ES2287739T3 - Inhibidores de metaloproteinasa de matriz. - Google Patents

Inhibidores de metaloproteinasa de matriz. Download PDF

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ES2287739T3 ES04739544T ES04739544T ES2287739T3 ES 2287739 T3 ES2287739 T3 ES 2287739T3 ES 04739544 T ES04739544 T ES 04739544T ES 04739544 T ES04739544 T ES 04739544T ES 2287739 T3 ES2287739 T3 ES 2287739T3
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Simon GlaxoSmithKline GAINES
Ian Peter GlaxoSmithKline HOLMES
Stephen Paul GlaxoSmithKline WATSON
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Abstract

Un compuesto de fórmula (1a): en la que: T está ausente o representa O, S, NR17 ó CR17R18; --- representa enlaces opcionales; R15 y R16 representa cada uno independientemente halo, ciano, nitro, OR17, SR17, COR17, NR18COR17, CONR17R18, fenoxi opcionalmente sustituido ó alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con OR17; R17 representa H, alquilo C1-6 ó alquil(C1-4)arilo; R18 representa H ó alquilo C1-6; m y n representa cada uno independientemente 0 ó un número entero 1, 2 ó 3; con la condición de que cuando T no está presente, R15 no representa NR18COR17 ó CONR17R18, en la posición orto; y derivados fisiológicamente funcionales del mismo.

Description

Inhibidores de metaloproteinasa de matriz.
Esta invención se relaciona con compuestos químicos nuevos, procedimientos para su preparación, formulaciones farmacéuticas que los contienen y su uso en terapia.
Los compuestos de la invención son inhibidores de enzimas de metaloproteinasa de matriz (MMP).
Las enzimas de metaloproteinasa de matriz cumplen un papel importante en la degradación y remodelación del componente de matriz extracelular. Los ejemplos de MMP incluyen colagenasa 1, 2 y 3, gelatinasa A y B, estromelisina 1, 2 y 3, matrilisina, metaloelastasa de macrófago, enamelisina y MMP de membrana de tipo 1, 2, 3 y 4. Las enzimas son secretadas por células de tejido conectivo y células inflamatorias. La activación de la enzima no sólo puede iniciar el daño tisular sino también inducir un aumento de la infiltración de la célula inflamatoria dentro del tejido, generando más producción enzimática y el daño tisular subsiguiente. Por ejemplo, se cree que los fragmentos de elastina producidos por la degradación de MMP estimulan la inflamación atrayendo macrófagos al lugar de actividad de la MMP. La inhibición de las MMP proporciona un medio para tratar estados de enfermedades en los que una actividad metaloproteasa inapropiada desemboca en la degradación del tejido conectivo e inflamación.
La síntesis y actividad antiinflamatoria del ácido 4-(p-bifenil)-3-hidroxibutírico y compuestos relacionados está descrita por Barron et al., Journal of Medicinal Chemistry, 11 (6), 1968, 1139-1144.
En un aspecto, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (Ia):
\vskip1.000000\baselineskip
1 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que:
T está ausente o representa O, S, NR^{17} ó CR^{17}R^{18};
- - - representa enlaces opcionales;
R^{15} y R^{16} representa cada uno independientemente halo, ciano, nitro, OR^{17}, SR^{17}, COR^{17}, NR^{18}COR^{17}, CONR^{17}R^{18}, fenoxi opcionalmente sustituido ó alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con OR^{17};
R^{17} representa H, alquilo C_{1-6} ó alquil(C_{1-4})arilo;
R^{18} representa H ó alquilo C_{1-6};
m y n representa cada uno independientemente 0 ó un número entero 1, 2 ó 3;
con la condición de que cuando T no está presente, R^{15} no representa NR^{18}COR^{17} ó CONR^{17}R^{18}, en la posición orto; y derivados fisiológicamente funcionales de los mismos.
Preferiblemente n es 0 y m es 1. Preferiblemente R^{15} representa un sustituyente en posición relativa para seleccionado entre NO_{2}, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, halo, Salquilo C_{1-6}, CN ó COalquilo C_{1-6}.
Las referencias a "arilo" incluyen referencias a anillos aromáticos carbocíclicos monocíclicos (por ejemplo, fenilo) y anillos aromáticos carbocíclicos bicíclicos (por ejemplo, naftilo) y las referencias a "heteroarilo" incluyen referencias a anillos aromáticos heterocíclicos mono y bicíclicos que contienen 1-3 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre. Los ejemplos de anillos aromáticos heterocíclicos monocíclicos incluyen por ejemplo piridinilo, pirimidinilo, tiofenilo, furanilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo o imidazolilo, y los ejemplos de anillos aromáticos heterocíclicos bicíclicos incluyen por ejemplo bencimidazolilo, quinolinilo o indolilo. Los anillos aromáticos carbocíclicos y heterocíclicos pueden estar sustituidos opcionalmente, por ejemplo, con uno o más alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, halógeno, (CH_{2})_{0-4}OR^{6}, (CH_{2})_{0-4}SR^{6}, SO_{2}R^{6}, COR^{6}, ariloxi, tioarilo, ciano, hidroxi, nitro, NR^{6}R^{7}, -NR^{6}COR^{7}, -OCF_{3}, -CF_{3}, COOR^{7}, -OCHCF_{2}, -SCF_{3}, -CONR^{6}R^{7}, -SO_{2}NR^{6}R^{7}, o grupos similares.
Las referencias a alquilo incluyen referencias a isómeros alifáticos de cadena lineal y cadena ramificada del alquilo correspondiente. Se advertirá que las referencias a alquileno y alcoxi se interpretarán de forma similar.
Mediante la expresión "derivado fisiológicamente funcional" se quiere decir un derivado químico de un compuesto de la fórmula (Ia) que tiene la misma función fisiológica que el compuesto libre de la fórmula (Ia), por ejemplo, convirtiéndose en el cuerpo en el mismo e incluye ésteres, amidas y carbamatos, sales y solvatos de compuestos de la fórmula (Ia) cualesquiera farmacéuticamente aceptables que, tras la administración al receptor, son capaces de proporcionar (directa o indirectamente) compuestos de la fórmula (Ia) o metabolito activo o resto de los
mismos.
