はそれぞれ(16)において前記定義の通りであり、
[式中、R5は(13)において前記定義の通りである。]
を意味する。
(18)誘導体(I)、ここで、
R1、R2、R4およびXはそれぞれ(12)において前記定義の通りであり、
R3は(C7−C16)アルコキシ(C1−C4)アルキルである。
(19)誘導体(I)、ここで、
R1、R2、R3およびR4はそれぞれ(18)において前記定義の通りであり、
[式中、R5は(13)において前記定義の通りである。]
を意味する。
(20)誘導体(I)、ここで、
R1、R2、R4およびXはそれぞれ(12)において前記定義の通りであり、
R3は(C3−C6)アルキルである。
(21)誘導体(I)、ここで、
R1、R2、R3およびR4はそれぞれ(20)において前記定義の通りであ
り、
[式中、R5は(13)において前記定義の通りである。]
を意味する。
(22)誘導体(I)、ここで、
R1、R2、R4およびXはそれぞれ(12)において前記定義の通りであり、
R3は(C7−C16)アルキルである。
(23)誘導体(I)、ここで、
R1、R2、R3およびR4はそれぞれ(22)において前記定義の通りであり、
[式中、R5は(15)において前記定義の通りである。]
を意味する。
この発明の目的化合物(I)の製造法を次に詳細に説明する。製造法1
化合物(I)またはその塩は、化合物(II)またはカルボキシ基におけるそ
の反応性誘導体またはその塩を化合物(III)またはその塩と反応させること
により製造することができる。
化合物(II)および(III)の好適な塩としては、化合物(I)で示した
ものと同じものを挙げることができる。
化合物(II)のカルボキシ基における好適な反応性誘導体としては、酸ハロ
ゲン化物、酸無水物、活性アミド、活性エステルなどを挙げることができる。そ
の反応性誘導体の好適な例としては、酸塩化物;酸アジ化物;置換された燐酸[
たとえばジアルキル燐酸、フェニル燐酸、ジフェニル燐酸、ジベンジル燐酸、ハ
ロゲン化燐酸など]、ジアルキル亜燐酸、亜硫酸、チオ硫酸、硫酸、スルホン
酸[たとえばメタンスルホン酸など]、脂肪族カルボン酸[たとえば酢酸、プロ
ピオン酸、酪酸、イソ酪酸、ピバル酸、ペンタン酸、イソペンタン酸、2−エチ
ル酪酸、トリクロロ酢酸など]または芳香族カルボン酸[たとえば安息香酸など
]などの酸との混合酸無水物;対称酸無水物;イミダゾール、4−置換イミダゾ
ール、ジメチルピラゾール、トリアゾール、テトラゾールまたは1−ヒドロキシ
−1H−ベンゾトリアゾールとの活性アミド;または活性エステル[たとえばシ
アノメチルエステル、メトキシメチルエステル、ジメチルイミノメチル[(C
ニトロフェニルエステル、2,4−ジニトロフェニルエステル、トリクロロフェ
ニルエステル、ペンタクロロフェニルエステル、メシルフェニルエステル、フェ
ニルアゾフェニルエステル、フェニルチオエステル、p−ニトロフェニルチオエ
ステル、p−クレジルチオエステル、カルボキシメチルチオエステル、ピラニル
エステル、ピリジルエステル、ピペリジルエステル、8−キノリルチオエステル
など]、またはN−ヒドロキシ化合物[たとえばN,N−ジメチルヒドロキシル
アミン、1−ヒドロキシ−2−(1H)−ピリドン、N−ヒドロキシコハク酸イ
ミド、N−ヒドロキシフタルイミド、1−ヒドロキシ−1H−ベンゾトリアゾー
ルなど]とのエステルなどを挙げることができる。これらの反応性誘導体は、使
用する化合物(II)の種類に応じて任意に選択できる。
ミノ基におけるその反応性誘導体の形で用いることができる。
アミノ基における好適な前記反応性誘導体としては、化合物(III)をアル
デヒド、ケトンなどのカルボニル化合物と反応させて生成されるシッフ塩基型イ
ミノまたはその互変異性エンアミン型異性体;化合物(III)をビス(トリメ
チルシリル)アセトアミド、モノ(トリメチルシリル)アセトアミド、ビス(ト
リメチルシリル)ウレアなどのシリル化合物と反応させて生成されるシリル誘導
体;化合物(III)を三塩化燐またはホスゲンと反応させて生成される誘導体
などを挙げることができる。
この反応は、通常、慣用の溶媒、たとえば水、アルコール[たとえばメタノー
ル、エタノールなど]、アセトン、ジオキサン、アセトニトリル、クロロホルム
、塩化メチレン、塩化エチレン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、N,N−ジ
メチルホルムアミド、ピリジン、その他の反応に悪影響を及ぼさない任意の有機
溶媒中で行われる。これらの慣用の溶媒を水と混合して使用してもよい。
この反応において、化合物(II)が遊離酸またはその塩の形で使用される場
合、この反応は慣用の縮合剤の存在下で行われることが好ましく、縮合剤の例と
しては、N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド;1−エチル−3−(3−
ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド;ベンゾトリアゾール−1−イルオキ
シ−トリス−ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロ燐酸塩などを挙げることが
できる。
この反応は、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属重炭酸塩、トリ(低級)アル
キルアミン(たとえばトリエチルアミンなど)、ピリジン、ジ(低級)アルキル
アミノピリジン(たとえばN,N−ジメチルアミノピリジンなど)、N−(低級
)アルキルモルホリン、N,N−ジ(低級)アルキルベンジルアミンなどの無機
または有機の塩基の存在下でも実施可能である。
反応温度は特に限定されず、通常、冷却ないし加温下で行われる。製造法2
化合物(I)またはその塩は、化合物(IV)またはアミノ基におけるその反
応性誘導体またはその塩を化合物(V)またはその反応性誘導体またはその塩と
反応させることにより製造することができる。
化合物(IV)および(V)の好適な塩としては、化合物(I)で示したもの
と同じものを挙げることができる。
この製造法の反応は、製造法1と同様に実施されるので、反応条件はその説明
を参照すればよい。製造法3
化合物(Ib)またはその塩は、化合物(Ia)またはその塩をカルボキシ保
護基の脱離反応に付すことにより製造することができる。
この反応は、加水分解、還元などの慣用の方法によって行われる。
加水分解は、塩基またはルイス酸などの酸の存在下で行われることが好ましい
。
好適な塩基としては、アルカリ金属[たとえばナトリウム、カリウムなど]、
アルカリ土類金属[たとえばマグネシウム、カルシウムなど]、それらの水酸化
物または炭酸塩または重炭酸塩、トリアルキルアミン[たとえばトリメチルアミ
ン、トリエチルアミンなど]、ピコリン、1,5−ジアザビシクロ[4.3.0
]ノン−5−エン、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン、1,8−
ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エンなどの無機および有機の塩基
を挙げることができる。
好適な酸としては、有機酸[たとえば蟻酸、酢酸、プロピオン酸、トリクロロ
酢酸、トリフルオロ酢酸など]、無機酸[たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、塩
化水素、臭化水素など]を挙げることができる。
トリハロ酢酸[たとえばトリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸など]、ハロゲン
化アルミニウム[たとえば塩化アルミニウムなど]などのルイス酸を用いる脱離
は、カチオン捕捉剤[たとえばアニソール、フェノールなど]の存在下で行われ
ることが好ましい。
この反応は、通常、水、アルコール[たとえばメタノール、エタノールなど]
、ニトロメタン、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、それらの混合物の溶媒ま
たは反応に悪影響を及ぼさない他の任意の溶媒中で行われる。液体の塩基または
酸もまた溶媒として使用できる。反応温度は特に限定されず、通常、冷却ないし
加温下で行われる。
脱離反応に適用可能な還元方法としては、化学還元および接触還元を挙げるこ
とができる。
化学還元に用いられる好適な還元剤としては、金属[たとえば錫、亜鉛、鉄な
ど]または金属化合物[たとえば塩化クロム、酢酸クロムなど]と有機または無
機の酸[たとえば蟻酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、p−トルエン
スルホン酸、塩酸、臭化水素酸など]との組合せを挙げることができる。
接触還元に使用される好適な触媒としては、慣用の触媒、たとえば白金触媒[
たとえば白金板、海綿状白金、白金黒、コロイド白金、酸化白金、白金線など]
、パラジウム触媒[たとえば海綿状パラジウム、パラジウム黒、酸化パラジ
ウム、パラジウム炭、コロイドパラジウム、パラジウム−硫酸バリウム、パラジ
ウム−炭酸バリウムなど]、ニッケル触媒[たとえば還元ニッケル、酸化ニッケ
ル、ラネーニッケルなど]、コバルト触媒[たとえば還元コバルト、ラネーコバ
ルトなど]、鉄触媒[たとえば還元鉄、ラネー鉄など]、銅触媒[たとえば還元
銅、ラネー銅、ウルマン銅など]などを挙げることができる。
還元は、通常、反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒、たとえば水、メタノー
ル、エタノール、プロパノール、ジオキサン、N,N−ジメチルホルムアミドま
たはそれらの混合物中で行われる。さらに、化学還元に用いられる前記の酸が液
体である場合、それらもまた溶媒として使用できる。また、接触還元に用いられ
る好適な溶媒は、前記の溶媒、他の慣用の溶媒たとえばジエチルエーテル、ジオ
キサン、テトラヒドロフランなど、またはそれらの混合物であってもよい。
この還元の反応温度は特に限定されず、通常、冷却ないし加温下で行われる。
化合物(I)またはその塩は、前記の製造例1ないし3以外の方法、たとえば
この明細書の実施例に開示される他の方法により製造することもできる。化合物(I)の生物学的性質
目的化合物(I)の有用性を示すために、化合物(I)の代表的化合物のホス
ホリパーゼA2アッセイに関する生物学的試験データを以下に示す。ホスホリパーゼA2(PLA2)に対する阻害作用試験
[I]試験方法
いくつかの修正を行なったラドバニーら(1989年)の方法に従って、蛍光
燐脂質類似物[1−パルミトイル−2−(10−ピレニルデカノイル)−sn−
グリセロ−3−モノメチルホスファチジン酸(10−ピレンPA−モノメチルエ
ステル)]を基質として用い、PLA2活性を測定した。簡潔に説明すると、1
00mM NaClおよび1mM EDTAを含む1160μlの50mMトリス
HCl(pH7.4)緩衝液、エタノール中の10μlの120μM 10−ピ
レンPA−モノメチルエステル、メタノール中の10μlの薬剤試料および10
μlの1.2μg/mlヒト組換え型PLA2群II酵素を順次加えて、反応媒
質を調製した。次に、10μlの0.84M 塩化カルシウムを用いて、酵素反
応を
開始した。室温で10分間インキューベート後、25μlの1M EDTAと1
0μlの10mg/ml β−シクロデキストリンを加えて、反応を終了させた
。JASCO社のFP−777分光蛍光計を用いて、蛍光測定を実施した。励起
および発光波長は、それぞれ345nmおよび380nmであった。すべてのデ
ータは、反応媒質の自然蛍光に対して校正された少なくとも二回の測定の平均で
ある。データは、阻害パーセントで表された。
参考文献
F.ラドバニー、L.ジョーダン、F.ルソ−マリおよびC.ボン:血清アル
ブミンの存在下でピレン標識燐脂質を用いるホスホリパーゼA2の鋭敏および連
続蛍光測定[Anal.Biochem.177巻103−109頁(1989
年)]
[II]試験化合物
(3S)−3−[(2S)−2−(3−ベンジルナフタレン−2−イルカルボ
ニルアミノ)−5−カルボキシペンタノイル]オキシ−4−(2−ナフチル)ブ
タンアミド(実施例24の化合物)
[III]試験結果
阻害パーセント
用量(M) 阻害率(%)
1x10-6 100
この発明の医薬組成物は、目的化合物(I)または医薬として許容されるその
塩を有効成分として、直腸、経肺(経鼻または口内吸入)、経鼻、点眼、外用(
局所)、経口または非経口(皮下、静脈内、筋肉内および関節内を含む)投与ま
たは吸入に適した有機または無機の担体または賦形剤と混合して含有する医薬製
剤の形、たとえば固体、半固体または液体の形で用いることができる。
この有効成分は、たとえば、錠剤、ペレット剤、トローチ、カプセル剤、坐剤
、クリーム剤、軟膏剤、エアゾール剤、吸入用粉剤、液剤、乳剤、懸濁剤、その
他使用に適した任意の剤型のための通常の製薬上許容しうる無毒性の担体と混合
できる。必要に応じて、さらに、佐剤、安定剤、増粘剤、着色剤および香料を用
いてもよい。
目的化合物(I)またはその医薬として許容される塩は、疾患の経過または状
態に所望の作用をもたらすに充分な量が医薬組成物に含有される。
この発明の医薬組成物は当該技術分野における慣用の方法により製造すること
ができる。必要に応じて、薬物のバイオアベイラビリティーを改善するために当
該技術分野において一般的に用いられる技術も、この発明の医薬組成物に適用で
きる。
この組成物をヒトまたは動物に投与する場合、静脈内(静脈内注入を含む)、
筋肉内、経肺または経口投与により、または、定量吸入器、噴霧器または乾燥粉
剤吸入器からのエアゾール剤を含めての吸入により適用するのが好ましい。
目的化合物(I)の治療有効量は、治療を受ける個々の患者の年令および状態
により変化し、それらに依存するものであるが、一般的には、静脈内投与の場合
、ヒトまたは動物の体重1kgにつき1日当たり0.001ないし100mgの
目的化合物(I)を、筋肉内投与の場合、ヒトまたは動物の体重1kgにつき1
日当たり0.001ないし100mgの目的化合物(I)を、経口投与の場合、
ヒトまたは動物の体重1kgにつき1日当たり0.001ないし200mgの目
的化合物(I)を、ヒトまたは動物の前記の疾患の予防および/または治療に用
いる。
以下の製造例および実施例は、この発明をさらに詳細に説明するためのみに示
したものである。製造例1
2−(6−エチルナフタレン−2−イル)酢酸(1.88g)を塩化チオニル
(9.6ml)に溶解し、混合物を室温で1時間攪拌後、混合物を真空中で濃縮
した。残留物を塩化メチレン(20ml)に溶解し、溶液をメルドラムの酸(1
.26g)とピリジン(1.56ml)の塩化メチレン(20ml)中の攪拌溶
液に室温で滴下した。同温度で一夜攪拌後、混合物を1N塩酸で洗浄し、有機層
を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮した。残留物をメタノール(40m
l)に溶解し、2時間環流後、混合物を真空中で濃縮した。残留物を酢酸エチル
に溶解し、溶液を1N塩酸、水、重炭酸ナトリウム水溶液と食塩水で順次洗浄し
た。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー(溶離剤として酢酸エチル:ヘキサン=1:9)で
精製して、4−(6−エチル−2−ナフチル)−3−オキソブタン酸メチル(0
.61g)を得た。
NMR(CDCl3,δ):7.74(2H,dd,J=8.0,7.5Hz),7.64
(1H,s),7.60(1H,s),7.36(1H,d,J=8.0Hz),7.28(1H,d,
J=8.0Hz),3.96(2H,s),3.70(3H,s),3.46(2H,s),2.80(2H,
q,J=7.5Hz),1.30(3H,t,J=7.5Hz)
ESI-MS:271[M+H]製造例2
4−(2−ナフチル)−3−オキソブタン酸メチルを製造例1と同様にして得
た。
NMR(CDCl3,δ):7.82(3H,m),7.70(1H,s),7.48(2H,
m),7.32(1H,m),4.00(2H,s),3.70(3H,s),3.48(2H,s)製造例3
メタノール(6ml)中の4−(6−エチル−2−ナフチル)−3−オキソブ
タン酸メチル(0.60g)、D−ショウノウスルホン酸(4.1mg)と[R
u2C12((S)−BINAP)2]NEt3(ジ[(S)−2,2’−ビス
(ジフェニルホスフィノ)−1、1’−ビナフチル]ジクロロジルテニウムトリ
エチルアミン錯体)(4.5mg)を水素雰囲気下、65℃、10気圧で5時間
水素添加した。室温で冷却後、真空中で溶媒を除去し、残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー(溶離剤として酢酸エチル:ヘキサン=1:4)で精製し
て、(3S)−4−(6−エチル−2−ナフチル)−3−ヒドロキシブタン酸メ
チル(0.55g)を得た。
NMR(CDCl3,δ):7.72(2H,dd,J=8.0,6.0Hz),7.64
(1H,s),7.60(1H,s),7.32(2H,t,J=7.5Hz),4.36(1H,br s),
3.70(3H,s),2.96(2H,ABX),2.80(2H,q,J=7.5Hz),2.52(2H,
ABX),1.30(3H,t,J=7.5Hz)
ESI-MS:273[M+H]
下記の化合物(製造例4および5)を製造例3と同様にして得た。製造例4
(3R)−3−ヒドロキシ−4−(2−ナフチル)ブタン酸メチル
NMR(CDCl3,δ):7.74-7.84(3H,m),7.66(1H,s),
7.4-7.5(2H,m),7.34(1H,d,J=8.0Hz),4.36(1H,m),3.70
(3H,s),2.98(2H,ABX),2.87(1H,d,J=5.0Hz),2.52(2H,ABX)
ESI-MS:245[M+H]製造例5
(3S)−3−ヒドロキシ−4−(2−ナフチル)ブタン酸メチル
NMR(CDCl3,δ):7.74-7.84(3H,m),7.66(1H,s),
7.4-7.5(2H,m),7.34(1H,d,J=8.0Hz),4.36(1H,m),3.70
(3H,s),2.98(2H,ABX),2.87(1H,d,J=5.0Hz),2.52(2H,ABX)
ESI-MS:245[M+H]製造例6
(3R)−3−ヒドロキシ−4−(2−ナフチル)ブタン酸メチル(3.02
g)と塩化メタンスルフォニル(2.12g)の塩化メチレン(60ml)中の
溶液に、トリエチルアミン(2.5g)を0℃で加えた。室温で1.5時間攪拌
後、混合物をエチルエーテルで希釈し、この混合物を0.5N塩酸、水、重炭酸
ナトリウム水溶液と食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し
、真空中で濃縮した。残留物をDMF(50ml)に溶解し、この溶液にアジ化
ナ
トリウム(2.02g)を加えた。60℃で1時間攪拌後、混合物をエチルエー
テルで希釈し、混合物を水と食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾
燥し、真空中で濃縮した。残留物をメタノール(100ml)に溶解し、水素雰
囲気下、室温、大気圧で6時間水素添加した。触媒を濾去し、溶媒を減圧下で除
去した。残留物を酢酸エチル(50ml)中の4N塩化水素に室温で溶解した。
同温度で10分間攪拌後、混合物を真空中で濃縮し、残留物をエチルエーテルで
粉砕して、(3S)−3−アミノ−4−(2−ナフチル)ブタン酸メチル塩酸塩
(0.44g)を得た。
NMR(CDCl3-CD3OD,δ):7.74-7.84(3H,m),7.72(1H,
s),7.42-7.52(2H,m),7.34(1H,d,J=8.0Hz),3.90(1H,m),
3.46(1H,dd,J=15.0,5.0Hz),3.12(1H,dd,J=15.0,10.0Hz),
2.80(2H,ABX)製造例7
(3S)−4−(6−エチル−2−ナフチル)−3−ヒドロキシブタン酸メチ
ル(0.54g)を室温でメタノール(5ml)中の15Nアンモニアに溶解し
、混合物を6日間静置させた。真空中で溶媒を留去し、残留物をイソプロピルエ
ーテルで粉砕して、(3S)−4−(6−エチル−2−ナフチル)−3−ヒドロ
キシブタンアミド(0.49g)を得た。
NMR(DMSO-d6,δ):7.76(2H,dd,J=8.0,4.0Hz),7.64
(2H,s),7.34(2H,d,J=8.0Hz),7.28(1H,br s),6.80(1H,br
s),4.86(1H,d,J=4.0Hz),4.14(1H,m),2.80(2H,d,
J=7.5Hz),2.74(2H,q,J=7.5Hz),2.16(2H,d,J=7.5Hz),1.26
(3H,t,J=7.5Hz)
下記の化合物(製造例8および9)を製造例7と同様にして得た。製造例8
(3S)−3−アミノ−4−(2−ナフチル)ブタンアミド
NMR(CDCl3,δ):7.8(4H,m),7.64(1H,s),7.44(3H,
m),7.30(1H,d,J=10.0Hz),3.5(1H,m),3.00(1H,dd,J=12.0,
7.5Hz),2.76(1H,dd,J=12.0,10.0Hz),2.48(1H,dd,J=15.0,
5.0Hz),2.25(1H,dd,J=15.0,10.0Hz)
ESI-MS:229[M+H]製造例9
(3S)−3−ヒドロキシ−4−(2−ナフチル)ブタンアミド
NMR(DMSO-d6,δ):7.78-7.90(3H,m),7.70(1H,s),
7.34-7.52(3H,m),7.30(1H,br s),6.82(1H,br s),4.90(1H,
d,J=5.0Hz),4.14(1H,m),2.74-2.90(2H,m),2.15(2H,d,
J=5.0Hz)製造例10
2−アセチル−6−エチルナフタレン(9.09g)、モルホリン(6ml)
および硫黄(2.2g)の混合物を120℃で1時間加熱後、10時間環流した
。混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈した。混合物を1N塩酸、重炭酸
ナトリウム水溶液と食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し
、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤と
して酢酸エチル:ヘキサン=1:1)で精製して、6−エチル−2−ナフチルア
セトチオモルホリドを得た。このようにして得られたチオモルホリドを酢酸(2
0ml)、濃硫酸(3ml)と水(4.5ml)に溶解し、混合物を5時間環流
した。混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルに注ぎ、混合物を水と食塩水で順次
洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮した。残留物をイ
ソプロピルエーテルで粉砕して、2−(6−エチルナフタレン−2−イル)酢酸
(1.90g)を得た。
NMR(CDCl3,δ):7.74(2H,t,J=7.5Hz),7.70(1H,s),
7.60(1H,s),7.36(2H,t,J=7.5Hz),3.80(2H,s),2.80(2H,
q,J=7.5Hz),1.30(3H,t,J=7.5Hz)
ESI-MS:213[M-H]製造例11
水素化ナトリウム(分散油中60%、6.75g)のテトラヒドロフラン(5
0ml)中の氷冷懸濁液に、テトラヒドロフラン(50ml)中の5−ヒドロキ
シ−1−ペンテン(10.1g)を加えた。30分間攪拌後、テトラヒドロフラ
ン(100ml)中の1−ブロモノナン(31.1g)を加えた。この混合物を
一夜環流し、飽和塩化アンモニウム水溶液(300ml)に注ぎ、ジエチルエー
テル(300ml)で抽出した。有機相を分離し、水(300ml)と食塩水(
200ml)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、蒸発乾涸した。残留物を、
n−ヘキサン中の酢酸エチル(0ないし10%)で溶離するシリカゲル(100
0cc)クロマトグラフィーに付して、4−ペンテニルノニルエーテル(17.
