JP2000001441A - 虚血性疾患予防治療剤 - Google Patents
虚血性疾患予防治療剤Info
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- JP2000001441A JP2000001441A JP11105266A JP10526699A JP2000001441A JP 2000001441 A JP2000001441 A JP 2000001441A JP 11105266 A JP11105266 A JP 11105266A JP 10526699 A JP10526699 A JP 10526699A JP 2000001441 A JP2000001441 A JP 2000001441A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】顕著な効果を奏し、投与量が減少され、かつ副
作用が軽減された医薬組成物を提供する。 【解決手段】エンドセリン拮抗作用を有する化合物また
はその塩と、Ｎａ−Ｈ交換阻害作用を有する化合物また
はその塩とを組み合わせてなる虚血性疾患の予防または
治療剤。
作用が軽減された医薬組成物を提供する。 【解決手段】エンドセリン拮抗作用を有する化合物また
はその塩と、Ｎａ−Ｈ交換阻害作用を有する化合物また
はその塩とを組み合わせてなる虚血性疾患の予防または
治療剤。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、エンドセリン拮抗
作用を有する化合物またはその塩とＮａ−Ｈ交換阻害作
用を有する化合物またはその塩とを組み合わせてなる虚
血性疾患の予防または治療剤に関する。
作用を有する化合物またはその塩とＮａ−Ｈ交換阻害作
用を有する化合物またはその塩とを組み合わせてなる虚
血性疾患の予防または治療剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】エンドセリン（ＥＴ）は、１９８８年、
柳沢らによりブタ大動脈内皮細胞の培養上清から単離さ
れ、構造決定された２１個のアミノ酸からなる血管収縮
性ペプチドである〔柳沢ら、Ｎａｔｕｒｅ，３３２，４
１１（１９８８）〕。エンドセリンは、血管収縮作用だ
けではなく、強心作用、腎メサンギウム収縮作用など多
岐にわたる生理作用を有することが報告されており、ま
た、少なくとも３つのアイソフォーム（ＥＴ−１，ＥＴ
−２，ＥＴ−３）と２つの受容体（ＥＴA，ＥＴB）の存
在が報告されている。エンドセリンの発見以来、エンド
セリンが原因で引き起こされる疾病の治療剤の開発を目
的として、エンドセリンとエンドセリン受容体で拮抗
し、エンドセリンの作用を抑制するエンドセリン拮抗薬
の探索が精力的に行われた結果、エンドセリン拮抗作用
を有する化合物として、ＥＰ−Ａ−５５２４８９、ＥＰ
−Ａ−５２８３１２、ＥＰ−Ａ−４９９２６６、ＷＯ９
１／１３０８９、ＥＰ−Ａ−４３６１８９、ＥＰ−Ａ−
４５７１９５、ＥＰ−Ａ−５１０５２６、ＷＯ９２／１
２９９１、特開平４−２８８０９９、特開平４−２４４
０９７、特開平４−２６１１９８、ＥＰ−Ａ−４９６４
５２、ＥＰ−Ａ−５２６７０８、ＥＰ−Ａ−５２６６４
２、ＥＰ−Ａ−５１０５２６、ＥＰ−Ａ−４６０６７
９、ＷＯ９２／２０７０６、ＥＰ−Ａ−６２６１７４、
ＥＰ−Ａ−６５５４６３、ＥＰ−Ａ−７１４９０９、特
開平７−１７３１６１などが提案されている。このエン
ドセリン拮抗薬は、高血圧症、心臓・脳循環疾患、腎疾
患、ぜんそく、炎症、関節炎などの予防・治療に有用で
あることが示唆されている。一方、虚血下での細胞障害
に対して（特に心筋に対して）、改善作用・細胞保護作
用を示すと考えられるＮａ−Ｈ交換阻害剤が、虚血性疾
患治療薬の領域で注目されている。アシルグアニジン誘
導体で、カリウム保持利尿剤であるアミロリド（amilor
ide）は、Ｎａ−Ｈ交換阻害作用を有するがその作用は
弱く、強いナトリウムチャンネル阻害作用を有する。Ｎ
ａ−Ｈ交換阻害剤としては、種々のアシルグアニジン誘
導体が特開平６−２２８０８２、ＷＯ ９６／０４２４
１、ＥＰ ７０８０９１及びＥＰ ７０８０８８等に開示
されている。
柳沢らによりブタ大動脈内皮細胞の培養上清から単離さ
れ、構造決定された２１個のアミノ酸からなる血管収縮
性ペプチドである〔柳沢ら、Ｎａｔｕｒｅ，３３２，４
１１（１９８８）〕。エンドセリンは、血管収縮作用だ
けではなく、強心作用、腎メサンギウム収縮作用など多
岐にわたる生理作用を有することが報告されており、ま
た、少なくとも３つのアイソフォーム（ＥＴ−１，ＥＴ
−２，ＥＴ−３）と２つの受容体（ＥＴA，ＥＴB）の存
在が報告されている。エンドセリンの発見以来、エンド
セリンが原因で引き起こされる疾病の治療剤の開発を目
的として、エンドセリンとエンドセリン受容体で拮抗
し、エンドセリンの作用を抑制するエンドセリン拮抗薬
の探索が精力的に行われた結果、エンドセリン拮抗作用
を有する化合物として、ＥＰ−Ａ−５５２４８９、ＥＰ
−Ａ−５２８３１２、ＥＰ−Ａ−４９９２６６、ＷＯ９
１／１３０８９、ＥＰ−Ａ−４３６１８９、ＥＰ−Ａ−
４５７１９５、ＥＰ−Ａ−５１０５２６、ＷＯ９２／１
２９９１、特開平４−２８８０９９、特開平４−２４４
０９７、特開平４−２６１１９８、ＥＰ−Ａ−４９６４
５２、ＥＰ−Ａ−５２６７０８、ＥＰ−Ａ−５２６６４
２、ＥＰ−Ａ−５１０５２６、ＥＰ−Ａ−４６０６７
９、ＷＯ９２／２０７０６、ＥＰ−Ａ−６２６１７４、
ＥＰ−Ａ−６５５４６３、ＥＰ−Ａ−７１４９０９、特
開平７−１７３１６１などが提案されている。このエン
ドセリン拮抗薬は、高血圧症、心臓・脳循環疾患、腎疾
患、ぜんそく、炎症、関節炎などの予防・治療に有用で
あることが示唆されている。一方、虚血下での細胞障害
に対して（特に心筋に対して）、改善作用・細胞保護作
用を示すと考えられるＮａ−Ｈ交換阻害剤が、虚血性疾
患治療薬の領域で注目されている。アシルグアニジン誘
導体で、カリウム保持利尿剤であるアミロリド（amilor
ide）は、Ｎａ−Ｈ交換阻害作用を有するがその作用は
弱く、強いナトリウムチャンネル阻害作用を有する。Ｎ
ａ−Ｈ交換阻害剤としては、種々のアシルグアニジン誘
導体が特開平６−２２８０８２、ＷＯ ９６／０４２４
１、ＥＰ ７０８０９１及びＥＰ ７０８０８８等に開示
されている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、エンドセリ
ン拮抗作用を有する化合物またはその塩とＮａ−Ｈ交換
阻害作用を有する化合物またはその塩とを組み合わせる
ことによって、虚血性疾患、特に、虚血性心疾患、とり
わけ心筋梗塞、心不全、不整脈などの予防または治療に
おいて、格別に顕著な効果を発揮させ、薬物を単剤で投
与した時に見られる種々の欠点を補おうとするものであ
る。
ン拮抗作用を有する化合物またはその塩とＮａ−Ｈ交換
阻害作用を有する化合物またはその塩とを組み合わせる
ことによって、虚血性疾患、特に、虚血性心疾患、とり
わけ心筋梗塞、心不全、不整脈などの予防または治療に
おいて、格別に顕著な効果を発揮させ、薬物を単剤で投
与した時に見られる種々の欠点を補おうとするものであ
る。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記した
ような事情に鑑み、エンドセリン拮抗作用を有する化合
物またはその塩とＮａ−Ｈ交換阻害作用を有する化合物
またはその塩とを実際に初めて組み合わせて用いること
により、例えば医薬効果、安全性、安定性、投与量、投
与形態、使用方法等において、それぞれの単一薬物の投
与時には見られなかった格別顕著な効果が発揮されるこ
とを見い出し、これらに基づいて本発明を完成した。
ような事情に鑑み、エンドセリン拮抗作用を有する化合
物またはその塩とＮａ−Ｈ交換阻害作用を有する化合物
またはその塩とを実際に初めて組み合わせて用いること
により、例えば医薬効果、安全性、安定性、投与量、投
与形態、使用方法等において、それぞれの単一薬物の投
与時には見られなかった格別顕著な効果が発揮されるこ
とを見い出し、これらに基づいて本発明を完成した。
【０００５】すなわち本発明は、 （１）エンドセリン拮抗作用を有する化合物またはその
塩とＮａ−Ｈ交換阻害作用を有する化合物またはその塩
とを組み合わせてなる虚血性疾患の予防または治療剤； （２）虚血性心疾患の予防または治療剤である前記
（１）記載の剤； （３）虚血性脳疾患の予防または治療剤である前記
（１）記載の剤； （４）虚血性腎疾患の予防または治療剤である前記
（１）記載の剤； （５）心筋梗塞の予防または治療剤である前記（１）記
載の剤； （６）不整脈の予防または治療剤である前記（１）記載
の剤； （７）心不全の予防または治療剤である前記（１）記載
の剤； （８）エンドセリン拮抗作用を有する化合物またはその
塩が、Ｃｙｃｌｏ〔−Ｄ−Ａｓｐ−Ａｓｐ（Ｒ１）−Ａ
ｓｐ−Ｄ−Ｔｈｇ（２）−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｔｒｐ−〕［ア
ミノ酸配列中、Ａｓｐ（Ｒ１）はアスパラギン酸β−４
−フェニルピペラジンアミド残基を、Ｔｈｇ（２）は２
−チエニルグリシン残基を示す。］又はその塩である前
記（１）記載の剤； （９）Ｎａ−Ｈ交換阻害作用を有する化合物またはその
塩が、カリポリドである前記（１）記載の剤； （１０）Ｎａ−Ｈ交換阻害作用を有する化合物またはそ
の塩が、式
塩とＮａ−Ｈ交換阻害作用を有する化合物またはその塩
とを組み合わせてなる虚血性疾患の予防または治療剤； （２）虚血性心疾患の予防または治療剤である前記
（１）記載の剤； （３）虚血性脳疾患の予防または治療剤である前記
（１）記載の剤； （４）虚血性腎疾患の予防または治療剤である前記
（１）記載の剤； （５）心筋梗塞の予防または治療剤である前記（１）記
載の剤； （６）不整脈の予防または治療剤である前記（１）記載
の剤； （７）心不全の予防または治療剤である前記（１）記載
の剤； （８）エンドセリン拮抗作用を有する化合物またはその
塩が、Ｃｙｃｌｏ〔−Ｄ−Ａｓｐ−Ａｓｐ（Ｒ１）−Ａ
ｓｐ−Ｄ−Ｔｈｇ（２）−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｔｒｐ−〕［ア
ミノ酸配列中、Ａｓｐ（Ｒ１）はアスパラギン酸β−４
−フェニルピペラジンアミド残基を、Ｔｈｇ（２）は２
−チエニルグリシン残基を示す。］又はその塩である前
記（１）記載の剤； （９）Ｎａ−Ｈ交換阻害作用を有する化合物またはその
塩が、カリポリドである前記（１）記載の剤； （１０）Ｎａ−Ｈ交換阻害作用を有する化合物またはそ
の塩が、式
【化４】 〔式中、Ａ環はそれぞれ置換されていてもよいベンゼン
環又は含窒素６員芳香環を、Ｒ1は置換されていてもよ
い芳香環基を示す。〕で表される化合物またはその塩で
ある前記（１）記載の剤； （１１）Ｎａ−Ｈ交換阻害作用を有する化合物またはそ
の塩が、式
環又は含窒素６員芳香環を、Ｒ1は置換されていてもよ
い芳香環基を示す。〕で表される化合物またはその塩で
ある前記（１）記載の剤； （１１）Ｎａ−Ｈ交換阻害作用を有する化合物またはそ
の塩が、式
【化５】 〔式中、Ｃ環は置換されていてもよいベンゼン環を、Ｄ
環は置換されていてもよい含窒素６員芳香環を示す。〕
で表される化合物またはその塩である前記（１）記載の
剤； （１２）Ｎａ−Ｈ交換阻害作用を有する化合物またはそ
の塩が、式
環は置換されていてもよい含窒素６員芳香環を示す。〕
で表される化合物またはその塩である前記（１）記載の
剤； （１２）Ｎａ−Ｈ交換阻害作用を有する化合物またはそ
の塩が、式
【化６】 〔式中、Ｅ環は置換されていてもよい５ないし６員の芳
香族複素環を、Ｆ環は置換されていてもよい５ないし６
員の芳香族同素もしくは複素環を、Ｒ2は水素原子、水
酸基または低級アルキル基を、ｎは０または１を示
す。〕で表される化合物又はその塩である前記（１）記
載の剤； （１３）Ｃｙｃｌｏ〔−Ｄ−Ａｓｐ−Ａｓｐ（Ｒ１）−
Ａｓｐ−Ｄ−Ｔｈｇ（２）−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｔｒｐ−〕
［アミノ酸配列中、Ａｓｐ（Ｒ１）はアスパラギン酸β
−４−フェニルピペラジンアミド残基を、Ｔｈｇ（２）
は２−チエニルグリシン残基を示す。］のジナトリウム
塩とカリポリドとを組み合わせてなる虚血性疾患の予防
または治療剤などに関する。
香族複素環を、Ｆ環は置換されていてもよい５ないし６
員の芳香族同素もしくは複素環を、Ｒ2は水素原子、水
酸基または低級アルキル基を、ｎは０または１を示
す。〕で表される化合物又はその塩である前記（１）記
載の剤； （１３）Ｃｙｃｌｏ〔−Ｄ−Ａｓｐ−Ａｓｐ（Ｒ１）−
Ａｓｐ−Ｄ−Ｔｈｇ（２）−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｔｒｐ−〕
［アミノ酸配列中、Ａｓｐ（Ｒ１）はアスパラギン酸β
−４−フェニルピペラジンアミド残基を、Ｔｈｇ（２）
は２−チエニルグリシン残基を示す。］のジナトリウム
塩とカリポリドとを組み合わせてなる虚血性疾患の予防
または治療剤などに関する。
【０００６】本発明に用いられるエンドセリン拮抗作用
を有する化合物またはその塩の具体例としては、例え
ば、ＥＰ−Ａ−５５２４８９、ＥＰ−Ａ−５２８３１
２、ＥＰ−Ａ−４９９２６６、ＷＯ９１／１３０８９、
ＥＰ−Ａ−４３６１８９、ＥＰ−Ａ−４５７１９５、Ｅ
Ｐ−Ａ−５１０５２６、ＷＯ９２／１２９９１、特開平
４−２８８０９９、特開平４−２４４０９７、特開平４
−２６１１９８、ＥＰ−Ａ−４９６４５２、ＥＰ−Ａ−
５２６７０８、ＥＰ−Ａ−５２６６４２、ＥＰ−Ａ−５
１０５２６、ＥＰ−Ａ−４６０６７９、ＷＯ９２／２０
７０６、ＥＰ−Ａ−６２６１７４、ＥＰ−Ａ−６５５４
６３、ＥＰ−Ａ−７１４９０９、特開平７−１７３１６
１などに記載されている化合物などが挙げられるが、な
かでも、以下に示す化合物が好ましく用いられる。Ｃｙ
ｃｌｏ〔−Ｄ−Ａｓｐ−Ａｓｐ（Ｒ１）−Ａｓｐ−Ｄ−
Ｔｈｇ（２）−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｔｒｐ−〕［アミノ酸配列
中、Ａｓｐ（Ｒ１）はアスパラギン酸β−４−フェニル
ピペラジンアミド残基を、Ｔｈｇ（２）は２−チエニル
グリシン残基を示す。］のジナトリウム塩（以下、化合
物Ａと称することがある。）；
を有する化合物またはその塩の具体例としては、例え
ば、ＥＰ−Ａ−５５２４８９、ＥＰ−Ａ−５２８３１
２、ＥＰ−Ａ−４９９２６６、ＷＯ９１／１３０８９、
ＥＰ−Ａ−４３６１８９、ＥＰ−Ａ−４５７１９５、Ｅ
Ｐ−Ａ−５１０５２６、ＷＯ９２／１２９９１、特開平
４−２８８０９９、特開平４−２４４０９７、特開平４
−２６１１９８、ＥＰ−Ａ−４９６４５２、ＥＰ−Ａ−
５２６７０８、ＥＰ−Ａ−５２６６４２、ＥＰ−Ａ−５
１０５２６、ＥＰ−Ａ−４６０６７９、ＷＯ９２／２０
７０６、ＥＰ−Ａ−６２６１７４、ＥＰ−Ａ−６５５４
６３、ＥＰ−Ａ−７１４９０９、特開平７−１７３１６
１などに記載されている化合物などが挙げられるが、な
かでも、以下に示す化合物が好ましく用いられる。Ｃｙ
ｃｌｏ〔−Ｄ−Ａｓｐ−Ａｓｐ（Ｒ１）−Ａｓｐ−Ｄ−
Ｔｈｇ（２）−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｔｒｐ−〕［アミノ酸配列
中、Ａｓｐ（Ｒ１）はアスパラギン酸β−４−フェニル
ピペラジンアミド残基を、Ｔｈｇ（２）は２−チエニル
グリシン残基を示す。］のジナトリウム塩（以下、化合
物Ａと称することがある。）；
【化７】 （Ｂｏｓｅｎｔａｎ）；
【化８】 （ＳＢ−２１７２４２）；
【化９】 （ＳＢ−２０９６７０）；
【化１０】 （ＴＢＣ−１１２５１）；Ｃｙｃｌｏ〔−Ａｓｐ−Ｐｒ
ｏ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｔｒｐ−〕（ＢＱ−１２３）；
ｏ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｔｒｐ−〕（ＢＱ−１２３）；
【化１１】 （ＴＢＣ−１１２５１）；などなかでも、Ｃｙｃｌｏ
〔−Ｄ−Ａｓｐ−Ａｓｐ（Ｒ１）−Ａｓｐ−Ｄ−Ｔｈｇ
（２）−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｔｒｐ−〕［アミノ酸配列中、Ａ
ｓｐ（Ｒ１）はアスパラギン酸β−４−フェニルピペラ
ジンアミド残基を、Ｔｈｇ（２）は２−チエニルグリシ
ン残基を示す。］又はその塩が好ましく、とりわけ、Ｃ
ｙｃｌｏ〔−Ｄ−Ａｓｐ−Ａｓｐ（Ｒ１）−Ａｓｐ−Ｄ
−Ｔｈｇ（２）−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｔｒｐ−〕［アミノ酸配
列中、Ａｓｐ（Ｒ１）はアスパラギン酸β−４−フェニ
ルピペラジンアミド残基を、Ｔｈｇ（２）は２−チエニ
ルグリシン残基を示す。］の２Ｎａ塩が好ましく用いら
れる。
〔−Ｄ−Ａｓｐ−Ａｓｐ（Ｒ１）−Ａｓｐ−Ｄ−Ｔｈｇ
（２）−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｔｒｐ−〕［アミノ酸配列中、Ａ
ｓｐ（Ｒ１）はアスパラギン酸β−４−フェニルピペラ
ジンアミド残基を、Ｔｈｇ（２）は２−チエニルグリシ
ン残基を示す。］又はその塩が好ましく、とりわけ、Ｃ
ｙｃｌｏ〔−Ｄ−Ａｓｐ−Ａｓｐ（Ｒ１）−Ａｓｐ−Ｄ
−Ｔｈｇ（２）−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｔｒｐ−〕［アミノ酸配
列中、Ａｓｐ（Ｒ１）はアスパラギン酸β−４−フェニ
ルピペラジンアミド残基を、Ｔｈｇ（２）は２−チエニ
ルグリシン残基を示す。］の２Ｎａ塩が好ましく用いら
れる。
【０００７】本発明に用いられるＮａ−Ｈ交換阻害作用
を有する化合物またはその塩の具体例としては、例え
ば、ＥＰ−Ａ−７０８０９１、ＥＰ−Ａ−７０８０８
８、ＷＯ９６／０４２４１、特開平６−２２８０８２、
特願平９−２２４９４５（特開平１０−１１４７５
３）、特願平９−２２４９４６（特開平１０−１１４７
４４）、特願平１０−３８７２０（ＰＣＴ／ＪＰ９９／
００７０３）などに記載されている化合物などが挙げら
れるが、なかでも、以下に示す化合物が好ましく用いら
れる。
を有する化合物またはその塩の具体例としては、例え
ば、ＥＰ−Ａ−７０８０９１、ＥＰ−Ａ−７０８０８
８、ＷＯ９６／０４２４１、特開平６−２２８０８２、
特願平９−２２４９４５（特開平１０−１１４７５
３）、特願平９−２２４９４６（特開平１０−１１４７
４４）、特願平１０−３８７２０（ＰＣＴ／ＪＰ９９／
００７０３）などに記載されている化合物などが挙げら
れるが、なかでも、以下に示す化合物が好ましく用いら
れる。
【化１２】 （Ｃａｒｉｐｏｒｉｄｅ；以下、化合物Ｂと称すること
がある。）； 式（Ｉ）
がある。）； 式（Ｉ）
【化１３】 〔式中、Ａ環はそれぞれ置換されていてもよいベンゼン
環又は含窒素６員芳香環を、Ｒ1は置換されていてもよ
い芳香環基を示す。〕で表される化合物またはその塩； 式（ＩＩ）
環又は含窒素６員芳香環を、Ｒ1は置換されていてもよ
い芳香環基を示す。〕で表される化合物またはその塩； 式（ＩＩ）
【化１４】 〔式中、Ｃ環は置換されていてもよいベンゼン環を、Ｄ
環は置換されていてもよい含窒素６員芳香環を示す。〕
で表される化合物またはその塩； 式（ＩＩＩ）
環は置換されていてもよい含窒素６員芳香環を示す。〕
で表される化合物またはその塩； 式（ＩＩＩ）
【化１５】 〔式中、Ｅ環は置換されていてもよい５ないし６員の芳
香族複素環を、Ｆ環は置換されていてもよい５ないし６
員の芳香族同素もしくは複素環を、Ｒ2は水素原子、水
酸基または低級アルキル基を、ｎは０または１を示
す。〕で表される化合物又はその塩；など
香族複素環を、Ｆ環は置換されていてもよい５ないし６
員の芳香族同素もしくは複素環を、Ｒ2は水素原子、水
酸基または低級アルキル基を、ｎは０または１を示
す。〕で表される化合物又はその塩；など
【０００８】上記式（I）中、Ａ環はそれぞれ置換され
ていてもよいベンゼン環又は含窒素６員芳香環を示す。
Ａ環で示される含窒素６員芳香環としては、例えばピリ
ジン環、ピラジン環、ピリダジン環等が挙げられる。こ
こで、Ａ環は３位にグアニジル基を有するピリダジン環
の４，５位（辺ｄ）と縮合しており、例えばピリジン環
は２，３位（辺ｂ）又は３，４位（辺ｃ）が、ピラジン
環は２，３位（辺ｂ）が、ピリダジン環は３，４位（辺
ｃ）又は４，５位（辺ｄ）が縮合する。Ａ環で示される
ベンゼン環又は含窒素６員芳香環は、例えば(1)ハロゲ
ン原子、(2)水酸基、(3)ニトロ基、(4)シアノ基、(5)ハ
ロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基、
(6)ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルコキ
シ基、(7)低級アシル基、(8)低級アルキル基で置換され
ていてもよいメルカプト基、(9)置換されてもいてもよ
いアミノ基及び(10)置換されていてもよいフェニル基か
ら選ばれる１ないし４個（好ましくは１又は２個）で同
一若しくは異なって置換可能な位置に置換されていても
よい。
ていてもよいベンゼン環又は含窒素６員芳香環を示す。
Ａ環で示される含窒素６員芳香環としては、例えばピリ
ジン環、ピラジン環、ピリダジン環等が挙げられる。こ
こで、Ａ環は３位にグアニジル基を有するピリダジン環
の４，５位（辺ｄ）と縮合しており、例えばピリジン環
は２，３位（辺ｂ）又は３，４位（辺ｃ）が、ピラジン
環は２，３位（辺ｂ）が、ピリダジン環は３，４位（辺
ｃ）又は４，５位（辺ｄ）が縮合する。Ａ環で示される
ベンゼン環又は含窒素６員芳香環は、例えば(1)ハロゲ
ン原子、(2)水酸基、(3)ニトロ基、(4)シアノ基、(5)ハ
ロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基、
(6)ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルコキ
シ基、(7)低級アシル基、(8)低級アルキル基で置換され
ていてもよいメルカプト基、(9)置換されてもいてもよ
いアミノ基及び(10)置換されていてもよいフェニル基か
ら選ばれる１ないし４個（好ましくは１又は２個）で同
一若しくは異なって置換可能な位置に置換されていても
よい。
【０００９】(1)としてのハロゲン原子としては、例え
ば塩素、臭素、フッ素、ヨウ素等が挙げられる。(5)と
してのハロゲン原子（例えば塩素、臭素、フッ素、ヨウ
素等）で置換されていてもよい低級アルキル基として
は、例えばＣ1-6アルキル基（例えばメチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブ
チル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等）、ハロゲノ
Ｃ1-6アルキル基（例えばＣＦ3、ＣＦ2ＣＦ3、ＣＨ
2Ｆ、ＣＨＦ2）等が挙げられる。(6)としてのハロゲン
原子（例えば塩素、臭素、フッ素、ヨウ素等）で置換さ
れていてもよい低級アルコキシ基としては、Ｃ1-6アル
コキシ基（例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イ
ソプロポキシ、ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキ
シ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチ
ルオキシ、ヘキシルオキシ等）、ハロゲノＣ1-6アルコ
キシ基（例えばＣＦ3Ｏ、ＣＨＦ2Ｏ等）等が挙げられ
る。(7)としての低級アシル基としては、例えばカルボ
ン酸、スルフィン酸又はスルホン酸から導かれる低級ア
シル基等が挙げられる。ここで、カルボン酸から導かれ
る低級アシル基としては、例えば低級(Ｃ1-6)アルキル
カルボニル（Ｃ1-6アルカノイル）（例えばホルミル、
アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バ
レリル、ピバロイル等）、Ｃ3-6シクロアルキル−カル
ボニル（例えばシクロプロピルカルボニル、シクロブチ
ルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキ
シルカルボニル等）、 ベンゾイル等が挙げられる。スル
フィン酸から導かれる低級アシル基としては、例えば低
級(Ｃ1-6)アルキルスルフィニル（例えばメチルスルフ
ィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、
イソプロピルスルフィニル、ブチルスルフィニル、イソ
ブチルスルフィニル、ｓ−ブチルスルフィニル、ｔ−ブ
チルスルフィニル、ペンチルスルフィニル、ヘキシルス
ルフィニル等）、Ｃ3-6シクロアルキルスルフィニル
（例えばシクロプロピルスルフィニル、シクロブチルス
ルフィニル、シクロペンチルスルフィニル、シクロヘキ
シルスルフィニル等）、フェニルスルフィニル等が挙げ
られる。スルホン酸から導かれる低級アシル基として
は、例えば低級(Ｃ1-6)アルキルスルホニル（例えばメ
チルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニ
ル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、イソ
ブチルスルホニル、ｔ−ブチルスルホニル、ペンチルス
ルホニル、ヘキシルスルホニル等）、Ｃ3-6シクロアル
キルスルホニル（例えばシクロプロピルスルホニル、シ
クロブチルスルホニル、シクロペンチルスルホニル、シ
クロヘキシルスルホニル等）、 フェニルスルホニル等が
挙げられる。
ば塩素、臭素、フッ素、ヨウ素等が挙げられる。(5)と
してのハロゲン原子（例えば塩素、臭素、フッ素、ヨウ
素等）で置換されていてもよい低級アルキル基として
は、例えばＣ1-6アルキル基（例えばメチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブ
チル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等）、ハロゲノ
Ｃ1-6アルキル基（例えばＣＦ3、ＣＦ2ＣＦ3、ＣＨ
2Ｆ、ＣＨＦ2）等が挙げられる。(6)としてのハロゲン
原子（例えば塩素、臭素、フッ素、ヨウ素等）で置換さ
れていてもよい低級アルコキシ基としては、Ｃ1-6アル
コキシ基（例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イ
ソプロポキシ、ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキ
シ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチ
ルオキシ、ヘキシルオキシ等）、ハロゲノＣ1-6アルコ
キシ基（例えばＣＦ3Ｏ、ＣＨＦ2Ｏ等）等が挙げられ
る。(7)としての低級アシル基としては、例えばカルボ
ン酸、スルフィン酸又はスルホン酸から導かれる低級ア
シル基等が挙げられる。ここで、カルボン酸から導かれ
る低級アシル基としては、例えば低級(Ｃ1-6)アルキル
カルボニル（Ｃ1-6アルカノイル）（例えばホルミル、
アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バ
レリル、ピバロイル等）、Ｃ3-6シクロアルキル−カル
ボニル（例えばシクロプロピルカルボニル、シクロブチ
ルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキ
シルカルボニル等）、 ベンゾイル等が挙げられる。スル
フィン酸から導かれる低級アシル基としては、例えば低
級(Ｃ1-6)アルキルスルフィニル（例えばメチルスルフ
ィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、
イソプロピルスルフィニル、ブチルスルフィニル、イソ
ブチルスルフィニル、ｓ−ブチルスルフィニル、ｔ−ブ
チルスルフィニル、ペンチルスルフィニル、ヘキシルス
ルフィニル等）、Ｃ3-6シクロアルキルスルフィニル
（例えばシクロプロピルスルフィニル、シクロブチルス
ルフィニル、シクロペンチルスルフィニル、シクロヘキ
シルスルフィニル等）、フェニルスルフィニル等が挙げ
られる。スルホン酸から導かれる低級アシル基として
は、例えば低級(Ｃ1-6)アルキルスルホニル（例えばメ
チルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニ
ル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、イソ
ブチルスルホニル、ｔ−ブチルスルホニル、ペンチルス
ルホニル、ヘキシルスルホニル等）、Ｃ3-6シクロアル
キルスルホニル（例えばシクロプロピルスルホニル、シ
クロブチルスルホニル、シクロペンチルスルホニル、シ
クロヘキシルスルホニル等）、 フェニルスルホニル等が
挙げられる。
【００１０】(8)としての低級アルキル基（例えばメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等のＣ1-6アル
キル）で置換されていてもよいメルカプト基としては、
例えばメルカプト基、Ｃ1-6アルキルチオ基（例えばメ
チルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチ
オ、ブチルチオ、イソブチルチオ、ｔ−ブチルチオ、ペ
ンチルチオ、ヘキシルチオ等）等が挙げられる。(9)と
しての置換されていてもよいアミノ基としては、例えば
低級(Ｃ1-6)アルキル（例えばメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、
ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等）、低級(Ｃ1-6)ア
ルコキシ（例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イ
ソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓ−ブトキ
シ、ｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ
等）、ハロゲノ低級(Ｃ1-6)アルキル（例えばＣＦ3、Ｃ
Ｆ3ＣＦ2、ＣＨ2Ｆ、ＣＨＦ2等）、Ｃ3-6シクロアルキ
ル（例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペン
チル、シクロヘキシル等）、水酸基、カルバモイル、フ
ェニル、フェニルＣ1-6アルキル（例えばベンジル、フ
ェネチル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチル
等）、低級(Ｃ1-6)アルカノイル（例えばホルミル、ア
セチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレ
リル、ピバロイル等）、 Ｃ3-6シクロアルキル−カルボ
ニル（例えばシクロプロピルカルボニル、シクロブチル
カルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシ
ルカルボニル等）、 ベンゾイル、フェニルＣ2-4アルカ
ノイル（例えばフェニルアセチル、フェニルプロピオニ
ル等）、低級(Ｃ1-6)アルコキシ−カルボニル（例えば
メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、 プロポキシ
カルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカル
ボニル、イソブトキシカルボニル、ｓ−ブトキシカルボ
ニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボ
ニル、ヘキシルオキシカルボニル等）、フェノキシカル
ボニル、フェニルＣ1-4アルコキシ−カルボニル（例え
ばベンジルオキシカルボニル、フェニルエトキシカルボ
ニル等）、低級(Ｃ1-6)アルキルスルフィニル（例えば
メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、 プロピルス
ルフィニル、イソプロピルスルフィニル、ブチルスルフ
ィニル、イソブチルスルフィニル、ｓ−ブチルスルフィ
ニル、ｔ−ブチルスルフィニル、ペンチルスルフィニ
ル、ヘキシルスルフィニル等）、Ｃ3-6シクロアルキル
スルフィニル（例えばシクロプロピルスルフィニル、シ
クロブチルスルフィニル、シクロペンチルスルフィニ
ル、シクロヘキシルスルフィニル等）、 フェニルスルフ
ィニル、低級(Ｃ1-6)アルキルスルホニル（例えばメチ
ルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニ
ル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、イソ
ブチルスルホニル、ｓ−ブチルスルホニル、ｔ−ブチル
スルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニル
等）、Ｃ3-6シクロアルキルスルホニル（例えばシクロ
プロピルスルホニル、シクロブチルスルホニル、シクロ
ペンチルスルホニル、シクロヘキシルスルホニル等）、
低級(Ｃ1-6)アルコキシスルホニル（例えばメトキシス
ルホニル、エトキシスルホニル、プロポキシスルホニ
ル、イソプロポキシスルホニル、ブトキシスルホニル、
イソブトキシスルホニル、ｓ−ブトキシスルホニル、ｔ
−ブトキシスルホニル、ペンチルオキシスルホニル、ヘ
キシルオキシスルホニル等）及びフェニルスルホニル等
から選ばれる１又は２個で同一若しくは異なって置換さ
れていてもよいアミノ基等が挙げられる。また、このよ
うな置換基の２個が窒素原子と一緒になって環状アミノ
基を形成する場合もあり、このような環状アミノ基とし
ては、例えばピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チ
オモルホリノ等が用いられる。
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等のＣ1-6アル
キル）で置換されていてもよいメルカプト基としては、
例えばメルカプト基、Ｃ1-6アルキルチオ基（例えばメ
チルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチ
オ、ブチルチオ、イソブチルチオ、ｔ−ブチルチオ、ペ
ンチルチオ、ヘキシルチオ等）等が挙げられる。(9)と
しての置換されていてもよいアミノ基としては、例えば
低級(Ｃ1-6)アルキル（例えばメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、
ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等）、低級(Ｃ1-6)ア
ルコキシ（例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イ
ソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓ−ブトキ
シ、ｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ
等）、ハロゲノ低級(Ｃ1-6)アルキル（例えばＣＦ3、Ｃ
Ｆ3ＣＦ2、ＣＨ2Ｆ、ＣＨＦ2等）、Ｃ3-6シクロアルキ
ル（例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペン
チル、シクロヘキシル等）、水酸基、カルバモイル、フ
ェニル、フェニルＣ1-6アルキル（例えばベンジル、フ
ェネチル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチル
等）、低級(Ｃ1-6)アルカノイル（例えばホルミル、ア
セチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレ
リル、ピバロイル等）、 Ｃ3-6シクロアルキル−カルボ
ニル（例えばシクロプロピルカルボニル、シクロブチル
カルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシ
ルカルボニル等）、 ベンゾイル、フェニルＣ2-4アルカ
ノイル（例えばフェニルアセチル、フェニルプロピオニ
ル等）、低級(Ｃ1-6)アルコキシ−カルボニル（例えば
メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、 プロポキシ
カルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカル
ボニル、イソブトキシカルボニル、ｓ−ブトキシカルボ
ニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボ
ニル、ヘキシルオキシカルボニル等）、フェノキシカル
ボニル、フェニルＣ1-4アルコキシ−カルボニル（例え
ばベンジルオキシカルボニル、フェニルエトキシカルボ
ニル等）、低級(Ｃ1-6)アルキルスルフィニル（例えば
メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、 プロピルス
ルフィニル、イソプロピルスルフィニル、ブチルスルフ
ィニル、イソブチルスルフィニル、ｓ−ブチルスルフィ
ニル、ｔ−ブチルスルフィニル、ペンチルスルフィニ
ル、ヘキシルスルフィニル等）、Ｃ3-6シクロアルキル
スルフィニル（例えばシクロプロピルスルフィニル、シ
クロブチルスルフィニル、シクロペンチルスルフィニ
ル、シクロヘキシルスルフィニル等）、 フェニルスルフ
ィニル、低級(Ｃ1-6)アルキルスルホニル（例えばメチ
ルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニ
ル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、イソ
ブチルスルホニル、ｓ−ブチルスルホニル、ｔ−ブチル
スルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニル
等）、Ｃ3-6シクロアルキルスルホニル（例えばシクロ
プロピルスルホニル、シクロブチルスルホニル、シクロ
ペンチルスルホニル、シクロヘキシルスルホニル等）、
低級(Ｃ1-6)アルコキシスルホニル（例えばメトキシス
ルホニル、エトキシスルホニル、プロポキシスルホニ
ル、イソプロポキシスルホニル、ブトキシスルホニル、
イソブトキシスルホニル、ｓ−ブトキシスルホニル、ｔ
−ブトキシスルホニル、ペンチルオキシスルホニル、ヘ
キシルオキシスルホニル等）及びフェニルスルホニル等
から選ばれる１又は２個で同一若しくは異なって置換さ
れていてもよいアミノ基等が挙げられる。また、このよ
うな置換基の２個が窒素原子と一緒になって環状アミノ
基を形成する場合もあり、このような環状アミノ基とし
ては、例えばピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チ
オモルホリノ等が用いられる。
【００１１】(10)としての置換されていてもよいフェニ
ル基としては、例えばハロゲン原子、水酸基、ニトロ
基、シアノ基、ハロゲン原子で置換されていてもよい低
級アルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよい低
級アルコキシ基、低級アシル基及び低級アルキル基で置
換されていてもよいメルカプト基から選ばれる１ないし
４個（好ましくは１又は２個）で同一若しくは異なって
置換可能な位置に置換されていてもよいフェニル基等が
挙げられる。ここで、(10)としてのフェニル基の置換基
としてのハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていて
もよい低級アルキル基、ハロゲン原子で置換されていて
もよい低級アルコキシ基、低級アシル基及び低級アルキ
ル基で置換されていてもよいメルカプト基としては、前
記したＡ環で示されるベンゼン環又は含窒素６員芳香環
の置換基としての(1)ハロゲン原子、(5)ハロゲン原子で
置換されていてもよい低級アルキル基、(6)ハロゲン原
子で置換されていてもよい低級アルコキシ基、(7)低級
アシル基及び(8)低級アルキル基で置換されていてもよ
いメルカプト基と同様のものが用いられる。Ａ環として
は置換されていてもよいベンゼン環が好ましい。上記式
（I）中、Ｒ1は置換されていてもよい芳香環基を示す。
Ｒ1で示される芳香環基としては、例えばフェニル基、
ピリジル基（２−，３−又は４−ピリジル）又はチエニ
ル基（２−又は３−チエニル）等が挙げられる。Ｒ1で
示される芳香環基は、例えばハロゲン原子、水酸基、ニ
トロ基、シアノ基、ハロゲン原子で置換されていてもよ
い低級アルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよ
い低級アルコキシ基、低級アシル基、低級アルキル基で
置換されていてもよいメルカプト基及び置換されていて
もよいフェニル基等から選ばれる１ないし４個（好まし
くは１又は２個）で同一若しくは異なって置換可能な位
置に置換されていてもよい。ここで、Ｒ1で示される芳
香環基の置換基としてのハロゲン原子、ハロゲン原子で
置換されていてもよい低級アルキル基、ハロゲン原子で
置換されていてもよい低級アルコキシ基、低級アシル
基、低級アルキル基で置換されていてもよいメルカプト
基及び置換されていてもよいフェニル基としては、前記
したＡ環で示されるベンゼン環又は含窒素６員芳香環の
置換基としての(1)ハロゲン原子、(5)ハロゲン原子で置
換されていてもよい低級アルキル基、(6)ハロゲン原子
で置換されていてもよい低級アルコキシ基、(7)低級ア
シル基、(8)低級アルキル基で置換されていてもよいメ
ルカプト基及び(10)置換されていてもよいフェニル基と
同様のものが用いられる。
ル基としては、例えばハロゲン原子、水酸基、ニトロ
基、シアノ基、ハロゲン原子で置換されていてもよい低
級アルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよい低
級アルコキシ基、低級アシル基及び低級アルキル基で置
換されていてもよいメルカプト基から選ばれる１ないし
４個（好ましくは１又は２個）で同一若しくは異なって
置換可能な位置に置換されていてもよいフェニル基等が
挙げられる。ここで、(10)としてのフェニル基の置換基
としてのハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていて
もよい低級アルキル基、ハロゲン原子で置換されていて
もよい低級アルコキシ基、低級アシル基及び低級アルキ
ル基で置換されていてもよいメルカプト基としては、前
記したＡ環で示されるベンゼン環又は含窒素６員芳香環
の置換基としての(1)ハロゲン原子、(5)ハロゲン原子で
置換されていてもよい低級アルキル基、(6)ハロゲン原
子で置換されていてもよい低級アルコキシ基、(7)低級
アシル基及び(8)低級アルキル基で置換されていてもよ
いメルカプト基と同様のものが用いられる。Ａ環として
は置換されていてもよいベンゼン環が好ましい。上記式
（I）中、Ｒ1は置換されていてもよい芳香環基を示す。
