JP2006526590A - マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤 - Google Patents
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Abstract
Description
Qは、場合により置換されていてもよい5員または6員のアリール環またはヘテロアリール環を表し;
Xは、O、S、NR5、またはCR6R7を表し;
Yは、CHOH、CHSH、NOR8、CNR8、またはCNOR8を表し;
Zは、結合、CR10R11、O、S、SO、SO2、NR10、OCR10R11、CR10R11Oを表すか、あるいは、Z、R4およびQは、互いに一緒になって、場合により置換されていてもよい縮合三環式基を形成しており;
R1、R1'、R3およびR3'は、互いに独立して、H、C1-6アルキル、またはC1-4アルキルアリールを表し;
R2は、CO2R8、CONR5OR9、またはNR5COR9を表し;
R4は、場合により置換されていてもよい5員または6員のアリールまたはヘテロアリールを表し;
R5は、HまたはC1-3アルキルを表し;
R6およびR7は、互いに独立して、H、C1-3アルキル、またはハロゲンを表し;
R8は、HまたはC1-2アルキルを表し;
R9は、HまたはC1-3アルキルを表し;
R10およびR11は、互いに独立して、H、C1-6アルキル、またはC1-4アルキルアリールを表す)
で表される化合物およびその生理学上機能的な誘導体(但し、6H-ジベンゾ[b,d]ピラン-3-ペンタン酸(1-ジヒドロキシ-6,6,9-トリメチル)を除き、但し、以下を条件とする:
Qがフェニルを表し;XがO、SまたはCR6R7(式中、R6およびR7は、互いに独立して、HまたはC1-3アルキルを表す)であり;Zが、結合、C2-4アルキレン、S、SO、SO2、OCH2、またはCH2Oを表し;YがCHOHを表す場合、R4は、置換基X'W'(式中、X'は、-NR1C(O)NR2-、-NR1C(O)-、-NR1C(O)O-、-C(O)NR2-、または-OC(O)NR2-(式中、R1およびR2は、独立して、水素、C1-4アルキルおよびC1-4ハロアルキルから選択される)であり、W'は、水素、または水素、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ヒドロキシ、C1-4ハロアルキル、およびC1-4ハロアルコキシから独立して選択される1個または複数個の基によって場合により置換されていてもよいC1-12ヒドロカルビル基である)によりオルト位が置換されているフェニルではなく;かつ、
R4、ZおよびQが一緒になって基:
R1'は、H、C1-6アルキル、C1-4アルコキシC1-4アルキル、C1-6アルカノイル、C1-4アルカノイルC1-4アルキル、アリール、アリールC1-4アルキル、アリール-C1-4アルコキシC1-4アルキル、アリールC1-4アルカノイル、アリールカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1-4アルキル、ヘテロアリールC1-4アルコキシC1-4アルキル、ヘテロアリールC1-4アルカノイル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC1-4アルキル、ヘテロシクリルC1-4アルコキシC1-4アルキル、ヘテロシクリルC1-4アルカノイル、ヘテロシクリルカルボニル、カルボシクリル、カルボシクリルC1-4アルキル、カルボシクリルC1-4アルコキシC1-4アルキル、カルボシクリルC1-4アルカノイル、カルボシクリルカルボニル、C1-4アルキルスルホニル、N,N-ジ-C1-4アルキルアミノスルホニル、またはN-C1-4アルキルアミノスルホニルであり、ここで、R1'は、C1-4アルキル(3個以下のフルロ(fluro)置換基によって場合により置換されていてもよい)、C1-4アルコキシ、C1-4アルカノイル、カルボキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、N-C1-4アルキルアミノ、N,N-ジ-C1-4アルキルアミノ、C1-4アルカノイルアミノ、メルカプト、C1-4アルキルスルホニル、C1-4アルキルスルフィニル、C1-4アルキルスルファニル、ニトロ、ヘテロアリールC1-4アルカノイルアミノ、またはC1-4アルコキシカルボニルから独立して選択される3個以下の置換基によって場合により置換されていてもよく;