Las sales adecuadas de los compuestos de la fórmula (Ia) incluyen sales fisiológicamente aceptables y sales que pueden no ser fisiológicamente aceptables pero pueden ser útiles en la preparación de compuestos de la fórmula (Ia) y sales fisiológicamente aceptables de los mismos. Si se considera apropiado, pueden derivarse sales de adición de ácido a partir de ácidos inorgánicos u orgánicos, por ejemplo, clorhidratos, bromhidratos, sulfatos, fosfatos, acetatos, benzoatos, citratos, succinatos, lactatos, tartratos, fumaratos, maleatos, 1-hidroxi-2-naftoatos, palmoatos, metanosulfonatos, formiatos o trifluoroacetatos.
Los ejemplos de solvatos incluyen hidratos.
Cuando los compuestos de la fórmula (Ia) contienen centros quirales, la invención se extiende a mezclas de enantiómeros (incluyendo mezclas racémicas) y diastereoisómeros así como a enantiómeros individuales. Generalmente se prefiere usar un compuesto de la fórmula (Ia) en forma de un único enantiómero purificado.
Los compuestos de la fórmula (Ia) y las sales y solvatos de los mismos se pueden preparar mediante la metodología descrita de aquí en adelante, constituyendo un aspecto adicional de la presente invención.
Un primer procedimiento (A) de acuerdo con la invención para preparar un compuesto de la fórmula (Ia) comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (II):
2
en la que R^{1}, R^{1'}, R^{3}, R^{3'} representa cada uno H, R^{2} representa COOH, Q representa fenilo sustituido con (R^{16})_{n} en el que R^{16} y n son como se han definido previamente para la fórmula (Ia), X representa CH_{2}, Y representa CHOH y L representa un grupo saliente, con un reactivo adecuado para introducir el grupo R^{4}Z, que representa fenilo sustituido con (R^{15})_{m} en el que R^{15} y m son como se han definido previamente para la fórmula (Ia), tal como un compuesto R^{4}ZB(OH)_{2}, adecuadamente en presencia de un catalizador, tal como un catalizador de metal noble, por ejemplo paladio, y una base adecuada, tal como un carbonato de metal alcalino, por ejemplo carbonato de cesio. La reacción se lleva a cabo convenientemente en un disolvente adecuado, tal como un disolvente orgánico polar, por ejemplo formamida de dimetilo. Los grupos salientes adecuados representados por L incluyen haluros, especialmente bromuro o
yoduro.
Los expertos en la técnica advertirán que los compuestos de la fórmula (Ia) también se pueden preparar a partir de otros compuestos de la fórmula (Ia) mediante interconversión usando procedimientos tales como oxidación, reducción, sustitución, desprotección, etc., habituales en la técnica de la química sintética.
Los compuestos de la fórmula (II) se pueden preparar mediante reacción de compuestos de fórmula (VI):
(VI)L-Q-X-L^{2}
en la que L y Q son como se definen para la fórmula (II), X es CH_{2} y L^{2} representa un grupo saliente más lábil que L, con un compuesto de fórmula (X)
3
en la que R^{1}, R^{1'}, R^{2}, R^{3} y R^{3'} son como se han definido previamente para la fórmula (II) en presencia de una base adecuada. Las bases adecuadas incluyen hidruros de metal alcalino, tal como hidruro sódico, y alquil litios tales como n-butil litio. La reacción se desarrolla adecuadamente en un disolvente orgánico anhidro, tal como tetrahidrofurano, a baja temperatura, tal como aproximadamente 0ºC. Otros compuestos de la fórmula (II) están disponibles comercialmente o se pueden obtener a partir de compuestos disponibles comercialmente por medio de procedimientos bien conocidos por los expertos en la técnica.
Los compuestos de la fórmula (X) son conocidos o se pueden preparar a partir de compuestos conocidos mediante procedimientos familiares para aquellos expertos en la técnica.
Los compuestos enantioméricos de la invención se pueden obtener (a) mediante la separación de los componentes de la correspondiente mezcla racémica, por ejemplo, mediante cromatografía quiral, procedimientos de resolución enzimática o preparando y separando diastereoisómeros adecuados, (b) mediante síntesis directa a partir de los materiales quirales de partida adecuados mediante los procedimientos descritos anteriormente, o (c) mediante procedimientos análogos a aquellos descritos anteriormente usando reactivos quirales.
La conversión opcional de un compuesto de la fórmula (Ia) en una sal correspondiente se puede efectuar convenientemente mediante reacción con el ácido o base apropiado. La conversión opcional de un compuesto de la fórmula (Ia) en un solvato correspondiente u otro derivado fisiológicamente funcional se puede efectuar mediante procedimientos conocidos por los expertos en la técnica.
Los compuestos de la fórmula (Ia) pueden ser útiles para el tratamiento de afecciones cualesquiera en las que resultaría beneficiosa la inhibición de la metaloproteinasa de matriz, especialmente en el tratamiento de enfermedades inflamatorias y trastornos autoinmunes.