2g)を得た。
NMR(CDCl3,δ):5.83(1H,m),4.92-5.07(2H,m),
3.35-3.45(4H,m),2.12(2H,m),1.48-1.73(4H,m),1.17-1.39
(12H,m),0.87(3H,t,J=7Hz)製造例12
メタノール(150ml)とジクロロメタン(50ml)の混合物中の4−ペ
ンテニルノニルエーテル(7.0g)の溶液を−78℃に冷却した。温度を−6
0℃以下に保ちながら、色が淡青色に変わるまで、オゾンをこの溶液に通した。
次に硫化メチル(12.1ml)を滴下し、この溶液を3時間かけて室温まで加
温した。生じた溶液を濃縮し、ジエチルエーテル(150ml)と水(100m
l)との間に分配した。エーテル溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾涸し
て、1,1−ジメトキシ−4−ノニルオキシブタン(7.76g)の粗製生成物
を得た。
NMR(CDCl3,δ):4.38(1H,t,J=5Hz),3.42(2H,t,
J=6Hz),3.38(2H,t,J=6Hz),3.32(6H,s),1.37-1.73(6H,m),
1.17-1.41(12H,m),0.88(3H,t,J=7Hz)製造例13
1,1−ジメトキシ−4−ノニルオキシブタン(3.00g)のアセトン(1
50ml)中の氷冷溶液に、2Nジョーンズ試薬を滴下した。4℃で1時間攪拌
後、オレンジ色が消えるまでイソプロピルアルコールを加えた。この溶液を1N
水酸化ナトリウム水溶液で中和し、真空中で濃縮し、1N塩酸で酸性化し、塩化
アンモニウムで飽和させ、酢酸エチル(50ml)で抽出した。有機相を食塩水
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、蒸発乾涸して、4−ノニルオキシ酪酸
(2.68g)を得た。
NMR(CDCl3,δ):3.35-3.52(4H,m),2.48(2H,t,
J=7Hz),1.90(2H,m),1.47-1.66(2H,m),1.16-1.41(12H,m),
0.88(3H,t,J=7Hz)製造例14
ジクロロメタン(50ml)中の4−ノニルオキシ酪酸(2.66g)とジメ
チルホルムアミド一滴の溶液に、塩化オキサリル(1.11ml)を加えた。こ
の溶液を1時間攪拌し、減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタン(10ml
)に溶解し、メルドラムの酸(1.66g)とピリジン(1.87ml)のジク
ロロメタン(25ml)中の溶液を4℃で加えた。この溶液を室温で一夜攪拌し
た。生じた混合物を10%塩酸(50mlx3)と水で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、真空中で濃縮した。残留物をメタノールに溶解し、3時間環流した
。次に混合物を蒸発乾涸し、n−ヘキサン中の10%酢酸エチルで溶離するシリ
カゲル(150cc)クロマトグラフィーに付して、6−ノニルオキシ−3−オキ
ソヘキサン酸メチル(0.96g)を得た。
NMR(CDCl3,δ):3.74(3H,s),3.47(2H,s),3.41(2H,
t,J=6Hz),3.36(2H,t,J=6Hz),2.63(2H,t,J=7Hz),1.86(2H,
m),1.47-1.61(2H,m),1.18-1.40(12H,m),0.88(3H,t,J=7Hz)製造例15
(3S)−3−ヒドロキシ−6−ノニルオキシヘキサン酸メチルを製造例3と
同様にして得た。
NMR(CDCl3,δ):4.04(1H,m),3.71(3H,s),3.49(1H,
d,J=3Hz),3.45(2H,t,J=6Hz),3.41(2H,t,J=7Hz),2.41-2.53
(2H,m),1.46-1.80(6H,m),1.17-1.38(12H,m),0.88(3H,t,
J=7Hz)製造例16
(3S)−3−ヒドロキシ−6−ノニルオキシヘキサンアミドを製造例7と同
様にして得た。
NMR(CDCl3,δ):6.37(1H,br s),5.33(1H,br s),
4.39(1H,d,J=2Hz),3.99(1H,m),3.40-3.53(4H,m),2.30-
2.44(2H,m),1.49-1.82(6H,m),1.18-1.41(12H,m),0.87(3H,
t,J=7Hz)製造例17
(3R)−3−ヒドロキシヘキサデカン酸メチル(5.35g)とトリエチル
アミン(5.21ml)のジクロロメタン(50ml)中の氷冷溶液に、塩化メ
タンスルフォニル(2.17ml)を加えた。氷水槽内で35分間攪拌後、この
溶液を酢酸エチル(150ml)と1N塩酸(150ml)の混合物に注いだ。
有機相を分離し、1N塩酸(100ml)、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(10
0ml)と食塩水(100ml)で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒
を留去して、(3R)−3−メタンスルホニルオキシヘキサデカン酸メチル(6
.77g)を得た。
NMR(CDCL3,δ):5.04(1H,m),3.72(3H,s),3.02(3H,
m),2.78(1H,dd,J=16,8Hz),2.65(1H,dd,J=16,5Hz),1.77
(2H,m),1.15-1.55(22H,m),0.88(3H,t,J=7Hz)製造例18
(3R)−3−メタンスルホニルオキシヘキサデカン酸メチル(6.77g)
とアジ化ナトリウム(2.33g)のジメチルホルムアミド(60ml)中の溶
液を60℃に40分間加熱した。この溶液を酢酸エチル(300ml)と水(5
00ml)の混合物に注いだ。有機相を分離し、水(500ml)と食塩水(3
00ml)で洗浄した。生じた溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾涸して
、(3S)−3−アジドヘキサデカン酸メチルおよびいくらかの副生成物を得た
。この粗製生成物(5.0g)を、さらに精製することなく、次の工程で使用し
た。製造例19
メタノール(25ml)中の(3S)−3−アジドヘキサデカン酸メチル(5
.0g)を、10%パラジウム炭(0.50g)を用いて、水素の大気圧下、室
温で4時間水素添加した。次に、触媒をセライトで濾去し、濾液を減圧下で濃縮
した。残留物を酢酸エチル(20ml)中の4N塩化水素で溶解し、溶媒を留去
し、ジイソプロピルエーテル(20ml)で粉砕して、(3S)−3−アミノヘ
キサ
デカン酸メチル塩酸塩(930mg)を得た。
NMR(CDCl3,δ):3.75(3H,s),3.60(1H,m),2.74-2.93
(2H,m),1.57-1.98(4H,m),1.14-1.51(20H,m),0.87(3H,t,
J=7Hz)製造例20
(3S)−3−アミノヘキサデカン酸メチル塩酸塩(890mg)の水(1.
8ml)中の懸濁液に、ホルマリン(0.67ml)とシクロペンタジエン(1
.14ml)を順次加えた。混合物を15分間音波破砕し、20時間攪拌した。
生じた混合物をn−ヘキサンで洗浄し、飽和重炭酸ナトリウムで塩基性とし、ク
ロロホルム(x3)で抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、
減圧下で濃縮した。ジクロロメタン(12ml)とトリフルオロ酢酸(12ml
)中の残留物に、トリエチルシラン(1.32ml)を加えた。この混合物を一
夜攪拌し、溶媒を留去した。残留物を酢酸エチル(30ml)に溶解し、飽和重
炭酸ナトリウム水溶液(20ml)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶
媒留去後、残留物をシリカゲル(20cc)で精製して、(3S)−3−(メチ
ルアミノ)ヘキサデカン酸メチル(686mg)を得た。
NMR(CDCl3,δ):3.69(3H,s),2.98(1H,m),2.89(1H,
br s),2.50(2H,m),2.45(3H,s),1.18-1.63(24H,m),0.87
(3H,t,J=7Hz)製造例21
4−(3−ベンゾ[b]フラニル)−3−オキソブタン酸メチルを製造例1と
同様にして得た。
NMR(CDCl3,δ):7.64(1H,s),7.43-7.57(2H,m),
7.21-7.36(2H,m),3.92(2H,s),3.71(3H,s),3.52(2H,s)製造例22
(3S)−4−(3−ベンゾ[b]フラニル)−3−ヒドロキシブタン酸メチ
ルを製造例3と同様にして得た。
NMR(CDCl3,δ):7.58(1H,d,J=7Hz),7.52(1H,s),
7.47(1H,d,J=7Hz),7.19-7.34(2H,m),4.39(1H,m),3.68
(3H,s),2.80-3.08(3H,m),2.42-2.65(2H,m)製造例23
(3S)−4−(3−ベンゾ[b]フラニル)−3−ヒドロキシブタン酸メチ
ル(250mg)のメタノール(2ml)中の氷冷溶液に、1N水酸化ナトリウ
ム水溶液(1.1ml)を加えた。この溶液を室温で一夜攪拌した。次に、その
溶液を水(20ml)で希釈し、ジエチルエーテル(10ml)で洗浄し、1N
塩酸(1.4ml)で酸性化し、酢酸エチル(10mlx3)で抽出し、硫酸マ
グネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残留物をジメチルホルムアミド(2ml)
に溶解した。この溶液に、HOBt(1−ヒドロキシベンゾトリアゾール)(1
36mg)、WSCD・HCl[1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピ
ル)カルボジイミド塩酸塩](193mg)を順次加えた。30分後、28%水
酸化アンモニウム(91μl)を加え、混合物を一夜攪拌した。次に、生じた混
合物を1N塩酸(20ml)で希釈し、酢酸エチル(20ml)で抽出した。有
機相を1N塩酸(20ml)、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(20ml)と食塩
水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、蒸発乾涸し、シリカゲル(20cc
)クロマトグラフィーに付して、(3S)−4−(3−ベンゾ[b]フラニル)
−3−ヒドロキシブタンアミド(110mg)を得た。
NMR(DMSO-d6,δ):7.76(1H,s),7.65(1H,d,J=7Hz),
7.53(1H,d,J=8Hz),7.19-7.40(3H,m),6.82(1H,br s),4.94
(1H,d,J=6Hz),4.17(1H,m),2.79(1H,dd,J=15,5Hz),2.70
(1H,dd,J=15,7Hz),2.11(2H,d,J=7Hz)製造例24
トリフェニルホスホラニリデン酢酸メチル(2.45g)のテトラヒドロフラ
ン(20ml)中の懸濁液に、2−カルボキシベンズアルデヒド(1.0g)を
4℃で加えた。生じた透明溶液を室温で30分間攪拌し、減圧下で濃縮した。残
留物をクロロホルム(20ml)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(20
mlx2)で抽出した。合わせた水相をジエチルエーテル(20ml)で洗浄し
、1N塩酸(pH5ないし6)で酸性化し、酢酸エチル(20mlx2)で抽出
した。合わせた有機相を水(20ml)と食塩水(20ml)で洗浄し、硫酸マ
グ
ネシウムで乾燥後、蒸発乾涸した。残留物をジイソプロピルエーテルで粉砕して
、2−カルボキシケイ皮酸メチル(350mg)を得た。
NMR(CDCl3,δ):8.55(1H,d,J=16Hz),8.12(1H,d,
J=8Hz),7.56-7.67(2H,m),7.49(1H,m),6.34(1H,d,J=16Hz),
3.83(3H,s)製造例25
2−カルボキシケイ皮酸第三級ブチルを製造例24と同様にして得た。
NMR(CDCl3,δ):8.47(1H,d,J=16Hz),8.10(1H,d,
J=8Hz),7.54-7.67(2H,m),7.47(1H,m),6.27(1H,d,J=16Hz),
1.55(9H,s)製造例26
2−カルボキシケイ皮酸メチル(100mg)、酢酸パラジウム(II)(5m
g)と蟻酸カリウム(108mg)のジメチルホルムアミド(1ml)中の溶液
を窒素流中にて60℃で攪拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液(20
ml)で希釈し、酢酸エチル(20ml)で抽出した。有機相を水(20ml)
と食塩水(20ml)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、蒸発乾涸した。残
留物をジイソプロピルエーテルで粉砕して、3−(2−カルボキシフェニル)プ
ロピオン酸メチル(82mg)を得た。
NMR(CDCl3,δ):8.06(1H,m),7.49(1H,m),7.33(3H,
m),3.34(2H,t,J=8Hz),2.72(2H,t,J=8Hz)製造例27
3−(2−カルボキシフェニル)プロピオン酸第三級ブチルを製造例26と同
様にして得た。
NMR(CDCl3,δ):8.04(1H,d,J=7Hz),7.47(1H,t,
J=7Hz),7.27(2H,m),3.29(2H,t,J=7Hz),2.53(2H,t,
J=7Hz),1.42(9H,s)製造例28
3−(2−カルボキシフェニル)プロピオンアミドを製造例7と同様にして得
た。
NMR(DMSO-d6,δ):7.77(1H,d,J=8Hz),7.45(1H,dd,
J=7,6Hz),7.17-7.38(3H,m),6.74(1H,br s),3.11(2H,t,
J=8Hz),2.37(2H,t,J=8Hz)製造例29
マグネシウム削り屑(1.26g)を窒素流中で三つ口フラスコに入れた。こ
のフラスコに、1−ブロモヘキサン(8.59g)のテトラヒドロフラン(10
0ml)中の溶液を滴下した。滴下完了後、全体を30分間攪拌した。生じた混
合物を、テトラヒドロフラン(100ml)中の臭化4−ブロモベンジル(10
.0g)とテトラヒドロフラン(10ml)中の0.1M 二リチウムテトラク
ロロ銅酸塩との氷冷混合物に加えた。この混合物を4℃で1.5時間、さらに室
温で一夜攪拌した。次に、その混合物を氷と1N塩酸(300ml)の混合物に
注ぎ、ジエチルエーテル(300ml)で抽出した。エーテル溶液を水(300
ml)、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(150ml)と食塩水で洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残留物を、n−ヘキサンで溶離するシ
リカゲル(200cc)で精製して、1−ブロモ−4−ヘプチルベンゼン(7.
61g)を得た。
NMR(CDCl3,δ):7.38(2H,d,J=8Hz),7.04(2H,d,
J=8Hz),2.55(2H,dd,J=7,8Hz),1.48-1.67(2H,m),1.17-1.38
(8H,m),0.88(3H,t,J=7Hz)製造例30
1−アリル−4−ヘプチルベンゼンを製造例29と同様にして得た。
NMR(CDCl3,δ):7.12(2H,d,J=8Hz),7.08(2H,d,
J=8Hz),5.97(1H,m),5.02-5.13(2H,m),3.36(2H,d,J=7Hz),
2.58(2H,t,J=8Hz),1.60(2H,m),
1.19-1.40(8H,m),0.88(3H,t,J=7Hz)製造例31
1−アリル−4−ヘプチルベンゼン(2.4g)とアセトン(40ml)と水
(40ml)の混合物に、メタ過ヨウ素酸ナトリウム(11.9g)と過マンガ
ン酸カリウム(70mg)を加えた。この混合物を室温で一夜攪拌した。次に混
合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。生じた水溶液を酢酸エチル(60ml
)で抽出し、有機相を水(60ml)と食塩水(30ml)で洗浄した。この溶
液を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾涸した。残留物を、クロロホルム中の0
%ないし5%メタノールで溶離するシリカゲル(40cc)で精製して、1−ア
リル−4−ヘプチルベンゼン(1.82g)と2−(4−ヘプチルフェニル)酢
酸(300mg)を得た。
NMR(CDCl3,δ):7.11-7.23(4H,m),3.62(2H,s),2.57
(2H,dd,J=8,7Hz),1.59(2H,m),1.18-1.42(8H,m),0.87(3H,
t,J=7Hz)製造例32
(3S)−4−(4−ヘプチルフェニル)−3−ヒドロキシブタン酸メチルを製造例3
と同様にして得た。
NMR(CDCl3,δ):7.12(4H,s),4.25(1H,m),3.69(3H,
s),2.70-2.88(3H,m),2.39-2.61(4H,m),1.59(2H,m),1.20-
1.39(8H,m),0.87(3H,t,J=7Hz)製造例33
4−(4−ヘプチルフェニル)−3−オキソブタン酸メチルを製造例1と同様
にして得た。
NMR(CDCl3,δ):7.15(2H,d,J=8Hz),7.10(2H,d,
J=8Hz),3.78(2H,s),3.70(3H,s),3.45(2H,s),2.58(2H,
m),1.59(2H,m),1.20-1.40(8H,m),0.88(3H,t,J=7Hz)製造例34
(3S)−4−(4−ヘプチルフェニル)−3−ヒドロキシブタンアミドを製 造例7
と同様にして得た。
NMR(CDCl3,δ):7.12(4H,s),5.88(1H,br s),5.41
(1H,br s),4.23(1H,m),3.24(1H,d,J=3Hz),2.84(1H,dd,
J=14,7Hz),2.76(1H,dd,J=14,7Hz),2.57(2H,dd,J=8,7Hz),
2.44(1H,dd,J=15,3Hz),2.33(1H,dd,J=15,8Hz),1.51-1.67
(2H,m),1.18-1.40(8H,m),0.88(3H,t,J=7Hz)
実施例1
(2S)−5−ベンジルオキシカルボニル−2−(第三級ブトキシカルボニル
アミノ)ペンタン酸ジシクロヘキシルアンモニウム塩(1.00g)を酢酸エチ
ルで懸濁し、混合物を0.5N硫酸、水と食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸
マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮した。残留物を塩化メチレン(10ml)
に溶解し、これに、DMAP(N,N−ジメチルアミノピリジン)(469mg
)、PyBOP(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ−トリス−ピロリジノホ
スホニウムヘキサフルオロ燐酸塩)(1.07g)と(3S)−3−ヒドロキシ
−4−(2−ナフチル)ブタンアミド(430mg)を室温で加えた。同温度で
一夜攪拌後、混合物を酢酸エチルで希釈し、1N塩酸、塩化アンモニウム水溶液
、重炭酸ナトリウム水溶液と食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム
で乾燥し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(
溶離剤としてクロロホルム中の2%メタノール)で精製して、(3S)−3−[
(2S)−5−ベンジルオキシカルボニル−2−(第三級ブトキシカルボニルア
ミノ)ペンタノイル]オキシ−4−(2−ナフチル)ブタンアミド(0.96g
)を得た。
NMR(CDCl3,δ):7.80(3H,m),7.66(1H,s),7.44(2H,
m),7.34(9H,m),5.86(1H,br s),5.54(1H,m),5.30(1H,br
s),5.06(2H,s),5.00(1H,d,J=10Hz),4.18(1H,m),3.14
(2H,dd,J=8.0,3.0Hz),2.46(2H,m),2.22(2H,m),1.5-1.6
(4H,m),1.42(9H,s)
下記の化合物(実施例2ないし5)を実施例1と同様にして得た。実施例2
(3S)−4−(3−ベンゾ[b]フラニル)−3−[(2S)−5−ベンジ
ルオキシカルボニル−2−(第三級ブトキシカルボニルアミノ)ペンタノイル]
オキシブタンアミド
NMR(CDCl3,δ):7.64(1H,m),7.53(1H,s),7.48(1H,
d,J=8Hz)7.22-7.41(7H,m),5.82(1H,br s),5.64(1H,m),
5.27(1H,b rs),5.10(2H,s),4.97(1H,m),4.22(1H,m),
3.10(2H,d,J=6Hz),2.50(2H,d,J=7Hz),2.35(2H,m),1.62-
1.84(4H,m),1.44(9H,s)実施例3
(3S)−3−[(2S)−5−ベンジルオキシカルボニル−2−(第三級ブ
トキシカルボニルアミノ)ペンタノイル]オキシ−4−(4−ヘプチルフェニル
)ブタンアミド
NMR(CDCl3,δ):7.30-7.39(5H,m),7.09(4H,s),5.82
(1H,br s),5.43(1H,m),5.26(1H,br s),5.10(2H,s),5.01
(2H,s),4.22(1H,m),2.97(1H,dd,J=14,7Hz),2.89(1H,dd,
J=14,7Hz),2.55(2H,dd,J=8,7Hz),2.32-2.45(4H,m),1.50-
1.72(6H,m),1.44(9H,s),1.21-1.36(8H,m),0.88(3H,t,
J=7Hz)実施例4
(3S)−3−[(2S)−5−ベンジルオキシカルボニル−2−第三級ブト
キシカルボニルアミノペンタノイル]オキシ−6−ノニルオキシヘキサンアミド
NMR(CDCl3,δ):7.31-7.42(5H,m),5.90(1H,br s),
5.25-5.34(2H,m),5.11(2H,s),5.05(1H,d,J=8Hz),4.23
(1H,m),3.40(2H,t,J=6Hz),3.37(2H,t,J=7Hz),2.47(2H,
d,J=6Hz),2.41(2H,m),1.49-1.92(6H,m),1.44(9H,s),
1.21-1.37(12H,m),0.88(3H,t,J=7Hz)実施例5
(3S)−3−[N−メチル−{(2S)−5−ベンジルオキシカルボニル−
2−(第三級ブトキシカルボニルアミノ)ペンタノイル}アミノ]ヘキサデカン
アミド
NMR(CDCl3,δ):7.25-7.4(5H,m),6.22(1H,br s),
5.40(1H,br s),5.25(1H,d,J=8.0Hz),5.10(2H,s),4.75
(1H,m),4.52(1H,m),2.90(3H,s),2.3-2.5(4H,m),1.45-
1.75(6H,m),1.43(9H,s),1.15-1.35(22H,m),0.88(3H,t,
J=7.5Hz)
ESI-MS:618[M+H]製造例35
(3S)−3−[(2S)−5−ベンジルオキシカルボニル−2−(第三級ブ
トキシカルボニルアミノ)ペンタノイル]オキシ−4−(2−ナフチル)ブタン
アミド(0.94g)を酢酸エチル(50ml)中の4N塩化水素に室温で溶解
した。同温度で1時間攪拌後、混合物を酢酸エチルで希釈し、生じた固形物を濾
過により集めて、(3S)−3−[(2S)−2−アミノ−5−ベンジルオキシ
カルボニルペンタノイル]オキシ−4−(2−ナフチル)ブタンアミド塩酸塩(
0.67g)を得た。
NMR(DMSO-d6,δ):8.60(3H,br s),7.88(3H,m),7.80
(1H,s),7.3-7.55(9H,m),6.90(1H,br s),5.50(1H,m),5.10
(2H,s),3.94(1H,m),3.10(2H,m),2.42(2H,d,J=7.5Hz),
2.28(2H,m),1.72(2H,m),1.54(2H,m)
下記の化合物(製造例36ないし41)を製造例35と同様にして得た。製造例36
(3S)−4−(3−ベンゾ[b]フラニル)−3−[(2S)−5−ベンジ
ルオキシカルボニル−2−アミノペンタノイル]オキシブタンアミド
NMR(DMSO-d6,δ):8.52(2H,br s),7.88(1H,s),7.72
(1H,dd,J=6,3Hz),7.56(1H,d,J=8Hz),7.47(1H,br s),
7.21-7.41(7H,m),6.91(1H,br s),5.48(1H,m),5.08(2H,
s),3.98(1H,m),2.96-3.09(2H,m),2.45(2H,d,J=6Hz),2.36
(2H,t,J=7Hz),1.47-1.89(4H,m)製造例37
(3S)−3−[(2S)−5−ベンジルオキシカルボニル−2−アミノペン
タノイル]オキシ−4−(4−ヘプチルフェニル)ブタンアミド塩酸塩
NMR(DMSO-d6,δ):8.42(2H,br s),7.43(1H,br s),
7.31-7.41(5H,m),7.11(4H,s),6.87(1H,br s),5.38(1H,
m),5.07(2H,s),3.97(1H,m),2.87(2H,m),2.29-2.40(4H,
m),1.42-1.83(6H,m),1.16-1.35(8H,m),0.85(3H,m)
製造例38
(3S)−3−[(2S)−5−ベンジルオキシカルボニル−2−アミノペン
タノイル]オキシ−6−ノニルオキシヘキサンアミド塩酸塩
NMR(DMSO-d6,δ):8.42(2H,br s),7.45(1H,br s),
7.28-7.41(5H,m),6.87(1H,br s),5.23(1H,m),5.09(2H,
s),3.99(2H,s),3.25-3.36(4H,m),2.31-2.44(4H,m),1.35-
1.90(10H,m),1.10-1.32(12H,m),0.85(3H,m)製造例39
(3S)−3−[(2S)−2−アミノ−5−ベンジルオキシカルボニルペン
タノイル]アミノ−4−(2−ナフチル)ブタンアミド塩酸塩
NMR(CDCl3,δ):8.66(1H,br s),8.46(3H,br s),
7.56(5H,br s),7.1-7.4(9H,m),4.86(2H,s),4.42(1H,m),
4.06(1H,m),3.22(1H,m),2.94(1H,m),2.76(1H,m),2.36
(1H,m),1.16-2.0(6H,m)製造例40
(3S)−3−[N−メチル−{(2S)−2−アミノ−5−ベンジルオキシ
カルボニルペンタノイル}アミノ]ヘキサデカンアミド塩酸塩
NMR(CDCl3,δ):8.3-8.5(3H,m),8.14(1H,br s),
7.2-7.4(5H,m),7.14(1H,br s),5.08(2H,s),4.85(1H,m),
4.14(1H,m),2.85(3H,s),1.4-2.8(10H,m),1.1-1.3(22H,
m),0.88(3H,t,J=7.5Hz)製造例41
(3S)−3−[(2S)−5−ベンジルオキシカルボニル−2−アミノペン
タノイル]アミノヘキサデカンアミド塩酸塩
NMR(DMSO-d6,δ):8.25(1H,d,J=8Hz),8.12(2H,m),
7.29-7.34(6H,m),6.80(1H,br s),5.08(2H,s),4.04(1H,
m),3.80(1H,m),2.38(2H,m),2.21(2H,d,J=7Hz),1.51-1.86
(4H,m),1.10-1.47(24H,m),0.85(3H,t,J=7Hz)製造例42
(2S)−5−ベンジルオキシカルボニル−2−(第三級ブトキシカルボニル
アミノ)ペンタン酸ジシクロヘキシルアンモニウム塩(1.07g)を酢酸エチ
ルで懸濁し、混合物を0.5N硫酸、水と食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸
マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮した。残留物を塩化メチレン(10ml)
に溶解し、これに、DMAP(469mg)、PyBOP(1.05g)と(3
S)−4−(6−エチル−2−ナフチル)−3−ヒドロキシブタンアミド(0.
