JP2006514640A - プラスミノゲンアクティベータインヒビターのインヒビターとしての置換３−アルキル及び３−アリールアルキル１ｈ−イル酢酸誘導体 - Google Patents

プラスミノゲンアクティベータインヒビターのインヒビターとしての置換３−アルキル及び３−アリールアルキル１ｈ−イル酢酸誘導体 Download PDF

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Abstract

式(I)の本発明の化合物は、置換3-アルキル及び3-アリールアルキル-1H-インドール-1-イル酢酸誘導体である。該化合物は、R1、R2、R3、R4、R5、R6及びR7が、本明細書中で定義されるか、あるいは、これらの医薬品上許容される塩またはエステル形態であって、フィブリン溶解障害の治療に用いるプラスミノゲンアクティベータインヒビター(PAI-1)の阻害剤として有用である。

Description

従来技術
本発明は、プラスミノゲンアクティベータインヒビター-1(PAI-1)のインヒビターとして作用し、深部静脈血栓症、及び、冠状動脈心臓障害、及び、肺繊維症等の、フィブリン溶解障害由来の症状を治療するための治療組成物としての、置換3-アルキル及び3-アリールアルキル1H-インドール-1-イル酢酸誘導体に関係する。
背景技術
プラスミノゲンアクティベータインヒビター-1(PAI-1)は、プラスミノゲンプラスミンシステムにおいて、主要な調節因子である。PAI-1は、組織型プラスミノゲン活性因子(tpA)及びウロキナーゼ型プラスミノゲン活性因子(uPA)の主要な生理的抑制因子である。高いPAI-1のプラズマレベルは、動物実験(Krishnamurti、 Blood、 69、798 (1987)； Reilly、 Arteriosclerosis and Thrombosis、 11、1276 (1991)； Carmeliet、 Journal of Clinical Investigation、 92、2756 (1993) )及び臨床試験(Rocha、 Fibrinolysis、 8、294、 1994； Aznar、 Haemostasis 24、243 (1994) )により、血栓症と関係があると示唆されている。PAI-1活性の抗体中和法は、血栓溶解及びその波及効果を促進させる結果となる(Biemond、 Circulation、 91、1175 (1995)； Levi、 Circulation 85、305、 (1992) )。高いPAI-1レベルは、女性の多嚢胞性卵巣症候群(Nordt、 Journal of clinical Endocrinology and Metabolism、 85、4、 1563 (2000) )及びエストロゲンの減少による、骨粗鬆症(Daci、 Journal of Bone and Mineral Research、 15、8、 1510 (2000) )にも関係する。従って、PAI-1を阻害する医薬品は、深在静脈血栓症、虚血性心疾患、肺線維症、アルツハイマー病、多嚢胞卵巣症候群などなどのフィブリン溶解障害から生じる症状を治療するのに有効である。
炎症状態を回避することに有益なホスホリパーゼ酵素インヒビターとして、WO99/43654とWO99/43651は式(i)のインドール誘導体を開示する。
Figure 2006514640
WO99/50268及びWO00/32180は、糖尿病の合併症に有用で、血清中のグルコース及びトリグリセリドレベルを低くする式(ii)のインドールアルカン酸を、開示する。
Figure 2006514640
上の式において、Aは、C1-C2アルキル又はハロゲンによって任意で置換された、C1-C4アルキレン基、
Zは、化学結合、O、S、C(O)NH、又はC1-C2アルキルで、任意で置換されたC1-C3アルキレン、
R2、R3、R4及びR5は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、C1-C6アルキル、OR、Sr、S(O)R、S(O)2R、C(O)NR2、フェニル、ヘテロアリール、フェノキシ、又は式(a)の基であり、
R6は、H、C1-C6アルキル、フルオロ、又はトリフルオロメチルであり、
Arは、アリール又はヘテロアリールである。
EP0655439は、は血小板凝集阻害体として式(iii)と対応する5,6-縮合環二環式基化合物と関連する。
Figure 2006514640
この特許は、結合基により、五員環に結合される酸性基「A」及び、六員環に結合される塩基性基「B」を有する、5,6-縮合二環式環状化合物について述べている。
US5,612,360は、アンギオテンシンIIインヒビターとしての、式(iv)で表すテトラゾリフェニル-置換へテロ環を開示する、
Figure 2006514640
式(iv)において、R1は、-COOH、-S(O)3H、-PO3H2,-C(O)NHSO2R6、又は5-テトラゾリルであり、
R2は、H、-OH、-OAc、ハロゲン、C1-C4アルキル又はC1-C4アルコキシであり、
R3は、置換ベンジミダゾール、インダゾール又はインドール(e)であり、
R6は、(CH2)PR1、CONH(1-4C アルキル)、CONH(1-4Cトリフルオロアルキル)であり、
R7は、C4-C9アルキル、C4-C9トリフルオロアルキル、C4-C9アルケニル、又はC4-C9トリフルオロアルケニルであり、
R11は、水素、C1-C4アルキル、ハロゲン又は(CH2)nフェニルである。
WO9748697は、腫瘍壊死因子の抑制因子の投与により、症状を改善する処置に関する式(V)の、インドール、2、3-ジハイドロ-1H-インドール、及びベンジミダゾールを含む、置換アザビシクロ化合物に関するものである、
Figure 2006514640
上の式において、
Aは五員アザ複素環式であり、
Bは六員アザ複素環式または、任意で置換されたベンゼン環であり、
Zは、化学結合、O、S、NHであり、
A1は、化学結合、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、又はC2-C6アルキニルであり、
R1は、水素、又は、OH又は1以上のハロで任意に置換されたC1-C4アルキルであり、そして、
R2は、ハロゲン、アルケニル、アルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アリール、アリールアルコキシ、アリールアルキルスルフィニル、アリールアルキルスルフォニル、アリールアルキルチオ、アリールオキシ、アリールスルフィニル、アリールチオ、-CN、アイクロアルケニル、シクロアルケノキシ、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシ、-OH、-SO2NR4R5、-NR4SO4R6、-NR4R5、-C(O)C(O)R5、-C(C=O)NR4R5、-C(O)OR5、-O(C=O)NR4R5であり、
R3は、カルボキシアミド、アシル、置換アルケニル、置換アルキル、アシルアミノ、オキシイミノ、アルキニル、ケトメチル、アミノアルキル、スルホニルメチル、スルフィニルメチル、CF2OR、アルキルアミノ、アルコキシ、アルキルスルフィニル、スルフィニル、アシルオキシ、スルホニル、OCF2R、アゾ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、またはアミノオキサリル、である。
発明の概要
本発明は以下の式(I)の化合物に関係する、
Figure 2006514640
上の式において、R1は、アルキル及びシクロアルキル基が、ハロゲン、-CN、C1-C6アルコキシ、-OH、-NH2、又は-NO2によって任意で置換されていることを特徴とする、水素、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、-CH2-C3-C-6シクロアルキル、又はC1-C3ペルフルオロアルキル、好ましくは、-CF3であり、

R2は、アルキル基及びシクロアルキル、チエニル、フラニル、オキサゾイル、フェニル、ベンジル及びナフチル基の環が、ハロゲン、C1-C3アルキル、C1-C3ペルフルオロアルキル、好ましくは、-CF3、-O-C1-C3ペルフルオロアルキル、好ましくは、-OCF3、-S-C1-C3ペルフルオロアルキル、好ましくは、-SCF3、C1-C3アルコキシ、-OCHF2、-CN、-COOH、-CH2CO2H、-C(O)CH3、-C(O)OR7、-C(O)NH2、-S(O)2CH3、-OH、-NH2又は-NO2から選択される1から3の基によって任意で置換されることを特徴とする、水素、C1-C8アルキル、C3-C6シクロアルキル、-CH2-C3-C6シクロアルキル、チエニル、CH2-チエニル、フラニル、CH2-フラニル、オキサゾイル、-CH2オキサゾイル、フェニル、ベンジル、又はCH2-ナフチルであり、

R3は、水素、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C3ペルフルオロアルキル、好ましくは、-CF3、C1-C6アルコキシ、C3-C6シクロアルキル又は-CH2-C3-C6シクロアルキルであり、

R４は、アルキル基及びシクロルキル、チエニル、フラニル、オキサゾイル、フェニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、及びナフチル基の環が、ハロゲン、C1-C3アルキル、C1-C3ペルフルオロアルキル、好ましくは、-CF3、-O-C1-C3ペルフルオロアルキル、好ましくは、-OCF3、-S-C1-C3ペルフルオロアルキル、好ましくは、-SCF3、C1-C3アルコキシ、-OCHF2、-C(O)CH3、-C(O)OR7、-C(O)NH2、-S(O)2CH3、-OH、-NH2又は-NO2から選択される、1から3の基により任意で置換されていることを特徴とする、C3-C8アルキル、C3-C6シクロアルキル、-CH2-C3-C6シクロアルキル、チエニル、CH2-チエニル、フラニル、オキサゾイル、フェニル、ベンゾ[b]フラン-2-イル、ベンゾ[b]チエニル-2-イル、ベンゾ[1,3]ジオキソ-5-イル、又はナフチルであり、

R5は、アルキル基及び、シクロアルキル、ピリジニル、チエニル、フラニル、オキサゾイル、フェニル、ベンジル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ナフチル、フルオレニル及びフルオレニン基の環が、ハロゲン、C1-C3アルキル、C1-C6シクロアルキル、C1-C3ペルフルオロアルキル、好ましくは、-CF3、-O-C1-C3ペルフルオロアルキル、好ましくは。-OCF3、-S-C1-C3ペルフルオロアルキル、好ましくは、-SCF3、C1-C3アルコキシ、フェノキシ(該フェノキシ基は、ハロゲン、C1-C3アルキル、又はC1-C3ペルフルオロアルキル、好ましくは-CF3から選択される1から3の基に任意で置換されている)、-OCHF2、又は-NO2から選択される1から3の基によって任意で置換されていることを特徴とする、C1-C8アルキル、C3-C6シクロアルキル、-CH2-C3-C6シクロルキル、ピリジニル、-CH2-ピリジニル、チエニル、CH2-チエニル、フラニル、CH2-フラニル、オキサゾイル、CH2-オキサゾイル、フェニル、ベンジル、ベンゾ[b]フラン-2-イル、ベンゾ[b]チエン-2-イル、ベンゾ[1,3]ジオキソ-5-イル、ナフチル、CH2-ナフチル、9H-フルオレン-1-イル、9H-フルオレン-4-イル、9H-フルオレン-9-イル、9-フルオレン-1-イル、9-フルオレン-2-イル、9-フルオレン-4-イル、又は、CH2-9H-フルオレン-9-イルであり、

R6は、アルキル基及びシクロアルキル、チエニル、フラニル、オキサゾイル、フェニル、ベンジル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、及びナフチル基の環が、ハロゲン、C1-C3アルキル、C1-C3ペルフルオロアルキル、好ましくは、-CF3、-O-C1-C3ペルフルオロアルキル、好ましくは、-OCF3、-S-C1-C3ペルフルオロアルキル、好ましくは、-SCF3、C1-C3アルコキシ、-OCHF2、-CN、-COOH、-CH2CO2H、-C(O)CH3、-C(O)OR7、-C(O)NH2、-S(O)2CH3、-OH、-NH2又は-NO2から選択される1から3の基によって任意で置換されることを特徴とする、水素、C1-C8アルキル、C3-C6シクロアルキル、-CH2-C3-C6シクロアルキル、ピリジル、チエニル、CH2-チエニル、フラニル、CH2-フラニル、オキサゾイル、CH2-オキサゾイル、フェニル、ベンジル、ベンゾ[b]フラン-2-イル、ベンゾ[b]チエン-2-イル、ベンゾ[1,3]ジオキソ-5-イル、CH2-1-ナフチル又はCH2-2-ナフチルであり、

又は、R5及びR6が、共に、ハロゲン、C1-C3アルキル、C1-C3ペルフルロアルキル、好ましくは、-CF3、-O-C1-C3ペルフルオロアルキル、好ましくは-OCF3、-S-C1-C3ペルフルオロアルキル、好ましくは、-SCF3、C1-C3アルコキシ、-OCHF2、-CN、-COOH、-CH2CO2H、-C(O)CH3、-C(O)OR7、-C(O)NH2、-S(O)CH3、-OH、-NH2、又は、-NO2から選択される1から3の基によって置換されていることを特徴とする、C3-C6シクロアルキル、3-インダン-1-イル、1,2,3,4-テトラハイドロナフタレン-1-イル、クロマン-4-イル、4H-クロメン-4-イル、チオクロマン-4-イル、9H-フルオレン-9-イル、9,10-ジハイドロアントラセン-9-イル、9H-キサンテン-9-イル、9H-チオキサンテン-9-イル、6,7,8,9-テトラハイドロ-5H-ベンゾシクロヘプタン-5-イル、又は、10,11-ジハイドロ-5H-ジベンゾ[a,b]シクロヘプテン-5-イルであり、そして、