Los ejemplos de afecciones inflamatorias y trastornos autoinmunes en los que los compuestos de la invención tienen efectos potencialmente beneficiosos incluyen enfermedades del tracto respiratorio tales como asma (que incluye reacciones asmáticas inducidas por alérgeno), fibrosis quística, bronquitis (que incluye bronquitis crónica), enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), síndrome de insuficiencia respiratoria en el adulto (ARDS), inflamación pulmonar crónica, rinitis y trastornos inflamatorios del tracto respiratorio superior (URID), lesión pulmonar inducida por respirador, silicosis, sarcoidosis pulmonar, fibrosis pulmonar idiopática, displasia broncopulmonar, artritis, por ejemplo, artritis reumatoide, osteoartritis, artritis infecciosa, artritis psoriática, artritis traumática, artritis de rubéola, síndrome de Reiter, artritis de gota y defecto de articulación protésica, gota, sinovitis aguda, espondilitis y afecciones inflamatoria no articulares, por ejemplo, síndrome del disco intervertebral herniado/roto/prolapsado, bursitis, tendinitis, síndrome fibromiálgico tenosinovítico y otras afecciones inflamatorias asociadas con distensión de ligamentos y tensión musculoesquelética regional, trastornos inflamatorios del tracto gastrointestinal, por ejemplo, colitis ulcerativa, diverticulitis, enfermedad de Crohn, enfermedades inflamatorias del intestino, síndrome del intestino irritable y gastritis, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico, escleroderma, exocrinopatía autoinmune, encefalomielitis autoinmune, diabetes, angiogénesis y metástasis tumoral, cáncer incluyendo carcinoma de mama, colon, recto, pulmón, riñón, ovario, estómago, útero, páncreas, hígado, oral, de laringe y de próstata, melanoma, leucemia aguda y crónica, enfermedad periodontal, enfermedad neurodegenerativa, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, epilepsia, degeneración muscular, hernia inguinal, degeneración de la retina, retinopatía diabética, degeneración macular, inflamación ocular, enfermedades de reabsorción ósea, osteoporosis, osteopetrosis, reacción de injerto frente a receptor, rechazos de aloinjertos, sepsis, endotoxemia, síndrome del choque tóxico, tuberculosis, neumonía intersticial usual y organizada criptogénica, meningitis bacteriana, caquexia sistémica, caquexia secundaria a la infección o a tumor maligno, caquexia secundaria al síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), malaria, lepra, leishmaniasis, enfermedad de Lyme, glomerulonefritis, glomerulosclerosis, fibrosis renal, fibrosis hepática, pancreatitis, hepatitis, endometriosis, dolor, por ejemplo aquel asociado con inflamación y/o trauma, enfermedades inflamatorias de la piel, por ejemplo, dermatitis, dermatosis, úlceras de la piel, psoriasis, eccema, vasculitis sistémica, demencia vascular, trombosis, aterosclerosis, restenosis, lesión por reperfusión, calcificación de sarro, miocarditis, aneurisma, apoplejía, hipertensión pulmonar, remodelación del ventrículo izquierdo y fallo cardíaco.
Las enfermedades de principal interés incluyen COPD y enfermedades inflamatorias del tracto respiratorio y enfermedades de las articulaciones y vasculares.
Aquellos expertos en la técnica advertirán que la referencia en el presente documento al tratamiento se extiende a la profilaxis así como al tratamiento de afecciones establecidas.
Por tanto se proporciona como un aspecto adicional de la invención un compuesto de la fórmula (Ia) o un derivado fisiológicamente aceptable del mismo para uso en medicina.
De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (Ia) o un derivado fisiológicamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de afecciones inflamatorias o trastornos autoinmunes.
Los compuestos de acuerdo con la invención se pueden formular para administración de cualquier forma conveniente, y la invención también incluye por tanto dentro de su alcance composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la fórmula (Ia) o un derivado fisiológicamente aceptable del mismo junto con, si se desea, uno o más diluyentes o vehículos fisiológicamente aceptables.
También se proporciona un procedimiento para preparar una formulación farmacéutica tal que comprenda mezclar los ingredientes.
Los compuestos de acuerdo con la invención pueden, por ejemplo, formularse para administración oral, inhalada, intranasal, tópica, bucal, parenteral o rectal, preferiblemente para administración oral.
Los comprimidos y cápsulas para administración oral pueden contener excipientes convencionales tales como agentes ligantes, por ejemplo jarabe, goma arábiga, gelatina, sorbitol, tragacanto, mucílago de almidón, celulosa o polivinilpirrolidona; cargas, por ejemplo, lactosa, celulosa microcristalina, azúcar, almidón de maíz, fosfato cálcico o sorbitol; lubricantes, por ejemplo, estearato magnésico, ácido esteárico, talco, polietilen glicol o sílice; desintegrantes, por ejemplo, almidón de patata, croscarmelosa sódica o almidón glicolato sódico; o agentes humectantes tales como lauril sulfato sódico. Los comprimidos pueden estar recubiertos de acuerdo con procedimientos bien conocidos en la técnica. Las preparaciones líquidas orales pueden estar en forma de, por ejemplo, suspensiones, soluciones, emulsiones, jarabes o elixires acuosos o aceitosos, o se pueden presentar como un producto seco para su constitución con agua u otro vehículo adecuado antes de usarlo. Tales preparaciones líquidas pueden contener aditivos habituales tales como agentes de suspensión, por ejemplo, jarabe de sorbitol, metilcelulosa, jarabe de glucosa/azúcar, gelatina, hidroximetil celulosa, carboximetil celulosa, gel de estearato de aluminio o grasas hidrogenadas comestibles; agentes emulsionantes, por ejemplo, lecitina, mono-oleato de sorbitán o goma arábiga; vehículos no acuosos (que pueden incluir aceites comestibles), por ejemplo aceite de almendra, aceite de coco fraccionado, ésteres de aceites, propilen glicol o alcohol etílico; o conservantes, por ejemplo, p-hidroxibenzoatos de metilo o de propilo o ácido sórbico. Las preparaciones también pueden contener sales tamponadoras, agentes aromatizantes, colorantes y/o edulcorantes (por ejemplo manitol) cuando sea apropiado.
Los compuestos de acuerdo con la invención para administración tópica se pueden formular como cremas, geles, ungüentos o lociones o como un parche transdérmico. Tales composiciones pueden formularse por ejemplo con una base acuosa o aceitosa con la adición de agentes espesantes, gelificantes, emulsionantes, estabilizantes, de dispersión, de suspensión, y/o colorantes adecuados.
Las lociones pueden formularse con una base acuosa o aceitosa y en general también contendrán uno o más agentes emulsionantes, agentes estabilizantes, agentes de dispersión, agentes de suspensión, agentes espesantes, o agentes colorantes. También pueden contener un conservante.
Para administración bucal las composiciones pueden adoptar la forma de comprimidos o pastillas formulados de manera convencional.
Los compuestos también pueden formularse como supositorios, por ejemplo, conteniendo bases de supositorio convencionales tales como manteca de cacao u otros glicéridos.