47g)を室温で加えた。同温度で一夜攪拌後、混合物を酢酸エチルで希釈し、
1N塩酸、塩化アンモニウム水溶液、重炭酸ナトリウム水溶液と食塩水で順次洗
浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮した。残留物を酢酸
エチル(20ml)中の4N塩化水素に室温で溶解した。同温度で1時間攪拌後
、混合物を酢酸エチルで希釈し、生じた固形物を濾過により集めて、(3S)−
3−[(2S)−2−アミノ−5−ベンジルオキシカルボニルペンタノイル]オ
キシ−4−(6−エチル−2−ナフチル)ブタンアミド塩酸塩(0.70g)を
得た。
NMR(DMSO-d6,δ):8.52(3H,br s),7.80(2H,dd,
J=8.0,6.0Hz),7.72(1H,s),7.66(1H,s),7.48(1H,br s),
7.3-7.4(7H,m),6.90(1H,br s),5.50(1H,m),5.08(2H,s),
3.94(1H,m),3.06(2H,m),2.74(2H,q,J=7.5Hz),2.40(2H,
d,J=7.5Hz),2.28(2H,m),1.4-1.8(4H,m),1.24(3H,t,
J=7.5Hz)実施例6
(3S)−3−[(2S)−2−アミノ−5−ベンジルオキシカルボニルペン
タノイル]オキシ−4−(6−エチル−2−ナフチル)ブタンアミド塩酸塩(0
.20g)、1−ベンジルインドール−3−カルボン酸(105mg)とHOB
t(62mg)のDMF(2ml)中の攪拌溶液に、WSCD(71mg)を0
℃で加えた。室温で一夜攪拌後、混合物を酢酸エチルで希釈し、1N塩酸、塩化
アンモニウム水溶液、重炭酸ナトリウム水溶液と食塩水で順次洗浄した。有機層
を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮して、(3S)−3−[(2S)−
2−(1−ベンジルインドール−3−イルカルボニルアミノ)−5−ベンジルオ
キ
シカルボニルペンタノイル]オキシ−4−(6−エチル−2−ナフチル)ブタン
アミド(0.26g)を得た。
NMR(CDCl3,δ):8.20(1H,s),8.1(2H,m),7.1-7.8
(19H,m),6.66(1H,d,J=10Hz),6.1(1H,br s),5.6(1H,m),
5.34(2H,s),5.08(2H,s),4.7(1H,m),3.1(2H,m),2.74
(2H,q,J=7.5Hz),2.1-2.6(4H,m),1.4-1.9(4H,m),1.28(3H,
t,J=7.5Hz)
ESI-MS:724[M+H]
下記の化合物(実施例7ないし20)を実施例6と同様にして得た。実施例7
(3S)−3−[(2S)−2−(1−ベンジルインドール−2−イルカルボ
ニルアミノ)−5−ベンジルオキシカルボニルペンタノイル]オキシ−4−(2
−ナフチル)ブタンアミド
NMR(CDCl3,δ):7.72(4H,m),7.62(1H,s),7.1-7.45
(14H,m),7.02(3H,m),6.92(1H,d,J=7.5Hz),5.82(1H,br
s),5.78(2H,ABq),5.54(1H,m),5.20(1H,br s),5.10(2H,
s),4.54(1H,m),3.08(2H,m),2.05-2.45(4H,m),1.70(2H,
m),1.44(2H,m)
ESI-MS:696[M+H]実施例8
(3S)−3−[(2S)−2−(1−ベンジルインドール−3−イルカルボ
ニルアミノ)−5−ベンジルオキシカルボニルペンタノイル]オキシ−4−(2
−ナフチル)ブタンアミド
NMR(CDCl3,δ):8.06(1H,m),7.7(4H,m),7.62(1H,
s),7.2-7.4(15H,m),7.16(1H,d,J=7.5Hz),6.66(1H,d,
J=7.5Hz),6.10(1H,br s),5.60(1H,m),5.34(2H,s),5.26
(1H,br s),5.08(2H,s),4.66(1H,m),3.14(2H,d,J=7.5Hz),
2.52(2H,ABX),2.1-2.3(2H,m),1.65-1.85(2H,m),1.45-1.6
(2H,m)
ESI-MS:696[M+H]実施例9
(3S)−3−[(2S)−5−ベンジルオキシカルボニル−2−(2−キノ
リルカルボニルアミノ)ペンタノイル]オキシ−4−(2−ナフチル)ブタンア
ミド
NMR(CDCl3,δ):8.70(1H,d,J=10Hz),7.3-8.5(18H,
m),5.92(1H,br s),5.62(1H,m),5.32(1H,br s),5.10(2H,
s),4.74(1H,m),3.16(2H,d,J=7.5Hz),2.52(2H,m),2.30
(2H,m),1.6-2.0(4H,m)
ESI-MS:618[M+H]実施例10
(3S)−3−[(2S)−2−(3−ベンジルナフタレン−2−イルカルボ
ニルアミノ)−5−ベンジルオキシカルボニルペンタノイル]オキシ−4−(2
−ナフチル)ブタンアミド
NMR(CDCl3,δ):7.05-7.86(23H,m),6.34(1H,d,
J=8.0Hz),5.80(1H,br s),5.58(1H,m),5.28(1H,br s),5.04
(2H,s),4.50(1H,m),4.34(2H,ABq),3.16(2H,d,J=7.5Hz),
2.48(2H,m),2.16(2H,m),1.44-1.70(2H,m),1.28-1.40(2H,
m)
ESI-MS:707[M+H]実施例11
(3S)−4−(2−ナフチル)−3−[(2S)−5−ベンジルオキシカル
ボニル−2−[2−(2−メトキシカルボニルエチル)ベンゾイルアミノ]ペン
タノイル]オキシブタンアミド
NMR(CDCl3,δ):7.68-7.82(3H,m),7.65(1H,br s),
7.21-7.46(12H,m),6.93(1H,d,J=8Hz),6.02(1H,br s),5.61
(1H,m),5.31(1H,br s),5.08(2H,s),4.59(1H,m),3.59
(3H,s),3.18(2H,m),3.05(2H,m),2.72(2H,m),2.54(2H,
d,J=7Hz),2.16-2.34(2H,m),1.48-1.86(4H,m)
実施例12
(3S)−4−(2−ナフチル)−3−[(2S)−5−ベンジルオキシカル
ボニル−2−[2−(2−第三級ブトキシカルボニルエチル)ベンゾイルアミノ
]ペンタノイル]オキシブタンアミド
NMR(CDCl3,δ):7.68-7.81(3H,m),7.65(1H,br s),
7.10-7.48(13H,m),6.10(1H,br s),5.60(1H,m),5.28(1H,
br s),5.06(2H,s),4.56(1H,m),3.18(2H,m),2.93-3.13
(2H,m),2.50-2.69(4H,m),2.22(2H,m),1.50-1.84(4H,m),
1.36(9H,s)実施例13
(3S)−4−(2−ナフチル)−3−[(2S)−5−ベンジルオキシカル
ボニル−2−[2−(2−カルバモイルエチル)ベンゾイルアミノ]ペンタノイ
ル]オキシブタンアミド
NMR(DMSO-d6,δ):8.85(1H,d,J=7Hz),7.79-7.88(3H,
m),7.75(1H,br s),7.18-7.50(12H,m),6.68(1H,br s),6.82
(1H,br s),5.42(1H,m),5.06(2H,s),4.31(1H,m),3.13
(1H,dd,J=14Hz,5Hz),3.02(1H,dd,J=14,6Hz),2.92(2H,dd,
J=16,8Hz),2.33-2.46(4H,m),2.23(2H,m),1.44-1.73(4H,m)実施例14
(3S)−3−[(2S)−5−ベンジルオキシカルボニル−2−(2−キノ
リルカルボニルアミノ)ペンタノイル]オキシ−4−(4−ヘプチルフェニル)
ブタンアミド
NMR(CDCl3,δ):8.69(1H,d,J=8Hz),8.33(1H,d,
J=8Hz),8.26(1H,d,J=8Hz),8.18(1H,d,J=8Hz),7.90(1H,d,
J=8Hz),7.80(1H,m),7.75(1H,m),7.28-7.38(5H,m),7.11
(2H,d,J=8Hz),7.02(1H,d,J=8Hz),5.85(1H,br s),5.49
(1H,m),5.30(1H,br s),5.10(2H,s),4.76(1H,m),2.53-
2.86(2H,m),2.35-2.53(6H,m),1.40-2.10(6H,m),1.15-1.34
(8H,m),0.88(3H,t,J=7Hz)
実施例15
(3S)−4−(3−ベンゾ[b]フラニル)−3−[(2S)−5−ベンジ
ルオキシカルボニル−2−(2−キノリルカルボニルアミノ)ペンタノイル]オ
キシブタンアミド
NMR(CDCl3,δ):8.68(1H,d,J=8Hz),8.34(1H,d,
J=8Hz),8.27(1H,d,J=8Hz),8.19(1H,d,J=8Hz),7.91(1H,d,
J=8Hz),7.81(1H,d,J=8Hz,7Hz),7.62-7.71(2H,m),7.54(1H,
s),7.43(1H,m),7.23-7.37(7H,m),5.86(1H,br s),5.58
(1H,m),5.28(1H,br s),5.09(2H,s),4.75(1H,m),3.10
(2H,d,J=7Hz),2.53(2H,m),2.38(2H,m),1.64-2.03(4H,m)実施例16
(3S)−3−[(2S)−5−ベンジルオキシカルボニル−2−(2−キノ
リルカルボニルアミノ)ペンタノイル]オキシ−6−ノニルオキシヘキサンアミ
ド
NMR(CDCl3,δ):8.74(1H,d,J=8Hz),8.32(1H,d,
J=8Hz),8.25(1H,d,J=8Hz),8.16(1H,d,J=9Hz),7.88(1H,d,
J=8Hz),7.77(1H,t,J=8Hz),7.62(1H,t,J=8Hz),7.28-7.37
(5H,m),5.93(1H,br s),5.36(1H,m),5.28(1H,br s),5.11
(2H,s),4.78(1H,m),3.30-3.41(4H,m),2.41-2.53(4H,m),
1.45-2.15(10H,m),1.15-1.33(12H,m),0.86(3H,t,J=7Hz)実施例17
(3S)−3−[(2S)−5−ベンジルオキシカルボニル−2−(第三級ブ
トキシカルボニルアミノ)ペンタノイル]アミノ−4−(2−ナフチル)ブタン
アミド
NMR(CDCl3,δ):7.74-7.82(3H,m),7.64(1H,s),
7.3-7.5(8H,m),7.14(1H,d,J=10Hz),5.76(1H,br s),5.56
(1H,br s),5.08(1H,d,J=8.0Hz),5.06(2H,s),4.50(1H,m),
4.00(1H,m),3.16(1H,dd,J=12.0,7.5Hz),3.02(1H,dd,
J=12.0,7.5Hz),2.42(2H,ABX),2.26(2H,m),1.6-1.75(2H,
m),1.45-1.6(2H,m),1.4(9H,s)
ESI-MS:562[M+H]実施例18
(3S)−3−[(2S)−2−(1−ベンジルインドール−3−イルカルボ
ニルアミノ)−5−ベンジルオキシカルボニルペンタノイル]アミノ−4−(2
−ナフチル)ブタンアミド
NMR(DMSO-d6,δ):8.26(1H,s),8.20(1H,d,
J=8.0Hz),8.02(1H,d,J=8.0Hz),7.86(1H,d,J=8.0Hz),7.64-
7.74(4H,m),7.54(1H,d,J=8.0Hz),7.1-7.4(16H,m),6.84
(1H,br s),5.46(2H,s),5.06(2H,s),4.44(1H,m),4.30
(1H,m),2.82-3.0(2H,m),2.2-2.4(4H,m),1.4-1.8(4H,m)
ESI-MS:695[M+H]実施例19
(3S)−3−[N−メチル−{(2S)−5−ベンジルオキシカルボニル−
2−(2−キノリルカルボニルアミノ)ペンタノイル}アミノ]ヘキサデカンア
ミド
NMR(CDCl3,δ):8.90(1H,d,J=8.0Hz),8.1-8.35(3H,
m),7.85(1H,d,J=8.0Hz),7.75(1H,t,J=8.0Hz),7.62(1H,t,
J=8.0Hz),7.25-7.35(5H,m),6.32(1H,br s),5.52(1H,br s),
5.16(1H,m),5.10(2H,s),4.82(1H,m),3.00(3H,s),2.4-
2.55(4H,m),
1.4-2.05(6H,m),1.05-1.4(22H,m),0.88(3H,t,J=7.5Hz)
ESI-MS:673[M+H]実施例20
(3S)−3−[(2S)−5−ベンジルオキシカルボニル−2−(2−キノ
リルカルボニルアミノ)ペンタノイル]アミノヘキサデカンアミド
NMR(CDCl3,δ):8.71(1H,d,J=8Hz),8.32(1H,d,
J=8Hz),8.25(1H,d,J=8Hz),8.15(1H,d,J=9Hz),7.88(1H,d,
J=8Hz),7.78(1H,t,J=8Hz),7.63(1H,t,J=8Hz),7.26-7.36
(5H,m),6.82(1H,d,J=8Hz),6.06(1H,br s),5.35(1H,br
s),5.12(2H,s),4.62(1H,m),4.18(1H,m),2.37-2.54(4H,
m),1.48-2.18(6H,m),1.02-1.36(22H,m),0.87(3H,t,J=7Hz)実施例21
(3S)−3−[(2S)−2−(1−ベンジルインドール−3−イルカルボ
ニルアミノ)−5−ベンジルオキシカルボニルペンタノイル]オキシ−4−(6
−エチル-2−ナフチル)ブタンアミド(0.24g)とアニソール(717m
g)の塩化メチレン(2.5ml)中の攪拌溶液に、ニトロメタン(2.5ml
)中の塩化アルミニウム(442mg)を室温で加えた。同温度で2時間攪拌後
、混合物を酢酸エチルで希釈し、1N塩酸、水と食塩水で順次洗浄した。有機層
を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮した。生じた固形物をエチルエーテ
ルで粉砕して、(3S)−3−[(2S)−2−(1−ベンジルインドール−3
−イルカルボニルアミノ)−5−カルボキシペンタノイル]オキシ−4−(6−
エチル−2−ナフチル)ブタンアミド(113mg)を得た。
NMR(DMSO-d6,δ):8.28(1H,s),8.16(2H,dd,J=8.0,
3.0Hz),7.1-7.8(14H,m),6.86(1H,br s),5.50(2H,s),5.40
(1H,m),4.40(1H,m),3.04(2H,ABX),2.74(2H,q,J=7.5Hz),
2.34(2H,d,J=7.5Hz),2.18(2H,t,J=7.5Hz),1.5-1.8(4H,m),
1.24(3H,t,J=7.5Hz)
下記の化合物(実施例22ないし32)を実施例21と同様にして得た。実施例22
(3S)−3−[(2S)−2−(1−ベンジルインドール−3−イルカルボ
ニルアミノ)−5−カルボキシペンタノイル]オキシ−4−(2−ナフチル)ブ
タンアミド
NMR(DMSO-d6,δ):8.28(1H,s),8.20(2H,d,
J=7.5Hz),7.8(3H,m),7.54(1H,d,J=7.5Hz),7.1-7.6(11H,
m),6.86(1H,br s),5.46(2H,s),5.40(1H,m),4.40(1H,m),
3.05(2H,ABX),2.32(2H,d,J=7.5Hz),2.16(2H,t,J=7.5Hz),
1.70(2H,m),1.55(2H,m)
ESI-MS:606[M+H]実施例23
(3S)−3−[(2S)−5−カルボキシ−2−(2−キノリルカルボニル
アミノ)ペンタノイル]オキシ−4−(2−ナフチル)ブタンアミド
NMR(CDCl3,δ):8.72(1H,d,J=10Hz),7.15-8.3(13H,
m),7.04(1H,br s),6.50(1H,br s),5.60(1H,m),4.76(1H,
m),2.9-3.2(2H,m),2.44(2H,m),2.24(2H,m),1.35-2.1(4H,
m)
ESI-MS:528[M+H]実施例24
(3S)−3−[(2S)−2−(3−ベンジルナフタレン−2−イルカルボ
ニルアミノ)−5−カルボキシペンタノイル]オキシ−4−(2−ナフチル)ブ
タンアミド
NMR(DMSO-d6,δ):8.84(1H,d,J=8.0Hz),7.06-7.98
(19H,m),6.88(1H,s),5.42(1H,m),4.34(1H,m),4.28(2H,
ABq),3.10(2H,ABX),2.36(2H,d,J=7.5Hz),2.10(2H,t,
J=7.5Hz),1.4-1.75(4H,m)
ESI-MS:617[M+H]実施例25
(3S)−4−(2−ナフチル)−3−[(2S)−5−カルボキシ−2−[
2−(2−メトキシカルボニルエチル)ベンゾイルアミノ]ペンタノイル]オキ
シブタンアミド
NMR(DMSO-d6,δ):8.75(1H,d,J=8Hz),7.80-7.91(3H,
m),7.78(1H,br s),7.22-7.50(8H,m),6.86(1H,br s),5.41
(1H,m),4.32(1H,m),3.50(3H,s),2.90-3.18(4H,m),2.63
(2H,dd,J=8,7Hz),2.35(2H,d,J=7Hz),2.13(2H,t,J=7Hz),
1.44-1.72(4H,m)実施例26
(3S)−4−(2−ナフチル)−3−[(2S)−5−カルボキシ−2−
[2−(2−カルボキシエチル)ベンゾイルアミノ]ペンタノイル]オキシブタ
ンアミド
NMR(DMSO-d6,δ):8.74(1H,d,J=7Hz),7.80-7.92(3H,
m),7.77(1H,br s),7.22-7.53(8H,m),6.87(1H,br s),5.42
(1H,m),4.31(1H,m),3.15(1H,dd,J=14,6Hz),2.86-3.08
(3H,m),2.57(2H,m),2.37(2H,d,J=7Hz),2.13(2H,t,
J=7Hz),1.42-1.72(4H,m)実施例27
(3S)−4−(2−ナフチル)−3−[(2S)−5−カルボキシ−2−[
2−(2−カルバモイルエチル)ベンゾイルアミノ]ペンタノイル]オキシブタ
ンアミド
NMR(DMSO-d6,δ):8.86(1H,d,J=7Hz),7.80-7.92(3H,
m),7.75(1H,br s),7.15-7.53(10H,m),6.88(1H,br s),6.73
(1H,br s),5.42(1H,m),4.32(1H,m),2.82-3.18(4H,m),
2.35-2.47(4H,m),2.11(2H,t,J=7Hz),1.42-1.77(4H,m)実施例28
(3S)−3−[(2S)−5−カルボキシ−2−(2−キノリルカルボニル
アミノ)ペンタノイル]オキシ−4−(4−ヘプチルフェニル)ブタンアミド
NMR(DMSO-d6,δ):8.95(1H,d,J=8Hz),8.62(1H,d,
J=8Hz),8.20(1H,d,J=9Hz),8.17(1H,d,J=8Hz),8.12(1H,d,
J=8Hz),7.90(1H,t,J=8Hz),7.74(1H,t,J=8Hz),7.37(1H,br
s),7.08(1H,d,J=8Hz),6.92(1H,d,J=8Hz),6.86(1H,br s),
5.33(1H,m),4.51(1H,m),2.87(1H,dd,J=14,6Hz),2.78
(1H,dd,J=14,7Hz),2.19-2.40(4H,m),1.84(2H,m),1.53
(2H,m),1.36(2H,m),1.10-1.30(8H,m),0.83(3H,t,J=7Hz)実施例29
(3S)−3−[(2S)−5−カルボキシ−2−(2−キノリルカルボニル
アミノ)ペンタノイル]オキシ−6−ノニルオキシヘキサンアミド
NMR(CDCl3,δ):8.84(1H,d,J=8Hz),8.32(1H,d,
J=8Hz),8.26(1H,d,J=8Hz),8.17(1H,d,J=8Hz),7.88(1H,d,
J=8Hz),7.78(1H,m),7.63(1H,m),7.13(1H,br s),6.25(1H,
br s),5.43(1H,m),4.83(1H,m),3.31-3.46(4H,m),2.34-
2.77(4H,m),1.90-2.20(2H,m),1.40-1.88(10H,m),1.14-1.37
(12H,m),0.86(3H,t,J=7Hz)実施例30
(3S)−3−[(2S)−2−(1−ベンジルインドール−3−イルカルボ
ニルアミノ)−5−カルボキシペンタノイル]アミノ−4−(2−ナフチル)ブ
タンアミド
NMR(DMSO-d6,δ):8.24(1H,s),8.20(1H,d,
J=8.0Hz),8.04(1H,d,J=8.0Hz),7.84(1H,d,J=8.0Hz),7.64-
7.74(4H,m),7.54(1H,d,J=8.0Hz),7.1-7.4(11H,m),6.84
(1H,br s),5.44(2H,s),4.42(1H,m),4.30(1H,m),2.8-3.0
(2H,m),2.26(2H,d,J=7.5Hz),2.16(2H,t,J=7.5Hz),1.4-
1.75(4H,m)
ESI-MS:605[M+H]実施例31
(3S)−3−[N−メチル−{(2S)−5−カルボキシ−2−(2−キノ
リルカルボニルアミノ)ペンタノイル}アミノ]ヘキサデカンアミド
NMR(CDCl3,δ):9.00(1H,d,J=8.0Hz),8.26(2H,
ABq),8.16(1H,d,J=8.0Hz),7.86(1H,d,J=8.0Hz),7.75(1H,
t,J=8.0Hz),7.60(1H,t,J=8.0Hz),7.10(1H,br s),6.80(1H,
br s),5.20(1H,m),5.10(1H,m),3.05(3H,s),2.58(1H,dd,
J=15.0,5Hz),2.34-2.50(3H,m),1.4-2.1(6H,m),1.0-1.35
(22H,m),0.86(3H,t,J=7.5Hz)
ESI-MS:583[M+H]実施例32
(3S)−3−[(2S)−5−カルボキシ−2−(2−キノリルカルボニル
アミノ)ペンタノイル]アミノヘキサデカンアミド
NMR(DMSO-d6,δ):8.75(1H,d,J=9Hz),8.09(1H,d,
J=9Hz),8.17(2H,d,J=8Hz),8.10(1H,d,J=8Hz),8.07(1H,d,
J=9Hz),7.88(1H,t,J=8Hz),7.73(1H,t,J=8Hz),7.27(1H,br
s),6.79(1H,br s),4.55(1H,m),4.06(1H,m),2.12-2.30
(4H,m),1.32-1.91(6H,m),0.95-1.30(18H,m),0.83(3H,t,
J=7Hz)実施例33
(3S)−3−[(2S)−2−(1−ベンジルインドール−2−イルカルボ
ニルアミノ)−5−ベンジルオキシカルボニルペンタノイル]オキシ−4−(2
−ナフチル)ブタンアミド(0.22g)の水(0.4ml)とメタノール(4
ml)中の溶液を、10%パラジウム炭(40mg)を用いて水素の大気圧下に
て室温で2日間水素添加した。次に触媒をセライトで濾去し、濾液を減圧下で濃
縮した。残留物をエーテルとクロロホルムで粉砕して、(3S)−3−[(2S
)−2−(1−ベンジルインドール−2−イルカルボニルアミノ)−5−カルボ
キシペンタノイル]オキシ−4−(2−ナフチル)ブタンアミド(168mg)
を得た。
NMR(DMSO-d6,δ):8.92(1H,d,J=8.0Hz),7.05-7.85
(18H,m),6.86(1H,br s),5.80(2H,ABq),5.40(1H,m),4.32
(1H,m),3.02(2H,ABX),2.50(2H,s),2.32(2H,d,J=7.5Hz),
2.15(2H,t,J=7.5Hz),1.65-1.8(2H,m),1.4-1.65(2H,m)
ESI-MS:606[M+H]実施例34
(3S)−4−(3−ベンゾ[b]フラニル)−3−[(2S)−5−ベンジ
ルオキシカルボニル−2−(2−キノリルカルボニルアミノ)ペンタノイル]オ
キシブタンアミド(184mg)、シクロヘキセン(0.31ml)と10%パ
ラジウム炭(130mg)のジオキサン(1ml)中の混合物を2.5時間環流
した。セライトで濾過後、濾液を酢酸エチル(20ml)と水(20ml)との
間に分配した。有機相を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で
濃縮した。残留物をジエチルエーテル(5ml)で粉砕して、(3S)−4−
(3−ベンゾ[b]フラニル)−3−[(2S)−5−カルボキシ−2−(2−
キノリルカルボニルアミノ)ペンタノイル]オキシブタンアミド(107mg)
を得た。
NMR(DMSO-d6,δ):9.02(1H,d,J=8Hz),8.61(1H,d,
J=8Hz),8.21(1H,d,J=8Hz),8.17(1H,d,J=8Hz),8.12(1H,d,
J=8Hz),7.91(1H,t,J=8Hz),7.70-7.79(2H,m),7.52(1H,dd,
J=7,2Hz),7.41(1H,br s),7.12-7.34(2H,m),6.89(1H,br
s),5.45(1H,m),4.53(1H,m),3.03(2H,m),2.42(2H,m),
2.23(2H,t,J=7Hz),1.86(2H,m),1.55(2H,m)実施例35
4N塩化水素(酢酸エチル溶液、1ml)中の(3S)−4−(2−ナフチル
)−3−[(2S)−5−ベンジルオキシカルボニル−2−{2−(2−第三級
ブトキシカルボニルエチル)ベンゾイルアミノ}ペンタノイル]オキシブタンア
ミド(160mg)の溶液を室温で4時間攪拌した。次に混合物を真空中で濃縮
し、酢酸エチル(20ml)に溶解し、水(20mlx2)と食塩水(20ml
)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残留物をジイソプロピ
ルエーテルで粉砕して、(3S)−4−(2−ナフチル)−3−[(2S)−5
−ベンジルオキシカルボニル−2−{2−(2−カルボキシエチル)ベンゾイル
アミノ}ペンタノイル]オキシブタンアミド(91mg)を得た。
NMR(CDCl3,δ):7.66-7.80(3H,m),7.60(1H,br s),
7.17-7.46(12H,m),7.04(1H,d,J=8Hz),6.33(1H,br s),6.21
(1H,br s),5.60(1H,m),5.05(2H,s),4.62(1H,m),2.92-
3.20(4H,m),2.50-2.69(4H,m),2.19-2.32(2H,m),1.45-1.81
(4H,m)製造例43
(3R)−3−ヒドロキシヘキサデカンアミドを製造例23と同様にして得た