R2'は、水素、C1-4アルキル(ヒドロキシにより場合により置換されていてもよい)、C1-4アルコキシ、シアノ、ニトロ、ハロゲン、アミノ、N-C1-4アルキルアミノ、またはN,N-ジアルキルアミノから選択され;
R4'は、水素、C1-4アルキル、ハロゲン、またはニトロから選択される)
を形成している場合、
Xは、NHまたはCR6R7であり;
Yは、CHOHであり;
R2は、CO2R8(式中、R8はC1-2アルキルである)ではない)
を提供する。
Tは存在しないか、あるいはO、S、NR17またはCR17R18を表し;
---は任意の結合を表し;
R15およびR16は、互いに独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、OR17、SR17、COR17、NR18COR17、CONR17R18、場合により置換されていてもよいフェノキシ、またはOR17によって場合により置換されていてもよいC1-6アルキルを表し;
R17は、H、C1-6アルキルまたはC1-4アルキルアリールを表し;
R18は、HまたはC1-6アルキルを表し;
mおよびnは、互いに独立して、0または1、2もしくは3の整数を表わし;
但し、以下を条件とする:Tが存在しない場合、R15はオルト位のNR18COR17またはCONR17R18ではない)
ならびにその生理学上機能的な誘導体により表される。
で表される化合物を酸化することを含む。適切な酸化剤としては、適当な溶媒(ジクロロメタンまたはトルエン等)中のメタ-クロロ過安息香酸またはt-ブチルヒドロペルオキシドが挙げられる。この反応は、好適には、室温(例えば約18〜25℃)にて行なう。
で表される化合物と反応させ、必要に応じて、その後還元を行なうことを含む。適切な塩基としては、温度約15〜50℃で適切な溶媒(ジメチルホルムアミド等)に溶解したアルカリ金属アルコキシド(カリウムt-ブトキシド等)が挙げられる。Lによって表される適切な脱離基としては、ハロゲン化物、特に臭化物およびヨウ化物が挙げられる。適切な還元剤は当業者には容易に明らかとなるであろうが、例えば、水素化ホウ素ナトリウムが挙げられる。
で表される化合物を、式(X):
で表される化合物と反応させることにより調製することができる。適切な塩基としては、アルカリ金属水素化物(水素化ナトリウム等)およびアルキルリチウム(n-ブチルリチウム等)が挙げられる。この反応は、好適には、低温(例えば約0℃)にて無水有機溶媒(テトラヒドロフラン等)中で行なわれる。式(II)の他の化合物は市販品を購入可能であるか、あるいは、当業者に周知の方法により市販化合物から得ることができる。
で表される化合物と反応させることによって調製することができる。
LC/MSデータは下記の条件下で取得した:
・カラム:3.3cm×4.6mm ID、3μm ABZ+PLUS
・流速:3ml/分
・注入容量:5μl
・温度:室温
・UV検出範囲:215〜330nm
・溶媒: A: 0.1% ギ酸+10mM 酢酸アンモニウム
B: 95% アセトニトリル+0.05% ギ酸
・勾配: 時間 A% B%
0.00 100 0
0.70 100 0
4.20 0 100
5.30 0 100
5.50 100 0
1H NMRスペクトルは、Bruker-Spectrospin Ultrashield 400分光光度計にて400MHzで得た。
ジクロロメタン(20%;10mL)中のトリフルオロ酢酸溶液を5-ビフェニル-4-イル-3-ヒドロキシ-ペンタン酸tert-ブチルエステル(中間体3、244mg、0.748mmol)に添加し、得られた溶液を室温で45分間撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させ、白色固形物として表題化合物5(189mg、94%)を得た。
実施例1と同様にして調製した。LC/MS: 3.22分; z/e 281, 計算値(M-1) 281。