R7は、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、-CH2-C3-C6シクロアルキル又はベンジル、である、
又は、上記化合物の医薬上許容される塩又はエステル形態の化合物。
発明の詳細な説明
本発明の好ましい化合物は、R1-R3及びR5-R7は上で定義され、R4は、チエニル、フラニル、オキサゾイル、フェニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル及びナフチル基の環が、ハロゲン、C1-C3アルキル、C1-C3ペルフルオロアルキル、好ましくは、-CF3、-O-C1-C3ペルフルオロアルキル、好ましくは、-OCF3、-S-C1-C3ペルフルオロアルキル、好ましくは、-SCF3、C1-C3アルコキシ、-OCHF2、-CN、-COOH、-CH2CO2H、-C(O)CH3、-CO2R8、-C(O)NH2、-S(O)2CH3、-OH、-NH2、又は-NO2から選択される1から3の基によって任意で置換されていることを特徴とする、チエニル、フラニル、オキサゾイル、フェニル、ベンゾ[b]フラン-2-イル、ベンゾ[b]チエン-2-イル、ベンゾ[1,3]ジオキシ5-イル又はナフチルである化合物、
又は、医薬上許容されるそれらの塩又はエステル形態の化合物である。
本発明のより好ましい化合物は、式(II)の化合物を含み、
Figure 2006514640
上の式において、R1は、アルキル及びシクロアルキル基が、ハロゲン、-CN、C1-C6アルコキシ、-OH、-NH2又は-NO2によって任意で置換されていることを特徴とする、水素、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、-CH2-C3-C6シクロアルキル又はC1-C3ペルフルオロアルキル、好ましくは、-CF3であり、

R2は、アルキル基及び、シクロアルキル基の環が、ハロゲン、C1-C3アルキル、C1-C3ペルフルオルアルキル、好ましくは、-CF3、-O-C1-C3ペルフルオロアルキル、好ましくは、-OCF3、-S-C1-C3ペルフルオロアルキル、好ましくは、-SCF3、C1-C3アルコキシ、-OCHF2、-CN、-COOH、-CH2CO2H、-C(O)CH3、-C(O)OR7、-C(O)NH2、-S(O)2CH3、-OH、-NH2、又は-NO2から選択される1から3の基によって任意で置換されていることを特徴とする、水素、C1-C8アルキル、C3-C6シクロアルキル、又は、-CH2-C3-C6シクロアルキルであり、

R3は、水素、ハロゲン、C1-C8アルキル、C1-C3ペルフルオロアルキル、好ましくは、-CF3、C1-C6アルコキシ、C3-C6シクロアルキル又は、-CH2-C3-C6シクロアルキルであり、

R5は、アルキル基及びシクロアルキル、フェニル、チエニル及びベンジル基の環が、ハロゲン、C1-C3アルキル、C3-C6シクロアルキル、C1-C3ペルフルオロアルキル、好ましくは、-CF3、-O-C1-C3ペルフルオロアルキル、好ましくは、-OCF3、-S-C1-C3ペルフルオロアルキル、好ましくは、-SCF3、C1-C3アルコキシ、-OCHF2、-CN、-COOH、-CH2CO2H、-C(O)CH3、-C(O)NH2、-S(O)2CH3、-OH、-NH2、-NO2又はフェノキシ（該フェノキシ基がハロゲン、C1-C3アルキル又はC1-C3ペルフルオロアルキル、好ましくは-CF3から選択される1から3の基によって任意で置換されている）、から選択される1から3の基によって任意で置換されていることを特徴とするC1-C8アルキル、C3-C6シクロアルキル、-CH2-C3-C6シクロアルキル、フェニル、ベンジル、チエニル、ナフチル又はCH2-ナフチルであり、

R6は、アルキル基及びシクロアルキル基の環が、ハロゲン、C1-C3アルキル、C1-C3ペルフルオロアルキル、好ましくは、-CF3、-O-C1-C3ペルフルオロアルキル、好ましくは、-OCF3、-S-C1-C3ペルフルオロアルキル、好ましくは、-SCF3、C1-C3アルコキシ、-OCHF2、-CN、-COOH、-CH2CO2H、-C(O)CH3、-C(O)OR7、-C(O)NH2、-S(O)2CH3、-OH、-NH2、又は-NO2から選択される1から3の基によって任意で置換されていることを特徴とする水素、C1-C8アルキル、C3-C6シクロアルキル又は-CH2-C3-C6シクロアルキルであり、

又は、R5及びR6が、共に、ハロゲン、C1-C3アルキル、C1-C3ペルフルオルアルキル、好ましくは、-CF3、-O-C1-C3ペルフルオロアルキル、好ましくは、-OCF3、-S-C1-C3ペルフルオロアルキル、好ましくは、-SCF3、C1-C3アルコキシ、-OCHF2、-CN、-COOH、-CH2CO2H、-C(O)CH3、-C(O)NH2、-S(O)CH3、-OH、-NH2、又は-NO2から選択される1から3の基によって任意で置換されていることを特徴とするC3-C6シクロアルキル基であり、

R8、R9、R10が、ぞれぞれ、独立して、水素、C1-C3アルキル、C1-C3ペルフルオロアルキル、好ましくは、-CF3、-O-C1-C3ペルフルオロアルキル、好ましくは、-OCF3、-S-C1-C3ペルフルオロアルキル、好ましくは、-SCF3、C1-C3アルコキシ、-OCHF2、-C(O)CH3、-C(O)NH2、-S(O)2CH3、-OH、-NH2、又は-NO2である、化合物、
又は、上記化合物の医薬上許容される塩又はエステル形態の化合物である。
さらに、本発明の好ましい化合物は、以下の式(III)を含み、
Figure 2006514640
上の式において、R1は、水素又はC1-C6アルキルであり、
R2は、任意で、ハロゲンにより置換されている、水素、又はC1-C3アルキルであり、
R5は、アルキル基及びシクロアルキル、フェニル、チエニル、及びベンジル基の環が、ハロゲン、C1-C3アルキル、C3-C6シクロアルキル、C1-C3ペルフルオロアルキル、好ましくは-CF3、-O-C1-C3ペルフルオロアルキル、好ましくは、-OCF3、-S-C1-C3ペルフルオロアルキル、好ましくは、-SCF3、-C1-C3アルコキシ、-OCHF2、-CN、-COOH、-CH2CO2H、-C(O)CH3、-C(O)NH2、-S(O)2CH3、-OH、-NH2、又は、-NO2から選択される1から3の基によって任意で置換されていることを特徴とする、C1-C8アルキル、C3-C6シクロアルキル、-CH2-C3-C6シクロアルキル、フェニル、ベンジル、又はチエニルであり、
R6は、任意でハロゲンにより置換されている、水素、又は、C1-C6アルキルであり、
R8、R9、R10は、それぞれ独立して、ハロゲン、C1-C3アルキル、C1-C3ペルフルオロアルキル、好ましくは、-CF3、-O-C1-C3ペルフルオロアルキル、好ましくは、-OCF3、-S-C1-C3ペルフルオロアルキル、好ましくは、-SCF3、C1-C3アルコキシ、-OCHF2、-C(O)CH3、-C(O)NH2、-S(O)2CH3、-OH、-NH2、又は、-NO2、である化合物、
又は、上記化合物の医薬上許容される塩またはエステル形態の化合物である。
さらに、本発明は、哺乳動物において、プラスミノゲンアクティベータインヒビター(PAI-1)を阻害する方法に関係する、該方法は、式(I)の化合物を必要に応じて、医薬上有効量を哺乳動物に投与することを含む。
Figure 2006514640
上の式において、R1は、アルキル及びアルコキシル基が、ハロゲン、-CN、C1-C6アルコキシ、-OH、-NH2、あるいは-NO2によって任意で置換されることを特徴とする、水素、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、-CH2-C3-C6シクロアルキル、あるいは、C1-C3ペルフルオロアルキル、好ましくは-CF3であり、

R2は、アルキル基及びシクロアルキル、チエニル、フラニル、オキサゾリル、フェニル、ベンジル、及びナフチル基の環が、ハロゲン、C1-C3アルキル、C1-C3ペルフルオロアルキル、好ましくは、-CF3、-O-C1-C3ペルフルオロアルキル、好ましくは-OCF3、-S-C1-C3ペルフルオロアルキル、好ましくは、-SCF3、C1-C3アルコキシ、-OCHF2、-CN、-COOH、-CH2CO2H、-C(O)CH3、-C(O)OR7、-C(O)NH2、-S(O)2CH3、-OH、-NH2あるいは-NO2から、選択される1から3の基によって、任意に置換されることを特徴とする、
水素、C1-C8アルキル、C3-C6シクロアルキル、-CH2-C3-C6シクロアルキル、チエニル、CH2-チエニル、フラニル、CH2-フラニル、オキサゾリル、CH2-オキサゾリル、フェニル、ベンジル、又はCH2-ナフチルであり、

R3は、水素、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C3ペルフルオロアルキル、好ましくは、-CF3、C1-C6アルコキシ、C3-C6シクロアルキル又は-CH2-C3-C6シクロアルキルであり、

R4は、アルキル基及びシクロアルキル、チエニル、フラニル、オキサゾイル、フェニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、及びナフチル基が、ハロゲン、C1-C3アルキル、C1-C3ペルフルオロアルキル、好ましくは-CF3、-O-C1-C3ペルフルオロアルキル、好ましくは、-OCF3、-S-C1-C3ペルフルオロアルキル、好ましくは、-SCF3、C1-C3アルコキシ、-OCHF2、-C(O)OH3、-C(O)OR7、-C(O)NH2、-S(O)2CH3、-OH、-NH2又は-NO2から独立して選択される1から3の基によって、任意に置換されることを特徴とする、C3-C8アルキル、C3-C6シクロアルキル、-CH2-C3-C6シクロアルキル、チエニル、CH2-チエニル、フラニル、オキサゾイル、フェニル、ベンゾル[b]フラン-2-イル、ベンゾル[b]チエン-2-イル、ベンゾ[1,3]ジオキソ-5-イル、あるいはナフチルであり、

R5は、アルキル基及びシクロアルキル、ピリジニル、チエニル、フラニル、オキサゾイル、フェニル、ベンジル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ナフチル、フルオレニル、及びフルオレン基の環が、ハロゲン、C1-C3アルキル、C3-C6シクロアルキル、C1-C3ペルフルオロアルキル、好ましくは-CF3、-O-C1-C3ペルフルオロアルキル、好ましくは-OCF3、-S-C1-C3ペルフルオロアルキル、好ましくは、-SCF3、C1-C3アルコキシ、-OCHF2、-CN、-COOH、-CH2CO2H、-C(O)CH3、-C(O)OR7、-C(O)NH2、-S(O)NH2、-S(O)2CH3、-OH、-NH2、-NO2、又は、フェノキシ（該フェノキシ基が、ハロゲン、C1-C3アルキル、又はC1-C3ペルフルオロアルキル、好ましくは-CF3から、独立して選択される1から3の基によって置換されている）、から独立して選択される1から3の基によって、任意で置換されていることを特徴とする、C1-C8アルキル、C3-C6シクロアルキル、-CH2-C3-C6シクロアルキル、ピリジニル、-CH2-ピリジニル、チエニル、CH2-チエニル、フラニル、CH2-フラニル、オキサゾイル、CH2-オキサゾイル、フェニル、ベンジル、ベンゾ[b]フラン-2-イル、ベンゾ[b]チエン-2-イル、ベンゾ[1,3]ジオキソ-5-イル、ナフチル、CH2-ナフチル、9H-フルオレン-1-イル、9H-フルオレン-4-イル、9H-フルオレン-9-イル、9-フルオレン-1-イル、9-フルオレン-2-イル、9-フルオレン-4-イル、又はCH2-9H-フルオレン-9-イルであり、

R6は、アルキル基及びシクロアルキル、チエニル、フラニル、オキサゾイル、フェニル、ベンジル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、及びナフチル基の環が、ハロゲン、C1-C3アルキル、C1-C3ペルフルオロアルキル、好ましくは-CF3、-O-C1-C3ペルフルオロアルキル、好ましくは-OCF3、-S-C1-C3ペルフルオロアルキル、好ましくは-SCF3、C1-C3アルコキシ、-OCHF2、-CN、-COOH、-CH2CO2H、-C(O)CH3、-C(O)OR7、-C(O)NH2、-S(O)2CH3、-OH、-NH2又は-NO2から独立して選択される1から3の基によって任意で置換されていることを特徴とする、水素、C1-C8アルキル、C3-C6シクロアルキル、-CH2-C3-C6シクロアルキル、ピリジル、チエニル、CH2-チエニル、フラニル、CH2-フラニル、オキサゾイル、-CH2オキサゾイル、フェニル、ベンジル、ベンゾ[b]フラン-2-イル、ベンゾ[b]チエニル-2-イル、ベンゾ[1,3]ジオキシ-5-イル、CH2-1-ナフチル、又はCH2-2-ナフチルであり、