。
NMR(DMSO-d6,δ):7.26(1H,br s),6.88(1H,br s),
4.58(1H,d,J=5Hz),3.75(1H,m),2.11(2H,d,J=6 Hz),1.14-
1.40(24H,m),0.84(3H,t,J=7Hz)
製造例44
(3R)−3−ヒドロキシヘキサデカンアミド(6.4g)とトリエチルアミ
ン(6.57ml)のジクロロメタン(130ml)とジメチルスルホキシド(
130ml)中の溶液に、塩化メタンスルフォニル(2.74ml)を加えた。
この混合物を室温で6時間攪拌し、生じた沈殿物を濾去した。この液を濃縮し、
酢酸エチル(500ml)に溶解した。この溶液を1N塩酸(800mlx2)
、飽和炭酸ナトリウム(500ml)と食塩水(200ml)で洗浄した。硫酸
マグネシウムで乾燥し、濃縮後、残留物をジクロロメタンとメタノールの混合物
(50:1)で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーに付して、(3R)−3
−(メタンスルホニルオキシ)ヘキサデカンアミド(4.16g)を得た。
NMR(CDCl3,δ):5.68(1H,br s),5.45(1H,br s),5.04
(1H,m),3.04(3H,s),2.62(2H,d,J=7Hz),1.81(2H,m),
1.35-1.50(22H,m),0.87(3H,t,J=7Hz)製造例45
(3R)−3−(メタンスルホニルオキシ)ヘキサデカンアミド(4.16g
)とアジ化ナトリウム(1.55g)のジメチルホルムアミド(50ml)中の
溶液を60℃で2時間加熱した。冷却した混合物を酢酸エチル(300ml)と
水(500ml)との間に分配した。有機相を水(300ml)と食塩水(20
0ml)で洗浄した。乾燥し、真空中で濃縮後、残留物をシリカゲル(200c
c)で精製して、(3S)−3−アジドヘキサデカンアミド(2.20g)を得
た。
NMR(CDCl3,δ):5.62(1H,br s),5.40(1H,br s),3.85
(1H,m),2.42(1H,dd,J=15Hz,6Hz),2.34(1H,dd,J=15Hz,
8Hz),1.18-1.64(24H,m),0.88(3H,t,J=7Hz)製造例46
(3S)−3−アジドヘキサデカンアミド(2.18g)と10%パラジウム
炭(320mg)の混合物を大気圧で10時間水素添加した。触媒をセライトで
濾去し、液を減圧下で濃縮した。残留物をジイソプロピルエーテル(30ml)
で粉砕して、(3S)−3−アミノヘキサデカンアミドを得た。
NMR(DMSO-d6,δ):7.36(1H,br s),6.72(1H,br s),
2.89(1H,m),2.08(1H,dd,J=14Hz,5Hz),1.94(1H,dd,
J=14Hz,8Hz),1.13-1.52(24H,m),0.85(3H,t,J=7Hz)
このようにして得られた(3S)−3−アミノヘキサデカンアミドを酢酸エチ
ル(15ml)中の4N塩化水素に溶解し、減圧下で濃縮した。残留物をジイソ
プロピルエーテルで粉砕して、(3S)−3−アミノヘキサデカンアミド塩酸塩
(1.55g)を得た。製造例47
(3S)−3−アミノヘキサデカンアミド(300mg)とプロピオンアルデ
ヒド(71μl)のメタノール(6ml)中の氷冷溶液に、水素化シアノホウ素
ナトリウム(61mg)を加えた。2時間後、プロピオンアルデヒド(71μl
)と水素化シアノホウ素ナトリウム(61mg)を加えた。溶液を一夜攪拌した
。次に溶媒を留去し、水(20ml)で希釈し、クロロホルム(20ml)で抽
出した。有機相を食塩水(20ml)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸
発乾涸した。残留物をクロロホルム中の1ないし10%メタノールで溶離するシ
リカゲル(20cc)で精製して、(3S)−3−(プロピルアミノ)ヘキサデ
カンアミド(240mg)を得た。
NMR(CDCl3,δ):7.52(1H,br s),5.61(1H,br s),3.05
(1H,m),2.34-2.88(5H,m),1.49-1.73(4H,m),1.16-1.45(22H,
m),0.99(3H,t,J=7Hz),0.88(3H,m)実施例36
(3S)−3−[N−プロピル−{(2S)−5−ベンジルオキシカルボニル
−2−(第三級ブトキシカルボニルアミノ)ペンタノイル}アミノ]ヘキサデカ
ンアミドを実施例1と同様にして得た。製造例48
(3S)−3−[N−プロピル−{(2S)−2−アミノ−5−ベンジルオキ
シカルボニルペンタノイル}アミノ]ヘキサデカンアミドを製造例35と同様に
して得た。実施例37
(3S)−3−[N−プロピル−{(2S)−5−ベンジルオキシカルボニル
−2−(2−キノリルカルボニルアミノ)ペンタノイル}アミノ]ヘキサデカン
アミドを実施例6と同様にして得た。実施例38
(3S)−3−[N−プロピル−{(2S)−5−カルボキシ−2−(2−キ
ノリルカルボニルアミノ)ペンタノイル}アミノ]ヘキサデカンアミドを実施例 21
と同様にして得た。
NMR(CDCl3,δ):8.83(1H,d,J=9Hz),8.12-8.34(3H,
m),7.86(1H,d,J=8Hz),7.76(1H,t,J=7Hz),7.61(1H,t,
J=7Hz),6.52(2H,br s),5.10(2H,m),3.08-3.50(2H,m),
2.33-2.72(4H,m),1.47-2.16(8H,m),1.05-1.40(22H,m),1.00
(3H,t,J=7Hz),0.87(3H,t,J=7Hz)
下記の化合物(製造例49および50)を製造例1と同様にして得た。製造例49
4−(4−ビフェニリル)−3−オキソブタン酸メチル
mp:80-82℃製造例50
3−オキソ−10−フェニルデカン酸メチル
NMR(CDCl3,δ):7.1-7.25(5H,m),3.74(3H,s),
3.44(2H,s),2.5-2.7(4H,m),1.5-1.7(4H,m),1.2-1.4(6H,
m)
FAB-MS:277[M+H]
下記の化合物(製造例51ないし60)を製造例3と同様にして得た。製造例51
(3R)−4−(4−n−ヘプチル)フェニル−3−ヒドロキシブタン酸メチ
ル
NMR(CDCl3,δ):7.12(4H,s),4.25(1H,m),3.70(3H,
s),2.7-2.9(3H,m),2.4-2.6(4H,m),1.55-1.65(2H,m),1.2-
1.4(8H,m),0.88(3H,t,J=7Hz)
製造例52
(3R)−4−(4−n−ブチル)フェニル−3−ヒドロキシブタン酸メチル
NMR(CDCl3,δ):7.1(4H,s),4.24(1H,m),3.70(3H,
s),2.7-2.85(3H,m),2.4-2.6(4H,m),1.5-1.65(2H,m),1.25-
1.45(2H,m),0.90(3H,t,J=7Hz)製造例53
(3R)−4−(4−メチルフェニル)−3−ヒドロキシブタン酸メチル
NMR(CDCl3,δ):7.1(4H,s),4.22(1H,m),3.68(3H,
s),2.76(2H,ABX),2.48(2H,ABX),2.32(3H,s)製造例54
(3S)−3−ヒドロキシ−5−(2−ナフチル)ペンタン酸メチル
NMR(CDCl3,δ):7.74-7.83(3H,m),7.64(1H,s),
7.38-7.50(2H,m),7.35(1H,d,J=8Hz),4.06(1H,m),3.71
(3H,s),2.82-3.06(3H,m),2.42-2.60(2H,m),1.77-2.03(2H,
m)製造例55
(3S)−5−(n−デシルオキシ)−3−ヒドロキシペンタン酸メチル
NMR(CDCl3,δ):4.24(1H,m),3.71(3H,s),3.56-3.68
(2H,m),3.53(1H,d,J=3Hz),3.42(2H,t,J=7Hz),2.48-2.54
(2H,m),1.69-1.86(2H,m),1.50-1.61(2H,m),1.18-1.38(14H,
m),0.87(3H,t,J=7Hz)製造例56
(3S)−4−(4−ビフェニリル)−3−ヒドロキシブタン酸メチル製造例57
(3R)−3−ヒドロキシドデカン酸メチル
NMR(CDCl3,δ):4.0(1H,m),3.8(3H,s),2.82(1H,
d,J=3Hz),2.44(2H,ABX),1.2-1.55(14H,m),0.88(3H,t,
J=7Hz)製造例58
(3R)−3−ヒドロキシノナン酸メチル
NMR(CDCl3,δ):4.0(1H,m),3.72(3H,s),2.85(1H,
d,J=2Hz),2.45(2H,ABX),1.2-1.6(10H,m),0.86(3H,t,
J=7Hz)製造例59
(3R)−3−ヒドロキシヘプタン酸メチル
NMR(CDCl3,δ):4.0(1H,m),3.7(3H,s),2.82(1H,
d,J=3Hz),2.44(2H,ABX),1.2-1.55(6H,m),0.88(3H,t,
J=7Hz)製造例60
(3R)−4−(6−エチル−2−ナフチル)−3−ヒドロキシブタン酸メチ
ル
NMR(CDCl3,δ):7.74-7.84(3H,m),7.66(1H,s),7.4-
7.5(2H,m),7.34(1H,d,J=8Hz),4.36(1H,m),3.7(2H,ABX),
2.87(1H,d,J=5Hz),2.52(2H,ABX)
ESI-MS:245[M+H]
下記の化合物(製造例61ないし72)を製造例7と同様にして得た。製造例61
(3R)−4−(4−n−ヘプチル)フェニル−3−ヒドロキシブタンアミド
NMR(CDCl3,δ):7.12(4H,s),5.88(1H,br s),5.46
(1H,br s),4.22(1H,m),3.26(1H,d,J=3Hz),2.7-2.9(2H,
m),2.54-2.62(2H,m),2.38(2H,ABX),2.54-2.66(2H,m),1.2-
1.4(8H,m),0.88(3H,t,J=7Hz)製造例62
(3R)−4−(4−n−ブチル)フェニル−3−ヒドロキシブタンアミド
NMR(DMSO-d6,δ):7.26(1H,br s),7.06(4H,s),6.78
(1H,br s),4.76(1H,d,J=5Hz),4.02(1H,m),2.60(2H,d,
J=7Hz),2.5(2H,m),2.10(2H,d,J=7Hz),1.45-1.6(2H,m),
1.2-1.35(2H,m),0.88(3H,t,J=7Hz)製造例63
(3R)−4−(4−メチルフェニル)−3−ヒドロキシブタンアミド
NMR(DMSO-d6,δ):7.26(1H,br s),7.06(4H,s),6.78
(1H,br s),4.76(1H,d,J=5Hz),4.00(1H,m),2.60(2H,d,
J=7Hz),2.24(3H,s),2.10(2H,d,J=7Hz)製造例64
(3R)−3−ヒドロキシ−4−(2−ナフチル)ブタンアミド
NMR(DMSO-d6,δ):7.78-7.90(3H,m),7.70(1H,s),
7.34-7.52(3H,m),7.30(1H,br s),6.82(1H,br s),4.90(1H,
d,J=5.0Hz),4.14(1H,m),2.74-2.90(2H,m),2.15(2H,d,
J=5.0Hz)製造例65
(3S)−3−ヒドロキシ−5−(2−ナフチル)ペンタンアミド
NMR(DMSO-d6,δ):7.80-7.90(3H,m),7.69(1H,s),
7.36-7.52(3H,m),7.28(1H,s),6.80(1H,br s),4.79(1H,d,
J=5Hz),3.85(1H,m),2.68-2.96(2H,m),2.21(2H,d,J=6Hz),
1.60-1.84(2H,m)製造例66
(3S)−5−(n−デシルオキシ)−3−ヒドロキシペンタンアミド
Rf=0.16(クロロホルム中の2%メタノール)製造例67
(3S)−3−ヒドロキシ−10−フェニルデカンアミド
NMR(CDCl3,δ):7.1-7.35(5H,m),5.80(1H,br s),
5.50(1H,br s),3.98(1H,m),3.30(1H,d,J=3Hz),2.5-2.65
(2H,m),2.2-2.45(2H,m),1.2-1.7(10H,m)
FAB-MS:264[M+H]製造例68
(3S)−4−(4−ビフェニリル)−3−ヒドロキシブタンアミド
NMR(DMSO-d6,δ):7.25-7.7(10H,m),6.85(1H,br s),
4.86(1H,d,J=7.5Hz),4.10(1H,m),2.52(2H,s),2.15(2H,
d,J=8.0Hz)
FAB-MS:256[M+H]製造例69
(3R)−3−ヒドロキシドデカンアミド
NMR(CDCl3,δ):5.85(1H,br s),5.52(1H,br s),
4.0(1H,m),3.3(1H,d,J=3Hz),2.4(2H,ABX),1.2-1.6(16H,
m),0.90(3H,t,J=7Hz)製造例70
(3R)−3−ヒドロキシノナンアミド
NMR(CDCl3,δ):5.85(1H,br s),5.52(1H,br s),4.0
(1H,m),3.3(1H,br s),2.38(2H,ABX),1.2-1.7(10H,m),
0.88(3H,t,J=7Hz)製造例71
(3R)−3−ヒドロキシヘプタンアミド
NMR(CDCl3,δ):5.85(1H,br s),5.6(1H,br s),4.0
(1H,m),3.32(1H,br s),2.38(2H,ABX),1.2-1.8(8H,m),
0.88(3H,t,J=7Hz)製造例72
(3R)−4−(6−エチル−2−ナフチル)−3−ヒドロキシブタンアミド
NMR(DMSO-d6,δ):7.76(2H,dd,J=8,4Hz),7.64(2H,
s),7.34(2H,d,J=8Hz),7.28(2H,br s),6.80(1H,br s),
4.86(1H,d,J=4Hz),4.14(1H,m),2.8(2H,d,J=7.5Hz),2.74
(2H,q,J=7.5Hz),2.16(2H,d,J=7.5Hz),1.26(3H,t,J=7.5Hz)製造例73
[4−(n−ブチル)フェニル]酢酸を製造例10と同様にして得た。
NMR(CDCl3,δ):7.10-7.22(4H,m),3.60(2H,s),2.58
(2H,dd,J=8,7Hz),1.41-1.64(2H,m),1.27-1.42(2H,m),0.92
(3H,t,J=7Hz)
下記の化合物(製造例74ないし77)を製造例14と同様にして得た。製造例74
4−(4−n−ブチル)フェニル−3−オキソブタン酸メチル
NMR(CDCl3,δ):7.05-7.15(4H,m),3.76(2H,s),3.70
(3H,s),3.42(2H,s),2.58(2H,t,J=7Hz),1.5-1.65(2H,m),
1.25-1.4(2H,m),0.92(3H,t,J=7Hz)製造例75
4−(4−メチルフェニル)−3−オキソブタン酸メチル
NMR(CDCl3,δ):7.0-7.15(4H,m),3.74(2H,s),3.68
(3H,s),3.42(2H,s),2.3(3H,s)製造例76
5−(2−ナフチル)−3−オキソペンタン酸メチル
NMR(CDCl3,δ):7.74-7.83(3H,m),7.63(1H,br s),
7.38-7.49(2H,m),7.32(1H,d,J=8Hz),3.72(3H,s),3.46
(2H,s),3.09(2H,t,J=7Hz),2.97(2H,t,J=7Hz)製造例77
5−(n−デシルオキシ)−3−オキソペンタン酸メチル
NMR(CDCl3,δ):3.74(3H,s),3.67(2H,t,J=7Hz),
3.51(2H,s),3.39(2H,t,J=7Hz),2.78(2H,t,J=7Hz),1.46-
1.58(2H,m),1.18-1.36(14H,m),0.87(3H,t,J=7Hz)
下記の化合物(製造例78ないし85)を製造例17と同様にして得た。製造例78
(3R)−4−(4−n−ヘプチル)フェニル−3−メタンスルホニルオキシ
ブタンアミド
NMR(CDCl3,δ):7.05-7.2(4H,m),5.6(1H,br s),5.4
(1H,br s),5.12(1H,m),3.08(2H,d,J=7Hz),2.70(3H,s),
2.52-2.62(4H,m),1.5-1.65(2H,m),1.2-1.35(8H,m),0.88
(3H,t,J=7Hz)製造例79
(3R)−4−(4−n−ブチル)フェニル−3−メタンスルホニルオキシブ
タンアミド
NMR(CDCl3,δ):7.05-7.2(4H,m),5.64(1H,br s),
5.54(1H,br s),5.14(1H,m),3.08(2H,d,J=7Hz),2.70(3H,
s),2.54-2.64(4H,m),1.5-1.65(2H,m),1.25-1.4(2H,m),
0.92(3H,t,J=7Hz)製造例80
(3R)−4−(4−メチルフェニル)−3−メタンスルホニルオキシブタン
アミド
NMR(CDCl3,δ):7.05-7.15(4H,m),5.60(1H,br s),
5.44(1H,br s),5.14(1H,m),3.08(2H,d,J=7Hz),2.70(3H,
s),2.64(2H,d,J=7Hz),2.30(3H,s)製造例81
(3R)−3−メタンスルホニルオキシ−4−(2−ナフチル)ブタンアミド製造例82
(3R)−3−メタンスルホニルオキシドデカンアミド
NMR(CDCl3,δ):5.72(1H,br s),5.52(1H,br s),
5.05(1H,m),3.04(3H,s),2.62(2H,d,J=7Hz),1.83(2H,m),
1.2-1.5(14H,m),0.90(3H,t,J=7Hz)製造例83
(3R)−3−メタンスルホニルオキシノナンアミド
NMR(CDCl3,δ):5.84(1H,br s),5.76(1H,br s),
5.02(1H,m),3.02(3H,s),2.6(2H,d,J=7Hz),1.7-1.9(2H,
m),1.2-1.45(8H,m),0.88(3H,t,J=7Hz)製造例84
(3R)−3−メタンスルホニルオキシヘプタンアミド
NMR(CDCl3,δ):5.9(1H,br s),5.8(1H,br s),5.04
(1H,m),3.04(3H,s),2.62(2H,d,J=7Hz),1.7-1.9(2H,m),
1.2-1.4(4H,m),0.90(3H,t,J=7Hz)
製造例85
(3R)−4−(6−エチル−2−ナフチル)−3−メタンスルホニルオキシ
ブタンアミド
NMR(DMSO-d6,δ):7.8(2H,d,J=8,4Hz),7.7(2H,d,
J=8Hz),7.48(1H,br s),7.28(2H,dd,J=8,3Hz),7.04(1H,br
s),5.22(1H,m),3.2(2H,ABX),2.95(3H,s),2.76(2H,q,
J=7Hz),2.46(2H,d,J=7Hz),1.26(3H,t,J=7Hz)
下記の化合物(製造例86ないし93)を製造例18と同様にして得た。製造例86
(3S)−3−アジド−4−(4−n−ヘプチルフェニル)ブタンアミド製造例87
(3S)−3−アジド−4−(4−n−ブチルフェニル)ブタンアミド製造例88
(3S)−3−アジド−4−(4−メチルフェニル)ブタンアミド製造例89
(3S)−3−アジド−4−(2−ナフチル)ブタンアミド製造例90
(3S)−3−アジドドデカンアミド
NMR(CDCl3,δ):5.66(1H,br s),5.55(1H,br s),
3.84(1H,m),2.3-2.5(2H,m),1.58(2H,t,J=7Hz),1.2-1.5
(14H,m),0.88(3H,t,J=7Hz)製造例91
(3S)−3−アジドノナンアミド
NMR(CDCl3,δ):5.65(1H,br s),5.55(1H,br s),
3.86(1H,m),2.4(2H,ABX),1.2-1.65(10H,m),0.88(3H,t,
J=7Hz)製造例92
(3S)−3−アジドヘプタンアミド
NMR(CDCl3,δ):5.65(1H,br s),5.55(1H,br s),
3.82(1H,m),2.4(2H,ABX),1.2-1.7(6H,m),0.9(3H,t,
J=7Hz)製造例93
(3S)−3−アジド−4−(6−エチル−2−ナフチル)ブタンアミド
下記の化合物(製造例94ないし101)を製造例19と同様にして得た。製造例94
(3S)−3−アミノ−4−(4−n−ヘプチルフェニル)ブタンアミド塩酸
塩
NMR(DMSO-d6,δ):8.04(3H,br s),7.62(1H,br s),
7.05-7.2(5H,m),3.56(1H,m),2.96(1H,dd,J=12,5Hz),2.74
(1H,dd,J=12,8Hz),2.5-2.6(2H,m),2.35(2H,d,J=7Hz),
1.5-1.65(2H,m),1.2-1.35(8H,m),0.86(3H,t,J=7Hz)製造例95
(3S)−3−アミノ−4−(4−n−ブチルフェニル)ブタンアミド塩酸塩
NMR(DMSO-d6,δ): 8.06(3H,br s),7.62(1H,br s),
7.1-7.2(5H,m),3.58(1H,m),2.96(1H,dd,J=12,8Hz),2.74
(1H,dd,J=12,5Hz),2.54(2H,t,J=7Hz),2.36(2H,d,J=7Hz),
1.48-1.62(2H,m),1.22-1.38(2H,m),0.90(3H,t,J=7Hz)製造例96
(3S)−3−アミノ−4−(4−メチルフェニル)ブタンアミド塩酸塩
NMR(DMSO-d6,δ): 8.06(3H,br s),7.62(1H,br s),
7.05-7.2(5H,m),3.56(1H,m),2.96(1H,dd,J=12,5Hz),2.74
(1H,dd,J=12,8Hz),2.74(2H,t,J=7Hz),2.34(2H,d,J=7Hz),
2.28(3H,s)製造例97
(3S)−3−アミノ−4−(2−ナフチル)ブタンアミド
NMR(CD3OD-CDCl3,δ): 7.75-7.87(3H,m),7.64(1H,
s),7.42-7.54(2H,m),7.32(1H,d,J=8Hz),7.11(0.25H,br
s),5.62(0.25H,br s),3.54(1H,m),2.98(1H,dd,J=14,
6Hz),2.76(1H,dd,J=14,8Hz),2.46(1H,dd,J=15,3Hz),2.26
(1H,dd,J=15,8Hz)製造例98
(3S)−3−アミノドデカンアミド塩酸塩
NMR(DMSO-d6,δ):8.04(3H,br s),7.66(1H,br s),
7.12(1H,br s),3.32(1H,m),2.42(2H,d,J=7Hz),1.38-1.6
(2H,m),1.15-1.38(14H,m),0.84(3H,t,J=7Hz)製造例99
(3S)−3−アミノノナンアミド塩酸塩
NMR(DMSO-d6,δ):8.08(3H,br s),7.68(1H,br s),
7.12(1H,br s),3.32(1H,m),2.44(2H,d,J=7Hz),1.4-1.65
(2H,m),1.2-1.4(8H,m),0.86(3H,t,J=7Hz)製造例100
(3S)−3−アミノヘプタンアミド
NMR(DMSO-d6,δ):7.36(1H,br s),6.72(1H,br s),
2.94(1H,m),2.10(1H,dd,J=12,5Hz),1.96(1H,dd,J=12,
8Hz),1.15-1.4(6H,m),0.84(3H,t,J=7Hz)製造例101
(3S)−3−アミノ−4−(6−エチル−2−ナフチル)ブタンアミド
NMR(DMSO-d6,δ):7.8(2H,m),7.7(2H,d,J=7Hz),
7.62(1H,br s),7.36(2H,m),7.1(1H,br s),3.7(1H,m),
3.16(1H,dd,J=12,5Hz),2.95(1H,dd,J=12,7Hz),2.76(2H,
q,J=7Hz),2.4(2H,d,J=7Hz),1.26(3H,t,J=7Hz)
下記の化合物(製造例102ないし127)を製造例47と同様にして得た。製造例102
(3S)−4−(2−ナフチル)−3−(n−プロピルアミノ)ブタンアミド
NMR(CDCl3,δ):8.20(1H,br s),7.76-7.86(3H,m),
7.60(1H,s),7.4-7.5(2H,m),7.30(1H,d,J=8Hz),5.34(1H,
br s),3.26(1H,m),2.98(2H,dd,J=7,2Hz),2.65(2H,t,
J=7Hz),2.52(1H,dd,J=12,3Hz),2.26(1H,dd,J=12,5Hz),
1.4-1.6(2H,m),0.88(3H,t,J=7Hz)
ESI-MS:271[M+H]製造例103
(3S)−3−(n−ブチル)アミノ−4−(4−n−ヘプチルフェニル)ブ
タンアミド
NMR(CDCl3,δ):8.26(1H,br s),7.0-7.2(4H,m),
5.34(1H,br s),3.12(1H,m),2.76(2H,d,J=7Hz),2.54-2.7
(4H,m),2.48(1H,dd,J=12,3Hz),2.20(1H,dd,J=12,5Hz),
1.5-1.7(6H,m),1.2-1.5(8H,m),0.85-0.95(6H,m)製造例104
(3S)−3−(n−ブチル)アミノ−4−(4−n−ブチルフェニル)ブタ
ンアミド
NMR(CDCl3,δ):8.08(1H,br s),7.0-7.2(4H,m),
5.38(1H,br s),3.15(1H,m),2.0-2.9(9H,m),1.25-1.65(8H,
m),0.85-0.95(6H,m)製造例105
(3S)−4−(4−n−ブチル)フェニル−3−(n−プロピルアミノ)ブ
タンアミド
NMR(CDCl3,δ):7.82(1H,br s),7.0-7.2(4H,m),
5.46(1H,br s),3.20(1H,m),2.25-2.95(9H,m),1.25-1.65
(6H,m),0.85-0.95(6H,m)製造例106
(3S)−4−(4−メチルフェニル)−3−(n−プロピルアミノ)ブタン
アミド
NMR(CDCl3,6):8.22(1H,br s),7.0-7.2(4H,m),
5.34(1H,br s),3.12(1H,m),2.76(2H,dd,J=7,3Hz),2.62
(2H,dt,J=7,2Hz),2.46(1H,dd,J=12,3Hz),2.32(3H,s),
2.20(1H,dd,J=12,7Hz),1.4-1.55(2H,m),0.88(3H,t,
J=7Hz)製造例107
(3S)−3−(n−ブチル)アミノ−4−(2−ナフチル)ブタンアミド
NMR(CDCl3,δ):8.20(1H,br s),7.76-7.86(3H,m),
7.60(1H,s),7.4-7.5(2H,m),7.30(1H,d,J=8Hz),5.34(1H,
br s),3.24(1H,m),2.98(2H,dd,J=7,2Hz),2.65(2H,t,