Ｒ1で示される芳香環基としては、例えばフェニル基、
ピリジル基（２−，３−又は４−ピリジル）又はチエニ
ル基（２−又は３−チエニル）等が挙げられる。Ｒ1で
示される芳香環基は、例えばハロゲン原子、水酸基、ニ
トロ基、シアノ基、ハロゲン原子で置換されていてもよ
い低級アルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよ
い低級アルコキシ基、低級アシル基、低級アルキル基で
置換されていてもよいメルカプト基及び置換されていて
もよいフェニル基等から選ばれる１ないし４個（好まし
くは１又は２個）で同一若しくは異なって置換可能な位
置に置換されていてもよい。ここで、Ｒ1で示される芳
香環基の置換基としてのハロゲン原子、ハロゲン原子で
置換されていてもよい低級アルキル基、ハロゲン原子で
置換されていてもよい低級アルコキシ基、低級アシル
基、低級アルキル基で置換されていてもよいメルカプト
基及び置換されていてもよいフェニル基としては、前記
したＡ環で示されるベンゼン環又は含窒素６員芳香環の
置換基としての(1)ハロゲン原子、(5)ハロゲン原子で置
換されていてもよい低級アルキル基、(6)ハロゲン原子
で置換されていてもよい低級アルコキシ基、(7)低級ア
シル基、(8)低級アルキル基で置換されていてもよいメ
ルカプト基及び(10)置換されていてもよいフェニル基と
同様のものが用いられる。
【００１２】Ｒ1としては、置換されていてもよいフェ
ニル基又はチエニル基が好ましく、中でもハロゲン原子
又は低級アルキル基でそれぞれ置換されていてもよいフ
ェニル基又はチエニル基が好ましく、とりわけ低級アル
キル基で２位が置換されたフェニル基（例えば２−メチ
ルフェニル等）が好ましい。式（Ｉ）で表される化合物
［化合物（Ｉ）］の中でも、式（Ｉa）
ニル基又はチエニル基が好ましく、中でもハロゲン原子
又は低級アルキル基でそれぞれ置換されていてもよいフ
ェニル基又はチエニル基が好ましく、とりわけ低級アル
キル基で２位が置換されたフェニル基（例えば２−メチ
ルフェニル等）が好ましい。式（Ｉ）で表される化合物
［化合物（Ｉ）］の中でも、式（Ｉa）
【化１６】 ［式中、Ｒ2a、Ｒ3a及びＲ4aはそれぞれ(1)ハロゲン原
子、(2)水酸基、(3)ニトロ基、(4)シアノ基、(5)ハロゲ
ン原子で置換されていてもよい低級アルキル基、(6)ハ
ロゲン原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基、
(7)低級アシル基、(8)低級アルキル基で置換されていて
もよいメルカプト基、(9)置換されてもいてもよいアミ
ノ基又は(10)置換されていてもよいフェニル基を示し、
その他の記号は前記と同意義を示す。］で表される化合
物が好ましい。ここで、上記式（Ｉa）中、Ｒ2a、Ｒ3a
及びＲ4aでそれぞれ示される(1)ハロゲン原子、(5)ハロ
ゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基、(6)
ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルコキシ
基、(7)低級アシル基、(8)低級アルキル基で置換されて
いてもよいメルカプト基、(9)置換されていてもよいア
ミノ基及び(10)置換されていてもよいフェニル基として
は、前記したＡ環で示されるベンゼン環又は含窒素６員
芳香環の置換基としての(1)ハロゲン原子、(5)ハロゲン
原子で置換されていてもよい低級アルキル基、(6)ハロ
ゲン原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基、
(7)低級アシル基、(8)低級アルキル基で置換されていて
もよいメルカプト基、(9)置換されていてもよいアミノ
基及び(10)置換されていてもよいフェニル基と同様のも
のが用いられる。Ｒ2a及びＲ3aとしては水素原子が好ま
しい。Ｒ4aとしてはハロゲン原子又は低級アルキル基が
好ましい。化合物（Ｉ）としては、中でも８−ヨウド−
４−フェニルフタラジン−１−イルグアニジン又はその
塩、８−ブロモ−４−フェニルフタラジン−１−イルグ
アニジン又はその塩、８−ブロモ−４−（２−メチルフ
ェニル）フタラジン−１−イルグアニジン又はその塩、
８−ヨウド−４−（２−メチルフェニル）フタラジン−
１−イルグアニジン又はその塩、８−ブロモ−４−（４
−フルオロ−２−メチルフェニル）フタラジン−１−イ
ルグアニジン又はその塩、８−ブロモ−４−（３−チエ
ニル）フタラジン−１−イルグアニジン又はその塩、４
−（４−フルオロフェニル）−８−ヨウドフタラジン−
１−イルグアニジン又はその塩、８−メチル−４−（２
−メチルフェニル）フタラジン−１−イルグアニジン又
はその塩等が好ましく、特に８−ブロモ−４−（２−メ
チルフェニル）フタラジン−１−イルグアニジン又はそ
の塩、８−メチル−４−（２−メチルフェニル）フタラ
ジン−１−イルグアニジン又はその塩等が好ましい。
子、(2)水酸基、(3)ニトロ基、(4)シアノ基、(5)ハロゲ
ン原子で置換されていてもよい低級アルキル基、(6)ハ
ロゲン原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基、
(7)低級アシル基、(8)低級アルキル基で置換されていて
もよいメルカプト基、(9)置換されてもいてもよいアミ
ノ基又は(10)置換されていてもよいフェニル基を示し、
その他の記号は前記と同意義を示す。］で表される化合
物が好ましい。ここで、上記式（Ｉa）中、Ｒ2a、Ｒ3a
及びＲ4aでそれぞれ示される(1)ハロゲン原子、(5)ハロ
ゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基、(6)
ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルコキシ
基、(7)低級アシル基、(8)低級アルキル基で置換されて
いてもよいメルカプト基、(9)置換されていてもよいア
ミノ基及び(10)置換されていてもよいフェニル基として
は、前記したＡ環で示されるベンゼン環又は含窒素６員
芳香環の置換基としての(1)ハロゲン原子、(5)ハロゲン
原子で置換されていてもよい低級アルキル基、(6)ハロ
ゲン原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基、
(7)低級アシル基、(8)低級アルキル基で置換されていて
もよいメルカプト基、(9)置換されていてもよいアミノ
基及び(10)置換されていてもよいフェニル基と同様のも
のが用いられる。Ｒ2a及びＲ3aとしては水素原子が好ま
しい。Ｒ4aとしてはハロゲン原子又は低級アルキル基が
好ましい。化合物（Ｉ）としては、中でも８−ヨウド−
４−フェニルフタラジン−１−イルグアニジン又はその
塩、８−ブロモ−４−フェニルフタラジン−１−イルグ
アニジン又はその塩、８−ブロモ−４−（２−メチルフ
ェニル）フタラジン−１−イルグアニジン又はその塩、
８−ヨウド−４−（２−メチルフェニル）フタラジン−
１−イルグアニジン又はその塩、８−ブロモ−４−（４
−フルオロ−２−メチルフェニル）フタラジン−１−イ
ルグアニジン又はその塩、８−ブロモ−４−（３−チエ
ニル）フタラジン−１−イルグアニジン又はその塩、４
−（４−フルオロフェニル）−８−ヨウドフタラジン−
１−イルグアニジン又はその塩、８−メチル−４−（２
−メチルフェニル）フタラジン−１−イルグアニジン又
はその塩等が好ましく、特に８−ブロモ−４−（２−メ
チルフェニル）フタラジン−１−イルグアニジン又はそ
の塩、８−メチル−４−（２−メチルフェニル）フタラ
ジン−１−イルグアニジン又はその塩等が好ましい。
【００１３】化合物（I）の塩としては、例えば塩酸
塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機
酸塩、例えば酢酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、フマル酸
塩、マレイン酸塩、トルエンスルホン酸塩、メタンスル
ホン酸塩等の有機酸塩、例えばナトリウム塩、カリウム
塩、カルシウム塩、アルミニウム塩等の金属塩、例えば
トリエチルアミン塩、グアニジン塩、アンモニウム塩、
ヒドラジン塩、キニーネ塩、シンコニン塩等の塩基との
塩等の薬学的に許容され得る塩が挙げられる。また、化
合物（I）は水和物で用いられてもよい。
塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機
酸塩、例えば酢酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、フマル酸
塩、マレイン酸塩、トルエンスルホン酸塩、メタンスル
ホン酸塩等の有機酸塩、例えばナトリウム塩、カリウム
塩、カルシウム塩、アルミニウム塩等の金属塩、例えば
トリエチルアミン塩、グアニジン塩、アンモニウム塩、
ヒドラジン塩、キニーネ塩、シンコニン塩等の塩基との
塩等の薬学的に許容され得る塩が挙げられる。また、化
合物（I）は水和物で用いられてもよい。
【００１４】上記式（ＩＩ）中、Ｃ環は置換されていて
もよいベンゼン環を示す。Ｃ環で示されるベンゼン環
は、例えば(1)ハロゲン原子、(2)水酸基、(3)ニトロ
基、(4)シアノ基、(5)ハロゲン原子で置換されていても
よい低級アルキル基、(6)ハロゲン原子で置換されてい
てもよい低級アルコキシ基、(7)低級アシル基、(8)低級
アルキル基で置換されていてもよいメルカプト基、(9)
置換されていてもよいアミノ基、(10)エステル化若しく
はアミド化されていてもよいカルボキシル基、(11)エス
テル化若しくはアミド化されていてもよいスルフィン酸
若しくはスルホン酸基及び(12)置換されていてもよいフ
ェニル基から選ばれる１ないし４個で同一若しくは異な
って置換可能な位置に置換されていてもよく、(13)隣接
する２個の置換基が結合してカルボニル基を介していて
もよい２価の炭化水素基を形成してもよい。
もよいベンゼン環を示す。Ｃ環で示されるベンゼン環
は、例えば(1)ハロゲン原子、(2)水酸基、(3)ニトロ
基、(4)シアノ基、(5)ハロゲン原子で置換されていても
よい低級アルキル基、(6)ハロゲン原子で置換されてい
てもよい低級アルコキシ基、(7)低級アシル基、(8)低級
アルキル基で置換されていてもよいメルカプト基、(9)
置換されていてもよいアミノ基、(10)エステル化若しく
はアミド化されていてもよいカルボキシル基、(11)エス
テル化若しくはアミド化されていてもよいスルフィン酸
若しくはスルホン酸基及び(12)置換されていてもよいフ
ェニル基から選ばれる１ないし４個で同一若しくは異な
って置換可能な位置に置換されていてもよく、(13)隣接
する２個の置換基が結合してカルボニル基を介していて
もよい２価の炭化水素基を形成してもよい。
【００１５】(1)としてのハロゲン原子としては、例え
ば塩素、臭素、フッ素、ヨウ素等が挙げられる。(5)と
してのハロゲン原子（例えば塩素、臭素、フッ素、ヨウ
素等）で置換されていてもよい低級アルキル基として
は、例えばＣ1-6アルキル基（例えばメチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブ
チル、ｓ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等）、ハロゲノ
Ｃ1-6アルキル基（例えばＣＦ3、ＣＦ2ＣＦ3、ＣＨ
2Ｆ、ＣＨＦ2）等が挙げられる。(6)としてのハロゲン
原子（例えば塩素、臭素、フッ素、ヨウ素等）で置換さ
れていてもよい低級アルコキシ基としては、Ｃ1-6アル
コキシ基（例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イ
ソプロポキシ、ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキ
シ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチ
ルオキシ、ヘキシルオキシ等）、ハロゲノＣ1-6アルコ
キシ基（例えばＣＦ3Ｏ、ＣＨＦ2Ｏ等）等が挙げられ
る。(7)としての低級アシル基としては、例えばカルボ
ン酸、スルフィン酸又はスルホン酸から導かれる低級ア
シル基等が挙げられる。ここで、カルボン酸から導かれ
る低級アシル基としては、例えば低級(Ｃ1-6)アルキル
カルボニル（Ｃ1-6アルカノイル）（例えばホルミル、
アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バ
レリル、ピバロイル等）、Ｃ3-6シクロアルキル−カル
ボニル（例えばシクロプロピルカルボニル、シクロブチ
ルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキ
シルカルボニル等）、 ベンゾイル等が挙げられる。スル
フィン酸から導かれる低級アシル基としては、例えば低
級(Ｃ1-6)アルキルスルフィニル（例えばメチルスルフ
ィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、
イソプロピルスルフィニル、ブチルスルフィニル、イソ
ブチルスルフィニル、ｓ−ブチルスルフィニル、ｔ−ブ
チルスルフィニル、ペンチルスルフィニル、ヘキシルス
ルフィニル等）、Ｃ3-6シクロアルキルスルフィニル
（例えばシクロプロピルスルフィニル、シクロブチルス
ルフィニル、シクロペンチルスルフィニル、シクロヘキ
シルスルフィニル等）、フェニルスルフィニル等が挙げ
られる。スルホン酸から導かれる低級アシル基として
は、例えば低級(Ｃ1-6)アルキルスルホニル（例えばメ
チルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニ
ル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、イソ
ブチルスルホニル、ｓ−ブチルスルホニル、ｔ−ブチル
スルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニル
等）、Ｃ3-6シクロアルキルスルホニル（例えばシクロ
プロピルスルホニル、シクロブチルスルホニル、シクロ
ペンチルスルホニル、シクロヘキシルスルホニル等）、
フェニルスルホニル等が挙げられる。このようなアシル
基は、例えば１ないし５個のハロゲン原子（例えば塩
素、臭素、フッ素、ヨウ素等）で置換可能な位置に置換
されていてもよい（例えばＣＦ3ＣＯ、ＣＦ3ＳＯ
2等）。
ば塩素、臭素、フッ素、ヨウ素等が挙げられる。(5)と
してのハロゲン原子（例えば塩素、臭素、フッ素、ヨウ
素等）で置換されていてもよい低級アルキル基として
は、例えばＣ1-6アルキル基（例えばメチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブ
チル、ｓ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等）、ハロゲノ
Ｃ1-6アルキル基（例えばＣＦ3、ＣＦ2ＣＦ3、ＣＨ
2Ｆ、ＣＨＦ2）等が挙げられる。(6)としてのハロゲン
原子（例えば塩素、臭素、フッ素、ヨウ素等）で置換さ
れていてもよい低級アルコキシ基としては、Ｃ1-6アル
コキシ基（例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イ
ソプロポキシ、ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキ
シ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチ
ルオキシ、ヘキシルオキシ等）、ハロゲノＣ1-6アルコ
キシ基（例えばＣＦ3Ｏ、ＣＨＦ2Ｏ等）等が挙げられ
る。(7)としての低級アシル基としては、例えばカルボ
ン酸、スルフィン酸又はスルホン酸から導かれる低級ア
シル基等が挙げられる。ここで、カルボン酸から導かれ
る低級アシル基としては、例えば低級(Ｃ1-6)アルキル
カルボニル（Ｃ1-6アルカノイル）（例えばホルミル、
アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バ
レリル、ピバロイル等）、Ｃ3-6シクロアルキル−カル
ボニル（例えばシクロプロピルカルボニル、シクロブチ
ルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキ
シルカルボニル等）、 ベンゾイル等が挙げられる。スル
フィン酸から導かれる低級アシル基としては、例えば低
級(Ｃ1-6)アルキルスルフィニル（例えばメチルスルフ
ィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、
イソプロピルスルフィニル、ブチルスルフィニル、イソ
ブチルスルフィニル、ｓ−ブチルスルフィニル、ｔ−ブ
チルスルフィニル、ペンチルスルフィニル、ヘキシルス
ルフィニル等）、Ｃ3-6シクロアルキルスルフィニル
（例えばシクロプロピルスルフィニル、シクロブチルス
ルフィニル、シクロペンチルスルフィニル、シクロヘキ
シルスルフィニル等）、フェニルスルフィニル等が挙げ
られる。スルホン酸から導かれる低級アシル基として
は、例えば低級(Ｃ1-6)アルキルスルホニル（例えばメ
チルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニ
ル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、イソ
ブチルスルホニル、ｓ−ブチルスルホニル、ｔ−ブチル
スルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニル
等）、Ｃ3-6シクロアルキルスルホニル（例えばシクロ
プロピルスルホニル、シクロブチルスルホニル、シクロ
ペンチルスルホニル、シクロヘキシルスルホニル等）、
フェニルスルホニル等が挙げられる。このようなアシル
基は、例えば１ないし５個のハロゲン原子（例えば塩
素、臭素、フッ素、ヨウ素等）で置換可能な位置に置換
されていてもよい（例えばＣＦ3ＣＯ、ＣＦ3ＳＯ
2等）。
【００１６】(8)としての低級アルキル基（例えばメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等
のＣ1-6アルキル等）で置換されていてもよいメルカプ
ト基としては、例えばメルカプト基、Ｃ1-6アルキルチ
オ基（例えばメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、
イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓ−
ブチルチオ、ｔ−ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシル
チオ等）等が挙げられる。(9)としての置換されていて
もよいアミノ基としては、例えば低級(Ｃ1-6)アルキル
（例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ
チル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチ
ル、ヘキシル等）、低級(Ｃ1-6)アルコキシ（例えばメ
トキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブト
キシ、イソブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペ
ンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）、ハロゲノ低級(Ｃ
1-6)アルキル（例えばＣＦ3、ＣＦ3ＣＦ2、ＣＨ2Ｆ、Ｃ
ＨＦ2等）、低級(Ｃ3-6)シクロアルキル（例えばシクロ
プロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキ
シル等）、水酸基、カルバモイル、フェニル、フェニル
低級(Ｃ1-6)アルキル（例えばベンジル、フェネチル、
３−フェニルプロピル、４−フェニルブチル等）、低級
(Ｃ1-6)アルカノイル（例えばホルミル、アセチル、プ
ロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、ピバ
ロイル等）、Ｃ3-6シクロアルキル−カルボニル（例え
ばシクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニ
ル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボ
ニル等）、 ベンゾイル、フェニルＣ2-6アルカノイル
（例えばフェニルアセチル、フェニルプロピオニル
等）、低級(Ｃ1-6)アルコキシ−カルボニル（例えばメ
トキシカルボニル、エトキシカルボニル、 プロポキシカ
ルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボ
ニル、イソブトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニ
ル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボ
ニル等）、フェノキシカルボニル、フェニルＣ1-6アル
コキシ−カルボニル（例えばベンジロキシカルボニル、
フェニルエトキシカルボニル等）、低級(Ｃ1-6)アルキ
ルスルフィニル（例えばメチルスルフィニル、エチルス
ルフィニル、 プロピルスルフィニル、イソプロピルスル
フィニル、ブチルスルフィニル、イソブチルスルフィニ
ル、ｓ−ブチルスルフィニル、ｔ−ブチルスルフィニ
ル，ペンチルスルフィニル、ヘキシルスルフィニル
等）、Ｃ3-6シクロアルキルスルフィニル（例えばシク
ロプロピルスルフィニル、シクロブチルスルフィニル、
シクロペンチルスルフィニル、シクロヘキシルスルフィ
ニル等）、 フェニルスルフィニル、低級(Ｃ1-6)アルキ
ルスルホニル（例えばメチルスルホニル、エチルスルホ
ニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、
ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ｔ−ブチル
スルホニル、ｓ−ブチルスルホニル、ペンチルスルホニ
ル、ヘキシルスルホニル等）、Ｃ3-6シクロアルキルス
ルホニル（例えばシクロプロピルスルホニル、シクロブ
チルスルホニル、シクロペンチルスルホニル、シクロヘ
キシルスルホニル等）、低級(Ｃ1-6)アルコキシスルホ
ニル（例えばメトキシスルホニル、エトキシスルホニ
ル、プロポキシスルホニル、イソプロポキシスルホニ
ル、ブトキシスルホニル、イソブトキシスルホニル、ｓ
−ブトキシスルホニル、ｔ−ブトキシスルホニル、ペン
チルオキシスルホニル、ヘキシルオキシスルホニル等）
及びフェニルスルホニル等から選ばれる１ないし２個で
同一若しくは異なって置換されていてもよいアミノ基が
挙げられる。また、このような置換基の２個が窒素原子
と一緒になって環状アミノ基を形成する場合もあり、こ
のような環状アミノ基としては、例えばピロリジノ、ピ
ペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ等が用いられ
る。
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等
のＣ1-6アルキル等）で置換されていてもよいメルカプ
ト基としては、例えばメルカプト基、Ｃ1-6アルキルチ
オ基（例えばメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、
イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓ−
ブチルチオ、ｔ−ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシル
チオ等）等が挙げられる。(9)としての置換されていて
もよいアミノ基としては、例えば低級(Ｃ1-6)アルキル
（例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ
チル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチ
ル、ヘキシル等）、低級(Ｃ1-6)アルコキシ（例えばメ
トキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブト
キシ、イソブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペ
ンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）、ハロゲノ低級(Ｃ
1-6)アルキル（例えばＣＦ3、ＣＦ3ＣＦ2、ＣＨ2Ｆ、Ｃ
ＨＦ2等）、低級(Ｃ3-6)シクロアルキル（例えばシクロ
プロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキ
シル等）、水酸基、カルバモイル、フェニル、フェニル
低級(Ｃ1-6)アルキル（例えばベンジル、フェネチル、
３−フェニルプロピル、４−フェニルブチル等）、低級
(Ｃ1-6)アルカノイル（例えばホルミル、アセチル、プ
ロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、ピバ
ロイル等）、Ｃ3-6シクロアルキル−カルボニル（例え
ばシクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニ
ル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボ
ニル等）、 ベンゾイル、フェニルＣ2-6アルカノイル
（例えばフェニルアセチル、フェニルプロピオニル
等）、低級(Ｃ1-6)アルコキシ−カルボニル（例えばメ
トキシカルボニル、エトキシカルボニル、 プロポキシカ
ルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボ
ニル、イソブトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニ
ル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボ
ニル等）、フェノキシカルボニル、フェニルＣ1-6アル
コキシ−カルボニル（例えばベンジロキシカルボニル、
フェニルエトキシカルボニル等）、低級(Ｃ1-6)アルキ
ルスルフィニル（例えばメチルスルフィニル、エチルス
ルフィニル、 プロピルスルフィニル、イソプロピルスル
フィニル、ブチルスルフィニル、イソブチルスルフィニ
ル、ｓ−ブチルスルフィニル、ｔ−ブチルスルフィニ
ル，ペンチルスルフィニル、ヘキシルスルフィニル
等）、Ｃ3-6シクロアルキルスルフィニル（例えばシク
ロプロピルスルフィニル、シクロブチルスルフィニル、
シクロペンチルスルフィニル、シクロヘキシルスルフィ
ニル等）、 フェニルスルフィニル、低級(Ｃ1-6)アルキ
ルスルホニル（例えばメチルスルホニル、エチルスルホ
ニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、
ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ｔ−ブチル
スルホニル、ｓ−ブチルスルホニル、ペンチルスルホニ
ル、ヘキシルスルホニル等）、Ｃ3-6シクロアルキルス
ルホニル（例えばシクロプロピルスルホニル、シクロブ
チルスルホニル、シクロペンチルスルホニル、シクロヘ
キシルスルホニル等）、低級(Ｃ1-6)アルコキシスルホ
ニル（例えばメトキシスルホニル、エトキシスルホニ
ル、プロポキシスルホニル、イソプロポキシスルホニ
ル、ブトキシスルホニル、イソブトキシスルホニル、ｓ
−ブトキシスルホニル、ｔ−ブトキシスルホニル、ペン
チルオキシスルホニル、ヘキシルオキシスルホニル等）
及びフェニルスルホニル等から選ばれる１ないし２個で
同一若しくは異なって置換されていてもよいアミノ基が
挙げられる。また、このような置換基の２個が窒素原子
と一緒になって環状アミノ基を形成する場合もあり、こ
のような環状アミノ基としては、例えばピロリジノ、ピ
ペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ等が用いられ
る。
【００１７】(10)としてのエステル化若しくはアミド化
されていてもよいカルボキシル基における、エステル化
されたカルボキシル基としては、例えば低級(Ｃ1-6)ア
ルコキシ−カルボニル基（例えばメトキシカルボニル、
エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロ
ポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ｓ−ブトキシ
カルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシ
カルボニル、イソペンチルオキシカルボニル、ネオペン
チルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル
等）、Ｃ3-6シクロアルコキシ−カルボニル（例えばシ
クロプロポキシカルボニル、シクロブチルオキシカルボ
ニル、シクロペンチルオキシカルボニル、シクロヘキシ
ルオキシカルボニル等）、フェニルＣ1-6アルコキシ−
カルボニル（例えばベンジルオキシカルボニル、フェニ
ルオキシカルボニル等）、ニトロキシＣ1-6アルコキシ
−カルボニル（例えば２−ニトロキシエトキシカルボニ
ル、３−ニトロキシプロポキシカルボニル等）等が挙げ
られる。アミド化されたカルボキシル基としては、カル
バモイル、Ｎ−モノ−低級(Ｃ1-6)アルキルカルバモイ
ル（例えばメチルカルバモイル、エチルカルバモイル、
プロピルカルバモイル、イソプロピルカルバモイル、ブ
チルカルバモイル、イソブチルカルバモイル、ｓ−ブチ
ルカルバモイル、ｔ−ブチルカルバモイル、ペンチルカ
ルバモイル、ヘキシルカルバモイル等）、Ｎ,Ｎ−ジ−
低級(Ｃ1-6)アルキルカルバモイル（例えばＮ,Ｎ−ジメ
チルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ,
Ｎ−ジプロピルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジブチルカルバ
モイル等）、Ｃ3-6シクロアルキル−カルバモイル（例
えばシクロプロピルカルバモイル、シクロブチルカルバ
モイル、シクロペンチルカルバモイル、シクロヘキシル
カルバモイル等）、フェニルＣ1-6アルキル−カルバモ
イル（例えばベンジルカルバモイル、フェネチルカルバ
モイル等）、ニトロキシＣ1-6アルキルアミノ−カルボ
ニル（例えば２−ニトロキシエチルカルバモイル、３−
ニトロキシプロピルカルバモイル等）、環状アミノカル
ボニル（例えばモルホリノカルボニル、ピペリジノカル
ボニル、ピロリジノカルボニル、チオモルホリノカルボ
ニル等）、アニリノカルボニル等が挙げられる。
されていてもよいカルボキシル基における、エステル化
されたカルボキシル基としては、例えば低級(Ｃ1-6)ア
ルコキシ−カルボニル基（例えばメトキシカルボニル、
エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロ
ポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ｓ−ブトキシ
カルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシ
カルボニル、イソペンチルオキシカルボニル、ネオペン
チルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル
等）、Ｃ3-6シクロアルコキシ−カルボニル（例えばシ
クロプロポキシカルボニル、シクロブチルオキシカルボ
ニル、シクロペンチルオキシカルボニル、シクロヘキシ
ルオキシカルボニル等）、フェニルＣ1-6アルコキシ−
カルボニル（例えばベンジルオキシカルボニル、フェニ
ルオキシカルボニル等）、ニトロキシＣ1-6アルコキシ
−カルボニル（例えば２−ニトロキシエトキシカルボニ
ル、３−ニトロキシプロポキシカルボニル等）等が挙げ
られる。アミド化されたカルボキシル基としては、カル
バモイル、Ｎ−モノ−低級(Ｃ1-6)アルキルカルバモイ
ル（例えばメチルカルバモイル、エチルカルバモイル、
プロピルカルバモイル、イソプロピルカルバモイル、ブ
チルカルバモイル、イソブチルカルバモイル、ｓ−ブチ
ルカルバモイル、ｔ−ブチルカルバモイル、ペンチルカ
ルバモイル、ヘキシルカルバモイル等）、Ｎ,Ｎ−ジ−
低級(Ｃ1-6)アルキルカルバモイル（例えばＮ,Ｎ−ジメ
チルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ,
Ｎ−ジプロピルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジブチルカルバ
モイル等）、Ｃ3-6シクロアルキル−カルバモイル（例
えばシクロプロピルカルバモイル、シクロブチルカルバ
モイル、シクロペンチルカルバモイル、シクロヘキシル
カルバモイル等）、フェニルＣ1-6アルキル−カルバモ
イル（例えばベンジルカルバモイル、フェネチルカルバ
モイル等）、ニトロキシＣ1-6アルキルアミノ−カルボ
ニル（例えば２−ニトロキシエチルカルバモイル、３−
ニトロキシプロピルカルバモイル等）、環状アミノカル
ボニル（例えばモルホリノカルボニル、ピペリジノカル
ボニル、ピロリジノカルボニル、チオモルホリノカルボ
ニル等）、アニリノカルボニル等が挙げられる。
【００１８】(11)としてのエステル化若しくはアミド化
されていてもよいスルフィン酸若しくはスルホン酸基に
おける、エステル化されたスルフィン酸基としては、例
えば低級(Ｃ1-6)アルコキシスルフィニル（例えばメト
キシスルフィニル、エトキシスルフィニル、プロポキシ
スルフィニル、イソプロポキシスルフィニル、ブトキシ
スルフィニル、イソブトキシスルフィニル、ｓ−ブトキ
シスルフィニル、ｔ−ブトキシスルフィニル、ペンチル
オキシスルフィニル、ヘキシルオキシスルフィニル
等）、Ｃ3-6シクロアルキルスルフィニル（例えばシク
ロプロポキシスルフィニル、シクロブチルオキシスルフ
ィニル、シクロペンチルオキシスルフィニル、シクロヘ
キシルオキシスルフィニル等）、フェニルＣ1-6アルコ
キシスルフィニル（例えばベンジルオキシスルフィニ
ル、フェネチルオキシスルフィニル等）等が挙げられ
る。アミド化されたスルフィン酸基としては、例えばス
ルフィナモイル、低級(Ｃ1-6)アルキル−アミノスルフ
ィニル（例えばメチルアミノスルフィニル、エチルアミ
ノスルフィニル、プロピルアミノスルフィニル、イソプ
ロピルアミノスルフィニル、ブチルアミノスルフィニ
ル、イソブチルアミノスルフィニル、ｓ−ブチルアミノ
スルフィニル、ｔ−ブチルアミノスルフィニル、ペンチ
ルアミノスルフィニル、ヘキシルアミノスルフィニル
等）、Ｃ3-6シクロアルキルアミノスルフィニル（例え
ばシクロプロピルアミノスルフィニル、シクロブチルア
ミノスルフィニル、シクロペンチルアミノスルフィニ
ル、シクロヘキシルアミノスルフィニル等）、フェニル
Ｃ1-4アルキルアミノ−スルフィニル（例えばベンジル
アミノスルフィニル、フェネチルアミノスルフィニル
等）、環状アミノスルフィニル（例えばモルホリノスル
フィニル、ピペリジノスルフィニル、ピロリジノスルフ
ィニル、チオモルホリノスルフィニル等）、ニトロキシ
Ｃ1-6アルキルアミノ−スルフィニル（例えば２−ニト
ロキシエチルアミノスルフィニル、３−ニトロキシプロ
ピルアミノスルフィニル等）、アニリノスルフィニル等
が挙げられる。エステル化されたスルホン酸基として
は、例えば低級(Ｃ1-6)アルコキシスルホニル（例えば
メトキシスルホニル、エトキシスルホニル、プロポキシ
スルホニル、イソプロポキシスルホニル、ブトキシスル
ホニル、イソブトキシスルホニル、ｓ−ブトキシスルホ
ニル、ｔ−ブトキシスルホニル、ペンチルオキシスルホ
ニル、ヘキシルオキシスルホニル等）、Ｃ3-6シクロア
ルキルスルホニル（例えばシクロプロポキシスルホニ
ル、シクロブチルオキシスルホニル、シクロペンチルオ
キシスルホニル、シクロヘキシルオキシスルホニル
等）、フェニルＣ1-6アルコキシスルホニル（例えばベ
ンジルオキシスルホニル、フェネチルオキシスルホニル
等）等が挙げられる。アミド化されたスルホン酸基とし
ては、例えばスルファモイル、低級(Ｃ1-6)アルキルア
ミノスルホニル（例えばメチルアミノスルホニル、エチ
ルアミノスルホニル、プロピルアミノスルホニル、イソ
プロピルアミノスルホニル、ブチルアミノスルホニル、
イソブチルアミノスルホニル、ｓ−ブチルアミノスルホ
ニル、ｔ−ブチルアミノスルホニル、ペンチルアミノス
ルホニル、ヘキシルアミノスルホニル等）、Ｃ3-6シク
ロアルキルアミノスルホニル（例えばシクロプロピルア
ミノスルホニル、シクロブチルアミノスルホニル、シク
ロペンチルアミノスルホニル、シクロヘキシルアミノス
ルホニル等）、フェニルＣ1-6アルキルアミノスルホニ
ル（例えばベンジルアミノスルホニル、フェネチルアミ
ノスルホニル等）、環状アミノスルホニル（例えばモル
ホリノスルホニル、ピペリジノスルホニル、ピロリジノ
スルホニル、チオモルホリノスルホニル等）、ニトロキ
シＣ1-6アルキルアミノ−スルホニル（例えば２−ニト
ロキシエチルアミノスルホニル、３−ニトロキシプロピ
ルアミノスルホニル等）、アニリノスルホニル等が挙げ
られる。
されていてもよいスルフィン酸若しくはスルホン酸基に
おける、エステル化されたスルフィン酸基としては、例
えば低級(Ｃ1-6)アルコキシスルフィニル（例えばメト
キシスルフィニル、エトキシスルフィニル、プロポキシ
スルフィニル、イソプロポキシスルフィニル、ブトキシ
スルフィニル、イソブトキシスルフィニル、ｓ−ブトキ
シスルフィニル、ｔ−ブトキシスルフィニル、ペンチル
オキシスルフィニル、ヘキシルオキシスルフィニル
等）、Ｃ3-6シクロアルキルスルフィニル（例えばシク
ロプロポキシスルフィニル、シクロブチルオキシスルフ
ィニル、シクロペンチルオキシスルフィニル、シクロヘ
キシルオキシスルフィニル等）、フェニルＣ1-6アルコ
キシスルフィニル（例えばベンジルオキシスルフィニ
ル、フェネチルオキシスルフィニル等）等が挙げられ
る。アミド化されたスルフィン酸基としては、例えばス
ルフィナモイル、低級(Ｃ1-6)アルキル−アミノスルフ
ィニル（例えばメチルアミノスルフィニル、エチルアミ
ノスルフィニル、プロピルアミノスルフィニル、イソプ
ロピルアミノスルフィニル、ブチルアミノスルフィニ
ル、イソブチルアミノスルフィニル、ｓ−ブチルアミノ
スルフィニル、ｔ−ブチルアミノスルフィニル、ペンチ
ルアミノスルフィニル、ヘキシルアミノスルフィニル
等）、Ｃ3-6シクロアルキルアミノスルフィニル（例え
ばシクロプロピルアミノスルフィニル、シクロブチルア
ミノスルフィニル、シクロペンチルアミノスルフィニ
ル、シクロヘキシルアミノスルフィニル等）、フェニル
Ｃ1-4アルキルアミノ−スルフィニル（例えばベンジル
アミノスルフィニル、フェネチルアミノスルフィニル
等）、環状アミノスルフィニル（例えばモルホリノスル
フィニル、ピペリジノスルフィニル、ピロリジノスルフ
ィニル、チオモルホリノスルフィニル等）、ニトロキシ
Ｃ1-6アルキルアミノ−スルフィニル（例えば２−ニト
ロキシエチルアミノスルフィニル、３−ニトロキシプロ
ピルアミノスルフィニル等）、アニリノスルフィニル等
が挙げられる。エステル化されたスルホン酸基として
は、例えば低級(Ｃ1-6)アルコキシスルホニル（例えば
メトキシスルホニル、エトキシスルホニル、プロポキシ
スルホニル、イソプロポキシスルホニル、ブトキシスル
ホニル、イソブトキシスルホニル、ｓ−ブトキシスルホ
ニル、ｔ−ブトキシスルホニル、ペンチルオキシスルホ
ニル、ヘキシルオキシスルホニル等）、Ｃ3-6シクロア
ルキルスルホニル（例えばシクロプロポキシスルホニ
ル、シクロブチルオキシスルホニル、シクロペンチルオ
キシスルホニル、シクロヘキシルオキシスルホニル
等）、フェニルＣ1-6アルコキシスルホニル（例えばベ
ンジルオキシスルホニル、フェネチルオキシスルホニル
等）等が挙げられる。アミド化されたスルホン酸基とし
ては、例えばスルファモイル、低級(Ｃ1-6)アルキルア
ミノスルホニル（例えばメチルアミノスルホニル、エチ
ルアミノスルホニル、プロピルアミノスルホニル、イソ
プロピルアミノスルホニル、ブチルアミノスルホニル、
イソブチルアミノスルホニル、ｓ−ブチルアミノスルホ
ニル、ｔ−ブチルアミノスルホニル、ペンチルアミノス
ルホニル、ヘキシルアミノスルホニル等）、Ｃ3-6シク
ロアルキルアミノスルホニル（例えばシクロプロピルア
ミノスルホニル、シクロブチルアミノスルホニル、シク
ロペンチルアミノスルホニル、シクロヘキシルアミノス
ルホニル等）、フェニルＣ1-6アルキルアミノスルホニ
ル（例えばベンジルアミノスルホニル、フェネチルアミ
ノスルホニル等）、環状アミノスルホニル（例えばモル
ホリノスルホニル、ピペリジノスルホニル、ピロリジノ
スルホニル、チオモルホリノスルホニル等）、ニトロキ
シＣ1-6アルキルアミノ−スルホニル（例えば２−ニト
ロキシエチルアミノスルホニル、３−ニトロキシプロピ
ルアミノスルホニル等）、アニリノスルホニル等が挙げ
られる。
【００１９】(12)としてのフェニル基は、例えばハロゲ
ン原子（例えば塩素、臭素、フッ素、ヨウ素等）、水酸
基、ニトロ基、シアノ基、低級(Ｃ1-6)アルキル基（例
えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、
ヘキシル等）、ハロゲノ低級(Ｃ1-6)アルキル基（例え
ばＣＦ3、ＣＦ2ＣＦ3、ＣＨ2Ｆ、ＣＨＦ2等）、低級(Ｃ
1-6)アルコキシ基（例えばメトキシ、エトキシ、プロポ
キシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−
ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオ
ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）、ハロゲノ低級
(Ｃ1-6)アルコキシ基（例えばＣＦ3Ｏ、ＣＨＦ2Ｏ等）
等から選ばれる１ないし３個で同一若しくは異なって置
換可能な位置に置換されていてもよい。
ン原子（例えば塩素、臭素、フッ素、ヨウ素等）、水酸
基、ニトロ基、シアノ基、低級(Ｃ1-6)アルキル基（例
えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、
ヘキシル等）、ハロゲノ低級(Ｃ1-6)アルキル基（例え
ばＣＦ3、ＣＦ2ＣＦ3、ＣＨ2Ｆ、ＣＨＦ2等）、低級(Ｃ
1-6)アルコキシ基（例えばメトキシ、エトキシ、プロポ
キシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−
ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオ
ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）、ハロゲノ低級
(Ｃ1-6)アルコキシ基（例えばＣＦ3Ｏ、ＣＨＦ2Ｏ等）