Los compuestos de acuerdo con la invención también se pueden formular para administración parenteral mediante inyección de bolo alimenticio o infusión continua y se pueden presentar en forma de dosis unitaria, por ejemplo como ampollas, viales, infusiones de pequeño volumen o jeringuillas pre-rellenadas, o en recipientes multi-dosis con un conservante añadido. Las composiciones pueden adoptar formas tales como soluciones, suspensiones, o emulsiones en vehículos acuosos o no acuosos, y pueden contener agentes de formulación tales como anti-oxidantes, tampones, agentes antimicrobianos y/o agentes ajustadores de la tonicidad. De manera alternativa, el ingrediente activo puede aparecer en forma de polvo para constitución con un vehículo adecuado, por ejemplo agua estéril libre de pirógeno, antes de su uso. La presentación del sólido seco se puede preparar distribuyendo un polvo estéril asépticamente en recipientes estériles individuales o distribuyendo una solución estéril asépticamente en cada recipiente y secando por congelación.
Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención también se pueden usar en combinación con otros agentes terapéuticos, por ejemplo agentes anti-inflamatorios (tales como corticosteroides (por ejemplo propionato de fluticasona, dipropionato de beclometasona, furoato de mometasona, triamicinolona acetonida o budesonida) o NSAID (por ejemplo cromoglicato de sodio, nedocromil sodio, inhibidores de PDE-4, antagonistas del leukotrieno, antagonistas de CCR-3, inhibidores de iNOS, inhibidores de triptasa y elastasa, antagonistas de la beta-2 integrina y agonistas de la adenosina 2a)) o agentes beta adrenérgicos (tales como salmeterol, salbutamol, formoterol, fenoterol o terbutalina y sales de los mismos) o agentes antiinfecciosos (por ejemplo, antibióticos, antivirales).
Se advertirá que cuando los compuestos de la presente invención se administran en combinación con otros agentes terapéuticos habitualmente administrados mediante la vía inhalada o intranasal, la composición farmacéutica resultante se puede administrar mediante la vía inhalada o intranasal.
Los compuestos de la invención pueden administrarse convenientemente en cantidades de, por ejemplo, 0,01 a 100 mg/kg de peso corporal, preferiblemente de 0,1 a 25 mg/kg de peso corporal, más preferiblemente de 0,3 a 5 mg/kg de peso corporal. Los compuestos se pueden administrar más de una vez al día para que resulten equivalentes a la dosis diaria total. La dosis precisa dependerá por supuesto de la edad y condición del paciente y de la vía de administración particular elegida y en última instancia responderá al criterio del médico encargado.
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No se esperan efectos toxicológicos cuando se administra un compuesto de acuerdo con la presente invención en el intervalo de dosis mencionado anteriormente.
Se puede probar la actividad in vitro de los compuestos de la invención de acuerdo con el siguiente ensayo:
El sustrato peptídico fluorescente usado en el ensayo de MMP-12 es FAM-Gly-Pro-Leu-Gly-Leu-Phe-Ala-Arg-Lys (TAMRA), en el que FAM representa carboxifluoresceína, y TAMRA representa tetrametilrrodamina. La proteína de dominio catalítico MMP12 (restos 106-268) se expresó en E. coli en forma de cuerpos de inclusión insolubles y se almacenó en solución concentrada bajo condiciones desnaturalizantes (clorhidrato de guanidina 8 M). La enzima se replegó a la forma activa in situ mediante dilución directa en reacciones de ensayo. Las reacciones de 51 \mul se realizan en placas cuadradas negras de 384 pocillos, de la marca NUNC, conteniendo cada pocillo una concentración 2 \muM de sustrato, 20 nM de enzima, y 0,001-100 \muM de inhibidor, en HEPES 50 mM, pH 7,5, NaCl 150 mM, CaCl_{2} 10 mM, ZnAc 1 \muM, CHAPS 0,6 mM, y DMSO al 2%. Los pocillos de control positivo no contienen inhibidor. Los pocillos de control negativo se ejecutan pre-dispensando la inactivación de EDTA (ver a continuación) o suprimiendo enzima. Las reacciones se incuban a temperatura ambiente durante 120 min, después se inactivan mediante la adición de 15 \mul de EDTA 100 mM. Se cuantifica la cantidad de producto formado en cada pocillo midiendo la fluorescencia con un Molecular Devices Acquest. La longitud de onda de excitación se sitúa a 485 nm, y la longitud de onda de emisión es de 530 nm. Los valores de IC_{50} se obtuvieron calculando primero el porcentaje de inhibición (%I) a cada concentración de inhibidor (%I = 100*(1-(I-C2)/(C1-C2)), donde C1 es la media de los controles positivos, y C2 es la media de los controles negativos), ajustando después los datos del %I en oposición a la concentración de inhibidor [I] a: %I=A+((B-A)/(1+((C/[I]^D))), donde A es la asíntota inferior, B es la asíntota superior, C es el valor de IC_{50}, y D es el factor de la pendiente. Al probarse en este ensayo, los compuestos de los Ejemplos 6-28 tuvieron valores IC_{50} por debajo de 100 micromolar.
La invención puede ilustrarse por referencia a los siguientes ejemplos, que no deberían interpretarse como una limitación a la misma:
Detalles experimentales generales
Los datos de LC/MS se obtuvieron bajo las siguientes condiciones:
\bullet Columna: 3,3 cm x 4,6 mm DI, 3 \mum ABZ+PLUS
\bullet Caudal: 3 ml/min
\bullet Volumen de inyección: 5 \mul
\bullet Temperatura: TA
\bullet Intervalo de Detección de UV: 215 a 330 nm
\bullet Disolventes: A: Ácido Fórmico al 0,1% + Acetato Amónico 10 mMolar.
B: Acetonitrilo al 95% + Ácido Fórmico al 0,05%
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100 
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El espectro ^{1}HRMN se obtuvo a 400 MHz sobre un espectrofotómetro Bruker-Spectrospin Ultrashield 400.
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Ejemplo 1
4
Ácido 5-bifenil-4-il-3-hidroxi-pentanoico
Se añadió una solución de ácido trifluoroacético en diclorometano (20%; 10 ml) a terc-butil éster de ácido 5-bifenil-4-il-3-hidroxi-pentanoico (Intermedio 3, 244 mg, 0,748 mmol) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos. Los volátiles se evaporaron bajo presión reducida dando el compuesto del título 5 (189 mg, 94%) como un sólido blanco.