実施例1と同様にして調製した。LC/MS: 3.11分; z/e 285, 計算値(M-1) 285。
実施例1と同様にして調製した。LC/MS: 3.08分; z/e 299, 計算値(M-1) 299。
実施例1と同様にして調製した。LC/MS: 3.22分; z/e 283, 計算値(M-1) 283。
ジイソプロピルエチルアミン(32μL、0.19mmol)を、窒素下で室温にて、ジメチルホルムアミド(1mL)に溶解した5-ビフェニル-4-イル-3-ヒドロキシ-ペンタン酸(実施例1、25mg、93μmol)とO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(70mg、0.19mmol)の撹拌溶液に添加した。5分間撹拌した後、チアゾリジン(11μL、0.14mmol)を添加し、次いで、撹拌をさらに2時間継続した。揮発物を減圧下で蒸発により除去し、残渣をジクロロメタン(5mL)と水(5mL)の間に分配した。これらの相を分離し、有機相を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフイーにより精製し(1:1酢酸エチル:40〜60石油エーテル)、白色固形物として表題化合物(15mg、47%)を得た。LC/MS: 3.22分; z/e 342, 計算値 (M+1) 342。1H NMR (400 MHz: CDCl3): 7.59 (2 H), 7.51 (2 H), 7.42 (2 H), 7.30 (3 H), 4.57, 4.42, 4.12, 3.85, 3.68, 3.09, 3.01, 2.90. 2.76, 2.47 (2 H), 1.93 (1 H), 1.78 (1 H)。
ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸溶液(20%;10mL)を5-ビフェニル-4-イル-2-メチル-3-オキソ−ペンタン酸tert-ブチルエステル(中間体7、130mg、0.382mmol)に添加し、得られた溶液を室温にて1.5時間撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフイーにより精製し(1:2酢酸エチル:40〜60石油エーテル)、白色固形物のジアステレオ異性体混合物として表題化合物(60mg、56%)を得た。LC/MS: 3.22分; z/e 302, 計算値 (M+NH4) 302。1H NMR (400 MHz: CDCl3): 7.59 (2 H), 7.51 (2 H), 7.40 (2 H), 7.28 (3 H), 4.21, 4.01 3.75, 2.91, 2.76, 2.62, 1.88, 1.25。
実施例7(ジアステレオ異性体混合物)と同様にして調製した。LC/MS: 3.54分および3.61分; z/e 378, 計算値 (M+NH4) 378。
実施例7(ジアステレオ異性体混合物)と同様にして調製した。LC/MS: 3.59分および3.66分; z/e 373, 計算値 (M-1) 373。
実施例7(ジアステレオ異性体混合物)と同様にして調製した。LC/MS: 3.71分および3.79分; z/e 387, 計算値 (M-1) 387。
ビフェニル-4-イル-3-ヒドロキシ-ペンタン酸−エナンチオマー1
5-ビフェニル-4-イル-3-ヒドロキシ-ペンタン酸(実施例1)のラセミ体試料を、13.5分間、分取キラルHPLC(Chiralpak-ADカラム、15%エタノール: ヘプタン(0.1%トリフルオロ酢酸)、15mL/分)を用いて分割した。
ビフェニル-4-イル-3-ヒドロキシ-ペンタン酸−エナンチオマー2
5-ビフェニル-4-イル-3-ヒドロキシ-ペンタン酸(実施例1)のラセミ体試料を、15.2分間、分取キラルHPLC(Chiralpak-ADカラム、15%エタノール:ヘプタン(0.1%トリフルオロ酢酸)、15mL/分)を用いて分割した。