等から選ばれる１ないし３個で同一若しくは異なって置
換可能な位置に置換されていてもよい。
【００２０】(13)としてのカルボニル基を介していても
よい２価の炭化水素基としては、例えば式 −Ｃ(Ｒa)＝Ｃ(Ｒb)−Ｃ(Ｒc)＝Ｃ(Ｒd)−、 −(ＣＲeＲf)a−（ａは３又は４である）、 −(ＣＲgＲh)b−ＣＯ−（ｂは２又は３である） で表される基等が挙げられる。ここで、Ｒa、Ｒb、Ｒ
c、Ｒd、Ｒe、Ｒf、Ｒg及びＲhは、それぞれ水素原子、
低級(Ｃ1-6)アルキル基（例えばメチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチ
ル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等）、ハロゲン原
子（例えば塩素、臭素、フッ素、ヨウ素等）、低級(Ｃ
1-6)アルコキシ基（例えばメトキシ、エトキシ、プロポ
キシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−
ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオ
ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）、ハロゲノ低級
(Ｃ1-6)アルキル基（例えばＣＦ3、ＣＦ2ＣＦ3、ＣＨ2
Ｆ、ＣＨＦ2等）、低級(Ｃ1-6)アルコキシ−カルボニル
基（例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、
プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブ
トキシカルボニル、ｓ−ブトキシカルボニル、ｔ−ブト
キシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、イソペン
チルオキシカルボニル、ネオペンチルオキシカルボニ
ル、ヘキシルオキシカルボニル等）、シアノ基及びニト
ロ基を示す。上記式（ＩＩ）中、Ｄ環は結合位置の隣接
位（α位）に窒素原子を有する、置換されていてもよい
含窒素６員芳香環を示す。
よい２価の炭化水素基としては、例えば式 −Ｃ(Ｒa)＝Ｃ(Ｒb)−Ｃ(Ｒc)＝Ｃ(Ｒd)−、 −(ＣＲeＲf)a−（ａは３又は４である）、 −(ＣＲgＲh)b−ＣＯ−（ｂは２又は３である） で表される基等が挙げられる。ここで、Ｒa、Ｒb、Ｒ
c、Ｒd、Ｒe、Ｒf、Ｒg及びＲhは、それぞれ水素原子、
低級(Ｃ1-6)アルキル基（例えばメチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチ
ル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等）、ハロゲン原
子（例えば塩素、臭素、フッ素、ヨウ素等）、低級(Ｃ
1-6)アルコキシ基（例えばメトキシ、エトキシ、プロポ
キシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−
ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオ
ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）、ハロゲノ低級
(Ｃ1-6)アルキル基（例えばＣＦ3、ＣＦ2ＣＦ3、ＣＨ2
Ｆ、ＣＨＦ2等）、低級(Ｃ1-6)アルコキシ−カルボニル
基（例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、
プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブ
トキシカルボニル、ｓ−ブトキシカルボニル、ｔ−ブト
キシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、イソペン
チルオキシカルボニル、ネオペンチルオキシカルボニ
ル、ヘキシルオキシカルボニル等）、シアノ基及びニト
ロ基を示す。上記式（ＩＩ）中、Ｄ環は結合位置の隣接
位（α位）に窒素原子を有する、置換されていてもよい
含窒素６員芳香環を示す。
【００２１】Ｄ環で示される含窒素６員芳香環として
は、例えばピリジン環（２−ピリジル）、ピリミジン環
（２−又は４−ピリミジル）、ピラジン環（２−ピラジ
ル）、ピリダジン環（３−ピリダジル）等が挙げられ
る。Ｄ環で示される含窒素６員芳香環は、例えばハロゲ
ン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子で
置換されていてもよい低級アルキル基、ハロゲン原子で
置換されていてもよい低級アルコキシ基、低級アシル
基、置換されてもいてもよいアミノ基、エステル化若し
くはアミド化されていてもよいカルボキシル基及び置換
されていてもよいフェニル基等から選ばれる１ないし４
個（好ましくは１又は２個）で同一若しくは異なって置
換可能な位置に置換されていてもよい。ここで、Ｄ環で
示される含窒素６員芳香環の置換基としてのハロゲン原
子、ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル
基、ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルコキ
シ基、低級アシル基、置換されていてもよいアミノ基、
エステル化若しくはアミド化されていてもよいカルボキ
シル基及び置換されていてもよいフェニル基としては、
前記したＣ環で示されるベンゼン環の置換基としての
(1)ハロゲン原子、(5)ハロゲン原子で置換されていても
よい低級アルキル基、(6)ハロゲン原子で置換されてい
てもよい低級アルコキシ基、(7)低級アシル基、(9)置換
されていてもよいアミノ基、(10)エステル化若しくはア
ミド化されていてもよいカルボキシル基及び(12)置換さ
れていてもよいフェニル基と同様のものが用いられる。
上記式（ＩＩ）中、Ｄ環としては、ハロゲン原子、水酸
基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子で置換されてい
てもよい低級アルキル基、ハロゲン原子で置換されてい
てもよい低級アルコキシ基、低級アシル基、置換されて
いてもよいアミノ基、低級アルキル基で置換されていて
もよいメルカプト基、エステル化若しくはアミド化され
ていてもよいカルボキシル基及び置換されていてもよい
フェニル基から選ばれる１ないし４個で同一若しくは異
なって置換可能な位置に置換されていてもよい含窒素６
員芳香環であって、結合位置の隣接位（α位）に窒素原
子を有する、含窒素６員芳香環が好ましい。
は、例えばピリジン環（２−ピリジル）、ピリミジン環
（２−又は４−ピリミジル）、ピラジン環（２−ピラジ
ル）、ピリダジン環（３−ピリダジル）等が挙げられ
る。Ｄ環で示される含窒素６員芳香環は、例えばハロゲ
ン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子で
置換されていてもよい低級アルキル基、ハロゲン原子で
置換されていてもよい低級アルコキシ基、低級アシル
基、置換されてもいてもよいアミノ基、エステル化若し
くはアミド化されていてもよいカルボキシル基及び置換
されていてもよいフェニル基等から選ばれる１ないし４
個（好ましくは１又は２個）で同一若しくは異なって置
換可能な位置に置換されていてもよい。ここで、Ｄ環で
示される含窒素６員芳香環の置換基としてのハロゲン原
子、ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル
基、ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルコキ
シ基、低級アシル基、置換されていてもよいアミノ基、
エステル化若しくはアミド化されていてもよいカルボキ
シル基及び置換されていてもよいフェニル基としては、
前記したＣ環で示されるベンゼン環の置換基としての
(1)ハロゲン原子、(5)ハロゲン原子で置換されていても
よい低級アルキル基、(6)ハロゲン原子で置換されてい
てもよい低級アルコキシ基、(7)低級アシル基、(9)置換
されていてもよいアミノ基、(10)エステル化若しくはア
ミド化されていてもよいカルボキシル基及び(12)置換さ
れていてもよいフェニル基と同様のものが用いられる。
上記式（ＩＩ）中、Ｄ環としては、ハロゲン原子、水酸
基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子で置換されてい
てもよい低級アルキル基、ハロゲン原子で置換されてい
てもよい低級アルコキシ基、低級アシル基、置換されて
いてもよいアミノ基、低級アルキル基で置換されていて
もよいメルカプト基、エステル化若しくはアミド化され
ていてもよいカルボキシル基及び置換されていてもよい
フェニル基から選ばれる１ないし４個で同一若しくは異
なって置換可能な位置に置換されていてもよい含窒素６
員芳香環であって、結合位置の隣接位（α位）に窒素原
子を有する、含窒素６員芳香環が好ましい。
【００２２】式（II)で表される化合物［化合物（Ｉ
Ｉ）］の塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫
酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、例えば酢酸塩、
酒石酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ト
ルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩等の有機酸
塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、
アルミニウム塩等の金属塩、例えばトリエチルアミン
塩、グアニジン塩、アンモニウム塩、ヒドラジン塩、キ
ニーネ塩、シンコニン塩等の塩基との塩等の薬学的に許
容され得る塩が挙げられる。また、化合物（II）は水和
物として用いてもよい。化合物（ＩＩ）は、オキシム構
造部分にピリジル基とグアニジル基の立体配置に基づく
幾何異性を有し、Ｅ及びＺ異性体又はそれらの混合物で
存在し得る。化合物（ＩＩ）には、個々の異性体及びそ
れらの混合物が包含される。
Ｉ）］の塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫
酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、例えば酢酸塩、
酒石酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ト
ルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩等の有機酸
塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、
アルミニウム塩等の金属塩、例えばトリエチルアミン
塩、グアニジン塩、アンモニウム塩、ヒドラジン塩、キ
ニーネ塩、シンコニン塩等の塩基との塩等の薬学的に許
容され得る塩が挙げられる。また、化合物（II）は水和
物として用いてもよい。化合物（ＩＩ）は、オキシム構
造部分にピリジル基とグアニジル基の立体配置に基づく
幾何異性を有し、Ｅ及びＺ異性体又はそれらの混合物で
存在し得る。化合物（ＩＩ）には、個々の異性体及びそ
れらの混合物が包含される。
【００２３】上記式（ＩＩＩ）中、Ｅ環は置換されてい
てもよい５ないし６員の芳香族複素環を示す。Ｅで示さ
れる「置換されていてもよい５ないし６員の芳香族複素
環」の芳香族複素環としては、例えば、環系を構成する
原子（環原子）として、酸素原子、硫黄原子及び窒素原
子等から選ばれたヘテロ原子１ないし３種（好ましくは
１ないし２種）を少なくとも１個（好ましくは１ないし
３個、さらに好ましくは１ないし２個）含む芳香族複素
環等が挙げられる。かかる「芳香族複素環」としては、
例えばフラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、
イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミ
ダゾール、ピラゾール、１,２,３−オキサジアゾール、
１,２,４−オキサジアゾール、１,３,４−オキサジアゾ
ール、フラザン、１,２,３−チアジアゾール、１,２,４
−チアジアゾール、１,３,４−チアジアゾール、１,２,
３−トリアゾール、１,２,４−トリアゾール、ピリジ
ン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン
等）などの５ないし６員の芳香族複素環などが挙げられ
る。なかでも、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選
ばれたヘテロ原子を１ないし３個（好ましくは１ないし
２個）含む５ないし６員の芳香族複素環が好ましく、好
ましいＥ環の具体例としては、ピリジン環、ピリダジン
環、ピロール環、ピラゾール環、フラン環、チオフェン
環、イソキサゾール環、ピリミジン環（さらに好ましく
は、ピリジン環、ピリダジン環、ピロール環、ピラゾー
ル環などの窒素原子を１ないし２個含む５ないし６員の
含窒素芳香族複素環など）などが挙げられる。
てもよい５ないし６員の芳香族複素環を示す。Ｅで示さ
れる「置換されていてもよい５ないし６員の芳香族複素
環」の芳香族複素環としては、例えば、環系を構成する
原子（環原子）として、酸素原子、硫黄原子及び窒素原
子等から選ばれたヘテロ原子１ないし３種（好ましくは
１ないし２種）を少なくとも１個（好ましくは１ないし
３個、さらに好ましくは１ないし２個）含む芳香族複素
環等が挙げられる。かかる「芳香族複素環」としては、
例えばフラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、
イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミ
ダゾール、ピラゾール、１,２,３−オキサジアゾール、
１,２,４−オキサジアゾール、１,３,４−オキサジアゾ
ール、フラザン、１,２,３−チアジアゾール、１,２,４
−チアジアゾール、１,３,４−チアジアゾール、１,２,
３−トリアゾール、１,２,４−トリアゾール、ピリジ
ン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン
等）などの５ないし６員の芳香族複素環などが挙げられ
る。なかでも、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選
ばれたヘテロ原子を１ないし３個（好ましくは１ないし
２個）含む５ないし６員の芳香族複素環が好ましく、好
ましいＥ環の具体例としては、ピリジン環、ピリダジン
環、ピロール環、ピラゾール環、フラン環、チオフェン
環、イソキサゾール環、ピリミジン環（さらに好ましく
は、ピリジン環、ピリダジン環、ピロール環、ピラゾー
ル環などの窒素原子を１ないし２個含む５ないし６員の
含窒素芳香族複素環など）などが挙げられる。
【００２４】上記式（ＩＩＩ）中、Ｆ環は置換されてい
てもよい５ないし６員の芳香族同素もしくは複素環を示
す。Ｆで示される「置換されていてもよい５ないし６員
の芳香族同素環」としては、置換されていてもよいベン
ゼン環などが挙げられる。Ｆで示される「置換されてい
てもよい５ないし６員の芳香族複素環」の芳香族複素環
としては、例えば、環系を構成する原子（環原子）とし
て、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子等から選ばれたヘ
テロ原子１ないし３種（好ましくは１ないし２種）を少
なくとも１個（好ましくは１ないし３個、さらに好まし
くは１ないし２個）含む芳香族複素環等が挙げられる。
かかる「芳香族複素環」としては、例えばフラン、チオ
フェン、ピロール、オキサゾール、イソオキサゾール、
チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾー
ル、１,２,３−オキサジアゾール、１,２,４−オキサジ
アゾール、１,３,４−オキサジアゾール、フラザン、
１,２,３−チアジアゾール、１,２,４−チアジアゾー
ル、１,３,４−チアジアゾール、１,２,３−トリアゾー
ル、１,２,４−トリアゾール、ピリジン、ピリダジン、
ピリミジン、ピラジン、トリアジン等）などの５ないし
６員の芳香族複素環などが挙げられるが、なかでも、酸
素原子、硫黄原子及び窒素原子から選ばれたヘテロ原子
を１ないし３個（好ましくは１ないし２個）含む５ない
し６員の芳香族複素環が好ましく、ピリジン環、ピリダ
ジン環、ピロール環、ピラゾール環、フラン環、チオフ
ェン環、イソキサゾール環、ピリミジン環（好ましく
は、ピリジン環、ピリダジン環、ピロール環、ピラゾー
ル環などの窒素原子を１ないし２個含む５ないし６員の
含窒素芳香族複素環など、さらに好ましくは、ピリジン
環、ピラゾール環、ピリダジン環などの窒素原子を１な
いし２個含む５ないし６員の含窒素芳香族複素環など）
などがさらに好ましい。 好ましいＦ環の具体例として
は、ベンゼン環、ピロール環、フラン環、チオフェン
環、ピリジン環（さらに好ましくはベンゼン環、フラン
環、チオフェン環など）などの酸素原子、硫黄原子及び
窒素原子から選ばれたヘテロ原子を１個含んでいてもよ
い５ないし６員の芳香族同素もしくは複素環などが挙げ
られる。
てもよい５ないし６員の芳香族同素もしくは複素環を示
す。Ｆで示される「置換されていてもよい５ないし６員
の芳香族同素環」としては、置換されていてもよいベン
ゼン環などが挙げられる。Ｆで示される「置換されてい
てもよい５ないし６員の芳香族複素環」の芳香族複素環
としては、例えば、環系を構成する原子（環原子）とし
て、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子等から選ばれたヘ
テロ原子１ないし３種（好ましくは１ないし２種）を少
なくとも１個（好ましくは１ないし３個、さらに好まし
くは１ないし２個）含む芳香族複素環等が挙げられる。
かかる「芳香族複素環」としては、例えばフラン、チオ
フェン、ピロール、オキサゾール、イソオキサゾール、
チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾー
ル、１,２,３−オキサジアゾール、１,２,４−オキサジ
アゾール、１,３,４−オキサジアゾール、フラザン、
１,２,３−チアジアゾール、１,２,４−チアジアゾー
ル、１,３,４−チアジアゾール、１,２,３−トリアゾー
ル、１,２,４−トリアゾール、ピリジン、ピリダジン、
ピリミジン、ピラジン、トリアジン等）などの５ないし
６員の芳香族複素環などが挙げられるが、なかでも、酸
素原子、硫黄原子及び窒素原子から選ばれたヘテロ原子
を１ないし３個（好ましくは１ないし２個）含む５ない
し６員の芳香族複素環が好ましく、ピリジン環、ピリダ
ジン環、ピロール環、ピラゾール環、フラン環、チオフ
ェン環、イソキサゾール環、ピリミジン環（好ましく
は、ピリジン環、ピリダジン環、ピロール環、ピラゾー
ル環などの窒素原子を１ないし２個含む５ないし６員の
含窒素芳香族複素環など、さらに好ましくは、ピリジン
環、ピラゾール環、ピリダジン環などの窒素原子を１な
いし２個含む５ないし６員の含窒素芳香族複素環など）
などがさらに好ましい。 好ましいＦ環の具体例として
は、ベンゼン環、ピロール環、フラン環、チオフェン
環、ピリジン環（さらに好ましくはベンゼン環、フラン
環、チオフェン環など）などの酸素原子、硫黄原子及び
窒素原子から選ばれたヘテロ原子を１個含んでいてもよ
い５ないし６員の芳香族同素もしくは複素環などが挙げ
られる。
【００２５】Ｅ環およびＦ環は、例えば(1)ハロゲン原
子、(2)水酸基、(3)ニトロ基、(4)シアノ基、(5)置換さ
れていてもよい低級アルキル基、(6)置換されていても
よい低級アルケニル基、(7)置換されていてもよい低級
アルキニル基、(8)置換されていてもよい低級アラルキ
ル基、(9)置換されていてもよい低級アルコキシ基、(1
0)置換されていてもよいメルカプト基、(11)置換されて
いてもよいアミノ基、(12)エステル化若しくはアミド化
されていてもよいカルボキシル基、(13)置換されていて
もよいスルホニル基及び(14)置換されていてもよいアシ
ル基から選ばれる１ないし４個（好ましくは１ないし２
個）で同一若しくは異なって置換可能な位置に置換され
ていてもよく、(15)隣接する２個の置換基が結合して２
価の炭化水素基を形成してもよく、また、Ｅ環またはＦ
環の窒素原子は酸化されていてもよい。
子、(2)水酸基、(3)ニトロ基、(4)シアノ基、(5)置換さ
れていてもよい低級アルキル基、(6)置換されていても
よい低級アルケニル基、(7)置換されていてもよい低級
アルキニル基、(8)置換されていてもよい低級アラルキ
ル基、(9)置換されていてもよい低級アルコキシ基、(1
0)置換されていてもよいメルカプト基、(11)置換されて
いてもよいアミノ基、(12)エステル化若しくはアミド化
されていてもよいカルボキシル基、(13)置換されていて
もよいスルホニル基及び(14)置換されていてもよいアシ
ル基から選ばれる１ないし４個（好ましくは１ないし２
個）で同一若しくは異なって置換可能な位置に置換され
ていてもよく、(15)隣接する２個の置換基が結合して２
価の炭化水素基を形成してもよく、また、Ｅ環またはＦ
環の窒素原子は酸化されていてもよい。
【００２６】(1)としてのハロゲン原子としては、例え
ば塩素、臭素、フッ素、ヨウ素等が挙げられる。(5)と
しての置換されていてもよい低級アルキル基としては、
例えばＣ1-6アルキル基（例えばメチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチ
ル、ｓ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等）等が挙げられ
る。かかる低級アルキル基は、ハロゲン原子（例えば塩
素、臭素、フッ素、ヨウ素等）、水酸基、ニトロ基、シ
アノ基、低級(Ｃ1-6)アルコキシ基（例えばメトキシ、
エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｓ
−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペン
チルオキシ、ネオペンチルオキシ、ヘキシルオキシ
等）、ハロゲノ低級(Ｃ1-6)アルコキシ基（例えばＣＦ3
Ｏ、ＣＨＦ2Ｏ等）等から選ばれる１ないし３個の同一
若しくは異なった置換基で、置換可能な位置に置換され
ていてもよい。(6)としての置換されていてもよい低級
アルケニル基としては、例えばビニル、アリル、イソプ
ロペニル、２−メチルアリル、１−プロペニル、２−メ
チル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、
３−ブテニル、２−エチル−１−ブテニル、２−メチル
−２−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペン
テニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテ
ニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、
２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５
−ヘキセニル等のＣ2-6アルケニル基等が挙げられる。
かかる低級アルケニル基は、ハロゲン原子（例えば塩
素、臭素、フッ素、ヨウ素等）、水酸基、ニトロ基、シ
アノ基、低級(Ｃ1-6)アルコキシ基（例えばメトキシ、
エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｓ
−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペン
チルオキシ、ネオペンチルオキシ、ヘキシルオキシ
等）、ハロゲノ低級(Ｃ1-6)アルコキシ基（例えばＣＦ3
Ｏ、ＣＨＦ2Ｏ等）等から選ばれる１ないし３個の同一
若しくは異なった置換基で、置換可能な位置に置換され
ていてもよい。(7)としての置換されていてもよい低級
アルキニル基としては、例えばエチニル、１−プロピニ
ル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３
−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペ
ンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキ
シニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシ
ニル等のＣ2-6アルキニル基が挙げられる。かかる低級
アルキニル基は、ハロゲン原子（例えば塩素、臭素、フ
ッ素、ヨウ素等）、水酸基、ニトロ基、シアノ基、低級
(Ｃ1-6)アルコキシ基（例えばメトキシ、エトキシ、プ
ロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｓ−ブトキシ、
ｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、
ネオペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）、ハロゲノ低
級(Ｃ1-6)アルコキシ基（例えばＣＦ3Ｏ、ＣＨＦ2Ｏ
等）等から選ばれる１ないし３個の同一若しくは異なっ
た置換基で、置換可能な位置に置換されていてもよい。
(8)としての置換されていてもよい低級アラルキル基と
しては、例えばベンジル、フェネチル等のＣ7-10アラル
キル基（好ましくは、フェニル−Ｃ1-6アルキル基な
ど）等が挙げられる。かかる低級アラルキル基は、例え
ばハロゲン原子（例えば塩素、臭素、フッ素、ヨウ素
等）、水酸基、ニトロ基、シアノ基、低級(Ｃ1-6)アル
キル基（例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペ
ンチル、ヘキシル等）、ハロゲノ低級(Ｃ1-6)アルキル
基（例えばＣＦ3、ＣＦ2ＣＦ3、ＣＨ2Ｆ、ＣＨＦ
2等）、低級(Ｃ1 -6)アルコキシ基（例えばメトキシ、エ
トキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｓ−
ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチ
ルオキシ、ネオペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）、
ハロゲノ低級(Ｃ1-6)アルコキシ基（例えばＣＦ3Ｏ、Ｃ
ＨＦ2Ｏ等）等から選ばれる１ないし３個の同一若しく
は異なった置換基で、置換可能な位置に置換されていて
もよい。(9)としての置換されていてもよい低級アルコ
キシ基としては、Ｃ1-6アルコキシ基（例えばメトキ
シ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキ
シ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、イ
ソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ヘキシルオキ
シ等）等が挙げられる。かかる低級アルコキシ基は、ハ
ロゲン原子（例えば塩素、臭素、フッ素、ヨウ素等）、
水酸基、ニトロ基、シアノ基、低級(Ｃ1-6)アルコキシ
基（例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロ
ポキシ、ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペン
チルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキ
シ、ヘキシルオキシ等）、ハロゲノ低級(Ｃ1-6)アルコ
キシ基（例えばＣＦ3Ｏ、ＣＨＦ2Ｏ等）等から選ばれる
１ないし３個の同一若しくは異なった置換基で、置換可
能な位置に置換されていてもよい。(10)としての置換さ
れていてもよいメルカプト基としては、置換されていて
もよいＣ1-6アルキルチオ基（例えばメチルチオ、エチ
ルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチ
オ、ｓ−ブチルチオ、ｔ−ブチルチオ、ペンチルチオ、
イソペンチルチオ、ネオペンチルチオ、ヘキシルチオ
等）等が挙げられる。かかるＣ1-6アルキルチオ基は、
ハロゲン原子（例えば塩素、臭素、フッ素、ヨウ素
等）、水酸基、ニトロ基、シアノ基、低級(Ｃ1-6)アル
コキシ基（例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イ
ソプロポキシ、ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキ
シ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチ
ルオキシ、ヘキシルオキシ等）、ハロゲノ低級(Ｃ1-6)
アルコキシ基（例えばＣＦ3Ｏ、ＣＨＦ2Ｏ等）等から選
ばれる１ないし３個の同一若しくは異なった置換基で、
置換可能な位置に置換されていてもよい。
ば塩素、臭素、フッ素、ヨウ素等が挙げられる。(5)と
しての置換されていてもよい低級アルキル基としては、
例えばＣ1-6アルキル基（例えばメチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチ
ル、ｓ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等）等が挙げられ
る。かかる低級アルキル基は、ハロゲン原子（例えば塩
素、臭素、フッ素、ヨウ素等）、水酸基、ニトロ基、シ
アノ基、低級(Ｃ1-6)アルコキシ基（例えばメトキシ、
エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｓ
−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペン
チルオキシ、ネオペンチルオキシ、ヘキシルオキシ
等）、ハロゲノ低級(Ｃ1-6)アルコキシ基（例えばＣＦ3
Ｏ、ＣＨＦ2Ｏ等）等から選ばれる１ないし３個の同一
若しくは異なった置換基で、置換可能な位置に置換され
ていてもよい。(6)としての置換されていてもよい低級
アルケニル基としては、例えばビニル、アリル、イソプ
ロペニル、２−メチルアリル、１−プロペニル、２−メ
チル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、
３−ブテニル、２−エチル−１−ブテニル、２−メチル
−２−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペン
テニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテ
ニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、
２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５
−ヘキセニル等のＣ2-6アルケニル基等が挙げられる。
かかる低級アルケニル基は、ハロゲン原子（例えば塩
素、臭素、フッ素、ヨウ素等）、水酸基、ニトロ基、シ
アノ基、低級(Ｃ1-6)アルコキシ基（例えばメトキシ、
エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｓ
−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペン
チルオキシ、ネオペンチルオキシ、ヘキシルオキシ
等）、ハロゲノ低級(Ｃ1-6)アルコキシ基（例えばＣＦ3
Ｏ、ＣＨＦ2Ｏ等）等から選ばれる１ないし３個の同一
若しくは異なった置換基で、置換可能な位置に置換され
ていてもよい。(7)としての置換されていてもよい低級
アルキニル基としては、例えばエチニル、１−プロピニ
ル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３
−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペ
ンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキ
シニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシ
ニル等のＣ2-6アルキニル基が挙げられる。かかる低級
アルキニル基は、ハロゲン原子（例えば塩素、臭素、フ
ッ素、ヨウ素等）、水酸基、ニトロ基、シアノ基、低級
(Ｃ1-6)アルコキシ基（例えばメトキシ、エトキシ、プ
ロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｓ−ブトキシ、
ｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、
ネオペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）、ハロゲノ低
級(Ｃ1-6)アルコキシ基（例えばＣＦ3Ｏ、ＣＨＦ2Ｏ
等）等から選ばれる１ないし３個の同一若しくは異なっ
た置換基で、置換可能な位置に置換されていてもよい。
(8)としての置換されていてもよい低級アラルキル基と
しては、例えばベンジル、フェネチル等のＣ7-10アラル
キル基（好ましくは、フェニル−Ｃ1-6アルキル基な
ど）等が挙げられる。かかる低級アラルキル基は、例え
ばハロゲン原子（例えば塩素、臭素、フッ素、ヨウ素
等）、水酸基、ニトロ基、シアノ基、低級(Ｃ1-6)アル
キル基（例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペ
ンチル、ヘキシル等）、ハロゲノ低級(Ｃ1-6)アルキル
基（例えばＣＦ3、ＣＦ2ＣＦ3、ＣＨ2Ｆ、ＣＨＦ
2等）、低級(Ｃ1 -6)アルコキシ基（例えばメトキシ、エ
トキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｓ−
ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチ
ルオキシ、ネオペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）、
ハロゲノ低級(Ｃ1-6)アルコキシ基（例えばＣＦ3Ｏ、Ｃ
ＨＦ2Ｏ等）等から選ばれる１ないし３個の同一若しく
は異なった置換基で、置換可能な位置に置換されていて
もよい。(9)としての置換されていてもよい低級アルコ
キシ基としては、Ｃ1-6アルコキシ基（例えばメトキ
シ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキ
シ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、イ
ソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ヘキシルオキ
シ等）等が挙げられる。かかる低級アルコキシ基は、ハ
ロゲン原子（例えば塩素、臭素、フッ素、ヨウ素等）、
水酸基、ニトロ基、シアノ基、低級(Ｃ1-6)アルコキシ
基（例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロ
ポキシ、ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペン
チルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキ
シ、ヘキシルオキシ等）、ハロゲノ低級(Ｃ1-6)アルコ
キシ基（例えばＣＦ3Ｏ、ＣＨＦ2Ｏ等）等から選ばれる
１ないし３個の同一若しくは異なった置換基で、置換可
能な位置に置換されていてもよい。(10)としての置換さ
れていてもよいメルカプト基としては、置換されていて
もよいＣ1-6アルキルチオ基（例えばメチルチオ、エチ
ルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチ
オ、ｓ−ブチルチオ、ｔ−ブチルチオ、ペンチルチオ、
イソペンチルチオ、ネオペンチルチオ、ヘキシルチオ
等）等が挙げられる。かかるＣ1-6アルキルチオ基は、
ハロゲン原子（例えば塩素、臭素、フッ素、ヨウ素
等）、水酸基、ニトロ基、シアノ基、低級(Ｃ1-6)アル
コキシ基（例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イ
ソプロポキシ、ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキ
シ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチ
ルオキシ、ヘキシルオキシ等）、ハロゲノ低級(Ｃ1-6)
アルコキシ基（例えばＣＦ3Ｏ、ＣＨＦ2Ｏ等）等から選
ばれる１ないし３個の同一若しくは異なった置換基で、
置換可能な位置に置換されていてもよい。
【００２７】(11)としての置換されていてもよいアミノ
基としては、例えば低級(Ｃ1-6)アルキル（例えばメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル
等）、低級(Ｃ1-6)アルコキシ（例えばメトキシ、エト
キシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブ
トキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペンチルオキ
シ、ヘキシルオキシ等）、ハロゲノ低級(Ｃ1-6)アルキ
ル（例えばＣＦ3、ＣＦ3ＣＦ2、ＣＨ2Ｆ、ＣＨＦ
2等）、低級(Ｃ3-6)シクロアルキル（例えばシクロプロ
ピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル
等）、水酸基、カルバモイル、フェニル、フェニル−低
級(Ｃ1-6)アルキル（例えばベンジル、フェネチル、３
−フェニルプロピル、４−フェニルブチル等）、低級
(Ｃ1-6)アルカノイル（例えばホルミル、アセチル、プ
ロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、ピバ
ロイル等）、Ｃ3-6シクロアルキル−カルボニル（例え
ばシクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニ
ル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボ
ニル等）、ベンゾイル、フェニル−Ｃ2-6アルカノイル
（例えばフェニルアセチル、フェニルプロピオニル
等）、低級(Ｃ1-6)アルコキシ−カルボニル（例えばメ
トキシカルボニル、エトキシカルボニル、 プロポキシカ
ルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボ
ニル、イソブトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニ
ル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボ
ニル等）、フェノキシカルボニル、フェニル−Ｃ1-6ア
ルコキシ−カルボニル（例えばベンジロキシカルボニ
ル、フェニルエトキシカルボニル等）、低級(Ｃ1-6)ア
ルキルスルフィニル（例えばメチルスルフィニル、エチ
ルスルフィニル、 プロピルスルフィニル、イソプロピル
スルフィニル、ブチルスルフィニル、イソブチルスルフ
ィニル、ｓ−ブチルスルフィニル、ｔ−ブチルスルフィ
ニル，ペンチルスルフィニル、ヘキシルスルフィニル
等）、Ｃ3-6シクロアルキルスルフィニル（例えばシク
ロプロピルスルフィニル、シクロブチルスルフィニル、
シクロペンチルスルフィニル、シクロヘキシルスルフィ
ニル等）、 フェニルスルフィニル、低級(Ｃ1-6)アルキ
ルスルホニル（例えばメチルスルホニル、エチルスルホ
ニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、
ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ｔ−ブチル
スルホニル、ｓ−ブチルスルホニル、ペンチルスルホニ
ル、ヘキシルスルホニル等）、Ｃ3-6シクロアルキルス
ルホニル（例えばシクロプロピルスルホニル、シクロブ
チルスルホニル、シクロペンチルスルホニル、シクロヘ
キシルスルホニル等）、低級(Ｃ1-6)アルコキシスルホ
ニル（例えばメトキシスルホニル、エトキシスルホニ
ル、プロポキシスルホニル、イソプロポキシスルホニ
ル、ブトキシスルホニル、イソブトキシスルホニル、ｓ
−ブトキシスルホニル、ｔ−ブトキシスルホニル、ペン
チルオキシスルホニル、ヘキシルオキシスルホニル等）
及びフェニルスルホニル等から選ばれる１ないし２個で
同一若しくは異なって置換されていてもよいアミノ基が
挙げられる。また、このような置換基の２個が窒素原子
と一緒になって環状アミノ基を形成する場合もあり、こ
のような環状アミノ基としては、例えばピロリジノ、ピ
ペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ等が用いられ
る。上述のごとく具体的に例示された個々の置換されて
いてもよいアミノ基は、例えばハロゲン原子（例えば塩
素、臭素、フッ素、ヨウ素等）、水酸基、ニトロ基、シ
アノ基、低級(Ｃ1-6)アルキル基（例えばメチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ
−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等）、ハロ
ゲノ低級(Ｃ1-6)アルキル基（例えばＣＦ3、ＣＦ2Ｃ
Ｆ3、ＣＨ2Ｆ、ＣＨＦ2等）、低級(Ｃ1-6)アルコキシ基
（例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポ
キシ、ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペンチ
ルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、
ヘキシルオキシ等）、ハロゲノ低級(Ｃ1-6)アルコキシ
基（例えばＣＦ3Ｏ、ＣＨＦ2Ｏ等）等から選ばれる１な
いし３個の同一若しくは異なった置換基で、置換可能な
位置に置換されていてもよい。
基としては、例えば低級(Ｃ1-6)アルキル（例えばメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル
等）、低級(Ｃ1-6)アルコキシ（例えばメトキシ、エト
キシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブ
トキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペンチルオキ
シ、ヘキシルオキシ等）、ハロゲノ低級(Ｃ1-6)アルキ