又は、R5及びR6は、共に、ハロゲン、C1-C3アルキル、C1-C3ペルフルオロアルキル、好ましくは-CF3、-O-C1-C3ペルフルオロアルキル、好ましくは-OCF3、-S-C1-C3ペルフルオロアルキル、好ましくは-SCF3、C1-C3アルコキシ、-OCHF2、-CN、-COOH、-CH2CO2H、-C(O)CH3、-C(O)OR7、-C(O)NH2、-OH、-NH2、から独立して選択される1から3の基によって、任意で置換されていることを特徴とする、C3-C6シクロアルキル、3-インデニル-1-イル、1,2,3,4-テトラハイドロナフタレン-1-イル、クロマン-4-イル、4H-クロメン-4-イル、チオクロマン-4-イル、9H-フルオレン-9-イル、9,10-ジハイドロアントラセン-9-イル、9H-キサンテン-9-イル、9H-チオキサンテン-9-イル、6,7,8,9-テトラハイドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-5-イル、又は、10,11-ジハイドロ-5H-ジベンゾ[a,b]シクロ-ヘプテン-5-イルであり、そして、

R7は、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、-CH2-C3-C6シクロアルキル、又はベンジルである、
又は、上記化合物の医薬品上許容される塩又はエステル形態の化合物である。
本発明の化合物の例は、
{5-(3-トリフルオロメチルフェニル)-3-[1-(4-トリフルオロメチフフェニル)-エチル]-インドール-1-イル}-酢酸
{3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-5-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-インドール-1 }-酢酸
[3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-5-[2,4-(ジクロロフェニル)フェニル]-1H-インドール-1 -イル]-酢酸、
{3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-5-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-インドール-1 -イル}-酢酸
{5-(3-クロロフェニル)-3-[1-(2-チエニル)エチル]-1H-インドール-1 -イル}-酢酸
[3-(1-フェニルエチル)-5-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-インドール-1-イル]酢酸
[3-(1-チオフェニル-2-イル-エチル)-5-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-インドール-1-イル]酢酸
[3-(1-シクロヘキシル-エチル)-5-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-インドール-1-イル]酢酸
[3-(4-イソプロピル-ベンジル)-5-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-インドール-1-イル]酢酸
[5-(2,4-ジクロロ-フェニル)-3-(1,3-ジメチル-ブチル)-インドール-1-イル]酢酸
[5-(2,4-ジクロロ-フェニル)-3-(1,3-フェニル-エチル)-インドール-1-イル]酢酸
[3-(1-シクロヘキシル-エチル)-5-(2,4-ジクロロ-フェニル)-インドール-1-イル]酢酸
又は、上記化合物の医薬品上許容されるこれらの塩又はエステル形態の化合物を含む。
R2及びR6におけるアルキル基の置換は、アルキル鎖について可能であるハロゲン置換のいかなる程度をも含むことは、理解される。例えば、アルキル基のフッ素化又はペルフッ素化は、-CF3、-CH2F3、-CF2-CF3、等を誘発する。
ここにおける好ましい、塩形態は、ナトリウム塩及びカリウム塩を含むがこれらに限定されない。これらの化合物の他の有用な塩形態は、本発明の技術分野で知られている、製剤上容認されうる無機塩基あるいは有機塩基が含まれる。無機塩基を用いて、調製した塩形態は治療上許容されるナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム等の、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸エステルまたは重炭酸塩を含む。使用可能な有機塩基は、ベンジルアミン、モノ-、ジ-、及びトリアルキルアミン、好ましくは、これらの1から6の炭素原子のアルキル基を有するもの、より好ましくは、メチルアミン、ジメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、モノ-、ジ-、トリエタノ−ルアミン等の1から3の炭素原子を有するものである。また、ヘキサメチレンジアミン等の6までの炭素原子を含む、アルキレンジアミン；ピロリジン、ピペリジン、モノフォリン、ピペラジンを含む、6までの炭素原子を有する飽和環状基又は不飽和環状基も有用である。テトラアルキル型、テトラメチル型、 アルキル-アルカノール型 、メチルトリエタノール 又はトリメチル-モノアタノール型等の四級塩、及び、 N-メチルピリジニウム、N-メチル-N- (2-ハイドロキシエチル)-モノフォリウム、N, N-ジ-メチルモノフォリニウム、N-メチル-N- (2-アヒドロキシエチル)-モノフォリニウム、又は N, N-ジメチルピペリジニウム塩形態等の、環状アンモニウム塩形態もまた有用である。これらの塩形態は式(1)の酸化合物を用いて調製される。調製手順は本技術分野で知られている。
本発明の化合物のエステル形態には、メチル、エチル、プロピル、ブチル、2-メチルプロピル、及び1,1-ジメチルエステルを含む、1から6の炭素原子を有する直鎖アルキルエステル又は3から6の炭素原子を含む分岐アルキル基を含む。本発明に有用な他のエステルは、R11が式(1)及び(2)から選択される式-COOR11で示される化合物である：
Figure 2006514640
ここで、R12、R13、R14及びR15は、水素、1から10まので炭素原子を有するアルキル、炭素原子6から12までのアリール、炭素原子が6から12までのアリールアルキル、ヘテロアリール環が炭素原子1から6までのアルキル鎖に結合しているヘテロアリール、又は、アルキルへテロアリールである。
本明細書中の化合物の好ましいエステル形態は、C1-C6アルキルエステル、C3-C6分岐アルキルエステル、ベンジルエステル等である。
本明細書中に用いられる「アリール」は、単環(例えば、フェニル)または、多環縮合(融合)環(例えば、ナフチルまたはアンスリル)を有する6から14個の炭素原子の不飽和芳香族炭素環基を意味する。好ましい、アリール基には、フェニル、ナフチル、などが含まれる。本明細書中に用いられるように、「ヘテロアリール」は、1から9個の炭素原子のおよび少なくとも1つの(1以上の環がある場合)環内の酵素、窒素、及び硫黄から独立に選択される1から4個のヘテロ原子から成る単環二環式芳香族基を意味する。そのような、ヘテロアリール基は、単環、ピリジン、ピロリル、及びフリルが含まれる。アリール及びヘテロアリールの定義は、本明細書に記載するあらゆるアロイルまたはヘテロアロイル基のこれらの部分も意味することが理解される。
本明細書中のアリールまたは、ヘテロアリール基に関する定義により制限されない限り、このような基は、アシルオキシ、ヒドロキシ、アシル、ホルミル、1〜6個炭素原子のアルキル、1〜6個の炭素原子の1個または2個で置換されたアミノ、アミノアシル、アシルアミノ、アジド、シアノ、ハロ、ニトロ、1〜6個の炭素原子の置換チオアルコキシ、およびトリハロメチルからなる群から独立に選択される1〜5個の置換基で任意に置換され得る。前記アルキル、アルケニル、アルキニル、チオアルコキシ及びアルコキシにおける置換基には、アルキル、アルコキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、トリハロメチル、及びチオアルコキシが含まれる。
本発明の化合物は、セリンプロテアーゼインヒビターPAI-1のインヒビターである。それゆえ、哺乳類、特にヒトにおいて、PAI-1の生産及び/又は活性が関与するプロセスの、治療、阻害、予防、又は防御に有用である。従って本発明の化合物は、非インシュリン依存真性糖尿病、これに由来する心臓血管障害、及び、冠動脈疾患、及び、脳血管障害に関係する、血栓症の治療あるいは予防に有用である。これらの化合物は、また、アテローム性動脈硬化プラークの形成、静脈及び動脈血栓、心筋虚血、心房細動、深部静脈血栓症、凝固症候群、肺線維症、脳血栓症、外科(人工関節等の)の血栓塞栓性合併症、および抹消動脈閉塞を含む血栓で、プロトロンビンの状態に関係している病気経過を抑制することに有益である。これらの化合物はまた、心房性細動に関係する又は最終的に心房性細動を生じる、発作の治療にも有用である。
本発明の化合物は、また、腎臓繊維症、慢性閉塞性肺疾患、多嚢胞卵巣症候群、再狭窄、腎血管疾患、および臓器移植拒絶を含む、細胞外基質の蓄積に伴う疾患の治療に用いてもよい。
本発明の化合物はまた、悪性腫瘍、糖尿病性網膜症等の新血管形成に伴う症状の治療にも有用である。
発明における化合物は、血管手術、人工血管とステント開通手術、器官、組織と細胞の埋め込み、及び移植に伴う、血管開通性を維持する処置と共に、あるいはその処置後に使用してもよい。
本発明の化合物は、炎症性疾患、敗血症ショック、及び感染に伴う血管障害の治療に用いてもよい。
発明の化合物は、透析、流動相にての血液の保存、特にエキソビボでの血小板凝集に用いられる血液及び血液製剤に関する処置に有益である。本化合物は、また、患者のフィブリン溶解能力を決定するための病院の現場における血液化学的分析において、ヒト血漿に添加してもよい。
本発明の中の化合物はまた、プロトロンビン溶解、フィブリン溶解剤及び抗凝集剤と組み合わせて用いてもよい。
本発明の化合物は、乳癌及び子宮癌を含む、癌の処置、及び転移癌の同定のための映像試薬として用いられる。
本発明の化合物は、アルツハイマー病の処置に用いられるかもしれない。この方法は、哺乳類特に、アルツハイマーに関して病歴のある又はアルツハイマー病に罹患したヒトにおけるPAI-1によるプラスミノゲン活性因子を阻害することが特徴である。この方法はまた、哺乳類特に、アルツハイマーに関して病歴のある又はアルツハイマー病に罹患したヒトにおける、プラスミン濃度のレベルを増やすかあるいは通常のレベルに維持する方法でもある。
本発明の化合物は、間質細胞の過形成及び細胞外基質タンパク質の増加を調節することによる、脊髄変質形成を伴う骨髄繊維症の治療に有用である。
発明の化合物は、また、プロテアーゼインヒビターを含む、高活性抗レトロウイルスセラピー(HAART)と組み合わせて、そのような治療を受けているHIV-1感染患者のフィブリン溶解欠損及び過剰な凝固能力から生じる疾患の治療に用いてもよい。
発明の化合物は糖尿病性腎障害の治療とこれに関連した腎臓の透析に用いてもよい。
本発明のの化合物は、癌、敗血症、肥満症、インスリン抵抗性、乾癬等の増殖疾患の治療に、血液凝固の恒常性、脳血管障害、微小血管障害、高血圧、痴呆、骨粗ショウ症、関節炎、喘息、心不全、不整脈、狭心症を改善するために、ホルモン代替試薬として、アテローム動脈硬化症、骨粗ショウ症、骨減少症の進行の処置、予防、又は回復のために、炎症マーカーのを低下させるのに、C-反応タンペルク質を減少させるために、又は、低グレードの血管炎症、脳卒中、痴呆、冠状動脈性心臓症、心筋梗塞症の一次及び二次予防、安定及び不安定狭心症、心臓発作イベントの一次予防、心血管系イベントの二次予防、抹消血管の障害、抹消動脈疾患、急性血管症候群の予防あるいは治療をするのに、心筋再血管開通処置のリスクの低減、腎症、神経症、網膜症、ネフローゼ症候群等の微小血管障害、高血圧、タイプ1及びタイプ2の糖尿病、高血糖症、高インスリン血症、悪性癌病変、前癌症状、胃腸癌、脂肪肉腫、乾癬等の増殖性疾患、凝固物ホメオスタシスの改善のために、及び/又は上皮機能、及び、脳血管障害の全形態の改善のために用いることができる。
本発明の化合物は瘢痕化の防止のために創傷治癒における局所適用に用いてもよい。
各種哺乳動物において、本明細書中に記載する疾患又は疾病を治療、阻害、予防、又は防御する方法は本発明の一部である。これらの方法は、本発明の化合物を必要とする哺乳動物へ、本発明の化合物の医薬上または治療上有効である量、あるいは、その医薬上許容される塩又はエステル形態を投与することを含む。
本発明により、治療上有効な量の本発明の化合物、あるいは、その医薬上許容される塩又はエステル形態を、単独で、あるいは、1またはそれ以上の医薬上許容されうるキャリアまたは賦形剤(例えば、薬理学的効果を持たない医薬上許容される物質)と共に含む、医薬組成物も提供される。本明細書中の化合物の医薬上または治療上有効な量は、セリンプロテアーゼインヒビターPAI-1阻害が必要な哺乳動物において、問題となる疾患の所望の改善が見られるのに十分な程度まで、セリンプロテアーゼインヒビターPAI-1を十分に阻害する量、または、十分に、問題となる疾患の薬理学的原因の発祥を予防、阻害、または制限する、セリンプロテーアーゼインヒビターPAI-1の化合物の量を意味するものとする。
本発明の化合物は、以下の反応スキーム又はこれらの変更スキームに従い、利用可能な開始物質、試薬を及び簡易な合成手順を用いた、方法及び実施例に従って、容易に調製することができる。医薬品化学の技術分野で、同様の範囲内であると良く知られているこれらの変更にかかるプロセス工程を利用することも可能である。以下の反応スキームにおいて、R1からR8は、上で述べたグループから選択される。
方法A
ベンゼン環を、ブロマイド、インドール、又はトリフラートで置換したインドールは、アリール臭素酸と共に、50℃から110℃の温度において、水、ジオキサン、THF、トルエン、メタノール又はエタノール等の溶媒中で、又は、前記の2以上の溶媒からなる混合共益溶媒の中にあるPb(PPh3)等のペルラジウム触媒、Na2CO3、又は、NaHCO3等のベース中で、クロスカップル（cross-coupled）される。ベンゼン、フラン、チオフェン、ベンゾ[b]チオフェン及びナフタリンの臭素酸誘導体は、文献に開示されており、市販されている。アリールヨウ化物中間体は、アリールインドール-1-イル酢酸メチル又はｔ-ブチルエステルを得るために、ブロム酢酸、好ましくは、t-ブチルブロム酢酸を用いて、NaH、Na(SiMe3)2又はKOt-Bu等のベースの存在下、DMF又はTHF溶媒中で、窒素と接触させることによってアルキル化することができる。このアリールインド-1-イル酢酸t-ブチルエステルは、0-60℃の温度において、酢酸又はトリフルオロ酢酸等の酸及びトリエチルシラン等の還元剤の存在下、挿入溶液中にて、アルデヒド又はケトンのいずれか一方を用いて、濃縮することができる。DCM、DCE、又はトルエン等のいずれかの溶媒を用いることができ。ベンジリジン中間体の還元、及びt-ブチルエステルの開裂が同時に起こる。このインドール-1-イル酢酸生成物は、クロマトグラフィー又はHPLCによって精製することができる。
Figure 2006514640
方法B
アルキル、アルケニル、及びアルキニルで置換されたインドールは、ブロマイド、ヨード、又はトリフラートと共にベンゼン環を用いて置換されたインドールから、プライマリーアセチレンと共にペルラジウム触媒を介したカップリング反応によって、容易に調製することができる。この反応は、MeCN又はトルエン等の挿入溶媒中において、HN(I-Pr)2又はEtN(I-Pr)2等のベース、Pb(PPh3)等の、ペルラジウム触媒を用いて行うことができる。Cul又はCuBr等の銅塩基は用いても用いなくてもよい。得られたアルキニルインドールは、触媒の水素化によって、アルケニル又はアルキルインドールに還元することができる。アルキル、シクロアルキル及びベンジル基で置換されたインドールは、ニッケル触媒のカップリング反応によって同じように置換されたインドールから調整することができる。この反応では、所望の置換インドールを与えるために、C6H11CH2MgCl2、PhCH2MgCl、又はPhCMe2CH2MgCl等の、アルキルマグネシウムカップリングペルトナー、及び、Ni(dppf)Cl2(dppfは、1-1’ビス(ジフェニルフォスフィノ)フェロセン)等のニッケル触媒を用いる。これらのインドールは、所望のインドール-1-イル酢酸を得るために、方法Aで述べた手順に従い、さらに合成される。
Figure 2006514640
本発明により、本発明の化合物の医薬または、治療有効量または、そのその医薬上許容される塩または、エステルを単独または、1またはそれ以上の医薬上許容されるキャリア又は賦形剤(例えば、薬理学的効果を持たない医薬上許容される物質)を含む医薬組成物も提供される。該組成物は、深部静脈血栓症、冠状動脈心疾患、肺繊維症等のフィブリン溶解障害の治療に有用である。