J=7Hz),2.52(1H,dd,J=12,3Hz),2.24(1H,dd,J=12,5Hz),
1.2-1.5(4H,m),0.88(3H,t,J=7Hz)製造例108
(3S)−3−エチルアミノ−4−(2−ナフチル)ブタンアミド製造例109
(3S)−3−イソペンチルアミノヘキサデカンアミド
NMR(CDCl3,δ):8.12(1H,br s),5.38(1H,br s),
2.86(1H,m),2.1-2.25(2H,m),2.50(1H,dd,J=12,3Hz),2.26
(1H,dd,J=12,8Hz),1.2-1.7(27H,m),0.8-0.9(9H,m)
ESI-MS:341[M+H]製造例110
(3S)−3−イソブチルアミノヘキサデカンアミド
NMR(CDCl3,δ):8.22(1H,br s),5.32(1H,br s),
2.84(1H,m),2.35-2.6(3H,m),2.22(1H,dd,J=12,8Hz),1.2-
1.8(25H,m),0.92-0.98(6H,m),0.86(3H,t,J=7Hz)
ESI-MS:327[M+H]製造例111
(3S)−4−(2−ナフチル)−3−(n−ペンチルアミノ)ブタンアミド
NMR(CDCl3,δ):8.20(1H,br s),7.76-7.87(3H,m),
7.62(1H,s),7.42-7.52(1H,m),7.31(1H,dd,J=8,3Hz),5.35
(1H,br s),3.25(1H,m),2.98(2H,d,J=7Hz),2.67(2H,t,
J=7Hz),2.53(1H,dd,J=16,3Hz),2.24(1H,dd,J=16,7Hz),
1.36-1.50(2H,m),1.18-1.34(4H,m),0.84(3H,t,J=7Hz)
ESI-MS:299[M+H]製造例112
(3S)−3−エチルアミノヘキサデカンアミド製造例113
(3S)−3−(n−ブチルアミノ)ヘキサデカンアミド
NMR(CDCl3,δ):7.48(1H,s),5.65(1H,s),3.09(1H,
m),2.87(1H,m),2.43-2.79(3H,m),1.08-1.76(28H,m),0.96
(3H,t,J=7Hz),0.88(3H,t,J=7Hz)
ESI-MS:327[M+H]製造例114
(3S)−3−フェネチルアミノ)ヘキサデカンアミド
NMR(CDCl3,δ):7.95(1H,br s),7.15-7.35(5H,m),
5.08(1H,br s),2.74-3.02(4H,m),2.38(1H,dd,J=16,3Hz),
2.24(1H,dd,J=16,8Hz),1.08-1.69(24H,m),0.88(3H,t,
J=7Hz)
ESI-MS:375[M+H]製造例115
(3S)−3−(2−ピリジルメチルアミノ)ヘキサデカンアミド
NMR(CDCl3,δ):8.56(1H,m),8.12(1H,br s),7.65
(1H,dd,J=8,7Hz),7.16-7.29(2H,m),5.31(1H,br s),3.95
(1H,s),2.95(1H,m),2.52(1H,dd,J=16,4Hz),2.24(1H,dd,
J=16,7Hz),1.16-1.68(24H,m),0.88(3H,t,J=7Hz)
ESI-MS:362[M+H]製造例116
(3S)−3−ベンジルアミノヘキサデカンアミド
NMR(CDCl3,δ):8.09(1H,br s),7.23-7.39(5H,m),
5.28(1H,br s),3.83(1H,d,J=14Hz),3.76(1H,d,J=14Hz),
2.95(1H,m),2.51(1H,dd,J=13,4Hz),2.24(1H,dd,J=13,
8Hz),1.17-1.67(24H,m),0.88(3H,t,J=7Hz)
ESI-MS:361[M+H]製造例117
(3S)−3−(n−ペンチルアミノ)ドデカンアミド製造例118
(3S)−3−(n−プロピルアミノ)ドデカンアミド製造例119
(3S)−3−(n−ペンチルアミノ)ノナンアミド製造例120
(3S)−3−(n−ブチルアミノ)ノナンアミド製造例121
(3S)−3−(n−プロピルアミノ)ノナンアミド製造例122
(3S)−3−エチルアミノノナンアミド
ESI-MS:201[M+H]製造例123
(3S)−3−(n−プロピルアミノ)ヘプタンアミド製造例124
(3S)−3−(n−ブチルアミノ)ヘプタンアミド
ESI-MS:201[M+H]製造例125
(3S)−3−(n−プロピル)アミノ−4−(6−エチル−2−ナフチル)
ブタンアミド製造例126
(3S)−3−(n−ブチル)アミノ−4−(6−エチル−2−ナフチル)ブ
タンアミド製造例127
(3S)−3−(n−ペンチルアミノ)ヘキサデカンアミド
NMR(CDCl3,δ):7.80(1H,br s),5.52(1H,br s),
3.00(1H,m),2.63-2.86(2H,m),2.57(1H,dd,J=13,8Hz),
2.38(1H,dd,J=13,8Hz),1.18-1.68(30H,m),0.84-0.98(6H,
m)
ESI-MS:341[M+H]
下記の化合物(製造例128ないし157)を製造例35と同様にして得た。製造例128
(3S)−3−[N−(n−ブチル)−{(2S)−2−アミノ−5−メトキ
シカルボニルペンタノイル}アミノ]−4−(4−n−ヘプチルフェニル)ブタ
ンアミド塩酸塩
ESI-MS:490[M+H]製造例129
(3S)−3−[N−(n−プロピル)−{(2S)−2−アミノ−4−ベン
ジルオキシカルボニルブタノイル}アミノ]−4−(2−ナフチル)ブタンアミ
ド塩酸塩
ESI-MS:490[M(遊離化合物)+H]製造例130
(3S)−3−[N−(n−ブチル)−{(2S)−2−アミノ−5−ベンジ
ルオキシカルボニルペンタノイル}アミノ]−4−(4−n−ブチルフェニル)
ブタンアミド塩酸塩
ESI-MS:524[M(遊離化合物)+H]製造例131
(3S)−3−[N−(n−プロピル)−{(2S)−2−アミノ−5−ベン
ジルオキシカルボニルペンタノイル}アミノ]−4−(4−n−ブチルフェニル
)ブタンアミド塩酸塩
ESI-MS:510[M(遊離化合物)+H]製造例132
(3S)−3−[N−(n−プロピル)−{(2S)−2−アミノ−5−ベン
ジルオキシカルボニルペンタノイル}アミノ]−4−(4−メチルフェニル)ブ
タンアミド塩酸塩
ESI-MS:468[M(遊離化合物)+H]
製造例133
(3S)−3−[N−(n−ブチル)−{(2S)−2−アミノ−5−ベンジ
ルオキシカルボニルペンタノイル}アミノ]−4−(2−ナフチル)ブタンアミ
ド塩酸塩
ESI-MS:518[M(遊離化合物)+H]製造例134
(3S)−3−[N−エチル−{(2S)−2−アミノ−5−ベンジルオキシ
カルボニルペンタノイル}アミノ]−4−(2−ナフチル)ブタンアミド塩酸塩
ESI-MS:490[M(遊離化合物)+H]製造例135
(3S)−3−[N−イソプロピル−{(2S)−2−アミノ−5−ベンジル
オキシカルボニルペンタノイル}アミノ]ヘキサデカンアミド塩酸塩
ESI-MS:574[M(遊離化合物)+H]製造例136
(3S)−3−[N−イソブチル−{(2S)−2−アミノ−5−ベンジルオ
キシカルボニルペンタノイル}アミノ]ヘキサデカンアミド塩酸塩
ESI-MS:560[M(遊離化合物)+H]製造例137
(3S)−3−[N−(n−ペンチル)−{(2S)−2−アミノ−5−ベン
ジルオキシカルボニルペンタノイル}アミノ]−4−(2−ナフチル)ブタンア
ミド塩酸塩
ESI-MS:532[M(遊離化合物)+H]製造例138
(3S)−3−[N−(n−プロピル)−{(2S)−2−アミノ−5−ベン
ジルオキシカルボニルペンタノイル}アミノ]−4−(2−ナフチル)ブタンア
ミド塩酸塩
ESI-MS:504[M(遊離化合物)+H]製造例139
(3S)−3−[N−エチル−{(2S)−2−アミノ−5−ベンジルオキシ
カルボニルペンタノイル}アミノ]ヘキサデカンアミド塩酸塩
ESI-MS:532[M(遊離化合物)+H]製造例140
(3S)−3−[N−(n−プロピル)−{(2S)−2−アミノ−5−ベン
ジルオキシカルボニルペンタノイル}アミノ]ヘキサデカンアミド塩酸塩
ESI-MS:560[M+H]製造例141
(3S)−3−[N−フェネチル−{(2S)−2−アミノ−5−ベンジルオ
キシカルボニルペンタノイル}アミノ]ヘキサデカンアミド塩酸塩
ESI-MS:608[M+H]製造例142
(3S)−3−[N−(n−ペンチル)−{(2S)−2−アミノ−5−ベン
ジルオキシカルボニルペンタノイル}アミノ]ヘキサデカンアミド塩酸塩
ESI-MS:574[M(遊離化合物)+H]製造例143
(3S)−3−[N−ベンジル−{(2S)−2−アミノ−5−ベンジルオキ
シカルボニルペンタノイル}アミノ]ヘキサデカンアミド塩酸塩
ESI-MS:594[M(遊離化合物)+H]製造例144
(3S)−3−[N−(2−ピリジルメチル)−{(2S)−2−アミノ−5
−ベンジルオキシカルボニルペンタノイル}アミノ]ヘキサデカンアミド二塩酸
塩
ESI-MS:595[M(遊離化合物)+H]製造例145
(3S)−3−[(2S)−2−アミノ−5−ベンジルオキシカルボニルペン
タノイル]オキシ−5−(2−ナフチル)ペンタンアミド塩酸塩
NMR(DMSO-d6,δ):8.57(2H,br s),7.80-7.92(3H,m),
7.73(1H,s),7.30-7.45(8H,m),6.92(1H,br s),5.30(1H,
m),5.09(2H,s),4.04(1H,m),2.72-2.92(2H,m),2.23-2.50
(4H,m),1.52-2.07(6H,m)製造例146
(3S)−3−[(2S)−2−アミノ−5−ベンジルオキシカルボニルペン
タノイル]オキシ−10−フェニルデカンアミド塩酸塩
NMR(CDCl3,δ):8.2(2H,br),7.1-7.4(11H,m),6.75
(1H,s),5.3(1H,m),5.08(2H,s),4.02(1H,t,J=5.0Hz),
2.54(3H,m),2.40(3H,m),1.5-2.15(8H,m),1.2-1.35(8H,m)製造例147
3−[N−メチル−{(2S)−2−アミノ−5−ベンジルオキシカルボニル
ペンタノイル}アミノ]プロパンアミド塩酸塩製造例148
(3S)−3−[N−(n−ペンチル)−{(2S)−2−アミノ−5−ベン
ジルオキシカルボニルペンタノイル}アミノ]ドデカンアミド塩酸塩製造例149
(3S)−3−[N−(n−プロピル)−{(2S)−2−アミノ−5−メト
キシカルボニルペンタノイル}アミノ]ドデカンアミド塩酸塩
ESI-MS:414[M(遊離化合物)+H]製造例150
(3S)−3−[N−(n−ペンチル)−{(2S)−2−アミノ−5−ベン
ジルオキシカルボニルペンタノイル}アミノ]ノナンアミド塩酸塩製造例151
(3S)−3−[N−(n−ブチル)−{(2S)−2−アミノ−5−ベンジ
ルオキシカルボニルペンタノイル}アミノ]ノナンアミド塩酸塩製造例152
(3S)−3−[N−(n−プロピル)−{(2S)−2−アミノ−5−ベン
ジルオキシカルボニルペンタノイル}アミノ]ノナンアミド塩酸塩製造例153
(3S)−3−[N−エチル−{(2S)−2−アミノ−5−メトキシカルボ
ニルペンタノイル}アミノ]ノナンアミド塩酸塩
ESI-MS:358[M(遊離化合物)+H]製造例154
(3S)−3−[N−(n−プロピル)−{(2S)−2−アミノ−5−ベン
ジルオキシカルボニルペンタノイル}アミノ]ヘプタンアミド塩酸塩製造例155
(3S)−3−[N−(n−ブチル)−{(2S)−2−アミノ−5−メトキ
シカルボニルペンタノイル}アミノ]ヘプタンアミド塩酸塩
ESI-MS:358[M(遊離化合物)+H]製造例156
(3S)−3−[N−(n−プロピル)−{(2S)−2−アミノ−5−ベン
ジルオキシカルボニルペンタノイル}アミノ]−4−(6−エチル−2−ナフチ
ル)ブタンアミド塩酸塩製造例157
(3S)−3−[N−(n−ブチル)−{(2S)−2−アミノ−5−ベンジ
ルオキシカルボニルペンタノイル}アミノ]−4−(6−エチル−2−ナフチル
)ブタンアミド塩酸塩
下記の化合物(実施列39ないし43)を実施例1と同様にして得た。実施例39
(3S)−3−[(2S)−5−ベンジルオキシカルボニル−2−(第三級ブ
トキシカルボニルアミノ)ペンタノイル]オキシ−10−フェニルデカンアミド
NMR(CDCl3,δ):7.1-7.4(5H,m),5.9(1H,br s),5.3
(1H,br s),5.22(1H,m),5.1(2H,s),5.06(1H,d,
J=10.0Hz),4.22(1H,m),2.08(2H,m),2.3-2.5(4H,m),1.2-
1.9(30H,m)
FAB-MS:619[M+Na]実施例40
(3S)−3−[(2S)−5−ベンジルオキシカルボニル−2−(第三級ブ
トキシカルボニルアミノ)ペンタノイル]オキシ−4−(4−ビフェニリル)ブ
タンアミド
mp:94-98℃実施例41
(3S)−3−[N−(n−ブチル)−{(2S)−5−ベンジルオキシカル
ボニル−2−(第三級ブトキシカルボニルアミノ)ペンタノイル}アミノ]−4
−(4−n−ブチルフェニル)ブタンアミド
ESI-MS:624[M+H]実施例42
(3S)−3−[(2S)−5−ベンジルオキシカルボニル−2−(第三級ブ
トキシカルボニルアミノ)ペンタノイル]オキシ−5−(2−ナフチル)ペンタ
ンアミド
NMR(CDCl3,δ):7.74-7.84(3H,m),7.63(1H,s),
7.28-7.51(8H,m),5.93(1H,br s),5.33(1H,m),5.30(1H,
br s),5.12(2H,s),4.97(1H,d,J=7Hz),4.23(1H,m),2.84
(2H,t,J=7Hz),2.52(2H,d,J=6Hz),2.33-2.42(2H,m),2.04-
2.18(2H,m),1.60-1.90(4H,m),0.95(9H,s)実施例43
(3S)−3−[(2S)−5−ベンジルオキシカルボニル−2−(第三級ブ
トキシカルボニルアミノ)ペンタノイル]オキシ−5−(n−デシルオキシ)ペ
ンタンアミド
NMR(CDCl3,δ):7.31-7.40(5H,m),6.02(1H,br s),
5.36(1H,m),5.28(1H,br s),5.12(2H,s),5.06(1H,d,
J=8Hz),4.23(1H,m),3.34-3.57(4H,m),2.59(1H,dd,J=15,
6Hz),2.51(1H,dd,J=15,7Hz),1.49-2.01(8H,m),1.44(9H,
s),1.21-1.36(14H,m),0.88(3H,t,J=7Hz)
下記の化合物(実施例44ないし136)を実施例6と同様にして得た。実施例44
(3S)−3−[(2S)−5−ベンジルオキシカルボニル−2−[2−(メ
トキシカルボニルメチル)ベンゾイルアミノ]ペンタノイル]オキシ−4−(2
−ナフチル)ブタンアミド
NMR(CDCl3,δ):7.72-7.83(3H,m),7.65(1H,s),
7.52(1H,d,J=7Hz),7.22-7.47(12H,m),5.93(1H,br s),
5.59(1H,m),5.25(1H,br s),5.08(2H,s),4.59(1H,m),
3.93(1H,d,J=15Hz),3.80(1H,d,J=15Hz),3.67(3H,s),
3.18(2H,d,J=7Hz),
2.43-2.59(2H,m),2.16-2.34(2H,m),1.48-1.83(4H,m)
ESI-MS:639[M+H]実施例45
(3S)−3−[(2S)−5−ベンジルオキシカルボニル−2−[2−(ベ
ンジルオキシカルボニルメチル)ベンゾイルアミノ]ペンタノイル]オキシ−4
−(2−ナフチル)ブタンアミド
NMR(CDCl3,δ):7.72-7.82(3H,m),7.66(1H,s),7.52
(1H,d,J=7Hz),7.22-7.47(17H,m),5.89(1H,br s),5.57
(1H,m),5.22(1H,b rs),5.12(2H,s),5.07(2H,s),4.57
(1H,m),3.97(1H,d,J=16Hz),3.86(1H,d,J=16Hz),3.17
(2H,d,J=7Hz),2.42-2.57(2H,m),2.13-2.31(2H,m),1.48-
1.79(4H,m)
ESI-MS:715[M+H]実施例46
(3S)−3−[(2S)−5−ベンジルオキシカルボニル−2−[2−((
2E)−2−メトキシカルボニルビニル)ベンゾイルアミノ]ペンタノイル]オ
キシ−4−(2−ナフチル)ブタンアミド
NMR(CDCl3,δ):7.98(1H,d,J=16Hz),7.60-7.77(5H,
m),7.29-7.53(11H,m),6.45(1H,d,J=8Hz),6.34(1H,d,
J=16Hz),6.18(1H,br s),5.63(1H,m),5.37(1H,br s),5.09
(2H,s),4.61(1H,m),3.75(3H,s),3.10-3.26(2H,m),2.54-
2.69(2H,m),2.12-2.36(2H,m),1.46-1.86(4H,m)
ESI-MS:651[M+H]実施例47
(3S)−3−[(2S)−5−ベンジルオキシカルボニル−2−(3−ベン
ジルナフタレン−2−イルカルボニルアミノ)ペンタノイル]オキシ−4−(4
−n−ヘプチルフェニル)ブタンアミド
NMR(CDCl3,δ):7.93(1H,s),7.75-7.88(2H,m),7.66
(1H,s),7.46-7.58(2H,m),7.27-7.38(5H,m),7.06-7.24(9H,
m),6.33(1H,d,J=7Hz),5.75(1H,br s),5.46(1H,m),5.23
(1H,br s),5.08(2H,s),4.53(1H,m),4.47(1H,d,J=16Hz),
4.28(1H,d,J=16Hz),2.88-3.04(2H,m),2.47-2.56(2H,m),
2.37-2.45(2H,m),2.22-2.32(2H,m),1.38-1.82(6H,m),
1.15-1.34(8H,m),0.82-0.92(3H,m)
ESI-MS:755[M+H]実施例48
(3S)−3−[(2S)−5−ベンジルオキシカルボニル−2−(2−キノ
リルカルボニルアミノ)ペンタノイル]オキシ−5−(2−ナフチル)ペンタン
アミド
NMR(CDCl3,δ):8.73(1H,d,J=8Hz),8.33(1H,d,
J=8Hz),8.26(1H,d,J=8Hz),8.18(1H,d,J=8Hz),7.90(1H,
d,J=8Hz),7.61-7.83(5H,m),7.59(1H,s),7.25-7.46(7H,
m),5.96(1H,br s),5.41(1H,m),5.29(1H,br s),5.12(2H,
s),4.77(1H,m),2.86(2H,t,J=8Hz),2.57(2H,d,J=6Hz),
2.45(2H,d,J=7Hz),1.75-2.22(6H,m)実施例49
(3S)−3−[(2S)−5−ベンジルオキシカルボニル−2−[1−(4
−メチルベンジル)インドール−2−イルカルボニルアミノ]ペンタノイル]オ
キシ−4−(2−ナフチル)ブタンアミド
NMR(CDCl3,δ):7.67-7.78(4H,m),7.63(1H,s),
7.27-7.45(9H,m),7.17(1H,m),6.86-7.05(6H,m),5.84(1H,
br s),5.81(1H,d,J=16Hz),5.68(1H,d,J=16Hz),5.57(1H,
m),5.16(1H,br s),5.11(2H,s),4.55(1H,m),3.08(2H,
m),2.07-2.48(4H,m),2.25(3H,s),1.38-1.82(4H,m)
ESI-MS:710[M+H]実施例50
(3S)−3−[(2S)−5−ベンジルオキシカルボニル−2−[1−(4
−クロロベンジル)インドール−3−イルカルボニルアミノ]ペンタノイル]オ
キシ−4−(2−ナフチル)ブタンアミド
NMR(CDCl3,δ):8.07(1H,m),7.67-7.78(4H,m),7.53
(1H,s),7.21-7.47(13H,m),7.07(2H,d,J=8Hz),6.86(1H,
d,J=7Hz),6.07(1H,br s),5.62(1H,m),5.32(1H,br s),
5.30(2H,s),5.08(2H,s),4.70(1H,m),3.16(2H,d,
J=7Hz),2.57(1H,dd,J=15,4Hz),2.48(1H,dd,J=15,7Hz),
2.11-2.36(2H,m),1.45-1.90(4H,m)
ESI-MS:730[M+H]実施例51
(3S)−3−[(2S)−5−ベンジルオキシカルボニル−2−[1−(4
−メチルベンジル)インドール−3−イルカルボニルアミノ]ペンタノイル]オ
キシ−4−(2−ナフチル)ブタンアミド
NMR(CDCl3,δ):8.06(1H,m),7.67-7.77(4H,m),7.62
(1H,br s),7.20-7.43(11H,m),7.13(2H,d,J=8Hz),7.07
(2H,d,J=8Hz),6.73(1H,d,J=7Hz),6.13(1H,br s),5.59
(1H,m),5.29(2H,s),5.27(1H,br s),5.07(2H,s),4.67
(1H,m),3.15(2H,d,J=7Hz),2.57(1H,dd,J=14,4Hz),2.48
(1H,dd,J=14,7Hz),2.32(3H,s),2.07-2.28(2H,m),1.43-
1.88(4H,m)
ESI-MS:710[M+H]実施例52
(3S)−3−[N−(2−ピリジルメチル)−{(2S)−5−ベンジルオ
キシカルボニル−2−(2−キノリルカルボニルアミノ)ペンタノイル}アミノ
]ヘキサデカンアミド
ESI-MS:750[M+H]実施例53
(3S)−3−[N−ベンジル−{(2S)−5−ベンジルオキシカルボニル
−2−(2−キノリルカルボニルアミノ)ペンタノイル}アミノ]ヘキサデカン
アミド
ESI-MS:749[M+H]実施例54
(3S)−3−[N−(n−ペンチル)−{(2S)−5−ベンジルオキシカ
ルボニル−2−(2−キノリルカルボニルアミノ)ペンタノイル}アミノ]ヘキ
サデカンアミド
ESI-MS:729[M+H]実施例55
(3S)−3−[N−フェネチル−{(2S)−5−ベンジルオキシカルボニ
ル−2−(2−キノリルカルボニルアミノ)ペンタノイル}アミノ]ヘキサデカ
ンアミド
ESI-MS:763[M+H]実施例56
(3S)−3−[N−(n−ブチル)−{(2S)−5−ベンジルオキシカル
ボニル−2−(2−キノリルカルボニルアミノ)ペンタノイル}アミノ]ヘキサ
デカンアミド
ESI-MS:737[M+H]実施例57
(3S)−3−[N−エチル−{(2S)−5−ベンジルオキシカルボニル−
2−(2−キノリルカルボニルアミノ)ペンタノイル}アミノ]ヘキサデカンア
ミド
ESI-MS:687[M+H]実施例58
(3S)−3−[N−(n−プロピル)−{(2S)−2−(1−ベンジルイ
ンドール−3−イルカルボニルアミノ)−5−ベンジルオキシカルボニルペンタ
ノイル}アミノ]−4−(2−ナフチル)ブタンアミド
ESI-MS:737[M+H]実施例59
(3S)−3−[N−(n−プロピル)−{(2S)−5−ベンジルオキシカ
ルボニル−2−(1−(1−ナフチルメチル)インドール−3−イルカルボニル
アミノ)ペンタノイル}アミノ]−4−(2−ナフチル)ブタンアミド
ESI-MS:787[M+H]実施例60
(3S)−3−[N−(n−ペンチル)−{(2S)−5−ベンジルオキシカ
ルボニル−2−(1−ベンジルインドール−3−イルカルボニルアミノ)ペンタ
ノイル}アミノ]−4−(2−ナフチル)ブタンアミド
ESI-MS:765[M+H]実施例61
(3S)−3−[N−(n−ペンチル)−{(2S)−5−ベンジルオキシカ
ルボニル−2−(1−(1−ナフチルメチル)インドール−3−イルカルボニル
アミノ)ペンタノイル}アミノ]−4−(2−ナフチル)ブタンアミド
ESI-MS:815[M+H]実施例62
(3S)−3−[N−イソブチル−{(2S)−5−ベンジルオキシカルボニ
ル−2−(2−キノリルカルボニルアミノ)ペンタノイル}アミノ]ヘキサデカ
ンアミド
ESI-MS:715[M+H]実施例63
(3S)−3−[N−イソペンチル−{(2S)−5−ベンジルオキシカルボ
ニル−2−(2−キノリルカルボニルアミノ)ペンタノイル}アミノ]ヘキサデ
カンアミド
ESI-MS:729[M+H]実施例64
(3S)−3−[N−エチル−{(2S)−5−ベンジルオキシカルボニル−
2−(1−(1−ベンジルインドール−3−イルカルボニルアミノ)ペンタノイ
ル}アミノ]−4−(2−ナフチル)ブタンアミド
ESI-MS:723[M+H]実施例65
(3S)−3−[N−エチル−{(2S)−5−ベンジルオキシカルボニル−
2−(1−ナフチルメチル)インドール−3−イルカルボニルアミノ)ペンタノ
イル}アミノ]−4−(2−ナフチル)ブタンアミド
ESI-MS:773[M+H]実施例66
(3S)−3−[N−エチル−{(2S)−5−ベンジルオキシカルボニル−
2−(1−(2−クロロベンジル)インドール−3−イルカルボニルアミノ)ペ
ンタノイル}アミノ]−4−(2−ナフチル)ブタンアミド
ESI-MS:757[M+H]実施例67
(3S)−3−[N−(n−ブチル)−{(2S)−5−ベンジルオキシカル
ボニル−2−(1−ベンジルインドール−3−イルカルボニルアミノ)ペンタノ
イル}アミノ]−4−(2−ナフチル)ブタンアミド
ESI-MS:751[M+H]実施例68
(3S)−3−[N−(n−ブチル)−{(2S)−5−ベンジルオキシカル
ボニル−2−(1−(2−クロロベンジル)インドール−3−イルカルボニルア
ミノ)ペンタノイル}アミノ]−4−(2−ナフチル)ブタンアミド
ESI-MS:785[M+H]実施例69
(3S)−3−[N−(n−プロピル)−{(2S)−2−(1−ベンジルイ
ンドール−3−イルカルボニルアミノ)−5−ベンジルオキシカルボニルペンタ
ノイル}アミノ]−4−(4−メチルフェニル)ブタンアミド実施例70
(3S)−3−[N−(n−プロピル)−{(2S)−5−ベンジルオキシカ
ルボニル−2−(1−(2−クロロベンジル)インドール−3−イルカルボニル
アミノ)ペンタノイル}アミノ]−4−(4−メチルフェニル)ブタンアミド実施例71
(3S)−3−[N−(n−プロピル)−{(2S)−5−ベンジルオキシカ
ルボニル−2−(1−ベンジルインドール−3−イルカルボニルアミノ)ペンタ
ノイル}アミノ]−4−(4−n−ブチルフェニル)ブタンアミド
ESI-MS:743[M+H]実施例72
(3S)−3−[N−(n−プロピル)−{(2S)−5−ベンジルオキシカ
ルボニル−2−(1−(2−クロロベンジル)インドール−3−イルカルボニル
アミノ)ペンタノイル}アミノ]−4−(4−n−ブチルフェニル)ブタンアミ
ド