ル（例えばＣＦ3、ＣＦ3ＣＦ2、ＣＨ2Ｆ、ＣＨＦ
2等）、低級(Ｃ3-6)シクロアルキル（例えばシクロプロ
ピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル
等）、水酸基、カルバモイル、フェニル、フェニル−低
級(Ｃ1-6)アルキル（例えばベンジル、フェネチル、３
−フェニルプロピル、４−フェニルブチル等）、低級
(Ｃ1-6)アルカノイル（例えばホルミル、アセチル、プ
ロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、ピバ
ロイル等）、Ｃ3-6シクロアルキル−カルボニル（例え
ばシクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニ
ル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボ
ニル等）、ベンゾイル、フェニル−Ｃ2-6アルカノイル
（例えばフェニルアセチル、フェニルプロピオニル
等）、低級(Ｃ1-6)アルコキシ−カルボニル（例えばメ
トキシカルボニル、エトキシカルボニル、 プロポキシカ
ルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボ
ニル、イソブトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニ
ル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボ
ニル等）、フェノキシカルボニル、フェニル−Ｃ1-6ア
ルコキシ−カルボニル（例えばベンジロキシカルボニ
ル、フェニルエトキシカルボニル等）、低級(Ｃ1-6)ア
ルキルスルフィニル（例えばメチルスルフィニル、エチ
ルスルフィニル、 プロピルスルフィニル、イソプロピル
スルフィニル、ブチルスルフィニル、イソブチルスルフ
ィニル、ｓ−ブチルスルフィニル、ｔ−ブチルスルフィ
ニル，ペンチルスルフィニル、ヘキシルスルフィニル
等）、Ｃ3-6シクロアルキルスルフィニル（例えばシク
ロプロピルスルフィニル、シクロブチルスルフィニル、
シクロペンチルスルフィニル、シクロヘキシルスルフィ
ニル等）、 フェニルスルフィニル、低級(Ｃ1-6)アルキ
ルスルホニル（例えばメチルスルホニル、エチルスルホ
ニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、
ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ｔ−ブチル
スルホニル、ｓ−ブチルスルホニル、ペンチルスルホニ
ル、ヘキシルスルホニル等）、Ｃ3-6シクロアルキルス
ルホニル（例えばシクロプロピルスルホニル、シクロブ
チルスルホニル、シクロペンチルスルホニル、シクロヘ
キシルスルホニル等）、低級(Ｃ1-6)アルコキシスルホ
ニル（例えばメトキシスルホニル、エトキシスルホニ
ル、プロポキシスルホニル、イソプロポキシスルホニ
ル、ブトキシスルホニル、イソブトキシスルホニル、ｓ
−ブトキシスルホニル、ｔ−ブトキシスルホニル、ペン
チルオキシスルホニル、ヘキシルオキシスルホニル等）
及びフェニルスルホニル等から選ばれる１ないし２個で
同一若しくは異なって置換されていてもよいアミノ基が
挙げられる。また、このような置換基の２個が窒素原子
と一緒になって環状アミノ基を形成する場合もあり、こ
のような環状アミノ基としては、例えばピロリジノ、ピ
ペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ等が用いられ
る。上述のごとく具体的に例示された個々の置換されて
いてもよいアミノ基は、例えばハロゲン原子（例えば塩
素、臭素、フッ素、ヨウ素等）、水酸基、ニトロ基、シ
アノ基、低級(Ｃ1-6)アルキル基（例えばメチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ
−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等）、ハロ
ゲノ低級(Ｃ1-6)アルキル基（例えばＣＦ3、ＣＦ2Ｃ
Ｆ3、ＣＨ2Ｆ、ＣＨＦ2等）、低級(Ｃ1-6)アルコキシ基
（例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポ
キシ、ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペンチ
ルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、
ヘキシルオキシ等）、ハロゲノ低級(Ｃ1-6)アルコキシ
基（例えばＣＦ3Ｏ、ＣＨＦ2Ｏ等）等から選ばれる１な
いし３個の同一若しくは異なった置換基で、置換可能な
位置に置換されていてもよい。
【００２８】(12)としてのエステル化若しくはアミド化
されていてもよいカルボキシル基における、エステル化
されたカルボキシル基としては、例えば低級(Ｃ1-6)ア
ルコキシ−カルボニル基（例えばメトキシカルボニル、
エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロ
ポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ｓ−ブトキシ
カルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシ
カルボニル、イソペンチルオキシカルボニル、ネオペン
チルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル
等）、Ｃ3-6シクロアルコキシ−カルボニル（例えばシ
クロプロポキシカルボニル、シクロブチルオキシカルボ
ニル、シクロペンチルオキシカルボニル、シクロヘキシ
ルオキシカルボニル等）、フェニル−Ｃ1-6アルコキシ
−カルボニル（例えばベンジルオキシカルボニル、フェ
ニルオキシカルボニル等）、ニトロキシＣ1-6アルコキ
シ−カルボニル（例えば２−ニトロキシエトキシカルボ
ニル、３−ニトロキシプロポキシカルボニル等）等が挙
げられる。アミド化されたカルボキシル基としては、カ
ルバモイル、Ｎ−モノ−低級(Ｃ1-6)アルキルカルバモ
イル（例えばメチルカルバモイル、エチルカルバモイ
ル、プロピルカルバモイル、イソプロピルカルバモイ
ル、ブチルカルバモイル、イソブチルカルバモイル、ｓ
−ブチルカルバモイル、ｔ−ブチルカルバモイル、ペン
チルカルバモイル、ヘキシルカルバモイル等）、Ｎ,Ｎ
−ジ−低級(Ｃ1-6)アルキルカルバモイル（例えばＮ,Ｎ
−ジメチルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジエチルカルバモイ
ル、Ｎ,Ｎ−ジプロピルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジブチル
カルバモイル等）、Ｃ3-6シクロアルキル−カルバモイ
ル（例えばシクロプロピルカルバモイル、シクロブチル
カルバモイル、シクロペンチルカルバモイル、シクロヘ
キシルカルバモイル等）、フェニル−Ｃ1-6アルキル−
カルバモイル（例えばベンジルカルバモイル、フェネチ
ルカルバモイル等）、ニトロキシＣ1-6アルキルアミノ
−カルボニル（例えば２−ニトロキシエチルカルバモイ
ル、３−ニトロキシプロピルカルバモイル等）、環状ア
ミノカルボニル（例えばモルホリノカルボニル、ピペリ
ジノカルボニル、ピロリジノカルボニル、チオモルホリ
ノカルボニル等）、アニリノカルボニル等が挙げられ
る。上述のごとく具体的に例示された個々の「エステル
化若しくはアミド化されていてもよいカルボキシル基」
は、例えばハロゲン原子（例えば塩素、臭素、フッ素、
ヨウ素等）、水酸基、ニトロ基、シアノ基、低級
(Ｃ1-6)アルキル基（例えばメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、
ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等）、ハロゲノ低級
(Ｃ1-6)アルキル基（例えばＣＦ3、ＣＦ2ＣＦ3、ＣＨ2
Ｆ、ＣＨＦ2等）、低級(Ｃ1-6)アルコキシ基（例えばメ
トキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブト
キシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、
イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ヘキシルオ
キシ等）、ハロゲノ低級(Ｃ1-6)アルコキシ基（例えば
ＣＦ3Ｏ、ＣＨＦ2Ｏ等）等から選ばれる１ないし３個の
同一若しくは異なった置換基で、置換可能な位置に置換
されていてもよい。
されていてもよいカルボキシル基における、エステル化
されたカルボキシル基としては、例えば低級(Ｃ1-6)ア
ルコキシ−カルボニル基（例えばメトキシカルボニル、
エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロ
ポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ｓ−ブトキシ
カルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシ
カルボニル、イソペンチルオキシカルボニル、ネオペン
チルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル
等）、Ｃ3-6シクロアルコキシ−カルボニル（例えばシ
クロプロポキシカルボニル、シクロブチルオキシカルボ
ニル、シクロペンチルオキシカルボニル、シクロヘキシ
ルオキシカルボニル等）、フェニル−Ｃ1-6アルコキシ
−カルボニル（例えばベンジルオキシカルボニル、フェ
ニルオキシカルボニル等）、ニトロキシＣ1-6アルコキ
シ−カルボニル（例えば２−ニトロキシエトキシカルボ
ニル、３−ニトロキシプロポキシカルボニル等）等が挙
げられる。アミド化されたカルボキシル基としては、カ
ルバモイル、Ｎ−モノ−低級(Ｃ1-6)アルキルカルバモ
イル（例えばメチルカルバモイル、エチルカルバモイ
ル、プロピルカルバモイル、イソプロピルカルバモイ
ル、ブチルカルバモイル、イソブチルカルバモイル、ｓ
−ブチルカルバモイル、ｔ−ブチルカルバモイル、ペン
チルカルバモイル、ヘキシルカルバモイル等）、Ｎ,Ｎ
−ジ−低級(Ｃ1-6)アルキルカルバモイル（例えばＮ,Ｎ
−ジメチルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジエチルカルバモイ
ル、Ｎ,Ｎ−ジプロピルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジブチル
カルバモイル等）、Ｃ3-6シクロアルキル−カルバモイ
ル（例えばシクロプロピルカルバモイル、シクロブチル
カルバモイル、シクロペンチルカルバモイル、シクロヘ
キシルカルバモイル等）、フェニル−Ｃ1-6アルキル−
カルバモイル（例えばベンジルカルバモイル、フェネチ
ルカルバモイル等）、ニトロキシＣ1-6アルキルアミノ
−カルボニル（例えば２−ニトロキシエチルカルバモイ
ル、３−ニトロキシプロピルカルバモイル等）、環状ア
ミノカルボニル（例えばモルホリノカルボニル、ピペリ
ジノカルボニル、ピロリジノカルボニル、チオモルホリ
ノカルボニル等）、アニリノカルボニル等が挙げられ
る。上述のごとく具体的に例示された個々の「エステル
化若しくはアミド化されていてもよいカルボキシル基」
は、例えばハロゲン原子（例えば塩素、臭素、フッ素、
ヨウ素等）、水酸基、ニトロ基、シアノ基、低級
(Ｃ1-6)アルキル基（例えばメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、
ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等）、ハロゲノ低級
(Ｃ1-6)アルキル基（例えばＣＦ3、ＣＦ2ＣＦ3、ＣＨ2
Ｆ、ＣＨＦ2等）、低級(Ｃ1-6)アルコキシ基（例えばメ
トキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブト
キシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、
イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ヘキシルオ
キシ等）、ハロゲノ低級(Ｃ1-6)アルコキシ基（例えば
ＣＦ3Ｏ、ＣＨＦ2Ｏ等）等から選ばれる１ないし３個の
同一若しくは異なった置換基で、置換可能な位置に置換
されていてもよい。
【００２９】(1３)としての置換されていてもよいスル
ホニル基としては、例えば低級(Ｃ1-6)アルキルスルホ
ニル（例えばメチルスルホニル、エチルスルホニル、プ
ロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルス
ルホニル、イソブチルスルホニル、ｓ−ブチルスルホニ
ル、ｔ−ブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキ
シルスルホニル等）、Ｃ3-6シクロアルキルスルホニル
（例えばシクロプロピルスルホニル、シクロブチルスル
ホニル、シクロペンチルスルホニル、シクロヘキシルス
ルホニル等）、フェニル−Ｃ1-6アルキルスルホニル
（例えばベンジルスルホニル、フェネチルスルホニル
等）、低級(Ｃ1-6)アルコキシスルホニル（例えばメト
キシスルホニル、エトキシスルホニル、プロポキシスル
ホニル、イソプロポキシスルホニル、ブトキシスルホニ
ル、イソブトキシスルホニル、ｓ−ブトキシスルホニ
ル、ｔ−ブトキシスルホニル、ペンチルオキシスルホニ
ル、ヘキシルオキシスルホニル等）、Ｃ3-6シクロアル
キルオキシスルホニル（例えばシクロプロポキシスルホ
ニル、シクロブチルオキシスルホニル、シクロペンチル
オキシスルホニル、シクロヘキシルオキシスルホニル
等）、フェニル−Ｃ1-6アルコキシスルホニル（例えば
ベンジルオキシスルホニル、フェネチルオキシスルホニ
ル等）、スルファモイル、低級(Ｃ1-6)アルキルアミノ
スルホニル（例えばメチルアミノスルホニル、エチルア
ミノスルホニル、プロピルアミノスルホニル、イソプロ
ピルアミノスルホニル、ブチルアミノスルホニル、イソ
ブチルアミノスルホニル、ｓ−ブチルアミノスルホニ
ル、ｔ−ブチルアミノスルホニル、ペンチルアミノスル
ホニル、ヘキシルアミノスルホニル等）、Ｃ3-6シクロ
アルキルアミノスルホニル（例えばシクロプロピルアミ
ノスルホニル、シクロブチルアミノスルホニル、シクロ
ペンチルアミノスルホニル、シクロヘキシルアミノスル
ホニル等）、フェニル−Ｃ1-6アルキルアミノスルホニ
ル（例えばベンジルアミノスルホニル、フェネチルアミ
ノスルホニル等）、環状アミノスルホニル（例えばモル
ホリノスルホニル、ピペリジノスルホニル、ピロリジノ
スルホニル、チオモルホリノスルホニル等）、ニトロキ
シＣ1-6アルキルアミノ−スルホニル（例えば２−ニト
ロキシエチルアミノスルホニル、３−ニトロキシプロピ
ルアミノスルホニル等）、アニリノスルホニル等が挙げ
られる。上述のごとく具体的に例示された個々の「置換
されていてもよいスルホニル基」は、例えばハロゲン原
子（例えば塩素、臭素、フッ素、ヨウ素等）、水酸基、
ニトロ基、シアノ基、低級(Ｃ1-6)アルキル基（例えば
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イ
ソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシ
ル等）、ハロゲノ低級(Ｃ1-6)アルキル基（例えばＣ
Ｆ3、ＣＦ2ＣＦ3、ＣＨ2Ｆ、ＣＨＦ2等）、低級(Ｃ1-6)
アルコキシ基（例えばメトキシ、エトキシ、プロポキ
シ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブ
トキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペ
ンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）、ハロゲノ低級(Ｃ
1-6)アルコキシ基（例えばＣＦ3Ｏ、ＣＨＦ2Ｏ等）等か
ら選ばれる１ないし３個の同一若しくは異なった置換基
で、置換可能な位置に置換されていてもよい。
ホニル基としては、例えば低級(Ｃ1-6)アルキルスルホ
ニル（例えばメチルスルホニル、エチルスルホニル、プ
ロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルス
ルホニル、イソブチルスルホニル、ｓ−ブチルスルホニ
ル、ｔ−ブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキ
シルスルホニル等）、Ｃ3-6シクロアルキルスルホニル
（例えばシクロプロピルスルホニル、シクロブチルスル
ホニル、シクロペンチルスルホニル、シクロヘキシルス
ルホニル等）、フェニル−Ｃ1-6アルキルスルホニル
（例えばベンジルスルホニル、フェネチルスルホニル
等）、低級(Ｃ1-6)アルコキシスルホニル（例えばメト
キシスルホニル、エトキシスルホニル、プロポキシスル
ホニル、イソプロポキシスルホニル、ブトキシスルホニ
ル、イソブトキシスルホニル、ｓ−ブトキシスルホニ
ル、ｔ−ブトキシスルホニル、ペンチルオキシスルホニ
ル、ヘキシルオキシスルホニル等）、Ｃ3-6シクロアル
キルオキシスルホニル（例えばシクロプロポキシスルホ
ニル、シクロブチルオキシスルホニル、シクロペンチル
オキシスルホニル、シクロヘキシルオキシスルホニル
等）、フェニル−Ｃ1-6アルコキシスルホニル（例えば
ベンジルオキシスルホニル、フェネチルオキシスルホニ
ル等）、スルファモイル、低級(Ｃ1-6)アルキルアミノ
スルホニル（例えばメチルアミノスルホニル、エチルア
ミノスルホニル、プロピルアミノスルホニル、イソプロ
ピルアミノスルホニル、ブチルアミノスルホニル、イソ
ブチルアミノスルホニル、ｓ−ブチルアミノスルホニ
ル、ｔ−ブチルアミノスルホニル、ペンチルアミノスル
ホニル、ヘキシルアミノスルホニル等）、Ｃ3-6シクロ
アルキルアミノスルホニル（例えばシクロプロピルアミ
ノスルホニル、シクロブチルアミノスルホニル、シクロ
ペンチルアミノスルホニル、シクロヘキシルアミノスル
ホニル等）、フェニル−Ｃ1-6アルキルアミノスルホニ
ル（例えばベンジルアミノスルホニル、フェネチルアミ
ノスルホニル等）、環状アミノスルホニル（例えばモル
ホリノスルホニル、ピペリジノスルホニル、ピロリジノ
スルホニル、チオモルホリノスルホニル等）、ニトロキ
シＣ1-6アルキルアミノ−スルホニル（例えば２−ニト
ロキシエチルアミノスルホニル、３−ニトロキシプロピ
ルアミノスルホニル等）、アニリノスルホニル等が挙げ
られる。上述のごとく具体的に例示された個々の「置換
されていてもよいスルホニル基」は、例えばハロゲン原
子（例えば塩素、臭素、フッ素、ヨウ素等）、水酸基、
ニトロ基、シアノ基、低級(Ｃ1-6)アルキル基（例えば
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イ
ソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシ
ル等）、ハロゲノ低級(Ｃ1-6)アルキル基（例えばＣ
Ｆ3、ＣＦ2ＣＦ3、ＣＨ2Ｆ、ＣＨＦ2等）、低級(Ｃ1-6)
アルコキシ基（例えばメトキシ、エトキシ、プロポキ
シ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブ
トキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペ
ンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）、ハロゲノ低級(Ｃ
1-6)アルコキシ基（例えばＣＦ3Ｏ、ＣＨＦ2Ｏ等）等か
ら選ばれる１ないし３個の同一若しくは異なった置換基
で、置換可能な位置に置換されていてもよい。
【００３０】(14)としての低級アシル基としては、例え
ばカルボン酸、スルフィン酸又はスルホン酸から導かれ
る低級アシル基等が挙げられる。ここで、カルボン酸か
ら導かれる低級アシル基としては、例えば低級(Ｃ1-6)
アルキルカルボニル（Ｃ1-6アルカノイル）（例えばホ
ルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチ
リル、バレリル、ピバロイル等）、Ｃ3-6シクロアルキ
ル−カルボニル（例えばシクロプロピルカルボニル、シ
クロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シ
クロヘキシルカルボニル等）、 ベンゾイル等が挙げられ
る。スルフィン酸から導かれる低級アシル基としては、
例えば低級(Ｃ1-6)アルキルスルフィニル（例えばメチ
ルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフ
ィニル、イソプロピルスルフィニル、ブチルスルフィニ
ル、イソブチルスルフィニル、ｓ−ブチルスルフィニ
ル、ｔ−ブチルスルフィニル、ペンチルスルフィニル、
ヘキシルスルフィニル等）、Ｃ3-6シクロアルキルスル
フィニル（例えばシクロプロピルスルフィニル、シクロ
ブチルスルフィニル、シクロペンチルスルフィニル、シ
クロヘキシルスルフィニル等）、フェニルスルフィニル
等が挙げられる。スルホン酸から導かれる低級アシル基
としては、例えば低級(Ｃ1-6)アルキルスルホニル（例
えばメチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルス
ルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニ
ル、イソブチルスルホニル、ｓ−ブチルスルホニル、ｔ
−ブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルス
ルホニル等）、Ｃ3-6シクロアルキルスルホニル（例え
ばシクロプロピルスルホニル、シクロブチルスルホニ
ル、シクロペンチルスルホニル、シクロヘキシルスルホ
ニル等）、 フェニルスルホニル等が挙げられる。上述の
ごとく具体的に例示された個々の「低級アシル基」は、
例えばハロゲン原子（例えば塩素、臭素、フッ素、ヨウ
素等）、水酸基、ニトロ基、シアノ基、低級(Ｃ1-6)ア
ルキル基（例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、
ペンチル、ヘキシル等）、ハロゲノ低級(Ｃ1-6)アルキ
ル基（例えばＣＦ3、ＣＦ2ＣＦ3、ＣＨ2Ｆ、ＣＨＦ
2等）、低級(Ｃ1-6)アルコキシ基（例えばメトキシ、エ
トキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｓ−
ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチ
ルオキシ、ネオペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）、
ハロゲノ低級(Ｃ1-6)アルコキシ基（例えばＣＦ3Ｏ、Ｃ
ＨＦ2Ｏ等）等から選ばれる１ないし３個の同一若しく
は異なった置換基で、置換可能な位置に置換されていて
もよい。
ばカルボン酸、スルフィン酸又はスルホン酸から導かれ
る低級アシル基等が挙げられる。ここで、カルボン酸か
ら導かれる低級アシル基としては、例えば低級(Ｃ1-6)
アルキルカルボニル（Ｃ1-6アルカノイル）（例えばホ
ルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチ
リル、バレリル、ピバロイル等）、Ｃ3-6シクロアルキ
ル−カルボニル（例えばシクロプロピルカルボニル、シ
クロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シ
クロヘキシルカルボニル等）、 ベンゾイル等が挙げられ
る。スルフィン酸から導かれる低級アシル基としては、
例えば低級(Ｃ1-6)アルキルスルフィニル（例えばメチ
ルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフ
ィニル、イソプロピルスルフィニル、ブチルスルフィニ
ル、イソブチルスルフィニル、ｓ−ブチルスルフィニ
ル、ｔ−ブチルスルフィニル、ペンチルスルフィニル、
ヘキシルスルフィニル等）、Ｃ3-6シクロアルキルスル
フィニル（例えばシクロプロピルスルフィニル、シクロ
ブチルスルフィニル、シクロペンチルスルフィニル、シ
クロヘキシルスルフィニル等）、フェニルスルフィニル
等が挙げられる。スルホン酸から導かれる低級アシル基
としては、例えば低級(Ｃ1-6)アルキルスルホニル（例
えばメチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルス
ルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニ
ル、イソブチルスルホニル、ｓ−ブチルスルホニル、ｔ
−ブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルス
ルホニル等）、Ｃ3-6シクロアルキルスルホニル（例え
ばシクロプロピルスルホニル、シクロブチルスルホニ
ル、シクロペンチルスルホニル、シクロヘキシルスルホ
ニル等）、 フェニルスルホニル等が挙げられる。上述の
ごとく具体的に例示された個々の「低級アシル基」は、
例えばハロゲン原子（例えば塩素、臭素、フッ素、ヨウ
素等）、水酸基、ニトロ基、シアノ基、低級(Ｃ1-6)ア
ルキル基（例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、
ペンチル、ヘキシル等）、ハロゲノ低級(Ｃ1-6)アルキ
ル基（例えばＣＦ3、ＣＦ2ＣＦ3、ＣＨ2Ｆ、ＣＨＦ
2等）、低級(Ｃ1-6)アルコキシ基（例えばメトキシ、エ
トキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｓ−
ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチ
ルオキシ、ネオペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）、
ハロゲノ低級(Ｃ1-6)アルコキシ基（例えばＣＦ3Ｏ、Ｃ
ＨＦ2Ｏ等）等から選ばれる１ないし３個の同一若しく
は異なった置換基で、置換可能な位置に置換されていて
もよい。
【００３１】(13)としての２価の炭化水素基としては、
例えば式 −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、 −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−、 −ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ2−ＣＨ2−、 −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2、 −(ＣＨ2)a−（ａは３又は４である） で表される基等が挙げられる。ここで、上記した２価の
炭化水素基は、Ｅ環の２個の環構成原子ともに５ないし
６員環を形成するが、かかる５ないし６員環は、例えば
低級(Ｃ1-6)アルキル基（例えばメチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチ
ル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等）、ハロゲン原
子（例えば塩素、臭素、フッ素、ヨウ素等）、低級(Ｃ
1-6)アルコキシ基（例えばメトキシ、エトキシ、プロポ
キシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−
ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオ
ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）、ハロゲノ低級
(Ｃ1-6)アルキル基（例えばＣＦ3、ＣＦ2ＣＦ3、ＣＨ2
Ｆ、ＣＨＦ2等）、ハロゲノ低級(Ｃ1-6)アルコキシ基
（例えばＣＦ3Ｏ、ＣＦ2ＣＦ3Ｏ、ＣＨ2ＦＯ、ＣＨＦ2
Ｏ等）、低級(Ｃ1-6)アルコキシ−カルボニル基（例え
ばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキ
シカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカ
ルボニル、ｓ−ブトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカル
ボニル、ペンチルオキシカルボニル、イソペンチルオキ
シカルボニル、ネオペンチルオキシカルボニル、ヘキシ
ルオキシカルボニル等）、シアノ基、ニトロ基、水酸基
等から選ばれる１ないし３個の同一若しくは異なった置
換基で、置換可能な位置に置換されていてもよい。
例えば式 −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、 −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−、 −ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ2−ＣＨ2−、 −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2、 −(ＣＨ2)a−（ａは３又は４である） で表される基等が挙げられる。ここで、上記した２価の
炭化水素基は、Ｅ環の２個の環構成原子ともに５ないし
６員環を形成するが、かかる５ないし６員環は、例えば
低級(Ｃ1-6)アルキル基（例えばメチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチ
ル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等）、ハロゲン原
子（例えば塩素、臭素、フッ素、ヨウ素等）、低級(Ｃ
1-6)アルコキシ基（例えばメトキシ、エトキシ、プロポ
キシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−
ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオ
ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）、ハロゲノ低級
(Ｃ1-6)アルキル基（例えばＣＦ3、ＣＦ2ＣＦ3、ＣＨ2
Ｆ、ＣＨＦ2等）、ハロゲノ低級(Ｃ1-6)アルコキシ基
（例えばＣＦ3Ｏ、ＣＦ2ＣＦ3Ｏ、ＣＨ2ＦＯ、ＣＨＦ2
Ｏ等）、低級(Ｃ1-6)アルコキシ−カルボニル基（例え
ばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキ
シカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカ
ルボニル、ｓ−ブトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカル
ボニル、ペンチルオキシカルボニル、イソペンチルオキ
シカルボニル、ネオペンチルオキシカルボニル、ヘキシ
ルオキシカルボニル等）、シアノ基、ニトロ基、水酸基
等から選ばれる１ないし３個の同一若しくは異なった置
換基で、置換可能な位置に置換されていてもよい。
【００３２】Ｅ環の置換基としては、ハロゲン化されて
いてもよい低級(Ｃ1-6)アルキル基（好ましくはメチ
ル）、ハロゲン化されていてもよい低級(Ｃ1-6)アルコ
キシ基（好ましくはメトキシ）などが好ましく、Ｅ環と
しては、式
いてもよい低級(Ｃ1-6)アルキル基（好ましくはメチ
ル）、ハロゲン化されていてもよい低級(Ｃ1-6)アルコ
キシ基（好ましくはメトキシ）などが好ましく、Ｅ環と
しては、式
【化１７】 〔式中、Ｅ’環は置換基Ｒｅ’以外にさらに置換基を有
していてもよい５ないし６員の芳香族複素環(好ましく
は、ピリジン、ピラゾール、ピロール、フラン、さらに
好ましくは、ピリジン、ピラゾール)を、Ｚは酸素原
子、硫黄原子又は窒素原子を、Ｒｅ’は上記したＥ環の
置換基（好ましくは、ハロゲン化されていてもよい低級
(Ｃ1-6)アルキル基、ハロゲン化されていてもよい低級
(Ｃ1-6)アルコキシ基など）を示す。〕で表される環が
好ましい。
していてもよい５ないし６員の芳香族複素環(好ましく
は、ピリジン、ピラゾール、ピロール、フラン、さらに
好ましくは、ピリジン、ピラゾール)を、Ｚは酸素原
子、硫黄原子又は窒素原子を、Ｒｅ’は上記したＥ環の
置換基（好ましくは、ハロゲン化されていてもよい低級
(Ｃ1-6)アルキル基、ハロゲン化されていてもよい低級
(Ｃ1-6)アルコキシ基など）を示す。〕で表される環が
好ましい。
【００３３】Ｆ環の置換基としては、ハロゲン原子（好
ましくは塩素）、ハロゲン化されていてもよい低級(Ｃ
1-6)アルキル基（好ましくはメチル）、水酸基、ハロゲ
ン化されていてもよい低級(Ｃ1- 6)アルコキシ基（好ま
しくはメトキシ）などが好ましく、Ｆ環としては、式
ましくは塩素）、ハロゲン化されていてもよい低級(Ｃ
1-6)アルキル基（好ましくはメチル）、水酸基、ハロゲ
ン化されていてもよい低級(Ｃ1- 6)アルコキシ基（好ま
しくはメトキシ）などが好ましく、Ｆ環としては、式
【化１８】 〔式中、Ｆ’環は置換基Ｒｆ’以外にさらに置換基を有
していてもよい５ないし６員の芳香族同素もしくは複素
環（好ましくは、ベンゼン、チオフェン）を、Ｙは炭素
原子、酸素原子、硫黄原子又は窒素原子を、Ｒｆ’は水
素原子または上記したＦ環の置換基（好ましくはハロゲ
ン原子、ハロゲン化されていてもよい低級(Ｃ1-6)アル
キル基、水酸基、ハロゲン化されていてもよい低級(Ｃ
1-6)アルコキシ基など）を示す。〕で表される環が好ま
しい。上記式(ＩＩＩ)中、Ｒ2は水素原子、水酸基また
は低級アルキル基（例えば低級(Ｃ1-6)アルキル基（例
えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、
ヘキシル等）、好ましくはメチル）を示す。Ｒ2として
は、水素原子、水酸基、メチル基が好ましく、なかでも
水素原子、水酸基が好ましく、とりわけ水素原子が好ま
しい。上記式(ＩＩＩ)中、ｎは０または１（好ましく
は、１）を示す。なかでも、式（III)で表される化合物
［化合物（ＩＩＩ）］としては、（Ｓ）−（−）−７−
（２，５−ジクロロチオフェン−３−イル）−５−グア
ニジノイミノ−４−メチル−５，６，７，８−テトラヒ
ドロキノリン、（±）−７−（２，５−ジクロロチオフ
ェン−３−イル）−５−グアニジノイミノ−４−メチル
−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン、（Ｓ）−
（−）−７−（２−クロロフェニル）−５−グアニジノ
イミノ−４−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキ
ノリン、（±）−７−（２−クロロフェニル）−５−グ
アニジノイミノ−４−メチル−５，６，７，８−テトラ
ヒドロキノリン、（±）−７−（２−ブロモフェニル）
−５−グアニジノイミノ−４−メチル−５，６，７，８
−テトラヒドロキノリン、７−（３，５−ジクロロチオ
フェン−２−イル）−５−グアニジノイミノ−４−メチ
ル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン、７−
（２，５−ジクロロフェニル）−５−グアニジノイミノ
−４−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリ
ン、６−（２，５−ジクロロチオフェン−３−イル）−
４−グアニジノイミノ−３−メチル−４，５，６，７−
テトラヒドロインダゾールまたはそれらの塩が好まし
い。
していてもよい５ないし６員の芳香族同素もしくは複素
環（好ましくは、ベンゼン、チオフェン）を、Ｙは炭素
原子、酸素原子、硫黄原子又は窒素原子を、Ｒｆ’は水
素原子または上記したＦ環の置換基（好ましくはハロゲ
ン原子、ハロゲン化されていてもよい低級(Ｃ1-6)アル
キル基、水酸基、ハロゲン化されていてもよい低級(Ｃ
1-6)アルコキシ基など）を示す。〕で表される環が好ま
しい。上記式(ＩＩＩ)中、Ｒ2は水素原子、水酸基また
は低級アルキル基（例えば低級(Ｃ1-6)アルキル基（例
えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、
ヘキシル等）、好ましくはメチル）を示す。Ｒ2として
は、水素原子、水酸基、メチル基が好ましく、なかでも
水素原子、水酸基が好ましく、とりわけ水素原子が好ま
しい。上記式(ＩＩＩ)中、ｎは０または１（好ましく
は、１）を示す。なかでも、式（III)で表される化合物
［化合物（ＩＩＩ）］としては、（Ｓ）−（−）−７−
（２，５−ジクロロチオフェン−３−イル）−５−グア
ニジノイミノ−４−メチル−５，６，７，８−テトラヒ
ドロキノリン、（±）−７−（２，５−ジクロロチオフ
ェン−３−イル）−５−グアニジノイミノ−４−メチル
−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン、（Ｓ）−
（−）−７−（２−クロロフェニル）−５−グアニジノ
イミノ−４−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキ
ノリン、（±）−７−（２−クロロフェニル）−５−グ
アニジノイミノ−４−メチル−５，６，７，８−テトラ
ヒドロキノリン、（±）−７−（２−ブロモフェニル）
−５−グアニジノイミノ−４−メチル−５，６，７，８
−テトラヒドロキノリン、７−（３，５−ジクロロチオ
フェン−２−イル）−５−グアニジノイミノ−４−メチ
ル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン、７−
（２，５−ジクロロフェニル）−５−グアニジノイミノ
−４−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリ
ン、６−（２，５−ジクロロチオフェン−３−イル）−
４−グアニジノイミノ−３−メチル−４，５，６，７−
テトラヒドロインダゾールまたはそれらの塩が好まし
い。
【００３４】式（III)で表される化合物［化合物（ＩＩ
Ｉ）］の塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫
酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、例えば酢酸塩、
酒石酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ト
ルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩等の有機酸
塩、例えばアスパラギン酸、グルタミン酸、アルギニ
ン、リジン、オルニチン等のアミノ酸との塩、例えばナ
トリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アルミニウム
塩等の金属塩、例えばトリエチルアミン塩、グアニジン
塩、アンモニウム塩、ヒドラジン塩、キニーネ塩、シン
コニン塩等の塩基との塩等の薬学的に許容され得る塩が
挙げられる。また、化合物（ＩＩＩ）は水和物及び非水
和物の何れであってもよい。また、化合物（ＩＩＩ）が
コンフィグレーション・アイソマー（配置異性体）、ジ
アステレオーマー、コンフォーマーなどとして存在する
場合には、所望により、自体公知の分離、精製手段でそ
れぞれを単離することができる。化合物（ＩＩＩ）は、
ヒドラゾン構造部分にＥ環を含む縮合複素環との立体配
置に基づく幾何異性を有し、Ｅ及びＺ異性体又はそれら
の混合物で存在し得る。さらに、Ｒ2が水酸基または低
級アルキル基を示す場合、グアニジノ基の二重結合に基
づく幾何異性を有し、Ｅ及びＺ異性体又はそれらの混合
物で存在し得る。化合物（ＩＩＩ）には、以下に示す個
々の異性体及びそれらの混合物が包含される。
Ｉ）］の塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫
酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、例えば酢酸塩、
酒石酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ト
ルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩等の有機酸
塩、例えばアスパラギン酸、グルタミン酸、アルギニ
ン、リジン、オルニチン等のアミノ酸との塩、例えばナ
トリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アルミニウム
塩等の金属塩、例えばトリエチルアミン塩、グアニジン
塩、アンモニウム塩、ヒドラジン塩、キニーネ塩、シン
コニン塩等の塩基との塩等の薬学的に許容され得る塩が
挙げられる。また、化合物（ＩＩＩ）は水和物及び非水
和物の何れであってもよい。また、化合物（ＩＩＩ）が
コンフィグレーション・アイソマー（配置異性体）、ジ
アステレオーマー、コンフォーマーなどとして存在する
場合には、所望により、自体公知の分離、精製手段でそ
れぞれを単離することができる。化合物（ＩＩＩ）は、
ヒドラゾン構造部分にＥ環を含む縮合複素環との立体配
置に基づく幾何異性を有し、Ｅ及びＺ異性体又はそれら
の混合物で存在し得る。さらに、Ｒ2が水酸基または低
級アルキル基を示す場合、グアニジノ基の二重結合に基
づく幾何異性を有し、Ｅ及びＺ異性体又はそれらの混合
物で存在し得る。化合物（ＩＩＩ）には、以下に示す個
々の異性体及びそれらの混合物が包含される。
【化１９】 また、化合物（I）は、Ｆ環が置換している部分などに
存在する不斉炭素に基づく光学異性を有し、個々の不斉
炭素について、Ｒ体及びＳ体又はそれらの混合物で存在
し得る。これらは、通常の光学分割手段により、個々の
Ｒ体、Ｓ体に分離することができ、各々の光学活性体、
ならびにラセミ体の何れについても、化合物（ＩＩＩ）
に包含される。例えば、化合物（ＩＩＩ）には、以下に
示す個々の光学活性体及びそれらの混合物が包含され
る。
存在する不斉炭素に基づく光学異性を有し、個々の不斉
炭素について、Ｒ体及びＳ体又はそれらの混合物で存在
し得る。これらは、通常の光学分割手段により、個々の
Ｒ体、Ｓ体に分離することができ、各々の光学活性体、
ならびにラセミ体の何れについても、化合物（ＩＩＩ）
に包含される。例えば、化合物（ＩＩＩ）には、以下に
示す個々の光学活性体及びそれらの混合物が包含され
る。
【化２０】 また、化合物（ＩＩＩ）は化合物（IIIa）及び化合物
（IIIb）と化学構造上、等価体である。
（IIIb）と化学構造上、等価体である。
【化２１】
【００３５】本発明において、エンドセリン拮抗作用を
有する化合物またはその塩（以下、ＥＴ拮抗薬と称する
ことがある）およびＮａ−Ｈ交換阻害作用を有する化合
物またはその塩（以下、Ｎａ−Ｈ交換阻害薬と称するこ