用いられるべき正確な投与量は、宿主を含むいくつかの要素(獣医学や医学においては、治療を受ける種類、病状の程度、投与方法及び用いられる活性物質)に依存している。本発明の化合物は、錠剤又はカプセルの形で、特に経腸的に、好ましくは、経口的に簡便なあらゆる経路で投与することができる。投与された化合物は、特にアテローム性動脈硬化症の予防薬または治療的処理と後遺症(狭心症、心筋梗塞、不整脈、心不全、腎不全、発作、周辺の幹線の咬合、および関連した病気状態)を治療するために、(体内で)遊離形態になるか、医薬品として用いるのに適切な塩形態になる。このような処置により、病気状態の経過の速度が遅くなり、身体の自然治癒力を助けることとなる。
該分野で既知の任意の適切なキャリアは、製薬組成を調製するために使うことができる。そのような組成物におけるキャリアは、固形、液体又はそれらの混合物であってもよい。固形組成物は、粉体、錠剤、カプセルを含む。固体キャリアは、また着香料、潤滑油、可溶化剤、懸濁化剤、結合剤、または錠剤崩壊剤として作用しうる1つ以上の物質である。粉体において、キャリアは、固形物を微細に砕いたものであり、細かく粉砕された活性成分との混合物である。錠剤において、有効成分は適当な割合で、必要な結合性を有するキャリアと混合し、所望の形とサイズに圧縮される。適切な固形キャリアは、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、スターチ、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース・ナトリウム、低融点ろう、ココアバター等である。カプセル化剤もまた、本発明の化合物に用いられる。「組成物」の語は、製剤としてカプセル化された物質との組み合わせにおける活性成分を含むことを意図し、他のキャリアは含んでいてもふくまなくてもよい。オブラートはまたこの発明の反アテローム性動脈硬化症薬物の輸送手段となり得る。
標準的な投与管理のために、本発明の組成物の投与形態単位は調整されることが望ましい。この方法において、該組成物は、医師の指示により、直ちにより小さな投与単位に再分割することができる。例えば、投与単位は、包装された粉体、バイアル又はアンプル、好ましくは、カプセル又はタブレットの形状に作り上げられる。該組成物の投与単位中に存在する活性成分の1回の又は数回に及ぶ、一日あたりの投与量は、患者の必要性に応じて約1グラムから約15グラムの間又はそれ以上の量である。活性成分の一日あたりの投与量は、投与の方法、患者の体格、年齢、性別、病状及び血液検査及び患者の回復速度から決定され、治療に対する反応に大きく依存している。一日当たり約1グラムの最小投与量を用いた初期の治療により、PAI-1の血液レベル及び患者の病状の緩和の程度を解析し、より高投与量が望ましいかどうかを決定する。以下に示すデータに基づいて、人及び獣医学的使用の両方に予定される一日当たりの投与量は、約25から約200ミリグラム/キログラムである、あるいは、より一般的には、一日あたり約50から約100ミリグラム/キログラムである。
本発明の組成物がプラスミノゲンアクティベータインヒビター-1を阻害する能力を、以下の実験法により確認した。
PAI-1阻害のプライマリースクリーン
試験化合物を、最終濃度が10 mMになるようにDMSO中で溶解し、次いで、生理的緩衝液中で100倍(100X)に希釈する。この阻害アッセイは、組換えヒトプラスミノゲンアクティベータインヒビター-1(Molecular Innovations, Royal Oak, MI)104 nMを含むpH 6.6の緩衝液中に試験化合物(1-100, 1M final concentration, maximum DMSO concentration of 0.2 %)を添加することにより開始する。引き続き室温で1時間インキュベートした後、70 nMの組換えヒト組織プラスミノゲンアクティベータ(tPA)を添加し、次いで、試験化合物、PAI-1及びtPAの混合物を、さらに30分間インキュベートする。第二のインキュベーション後に続いて、tPAの色素生産基質である、Spectrozyme-tPA(American Diagnostica, Greenwich,CT)、を添加し、0分及び60分において、405nmの吸光度を測定する。相対PAI-1阻害は、試験化合物及びPAI-1の存在中のにおける残余tPA活性に等しい。正常割合である2:1のモル比におけるPAI-1のtPAに対する完全な阻害を対象処置とした。tPA単独では、試験化合物にいかなる効果も生じなかった。
PAI-1阻害のIC50を決定するためのアッセイ
このアッセイは、tPAと活性PAI-1の間の非SDS分離可能相互作用に基づいている。このアッセイプレートは、あらかじめヒトtPA(10μg/ml)でコートされている。試験化合物は、10 nMになるようにDMSO中で溶解し、次いで、1-50 μMの最終濃度になるように生理緩衝液(pH 7.5)で希釈する。試験化合物は、ヒトPAI-1(50 ng/ml)を添加して、室温で15分間インキュベートされる。このtPAコートプレートを、0.05 ％Tween20及び0.1 ％BSAで洗浄し、3 ％のBSA溶液を用いて反応を停止させる。試験化合物/PAI-1溶液のアリコート(試料の分割単位)を、tPAコートプレートに添加し、1時間室温でインキュベートした後、洗浄する。プレートに結合したPAI-1活性は、ヒトPAI-1に対するモノクローナル抗体33B8の1：1000希釈溶液の一部を添加し、室温で1時間インキュベートし(Molecular Innovations,Royal Oak, MI)、測定される。このプレートは、再度洗浄し、ヤギ-抗-マウスIgG-アルカリフォスファターゼコンジュゲートの溶液を、ヤギ血清中に1：5000希釈になるように、添加する。このプレートは、30分室温でインキュベートされ、洗浄され、アルカリフォスファターゼ溶液を添加する。このプレートを、室温で45分間インキュベートし、OD405nmにて発色を測定する。試験化合物のさまざまな濃度におけるtPAに結合する活性PAI-1の結合の定量により、IC50を決定する。結果は、対数最適等式(logarithmic best-fit equation)を用いて解析する。このアッセイ感度は、0-100 ng/mlの幅の標準曲線で決定され、5 ng/mlヒトPAI-1である。
本発明の化合物は、表1に示すように、プラスミノゲンアクティベータインヒビター-1を阻害した。
Figure 2006514640
実施例1：{5-(3-トリフルオロメチルオキシフェニル)-3-[1-(4-トリフルオロメチル)-エチル]-インドール-1-イル}-酢酸
Figure 2006514640
工程1：
44 mlの水に9.37 g(88.4 mmol)のNa2CO3を含む溶液を調製した。この溶液に、22 mlのEtOH、4.3 g(22.1 mmol)の5-ブロモインドール、5 g(24.3 mmol)の4-トリフルオロメトキシベンゼン臭素酸、及び、0.89 g(0.77 mmol)のPb(PPh3)を添加した。得られた混合物を、8時間加熱し、還流した。この混合物を室温に一旦戻して、DMCを添加した、固形物を溶解するために、そして、得られた溶液を、EtOAcで希釈し、Celite(登録商標)を用いてフィルター処理し、水で分割した。水溶性の相を、EtOAcで抽出した。有機相を、結合し、塩水で2回洗浄し、MgSO4を用いて乾燥、濃縮した。この粗生成物は、SiO2(5-20％EtOAc-ヘキサン)を用いてクロマトグラム処理され、5.99gの5-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-1H-インドールを得た。
工程2：
乾燥した250 mlの丸底フラスコに、72 mlの無水DMFと共に、0.38 g(9.6 mmol)のNaH及び1.99 g(7.18 ml)の5-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-1H-インドールを入れた。この溶液を10分間攪拌した。1.17 ml(7.9 mmol)のt-ブチルブロモメチルアセテートを添加し、この溶液を18時間攪拌した。この溶液は、次の工程で用いる、粗[5-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-インドール-1-イル]-酢酸tert-ブチルエステルを得るために濃縮された。
工程3：
約1.4 g(3.59 mmol)の工程2の生産物は、ジクロロエタン(DEC)中で懸濁された。この溶液に、0.66 ml(4.31 mmol)の3-トリフルオロメチルアセトフェノン及び1.72 ml(10.77 ml)のトリエチルシランを添加した。得られた溶液を30分攪拌し、次いで、0.83 ml(10.77 mmol)のトリフルオロ酢酸をゆっくり添加した。トリフルオロ酢酸の添加が終了すると、この反応物を、60℃で8時間加熱し、その後、室温で一晩攪拌した。この溶を、濃縮し、残査をRP-HPLCで精製し、実施例1の標題化合物を0.914 g得た。この化合物のデータを以下に示す。
融点：50-60 ℃；
1HNMR(CDCl3、400MHz)δ1.74(d, J=7.2Hz, 3H)、4.46(q, J=7.2Hz,1H)、4.91(s, 2H)、6.93(s, 1H)、7.20-7.28(m, 3H)、7.35-7.30(m, 7H)、7.59(s, 1H)；
マスススペクトル：m/z (ESI) 506.1 (M-HEUBACH)；
C26H19F6NO3に対する分析値；C, H,N。
実施例2、3、及び4の化合物を、5-ブロモインドール、4-トリフルオロメトキシベンゼン臭素酸、2,4-ジクロロベンゼン臭素酸、3-トリフルオロメトキシベンゼン臭素酸、及び、3,5-ビス(トリフルオロメチル)-を用いた同じ手順により合成した。
実施例2：{3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-5-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-インドール-1-イル}酢酸
Figure 2006514640
融点：188-190℃；
1H NMR (CDCl3, 400MHz)δ4.26 (s, 2H), 4.91 (s, 2H), 6.85(s, 1H), 7.25-7.30 (m, 2H), 7.31(d, J=8.6 Hz, 1H), 7.45(dd, J=8.5, 1.7Hz, 1H), 7.55-7.60(m, 2H),7.6(s, 1H), 7.75(s, 3H)；
マススペクトル：m/z (ESI) 560.1(M-H)；
C26H16F9NO3に関する分析値；C,H,N。
実施例3：[3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-5-(2,4-ジクロロフェニル)-1H-インドール-1-イル]酢酸
Figure 2006514640
融点：150-155℃；
1H NMR (CDCl3, 400MHz)δ4.27 (s, 2H), 4.91 (s, 2H), 6.86 (s, 1H), 7.33(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.48-7.60(m, 3H),7.64(s, 1H), 7.70-7.80(m, 5H)；
マススペクトル：m/z (ESI) 544.1(M-H)；
C26H16F9NO2に関する分析値；C,H,N。
実施例4：{3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-5-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-インドール-イル}酢酸
Figure 2006514640
融点：175-176℃；
1H NMR (CDCl3, 400MHz)δ4.23 (s, 2H), 4.90 (s, 2H), 6.87 (s, 1H), 7.25-7.28(m, 4H), 7.47(s, 2H),7.73(s, 3H)；
マススペクトル：m/z (ESI) 544.0(M-H)；
C25H15F6NO2に関する分析値；C,H,N。
実施例5：{5-(3-クロロフェニル)-3-[1-(2-チエニル)エチル]-1H-インドール-1-イル}酢酸
Figure 2006514640
工程1：
9.37 g(88.4 mmol)Na2CO3と44 mlの水との溶液を調整した。この溶液に、22 mlのEtOH、4.3 g(22.1 mmol)の5-ブロモインドール、5 g(24.3 mmol)の4-トリフルオロエトキシフェニル臭素酸及び0.89 g(0.77 mmol)のPb(PPh3)4を添加した。得られた混合物を、8時間加熱し、還流した。一旦この混合物を室温に戻し、DCMを、固形物を溶解するために、添加し、次いで、この溶液をEtOAcで希釈し、Celite(登録商標)にてフィルター処理し、水で分割した。水溶性の相を、EtOAcで抽出した。有機相を、結合し、塩水で2回洗浄し、MgSO4を用いて乾燥、濃縮した。この粗生成物を、SiO2(5-20％EtOAc-ヘキサン)を用いてクロマトグラム処理し、5.99 gの5-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-1H-インドールが得られた。
工程2：
乾燥した500 mlの丸底フラスコに、50 mlの無水DMFと共に、0.25 g(6.25 mmol)のNaH及び1.135 g(5.0 ml)の5-(3-クロロフェニル)-1H-インドールを入れた。この溶液を10分間攪拌した。0.998 ml(7.5 mmol)t-ブチルブロモメチルアセテートを添加し、この溶液を18時間攪拌した。この溶液は、次の工程で用いる、粗[5-(3-クロロフェニル)-インドール-1-イル]-酢酸tert-ブチルエステルを得るために濃縮された。
工程3：
約53.3 g(0.156 mmol)の工程2の生産物を、ジクロロエタン(DEC)中で懸濁した。この溶液に、0.045 ml(0.417 mmol)の2-アセチルチオフェン、及び、0.2 ml(1.25 ml)のトリエチルシランを添加した。得られた溶液を30分攪拌し、次いで、0.83 ml(10.77 mmol)トリフルオロ酢酸をゆっくり添加した。トリフルオロ酢酸の添加が終了すると、この反応物を、60 ℃で18時間加熱した。この溶液を、濃縮し、残査をRP-HPLCで精製し、実施例5の標題化合物を6.2 mg得た。
実施例6-12の化合物は、3-(トリフルオロメチル)フェニル臭素酸、2,6-ジクロロフェニル臭素酸、アセトフェノン、2-アセチルチオフェン、シクロヘキシルメチルケトン、4-イロプロピルベンズアルデヒド、及び、4-メチル-2-ペンタノンを用いた実施例5と同様の手順により合成した。
実施例6
[3-(1-フェニル-エチル)-5-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-インドール-1-イル]酢酸
実施例7
[3-(1-チオフェン-2-イル-エチル)-5-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-インドール-1-イル]酢酸
実施例8
[3-(1-シクロヘキシル-エチル)-5-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-インドール-1-イル]酢酸
実施例9
[3-(4-イソプロピル-ベンジル)-5-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-インドール-1-イル]酢酸
実施例10
[5-(2,4-ジクロロ-フェニル)-3-(1,3-ジメチルブチル)-インドール-1-イル]-酢酸
実施例11
[5-(2,4-ジクロロ-フェニル)-3-(1-フェニル-エチル)-インドール-1-イル]-酢酸
実施例12
[3-(1-シクロヘキシ-エチル)-5-(2,4-ジクロロ-フェニル)-インドール-1-イル]-酢酸
Figure 2006514640
記
1. 分取 RP-HPLC 条件:
ユニポイントソフトウェアを用いたギルソン 分取 HPLC システム
カラム : Phenomenex C18 Luna 21.6 mm x 60 mm、5μM ;
溶液 A：水 (0.02% TFA 緩衝液) ; 溶液 B：アセトニトリル (0.02 % TFA 緩衝液);
溶液勾配: 0分:5% B、2.5分:5% B、7分:95% B、95% B を5分間保持
流速: 22.5mL/min
生成物はUV吸光度によるピークに基づいて収集され、濃縮された。
2. LC/MS分析条件
ケムステーションソフトウェアを用いたヒューレットパッカード1100MSD
カラム：YMC ODS−AM2.0ｍｍ×50ｍｍ5μカラム、23℃
溶液A：水(0.02% TFA 緩衝液)
溶液 B：アセトニトリル (0.02 % TFA 緩衝液)
勾配：0分:5% B、0.3分:5% B、3.0分:90% B、5% B を2分間保持
流速：1.5 ml/分
検出：254 nmDAD；API-ESスキャニングモードポシティブ150-700；
フアグメンター 70mV。