ESI-MS:777[M+H]実施例73
(3S)−3−[N−(n−ブチル)−{(2S)−5−ベンジルオキシカル
ボニル−2−(1−ベンジルインドール−3−イルカルボニルアミノ)ペンタノ
イル}アミノ]−4−(4−n−ブチルフェニル)ブタンアミド
ESI-MS:757[M+H]実施例74
(3S)−3−[N−(n−ブチル)−{(2S)−5−ベンジルオキシカル
ボニル−2−(1−(2−クロロベンジル)インドール−3−イルカルボニルア
ミノ)ペンタノイル}アミノ]−4−(4−n−ブチルフェニル)ブタンアミド
ESI-MS:791[M+H]実施例75
(3S)−3−[N−(n−プロピル)−{(2S)−4−ベンジルオキシカ
ルボニル−2−(1−(2−クロロベンジル)インドール−3−イルカルボニル
アミノ)ブタノイル}アミノ]−4−(2−ナフチル)ブタンアミド
ESI-MS:757[M+H]実施例76
(3S)−3−[N−(n−ブチル)−{(2S)−5−メトキシカルボニル
−2−(2−キノリルカルボニルアミノ)ペンタノイル}アミノ]−4−(4−
n−ヘプチルフェニル)ブタンアミド
ESI-MS:667[M+H]実施例77
(3S)−3−[N−(n−ブチル)−{(2S)−5−メトキシカルボニル
−2−(1−(2−クロロベンジル)インドール−3−イルカルボニルアミノ)
ペンタノイル}アミノ]−4−(4−n−ヘプチルフェニル)ブタンアミド
ESI-MS:757[M+H]実施例78
(3S)−3−[(2S)−5−ベンジルオキシカルボニル−2−(3−キノ
リルカルボニルアミノ)ペンタノイル]オキシ−10−フェニルデカンアミド
NMR(CDCl3,δ):9.34(1H,s),8.62(1H,s),8.16(1H,
d,J=10Hz),7.90(1H,d,J=10Hz),7.82(1H,m),7.64(1H,m),
7.1-7.4(11H,m),5.94(1H,br s),5.50(1H,br s),5.35(1H,
m),5.12(2H,s),4.80(1H,m),2.4-2.7(6H,m),1.5-2.15
(8H,m),1.2-1.4(8H,m)
FAB-MS:652[M+H]実施例79
(3S)−3−[(2S)−5−ベンジルオキシカルボニル−2−(3−キノ
リルカルボニルアミノ)ペンタノイル]オキシ−4−(2−ナフチル)ブタンア
ミド
NMR(CDCl3,δ):9.32(1H,d,J=2Hz),8.56(1H,d,
J=2Hz),8.15(1H,d,J=15Hz),7.6-7.9(7H,m),7.25-7.4(8H,
m),5.9(1H,br s),5.62(1H,m),5.40(1H,br s),5.10(2H,
s),4.68(1H,m),3.15(2H,d,J=7Hz),2.45-2.6(2H,m),
2.15-2.4(2H,m),1.75-1.9(2H,m),1.5-1.7(2H,m)
FAB-MS:618[M+H]実施例80
(3S)−3−[(2S)−5−ベンジルオキシカルボニル−2−(イソキノ
リン−3−イルカルボニルアミノ)ペンタノイル]オキシ−4−(2−ナフチル
)ブタンアミド
NMR(CDCl3,δ):9.2(1H,s),8.66(1H,d,J=15Hz),
8.56(1H,s),8.1(1H,d,J=15Hz),8.0(1H,d,J=15Hz),7.6-
7.85(5H,m),7.25-7.4(8H,m),6.0(1H,br s),5.62(1H,m),
5.35(1H,br s),5.10(2H,s),4.75(1H,m),3.15(2H,d,
J=7Hz),2.45-2.6(2H,m),2.15-2.4(2H,m),1.75-1.9(2H,m),
1.5-1.7(2H,m)
FAB-MS:618[M+H]実施例81
(3S)−3−[(2S)−5−ベンジルオキシカルボニル−2−(イソキノ
リン−1−イルカルボニルアミノ)ペンタノイル]オキシ−4−(2−ナフチル
)ブタンアミド
NMR(CDCl3,δ):9.5(1H,d,J=15Hz),8.65(1H,d,
J=15Hz),8.5(1H,d,J=10Hz),7.6-7.9(10H,m),7.2-7.4(5H,
m),6.04(1H,br s),5.58(1H,m),5.42(1H,br s),5.05(2H,
s),4.7(1H,m),3.12(2H,m),2.5(2H,m),2.2-2.3(2H,m),
1.5-1.9(2H,m)
FAB-MS:618[M+H]実施例82
(3S)−3−[(2S)−2−(2−ベンジルベンゾイル)アミノ−5−ベ
ンジルオキシカルボニルペンタノイル]オキシ−4−(2−ナフチル)ブタンア
ミド
NMR(CDCl3,δ):7.05-7.8(21H,m),6.22(1H,d,
J=10Hz),5.82(1H,br s),5.55(1H,m),5.26(1H,m),5.05
(2H,s),4.5(1H,m),4.2(2H,ABq),3.15(2H,t,J=7Hz),
2.4-2.55(2H,m),2.05-2.25(2H,m),1.3-1.7(4H,m)
ESI-MS:657[M+H]
実施例83
(3S)−3−[(2S)−5−ベンジルオキシカルボニル−2−(2−ナフ
チルカルボニルアミノ)ペンタノイル]オキシ−4−(2−ナフチル)ブタンア
ミド
NMR(DMSO-d6,δ):8.9(1H,d,J=10Hz),8.52(1H,s),
7.3-8.05(14H,m),6.85(1H,br s),5.46(1H,m),5.08(2H,
s),4.44(1H,m),3.0-3.2(2H,m),2.3-2.4(4H,m),1.5-1.9
(4H,m)
ESI-MS:617[M+H]実施例84
(3S)−3−[(2S)−2−ベンゾイルアミノ−5−ベンジルオキシカル
ボニルペンタノイル]オキシ−4−(2−ナフチル)ブタンアミド
NMR(CDCl3,δ):8.16(1H,d,J=10Hz),7.3-7.85(11H,
m),6.9(1H,d,J=8Hz),5.94(1H,br s),5.6(1H,m),5.35
(1H,br s),5.1(2H,s),4.12(1H,m),3.12(2H,d,J=7Hz),
2.1-2.6(4H,m),1.45-1.9(4H,m)
ESI-MS:567[M+H]実施例85
(3S)−3−[(2S)−5−ベンジルオキシカルボニル−2−(2−フェ
ネチルベンゾイル)アミノペンタノイル]オキシ−4−(2−ナフチル)ブタン
アミド
NMR(CDCl3,δ):7.1-7.8(21H,m),6.25(1H,d,
J=10Hz),5.78(1H,br s),5.6(1H,m),5.26(1H,br s),5.08
(2H,s),4.6(1H,m),3.14(2H,d,J=7Hz),3.0-3.1(2H,m),
2.85-2.95(2H,m),2.44(2H,d,J=7Hz),2.1-2.3(2H,m),
1.45-1.8(4H,m)
ESI-MS:671[M+H]実施例86
(3S)−3−[(2S)−2−(3−ベンジルベンゾイル)アミノ−5−ベ
ンジルオキシカルボニルペンタノイル]オキシ−4−(2−ナフチル)ブタンア
ミド
NMR(CDCl3,δ):8.1(1H,m),7.1-7.75(20H,m),6.92
(1H,d,J=8Hz),5.92(1H,br s),5.55(1H,m),5.36(1H,br
s),5.05(2H,s),4.56(1H,m),4.02(2H,s),3.1(2H,d,
J=7Hz),2.4-2.55(2H,m),2.05-2.3(2H,m),1.4-1.8(4H,m)
ESI-MS:657[M+H]実施例87
(3S)−3−[(2S)−2−(3−ベンジルナフタレン−2−イルカルボ
ニル)アミノ−5−ベンジルオキシカルボニルペンタノイル]オキシ−4−(6
−エチル−2−ナフチル)ブタンアミド
NMR(CDCl3,δ):7.05-7.85(22H,m),6.32(1H,d,
J=10Hz),5.82(1H,br s),5.55(1H,m),5.26(1H,m),5.05
(2H,s),4.45(1H,m),4.32(2H,ABq),3.15(2H,t,J=7Hz),
2.75(2H,q,J=7Hz),2.4-2.55(2H,m),2.05-2.25(2H,m),
1.3-1.7(4H,m),1.26(3H,t,J=7Hz)
ESI-MS:735[M+H]実施例88
3−[N−メチル−{(2S)−2−(3−ベンジルナフタレン−2−イルカ
ルボニル)アミノ−5−ベンジルオキシカルボニルペンタノイル}アミノ]プロ
パンアミド
ESI-MS:580[M+H]実施例89
(3S)−3−[N−(n−ペンチル)−{(2S)−2−(1−ベンジルイ
ンドール−3−イルカルボニル)アミノ−5−ベンジルオキシカルボニルペンタ
ノイル}アミノ]ドデカンアミド
ESI-MS:751[M+H]実施例90
(3S)−3−[N−(n−プロピル)−{(2S)−2−(1−ベンジルイ
ンドール−3−イルカルボニル)アミノ−5−メトキシカルボニルペンタノイル
}アミノ]ドデカンアミド
ESI-MS:647[M+H]実施例91
(3S)−3−[N−(n−プロピル)−{(2S)−2−(1−(2−クロ
ロベンジル)インドール−3−イルカルボニル)アミノ−5−メトキシカルボニ
ルペンタノイル}アミノ]ドデカンアミド
ESI-MS:681[M+H]実施例92
(3S)−3−[N−(n−ペンチル)−{(2S)−2−(1−ベンジルイ
ンドール−3−イルカルボニル)アミノ−5−ベンジルオキシカルボニルペンタ
ノイル}アミノ]ノナンアミド
ESI-MS:709[M+H]実施例93
(3S)−3−[N−(n−ブチル)−{(2S)−2−(1−ベンジルイン
ドール−3−イルカルボニル)アミノ−5−ベンジルオキシカルボニルペンタノ
イル}アミノ]ノナンアミド
ESI-MS:695[M+H]実施例94
(3S)−3−[N−(n−ブチル)−{(2S)−5−ベンジルオキシカル
ボニル−2−(1−(2−クロロベンジル)インドール−3−イルカルボニルア
ミノ)ペンタノイル}アミノ]ノナンアミド
ESI-MS:729[M+H]実施例95
(3S)−3−[N−(n−プロピル)−{(2S)−2−(1−ベンジルイ
ンドール−3−イルカルボニル)アミノ−5−ベンジルオキシカルボニルペンタ
ノイル}アミノ]ノナンアミド
ESI-MS:681[M+H]実施例96
(3S)−3−[N−(n−プロピル)−{(2S)−5−ベンジルオキシカ
ルボニル−2−[(1−(1−ナフチルメチル)インドール−3−イルカルボニ
ル)アミノ]ペンタノイル}アミノ]ノナンアミド
ESI-MS:731[M+H]実施例97
(3S)−3−[N−(n−プロピル)−{(2S)−5−ベンジルオキシカ
ルボニル−2−[(1−(2−ピリジルメチル)インドール−3−イルカルボニ
ル)アミノ]ペンタノイル}アミノ]ノナンアミド
ESI-MS:682[M+H]実施例98
(3S)−3−[N−(n−プロピル)−{(2S)−5−ベンジルオキシカ
ルボニル−2−[(1−(2−クロロベンジル)インドール−3−イルカルボニ
ル)アミノ]ペンタノイル}アミノ]ノナンアミド
ESI-MS:715[M+H]実施例99
(3S)−3−[N−(n−プロピル)−{(2S)−5−ベンジルオキシカ
ルボニル−2−[(1−(3−クロロベンジル)インドール−3−イルカルボニ
ル)アミノ]ペンタノイル}アミノ]ノナンアミド
ESI-MS:715[M+H]実施例100
(3S)−3−[N−エチル−{(2S)−2−(1−(2−クロロベンジル
)インドール−3−イルカルボニル)アミノ−5−メトキシカルボニルペンタノ
イル}アミノ]ノナンアミド
ESI-MS:625[M+H]実施例101
(3S)−3−[N−エチル−{(2S)−2−(1−ベンジルインドール−
3−イルカルボニル)アミノ−5−メトキシカルボニルペンタノイル}アミノ]
ノナンアミド
ESI-MS:591[M+H]
実施例102
(3S)−3−[N−(n−プロピル)−{(2S)−2−(1−(2−クロ
ロベンジル)インドール−3−イルカルボニル)アミノ−5−ベンジルオキシカ
ルボニルペンタノイル}アミノ]ヘプタンアミド
ESI-MS:687[M+H]実施例103
(3S)−3−[N−(n−プロピル)−{(2S)−2−(1−(1−ナフ
チルメチル)インドール−3−イルカルボニル)アミノ−5−ベンジルオキシカ
ルボニルペンタノイル}アミノ]ヘプタンアミド
ESI-MS:703[M+H]実施例104
(3S)−3−[N−(n−ブチル)−{(2S)−2−(1−(2−クロロ
ベンジル)インドール−3−イルカルボニル)アミノ−5−メトキシカルボニル
ペンタノイル}アミノ]ヘプタンアミド
ESI-MS:625[M+H]実施例105
(3S)−3−[N−(n−ブチル)−{(2S)−2−(1−(1−ナフチ
ルメチル)インドール−3−イルカルボニル)アミノ−5−メトキシカルボニル
ペンタノイル}アミノ]ヘプタンアミド
ESI-MS:641[M+H]実施例106
(3S)−3−[N−(n−プロピル)−{(2S)−5−ベンジルオキシカ
ルボニル−2−(1−(2−ピリジルメチル)インドール−3−イルカルボニル
アミノ)ペンタノイル}アミノ]−4−(6−エチル−2−ナフチル)ブタンア
ミド
ESI-MS:766[M+H]実施例107
(3S)−3−[N−(n−プロピル)−{(2S)−2−(1−ベンジルイ
ンドール−3−イルカルボニル)アミノ−5−ベンジルオキシカルボニルペンタ
ノイル}アミノ]−4−(6−エチル−2−ナフチル)ブタンアミド
ESI-MS:765[M+H]実施例108
(3S)−3−[N−(n−ブチル)−{(2S)−5−ベンジルオキシカル
ボニル−2−[(1−ベンジルインドール−3−イルカルボニル)アミノ]ペン
タノイル}アミノ]−4−(6−エチル−2−ナフチル)ブタンアミド
ESI-MS:779[M+H]実施例109
(3S)−3−[N−(n−ブチル)−{(2S)−5−ベンジルオキシカル
ボニル−2−[(1−(2−クロロベンジル)インドール−3−イルカルボニル
)アミノ]ペンタノイル}アミノ]−4−(6−エチル−2−ナフチル)ブタン
アミド
ESI-MS:813[M+H]実施例110
(3S)−3−[N−(2−ピリジルメチル)−{(2S)−5−ベンジルオ
キシカルボニル−2−(第三級ブトキシカルボニルアミノ)ペンタノイル}アミ
ノ]ヘキサデカンアミド
ESI-MS:695[M+H]実施例111
(3S)−3−[N−ベンジル−{(2S)−5−ベンジルオキシカルボニル
−2−(第三級ブトキシカルボニルアミノ)ペンタノイル}アミノ]ヘキサデカ
ンアミド
ESI-MS:694[M+H]実施例112
(3S)−3−[N−(n−ペンチル)−{(2S)−5−ベンジルオキシカ
ルボニル−2−(第三級ブトキシカルボニルアミノ)ペンタノイル}アミノ]ヘ
キサデカンアミド
ESI-MS:674[M+H]実施例113
(3S)−3−[N−フェネチル−{(2S)−5−ベンジルオキシカルボニ
ル−2−(第三級ブトキシカルボニルアミノ)ペンタノイル}アミノ]ヘキサデ
カンアミド
ESI-MS:708[M+H]実施例114
(3S)−3−[N−(n−ブチル)−{(2S)−5−ベンジルオキシカル
ボニル−2−(第三級ブトキシカルボニルアミノ)ペンタノイル}アミノ]ヘキ
サデカンアミド
ESI-MS:660[M+H]実施例115
(3S)−3−[N−エチル−{(2S)−5−ベンジルオキシカルボニル−
2−(第三級ブトキシカルボニルアミノ)ペンタノイル}アミノ]ヘキサデカン
アミド
ESI-MS:632[M+H]実施例116
(3S)−3−[N−(n−プロピル)−{(2S)−5−ベンジルオキシカ
ルボニル−2−(第三級ブトキシカルボニルアミノ)ペンタノイル}アミノ]−
4−(2−ナフチル)ブタンアミド
ESI-MS:604[M+H]実施例117
(3S)−3−[N−(n−ペンチル)−{(2S)−5−ベンジルオキシカ
ルボニル−2−(第三級ブトキシカルボニルアミノ)ペンタノイル}アミノ]−
4−(2−ナフチル)ブタンアミド
ESI-MS:632[M+H]実施例118
(3S)−3−[N−イソブチル−{(2S)−5−ベンジルオキシカルボニ
ル−2−(第三級ブトキシカルボニルアミノ)ペンタノイル}アミノ]ヘキサデ
カンアミド
ESI-MS:660[M+H]実施例119
(3S)−3−[N−イソペンチル−{(2S)−5−ベンジルオキシカルボ
ニル−2−(第三級ブトキシカルボニルアミノ)ペンタノイル}アミノ]ヘキサ
デカンアミド
ESI-MS:674[M+H]実施例120
(3S)−3−[N−エチル−{(2S)−5−ベンジルオキシカルボニル−
2−(第三級ブトキシカルボニルアミノ)ペンタノイル}アミノ]−4−(2−
ナフチル)ブタンアミド
ESI-MS:590[M+H]実施例121
(3S)−3−[N−(n−ブチル)−{(2S)−5−ベンジルオキシカル
ボニル−2−(第三級ブトキシカルボニルアミノ)ペンタノイル}アミノ]−4
−(2−ナフチル)ブタンアミド
ESI-MS:618[M+H]実施例122
(3S)−3−[N−(n−プロピル)−{(2S)−5−ベンジルオキシカ
ルボニル−2−(第三級ブトキシカルボニルアミノ)ペンタノイル}アミノ]−
4−(4−メチルフェニル)ブタンアミド
ESI-MS:568[M+H]実施例123
(3S)−3−[N−(n−プロピル)−{(2S)−5−ベンジルオキシカ
ルボニル−2−(第三級ブトキシカルボニルアミノ)ペンタノイル}アミノ]−
4−(4−n−ブチルフェニル)ブタンアミド
ESI-MS:610[M+H]実施例124
(3S)−3−[N−(n−プロピル)−{(2S)−4−ベンジルオキシカ
ルボニル−2−(第三級ブトキシカルボニルアミノ)ブタノイル}アミノ]−4
−(2−ナフチル)ブタンアミド
ESI-MS:590[M+H]実施例125
(3S)−3−[N−(n−ブチル)−{(2S)−2−(第三級ブトキシカ
ルボニル)アミノ−5−メトキシカルボニルペンタノイル}アミノ]−4−(4
−n−ヘプチルフェニル)ブタンアミド
ESI-MS:590[M+H]実施例126
3−[N−メチル−{(2S)−5−ベンジルオキシカルボニル−2−(第三
級ブトキシカルボニルアミノ)ペンタノイル}アミノ]プロパンアミド
ESI-MS:436[M+H]実施列127
(3S)−3−[N−(n−ペンチル)−{(2S)−5−ベンジルオキシカ
ルボニル−2−(第三級ブトキシカルボニルアミノ)ペンタノイル}アミノ]ド
デカンアミド
ESI-MS:618[M+H]実施例128
(3S)−3−[N−(n−プロピル)−{(2S)−2−(第三級ブトキシ
カルボニル)アミノ−5−メトキシカルボニルペンタノイル}アミノ]ドデカン
アミド
ESI-MS:514[M+H]実施例129
(3S)−3−[N−(n−ペンチル)−{(2S)−5−ベンジルオキシカ
ルボニル−2−(第三級ブトキシカルボニルアミノ)ペンタノイル}アミノ]ノ
ナンアミド
ESI-MS:576[M+H]実施例130
(3S)−3−[N−(n−ブチル)−{(2S)−5−ベンジルオキシカル
ボニル−2−(第三級ブトキシカルボニルアミノ)ペンタノイル}アミノ]ノナ
ンアミド
ESI-MS:562[M+H]実施例131
(3S)−3−[N−(n−プロピル)−{(2S)−5−ベンジルオキシカ
ルボニル−2−(第三級ブトキシカルボニルアミノ)ペンタノイル}アミノ]ノ
ナンアミド
ESI-MS:548[M+H]実施例132
(3S)−3−[N−エチル−{(2S)−2−(第三級ブトキシカルボニル
)アミノ−5−メトキシカルボニルペンタノイル}アミノ]ノナンアミド
ESI-MS:458[M+H]実施例133
(3S)−3−[N−(n−プロピル)−{(2S)−5−ベンジルオキシカ
ルボニル−2−(第三級ブトキシカルボニルアミノ)ペンタノイル}アミノ]ヘ
プタンアミド
ESI-MS:520[M+H]実施例134
(3S)−3−[N−(n−ブチル)−{(2S)−2−(第三級ブトキシカ
ルボニル)アミノ−5−メトキシカルボニルペンタノイル}アミノ]ヘプタンア
ミド
ESI-MS:458[M+H]実施例135
(3S)−3−[N−(n−プロピル)−{(2S)−5−ベンジルオキシカ
ルボニル−2−(第三級ブトキシカルボニルアミノ)ペンタノイル}アミノ]−
4−(6−エチル−2−ナフチル)ブタンアミド
ESI-MS:632[M+H]実施例136
(3S)−3−[N−(n−ブチル)−{(2S)−5−ベンジルオキシカル
ボニル−2−(第三級ブトキシカルボニルアミノ)ペンタノイル}アミノ]−4
−(6−エチル−2−ナフチル)ブタンアミド
ESI-MS:646[M+H]
下記の化合物(実施例137ないし194)を実施例21と同様にして得た。実施例137
(3S)−3−[N−(n−プロピル)−{(2S)−4−カルボキシ−2−
[(1−(2−クロロベンジル)インドール−3−イルカルボニル)アミノ]ブ
タノイル}アミノ]−4−(2−ナフチル)ブタンアミド
ESI-MS:667[M+H]
mp:85-92℃実施例138
(3S)−3−[N−(n−ブチル)−{(2S)−5−カルボキシ−2−[
(1−(2−クロロベンジル)インドール−3−イルカルボニル)アミノ]ペン
タノイル}アミノ]−4−(4−n−ブチルフェニル)ブタンアミド
ESI-MS:701[M+H]
mp:166-168℃実施例139
(3S)−3−[N−(n−ブチル)−{(2S)−5−カルボキシ−2−[
(1−ベンジルインドール−3−イルカルボニル)アミノ]ペンタノイル}アミ
ノ]−4−(4−n−ブチルフェニル)ブタンアミド
ESI-MS:667[M+H]
mp:77-82℃実施例140
(3S)−3−[N−(n−プロピル)−{(2S)−5−カルボキシ−2−
[(1−(2−クロロベンジル)インドール−3−イルカルボニル)アミノ]ペ
ンタノイル}アミノ]−4−(4−n−ブチルフェニル)ブタンアミド
ESI-MS:685[M-H]
mp:83-87℃実施例141
(3S)−3−[N−(n−プロピル)−{(2S)−5−カルボキシ−2−
[(1−ベンジルインドール−3−イルカルボニル)アミノ]ペンタノイル}ア
ミノ]−4−(4−n−ブチルフェニル)ブタンアミド
ESI-MS:651[M-H]
mp:82-88℃実施例142
(3S)−3−[N−(n−プロピル)−{(2S)−5−カルボキシ−2−
[(1−(2−クロロベンジル)インドール−3−イルカルボニル)アミノ]ペ
ンタノイル}アミノ]−4−(4−メチルフェニル)ブタンアミド
ESI-MS:643[M-H]
mp:79-96℃実施例143
(3S)−3−[N−(n−プロピル)−{(2S)−2−(1−ベンジルイ
ンドール−3−イルカルボニル)アミノ−5−カルボキシペンタノイル}アミノ
]−4−(4−メチルフェニル)ブタンアミド
ESI-MS:609[M-H]
mp:83-92℃実施例144
(3S)−3−[N−(n−ブチル)−{(2S)−5−カルボキシ−2−[
(1−(2−クロロベンジル)インドール−3−イルカルボニル)アミノ]ペン
タノイル}アミノ]−4−(2−ナフチル)ブタンアミド
ESI-MS:693[M-H]
mp:104-110℃実施例145
(3S)−3−[N−(n−ブチル)−{(2S)−5−カルボキシ−2−[
(1−ベンジルインドール−3−イルカルボニル)アミノ]ペンタノイル}アミ
ノ]−4−(2−ナフチル)ブタンアミド
ESI-MS:659[M-H]
mp:90-96℃実施例146
(3S)−3−[N−エチル−{(2S)−5−カルボキシ−2−[(1−
(2−クロロベンジル)インドール−3−イルカルボニル)アミノ]ペンタノイ
ル}アミノ]−4−(2−ナフチル)ブタンアミド
ESI-MS:665[M-H]
mp:110-114℃実施例147
(3S)−3−[N−エチル−{(2S)−5−カルボキシ−2−[(1−(
1−ナフチルメチル)インドール−3−イルカルボニル)アミノ]ペンタノイル
}アミノ]−4−(2−ナフチル)ブタンアミド
ESI-MS:681[M-H]
mp:118-126℃実施例148
(3S)−3−[N−イソペンチル−{(2S)−5−カルボキシ−2−(2
−キノリルカルボニルアミノ)ペンタノイル}アミノ]ヘキサデカンアミド
ESI-MS:639[M+H]実施例149
(3S)−3−[N−イソブチル−{(2S)−5−カルボキシ−2−(2−
キノリルカルボニルアミノ)ペンタノイル}アミノ]ヘキサデカンアミド
ESI-MS:625[M+H]
mp:65-66℃実施例150
(3S)−3−[N−フェネチル−{(2S)−5−カルボキシ−2−(2−
キノリルカルボニルアミノ)ペンタノイル}アミノ]ヘキサデカンアミド
ESI-MS:673[M+H]実施例151
(3S)−3−[N−エチル−{(2S)−5−カルボキシ−2−(1−ベン
ジルインドール−3−イルカルボニルアミノ)ペンタノイル}アミノ]−4−(
2−ナフチル)ブタンアミド
ESI-MS:631[M-H]
mp:110-112℃実施例152
(3S)−3−[N−(n−ペンチル)−{(2S)−5−カルボキシ−2−
[(1−ベンジルインドール−3−イルカルボニル)アミノ]ペンタノイル}ア
ミノ]−4−(2−ナフチル)ブタンアミド
ESI-MS:675[M+H]
mp:89-93℃実施例153
(3S)−3−[N−(n−ペンチル)−{(2S)−5−カルボキシ−2−
[(1−(1−ナフチルメチル)インドール−3−イルカルボニル)アミノ]ペ
ンタノイル}アミノ]−4−(2−ナフチル)ブタンアミド
ESI-MS:725[M+H]
mp:112-116℃実施例154
(3S)−3−[N−(n−プロピル)−{(2S)−5−カルボキシ−2−
[(1−(1−ナフチルメチル)インドール−3−イルカルボニル)アミノ]ペ
ンタノイル}アミノ]−4−(2−ナフチル)ブタンアミド
ESI-MS:697[M+H]
mp:123-126℃実施例155
(3S)−3−[N−(n−プロピル)−{(2S)−2−(1−ベンジルイ
ンドール−3−イルカルボニル)アミノ−5−カルボキシペンタノイル}アミノ
]−4−(2−ナフチル)ブタンアミド
ESI-MS:647[M+H]
mp:91-94℃実施例156
(3S)−3−[N−(2−ピリジルメチル)−{(2S)−5−カルボキシ
−2−(2−キノリルカルボニルアミノ)ペンタノイル}アミノ]ヘキサデカン
アミド二塩酸塩
ESI-MS:660[M+H]
mp:74-81℃実施例157
(3S)−3−[N−エチル−{(2S)−5−カルボキシ−2−(2−キノ
リルカルボニルアミノ)ペンタノイル}アミノ]ヘキサデカンアミド
ESI-MS:660[M+H]実施例158
(3S)−3−[N−(n−プロピル)−{(2S)−5−カルボキシ−2−
(2−キノリルカルボニルアミノ)ペンタノイル}アミノ]ヘキサデカンアミド
塩酸塩
mp:59-62℃実施例159
(3S)−3−[N−(n−ブチル)−{(2S)−5−カルボキシ−2−(
2−キノリルカルボニルアミノ)ペンタノイル}アミノ]ヘキサデカンアミド
ESI-MS:625[M+H]実施例160
(3S)−3−[N−(n−ペンチル)−{(2S)−5−カルボキシ−2−
(2−キノリルカルボニルアミノ)ペンタノイル}アミノ]ヘキサデカンアミド