とがある）は、それぞれプロドラッグであってもよく、
ＥＴ拮抗薬またはＮａ−Ｈ交換阻害薬のプロドラッグ
は、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反
応により、ＥＴ拮抗薬またはＮａ−Ｈ交換阻害薬に変換
する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等
を起こしてＥＴ拮抗薬またはＮａ−Ｈ交換阻害薬に変化
する化合物、胃酸等により加水分解などを起こしてＥＴ
拮抗薬またはＮａ−Ｈ交換阻害薬に変化する化合物をい
う。ＥＴ拮抗薬またはＮａ−Ｈ交換阻害薬のプロドラッ
グとしては、ＥＴ拮抗薬またはＮａ−Ｈ交換阻害薬のア
ミノ基がアシル化、アルキル化、りん酸化された化合物
（例えば、ＥＴ拮抗薬またはＮａ−Ｈ交換阻害薬のアミ
ノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノ
カルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジ
オキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラ
ヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオ
キシメチル化、ｔｅｒｔ−ブチル化された化合物な
ど）、ＥＴ拮抗薬またはＮａ−Ｈ交換阻害薬の水酸基が
アシル化、アルキル化、りん酸化、ほう酸化された化合
物（例えば、ＥＴ拮抗薬またはＮａ−Ｈ交換阻害薬の水
酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、
ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル
化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物な
ど）、あるいは、ＥＴ拮抗薬またはＮａ−Ｈ交換阻害薬
のカルボキシル基がエステル化、アミド化された化合物
（例えば、ＥＴ拮抗薬またはＮａ−Ｈ交換阻害薬のカル
ボキシル基がエチルエステル化、フェニルエステル化、
カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエ
ステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキ
シカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエス
テル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソ
レン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオ
キシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化され
た化合物など）等が挙げられる。これらの化合物は自体
公知の方法によって化合物から製造することができる。
またＥＴ拮抗薬またはＮａ−Ｈ交換阻害薬のプロドラッ
グは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分
子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような、
生理的条件でＥＴ拮抗薬またはＮａ−Ｈ交換阻害薬に変
化するものであってもよい。また、本発明において、エ
ンドセリン拮抗作用を有する化合物またはその塩と、Ｎ
ａ−Ｈ交換阻害作用を有する化合物またはその塩とが組
み合わせて用いられるが、上記したＮａ−Ｈ交換阻害作
用を有する化合物の代わりに、例えば、抗凝固薬、血栓
溶解薬、心筋梗塞の梗塞部の再梗塞・再狭窄を予防する
薬剤や抗不整脈剤などの他の薬剤（好ましくは、心筋梗
塞治療薬）をエンドセリン拮抗薬と組み合わせて用いて
もよい。これらの薬剤とエンドセリン拮抗作用を有する
化合物またはその塩およびＮａ−Ｈ交換阻害作用を有す
る化合物またはその塩とを組み合わせて用いてもよい。
有する化合物またはその塩（以下、ＥＴ拮抗薬と称する
ことがある）およびＮａ−Ｈ交換阻害作用を有する化合
物またはその塩（以下、Ｎａ−Ｈ交換阻害薬と称するこ
とがある）は、それぞれプロドラッグであってもよく、
ＥＴ拮抗薬またはＮａ−Ｈ交換阻害薬のプロドラッグ
は、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反
応により、ＥＴ拮抗薬またはＮａ−Ｈ交換阻害薬に変換
する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等
を起こしてＥＴ拮抗薬またはＮａ−Ｈ交換阻害薬に変化
する化合物、胃酸等により加水分解などを起こしてＥＴ
拮抗薬またはＮａ−Ｈ交換阻害薬に変化する化合物をい
う。ＥＴ拮抗薬またはＮａ−Ｈ交換阻害薬のプロドラッ
グとしては、ＥＴ拮抗薬またはＮａ−Ｈ交換阻害薬のア
ミノ基がアシル化、アルキル化、りん酸化された化合物
（例えば、ＥＴ拮抗薬またはＮａ−Ｈ交換阻害薬のアミ
ノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノ
カルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジ
オキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラ
ヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオ
キシメチル化、ｔｅｒｔ−ブチル化された化合物な
ど）、ＥＴ拮抗薬またはＮａ−Ｈ交換阻害薬の水酸基が
アシル化、アルキル化、りん酸化、ほう酸化された化合
物（例えば、ＥＴ拮抗薬またはＮａ−Ｈ交換阻害薬の水
酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、
ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル
化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物な
ど）、あるいは、ＥＴ拮抗薬またはＮａ−Ｈ交換阻害薬
のカルボキシル基がエステル化、アミド化された化合物
（例えば、ＥＴ拮抗薬またはＮａ−Ｈ交換阻害薬のカル
ボキシル基がエチルエステル化、フェニルエステル化、
カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエ
ステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキ
シカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエス
テル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソ
レン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオ
キシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化され
た化合物など）等が挙げられる。これらの化合物は自体
公知の方法によって化合物から製造することができる。
またＥＴ拮抗薬またはＮａ−Ｈ交換阻害薬のプロドラッ
グは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分
子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような、
生理的条件でＥＴ拮抗薬またはＮａ−Ｈ交換阻害薬に変
化するものであってもよい。また、本発明において、エ
ンドセリン拮抗作用を有する化合物またはその塩と、Ｎ
ａ−Ｈ交換阻害作用を有する化合物またはその塩とが組
み合わせて用いられるが、上記したＮａ−Ｈ交換阻害作
用を有する化合物の代わりに、例えば、抗凝固薬、血栓
溶解薬、心筋梗塞の梗塞部の再梗塞・再狭窄を予防する
薬剤や抗不整脈剤などの他の薬剤（好ましくは、心筋梗
塞治療薬）をエンドセリン拮抗薬と組み合わせて用いて
もよい。これらの薬剤とエンドセリン拮抗作用を有する
化合物またはその塩およびＮａ−Ｈ交換阻害作用を有す
る化合物またはその塩とを組み合わせて用いてもよい。
【００３６】さらに、エンドセリン拮抗作用を有する化
合物またはその塩と、Ｎａ−Ｈ交換阻害作用を有する化
合物またはその塩とを組み合わせて用いる場合、これら
の薬物を別々にあるいは同時に、薬理学的に許容されう
る担体、賦形剤、結合剤、希釈剤などと混合して製剤化
し、医薬組成物として経口的にまたは非経口的に投与す
ることができる。薬物を別々に製剤化した場合、別々に
製剤化したものを使用時に希釈剤などを用いて混合して
投与することができるが、別々に製剤化した個々の製剤
を、同時に、あるいは時間差をおいて別々に、同一対象
に投与してもよい。別々に製剤化したものを使用時に希
釈剤などを用いて混合して投与するためのキット製品
（例えば、粉末状の個々の薬物を含有するアンプルと２
種以上の薬物を用時に混合して溶解するための希釈剤な
どを含有する注射用キットなど）、別々に製剤化した個
々の製剤を、同時に、あるいは時間差をおいて別々に、
同一対象に投与するためのキット製品（例えば、個々の
薬物を含有する錠剤を同一または別々の袋に入れ、必要
に応じ、薬物を投与する時間の記載欄を設けた、２種以
上の錠剤を同時にあるいは時間差をおいて別々に投与す
るための錠剤用キットなど）なども本発明に含まれる。
合物またはその塩と、Ｎａ−Ｈ交換阻害作用を有する化
合物またはその塩とを組み合わせて用いる場合、これら
の薬物を別々にあるいは同時に、薬理学的に許容されう
る担体、賦形剤、結合剤、希釈剤などと混合して製剤化
し、医薬組成物として経口的にまたは非経口的に投与す
ることができる。薬物を別々に製剤化した場合、別々に
製剤化したものを使用時に希釈剤などを用いて混合して
投与することができるが、別々に製剤化した個々の製剤
を、同時に、あるいは時間差をおいて別々に、同一対象
に投与してもよい。別々に製剤化したものを使用時に希
釈剤などを用いて混合して投与するためのキット製品
（例えば、粉末状の個々の薬物を含有するアンプルと２
種以上の薬物を用時に混合して溶解するための希釈剤な
どを含有する注射用キットなど）、別々に製剤化した個
々の製剤を、同時に、あるいは時間差をおいて別々に、
同一対象に投与するためのキット製品（例えば、個々の
薬物を含有する錠剤を同一または別々の袋に入れ、必要
に応じ、薬物を投与する時間の記載欄を設けた、２種以
上の錠剤を同時にあるいは時間差をおいて別々に投与す
るための錠剤用キットなど）なども本発明に含まれる。
【００３７】本発明の医薬組成物として、好ましい組み
合わせは、例えば、Ｃｙｃｌｏ〔−Ｄ−Ａｓｐ−Ａｓｐ
（Ｒ１）−Ａｓｐ−Ｄ−Ｔｈｇ（２）−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｔ
ｒｐ−〕［アミノ酸配列中、Ａｓｐ（Ｒ１）はアスパラ
ギン酸β−４−フェニルピペラジンアミド残基を、Ｔｈ
ｇ（２）は２−チエニルグリシン残基を示す。］のジナ
トリウム塩とカリポリドとの組み合わせなどが挙げられ
るが、これらの組み合わせに限定されるものではない。
合わせは、例えば、Ｃｙｃｌｏ〔−Ｄ−Ａｓｐ−Ａｓｐ
（Ｒ１）−Ａｓｐ−Ｄ−Ｔｈｇ（２）−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｔ
ｒｐ−〕［アミノ酸配列中、Ａｓｐ（Ｒ１）はアスパラ
ギン酸β−４−フェニルピペラジンアミド残基を、Ｔｈ
ｇ（２）は２−チエニルグリシン残基を示す。］のジナ
トリウム塩とカリポリドとの組み合わせなどが挙げられ
るが、これらの組み合わせに限定されるものではない。
【００３８】本発明の虚血性疾患の予防または治療剤
は、動物とりわけ哺乳動物（例えばヒト、サル、ブタ、
イヌ、ネコ、ウサギ、モルモット、ラット、マウス等）
に対して、優れた細胞機能障害改善作用・細胞保護作用
を示し、虚血性疾患（例えば心筋梗塞及びそれに伴う機
能不全、不安定狭心症等の虚血性心疾患等）、ＰＴＣＡ
後の再狭窄、不整脈、心不全、心肥大、高血圧及びそれ
に伴う組織障害、虚血性脳疾患（例えば脳梗塞、脳出
血、くも膜下出血に伴う脳障害等）、虚血性腎疾患、虚
血性肝疾患、臓器（例えば、肝臓、腎臓、心臓、肺臓、
脾臓、膵臓など）の手術または移植時に起こる臓器の機
能低下などの予防治療剤（好ましくは、心筋梗塞及びそ
れに伴う機能不全、不安定狭心症等の虚血性心疾患、Ｐ
ＴＣＡ後の再狭窄、不整脈、心不全、心肥大等の予防治
療剤、さらに好ましくは心筋梗塞等の虚血性心疾患等の
予防治療剤、心不全等の予防治療剤）として有用であ
る。ここで、心不全の予防という概念には、心筋梗塞の
予後の治療（梗塞部の拡大抑制、心不全への移行防止な
ど）が含まれ、また、心不全の治療という概念には、心
不全の進展抑制あるいは重症化抑制なども含まれる。
は、動物とりわけ哺乳動物（例えばヒト、サル、ブタ、
イヌ、ネコ、ウサギ、モルモット、ラット、マウス等）
に対して、優れた細胞機能障害改善作用・細胞保護作用
を示し、虚血性疾患（例えば心筋梗塞及びそれに伴う機
能不全、不安定狭心症等の虚血性心疾患等）、ＰＴＣＡ
後の再狭窄、不整脈、心不全、心肥大、高血圧及びそれ
に伴う組織障害、虚血性脳疾患（例えば脳梗塞、脳出
血、くも膜下出血に伴う脳障害等）、虚血性腎疾患、虚
血性肝疾患、臓器（例えば、肝臓、腎臓、心臓、肺臓、
脾臓、膵臓など）の手術または移植時に起こる臓器の機
能低下などの予防治療剤（好ましくは、心筋梗塞及びそ
れに伴う機能不全、不安定狭心症等の虚血性心疾患、Ｐ
ＴＣＡ後の再狭窄、不整脈、心不全、心肥大等の予防治
療剤、さらに好ましくは心筋梗塞等の虚血性心疾患等の
予防治療剤、心不全等の予防治療剤）として有用であ
る。ここで、心不全の予防という概念には、心筋梗塞の
予後の治療（梗塞部の拡大抑制、心不全への移行防止な
ど）が含まれ、また、心不全の治療という概念には、心
不全の進展抑制あるいは重症化抑制なども含まれる。
【００３９】本発明の虚血性疾患の予防または治療剤は
毒性が低く、前記の医薬として用いる場合、それ自体あ
るいは適宜の薬理学的に許容される担体、賦形剤、希釈
剤と適宜、適量混合し、粉末、顆粒、錠剤、カプセル剤
（ソフトカプセル、マイクロカプセルを含む）、液剤、
注射剤、坐剤等の医薬組成物として経口的又は非経口的
に安全に投与することができる。
毒性が低く、前記の医薬として用いる場合、それ自体あ
るいは適宜の薬理学的に許容される担体、賦形剤、希釈
剤と適宜、適量混合し、粉末、顆粒、錠剤、カプセル剤
（ソフトカプセル、マイクロカプセルを含む）、液剤、
注射剤、坐剤等の医薬組成物として経口的又は非経口的
に安全に投与することができる。
【００４０】本発明の虚血性疾患の予防または治療剤は
通常の方法に従って製剤化することができる。本明細書
において、非経口とは、皮下注射、静脈内注射、筋肉内
注射、腹腔内注射あるいは点滴法等を含むものである。
注射用調剤、例えば、無菌注射用水性懸濁物あるいは油
性懸濁物は、適当な分散化剤又は湿化剤及び懸濁化剤を
用いて当該分野で知られた方法で調製されうる。その無
菌注射用調剤は、また、例えば水溶液等の非毒性の非経
口投与することのできる希釈剤あるいは溶剤中の無菌の
注射のできる溶液又は懸濁液であってよい。使用するこ
とのできるベーヒクルあるいは溶剤として許されるもの
としては、水、リンゲル液、等張食塩液等が挙げられ
る。さらに、通常溶剤又は懸濁化溶媒として無菌の不揮
発性油も用いられうる。このためには、いかなる不揮発
性油も脂肪酸も使用でき、天然あるいは合成あるいは半
合成の脂肪性油又は脂肪酸、そして天然あるいは合成あ
るいは半合成のモノあるいはジあるいはトリグリセリド
類も含められる。
通常の方法に従って製剤化することができる。本明細書
において、非経口とは、皮下注射、静脈内注射、筋肉内
注射、腹腔内注射あるいは点滴法等を含むものである。
注射用調剤、例えば、無菌注射用水性懸濁物あるいは油
性懸濁物は、適当な分散化剤又は湿化剤及び懸濁化剤を
用いて当該分野で知られた方法で調製されうる。その無
菌注射用調剤は、また、例えば水溶液等の非毒性の非経
口投与することのできる希釈剤あるいは溶剤中の無菌の
注射のできる溶液又は懸濁液であってよい。使用するこ
とのできるベーヒクルあるいは溶剤として許されるもの
としては、水、リンゲル液、等張食塩液等が挙げられ
る。さらに、通常溶剤又は懸濁化溶媒として無菌の不揮
発性油も用いられうる。このためには、いかなる不揮発
性油も脂肪酸も使用でき、天然あるいは合成あるいは半
合成の脂肪性油又は脂肪酸、そして天然あるいは合成あ
るいは半合成のモノあるいはジあるいはトリグリセリド
類も含められる。
【００４１】直腸投与用の座剤は、その薬物と適当な非
刺激性の補形剤、例えば、ココアバターやポリエチレン
グリコール類といった常温では固体であるが腸管の温度
では液体で、直腸内で融解し、薬物を放出するもの等と
混合して製造されることができる。経口投与用の固形投
与剤型としては、粉剤、顆粒剤、錠剤、ピル剤、カプセ
ル剤等の上記したものが挙げられる。そのような剤型に
おいて、活性成分化合物は、少なくとも一つの添加物、
例えば、ショ糖、乳糖、セルロース糖、マンニトール、
マルチトール、デキストラン、デンプン類、寒天、アル
ギネート類、キチン類、キトサン類、ペクチン類、トラ
ガントガム類、アラビアゴム類、ゼラチン類、コラーゲ
ン類、カゼイン、アルブミン、合成又は半合成のポリマ
ー類又はグリセリド類と混合することができる。そのよ
うな剤型物はまた、通常の如く、さらなる添加物を含む
ことができ、例えば不活性希釈剤、マグネシウムステア
レート等の滑沢剤、パラベン類、ソルビン酸等の保存
剤、アスコルビン酸、α−トコフェロール、システイン
等の抗酸化剤、崩壊剤、結合化剤、増粘剤、緩衝化剤、
甘味付与剤、フレーバー付与剤、パーフューム剤等が挙
げられる。錠剤及びピル剤はさらにエンテリックコーテ
ィングされて製造されることもできる。経口投与用の液
剤は、医薬として許容されるエマルジョン剤、シロップ
剤、エリキシル剤、懸濁剤、溶液剤等が挙げられ、それ
らは当該分野で普通用いられる不活性希釈剤、例えば水
を含んでいてよい。
刺激性の補形剤、例えば、ココアバターやポリエチレン
グリコール類といった常温では固体であるが腸管の温度
では液体で、直腸内で融解し、薬物を放出するもの等と
混合して製造されることができる。経口投与用の固形投
与剤型としては、粉剤、顆粒剤、錠剤、ピル剤、カプセ
ル剤等の上記したものが挙げられる。そのような剤型に
おいて、活性成分化合物は、少なくとも一つの添加物、
例えば、ショ糖、乳糖、セルロース糖、マンニトール、
マルチトール、デキストラン、デンプン類、寒天、アル
ギネート類、キチン類、キトサン類、ペクチン類、トラ
ガントガム類、アラビアゴム類、ゼラチン類、コラーゲ
ン類、カゼイン、アルブミン、合成又は半合成のポリマ
ー類又はグリセリド類と混合することができる。そのよ
うな剤型物はまた、通常の如く、さらなる添加物を含む
ことができ、例えば不活性希釈剤、マグネシウムステア
レート等の滑沢剤、パラベン類、ソルビン酸等の保存
剤、アスコルビン酸、α−トコフェロール、システイン
等の抗酸化剤、崩壊剤、結合化剤、増粘剤、緩衝化剤、
甘味付与剤、フレーバー付与剤、パーフューム剤等が挙
げられる。錠剤及びピル剤はさらにエンテリックコーテ
ィングされて製造されることもできる。経口投与用の液
剤は、医薬として許容されるエマルジョン剤、シロップ
剤、エリキシル剤、懸濁剤、溶液剤等が挙げられ、それ
らは当該分野で普通用いられる不活性希釈剤、例えば水
を含んでいてよい。
【００４２】本発明の虚血性疾患の予防または治療剤の
投与量は、個々の薬物の最少推奨臨床投与量を基準と
し、投与対象、投与対象の年齢および体重、症状、投与
時間、投与方法、剤型、薬物の組み合わせなどにより、
適宜選択することができる。ある特定の患者の投与量
は、年令、体重、一般的健康状態、性別、食事、投与時
間、投与方法、排泄速度、薬物の組み合わせ、患者のそ
の時に治療を行っている病状の程度に応じ、それらある
いはその他の要因を考慮して決められる。典型的には、
エンドセリン拮抗作用を有する化合物またはその塩と、
Ｎａ−Ｈ交換阻害作用を有する化合物またはその塩とを
組み合わせに関する個々の一日投与量は、それらが単独
で投与される場合の実態に関して最少推奨臨床投与量の
約１／５０以上最大推奨レベル以下（好ましくは最少推
奨臨床投与量以下、さらに好ましくは最少推奨臨床投与
量１／２以下）の範囲である。これらの組合わせを例示
すると、例えば、成人（体重約６０ｋｇ）の心筋梗塞の
患者（体重約６０kgの成人）に経口投与する場合、通常
１回量として、Ｎａ−Ｈ交換阻害薬として約０.００２
ないし５mg／kg、好ましくは０.００５ないし２mg／k
g、さらに好ましくは、０.０２ないし１mg／kg程度であ
り、これらの服用量を症状に応じて１日約１ないし約３
回程度投与するのが望ましい。疾患の急性の発症の場合
は、例えば心筋梗塞発症直後は、より高投与量及び特に
高頻度の投与、例えば１日当たり４回の投与が必要な場
合がある。特に例えば集中治療中の心筋梗塞患者の場
合、静脈内投与には１日当たり約５０mg／人を要する場
合がある。一方、エンドセリン拮抗薬は、例えば、約１
０〜３００mg／ヒト／日（好ましくは、約２０〜２００
mg／ヒト／日、さらに好ましくは、約５０〜１００mg／
ヒト／日）の範囲の投与量（好ましくは静脈内投与によ
る投与量）で、Ｎａ−Ｈ交換阻害薬と有効に組み合わせ
ることができる。当然ながら、これらの用量範囲は一日
投与量を分割するために必要な単位ベースで調節できる
が、前記のように用量は疾患の性質及び程度、患者の年
令、体重、一般的健康状態、性別、食事、投与時間、投
与方法、排泄速度、薬物の組み合わせ、それらあるいは
その他の要因を考慮して決められる。エンドセリン拮抗
作用を有する化合物またはその塩と、Ｎａ−Ｈ交換阻害
作用を有する化合物またはその塩とを組み合わせて用い
る場合の実施態様として、心筋梗塞発症前あるいは心筋
梗塞発症後にＮａ−Ｈ交換阻害作用を有する化合物また
はその塩を持続的に点滴または経口で投与し、心筋梗塞
発症直後にエンドセリン拮抗作用を有する化合物または
その塩を静脈内投与する方法などが挙げられる。
投与量は、個々の薬物の最少推奨臨床投与量を基準と
し、投与対象、投与対象の年齢および体重、症状、投与
時間、投与方法、剤型、薬物の組み合わせなどにより、
適宜選択することができる。ある特定の患者の投与量
は、年令、体重、一般的健康状態、性別、食事、投与時
間、投与方法、排泄速度、薬物の組み合わせ、患者のそ
の時に治療を行っている病状の程度に応じ、それらある
いはその他の要因を考慮して決められる。典型的には、
エンドセリン拮抗作用を有する化合物またはその塩と、
Ｎａ−Ｈ交換阻害作用を有する化合物またはその塩とを
組み合わせに関する個々の一日投与量は、それらが単独
で投与される場合の実態に関して最少推奨臨床投与量の
約１／５０以上最大推奨レベル以下（好ましくは最少推
奨臨床投与量以下、さらに好ましくは最少推奨臨床投与
量１／２以下）の範囲である。これらの組合わせを例示
すると、例えば、成人（体重約６０ｋｇ）の心筋梗塞の
患者（体重約６０kgの成人）に経口投与する場合、通常
１回量として、Ｎａ−Ｈ交換阻害薬として約０.００２
ないし５mg／kg、好ましくは０.００５ないし２mg／k
g、さらに好ましくは、０.０２ないし１mg／kg程度であ
り、これらの服用量を症状に応じて１日約１ないし約３
回程度投与するのが望ましい。疾患の急性の発症の場合
は、例えば心筋梗塞発症直後は、より高投与量及び特に
高頻度の投与、例えば１日当たり４回の投与が必要な場
合がある。特に例えば集中治療中の心筋梗塞患者の場
合、静脈内投与には１日当たり約５０mg／人を要する場
合がある。一方、エンドセリン拮抗薬は、例えば、約１
０〜３００mg／ヒト／日（好ましくは、約２０〜２００
mg／ヒト／日、さらに好ましくは、約５０〜１００mg／
ヒト／日）の範囲の投与量（好ましくは静脈内投与によ
る投与量）で、Ｎａ−Ｈ交換阻害薬と有効に組み合わせ
ることができる。当然ながら、これらの用量範囲は一日
投与量を分割するために必要な単位ベースで調節できる
が、前記のように用量は疾患の性質及び程度、患者の年
令、体重、一般的健康状態、性別、食事、投与時間、投
与方法、排泄速度、薬物の組み合わせ、それらあるいは
その他の要因を考慮して決められる。エンドセリン拮抗
作用を有する化合物またはその塩と、Ｎａ−Ｈ交換阻害
作用を有する化合物またはその塩とを組み合わせて用い
る場合の実施態様として、心筋梗塞発症前あるいは心筋
梗塞発症後にＮａ−Ｈ交換阻害作用を有する化合物また
はその塩を持続的に点滴または経口で投与し、心筋梗塞
発症直後にエンドセリン拮抗作用を有する化合物または
その塩を静脈内投与する方法などが挙げられる。
【００４３】
【発明の実施の形態】以下に、実験例および参考例を挙
げて、本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれ
らに限定されるものではない。
げて、本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれ
らに限定されるものではない。
【００４４】
【実施例】実験例１ ラットの冠動脈を１時間閉塞し、その後再灌流させるこ
とによって、心筋梗塞を作成する。その後８−２０週間
の実験期間中に、心筋梗塞ならびに心不全に関するパラ
メータを測定する。薬物は、エンドセリン拮抗薬又はNa
H交換阻害薬の単独、あるいはその両方を閉塞前から投
与する。 （１）エンドセリン拮抗薬である化合物Ａを閉塞前また
は再灌流前に静脈内投与(0.1-3mg/kg)し、この後，NaH
交換阻害薬（上記式(III)で表される化合物またはその
塩）を１日１回(1-30mg/kg)経口投与する。 （２）化合物Ａ及びNaH交換阻害薬（上記式(III)で表さ
れる化合物またはその塩）を閉塞前または再灌流前に同
時投与し、その後，同NaH交換阻害薬を１日１回投与す
る。
とによって、心筋梗塞を作成する。その後８−２０週間
の実験期間中に、心筋梗塞ならびに心不全に関するパラ
メータを測定する。薬物は、エンドセリン拮抗薬又はNa
H交換阻害薬の単独、あるいはその両方を閉塞前から投
与する。 （１）エンドセリン拮抗薬である化合物Ａを閉塞前また
は再灌流前に静脈内投与(0.1-3mg/kg)し、この後，NaH
交換阻害薬（上記式(III)で表される化合物またはその
塩）を１日１回(1-30mg/kg)経口投与する。 （２）化合物Ａ及びNaH交換阻害薬（上記式(III)で表さ
れる化合物またはその塩）を閉塞前または再灌流前に同
時投与し、その後，同NaH交換阻害薬を１日１回投与す
る。
【００４５】実験例２ （１）化合物Ａの心筋梗塞巣進展に対する阻害効果を B
ritish Journal of Pharmacology, 114, 949-954 (199
5)に記載の「ラット急性心筋梗塞モデル（Rat acute my
ocardial infarction model）」に従って測定した。結
果を以下の表に示す。
ritish Journal of Pharmacology, 114, 949-954 (199
5)に記載の「ラット急性心筋梗塞モデル（Rat acute my
ocardial infarction model）」に従って測定した。結
果を以下の表に示す。
【表１】
【表２】 （２）化合物Ｂ［（Ｓ）−（−）−７−（２−クロロフ
ェニル）−５−グアニジノイミノ−４−メチル−５，
６，７，８−テトラヒドロキノリン］の心筋梗塞巣進展
に対する阻害効果を British Journal of Pharmacolog
y, 114, 949-954 (1995)に記載の「ラット急性心筋梗塞
モデル（Rat acute myocardial infarction model）」
に従って測定した。結果を以下の表に示す。
ェニル）−５−グアニジノイミノ−４−メチル−５，
６，７，８−テトラヒドロキノリン］の心筋梗塞巣進展
に対する阻害効果を British Journal of Pharmacolog
y, 114, 949-954 (1995)に記載の「ラット急性心筋梗塞
モデル（Rat acute myocardial infarction model）」
に従って測定した。結果を以下の表に示す。
【表３】
【表４】 実験例３ 化合物Ａおよび化合物Ｂの致死性不整脈抑制効果を、以
下に示す方法に従って測定した。ペントバルビタール麻
酔下、ラット（１０週齢；雄性Ｗｉｓｔａｒ ｒａｔ）
の胸部を切開し、心臓を露出し、冠動脈を５分間閉塞し
た後、冠血流を再開した。虚血中および再灌流後５分間
に発生する心室性不整脈をポリグラフを介してＭａｃ
Ｌａｂに出力し、記録した。心電図は第ＩＩ誘導法を用
いて記録し、心室性期外収縮（ＰＶＣ）が５回以上続い
たものを心室性頻脈（ＶＴ）とした。各薬物は、生理食
塩水に溶解し、冠動脈閉塞の５分前に大腿静脈より投与
した。結果を以下の表に示す。
下に示す方法に従って測定した。ペントバルビタール麻
酔下、ラット（１０週齢；雄性Ｗｉｓｔａｒ ｒａｔ）
の胸部を切開し、心臓を露出し、冠動脈を５分間閉塞し
た後、冠血流を再開した。虚血中および再灌流後５分間
に発生する心室性不整脈をポリグラフを介してＭａｃ
Ｌａｂに出力し、記録した。心電図は第ＩＩ誘導法を用
いて記録し、心室性期外収縮（ＰＶＣ）が５回以上続い
たものを心室性頻脈（ＶＴ）とした。各薬物は、生理食
塩水に溶解し、冠動脈閉塞の５分前に大腿静脈より投与
した。結果を以下の表に示す。
【表５】 以上の結果から明らかなように、化合物Ｂには致死性不
整脈抑制作用が認められたが、化合物Ａには致死性不整
脈抑制作用が認められなかった。従って、両者の組み合
わせにより、心筋梗塞および致死性不整脈の両者の抑制
に有効な薬剤の提供が可能となる。
整脈抑制作用が認められたが、化合物Ａには致死性不整
脈抑制作用が認められなかった。従って、両者の組み合
わせにより、心筋梗塞および致死性不整脈の両者の抑制
に有効な薬剤の提供が可能となる。
【００４６】（Ｓ）−（−）−７−（２，５−ジクロロ
チオフェン−３−イル）−５−グアニジノイミノ−４−
メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリンおよび
（±）−７−（２，５−ジクロロチオフェン−３−イ
ル）−５−グアニジノイミノ−４−メチル−５，６，
７，８−テトラヒドロキノリンの合成
チオフェン−３−イル）−５−グアニジノイミノ−４−
メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリンおよび
（±）−７−（２，５−ジクロロチオフェン−３−イ
ル）−５−グアニジノイミノ−４−メチル−５，６，
７，８−テトラヒドロキノリンの合成
【００４７】参考例１ ２，５−ジクロロチオフェン（１００．０ｇ）、ジクロ
ロメチルメチルエーテル（１６５．３ｇ）のジクロロメ
タン（８００ｍｌ）溶液に−１０から−１５℃の温度範
囲で５０分かけて、四塩化チタン（２７２．７ｇ）のジ
クロロメタン（１６０ｍｌ）溶液を滴下した。同温で３
０分間かき混ぜ、反応液を氷の上に注いだ。有機層を
水、炭酸水素ナトリウム水、水、飽和食塩水で順次洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し
油状物として２，５−ジクロロ−３−ホルミルチオフェ
ン（１１５．０ｇ）を得た。アセトン（１０００ｍｌ）
と水酸化ナトリウム（２８．６ｇ）、水（１２００ｍ
ｌ）溶液の混液に０℃で２，５−ジクロロ−３−ホルミ
ルチオフェン（５８．６ｇ）のアセトン（２００ｍｌ）
溶液を１．５時間かけて加え、同温で１時間撹拌した。
アセトンを減圧下留去し、結晶をろ取した。結晶を水で
洗って乾燥し、４−（２，５−ジクロロチオフェン−３
−イル）−３−ブテン−２−オン（１３６．６ｇ）を得
た。２０％ナトリウムエトキシドエタノール溶液（２１
１ｇ）に室温でマロン酸ジエチル（９９．３ｇ）を加
え、ついで、４−（２，５−ジクロロチオフェン−３−
イル）−３−ブテン−２−オン（１３６．６ｇ）を少量
ずつ加えた。反応混合液を室温で３０分間かき混ぜ、２
時間加熱撹拌した。空冷後、溶媒を留去し、残渣に水を
加え、水層を酢酸エチルで洗って濃縮した。２Ｍ水酸化
ナトリウム（３４０ｍｌ）を加え、１００℃で２時間加
熱撹拌した。空冷後、２．５Ｍ硫酸（３４０ｍｌ）を１
５分かけて加え、１００℃で１．５時間加熱撹拌した。
空冷後、析出した結晶をろ取し、酢酸エチル−イソプロ
ピルエーテル（１：４）、イソプロピルエーテル で順
次洗浄して、５−（２，５−ジクロロチオフェン−３−
イル）シクロヘキサン−１，３−ジオン（７８．９ｇ）
を無色結晶として得た。 ｍｐ ２００℃（分解）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ： ２．３６−２．６１
（４Ｈ，ｍ），３．４２−３．６２（１Ｈ，ｍ），５．
５１（１Ｈ，ｓ），６．７６（１Ｈ，ｓ），８．０−１
２．５（１Ｈ，ｂｒ）．
ロメチルメチルエーテル（１６５．３ｇ）のジクロロメ
タン（８００ｍｌ）溶液に−１０から−１５℃の温度範
囲で５０分かけて、四塩化チタン（２７２．７ｇ）のジ
クロロメタン（１６０ｍｌ）溶液を滴下した。同温で３
０分間かき混ぜ、反応液を氷の上に注いだ。有機層を
水、炭酸水素ナトリウム水、水、飽和食塩水で順次洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し
油状物として２，５−ジクロロ−３−ホルミルチオフェ
ン（１１５．０ｇ）を得た。アセトン（１０００ｍｌ）
と水酸化ナトリウム（２８．６ｇ）、水（１２００ｍ
ｌ）溶液の混液に０℃で２，５−ジクロロ−３−ホルミ
ルチオフェン（５８．６ｇ）のアセトン（２００ｍｌ）
溶液を１．５時間かけて加え、同温で１時間撹拌した。
アセトンを減圧下留去し、結晶をろ取した。結晶を水で
洗って乾燥し、４−（２，５−ジクロロチオフェン−３
−イル）−３−ブテン−２−オン（１３６．６ｇ）を得
た。２０％ナトリウムエトキシドエタノール溶液（２１
１ｇ）に室温でマロン酸ジエチル（９９．３ｇ）を加
え、ついで、４−（２，５−ジクロロチオフェン−３−
イル）−３−ブテン−２−オン（１３６．６ｇ）を少量
ずつ加えた。反応混合液を室温で３０分間かき混ぜ、２
時間加熱撹拌した。空冷後、溶媒を留去し、残渣に水を
加え、水層を酢酸エチルで洗って濃縮した。２Ｍ水酸化
ナトリウム（３４０ｍｌ）を加え、１００℃で２時間加
熱撹拌した。空冷後、２．５Ｍ硫酸（３４０ｍｌ）を１
５分かけて加え、１００℃で１．５時間加熱撹拌した。
空冷後、析出した結晶をろ取し、酢酸エチル−イソプロ
ピルエーテル（１：４）、イソプロピルエーテル で順
次洗浄して、５−（２，５−ジクロロチオフェン−３−
イル）シクロヘキサン−１，３−ジオン（７８．９ｇ）
を無色結晶として得た。 ｍｐ ２００℃（分解）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ： ２．３６−２．６１
（４Ｈ，ｍ），３．４２−３．６２（１Ｈ，ｍ），５．
５１（１Ｈ，ｓ），６．７６（１Ｈ，ｓ），８．０−１
２．５（１Ｈ，ｂｒ）．
【００４８】参考例２ ５−（２，５−ジクロロチオフェン−３−イル）シクロ
ヘキサン−１，３−ジオン（４２．０ｇ）、酢酸アンモ
ニウム（３６．９ｇ）のエタノール（８４０ｍｌ）溶液
を１２時間加熱還流した。減圧下溶媒を留去し、残渣に
水を加えて結晶をろ取した。結晶を水、次いでトルエン
で洗浄し、乾燥して、１−アミノ−５−（２，５−ジク
ロロチオフェン−３−イル）シクロヘキセン−３−オン
（４０．３ｇ）を得た。１−アミノ−５−（２，５−ジ
クロロチオフェン−３−イル）シクロヘキセン−３−オ
ン（３７．０ｇ）のエタノール（７００ｍｌ）、トルエ
ン（１４００ｍｌ）溶液に、３−オキソブチルアルデヒ
ドジメチルアセタール（４６．６ｇ）、粉末状水酸化カ
リウム（７．７ｇ）を加え加熱還流した。３０分後に粉
末状水酸化カリウム（１．６ｇ）、１時間後に粉末状水
酸化カリウム（１．６ｇ）と３−オキソブチルアルデヒ
ドジメチルアセタール（３．７ｇ）、１時間３０分後に
粉末状水酸化カリウム（１．６ｇｌ）を加え、その後、
同温で２時間撹拌した。冷却後、減圧下溶媒を留去し、
酢酸エチルを加えた。水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫
酸マグネシウム上乾燥した。減圧下酢酸エチルを留去
し、結晶を含むオイルをシリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ
／ｈｅｘａｎｅ）に付し原点物質を除いた。得られた結
晶を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、７−（２，
５−ジクロロチオフェン−３−イル）−４−メチル−
５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−オン（３
２．６ｇ）を得た。 ｍｐ． １３８−１４０℃。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ： ２．７０（３Ｈ，
ｓ），２．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２，１７Ｈｚ），
２．９３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２，４，１６Ｈｚ），
３．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１，１７Ｈｚ），３．３
９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２，５，１７Ｈｚ），３．５７
−３．７６（１Ｈ，ｍ），６．７２（１Ｈ，ｓ），７．
１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），８．５０（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝５Ｈｚ）．
ヘキサン−１，３−ジオン（４２．０ｇ）、酢酸アンモ
ニウム（３６．９ｇ）のエタノール（８４０ｍｌ）溶液
を１２時間加熱還流した。減圧下溶媒を留去し、残渣に
水を加えて結晶をろ取した。結晶を水、次いでトルエン
で洗浄し、乾燥して、１−アミノ−５−（２，５−ジク
ロロチオフェン−３−イル）シクロヘキセン−３−オン
（４０．３ｇ）を得た。１−アミノ−５−（２，５−ジ
クロロチオフェン−３−イル）シクロヘキセン−３−オ
ン（３７．０ｇ）のエタノール（７００ｍｌ）、トルエ
ン（１４００ｍｌ）溶液に、３−オキソブチルアルデヒ
ドジメチルアセタール（４６．６ｇ）、粉末状水酸化カ
リウム（７．７ｇ）を加え加熱還流した。３０分後に粉
末状水酸化カリウム（１．６ｇ）、１時間後に粉末状水
酸化カリウム（１．６ｇ）と３−オキソブチルアルデヒ
ドジメチルアセタール（３．７ｇ）、１時間３０分後に
粉末状水酸化カリウム（１．６ｇｌ）を加え、その後、
同温で２時間撹拌した。冷却後、減圧下溶媒を留去し、
酢酸エチルを加えた。水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫
酸マグネシウム上乾燥した。減圧下酢酸エチルを留去
し、結晶を含むオイルをシリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ
／ｈｅｘａｎｅ）に付し原点物質を除いた。得られた結
晶を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、７−（２，
５−ジクロロチオフェン−３−イル）−４−メチル−
５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−オン（３
２．６ｇ）を得た。 ｍｐ． １３８−１４０℃。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ： ２．７０（３Ｈ，
ｓ），２．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２，１７Ｈｚ），
２．９３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２，４，１６Ｈｚ），
３．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１，１７Ｈｚ），３．３
９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２，５，１７Ｈｚ），３．５７
−３．７６（１Ｈ，ｍ），６．７２（１Ｈ，ｓ），７．
１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），８．５０（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝５Ｈｚ）．
【００４９】参考例３ 7-(2,5-ジクロロチオフェン-3-イル)-4-メチル-5,6,7,8
-テトラヒドロキノリン-5-オン(218 mg)、アミノグアニ
ジン塩酸塩 (83 mg)、濃塩酸(0.1 ml)をエタノール(4 m
l)中、100 ℃(浴温)で14時間攪拌した。反応液を冷却
し、析出した結晶をろ取し、エタノ−ルで洗浄し乾燥し
て 7-(2,5-ジクロロチオフェン-3-イル)-5-グアニジノ
イミノ-4-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン 塩酸
塩(250 mg)を淡黄色結晶として得た。 mp. 300 ℃以上 元素分析値 C15H15N5Cl2S・2HClとして Calcd. C, 40.83; H, 3.88; N, 15.87 Found C, 40.75; H, 3.64; N, 15.69.1 H-NMR(DMSO-d6) δ: 2.85 (4H, m), 3.12 (1H, dd),
3.36 (3H, m), 7.42 (1H, s), 7.79 (1H, d), 7.90 (4
H, broad), 8.62 (1H, d), 11.44 (1H, broad).
-テトラヒドロキノリン-5-オン(218 mg)、アミノグアニ
ジン塩酸塩 (83 mg)、濃塩酸(0.1 ml)をエタノール(4 m
l)中、100 ℃(浴温)で14時間攪拌した。反応液を冷却
し、析出した結晶をろ取し、エタノ−ルで洗浄し乾燥し
て 7-(2,5-ジクロロチオフェン-3-イル)-5-グアニジノ
イミノ-4-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン 塩酸
塩(250 mg)を淡黄色結晶として得た。 mp. 300 ℃以上 元素分析値 C15H15N5Cl2S・2HClとして Calcd. C, 40.83; H, 3.88; N, 15.87 Found C, 40.75; H, 3.64; N, 15.69.1 H-NMR(DMSO-d6) δ: 2.85 (4H, m), 3.12 (1H, dd),
3.36 (3H, m), 7.42 (1H, s), 7.79 (1H, d), 7.90 (4
H, broad), 8.62 (1H, d), 11.44 (1H, broad).