Claims (30)

  1. 以下に示す式(I)の化合物であって、
    Figure 2006514640
     上の式において、
    R1は、アルキル及びシクロアルキル基が、ハロゲン、-CN、C1-C6アルコキシ、-OH、-NH2、あるいは-NO2によって任意で置換されることを特徴とする、水素、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、-CH2-C3-C6シクロアルキル、あるいは、C1-C3ペルフルオロアルキルであり、

    R2は、アルキル基及びシクロアルキル、チエニル、フラニル、オキサゾリル、フェニル、ベンジル、及びナフチル基の環が、ハロゲン、C1-C3アルキル、C1-C3ペルフルオロアルキル、-O-C1-C3ペルフルオロアルキル、-S-C1-C3ペルフルオロアルキル、C1-C3アルコキシ、-OCHF2、-CN、-COOH、-CH2CO2H、-C(O)CH3、-C(O)OR7、-C(O)NH2、-S(O)2CH3、-OH、-NH2あるいは-NO2から、独立して選択される1から3の基によって、任意に置換されることを特徴とする、水素、C1-C8アルキル、C3-C6シクロアルキル、-CH2-C3-C6シクロアルキル、チエニル、CH2-チエニル、フラニル、CH2-フラニル、オキサゾリル、フェニル、ベンジル、又はCH2-ナフチルであり、

    R3は、水素、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C3ペルフルオロアルキル、C1-C6アルコキシ、C3-C6シクロアルキル又は-CH2-C3-C6シクロアルキルであり、

    R4は、アルキル基及びシクロアルキル、チエニル、フラニル、オキサゾイル、フェニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、及びナフチル基が、ハロゲン、C1-C3アルキル、C1-C3ペルフルオロアルキル、-O-C1-C3ペルフルオロアルキル、-S-C1-C3ペルフルオロアルキル、C1-C3アルコキシ、-OCHF2、-C(O)CH3、-C(O)OR7、-C(O)NH2、-S(O)2CH3、-OH、-NH2又は-NO2から独立して選択される1から3の基によって、任意に置換されることを特徴とする、C3-C8アルキル、C3-C6シクロアルキル、-CH2-C3-C6シクロアルキル、チエニル、CH2-チエニル、フラニル、オキサゾイル、フェニル、ベンゾル[b]フラン-2-イル、ベンゾル[b]チエン-2-イル、ベンゾ[1,3]ジオキソ-5-イル、あるいはナフチルであり、

    R5は、アルキル基及びシクロアルキル、ピリジニル、チエニル、フラニル、オキサゾイル、フェニル、ベンジル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ナフチル、フルオレニル、及びフルオレンの環が、ハロゲン、C1-C3アルキル、C3-C6シクロアルキル、C1-C3ペルフルオロアルキル、-O-C1-C3ペルフルオロアルキル、-S-C1-C3ペルフルオロアルキル、C1-C3アルコキシ、-OCHF2、-CN、-COOH、-CH2CO2H、-C(O)CH3、-C(O)OR7、-C(O)NH2、-S(O)2CH3、-OH、-NH2、-NO2、又は、フェノキシ（該フェノキシ基は、ハロゲン、C1-C3アルキル、又はC1-C3ペルフルオロアルキルから、独立して選択される1から3の基によってさらに置換されている）、から独立して選択される1から3の基によって、任意で置換されていることを特徴とする、C1-C8アルキル、C3-C6シクロアルキル、-CH2-C3-C6シクロアルキル、ピリジニル、-CH2-ピリジニル、チエニル、CH2-チエニル、フラニル、CH2-フラニル、オキサゾイル、CH2-オキサゾイル、フェニル、ベンジル、ベンゾ[b]フラン-2-イル、ベンゾ[b]チエン-2-イル、ベンゾ[1,3]ジオキソ-5-イル、ナフチル、CH2-ナフチル、9H-フルオレン-1-イル、9H-フルオレン-4-イル、9H-フルオレン-9-イル、9-フルオレン-1-イル、9-フルオレン-2-イル、9-フルオレン-4-イル、又はCH2-9H-フルオレン-9-イルであり、

    R6が、アルキル基及びシクロアルキル、チエニル、フラニル、オキサゾイル、フェニル、ベンジル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、及びナフチル基の環が、ハロゲン、C1-C3アルキル、C1-C3ペルフルオロアルキル、-O-C1-C3ペルフルオロアルキル、-S-C1-C3ペルフルオロアルキル、C1-C3アルコキシ、-OCHF2、-CN、-COOH、-CH2CO2H、-C(O)CH3、-C(O)R7、-C(O)NH2、-S(O)2CH3、-OH、-NH2又は-NO2から独立して選択される1から3の基によって任意で置換されていることを特徴とする、水素、C1-C8アルキル、C3-C6シクロアルキル、-CH2-C3-C6シクロアルキル、ピリジル、チエニル、CH2-チエニル、フラニル、CH2-フラニル、オキサゾイル、CH2-オキサゾイル、フェニル、ベンジル、ベンゾ[b]フラン-2-イル、ベンゾ[b]チエン-2-イル、ベンゾ[1,3]ジオキシ-5-イル、CH2-1-ナフチル、又はCH2-2-ナフチルであり、

    あるいは、R5及びR6が共に、C1-C3アルキル、C1-C3ペルフルオロアルキル、-O-C1-C3ペルフルオロアルキル、-S-C1-C3ペルフルオロアルキル、C1-C3アルコキシ、-OCHF2、-CN、-COOH、-CH2CO2H、-C(O)CH3、-C(O)OR7、-C(O)NH2、-OH、-NH2、又は-NO2から独立して選択される1から3の基によって、任意で置換されていることを特徴とする、C3-C6シクロアルキル、3-インダン-1-イル、1,2,3,4-テトラハイドロナフタレン-1-イル、クロマン-4-イル、4H-クロメン-4-イル、チオクロマン-4-イル、9H-フルオレン-9-イル、9,10-ジハイドロアントラセン-9-イル、9H-キサン-9-イル、9H-チオキサン-9-イル、6,7,8,9-テトラハイドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-5-イル、又は10,11-ジハイドロ-5H-ジベンゾ[a,b]シクロ-ヘプテン-5-イルであり、そして、