3-ヒドロキシ-5-(4-ヨード-フェニル)-ペンタン酸(中間体10、16mg、50μmol)、炭酸セシウム(40mg、125μmol)、3-ニトロフェニルボロン酸(10mg、60μmol)およびFibreCat(商標)1001(20mg、2.7%w/w パラジウム)をジメチルホルムアミド(200μL)中に懸濁し、次いで、100℃にて1時間加熱した。この反応物を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を10%メタノール/ジクロロメタンと2MのHClの間に分配し、次いで、それらの相を分離した。有機相を減圧下で蒸発させ、質量誘導(mass directed)HPLCにより精製し、白色固形物として表題化合物(5mg、32%)を得た。LC/MS: 3.18分; z/e 314, 計算値 (M-1) 314。1H NMR (400 MHz: DMSO-d6): 8.4 (1 H), 8.15 (2 H), 7.7 (3 H), 7.35 (2 H), 3.85 (1 H), 2.7 (2 H), 2.32 (2 H), 1.7 (2 H)。
実施例13と同様にして調製した。LC/MS: 3.43分; z/e 283, 計算値 (M-1) 283。
実施例13と同様にして調製した。LC/MS: 2.71分; z/e 299, 計算値 (M-1) 299。
実施例13と同様にして調製した。LC/MS: 3.36分; z/e 283, 計算値 (M-1) 283。
実施例13と同様にして調製した。LC/MS: 2.86分; z/e 285, 計算値 (M-1) 285。
実施例13と同様にして調製した。LC/MS: 3.02分; z/e 311, 計算値 (M-1) 311。
実施例13と同様にして調製した。LC/MS: 2.71分; z/e 326, 計算値 (M-1) 326。
実施例13と同様にして調製した。LC/MS: 3.27分; z/e 287, 計算値 (M-1) 287。
実施例13と同様にして調製した。LC/MS: 3.44分; z/e 315, 計算値 (M-1) 315。
実施例13と同様にして調製した。LC/MS: 3.60分; z/e 297, 計算値 (M-1) 297。
実施例13と同様にして調製した。LC/MS: 3.40分; z/e 313, 計算値 (M-1) 313。
実施例13と同様にして調製した。LC/MS: 3.08分; z/e 294, 計算値 (M-1) 294。
実施例13と同様にして調製した。LC/MS: 3.05分; z/e 294, 計算値 (M-1) 294。
実施例13と同様にして調製した。LC/MS: 3.26分; z/e 287, 計算値 (M-1) 287。
実施例13と同様にして調製した。LC/MS: 3.73分; z/e 361, 計算値 (M-1) 361。
実施例13と同様にして調製した。LC/MS: 3.19分; z/e 299, 計算値 (M-1) 299。
四臭化炭素(8.99g、27.1mmol)およびトリフェニルホスフィン(7.11g、27.1mmol)を、室温にて、ジクロロメタン(100mL)に溶解したビフェニル-4-イルメタノール(5.00g、27.1mmol)の撹拌溶液に添加した。室温にて1.5時間撹拌を継続し、次いで、溶媒を減圧下で蒸発により除去した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフイー(1:20のジエチルエーテル:シクロヘキサン)により精製し、白色固形物として表題化合物(6.37g、95%)を得た。1H NMR (400 MHz: CDCl3): 7.6 (4 H), 7.45 (4 H), 7.35 (1 H), 4.55 (2 H)。
テトラヒドロフラン(20mL)中のt-ブチルアセトアセテート(1.84mL、11.1mmol)溶液を、窒素下で0℃にてテトラヒドロフラン(10mL)に溶解した水素化ナトリウム(488mg、12.2mmol)の撹拌懸濁液に添加した。10分間撹拌した後、n-ブチルリチウム(ヘキサン中1.6M; 7.3mL、11.6mmol)を2分間かけて滴下しながら添加し、次いで、10分間撹拌をさらに継続した。テトラヒドロフラン(6mL)中の4-ブロモメチル-ビフェニル(中間体1、3.00g、12.2mmol)の溶液を10分間かけて滴下しながら添加し、得られた溶液を0℃にて1.5時間撹拌した。6Mの塩酸(15mL)を添加し、次いで、その粗製反応混合物をジエチルエーテル(3×50mL)で抽出した。