【００５０】参考例４ （±）−７−（２，５−ジクロロチオフェン−３−イ
ル）−５−グアニジノイミノ−４−メチル−５，６，
７，８−テトラヒドロキノリン塩酸塩（３９．０ｇ）を
メタノール（３９０ｍｌ）に懸濁して２８％ナトリウム
メトキシドメタノール溶液（３４．１ｍｌ）を滴下し
た。５０℃で１時間かき混ぜ、減圧下濃縮した。得られ
た結晶を水で洗って乾燥し、（±）−７−（２，５−ジ
クロロチオフェン−３−イル）−５−グアニジノイミノ
−４−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン
（３２．８ｇ）を得た。 ｍｐ．２５０−２５１℃ 元素分析値 Ｃ15Ｈ15Ｃｌ2Ｎ5Ｓ・０．２Ｈ2Ｏとして Ｃａｌｃｄ． Ｃ，４８．４５； Ｈ，４．１７；
Ｎ，１８．８３． Ｆｏｕｎｄ Ｃ，４８．３８； Ｈ，４．４０；
Ｎ，１８．７４．1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ） δ： ２．７０（３Ｈ，
ｓ），２．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３，１８Ｈｚ），
３．０２−３．０８（２Ｈ，ｍ），３．１３−３．３８
（２Ｈ，ｍ），６．９７（１Ｈ，ｓ），７．１９（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈ
ｚ）．
ル）−５−グアニジノイミノ−４−メチル−５，６，
７，８−テトラヒドロキノリン塩酸塩（３９．０ｇ）を
メタノール（３９０ｍｌ）に懸濁して２８％ナトリウム
メトキシドメタノール溶液（３４．１ｍｌ）を滴下し
た。５０℃で１時間かき混ぜ、減圧下濃縮した。得られ
た結晶を水で洗って乾燥し、（±）−７−（２，５−ジ
クロロチオフェン−３−イル）−５−グアニジノイミノ
−４−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン
（３２．８ｇ）を得た。 ｍｐ．２５０−２５１℃ 元素分析値 Ｃ15Ｈ15Ｃｌ2Ｎ5Ｓ・０．２Ｈ2Ｏとして Ｃａｌｃｄ． Ｃ，４８．４５； Ｈ，４．１７；
Ｎ，１８．８３． Ｆｏｕｎｄ Ｃ，４８．３８； Ｈ，４．４０；
Ｎ，１８．７４．1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ） δ： ２．７０（３Ｈ，
ｓ），２．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３，１８Ｈｚ），
３．０２−３．０８（２Ｈ，ｍ），３．１３−３．３８
（２Ｈ，ｍ），６．９７（１Ｈ，ｓ），７．１９（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈ
ｚ）．
【００５１】参考例５ （±）−７−（２，５−ジクロロチオフェン−３−イ
ル）−４−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノ
リン−５−オン（１．０ｇ）をＣＨＩＲＡＬＰＡＫ Ａ
Ｄ（ヘキサン−エタノールで溶出した。）を用いて光学
分割し、（−）−７−（２，５−ジクロロチオフェン−
３−イル）−４−メチル−５，６，７，８−テトラヒド
ロキノリン−５−オン（０．４０ｇ）、（＋）−７−
（２，５−ジクロロチオフェン−３−イル）−４−メチ
ル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−オン
（０．４１ｇ）を得た。 （−）−７−（２，５−ジクロロチオフェン−３−イ
ル）−４−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノ
リン−５−オン（０．３５ｇ）をエタノール（１０ｍ
ｌ）に溶かし、アミノグアニジン塩酸塩（０．１５
ｇ）、濃塩酸（０．２８ｍｌ）、水（０．２８ｍｌ）を
加え４時間加熱還流した。減圧下溶媒を留去し、残渣を
水に溶かし酢酸エチルで洗浄した。減圧下濃縮し、残渣
を少量のエタノールに加熱して溶かし、冷却後析出した
結晶をろ去した。母液を濃縮し、得られた結晶を水から
再結晶して（−）−７−（２，５−ジクロロチオフェン
−３−イル）−５−グアニジノイミノ−４−メチル−
５，６，７，８−テトラヒドロキノリン塩酸塩（０．４
７ｇ）を無色結晶として得た。 元素分析値 Ｃ15Ｈ15Ｃl2Ｎ5Ｓ・２ＨＣｌ・Ｈ2Ｏとし
て Ｃａｌｃｄ． Ｃ，３９．２３； Ｈ，４．１７；
Ｎ，１５．２５； Ｃｌ，３０．８８． Ｆｏｕｎｄ Ｃ，３９．０６； Ｈ，４．３１；
Ｎ，１５．２５； Ｃｌ，３０．６９．1 H-NMR(DMSO-d6) δ: 2.85 (4H, m), 3.12 (1H, dd),
3.36 (3H, m), 7.42 (1H,s), 7.79 (1H, d), 7.90 (4H,
broad), 8.62 (1H, d), 11.44 (1H, broad). （＋）−７−（２，５−ジクロロチオフェン−３−イ
ル）−４−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノ
リン−５−オン（０．３６ｇ）をエタノール（１０ｍ
ｌ）に溶かし、アミノグアニジン塩酸塩（０．１５
ｇ）、濃塩酸（０．２９ｍｌ）、水（０．２９ｍｌ）を
加え４時間加熱還流した。減圧下溶媒を留去し、残渣を
水に溶かし酢酸エチルで洗浄した。減圧下濃縮し、残渣
を少量のエタノールに加熱して溶かし、冷却後析出した
結晶をろ去した。母液を濃縮し、得られた結晶を水から
再結晶して（＋）−７−（２，５−ジクロロチオフェン
−３−イル）−５−グアニジノイミノ−４−メチル−
５，６，７，８−テトラヒドロキノリン塩酸塩（０．４
６ｇ）を無色結晶として得た。 元素分析値 Ｃ15Ｈ15Ｃl2Ｎ5Ｓ・２ＨＣｌ・０．５Ｈ2
Ｏとして Ｃａｌｃｄ． Ｃ，４０．０２； Ｈ，４．０３；
Ｎ，１５．５６． Ｆｏｕｎｄ Ｃ，３９．６９； Ｈ，４．１７；
Ｎ，１５．５０．1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）は上記のフリー体と一致
した。
ル）−４−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノ
リン−５−オン（１．０ｇ）をＣＨＩＲＡＬＰＡＫ Ａ
Ｄ（ヘキサン−エタノールで溶出した。）を用いて光学
分割し、（−）−７−（２，５−ジクロロチオフェン−
３−イル）−４−メチル−５，６，７，８−テトラヒド
ロキノリン−５−オン（０．４０ｇ）、（＋）−７−
（２，５−ジクロロチオフェン−３−イル）−４−メチ
ル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−オン
（０．４１ｇ）を得た。 （−）−７−（２，５−ジクロロチオフェン−３−イ
ル）−４−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノ
リン−５−オン（０．３５ｇ）をエタノール（１０ｍ
ｌ）に溶かし、アミノグアニジン塩酸塩（０．１５
ｇ）、濃塩酸（０．２８ｍｌ）、水（０．２８ｍｌ）を
加え４時間加熱還流した。減圧下溶媒を留去し、残渣を
水に溶かし酢酸エチルで洗浄した。減圧下濃縮し、残渣
を少量のエタノールに加熱して溶かし、冷却後析出した
結晶をろ去した。母液を濃縮し、得られた結晶を水から
再結晶して（−）−７−（２，５−ジクロロチオフェン
−３−イル）−５−グアニジノイミノ−４−メチル−
５，６，７，８−テトラヒドロキノリン塩酸塩（０．４
７ｇ）を無色結晶として得た。 元素分析値 Ｃ15Ｈ15Ｃl2Ｎ5Ｓ・２ＨＣｌ・Ｈ2Ｏとし
て Ｃａｌｃｄ． Ｃ，３９．２３； Ｈ，４．１７；
Ｎ，１５．２５； Ｃｌ，３０．８８． Ｆｏｕｎｄ Ｃ，３９．０６； Ｈ，４．３１；
Ｎ，１５．２５； Ｃｌ，３０．６９．1 H-NMR(DMSO-d6) δ: 2.85 (4H, m), 3.12 (1H, dd),
3.36 (3H, m), 7.42 (1H,s), 7.79 (1H, d), 7.90 (4H,
broad), 8.62 (1H, d), 11.44 (1H, broad). （＋）−７−（２，５−ジクロロチオフェン−３−イ
ル）−４−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノ
リン−５−オン（０．３６ｇ）をエタノール（１０ｍ
ｌ）に溶かし、アミノグアニジン塩酸塩（０．１５
ｇ）、濃塩酸（０．２９ｍｌ）、水（０．２９ｍｌ）を
加え４時間加熱還流した。減圧下溶媒を留去し、残渣を
水に溶かし酢酸エチルで洗浄した。減圧下濃縮し、残渣
を少量のエタノールに加熱して溶かし、冷却後析出した
結晶をろ去した。母液を濃縮し、得られた結晶を水から
再結晶して（＋）−７−（２，５−ジクロロチオフェン
−３−イル）−５−グアニジノイミノ−４−メチル−
５，６，７，８−テトラヒドロキノリン塩酸塩（０．４
６ｇ）を無色結晶として得た。 元素分析値 Ｃ15Ｈ15Ｃl2Ｎ5Ｓ・２ＨＣｌ・０．５Ｈ2
Ｏとして Ｃａｌｃｄ． Ｃ，４０．０２； Ｈ，４．０３；
Ｎ，１５．５６． Ｆｏｕｎｄ Ｃ，３９．６９； Ｈ，４．１７；
Ｎ，１５．５０．1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）は上記のフリー体と一致
した。
【００５２】参考例６ （±）−７−（２，５−ジクロロチオフェン−３−イ
ル）−５−グアニジノイミノ−４−メチル−５，６，
７，８−テトラヒドロキノリン（１７．４ｇ）のエタノ
ール（２００ｍｌ）溶液にＬ−ピログルタミン酸（４．
０ｇ） のエタノール（２０ｍｌ）溶液を８０℃で加え
た。徐々に室温に戻し、室温で６時間撹拌した。結晶を
ろ取し、エタノールで洗い、（＋）−７−（２，５−ジ
クロロチオフェン−３−イル）−５−グアニジノイミノ
−４−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン
Ｌ−ピログルタミン酸塩（１１．０ｇ）を得た。この結
晶をメタノール（２００ｍｌ）に懸濁し、２８％ナトリ
ウムメトキシドメタノール溶液（４．２ｍｌ）を加え、
減圧下溶媒を留去した。得られた結晶を水で洗い乾燥し
た後に、エタノールより再結晶した。結晶にエタノール
（３０ｍｌ）、次いでメタンスルホン酸（３．４ｇ）を
加えた。加熱して均一な溶液とし、冷却した。析出した
結晶をろ取して、（＋）−７−（２，５−ジクロロチオ
フェン−３−イル）−５−グアニジノイミノ−４−メチ
ル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリンメタンスル
ホン酸塩（８．５ｇ，９９．９ ％ｅｅ）を得た。 ｍｐ． ２２５−２２９℃ 元素分析値 Ｃ15Ｈ15Ｃｌ2Ｎ5Ｓ・２ＭｅＳＯ3Ｈとして Ｃａｌｃｄ． Ｃ，３６．４３； Ｈ，４．１４；
Ｎ，１２．４９； Ｃｌ，１２．６５． Ｆｏｕｎｄ Ｃ，３６．６１； Ｈ，４．１４；
Ｎ，１２．３９； Ｃｌ，１２．５７．1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6） δ： ２．４１（６Ｈ，
ｓ），２．７０−２．９４（１Ｈ，ｍ），２．８６（３
Ｈ，ｓ），２．９７−３．２６（２Ｈ，ｍ），３．２７
−３．５７（２Ｈ，ｍ），７．２−８．４（４Ｈ，ｂ
ｒ），７．４１（１Ｈ，ｓ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝６Ｈｚ），８．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），１
０．８０（１Ｈ，ｓ）． Ｌ−ピログルタミン酸で分割した母液と洗液に２８％ナ
トリウムメトキシドメタノール溶液（３ｍｌ）を加え、
濃縮後、水で洗い（−）−異性体リッチな結晶（９．３
ｇ，７８．５ ％ｅｅ）を得た。これをエタノールより
再結晶し、（−）−７−（２，５−ジクロロチオフェン
−３−イル）−５−グアニジノイミノ−４−メチル−
５，６，７，８−テトラヒドロキノリン（７．６ｇ，９
９．２％ｅｅ）を得た。（この化合物は、Ｘ線結晶構造
解析により、絶対配置がＳ体であることが確認され
た。） ｍｐ．１２９−１３３℃1 H-NMR(CD3OD) δ: 2.70 (3H, s), 2.74 (1H, dd, J=1
3, 18 Hz), 3.02-3.08 (2H, m), 3.13-3.38 (2H, m),
6.97 (1H, s), 7.19 (1H, d, J=5Hz), 8.14 (1H, d, J=
5Hz) （−）−７−（２，５−ジクロロチオフェン−３−イ
ル）−５−グアニジノイミノ−４−メチル−５，６，
７，８−テトラヒドロキノリン（６．４ｇ）にエタノー
ル（５０ｍｌ）、メタンスルホン酸（３．１ｇ）を加え
て均一な溶液とした後に濃縮し結晶を得た。これをエタ
ノールから再結晶して（−）−７−（２，５−ジクロロ
チオフェン−３−イル）−５−グアニジノイミノ−４−
メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリンメタン
スルホン酸塩（８．１ｇ，９９．５％ｅｅ）を得た。 ｍｐ． ２２９−２３１℃ 元素分析値 Ｃ15Ｈ15Ｃｌ2Ｎ5Ｓ・２ＭｅＳＯ3Ｈとして Ｃａｌｃｄ． Ｃ，３６．４３； Ｈ，４．１４；
Ｎ，１２．４９； Ｃｌ，１２．６５． Ｆｏｕｎｄ Ｃ，３６．５０； Ｈ，４．０６；
Ｎ，１２．３４； Ｃｌ，１２．６２．1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）は上記のフリー体と一致
した。
ル）−５−グアニジノイミノ−４−メチル−５，６，
７，８−テトラヒドロキノリン（１７．４ｇ）のエタノ
ール（２００ｍｌ）溶液にＬ−ピログルタミン酸（４．
０ｇ） のエタノール（２０ｍｌ）溶液を８０℃で加え
た。徐々に室温に戻し、室温で６時間撹拌した。結晶を
ろ取し、エタノールで洗い、（＋）−７−（２，５−ジ
クロロチオフェン−３−イル）−５−グアニジノイミノ
−４−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン
Ｌ−ピログルタミン酸塩（１１．０ｇ）を得た。この結
晶をメタノール（２００ｍｌ）に懸濁し、２８％ナトリ
ウムメトキシドメタノール溶液（４．２ｍｌ）を加え、
減圧下溶媒を留去した。得られた結晶を水で洗い乾燥し
た後に、エタノールより再結晶した。結晶にエタノール
（３０ｍｌ）、次いでメタンスルホン酸（３．４ｇ）を
加えた。加熱して均一な溶液とし、冷却した。析出した
結晶をろ取して、（＋）−７−（２，５−ジクロロチオ
フェン−３−イル）−５−グアニジノイミノ−４−メチ
ル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリンメタンスル
ホン酸塩（８．５ｇ，９９．９ ％ｅｅ）を得た。 ｍｐ． ２２５−２２９℃ 元素分析値 Ｃ15Ｈ15Ｃｌ2Ｎ5Ｓ・２ＭｅＳＯ3Ｈとして Ｃａｌｃｄ． Ｃ，３６．４３； Ｈ，４．１４；
Ｎ，１２．４９； Ｃｌ，１２．６５． Ｆｏｕｎｄ Ｃ，３６．６１； Ｈ，４．１４；
Ｎ，１２．３９； Ｃｌ，１２．５７．1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6） δ： ２．４１（６Ｈ，
ｓ），２．７０−２．９４（１Ｈ，ｍ），２．８６（３
Ｈ，ｓ），２．９７−３．２６（２Ｈ，ｍ），３．２７
−３．５７（２Ｈ，ｍ），７．２−８．４（４Ｈ，ｂ
ｒ），７．４１（１Ｈ，ｓ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝６Ｈｚ），８．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），１
０．８０（１Ｈ，ｓ）． Ｌ−ピログルタミン酸で分割した母液と洗液に２８％ナ
トリウムメトキシドメタノール溶液（３ｍｌ）を加え、
濃縮後、水で洗い（−）−異性体リッチな結晶（９．３
ｇ，７８．５ ％ｅｅ）を得た。これをエタノールより
再結晶し、（−）−７−（２，５−ジクロロチオフェン
−３−イル）−５−グアニジノイミノ−４−メチル−
５，６，７，８−テトラヒドロキノリン（７．６ｇ，９
９．２％ｅｅ）を得た。（この化合物は、Ｘ線結晶構造
解析により、絶対配置がＳ体であることが確認され
た。） ｍｐ．１２９−１３３℃1 H-NMR(CD3OD) δ: 2.70 (3H, s), 2.74 (1H, dd, J=1
3, 18 Hz), 3.02-3.08 (2H, m), 3.13-3.38 (2H, m),
6.97 (1H, s), 7.19 (1H, d, J=5Hz), 8.14 (1H, d, J=
5Hz) （−）−７−（２，５−ジクロロチオフェン−３−イ
ル）−５−グアニジノイミノ−４−メチル−５，６，
７，８−テトラヒドロキノリン（６．４ｇ）にエタノー
ル（５０ｍｌ）、メタンスルホン酸（３．１ｇ）を加え
て均一な溶液とした後に濃縮し結晶を得た。これをエタ
ノールから再結晶して（−）−７−（２，５−ジクロロ
チオフェン−３−イル）−５−グアニジノイミノ−４−
メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリンメタン
スルホン酸塩（８．１ｇ，９９．５％ｅｅ）を得た。 ｍｐ． ２２９−２３１℃ 元素分析値 Ｃ15Ｈ15Ｃｌ2Ｎ5Ｓ・２ＭｅＳＯ3Ｈとして Ｃａｌｃｄ． Ｃ，３６．４３； Ｈ，４．１４；
Ｎ，１２．４９； Ｃｌ，１２．６５． Ｆｏｕｎｄ Ｃ，３６．５０； Ｈ，４．０６；
Ｎ，１２．３４； Ｃｌ，１２．６２．1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）は上記のフリー体と一致
した。
【００５３】参考例７ （−）−７−（２，５−ジクロロチオフェン−３−イ
ル）−５−グアニジノイミノ−４−メチル−５，６，
７，８−テトラヒドロキノリン（０．８ｇ）のエタノー
ル（２０ｍｌ）溶液にメタンスルホン酸（０．３７ｇ）
を加え、減圧下濃縮した。水（１ｍｌ）を加え濃縮し、
析出した結晶をろ取し、エタノールで洗った。結晶を乾
燥し、（−）−７−（２，５−ジクロロチオフェン−３
−イル）−５−グアニジノイミノ−４−メチル−５，
６，７，８−テトラヒドロキノリンメタンスルホン酸塩
１水和物（１．０ｇ）を得た。 ｍｐ． ２３９−２４１℃ 元素分析値 Ｃ15Ｈ15Ｃｌ2Ｎ5Ｓ・２ＭｅＳＯ3Ｈ・Ｈ2
Ｏとして Ｃａｌｃｄ． Ｃ，３５．２９； Ｈ，４．３６；
Ｎ，１２．１１． Ｆｏｕｎｄ Ｃ，３５．１１； Ｈ，４．２７；
Ｎ，１２．１５．1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6） δ： ２．４１（６Ｈ，
ｓ），２．７０−２．９４（１Ｈ，ｍ），２．８６（３
Ｈ，ｓ），２．９７−３．２６（２Ｈ，ｍ），３．２７
−３．５７（２Ｈ，ｍ），７．２−８．４（４Ｈ，ｂ
ｒ），７．４０（１Ｈ，ｓ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝６Ｈｚ），８．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），１
０．７９（１Ｈ，ｓ）．
ル）−５−グアニジノイミノ−４−メチル−５，６，
７，８−テトラヒドロキノリン（０．８ｇ）のエタノー
ル（２０ｍｌ）溶液にメタンスルホン酸（０．３７ｇ）
を加え、減圧下濃縮した。水（１ｍｌ）を加え濃縮し、
析出した結晶をろ取し、エタノールで洗った。結晶を乾
燥し、（−）−７−（２，５−ジクロロチオフェン−３
−イル）−５−グアニジノイミノ−４−メチル−５，
６，７，８−テトラヒドロキノリンメタンスルホン酸塩
１水和物（１．０ｇ）を得た。 ｍｐ． ２３９−２４１℃ 元素分析値 Ｃ15Ｈ15Ｃｌ2Ｎ5Ｓ・２ＭｅＳＯ3Ｈ・Ｈ2
Ｏとして Ｃａｌｃｄ． Ｃ，３５．２９； Ｈ，４．３６；
Ｎ，１２．１１． Ｆｏｕｎｄ Ｃ，３５．１１； Ｈ，４．２７；
Ｎ，１２．１５．1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6） δ： ２．４１（６Ｈ，
ｓ），２．７０−２．９４（１Ｈ，ｍ），２．８６（３
Ｈ，ｓ），２．９７−３．２６（２Ｈ，ｍ），３．２７
−３．５７（２Ｈ，ｍ），７．２−８．４（４Ｈ，ｂ
ｒ），７．４０（１Ｈ，ｓ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝６Ｈｚ），８．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），１
０．７９（１Ｈ，ｓ）．
【００５４】参考例８ （−）−７−（２，５−ジクロロチオフェン−３−イ
ル）−５−グアニジノイミノ−４−メチル−５，６，
７，８−テトラヒドロキノリン（０．８ｇ）のエタノー
ル（２０ｍｌ）溶液に０．５Ｍ硫酸（３．９ｍｌ）を加
え、減圧下濃縮した。結晶を水から再結晶し、エタノー
ルで洗って、（−）−７−（２，５−ジクロロチオフェ
ン−３−イル）−５−グアニジノイミノ−４−メチル−
５，６，７，８−テトラヒドロキノリン硫酸塩（０．８
ｇ）を得た。 ｍｐ． ２３９−２４２℃ 元素分析値 Ｃ15Ｈ15 Ｃｌ2Ｎ5Ｓ・Ｈ2ＳＯ4・０．５Ｈ
2Ｏとして Ｃａｌｃｄ． Ｃ，３７．９０； Ｈ，３．８２；
Ｎ，１４．７３． Ｆｏｕｎｄ Ｃ，３７．８７； Ｈ，３．８８；
Ｎ，１４．５６．1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6） δ： ２．４０−３．６
（５Ｈ，ｍ），２．６４（３Ｈ，ｓ） ７．０−８．０
（４Ｈ，ｂｒ），７．３７（１Ｈ，ｓ），７．２４（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），８．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈ
ｚ），１０．５８（１Ｈ，ｂｒ）．
ル）−５−グアニジノイミノ−４−メチル−５，６，
７，８−テトラヒドロキノリン（０．８ｇ）のエタノー
ル（２０ｍｌ）溶液に０．５Ｍ硫酸（３．９ｍｌ）を加
え、減圧下濃縮した。結晶を水から再結晶し、エタノー
ルで洗って、（−）−７−（２，５−ジクロロチオフェ
ン−３−イル）−５−グアニジノイミノ−４−メチル−
５，６，７，８−テトラヒドロキノリン硫酸塩（０．８
ｇ）を得た。 ｍｐ． ２３９−２４２℃ 元素分析値 Ｃ15Ｈ15 Ｃｌ2Ｎ5Ｓ・Ｈ2ＳＯ4・０．５Ｈ
2Ｏとして Ｃａｌｃｄ． Ｃ，３７．９０； Ｈ，３．８２；
Ｎ，１４．７３． Ｆｏｕｎｄ Ｃ，３７．８７； Ｈ，３．８８；
Ｎ，１４．５６．1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6） δ： ２．４０−３．６
（５Ｈ，ｍ），２．６４（３Ｈ，ｓ） ７．０−８．０
（４Ｈ，ｂｒ），７．３７（１Ｈ，ｓ），７．２４（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），８．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈ
ｚ），１０．５８（１Ｈ，ｂｒ）．
【００５５】参考例９ （−）−７−（２，５−ジクロロチオフェン−３−イ
ル）−５−グアニジノイミノ−４−メチル−５，６，
７，８−テトラヒドロキノリン（０．８ｇ）のエタノー
ル（２０ｍｌ）溶液に１．７Ｍ硝酸（２．３ｍｌ）を加
え、減圧下濃縮した。結晶を水から再結晶し、（−）−
７−（２，５−ジクロロチオフェン−３−イル）−５−
グアニジノイミノ−４−メチル−５，６，７，８−テト
ラヒドロキノリン硝酸塩（０．９２ｇ）を得た。 ｍｐ． １６７℃ （分解） 元素分析値 Ｃ15Ｈ15Ｃｌ2Ｎ5Ｓ・ＨＮＯ3・０．５Ｈ2
Ｏとして Ｃａｌｃｄ． Ｃ，３５．７９； Ｈ，３．６０；
Ｎ，１９．４８． Ｆｏｕｎｄ Ｃ，３５．５６； Ｈ，３．５８；
Ｎ，１９．３９．1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6） δ： ２．６９−３．２
１（３Ｈ，ｍ），２．８３（３Ｈ，ｓ），３．２６−
３．６３（２Ｈ，ｍ），７．２−８．０（４Ｈ，ｂ
ｒ），７．４０（１Ｈ，ｓ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝６Ｈｚ），８．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），１
０．６１（１Ｈ，ｓ）．（Ｓ）−（−）−７−（２−クロロフェニル）−５−グ
アニジノイミノ−４−メチル−５，６，７，８−テトラ
ヒドロキノリンおよび（±）−７−（２−クロロフェニ
ル）−５−グアニジノイミノ−４−メチル−５，６，
７，８−テトラヒドロキノリンの合成
ル）−５−グアニジノイミノ−４−メチル−５，６，
７，８−テトラヒドロキノリン（０．８ｇ）のエタノー
ル（２０ｍｌ）溶液に１．７Ｍ硝酸（２．３ｍｌ）を加
え、減圧下濃縮した。結晶を水から再結晶し、（−）−
７−（２，５−ジクロロチオフェン−３−イル）−５−
グアニジノイミノ−４−メチル−５，６，７，８−テト
ラヒドロキノリン硝酸塩（０．９２ｇ）を得た。 ｍｐ． １６７℃ （分解） 元素分析値 Ｃ15Ｈ15Ｃｌ2Ｎ5Ｓ・ＨＮＯ3・０．５Ｈ2
Ｏとして Ｃａｌｃｄ． Ｃ，３５．７９； Ｈ，３．６０；
Ｎ，１９．４８． Ｆｏｕｎｄ Ｃ，３５．５６； Ｈ，３．５８；
Ｎ，１９．３９．1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6） δ： ２．６９−３．２
１（３Ｈ，ｍ），２．８３（３Ｈ，ｓ），３．２６−
３．６３（２Ｈ，ｍ），７．２−８．０（４Ｈ，ｂ
ｒ），７．４０（１Ｈ，ｓ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝６Ｈｚ），８．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），１
０．６１（１Ｈ，ｓ）．（Ｓ）−（−）−７−（２−クロロフェニル）−５−グ
アニジノイミノ−４−メチル−５，６，７，８−テトラ
ヒドロキノリンおよび（±）−７−（２−クロロフェニ
ル）−５−グアニジノイミノ−４−メチル−５，６，
７，８−テトラヒドロキノリンの合成
【００５６】参考例１０ 2-クロロベンズアルデヒド（70.3 g) をアセトン (294
ml)と水酸化ナトリウム (22.0 g)水溶液(1.4l ml)の混
液に加え、室温で５時間撹拌した。過剰のアセトンを減
圧下留去し、残さに酢酸エチル (1.4 l)を加え抽出し
た。酢酸エチル層を食塩水で洗浄し、乾燥（無水硫酸マ
グネシウム）後、酢酸エチルを減圧下留去して、粗2-ク
ロロベンザルアセトン (94.6 g)を黄色油状物として得
た。この油状物をさらに精製することなく、次の反応に
用いた。20 % ナトリウムエトキシドエタノール溶液 (1
70.1 g)に室温でマロン酸ジエチル(80.1 g)を加え（す
ぐに析出物あり）、ついで、粗2-クロロベンザルアセト
ン(94.6 g) エタノール(40 ml)溶液を加えた。反応混合
液を90 ℃で２時間加熱撹拌し、空冷後、氷冷 (１時
間）した。析出物を濾取し、酢酸エチル、イソプロピル
エーテルで順次洗浄して、粗 6-(2-クロロフェニル)-2-
ヒドロキシ-4-オキソ-2-シクロヘキセン-1-カルボン酸
エチルエステルモノナトリウム塩 (151.0 g)を淡黄色粉
末として得た。この粉末に2 M水酸化ナトリウム(350 m
l)を加え、100 ℃で２時間加熱撹拌した。空冷後、2.5
M硫酸(350 ml)を１５分で加え、100 ℃で２時間加熱撹
拌した。空冷後、酢酸エチル (1.4 l)を加え抽出した。
酢酸エチル層を食塩水で洗浄し、乾燥（無水硫酸マグネ
シウム）後、酢酸エチルを減圧下留去した。析出結晶を
酢酸エチルーイソプロピルエーテル (1:4)、イソプロピ
ルエーテル で順次洗浄して、5-(2-クロロフェニル)シ
クロヘキサン-1,3-ジオン (82.1 g)を無色結晶として得
た。 mp 157-158 ℃.
ml)と水酸化ナトリウム (22.0 g)水溶液(1.4l ml)の混
液に加え、室温で５時間撹拌した。過剰のアセトンを減
圧下留去し、残さに酢酸エチル (1.4 l)を加え抽出し
た。酢酸エチル層を食塩水で洗浄し、乾燥（無水硫酸マ
グネシウム）後、酢酸エチルを減圧下留去して、粗2-ク
ロロベンザルアセトン (94.6 g)を黄色油状物として得
た。この油状物をさらに精製することなく、次の反応に
用いた。20 % ナトリウムエトキシドエタノール溶液 (1
70.1 g)に室温でマロン酸ジエチル(80.1 g)を加え（す
ぐに析出物あり）、ついで、粗2-クロロベンザルアセト
ン(94.6 g) エタノール(40 ml)溶液を加えた。反応混合
液を90 ℃で２時間加熱撹拌し、空冷後、氷冷 (１時
間）した。析出物を濾取し、酢酸エチル、イソプロピル
エーテルで順次洗浄して、粗 6-(2-クロロフェニル)-2-
ヒドロキシ-4-オキソ-2-シクロヘキセン-1-カルボン酸
エチルエステルモノナトリウム塩 (151.0 g)を淡黄色粉
末として得た。この粉末に2 M水酸化ナトリウム(350 m
l)を加え、100 ℃で２時間加熱撹拌した。空冷後、2.5
M硫酸(350 ml)を１５分で加え、100 ℃で２時間加熱撹
拌した。空冷後、酢酸エチル (1.4 l)を加え抽出した。
酢酸エチル層を食塩水で洗浄し、乾燥（無水硫酸マグネ
シウム）後、酢酸エチルを減圧下留去した。析出結晶を
酢酸エチルーイソプロピルエーテル (1:4)、イソプロピ
ルエーテル で順次洗浄して、5-(2-クロロフェニル)シ
クロヘキサン-1,3-ジオン (82.1 g)を無色結晶として得
た。 mp 157-158 ℃.
【００５７】参考例１１ 5-(2-クロロフェニル) シクロヘキサン-1,3-ジオン(2.5
g)、酢酸アンモニウム(2.6 g)のエタノール(50 ml)溶
液を12時間加熱還流した。減圧下溶媒を留去して炭酸水
素ナトリウム水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層
を、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
した。減圧下溶媒を留去し、得られた結晶を酢酸エチル
ーヘキサンから再結晶して、淡黄色結晶として1-アミノ
-5-(2-クロロフェニル)シクロへキセン-3-オン (2.2 g)
を得た。 mp. 199 ℃ （分解）1 H-NMR(CDCl3)δ: 2.44 - 2.72 (4H, m), 3.77 - 3.97
(1H, m), 4.68 (2H, br), 5.35 (1H, s), 7.15 - 7.43
(4H, m).
g)、酢酸アンモニウム(2.6 g)のエタノール(50 ml)溶
液を12時間加熱還流した。減圧下溶媒を留去して炭酸水
素ナトリウム水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層
を、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
した。減圧下溶媒を留去し、得られた結晶を酢酸エチル
ーヘキサンから再結晶して、淡黄色結晶として1-アミノ
-5-(2-クロロフェニル)シクロへキセン-3-オン (2.2 g)
を得た。 mp. 199 ℃ （分解）1 H-NMR(CDCl3)δ: 2.44 - 2.72 (4H, m), 3.77 - 3.97
(1H, m), 4.68 (2H, br), 5.35 (1H, s), 7.15 - 7.43
(4H, m).
【００５８】参考例１２ 5-(2-クロロフェニル)-1,3-シクロヘキサンジオン(1.1
g)、1-アミノ-2-ブチン塩酸塩(0.5 g)、モレキュラ−シ
−ブス４A (2 g)、テトラヒドロフラン(20 ml) の混合
物にトリエチルアミン(0.48 g)を加え、室温で1時間か
き混ぜ、次いで12時間加熱還流した。冷却後不溶物をろ
別し、減圧下溶媒を留去した。残渣を4時間、220 ℃で
かき混ぜた。酢酸エチル、炭酸水素ナトリウム水を加
え、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー(EtOAc/ hexane)に付し、得ら
れた結晶を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して無色結
晶として7-(2-クロロフェニル)-4-メチル-5,6,7,8-テト
ラヒドロキノリン-5-オン(0.20 g)を得た。 mp. 97 - 98 ℃1 H-NMR(CDCl3)δ: 2.71 (3H, s), 2.84 (1H, dd, J = 1
3, 16 Hz), 3.02 (1H, ddd, J = 2, 4, 16 Hz), 3.30
(1H, dd, J = 12, 17 Hz), 3.48 (1H, ddd, J = 2, 4,
17 Hz), 3.88 - 4.07 (1H, m), 7.11 (1H, d, J = 5 H
z), 7.16 - 7.34 (4H, m), 8.50 (1H, d, J = 5 Hz).
g)、1-アミノ-2-ブチン塩酸塩(0.5 g)、モレキュラ−シ
−ブス４A (2 g)、テトラヒドロフラン(20 ml) の混合
物にトリエチルアミン(0.48 g)を加え、室温で1時間か
き混ぜ、次いで12時間加熱還流した。冷却後不溶物をろ
別し、減圧下溶媒を留去した。残渣を4時間、220 ℃で
かき混ぜた。酢酸エチル、炭酸水素ナトリウム水を加
え、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー(EtOAc/ hexane)に付し、得ら
れた結晶を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して無色結
晶として7-(2-クロロフェニル)-4-メチル-5,6,7,8-テト
ラヒドロキノリン-5-オン(0.20 g)を得た。 mp. 97 - 98 ℃1 H-NMR(CDCl3)δ: 2.71 (3H, s), 2.84 (1H, dd, J = 1
3, 16 Hz), 3.02 (1H, ddd, J = 2, 4, 16 Hz), 3.30
(1H, dd, J = 12, 17 Hz), 3.48 (1H, ddd, J = 2, 4,
17 Hz), 3.88 - 4.07 (1H, m), 7.11 (1H, d, J = 5 H
z), 7.16 - 7.34 (4H, m), 8.50 (1H, d, J = 5 Hz).
【００５９】参考例１３ 1-アミノ-5-(2-クロロフェニル)シクロへキセン-3-オン
(2.7 g)のエタノール(50 ml), トルエン(150 ml)溶液に
アセチルアセトアルデヒドジメチルアセタール(4.0
g)、85%水酸化カリウム(0.67 g)を加え、加熱還流し
た。30分間隔で85%水酸化カリウム(0.14 g)を3回加え、
その後、さらに１時間還流した。減圧下溶媒を留去し、
殘渣に酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で順次洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc-hexane)
に付し結晶として7-(2-クロロフェニル)-4-メチル-5,6,
7,8-テトラヒドロキノリン-5-オン(2.5 g)を得た。 mp. 97 - 98 ℃1 H-NMR(CDCl3)δ: 2.71 (3H, s), 2.84 (1H, dd, J=13,
16 Hz), 3.02 (1H, ddd, J=2, 4, 16 Hz), 3.30 (1H,
dd, J = 12, 17 Hz), 3.48 (1H, ddd, J=2, 4, 17 Hz),
3.88-4.07 (1H, m), 7.11 (1H, d, J=5 Hz), 7.16-7.3
4 (4H, m), 8.50(1H, d, J=5 Hz).
(2.7 g)のエタノール(50 ml), トルエン(150 ml)溶液に
アセチルアセトアルデヒドジメチルアセタール(4.0
g)、85%水酸化カリウム(0.67 g)を加え、加熱還流し
た。30分間隔で85%水酸化カリウム(0.14 g)を3回加え、
その後、さらに１時間還流した。減圧下溶媒を留去し、
殘渣に酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で順次洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc-hexane)
に付し結晶として7-(2-クロロフェニル)-4-メチル-5,6,
7,8-テトラヒドロキノリン-5-オン(2.5 g)を得た。 mp. 97 - 98 ℃1 H-NMR(CDCl3)δ: 2.71 (3H, s), 2.84 (1H, dd, J=13,
16 Hz), 3.02 (1H, ddd, J=2, 4, 16 Hz), 3.30 (1H,
dd, J = 12, 17 Hz), 3.48 (1H, ddd, J=2, 4, 17 Hz),
3.88-4.07 (1H, m), 7.11 (1H, d, J=5 Hz), 7.16-7.3
4 (4H, m), 8.50(1H, d, J=5 Hz).
【００６０】参考例１４ 7-(2-クロロフェニル)-4-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ
キノリン-5-オン(0.20g)、アミノグアニジン塩酸塩 (0.
085g)、濃塩酸(0.11 ml)、水(0.11 ml)、エタノール(20
ml)の混合物を6時間加熱還流した。減圧下溶媒を留去
し、残渣を水に溶かし酢酸エチルで洗浄し、減圧下濃縮
した。残渣を酢酸エチル-エタノ−ルから再結晶して7-
(2-クロロフェニル)-5-グアニジノイミノ-4-メチル-5,
6,7,8-テトラヒドロキノリン塩酸塩(0.21 g)を無色結晶
として得た。 mp. 204 ℃（分解） 元素分析値 C17H18N5Cl・2HCl・0.8H2Oとして Calcd. C, 49.18; H, 5.24; N, 16.87. Found C, 49.46; H, 5.10; N, 16.88.1 H-NMR(DMSO-d6) δ: 2.65 - 3.00 (1H, m), 2.88 (3
H, s), 3.15 - 3.78 (4H,m), 7.2 - 8.2 (4H, br), 7.2
8 - 7.53 (3H, m), 7.58 - 7.66 (1H, m), 7.83(1H, d,
J = 6 Hz), 8.63 (1H, d, J = 6 Hz), 11.45 (1H, s).
キノリン-5-オン(0.20g)、アミノグアニジン塩酸塩 (0.
085g)、濃塩酸(0.11 ml)、水(0.11 ml)、エタノール(20
ml)の混合物を6時間加熱還流した。減圧下溶媒を留去
し、残渣を水に溶かし酢酸エチルで洗浄し、減圧下濃縮
した。残渣を酢酸エチル-エタノ−ルから再結晶して7-
(2-クロロフェニル)-5-グアニジノイミノ-4-メチル-5,
6,7,8-テトラヒドロキノリン塩酸塩(0.21 g)を無色結晶
として得た。 mp. 204 ℃（分解） 元素分析値 C17H18N5Cl・2HCl・0.8H2Oとして Calcd. C, 49.18; H, 5.24; N, 16.87. Found C, 49.46; H, 5.10; N, 16.88.1 H-NMR(DMSO-d6) δ: 2.65 - 3.00 (1H, m), 2.88 (3
H, s), 3.15 - 3.78 (4H,m), 7.2 - 8.2 (4H, br), 7.2
8 - 7.53 (3H, m), 7.58 - 7.66 (1H, m), 7.83(1H, d,
J = 6 Hz), 8.63 (1H, d, J = 6 Hz), 11.45 (1H, s).
【００６１】参考例１５ (±)-7-(2-クロロフェニル)-5-グアニジノイミノ-4-メ
チル-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン塩酸塩(1123.9 g)
をメタノール(1200 ml)に懸濁して28%ナトリウムメトキ
シドのメタノール溶液(119.2 ml)を滴下した。50 ℃で3
0分間かき混ぜた。減圧下溶媒を留去し、残渣に水を加
えて結晶をろ取した。結晶を水で洗い、乾燥して、無色
結晶として(±)-7-(2-クロロフェニル)-5-グアニジノイ
ミノ-4-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン (109.3
g)を得た。(±)-7-(2-クロロフェニル)-5-グアニジノイ
ミノ-4-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン(109.3
g)のイソプロピルアルコール(700 ml)溶液にL-ピログル
タミン酸(10 g)のイソプロピルアルコール(700 ml)溶液
を50 ℃で1.5時間かけて滴下した。50 ℃で１時間、室
温で2日撹拌した。結晶をろ取し、イソプロピルアルコ
ールで洗い、(-)-7-(2-クロロフェニル)-5-グアニジノ
イミノ-4-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロキノリンL-ピロ
グルタミン酸塩 (55.5 g, 88%ee)を得た。エタノールで
再結晶し、 L-ピログルタミン酸塩 (44.3 g, 97 %ee)を
得た。 得られた塩の結晶をメタノール(500 ml)に懸濁
し、28%ナトリウムメトキシドのメタノール溶液(10.9 m
mol)を加えた。50 ℃で30分間かき混ぜ、減圧下溶媒を
留去した。得られた結晶を水で洗い乾燥して(-)-7-(2-
クロロフェニル)-5-グアニジノイミノ-4-メチル-5,6,7,
8-テトラヒドロキノリン (38.9 g)を得た。(この化合物
は、Ｘ線結晶構造解析により、絶対配置がＳ体であるこ
とが確認された。) これを、エタノール(400 ml)に溶かし、メタンスルホン
酸(14.3 g)を加えた。減圧下溶媒を留去し、得られた結
晶をエタノールから再結晶して (-)-7-(2-クロロフェニ
ル)-5-グアニジノイミノ-4-メチル-5,6,7,8-テトラヒド
ロキノリンメタンスルホン酸塩(46.8 g, 99.2 %ee)を得
た。 mp. 194-195 ℃ 元素分析値 C17H18N5Cl・2MeSO3Hとして Calcd. C, 43.88; H, 5.04; N, 13.47; Cl, 6.82. Found C, 43.67; H, 4.90; N, 13.18; Cl, 6.76.1 H-NMR(DMSO-d6) δ: 2.40 (6H, s), 2.78 (1H, dd, J
= 12, 18 Hz), 2.89 (3H, s), 3.08 - 3.32 (2H, m),
3.44 - 3.80 (2H, m), 7.2 - 8.1 (4H, br), 7.31 - 7.
56 (3H, m), 7.58 - 7.66 (1H, m), 7.86 (1H, d, J =
6 Hz), 8.66 (1H,d, J = 6 Hz), 10.77 (1H, s).
チル-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン塩酸塩(1123.9 g)
をメタノール(1200 ml)に懸濁して28%ナトリウムメトキ
シドのメタノール溶液(119.2 ml)を滴下した。50 ℃で3
0分間かき混ぜた。減圧下溶媒を留去し、残渣に水を加
えて結晶をろ取した。結晶を水で洗い、乾燥して、無色
結晶として(±)-7-(2-クロロフェニル)-5-グアニジノイ
ミノ-4-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン (109.3
g)を得た。(±)-7-(2-クロロフェニル)-5-グアニジノイ
ミノ-4-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン(109.3
g)のイソプロピルアルコール(700 ml)溶液にL-ピログル
タミン酸(10 g)のイソプロピルアルコール(700 ml)溶液
を50 ℃で1.5時間かけて滴下した。50 ℃で１時間、室
温で2日撹拌した。結晶をろ取し、イソプロピルアルコ
ールで洗い、(-)-7-(2-クロロフェニル)-5-グアニジノ
イミノ-4-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロキノリンL-ピロ
グルタミン酸塩 (55.5 g, 88%ee)を得た。エタノールで
再結晶し、 L-ピログルタミン酸塩 (44.3 g, 97 %ee)を
得た。 得られた塩の結晶をメタノール(500 ml)に懸濁
し、28%ナトリウムメトキシドのメタノール溶液(10.9 m
mol)を加えた。50 ℃で30分間かき混ぜ、減圧下溶媒を
留去した。得られた結晶を水で洗い乾燥して(-)-7-(2-
クロロフェニル)-5-グアニジノイミノ-4-メチル-5,6,7,
8-テトラヒドロキノリン (38.9 g)を得た。(この化合物
は、Ｘ線結晶構造解析により、絶対配置がＳ体であるこ
とが確認された。) これを、エタノール(400 ml)に溶かし、メタンスルホン
酸(14.3 g)を加えた。減圧下溶媒を留去し、得られた結
晶をエタノールから再結晶して (-)-7-(2-クロロフェニ
ル)-5-グアニジノイミノ-4-メチル-5,6,7,8-テトラヒド
ロキノリンメタンスルホン酸塩(46.8 g, 99.2 %ee)を得
た。 mp. 194-195 ℃ 元素分析値 C17H18N5Cl・2MeSO3Hとして Calcd. C, 43.88; H, 5.04; N, 13.47; Cl, 6.82. Found C, 43.67; H, 4.90; N, 13.18; Cl, 6.76.1 H-NMR(DMSO-d6) δ: 2.40 (6H, s), 2.78 (1H, dd, J
= 12, 18 Hz), 2.89 (3H, s), 3.08 - 3.32 (2H, m),
3.44 - 3.80 (2H, m), 7.2 - 8.1 (4H, br), 7.31 - 7.