LC/MS: 3,24 min; z/e 271, calcd (M+1) 271. ^{1}HRMN (400 MHz: DMSO-d_{6}): 7,65 (2 H), 7,55 (2 H), 7,43 (2 H), 7,31 (3 H), 4,79 (1 H), 3,85 (1 H), 2,70 (2 H), 2,35 (2 H), 1,71 (2 H).
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Ejemplo 2
5
Ácido 5-(9H-fluoren-2-il)-3-hidroxi-pentanoico
Preparado de manera análoga al Ejemplo 1. LC/MS: 3,22 min; z/e 281, calcd (M-1) 281.
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Ejemplo 3
6
Ácido 3-hidroxi-5-(4-fenoxi-fenil)-pentanoico
Preparado de manera análoga al Ejemplo 1. LC/MS: 3,11 min; z/e 285, calcd (M-1) 285.
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Ejemplo 4
7
Ácido 5-(4-benciloxi-fenil)-3-hidroxi-pentanoico
Preparado de manera análoga al Ejemplo 1. LC/MS: 3,08 min; z/e 299, calcd (M-1) 299.
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Ejemplo 5
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8 
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Ácido 5-dibenzofuran-3-il-3-hidroxi-pentanoico
Preparado de manera análoga al Ejemplo 1. LC/MS: 3,22 min; z/e 283, calcd (M-1) 283.
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Ejemplo 6
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9 
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5-Bifenil-4-il-3-hidroxi-1-tiazolidin-3-il-pentan-1-ona
Se añadió diisopropiletilamina (32 \mul, 0,19 mmol) a una solución agitada de ácido 5-bifenil-4-il-3-hidroxi-pentanoico (Ejemplo 1, 25 mg, 93 \mumol) y hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (70 mg, 0,19 mmol) en dimetilformamida (1 ml) a temperatura ambiente bajo nitrógeno. Tras agitar durante 5 minutos, se añadió tiazolidina (11 \mul, 0,14 mmol) y se siguió agitando durante otras 2 horas. Se eliminaron los volátiles mediante evaporación bajo presión reducida y el residuo se repartió entre diclorometano (5 ml) y agua (5 ml). Se separaron las fases y la fase orgánica se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (1:1 acetato de etilo: 40-60 éter de petróleo) dando el compuesto del título (15 mg, 47%) como un sólido blanco. LC/MS: 3,22 min; z/e 342, calcd (M+1) 342. ^{1}HRMN (400 MHz: CDCl_{3}): 7,59 (2 H), 7,51 (2 H), 7,42 (2 H), 7,30 (3 H), 4,57, 4,42, 4,12, 3,85, 3,68, 3,09, 3,01, 2,90, 2,76, 2,47 (2 H), 1,93 (1 H), 1,78
(1 H).
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Ejemplo 7
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10 
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Ácido 5-bifenil-4-il-3-hidroxi-2-metil-pentanoico
Se añadió una solución de ácido trifluoroacético en diclorometano (20%; 10 ml) a terc-butil éster de ácido 5-bifenil-4-il-2-metil-3-oxo-pentanoico (Intermedio 7, 130 mg, 0,382 mmol) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Los volátiles se evaporaron bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (1:2 acetato de etilo: 40-60 éter de petróleo) dando el compuesto del título (60 mg, 56%) como un sólido blanco, mezcla de diastereoisómeros. LC/MS: 3,22 min; z/e 302, calcd (M+NH_{4}) 302. ^{1}HRMN (400 MHz: CDCl_{3}): 7,59 (2 H), 7,51 (2 H), 7,40 (2 H), 7,28 (3 H), 4,21, 4,01, 3,75, 2,91, 2,76, 2,62, 1,88, 1,25.
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Ejemplo 8
11
Ácido 2-bencil-5-bifenil-4-il-3-hidroxi-pentanoico
Preparado de manera análoga al Ejemplo 7, mezcla de diastereoisómeros. LC/MS: 3,54 min y 3,61 min; z/e 378, calcd (M+NH_{4}) 378.
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Ejemplo 9
12
Ácido 5-bifenil-4-il-3-hidroxi-2-fenetil-pentanoico
Preparado de manera análoga al Ejemplo 7, mezcla de diastereoisómeros. LC/MS: 3,59 min y 3,66 min; z/e 373, calcd (M-1) 373.
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Ejemplo 10
13
Ácido 5-bifenil-4-il-3-hidroxi-2-(3-fenil-propil)-pentanoico
Preparado de manera análoga al Ejemplo 7, mezcla de diastereoisómeros. LC/MS: 3,71 min y 3,79 min; z/e 387, calcd (M-1) 387.
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Ejemplo 11
Enantiómero 1 del Ácido bifenil-4-il-3-hidroxi-pentanoico
Se resolvió una muestra racémica de ácido 5-bifenil-4-il-3-hidroxi-pentanoico (Ejemplo 1) usando HPLC quiral preparativa (columna Chiralpak-AD, etanol al 15%:heptano (ácido trifluoroacético al 0,1%), 15 ml/min) 13,5 min.
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Ejemplo 12
Enantiómero 2 del Ácido bifenil-4-il-3-hidroxi-pentanoico
Se resolvió una muestra racémica de ácido 5-bifenil-4-il-3-hidroxi-pentanoico (Ejemplo 1) usando HPLC quiral preparativa (columna Chiralpak-AD, etanol al 15%:heptano (ácido trifluoroacético al 0,1%), 15 ml/min) 15,2 min.