有機相を合わせ、食塩水(50mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)させた後、次いで、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフイー(1:20ジエチルエーテル:シクロヘキサン)により精製し、黄色固形物として表題化合物(1.37g、38%)を得た。LC/MS: 3.78分; z/e 342, 計算値 (M+NH4) 342。1H NMR (400 MHz: CDCl3): 7.55 (2 H), 7.50 (2 H), 7.43 (2 H), 7.32 (1 H), 7.25 (2 H), 3.34 (2 H), 2.95 (4 H), 1.45 (9 H)。
水素化ホウ素ナトリウム(51mg、1.4mmol)を、窒素下で0℃にてメタノール(5mL)中の5-ビフェニル-4-イル-3-オキソ-ペンタン酸tert-ブチルエステル(中間体2、400mg、1.23mmol)の撹拌溶液に一度に添加した。30分間撹拌を継続し、次いで、1Mの塩酸(5mL)を添加した。その粗製反応混合物をジエチルエーテル(3×20mL)で抽出し、得られた有機相を合わせ、乾燥(MgSO4)させ、次いで溶媒を減圧下で蒸発により除去して、無色油状物として表題化合物(375mg、93%)を得た。LC/MS: 3.67分; z/e 344, 計算値 (M+NH4) 344。1H NMR (400 MHz: CDCl3): 7.55 (2 H), 7.50 (2 H), 7.43 (2 H), 7.38 (3 H), 4.01 (1 H), 3.25 (1 H), 2.80 (2 H), 2.44 (2 H), 1.82 (2 H), 1.45 (9 H)。
水素化ナトリウム(60%;7.0mg、0.17mmol)を、窒素下で0℃にて、ジメチルホルムアミド(0.5mL)中の5-ビフェニル-4-イル-3-ヒドロキシ-ペンタン酸tert-ブチルエステル(中間体3、50mg、0.15mmol)撹拌溶液に添加した。5分間撹拌した後、ヨウ化メチル(14μL、0.23mmol)を添加し、撹拌を12時間継続した。揮発物を減圧下で蒸発させ、残渣をジクロロメタン(5mL)と水(5mL)の間に分配した。これらの相を分離し、有機相を乾燥(MgSO4)させ、次いで、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフイー(1:8ジエチルエーテル:シクロヘキサン)により精製し、無色ゴム状物として表題化合物(18mg、35%)を得た。LC/MS: 3.87分; z/e 358, 計算値 (M+NH4) 358。1H NMR (400 MHz: CDCl3): 7.59 (2 H), 7.53 (2 H), 7.42 (2 H), 7.28 (3 H), 3.68 (1 H), 3.40 (3 H), 2.77 (2 H), 2.56 (1 H), 2.38 (1 H), 1.88 (2 H), 1.47 (9 H)。
無水酢酸(40μL、0.42mmol)を、窒素下で室温にて、ジクロロメタン(1mL)中の5-ビフェニル-4-イル-3-ヒドロキシ-ペンタン酸tert-ブチルエステル(中間体3、54mg、0.17mmol)、4-ジメチルアミノピリジン(5.0mg、41μmol)およびピリジン(54μL、0.66mol)の撹拌溶液に添加した。室温で12時間撹拌を継続した後、2Mの塩酸(5mL)およびジクロロメタン(5mL)を添加した。これらの相を分離し、水相をジクロロメタン(3×5mL)で抽出した。有機相を合わせ、食塩水(5mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)させた。溶媒を減圧下で蒸発させて除去し、無色ゴム状物として表題化合物(45mg、74%)を得た。LC/MS: 3.91分; z/e 386, 計算値 (M+NH4) 386。1H NMR (400 MHz: CDCl3): 7.59 (2 H), 7.52 (2 H), 7.42 (2 H), 7.33 (1 H), 7.25 (2 H), 5.29 (1 H), 2.70 (2 H), 2.53 (2 H), 2.05 (3 H), 1.97 (2H), 1.42 (9 H)。