56 (3H, m), 7.58 - 7.66 (1H, m), 7.86 (1H, d, J =
6 Hz), 8.66 (1H,d, J = 6 Hz), 10.77 (1H, s).
【００６２】（±）−７−（２，５−ジクロロフェニ
ル）−５−グアニジノイミノ−４−メチル−５，６，
７，８−テトラヒドロシンノリンの合成
ル）−５−グアニジノイミノ−４−メチル−５，６，
７，８−テトラヒドロシンノリンの合成
【００６３】参考例１６ 水酸化ナトリウム（４．０ｇ）を水（５００ｍｌ）に溶
かし、アセトン（１００ｍｌ）、ついで２，５−ジクロ
ロベンツアルデヒド（１５．９ｇ）を加え、室温で１時
間撹拌した。アセトンを減圧下留去し、酢酸エチルで抽
出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、減圧下
濃縮して、４−（２，５−ジクロロフェニル）−３−ブ
テン−２−オン（１９．０ｇ）を得た。２０％ナトリウ
ムエトキシドエタノール溶液（６．２ｇ）に室温でエタ
ノール（１５０ｍｌ）、マロン酸ジエチル（１４．６
ｇ）を加え、ついで、４−（２，５−ジクロロフェニ
ル）−３−ブテン−２−オン（１９．０ｇ）を少量づつ
加えた。反応混合液を室温で３０分かき混ぜ、２時間加
熱還流した。空冷後、溶媒を留去し、残渣に水を加え、
水層を酢酸エチルで洗って濃縮した。２Ｍ水酸化ナトリ
ウム（５０ｍｌ）を加え、２時間加熱還流し、空冷後、
２．５Ｍ硫酸（５０ｍｌ）を１５分かけて加え、１．５
時間加熱還流した。空冷後、析出した結晶をろ取し、
水、トルエンで順次洗浄して、５−（２，５−ジクロロ
フェニル）シクロヘキサン−１，３−ジオン（９．９
ｇ）を無色結晶として得た。 ｍｐ１８７℃（分解）．1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ： ２．４２−２．７０
（４Ｈ，ｍ），３．７１−３．８９（１Ｈ，ｍ），５．
５４（１Ｈ，ｓ），７．１６−７．４３（３Ｈ，ｍ）．
かし、アセトン（１００ｍｌ）、ついで２，５−ジクロ
ロベンツアルデヒド（１５．９ｇ）を加え、室温で１時
間撹拌した。アセトンを減圧下留去し、酢酸エチルで抽
出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、減圧下
濃縮して、４−（２，５−ジクロロフェニル）−３−ブ
テン−２−オン（１９．０ｇ）を得た。２０％ナトリウ
ムエトキシドエタノール溶液（６．２ｇ）に室温でエタ
ノール（１５０ｍｌ）、マロン酸ジエチル（１４．６
ｇ）を加え、ついで、４−（２，５−ジクロロフェニ
ル）−３−ブテン−２−オン（１９．０ｇ）を少量づつ
加えた。反応混合液を室温で３０分かき混ぜ、２時間加
熱還流した。空冷後、溶媒を留去し、残渣に水を加え、
水層を酢酸エチルで洗って濃縮した。２Ｍ水酸化ナトリ
ウム（５０ｍｌ）を加え、２時間加熱還流し、空冷後、
２．５Ｍ硫酸（５０ｍｌ）を１５分かけて加え、１．５
時間加熱還流した。空冷後、析出した結晶をろ取し、
水、トルエンで順次洗浄して、５−（２，５−ジクロロ
フェニル）シクロヘキサン−１，３−ジオン（９．９
ｇ）を無色結晶として得た。 ｍｐ１８７℃（分解）．1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ： ２．４２−２．７０
（４Ｈ，ｍ），３．７１−３．８９（１Ｈ，ｍ），５．
５４（１Ｈ，ｓ），７．１６−７．４３（３Ｈ，ｍ）．
【００６４】参考例１７ ５−（２，５−ジクロロフェニル）シクロヘキサン−
１，３−ジオン（１．１９ｇ）、ｐ−トルエンスルホニ
ルヒドラジド（０．８６ｇ）、エタノール（１５ｍｌ）
の混合物を２．５時間加熱還流した。空冷後、析出した
結晶をろ取し、エタノールで洗浄して、５−（２，５−
ジクロロフェニル）−１−［２−（４−メチルフェニル
スルホニル）ヒドラジノ］シクロヘキサン−３−オン
（１．６７ｇ）を無色結晶として得た。 ｍｐ２５６−２５７℃（分解）．1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6） δ：２．２３（１Ｈ，
ｄｄ），２．４０（３Ｈ，ｓ），２．４５−２．６５
（３Ｈ，ｍ），３．４０−３．５５（１Ｈ，ｍ），５．
２３（１Ｈ，ｓ），７．３２−７．５６（５Ｈ，ｍ），
７．７１（２Ｈ，ｄ），８．００（１Ｈ，ｂｒ），９．
８５（１Ｈ，ｓ）．
１，３−ジオン（１．１９ｇ）、ｐ−トルエンスルホニ
ルヒドラジド（０．８６ｇ）、エタノール（１５ｍｌ）
の混合物を２．５時間加熱還流した。空冷後、析出した
結晶をろ取し、エタノールで洗浄して、５−（２，５−
ジクロロフェニル）−１−［２−（４−メチルフェニル
スルホニル）ヒドラジノ］シクロヘキサン−３−オン
（１．６７ｇ）を無色結晶として得た。 ｍｐ２５６−２５７℃（分解）．1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6） δ：２．２３（１Ｈ，
ｄｄ），２．４０（３Ｈ，ｓ），２．４５−２．６５
（３Ｈ，ｍ），３．４０−３．５５（１Ｈ，ｍ），５．
２３（１Ｈ，ｓ），７．３２−７．５６（５Ｈ，ｍ），
７．７１（２Ｈ，ｄ），８．００（１Ｈ，ｂｒ），９．
８５（１Ｈ，ｓ）．
【００６５】参考例１８ ５−（２，５−ジクロロフェニル）−１−［２−（４−
メチルフェニルスルホニル）ヒドラジノ］シクロヘキサ
ン−３−オン（１．６５ｇ）、無水炭酸カリウム（０．
６９６ｇ）、メタノール（１０ｍｌ）、１，２−ジメト
キシエタン（８ｍｌ）の混合物に、氷冷下１−クロロプ
ロパン−２−オン（０．４６５ｇ）、ヨウ化ナトリウム
（０．１５ｇ）を加えた。室温で２時間撹拌し、無水炭
酸カリウム（０．６４ｇ）を加えて３時間８０℃に加熱
撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣に酢酸エチル（７
０ｍｌ）、水（３０ｍｌ）を加え振り混ぜ分液した。上
層を水洗し減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーで精製し、７−（２，５−ジクロロ
フェニル）−４−メチル−５，６，７，８−テトラヒド
ロシンノリン−５−オン（０．２５３ｇ）を黄褐色油状
物として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） δ：２．７１（３Ｈ，
ｓ），２．８４（１Ｈ，ｄｄ），３．０８（１Ｈ，ｄｄ
ｄ），３．３９（１Ｈ，ｄｄ），３．７７（１Ｈ，ｄｄ
ｄ），３．８７−４．０４（１Ｈ，ｍ），７．２２−
７．４１（３Ｈ，ｍ），９．１６（１Ｈ，ｓ）．
メチルフェニルスルホニル）ヒドラジノ］シクロヘキサ
ン−３−オン（１．６５ｇ）、無水炭酸カリウム（０．
６９６ｇ）、メタノール（１０ｍｌ）、１，２−ジメト
キシエタン（８ｍｌ）の混合物に、氷冷下１−クロロプ
ロパン−２−オン（０．４６５ｇ）、ヨウ化ナトリウム
（０．１５ｇ）を加えた。室温で２時間撹拌し、無水炭
酸カリウム（０．６４ｇ）を加えて３時間８０℃に加熱
撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣に酢酸エチル（７
０ｍｌ）、水（３０ｍｌ）を加え振り混ぜ分液した。上
層を水洗し減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーで精製し、７−（２，５−ジクロロ
フェニル）−４−メチル−５，６，７，８−テトラヒド
ロシンノリン−５−オン（０．２５３ｇ）を黄褐色油状
物として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） δ：２．７１（３Ｈ，
ｓ），２．８４（１Ｈ，ｄｄ），３．０８（１Ｈ，ｄｄ
ｄ），３．３９（１Ｈ，ｄｄ），３．７７（１Ｈ，ｄｄ
ｄ），３．８７−４．０４（１Ｈ，ｍ），７．２２−
７．４１（３Ｈ，ｍ），９．１６（１Ｈ，ｓ）．
【００６６】参考例１９ ７−（２，５−ジクロロフェニル）−４−メチル−５，
６，７，８−テトラヒドロシンノリン−５−オン（２４
６ｍｇ）、アミノグアニジン塩酸塩（９８ｍｇ）にエタ
ノール（５ｍｌ）、濃塩酸（０．１ｍｌ）を加え浴温１
１０℃で１．５時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し
結晶をろ取し乾燥して、７−（２，５−ジクロロフェニ
ル）−５−グアニジノイミノ−４−メチル−５，６，
７，８−テトラヒドロシンノリン塩酸塩（２１５ｍｇ）
を灰白色結晶として得た。 ｍｐ２５６−２５８℃． 元素分析値Ｃ16Ｈ16Ｎ6Ｃｌ2・２ＨＣｌ として Ｃａｌｃｄ． Ｃ，４４．０６； Ｈ，４．１６；
Ｎ，１９．２７． Ｆｏｕｎｄ Ｃ，４３．９８； Ｈ，４．１８；
Ｎ，１９．１３．1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ： ２．７４（３Ｈ，
ｓ），２．９３（１Ｈ，ｄｄ），３．１５−３．７０
（４Ｈ，ｍ），７．４４（１Ｈ，ｄｄ），７．５６（１
Ｈ，ｄ），７．７７（１Ｈ，ｄ），７．９６（４Ｈ，ｂ
ｒ），９．２８（１Ｈ，ｓ），１１．５９（１Ｈ，ｂ
ｒ）．
６，７，８−テトラヒドロシンノリン−５−オン（２４
６ｍｇ）、アミノグアニジン塩酸塩（９８ｍｇ）にエタ
ノール（５ｍｌ）、濃塩酸（０．１ｍｌ）を加え浴温１
１０℃で１．５時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し
結晶をろ取し乾燥して、７−（２，５−ジクロロフェニ
ル）−５−グアニジノイミノ−４−メチル−５，６，
７，８−テトラヒドロシンノリン塩酸塩（２１５ｍｇ）
を灰白色結晶として得た。 ｍｐ２５６−２５８℃． 元素分析値Ｃ16Ｈ16Ｎ6Ｃｌ2・２ＨＣｌ として Ｃａｌｃｄ． Ｃ，４４．０６； Ｈ，４．１６；
Ｎ，１９．２７． Ｆｏｕｎｄ Ｃ，４３．９８； Ｈ，４．１８；
Ｎ，１９．１３．1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ： ２．７４（３Ｈ，
ｓ），２．９３（１Ｈ，ｄｄ），３．１５−３．７０
（４Ｈ，ｍ），７．４４（１Ｈ，ｄｄ），７．５６（１
Ｈ，ｄ），７．７７（１Ｈ，ｄ），７．９６（４Ｈ，ｂ
ｒ），９．２８（１Ｈ，ｓ），１１．５９（１Ｈ，ｂ
ｒ）．
【００６７】（±）−７−（５−クロロ−２−メチルフ
ェニル）−５−グアニジノイミノ−４−メチル−５，
６，７，８−テトラヒドロキノリンの合成
ェニル）−５−グアニジノイミノ−４−メチル−５，
６，７，８−テトラヒドロキノリンの合成
【００６８】参考例２０ ４−クロロトルエン（２５．０ｇ）、ジクロロメチルメ
チルエーテル（４５．４ｇ）のジクロロメタン（１６０
ｍｌ）溶液に室温で、四塩化チタン（７４．９ｇ）のジ
クロロメタン（４０ｍｌ）溶液を滴下した。同温で１５
時間かき混ぜ、反応液を氷の上に注いだ。有機層を水、
炭酸水素ナトリウム水、水、飽和食塩水で順次洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイー（酢酸エチル
−ヘキサン）に付し、油状物として粗２−クロロ−５−
メチルベンツアルデヒド（１８．３ｇ）と５−クロロ−
２−メチルベンツアルデヒド（４．１ｇ）をそれぞれ得
た。アセトン（１６０ｍｌ）と水酸化ナトリウム（２．
６ｇ）、水（１６０ｍｌ）の混液に０℃で粗２−クロロ
−５−メチルベンツアルデヒド（１８．３ｇ）のアセト
ン（３０ｍｌ）溶液を滴下し、同温で１時間撹拌した。
アセトンを減圧下留去し、残渣を酢酸エチルで抽出し、
有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、減圧下濃縮し、
４−（２−クロロ−５−メチルフェニル）−３−ブテン
−２−オン（１８．９ｇ）を油状物として得た。２０％
ナトリウムエトキシドエタノール溶液（４．３ｇ）に室
温でマロン酸ジエチル（１０．１ｇ）を加え、ついで、
４−（２−クロロ−５−メチルフェニル）−３−ブテン
−２−オン（１８．９ｇ）を少量づつ加えた。反応混合
液を室温で３０分かき混ぜ、２時間加熱還流した。空冷
後、溶媒を留去し、残渣に水を加え、水層を酢酸エチル
で洗って濃縮した。２Ｍ水酸化ナトリウム（３３ｍｌ）
を加え、２時間加熱還流した。空冷後、２．５Ｍ硫酸
（３３ｍｌ）を１５分かけて加え、３０分間加熱還流し
た。空冷後、析出した結晶をろ取し、水、イソプロピル
エーテル で順次洗浄して、５−（２−クロロ−５−メ
チルフェニル）シクロヘキサン−１，３−ジオン（７．
８ｇ）を無色結晶として得た。 ｍｐ１８６−１８８℃．1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ： ２．３３（３Ｈ，
ｓ），２．３８−２．７２（４Ｈ，ｍ），３．２−５．
４（１Ｈ，ｂｒ），３．７３−３．９３（１Ｈ，ｍ），
５．５５（１Ｈ，ｓ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ），７．０３（１Ｈ，ｓ），７．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８Ｈｚ）． また、アセトン（８０ｍｌ）と水酸化ナトリウム（１．
２ｇ）、水（８０ｍｌ）の混液に０℃で５−クロロ−２
−メチルベンツアルデヒド（４．１ｇ）のアセトン（１
０ｍｌ）溶液を滴下し、同温で１時間撹拌した。アセト
ンを減圧下留去し、残渣を酢酸エチルで抽出し、有機層
を水、飽和食塩水で順次洗浄し、減圧下濃縮し、４−
（５−クロロ−２−メチルフェニル）−３−ブテン−２
−オン（５．５ｇ）を油状物として得た。２０％ナトリ
ウムエトキシドエタノール溶液（９．５ｇ）に室温でマ
ロン酸ジエチル（４．５ｇ）を加え、ついで、４−（５
−クロロ−２−メチルフェニル）−３−ブテン−２−オ
ン（５．５ｇ）を少量づつ加えた。反応混合液を室温で
３０分かき混ぜ、２時間加熱還流した。空冷後、溶媒を
留去し、残渣に水を加え、水層を酢酸エチルで洗って濃
縮した。２Ｍ水酸化ナトリウム（１５ｍｌ）を加え、２
時間加熱還流した。空冷後、２．５Ｍ硫酸（１５ｍｌ）
を１５分かけて加え、３０分間加熱還流した。空冷後、
析出した結晶をろ取し、水、イソプロピルエーテル で
順次洗浄して、５−（５−クロロ−２−メチルフェニ
ル）シクロヘキサン−１，３−ジオン（２．９ｇ）を無
色結晶として得た。 ｍｐ１８０−１８１℃．1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3−ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：２．３
１（３Ｈ，ｓ），２．３５−２．８４（４Ｈ，ｍ），
３．３７−３．７３（１Ｈ，ｍ），５．５６（１Ｈ，
ｓ），６．９−７．４３（１Ｈ，ｂｒ），７．０８−
７．２６（３Ｈ，ｍ）．
チルエーテル（４５．４ｇ）のジクロロメタン（１６０
ｍｌ）溶液に室温で、四塩化チタン（７４．９ｇ）のジ
クロロメタン（４０ｍｌ）溶液を滴下した。同温で１５
時間かき混ぜ、反応液を氷の上に注いだ。有機層を水、
炭酸水素ナトリウム水、水、飽和食塩水で順次洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイー（酢酸エチル
−ヘキサン）に付し、油状物として粗２−クロロ−５−
メチルベンツアルデヒド（１８．３ｇ）と５−クロロ−
２−メチルベンツアルデヒド（４．１ｇ）をそれぞれ得
た。アセトン（１６０ｍｌ）と水酸化ナトリウム（２．
６ｇ）、水（１６０ｍｌ）の混液に０℃で粗２−クロロ
−５−メチルベンツアルデヒド（１８．３ｇ）のアセト
ン（３０ｍｌ）溶液を滴下し、同温で１時間撹拌した。
アセトンを減圧下留去し、残渣を酢酸エチルで抽出し、
有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、減圧下濃縮し、
４−（２−クロロ−５−メチルフェニル）−３−ブテン
−２−オン（１８．９ｇ）を油状物として得た。２０％
ナトリウムエトキシドエタノール溶液（４．３ｇ）に室
温でマロン酸ジエチル（１０．１ｇ）を加え、ついで、
４−（２−クロロ−５−メチルフェニル）−３−ブテン
−２−オン（１８．９ｇ）を少量づつ加えた。反応混合
液を室温で３０分かき混ぜ、２時間加熱還流した。空冷
後、溶媒を留去し、残渣に水を加え、水層を酢酸エチル
で洗って濃縮した。２Ｍ水酸化ナトリウム（３３ｍｌ）
を加え、２時間加熱還流した。空冷後、２．５Ｍ硫酸
（３３ｍｌ）を１５分かけて加え、３０分間加熱還流し
た。空冷後、析出した結晶をろ取し、水、イソプロピル
エーテル で順次洗浄して、５−（２−クロロ−５−メ
チルフェニル）シクロヘキサン−１，３−ジオン（７．
８ｇ）を無色結晶として得た。 ｍｐ１８６−１８８℃．1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ： ２．３３（３Ｈ，
ｓ），２．３８−２．７２（４Ｈ，ｍ），３．２−５．
４（１Ｈ，ｂｒ），３．７３−３．９３（１Ｈ，ｍ），
５．５５（１Ｈ，ｓ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ），７．０３（１Ｈ，ｓ），７．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８Ｈｚ）． また、アセトン（８０ｍｌ）と水酸化ナトリウム（１．
２ｇ）、水（８０ｍｌ）の混液に０℃で５−クロロ−２
−メチルベンツアルデヒド（４．１ｇ）のアセトン（１
０ｍｌ）溶液を滴下し、同温で１時間撹拌した。アセト
ンを減圧下留去し、残渣を酢酸エチルで抽出し、有機層
を水、飽和食塩水で順次洗浄し、減圧下濃縮し、４−
（５−クロロ−２−メチルフェニル）−３−ブテン−２
−オン（５．５ｇ）を油状物として得た。２０％ナトリ
ウムエトキシドエタノール溶液（９．５ｇ）に室温でマ
ロン酸ジエチル（４．５ｇ）を加え、ついで、４−（５
−クロロ−２−メチルフェニル）−３−ブテン−２−オ
ン（５．５ｇ）を少量づつ加えた。反応混合液を室温で
３０分かき混ぜ、２時間加熱還流した。空冷後、溶媒を
留去し、残渣に水を加え、水層を酢酸エチルで洗って濃
縮した。２Ｍ水酸化ナトリウム（１５ｍｌ）を加え、２
時間加熱還流した。空冷後、２．５Ｍ硫酸（１５ｍｌ）
を１５分かけて加え、３０分間加熱還流した。空冷後、
析出した結晶をろ取し、水、イソプロピルエーテル で
順次洗浄して、５−（５−クロロ−２−メチルフェニ
ル）シクロヘキサン−１，３−ジオン（２．９ｇ）を無
色結晶として得た。 ｍｐ１８０−１８１℃．1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3−ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：２．３
１（３Ｈ，ｓ），２．３５−２．８４（４Ｈ，ｍ），
３．３７−３．７３（１Ｈ，ｍ），５．５６（１Ｈ，
ｓ），６．９−７．４３（１Ｈ，ｂｒ），７．０８−
７．２６（３Ｈ，ｍ）．
【００６９】参考例２１ ５−（５−クロロ−２−メチルフェニル）シクロヘキサ
ン−１，３−ジオン（２．９ｇ）、酢酸アンモニウム
（２．８ｇ）のエタノール（５０ｍｌ）溶液を１４時間
加熱還流した。減圧下溶媒を留去し、残渣を酢酸エチル
に溶かし、水、飽和食塩水で順次洗浄し硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して１−アミノ−５−
（５−クロロ−２−メチルフェニル）シクロヘキセン−
３−オンを得た。これをエタノール（７０ｍｌ）、トル
エン（１２０ｍｌ）に溶かし、３−オキソブチルアルデ
ヒドジメチルアセタール（４．１ｇ）、粉末状水酸化カ
リウム（０．５７ｇ）を加え加熱還流した。３０分後に
粉末状水酸化カリウム（０．１４ｇ）、１時間後に粉末
状水酸化カリウム（０．１４ｇ）と３−オキソブチルア
ルデヒドジメチルアセタール（０．３３ｇ）、１時間３
０分後に粉末状水酸化カリウム（０．１４ｇ）を加え、
その後、同温で２時間撹拌した。冷却後、減圧下溶媒を
留去し、酢酸エチルを加えた。有機層を水、飽和食塩水
で順次洗浄し、硫酸マグネシウム上乾燥した。減圧下酢
酸エチルを留去し、残渣をシリカゲルカラム（酢酸エチ
ル−ヘキサン）に付し、得られた結晶をジイソプロピル
エーテルから再結晶して、７−（５−クロロ−２−メチ
ルフェニル）−４−メチル−５，６，７，８−テトラヒ
ドロキノリン−５−オン（１．１ｇ）を得た。 ｍｐ１２５−１２７℃．1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ： ２．３３（３Ｈ，
ｓ），２．７２（３Ｈ，ｓ），２．８２−２．９６（２
Ｈ，ｍ），３．１６−３．４６（２Ｈ，ｍ），３．５５
−３．７４（１Ｈ，ｍ），７．０８−７．３３（４Ｈ，
ｍ），８．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）．
ン−１，３−ジオン（２．９ｇ）、酢酸アンモニウム
（２．８ｇ）のエタノール（５０ｍｌ）溶液を１４時間
加熱還流した。減圧下溶媒を留去し、残渣を酢酸エチル
に溶かし、水、飽和食塩水で順次洗浄し硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して１−アミノ−５−
（５−クロロ−２−メチルフェニル）シクロヘキセン−
３−オンを得た。これをエタノール（７０ｍｌ）、トル
エン（１２０ｍｌ）に溶かし、３−オキソブチルアルデ
ヒドジメチルアセタール（４．１ｇ）、粉末状水酸化カ
リウム（０．５７ｇ）を加え加熱還流した。３０分後に
粉末状水酸化カリウム（０．１４ｇ）、１時間後に粉末
状水酸化カリウム（０．１４ｇ）と３−オキソブチルア
ルデヒドジメチルアセタール（０．３３ｇ）、１時間３
０分後に粉末状水酸化カリウム（０．１４ｇ）を加え、
その後、同温で２時間撹拌した。冷却後、減圧下溶媒を
留去し、酢酸エチルを加えた。有機層を水、飽和食塩水
で順次洗浄し、硫酸マグネシウム上乾燥した。減圧下酢
酸エチルを留去し、残渣をシリカゲルカラム（酢酸エチ
ル−ヘキサン）に付し、得られた結晶をジイソプロピル
エーテルから再結晶して、７−（５−クロロ−２−メチ
ルフェニル）−４−メチル−５，６，７，８−テトラヒ
ドロキノリン−５−オン（１．１ｇ）を得た。 ｍｐ１２５−１２７℃．1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ： ２．３３（３Ｈ，
ｓ），２．７２（３Ｈ，ｓ），２．８２−２．９６（２
Ｈ，ｍ），３．１６−３．４６（２Ｈ，ｍ），３．５５
−３．７４（１Ｈ，ｍ），７．０８−７．３３（４Ｈ，
ｍ），８．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）．
【００７０】参考例２２ ７−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−４−メチル
−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−オン
（１．０ｇ）、アミノグアニジン塩酸塩（０．４６ｇ）
のエタノール（３０ｍｌ）溶液に濃塩酸（０．９ｍｌ）
と水（０．９ｍｌ）を加え５時間加熱還流した。減圧下
溶媒を留去し、残渣を水に溶かし、酢酸エチルで洗っ
た。水層に炭酸水素ナトリウム水を加えてアルカリ性に
して酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で
順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮
し、残渣をエタノールに溶かし、１Ｎ塩酸（１０ｍｌ）
を加えて濃縮した。析出した結晶をエタノールから再結
晶して、７−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−５
−グアニジノイミノ−４−メチル−５，６，７，８−テ
トラヒドロキノリン塩酸塩（１．４ｇ）を無色結晶とし
て得た。 ｍｐ２１５−２２０℃． 元素分析値Ｃ18Ｈ20Ｎ5Ｃｌ・２ＨＣｌ・０．３Ｈ2Ｏと
して Ｃａｌｃｄ． Ｃ，５１．４５； Ｈ，５．４２；
Ｎ，１６．６７． Ｆｏｕｎｄ Ｃ，５１．４９； Ｈ，５．５７；
Ｎ，１６．４４．1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：２．３２（３Ｈ，
ｓ），２．６８−３．０３（１Ｈ，ｍ），２．８７（３
Ｈ，ｓ），３．１３−３．６５（４Ｈ，ｍ），７．１２
−７．３８（２Ｈ，ｍ），７．５４（１Ｈ，ｓ），７．
６−８．４５（４Ｈ，ｂｒ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝６Ｈｚ），８．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），１
１．４８（１Ｈ，ｓ）．
−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−オン
（１．０ｇ）、アミノグアニジン塩酸塩（０．４６ｇ）
のエタノール（３０ｍｌ）溶液に濃塩酸（０．９ｍｌ）
と水（０．９ｍｌ）を加え５時間加熱還流した。減圧下
溶媒を留去し、残渣を水に溶かし、酢酸エチルで洗っ
た。水層に炭酸水素ナトリウム水を加えてアルカリ性に
して酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で
順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮
し、残渣をエタノールに溶かし、１Ｎ塩酸（１０ｍｌ）
を加えて濃縮した。析出した結晶をエタノールから再結
晶して、７−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−５
−グアニジノイミノ−４−メチル−５，６，７，８−テ
トラヒドロキノリン塩酸塩（１．４ｇ）を無色結晶とし
て得た。 ｍｐ２１５−２２０℃． 元素分析値Ｃ18Ｈ20Ｎ5Ｃｌ・２ＨＣｌ・０．３Ｈ2Ｏと
して Ｃａｌｃｄ． Ｃ，５１．４５； Ｈ，５．４２；
Ｎ，１６．６７． Ｆｏｕｎｄ Ｃ，５１．４９； Ｈ，５．５７；
Ｎ，１６．４４．1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：２．３２（３Ｈ，
ｓ），２．６８−３．０３（１Ｈ，ｍ），２．８７（３
Ｈ，ｓ），３．１３−３．６５（４Ｈ，ｍ），７．１２
−７．３８（２Ｈ，ｍ），７．５４（１Ｈ，ｓ），７．
６−８．４５（４Ｈ，ｂｒ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝６Ｈｚ），８．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），１
１．４８（１Ｈ，ｓ）．
【００７１】（±）−７−（５−フルオロ−２−メチル
フェニル）−５−グアニジノイミノ−４−メチル−５，
６，７，８−テトラヒドロキノリンおよび（±）−７−
（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−５−グアニジ
ノイミノ−４−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ
シンノリンの合成
フェニル）−５−グアニジノイミノ−４−メチル−５，
６，７，８−テトラヒドロキノリンおよび（±）−７−
（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−５−グアニジ
ノイミノ−４−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ
シンノリンの合成
【００７２】参考例２３ ２−ブロモ−４−フルオロトルエン（１６．０ｇ）の無
水テトラヒドロフラン溶液に−７８℃で１．６Ｍブチル
リチウムヘキサン溶液（５５．５ｍｌ）を滴下した。同
温で３０分かき混ぜ、ジメチルホルムアミド（６．８
ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液を滴下し
た。０℃まで自然に昇温させ、反応液に氷水を加えた。
反応液を酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水
で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶
媒を留去し油状物として５−フルオロ−２−メチルベン
ツアルデヒド（１１．５ｇ）を得た。アセトン（８０ｍ
ｌ）と水酸化ナトリウム（３．７ｇ）、水（１００ｍ
ｌ）の混液に室温で５−フルオロ−２−メチルベンツア
ルデヒド（１１．５ｇ）のアセトン（３０ｍｌ）溶液を
滴下し、同温で１時間撹拌した。アセトンを減圧下留去
し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で
順次洗浄し、減圧下濃縮して、４−（５−フルオロ−２
−メチルフェニル）−３−ブテン−２−オン（１３．４
ｇ）を得た。２０％ナトリウムエトキシドエタノール溶
液（５．９ｇ）に室温でマロン酸ジエチル（１４．０
ｇ）を加え、ついで、４−（５−フルオロ−２−メチル
フェニル）−３−ブテン−２−オン（１３．４ｇ）を少
量づつ加えた。反応混合液を室温で３０分かき混ぜ、２
時間加熱撹拌した。空冷後、溶媒を留去し、残渣に水を
加え、水層を酢酸エチルで洗って濃縮した。２Ｍ水酸化
ナトリウム（４６ｍｌ）を加え、２時間加熱還流した。
空冷後、２．５Ｍ硫酸（４６ｍｌ）を１０分かけて加
え、３０分間加熱還流した。空冷後、析出した結晶をろ
取し、水、イソプロピルエーテル で順次洗浄して、５
−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）シクロヘキサ
ン−１，３−ジオン（８．６ｇ）を無色結晶として得
た。 ｍｐ１７５−１７６℃．1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：２．３０（３Ｈ，ｓ），
２．２７−２．５６（４Ｈ，ｍ），２．５−４．３（１
Ｈ，ｂｒ），３．４４−３．６３（１Ｈ，ｍ），５．５
５（１Ｈ，ｓ），６．７７−７．０１（２Ｈ，ｍ），
７．０９−７．１７（１Ｈ，ｍ）．
水テトラヒドロフラン溶液に−７８℃で１．６Ｍブチル
リチウムヘキサン溶液（５５．５ｍｌ）を滴下した。同
温で３０分かき混ぜ、ジメチルホルムアミド（６．８
ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液を滴下し
た。０℃まで自然に昇温させ、反応液に氷水を加えた。
反応液を酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水
で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶
媒を留去し油状物として５−フルオロ−２−メチルベン
ツアルデヒド（１１．５ｇ）を得た。アセトン（８０ｍ
ｌ）と水酸化ナトリウム（３．７ｇ）、水（１００ｍ
ｌ）の混液に室温で５−フルオロ−２−メチルベンツア
ルデヒド（１１．５ｇ）のアセトン（３０ｍｌ）溶液を
滴下し、同温で１時間撹拌した。アセトンを減圧下留去
し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で
順次洗浄し、減圧下濃縮して、４−（５−フルオロ−２
−メチルフェニル）−３−ブテン−２−オン（１３．４
ｇ）を得た。２０％ナトリウムエトキシドエタノール溶
液（５．９ｇ）に室温でマロン酸ジエチル（１４．０
ｇ）を加え、ついで、４−（５−フルオロ−２−メチル
フェニル）−３−ブテン−２−オン（１３．４ｇ）を少
量づつ加えた。反応混合液を室温で３０分かき混ぜ、２
時間加熱撹拌した。空冷後、溶媒を留去し、残渣に水を
加え、水層を酢酸エチルで洗って濃縮した。２Ｍ水酸化
ナトリウム（４６ｍｌ）を加え、２時間加熱還流した。
空冷後、２．５Ｍ硫酸（４６ｍｌ）を１０分かけて加
え、３０分間加熱還流した。空冷後、析出した結晶をろ
取し、水、イソプロピルエーテル で順次洗浄して、５
−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）シクロヘキサ
ン−１，３−ジオン（８．６ｇ）を無色結晶として得
た。 ｍｐ１７５−１７６℃．1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：２．３０（３Ｈ，ｓ），
２．２７−２．５６（４Ｈ，ｍ），２．５−４．３（１
Ｈ，ｂｒ），３．４４−３．６３（１Ｈ，ｍ），５．５
５（１Ｈ，ｓ），６．７７−７．０１（２Ｈ，ｍ），
７．０９−７．１７（１Ｈ，ｍ）．
【００７３】参考例２４ ５−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）シクロヘキ
サン−１，３−ジオン（３．０ｇ）、酢酸アンモニウム
（３．１ｇ）のエタノール（５０ｍｌ）溶液を１４時間
加熱還流した。減圧下溶媒を留去し、残渣を酢酸エチル
に溶かし、水、飽和食塩水で順次洗浄し硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して、１−アミノ−５
−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）シクロヘキセ
ン−３−オンを得た。これをエタノール（７０ｍｌ）、
トルエン（１２０ｍｌ）に溶かし、３−オキソブチルア
ルデヒドジメチルアセタール（４．１ｇ）、粉末状水酸
化カリウム（０．５７ｇ）を加え加熱還流した。３０分
後に粉末状水酸化カリウム（０．１４ｇ）、１時間後に
粉末状水酸化カリウム（０．１４ｇ）と３−オキソブチ
ルアルデヒドジメチルアセタール（０．３３ｇ）、１時
間３０分後に粉末状水酸化カリウム（０．１４ｇ）を加
え、その後、同温で２時間撹拌した。冷却後、減圧下溶
媒を留去し、酢酸エチルを加えた。有機層を水、飽和食
塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウム上乾燥した。減圧
下酢酸エチルを留去し、残渣をシリカゲルカラム（酢酸
エチル−ヘキサン）に付し、得られた結晶を酢酸エチル
−ヘキサンから再結晶して、７−（５−フルオロ−２−
メチルフェニル）−４−メチル−５，６，７，８−テト
ラヒドロキノリン−５−オン（１．５ｇ）を得た。 ｍｐ１１３−１１４℃．1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） δ： ２．３３（３Ｈ，
ｓ），２．７１（３Ｈ，ｓ），２．７８−２．９８（２
Ｈ，ｍ），３．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１，１６Ｈ
ｚ），３．２８−３．４４（１Ｈ，ｍ），３．５５−
３．７４（１Ｈ，ｍ），６．８２−７．０４（２Ｈ，
ｍ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．０７−
７．２２（２Ｈ，ｍ），８．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈ
ｚ）．
サン−１，３−ジオン（３．０ｇ）、酢酸アンモニウム
（３．１ｇ）のエタノール（５０ｍｌ）溶液を１４時間
加熱還流した。減圧下溶媒を留去し、残渣を酢酸エチル
に溶かし、水、飽和食塩水で順次洗浄し硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して、１−アミノ−５
−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）シクロヘキセ
ン−３−オンを得た。これをエタノール（７０ｍｌ）、
トルエン（１２０ｍｌ）に溶かし、３−オキソブチルア
ルデヒドジメチルアセタール（４．１ｇ）、粉末状水酸
化カリウム（０．５７ｇ）を加え加熱還流した。３０分
後に粉末状水酸化カリウム（０．１４ｇ）、１時間後に
粉末状水酸化カリウム（０．１４ｇ）と３−オキソブチ
ルアルデヒドジメチルアセタール（０．３３ｇ）、１時
間３０分後に粉末状水酸化カリウム（０．１４ｇ）を加
え、その後、同温で２時間撹拌した。冷却後、減圧下溶
媒を留去し、酢酸エチルを加えた。有機層を水、飽和食
塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウム上乾燥した。減圧
下酢酸エチルを留去し、残渣をシリカゲルカラム（酢酸
エチル−ヘキサン）に付し、得られた結晶を酢酸エチル
−ヘキサンから再結晶して、７−（５−フルオロ−２−
メチルフェニル）−４−メチル−５，６，７，８−テト
ラヒドロキノリン−５−オン（１．５ｇ）を得た。 ｍｐ１１３−１１４℃．1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） δ： ２．３３（３Ｈ，
ｓ），２．７１（３Ｈ，ｓ），２．７８−２．９８（２
Ｈ，ｍ），３．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１，１６Ｈ
ｚ），３．２８−３．４４（１Ｈ，ｍ），３．５５−
３．７４（１Ｈ，ｍ），６．８２−７．０４（２Ｈ，
ｍ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．０７−
７．２２（２Ｈ，ｍ），８．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈ
ｚ）．
【００７４】参考例２５ ７−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−メチ
ル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−オン
（１．１ｇ）、アミノグアニジン塩酸塩（０．５４ｇ）
のエタノール（３０ｍｌ）溶液に濃塩酸（１．０ｍｌ）
と水（１．０ｍｌ）を加え６時間加熱還流した。減圧下
溶媒を留去し、残渣を水に溶かし、酢酸エチルで洗っ
た。水層に炭酸水素ナトリウム水を加えてアルカリ性に
して酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で
順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧下濃縮
した。残渣をエタノールに溶かし１Ｎ塩酸（１０ｍｌ）
を加えて濃縮し、析出した結晶をエタノールから再結晶
して、７−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−５
−グアニジノイミノ−４−メチル−５，６，７，８−テ
トラヒドロキノリン塩酸塩（１．４ｇ）を無色結晶とし
て得た。 ｍｐ２０２−２０５℃． 元素分析値Ｃ18Ｈ20Ｎ5Ｆ・２ＨＣｌ・０．５Ｈ2Ｏとし
て Ｃａｌｃｄ． Ｃ，５３．０８； Ｈ，５．６９；
Ｎ，１７．１９． Ｆｏｕｎｄ Ｃ，５３．３３； Ｈ，５．８７；
Ｎ，１６．９４．1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：２．３１（３Ｈ，
ｓ），２．７２−３．０３（１Ｈ，ｍ），２．９０（３
Ｈ，ｓ），３．１３−３．５７（４Ｈ，ｍ），６．９３
−７．０６（１Ｈ，ｍ），７．１７−７．４（２Ｈ，
ｍ），７．５−８．４（４Ｈ，ｂｒ），７．８５（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），８．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈ
ｚ），１１．３９（１Ｈ，ｓ）．
ル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−オン
（１．１ｇ）、アミノグアニジン塩酸塩（０．５４ｇ）
のエタノール（３０ｍｌ）溶液に濃塩酸（１．０ｍｌ）
と水（１．０ｍｌ）を加え６時間加熱還流した。減圧下
溶媒を留去し、残渣を水に溶かし、酢酸エチルで洗っ
た。水層に炭酸水素ナトリウム水を加えてアルカリ性に
して酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で
順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧下濃縮
した。残渣をエタノールに溶かし１Ｎ塩酸（１０ｍｌ）
を加えて濃縮し、析出した結晶をエタノールから再結晶
して、７−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−５
−グアニジノイミノ−４−メチル−５，６，７，８−テ
トラヒドロキノリン塩酸塩（１．４ｇ）を無色結晶とし
て得た。 ｍｐ２０２−２０５℃． 元素分析値Ｃ18Ｈ20Ｎ5Ｆ・２ＨＣｌ・０．５Ｈ2Ｏとし
て Ｃａｌｃｄ． Ｃ，５３．０８； Ｈ，５．６９；
Ｎ，１７．１９． Ｆｏｕｎｄ Ｃ，５３．３３； Ｈ，５．８７；
Ｎ，１６．９４．1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：２．３１（３Ｈ，
ｓ），２．７２−３．０３（１Ｈ，ｍ），２．９０（３
Ｈ，ｓ），３．１３−３．５７（４Ｈ，ｍ），６．９３
−７．０６（１Ｈ，ｍ），７．１７−７．４（２Ｈ，
ｍ），７．５−８．４（４Ｈ，ｂｒ），７．８５（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），８．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈ
ｚ），１１．３９（１Ｈ，ｓ）．
【００７５】参考例２６ ５−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）シクロヘキ
サン−１，３−ジオン（２．２ｇ）、ｐ−トルエンスル
ホニルヒドラジド（２ｇ）、エタノール（２０ｍｌ）の
混合物を２．５時間加熱還流した。空冷後、析出した結
晶をろ取し、エタノールで洗浄して、５−（３−フルオ
ロ−６−メチルフェニル）−１−［２−（４−メチルフ
ェニルスルホニル）ヒドラジノ］シクロヘキサン−３−
オン（１．６４ｇ）を無色結晶として得た。 ｍｐ２４１−２４２℃（分解）．1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：２．１５（１Ｈ，ｄ
ｄ），２．２４（３Ｈ，ｓ），２．２７−２．６０（６
Ｈ，ｍ），３．２０−３．３７（１Ｈ，ｍ），５．２３
（１Ｈ，ｓ），６．８８−６．９８（１Ｈ，ｍ），７．
１２−７．２２（２Ｈ，ｍ），７．４２（２Ｈ，ｄ），
７．７２（２Ｈ，ｄ），８．７３（１Ｈ，ｂｒ），９．
８２（１Ｈ，ｂｒ）．
サン−１，３−ジオン（２．２ｇ）、ｐ−トルエンスル
ホニルヒドラジド（２ｇ）、エタノール（２０ｍｌ）の
混合物を２．５時間加熱還流した。空冷後、析出した結
晶をろ取し、エタノールで洗浄して、５−（３−フルオ
ロ−６−メチルフェニル）−１−［２−（４−メチルフ
ェニルスルホニル）ヒドラジノ］シクロヘキサン−３−
オン（１．６４ｇ）を無色結晶として得た。 ｍｐ２４１−２４２℃（分解）．1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：２．１５（１Ｈ，ｄ
ｄ），２．２４（３Ｈ，ｓ），２．２７−２．６０（６
Ｈ，ｍ），３．２０−３．３７（１Ｈ，ｍ），５．２３
（１Ｈ，ｓ），６．８８−６．９８（１Ｈ，ｍ），７．
１２−７．２２（２Ｈ，ｍ），７．４２（２Ｈ，ｄ），
７．７２（２Ｈ，ｄ），８．７３（１Ｈ，ｂｒ），９．
８２（１Ｈ，ｂｒ）．
【００７６】参考例２７ ５−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−［２
−（４−メチルフェニルスルホニル）ヒドラジノ］シク
ロヘキサン−３−オン（１．６３ｇ）、無水炭酸カリウ
ム（１．４５ｇ）、メタノール（２０ｍｌ）、１，２−
ジメトキシエタン（１０ｍｌ）の混合物に、氷冷下１−
ブロモプロパン−２−オン（０．７５ｇ）を加えた。室
温で２時間撹拌し、８０℃に５時間加熱撹拌した。減圧
下溶媒を留去し、残渣に酢酸エチル（７０ｍｌ）、水
（３０ｍｌ）を加え振り混ぜ分液した。上層を水洗し減
圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーで精製し、７−（５−フルオロ−２−メチルフェニ
ル）−４−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロシン
ノリン−５−オン（０．２６５ｇ）を黄褐色結晶として
得た。 ｍｐ１２７−１２８℃．1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：２．３４（３Ｈ，ｓ），
２．７１（３Ｈ，ｓ），２．８５（１Ｈ，ｄｄ），２．
９８（１Ｈ，ｄｄｄ），３．３６（１Ｈ，ｄｄ），３．
６２−３．７７（２Ｈ，ｍ），６．８７−７．０２（２
Ｈ，ｍ），７．２０（１Ｈ，ｄｄ），９．１６（１Ｈ，
ｓ）．
−（４−メチルフェニルスルホニル）ヒドラジノ］シク
ロヘキサン−３−オン（１．６３ｇ）、無水炭酸カリウ
ム（１．４５ｇ）、メタノール（２０ｍｌ）、１，２−
ジメトキシエタン（１０ｍｌ）の混合物に、氷冷下１−
ブロモプロパン−２−オン（０．７５ｇ）を加えた。室
温で２時間撹拌し、８０℃に５時間加熱撹拌した。減圧
下溶媒を留去し、残渣に酢酸エチル（７０ｍｌ）、水
（３０ｍｌ）を加え振り混ぜ分液した。上層を水洗し減
圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーで精製し、７−（５−フルオロ−２−メチルフェニ
ル）−４−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロシン
ノリン−５−オン（０．２６５ｇ）を黄褐色結晶として
得た。 ｍｐ１２７−１２８℃．1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：２．３４（３Ｈ，ｓ），
２．７１（３Ｈ，ｓ），２．８５（１Ｈ，ｄｄ），２．
９８（１Ｈ，ｄｄｄ），３．３６（１Ｈ，ｄｄ），３．
６２−３．７７（２Ｈ，ｍ），６．８７−７．０２（２
Ｈ，ｍ），７．２０（１Ｈ，ｄｄ），９．１６（１Ｈ，
ｓ）．
【００７７】参考例２８ ７−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−メチ
ル−５，６，７，８−テトラヒドロシンノリン−５−オ
ン（０．２６５ｇ）、アミノグアニジン塩酸塩（０．１
２ｇ）にエタノール（３ｍｌ）、濃塩酸（０．１５ｍ
ｌ）を加え浴温１１０℃で３．５時間撹拌した。反応液
を室温まで冷却し、結晶をろ取し乾燥して、７−（５−
フルオロ−２−メチルフェニル）−５−グアニジノイミ
ノ−４−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロシンノ
リン塩酸塩（０．３３ｇ）を青灰色結晶として得た。 ｍｐ２４０℃（分解）．1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ： ２．３０（３Ｈ，
ｓ），２．７３−２．９０（４Ｈ，ｍ），３．１７−
３．５０（４Ｈ，ｍ），６．９６−７．０６（１Ｈ，
ｍ），７．２１−７．３６（２Ｈ，ｍ），８．０２（４
Ｈ，ｂｒ）９．３５（１Ｈ，ｓ），１１．６６（１Ｈ，
ｓ）．
ル−５，６，７，８−テトラヒドロシンノリン−５−オ
ン（０．２６５ｇ）、アミノグアニジン塩酸塩（０．１
２ｇ）にエタノール（３ｍｌ）、濃塩酸（０．１５ｍ
ｌ）を加え浴温１１０℃で３．５時間撹拌した。反応液
を室温まで冷却し、結晶をろ取し乾燥して、７−（５−
フルオロ−２−メチルフェニル）−５−グアニジノイミ
ノ−４−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロシンノ
リン塩酸塩（０．３３ｇ）を青灰色結晶として得た。 ｍｐ２４０℃（分解）．1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ： ２．３０（３Ｈ，
ｓ），２．７３−２．９０（４Ｈ，ｍ），３．１７−
３．５０（４Ｈ，ｍ），６．９６−７．０６（１Ｈ，
ｍ），７．２１−７．３６（２Ｈ，ｍ），８．０２（４
Ｈ，ｂｒ）９．３５（１Ｈ，ｓ），１１．６６（１Ｈ，
ｓ）．
【００７８】（±）−７−（２−クロロ−５−フルオロ
フェニル）−５−グアニジノイミノ−４−メチル−５，
６，７，８−テトラヒドロキノリンの合成
フェニル）−５−グアニジノイミノ−４−メチル−５，
６，７，８−テトラヒドロキノリンの合成
【００７９】参考例２９ ２−クロロ−５−フルオロトルエン（５．０ｇ）の無水
酢酸（４０ｍｌ）溶液に氷冷下濃硫酸（４０ｍｌ）を滴
下した。続いて、無水クロム酸（９．３ｇ）の無水酢酸
（４０ｍｌ）溶液を２時間かけて滴下した。同温で１時
間かき混ぜ、氷水に加えた。ジエチルエーテルで抽出
し、有機層を炭酸ナトリウム水、水、飽和食塩水で順次
洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去
し、残渣をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶かし、
水（４ｍｌ）、濃硫酸（４ｍｌ）を加えて３０分１００
℃に加熱撹拌した。空冷後、反応液を酢酸エチルで抽出
し、有機層を炭酸ナトリウム水、水、飽和食塩水で順次
洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、２−クロロ−５−フルオロベンツアルデヒド（１．
６ｇ）を得た。同様の反応を繰り返し、２−クロロ−５
−フルオロベンツアルデヒド（１．２ｇ）を得た。水酸
化ナトリウム（０．７８ｇ）を水（５５ｍｌ）に溶か
し、アセトン（５５ｍｌ）、ついで２−クロロ−５−フ
ルオロベンツアルデヒド（２．８ｇ）のアセトン（１０
ｍｌ）溶液を滴下した。反応液を室温で２時間撹拌し
た。アセトンを減圧下留去し、酢酸エチルで抽出した。
有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、減圧下濃縮し
て、４−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）−３−
ブテン−２−オン（０．２４ｇ）を得た。２０％ナトリ
ウムエトキシドエタノ−ル溶液（０．４３ｇ）に室温で
マロン酸ジエチル（０．２ｇ）を加え、ついで、４−
（２−クロロ−５−フルオロフェニル）−３−ブテン−
２−オン（０．２４ｇ）を少量づつ加えた。反応混合液
を室温で３０分かき混ぜ、２時間加熱還流した。空冷
後、溶媒を留去し、残渣を水に溶かし、水層を酢酸エチ
ルで洗って濃縮した。２Ｍ水酸化ナトリウム（０．７ｍ
ｌ）を加え、２時間加熱還流した。空冷後、２．５Ｍ硫
酸（０．７ｍｌ）を加え、１５分間加熱還流した。酢酸
エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し
た。硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧下溶媒を留去
し、５−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）シクロ
ヘキサン−１，３−ジオン（０．１７ｇ）を油状物とし
て得た。５−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）シ
クロヘキサン−１，３−ジオン（０．１７ｇ）、酢酸ア
ンモニウム（０．１６ｇ）のエタノール（１０ｍｌ）溶
液を１２時間加熱還流した。減圧下溶媒を留去し、酢酸
エチルを加え、有機層を炭酸ナトリウム水、水、飽和食
塩水で順次洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下
溶媒を留去し、残渣をエタノール（３．５ｍｌ）、トル
エン（６ｍｌ）に溶かし、３−オキソブチルアルデヒド
ジメチルアセタール（０．２１ｇ）、粉末状水酸化カリ
ウム（３４ｍｇ）を加え加熱還流した。３０分後に粉末
状水酸化カリウム（０．０７ｇ）、１時間後に粉末状水
酸化カリウム（０．０７ｇ）と３−オキソブチルアルデ
ヒドジメチルアセタール（１７ｍｇ）、１時間３０分後
に粉末状水酸化カリウム（０．０７ｇ）を加え、その
後、同温で２時間撹拌した。冷却後、減圧下溶媒を留去
し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で
順次洗浄し、硫酸マグネシウム上乾燥した。減圧下酢酸
エチルを留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（酢酸エチル−ヘキサン）に付し７−（２−クロ
ロ−５−フルオロフェニル）−４−メチル−５，６，
７，８−テトラヒドロキノリン−５−オンを得た。７−
（２−クロロ−５−フルオロフェニル）−４−メチル−
５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−オンのエ
タノール（１０ｍｌ）溶液に、アミノグアニジン塩酸塩
（０．０４１ｇ）、濃塩酸（０．０７８ｍｌ）、水
（０．０７８ｍｌ）を加え、混合物を４時間加熱還流し
た。減圧下溶媒を留去し、水を加え、水層を酢酸エチル
で洗浄した。水層に炭酸水素ナトリウム水を加えてアル
カリ性にして酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和
食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して減圧
下濃縮した。残渣を１Ｎ塩酸（１ｍｌ）に溶かし、濃縮
した。得られた結晶をエタノール−酢酸エチルから再結
晶して、７−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）−
５−グアニジノイミノ−４−メチル−５，６，７，８−
テトラヒドロキノリン塩酸塩（０．０５ｇ）を無色結晶
として得た。 ｍｐ． ２６８℃（分解）．1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：２．７６−３．０５
（１Ｈ，ｍ），２．８４（３Ｈ，ｓ），３．１３−３．
７５（４Ｈ，ｍ），７．０−８．４（４Ｈ，ｂｒ），
７．２−７．３４（１Ｈ，ｍ），７．５２−７．６６
（２Ｈ，ｍ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），
８．６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），１１．３６（１Ｈ，
ｓ）．
酢酸（４０ｍｌ）溶液に氷冷下濃硫酸（４０ｍｌ）を滴
下した。続いて、無水クロム酸（９．３ｇ）の無水酢酸
（４０ｍｌ）溶液を２時間かけて滴下した。同温で１時
間かき混ぜ、氷水に加えた。ジエチルエーテルで抽出
し、有機層を炭酸ナトリウム水、水、飽和食塩水で順次
洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去
し、残渣をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶かし、
水（４ｍｌ）、濃硫酸（４ｍｌ）を加えて３０分１００
℃に加熱撹拌した。空冷後、反応液を酢酸エチルで抽出
し、有機層を炭酸ナトリウム水、水、飽和食塩水で順次
洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、２−クロロ−５−フルオロベンツアルデヒド（１．
６ｇ）を得た。同様の反応を繰り返し、２−クロロ−５
−フルオロベンツアルデヒド（１．２ｇ）を得た。水酸
化ナトリウム（０．７８ｇ）を水（５５ｍｌ）に溶か
し、アセトン（５５ｍｌ）、ついで２−クロロ−５−フ
ルオロベンツアルデヒド（２．８ｇ）のアセトン（１０
ｍｌ）溶液を滴下した。反応液を室温で２時間撹拌し
た。アセトンを減圧下留去し、酢酸エチルで抽出した。
有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、減圧下濃縮し
て、４−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）−３−
ブテン−２−オン（０．２４ｇ）を得た。２０％ナトリ
ウムエトキシドエタノ−ル溶液（０．４３ｇ）に室温で
マロン酸ジエチル（０．２ｇ）を加え、ついで、４−
（２−クロロ−５−フルオロフェニル）−３−ブテン−
２−オン（０．２４ｇ）を少量づつ加えた。反応混合液
を室温で３０分かき混ぜ、２時間加熱還流した。空冷
後、溶媒を留去し、残渣を水に溶かし、水層を酢酸エチ
ルで洗って濃縮した。２Ｍ水酸化ナトリウム（０．７ｍ
ｌ）を加え、２時間加熱還流した。空冷後、２．５Ｍ硫
酸（０．７ｍｌ）を加え、１５分間加熱還流した。酢酸
エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し
た。硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧下溶媒を留去
し、５−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）シクロ
ヘキサン−１，３−ジオン（０．１７ｇ）を油状物とし
て得た。５−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）シ
クロヘキサン−１，３−ジオン（０．１７ｇ）、酢酸ア
ンモニウム（０．１６ｇ）のエタノール（１０ｍｌ）溶
液を１２時間加熱還流した。減圧下溶媒を留去し、酢酸
エチルを加え、有機層を炭酸ナトリウム水、水、飽和食
塩水で順次洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下
溶媒を留去し、残渣をエタノール（３．５ｍｌ）、トル
エン（６ｍｌ）に溶かし、３−オキソブチルアルデヒド
ジメチルアセタール（０．２１ｇ）、粉末状水酸化カリ
ウム（３４ｍｇ）を加え加熱還流した。３０分後に粉末
状水酸化カリウム（０．０７ｇ）、１時間後に粉末状水
酸化カリウム（０．０７ｇ）と３−オキソブチルアルデ
ヒドジメチルアセタール（１７ｍｇ）、１時間３０分後
に粉末状水酸化カリウム（０．０７ｇ）を加え、その
後、同温で２時間撹拌した。冷却後、減圧下溶媒を留去
し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で
順次洗浄し、硫酸マグネシウム上乾燥した。減圧下酢酸
エチルを留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（酢酸エチル−ヘキサン）に付し７−（２−クロ
ロ−５−フルオロフェニル）−４−メチル−５，６，
７，８−テトラヒドロキノリン−５−オンを得た。７−
（２−クロロ−５−フルオロフェニル）−４−メチル−
５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−オンのエ
タノール（１０ｍｌ）溶液に、アミノグアニジン塩酸塩
（０．０４１ｇ）、濃塩酸（０．０７８ｍｌ）、水
（０．０７８ｍｌ）を加え、混合物を４時間加熱還流し
た。減圧下溶媒を留去し、水を加え、水層を酢酸エチル
で洗浄した。水層に炭酸水素ナトリウム水を加えてアル
カリ性にして酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和
食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して減圧
下濃縮した。残渣を１Ｎ塩酸（１ｍｌ）に溶かし、濃縮
した。得られた結晶をエタノール−酢酸エチルから再結
晶して、７−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）−
５−グアニジノイミノ−４−メチル−５，６，７，８−
テトラヒドロキノリン塩酸塩（０．０５ｇ）を無色結晶
として得た。 ｍｐ． ２６８℃（分解）．1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：２．７６−３．０５
（１Ｈ，ｍ），２．８４（３Ｈ，ｓ），３．１３−３．
７５（４Ｈ，ｍ），７．０−８．４（４Ｈ，ｂｒ），
７．２−７．３４（１Ｈ，ｍ），７．５２−７．６６
（２Ｈ，ｍ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），
８．６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），１１．３６（１Ｈ，
ｓ）．
【００８０】（±）−７−（５−クロロ−２−フルオロ
フェニル）−５−グアニジノイミノ−４−メチル−５，
６，７，８−テトラヒドロキノリンおよび（±）−７−
（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−グアニジ
ノイミノ−４−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ
シンノリンの合成
フェニル）−５−グアニジノイミノ−４−メチル−５，
６，７，８−テトラヒドロキノリンおよび（±）−７−
（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−グアニジ
ノイミノ−４−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ
シンノリンの合成
【００８１】参考例３０ １．６Ｍブチルリチウムヘキサン溶液（３２ｍｌ）に無
水テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）を加え、２，２，
６，６−テトラメチルピペリジン（８．４ｍｌ）を−７
０℃以下で滴下した。ついで、１−クロロ−４−フルオ
ロベンゼン（６．５ｇ）の無水テトラヒドロフラン（２
０ｍｌ）溶液を滴下し、−７０℃以下で２時間かき混ぜ
た。ジメチルホルムアミド（６．５ｇ）のテトラヒドロ
フラン（１５ｍｌ）溶液を滴下し、０℃まで自然に昇温
させた。反応液に氷水を加え、酢酸エチルで抽出し有機
層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥した。減圧下溶媒を留去し油状物として、５−クロ
ロ−２−フルオロベンツアルデヒド（５．１ｇ）を得
た。アセトン（２２ｍｌ）と水酸化ナトリウム（０．８
３ｇ）、水（５５ｍｌ）の混液に室温で５−クロロ−２
−フルオロベンツアルデヒド（３．５ｇ）のアセトン
（２０ｍｌ）溶液を滴下し、同温で１５時間撹拌した。
アセトンを減圧下留去し、酢酸エチルで抽出した。有機
層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、減圧下濃縮して、４
−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−ブテン
−２−オン（４．３ｇ）を得た。２０％ナトリウムエト
キシドエタノール溶液（７．４ｇ）に室温でマロン酸ジ
エチル（３．６ｇ）を加え、ついで、４−（５−クロロ
−２−フルオロフェニル）−３−ブテン−２−オン
（４．３ｇ）を少量づつ加えた。反応混合液を室温で３
０分かき混ぜ、２時間加熱撹拌した。空冷後、溶媒を留
去し、残渣に水を加え、水層を酢酸エチルで洗って濃縮
した。２Ｍ水酸化ナトリウム（１７ｍｌ）を加え、１時
間加熱還流した。空冷後、２．５Ｍ硫酸（１７ｍｌ）を
１０分かけて加え、３０分間加熱還流した。空冷後、析
出した結晶をろ取し、水、イソプロピルエーテル で順
次洗浄して、５−（５−クロロ−２−フルオロフェニ
ル）シクロヘキサン−１，３−ジオン（４．１ｇ）を淡
黄色結晶として得た。 ｍｐ１７６−１７７℃．1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ： ２．３３−２．７
２（４Ｈ，ｍ），３．４３−３．６５（１Ｈ，ｍ），
５．３０（１Ｈ，ｓ），７．１８−７．３９（２Ｈ，
ｍ），７．４７−７．５２（１Ｈ，ｍ），１０．７８
（１Ｈ，ｂｒ）．
水テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）を加え、２，２，
６，６−テトラメチルピペリジン（８．４ｍｌ）を−７
０℃以下で滴下した。ついで、１−クロロ−４−フルオ
ロベンゼン（６．５ｇ）の無水テトラヒドロフラン（２
０ｍｌ）溶液を滴下し、−７０℃以下で２時間かき混ぜ
た。ジメチルホルムアミド（６．５ｇ）のテトラヒドロ
フラン（１５ｍｌ）溶液を滴下し、０℃まで自然に昇温
させた。反応液に氷水を加え、酢酸エチルで抽出し有機
層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥した。減圧下溶媒を留去し油状物として、５−クロ
ロ−２−フルオロベンツアルデヒド（５．１ｇ）を得
た。アセトン（２２ｍｌ）と水酸化ナトリウム（０．８
３ｇ）、水（５５ｍｌ）の混液に室温で５−クロロ−２
−フルオロベンツアルデヒド（３．５ｇ）のアセトン
（２０ｍｌ）溶液を滴下し、同温で１５時間撹拌した。
アセトンを減圧下留去し、酢酸エチルで抽出した。有機
層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、減圧下濃縮して、４
−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−ブテン
−２−オン（４．３ｇ）を得た。２０％ナトリウムエト
キシドエタノール溶液（７．４ｇ）に室温でマロン酸ジ
エチル（３．６ｇ）を加え、ついで、４−（５−クロロ
−２−フルオロフェニル）−３−ブテン−２−オン
（４．３ｇ）を少量づつ加えた。反応混合液を室温で３
０分かき混ぜ、２時間加熱撹拌した。空冷後、溶媒を留
去し、残渣に水を加え、水層を酢酸エチルで洗って濃縮
した。２Ｍ水酸化ナトリウム（１７ｍｌ）を加え、１時
間加熱還流した。空冷後、２．５Ｍ硫酸（１７ｍｌ）を
１０分かけて加え、３０分間加熱還流した。空冷後、析
出した結晶をろ取し、水、イソプロピルエーテル で順
次洗浄して、５−（５−クロロ−２−フルオロフェニ
ル）シクロヘキサン−１，３−ジオン（４．１ｇ）を淡
黄色結晶として得た。 ｍｐ１７６−１７７℃．1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ： ２．３３−２．７
２（４Ｈ，ｍ），３．４３−３．６５（１Ｈ，ｍ），
５．３０（１Ｈ，ｓ），７．１８−７．３９（２Ｈ，
ｍ），７．４７−７．５２（１Ｈ，ｍ），１０．７８
（１Ｈ，ｂｒ）．
【００８２】参考例３１ ５−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）シクロヘキ
サン−１，３−ジオン（２ｇ）、酢酸アンモニウム
（１．９ｇ）をエタノール（１５ｍｌ）中１５時間加熱
還流した。反応液を減圧下に濃縮し、残さに水（３０ｍ
ｌ）、酢酸エチル（１５０ｍｌ）を加えて振り混ぜ分液
した。上層を水洗し減圧下に濃縮し残渣を酢酸エチルで
洗浄し乾燥し、１−アミノ−５−（５−クロロ−２−フ
ルオロフェニル）シクロヘキサン−３−オン（１．４５
ｇ）を黄色結晶として得た。 ｍｐ２３３−２３４℃．1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：２．２０（１Ｈ，ｄ
ｄ），２．３４−２．５３（２Ｈ，ｍ）２．６４（１
Ｈ，ｄｄ）３．３９−３．５５（１Ｈ，ｍ），５．０２
（１Ｈ，ｓ），６．８８（１Ｈ，ｂｒ），７．１９−
７．５０（３Ｈ，ｍ）．
サン−１，３−ジオン（２ｇ）、酢酸アンモニウム
（１．９ｇ）をエタノール（１５ｍｌ）中１５時間加熱
還流した。反応液を減圧下に濃縮し、残さに水（３０ｍ
ｌ）、酢酸エチル（１５０ｍｌ）を加えて振り混ぜ分液
した。上層を水洗し減圧下に濃縮し残渣を酢酸エチルで
洗浄し乾燥し、１−アミノ−５−（５−クロロ−２−フ
ルオロフェニル）シクロヘキサン−３−オン（１．４５
ｇ）を黄色結晶として得た。 ｍｐ２３３−２３４℃．1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：２．２０（１Ｈ，ｄ
ｄ），２．３４−２．５３（２Ｈ，ｍ）２．６４（１
Ｈ，ｄｄ）３．３９−３．５５（１Ｈ，ｍ），５．０２
（１Ｈ，ｓ），６．８８（１Ｈ，ｂｒ），７．１９−
７．５０（３Ｈ，ｍ）．
【００８３】参考例３２ １−アミノ−５−（５−クロロ−２−フルオロフェニ
ル）シクロヘキサン−３−オン（１．３３ｇ）、１，１
−ジメトキシ−３−ブタノン（２ｍｌ）、トルエン（２
０ｍｌ）、エタノール（９ｍｌ）の混合物を１１０−１
１５℃で撹拌しながら粒状水酸化カリウム（０．４ｇ）
を加えた。水酸化カリウムが溶解したら直ちに粒状水酸
化カリウム（０．３ｇ）を加えた。以後３０分毎に３回
粒状水酸化カリウム（０．１ｇ）加えた。反応開始から
２時間後、１，１−ジメトキシ−３−ブタノン（１ｍ
ｌ）を追加し、粒状水酸化カリウム（０．１ｇ）を加え
て１時間同条件下撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残
渣に水（３０ｍｌ）酢酸エチル（１００ｍｌ）を加えて
振り混ぜ分液した。上層を水洗し濃塩酸（０．５ｍｌ）
を加えて減圧下に濃縮した。残渣を少量のエタノールで
洗浄し乾燥して、７−（５−クロロ−２−フルオロフェ
ニル）−４−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキ
ノリン−５−オン塩酸塩（１．０５ｇ）を得た。 ｍｐ１７９−１８０℃．1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：２．７９−２．９０
（４Ｈ，ｍ），３．１６（１Ｈ，ｄｄ），３．４３−
３．６９（２Ｈ，ｍ），３．８２−３．９８（１Ｈ，
ｍ），７．２６−７．４７（２Ｈ，ｍ），７．５９（１
Ｈ，ｄｄ），７．７５（１Ｈ，ｄ），８．７７（１Ｈ，
ｄ）．
ル）シクロヘキサン−３−オン（１．３３ｇ）、１，１
−ジメトキシ−３−ブタノン（２ｍｌ）、トルエン（２
０ｍｌ）、エタノール（９ｍｌ）の混合物を１１０−１
１５℃で撹拌しながら粒状水酸化カリウム（０．４ｇ）
を加えた。水酸化カリウムが溶解したら直ちに粒状水酸
化カリウム（０．３ｇ）を加えた。以後３０分毎に３回
粒状水酸化カリウム（０．１ｇ）加えた。反応開始から
２時間後、１，１−ジメトキシ−３−ブタノン（１ｍ
ｌ）を追加し、粒状水酸化カリウム（０．１ｇ）を加え
て１時間同条件下撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残
渣に水（３０ｍｌ）酢酸エチル（１００ｍｌ）を加えて
振り混ぜ分液した。上層を水洗し濃塩酸（０．５ｍｌ）
を加えて減圧下に濃縮した。残渣を少量のエタノールで
洗浄し乾燥して、７−（５−クロロ−２−フルオロフェ
ニル）−４−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキ
ノリン−５−オン塩酸塩（１．０５ｇ）を得た。 ｍｐ１７９−１８０℃．1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：２．７９−２．９０
（４Ｈ，ｍ），３．１６（１Ｈ，ｄｄ），３．４３−
３．６９（２Ｈ，ｍ），３．８２−３．９８（１Ｈ，
ｍ），７．２６−７．４７（２Ｈ，ｍ），７．５９（１
Ｈ，ｄｄ），７．７５（１Ｈ，ｄ），８．７７（１Ｈ，
ｄ）．
【００８４】参考例３３ ７−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−メチ
ル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−オン
塩酸塩（０．６ｇ）、アミノグアニジン塩酸塩（０．２
３３ｇ）にエタノール（１０ｍｌ）、濃塩酸（０．１ｍ
ｌ）を加え浴温１１０℃で２時間撹拌した。反応液を室
温まで冷却し結晶をろ取し乾燥して、７−（５−クロロ
−２−フルオロフェニル）−５−グアニジノイミノ−４
−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン塩酸
塩（０．６ｇ）を無色結晶として得た。 ｍｐ３００℃以上． 元素分析値Ｃ16Ｈ16Ｎ6ＣｌＦ・２ＨＣｌ として Ｃａｌｃｄ． Ｃ，４５．７９； Ｈ，４．３２；
Ｎ，２０．０２． Ｆｏｕｎｄ Ｃ，４５．７４； Ｈ，４．３６；
Ｎ，１９．８８．1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ： ２．８８（３Ｈ，
ｓ），２．９５（１Ｈ，ｄｄ），３．２３（１Ｈ，ｄ
ｄ），３．３９−３．７０（３Ｈ，ｍ），７．２６−
７．４８（２Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｄｄ）７．８
５（１Ｈ，ｄ），７．９６（４Ｈ，ｂｒ），８．６３
（１Ｈ，ｄ），１１．６０（１Ｈ，ｓ）．
ル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−オン
塩酸塩（０．６ｇ）、アミノグアニジン塩酸塩（０．２
３３ｇ）にエタノール（１０ｍｌ）、濃塩酸（０．１ｍ
ｌ）を加え浴温１１０℃で２時間撹拌した。反応液を室
温まで冷却し結晶をろ取し乾燥して、７−（５−クロロ
−２−フルオロフェニル）−５−グアニジノイミノ−４
−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン塩酸
塩（０．６ｇ）を無色結晶として得た。 ｍｐ３００℃以上． 元素分析値Ｃ16Ｈ16Ｎ6ＣｌＦ・２ＨＣｌ として Ｃａｌｃｄ． Ｃ，４５．７９； Ｈ，４．３２；
Ｎ，２０．０２． Ｆｏｕｎｄ Ｃ，４５．７４； Ｈ，４．３６；
Ｎ，１９．８８．1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ： ２．８８（３Ｈ，
ｓ），２．９５（１Ｈ，ｄｄ），３．２３（１Ｈ，ｄ
ｄ），３．３９−３．７０（３Ｈ，ｍ），７．２６−
７．４８（２Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｄｄ）７．８
５（１Ｈ，ｄ），７．９６（４Ｈ，ｂｒ），８．６３
（１Ｈ，ｄ），１１．６０（１Ｈ，ｓ）．
【００８５】参考例３４ ５−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）シクロヘキ
サン−１，３−ジオン（２．０４ｇ）、ｐ−トルエンス
ルホニルヒドラジド（１．６７ｇ）、エタノール（１５
ｍｌ）の混合物を２．５時間加熱還流した。空冷後、析
出した結晶をろ取し、エタノールで洗浄して、５−（５
−クロロ−２−フルオロフェニル）−１−［２−（４−
メチルフェニルスルホニル）ヒドラジノ］シクロヘキサ
ン−３−オン（２．０８ｇ）を無色結晶として得た。 ｍｐ２４４−２４５℃（分解）．1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：２．２３（１Ｈ，ｄ
ｄ），２．４０（３Ｈ，ｓ），２．４３−２．６０（３
Ｈ，ｍ），３．３２−３．４７（１Ｈ，ｍ），５．２３
（１Ｈ，ｓ），７．１９−７．４９（５Ｈ，ｍ），７．
７２（２Ｈ，ｄ），８．７９（１Ｈ，ｂｒ），９．８５
（１Ｈ，ｓ）．
サン−１，３−ジオン（２．０４ｇ）、ｐ−トルエンス
ルホニルヒドラジド（１．６７ｇ）、エタノール（１５
ｍｌ）の混合物を２．５時間加熱還流した。空冷後、析
出した結晶をろ取し、エタノールで洗浄して、５−（５
−クロロ−２−フルオロフェニル）−１−［２−（４−
メチルフェニルスルホニル）ヒドラジノ］シクロヘキサ
ン−３−オン（２．０８ｇ）を無色結晶として得た。 ｍｐ２４４−２４５℃（分解）．1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：２．２３（１Ｈ，ｄ
ｄ），２．４０（３Ｈ，ｓ），２．４３−２．６０（３
Ｈ，ｍ），３．３２−３．４７（１Ｈ，ｍ），５．２３
（１Ｈ，ｓ），７．１９−７．４９（５Ｈ，ｍ），７．
７２（２Ｈ，ｄ），８．７９（１Ｈ，ｂｒ），９．８５
（１Ｈ，ｓ）．
【００８６】参考例３５ ５−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−１−［２
−（４−メチルフェニルスルホニル）ヒドラジノ］シク
ロヘキサン−３−オン（２．０ｇ）、無水炭酸カリウム
（１．６８ｇ）、メタノール（２０ｍｌ）、１，２−ジ
メトキシエタン（１０ｍｌ）の混合物に、氷冷下１−ブ
ロモプロパン−２−オン（０．８７ｇ）、を加えた。室
温で２時間撹拌し、６時間８０℃に加熱撹拌した。減圧
下溶媒を留去し、残渣に酢酸エチル（７０ｍｌ）、水
（３０ｍｌ）を加え振り混ぜ分液した。上層を水洗し減
圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーで精製し、７−（５−クロロ−２−フルオロフェニ
ル）−４−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロシン
ノリン−５−オン（０．３３８ｇ）を黄褐色結晶として
得た。 ｍｐ１２４−１２５℃（酢酸エチル−ヘキサンから再結
晶）．1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：２．７１（３Ｈ，ｓ），
２．９３（１Ｈ，ｄｄ），３．０５（１Ｈ，ｄｄｄ），
３．４８（１Ｈ，ｄｄ），３．６８−３．８５（２Ｈ，
ｍ），７．０２−７．１０（１Ｈ，ｍ），７．２４−
７．３１（２Ｈ，ｍ），９．１６（１Ｈ，ｓ）．
−（４−メチルフェニルスルホニル）ヒドラジノ］シク
ロヘキサン−３−オン（２．０ｇ）、無水炭酸カリウム
（１．６８ｇ）、メタノール（２０ｍｌ）、１，２−ジ
メトキシエタン（１０ｍｌ）の混合物に、氷冷下１−ブ
ロモプロパン−２−オン（０．８７ｇ）、を加えた。室
温で２時間撹拌し、６時間８０℃に加熱撹拌した。減圧
下溶媒を留去し、残渣に酢酸エチル（７０ｍｌ）、水
（３０ｍｌ）を加え振り混ぜ分液した。上層を水洗し減
圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーで精製し、７−（５−クロロ−２−フルオロフェニ
ル）−４−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロシン
ノリン−５−オン（０．３３８ｇ）を黄褐色結晶として
得た。 ｍｐ１２４−１２５℃（酢酸エチル−ヘキサンから再結
晶）．1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：２．７１（３Ｈ，ｓ），
２．９３（１Ｈ，ｄｄ），３．０５（１Ｈ，ｄｄｄ），
３．４８（１Ｈ，ｄｄ），３．６８−３．８５（２Ｈ，
ｍ），７．０２−７．１０（１Ｈ，ｍ），７．２４−
７．３１（２Ｈ，ｍ），９．１６（１Ｈ，ｓ）．
【００８７】参考例３６ ７−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−メチ
ル−５，６，７，８−テトラヒドロシンノリン−５−オ
ン（０．３３ｇ）、アミノグアニジン塩酸塩（０．１３
３ｇ）にエタノール（４ｍｌ）、濃塩酸（０．１ｍｌ）
を加え浴温１１０℃で２時間撹拌した。反応液を室温ま
で冷却し、結晶をろ取し乾燥して、７−（５−クロロ−
２−フルオロフェニル）−５−グアニジノイミノ−４−
メチル−５，６，７，８−テトラヒドロシンノリン塩酸
塩（０．３４５ｇ）を青灰色結晶として得た。 ｍｐ３００℃以上． 元素分析値Ｃ16Ｈ16Ｎ6ＣｌＦ・２ＨＣｌ として Ｃａｌｃｄ． Ｃ，４５．７９； Ｈ，４．３２；
Ｎ，２０．０２． Ｆｏｕｎｄ Ｃ，４５．７４； Ｈ，４．３６；
Ｎ，１９．８８．1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ： ２．７７（３Ｈ，
ｓ），２．９６（１Ｈ，ｄｄ），３．１７−３．６０
（４Ｈ，ｍ），７．２７−７．４８（２Ｈ，ｍ），７．
７１（１Ｈ，ｄｄ），８．０３（４Ｈ，ｂｒ），９．３
３（１Ｈ，ｓ），１１．７８（１Ｈ，ｂｒ）．
ル−５，６，７，８−テトラヒドロシンノリン−５−オ
ン（０．３３ｇ）、アミノグアニジン塩酸塩（０．１３
３ｇ）にエタノール（４ｍｌ）、濃塩酸（０．１ｍｌ）
を加え浴温１１０℃で２時間撹拌した。反応液を室温ま
で冷却し、結晶をろ取し乾燥して、７−（５−クロロ−
２−フルオロフェニル）−５−グアニジノイミノ−４−
メチル−５，６，７，８−テトラヒドロシンノリン塩酸
塩（０．３４５ｇ）を青灰色結晶として得た。 ｍｐ３００℃以上． 元素分析値Ｃ16Ｈ16Ｎ6ＣｌＦ・２ＨＣｌ として Ｃａｌｃｄ． Ｃ，４５．７９； Ｈ，４．３２；
Ｎ，２０．０２． Ｆｏｕｎｄ Ｃ，４５．７４； Ｈ，４．３６；
Ｎ，１９．８８．1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ： ２．７７（３Ｈ，
ｓ），２．９６（１Ｈ，ｄｄ），３．１７−３．６０
（４Ｈ，ｍ），７．２７−７．４８（２Ｈ，ｍ），７．
７１（１Ｈ，ｄｄ），８．０３（４Ｈ，ｂｒ），９．３
３（１Ｈ，ｓ），１１．７８（１Ｈ，ｂｒ）．
【００８８】
【発明の効果】エンドセリン拮抗作用を有する化合物ま
たはその塩と、Ｎａ−Ｈ交換阻害作用を有する化合物ま
たはその塩とを組み合わせてなる本発明の予防または治
療剤は、各有効成分を単独で使用する場合の投与量を大
幅に減少させることが可能であり、その結果、それぞれ
を単独で使用する場合と比較すると、薬物の副作用の発
現を抑えることが可能となり、虚血性疾患、特に、虚血
性心疾患、とりわけ心筋梗塞、心不全、不整脈などの予
防または治療に有利に用いられる。
たはその塩と、Ｎａ−Ｈ交換阻害作用を有する化合物ま
たはその塩とを組み合わせてなる本発明の予防または治
療剤は、各有効成分を単独で使用する場合の投与量を大
幅に減少させることが可能であり、その結果、それぞれ
を単独で使用する場合と比較すると、薬物の副作用の発
現を抑えることが可能となり、虚血性疾患、特に、虚血
性心疾患、とりわけ心筋梗塞、心不全、不整脈などの予
防または治療に有利に用いられる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/502 Ａ６１Ｋ 31/165 ６０１ 38/00 31/50 ６０２ // Ｃ０７Ｄ 237/34 Ｃ０７Ｄ 237/34 Ａ６１Ｋ 37/02
Claims (13)
- 【請求項１】エンドセリン拮抗作用を有する化合物また
はその塩とＮａ−Ｈ交換阻害作用を有する化合物または
その塩とを組み合わせてなる虚血性疾患の予防または治
療剤。 - 【請求項２】虚血性心疾患の予防または治療剤である請
求項１記載の剤。 - 【請求項３】虚血性脳疾患の予防または治療剤である請
求項１記載の剤。 - 【請求項４】虚血性腎疾患の予防または治療剤である請
求項１記載の剤。 - 【請求項５】心筋梗塞の予防または治療剤である請求項
１記載の剤。 - 【請求項６】不整脈の予防または治療剤である請求項１
記載の剤。 - 【請求項７】心不全の予防または治療剤である請求項１
記載の剤。 - 【請求項８】エンドセリン拮抗作用を有する化合物また
はその塩が、Ｃｙｃｌｏ〔−Ｄ−Ａｓｐ−Ａｓｐ（Ｒ
１）−Ａｓｐ−Ｄ−Ｔｈｇ（２）−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｔｒｐ
−〕［アミノ酸配列中、Ａｓｐ（Ｒ１）はアスパラギン
酸β−４−フェニルピペラジンアミド残基を、Ｔｈｇ
（２）は２−チエニルグリシン残基を示す。］またはそ
の塩である請求項１記載の剤。 - 【請求項９】Ｎａ−Ｈ交換阻害作用を有する化合物また
はその塩が、カリポリドである請求項１記載の剤。 - 【請求項１０】Ｎａ−Ｈ交換阻害作用を有する化合物ま
たはその塩が、式 【化１】 〔式中、Ａ環はそれぞれ置換されていてもよいベンゼン
環又は含窒素６員芳香環を、Ｒ1は置換されていてもよ
い芳香環基を示す。〕で表される化合物またはその塩で
ある請求項１記載の剤。 - 【請求項１１】Ｎａ−Ｈ交換阻害作用を有する化合物ま
たはその塩が、式 【化２】 〔式中、Ｃ環は置換されていてもよいベンゼン環を、Ｄ
環は置換されていてもよい含窒素６員芳香環を示す。〕
で表される化合物またはその塩である請求項１記載の
剤。 - 【請求項１２】Ｎａ−Ｈ交換阻害作用を有する化合物ま
たはその塩が、式 【化３】 〔式中、Ｅ環は置換されていてもよい５ないし６員の芳
香族複素環を、Ｆ環は置換されていてもよい５ないし６
員の芳香族同素もしくは複素環を、Ｒ2は水素原子、水
酸基または低級アルキル基を、ｎは０または１を示
す。〕で表される化合物又はその塩である請求項１記載
の剤。 - 【請求項１３】Ｃｙｃｌｏ〔−Ｄ−Ａｓｐ−Ａｓｐ（Ｒ
１）−Ａｓｐ−Ｄ−Ｔｈｇ（２）−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｔｒｐ
−〕［アミノ酸配列中、Ａｓｐ（Ｒ１）はアスパラギン
酸β−４−フェニルピペラジンアミド残基を、Ｔｈｇ
（２）は２−チエニルグリシン残基を示す。］のジナト
リウム塩とカリポリドとを組み合わせてなる虚血性疾患
の予防または治療剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11105266A JP2000001441A (ja) | 1998-04-14 | 1999-04-13 | 虚血性疾患予防治療剤 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10-103141 | 1998-04-14 | ||
| JP10314198 | 1998-04-14 | ||
| JP11105266A JP2000001441A (ja) | 1998-04-14 | 1999-04-13 | 虚血性疾患予防治療剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2000001441A true JP2000001441A (ja) | 2000-01-07 |
Family
ID=26443797
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP11105266A Withdrawn JP2000001441A (ja) | 1998-04-14 | 1999-04-13 | 虚血性疾患予防治療剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2000001441A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US11206891B2 (en) | 2008-05-02 | 2021-12-28 | Nike, Inc. | Article of footwear and a method of assembly of the article of footwear |
-
1999
- 1999-04-13 JP JP11105266A patent/JP2000001441A/ja not_active Withdrawn
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US11206891B2 (en) | 2008-05-02 | 2021-12-28 | Nike, Inc. | Article of footwear and a method of assembly of the article of footwear |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A300 | Withdrawal of application because of no request for examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A300 Effective date: 20060704 |