Ejemplo 13
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14 
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Ácido 3-hidroxi-5-(3'-nitro-bifenil-4-il)-pentanoico
Se suspendió ácido 3-hidroxi-5-(4-yodo-fenil)-pentanoico (Intermedio 10, 16 mg, 50 \mumol), carbonato de cesio (40 mg, 125 \mumol), ácido 3-nitrofenilbórico (10 mg, 60 \mumol) y FibreCat^{TM} 1001 (20 mg, paladio al 2,7% en peso/peso) en dimetilformamida (200 \mul) y después se calentó a 100ºC durante 1 hora. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se eliminó el disolvente bajo presión reducida. El residuo se repartió entre metanol al 10%/diclorometano y HCl 2 M, separando después las fases. La fase orgánica se evaporó bajo presión reducida y el residuo se purificó por medio de HPLC dirigida por masa dando el compuesto del título (5 mg, 32%) como un sólido blanco. LC/MS: 3,18 min; z/e 314, calcd (M-1) 314. ^{1}HRMN (400 MHz: DMSO-d_{6}): 8,4 (1 H), 8,15 (2 H), 7,7 (3 H), 7,35 (2 H), 3,85 (1 H), 2,7 (2 H), 2,32 (2 H), 1,7 (2 H).
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Ejemplo 14
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15 
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Ácido 3-hidroxi-6-(4'-metil-bifenil-4-il)-pentanoico
Preparado de manera análoga al Ejemplo 13. LC/MS: 3,43 min; z/e 283, calcd (M-1) 283.
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Ejemplo 15
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16 
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Ácido 3-hidroxi-5-(4'-hidroximetil-bifenil-4-il)-pentanoico
Preparado de manera análoga al Ejemplo 13. LC/MS: 2,71 min; z/e 299, calcd (M-1) 299.
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Ejemplo 16
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17 
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Ácido 3-hidroxi-5-(3'-metil-bifenil-4-il)-pentanoico
Preparado de manera análoga al Ejemplo 13. LC/MS: 3,36 min; z/e 283, calcd (M-1) 283.
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Ejemplo 17
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18 
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Ácido 3-hidroxi-5-(3'-hidroxi-bifenil-4-il)-pentanoico
Preparado de manera análoga al Ejemplo 13. LC/MS: 2,86 min; z/e 285, calcd (M-1) 285.
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Ejemplo 18
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19 
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Ácido 5-(4'-acetil-bifenil-4-il)-3-hidroxi-pentanoico
Preparado de manera análoga al Ejemplo 13. LC/MS: 3,02 min; z/e 311, calcd (M-1) 311.
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Ejemplo 19
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20 
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Ácido 5-(3'-acetilamino-bifenil-4-il)-3-hidroxi-pentanoico
Preparado de manera análoga al Ejemplo 13. LC/MS: 2,71 min; z/e 326, calcd (M-1) 326.
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Ejemplo 20
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21 
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Ácido 5-(3'-fluoro-bifenil-4-il)-3-hidroxi-pentanoico
Preparado de manera análoga al Ejemplo 13. LC/MS: 3,27 min; z/e 287, calcd (M-1) 287.
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Ejemplo 21
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22 
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Ácido 3-hidroxi-5-(4'-metilsulfanil-bifenil-4-il)-pentanoico
Preparado de manera análoga al Ejemplo 13. LC/MS: 3,44 min; z/e 315, calcd (M-1) 315.
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Ejemplo 22
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23 
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Ácido 5-(4'-etil-bifenil-4-il)-3-hidroxi-pentanoico
Preparado de manera análoga al Ejemplo 13. LC/MS: 3,60 min; z/e 297, calcd (M-1) 297.
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Ejemplo 23
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24 
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Ácido 5-(4'-etoxi-bifenil-4-il)-3-hidroxi-pentanoico
Preparado de manera análoga al Ejemplo 13. LC/MS: 3,40 min; z/e 313, calcd (M-1) 313.
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Ejemplo 24
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25 
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Ácido 5-(4'-ciano-bifenil-4-il)-3-hidroxi-pentanoico
Preparado de manera análoga al Ejemplo 13. LC/MS: 3,08 min; z/e 294, calcd (M-1) 294.
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Ejemplo 25
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26 
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Ácido 5-(3'-ciano-bifenil-4-il)-3-hidroxi-pentanoico
Preparado de manera análoga al Ejemplo 13. LC/MS: 3,05 min; z/e 294, calcd (M-1) 294.
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Ejemplo 26
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27 
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Ácido 5-(4'-fluoro-bifenil-4-il)-3-hidroxi-pentanoico
Preparado de manera análoga al Ejemplo 13. LC/MS: 3,26 min; z/e 287, calcd (M-1) 287.
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Ejemplo 27
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28 
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Ácido 3-hidroxi-5-(4'-fenoxi-bifenil-4-il)-pentanoico
Preparado de manera análoga al Ejemplo 13. LC/MS: 3,73 min; z/e 361, calcd (M-1) 361.
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Ejemplo 28
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29 
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Ácido 3-hidroxi-5-(4'-metoxi-bifenil-4-il)-pentanoico
Preparado de manera análoga al Ejemplo 13. LC/MS: 3,19 min; z/e 299, calcd (M-1) 299.
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Intermedio 1
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30 
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4-Bromometil-bifenilo
Se añadió tetrabromuro de carbono (8,99 g, 27,1 mmol) y fosfina de trifenilo (7,11 g, 27,1 mmol) a una solución agitada de bifenil-4-il metanol (5,00 g, 27,1 mmol) en diclorometano (100 ml) a temperatura ambiente. Se prosiguió agitando a temperatura ambiente durante 1,5 horas y después se eliminó el disolvente mediante evaporación bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de dietilo:ciclohexano 1:20) dando el compuesto del título (6,37 g, 95%) como un sólido blanco. ^{1}HRMN (400 MHz: CDCl_{3}): 7,6 (4 H), 7,45 (4 H), 7,35 (1 H), 4,55 (2 H).