ジメチルホルムアミド(1.5mL)中の5-ビフェニル-4-イル-3-オキソ-ペンタン酸tert-ブチルエステル(中間体2、0.30g、0.93mmol)溶液を、窒素下で0℃にて、ジメチルホルムアミド(1mL)中の水素化ナトリウム(60%;38mg、0.94mmol)の懸濁液に添加した。20分間撹拌した後、ヨウ化メチル(58μL、0.93mmol)を添加し、その反応物を室温まで温め、その温度にて2時間撹拌を継続した。0.5Mの塩酸(5mL)を添加し、クエンチングした反応混合物をジエチルエーテル(3×5mL)で抽出した。有機相を合わせ、食塩水(5mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)させた。揮発物を減圧下で蒸発により除去し、残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフイー(1:6ジエチルエーテル:40〜60石油エーテル)により精製し、無色油状物として表題化合物(163mg、52%)を得た。LC/MS: 3.81分; z/e 356, 計算値 (M+NH4) 356。1H NMR (400 MHz: CDCl3): 7.59 (2 H), 7.51 (2 H), 7.42 (2 H), 7.32 (1 H), 7.22 (2 H), 3.42 (1 H), 2.97 (3 H), 2.83 (1 H), 1.42 (9 H), 1.28 (3 H)。
水素化ホウ素ナトリウム(17mg、0.44mmol)を、窒素下で0℃にて、メタノール(3mL)中の5-ビフェニル-4-イル-2-メチル-3-オキソ-ペンタン酸tert-ブチルエステル(中間体6、135mg、0.399mmol)の撹拌溶液に添加した。1時間撹拌した後、1Mの塩酸(5mL)を添加し、その粗製反応混合物をジエチルエーテル(3×5mL)で抽出した。有機相を合わせ、食塩水(5mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)させた。揮発物を減圧下で蒸発により除去し、ジアステレオ異性体混合物の無色ゴム状物として表題化合物(130mg、96%)を得た。LC/MS: 3.72分; z/e 341, 計算値 (M+1) 341。1H NMR (400 MHz: CDCl3): 7.59 (2 H), 7.51 (2 H), 7.42 (2 H), 7.28 (3 H), 4.21, 3.90, 3.65, 2.89, 2.75, 1.81, 1.69, 1.55, 1.44, 1.30, 1.18。
t-アセト酢酸ブチル(1.5mL、9.2mmol)を、窒素下で0℃にて、テトラヒドロフラン中の水素化ナトリウム(60%;400mg、10.0mmol)の撹拌懸濁液に2分間かけて滴下して加えた。10分間撹拌した後、ヘキサンに溶解したn-ブチルリチウム(1.6M;6.0mL、9.6mmol)を添加し、さらに撹拌を10分間継続した。得られた溶液を、テトラヒドロフラン(4mL)中の4-ヨード臭化ベンジル(2.97g、10.0mmol)溶液で液滴しながら処理し、次いで、室温まで加温した。反応物を室温にて40分間撹拌し、次いで、6MのHCl(5mL)でクエンチングした。得られた混合物をジエチルエーテル(3×50mL)で抽出した。有機相を合わせ、食塩水(50mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、次いで、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(1:20〜1:10酢酸エチル/シクロヘキサン)によって精製し、黄色油状物として表題化合物(1.88g、54%)を得た。LC/MS: 3.66分; z/e 375, 計算値 (M+1) 375。1H NMR (400 MHz; CDCl3): 7.6 (2 H), 6.93 (2 H), 3.33 (2 H), 2.85 (4 H), 1.45 (9 H)。