    R7が、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、-CH2-C3-C6シクロアルキル、又はベンジルである、化合物、
    又は、上記化合物の医薬品上許容される、塩又はエステル形態の化合物。
  2. 請求項1又は2の化合物であって、R4が、チエニル、フラニル、オキサゾイル、フェニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル及びナフチル基の環が、ハロゲン、C1-C3アルキル、C1-C3ペルフルオロアルキル、-O-C1-C3ペルフルオロアルキル、-S-C1-C3ペルフルオロアルキル、C1-C3アルコキシ、-OCHF2、-CN、-COOH、-CH2CO2CH、-C(O)CH3、-CO2R8、-C(O)NH2、-S(O)2CH3、-OH、-NH2又は-NO2から独立して選択される1から3の基によって任意で置換されることことを特徴とする、チエニル、フラニル、オキサゾイル、フェニル、ベンゾ[b]フラン-2-イル、ベンゾ[b]チエン-2-イル、ベンゾ[1,3]ジオキソ-5-イル、又はナフチルである化合物、又は、上記化合物のその医薬品上許容される、塩又はエステル形態の化合物。
  3. 請求項1又は2の化合物であって、R4が、ハロゲン、C1-C3アルキル、C1-C3ペルフルオロアルキル、-O-C1-C3ペルフルオロアルキル、-S-C1-C3ペルフルオロアルキル、C1-C3アルコキシ、-OCHF2、-CN、-COOH、-CH2CO2H、-C(O)CH3、-CO2R8、-C(O)NH2、-S(O)2CH3、-OH、-NH3又は-NO2から独立して選択される1から3の基によって任意に置換されている、フェニルであることを特徴とする化合物、又は、上記化合物のその医薬品上許容される、塩又はエステル形態の化合物。
  4. R3がハロゲンであることを特徴とする、請求項1から3のいずれか1請求項の化合物。
  5. 式IIIを有する、請求項1から4のいずれか1請求項の化合物であって、
    Figure 2006514640
     上の式において、R8、R9、R10が、それぞれ独立して、ハロゲン、C1-C3アルキル、C1-C3ペルフルオロアルキル、好ましくは、-CF3、-O-C1-C3ペルフルオルロアルコキシ、好ましくは、-OCF3、-S-C1-C3ペルフルオロアルコキシ、好ましくは、-SCF3、C1-C3アルコキシ、-OCHF2、-C(O)CH3、-C(O)OR7、-C(O)NH2、-S(O)2CH3、-OH、-NH2であることを特徴とする化合物、あるいは、上記化合物の医薬品上許容される、塩またはエステルである、化合物。
  6. 請求項1から5のいずれか1請求項の化合物であって、R2は、アルキル基及びシクロアルキル基の環が、ハロゲン、C1-C3アルキル、C1-C3ペルフルオロアルキル、-O-C1-C3ペルフルオロアルキル、-S-C1-C3ペルフルオロアルキルキル、C1-C3アルコキシ、-OCHF2、-CN、-COOH、-CH2CO2H、-C(O)CH3、-C(O)OR7、-C(O)NH2,-S(O)2CH3、-OH、-NH2、又は-NO2から独立して選択される1から3の基によって任意に置換されることを特徴とする、ハロゲン、C1-C8アルキル、C3-C6シクロアルキル又は-CH2-C3-C6シクロアルキルである化合物、又は、それらの医薬品上許容される、塩又はエステル形態である化合物。
  7. 請求項1から6のいずれか1請求項の化合物であって、R2は、ハロゲンによって任意で置換される、水素又はC1-C3アルキルであることを特徴とする化合物、又は、医薬品上許容されるそれらの塩又はエステル形態である化合物。
  8. 請求項1から7のいずれか1請求項の化合物であって、R1が、水素又はC1-C3アルキルであることを特徴とする化合物、又は、医薬品上許容されるそれらの塩又はエステル形態である化合物。
  9. 請求項1から8のいずれか1請求項の化合物であって、
    R5は、アルキル基及びシクロアルキル、フェニル、及びベンジル基の環が、ハロゲン、C1-C3アルキル、C3-C6シクロアルキル、C1-C3ペルフルオロアルキル、-O-C1-C3ペルフルオロアルキル、-S-C1-C3ペルフルオロアルキル、C1-C3アルコキシ、-OCHF2、-CN、-COOH、-CH2CO2H、-C(O)CH3、-C(O)OR7、-C(O)NH2、-S(O)2NH3、-OH、-NH2、-NO2、又は、フェノキシ基が、ハロゲン、C1-C3アルキル、又はC1-C3ペルフルオロアルキル、好ましくは、CF3から独立して選択される1から3の基によって任意で置換されていることを特徴とする、フェノキシから独立して選択される1から3の基によって、任意で置換されていることを特徴とするC1-C8アルキル、C3-C6シクロアルキル、-CH2-C3-C6シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ナフチル、又はCH2-ナフチル、であり、
    又は、R5及びR6が共に、ハロゲン、C1-C3アルキル、C1-C3ペルフルオロアルキル、好ましくは、-CF3、-O-C1-C3ペルフルオロアルキル、-S-C1-C3ペルフルオロアルキル、好ましくは、-SCF3、-C1-C3アルコキシ、-OCFH2、-CN、-COOH、-CH2CO2H、-C(O)CH3、-C(O)NH2、-S(O)2CH3、-OH、-NH2、又は-NO2から独立して選択される1から3の基によって任意で置換されていることを特徴とするC3-C6シクロアルキル基である化合物、又は、上記化合物の医薬品上許容される塩又はエステル形態である化合物。
  10. 請求項1から9のいずれか1請求項の化合物であって、
    R6が、アルキル基及びシクロアルキル基の環が、ハロゲン、C1-C3アルキル、C1-C3ペルフルオロアルキル、O-C1-C3ペルフルオロアルキル、-S-C1-C3ペルフルオロアルキル、C1-C3アルコキシ、-OCHF2、-CN、-COOH、-CH2CO2H、-C(O)CH3、-C(O)NH2、-S(O)2CH3、-OH、-NH2又は-NO2から独立して選択される1から3の基によって任意で置換されることを特徴とする、水素、C1-C8アルキル、C3-C6シクロアルキル又は-CH2-C3-C6シクロアルキルである化合物、又は、上記化合物の医薬品上許容される塩又はエステル形態である化合物。
  11. 請求項1から10いずれか1請求項の化合物であって、R6が、水素又はC1-C6アルキルであることを特徴とする化合物、又は、上記化合物の医薬品上許容される塩またはエステル形態である化合物。
  12. 以下の式を有する請求項1の化合物であって、
    Figure 2006514640
     R1-R3及びR5-R7が、請求項1で定義され、そして、
    R4は、チエニル、フラニル、オキサゾイル、フェニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、及びナフチル基の環が、ハロゲン、C1-C3アルキル、C1-C3ペルフルオロアルキル、-O-C1-C3ペルフルオロアルキル、-S-C1-C3ペルフルオロアルキル、C1-C3アルコキシ、-OCHF2、-CN、-COOH、-CH2CO2H、-C(O)CH3、-CO2R8、-C(O)NH2、-S(O)2CH3、-OH、-NH2又は-NO2から独立して選択される1から3の基によって任意で置換されることを特徴とするチエニル、フラニル、オキサゾイル、フェニル、ベンゾ[b]フラン-2-イル、ベンゾ[b]チエン-2-イル、ベンゾ[1,3]ジオキソ-5-イル、又はナフチルである、化合物、又は、上記化合物の医薬品上許容される塩又はエステル形態であるである化合物。
  13. 以下の式IIを有する、請求項1の化合物であって、
    Figure 2006514640
     式において、R1は、アルキル及びシクロアルキル基が、ハロゲン、-CN、C1-C6アルコキシ、-OH、-NH2、又は-NO2によって置換されることを特徴とする、水素、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、-CH2-C3-C6シクロアルキル又はC1-C3ペルフルオロアルキルであり、

    R2は、アルキル基及び、シクロルキル、の環が、ハロゲン、C1-C3アルキル、C1-C3ペルフルオルアルキル、-O-C1-C3ペルフルオルアルキル、-S-C1-C3ペルフルオロアルキル、C1-C3アルコキシ、-OCHF2、-CN、-COOH、-CH2CO2H、-C(O)CH3、-C(O)OR7、-C(O)NH2、-S(O)2CH3、-OH、-NH2又は-NO2から独立して選択される1から3の基によって任意で置換されることを特徴とする、水素、C1-C8アルキル、C3-C6シクロアルキル、又は-CH2-C3-C6シクロアルキルであり、

    R3は、水素、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C3ペルフルオロアルキル、C1-C6アルコキシ、C3-C6シクロアルキル、又は、-CH2-C3-C6シクロアルキルであり、

    R5は、アルキル基及びシクロアルキル、フェニル、及びベンジル基の環が、ハロゲン、C1-C3アルキル、C3-C6シクロアルキル、C1-C3ペルフルオルアルキル、-O-C1-C3ペルフルオルアルキル、-S-C1-C3ペルフルオルアルキル、C1-C3アルコキシ、-OCHF2、-CN、-COOH、-CH2CO2H、-C(O)CH3、-C(O)OR7、-C(O)NH2、-S(O)2CH3、-OH、-NH2、-NO2、又は、フェノキシ（該フェノキシ基が、ハロゲン、C1-C3アルキル又はC1-C3ペルフルオロアルキル、好ましくは、-CF3から独立して選択される1から3の基によって、任意で置換されている）、から独立して選択される1から3の基によって任意で置換されることを特徴とする、C1-C8アルキル、C3-C6シクロアルキル、-CH2-C3-C6シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ナフチル又は、CH2-ナフチルであり、

    R6は、アルキル基及びシクロアルキル基の環が、ハロゲン、C1-C3アルキル、C1-C3ペルフルオルアルキル、-O-C1-C3ペルフルオロアルキル、-S-C1-C3ペルフルオロアルキル、C1-C3アルコキシ、-OCHF2、-CN、-COOH、-CH2CO2H、-C(O)CH3、-C(O)NH2、-S(O)2CH3、-OH、-NH2、又は-NO2から独立して選択される1から3の基によって、任意で置換されていることを特徴とする、水素、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、又は-CH2-C3-C6シクロアルキルであり、

    あるいは、R5及びR6が共に、ハロゲン、C1-C3アルキル、C1-C3ペルフルオルアルキル、好ましくは、-CF3、-O-C1-C3ペルフルオルアルキル、-S-C1-C3ペルフルオロアルキル、好ましくは、-SCF3、C1-C3アルコキシ、-OCHF2、-CN、-COOH、-CH2CO2H、-C(O)CH3、-C(O)NH2、-S(O)2CH、-OH、-NH2又は-NO2から独立して選択される1から3の基によって、任意で置換されていることを特徴とする、C3-C6シクロアルキル基であり、