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Intermedio 2
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31 
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Terc-butil éster de ácido 5-bifenil-4-il-3-oxo-pentanoico
Se añadió una solución de acetoacetato de t-butilo (1,84 ml, 11,1 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml) a una suspensión agitada de hidruro sódico (488 mg, 12,2 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) a 0ºC bajo nitrógeno. Después de agitar durante 10 minutos se añadió n-butil litio (1,6 M en hexanos; 7,3 ml, 11,6 mmol) gota a gota durante 2 minutos, y se prosiguió agitando después durante otros 10 minutos. Se añadió una solución de 4-bromometil-bifenilo (Intermedio 1, 3,00 g, 12,2 mmol) en tetrahidrofurano (6 ml) gota a gota durante 10 minutos, y se agitó la solución resultante a 0ºC durante 1,5 horas. Se añadió ácido clorhídrico 6 M (15 ml) y después se extrajo la mezcla de reacción bruta con éter de dietilo (3x50 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron (MgSO_{4}), después se evaporó el disolvente bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de dietilo:ciclohexano 1:20) dando el compuesto del título (1,37 g, 38%) como un sólido amarillo. LC/MS: 3,78 min; z/e 342, calcd (M+NH_{4}) 342. ^{1}HRMN (400 MHz: CDCl_{3}): 7,55 (2 H), 7,50 (2 H), 7,43 (2 H), 7,32 (1 H), 7,25 (2 H), 3,34 (2 H), 2,95 (4 H), 1,45
(9 H).
\newpage
Intermedio 3
32
Terc-butil éster de ácido 5-bifenil-4-il-3-hidroxi-pentanoico
Se añadió borohidruro sódico (51 mg, 1,4 mmol) en una fracción a una solución agitada de terc-butil éster de ácido 5-bifenil-4-il-3-oxo-pentanoico (Intermedio 2, 400 mg, 1,23 mmol) en metanol (5 ml) a 0ºC bajo nitrógeno. Se prosiguió agitando durante 30 minutos, después se añadió ácido clorhídrico 1 M (5 ml). Se extrajo la mezcla de reacción bruta con éter de dietilo (3x20 ml) y las fases orgánicas resultantes se combinaron, se secaron (MgSO_{4}), después se eliminó el disolvente mediante evaporación bajo presión reducida dando el compuesto del título (375 mg, 93%) como un aceite incoloro. LC/MS: 3,67 min; z/e 344, calcd (M+NH_{4}) 344. ^{1}HRMN (400 MHz: CDCl_{3}): 7,55 (2 H), 7,50 (2 H), 7,43 (2 H), 7,38 (3 H), 4,01 (1 H), 3,25 (1 H), 2,80 (2 H), 2,44 (2 H), 1,82 (2 H), 1,45 (9 H).
Intermedio 4
33
Terc-butil éster de ácido 5-bifenil-4-il-3-metoxi-pentanoico
Se añadió hidruro sódico (60%; 7,0 mg, 0,17 mmol) a una solución agitada de terc-butil éster de ácido 5-bifenil-4-il-3-hidroxi-pentanoico (Intermedio 3, 50 mg, 0,15 mmol) en dimetilformamida (0,5 ml) a 0ºC bajo nitrógeno. Después de agitar durante 5 minutos se añadió yoduro de metilo (14 \mul, 0,23 mmol) y se prosiguió agitando durante 12 horas. Los volátiles se evaporaron bajo presión reducida y el residuo se repartió entre diclorometano (5 ml) y agua (5 ml). Las fases se separaron y se secó la fase orgánica (MgSO_{4}), después se evaporó el disolvente. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de dietilo:ciclohexano 1:8) dando el compuesto del título (18 mg, 35%) como una goma incolora. LC/MS: 3,87 min; z/e 358, calcd (M+NH_{4}) 358. ^{1}HRMN (400 MHz: CDCl_{3}): 7,59 (2 H), 7,53 (2 H), 7,42 (2 H), 7,28 (3 H), 3,68 (1 H), 3,40 (3 H), 2,77 (2 H), 2,56 (1 H), 2,38 (1 H), 1,88 (2 H), 1,47 (9 H).
Intermedio 5
34
Terc-butil éster de ácido 3-acetoxi-5-bifenil-4-il-pentanoico
Se añadió anhídrido acético (40 \mul, 0,42 mmol) a una solución agitada de terc-butil éster de ácido 5-bifenil-4-il-3-hidroxi-pentanoico (Intermedio 3, 54 mg, 0,17 mmol), 4-dimetilaminopiridina (5,0 mg, 41 \mumol) y piridina (54 \mul, 0,66 mol) en diclorometano (1 ml) a temperatura ambiente bajo nitrógeno. Se prosiguió agitando durante 12 horas a temperatura ambiente antes de la adición de ácido clorhídrico 2 M (5 ml) y diclorometano (5 ml). Las fases se separaron y se extrajo la fase acuosa con diclorometano (3x5 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (5 ml) y se secaron (MgSO_{4}). Se eliminó el disolvente mediante evaporación bajo presión reducida dando el compuesto del título (45 mg, 74%) como una goma incolora. LC/MS: 3,91 min; z/e 386, calcd (M+NH_{4}) 386. ^{1}HRMN (400 MHz: CDCl_{3}): 7,59 (2 H), 7,52 (2 H), 7,42 (2 H), 7,33 (1 H), 7,25 (2 H), 5,29 (1 H), 2,70 (2 H), 2,53 (2 H), 2,05 (3 H), 1,97 (2 H), 1,42 (9 H).
Intermedio 6
35
Terc-butil éster de ácido 5-bifenil-4-il-2-metil-3-oxo-pentanoico
Se añadió una solución de terc-butil éster de ácido 5-bifenil-4-il-3-oxo-pentanoico (Intermedio 2, 0,30 g, 0,93 mmol) en dimetil formamida (1,5 ml) a una suspensión de hidruro sódico (60%; 38 mg, 0,94 mmol) en dimetil formamida (1 ml) a 0ºC bajo nitrógeno. Después de agitar durante 20 minutos se añadió yoduro de metilo (58 \mul, 0,93 mmol) y se dejó calentar la reacción hasta la temperatura ambiente a la cual se prosiguió agitando durante 2 horas. Se añadió ácido clorhídrico 0,5 M (5 ml) y la mezcla de reacción inactivada se extrajo con éter de dietilo (3x5 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (5 ml) y se secaron (MgSO_{4}). Los volátiles se eliminaron mediante evaporación bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (1:6 éter de dietilo:40-60 éter de petróleo) dando el compuesto del título (163 mg, 52%) como un aceite incoloro. LC/MS: 3,81 min; z/e 356, calcd (M+NH_{4}) 356. ^{1}HRMN (400 MHz: CDCl_{3}): 7,59 (2 H), 7,51 (2 H), 7,42 (2 H), 7,32 (1 H), 7,22 (2 H), 3,42 (1 H), 2,97 (3 H), 2,83 (1 H), 1,42 (9 H), 1,28 (3 H).