水素化ホウ素ナトリウム(198mg、5.20mmol)を、0℃にて、メタノール(15mL)中の5-(4-ヨード-フェニル)-3-オキソ-ペンタン酸tert-ブチルエステル(中間体8、1.78g、4.76mmol)の撹拌溶液に一度に添加した。この反応物を20分間撹拌し、次いで、1MのHCl(15mL)でクエンチングした。得られた混合物をジエチルエーテル(3×20mL)で抽出した。有機相を合わせ、乾燥(MgSO4)させ、次いで溶媒を減圧下で蒸発により除去し、無色油状物として表題化合物(1.46g、82%)を得た。LC/MS: 3.59分; z/e 394, 計算値 (M+NH4) 394。1H NMR (400 MHz: CDCl3): 7.6 (2 H), 6.95 (2 H), 3.95 (1 H), 2.7 (2 H), 2.38 (2 H), 1.73 (2 H), 1.45 (9 H)。
シリカゲル(19g)を、トルエン(100mL)に溶解した3-ヒドロキシ-5-(4-ヨード-フェニル)-ペンタン酸tert-ブチルエステル(中間体9、1.2g、3.2mmol)の撹拌溶液に添加し、得られた懸濁液を5.5時間加熱還流した。反応物を室温まで冷却し、次いで、薄いセライトのパッドを通して濾過し、20%メタノール/ジクロロメタン(2×50mL)で洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させ、白色固形物として表題化合物(586mg、57%)を得た。LC/MS: 3.01分; z/e 319, 計算値 (M-1) 319。1H NMR (400 MHz: DMSO-d6): 7.63 (2 H), 7.00 (2 H), 3.77 (1 H), 2.60 (2 H), 2.3 (2 H), 1.62 (2 H)。
Claims (7)
- 式(I):
Qは、場合により置換されていてもよい5員または6員のアリール環またはヘテロアリール環を表し;
Xは、O、S、NR5、またはCR6R7を表し;
Yは、CHOH、CHSH、NOR8、CNR8、またはCNOR8を表し;
Zは、結合、CR10R11、O、S、SO、SO2、NR10、OCR10R11、CR10R11Oを表すか、あるいは、Z、R4およびQは、互いに一緒になって、場合により置換されていてもよい縮合三環式基を形成しており;
R1、R1'、R3およびR3'は、互いに独立して、H、C1-6アルキル、またはC1-4アルキルアリールを表し;
R2は、CO2R8、CONR5OR9、またはNR5COR9を表し;
R4は、場合により置換されていてもよい5員または6員のアリールまたはヘテロアリールを表し;
R5は、HまたはC1-3アルキルを表し;
R6およびR7は、互いに独立して、H、C1-3アルキル、またはハロゲンを表し;
R8は、HまたはC1-2アルキルを表し;
R9は、HまたはC1-3アルキルを表し;
R10およびR11は、互いに独立して、H、C1-6アルキル、またはC1-4アルキルアリールを表す)
で表される化合物およびその生理学上機能的な誘導体(但し、6H-ジベンゾ[b,d]ピラン-3-ペンタン酸(1-ジヒドロキシ-6,6,9-トリメチル)を除き、但し、以下を条件とする:
Qがフェニルを表し;XがO、SまたはCR6R7(式中、R6およびR7は、互いに独立して、HまたはC1-3アルキルを表す)であり;Zが、結合、C2-4アルキレン、S、SO、SO2、OCH2、またはCH2Oを表し;YがCHOHを表す場合、R4は、置換基X'W'(式中、X'は、-NR1C(O)NR2-、-NR1C(O)-、-NR1C(O)O-、-C(O)NR2-、または-OC(O)NR2-(式中、R1およびR2は、独立して、水素、C1-4アルキルおよびC1-4ハロアルキルから選択される)であり、W'は、水素、または水素、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ヒドロキシ、C1-4ハロアルキル、およびC1-4ハロアルコキシから独立して選択される1個または複数個の基によって場合により置換されていてもよいC1-12ヒドロカルビル基である)によりオルト位が置換されているフェニルではなく;かつ、
R4、ZおよびQが一緒になって基:
R1'は、H、C1-6アルキル、C1-4アルコキシC1-4アルキル、C1-6アルカノイル、C1-4アルカノイルC1-4アルキル、アリール、アリールC1-4アルキル、アリール-C1-4アルコキシC1-4アルキル、アリールC1-4アルカノイル、アリールカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1-4アルキル、ヘテロアリールC1-4アルコキシC1-4アルキル、ヘテロアリールC1-4アルカノイル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC1-4アルキル、ヘテロシクリルC1-4アルコキシC1-4アルキル、ヘテロシクリルC1-4アルカノイル、ヘテロシクリルカルボニル、カルボシクリル、カルボシクリルC1-4アルキル、カルボシクリルC1-4アルコキシC1-4アルキル、カルボシクリルC1-4アルカノイル、カルボシクリルカルボニル、C1-4アルキルスルホニル、N,N-ジ-C1-4アルキルアミノスルホニル、またはN-C1-4アルキルアミノスルホニルであり、ここで、R1'は、C1-4アルキル(3個以下のフルロ(fluro)置換基によって場合により置換されていてもよい)、C1-4アルコキシ、C1-4アルカノイル、カルボキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、N-C1-4アルキルアミノ、N,N-ジ-C1-4アルキルアミノ、C1-4アルカノイルアミノ、メルカプト、C1-4アルキルスルホニル、C1-4アルキルスルフィニル、C1-4アルキルスルファニル、ニトロ、ヘテロアリールC1-4アルカノイルアミノ、またはC1-4アルコキシカルボニルから独立して選択される3個以下の置換基によって場合により置換されていてもよく;
R2'は、水素、C1-4アルキル(ヒドロキシにより場合により置換されていてもよい)、C1-4アルコキシ、シアノ、ニトロ、ハロゲン、アミノ、N-C1-4アルキルアミノ、またはN,N-ジアルキルアミノから選択され;
R4'は、水素、C1-4アルキル、ハロゲン、またはニトロから選択される)
を形成している場合、
Xは、NHまたはCR6R7であり;
Yは、CHOHであり;
R2は、CO2R8(式中、R8はC1-2アルキルである)ではない)。 - 式(Ia):
Tは存在しないか、あるいはO、S、NR17またはCR17R18を表し;
---は場合により結合を表し;
R15およびR16は、互いに独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、OR17、SR17、COR17、NR18COR17、CONR17R18、場合により置換されていてもよいフェノキシ、またはOR17によって場合により置換されていてもよいC1-6アルキルを表し;
R17は、H、C1-6アルキルまたはC1-4アルキルアリールを表し;
R18は、HまたはC1-6アルキルを表し;
mおよびnは、互いに独立して、0または1、2もしくは3の整数を表わし;
但し、以下を条件とする:Tが存在しない場合、R15はオルト位のNR18COR17またはCONR17R18ではない)
で表される請求項1に記載の化合物、およびその生理学上機能的な誘導体。 - 薬剤において使用するための請求項1または請求項2に記載の化合物。
- 自己免疫疾患または炎症性症状に罹患しているか、または罹患しやすいヒトまたは動物被験体の治療方法であって、前記ヒトまたは動物被験体に有効量の請求項1または請求項2に記載の化合物を投与することを含む、前記方法。
- 炎症性症状または自己免疫疾患治療用薬剤の製造における請求項1または請求項2に記載の化合物の使用。
- 請求項1または請求項2に記載の化合物およびその製薬上許容可能な担体、ならびに場合により1種または複数の他の治療薬を含む医薬組成物。
- 請求項1に定義した式(I)で表される化合物の調製方法であって、
(A)式(II):
で表される化合物を、基R4Zを導入するのに適した試薬と反応させるステップ;あるいは、
(B)式(III):
で表される化合物を酸化するステップ;あるいは、
(C)塩基の存在下で、式(IV):
で表される化合物を、式(VA)または(VB):
で表される化合物と反応させるステップ;あるいは、
(D)式(I)で表される1つの化合物を式(I)で表される別の化合物に相互変換するステップ;あるいは、
(E)式(I)で表される化合物の保護誘導体を脱保護するステップ、
を含む前記方法。
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