    R8、R9、R10は、それぞれ独立して、ハロゲン、C1-C3アルキル、C1-C3ペルフルオロアルキル、好ましくは、-CF3、-O-C1-C3ペルフルオロアルコキシ、、好ましくは、-OCF3、-S-C1-C3ペルフルオロアルキル、好ましくは、-SCF3、C1-C3アルコキシ、-OCHF2、-C(O)CH3、-C(O)OR7、-C(O)NH2、-S(O)2CH3、-OH、-NH2、又は-NO2である、化合物、
    又は、上記化合物の医薬品上許容される塩又はエステル形態である化合物。
  14. 式IIIを有する請求項1の化合物であって、
    Figure 2006514640
     R1は、ハロゲン、又は、C1-C6アルキルであり、
    R2は、ハロゲン、又は、任意でハロゲンによって置換されている、C1-C3アルキルであり、
    R5は、アルキル基及びシクロアルキル、フェニル、チエニル、及びベンジル基の環が、ハロゲン、C1-C3アルキル、C3-C6シクロアルキル、C1-C3ペルフルオロアルキル、好ましくは、-CF3、-O-C1-C3ペルフルオロアルキル、好ましくは-OCF3、-S-C1-C3ペルフルオロアルキル、好ましくは-SCF3、C1-C3アルコキシ、-OCHF2、-CN、-COOH、-CH2CO2H、-C(O)CH3、-C(O)NH2、-S(O)CH3、-OH、-NH2又は-NO2から独立して選択される1から3の基によって、任意で置換されていることを特徴とする、C1-C8アルキル、C3-C6シクロアルキル、-CH2-C3-C6シクロアルキル、フェニル、ベンジル、又はチエニルであり、
    R6は、水素、又は、C1-C6アルキル、
    R8、R9、R10は、それぞれ独立して、ハロゲン、C1-C3アルキル、C1-C3ペルフルオロアルキル、好ましくは、-CF3、-O-C1-C3ペルフルオロアルキル、好ましくは、-OCF3、-S-C1-C3ペルフルオロアルキル、好ましくは、-SCF3、C1-C3アルコキシ、-OCHF2、-C(O)CH2、-S(O)2CH3、-OH、-NH2又は-NOである化合物、
    又は、上記化合物の医薬品上許容される塩又はエステル形態である化合物。
  15. 請求項1の化合物が、
    {5-(3-トリフルオロメチルフェニル)-3-[1-(4-トリフルオロメチフフェニル)-エチル]-インドール-1-イル}-酢酸
    {3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-5-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-インドール-1 }-酢酸
    [3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-5-[2,4-(ジクロロフェニル)フェニル]-1H-インドール-1 -イル]-酢酸、
    {3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-5-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-インドール-1 -イル}-酢酸
    {5-(3-クロロフェニル)-3-[1-(2-チエニル)エチル]-1H-インドール-1 -イル}-酢酸
    [3-(1-フェニルエチル)-5-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-インドール-1-イル]酢酸
    [3-(1-チオフェニル-2-イル-エチル)-5-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-インドール-1-イル]酢酸
    [3-(1-シクロヘキシル-エチル)-5-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-インドール-1-イル]酢酸
    [3-(4-イソプロピル-ベンジル)-5-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-インドール-1-イル]酢酸
    [5-(2,4-ジクロロ-フェニル)-3-(1,3-ジメチル-ブチル)-インドール-1-イル]酢酸
    [5-(2,4-ジクロロ-フェニル)-3-(1,3-フェニル-エチル)-インドール-1-イル]酢酸
    [3-(1-シクロヘキシル-エチル)-5-(2,4-ジクロロ-フェニル)-インドール-1-イル]酢酸
    又は、医薬品上許容されるこれらの塩又はエステル形態である化合物。
  16. 哺乳動物における、血栓症又はフィブリン溶解性障害の治療法であって、医薬品上有効な量の請求項1から15のいずれか1請求項の化合物を、治療を必要とする哺乳動物に投与することから成る方法。
  17. 請求項1から15いずれか1請求項の化合物、及び、医薬品キャリアを含む、医薬品組成物。
  18. 哺乳動物の血栓症または、フィブリン溶解性障害の治療法であって、医薬品上有効な量の請求項1から15のいずれか1請求項の化合物を、治療を必要とする哺乳動物に投与することをから成る方法。
  19. アテローム性動脈硬化プラークの形成、静脈及び動脈の血栓、心筋虚血、心房細動、深部静脈血栓症、凝固症候群、肺繊維症、脳血栓症、手術の血栓塞栓合併症、及び抹消動脈閉塞と関連する、血栓症まはたフィブリン溶解性障害を治療する、請求項18の方法。
  20. 哺乳動物における血栓症または、抹消動脈障害の治療法であって、治療を必要とする哺乳動物に、請求項1から15記載の化合物の医薬上有効量を投与することから成る方法。
  21. 哺乳動物における心房性細動に関係する発作または最終的に心房性細動を引き起こす発作の治療法であって、医薬品上有効な量の請求項1から15にいずれか1請求項の化合物を、治療を必要とする哺乳動物に、投与することから成る方法。
  22. 哺乳動物における深部静脈血栓症の治療法であって、医薬品上有効な量の請求項1から15いずれか1請求項の化合物を、治療を必要とする哺乳動物に、投与することから成る方法。
  23. 哺乳動物における心筋虚血の治療法であって、医薬品上有効な量の請求項1から15のいずれか1請求項の化合物を、治療を必要とする哺乳動物に投与することから成る方法。
  24. 哺乳動物における非インシュリン依存真性糖尿病由来の循環器疾患の治療方法であって、医薬品上有効な量の請求項1から15いずれか1請求項の化合物を、治療の必要な哺乳動物に投与することから成る方法。
  25. 哺乳動物における動脈硬化性プラークの形成の治療方法であって、医薬品上有効な量の請求項1から15のいずれか1請求項の化合物を、治療の必要な哺乳動物に投与することから成る方法。
  26. 哺乳動物における慢性閉塞性肺疾患の治療方法であって、医薬品上有効な量の請求項1から15いずれか1請求項の化合物を、治療の必要な哺乳動物に投与することから成る方法。
  27. 哺乳動物における腎繊維形成の治療方法であって、医薬品上有効な量の請求項1から15のいすれか1請求項の化合物を、治療の必要な哺乳動物に投与することから成る方法。
  28. 哺乳動物における多嚢胞卵巣の治療方法であって、医薬品上有効な量の請求項1から15のいずれか1請求項の化合物を、治療の必要な哺乳動物に投与することから成る方法。
  29. 哺乳動物におけるアルツハイマー病の治療方法であって、医薬品上有効な量の請求項1から15のいずれか1請求項の化合物を、治療の必要な哺乳動物に投与することから成る方法。
  30. 哺乳動物における癌の治療方法であって、医薬品上有効な量の請求項1から15のいずれか1請求項の化合物を、治療の必要な哺乳動物に投与することから成る方法。
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DK1397130T3 (da) 2001-06-20 2007-11-12 Wyeth Corp Substituerede indolsyrederivater som inhibitorer af plasminogenaktivatorinhibitor-1 (PAI-1)
TWI224101B (en) * 2001-06-20 2004-11-21 Wyeth Corp Substituted naphthyl indole derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor type-1 (PAI-1)
KR20050026002A (ko) * 2002-07-26 2005-03-14 디 인스티튜트스 포 파마슈티컬 디스커버리, 엘엘씨 치환된 인돌알칸산 유도체 및 이를 함유하는 당뇨 합병증치료용 제형
CN1723198A (zh) * 2002-12-10 2006-01-18 惠氏公司 用作纤溶酶原激活物抑制剂－1(pai－1)的抑制剂的芳基、芳氧基和烷氧基取代的1h－吲哚－3－基乙醛酸衍生物
DK1569900T3 (da) * 2002-12-10 2006-10-23 Wyeth Corp Substituerede 3-carbonyl-1-yl-eddikesyrederivater som inhibitorer af plasminogenaktivator-inhibitor-1 (PAI-1)
UA80453C2 (en) * 2002-12-10 2007-09-25 Derivatives of substituted dyhydropyranoindol-3,4-dion as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (pai-1)
US7582773B2 (en) * 2003-09-25 2009-09-01 Wyeth Substituted phenyl indoles
US7534894B2 (en) * 2003-09-25 2009-05-19 Wyeth Biphenyloxy-acids
US7265148B2 (en) * 2003-09-25 2007-09-04 Wyeth Substituted pyrrole-indoles
US7141592B2 (en) * 2003-09-25 2006-11-28 Wyeth Substituted oxadiazolidinediones
US7268159B2 (en) * 2003-09-25 2007-09-11 Wyeth Substituted indoles
US7446201B2 (en) * 2003-09-25 2008-11-04 Wyeth Substituted heteroaryl benzofuran acids
US7351726B2 (en) * 2003-09-25 2008-04-01 Wyeth Substituted oxadiazolidinediones
US7420083B2 (en) * 2003-09-25 2008-09-02 Wyeth Substituted aryloximes
US7332521B2 (en) * 2003-09-25 2008-02-19 Wyeth Substituted indoles
US7163954B2 (en) * 2003-09-25 2007-01-16 Wyeth Substituted naphthyl benzothiophene acids
US7442805B2 (en) * 2003-09-25 2008-10-28 Wyeth Substituted sulfonamide-indoles
US7411083B2 (en) * 2003-09-25 2008-08-12 Wyeth Substituted acetic acid derivatives
US7342039B2 (en) * 2003-09-25 2008-03-11 Wyeth Substituted indole oximes
GB0324763D0 (en) * 2003-10-23 2003-11-26 Oxagen Ltd Use of compounds in therapy
US7186749B2 (en) * 2004-08-23 2007-03-06 Wyeth Pyrrolo-naphthyl acids and methods for using them
MX2007002178A (es) * 2004-08-23 2007-04-02 Wyeth Corp Acidos de oxazolo-naftilo como moduladores del inhibidor del activador de plasminogeno tipo 1 (pai-1) util en el tratamiento de trombosis y enfermedades cardiovasculares.
CN101044127A (zh) 2004-08-23 2007-09-26 惠氏公司 用作纤溶酶原激活剂抑制剂－1的噻唑基－萘基酸
AU2006279496A1 (en) * 2005-08-17 2007-02-22 Wyeth Substituted indoles and use thereof
KR20080108407A (ko) * 2006-02-27 2008-12-15 와이어쓰 근육 상태의 치료를 위한 ｐａｉ-1 억제제
US7750027B2 (en) 2008-01-18 2010-07-06 Oxagen Limited Compounds having CRTH2 antagonist activity
US20100022613A1 (en) * 2008-01-22 2010-01-28 Oxagen Limited Compounds Having CRTH2 Antagonist Activity
WO2009093029A1 (en) * 2008-01-22 2009-07-30 Oxagen Limited Compounds having crth2 antagonist activity
EP2356116A1 (en) * 2008-11-20 2011-08-17 OSI Pharmaceuticals, Inc. Substituted pyrroloý2,3-b¨-pyridines and-pyrazines
AR081039A1 (es) 2010-05-14 2012-05-30 Osi Pharmaceuticals Llc Inhibidores biciclicos fusionados de quinasa
WO2011143646A1 (en) 2010-05-14 2011-11-17 OSI Pharmaceuticals, LLC Fused bicyclic kinase inhibitors
GB201322273D0 (en) 2013-12-17 2014-01-29 Atopix Therapeutics Ltd Process
GB201407807D0 (en) 2014-05-02 2014-06-18 Atopix Therapeutics Ltd Polymorphic form
GB201407820D0 (en) 2014-05-02 2014-06-18 Atopix Therapeutics Ltd Polymorphic form
TW202123962A (zh) * 2016-12-15 2021-07-01 大陸商深圳瑞健生命科學研究院有限公司 一種預防和治療腎纖維化的方法
TWI657823B (zh) 2016-12-15 2019-05-01 大陸商深圳瑞健生命科學研究院有限公司 一種預防和治療系統性硬化症的方法
CA3067890A1 (en) 2017-06-19 2018-12-27 Talengen International Limited Method for regulating and controling glp-1/glp-1r and drug

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS55133380A (en) * 1979-03-07 1980-10-17 Pfizer Novel indole compound*drug therefrom and its manufacture
JPS57181082A (en) * 1980-12-15 1982-11-08 Pfizer Novel indole compounds, thromvoxane synthetase inhibitor thereof and manufacture
GB2225012A (en) * 1988-11-18 1990-05-23 Lorenzini Inst Biochim Ital Indole derivatives, their preparation and use as medicaments
JPH11349586A (ja) * 1998-04-27 1999-12-21 Adir 新規なベンゾチオフェン、ベンゾフランおよびインド―ル化合物、それらの製造法およびそれらを含む医薬組成物
WO2004052855A2 (en) * 2002-12-10 2004-06-24 Wyeth Substituted 3-carbonyl-1h-indol-1-yl acetic acid derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (pai-1)

Family Cites Families (84)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3026325A (en) 1959-01-26 1962-03-20 Upjohn Co 5-hydroxy-alpha-alkyltryptophans
US3476770A (en) 1967-04-14 1969-11-04 Parke Davis & Co 2-methyl-7-phenylindole-3-acetic acid compounds
US3557143A (en) 1967-08-30 1971-01-19 Colgate Palmolive Co Bridged bicyclic ferrocene ethers and thioethers
GB1321433A (en) 1968-01-11 1973-06-27 Roussel Uclaf 1,2,3,6-tetrasubstituted indoles
US3557142A (en) * 1968-02-20 1971-01-19 Sterling Drug Inc 4,5,6,7-tetrahydro-indole-lower-alkanoic acids and esters
FR2244499A1 (en) 1973-06-07 1975-04-18 Delalande Sa Indol-3-ylformaldoxime carbamates - for treating anxiety epilepsy, cardiac arrhythmias, asthma, intestinal spasm, peptic ulcer, cardiac insufficiency
DE3147276A1 (de) 1981-11-28 1983-06-09 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Verfahren zur herstellung von indolderivaten, deren verwendung als wertvolle zwischenprodukte und neue 4-hydroxyindole
FR2525474A1 (fr) 1982-04-26 1983-10-28 Roussel Uclaf Nouvelle forme pharmaceutique orale de clometacine
DE3531658A1 (de) 1985-09-05 1987-03-12 Boehringer Mannheim Gmbh Heterocyclisch substituierte indole, zwischenprodukte, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel
US5164372A (en) 1989-04-28 1992-11-17 Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. Peptide compounds having substance p antagonism, processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
IL95584A (en) 1989-09-07 1995-03-15 Abbott Lab Indole-, benzoporene- and benzothiophene compounds including lipoxygenase-inhibiting compounds and pharmaceutical compounds containing them
US5420289A (en) 1989-10-27 1995-05-30 American Home Products Corporation Substituted indole-, indene-, pyranoindole- and tetrahydrocarbazole-alkanoic acid derivatives as inhibitors of PLA2 and lipoxygenase
DE4035961A1 (de) 1990-11-02 1992-05-07 Thomae Gmbh Dr K Cyclische iminoderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
US5151435A (en) 1991-04-08 1992-09-29 Merck & Co., Inc. Angiotensin ii antagonists incorporating an indole or dihydroindole
IL101785A0 (en) 1991-05-10 1992-12-30 Fujisawa Pharmaceutical Co Urea derivatives,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
GB9123396D0 (en) 1991-11-04 1991-12-18 Hoffmann La Roche A process for the manufacture of substituted maleimides
US5502187A (en) 1992-04-03 1996-03-26 The Upjohn Company Pharmaceutically active bicyclic-heterocyclic amines
US5612360A (en) 1992-06-03 1997-03-18 Eli Lilly And Company Angiotensin II antagonists
DE4242675A1 (de) 1992-12-17 1994-06-23 Basf Ag Neue Hydroxyiminoalkylindolcarbonsäure-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung
ZA939516B (en) 1992-12-22 1994-06-06 Smithkline Beecham Corp Endothelin receptor antagonists
IL109568A0 (en) 1993-05-19 1994-08-26 Fujisawa Pharmaceutical Co Urea derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and processes for the preparation thereof
US6756388B1 (en) 1993-10-12 2004-06-29 Pfizer Inc. Benzothiophenes and related compounds as estrogen agonists
CA2134192A1 (en) 1993-11-12 1995-05-13 Michael L. Denney 5, 6-bicyclic glycoprotein iib/iiia antagonists
DE4338770A1 (de) 1993-11-12 1995-05-18 Matthias Dr Lehr Indol-2-alkansäuren und ihre Derivate als Hemmstoffe der Phospholipase A¶2¶
US5521213A (en) 1994-08-29 1996-05-28 Merck Frosst Canada, Inc. Diaryl bicyclic heterocycles as inhibitors of cyclooxygenase-2
US5482960A (en) 1994-11-14 1996-01-09 Warner-Lambert Company Nonpeptide endothelin antagonists
US5552412A (en) 1995-01-09 1996-09-03 Pfizer Inc 5-substitued-6-cyclic-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen2-ol compounds which are useful for treating osteoporosis
IL117208A0 (en) 1995-02-23 1996-06-18 Nissan Chemical Ind Ltd Indole type thiazolidines
ATE219765T1 (de) 1995-04-10 2002-07-15 Fujisawa Pharmaceutical Co Indolderivate als cgmp-pde inhibitoren
US5728724A (en) 1995-08-17 1998-03-17 Eli Lilly And Company Benzothiophene compounds
IL120724A0 (en) 1995-09-01 1997-08-14 Lilly Co Eli Indolyl neuropeptide Y receptor antagonists
DE19543639A1 (de) 1995-11-23 1997-05-28 Merck Patent Gmbh Endothelin-Rezeptor-Antagonisten
GB9609641D0 (en) 1996-05-09 1996-07-10 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
EP2223920A3 (en) 1996-06-19 2011-09-28 Aventis Pharma Limited Substituted azabicyclic compounds
CA2207083A1 (en) 1996-07-15 1998-01-15 Brian William Grinnell Benzothiophene compounds, and uses and formulations thereof
EP0822185A1 (en) 1996-07-31 1998-02-04 Pfizer Inc. B-3-adrenergic agonists as antidiabetic and antiobesity agents
AU717430B2 (en) 1996-08-26 2000-03-23 Genetics Institute, Llc Inhibitors of phospholipase enzymes
DE19753522A1 (de) 1997-12-03 1999-06-10 Boehringer Ingelheim Pharma Substituierte Indole, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
CA2322162A1 (en) 1998-02-25 1999-09-02 Genetics Institute, Llc Inhibitors of phospholipase enzymes
CN1298404A (zh) 1998-02-25 2001-06-06 遗传研究所有限公司 磷脂酶a2的抑制剂
EP1056719A2 (en) 1998-02-25 2000-12-06 Genetics Institute, Inc. Inhibitors of phospholipase enzymes
SE9800836D0 (sv) 1998-03-13 1998-03-13 Astra Ab New Compounds
EE200000573A (et) 1998-03-31 2002-04-15 The Institutes For Pharmaceutical Discovery, Llc Asendatud indoolalkaanhapped
PL344081A1 (en) 1998-05-12 2001-09-24 American Home Prod Benzothiophenes, benzofurans, and indoles useful in the treatment of insulin resistance and hyperglycemia
JP2002514636A (ja) 1998-05-12 2002-05-21 アメリカン・ホーム・プロダクツ・コーポレイション インスリン抵抗性または高血糖症の治療に有用なフェニルオキソ−酢酸類
US6232322B1 (en) 1998-05-12 2001-05-15 American Home Products Corporation Biphenyl oxo-acetic acids useful in the treatment of insulin resistance and hyperglycemia
US6110963A (en) 1998-05-12 2000-08-29 American Home Products Corporation Aryl-oxo-acetic acids useful in the treatment of insulin resistance and hyperglycemia
US6251936B1 (en) 1998-05-12 2001-06-26 American Home Products Corporation Benzothiophenes, benzofurans, and indoles useful in the treatment of insulin resistance and hyperglycemia
US6166069A (en) 1998-05-12 2000-12-26 American Home Products Corporation Phenyl oxo-acetic acids useful in the treatment of insulin resistance and hyperglycemia
TNSN99224A1 (fr) 1998-12-01 2005-11-10 Inst For Pharm Discovery Inc Methodes de reduction des niveaux de glucose et triglyceride en serum et pour suppression de l'antigenese utilisant les acides la indolealkanoique
AU2097100A (en) 1998-12-16 2000-07-03 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Substituted aryl and heteroaryl derivatives, their production and their use as medicines
GB9827882D0 (en) 1998-12-17 1999-02-10 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
AU2319100A (en) 1999-01-28 2000-08-18 Nippon Shinyaku Co. Ltd. Amide derivatives and drug compositions
GB9902459D0 (en) 1999-02-05 1999-03-24 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9902453D0 (en) 1999-02-05 1999-03-24 Zeneca Ltd Chemical compounds
NZ515087A (en) 1999-04-28 2003-11-28 Aventis Pharma Gmbh Tri-aryl acid derivatives as PPAR receptor ligands
EE200100556A (et) 1999-04-28 2003-02-17 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Diarüülhappe derivaat, seda sisaldav farmatseutiline kompositsioon ja ühendi kasutamine ravimite valmistamiseks
GB9919411D0 (en) 1999-08-18 1999-10-20 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9919413D0 (en) 1999-08-18 1999-10-20 Zeneca Ltd Chemical compounds
FR2799756B1 (fr) 1999-10-15 2001-12-14 Adir Nouveaux derives benzothiopheniques, benzofuraniques et indoliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
DE19963178A1 (de) 1999-12-27 2001-07-05 Gruenenthal Gmbh Substituierte Indol-Mannichbasen
KR20030036917A (ko) 2000-10-10 2003-05-09 스미스클라인 비참 코포레이션 치환된 인돌, 이를 함유하는 약제학적 조성물, 및 이의ＰＰＡＲ-γ결합제로서의 용도
US6951848B2 (en) 2001-03-12 2005-10-04 Millennium Pharmaceuticals, Inc., Functionalized heterocycles as modulators of chemokine receptor function and methods of use therefor
FR2825706B1 (fr) 2001-06-06 2003-12-12 Pf Medicament Nouveaux derives de benzothienyle ou d'indole, leur preparation et leur utilisation comme inhibiteurs de proteines prenyl transferase
US7291639B2 (en) 2001-06-20 2007-11-06 Wyeth Aryloxy-acetic acid compounds useful as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1)
DK1397130T3 (da) 2001-06-20 2007-11-12 Wyeth Corp Substituerede indolsyrederivater som inhibitorer af plasminogenaktivatorinhibitor-1 (PAI-1)
TWI224101B (en) 2001-06-20 2004-11-21 Wyeth Corp Substituted naphthyl indole derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor type-1 (PAI-1)
TWI240723B (en) 2001-06-20 2005-10-01 Wyeth Corp Substituted naphthyl benzofuran derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1)
KR100810468B1 (ko) 2001-10-10 2008-03-07 씨제이제일제당 (주) 사이클로옥시게나제-2의 저해제로서 선택성이 뛰어난1ｈ-인돌 유도체
CN1726191A (zh) 2002-12-10 2006-01-25 惠氏公司 用作纤溶酶原激活物抑制剂－1(pai－1)的抑制剂的取代的吲哚氧代－乙酰氨基乙酸衍生物
UA80453C2 (en) 2002-12-10 2007-09-25 Derivatives of substituted dyhydropyranoindol-3,4-dion as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (pai-1)
CN1723198A (zh) 2002-12-10 2006-01-18 惠氏公司 用作纤溶酶原激活物抑制剂－1(pai－1)的抑制剂的芳基、芳氧基和烷氧基取代的1h－吲哚－3－基乙醛酸衍生物
US7442805B2 (en) 2003-09-25 2008-10-28 Wyeth Substituted sulfonamide-indoles
US7342039B2 (en) 2003-09-25 2008-03-11 Wyeth Substituted indole oximes
US20050215626A1 (en) 2003-09-25 2005-09-29 Wyeth Substituted benzofuran oximes
US7163954B2 (en) 2003-09-25 2007-01-16 Wyeth Substituted naphthyl benzothiophene acids
US7582773B2 (en) 2003-09-25 2009-09-01 Wyeth Substituted phenyl indoles
US7332521B2 (en) 2003-09-25 2008-02-19 Wyeth Substituted indoles
US7351726B2 (en) 2003-09-25 2008-04-01 Wyeth Substituted oxadiazolidinediones
US7420083B2 (en) 2003-09-25 2008-09-02 Wyeth Substituted aryloximes
US7265148B2 (en) 2003-09-25 2007-09-04 Wyeth Substituted pyrrole-indoles
US7446201B2 (en) 2003-09-25 2008-11-04 Wyeth Substituted heteroaryl benzofuran acids
US7141592B2 (en) 2003-09-25 2006-11-28 Wyeth Substituted oxadiazolidinediones
US7268159B2 (en) 2003-09-25 2007-09-11 Wyeth Substituted indoles

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS55133380A (en) * 1979-03-07 1980-10-17 Pfizer Novel indole compound*drug therefrom and its manufacture
JPS57181082A (en) * 1980-12-15 1982-11-08 Pfizer Novel indole compounds, thromvoxane synthetase inhibitor thereof and manufacture
GB2225012A (en) * 1988-11-18 1990-05-23 Lorenzini Inst Biochim Ital Indole derivatives, their preparation and use as medicaments
JPH11349586A (ja) * 1998-04-27 1999-12-21 Adir 新規なベンゾチオフェン、ベンゾフランおよびインド―ル化合物、それらの製造法およびそれらを含む医薬組成物
WO2004052855A2 (en) * 2002-12-10 2004-06-24 Wyeth Substituted 3-carbonyl-1h-indol-1-yl acetic acid derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (pai-1)

Also Published As

Publication number Publication date
DE60306547T2 (de) 2007-06-28
MXPA05006282A (es) 2005-08-19
WO2004052853A2 (en) 2004-06-24
US20040116488A1 (en) 2004-06-17
AU2003297727A1 (en) 2004-06-30
DE60306547D1 (de) 2006-08-10
DK1569899T3 (da) 2006-10-23
CN1723197A (zh) 2006-01-18
BR0316583A (pt) 2005-10-04
EP1569899A2 (en) 2005-09-07
WO2004052853A3 (en) 2004-09-16
EP1569899B1 (en) 2006-06-28
US7348351B2 (en) 2008-03-25
CA2509170A1 (en) 2004-06-24
ATE331708T1 (de) 2006-07-15
ES2268480T3 (es) 2007-03-16

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Publication Publication Date Title
JP2006514640A (ja) プラスミノゲンアクティベータインヒビターのインヒビターとしての置換３−アルキル及び３−アリールアルキル１ｈ−イル酢酸誘導体
US7566791B2 (en) Substituted 3-carbonyl-1h-indol-1yl acetic acid derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1)
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