Intermedio 7
36
Terc-butil éster de ácido 5-bifenil-4-il-3-hidroxi-2-metil-pentanoico
Se añadió borohidruro sódico (17 mg, 0,44 mmol) a una solución agitada de terc-butil éster de ácido 5-bifenil-4-il-2-metil-3-oxo-pentanoico (Intermedio 6, 135 mg, 0,399 mmol) en metanol (3 ml) a 0ºC bajo nitrógeno. Después de agitar durante 1 hora se añadió ácido clorhídrico 1 M (5 ml) y se extrajo la mezcla de reacción bruta con éter de dietilo (3x5 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (5 ml) y se secaron (MgSO_{4}). Los volátiles se eliminaron mediante evaporación bajo presión reducida dando el compuesto del título (130 mg, 96%) como una goma incolora, mezcla de diastereoisómeros. LC/MS: 3,72 min; z/e 341, calcd (M+1) 341. ^{1}HRMN (400 MHz: CDCl_{3}): 7,59 (2 H), 7,51 (2 H), 7,42 (2 H), 7,28 (3 H), 4,21, 3,90, 3,65, 2,89, 2,75, 1,81, 1,69, 1,55, 1,44, 1,30, 1,18.
Intermedio 8
37
Terc-butil éster de ácido 5-(4-yodo-fenil)-3-oxo-pentanoico
Se añadió acetoacetato de t-butilo (1,5 ml, 9,2 mmol) gota a gota durante 2 minutos a una suspensión agitada de hidruro sódico (60%; 400 mg, 10,0 mmol) en tetrahidrofurano a 0ºC bajo nitrógeno. Después de agitar durante 10 minutos se añadió n-butil litio en hexano (1,6 M; 6,0 ml, 9,6 mmol), después se prosiguió agitando durante otros diez minutos. La solución resultante se trató gota a gota con una solución de bromuro de 4-yodobencilo (2,97 g, 10,0 mmol) en tetrahidrofurano (4 ml) y luego se dejó calentar hasta la temperatura ambiente. Se agitó la reacción durante 40 minutos a temperatura ambiente y después se inactivó con HCl 6 M (5 ml). La mezcla resultante se extrajo con éter de dietilo (3x50 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (50 ml) y se secaron (MgSO_{4}), después se evaporó el disolvente bajo presión reducida. El residuo se purificó por medio de cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/ciclohexano 1:20 a 1:10) dando el compuesto del título (1,88 g, 54%) como un aceite amarillo. LC/MS: 3,66 min; z/e 375, calcd (M+1) 375. ^{1}HRMN (400 MHz: CDCl_{3}): 7,6 (2 H), 6,93 (2 H), 3,33 (2 H), 2,85 (4 H), 1,45 (9 H).
Intermedio 9
38
Terc-butil éster de ácido 3-hidroxi-5-(4-yodo-fenil)-pentanoico
Se añadió borohidruro sódico (198 mg, 5,20 mmol) en una fracción a una solución agitada de terc-butil éster de ácido 5-(4-yodo-fenil)-3-oxo-pentanoico (Intermedio 8, 1,78 g, 4,76 mmol) en metanol (15 ml) a 0ºC. Se agitó la reacción durante 20 minutos, después se inactivó con HCl 1 M (15 ml). Se extrajo la mezcla resultante con éter de dietilo (3x20 ml). Las fases orgánicas resultantes se combinaron, se secaron (MgSO_{4}), después se eliminó el disolvente mediante evaporación bajo presión reducida dando el compuesto del título (1,46 g, 82%) como un aceite incoloro. LC/MS: 3,59 min; z/e 394, calcd (M+NH_{4}) 394. ^{1}HRMN (400 MHz: CDCl_{3}): 7,6 (2 H), 6,95 (2 H), 3,95 (1 H), 2,7 (2 H), 2,38 (2 H), 1,73 (2 H), 1,45 (9 H).
Intermedio 10
39
Ácido 3-hidroxi-5-(4-yodo-fenil)-pentanoico
Se añadió gel de sílice (19 g) a una solución agitada de terc-butil éster de ácido 3-hidroxi-5-(4-yodo-fenil)-pentanoico (Intermedio 9, 1,2 g, 3,2 mmol) en tolueno (100 ml) y se calentó la suspensión resultante a reflujo durante 5,5 horas. La reacción se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente y después se filtró a través de un lecho fino de celite, lavando con metanol al 20%/diclorometano (2x50 ml). Se evaporó el filtrado bajo presión reducida dando el compuesto del título (586 mg, 57%) como un sólido blanco. LC/MS: 3,01 min; z/e 319, calcd (M-1) 319. ^{1}HRMN (400 MHz: DMSO-d_{6}): 7,63 (2 H), 7,00 (2 H), 3,77 (1 H), 2,60 (2 H), 2,3 (2 H), 1,62 (2 H).

Claims (4)

1. Un compuesto de fórmula (1a):
40
en la que:
T está ausente o representa O, S, NR^{17} ó CR^{17}R^{18};
- - - representa enlaces opcionales;
R^{15} y R^{16} representa cada uno independientemente halo, ciano, nitro, OR^{17}, SR^{17}, COR^{17}, NR^{18}COR^{17}, CONR^{17}R^{18}, fenoxi opcionalmente sustituido ó alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con OR^{17};
R^{17} representa H, alquilo C_{1-6} ó alquil(C_{1-4})arilo;
R^{18} representa H ó alquilo C_{1-6};
m y n representa cada uno independientemente 0 ó un número entero 1, 2 ó 3;
con la condición de que cuando T no está presente, R^{15} no representa NR^{18}COR^{17} ó CONR^{17}R^{18}, en la posición orto; y derivados fisiológicamente funcionales del mismo.
2. Un compuesto como se reivindica en la reivindicación 1 para uso en medicina.
3. El uso de un compuesto como se reivindica en la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de afecciones inflamatorias o trastornos autoinmunes.
4. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se reivindica en la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable para el mismo, y opcionalmente uno o más agentes terapéuticos distintos.
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