ESI-MS:639[M+H]実施例161
(3S)−3−[N−ベンジル−{(2S)−5−カルボキシ−2−(2−キ
ノリルカルボニルアミノ)ペンタノイル}アミノ]ヘキサデカンアミド
ESI-MS:659[M+H]実施例162
(3S)−3−[N−(2−ピリジルメチル)−{(2S)−5−カルボキシ
−2−(2−キノリルカルボニルアミノ)ペンタノイル}アミノ]ヘキサデカン
アミド
ESI-MS:660[M+H]実施例163
(3S)−3−[(2S)−5−カルボキシ−2−[{1−(4−メチルベン
ジル)インドール−3−イルカルボニル}アミノ]ペンタノイル]オキシ−4−
(2−ナフチル)ブタンアミド
NMR(DMSO-d6,δ):8.13-8.28(3H,m),7.70-7.86(4H,
m),7.34-7.57(5H,m),7.08-7.23(6H,m),6.85(1H,br s),
5.42(2H,s),5.39(1H,m),4.40(1H,m),2.96-3.16(2H,m),
2.29-2.38(2H,m),2.25(3H,s),2.11-2.20(2H,m),1.44-1.83
(4H,m)
ESI-MS:620[M+H]実施例164
(3S)−3−[(2S)−5−カルボキシ−2−[{1−(4−クロロベン
ジル)インドール−3−イルカルボニル}アミノ]ペンタノイル]オキシ−4−
(2−ナフチル)ブタンアミド
NMR(DMSO-d6,δ):8.12-8.28(3H,m),7.72-7.87(4H,
m),7.32-7.57(6H,m),7.10-7.31(4H,m),6.85(1H,br s),
5.49(2H,s),5.42(1H,m),4.42(1H,m),2.95-3.16(2H,m),
2.29-2.38(2H,m),2.12-2.22(2H,m),1.45-1.84(4H,m)
ESI-MS:640[M+H]実施例165
(3S)−3−[(2S)−5−カルボキシ−2−[{1−(4−メチルベン
ジル)インドール−2−イルカルボニル}アミノ]ペンタノイル]オキシ−4−
(2−ナフチル)ブタンアミド
ESI-MS:620[M+H]
mp:86-90℃実施例166
(3S)−3−[(2S)−5−カルボキシ−2−(2−キノリルカルボニル
アミノ)ペンタノイル]オキシ−5−(2−ナフチル)ペンタンアミド
NMR(DMSO-d6,δ):9.12(1H,d,J=8Hz),8.60(1H,d,
J=8Hz),8.22(1H,t,J=8Hz),8.20(1H,d,J=9Hz),8.12(1H,
d,J=8Hz),7.90(1H,t,J=8Hz),7.68-7.86(4H,m),7.62(1H,
br s),7.38-7.46(3H,m),6.88(1H,br s),5.20(1H,m),4.54
(1H,m),2.70-2.86(2H,m),2.42-2.49(2H,m),2.27(3H,t,
J=7Hz),1.87-2.04(4H,m),1.53-1.67(2H,m)実施例167
(3S)−3−[(2S)−2−(3−ベンジルナフタレン−2−イルカルボ
ニル)アミノ−5−カルボキシペンタノイル]オキシ−4−(4−n−ヘプチル
フェニル)ブタンアミド
NMR(DMSO-d6,δ):8.82(1H,d,J=7Hz),7.95(1H,m),
7.93(1H,s),7.85(1H,m),7.75(1H,s),7.47-7.59(2H,m),
7.38(1H,br s),7.05-7.28(9H,m),6.86(1H,br s),5.32
(1H,m),4.37(1H,d,J=14Hz),4.33(1H,m),4.29(1H,d,
J=14Hz),2.78=2.96(2H,m),2.24-2.40(2H,m),2.12-2.21(2H,
),1.42-1.75(6H,m),1.13-1.35(8H,m),0.78-0.88(3H,m)
ESI-MS:665[M+H]実施例168
(3S)−3−[(2S)−5−カルボキシ−2−[2−((2E)−2−メ
トキシカルボニルビニル)ベンゾイルアミノ]ペンタノイル]オキシ−4−(2
−ナフチル)ブタンアミド
NMR(DMSO-d6,δ):8.92(1H,d,J=7Hz),7.77-7.98(6H,
m),7.42-7.57(6H,m),7.37(1H,br s),6.88(1H,br s),6.59
(1H,d,J=16Hz),5.43(1H,m),4.23(1H,m),3.66(3H,s),
3.16(1H,dd,J=14,6Hz),3.06(1H,dd,J=14,6Hz),2.37(2H,
d,J=7Hz),2.15(3H,t,J=7Hz),1.42-1.75(4H,m)
ESI-MS:561[M+H]実施例169
(3S)−3−[(2S)−5−カルボキシ−2−[2−(カルボキシメチル
)ベンゾイルアミノ]ペンタノイル]オキシ−4−(2−ナフチル)ブタンアミ
ド
NMR(DMSO-d6,δ):8.75(1H,d,J=7Hz),7.81-7.92(3H,
m),7.77(1H,s),7.22-7.54(8H,m),6.86(1H,br s),5.42
(1H,m),4.30(1H,m),3.83(1H,d,J=16Hz),3.71(1H,d,
J=16Hz),3.13(1H,dd,J=14,5Hz),3.03(1H,dd,J=14,6Hz),
2.36(2H,d,J=7Hz),2.13(3H,t,J=7Hz),1.43-1.74(4H,m)
ESI-MS:535[M+H]実施例170
(3S)−3−[(2S)−5−カルボキシ−2−[2−(メトキシカルボニ
ルメチル)ベンゾイルアミノ]ペンタノイル]オキシ−4−(2−ナフチル)ブ
タンアミド
NMR(DMSO-d6,δ):8.71(1H,d,J=7Hz),7.75-7.92(4H,
m),7.28-7.54(8H,m),6.87(1H,br s),5.42(1H,m),4.28
(1H,m),3.91(1H,d,J=16Hz),3.81(1H,d,J=16Hz),3.53
(3H,s),3.13(1H,dd,J=14,5Hz),3.04(1H,dd,J=14,6Hz),
2.36(2H,d,J=7Hz),2.14(3H,t,J=7Hz),1.42-1.74(4H,m)
ESI-MS:549[M+H]実施例171
(3S)−3−[(2S)−5−カルボキシ−2−(3−キノリルカルボニル
アミノ)ペンタノイル]オキシ−4−(2−ナフチル)ブタンアミド
NMR(CDCl3-CD3OD,δ):9.36(1H,s),8.72(1H,s),
8.15(1H,d,J=15Hz),7.94(1H,d,J=15Hz),7.6-7.9(6H,m),
7.3-7.45(3H,m),5.6(1H,m),4.62(1H,m),3.15(2H,d,
J=7Hz),2.4-2.6(2H,m),2.1-2.4(2H,m),1.75-1.9(2H,m),
1.5-1.6(2H,m)実施例172
(3S)−3−[(2S)−5−カルボキシ−2−(イソキノリン−3−イル
カルボニルアミノ)ペンタノイル]オキシ−4−(2−ナフチル)ブタンアミド
NMR(CDCl3,δ):9.1(1H,s),8.7(1H,d,J=15Hz),
8.50(1H,s),7.9-8.05(2H,m),7.6-7.8(5H,m),7.25-7.4
(3H,m),6.9(1H,br s),6.3(1H,br s),5.6(1H,m),4.8
(1H,m),3.0-3.3(2H,m),2.4-2.6(2H,m),2.1-2.4(2H,m),
1.75-1.9(2H,m),1.5-1.6(2H,m)
FAB-MS:528[M+H]実施例173
(3S)−3−[(2S)−5−カルボキシ−2−(イソキノリン−1−イル
カルボニルアミノ)ペンタノイル]オキシ−4−(2−ナフチル)ブタンアミド
NMR(CDCl3-CD3OD,δ):9.45(1H,d,J=10Hz),8.72(1H,
d,J=10Hz),8.4(1H,d,J=7Hz),7.6-7.9(11H,m),7.0(1H,br
s),6.4(1H,br s),5.6(1H,m),4.7(1H,m),3.0-3.3(2H,
m),2.4-2.6(2H,m),2.1-2.4(2H,m),1.75-1.9(2H,m),1.5-
1.6(2H,m)
FAB-MS:528[M+H]実施例174
(3S)−3−[(2S)−2−(2−ベンジルベンゾイル)アミノ−5−カ
ルボキシペンタノイル]オキシ−4−(2−ナフチル)ブタンアミド
NMR(DMSO-d6,δ):8.75(1H,d,J=10Hz),7.1-7.9(17H,
m),6.88(1H,br s),5.4(1H,m),4.32(1H,m),4.1(2H,
ABq),2.95-3.15(2H,m),2.32(2H,d,J=7Hz),2.1(2H,m),
1.4-1.7(4H,m)
ESI-MS:567[M+H]実施例175
(3S)−3−[(2S)−5−カルボキシ−2−(2−ナフチルカルボニル
アミノ)ペンタノイル]オキシ−4−(2−ナフチル)ブタンアミド
NMR(DMSO-d6,δ):8.9(1H,d,J=10Hz),8.52(1H,s),
7.35-8.1(14H,m),6.9(1H,br s),5.45(1H,m),4.44(1H,
m),3.0-3.2(2H,m),2.35(2H,d,J=7Hz),2.2(2H,t,J=7Hz),
1.7-1.85(2H,m),1.5-1.7(2H,m)
ESI-MS:527[M+H]実施例176
(3S)−3−[(2S)−2−ベンゾイルアミノ−5−カルボキシペンタノ
イル]オキシ−4−(2−ナフチル)ブタンアミド
NMR(DMSO-d6,δ):8.74(1H,d,J=10Hz),7.3-8.0(13H,
m),6.88(1H,br s),5.4(1H,m),4.4(1H,m),3.0-3.2(2H,
m),2.32(2H,d,J=7Hz),2.18(2H,t,J=7Hz),1.4-1.8(4H,m)
ESI-MS:477[M+H]実施例177
(3S)−3−[(2S)−5−カルボキシ−2−(2−フェネチルベンゾイ
ルアミノ)ペンタノイル]オキシ−4−(2−ナフチル)ブタンアミド
NMR(CDCl3,δ):8.8(1H,d,J=10Hz),7.1-7.9(17H,
m),6.85(1H,br s),5.44(1H,m),4.36(1H,m),2.8-3.2(6H,
m),2.35(2H,d,J=7Hz),2.18(2H,t,J=7Hz),1.45-1.8(4H,
m)
ESI-MS:581[M+H]実施例178
(3S)−3−[(2S)−2−(3−ベンジルベンゾイル)アミノ−5−カ
ルボキシペンタノイル]オキシ−4−(2−ナフチル)ブタンアミド
NMR(DMSO-d6,δ):8.75(1H,d,J=10Hz),7.1-7.9(17H,
m),6.88(1H,br s),5.45(1H,m),4.4(1H,m),4.04(2H,s),
2.95-3.15(2H,m),2.32(2H,d,J=7Hz),2.2(2H,t,J=7Hz),
1.4-1.7(4H,m)
ESI-MS:567[M+H]実施例179
(3S)−3−[(2S)−2−ベンジルナフタレン−2−イルカルボニル)
アミノ−5−カルボキシペンタノイル]オキシ−4−(6−エチル−2−ナフチ
ル)ブタンアミド
NMR(DMSO-d6,δ):8.82(1H,d,J=10Hz),7.1-7.9(18H,
m),8.86(1H,br s),5.4(1H,m),4.32(1H,m),4.26(2H,
ABq),3.0-3.15(2H,m),2.72(2H,q,J=7Hz),2.36(2H,d,
J=7Hz),2.12(2H,t,J=7Hz),1.4-1.7(4H,m),1.22(3H,t,
J=7Hz)
ESI-MS:645[M+H]実施例180
3−[N−メチル−{(2S)−2−(3−ベンジルナフタレン−2−イルカ
ルボニル)アミノ−5−カルボキシペンタノイル}アミノ]プロパンアミド
ESI-MS:488[M-H]
mp:147-157℃実施例181
(3S)−3−[N−(n−ペンチル)−{(2S)−2−(1−ベンジルイ
ンドール−3−イルカルボニル)アミノ−5−カルボキシペンタノイル}アミノ
]ドデカンアミド
ESI-MS:661[M+H]
mp:125-127℃実施例182
(3S)−3−[N−(n−ペンチル)−{(2S)−2−(1−ベンジルイ
ンドール−3−イルカルボニル)アミノ−5−カルボキシペンタノイル}アミノ
]ノナンアミド
ESI-MS:619[M+H]
mp:127-129℃実施例183
(3S)−3−[N−(n−ブチル)−{(2S)−5−カルボキシ−2−[
(1−ベンジルインドール−3−イルカルボニル)アミノ]ペンタノイル}アミ
ノ]ノナンアミド
ESI-MS:605[M+H]
mp:124-127℃実施例184
(3S)−3−[N−(n−ブチル)−{(2S)−5−カルボキシ−2−[
(1−(2−クロロベンジル)インドール−3−イルカルボニル)アミノ]ペ
ンタノイル}アミノ]ノナンアミド
ESI-MS:639[M+H]
mp:153-156℃実施例185
(3S)−3−[N−(n−プロピル)−{(2S)−5−カルボキシ−2−
[(1−(3−クロロベンジル)インドール−3−イルカルボニル)アミノ]ペ
ンタノイル}アミノ]ノナンアミド
ESI-MS:625[M+H]
mp:106-109℃実施例186
(3S)−3−[N−(n−プロピル)−{(2S)−5−カルボキシ−2−
[(1−(1−ナフチルメチル)インドール−3−イルカルボニル)アミノ]ペ
ンタノイル}アミノ]ノナンアミド
ESI-MS:641[M+H]
mp:139-141℃実施例187
(3S)−3−[N−(n−プロピル)−{(2S)−5−カルボキシ−2−
[(1−(2−ピリジルメチル)インドール−3−イルカルボニル)アミノ]ペ
ンタノイル}アミノ]ノナンアミド
ESI-MS:592[M+H]
mp:78-95℃実施例188
(3S)−3−[N−(n−プロピル)−{(2S)−5−カルボキシ−2−
[(1−(2−クロロベンジル)インドール−3−イルカルボニル)アミノ]ペ
ンタノイル}アミノ]ノナンアミド
竇SI-MS:625[M+H]
mp:175-180℃実施例189
(3S)−3−[N−(n−プロピル)−{(2S)−2−(1−(2−クロ
ロベンジル)インドール−3−イルカルボニル)アミノ−5−カルボキシペンタ
ノイル}アミノ]ヘプタンアミド
ESI-MS:597[M+H]
mp:95-98℃実施例190
(3S)−3−[N−(n−プロピル)−{(2S)−2−(1−(1−ナフ
チルメチル)インドール−3−イルカルボニル)アミノ−5−カルボキシペンタ
ノイル}アミノ]ヘプタンアミド
ESI-MS:613[M+H]
mp:98-116℃実施例191
(3S)−3−[N−(n−プロピル)−{(2S)−5−カルボキシ−2−
[(1−(2−ピリジルメチル)インドール−3−イルカルボニル)アミノ]ペ
ンタノイル}アミノ]−4−(6−エチル−2−ナフチル)ブタンアミド
ESI-MS:676[M+H]
mp:110-116℃実施例192
(3S)−3−[N−(n−プロピル)−{(2S)−2−(1−ベンジルイ
ンドール−3−イルカルボニル)アミノ−5−カルボキシペンタノイル}アミノ
]−4−(6−エチル−2−ナフチル)ブタンアミド
ESI-MS:673[M-H]
mp:105-116℃実施例193
(3S)−3−[N−(n−ブチル)−{(2S)−2−(1−ベンジルイン
ドール−3−イルカルボニル)アミノ−5−カルボキシペンタノイル}アミノ]
−4−(6−エチル−2−ナフチル)ブタンアミド
ESI-MS:689[M+H]
mp:100-116℃実施例194
(3S)−3−[N−(n−ブチル)−{(2S)−2−(1−(2−クロロ
ベンジル)インドール−3−イルカルボニル)アミノ−5−カルボキシペンタノ
イル}アミノ]−4−(6−エチル−2−ナフチル)ブタンアミド
ESI-MS:723[M+H]
mp:100-116℃
下記の化合物(実施例195ないし199)を実施例33と同様にして得た。実施例195
(3S)−3−[(2S)−5−カルボキシ−2−(第三級ブトキシカルボニ
ルアミノ)ペンタノイル]オキシ−5−(n−デシルオキシ)ペンタンアミド
NMR(CDCl3,δ):6.90(1H,br s),6.24(1H,br s),
5.40(1H,m),5.20(1H,d,J=8Hz),4.27(1H,m),3.32-3.57
(4H,m),2.40-2.72(2H,m),2.30-2.40(2H,m),1.48-2.03(8H,
m),1.44(9H,s),1.16-1.35(14H,m),0.87(3H,t,J=7Hz)実施例196
(3S)−3−[(2S)−5−カルボキシ−2−(第三級ブトキシカルボニ
ルアミノ)ペンタノイル]オキシ−6−(n−ノニルオキシ)ヘキサンアミド
NMR(CDCl3,δ):6.77(1H,br s),6.15(1H,br s),
5.33(1H,m),5.22(1H,d,J=8Hz),4.26(1H,m),3.32-3.46
(4H,m),2.45-2.56(2H,m),2.27-2.40(2H,m),1.47-1.93(8H,
m),1.44(9H,s),1.16-1.36(14H,m),0.88(3H,t,J=7Hz)実施例197
(3S)−3−[(2S)−5−カルボキシ−2−(3−キノリルカルボニル
アミノ)ペンタノイル]オキシ−10−フェニルデカンアミド
NMR(CDCl3,δ):9.34(1H,s),8.62(1H,s),7.55-8.25
(4H,m),7.1-7.4(11H,m),6.85(1H,br s),6.40(1H,br s),
5.35(1H,m),4.80(1H,m),2.4-2.7(6H,m),1.5-2.15(8H,
m),1.2-1.4(8H,m)
FAB-MS:562[M+H]実施例198
(3S)−3−[(2S)−(第三級ブトキシカルボニル)アミノ−5−カル
ボキシペンタノイル]オキシ−10−フェニルデカンアミド
NMR(CDCl3,δ):7.1-7.3(6H,m),6.20(1H,br s),
5.26(1H,m),5.20(1H,d,J=15.0Hz),4.28(1H,m),2.3-2.65
(6H,m),1.5-1.9(8H,m),1.45(9H,s),1.2-1.4(8H,m)実施例199
(3S)−3−[(2S)−2−(第三級ブトキシカルボニル)アミノ−5−
カルボキシペンタノイル]オキシ−4−(4−ビフェニリル)ブタンアミド
NMR(DMSO-d6,δ):7.3-7.7(10H,m),7.22(1H,d,
J=15.0Hz),6.84(1H,br s),5.32(1H,m),3.88(1H,m),2.8-
3.0(2H,m),2.3(2H,m),2.14(2H,m),1.3-1.7(13H,m)
FAB-MS:499[M+H]実施例200
(3S)−3−[N−(n−プロピル)−{(2S)−2−(1−ベンジルイ
ンドール−3−イルカルボニル)アミノ−5−メトキシカルボニルペンタノイル
}アミノ]ドデカンアミド(0.23g)のメタノール(4.5ml)中の攪拌
溶液に、1N水酸化ナトリウム(0.71ml)を室温で加え、一夜静置させた
。混合物を1N塩酸(2ml)で希釈し、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチ
ルで抽出し、有機層を水と食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥
し、真空中で濃縮した。残留物をエチルエーテルで粉砕して、(3S)−3−[
N−(n−プロピル)−{(2S)−2−(1−ベンジルインドール−3−イル
カルボニル)アミノ−5−カルボキシペンタノイル}アミノ]ドデカンアミド(
114mg)を得た。
ESI-MS:633[M+H]
mp:155-160℃
下記の化合物(実施例201ないし207)を実施例200と同様にして得た
。実施例201
(3S)−3−[N−(n−プロピル)−{(2S)−2−(1−(2−クロ
ロベンジル)インドール−3−イルカルボニル)アミノ−5−カルボキシペンタ
ノイル}アミノ]ドデカンアミド
ESI-MS:667[M+H]
mp:145-150℃実施例202
(3S)−3−[N−(n−ブチル)−{(2S)−5−カルボキシ−2−[
(1−(2−クロロベンジル)インドール−3−イルカルボニル)アミノ]ペン
タノイル}アミノ]−4−(4−n−ヘプチルフェニル)ブタンアミド
ESI-MS:743[M+H]
mp:79-81℃実施例203
(3S)−3−[N−(n−ブチル)−{(2S)−5−カルボキシ−2−(
2−キノリルカルボニルアミノ)ペンタノイル}アミノ]−4−(4−n−ヘプ
チルフェニル)ブタンアミド
ESI-MS:631[M+H]実施例204
(3S)−3−[N−エチル−{(2S)−2−(1−(2−クロロベンジル
)インドール−3−イルカルボニル)アミノ−5−カルボキシペンタノイル}ア
ミノ]ノナンアミド
ESI-MS:611[M+H]
mp:180-183℃実施例205
(3S)−3−[N−エチル−{(2S)−2−(1−ベンジルインドール−
3−イルカルボニル)アミノ−5−カルボキシペンタノイル}アミノ]ノナンア
ミド
ESI-MS:577[M+H]
mp:80-85℃実施例206
(3S)−3−[N−(n−ブチル)−{(2S)−2−(1−(2−クロロ
ベンジル)インドール−3−イルカルボニル)アミノ−5−カルボキシペンタノ
イル}アミノ]ヘプタンアミド
ESI-MS:611[M+H]
mp:105-110℃実施例207
(3S)−3−[N−(n−ブチル)−{(2S)−2−(1−(1−ナフチ
ルメチル)インドール−3−イルカルボニル)アミノ−5−カルボキシペンタノ
イル}アミノ]ヘプタンアミド
ESI-MS:627[M+H]
mp:105-113℃実施例208
(3S)−3−[N−エチル−{(2S)−5−カルボキシ−2−(2−キノ
リルカルボニルアミノ)ペンタノイル}アミノ]ヘキサデカンアミド(300m
g)を酢酸エチル(2ml)中の4N塩化水素に室温で溶解した。同温度で10
分間攪拌後、溶媒を減圧下で除去し、生じた固形物を酢酸エチルで粉砕して、(
3S)−3−[N−エチル−{(2S)−5−カルボキシ−2−(2−キノリル
カルボニルアミノ)ペンタノイル}アミノ]ヘキサデカンアミド塩酸塩(194
mg)を得た。実施例209
(3S)−3−[N−(n−ブチル)−{(2S)−5−カルボキシ−2−(
2−キノリルカルボニルアミノ)ペンタノイル}アミノ]ヘキサデカンアミド塩
酸塩を実施例208と同様にして得た。実施例210
(3S)−3−[N−(n−プロピル)−{(2S)−2−(1−ベンジルイ
ンドール−3−イルカルボニル)アミノ−5−カルボキシペンタノイル}アミノ
]ノナンアミドを実施例21と同様にして得た。
ESI-MS:591[M+H]
mp:147-157℃
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.6 識別記号 FI
A61K 31/40 ABN A61K 31/40 ABN
31/44 31/44
31/47 31/47
C07C 269/06 C07C 269/06
271/22 271/22
C07D 209/42 C07D 209/42
215/48 215/48
215/54 215/54
217/22 217/22
307/80 307/80
401/06 209 401/06 209
213 213
401/12 213 401/12 213
405/12 213 405/12 213
215 215
(81)指定国 EP(AT,BE,CH,DE,
DK,ES,FI,FR,GB,GR,IE,IT,L
U,MC,NL,PT,SE),UA(AM,AZ,BY
,KG,KZ,MD,RU,TJ,TM),AU,CA
,CN,HU,IL,JP,KR,MX,US
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1.式 [式中、R1はアシル基、 R2はアシル(低級)アルキル、 R3は水素、1個またはそれ以上の適当な置換基を有していてもよいアリール (低級)アルキル、1個またはそれ以上の適当な置換基を有していてもよいアリ ール(高級)アルキル、1個またはそれ以上の適当な置換基を有していてもよい 複素環(低級)アルキル、高級アルコキシ(低級)アルキル、低級アルキルまた は高級アルキル、 R4はアシル(低級)アルキル、 [式中、R5は低級アルキル、[シクロ(低級)アルキル](低級)アルキル、 アリール低級アルキルまたは複素環(低級)アルキルを意味する。]、 (式中、R5は前記定義の通りである。)、 をそれぞれ意味する。]で表される脂肪酸誘導体および医薬として許容されるそ の塩。 2.R1が保護されたカルボキシ; 低級アルコキシ、アリール、カルボキシ(低級)アルキル、アリールで置換さ れていてもよい保護されたカルボキシ(低級)アルキル、保護されたカルボキシ (低級)アルケニル、アミド化されたカルボキシ(低級)アルキル、ならびに低 級アルキル、高級アルキル、低級アルコキシ、アリールおよびハロゲンからなる 群より選ばれる1ないし3個の好適な置換基を有していてもよいアリール(低級 )アルキルからなる群より選ばれる1ないし3個の好適な置換基を有していても よいアリール(低級)アルカノイル; 低級アルキル、および低級アルキル、高級アルキル、低級アルコキシ、アリー ルとハロゲンからなる群より選ばれる1ないし3個の好適な置換基を有していて もよいアリール(低級)アルキル、ならびに低級アルキル、高級アルキル、低級 アルコキシ、アリールとハロゲンからなる群より選ばれる1ないし3個の好適な 置換基を有していてもよい複素環(低級)アルキルからなる群より選ばれる1な いし3個の好適な置換基を有していてもよい複素環(低級)アルカノイル、 R2がカルボキシ(低級)アルキルまたは保護されたカルボキシ(低級)アル キル、 R3が水素; 低級アルキル、高級アルキル、低級アルコキシ、アリールおよびハロゲンから なる群より選ばれる1ないし3個の好適な置換基を有していてもよいアリール( 低級)アルキル; 低級アルキル、高級アルキル、低級アルコキシ、アリールおよびハロゲンから なる群より選ばれる1ないし3個の好適な置換基を有していてもよいアリール( 高級)アルキル; 低級アルキル、高級アルキル、低級アルコキシ、アリールおよびハロゲンから なる群より選ばれる1ないし3個の好適な置換基を有していてもよい複素環(低 級)アルキル; 高級アルコキシ(低級)アルキル; 低級アルキル;または 高級アルキル、 R4がカルバモイル(低級)アルキル、 [式中、R5は低級アルキル、[シクロ(低級)アルキル](低級)アルキル、 アリール(低級)アルキルまたは複素環(低級)アルキルを意味する。]、 (式中、R5は前記定義の通りである。)、 である請求項1に記載の化合物。 3.R1が低級アルコキシカルボニル; フェニル(低級)アルカノイルまたはナフチル(低級)アルカノイル、この各 々は、カルボキシ(低級)アルキル、フェニルで置換されていてもよい低級アル コキシカルボニル(低級)アルキル、低級アルコキシカルボニル(低級)アルケ ニル、カルバモイル(低級)アルキルおよびフェニル(低級)アルキルからなる 群より選ばれる1ないし3個の好適な置換基を有していてもよく;または ピリジル(低級)アルキル、ナフチル(低級)アルキルおよび低級アルキルと ハロゲンからなる群より選ばれる1ないし3個の好適な置換基を有していてもよ いフェニル(低級)アルキルからなる群より選ばれる1ないし3個の好適な置換 基を有していてもよい複素環(低級)アルカノイルであって、その複素環部分は 窒素原子1ないし4個を有する不飽和縮合複素環基であり、 R2がカルボキシ(低級)アルキルまたはエステル化されたカルボキシ(低級 )アルキル、 R3が水素; 低級アルキル、高級アルキルおよびフェニルからなる群より選ばれる1ないし 3個の好適な置換基を有していてもよいフェニル(低級)アルキル; 低級アルキルで置換されていてもよいナフチル(低級)アルキル; フェニル(高級)アルキル; 複素環(低級)アルキル、その複素環部分は、酸素原子1ないし2個を有する 不飽和縮合複素環基であり; 高級アルコキシ(低級)アルキル; 低級アルキル;または 高級アルキル、 R4がカルバモイル(低級)アルキル、 [式中、R5は低級アルキル、フェニル(低級)アルキルまたはピリジル(低級 )アルキルを意味する。]、 (式中、R5は前記定義の通りである。)、 である請求項2に記載の化合物。 4.R1が低級アルコキシカルボニル; フェニル(低級)アルカノイルまたはナフチル(低級)アルカノイル、この各 々は、カルボキシ(低級)アルキル、フェニルで置換されていてもよい低級アル コキシカルボニル(低級)アルキル、低級アルコキシカルボニル(低級)アルケ ニル、カルバモイル(低級)アルキルまたはフェニル(低級)アルキルを有して いてもよく; ピリジル(低級)アルキル、ナフチル(低級)アルキルまたは低級アルキルと ハロゲンからなる群より選ばれる1ないし3個の好適な置換基を有していてもよ いフェニル(低級)アルキルを有していてもよい複素環(低級)アルカノイルで あって、その複素環部分はインドリル、キノリルまたはイソキノリルであり、 R2がカルボキシ(低級)アルキル、低級アルコキシカルボニル(低級)アル キルまたはフェニル(低級)アルコキシカルボニル(低級)アルキル、 R3が水素; 低級アルキル、(C7−C16)アルキルまたはフェニルを有していてもよい フェニル(低級)アルキル; 低級アルキルを有していてもよいナフチル(低級)アルキル; フェニル(C7−C16)アルキル、 ベンゾフラニル(低級)アルキル; (C7−C16)アルコキシ(低級)アルキル; 低級アルキル;または (C7−C16)アルキル、 R4がカルバモイル(低級)アルキル、 [式中、R5は低級アルキル、フェニル(低級)アルキルまたはピリジル(低級 )アルキルを意味する。]、 ただし、R3が低級アルキルまたは(C7−C16)アルキルであるとき、 である請求項3に記載の化合物。 5.R1が(C1−C4)アルコキシカルボニル; フェニル(C1−C4)アルカノイルまたはナフチル(C1−C4)アルカノイル であり、この各々は、カルボキシ(C1−C4)アルキル、フェニルで置換されて いてもよい(C1−C4)アルコキシカルボニル(C1−C4)アルキル、(C1− C4)アルコキシカルボニル(C2−C4)アルケニル、カルバモイル(C1−C4 )アルキルまたはフェニル(C1−C4)アルキルを有していてもよく; ピリジル(C1−C4)アルキル、ナフチル(C1−C4)アルキルまたは(C1 −C4)アルキルとハロゲンからなる群より選ばれる1ないし3個の好適な置換 基を有していてもよいフェニル(C1−C4)アルキルを有していてもよい複素環 (C1−C4)アルカノイルであって、その複素環部分はインドリル、 キノリルまたはイソキノリルであり、 R2がカルボキシ(C1−C4)アルキル、メトキシカルボニル(C1−C4)ア ルキルまたはベンジルオキシカルボニル(C1−C4)アルキル、 R3が水素; (C1−C4)アルキル、(C7−C16)アルキルまたはフェニルを有していて もよいフェニル(C1−C4)アルキル; (C1−C4)アルキルを有していてもよいナフチル(C1−C4)アルキル; フェニル(C7−C16)アルキル; ベンゾフラニル(C1−C4)アルキル; (C7−C16)アルコキシ(C1−C4)アルキル; (C3−C6)アルキル;または (C7−C16)アルキル、 R4がカルバモイル(C1−C4)アルキル、 [式中、R5は(C1−C5)アルキル、フェニル(C1−C4)アルキルまたはピ リジル(C1−C4)アルキルを意味する。]、 ただし、R3が(C3−C6)アルキルまたは(C7−C16)アルキルで である請求項4に記載の化合物。 6.R1がピリジル(低級)アルキル、ナフチル(低級)アルキル、フェニル( 低級)アルキル、低級アルキルフェニル(低級)アルキルおよびハロフェニル低 級アルキルからなる群より選ばれる1個の好適な置換基を有していてもよいイン ドリル(低級)アルカノイル、 R2がカルボキシ(低級)アルキル、 R3が低級アルキルまたは(C7−C16)アルキル、 R4がカルバモイル(低級)アルキル、 [式中、R5は低級アルキルを示す。]、 である請求項4に記載の化合物。 7.(1)(3S)−3−[N−(n−プロピル)−{(2S)−5−カルボキ シ−2−[(1−(2−クロロベンジル)インドール−3−イルカルボニル)ア ミノ]ペンタノイル}アミノ]ノナンアミド、 (2)(3S)−3−[N−(n−プロピル)−{(2S)−2−(1−(2 −クロロベンジル)インドール−3−イルカルボニル)アミノ−5−カルボキシ ペンタノイル}アミノ]ヘプタンアミド、 (3)(3S)−3−[N−(n−プロピル)−{(2S)−2−(1−ベン ジルインドール−3−イルカルボニル)アミノ−5−カルボキシペンタノイル} アミノ]ドデカンアミド、 (4)(3S)−3−[N−(n−プロピル)−{(2S)−2−(1−(2 −クロロベンジル)インドール−3−イルカルボニル)アミノ−5−カルボキシ ペンタノイル}アミノ]ドデカンアミド、 (5)(3S)−3−[N−エチル−{(2S)−2−(1−(2−クロロベ ンジル)インドール−3−イルカルボニル)アミノ−5−カルボキシペンタノイ ル}アミノ]ノナンアミド、 (6)(3S)−3−[N−エチル−{(2S)−2−(1−ベンジルインド ール−3−イルカルボニル)アミノ−5−カルボキシペンタノイル}アミノ]ノ ナンアミド、 (7)(3S)−3−[N−(n−ブチル)−{(2S)−2−(1−(1− ナフチルメチル)インドール−3−イルカルボニル)アミノ−5−カルボキシペ ンタノイル}アミノ]ヘプタンアミドおよび (8)(3S)−3−[N−(n−プロピル)−{(2S)−2−(1−ベン ジルインドール−3−イルカルボニル)アミノ−5−カルボキシペンタノイル} アミノ]ノナンアミド、 からなる群より選ばれる、請求項6に記載の化合物または医薬として許容される その塩。 8.式 [式中、R1はアシル基、 R2はアシル(低級)アルキル、 R3は水素、1個またはそれ以上の適当な置換基を有していてもよいアリール (低級)アルキル、1個またはそれ以上の適当な置換基を有していてもよいアリ ール(高級)アルキル、1個またはそれ以上の適当な置換基を有していてもよい 複素環(低級)アルキル、高級アルコキシ(低級)アルキル、低級アルキルまた は高級アルキル、 R4はアシル(低級)アルキル、 [式中、R5は低級アルキル、[シクロ(低級)アルキル](低級)アルキル、 アリール(低級)アルキルまたは複素環(低級)アルキルを意味する。]、 (式中、R5は前記定義の通りである。)、 をそれぞれ意味する。]で表される化合物またはその塩の製造法であって、 1)式 (式中、R1およびR2はそれぞれ前記定義の通りである。) で表される化合物またはカルボキシ基におけるその反応性誘導体またはその塩を 、式 (式中、R3、R4およびXはそれぞれ前記定義の通りである。) で表される化合物またはその塩と反応させ、 2)式 (式中、R2、R3、R4およびXはそれぞれ前記定義の通りである。) で表される化合物またはアミノ基におけるその反応性誘導体またはその塩を式 R1−OH (式中、R1は前記定義の通りである。) で表される化合物またはその反応性誘導体またはその塩と反応させ、 3)式 (式中、R1、R3、R4およびXはそれぞれ前記定義の通りであり、 で表される化合物またはその塩を、カルボキシ保護基の脱離反応に付して、式 (式中、R1、R3、R4およびXはそれぞれ前記定義の通りであり、 で表される化合物またはその塩を得ることを特徴とする前記製造法。 9.請求項1に記載の脂肪酸誘導体または医薬として許容されるその塩を、医薬 として許容される担体または賦形剤と共に、有効成分として含有する医薬組成物 。 10.請求項1に記載の脂肪酸誘導体または医薬として許容されるその塩の医薬製 造のための使用。 11.医薬用途向けの請求項1に記載の脂肪酸誘導体または医薬として許容される その塩。 12.請求項1に記載の脂肪酸誘導体または医薬として許容されるその塩をヒトま たは動物に投与することを特徴とする、膵炎、肝炎、慢性腎不全、ショック、関 節炎、呼吸器疾患、心疾患、アレルギー疾患、血栓症、動脈硬化、疼痛、自己免 疫疾患、皮膚疾患、炎症性腸疾患、眼疾患、鼻疾患、痛風、外傷誘発炎症または 肝疾患の予防および/または治療方法。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB9515162.7A GB9515162D0 (en) | 1995-07-24 | 1995-07-24 | New compound |
AUPN9835A AUPN983596A0 (en) | 1996-05-14 | 1996-05-14 | New compound |
AU9515162.7 | 1996-05-14 | ||
PCT/JP1996/001995 WO1997003951A1 (en) | 1995-07-24 | 1996-07-18 | Esters and amides as pla2 inhibitors |
AU9835 | 2000-08-31 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH11509548A true JPH11509548A (ja) | 1999-08-24 |
JP3353301B2 JP3353301B2 (ja) | 2002-12-03 |
Family
ID=25645172
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP50653897A Expired - Fee Related JP3353301B2 (ja) | 1995-07-24 | 1996-07-18 | Pla▲下2▼阻害剤としてのエステル類およびアミド類 |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US20020019416A1 (ja) |
EP (1) | EP0854863B1 (ja) |
JP (1) | JP3353301B2 (ja) |
KR (1) | KR19990035780A (ja) |
CN (1) | CN1056602C (ja) |
AT (1) | ATE226934T1 (ja) |
CA (1) | CA2227466A1 (ja) |
DE (1) | DE69624582T2 (ja) |
EA (1) | EA199800155A1 (ja) |
ES (1) | ES2181901T3 (ja) |
HU (1) | HUP9900911A3 (ja) |
IL (1) | IL122664A (ja) |
MX (1) | MX9800704A (ja) |
WO (1) | WO1997003951A1 (ja) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2010137484A1 (ja) * | 2009-05-28 | 2010-12-02 | 石原産業株式会社 | ジアミノトリフルオロメチルピリジン誘導体を含有する抗ショック剤 |
JP2014177449A (ja) * | 2013-02-18 | 2014-09-25 | Sumitomo Chemical Co Ltd | 塩、レジスト組成物及びレジストパターンの製造方法 |
Families Citing this family (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1091760A1 (en) * | 1998-06-29 | 2001-04-18 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Pharmaceutical composition containing an ester or amide pla2 inhibitor |
DE19952146A1 (de) * | 1999-10-29 | 2001-06-07 | Boehringer Ingelheim Pharma | Arylalkane, Arylalkene und Aryl-azaalkane, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung |
JP2004503604A (ja) * | 2000-07-24 | 2004-02-05 | ザ・ユニバーシティ・オブ・クイーンズランド | 化合物およびホスホリパーゼ阻害剤 |
AU2001272234B2 (en) * | 2000-07-24 | 2006-06-01 | The University Of Queensland | Compounds and inhibitors of phospholipases |
WO2003076389A1 (en) * | 2002-03-07 | 2003-09-18 | The Regents Of The University Of California | Compositions and methods for inhibition of phospholipase a2 mediated inflammation |
US8138383B2 (en) * | 2002-03-11 | 2012-03-20 | Arrowhead Madison Inc. | Membrane active heteropolymers |
US7531569B2 (en) * | 2003-12-02 | 2009-05-12 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Process for preparing (3-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-1-yl) acetylguanidine derivatives |
MY144590A (en) | 2005-07-11 | 2011-10-14 | Wyeth Corp | Glutamate aggrecanase inhibitors |
TW200740729A (en) | 2005-10-13 | 2007-11-01 | Wyeth Corp | Methods for preparing glutamic acid derivatives |
FR2893873B1 (fr) * | 2005-11-25 | 2008-12-12 | Air Liquide | Procede de coupage avec un laser a fibre d'acier inoxydable |
AU2014398232B2 (en) | 2014-06-19 | 2019-11-28 | Rafael Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical compounds |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5128A (en) * | 1847-05-22 | Brick-press | ||
US4792555A (en) * | 1987-03-20 | 1988-12-20 | American Home Products Corporation | Phospholipase A2 inhibitors |
US5128346A (en) * | 1987-09-21 | 1992-07-07 | Abbott Laboratories | Derivatives of D-glutamic acid and D-aspartic acid |
ES2044781B1 (es) * | 1992-04-14 | 1994-10-01 | Menarini Lab | Procedimiento para la preparacion de nuevas amidas con accion inhibidora de la fosfolipasa a2 |
EP0741697B1 (en) * | 1994-01-24 | 1999-09-15 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Amino acid derivatives and their use as phospholipase a2 inhibitors |
-
1996
- 1996-07-18 HU HU9900911A patent/HUP9900911A3/hu unknown
- 1996-07-18 EA EA199800155A patent/EA199800155A1/ru unknown
- 1996-07-18 CN CN96197164A patent/CN1056602C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-07-18 KR KR1019980700439A patent/KR19990035780A/ko not_active Application Discontinuation
- 1996-07-18 CA CA002227466A patent/CA2227466A1/en not_active Abandoned
- 1996-07-18 ES ES96924136T patent/ES2181901T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-18 US US08/981,830 patent/US20020019416A1/en not_active Abandoned
- 1996-07-18 MX MX9800704A patent/MX9800704A/es unknown
- 1996-07-18 WO PCT/JP1996/001995 patent/WO1997003951A1/en not_active Application Discontinuation
- 1996-07-18 DE DE69624582T patent/DE69624582T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-07-18 IL IL12266496A patent/IL122664A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-07-18 JP JP50653897A patent/JP3353301B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-07-18 EP EP96924136A patent/EP0854863B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-18 AT AT96924136T patent/ATE226934T1/de not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-05-06 US US10/138,637 patent/US20020169326A1/en not_active Abandoned
-
2003
- 2003-09-22 US US10/665,466 patent/US20040063959A1/en not_active Abandoned
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2010137484A1 (ja) * | 2009-05-28 | 2010-12-02 | 石原産業株式会社 | ジアミノトリフルオロメチルピリジン誘導体を含有する抗ショック剤 |
JP2011006384A (ja) * | 2009-05-28 | 2011-01-13 | Ishihara Sangyo Kaisha Ltd | ジアミノトリフルオロメチルピリジン誘導体を含有する抗ショック剤 |
US8604212B2 (en) | 2009-05-28 | 2013-12-10 | Ishihara Sangyo Kaisha, Ltd. | Anti-shock agent comprising diaminotrifluoromethylpyridine derivative |
JP2014177449A (ja) * | 2013-02-18 | 2014-09-25 | Sumitomo Chemical Co Ltd | 塩、レジスト組成物及びレジストパターンの製造方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ES2181901T3 (es) | 2003-03-01 |
MX9800704A (es) | 1998-04-30 |
DE69624582T2 (de) | 2003-03-20 |
CN1197450A (zh) | 1998-10-28 |
DE69624582D1 (de) | 2002-12-05 |
IL122664A (en) | 2000-12-06 |
EP0854863A1 (en) | 1998-07-29 |
CN1056602C (zh) | 2000-09-20 |
EP0854863B1 (en) | 2002-10-30 |
ATE226934T1 (de) | 2002-11-15 |
JP3353301B2 (ja) | 2002-12-03 |
EA199800155A1 (ru) | 1999-02-25 |
KR19990035780A (ko) | 1999-05-25 |
HUP9900911A3 (en) | 2000-06-28 |
US20020169326A1 (en) | 2002-11-14 |
US20040063959A1 (en) | 2004-04-01 |
CA2227466A1 (en) | 1997-02-06 |
US20020019416A1 (en) | 2002-02-14 |
IL122664A0 (en) | 1998-08-16 |
HUP9900911A1 (hu) | 1999-07-28 |
WO1997003951A1 (en) | 1997-02-06 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP0757682B1 (en) | Benzofuran derivatives useful as inhibitors of bone resorption | |
DE69615025T2 (de) | Benzamid-derivate und deren verwendung als vasopressin-antagonisten | |
JP3206003B2 (ja) | 複素二環式誘導体 | |
JP3507494B2 (ja) | タキキニン拮抗薬 | |
EP0565396B1 (fr) | Dérivés de 1-[2-(arylsulfonylamino)-1-oxoéthyl]pipéridine, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
JP2001502319A (ja) | 成長ホルモンの放出を促進するベンズオキセピン誘導体 | |
JPH0660144B2 (ja) | シクロアルキル置換されたグルタルアミド抗高血圧剤 | |
JP2006526590A (ja) | マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤 | |
JP3353301B2 (ja) | Pla▲下2▼阻害剤としてのエステル類およびアミド類 | |
JPH04352757A (ja) | アミノ酸誘導体 | |
JP2005516986A (ja) | (オキシム)カルバモイル脂肪酸アミド加水分解酵素インヒビター | |
JPH09503994A (ja) | バラノイド | |
JPH02256658A (ja) | アミノ酸誘導体 | |
DE69512208T2 (de) | Aminosäurederivate und ihre verwendung als phospholipase-a2-inhibitoren | |
KR20000068325A (ko) | Nk1 및 nk2 길항물질로서의 아실아미노알케닐렌-아미드유도체 | |
EA001399B1 (ru) | Ингибиторы пролилэндопептидазы | |
JPH06504521A (ja) | 新規アミド誘導体 | |
JPH05148233A (ja) | アミン誘導体 | |
JP2009505961A (ja) | ペプチドデホルミラーゼ阻害剤 | |
JPH09118662A (ja) | 尿素誘導体 | |
DE60113406T2 (de) | N-substituierte peptidylnitrile als cystein-cathepsin-inhibitoren | |
AU708306B2 (en) | Esters and amides as PLA2 inhibitors | |
KR100295353B1 (ko) | 베타-알라닌유도체및이의제조방법 | |
US5494921A (en) | Fibrinogen receptor antagonists | |
TW420658B (en) | Fatty acid derivative and the method of production |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313111 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |