FR2967412A1 - Nouveaux derives d'indolizine, leur preparation et leur application en therapeutique - Google Patents

Abstract

L'invention concerne des dérivés d'indolizine, de formule générale (I) dans laquelle A, B, m, W, n, et R2 sont tels que définis dans la revendication 1, ainsi que leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique.

Description

NOUVEAUX DERIVES D'INDOLIZINE, LEUR PRÉPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés d'indolizine, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique.

10 La fibrillation auriculaire (FA) est l'arythmie la plus commune et est associée à une forte morbidité incluant l'insuffisance cardiaque et les attaques cardiaques. Elle est souvent rencontrée chez des patients présentant une pathologie cardiaque telle que l'hypertension, ou une maladie des coronaires ou des valves cardiaques. Les conséquences les plus significatives de la FA sont l'insuffisance cardiaque, avec un 15 risque d'attaque cardiaque multiplié par 5 et un risque de mortalité multiplié par 2 (Duray GZ, Ehrlich JR, Hohnloser SH. Dronedarone: a novel antiarrhythmic agent for the treatment of atrial fibrillation. Curr.Opin.Cardiol. 2010;25:53-58). En raison du vieillissement de la population, le nombre d'adultes présentant des FA devrait augmenter au cours des prochaines décades. 20 La FA est caractérisée par la coexistence de nombreuses ondes d'activation dans le myocarde auriculaire. Le mécanisme de leur initiation et de leur persistance a été beaucoup discuté au cours des dernières années. Parce que toute forme de tachyarythmie induit un remodeling fréquence dépendant, la coexistence de multiples 25 foyers de réentrées pourrait représenter le mécanisme commun responsable de la persistance des FA liées à des causes pathologiques diverses. D'après la théorie des « leading circle », le maintien des réentrées dépend de la longueur d'onde du circuit qui est le résultat du produit de la vitesse de conduction par la période réfractaire effective (PRE) à l'intérieur du circuit. Plus grande est la longueur d'onde, moins le 30 nombre de circuits de FA possibles dans l'oreillette est élevé et plus il est probable que les circuits de réentrée s'interrompent simultanément. Ainsi, tout médicament qui prolonge la PRE atriale devrait avoir des propriétés antiarythmiques (Ehrlich JR, Nattel S. Novel approaches for pharmacological management of atrial fibrillation. Drugs 2009;69:757-774). 35 Dans FR 2341578 et EP471609, il est décrit des dérivés d'indolizine qui possèdent de remarquables propriétés pharmacologiques notamment des propriétés antiarythmiques puisque ces dérivés se sont révélés capables de supprimer ou de prévenir5 les troubles du rythme auriculaire. La plupart des composés décrits ont des propriétés électrophysiologiques des classes 1, 2, 3 et 4 de la classification de Vaughan-Williams qui confèrent en plus de leurs propriétés antiarythmiques, des propriétés bradycardisantes, anti-hypertensives et anti-adrénergiques a et R non compétitives.

Ces propriétés rendent les composés en question très utiles dans le traitement de certains syndromes pathologiques du système cardio-vasculaire en particulier dans le traitement de l'angine de poitrine, de l'hypertension, de l'arythmie ventriculaire ou supraventriculaire. De même, ces composés sont utilisés dans le traitement de l'insuffisance cardiaque, de l'infarctus du myocarde compliqué ou non d'insuffisance cardiaque ou pour la prévention de la mortalité post-infarctus. Néanmoins, ces composés présentent l'inconvénient de n'être pas ou très peu solubles dans l'eau.

L'amiodarone, qui est un antiarythmique auriculaire et ventriculaire actif par voies orale et intraveineuse, est une molécule insoluble dans l'eau ; la solution injectable contient donc des solvants comme le polysorbate 80 et l'alcool benzylique. Ces solvants induisent chez le patient des effets hypotenseur et inotrope négatif. La solution injectable provoque aussi des intolérances veineuses locales que l'on évite en préconisant une injection centrale en milieu hospitalier spécialisé.

La dronedarone, dérivé benzofurane, ne contenant pas d'iode dans sa structure chimique contrairement à l'amiodarone, est également un antiarythmique auriculaire et ventriculaire actif par voie orale et intraveineuse.

On a maintenant découvert, dans le cadre de l'invention, des antiarythmiques actifs par voie orale de type indolizine capable de bloquer plusieurs canaux ioniques comme la dronédarone mais sans ses limitations et inconvénients. Le plus grand désavantage de la dronédarone est sa contre-indication chez les patients présentant une insuffisance cardiaque. Il est probable que ces effets soient liés au blocage des canaux sodiques (Lalevee N, Nargeot J, Barrere-Lemaire S, Gautier P, Richard S. Effects of amiodarone and Dronedarone on voltage-dependent sodium current in human cardiomyocytes. J Cardiovasc.Electrophysiol. 2003;14:885-890) et calciques (Gautier P, Guillemare E, Marion A, Bertrand JP, Tourneur Y, Nisato D Electrophysiologic characterization of Dronedarone in guinea pig ventricular cells. J.Cardiovasc.Pharmacol. 2003;41:191- 202) entrainant une inotropie négative chez l'animal et probablement aussi chez les 5 patients. C'est pourquoi, les nouveaux composés devront être dépourvus d'effet inotrope négatif chez l'animal (le porc par exemple). De plus, comparés à l'amiodarone ou à la dronédarone, nos composés offrent une meilleure stabilité métabolique et une solubilité dans l'eau suffisante pour une forme injectable. La présente invention a pour objet des composés répondant à la formule (1) : Am 10 dans laquelle R1 représente :

soit N RZ 15 soit 20 - soit Rz- O R3 N R2 - soit R LNR2 10 15 20 25 - soit soit Me-0 O-soit O-- soit R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C6) alkyle, un groupe benzyle, un groupe CH2-CF3 ; 4 soit R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C6) alkyle, un groupe benzyle; R4 représente un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C4) alkyle ;

R5 représente un atome d'hydrogène, un groupe (C1-05) alkyle ; R6 représente un groupe nitrile ou un groupe hétéroaryle comprenant de 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi un atome d'azote et un atome d'oxygène, ce groupe hétéroaryle étant éventuellement substitué par un groupe (C1-C6) alkyle ;

R7 représente un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C6) alkyle linéaire, ramifié ou cyclique ;

R8 représente un groupe hydroxyle, un groupe cyano ; X représente une liaison ou un atome d'oxygène ; Am représente:

soit soit -(CH2)t-CRI9R20NR17-R18

R16 représente un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C6) alkyle ; 25 R17 représente un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C6) alkyle ;

R18 représente un groupe (C1-C6) alkyle ramifié ou cyclique ;

30 R19 et R20 représentent un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C6) alkyle, ou forment un groupe (C3-C6) spiroalkyle ;

m représente un nombre entier égal à 0 ou 1 ; 20 n représente un nombre entier égal à 1 ou 2 ; r représente un nombre entier égal à 1 ou 2 ; s représente un nombre entier égal à 1 ou 2 ; t représente un nombre entier compris entre 2 et 4.

Les composés de formule (1) peuvent comporter un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques. Ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères ou de diastéréoisomères. Ces énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques, font partie de l'invention.

Les composés de formule (1) peuvent exister à l'état de bases ou salifiés par des acides ou des bases, notamment des acides ou des bases pharmaceutiquement acceptables. De tels sels d'addition font partie de l'invention. Ces sels sont avantageusement préparés avec des acides pharmaceutiquement acceptables, mais les sels d'autres acides utiles, par exemple, pour la purification ou 15 l'isolement des composés de formule (1), font également partie de l'invention.

Dans le cadre de la présente invention, et sauf mention différente dans le texte, on entend par : - un atome d'halogène : un fluor, un chlore, un brome ou un iode ; 20 - un groupe alkyle : un groupe aliphatique saturé linéaire, ramifié ou cyclique. A titre d'exemples, on peut citer les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tertbutyle, pentyle, etc ; - un groupe spiroalkyle : un bicycle dont les cycles sont connectés par un unique atome. Les cycles peuvent être de longueur ou de nature identiques ou 25 différentes; - un groupe halogenoalkyle : un groupe alkyle dont un ou plusieurs atomes d'hydrogène ont été substitués par un atome d'halogène; - un groupe aryle : un groupe aromatique cyclique comprenant entre 6 et 10 atomes de carbone. A titre d'exemples de groupes aryles, on peut citer un phényle, 30 benzyle ou naphthyle; - un groupe hétéroaryle : un groupe aromatique cyclique comprenant 2, 3, 4 ou 5 atomes de carbone et comprenant de 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi un atome d'azote et un atome d'oxygène, indépendamment l'un de l'autre, de manière à être identiques ou différents, lorsqu'ils sont au nombre de 2 ou indépendamment les uns 35 des autres, à être identiques ou différents, lorsqu'ils sont au nombre de 3. On peut citer les groupes pyridyle, furanyle, pyrrolyle ; - un groupe hydroxyle : un groupement -OH.

Parmi les composés de formule (1) objets de l'invention, on peut notamment citer les composés suivants : - composé n°2 : (S)-1-{2-Butyl-3-[4-(3-dibutylamino-propyl)-benzoyl] -indolizine-7-carbonyl}-pyrrolidine-2-carboxylic acid methyl ester ; - composé n°3 : (R)-1-{2-Butyl-3-[4-(3-dibutylamino-propyl)-benzoyl]-indolizine-7- carbonyl}-pyrrolidine-2-carboxylic acid methyl ester ; - composé n°4 : 2-Butyl-3-[4-(3-dibutylamino-propyl)-benzoyl]-indolizine-7-carboxylic acid ethyl-(2-methoxy-ethyl)-amide ; - composé n°5 : ({2-Butyl-3-[4-(3-dibutylamino-propyl)-benzoyl]-indolizine-7-carbonyl} -ethyl-amino)-acetic acid methyl ester ; - composé n°6 : ({2-Butyl-3-[4-(3-dibutylamino-propyl)-benzoyl]-indolizine-7-carbonyl} -ethyl-amino)-acetic acid ; - composé n°7 : 3-({2-Butyl-3-[4-(3-dibutylamino-propyl)-benzoyl]-indolizine-7-carbonyl} -ethyl-amino)-propionic acid ; - composé n°8 : ({3-[4-(3-Cyclopentylamino-propyl)-benzoyl]-2-ethyl-indolizine-7- carbonyl}-isopropyl-amino)-acetic acid methyl ester ; - composé n°9 : 2-Butyl-3-[4-(3-dibutylamino-propyl)-benzoyl]-indolizine-7-carboxylic acid ethyl-(2-methyl-2H-tetrazol-5-ylmethyl)-amide; - composé n°10 : 2-Butyl-3-[4-(3-dibutylamino-propyl)-benzoyl]-indolizine-7-carboxylic acid ethyl-(3-methyl-[1,2,4]oxadiazol-5-ylmethyl)-amide ; - composé n°11 : 2-Butyl-3-[4-(3-dibutylamino-propyl)-benzoyl]-indolizine-7-carboxylic acid ethyl-(1 H-tetrazol-5-ylmethyl)-amide ; - composé n°12 : {[2-Butyl-3-(4-piperidin-4-yl-benzoyl)-indolizine-7-carbonyl]-isopropyl -amino}-acetic acid methyl ester ; - composé n°13 : 4-9-Butyl-3-[4-(3-dibutylamino-propyl)-benzoyl]-indolizine-7- carbonyl}-piperazin-2-one ; - composé n°14 : ({3-[4-(4-Cyclopentylamino-butyl)-benzoyl]-2-ethyl-indolizine-7-carbonyl} -isopropyl-amino)-acetic acid methyl ester; - composé n°15 : [(3-{4-[3-(1-Amino-cyclopentyl)-propyl]-benzoyl} -2-ethyl-indolizine-7-carbonyl)-isopropyl-amino]-acetic acid methyl ester ; - composé n°16 : [(2-Ethyl-3-{4-[3-(1-methylamino-cyclopentyl)-propyl]-benzoyl} -indolizine-7-carbonyl)-isopropyl-amino]-acetic acid methyl ester; - composé n°17 : 3-[4-(3-tert-Butylamino-propyl)-benzoyl]-2-ethyl-indolizine-7-carboxylic acid ethyl-(2-methyl-2H-tetrazol-5-ylmethyl)-amide; - composé n°18 : 3-[4-(3-tert-Butylamino-3-methyl-butyl)-benzoyl] -2-ethyl-indolizine-7-carboxylic acid ethyl-(2-methyl-2H-tetrazol-5-ylmethyl)-amide ; - composé n°19 : ({3-[4-(3-Cyclopentylamino-3-methyl-butyl)-benzoyl] -2-ethylindolizine-7-carbonyl}-isopropyl-amino)-acetic acid methyl ester; - composé n°20 : 2-Ethyl-3-[4-((S)-3-ethylamino-4-methyl-pentyl)-benzoyl]-indolizine-7 -carboxylic acid ethyl-(2-methyl-2H-tetrazol-5-ylmethyl)-amide ; - composé n°21 : 2-Butyl-3-[4-(3-dibutylamino-propyl)-benzoyl]-indolizine-7-carboxylic acid benzyl-(2-methoxy-ethyl)-amide ; - composé n°22 : 2-Butyl-3-[4-(3-dibutylamino-propyl)-benzoyl]-indolizine-7-carboxylic acid isopropyl-(2-methoxy-ethyl)-amide ; - composé n°23 : 2-Butyl-3-[4-(3-dibutylamino-propyl)-benzoyl]-indolizine-7-carboxylic acid ethyl-(2-isopropoxy-ethyl)-amide; - composé n°24 : 2-Butyl-3-[4-(3-dibutylamino-propyl)-benzoyl]-indolizine-7-carboxylic acid (2-ethoxy-ethyl)-isopropyl-amide; - composé n°25 : 2-Butyl-3-[4-(3-dibutylamino-propyl)-benzoyl]-indolizine-7-carboxylic acid (2-methoxy-ethyl)-(2,2,2-trifluoro-ethyl)-amide ; - composé n°26 : ({2-Butyl-3-[4-(3-dibutylamino-propyl)-benzoyl]-indolizine-7-carbonyl} -ethyl-amino)-acetic acid ethyl ester ; - composé n°27 : ({2-Butyl-3-[4-(3-dibutylamino-propyl)-benzoyl]-indolizine-7-carbonyl} ethyl-amino)-acetic acid isopropyl ester ; - composé n°28 : ({2-Butyl-3-[4-(3-dibutylamino-propyl)-benzoyl]-indolizine-7-carbonyl} - isopropyl-amino)-acetic acid methyl ester ; - composé n°29 : ({3-[4-(3-Dibutylamino-propyl)-benzoyl]-2-ethyl-indolizine-7-carbonyl} - isopropyl-amino)-acetic acid methyl ester ; - composé n°30 : ({3-[4-(3-Butylamino-propyl)-benzoyl]-2-ethyl-indolizine-7-carbonyl}- isopropyl-amino)-acetic acid methyl ester ; - composé n°31 : ({3-[4-(3-tert-Butylamino-propyl)-benzoyl]-2-ethyl-indolizine-7-carbonyl} -isopropyl-amino)-acetic acid methyl ester ; - composé n°32 : ({2-Ethyl-3-[4-(3-isopropylamino-propyl)-benzoyl]-indolizine-7-carbonyl} -isopropyl-amino)-acetic acid methyl ester ; - composé n°33 : ({3-[4-(3-Cyclopentylamino-propyl)-benzoyl]-2-ethyl-indolizine-7-carbonyl} -ethyl-amino)-acetic acid ethyl ester ; - composé n°34 : ({3-[4-(3-Cyclopentylamino-propyl)-benzoyl] -2-isopropyl-indolizine-7-carbonyl}-isopropyl-amino)-acetic acid methyl ester; - composé n°35 : ({3-[4-(3-Cyclohexylamino-propyl)-benzoyl]-2-ethyl-indolizine-7-carbonyl} -isopropyl-amino)-acetic acid methyl ester ; - composé n°36 : [(3-{4-[3-(2,2-Dimethyl-propylamino)-propyl]-benzoyl} -2-ethylindolizine-7-carbonyl)-isopropyl-amino]-acetic acid methyl ester ; - composé n°37 : 3-[4-(3-Cyclopentylamino-propyl)-benzoyl]-2-ethyl-indolizine-7- carboxylic acid (2-ethoxy-ethyl)-ethyl-amide ; - composé n°38 : 4-{3-[4-(3-tert-Butylamino-propyl)-benzoyl]-2-ethyl-indolizine-7-carbonyl} -piperazin-2-one; - composé n°39 : 2-Ethyl-3-{4-[3-(1-methyl-cyclopentylamino)-propyl]-benzoyl} -indolizine-7-carboxylic acid ethyl-(2-methyl-2H-tetrazol-5-ylmethyl)-amide ; - composé n°40 : 3-[4-(3-tert-Butylamino-propyl)-benzoyl]-2-ethyl-indolizine-7-carboxylic acid ethyl-(2-ethyl-2H-tetrazol-5-ylmethyl)-amide ; - composé n°41 : 3-[4-(3-tert-Butylamino-propyl)-benzoyl]-indolizine-7-carboxylic acid ethyl-(2-methyl-2H-tetrazol-5-ylmethyl)-amide ; - composé n°42 : 3-[4-(3-tert-Butylamino-propyl)-benzoyl]-2-cyclobutyl-indolizine-7- carboxylic acid ethyl-(2-methyl-2H-tetrazol-5-ylmethyl)-amide ; - composé n°43 : 2-Ethyl-3-[4-(-3-ethylamino-4,4-dimethyl-pentyl)-benzoyl] -indolizine-7-carboxylic acid ethyl-(2-methyl-2H-tetrazol-5-ylmethyl)-amide ; - composé n°44 : 3-[4-(3-tert-Butylamino-propyl)-benzoyl]-2-ethyl-indolizine-7-carboxylic acid ethyl-(1-methyl-1 H-pyrazol-3-ylmethyl)-amide ; - composé n°45 : 3-[4-(3-tert-Butylamino-propyl)-benzoyl]-2-ethyl-indolizine-7-carboxylic acid ethyl-(1-methyl-1H-pyrazol-4-ylmethyl)-amide ; - composé n°46 : 3-[4-(3-tert-Butylamino-propyl)-benzoyl]-2-ethyl-indolizine-7-carboxylic acid ethyl-(5-methyl-isoxazol-3-ylmethyl)-amide ; - composé n°47 : (R)-1-{3-[4-(3-tert-Butylamino-propyl)-benzoyl]-2-ethyl-indolizine-7- carbonyl}-pyrrolidine-3-carbonitrile; - composé n°48 : {3-[4-(3-tert-Butylamino-propyl)-benzoyl]-2-ethyl-indolizin-7-yl}-((S) -3-hydroxy-pyrrolidin-1-yl)-methanone ; - composé n°49 : 3-[4-(3-tert-Butylamino-propyl)-benzoyl]-2-ethyl-indolizine-7-carboxylic acid 2-methyl-2H-tetrazol-5-ylmethyl ester; - composé n°50 : (S)-1-{3-[4-(3-tert-Butylamino-propyl)-benzoyl] -2-ethyl-indolizine-7-carbonyl}-2-methyl-pyrrolidine-2-carboxylic acid methyl ester ; - composé n°51 : 3-[4-(3-tert-Butylamino-propyl)-benzoyl]-2-ethyl-indolizine-7-carboxylic acid (R)-2-methoxy-1-methyl-ethyl ester; - composé n°52 : 3-[4-(3-tert-Butylamino-propyl)-benzoyl]-2-ethyl-indolizine-7-carboxylic acid (R)-5-oxo-pyrrolidin-3-yl ester ; - composé n°53 : 1-{3-[4-(3-Cyclopentylamino-propyl)-benzoyl] -2-ethyl-indolizine-7-carbonyl}-[1,4]diazepan-5-one; - composé n°54 : [(3-{4-[3-(tert-Butyl-methyl-amino)-propyl]-benzoyl}-2-ethyl- indolizine-7-carbonyl)-isopropyl-amino]-acetic acid methyl ester ; - composé n°55 : [(2-Ethyl-3-{4-[3-(ethyl-isopropyl-amino)-propyl]-benzoyl} -indolizine-7-carbonyl)-isopropyl-amino]-acetic acid methyl ester ; - composé n°56 : ({3-[4-(3-Dibutylamino-propyl)-benzoyl]-indolizine-7-carbonyl} -isopropyl-amino)-acetic acid methyl ester ; - composé n°57 : ({3-[4-(3-Dibutylamino-propyl)-benzoyl]-indolizine-7-carbonyl} -isopropyl-amino)-acetic acid ; - composé n°58 : ({2-Butyl-3-[4-(3-dibutylamino-propyl)-benzoyl]-indolizine-7-carbonyl} -isopropyl-amino)-acetic acid isopropyl ester ; - composé n°59 : 2-Butyl-3-(4-piperidin-4-yl-benzoyl)-indolizine-7-carboxylic acid diethylamide; - composé n°60 : ({2-Butyl-3-[4-(3-dibutylamino-propyl)-benzoyl]-indolizine-7-carbonyl} -isopropyl-amino)-acetic acid ethyl ester ; - composé n°61 : ({3-[4-(3-Dipropylamino-propyl)-benzoyl]-2-ethyl-indolizine-7-carbonyl} -isopropyl-amino)-acetic acid methyl ester; - composé n°62 : [(2-Butyl-3-{4-[3-(butyl-ethyl-amino)-propyl]-benzoyl} -indolizine-7-carbonyl)-isopropyl-amino]-acetic acid methyl ester; - composé n°63 : ({2-Butyl-3-[4-(3-dibutylamino-propyl)-benzoyl]-indolizine-7-carbonyl} -isobutyl-amino)-acetic acid methyl ester ; - composé n°64 : ({2-Butyl-3-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-benzoyl]-indolizine-7- carbonyl}-isopropyl-amino)-acetic acid ; - composé n°65 : {[2-Ethyl-3-(4-piperidin-4-yl-benzoyl)-indolizine-7-carbonyl]-isopropyl - amino}-acetic acid methyl ester; - composé n°66 : 2-Butyl-3-(4-piperidin-4-yl-benzoyl)-indolizine-7-carboxylic acid diethylamide ; - composé n°67 : ({2-Butyl-3-[4-(piperidin-4-yloxy)-benzoyl]-indolizine-7-carbonyl} -isopropyl-amino)-acetic acid methyl ester ; - composé n°68 : ({2-Butyl-3-[4-((S)-piperidin-3-yloxy)-benzoyl]-indolizine-7-carbonyl} -isopropyl-amino)-acetic acid methyl ester ; - composé n°69 : (S)-2-({2-Butyl-3-[4-(3-dibutylamino-propyl)-benzoyl] -indolizine-7-carbonyl}-ethyl-amino)-propionic acid methyl ester ; - composé n°70 : 2-Butyl-3-[4-(3-dibutylamino-propyl)-benzoyl]-indolizine-7-carboxylic acid benzyl-ethyl-amide ; - composé n°71 : 2-Butyl-3-[4-(3-butylamino-propyl)-benzoyl]-indolizine-7-carboxylic acid ethyl-(2-methoxy-ethyl)-amide ; - composé n°72 : 2-Butyl-3-[4-(3-dibutylamino-propyl)-benzoyl]-indolizine-7-carboxylic acid (2-isopropoxy-ethyl)-isopropyl-amide ; - composé n°73 : [(2-Butyl-3-{4-[3-((3R,5S)-3,5-dimethyl-piperidin-1-yl)-propyl]-benzoyl} -indolizine-7-carbonyl)-isopropyl-amino]-acetic acid methyl ester ; - composé n°74 : (Benzyl-{2-butyl-3-[4-(3-dibutylamino-propyl)-benzoyl] -indolizine-7-carbonyl}-amino)-acetic acid methyl ester ; - composé n°75 : ({2-Butyl-3-[4-(3-diethylamino-propyl)-benzoyl]-indolizine-7-carbonyl} - isopropyl-amino)-acetic acid ; - composé n°76 : ({3-[4-(3-tert-Butylamino-propyl)-benzoyl]-2-ethyl-indolizine-7- carbonyl}-isopropyl-amino)-acetic acid ; - composé n°77 : 3-[4-(3-Cyclopentylamino-propyl)-benzoyl]-2-ethyl-indolizine-7-carboxylic acid ethyl-(2-methyl-2H-tetrazol-5-ylmethyl)-amide ; - composé n°78 : 3-[4-(3-tert-Butylamino-propyl)-benzoyl]-2-methyl-indolizine-7-carboxylic acid ethyl-(2-methyl-2H-tetrazol-5-ylmethyl)-amide ; - composé n°79 : [(2-Ethyl-3-{4-[3-(1-isopropylamino-cyclopentyl)-propyl]-benzoyl} -indolizine-7-carbonyl)-isopropyl-amino]-acetic acid methyl ester ; - composé n°80 : 2-Butyl-3-(4-piperidin-4-yl-benzoyl)-indolizine-7-carboxylic acid ethyl-(3-methyl-[1,2,4]oxadiazol-5-ylmethyl)-amide ; - composé n°81 : ({2-Butyl-3-[4-((R)-piperidin-3-yloxy)-benzoyl]-indolizine-7-carbonyl}- isopropyl-amino)-acetic acid methyl ester ; sous forme de base ou de sel d'addition à un acide.

Parmi les composés de formule (1) objets de l'invention, un groupe de composés est constitué par les composés suivants: - composé n°3 : (R)-1-{2-Butyl-3-[4-(3-dibutylamino-propyl)-benzoyl] -indolizine-7-carbonyl}-pyrrolidine-2-carboxylic acid methyl ester ; - composé n°4 : 2-Butyl-3-[4-(3-dibutylamino-propyl)-benzoyl]-indolizine-7-carboxylic acid ethyl-(2-methoxy-ethyl)-amide ; - composé n°5 : ({2-Butyl-3-[4-(3-dibutylamino-propyl)-benzoyl]-indolizine-7-carbonyl} -ethyl-amino)-acetic acid methyl ester ; - composé n°8 : ({3-[4-(3-Cyclopentylamino-propyl)-benzoyl]-2-ethyl-indolizine-7-carbonyl} -isopropyl-amino)-acetic acid methyl ester ; - composé n°9 : 2-Butyl-3-[4-(3-dibutylamino-propyl)-benzoyl]-indolizine-7-carboxylic acid ethyl-(2-methyl-2H-tetrazol-5-ylmethyl)-amide; - composé n°10 : 2-Butyl-3-[4-(3-dibutylamino-propyl)-benzoyl]-indolizine-7-carboxylic acid ethyl-(3-methyl-[1,2,4]oxadiazol-5-ylmethyl)-amide ; - composé n°13 : 4-{2-Butyl-3-[4-(3-dibutylamino-propyl)-benzoyl]-indolizine-7-carbonyl} -piperazin-2-one ; - composé n°16 : [(2-Ethyl-3-{4-[3-(1-methylamino-cyclopentyl)-propyl]-benzoyl} -indolizine-7-carbonyl)-isopropyl-amino]-acetic acid methyl ester ; - composé n°17 : 3-[4-(3-tert-Butylamino-propyl)-benzoyl]-2-ethyl-indolizine-7-carboxylic acid ethyl-(2-methyl-2H-tetrazol-5-ylmethyl)-amide; - composé n°18 : 3-[4-(3-tert-Butylamino-3-methyl-butyl)-benzoyl]-2-ethyl-indolizine-7- carboxylic acid ethyl-(2-methyl-2H-tetrazol-5-ylmethyl)-amide ; - composé n°22 : 2-Butyl-3-[4-(3-dibutylamino-propyl)-benzoyl]-indolizine-7-carboxylic acid isopropyl-(2-methoxy-ethyl)-amide ; - composé n°23 : 2-Butyl-3-[4-(3-dibutylamino-propyl)-benzoyl]-indolizine-7-carboxylic acid ethyl-(2-isopropoxy-ethyl)-amide; - composé n°24 : 2-Butyl-3-[4-(3-dibutylamino-propyl)-benzoyl]-indolizine-7-carboxylic acid (2-ethoxy-ethyl)-isopropyl-amide ; - composé n°28 : ({2-Butyl-3-[4-(3-dibutylamino-propyl)-benzoyl]-indolizine-7-carbonyl} -isopropyl-amino)-acetic acid methyl ester ; - composé n°29 : ({3-[4-(3-Dibutylamino-propyl)-benzoyl]-2-ethyl-indolizine-7-carbonyl} -isopropyl-amino)-acetic acid methyl ester ; - composé n°30 : ({3-[4-(3-Butylamino-propyl)-benzoyl]-2-ethyl-indolizine-7-carbonyl} -isopropyl-amino)-acetic acid methyl ester ; - composé n°31 : ({3-[4-(3-tert-Butylamino-propyl)-benzoyl]-2-ethyl-indolizine-7-carbonyl} -isopropyl-amino)-acetic acid methyl ester ; - composé n°35 : ({3-[4-(3-Cyclohexylamino-propyl)-benzoyl]-2-ethyl-indolizine-7-carbonyl} -isopropyl-amino)-acetic acid methyl ester ; - composé n°40 : 3-[4-(3-tert-Butylamino-propyl)-benzoyl]-2-ethyl-indolizine-7-carboxylic acid ethyl-(2-ethyl-2H-tetrazol-5-ylmethyl)-amide; - composé n°42 : 3-[4-(3-tert-Butylamino-propyl)-benzoyl] -2-cyclobutyl-indolizine-7-carboxylic acid ethyl-(2-methyl-2H-tetrazol-5-ylmethyl)-amide ; - composé n°43 : 2-Ethyl-3-[4-(-3-ethylamino-4,4-dimethyl-pentyl)-benzoyl] -indolizine-7-carboxylic acid ethyl-(2-methyl-2H-tetrazol-5-ylmethyl)-amide ; - composé n°53 : 1-{3-[4-(3-Cyclopentylamino-propyl)-benzoyl]-2-ethyl-indolizine-7- carbonyl}-[1,4]diazepan-5-one ; - composé n°55 : [(2-Ethyl-3-{4-[3-(ethyl-isopropyl-amino)-propyl]-benzoyl}-indolizine-7 -carbonyl)-isopropyl-amino]-acetic acid methyl ester ; - composé n°58 : ({3-[4-(3-Dibutylamino-propyl)-benzoyl]-2-ethyl-indolizine-7-carbonyl} -ethyl-amino)-acetic acid isopropyl ester ; - composé n°62 : [(2-Butyl-3-{4-[3-(butyl-ethyl-amino)-propyl]-benzoyl} -indolizine-7-carbonyl)-isopropyl-amino]-acetic acid methyl ester; - composé n°63 : ({2-Butyl-3-[4-(3-dibutylamino-propyl)-benzoyl]-indolizine-7-carbonyl} -isobutyl-amino)-acetic acid methyl ester ; - composé n°64 : ({2-Butyl-3-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-benzoyl]-indolizine-7- carbonyl}-isopropyl-amino)-acetic acid; - composé n°65 : {[2-Ethyl-3-(4-piperidin-4-yl-benzoyl)-indolizine-7-carbonyl]-isopropyl -amino}-acetic acid methyl ester ; - composé n°69 : (S)-2-({2-Butyl-3-[4-(3-dibutylamino-propyl)-benzoyl] -indolizine-7-carbonyl}-ethyl-amino)-propionic acid methyl ester ; - composé n°75 : ({2-Butyl-3-[4-(3-diethylamino-propyl)-benzoyl]-indolizine-7-carbonyl} -isopropyl-amino)-acetic acid ; - composé n°77 : 3-[4-(3-Cyclopentylamino-propyl)-benzoyl]-2-ethyl-indolizine-7-carboxylic acid ethyl-(2-methyl-2H-tetrazol-5-ylmethyl)-amide ; - composé n°78 3-[4-(3-tert-Butylamino-propyl)-benzoyl]-2-methyl-indolizine-7- carboxylic acid ethyl-(2-methyl-2H-tetrazol-5-ylmethyl)-amide; sous forme de base ou de sel d'addition à un acide.

Dans ce qui suit, on entend par groupe protecteur (Pg) un groupe qui permet, d'une part, de protéger une fonction réactive telle qu'un hydroxy ou une amine pendant une synthèse et, d'autre part, de régénérer la fonction réactive intacte en fin de synthèse. Des exemples de groupes protecteurs ainsi que des méthodes de protection et de déprotection sont données dans « Protective Groups in Organic Synthesis », Green et al., 3rd Edition (John Wiley & Sons, Inc., New York).

On entend par groupe partant (Lg), dans ce qui suit, un groupe pouvant être facilement clivé d'une molécule par rupture d'une liaison hétérolytique, avec départ d'une paire électronique. Ce groupe peut ainsi être remplacé facilement par un autre groupe lors d'une réaction de substitution, par exemple. De tels groupes partants sont, par exemple, les halogènes ou un groupe hydroxy activé tel qu'un mésyle, tosyle, triflate, acétyle, etc. Des exemples de groupes partants ainsi que des références pour leur préparation sont donnés dans « Advances in Organic Chemistry », J. March, 3rd Edition, Wiley Interscience, p. 310-316.

Conformément à l'invention, on peut préparer les composés de formule (1) avec R,, R,, X et Am qui ont la même signification que précédemment selon le procédé qui suit, illustré dans les schémas 1, 2, 3, 4 et 5.

Dans les schémas 1, 2, 3, 4 et 5, les composés de départ et les réactifs, quand leur mode de préparation n'est pas décrit, sont disponibles dans le commerce ou décrits dans la littérature, ou bien peuvent être préparés selon des méthodes qui y sont décrites ou qui sont connues de l'Homme du métier.

Le noyau indolizine (VIII, schéma1) est préparé selon le procédé de Chichibabin via la quaternisation de la pyridine (XI) (avec R = un groupe alkyle tel que isopropyle) avec un dérivé a-halocétone (X) tel que le 1-bromohexane-2-one (Y = Br, étape ii), dans un solvant tel que la butan-2-one portée à reflux, suivie d'une réaction de cyclisation (étape iii) en présence d'une base telle que le carbonate de sodium dans un solvant protique tel que l'isopropanol porté à reflux. Une réaction d'acylation de type Friedel-Crafts de la position 3 avec un chlorure d'acide (VII) où Y représente un atome d'halogène (étape iv), conduit, après chauffage, au dérivé cétone (VI). Alternativement, à l'étape (iv') l'acylation peut être effectuée avec un chlorure d'acide (VII') avec X-Am porteur d'une fonction amine masquée dans un groupe amide ou formiate, démasquée en fin de synthèse pour conduire au composé (1), ou à nouveau engagée dans un deuxième groupement protecteur compatible avec les conditions de saponification à l'étape (vi) et libérée à nouveau après l'étape finale (vii). Dans une étape (v), la condensation de l'amine Am-H (V) sur le dérivé halogéné (VI) où Y représente un atome d'halogène, en présence d'une base telle que le carbonate de potassium et d'une quantité catalytique d'iodure de potassium (KI) dans un solvant tel que de l'acétonitrile porté à reflux, conduit à l'amine (IV) qui correspond à un composé de formule (1) dans lequel R, représente OR quand R = R12 = un groupe (C1-C6)alkyle tel qu'un groupe isopropyle. La saponification (étape vi) de l'ester (IV) avec de la soude dans un solvant tel que le dioxanne suivie de l'activation (étape vii) de l'acide carboxylique (III) correspondant (qui correspond à un composé de formule (1) dans lequel R1 représente O-R12 avec Ru =H) avec un agent de couplage tel que le tétrafluoroborate de O-benzotriazolyl-N,N,N',N'-tétraméthyluronium (TBTU), en présence du dérivé amine ou alcool R1-H (II) et d'une base telle que la N,N-diisopropyléthylamine (DIEA) dans un solvant aprotique tel que le dichlorométhane (DCM), conduit aux composés de formule générale (1) conformément à la présente invention. Alternativement comme décrit dans le schéma 2, la chaîne X-Am peut être introduite à partir d'une réaction de Sonogashira entre un dérivé alcyne (V) et un dérivé halogéné (VI), préparé comme décrit dans le schéma 1, où Z représente un halogène de préférence un atome d'iode. Ainsi, à l'étape (ii) le couplage est réalisée en présence d'une base organique telle que la DIEA et d'une quantité catalytique de cuivre (1) tel que Cul ou CuBr, et de palladium tel PdCl2(PPh3) dans un solvant polaire tel que de l'acétonitrile chauffé à 50°C. A l'étape (iii) la triple liaison du dérivé alcyne (IV) est ensuite réduite totalement sous atmosphère d'hydrogène ou avec un agent de transfert d'hydrogène tel que le formiate d'ammonium en présence d'une quantité catalytique de palladium sur charbon (Pd-C) dans un solvant protique tel que l'éthanol ou le méthanol. Enfin, comme décrit dans le schéma 1, l'ester (III) est soumis à une séquence saponification-couplage peptidique (étapes iv et v) pour conduire au composé I. Les différents substituants, quand leur définition n'est pas précisée, sont tels que définis en formule générale (1).

Alternativement comme décrit dans le schéma 3, le couplage de Sonogashira peut être réalisé avec un dérivé alcyne fonctionnalisé avec un précurseur d'une fonction amine tel qu'une fonction acide carboxylique masquée dans un groupement ester benzylique hydrogènolysable pour garantir une déprotection orthogonale efficace en présence de la deuxième fonction ester avec R tel que décrit précédemment. Ainsi, à l'étape (ii) la triple liaison et l'ester benzylique (R13=OBn) du produit de Sonogashira sont réduits concomitamment sous atmosphère d'hydrogène ou avec un agent de transfert d'hydrogène tel que le formiate d'ammonium en présence d'une quantité catalytique de palladium sur charbon (Pd-C) dans un solvant protique tel que l'éthanol ou le méthanol. La fonction acide carboxylique (VII) ainsi libérée est transformée à l'étape (iii) selon un réarrangement de Curtius en une fonction carbamate de tert-butyle (V) en présence d'azoture de diphénylphosphoryle (DPPA) dans de l'alcool tert-butylique et d'une quantité catalytique de cuivre (1) tel que CuCI. Le dérivé (V) aux étapes (iv) et (v) est soumis comme décrit dans le schéma 1 à une séquence saponification-couplage peptidique pour conduire au composé (III).

Enfin, la fonction carbamate de tert-butyle (III) peut être soit acidolysée avec de l'acide trifluoroacétique ou du chlorure d'hydrogène à l'étape (vii) pour mener au composé (1) avec R17=H, soit à l'étape (vi), avant l'étape d'acidolyse traité par une base inorganique telle que de l'hydrure de sodium (NaH) en présence d'un halogénure d'alkyle R17X avec X qui représente un atome de brome ou d'iode dans un solvant aprotique polaire tel que le diméthylformamide (DMF) et conduire au dérivé carbamate alkylé (II). Les différents substituants, quand leur définition n'est pas précisée, sont tels que définis en formule générale (1). Alternativement comme décrit au schéma 4 la chaine X-Am, avec X représente un atome d'oxygène et Am fonctionnalisé avec une fonction amine protégée telle qu'un carbamate de tert-butyle, qui garanti une bonne stabilité lors de l'étape de saponification de la fonction ester avec R tel que décrit précédemment, est introduite à partir une réaction de type Buchwald pour créer une liaison carbone-oxygène. Ainsi à l'étape (i), le couplage entre le dérivé (VI) avec Z représente un atome d'halogène tel qu'un atome d'iode et HXAm (V) est réalisé en présence d'une base minérale telle que du carbonate de césium (Cs2CO3) et d'une quantité catalytique d'un ligand de type phénanthrolidine et de cuivre (1) tel que Cul dans un solvant apolaire tel que le toluène chauffé à reflux. L'éther (IV) à l'étape (iii) est transformé en dérivé (II) selon une séquence saponification-couplage peptidique comme décrit au schéma 1. Enfin, le groupement carbamate de ter-butyle est acidolysé soit avec de l'acide trifluoroacétique ou soit avec du chlorure d'hydrogène dans un solvant aprotique tel que du chlorure de méthylène (CH2Cl2) ou de l'acétate d'éthyle (AcOEt) pour conduire au dérivé I. Alternativement comme décrit au schéma 5, la chaine XAm peut être introduite à partir d'une réaction de type Wittig. A l'étape (i), la réaction d'acylation entre l'indolizine (VIII) et le chlorure d'acide (IX) avec X représente un atome d'halogène tel qu'un atome de chlore en présence d'une base organique telle que de la lutidine et de pyridine en quantité catalytique dans un solvant aprotique tel que du chlorobenzène chauffé à reflux conduit au composé (VII). A l'étape (ii) selon les conditions d'Arbusov, le dérivé halogénure de benzyle (VII) traité dans un excès de dérivé phosphite (V) tel que le phosphate d'éthyle chauffé à reflux est transformé en phosphonate (VI). Une réaction de type Wittig à l'étape (iii) entre l'ester (VI) et un dérivé a-amino-aldéhyde chiral (IV), préparé à partir du composé parent a-amino-acide dont la fonction amine est protégée par un groupe carbamate de tert-butyle pour une déprotection finale en mileu acide aprotique, et d'une base inorganique telle que NaH dans un solvant aprotique tel que du THF conduit à l'alcène (III). A l'étape (v), l'alcène est transformé selon une séquence hydrogénation-saponification-couplage peptidique-acidolyse, comme décrit dans le schéma 2, en dérivé (1). Les différents substituants, quand leur définition n'est pas précisée, sont tels que définis en formule générale (1).

Schéma 1 Na2CO3 iPrOH 0 Y Xi RO (VIII) RO Cl R7 (v) AmH / KZCO 1 A (V) Y (VI l') Am i x m RO OH RI-H / TBTU /DIEA (II) Am Schéma 2 Z /o RO R7 RO (i) (VIII) Ru H ~ - Rso

(V) N-Rn Ru

Cul / DIEA / PdCl,(PPh3)

R19 RO RO NaOH Ri, OH (II) Ri, Schéma 3 Rn OR (VIII) OR H H2 ou HCOZNH4/ McOH / Pd-c OR (V) OR (VII) NaOH Ris R19 O OH R1 R1,X NaH R19 Y RI, TFA5 Schéma 4 HXAm (V) / Cul / Ligand / 0 (i) OR (IV) NaOH XAm OH a: NaOH b:R1-H (II) / TBTU / DIEA TFA ou HCI XAm10 Schéma 5 (i) lA P-OR', (V) H2 ou HCO2NH4 / McOH N(H)R17 a: NaOH b: TBTU / DIEA / R1-H c: TFA ou HCI (I)5 L'invention, selon un autre de ses aspects, a également pour objet les composés de formules (VI) RO (VI) dans laquelle : - R7 est tel que défini dans la revendication1 ; 10 - R représente un groupement (C1-C4) alkyle ; - R' représente un groupement (C1-C4) alkyle ; - P représente un atome de phosphore ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, tel que décrit dans le schéma de synthèse 5. Ces composés sont utiles comme intermédiaires de synthèse des composés de formule (1). 15 Les abréviations et formules brutes suivantes sont utilisées : anh. anhydre AcOEt acétate d'éthyle DCM dichlorométhane DCE dichloroéthane 20 DIEA N,N-diisopropyléthylamine DIPA Disopropylamine DIAD Diisopropyl azodicarboxylate DPPA azoture de diphénylphosphoryle DMF diméthylformamide 25 EDCI N-ethyl-N'-(3-dimethylaminopropyl)-carbodiimid * HCI HMPA hexamethylphosphoramide HOBt 1-hydroxy benzotriazole HPLC high performance liquid chromatography LC/MS chromatographie liquide/ spectrométrie de masse 30 NMP N-méthylmorpholine Pd-C Palladium sur charbon TBTU Tétrafluoroborate de N-[(1H-benzotriazol-1-yloxy)(diméthylamino) méthylidène]-N-méthylméthanaminium TEA triéthylamine 35 THF tétrahydrofurane TA temperature ambiante TFAA acide trifuoroacétique DIAD 1,1'-(azodicarbonyl)dipiperidine5 DME diméthoxyéthane DMF diméthylformamide DMSO diméthyl sulfoxide Les exemples suivants illustrent la préparation de certains composés conformes à l'invention. Les numéros des composés exemplifiés renvoient à ceux du tableau donné plus loin qui illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention : Les points de fusion ont été mesurés avec un appareil « Büchi melting point B-545 ». Les pouvoirs rotatoires ont été mésurés avec un appareil « Perking Elmer 343 ».

Les spectres de masse sont obtenus dans les conditions de couplage LC/MS suivantes : Conditions A : Colonne :Kromasil 50x2,1 mm 6,5 pm Eluants : A = CH3CN / TFA (0,05 %) B = H2O / CH3CN / TFA (1000 : 3 : 0,5) t (mm) %A %B Débit (mL/mm) 0 0 100 0,5 12 100 0 0,5 15 100 0 0,5 Conditions B : Colonne : Acquity BEH C18 (50x2,1 mm 1,7 pm) 20 Eluants : A = H2O / TFA (0,05 %) B = CH3CN / TFA (0,035 %) t (mm) %A %B Débit (mL/mm) 0 98 2 1 1,6 0 100 1 2,1 0 100 1 On note le temps de rétention par Tr. - Les spectres de résonnance magnétique du proton (RMN'H), tels que décrits ci-dessous, sont enregistrés à 400MHz dans du DMSO-d6, en utilisant le pic du DMSO- 24 Gradients Gradients 25 d5 comme référence (5 = 2,5 ppm). Les déplacements chimiques b sont exprimés en partie par million (ppm). Les signaux observés sont exprimés ainsi : s = singulet ; d = doublet ; t = tuplet ; m = massif ou singulet large ; H = proton (pour les rotamères, on note HM et Hn, en référence aux isomères majoritaires ou minoritaires M et m respectivement). Exemple 1 : Synthèse de l'intermédiaire 2-butyl-3-({4-[3-(dibutylamino)propyl] phényl}carbonyl)indolizine-7-carboxylate de 1-méthyléthyle 1.1 2-méthylpyridine-4-carboxylate de 1-méthyléthyle

Un mélange de 11,9 g (55,7 mmoles) de 2-chloro-6-méthylpyridine-4-carboxylate de 1-méthyléthyle et de 1,2 g de palladium sur charbon actif à 10 % dans 150 mL de iPrOH est agité 24 h à température ambiante sous 4 bar d'hydrogène. Par température ambiante, on entend une température comprise entre 5 et 25°C. Le mélange réactionnel est filtré et le filtrat est concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu est ensuite repris par 200 mL d'eau, neutralisé à 0°C à l'aide de Na2CO3, puis extrait avec 3x200 mL de DCM. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de sodium, filtrées puis concentrées sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur une colonne de silice en éluant avec un gradient AcOEt/cyclohexane de 0 à 30 % en AcOEt. Après concentration sous pression réduite, on obtient 38,05 g de 2-méthylpyridine-4-carboxylate de 1-méthyléthyle sous forme d'une huile incolore. Rendement = 70 % 1.2 Bromure de 2-méthyl-4-[(1-méthyléthoxy)carbonyll-1-(2-oxohexyl)pyridinium

Un mélange de 9,88 g (55,13 mmoles) de 2-méthylpyridine-4-carboxylate de 1-méthyléthyle et 14,88 g (82,69 mmoles) de 1-bromohexan-2-one dans 30 mL de butan- 2-one est chauffé à reflux pendant 24 h. On laisse revenir à température ambiante, on filtre le précipité ainsi obtenu puis on le lave successivement avec de la butan-2-one et du pentane. On obtient ainsi 16,4 g de bromure de 2-méthyl-4-[(1-méthyléthoxy) carbonyl]-1-(2-oxohexyl)pyridinium sous forme d'une poudre blanchâtre utilisée telle quel à l'étape suivante.

Rendement = 82 %. 1.3 2-butvlindolizine-7-carboxylate de 1-méthyléthyle

Un mélange de 16,4 g (45,52 mmoles) de bromure de 2-méthyl-4-[(1-méthyléthoxy) carbonyl]-1-(2-oxohexyl)pyridinium et de 14 ,17 g (136,52 mmoles) de Na2CO3 dans 200 mL de iPrOH est chauffé à reflux pendant 1h30. Le mélange réactionnel est ensuite concentré sous pression réduite, puis repris par 200 mL d'eau et extrait avec 3x150 mL de DCM. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de sodium, filtrées puis concentrées sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur une colonne de silice en éluant avec du DCM. Après concentration sous pression réduite, on obtient 8,24 g de 2-butylindolizine-7-carboxylate de 1-méthyléthyle sous forme d'un solide jaune. Rendement = 70 %. 1.4 2-butyl-3-{[4-(3-chloropropyl)phényllcarbonyl}indolizine-7-carboxylate de 1-méthyléthyle

8,24 g (31,77 mmoles) de 2-butylindolizine-7-carboxylate de 1-méthyléthyle et 6,89 g (31,77 mmoles) de chlorure de 4-(3-chloropropyl)benzoyle sont agités 4h30 à 85°C.A température ambiante, le mélange réactionnel est repris par 200 mL d'eau, neutralisé avec du Na2CO3 puis extrait avec 3x150 mL d'éther. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur Na2SO4, filtrées puis concentrées sous pression réduite. Le résidu obtenu est chromatographié sur une colonne de silice en éluant avec un gradient AcOEt/cyclohexane de 0 à 10 % en AcOEt. Après concentration sous pression réduite, on obtient 12,4 g de 2-butyl-3-{[4-(3-chloropropyl) phényl]carbonyl}indolizine-7-carboxylate de 1-méthyléthyle sous forme d'un solide jaune. Rendement = 89%. 1.5 Chlorhydrate de 2-butyl-3-({4-[3-(dibutylamino)propvllphényl}carbonvl)indolizine -7-carboxylate de 1-méthyléthyle

Un mélange de 12,4 g (28,18 mmoles) de 2-butyl-34[4-(3-chloropropyl) phényl] carbonyl}indolizine-7-carboxylate de 1-méthyléthyle, de 5,46 g (42,27 mmoles) de di- nbutylamine, de 11,69 g (84,55 mmoles) de K2CO3 et de 4,68 g (28,18 mmoles) de KI dans 350 mL de CH3CN est chauffé à reflux pendant 3 jours. Le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite, repris par 200 mL d'eau puis extrait avec 3x200 mL d'AcOEt. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur Na2SO4i filtrées puis concentrées sous pression réduite. Le résidu obtenu est chromatographié sur une colonne de silice en éluant avec un gradient AcOEt/cyclohexane de 0 à 40 % en AcOEt. Après concentration sous pression réduite, on obtient 12,7 g de 2-butyl-3-({4-[3-(dibutylamino)propyl]phényl}carbonyl) indolizine-7-carboxylate de 1-méthyléthyle sous forme d'une huile jaune. Rendement = 85 % Le chlorhydrate est préparé en reprenant la base par une solution 0,1 N d'acide chlorhydrique dans du iPrOH (1,1 éq.) qui est ensuite concentrée sous pression réduite et le résidu obtenu est chromatographié sur phase inverse RP18 en éluant avec un gradient CH3CN/H2O (HCI 0,01N) de 0 à 100 % en CH3CN puis lyophilisé.

F(°C) = gomme hygroscopique LC/MS : M = C34H48N2O3 = 532 ; M+H = 533 ; Tr 13,0 min (conditions A). RMN'H (ppm, d6-DMS0, 400 MHz) : 10,30-10,15 (m, 1H) ; 9,30 (d, 1H) ; 8,30 (s, 1H) ; 7,60 (d, 2H) ; 7,45 (d, 2H) ; 7,30 (d, 1H) ; 6,85 (s, 1H) ; 5,25-5,10 (m, 1H) ; 3,15-2,95 (m, 6H) ; 2,85-2,70 (t, 2H) ; 2,40-2,25 (t, 2H) 2,15-1,95 (m, 2H) 1,70-1,55 (m, 4H) 1,50-1,30 (m, 12H) ; 1,10-1,00 (m, 2H) ; 0,95 (t, 6H) 0,70 (t, 3H). Exemple 2 : composé n °2: Chlorhydrate de (S)-1-{[2-butyl-3-({4-[3-(dibutylamino) 25 propyl]phényl}carbonyl)indolizin-7-yl]carbonyl}prolinate de méthyle

2.1 Acide 2-butyl-3-(M-f3-(dibutylamino)propyllphényl)carbonvl) indolizine-7-carboxylique

30 Un mélange de 12,7 g (23,84 mmoles) de 2-butyl-3-({4-[3-(dibutylamino) propyl] phényl}carbonyl)indolizine-7-carboxylate de 1-méthyléthyle et de 1,91 g (47,68 mmoles) de NaOH dans 100 mL de dioxanne et 20 mL d'eau est agité 3 jours à température ambiante. Le mélange réactionnel est ensuite neutralisé à l'aide d'une solution aqueuse 2N d'acide chlorhydrique, concentré sous pression réduite et le 35 précipité ainsi obtenu est filtré, lavé avec de l'eau glacée puis avec de l'éther. On obtient, après séchage sous pression réduite, 11,4 g d'acide 2-butyl-3-({4-[3- (dibutylamino)propyl]phényl}carbonyl)indolizine-7-carboxylique sous forme d'un solide jaune. Rendement = 97 % 2.2 Chlorhydrate de (S)-1-{[2-butyl-3-({4-[3-(dibutvlamino)propyllphényR carbonvl) indolizin-7-vllcarbonyl}prolinate de méthyle

A une solution de 1,5 g (3,06 mmoles) d'acide 2-butyl-3-({4-[3-(dibutylamino) propyl] phényl}carbonyl)indolizine-7-carboxylique, de 0,51 g (3,06 mmoles) de (S)-prolinate de méthyle et de 1,07 mL (6,11 moles) de DIEA dans 30 mL de DCM, on ajoute par petites quantités, à 0°C, sous argon, 1,0 g (3,06 mmoles) de TBTU. On laisse revenir lentement le mélange réactionnel à température ambiante et on poursuit l'agitation pendant 18h. Le mélange réactionnel est repris par 150 mL de DCM, lavé successivement avec 2X75mL d'une solution saturée de NaHCO3, 2x75 mL d'eau 75mL de saumure, séché sur Na2SO4, filtré, le filtrat est ensuite traité avec 1 mL d'une solution 4N de chlorure d'hydrogène dans le dioxane puis concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu est chromatographié sur phase inverse RP18 en éluant avec un gradient CH3CN/H2O (HCI 0,01N) de 0 à 100% en CH3CN. Après concentration sous pression réduite et une lyophilisation, on obtient 1,33 g de chlorhydrate de (S)-1- {[2-butyl-3-({4-[3-(dibutylamino)propyl]phényl}carbonyl)indolizin-7-yl] carbonyl}prolinate de méthyle. Rendement = 68 % F(°C) : gomme hygroscopique [a]D" = -22 (c = 0,1 ; McOH) LC/MS : M = C37H51 N3O4 = 601 ; M+H = 602 ; Tr = 9,0 min (conditions A). RMN1H (ppm, d6-DMSO, 400 MHz, 2 conformères M/m 8:2) : 10,10-10,00 (m, 1H) ; 9,35 (d, 1H) ; 7,90 (s, 1 HM) ; 7,70 (s, 1H,,) ; 7,60 (d, 2H) ; 7,40 (d, 2H) ; 7,05 (d, 1 HM) ; 6,85 (d, 1H,) ; 6,70 (s, 1 HM) ; 6,65 (s, 1 Hm) ; 4,70-4,60 (m, 1H,,) ; 4,60-4,50 (m, 1HM) ; 3,80-3,45 (m, 5H) ; 3,15-2,95 (m,6H) ; 2,80-2,70 (m, 2H) ; 2,40- 2,20 (m, 3H) ; 2,10-1,85 (m, 5H) ; 1,70-1,55 (m,4H) ; 1,45-1,25 (m,6H) ; 1,10-0,95 (m, 2H) ; 0,90 (t, 6H) ; 0,70 (t, 3H). Exemple 3 : composé n°3 : Chlorhydrate de (R)-1-{[2-butyl-3-({4-[3-(dibutylamino) propyl]phényl}carbonyl)indolizin-7-yl]carbonyl}prolinate de méthyle On procède de la même façon qu'à l'exemple 2.2. Ainsi, à partir de 1,50 g (3,06 mmoles) d'acide 2-butyl-3-({4-[3-(dibutylamino)propyl]phényl}carbonyl) indolizine-7-carboxylique et de 0,50 g (3,06 mmoles) de (R)-prolinate de méthyle, on obtient, après une phase inverse sur RP18 en éluant avec un gradient CH3CN/H2O (HCI 0,01N) de 0 à 100 % en CH3CN et une lyophilisation, 1,20 g de chlorhydrate de (R)-1-{[2-butyl-3-({4-[3-(dibutylamino)propyl]phényl}carbonyl) indolizin-7-yl]carbonyl}prolinate de méthyle Rendement = 65 % F(°C) : gomme hygroscopique [a]p20 = +22 (c = 0,1 ; McOH) LC/MS : M = C37H51N3O4 = 601 ; M+H = 602 ; Tr = 9,0 min (conditions A). RMN1H (ppm, d6-DMSO, 400 MHz, 2 conformères M/m 85:15) : 9,90-9,75 (m, 1H) ; 9,35 (d, 1H) ; 7,90 (s, 1 HM) ; 7,70 (s, 1 Hm) ; 7,60 (d, 2H) ; 7,45 (d, 2H); 7,05 (d, 1 HM) ; 6,90 (d, 1H,) ; 6,75 (s, 1 HM) ; 6,65 (s, 1H,,) ; 4,75-4,65 (m, 1H,,) ; 4,60-4,50 (m, 1HM) ; 3,80-3,50 (m, 5H) ; 3,15-2,95 (m,6H) ; 2,85-2,70 (m, 2H) ; 2,40- 2,20 (m, 3H) ; 2,10-1,80 (m, 5 H) ; 1,70-1,50 (m,4H) ; 1,45-1,25 (m,6H) ; 1,10-0,95 (m, 2H) ; 0,90 (t, 6H) ; 0,70 (t, 3H). Exemple 4 : composé Chlorhydrate de 2-butyl-3-«4-[3-(dibutylamino) propyl]phényl}carbonyl)-N-éthyl-N-(2-méthoxyéthyl)indolizine-7-carboxamide

On procède de la même façon qu'à l'exemple 2.2. Ainsi, à partir de 1,0 g (2,04 mmoles) d'acide 2-butyl-3-({4-[3-(dibutylamino)propyl]phényl}carbonyl) indolizine-7-carboxylique et 0,36 g (2,55 mmoles) de N-éthyl-2-méthoxyéthanamine, on obtient après une phase inverse RP18 et une lyophilisation, 0,75 g de chlorhydrate de 2-butyl-3-({443-(dibutylamino)propyl]phényl}carbonyl)-N-éthyl-N- (2-méthoxyéthyl)indolizine-7-carboxamide sous forme d'une mousse jaune hygroscopique. Rendement = 60 % F(°C) : gomme hygroscopique LC/MS : M = C36H53N3O3 = 575 ; M+H = 576 ; Tr = 9,6 min (conditions A) RMN1H (ppm, d6-DMS0, 400 MHz) : 10,00 (si, 1H) ; 9,40 (d, 1H) ; 7,70 (s, 1H) ; 7,60 (d, 2H) ; 7,45 (d, 2H) ; 6,90 (d, 1H) ; 6,65 (s, 1H) ;3,70-3,15 (m, 8H) ; 3,15-2,95 (m, 6H) ; 2,80-2,70 (m, 2H) ; 2,30-2,20 (m, 2H) ; 2,10-1,95 (m, 2H) ; 1,70-1,55 (m, 4H) ; 1,40-1,25 (m, 6H) ; 1,20-0,95 (m, 6H) ; 0,90 (t, 6H) ; 0,70 (t, 3H).

Exemple 5 : composé n°5: Chlorhydrate de N-{[2-butyl-3-({4-[3-(dibutylamino) propyl]phényl} carbonyl)indolizin-7-yl]carbonyl}-N-éthylglycinate de méthyle 5.1 Chlorhydrate de N-éthylglycinate de méthyle

A une solution de 2,1 g (20,36 mmoles) de N-éthylglycine dans 40 mL de McOH, on ajoute goutte à goutte, à 0°C, 3mL (40,72 mmoles) de chlorure de thionyle. On laisse revenir à température ambiante, puis après 4 h d'agitation, on concentre le mélange réactionnel sous pression réduite. Le résidu obtenu est concrétisé dans de l'éther, filtré et lavé successivement avec de l'éther et du pentane. On obtient 3 g de chlorhydrate de N-éthylglycinate de méthyle sous forme d'un solide blanc utilisé tel quel à l'étape suivante. Rendement = 95 % 5.2 Chlorhydrate de N-f(2-butyl-3-({413-(dibutylamino)propvljphényl}carbonyl) indolizin-7-yljcarbonyl}-N-éthylglycinate de méthyle

On procède de la même façon qu'à l'exemple 2.2. Ainsi, à partir de 2,0 g (4,08 mmoles) d'acide 2-butyl-3-({4-[3-(dibutylamino)propyl]phényl}carbonyl) indolizine-7-carboxylique et de 0,78 g (5,09 mmoles) de chlorhydrate de N-éthylglycinate, on obtient, après une phase inverse RP18 en éluant avec un gradient CH3CN/H2O (HCI 0,01N) de 0 à 30 % en CH3CN et une lyophilisation, 0,77 g de chlorhydrate de N-{[2-butyl-3-({4-[3-(dibutylamino)propyl]phényl}carbonyl)indolizin-7-yl] carbonyl}-N- éthylglycinate de méthyle sous forme d'une mousse jaune hygroscopique. Rendement = 30 F(°C) : gomme hygroscopique LC/MS : M = C36H51N3O4 = 589 ; M+H = 590 ; Tr = 9,30 min (conditions A) RMN1H (ppm, d6-DMSO, 400 MHz, 2 conformères) : 10,15-10,00 (m, 1H) ; 9,45-9,35 (m, 1H) ; 7,75-7,65 (m, 1H) ; 7,60 (d, 2H) ; 7,45 (d, 2H) ; 7,00-6,85 (m, 1H) ; 6,75-6,65 (m, 1H) ; 4,25 (s, 2H) ; 3,80-3,65 (m, 3H) ; 3,55-3,35 (m, 3H) ; 3,15-2,95 (m, 6H) ; 2,85-2,70 (t, 2H) ; 2,30-2,20 (t, 2H) ; 2,10-1,95 (m, 2H) ;1,70-1,55 (m, 4H) ; 1,45-1,25 (m, 6H) ; 1,20-1,10 (t, 2H) ; 1,10-1,00 (m, 2H) ; 0,95 (t, 6H) ; 0,70 (t, 3H).35 Exemple 6 : composé n°6 : Chlorhydrate de N-{[2-butyl-3-({4-[3-(dibutylamino) propyl]phényl} carbonyl)indolizin-7-yl]carbonyl}-N-éthylglycine

A une solution de 1,6 g (2,71 mmoles) de N-{[2-butyl-3-({4-[3-(dibutylamino) propyl] phényl}carbonyl)indolizin-7-yl]carbonyl}-N-éthylglycinate de méthyle, on ajoute à 0°C 3.0 mL (3.0 mmoles) d'une solution aqueuse 1N de soude puis on laisse revenir à température ambiante et on poursuit l'agitation pendant 24 h. Le mélange réactionnel est traité avec 1,0 mL d'une solution 4N de chlorure d'hydrogène dans le dioxane, concentré sous pression réduite puis chromatographié sur phase inverse RP18 en éluant avec un gradient CH3CN/H2O (HCI 0,01N) de 0 à 30 % en CH3CN. Après concentration sous pression réduite et une lyophilisation, on obtient 0,78 g de chlorhydrate de N-{[2-butyl-3-({4-[3-(dibutylamino)propyl]phényl}carbonyl)indolizin-7-yl] carbonyl}-N-éthylglycine sous forme d'une mousse jaune hygroscopique. Rendement = 41 % F(°C) : mousse jaune hygroscopique LC/MS : M = C35H49N3O4 = 575 ; M+H = 576 ; Tr = 8,6 min (conditions A) RMN'H (ppm, d6-DMS0, 400 MHz) : 9,45-9,30 (m, 1H) ; 7,75-7,55 (m, 3H) ; 7,4 (d, 2H) ; 6,95-6,80 (m, 1H) ; 6,75-6,60 (m, 1H); 4,20-4,05 (m, 2H) ; 3,60-3,20 (m, 2H) ; 3,15-2,95 (m, 6H) ; 2,85-2,70 (t, 2H) ; 2,30- 2,20 (t, 2H) ; 2,10-1,95 (m, 2H) ; 1,70-1,55 (m, 4H) ; 1,45-1,25 (m, 6H) ; 1,20-0,90 (m, 11H) ; 0,70 (t, 3H). Exemple 7: composé n°7: Chlorhydrate de 3-({2-Butyl-3-[4-(3-dibutylamino- propyl)-benzoyl]-indolizine-7-carbonyl}-ethyl-amino)-propionic acid

7.1 Chlorydrate de N-{f2-butyl-3-({443-(dibutylamino)propyllphényl}carbonyl) indolizin-7 -yllcarbonyl)-N-éthyl-R-alaninate de méthyle On procède de la même façon qu'à l'exemple 2.2. Ainsi, à partir de 2,0 g (4,08 mmoles) d'acide 2-butyl-3-({4-[3-(dibutylamino)propyl]phényl}carbonyl)-N, N-diéthylindolizine-7-carboxamide et de 0,54 g (4,08 mmoles) de N-éthyl-[3-alaninate de méthyle, on obtient 2.2 g de chlorydrate de N-{[2-butyl-3-({4-[3-(dibutylamino) propyl]phényl}carbonyl)indolizin-7-yl]carbonyl}-N-éthyl-(3-alaninate de méthyle.

Rendement = 89 % F(°C) : mousse jaune hygroscopique LC/MS : M = C37H53N3O4 = 603 ; M+H = 604 ; Tr = 1,18 min (conditions B) RMN'H (ppm, d6-DMSO, 400 MHz) : 9,40 (d, 1H) ; 7,65 (s, 1H) ; 7,60 (d, 2H) ; 7,45 (d, 2H) ; 6,90 (d, 1H) , 6,65 (s, 1H) ; 3,80-3,20 (m, 7H) ; 3,15-3,00 (m, 6H) ; 2,80-2,70 (m, 2H) ;2,70-2,60 (t, 2H) ; 2,30-2,20 (t, 2H) ; 2,10-1,95 (m, 2H) 1,70-1,55 (m, 4H) ; 1,45-1,25 (m, 6H) ; 1,20-0,90 (m, 11H) ; 0,70 (t, 3H).

7.2 Chlorhydrate de 3-({2-Butyl-3-f4-(3-dibutylamino-propyl)-benzovll-indolizine-7-carbonyl} -ethyl-amino)-propionic acid On procède de la même façon qu'à l'exemple 6. Ainsi, à partir de 1.1g (1.82mmoles) de N-{[2-butyl-3-({4-[3-(dibutylamino)propyl]phényl}carbonyl)indolizin-7-yl] carbonyl}-N-éthyl-R-alaninate de méthyle, 0.91g de chlorhydrate de 3-({2-Butyl-3-[4-(3-dibutylamino-propyl)-benzoyl]-indolizine-7-carbonyl} -ethyl-amino)-propionic acid sous forme d'une mousse hygroscopique. Rendement = 85 % F(°C) : mousse hygroscopique LC/MS : M = C36H51N3O4 = 589 ; M+H = 590 ; Tr = 1.09 min (conditions B) RMN'H (ppm, de-DMSO, 400 MHz) : 9,40 (d, 1H) ; 7,65 (s, 1H) ; 7,60 (d, 2H) ; 7,45 (d, 2H) ; 6,90 (d, 1H) , 6,65 (s, 1H) ; 3,80-3,20 (m, 4H) ; 3,15-3,00 (m, 6H) ; 2,80-2,70 (m, 2H) ;2,70-2,60 (t, 2H) ; 2,30-2,20 (t, 2H) ; 2,10-1,95 (m, 2H) 1,70-1,55 (m, 4H) ; 1,45-1,25 (m, 6H) ; 1,20-0,90 (m, 11H) ; 0,70 (t, 3H).

Exemple 8 : composé n°8: Chlorhydrate de N-{[3-({4-[3-(cyclopentylamino)propyl] phényl} carbonyl)-2-éthylindolizin-7-yl]carbonyl}-N-propan-2-ylglycinate de méthyle. 8.1 Bromure de 2-méthyl-1-(2-oxopropyl)-4-j(propan-2-yloxy)carbonyllpvridinium

On procède de la même façon qu'à l'exemple 1.2. Ainsi, à partir de 39,0 g (217,61 mmoles) de 2-méthylpyridine-4-carboxylate de 1-méthyléthyle et 49,29 g (326,42 mmoles) de 1-bromobutanone dans 120 mL de butan-2-one, on obtient 66,15 g de bromure de 2-méthyl-1-(2-oxopropyl)-4-[(propan-2-yloxy)carbonyl]pyridinium sous forme d'une poudre jaune pâle utilisée telle quelle à l'étape suivante.

Rendement = 96 %

8.2 2-éthvlindolizine-7-carboxylate de propan-2-yle On procède de la même façon qu'à l'exemple 1.3. Ainsi, à partir de 66,15 g (209 mmoles) de bromure de 2-méthyl-1-(2-oxopropyl)-4-[(propan-2-yloxy) carbonyl] pyridinium et de 6,5 g (627,62 mmoles) de Na2CO3 dans 700 mL de iPrOH, on obtient 40 g de 2-éthylindolizine-7-carboxylate de propan-2-yle sous forme d'un solide jaune pâle.

Rendement = 83 %

8.3 3-f f4-(3-chloropropyl)phényl]carbonyl}-2-éthylindolizine-7-carboxylate de propan-2-vle On procède de la même façon qu'à l'exemple 1.4. Ainsi, à partir de 10,0 g (43,24 mmoles) de 2-éthylindolizine-7-carboxylate de propan-2-yle et de 25,03 g (51,88 mmoles) de chlorure de 4-(3-chloropropyl)benzoyle, on obtient 17,6 g de 34[443-chloropropyl)phényl]carbonyl}-2-éthylindolizine-7-carboxylate de propan-2-yle sous forme d'une huile jaunâtre qui cristallise lentement .

Rendement = 98 %.

8.4 34(4434(tert-butoxycarbonvl)(cyclopentyl)aminolpropvl}phénvl) carbonvll-2-éthylindolizine-7-carboxylate de propan-2-yle Dans un tube scellé, un mélange de 4,0 g (9,71 mmoles) de 3-{[4-(3-chloropropyl) phényl]carbonyl}-2-éthylindolizine-7-carboxylate de propan-2-yle, de 1,65 g (19,42 mmoles) de cyclopentyl-amine et de 1,69 g (10,2 mmoles) de KI dans 30 mL d'un mélange CH3CN / DMF 2:1 est chauffé 18h à 105°C. Le mélange réactionnel est ensuite concentré sous pression réduite, puis repris par 200 mL de DCM, lavé successivement avec 2x300mL d'eau et 100 mL de saumure, séché sur Na2SO4i filtré et concentré sous pression réduite. On obtient ainsi 2,08 g d'une poudre jaune que l'on reprend par 25 mL de DCM, puis on ajoute à 0°C 1,28 g (5,90 mmoles) de Boc2O et 0,46 g (4,52 mmoles) de TEA. Après 18h d'agitation à températue ambiante (TA), le mélange réactionnel est repris par 200 mL de DCM, lavé successivement avec 100 ml d'eau et 100 mL de saumure, puis séché sur MgSO4, filtré et concentré sous pression 33 réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur une colonne de gel de silice en éluant avec un gradient DCM/MeOH de 0 à 5 % en McOH. Après concentration sous pression réduite, on obtient 2,37 g de 3-[(4-{3-[(tertbutoxycarbonyl)(cyclopentyl)amino]propyl}phényl)carbonyl] -2-éthylindolizine-7- carboxylate de propan-2-yle sous forme d'une gomme jaune. Rendement = 43 %

8.5 Acide 3-f(443-f(tert-butoxycarbonyl)(cyclopentyl)aminolpropyl}phényl)carbonyll- 2-éthylindolizine-7-carboxylique A une solution de 2,37 g (4,23 mmoles) de 3-[(4-{3-[(tert- butoxycarbonyl)(cyclopentyl)amino]propyl}phényl)carbonyl] -2-éthylindolizine-7carboxylate de propan-2-yle dans 10 mL de dioxanne, on ajoute goutte à goutte à TA 8,5 mL d'une solution aqueuse NaOH IN et l'agitation est poursuivie 72 h. Le mélange réactionnel est refroidi à 0°C, traité en ajoutant goutte à goutte 10 mL d'une solution aqueuse HCI 1 N puis extrait avec 2x200 mL de DCM. Les phases organiques sont rassemblées, lavées avec 100 mL de saumure, séchées sur Na2SO4i filtrées, puis concentrés sous pression réduite. On obtient ainsi 2,29 g d'acide 3-[(4-{3-[(tertbutoxycarbonyl)(cyclopentyl)amino]propyl}phényl)carbonyl] -2-éthylindolizine-7- carboxylique sous forme d'un solide jaune utilisé tel quel à l'étape suivante. Rendement = 100 %

8.6 N-e-f(443-f(tert-butoxycarbonyl)(cyclopentyl)aminolpropyl}phényl) carbonyll-2- éthylindolizin-7-yl}carbonyl)-N-propan-2-ylglycinate de méthyle Hormis l'étape de salification, on procède de la même façon qu'à l'exemple 2.2. Ainsi, à partir de 2,29 g (4,42 mmoles) d'acide 3-[(4-{3-[(tert-butoxycarbonyl) (cyclopentyl)amino]propyl}phényl)carbonyl] -2-éthylindolizine-7-carboxylique, de 0,96 g (5,74 mmoles) de chlorhydrate de N-propan-2-ylglycinate de méthyle, de 1,71 g (13,25 mmoles) de DIEA et de 2,13 g (6,62 mmoles) de TBTU dans 20 mL de DCM, on obtient, après une purification sur colonne de silice en éluant avec un gradient AcOEt/cyclohexane de 0 à 400/0 de AcOEt, 2,0 g de N-({3-[(4-{3-[(tertbutoxycarbonyl)(cyclopentyl)amino]propyl}phényl) carbonyl]-2-éthylindolizin-7- yl}carbonyl)-N-propan-2-ylglycinate de méthyle sous forme d'une mousse jaune.

Rendement = 72 % 8.7 Chlorhydrate de N-{f3-({4-f3-(cyclopentylamino)propyllphényl}carbonyl) -2-éthylindolizin-7-yllcarbonyl}-N-propan-2-ylglycinate de méthyle A une solution de 2,0 g (3,06 mmoles) de N-({3-[(4-{3-[(tert-butoxycarbonyl) (cyclopentyl)amino]propyl}phényl)carbonyl]-2-éthylindolizin-7-yl}carbonyl) -N-propan-2-ylglycinate de méthyle dans 20 mL de DCM, on ajoute goutte à goutte à 0°C une solution 2N de chlorure d'hydrogène dans Et2O puis on laisse revenir à TA. Après 24 h d'agitation, le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite et le résidu obtenu est trituré dans Et2O, filtré sur un fritté et lavé avec Et2O puis séché sous pression réduite. On obtient ainsi 1,72 g de chlorhydrate de N-{[3-({4-[3-(cyclopentylamino)propyl]phényl}carbonyl) -2-éthylindolizin-7-yl]carbonyl}-N-propan-2-ylglycinate de méthyle sous forme d'une poudre jaune. Rendement = 96 % F(°C) : 228 LC/MS : M = C32H41N3O4 = 531 ; M+H = 532 ; Tr = 1,09 min (conditions B). RMN1H (ppm, d6-DMS0, 400 MHz) : 9,60 -9,50 (m, 1H) ; 8,70-8,50 (m, 1H) ; 7,70 (s, 1H) ; 7,60 (d, 2H) ; 7,40 (d, 2H) ; 6,90 (d, 1H) ; 6,70 (s, 1H) ; 4,20-4,00 (m, 3H) ; 3,75-3,65 (m, 3H) ; 3,50-3,40 (m, 1H) ; 3,00- 2,90 (t, 2H) ; 2,90-2,80 (t, 2H) ; 2,30-2,20 (m, 2H) ; 2,10-1,95 (m, 4H) ; 1,80-1,70 (m, 2H) ; 1,70-1,50 (m, 4H) ; 1,20-1,05 (m, 6H) ; 1,00 (t, 3H). Exemple 9: composé n°9: Chlorhydrate de 2-butyl-3-({4-[3-(dibutylamino) propyl]phényl}carbonyl)-N-éthyl-N-[(2-méthyl-2H-tétrazol-5-yl)méthyl] indolizine-7 -carboxamide

9.1 {2-f(2-cyanoéthyl)aminol-2-oxoéthyl}éthylcarbamate de tert-butyle A un mélange de 10,0 g (49,2 mmoles) de N-(tert-butoxycarbonyl)-N-éthylglycine, de 6,89 g (98,41 mmoles) de 3-aminopropanenitrile et de 7,53 g (49,20 mmoles) de HOBT dans 230 mL d'un mélange DCM/THF 8:2, on ajoute à 0°C et par petites quantités 11,31 g (59,04 mmoles) de EDCI puis on laisse revenir lentement à TA et on poursuit l'agitation pendant 18h. Le mélange réactionnel est lavé successivement avec 2x100 mL d'eau et 2x100 mL d'une solution saturée de K2CO3, séché sur MgSO4, filtré puis concentré sous pression réduite. On obtient ainsi 11,0 g de {2-[(2-cyanoéthyl) amino]-2-oxoéthyl} éthylcarbamate de tert-butyle sous forme d'un solide blanc utilisé tel quel à l'étape suivante. Rendement = 88 9.2 {f 1-(2-cyanoéthyl)-1 H-tétrazol-5-yllméthvl}éthvlcarbamate de tert-butyle

A un mélange de 6,0 g (23,50 mmoles) de {2-[(2-cyanoéthyl)amino]-2-oxoéthyl}éthylcarbamate de tert-butyle et de 9,5 g (47,00 mmoles) de DIAD dans 48 mL de THF anh., on ajoute sous argon, par petites quantités, 12,32 g (47,00 mmoles) de PPh3 puis 9,36 mL (70,50 mmoles) d'azoture de triméthylsilyle. Après 48 h d'agitation à TA, le mélange réactionnel est repris par 250 mL d'AcOEt, lavé successivement avec 2x100 mL d'eau et 2x100 mL de saumure, séché sur MgSO4, filtré puis concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur une colonne de gel de silice en éluant avec un gradient AcOEt /cyclohexane de 0 à 40 % en AcOEt. Après concentration sous pression réduite, on obtient 3,2 g de {[1-(2-cyanoéthyl)-1H-tétrazol-5-yl] méthyl}éthylcarbamate de tertbutyle sous forme d'une huile rougeâtre. Rendement = 48 % 9.3 Ethyl(1 H-tétrazol-5-vlméthyl)carbamate de tert-butyle Un mélange de 3,3 g (11,77 mmoles) de {[1-(2-cyanoéthyl)-1H-tétrazol-5-yl] méthyl} éthylcarbamate de tert-butyle et de 17,7 mL d 'une solution aqueuse NaOH IN dans 24,0 mL de THF est agité 3 jours à TA. Le mélange réactionnel est ensuite refroidi à 0°C, neutralisé en ajoutant goutte à goutte 17,7 mL d'une solution aqueuse HCI 1 N puis extrait avec 2x150 mL de DCM après addition de 40 mL de saumure. Les phases organiques sont rassemblées, lavées avec 50 mL de saumure, séchées sur Na2SO4, filtrées puis concentrées sous pression réduite. On obtient ainsi 2,76 g de éthyl(1 H-tétrazol-5-ylméthyl)carbamate de tert-butyle sous forme d'une huile incolore utilisée telle quelle à l'étape suivante.

Rendement = 51 %

9.4 Ethvlf(2-méthyl-2H-tétrazol-5-vl)méthvllcarbamate de tert-butvle

A une solution de 2,67 g (11,75 mmoles) d'éthyl(1H-tétrazol-5-ylméthyl)carbamate de tert-butyle dans 10,7 mL de DMF anh., on ajoute par petites quantités à 0°C, sous argon, 0,517 g (12,92 mmoles) de NaH à 60 % dans de l'huile. Après 30 min d'agitation à 0°C, on ajoute goutte à goutte 0,73 mL (11,75 mmoles) d'iodométhane et l'agitation est poursuivie 18h à TA. Le mélange réactionnel est repris par 150 mL d'AcOEt, lavé successivement avec 2x100 mL d'eau et 100 mL de saumure, séchée sur Na2SO4, filtré puis concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur une colonne de silice en éluant avec un gradient AcOEt /cyclohexane de 0 à 40% en AcOEt. Après concentration sous pression réduite, on isole 0,95 g d'éthyl[(2-méthyl-2H-tétrazol-5-yl)méthyl]carbamate de tert-butyle et 0,76 g d'éthyl[(2-méthyl-2H-tétrazol-5-yl)méthyl]carbamate de tert-butyle sous forme d'huiles incolores. Rendement = 60%

9.5 Chlorhydrate de N-f(2-méthyl-2H-tétrazol-5-yl)méthylléthanamine A une solution de 0.95 g (3,17 mmoles) d'éthyl[(1-méthyl-1H-tétrazol-5-yl)méthyl] carbamate de tert-butyle dans 6 mL de DCM, on ajoute 6mL d'une solution 2N de chlorure dhydrogène dans Et2O et on poursuit l'agitation 18h à TA. Le mélange réactionnel est ensuite concentré sous pression réduite, trituré dans Et2O, filtré et séché sous pression réduite. On obtient ainsi 0,395 g de chlorhydrate de N-[(2-méthyl- 2H-tétrazol-5-yl)méthyl]éthanamine sous forme d'un solide blanc utilisé tel quel à l'étape suivante. Rendement = 56 %

9.6 Chlorhydrate de 2-butyl-3-(f443-(dibutylamino)propyllphényl}carbonyl)-N-éthyl- N-f(2-méthyl-2H-tétrazol-5-yl)méthyllindolizine-7-carboxamide

On procède de la même façon qu'à l'exemple 2.2. Ainsi, à partir de 0,93 g (1,90 mmoles) d'acide 2-butyl-3-({4-[3-(dibutylamino)propyl]phényl}carbonyl) indolizine-7-carboxylique, de 0,36 g (2,0 mmoles) de chlorhydrate de N-[(1-méthyl-1H-tétrazol-5- yl)méthyl]éthanamine, de 0,74 g de (5,70 mmoles) de DIEA et de 0,92 g (2,85 mmoles) de TBTU dans 9,5 mL de DCM, on obtient 0,91 g de chlorhydrate de 2-butyl-3-({4-[3-(dibutylamino)propyl]phényl}carbonyl)-N-éthyl-N-[ (2-méthyl-2H-tétrazol-5-yl)méthyl] indolizine-7-carboxamide sous forme d'une poudre blanche hygroscopique . Rendement = 73 % LC/MS : M = C36H51N7O2 = 613 ; M+H = 614 ; Tr = 1,16 min (conditions B) RMN'H (ppm, d6-DMSO, 400 MHz) : 10,40-10,30 (m, 1H) ; 9,40 (d, 1H) ; 7,80-7,70 (m, 1H) ; 7,60 (d, 2H) ; 7,50 (d, 2H) ; 7,00-6,90 (m, 1H) ; 7,70 (s, 1H) ; 5,00-4,80 (m, 2H) ; 4,40 (s, 3H) ; 3,55-3,40 (m, 2H) ; 3,15-3,00 (m, 6H) ; 2,80-2,70 (t, 2H) ; 2,30-2,20 (t, 2H) ; 2,10-1,95 (m, 2H) ; 1,70-1,60 (m, 4H) ; 1,45-1,25 (m, 6H) ;1,20-1,10 (t, 2H) ; 1,10-1,00 (m, 2H) ; 1,00 (t, 6H) ; 0,70 (t, 3H). Exemple 10: composé n°10: Chlorhydrate de 2-butyl-3- ({4-[3-(dibutylamino) propyl]phényl}carbonyl) -N-éthyl-N- [(3-méthyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl) méthyl] indolizine-7-carboxamide

10.1 Ethylf(3-méthyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)méthyllcarbamate de tert-butyle A un mélange de 1,3 g (17,149 mmoles) de M-hydroxyéthanimidamide, de 3 g de tamis moléculaire 3A en poudre dans 184 mL de THF anh, on ajoute par petites quantités à 0°C sous argon, 1,9 g (29,92 mmoles) de NaH à 60 % dans l'huile. Après 1 h d'agitation à TA, on ajoute une solution de 2,0 g (9,21 mmoles) de N-(tertbutoxycarbonyl)-N-éthylglycinate de méthyle dans 30 mL de THF anh. puis on chauffe le mélange réactionnel à reflux pendant 18h. Le mélange est ensuite filtré, concentré sous pression réduite, repris par 200 mL de DCM, lavé successivement avec 2x100 mL d'eau, 100 mL de saumure, séché sur Na2SO4i filtré puis à nouveau concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur une colonne de silice en éluant avec un mélange AcOEt/cyclohexane de 0 à 40 % en AcOEt. Après concentration sous pression réduite, on obtient 1,65 g de éthyl[(3-méthyl -1,2,4-oxadiazol-5-yl)méthyl]carbamate de tert-butyle sous forme d'une huile incolore. Rendement = 74 %

10.2 Chlorhydrate de N-f(3-méthyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)méthylléthanamine 30 On procède de la même façon qu'à l'exemple 9.5. Ainsi, à partir de 1,65 g (6,85 mmoles) de éthyl[(3-méthyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)méthyl]carbamate de tert-butyle, on obtient 1,05 g de chlorhydrate de N-[(3-méthyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)méthyl]éthanamine sous forme d'une poudre blanche. 35 Rendement = 86 % 10.3 Chlorhydrate de 2-butyl-3-({4-f3-(dibutylamino)propvllphényl}carbonyl)-N-éthyl-N-f (3-méthyl-1,2,4-oxadiazol-5-vl)méthyllindolizine-7-carboxamide

On procède de la même façon qu'à l'exemple 2.2. Ainsi, à partir de 0,52 g (2,91 mmoles) de chlorhydrate de N-[(3-méthyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)méthyl]éthanamine, de 1,3 g (2,65 mmoles) d' acide 2-butyl-3-({4-[3-(dibutylamino)propyl]phényl}carbonyl) indolizine-7-carboxylique, de 1,03 g (3,97 mmoles) de TBTU dans 1,4 mL de DCM, on obtient 1,04 g de chlorhydrate de 2-butyl-3-({4-[3-(dibutylamino)propyl]phényl}carbonyl) -N-éthyl-N-[(3-méthyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)méthyl]indolizine-7-carboxamide sous forme d'une gomme. Rendement = 58 % LC/MS : M = C37H51N5O3 = 613 ; M+H = 614 ; Tr = 1,18 min (conditions B) RMN1H (ppm, d6-DMSO, 400 MHz) : 10,35-10,20 (m, 1H) ; 9,4 (d, 1H) ; 7,75 (s, 1H) ; 7,60 (d, 2H) ; 7,40 (d, 2H) ; 6,95 (d, 1H) ; 6,70 (s, 1H) ; 4,90 (s, 2H) ; 3,60-3,45 (m, 2H) ; 3,15-3,00 (m, 6H) ; 2,85-2,75 (t, 2H) ; 2,40 (s, 3H) ; 2,30-2,20 (t, 2H) ; 2,10-1,95 (m, 2H) ; 1,7-1,55 (m, 4H) ; 1,40-1,25 (m, 6H) ; 1,20 (t, 3H) ; 1,10-0,95 (m, 2H) ; 0,90 (t, 6H) ; 0,70 (t, 3H), Exemple 11 : composé n°11: Chlorhydrate de 2-butyl-3-«4-[3-(dibutylamino) propyl]phényl}carbonyl)-N-éthyl-N-(1 H-tetrazol-5-ylméthyl)indolizine-7-carboxamide

11.1 Chlorhydrate de 345-f(éthylamino)méthyll-1H-tétrazol-1-yl}propanenitrile 25 On procède de la même façon qu'à l'exemple 9.5. Ainsi, à partir de 3,02 g (11,42 mmoles) de {[1-(2-cyanoéthyl)-1H-tétrazol-5-yl]méthyl}éthylcarbamate de tert-butyle, on obtient 1,83 g de chlorhydrate de 3-{5-[(éthylamino)méthyl]-1 H-tétrazol-1-yl} propanenitrile sous forme d'une poudre blanche. 30 Rendement = 74 %

11.2 2-butyl-N-{f1-(2-cyanoéthyl)-1H-tétrazol-5-yllméthyl}-3-({443- (dibutylamino) propvllphényl}carbonyl)-N-éthylindolizine-7-carboxamide

35 Hormis l'étape de salification, on procède de la même façon qu'à l'exemple 2.2. Ainsi, à partir de 2,0 g (4,08 mmoles) d'acide 2-butyl-3-({4-[3-(dibutylamino)propyl]phényl} carbonyl)indolizine-7-carboxylique, de 0,97 g (4,48 mmoles) de chlorhydrate de 345-[(éthylamino)méthyl]-1H-tétrazol-1-yl}propanenitrile, de 1,58 g (12,23 mmoles) de DIEA et de 1,97 g (6,11 mmoles) de TBTU dans 20 mL de DCM et d'une purification sur une colonne de silice en éluant avec un gradient DCM/MeOH de 0 à 5 % en McOH, après concentration sous pression réduite, on obtient 1,35 g de 2-butyl-N-{[1-(2-cyanoéthyl)-1 H-tétrazol-5-yl]méthyl}-3-({4-[3-(dibutylamino)propyl]phényl}carbonyl) -N-éthylindolizine-7-carboxamide sous forme d'une mousse jaune. Rendement = 50 % 11.3 Chlorhydrate de 2-butyl-3-({4-f3-(dibutylamino)propvljphényl}carbonyl)-N-éthvl-N-(1 H-tétrazol-5-ylméthyl)indolizine-7-carboxamide

Un mélange de 1,32 g (2,02 mmoles) de 2-butyl-N-{[1-(2-cyanoéthyl)-1H-tétrazol-5-yl] méthyl}-3-({4-[3-(dibutylamino)propyl]phényl}carbonyl) -N-éthylindolizine-7-carboxamide dans 5 mL de THF et 4 mL d'une solution aqueuse NaOH IN est agité 18h à TA. Le mélange réactionnel est ensuite neutralisé avec 4 mL d'une solution aqueuse HCI1 N, on évapore le THF puis on extrait avec 2x50 mL de DCM. Les phases organiques sont rassemblées, lavées successivement avec 50 mL d'eau, 50 mL de saumure, séchées sur Na2SO4i filtrées, traitées avec 2 mL d'une solution de chlorure d'hydrogène 2N dans Et2O, puis concentrées sous pression réduite. Le résidu obtenu est trituré dans de l'éther, filtré puis séché sous vide. On obtient ainsi 1,19 g de chlorhydrate de 2-butyl-3-({4-[3-(dibutylamino)propyl]phényl}carbonyl)-N-éthyl-N-(1 H-tétrazol-5-ylméthyl) indolizine-7-carboxamide sous forme d'une mousse hygroscopique. Rendement = 92 % LC/MS : M = C35H49N7O2 = 599 ; M+H = 600 ; Tr = 3,82 min (conditions B) RMN'H (ppm, d6-DMSO, 400 MHz) :10,70-10,50 (m, 1H) ; 9,40 (d, 1H) ; 7,80 (s, 1H) ; 7,55 (d, 2H) ; 7,40 (d, 2H) ; 7,00 (d, 1H) ; 6,65 (s, 1H) ; 4,45 (s, 2H) ; 3,55-3,40 (m, 2H) ; 3,10-2,95 (m, 6H) ; 2,80-2,70 (t, 2H) ; 2,30-2,20 (m, 2H) ; 2,10-2,00 (m, 2H) ; 1,70-1,60 (m, 4H) ; 1,40-1,25 (m, 6H) ; 1,15 (t, 3H) ; 1,05-0,95 (m, 2H) ; 0,90 (t, 6H) ; 0,65 (t, 3H). Exemple 12: composé n°12: Chlorhydrate de N-[(2-butyl-3-{[4-(pipéridin-4-yl) phényl]carbonyl}indolizin-7-yl)carbonyl]-N-propan-2-y1glycinate de méthyle 12.1 Acide 4-f1-arifluoroacétyl)pipéridin-4-vljbenzoïque35 A une solution de 10,0 g (48,72 mmoles) d'acide 4-(pipéridin-4-yl)benzoïque dans 490 mL de THF, on ajoute goutte à goutte 20,34 mL (146,16 mmoles) de TFAA. Après 1 h d'agitation à TA , le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite, repris par 500 mL d'AcOEt, lavé successivement avec 200 mL d'eau et 200 mL de saumure, séché sur MgSO4, filtré puis à nouveau concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu est ensuite trituré dans du pentane, filtré puis séché sous pression réduite. On obtient ainsi 11,24 g d'acide 4-[1-(trifluoroacétyl)pipéridin-4-yl]benzoïque sous forme d'un solide blanchâtre utilisé tel quel à l'étape suivante.

Rendement = 77 %

12.2 Chlorure de 4-f1-(trifluoroacétyl)pipéridin-4-yllbenzoyle

Dans un tube scellé, un mélange de 11,2 g (37,18 mmoles) d'acide 411- (trifluoroacétyl)pipéridin-4-yl]benzoïque dans 35 mL (483 mmoles) de chlorure de thionyle est chauffé à 70°C en présence d'une goutte de DMF. Après 5h à 70°C, le mélange réactionnel est ensuite concentré sous pression réduite. On obtient ainsi 11,82 g de chlorure de 4-[1-(trifluoroacétyl)pipéridin-4-yl]benzoyle sous forme d'un solide blanchâtre utilisé tel quel à l'étape suivante.

Rendement = 100 %.

12.3 2-butyl-3-({4-j1-(trifluoroacétyl)pipéridin-4-yllphényl}carbonyl) indolizine-7-carboxylate de propan-2-yle A une solution de 11,89 g (37,19 mmoles) de chlorure de 4-[1-(trifluoroacétyl)pipéridin-4-yl]benzoyle dans 41 mL de THF, on ajoute goutte à goutte une solution de 9,65 g (37,19 mmoles) de 2-butylindolizine-7-carboxylate de 1-méthyléthyle et de 4,8 g (37,19 mmoles) de DIEA puis on chauffe le mélange 5h à 85°C. A TA, le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite, repris par 400 mL d'AcOEt, lavé successivement avec 200 mL d'eau et 200 mL de saumure, séché sur Na2SO4, filtré puis à nouveau concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur une colonne de silice en éluant avec un mélange cyclohexane/AcOEt de 0 à 30 % en AcOEt. Après concentration sous pression réduite, on obtient 7,19 g de 2-butyl-3-({4-[1 -(trifluoroacétyl)pipéridin-4-yl]phényl}carbonyl)indolizine-7-carboxylate de propan-2-yle sous forme d'un solide blanchâtre avec une pureté déterminée par LC/MS de 90 %.

Rendement = 31 %

12.4 Acide 3-({4-[1-(tert-butoxycarbonyl) pipéridin-4-yllphényl}carbonyl)-2-butylindolizine-7-carboxylique Un mélange de 7,19 g (13,25 mmoles) de 2-butyl-3-({4-[1-(trifluoroacétyl)pipéridin-4-yl]phényl}carbonyl) indolizine-7-carboxylate de propan-2-yle et de 4,58 g (33,13 mmoles) de K2CO3 dans 270 mL de McOH est agité 2 h à TA Le mélange réactionnel est ensuite concentré sous pression réduite, repris par 200 mL d'eau, lavé avec 2x100 mL de DCM, puis le précipité ainsi obtenu dans la phase aqueuse est filtré, lavé avec Et2O et séché sous pression réduite. On obtient ainsi 1,6 g d'un solide jaune que l'on met en solution dans 12 mL d'un mélange NaOH aq. 0,5N/dioxane 2 :1 auquel on ajoute 0,95 g (4,36 mmoles) de Boc2O. Après 4h d'agitation à TA, le mélange réactionnel est refroidi à 0°C, neutralisé avec 30 mL d'une solution aqueuse HCI 0,2 N puis extrait avec 2x150 mL de DCM. Les phases organiques sont rassemblées, lavées avec 50 mL de saumure, séchées sur Na2SO4i filtrées puis concentrées sous pression réduite. On obtient ainsi 2,29 g d'acide 3-({4-[1-(tert-butoxycarbonyl)pipéridin-4-yl] phényl}carbonyl)-2-butylindolizine-7-carboxylique sous forme d'une poudre amorphe utilisée telle quelle à l'étape suivante.

Rendement = 34 %

12.5 4-[4-({2-butyl-7-f(2-méthoxy-2-oxoéthyl)(propan-2-yl) carbamoyllindolizin-3-yl} carbonyl)phényllpipéridine-1-carboxylate de tert-butyle Hormis l'étape de salification, on procède de la même façon qu'à l'exemple 2.2. Ainsi, à partir de 2,29 g (4,54 mmoles) d'acide 3-({4-[1-(tert-butoxycarbonyl)pipéridin-4-yl]phényl}carbonyl) -2-butylindolizine-7-carboxylique, de 0,84 g (5,0 mmoles) de chlorhydrate de N-propan-2-ylglycinate de méthyle, de 1,76 g (13,63 mmoles) de DIEA et de 2,19 g (6,81 mmoles) de TBTU dans 22 mL de DCM, on obtient 1,99 g de 444- ({2-butyl-7-[(2-méthoxy-2-oxoéthyl)(propan-2-yl)carbamoyl]indolizin-3-yl} carbonyl) phényl]pipéridine-1-carboxylate de tert-butyle sous forme d'une mousse blanche. Rendement = 67 %

12.6 Chlorhydrate de méthyl N-f(2-butyl-3-{[4-(pipéridin-4-yl)phényllcarbonyl}indolizin 35 -7-y1)carbonyll-N-propan-2-ylglycinate 42 A une solution de 1,99 g (3,22 mmoles) de 4-[4-({2-butyl-7-[(2-méthoxy-2-oxoéthyl) (propan-2-yl)carbamoyl]indolizin-3-yl}carbonyl)phényl] pipéridine-1-carboxylate de tertbutyle dans 7 mL de DCM, on ajoute 3 mL d'une solution 4N de chlorure d'hydrogène dans le dioxane. Après 8 h d'agitation à TA, le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite, le résidu obtenu est trituré dans de Et2O, filtré puis concentré sous pression réduite. On obtient ainsi 1,4 g de chlorhydrate de méthyl N-[(2-butyl-3-{[4-(pipéridin-4-yl) phényl]carbonyl}indolizin-7-yl)carbonyl]-N-propan-2-ylglycinate. Rendement = 79 % F(°C) : 123 LC/MS : M = C31H39N3O4 = 517 ; M+H = 518 ; Tr = 0,99 min (conditions B) RMN1H (ppm, d6-DMSO, 400 MHz) : 9,50 (d, 1H) ; 8,90-8,70 (m, 2H) ; 7,65 (s, 1H) ; 7,60 (d, 2H) ; 7,40 (d, 1H) ; 6,90 (d, 1H) ; 6,65 (s, 1H) ; 4,10 (s, 2H) ; 4,10-3,95 (m, 1H) ; 3,70 (s, 3H) ; 3,45-3,35 (m, 2H) ; 3,10- 2,90 (m, 3H) ; 2,25-2,15 (m, 2H) ; 2,05-1,80 (m, 4H) ; 1,40-1,25 (m, 2H) ; 1,25-1,10 (m, 6H) ; 1,10-0,90 (m, 2H) ; 0,65 (t, 3H).

Exemple 13 : composé n°13 : Chlorhydrate de 4-{[2-butyl-3-({4-[3-(dibutylamino) propyl]phényl}carbonyl)indolizin-7-yl]carbonyl}pipérazin-2-one

On procède de la même façon qu'à l'exemple 2.2. Ainsi, à partir de 1,0 g (2,04 mmoles) d'acide 3-({4-[1-(tert-butoxycarbonyl)pipéridin-4-yl]phényl}carbonyl) -2-butylindolizine-7-carboxylique, de 0,25 g (2,45 mmoles) de pipérazin-2-one, de 0,66 g (5,1 mmoles) de DIEA et de 0,98 g (3,06 mmoles) de TBTU dans 10 mL de DCM, on obtient, après une purification sur une colonne de silice en éluant avec un gradient McOH/DCM de 0 à 10% en McOH suivie d'une étape de salification, 0,88 g de chlorhydrate de 4-{[2-butyl-3-({4-[3-(dibutylamino)propyl]phényl}carbonyl)indolizin-7-yl] carbonyl}pipérazin-2-one sous forme d'un solide jaune.

Rendement = 75 % F(°C) : 162 LC/MS : M = C35H48N4O3 = 572 ; M+H = 573 ; Tr = 1,01 min (conditions B) RMN1H (ppm, de-DMSO, 400 MHz) : 9,50-9,35 (m, 2H) ; 8,15 (s, 1H) ; 7,80 (s, 1H) ; 7,60 (d, 2H) ; 7,45 (d, 2H) ; 7,00 (d, 1H) ; 6,70 (s, 1H) ; 4,10 (s, 2H) ; 3,80-3,60 (m, 2H) ; 3,15-3,00 (m, 6H) ; 2,80-2,70 (t, 2H) ; 2,30-2,20 (t, 2H) ; 2,05-1,90 (m, 2H) ; 1,70-1,55 (m, 4H) ; 1,50-1,25 (m, 6H) ; 1,10-1,00 (m, 2H) ; 0,95 (t, 6H) ; 0,65 (t, 3H).

Exemple 14: composé n°14: Chlorydrate N-{[3-({4-[4-(cyclopentylamino)butyl] phényl}carbonyl)-2-éthylindolizin-7-yl]carbonyl}-N-propan-2-ylglycinate de méthyle

14.1 3-{f4-(4-chlorobutvl)phényllcarbonyl}-2-éthvlindolizine-7-carboxvlate de propan- 2-yle

Excepté l'addition de DIEA, on procède de la même façon qu'à l'exemple 1.4. Ainsi, à partir de 4,7 g (20,32 mmoles) de 2-éthylindolizine-7-carboxylate de propan-2-yle, de 5,1 g (20,92 mmoles) de chlorure de 4-(4-chlorobutyl)benzoyle et de 2,63 g (20,32 mmoles) de DIEA dans 20mL de THF anh., on obtient 6,15 g de 3-{[4-(4-chlorobutyl)phényl]carbonyl}-2-éthylindolizine-7-carboxylate de propan-2-yle sous forme d'une gomme orangée Rendement = 71 0/0 14.2 3-({444-(cvclopentylamino)butvllphényl}carbonyl) -2-éthvlindolizine-7-carboxylate de propan-2-yle

On procède de la même façon qu'à l'exemple 8.4. Ainsi, à partir de 6,15 g (14,11 mmoles) de 3-{[4-(4-chlorobutyl)phényl]carbonyl}-2-éthylindolizine-7-carboxylate de propan-2-yle, de 4,92 g (57,75 mmoles) de cyclopentylamine et de 2,52 g (15,16 mmoles) de KI dans 35 mL de CH3CN, on obtient 6,66 g de 34{444-(cyclopentylamino)butyl]phényl}carbonyl) -2-éthylindolizine-7-carboxylate de propan-2-yle sous forme d'une poudre jaune. Rendement = 97 0/0 14.3 3-f(4-{4-f(tert-butoxvcarbonvl)(cyclopentyl)aminolbutyl}phénvl) carbonvll-2-éthylindolizine-7-carboxylate de propan-2-yle

Un mélange de 6 ,66 g ((14,03 mmoles) de 3-({4-[4-(cyclopentylamino)butyl] 35 phényl}carbonyl)-2-éthylindolizine-7-carboxylate de propan-2-yle, de 3,67 g (16,84 mmoles) de Boc2O et de 1,42 g (14,03 mmoles) de TEA dans 60 mL de DCM est agité 18 h à TA Le mélange est ensuite lavé successivement avec 50 mL d'eau et 50 mL de saumure, séché sur Na2SO4, filtré puis concentré sous pression réduite. L e résidu obtenu est purifié par chromatographie sur une colonne de silice en éluant avec un mélange AcOEt / cyclohexane de 0 à 30 % en AcOEt. Après concentration sous pression réduite, on obtient 7,15 g de 3-[(4-{4-[(tert-butoxycarbonyl)(cyclopentyl) amino]butyl}phényl)carbonyl]-2-éthylindolizine-7-carboxylate de propan-2-yle sous forme d'une huile orangée. Rendement = 89 % 14.4 Acide 3-f(4-{4-f(tert-butoxycarbonyl)(cyclopentyl)aminolbutyl}phényl)carbonyll- 2-éthylindolizine-7-carboxylique

On procède de la même façon qu'à l'exemple 8.5. Ainsi, à partir de 7,15 g (12,44 mmoles) de 3-[(4-{4-[(tert-butoxycarbonyl)(cyclopentyl)amino]butyl}phényl)carbonyl] -2- éthylindolizine-7-carboxylate de propan-2-yle, on obtient 6,016 g d'acide 3-[(4-{4-[(tertbutoxycarbonyl)(cyclopentyl)amino]butyl}phényl)carbonyl] -2-éthylindolizine-7carboxylique sous forme d'une poudre jaune. Rendement = 91 % 14.5 N-({3-f(4-{44(tert-butoxycarbonyl)(cyclopentyl)aminolbutyl}phényl) carbonvll-2-éthylindolizin-7-yl}carbonyl)-N-propan-2-ylglycinate de méthyle

On procède de la même façon qu'à l'exemple 8.6. Ainsi, à partir de 1,1 g (2,07 moles) d'acide 3-[(4-{4-[(tert-butoxycarbonyl) (cyclopentyl)amino] butyl}phényl) carbonyl]-2- éthylindolizine-7-carboxylique, de 0,52 g (3,10 mmoles) de chlorhydrate de N-propan-2-yl glycinate de méthyle, de 0,80 g (6,20 mmoles) de DIEA et de 0,99 g (3,10 mmoles) de TBTU, on obtient 1,3 g de N-({3-[(4-{4-[(tert-butoxycarbonyl)(cyclopentyl)amino] butyl} phényl)carbonyl]-2-éthylindolizin-7-yl}carbonyl)-N-propan-2-ylglycinate de méthyle sous forme d'une gomme jaune.

Rendement = 97 %

14.6 Chlorydrate N-{f3-({4-f44cyclopentylamino)butyllphényl}carbonyl) -2-éthylindolizin-7-yllcarbonyl}-N-propan-2-ylglycinate de méthyle On procède de la même façon qu'à l'exemple 8.7. Ainsi, à partir de 1,3 g (2,01 mmoles) de N-({3- [(4-{4- [(tert-butoxycarbonyl) (cyclopentyl)amino] butyl} phényl) carbonyl]-2-éthylindolizin-7-yl}carbonyl)-N-propan-2-ylglycinate de méthyle, on obtient 1,03 g de chlorydrate de N-{[3-({4-[4-(cyclopentylamino) butyl]phényl}carbonyl)-2- éthylindolizin-7-yl]carbonyl}-N-propan-2-ylglycinate de méthyle sous forme de meringue jaune. Rendement = 88 % F(°C) : 154 LC/MS : M = C33H43N3O4 = 545 ; M+H = 545 ; Tr = 1,13 min (conditions B) 10 RMN'H (ppm, d6-DMSO, 400 MHz) : 9,45-9,35 (m, 1H) ; 8,75-8,60 (m, 2H) ; 7,65 (s, 1H) ; 7,55 (d, 2H) ; 7,40 (d, 2H) ; 6,90 (d, 1H) ; 6,70 (s, 1H) ; 4,10 (s, 2H) ; 4,10-3,95 (m, 1H) ; 3,70 (s 3H) ; 3,50-3,35 (m, 1H) ; 2,95-2,85 (t, 2H) ; 2,75-2,65 (t, 2H) ; 2,30-2,20 (m, 2H) ; 2,00-1,85 (m, 2H) ; 1,70-1,45 (m, 10H) ; 1,15 (d, 6H) ; 1,05 (t, 3H). 15 Exemple 15: composé n°15: Chlorhydrate de N-{[3-({4-[3-(1-aminocyclopentyl) propyl]phényl}carbonyl)-2-éthylindolizin-7-yl]carbonyl} -N-propan-2-ylglycinate de méthyle 15.1 1-(prop-2-yn-1-yl)cyclopentanecarboxylate de benzyle

A une solution de 8,30 mL (58,75 mmoles) de DIPA dans 100 mL de THF anh, on ajoute goutte à goutte, à -40°C sous argon, 36,72 mL (58,75 mmoles) d'une solution 25 1,6 M de n-BuLi dans le n-hexane et 34,07 mL de HMPA. Après 15 min d'agitation à - 40°C, le mélange réactionnel est refroidi à -78°C puis on ajoute goutte à goutte une solution de 10,0 g (48,96 mmoles) de cyclopentanecarboxylate de benzyle. Après 15 min d'agitation à -78°C, on ajoute goutte à goutte 21,81 mL (195,82 mmoles) d'une solution à 80% w/v de bromure de propargyle dans le toluène. On laisse ensuite 30 revenir lentement à TA et après 1 h, le mélange réactionnel est traité avec 200 mL d'une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium puis extrait avec 2x200 mL d'AcOEt. Les phases organiques sont rassemblées, lavées avec 100 mL de saumure, séchées sur MgSO4, filtrées puis concentrées sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur une colonne de silice en éluant avec un gradient 35 AcOEt/cyclohexane de 0 à 30% en AcOEt. Après concentration sous pression réduite, 20 on obtient 9,1 g de 1-(prop-2-yn-1-yl)cyclopentanecarboxylate de benzyle sous forme d'une huile orangée. Rendement = 77 % 15.2 2-éthyl-3-f (4-iodophényl)carbonyl]indolizine-7-carboxylate de propan-2-yle

On procède de la même façon qu'à l'exemple 14.1. Ainsi, à partir de 22,0 g (95,12 mmoles) de 2-éthylindolizine-7-carboxylate de propan-2-yle, de 25,35 g (95,12 mmoles) de chlorure de 4-iodo-benzoyle et de 12,30 g (95,12 mmoles) de DIEA dans 100mL de THF, on obtient 34,3 g de 2-éthyl-3-[(4-iodophényl)carbonyl]indolizine-7-carboxylate de propan-2-yle sous forme d'un solide jaune. Rendement = 78 %

15.3 3-{f4-(3-f 1-f(benzyloxy)carbonvIlcyclopentvl}prop-1-yn-1-yl)phényl]carbonyl}-2- éthylindolizine-7-carboxylate de propan-2-yle

Un mélange de 12 ,60 g (27,31 mmoles) de 2-éthyl-3-[(4-iodophényl) carbonyl]indolizine-7-carboxylate de propan-2-yle, 9,93 g (40,97 mmoles) de 1-(prop-2-yn-1-yl)cyclopentanecarboxylate de benzyle, de 3,53 g (27,31 mmoles) de DIEA et 0,31 g (1,64 mmoles) de Cul dans 54 mL de CH3CN est agité 15 min à TA sous argon puis on ajoute 0,77 g (1,09 mmoles) de PdC12 (PPh3) et ensuite on chauffe le mélange réactionnel 5 h à 50°C. A TA, le mélange est repris par 300 mL d'AcOEt, lavé successivement avec 2 x 100 mL d'eau et 100 mL de saumure, séché sur MgSO4, filtré puis concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur une colonne de silice en éluant avec un gradient AcOEt/cyclohexane de 0 à 10 % en AcOEt. Après concentration sous pression réduite, on obtient 10,5 g de 3-{[4-(3-{1-[(benzyloxy)carbonyl]cyclopentyl}prop-1-yn-1-yl)phényl] carbonyl}-2-éthylindolizine-7-carboxylate de propan-2-yle sous forme d'une huile marron pure à environ 80 % utilisée telle quelle à l'étape suivante.

Rendement = 54 % (corrigé)

15.4 Acide 1-{344-({2-éthvI-7-((propan-2-yloxy) carbonyll indolizin-3-vl} carbonyl) phénvIlpropyl}cvclopentanecarboxylique Un mélange de 5,0 g (6,2 mmoles corrigé) de 3-{[4-(3-{1-[(benzyloxy)carbonyl] cyclopentyl}prop-1-yn-1-yl)phényl]carbonyl} -2-éthylindolizine-7-carboxylate de propan-2-yle, de 9,47 g (150 mmoles) de formiate d'ammonium et de 0,6 g de Pd-c 10% dans 50 mL d'un mélange McOH/dioxane 9:1 est chauffé sous argon 9h à 90°C. Le mélange réactionnel est ensuite concentré sous pression réduite, repris par 300 mL de DCM, lavé successivement avec 2x100 mL d'eau et 100 mL de saumure, séché sur MgSO4, filtré puis concentré sous pression réduite.Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur une colonne de silice en éluant avec un gradient McOH/DCM de 0 à 5% en McOH. Après concentration sous pression réduite, on obtient 3 g d'acide 1- {3-[4-({2-éthyl-7-[(propan-2-yloxy)carbonyl]indolizin-3-yl}carbonyl) phényl]propyl} cyclopentanecarboxylique sous forme d'un solide jaune. Rendement = 70 %

15.5 3-ff4-(3-{1-f(tert-butoxvcarbonvl)aminolcyclopentyl}propyl) phényllcarbonvl}-2- éthylindolizine-7-carboxylate de propan-2-yle

A une solution de 5,36 g (10,95 mmoles) d'acide 1-{3-[4-({2-éthyl-7-[(propan-2-yloxy) carbonyl]indolizin-3-yl}carbonyl)phényl]propyl}cyclopentanecarboxylique et de 2,22 g (21,90 mmoles) de TEA dans du toluène, on ajoute goutte à goutte à TA 2,83 mL (3,61 mmoles) de DPPA. Après 3h d'agitation à TA, le mélange réactionnel est repris par 200 mL d'AcOEt, lavé successivement avec 2x 50 mL d'eau et 50 mL de saumure, séché sur MgSO4, filtré puis concentré sous pression réduite. Dans un tube scellé, une solution du résidu obtenu et de 0,1 g (1 mmole) de CuCI dans 50 mL de t-BuOH anh. est chauffée 18h à 115°C. Le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite puis purifié par chromatographie sur une colonne de sillice en éluant avec un gradient AcOEt/cyclohexane de 0 à 15% en AcOEt. Après concentration sous pression réduite, on obtient 4,0 g de 3-{[4-(3-{1-[(tert-butoxycarbonyl)amino] cyclopentyl}propyl)phényl]carbonyl}-2-éhylindolizine-7-carboxylate de propan-2-yle sous forme d'une huile jaune.

Rendement = 65 %

15.6 Acid 3-ff4-(3-{1-f(tert-butoxvcarbonvl)aminolcvclopentyl}propyl) phényllcarbonvl} -2-éthylindolizine-7-carboxylique On procède de la même façon qu'à l'exemple 8.5. Ainsi, à partir de 0,50 g (0.9 mmole) de 3-{[4-(3-{1-[(tert-butoxycarbonyl)amino] cyclopentyl}propyl) phényl]carbonyl}-2-éhylindolizine -7-carboxylate de propan-2-yle, on obtient 0,48 g d'acide 3-{[443-{1-[(tert-butoxycarbonyl)amino]cyclopentyl}propyl)phényl]carbonyl} -2-éthylindolizine-7- carboxylique sous forme d'une meringue jaune. Rendement = 100 %

15.7 N-[(3-{[4-(3-0-Utert-butoxycarbonyl)aminolcyclopentvl}propvl) phénvIlcarbonyl}-2-éthylindolizin-7-yl)carbonyll-N-propan-2-ylglycinate de méthyle On procède de la même façon qu'à l'exemple 8.6. Ainsi, à partir de 0,48 g (0,94 mmole) d'acide 3-{[4-(3-{1-[(tert-butoxycarbonyl)amino]cyclopentyl}propyl)phényl] carbonyl}-2-éthylindolizine-7-carboxylique, de chlorhydrate de N-propan-2-yl glycinate de méthyle, de 0,36 g (2,81 mmoles) de DIEA et de 0,45 g (1,40 mmoles) de TBTU, on obtient 0,43 g de N-[(3-{[4-(3-{1-[(tert-butoxycarbonyl)amino]cyclopentyl}propyl)phényl] carbonyl}-2-éthylindolizin-7-yl)carbonyl]-N-propan-2-ylglycinate de méthyle sous forme d'une meringue jaune. Rendement = 74 %. 15.8 Chlorhydrate de N-{[3-({4-[3-(1-aminocyclopentvI)propyllphényl}carbonyl)-2- éthylindolizin-7-yllcarbonyl}-N-propan-2-y1glycinate de méthyle

On procède de la même façon qu'à l'exemple 8. Ainsi, à partir de 0,435 g (0,69 moles) de N-[(3-{[4-(3-{1-[(tert-butoxycarbonyl)amino]cyclopentyl}propyl)phényl] carbonyl}-2- éthylindolizin-7-yl)carbonyl]-N-propan-2-ylglycinate de méthyle, on obtient 0,272 g de chlorhydrate de N-{[3-({4-[3-(1-aminocyclopentyl) propyl]phényl}carbonyl) -2-éthylindolizin-7-yl]carbonyl}-N-propan-2-ylglycinate de méthyle sous forme d'une poudre jaune. Rendement = 69 % F(°C) : 176 LC/MS : M = C32H41N3O4 = 531 ; M+H = 532 ; Tr = 1,13 min (conditions B) RMN1H (ppm, d6-DMSO, 400 MHz) : 9,40 (d, 1H) ; 7,95-7,80 (m, 3H) ; 7,65 (s, 1H) ; 7,55 (d, 2H) ; 7,40 (d, 2H) ; 6,90 (d, 1H); 6,70 (s, 1H) ; 4,10 (s, 2H) ; 4,05-3,95 (m, 1H) ; 3,75 (s, 3H) ; 2,80-2,70 (t, 2H) ; 2,30- 2,20 (m, 2H) ; 1,80-1,50 (m, 12H) ; 1,15 (d, 6H) ; 1,00 (t, 3H).

Exemple 16 . composé n°16: Chlorhydrate de N-({2-éthyl-3-[(4-{3-[1-(méthylamino)cyclopentyl]propyl}phényl)carbonyl] indolizin-7-yl}carbonyl)-N-propan-2-ylglycinate de méthyle 16.1 Acide 3-ff4-(341-f(tert-butoxycarbonyl)(méthvl)aminolcyclopentyl}propvl)phénvll carbonyl}-2-éthylindolizine-7-carboxylique

A une solution de 970 mg (1,73 mmoles) de 3-{[4-(3-{14«ert-butoxycarbonyl) 10 amino]cyclopentyl}propyl)phényl]carbonyl}-2-éthylindolizine-7-carboxylate de propan-2-yle dans 5 mL de DMF anh., on ajoute par petites quantités, à TA sous argon, 140 mg (3,43 mmoles) de NaH à 60% dans l'huile, Après 15 min, on ajoute goutte à goutte à TA 220 pl (3,43 mmoles) de iodométhane et on poursuit l'agitation 18 h. Le mélange réactionnel est ensuite traité avec 50 mL d'une solution aqueuse NH4C1 sat, puis extrait 15 avec 2x100 mL d'éther. Les phases organiques sont rassemblées, lavées successivement avec 2x50 mL d'eau et 50 mL de saumure, séchées sur Na2SO4, filtrées puis concentrées sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris par 10 mL de dioxanne puis on ajoute goutte à goutte à TA, 4 mL d'une solution aqueuse NaOH 1 N. Après 18 h d'agitation, le mélange réactionnel est refroidi à 0°C puis neutralisé 20 avec 4 mL d'une solution aqueuse HCI IN et extrait avec 2x100 mL d'AcOEt. Les phases organiques sont rassemblées, lavées successivement avec 2x50 mL d'eau et 50 mL de saumure, séchées sur Na2SO4, filtrées puis concentrées sous pression réduite. Le résidu obtenu est chromatographié sur une colonne de gel de silice en éluant avec un gradient DCM/MeOH de 0 à 20 % en McOH. Après concentration sous 25 pression réduite, on obtient 733 mg d'acide 3-{[4-(3-{14(tert-butoxycarbonyl) (méthyl)amino]cyclopentyl}propyl)phényl]carbonyl} -2-éthylindolizine-7-carboxylique sous forme d'un solide orangé utilisé tel quel à l'étape suivante. Rendement = 77%

30 16.2 N-f(3-ff4-(3-f1-j(tert-butoxycarbonyl)(méthvl)aminolcyclopentyl}propvl) phényll carbonyl}-2-éthylindolizin-7-yl)carbonyll-N-propan-2-ylglvcinate de méthyle

Hormis l'étape de salification finale, on procède de la même façon qu'à l'exemple 2.2. Ainsi, à partir de 1,1 g ((2,08 mmoles) d'acide 3-{[4-(3-0-[(tert-butoxycarbonyl) 35 (méthyl)amino]cyclopentyl}propyl)phényl]carbonyl} -2-éthylindolizine-7-carboxylique et de 0,7 g (4,17 mmoles) de chlorhydrate de méthyl N-propan-2-ylglycinate, on obtient,5 après une chromatographie sur une colonne de gel de silice en éluant avec un gradient cyclohexane/AcOEt de 0 à 50% en AcOEt, 1,07 g de N-[(3-{[4-(3-{1-[(tertbutoxycarbonyl)(méthyl)amino]cyclopentyl}propyl) phényl]carbonyl}-2-éthylindolizin-7-yl) carbonyl]-N-propan-2-ylglycinate de méthyle sous forme d'une meringue jaune.

Rendement =80%

16.3 Chlorhydrate de N-({2-éthyl-3- f(4-{3-f1-(méthylamino) cyclopentyll propyl} phényl) carbonyllindolizin-7-yl}carbonyl)-N-propan-2-y1glycinate de méthyle On procède de la même façon qu'à l'exemple 11.5. Ainsi, à partir de 1,68 g (2,60 mmoles) de N-[(3-{[4-(3-{1-[(tert-butoxycarbonyl)(méthyl) amino]cyclopentyl}propyl)phényl]carbonyl}-2-éthylindolizin-7-yl)carbonyl] -N-propan-2-ylglycinate de méthyle, on obtient, après une chromatographie sur une colonne de phase inverse RP18 en éluant avec un gradient CH3CN/H2O (HCI 0,01N) de 0 à 30% en CH3CN de chlorhydrate de N-({2-éthyl-3-[(4-{3-[1-(méthylamino)cyclopentyl] propyl}phényl)carbonyl]indolizin-7-yl}carbonyl)-N-propan-2-ylglycinate de méthyle sous forme d'une poudre jaune. Rendement = 45%. F(°C) : 149.5 LC/MS : M = C33H43N3O4 = 545 ; M+H = 546 ; Tr = 1,13 min (conditions B) RMN'H (ppm, d6-DMSO, 400 MHz, T = 60°C) 9,40 (d, 1H) ; 8,70-8,60 (m, 2H) ; 7,65 (s, 1H) ; 7,55 (d, 2H) ; 7,40 (d, 2H) ; 6,85 (d, 1H); 6,70 (s, 1H) ; 4,15-4,05 (m, 3H) ; 3,70 (s, 3H) ; 2,75 (t, 2H) ; 2,50-2,40 (m, 3H) ; 2,30-2,20 (m, 2H) ; 1,90-1,50 (m, 12H) ; 1,15 (d, 6H) ; 1,00 (t, 3H).

Exemple 17: composé °17: Chlorhydrate de 3-({4-[3-(tert-butylamino)propyl] phényl}carbonyl)-N,2-diéthyl-N-[(2-méthyl-2H-tétrazol-5-yl)méthyl] indolizine-7-carboxamide 17.1 3-({4-f 3-(tert-butylamino)propyllphényl}carbonyl)-2-éthylindolizi ne-7-carboxylate de propan-2-yle

Dans un tube scellé, un mélange de 2,35 g (5,7 mmoles) de 3-{[4-(4-chlorobutyl) 35 phényl]carbonyl}-2-éthylindolizine-7-carboxylate de propan-2-yle, de 2,4 mL (22,8 mmoles) de tert-butylamine et de 0,99 g (5,9 mmoles) de KI dans 12 mL de CH3CN est30 chauffé 48 h. à 105°C. Le mélange réactionnel est repris par 100 mL d'AcOEt, lavé successivement par 2x30 mL d'eau et 30 mL de saumure, séché sur Na2SO4, filtré puis concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu est concrétisé dans l'éther, filtré et lavé avec de l'éther. On obtient ainsi 3,53 g de 3-({4-[3-(tert-butylamino) propyl] phényl}carbonyl)-2-éthylindolizine-7-carboxylate de propan-2-yle sous forme d'une poudre jaune utilisée telle quelle à l'étape suivante. Rendement = 70%

17.2 Acide 34{443- (tert-butylamino) propyll phényl}carbonyl) -2-éthylindolizine-7- carboxylique

A une solution de 3,53 g (7,9 mmoles) de 3-({4-[3-(tert-butylamino) propyl] phényl} carbonyl)-2-éthylindolizine-7-carboxylate de propan-2-yle dans 16 mL d'un mélange dioxanne/MeOH/THF 2:1:1, on ajoute goutte à goutte à TA 16 mL d'une solution aqueuse NaOH IN et l'agitation est poursuivie 18 h. On refroidit le mélange à 0°C puis on ajoute goutte à goutte 16 mL d'une solution aqueuse HCI 1 N. Le précipité ainsi obtenu est ensuite filtré, lavé avec de l'eau puis séché sous pression réduite. On obtient ainsi 3,1 g d'acide 3-({4-[3-(tert-butylamino)propyl]phényl}carbonyl) -2-éthylindolizine-7-carboxylique sous forme d'une poudre jaune utilisée telle quelle à l'étape suivante. Rendement = 99%

17.3 Chlorhydrate de 3-({443-(tert-butylamino)propyllphényl}carbonyl)-N,2-diéthyl-N-f (2-méthyl-2H-tétrazol-5-yl)méthyllindolizine-7-carboxamide On procède de la même façon qu'à l'exemple 2.2. Ainsi, à partir de 0,8 g (1,97 mmoles) d'acide 3-({4-[3-(tert-butylamino)propyl]phényl}carbonyl)-2-éthylindolizine-7- carboxylique et de 0,36 g (2,56 mmoles) de chlorhydrate de N-[(2-méthyl-2H-tétrazol-5- yl)méthyl]éthanamine, on obtient après une chromatographie sur une colonne de silice en éluant avec un gradient DCM/MeOH de 0 à 10 % en McOH, 0,9 g que l'on reprend par 5 mL de DCM puis on refroidit à 0°C, on ajoute 1,70 mL d'une solution 2N de chlorure d'hydrogène dans l'éther et on laisse revenir lentement à TA Le précipité obtenu est filtré, lavé avec de l'éther puis séché sous pression réduite. on obtient ainsi 0,88 g de chlorhydrate de 3-({4-[3-(tert-butylamino)propyl]phényl}carbonyl)-N,2-diéthyl- N-[(2-méthyl-2H-tétrazol-5-yl)méthyl]indolizine-7-carboxamide sous forme d'une poudre blanche. Rendement = 84 % F(°C) : 175 LC/MS : M = C30H39N7O2 = 529 ; M+H = 530 ; Tr = 1,04 min (conditions B) RMN'H (ppm, d6-DMSO, 400 MHz) : 9,50 (d, 1H) ; 9,00-8,80 (m, 2H) ; 7,80-7,65 (m, 1H) ; 7,55 (d, 2H) ; 7,40 (d, 2H) ; 6,95-6,85 (m, 1H); 6,70-6,60 (m, 1H) ; 4,95-4,80 (m, 2H) ; 4,35 (s, 3H) ; 3,50-3,35 (m, 2H) ; 2,95-2,70 (m, 4H) ; 2,30-2,15 (m, 2H) ; 2,10-1,95 (t, 2H) ; 1,25 (s, 9H) ; 1,20-0,95 (m, 6H). Exemple 18: composé n°18: Chlorhydrate de 3-«4-[3-(tert-butylamino)-3-méthylbutyl]phényl} carbonyl)-N,2-diéthyl-N-[(2-méthyl-2H-tétrazol-5-yl)méthyl] indolizine-7-carboxamide

18.1 3-({4-[3-(tert-butylamino)-3-méthylbut-1-yn-1-yllphényl}carbonyl) -2-éthylindolizine-7-carboxylate de propan-2-yle On procède de la même façon qu'à l'exemple 15.3. Ainsi, à partir de 2,2 g (4,77 mmoles) de 2-éthyl-3-[(4-iodophényl)carbonyl]indolizine-7-carboxylate de propan-2-yle et de 1,27 mL (7,15 mmoles) de N-tert-butyl-2-méthylbut-3-yn-2-amine, on obtient, après une chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un gradient cyclohexane/AcOEt de 0 à 40% en AcOEt, 2,5 g de 3-({4-[3-(tert-butylamino)-3- méthylbut-1-yn-1-yl]phényl}carbonyl)-2-éthylindolizine-7-carboxylate de propan-2-yle sous forme d'huile. Rendement = 100 %

18.2 3-({4-[3-(tert-butylamino)-3-méthylbutyllphényl}carbonyl) -2-éthylindolizine-7- carboxylate de propan-2-yle

Un mélange de 2,5 g (5,29 mmoles) de 3-({4-[3-(tert-butylamino)-3-méthylbut-1-yn-1-yl] phényl}carbonyl)-2-éthylindolizine-7-carboxylate de propan-2-yle et de 1,7 g de Pd-c 10% dans 20 mL d'un mélange AcOEt/EtOH 1:1 est agité l h sous 3 bars d'hydrogène.

Le milieu réactionnel est ensuite filtré puis concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu est chromatographié sur une colonne de silice en éluant avec un gradient cyclohexane/AcOEt de 0 à 40% en AcOEt. Après concentration sous pression réduite, on obtient 1,17 g de 3-({4-[3-(tert-butylamino)-3-méthylbutyl]phényl}carbonyl) -2-éthylindolizine-7-carboxylate de propan-2-yle sous forme d'une gomme orangée. Rendement = 46 % 18.3 Chlorhydrate de 3-({443-(tert-butylamino)-3-méthylbutvllphénvl}carbonyl)-N,2-diéthvl-N-[ (2-méthyl-2H-tétrazol-5-vl)méthyllindolizine-7-carboxamide

En appliquant une séquence saponification-couplage peptidique comme décrit dans les 10 exemples 17.3 et 17.4 respectivement, on obtient, à partir de 0,79 g (1,81 mmoles) de 3-({443-(tert-butylamino)-3-méthylbutyl]phényl}carbonyl) -2-éthylindolizine-7-carboxylate de propan-2-yle et après une trituration finale dans de l'éther, 0,52 g de chlorhydrate de 3-({4-[3-(tert-butylamino)-3-méthylbutyl]phényl}carbonyl)-N,2-diéthyl-N-[ (2-méthyl-2H-tétrazol-5-yl)méthyl]indolizine-7-carboxamide sous forme d'une poudre 15 verte. Rendement = 48 % F(°C) : 122 LC/MS : M = C32H43N7O2 = 557 ; M+H = 558; Tr = 1,05 min (conditions B) RMN'H (ppm, d6-DMSO, 400 MHz) : 20 9,45-9,30 (m, 1H) ; 8,30-8,10 (m, 2H) ; 7,80-7,65 (m, 1H) ; 7,55 (d, 2H) ; 7,40 (d, 2H) ; 7,00-6,85 (m, 1H); 7,65 (s, 1H) ; 5,00-4,80 (m, 2H) ; 4,35 (s, 3H) ; 3,60-3,30 (m, 2H) ; 2,80-2,70 (m, 2H) ; 2,25-2,15 (m, 2H) ; 2,15-2,05 (m, 2H) ; 1,55-1,40 (m, 15H) ; 1,20-1,05 (m, 3H) ; 1,05-0,95 (m, 3H): 25 Exemple 19 : composé n° 19: Chlorhydrate de N-{[3-({4-[3-(cyclopentylamino)-3-méthylbutyl] phényl}carbonyl)-2-éthylindolizin-7-yl]carbonyl}-N-propan-2-ylglycinate de méthyle

30 19.1 3-{[4-(3-amino-3-méthylbut-1-vn-1-vl)phényllcarbonvl} -2-éthvlindolizine-7-carboxylate de propane-2-vle

On procède de la même façon qu'à l'exemple 15.3. Ainsi, à partir de 6,0 g (13,01 mmoles) de 2-éthyl-3-[(4-iodophényl)carbonyl]indolizine-7-carboxylate de propan-2-yle 35 et de 1,68 mL (15,61 mmoles) de 2-méthylbut-3-yn-2-amine, on obtient après une chromatographie sur une colonne de silice en éluant avec un gradient DCM/MeOH de5 o à Io % en McOH, 5,15 g de 3-{[4-(3-amino-3-méthylbut-1-yn-1-yl)phényl]carbonyl} -2-éthylindolizine-7-carboxylate de propane-2-yle sous forme d'un solide jaune. Rendement = 95 % 19.2 3-({443-(cyclopentylamino)-3-méthylbut-1-yn-1-yllphényl}carbonyl) -2-éthylindolizine-7-carboxylate de propane-2-yle

Une solution de 5,15 g (12,36 mmoles) de 3-{[4-(3-amino-3-méthylbut-1-yn-1-yl) phényl]carbonyl}-2-éthylindolizine-7-carboxylate de propane-2-yle et de 2,19 mL (24,7 mmoles) de cyclopentanone dans 25 mL de DCE est agitée 2 h à TA puis on ajoute successivement 0,71 mL (12,36 mmoles) d'AcOH et 3,14 g (14,84 mmoles) de NaBH(OAc)3. Après 24 h d'agitation à TA, le mélange réactionnel est traité avec 20 mL d'une solution aqueuse NaHCO3 saturée puis extrait avec 2x50mL d'AcOEt. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur Na2SO4, filtrées puis concentrées sous pression réduite. Le résidu obtenu est chromatographié sur une colonne de silice en éluant avec un gradient DCM/MeOH de 0 à 5 % en McOH. Après concentration sous pression réduite, on obtient 5,99 g de 3-({4-[3-(cyclopentylamino)-3-méthylbut-1-yn-1-yl]phényl}carbonyl) -2-éthylindolizine-7-carboxylate de propane-2-yle sous forme d'un solide marron-vert utilisé tel quel à l'étape suivante.

Rendement = 100 %

19.3 Chlorhydrate de N-f j3-({4-f3-(cyclopentylamino)-3-méthylbutyllphényl}carbonyl) -2-éthylindolizin-7-yllcarbonyl}-N-propan-2-ylglycinate de méthyle En appliquant une séquence réduction-saponification-couplage peptidique, comme décrit dans les exemples 18.3, 17.3 et 8.6 respectivement, on obtient, à partir de 1.60g (3.58mmoles) de 3-({4-[3-(cyclopentylamino)-3-méthylbut-1-yn-1-yl]phényl}carbonyl) -2-éthylindolizine-7-carboxylate de propane-2-yle, 1.58g de chlorhydrate de N-{[3-({4-[3-(cyclopentylamino) -3-méthylbutyl] phényl}carbonyl)-2-éthylindolizin-7-yl] carbonyl}-N- propan-2-ylglycinate de méthyle sous forme d'une poudre jaune. Rendement = 79% F(°C) : 245 LC/MS : M = C34H45N3O4 = 559 ; M+H = 560 ; Tr = 1,18 min (conditions B) RMN'H (ppm, d6-DMSO, 400 MHz) : 9,50-9,35 (m, 1H) ; 8,60-8,40 (m, 2H) ; 7,65 (s, 1H) ; 7,60 (d, 2H) ; 7,40 (d, 2H) ; 6,90 (d, 1H); 6,70 (s, 1H) ; 4,15 (s, 2H) ; 4,10-4,00 (m, 1H) ; 3,80-3,60 (m, 4H) ; 2,80-2,70 (m, 2H) ; 2,30-2,20 (m, 2H) ; 2,10-1,90 (m, 4H) ; 1,80-1,70 (m, 4H) ; 1,70-1,50 (m, 2H) ; 1,40 (s, 6H) ; 1,10 (d, 6H) ; 1,00 (t, 3H). Exemple 20: composé n°20: Chlorhydrate de (R,S) N,2-diéthyl-3-({4-[3-(éthylamino)-4-méthylpentyl]phényl}carbonyl)-N-[ (2-méthyl-2H-tétrazol-5-yl) méthyl]indolizine-7-carboxamide

20.1 3-{f4-(chlorométhvl)phényl]carbonyl)-2-éthylindolizine-7-carboxylate de propane -2-vle

A une solution de 8,66 g (37,43 mmoles) de propan-2-yle 2-éthylindolizine-7- 15 carboxylate de propan-2-yle, de 8,69 mL (74,86 mmoles) de lutidine et de 0,61 mL (7,49 mmoles) de pyridine dans 75 mL de chlorobenzène, on ajoute 10,61 g (56,14 mmoles) de chlorure de 4-(chlorométhyl)benzoyle puis on chauffe 2h à reflux. Le mélange réactionnel est ensuite repris par 300 mL d'AcOEt, lavé successivement avec 2 x 150 mL d'eau et 150 mL de saumure, séché sur Na2SO4, filtré puis concentré sous 20 pression réduite. Le résidu obtenu est chromatographié sur une colonne de gel de silice en éluant avec un gradient cyclohexane/AcOEt de 0 à 10 % en AcOEt. Après concentration sous pression réduite, on obtient 10,44 g de 34[4-(chlorométhyl)phényl] carbonyl}-2-éthylindolizine-7-carboxylate de propane-2-yle sous forme d'un solide jaune. 25 Rendement = 72 %

20.2 3-({4-f(diéthoxvphosphoryl)méthvllphénecarbonyl) -2-éthvlindolizine-7-carboxylate de propan-2-yle

30 Un mélange de 15,0 g (39,08 mmoles) de 3-{[4-(chlorométhyl)phényl]carbonyl}-2-éthylindolizine-7-carboxylate de propane-2-yle et de 26.80 mL de triéthyl phosphite est chauffé 3 h à reflux. L'excès de triéthyl phosphite est évaporé sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris par 500 mL d'AcOEt, lavé successivement avec 2x200 mL d'eau et 100 mL de saumure, séché sur Na2SO4, filtré puis concentré sous pression 35 réduite. Le résidu obtenu est chromatographié sur une colonne de silice en éluant avec un gradient cyclohexane/ AcOEt, de 0 à 100 %. Après concentration sous pression 10 réduite, on obtient 12,8 g de 3-({4-[(diéthoxyphosphoryl)méthyl]phényl}carbonyl) -2-éthylindolizine-7-carboxylate de propan-2-yle sous forme d'une huile marron utilisée telle quelle à l'étape suivante. Rendement = 68% 20.3 N2-(tert-butoxycarbonyl)-N2-éthyl-N-méthoxy-N-méthyl-D,L-valinamide

A une solution de 7,18 g (27,58 mmoles) de N2-(tert-butoxycarbonyl)-N-méthoxy-N-méthyl-D,L-valinamide dans 92 mL de NMP anh., on ajoute par petites quantités à 00C, 10 sous argon, 1,66 g (41,37 mmoles) de NaH à 60 % dans de l'huile. Après 15 min à 0°C, on ajoute goutte à goutte 4,41 mL (55,16 mmoles) de iodoéthane puis on laisse revenir lentement à TA et l'agitation est poursuivie 18h. Le résidu obtenu est chromatographié sur une colonne de silice en éluant avec un gradient cyclohexane/ AcOEt de 0 à 40 % en AcOEt. Après concentration sous pression réduite, on obtient 15 6,25 g de N2-(tert-butoxycarbonyl)-N2-éthyl-N-méthoxy-N-méthyl-D,L-valinamide sous forme d'une huile incolore. Rendement = 79 %

20.4 (R,S)-Ethylf3-méthyl-1-oxobutan-2-yl]carbamate de tert-butyle 20 A une solution de 1,0 g (3,47 mmoles) de N2-(tert-butoxycarbonyl)-N2-éthyl-N-méthoxy-N-méthyl-D,L-valinamide dans 11 mL de THF anh., on ajoute goutte à goutte, sous argon, à -78°C, 3,64 mL (3,64 mmoles) d'une solution de LiAIH4 1 N dans le THF. Après 10 min d'agitation, le mélange réctionnel est agité 10 min à 0°C, dilué avec 40 25 mL d'éther, traité successivement avec -2g de chlorure d'ammonium ajoutés par petites quantités et de l'eau additionnée goutte à goutte jusqu'à l'obtention de 2 phases liquides. Le surnageant est ensuite prélevé, lavé successivement avec 20 mL d'une solution aqueuse HCI IN et 20 mL de saumure, séché sur Na2SO4, filtré puis concentré sous pression réduite. Après concentration sous pression réduite, on obtient 1,17 g de 30 (R,S) éthyl[3-méthyl-1-oxobutan-2-yl]carbamate de tert-butyle sous forme d'une huile incolore utilisée telle quelle à l'étape suivante. Rendement = 100%

20.5 (R,S) 3-f(4-{(1E)-3-f(teri-butoxycarbonyl) (éthyl)aminol -4-méthylpent-1-en-1-vl) 35 phényl)carbonyll-2-éthylindolizine-7-carboxylate de propan-2-vle5 A une solution de 1,7 g (3,50 mmoles) de 3-({4-[(diéthoxyphosphoryl)méthyl] phényl} carbonyl)-2-éthylindolizine-7-carboxylate de propan-2-yle dans 10 mL de THF anh., on ajoute par petites quantités, sous argon, à 0°C, 0,15 g (3,64 mmoles) de NaH à 50% dans de l'huile. Après 30 min à 0°C, le mélange réactionnel est refroidi à -78°C puis on ajoute goutte à goutte une solution de 1,17 g (3,47 mmoles) de (R,S) tert-butyl éthyl[3-méthyl-1-oxobutan-2-yl]carbamate dans 5 mL de THF anh. On laisse revenir lentement à TA et l'agitation est poursuivie 18h. Le mélange réactionnel est ensuite à nouveau refroidi à 0°C, traité avec 30 mL d'une solution aqueuse NH4CI saturée puis extrait avec 3x70 mL d'AcOEt. Les phases organiques sont rassemblées, lavées successivement avec 50 mL d'une solution aqueuse HCI IN, 50 mL d'eau et 50 mL de saumure, séchées sur Na2SO4, filtrées puis concentrées sous pression réduite. Le résidu obtenu est chromatographié sur une colonne de silice en éluant avec un gradient cyclohexane/AcOEt de 0 à 30 % en AcOEt puis avec un gradient DCM/MeOH de 0 à 10 % en McOH. Après concentration sous pression réduite, on obtient 1,32 g de (R,S) 3-[(4-{(1E)-3-[(tert-butoxycarbonyl)(éthyl)amino]-4-méthylpent-1-en-1-yl} phényl) carbonyl]-2-éthylindolizine-7-carboxylate de propan-2-yle sous forme d'une gomme orangée. Rendement = 68% 20.6 (R,S) Acide 3-f(4-f(1E)-34(tert-butoxvcarbonvl)(éthvl) aminol-4-méthylpent-1-en-1-vllphényl) carbonvll-2-éthylindolizine-7-carboxylique

A une solution de 1,98 g (3,53 mmoles) de (R,S) 3-[(4-{(1E)-3-[(tert-butoxycarbonyl) (éthyl)amino]-4-méthylpent-1-en-1-yl}phényl)carbonyl]-2-éthylindolizine -7-carboxylate de propan-2-yle dans 22 mL d'un mélange THF/MeOH 10 :1, on ajoute goutte à goutte à 0°C, 7,1 mL (7,1 mmoles) d'une solution aqueuse NaOH 1N puis on laisse revenir lentement à TA Après 18h d'agitation, le mélange réactionnel est refroidi à 0°C, neutralisé avec 7,1 mL d'une solution HCI 1 N et extrait avec 3x70 mL d'un mélange DCM/iPrOH 95 :5. Les phases organiques sont rassemblées, lavées avec 50 mL de saumure, séchées sur Na2SO4, filtrées puis concentrées sous pression réduite. On obtient ainsi 2,19 g de (R,S) acide 3-[(4-{(1E)-3-[(tert-butoxycarbonyl)(éthyl)amino]-4-méthylpent-1-en-1-yl} phényl)carbonyl]-2-éthylindolizine-7-carboxylique sous forme d'une poudre jaune utilisée telle quelle à l'étape suivante.

Rendement = 94 % 20.7 (R,S) Ethylf(1E)-144-f(2-éthyl-7-{éthylf(2-méthyl-2H-tétrazol-5-vl)méthyll carbamoyl}indolizin-3-yl)carbonyllphényl}-4-méthylpent-1-en-3-yllcarbamate de tertbutvle On procède de la même façon qu'à l'exemple 2.2. Ainsi à partir de 1,25 g (2,41 mmoles) de (R,S) acide 3-[(4-{(1E)-3-[(tert-butoxycarbonyl)(éthyl)amino]-4-méthylpent-1-en-1-yl} phényl)carbonyl]-2-éthylindolizine-7-carboxylique et de 0,47 g (2,65 mmoles) de Chlorhydrate de N-[(2-méthyl-2H-tétrazol-5-yl)méthyl]éthanamine, on obtient, après une chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un gradient cyclohexane/AcOEt de 0 à 100 % d'AcOEt, 1,4 g de (R,S) éthyl[(1E)-1-{4-[(2-éthyl-7-{éthyl[(2-méthyl-2H-tétrazol-5-yl)méthyl] carbamoyl}indolizin-3-yl)carbonyl]phényl}-4-méthylpent-1-en-3-yl]carbamate de tert-butyle sous forme d'une meringue jaune. Rendement = 91% 20.8 (R,S) Ethvlf1-{4-f(2-éthyl-7-{éthyl f(2-méthyl-2H-tétrazol-5-vl)méthyll carbamoyl} indolizin-3-Acarbonyllphényl}-4-méthylpentan-3-yllcarbamate de tert-butyle

Un mélange de 1,4 g (2,19 mmoles) de (R,S) éthyl[(1E)-1-{4-[(2-éthyl-7-{éthyl[(2- méthyl-2H-tétrazol-5-yl)méthyl]carbamoyl}indolizin-3-yl)carbonyl]phényl} -4-méthylpent-1-en-3-yl]carbamate de tert-butyle et de 0,14 g de Pd-C à 10% dans 30 mL de McOH est agité 3h sous 5 bars d'hydrogène. Le mélange réactionnel est ensuite filtré puis concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu est chromatographié sur une colonne de silice en éluant avec un gradient DCM/MeOH de 0 à 10% en McOH. Après concentration sous pression réduite, on obtient 1,12 g de (R,S) éthyl[1-{4-[(2-éthyl-7-{éthyl[(2-méthyl-2H-tetrazol-5-yl)méthyl]carbamoyl} indolizin-3-yl)carbonyl]phényl}-4-méthylpentan-3-yl]carbamate de tert-butyle sous forme d'une meringue jaune. Rendement = 81% 20.9 Chlorhydrate de (R,S) N,2-diéthyl-3-({413-(éthylamino)-4-méthylpentyll phényl}carbonyl)-N-f (2-méthyl-2H-tétrazol-5-vl)méthvllindolizine-7-carboxamide

On procède de la même façon qu'à l'exemple 8. Ainsi, à partir de 1,12 g (1,78 mmoles) de (R,S) éthyl[1-{4-[(2-éthyl-7- {éthyl[(2-méthyl-2H-tetrazol-5-yl) méthyl] carbamoyl} 35 indolizin-3-yl)carbonyl]phényl}-4-méthylpentan-3-yl]carbamate de tert-butyle, on obtient 0,77 g de chlorhydrate de (R,S) N,2-diéthyl-3- ({4-[3-(éthylamino) -4-méthylpentyl] phényl}carbonyl)-N-[(2-méthyl-2H-tétrazol-5-yl)méthyl] indolizine-7-carboxamide sous forme d'une poudre verdâtre. Rendement = 93 % F(°C) :100 [a]p20 = +4.2 (c = 0,19 ; McOH) LC/MS : M = C31H41N7O2 = 543 ; M+H = 544 ; Tr = 1,05 min (conditions B) RMN1H (ppm, d6-DMSO, 400 MHz) : 9,45-9,35 (m, 1H) ; 8,80-8,60 (m, 1H) ; 8,30-8,10 (m, 1H) ; 7,80-7,70 (m, 1H) ; 7,55 (d, 2H) ; 7,45 (d, 2H) ; 7,00-6,90 (m, 1H) ;'6,75-6,85 (m, 1H) ; 5,00-4,80 (m, 2H) ; 4,40 (s, 3H) ; 3,50-3,35 (m, 2H) ; 3,15-2,75 (m, 5H) ; 2,30-2,15 (m, 2H) ; 2,15-2,00 (m, 1H) ; 2,00-1,80 (m, 2H) ; 1,35-0,80 (m, 15H).

Exemple 21 : composé n° 81: Chlorhydrate de N-{[2-butyl-3-({4-[(3R)-pipéridin-3-yloxy]phényl}carbonyl)indolizin-7-yl] carbonyl}-N-propan-2-ylglycinate de méthyle

21.1 2-butyl-3-f(4-iodophényl)carbonyllindolizine-7-carboxylate de propane-2-yle 20 On procède de la même façon qu'à l'exemple 14.1. Ainsi, à partir de 30,0 g (115,68 mmoles) de 2-butylindolizine-7-carboxylate de propane-2-yle et de 30,8 g (115,68 mmoles) de chlorure de 4-iodo-benzoyle et de 14,84 g (114,82 mmoles) de DIEA, on obtient, après une chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un gradient 25 cyclohexane/AcOEt de 0 à 20% en AcOEt, 42 ,81 g de 2-butyl-3-[(4-iodophényl) carbonyl]indolizine-7-carboxylate de propane-2-yle sous forme d'un solide jaune. Rendement = 76%

21.2 3-f(4-{f(3R)-1-(tert-butoxycarbonyl)pipéridin-3-ylloxy}phényl)carbonyll-2- 30 butylindolizine-7-carboxylate

Un mélange de 8,0 g (16,35 mmoles) de 2-butyl-3-[(4-iodophényl)carbonyl]indolizine-7-carboxylate de propane-2-yle, de 6,0 g (29,81 mmoles) de tert-butyl (3R)-3-hydroxypipéridine-1-carboxylate, de 8,0 g (24,55 mmoles) de Cs2CO3, de 0,5 g (2,77 35 mmoles) de 1-10 phénanthroline et de 0,25 g (1,31 mmoles) de Cul dans 20 mL de toluène anh. est chauffé 18h à reflux sous argon. Le mélange réactionnel est ensuite repris par 200 mL d'AcOEt, lavé successivement avec 100 mL d'eau, et 50 mL de saumure, séché sur Na2SO4, filtré puis concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu est chromatographié sur une colonne de silice en éluant avec un gradient cyclohexane/AcOEt de 0 à 40 % en AcOEt. Après concentration sous pression réduite, on obtient 2,45 g de (3R)-1-(tert-butoxycarbonyl) pipéridin-3-yl 3-[(4-{[(3R)-1-(tertbutoxycarbonyl)pipéridin-3-yl]oxy}phényl)carbonyl] -2-butylindolizine-7-carboxylate sous forme d'une poudre jaune. Rendement = 21% 21.3 Acide 3-[(4-{[(3R)-1-(tert-butoxycarbonyl)pipéridin-3-ylloxy}phényl)carbonvll-2- butvlindolizine-7-carboxylique

On procède de la même façon qu'à l'exemple 8.5. Ainsi, à partir de 2,54 g (3,48 mmoles) de (3R)-1-(tert-butoxycarbonyl) pipéridin-3-yl 3-[(4-{[(3R)-1-(tert- butoxycarbonyl) pipéridin-3-yl]oxy}phényl)carbonyl]-2-butylindolizine-7-carboxylate, on obtient 0,65 g d'acide 3-[(4-{[(3R)-1-(tert-butoxycarbonyl)pipéridin-3-yl]oxy}phényl) carbonyl]-2-butylindolizine-7-carboxylique sous forme d'une meringue jaune. Rendement = 36% 21.4 (3R)-3-[4-({2-butyl-7-[(2-méthoxv-2-oxoéthyl)(propan-2-vl) carbamoyllindolizin-3-vl}carbonyl)phénoxylpipéridine-1-carboxvlate de tert-butyle

On procède de la même façon qu'à l'exemple 2.2. Ainsi, à partir de 0,65 g (1,25 mmoles) d'acide 3-[(4-{[(3R)-1-(tert-butoxycarbonyl)pipéridin-3-yl]oxy}phényl)carbonyl]- 2-butylindolizine-7-carboxylique, de 0,31 g (1,87 mmoles) de chlorhydrate de méthyl N-propan-2-ylglycinate, de 0,48 g (3,75 mmoles) de DIEA et de 0 ,60 g (1,87 mmoles) de TBTU, on obtient après une chromatographie sur colonne de silice avec un gradient DCM/MeOH de 0 à 10 % en McOH 0,62 g de (3R)-3-[4-({2-butyl-7-[(2-méthoxy-2-oxoéthyl)(propan-2-yl)carbamoyl] indolizin-3-yl}carbonyl)phénoxy]pipéridine-1- carboxylate de tert-butyle sous forme d'une gomme jaune. Rendement = 78 %

21.5 Chlorhvdrate de N-{[2-butyl-3-({44(3R)-pipéridin-3-vloxv1phényl}carbonyl) indolizin-7-vllcarbonyl}-N-propan-2-ylqlvcinate de méthyle35 On procède de la même façon qu'à l'exemple 8.7. Ainsi, à partir de 0,61 g (0,97 mmoles) de tert-butyl (3R)-3-[4-({2-butyl-7-[(2-méthoxy-2-oxoéthyl)(propan-2-yl) carbamoyl]indolizin-3-yl}carbonyl)phénoxy]pipéridine-1-carboxylate, on obtient 0,55 g de chlorhydrate de N-{[2-butyl-3-({4-[(3R)-pipéridin-3-yloxy]phényl}carbonyl)indolizin-7- yl]carbonyl}-N-propan-2-ylglycinate de méthyle sous forme d'une poudre jaune. Rendement = 100 % F(°C) :141.5 [a]p20 = -2.6 (c = 0,205 ; McOH) LC/MS : M = C31H39N3O5 = 533 ; M+H = 534 ; Tr = 1,09 min (conditions B) 10 RMN1H (ppm, d6-DMSO, 400 MHz) : 9,35-9,25 (m, 1H) ; 9,15-8,85 (m, 2H) ; 7,70-7,65 (m, 3H) ; 7,20 (d, 2H) ; 6,90-6,80 (m, 1H) ; 6,65 (s, 1H) ; 4,95-4,85 (m, 1H) ; 4,15 (s, 2H) ; 4,15-4,00 (m, 1H) ; 3,75-3,60 (m, 3H) ; 3,40-3,15 (m, 2H) ; 3,15-3,05 (m, 2H) ; 2,40-2,25 (m, 2H) ; 2,00-1,80 (m, 3H) ; 1,80-1,65 (m, 1H) ; 1,50-1,35 (m, 2H) ; 1,25-0,95 (m, 8H) ; 0,80 (t, 3H). 15

Le tableau qui suit illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques exemples de composés selon l'invention ; 20 TABLEAU 1 N° STRUCTURE NOM DU COMPOSE TEMPS DE VALEUR POINT RETENT/ON DE FUSION (°C) LCUVMS, METHODE ~o ~NJ Chiral ~ 0 o ~ 2 N i (S)-1-{2-Butyl-3-[4-(3-dibutylamino-propyl)-benzoyl]- 9 (A) gomme ° indolizine-7-carbonyl}-pyrrolidine-2-carboxylic acid ® methyl ester ~/-~N , 3 ~o` 1 1 Chiral (R)-1-{2-Butyl-3-[4-(3-dibutylamino-propyl)-benzoyl]- 9 (A) gomme O indolizine-7-carbonyl}-pyrrolidine-2-carboxylic acid N i o ® methyl ester ~N CNR 2-Butyl-3-[4-(3-dibutylamino-propyl)-benzoyl]- ° 4 N indolizine-7-carboxylic acid ethyl-(2-methoxy-ethyl)- 9.6 (A) gomme ® amide ~N 5 Nom\ ({2-Butyl-3-[4-(3-dibutylamino-propyl)-benzoyl]- 9.3 (A) gomme ° indolizine-7-carbonyl}-ethyl-amino)-acetic acid ® methyl ester ~N \ N 6 0 ({2-Butyl-3-[4-(3-dibutylamino-propyl)-benzoyl]- 8.6 (A) gomme ® indolizine-7-carbonyl}-ethyl-amino)-acetic acid ~N O \ N 7 0 3-({2-Butyl-3-[4-(3-dibutylamino-propyl)-benzoyl]- 1.09 (B) gomme ® indolizine-7-carbonyl}-ethyl-amino)-propionic acid N 1 N O \ N 8 o ({3-[4-(3-Cyclopentylamino-propyl)-benzoyl]-2-ethyl- 1.09 (B) 228 ® indolizine-7-carbonyl}-isopropyl-amino)-acetic acid N methyl ester 9 -N ~7 N I / i 2-Butyl-3-[4-(3-dibutylamino-propyl)-benzoyl]- 1.16 (B) gomme NON \ N indolizine-7-carboxylic acid ethyl-(2-methyl-2H- ° ® tetrazol-5-ylmethyl)-amide N \ N 0 2-Butyl-3-[4-(3-dibutylamino-propyl)-benzoyl]- indolizine-7-carboxylic acid ethyl-(3-methyl- 1.18 (B) gomme N~ [1,2,4]oxadiazol-5-ylmethyl)-amide ,Ny"^N / 11 NN-N N 2-Butyl-3-[4-(3-dibutylamino-propyl)-benzoyl]- 3.82 (A) gomme indolizine-7-carboxylic acid ethyl-(1 H-tetrazol-5- N ylmethyl)-amide 12 O \ N {[2-Butyl-3-(4-piperidin-4-yl-benzoyl)-indolizine-7- 0.99 123 ® carbonyl]-isopropyl-amino}-acetic acid methyl ester (B) O N oyN / i NJ \ N 13 0 4-{2-Butyl-3-[4-(3-dibutylamino-propyl)-benzoyl]- 1.01 (B) 162 ® indolizine-7-carbonyl}-piperazin-2-one ~N O /O tt N / i IOI \ N 14 0 ® ({3-[4-(4-Cyclopentylam i no-butyl)-benzoyl]-2-ethyl- 1.13 (B) 154 N~ indolizine-7-carbonyl}-isopropyl-amino)-acetic acid methyl ester - [(3-{4-[3-(1-Amino-cyclopentyl)-propyl]-benzoyl}-2- 1.13 (B) 176 O \ N ethyl-indolizine-7-carbonyl)-isopropyl-amino]-acetic ° ® acid methyl ester N - 16 0 [(2-Ethyl-3-{4-[3-(1-methylam ino-cyclopentyl)-propyl]- 1.13 (B) 149.5 ~o benzoyl}-indolizine-7-carbonyl)-isopropyl-amino]- O \ N acetic acid methyl ester N 17 ,N 3-[4-(3-tert-Butylamino-propyl)-benzoyl]-2-ethyl- 0.99 (B) 172 N / N indolizine-7-carboxylic acid ethyl-(2-methyl-2H- N=N tetrazol-5-ylmethyl)-amide N o ® /N 18 N \ N / -[4-(3-tert-Butylamino-3-methyl-butyl)-benzoyl]-2- 1,05 (B) 122 f 3N ethyl-indolizine-7-carboxylic acid ethyl-(2-methyl-2H- o ® tetrazol-5-ylmethyl)-amide / NJ 1 O/ i O ly N ~ N 19 o ({3-[4-(3-Cyclopentylamino-3-methyl-butyl)-benzoyl]- 1.18 (B) 245 ® 2-ethyl-indolizine-7-carbonyl)-isopropyl-amino)-acetic N acid methyl ester 0 Chiral 2-Ethyl-3-[4-((S)-3-ethylamino-4-methyl-pentyl)- I N' ® N\ benzoyl]-indolizine-7-carboxylic acid ethyl-(2-methyl- 1.05 (B) 100 N-N\ 2H-tetrazol-5-ylmethyl)-amide ~/ N 21 \ N 2-Butyl-3-[4-(3-d i butylam i no-propyl)-benzoyl]- 1.33 (B) gomme N indolizine-7-carboxylic acid benzyl-(2-methoxy-ethyl)- amide - 22 \ ry / 2-Butyl-3-[4-(3-dibutylamino-propyl)-benzoyl]- 1.26 (B) gomme N indolizine-7-carboxylic acid isopropyl-(2-methoxy- ethyl)-amide ,/ 23 O 2-Butyl-3-[4-(3-dibutylamino-propyl)-benzoyl]- 1.29 (B) gomme J \ N indolizine-7-carboxylic acid ethyl-(2-isopropoxy- ethyl)-amide N -/ - \ N 24 2-Butyl-3-[4-(3-dibutylamino-propyl)-benzoyl]- 1.32 (B) gomme indolizine-7-carboxylic acid (2-ethoxy-ethyl)- N isopropyl-amide ,/ F` J \ N 2-Butyl-3-[4-(3-dibutylamino-propyl)-benzoyl]- 5.67 (A) gomme F F ® indolizine-7-carboxylic acid (2-methoxy-ethyl)-(2,2,2- N~ trifluoro-ethyl)-amide 26 O N ({2-Butyl-3-[4-(3-d ibutylamino-propyl)-benzoyl]- 1.22 (B) gomme N indolizine-7-carbonyl}-ethyl-amino)-acetic acid ethyl ester - 27 IOI J \ N ({2-Butyl-3-[4-(3-dibutylamino-propyl)-benzoyl]- 1.27 (B) gomme ° indolizine-7-carbonyl}-ethyl-amino)-acetic acid ® isopropyl ester ~N - 28 N 2-But 1 3 4 3 dibut lamino- ro I benzo I 1.22 (B) gomme o indolizine-7-carbonyl}-isopropyl-amino)-acetic acid ® methyl ester N /O,r-N ' / i O \ N 29 ® ° ({3-[4-(3-Di butylam ino-propyl)-benzoyl]-2-ethyl- 1.13 (B) 90 indolizine-7-carbonyl}-isopropyl-amino)-acetic acid methyl ester I ({3-[4-(3-Butylamino-propyl)-benzoyl]-2-ethyl- 1.01 (B) 89 IOI \ N indolizine-7-carbonyl}-isopropyl-amino)-acetic acid N~ methyl ester 31 ° N ({3-[4-(3-tert-Butylamino-propyl)-benzoyl]-2-ethyl- 1.06 (B) 204 o indolizine-7-carbonyl}-isopropyl-amino)-acetic acid te' methyl ester /N 32 0 ({2-Ethyl-3-[4-(3-isopropylamino-propyl)-benzoyl]- 1.04 (B) 290.4 ,o indolizine-7-carbonyl}-isopropyl-amino)-acetic acid O \ N methyl ester N 33 0 7 ({3-[4-(3-Cyclopentylamino-propyl)-benzoyl]-2-ethyl- 1.1 (B) 153 ~ N indolizine-7-carbonyl}-ethyl-amino)-acetic acid ethyl I°I J \ N / ester ° N O IIO \ N 34 o ({3-[4-(3-Cyclopentylamino-propyl)-benzoyl]-2- 1.12 (B) 247 ® isopropyl-indolizine-7-carbonyl}-isopropyl-amino)- /^l/ N acetic acid methyl ester V ° ° N ({3-[4-(3-Cyclohexylamino-propyl)-benzoyl]-2-ethyl- 1.17 (B) o indolizine-7-carbonyl}-isopropyl-amino)-acetic acid 225 ® methyl ester N 36 ° N [(3-{4-[3-(2,2-Dimethyl-propylamino)-propyl]- 1.12 (B) 115 o benzoyl}-2-ethyl-indolizine-7-carbonyl)-isopropyl- ® amino]-acetic acid methyl ester N 37 0 3-[4-(3-Cyclopentylamino-propyl)-benzoyl]-2-ethyl- 1.12 (B) 146.4 J \ N' indolizine-7-carboxylic acid (2-ethoxy-ethyl)-ethyl- N~ amide 38 O N - / ~ 4-{3-[4-(3-tert-Butylamino-propyl)-benzoyl]-2-ethyl- 0.83 (B) 122 \ N indolizine-7-carbonyl)-piperazin-2-one ° / N 0 rsN " N / i 2-Ethyl-3-{4-[3-(1-methyl-cyclopentylamino)-propyl]- N Ç \ N 0 39 ® benzoyl)-indolizine-7-carboxylic acid ethyl-(2-methyl- 1.06 (B) 191.3 .N 2H-tetrazol-5-yl methyl)-am ide NY 'N I / i 3-[4-(3-tert-Butylamino-propyl)-benzoyl]-2-ethyl- _INI l N \ 0 ® indolizine-7-carboxylic acid ethyl-(2-ethyl-2H-tetrazol- 1.01 (B) 117 ~N 5-ylmethyl)-amide 41 i N 3-[4-(3-tert-Butylamino-propyl)-benzoyl]-indolizine-7- 0.81 (B) 141.5 /N-N I`\ N carboxylic acid ethyl-(2-methyl-2H-tetrazol-5- o ylmethyl)-amide ® /N 42 0 3-[4-(3-tert-Butylam ino-propyl)-benzoyl]-2-cyclobutyl- 1.01(B) 195°C GN~N / i indolizine-7-carboxylic acid ethyl-(2-methyl-2H- N-N \ N tetrazol-5-ylmethyl)-amide 0 ® N 43 N N / i 2-Ethyl-3-[4--3-ethylamino-4,4-dimethyl-pentyl)- gomme ,sl benzoyl]-indolizine-7-carboxylic acid ethyl-(2-methyl- N J \ N 2H-tetrazol-5-ylmethyl)-amide ~/ / ® ~N 44 \ N 3-[4-(3-tert-Butylamino-propyl)-benzoyl]-2-ethyl- 3.6 (B, 10mn) 149 C indolizine-7-carboxylic acid ethyl-(1-methyl-1 H- N o ® pyrazol-3-ylmethyl)-am ide ~N \ \ N~ ° J 3- 4- 3-tert-But lamino- ro I benzo 12 eth I 0.93 (B) 173 o ® indolizine-7-carboxylic acid ethyl-(1-methyl-1 H- pyrazol-4-ylmethyl)-amide N~ 46 I N / i 3-[4-(3-tert-Butylam i no-propyl)-benzoyl]-2-ethyl- 1.01 (B) 175 O-N J \ N / indolizine-7-carboxylic acid ethyl-(5-methyl-isoxazol- \ N 3-ylmethyl)-amide 47 - Chiral (R)-1-{3-[4-(3-tert-Butylamino-propyl)-benzoyl]-2- 0.96 (B) 272 Nomv IN / i ethyl-indolizine-7-carbonyl}-pyrrolidine-3-carbonitrile \ N O ® N~ 48 ///\\\ - Chiral {3-[4-(3-tert-Butylam i no-propyl)-benzoyl]-2-ethyl- 0.84 (B) 124 v \ N / indolizin-7-yl}-((S)-3-hydroxy-pyrrolidin-1-yl)- methanone 49 N N~p / i 3-[4-(3-tert-Butylamino-propyl)-benzoyl]-2-ethyl- 1.19 (B) 203 \ N \ N indolizine-7-carboxylic acid 2-methyl-2H-tetrazol-5- p ® ylmethyl ester N~ ~p p Chiral (S)-1-{3-[4-(3-tert-Butylamino-propyl)-benzoyl]-2- 1.13 (B) 241 \ N ethyl-indolizine-7-carbonyl}-2-methyl-pyrrolidine-2- ® p carboxylic acid methyl ester \ .N /X\ - Chiral \ N 51 p ® 3-[4-(3-tert-Butylam ino-propyl)-benzoyl]-2-ethyl- 1.37 (B) 189 indolizine-7-carboxylic acid (R)-2-methoxy-1-methyl- N ethyl ester 52 N , Chiral 3-[4-(3-tert-Butylam i no-propyl)-benzoyl]-2-ethyl- 0.82 (B) 162 \ N indolizine-7-carboxylic acid (R)-5-oxo-pyrrolidin-3-yl p ® N~ ester 0 53 ° J \ N 1-{3-[4-(3-Cyclopentylamino-propyl)-benzoyl]-2-ethyl- 0.87 (B) 176 N o indolizine-7-carbonyl}-[1,4]diazepan-5-one ® N 54 - [(3-{4-[3-(tert-Butyl-methyl-amino)-propyl]-benzoyl}-2- 1.06 (B) 252.1 /O tt IN ethyl-indolizine-7-carbonyl)-isopropyl-amino]-acetic O I acid methyl ester I J N ~N O [(2-Ethyl-3-{4-[3-(ethyl-isopropyl-am i no)-propyl]- 1.08 (B) 195.1 /O x N / i benzoyl}-indolizine-7-carbonyl)-isopropyl-amino]- o \ N acetic acid methyl ester ® ~N 56 - ({3-[4-(3-Dibutylamino-propyl)-benzoyl]-indolizine-7- 1.08 (B) 92 O \ N carbonyl}-isopropyl-amino)-acetic acid methyl ester ° ® -/ N O~~I7I/~N - / ~ O \ N 57 ({3-[4-(3-Dibutylamino-propyl)-benzoyl]-indolizine-7- 0.98 (B) gomme carbonyl)-isopropyl-amino)-acetic acid N , - 58 O J \ N ({3-[4-(3-Dibutylamino-propyl)-benzoyl]-2-ethyl- 1.18 (B) gomme indolizine-7-carbonyl)-ethyl-amino)-acetic acid isopropyl ester N _/-/ - O \ N 59 N ({2-Butyl-3-[4-(3-dibutylamino-propyl)-benzoyl]- 1.3 (B) gomme indolizine-7-carbonyl)-isopropyl-amino)-acetic acid isopropyl ester - O\~{^ O \ N ({2-Butyl-3-[4-(3-dibutylamino-propyl)-benzoyl]- 1.27 (B) gomme indolizine-7-carbonyl)-isopropyl-amino)-acetic acid ~./N ethyl ester 61 ° ({3-[4-(3-Dipropylam ino-propyl)-benzoyl]-2-ethyl- 1.05 (B) gomme x N / i indolizine-7-carbonyl}-isopropyl-amino)-acetic acid IOI \ N methyl ester N~ - IOI \ N 62 ° [(2-Butyl-3-{443-(butyl-ethyl-am ino)-propyl]-benzoyl}- 1.14 (B) gomme indolizine-7-carbonyl)-isopropyl-amino]-acetic acid / ® methyl ester 63 O N / i ({2-Butyl-3-[4-(3-dibutylamino-propyl)-benzoyl]- 1.26 (B) gomme O ~\ N indolizine-7-carbonyl}-isobutyl-amino)-acetic acid methyl ester 64 O N - / i ({2-Butyl-3-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-benzoyl]- 0.9 (B) 193 U \ N ® ° N_ indolizine-7-carbonyl}-isopropyl-amino)-acetic acid O \ N ® {[2-Ethyl-3-(4-piperidin-4-yl-benzoyl)-indolizine-7- 0 98 (B) 234 N carbonyl]-isopropyl-amino}-acetic acid methyl ester 66 O 2-Butyl-3-(4-piperidin-4-yl-benzoyl)-indolizine-7- 1.07 (B) 149.6 J \ " / carboxylic acid diethylamide 0 ® N 67 O ({2-Butyl-3-[4-(piperidin-4-yloxy)-benzoyl]-indolizine- 1.09 (B) 147 O \ N 7-carbonyl}-isopropyl-amino)-acetic acid methyl ester 0 ® 0 68 Chiral ({2-Butyl-3-[4-((S)-piperidin-3-yloxy)-benzoyl]- 1.09 (B) 147.3 O \ N indolizine-7-carbonyl}-isopropyl-amino)-acetic acid ® o methyl ester N,/ " o 69 =z Chiral (S)-2-({2-Butyl-3-[4-(3-dibutylamino-propyl)-benzoyl]- 1.24 (B) gomme IOI J \ N indolizine-7-carbonyl}-ethyl-amino)-propionic acid o methyl ester \ N 2-Butyl-3-[4-(3-dibutylamino-propyl)-benzoyl]- 1.34 (B) gomme indolizine-7-carboxylic acid benzyl-ethyl-amide N qll \ 2-Butyl-3-[4-(3-butylamino-propyl)-benzoyl]- 71 0 ® indolizine-7-carboxylic acid ethyl-(2-methoxy-ethyl)- 1.08 (B) gomme N~ amide 72 \ N 2-Butyl-3-[4-(3-dibutylamino-propyl)-benzoyl]- 1.37 (B) gomme indolizine-7-carboxylic acid (2-isopropoxy-ethyl)- N isopropyl-amide _/-/ /O \ N 73 [(2-Butyl-3-{4-[3-((3R, 5S)-3, 5-dimethyl-piperidin-1- 1.14 (B) 125 yl)-propyl]-benzoyl}-indolizine-7-carbonyl)-isopropyl- ,.,,, amino]-acetic acid methyl ester 74 l( ° (Benzyl-9-butyl-344-(3-dibutylamino-propyl)- 1.3 (B) gomme benzoyl]-indolizine-7-carbonyl}-amino)-acetic acid ® methyl ester N - \ N ({2-Butyl-3-[4-(3-diethylamino-propyl)-benzoyl]- 0.97 (B) 0 indolizine-7-carbonyl}-isopropyl-amino)-acetic acid gomme N C 76 N ({3-[4-(3-tert-Butylamino-propyl)-benzoyl]-2-ethyl- 0.97 (B) 162 0 ® indolizine-7-carbonyl}-isopropyl-amino)-acetic acid /N 77 ~N=N ".., N 3-[4-(3-Cyclopentylamino-propyl)-benzoyl]-2-ethyl- 1.02 (B) 104 o indolizine-7-carboxylic acid ethyl-(2-methyl-2H- ® tetrazol-5-ylmethyl)-amide N - 78 \N--N N 3-[4-(3-tert-Butylam i no-propyl)-benzoyl]-2-methyl- 0.89 (B) 153 0 ® indolizine-7-carboxylic acid ethyl-(2-methyl-2H- tetrazol-5-ylmethyl)-am ide 0 79 O ~ \ N [(2-Ethyl-3-{4-[3-(1-isopropylamino-cyclopentyl)- 1.19 (B) 190.7 propyl]-benzoyl)-indolizine-7-carbonyl)-isopropyl- - N~ amino]-acetic acid methyl ester ~ 1 N 2-Butyl-3-(4-piperidin-4-yl-benzoyl)-indolizine-7- 1.03 (B) gomme O / i carboxylic acid ethyl-(3-methyl-[1,2,4]oxadiazol-5- N o N ylmethyl)-amide ® Chiral 81 ({2-Butyl-3-[4-((R)-piperidin-3-yloxy)-benzoyl]- 1.09 (B) 141.5 indolizine-7-carbonyl}-isopropyl-amino)-acetic acid o methyl ester N Solubilité L'évaluation de la solubilité des composés de l'invention est réalisée à pH>_4 (à partir d'un tampon phosphate pH=6.01 M) par HPLC en utilisant un gradient H2O / CH3CN / CH3S03H par rapport à un échantillon de référence (une solubilité diluée du produit à évaluer qui sert d'étalon interne). Les résultats de solubilité S sont exprimés en mg/m L. Généralement les composés de formule de la présente invention présentent une solublité S >_4 mg/mL à pH >_4. Parmi eux on peut citer les solubilités des composés suivants dans le tableau ci-dessous : TABLEAU2 N° STRUCTURE NOM DU COMPOSE RESULTAT PH SOLUBILITE SOLUBILITE (mg/mL) 2 o Chiral (S)-1-{2-Butyl-3-[4-(3-dibutylamino- 6.3 5.3 o propyl)-benzoyl]-indolizine-7-carbonyl)- ~N pyrrolidine-2-carboxylic acid methyl ester 5 o~o~ ({2-Butyl-3-[4-(3-dibutylamino-propyl)- 5.9 5.4 ° benzoyl]-indolizine-7-carbonyl}-ethyl- / amino)-acetic acid methyl ester ® N -Y---Y 6 O,,''O ({2-Butyl-3-[4-(3-dibutylamino-propyl)- 4.9 4.3 \ N benzoyl]-indolizine-7-carbonyl}-ethyl- amino)-acetic acid ~N ,/-/ O O 7 O" v N ~ i 3-({2-Butyl-3-[4-(3-dibutylamino-propyl)- 7.2 6.2 \ N benzoyl]-indolizine-7-carbonyl}-ethyl- ° ® amino)-propionic acid N 1 8 N ({3-[4-(3-Cyclopentylamino-propyl)- 4.9 6.21 O \ N benzoyl]-2-ethyl-indolizine-7-carbonyl}- o ® N isopropyl-amino)-acetic acid methyl ester 9 _N~y 2-Butyl-3-[4-(3-dibutylamino-propyl)- 7.22 5.82 "-N N / benzoyl]-indolizine-7-carboxylic acid ethyl- ° ® (2-methyl-2H-tetrazol-5-ylmethyl)-amide N ° ® 2-Butyl-3-[4-(3-dibutylamino-propyl)- benzoyl] -indolizine-7-carboxylic acid 10 4.98 5.1 N~ ethyl-(3-methyl-[1,2,4]oxadiazol-5- ylmethyl)-amide 11 N 2-Butyl-3-[4-(3-dibutylamino-propyl)- 0.24 5 \N-N l N benzoyl]-indolizine-7-carboxylic acid ethyl- N (1 H-tetrazol-5-ylmethyl)-amide - 16 /O [(2-Ethyl-3-{4-[3-(1-methylamino- 0.63 5.38 O ^I \ N cyclopentyl)-propyl]-benzoyl}-indolizine-7- N carbonyl)-isopropyl-amino]-acetic acid - methyl intenter 0 17 ~N / i 3-[4-(3-tert-Butylamino-propyl)-benzoyl]-2- 8.23 5.62 N=N ethyl-indolizine-7-carboxylic acid ethyl-(2- N methyl-2H-tetrazol-5-ylmethyl)-amide o ® /N 18 ° 3-[4-(3-tert-Butylamino-3-methyl-butyl)- 7.88 6.1 ° ® benzoyl]-2-ethyl-indolizine-7-carboxylic N acid ethyl-(2-methyl-2H-tetrazol-5- ylmethyl)-amide 19 O ({3-[4-(3-Cyclopentylamino-3-methyl- 72 5.84 N butyl)-benzoyl]-2-ethyl-indolizine-7- O1r carbonyl}-isopropyl-amino)-acetic acid ° N methyl ester ° ® N 20 - Chiral 2-Ethyl-3-[4-((S)-3-ethylamino-4-methyl- 10,0 6'0 N' N-./ pentyl)-benzoyl]-indolizine-7-carboxylic ® N ~N acid ethyl-(2-methyl-2H-tetrazol-5- N-N\ ylmethyl)-amide ~/N 23 J N 2-Butyl-3-[4-(3-dibutylamino-propyl)- 6.17 5.38 ® o benzoyl]-indolizine-7-carboxylic acid ethyl- ~N (2-isopropoxy-ethyl)-amide 26 tt N / i ({2-Butyl-3-[4-(3-dibutylamino-propyl)- 1.14 6,0 O J N benzoyl]-indolizine-7-carbonyl}-ethyl- o amino)-acetic acid ethyl ester ® N -- 28 - ({2-Butyl-3-[4-(3-d ibutylam i no-propyl)- 2.42 5.9 O \ N benzoyl]-indolizine-7-carbonyl}-isopropyl- N amino)-acetic acid methyl ester 30 ® ({3-[4-(3-Butylam i no-p ro pyl)-be nzoyl]-2- 10,0 6.05 ethyl-indolizine-7-carbonyl}-isopropyl- N~ amino)-acetic acid methyl ester 0 31 ° N ({3-[4-(3-tert-Butylamino-propyl)-benzoyl]- 2.8 6.08 0 2-ethyl-indolizine-7-carbonyl}-isopropyl- ® amino)-acetic acid methyl ester /N 0,1.r--' / N O ~ N 32 o (9-Ethyl-3-[4-(3-isopropylamino-propyl)- 10,0 6.3 ® benzoyl]-indolizine-7-carbonyl}-isopropyl- \/ N amino)-acetic acid methyl ester 35 o N ({3-[4-(3-Cyclohexylamino-propyl)- 1.57 6.3 o benzoyl]-2-ethyl-indolizine-7-carbonyl}- ® isopropyl-amino)-acetic acid methyl ester N "--/°-/~" / 37 i 3-[4-(3-Cyclopentylamino-propyl)- 10,0 6.4 0 ® benzoyl]-2-ethyl-indolizine-7-carboxylic NV ~ acid (2-ethoxy-ethyl)-ethyl-amide 40 IN N 3-[4-(3-tert-Butylamino-propyl)-benzoyl]-2- 10,0 5.54 ~I ethyl-indolizine-7-carboxylic acid ethyl-(2- ethyl-2 H-tetrazol-5-ylmethyl)-am ide Îi 44 N 3-[4-(3-tert-Butylamino-propyl)-benzoyl]-2- 10,0 6,0 \ ethyl-indolizine-7-carboxylic acid ethyl-(1- ® N \ ° methyl-1 H-pyrazol-3-ylmethyl)-amide 45 N \ 3-[4-(3-tert-Butylamino-propyl)-benzoyl]-2- 10,0 6,0 N~ ethyl-indolizine-7-carboxylic acid ethyl-(1- J " N~ methyl-1 H-pyrazol-4-ylmethyl)-amide 46 o-N i N / 3-[4-(3-tert-ButYlamino-ProPYI)-benzoYI]-2- 1.73 6,0 ethyl-indolizine-7-carboxylic acid ethyl-(5- \ N methyl-isoxazol-3-ylmethyl)-am ide 50 Chiral (S)-1-{3-[4-(3-tert-Butylamino-propyl)- 8.98 6.1 - / benzoyl]-2-ethyl-indolizine-7-carbonyl}-2- \ N i methyl-pyrrolidine-2-carboxylic acid x methyl ester Î 53 o J N / 1-{3-[4-(3-Cyclopentylamino-propyl)- 6.93 5.2 " benzoyl]-2-ethyl-indolizine-7-carbonyl)- o [1,4]diazepan-5-one ® N 55 i [(2-Ethyl-3-{4-[3-(ethyl-isopropyl-amino)- 8.82 5.86 J\ N propyl]-benzoyl}-indolizine-7-carbonyl)- 0 ® / isopropyl-amino]-acetic acid methyl ester 56 O ({3-[4-(3-Dibutylamino-propyl)-benzoyl]- 8.3 6,0 IOI \ N indolizine-7-carbonyl}-isopropyl-amino)- ~/ N acetic acid methyl ester O ` /~ 3- 4- 3-Dibut lamino- ro I benzo 1 2 ° ~{ N / i Y I°I J 58 ° ethyl-indolizine-7-carbonyl}-ethyl-amino)- 6.3 5.7 ® acetic acid isopropyl ester ~~ 59 IOI \ N ({2-Butyl-3-[4-(3-dibutylamino-propyl)- 5.7 5.4 ° benzoyl]-indolizine-7-carbonyl}-isopropyl- ® amino)-acetic acid isopropyl ester -/ N 61 ({3-[4-(3-Dipropylamino-propyl)-benzoyl]- 8.93 6.4 2-ethyl-indolizine-7-carbonyl}-isopropyl- amino)-acetic acid methyl ester 62 °I J\ \ [(2-Butyl-3-{4-[3-(butyl-ethyl-amino)- 5.3 6.18 propyl]-benzoyl}-indolizine-7-carbonyl)- / isopropyl-amino]-acetic acid methyl ester - N 69 Chiral (S)-2-({2-Butyl-3-[4-(3-d ibutylam ino- 5.72 5.6 1( N propyl)-benzoyl]-indolizine-7-carbonyl)- O J \ N ethyl-amino)-propionic acid methyl ester ® ° N 2-But 1 3 4 3 dieth lamino- ro I 75 / benzoyl]-indolizine-7-carbonyl)-isopropyl- 8.4 10.14 N amino)-acetic acid - ~ N / i 76 o N ({3-[4-(3-tert-Butylamino-propyl)-benzoyl]- 6.2 4.12 0 2-ethyl-indolizine-7-carbonyl)-isopropyl- ® amino)-acetic acid /N 79 N i [(2-Ethyl-3-{4-[3-(1-isopropylamino- 8.02 ® cyclopentyl)-propyl]-benzoyl)-indolizine-7- ° carbonyl)-isopropyl-amino]-acetic acid 5.99 . N~ methyl ester 80 " 2-Butyl-3-(4-piperid in-4-yl-benzoyl)- 4.2 5.9 0 ® N indolizine-7-carboxylic acid ethyl-(3- methyl-[1,2,4]oxadiazol-5-ylmethyl)-amide 81 ° Chiral (9-Butyl-3-[4-((R)-piperidin-3-yloxy)- 10 6.19 ° " benzoyl]-indolizine-7-carbonyl}-isopropyl- N amino)-acetic acid methyl ester Effet des composés sur la fibrillation atriale gauche

L'effet des composés de l'invention sur la réfraction atriale et sur l'induction de brefs épisodes de fibrillation/flutter atriale causé par des battements atriaux prématures de l'oreillette gauche, a été étudié chez le porc de souche German Landrace anesthésié au pentobarbital et soumis à une thoracotomie (Knobloch et al. Electrophysiological and antiarrhyhmic effects of the novel IKur channel blockers, S9947 and S20951, on left vs. right pig atrium in vivo in comparison with the IKr blockers dofetilide, azimilide, d,l-sotalol and ibutilide", Naunyn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol 2002, 366: 482-487). La vulnérabilité atriale gauche chez ce modèle de porc est également un paramètre valide pour tester l'efficacité de composés anti-arythmiques atriaux et a démontré sa prédictivité chez l'homme (Knobloch et al.).

Méthode

Les animaux étaient prémédiqués avec 2 mL de Rompun®2% intramusculaire (Lm.) et 2mL de Zoleti1100®, et anesthesiés avec 5 mL de Narcoren© (pentobarbital, 160 mg/mL-25-30 mg/kg i.v.) injecté en intraveineux (i.v.) bolus suivi d'une perfusion intraveineuse continue de pentobarbital à 12-17 mg/kg/h. Le coeur était exposé après une thoracotomie gauche et soutenu par un berceau péricardique. Les animaux sont ventilés par assistance respiratoire (Air/oxygène). L'analyse des gaz du sang (pO2; pCO2) était réalisée à intervales réguliers pour controler l'apport en oxygène donné par le respirateur et maintenir une pO2 >100 mm Hg et une pCO2 < 35 mm Hg.

Pour enregistrer les paramètres hémodynamiques, des catheters électroniques de types Millar PC 350 sont implantés dans l'artère fémorale gauche (BPs/d : abbréviations anglaises pour blood pressure systolic / distolic), l'artère pulmonaire et dans le ventricule gauche via l'artère carotide droite (LVP; LVEPD, et HR : abbréviations anglaises pour left ventricular pressure, left ventricular end-diastolic pressure et heart rate respectivement). Les ECGs (électrocardiographies) de surface bipolaires sont enregistrés au moyen d'électrode-aiguilles implantées en sous-cutané en dérivation II ou III. Une électrode pour potentiel d'action monophasique est placée dans l'oreillette droite via une voie veineuse, et une autre sur l'épicarde de l'oreillette gauche pour la mesure de la 35 réfraction atriale.

Les données électrophysiologiques sont enregistrées et stockées en continue sur le disque dur d'un ordinateur via un système d'acquisition et d'analyse en ligne (Hem Notocord Evolution, Croissy-sur-Seine, France). Les réfractions atriales gauche et droite sont mesurées selon le protocole d'incrémentation S1-S2 avec des longueurs de cycle de base de 240, 300 and 400ms avant et après l'administration du véhicule ou du composé à tester à des intervalles réguliers (15, 30, 60, 90, 120 min). Les épisodes de brèves fibrillations atriales qui suivent fréquemment le battement prémature S2 sont notés et comparés avec l'enregistrement de base (vulnérabilité atriale gauche : maximum 45 min avant et après l'injection du composé à tester). L'évaluation de l'intervalle QT était réalisée pendant le pacing auriculaire droit dont la fréquence était augmentée de 10 battements par minute par rapport à la fréquence sinusale pendant les 15 premières minutes après l'administration pour éviter de devoir corriger la durée de l'intervalle QT et le potentiel d'action monophasique (MAP) par rapport à la fréquence cardiaque. Dans ce but, une électrode de stimulation est placée sur la partie proximale de l'oreillette droite. Cette procédure permet de différencier les composés qui affectent la repolarisation ventriculaire (la prolongation de l'intervalle QT est un effet indésirable, car il favorise les arythmies ventriculaires). L'enregistrement électrophysiologique (ECG et MAP) permet d'identifier les effets secondaires types qui sont souvent relatifs au blocage des canaux potassiques, sodiques et calciques au niveau cardiaque (prolongation du QT, bloc auriculo-ventriculaire, retards de conduction). Le suivi hémodynamique permet de distinguer les effets adverses relatifs au blocage inapproprié des canaux potassiques [augmentation de la pression arterielle (PA) et de la pression pulmonaire (PP)], des canaux sodiques et calciques (effets inotropes négatifs, chute de pression artérielle). Résultats: Le composé de l'invention est évalué sur 2 à 4 porcs à 3mg/kg i.v., bolus ou en perfusion de 15 min, et avec 3 fréquences de pacing (150, 200 and 250bpm). Les résultats obtenus sont exprimés en % d'augmentation des périodes réfractaires atriale droite et gauche (LAERP et RAERP respectivement), en % de diminution de la vulnérabilité atriale gauche (épisodes de fibrillation atriale induite par S2, LAV) par rapport à la ligne de base et la durée d'action est exprimée en heure (h). Les composés n°2 à 81 de l'invention qui prolongent la LAERP d'au moins 20%, inhibent la LAV d'au moins 60%, prolongent le QTc de 5ms au maximum et induisent un effet inotrope négatif de 20% au maximum ou une augmentation de la PA ou de la PP de 5 mm de Hg au maximum. Il apparaît donc que les composés selon l'invention ont une activité pharmacologique 5 intéressante, notamment des propriétés antiarythmiques. Les composés selon l'invention peuvent donc être utilisés pour la préparation de médicaments, en particulier de médicaments antiarythmiques. Ainsi, selon un autre de ses aspects, l'invention a pour objet des médicaments qui comprennent un composé de formule (1), ou un sel d'addition de ce dernier à un acide 10 pharmaceutiquement acceptable du composé de formule (1). Ces médicaments trouvent leur emploi en thérapeutique, notamment dans le traitement et la prévention des arythmies atriales et ventriculaires : la tachyarythmie atriale, la fibrillation atriale, le flutter atrial, la tachycardie atriale, la tachyarythmie ventriculaire, les extrasystoles ventriculaires, la tachycardie ventriculaire, le flutter ventriculaire et la 15 fibrillation ; de l'angine de poitrine, de l'hypertension, de l'insuffisance circulatoire cérébrale, de l'insuffisance cardiaque, de l'infarctus du myocarde compliqué ou non d'insuffisance cardiaque ou de la prévention de la mortalité post-infarctus, de l'accident vasculaire cérébral. Ainsi, selon un autre de ses aspects, l'invention a pour objet l'utilisation d'un composé de 20 formule (1) pour la préparation d'un médicament destiné au traitement des syndromes pathologiques du système cardio-vasculaire. Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques comprenant, en tant que principe actif, un composé selon l'invention. Ces compositions pharmaceutiques contiennent une dose efficace d'au moins un 25 composé selon l'invention, ou un sel pharmaceutiquement acceptable dudit composé, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité, parmi les excipients habituels qui sont connus de l'Homme du métier. 30 Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intra-veineuse, topique, locale, intratrachéale, intranasale, transdermique ou rectale, le principe actif de formule (1)

ci-dessus, ou son sel, peut être administré sous forme unitaire d'administration, en mélange avec des excipients pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour le traitement des troubles ou des maladies ci-dessus.

Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules molles ou dures, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale, buccale, intratrachéale, intraoculaire, intranasale, par inhalation, les formes d'administration topique, transdermique, sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse, les formes d'administration rectale et les implants. Pour l'application topique, on peut utiliser les composés selon l'invention dans des crèmes, gels, pommades ou lotions. Composé selon l'invention 50,0 mg Mannitol 223,75 mg Croscaramellose sodique 6,0 mg Amidon de maïs 15,0 mg Hydroxypropyl-méthylcellulose 2,25 mg Stéarate de magnésium 3,0 mg Il peut y avoir des cas particuliers où des dosages plus élevés ou plus faibles sont appropriés ; de tels dosages ne sortent pas du cadre de l'invention. Selon la pratique 25 habituelle, le dosage approprié à chaque patient est déterminé par le médecin selon le mode d'administration, le poids et la réponse dudit patient.

La présente invention, selon un autre de ses aspects, concerne également une méthode de traitement des pathologies ci-dessus indiquées qui comprend 30 l'administration, à un patient, d'une dose efficace d'un composé selon l'invention, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptable. A titre d'exemple, une forme unitaire d'administration d'un composé selon l'invention sous forme de comprimé peut comprendre les composants suivants : 15 20

Claims (10)

1. REVENDICATIONS1. Composé répondant à la formule (1) dans laquelle R1 représente : 10 - soit Am N RZ - soit 15 - soit R4 O R3 \-N RF 20 - soit - soit- soit - soit Me r-c - soit 0 NON I )-\ Me/ NON O R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C6)alkyle, benzyle, un groupe 20 CH2-CF3 ; R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C6)alkyle, benzyle ; R4 représente un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C4)alkyle ; 25 R5 représente un atome d'hydrogène, un groupe (C1-05)alkyle ; 100 10 - soit 15 2967412 101 R6 représente un groupe nitrile ou un groupe hétéroaryle comprenant de 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi un atome d'azote et un atome d'oxygène, ce groupe hétéroaryle étant éventuellement substitué par un groupe (C1-C6)alkyle ; R7 représente un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C6) alkyle linéaire, ramifié ou cyclique ; R8 représente un groupe hydroxyle, cyano ; X représente une liaison ou un atome d'oxygène ; Am représente: 15 - soit - soit -(CH2)t-CRI9R20N R1 r-R1 s 20 R16 représente un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C6) alkyle ; R17 représente un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C6) alkyle ; 25 R18 représente un groupe (C1-C6) alkyle ramifié ou cyclique ; R19 et R20 représentent un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C6) alkyle, ou forment un groupe (C3-C6) spiroalkyle ; 30 m représente un nombre entier égal à 0 ou 1 ; n représente un nombre entier égal à 1 ou 2 ; r représente un nombre entier égal à 1 ou 2 ; s représente un nombre entier égal à 1 ou 2 ; 5 2967412 102 t représente un nombre entier compris entre 2 et 4 ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide. 5
2. 2. Composé de formule (1) selon la revendication 1, choisi parmi : - composé n°2 : (S)-1-{2-Buty1-3-[4-(3-dibutylamino-propyl)-benzoyl] -indolizine-7-carbonyl}-pyrrolidine-2-carboxylic acid methyl ester ; - composé n°3 : (R)-1-{2-Buty1-3-[4-(3-dibutylamino-propyl)-benzoyl] -indolizine-7-carbonyl}-pyrrolidine-2-carboxylic acid methyl ester ; 10 - composé n°4 : 2-Buty1-3-[4-(3-dibutylamino-propyl)-benzoyl]-indolizine-7-carboxylic acid ethyl-(2-methoxy-ethyl)-amide ; - composé n°5 : ({2-Buty1-3-[4-(3-dibutylamino-propyl)-benzoyl]-indolizine-7-carbonyl} -ethyl-amino)-acetic acid methyl ester ; - composé n°6 : ({2-Buty1-3-[4-(3-dibutylamino-propyl)-benzoyl]-indolizine-7-carbonyl}- ethyl-amino)-acetic acid ; - composé n°7 :
3. 3-({2-Buty1-3-[4-(3-dibutylamino-propyl)-benzoyl] -indolizine-7-carbonyl}-ethyl-amino)-propionic acid ; - composé n°8 : ({3-[4-(3-Cyclopentylamino-propyl)-benzoyl]-2-ethyl-indolizine-7-carbonyl} -isopropyl-amino)-acetic acid methyl ester ; 20 - composé n°9 : 2-Buty1-3-[4-(3-dibutylamino-propyl)-benzoyl]-indolizine-7-carboxylic acid ethyl-(2-methyl-2H-tetrazol-5-ylmethyl)-amide; - composé n°10 : 2-Buty1-3-[4-(3-dibutylamino-propyl)-benzoyl]-indolizine-7-carboxylic acid ethyl-(3-methyl-[1,2,4]oxadiazol-5-ylmethyl)-amide ; - composé n°11 : 2-Buty1-3-[4-(3-dibutylamino-propyl)-benzoyl]-indolizine-7-carboxylic 25 acid ethyl-(1 H-tetrazol-5-ylmethyl)-amide ; - composé n°12 : {[2-Buty1-3-(4-piperidin-4-yl-benzoyl)-indolizine-7-carbonyl] -isopropylamino}-acetic acid methyl ester ; - composé n°13 :
4. 4-{2-Buty1-3-[4-(3-dibutylamino-propyl)-benzoyl]-indolizine-7-carbonyl} - piperazin-2-one ; 30 - composé n°14 : ({3-[4-(4-Cyclopentylamino-butyl)-benzoyl]-2-ethyl-indolizine-7-carbonyl} -isopropyl-amino)-acetic acid methyl ester; - composé n°15 : [(3-{4-[3-(1-Amino-cyclopentyl)-propyl]-benzoyl} -2-ethyl-indolizine-7-carbonyl)-isopropyl-amino]-acetic acid methyl ester ; - composé n°16 : [(2-Ethy1-3-{4-[3-(1-methylamino-cyclopentyl)-propyl]-benzoyl}- 35 indolizine-7-carbonyl)-isopropyl-amino]-acetic acid methyl ester; 2967412 103 - composé n°17 : 3-[4-(3-tert-Butylamino-propyl)-benzoyl]-2-ethyl-indolizine-7-carboxylic acid ethyl-(2-methyl-2H-tetrazol-5-ylmethyl)-amide; - composé n°18 : 3-[4-(3-tert-Butylamino-3-methyl-butyl)-benzoyl] -2-ethyl-indolizine-7-carboxylic acid ethyl-(2-methyl-2H-tetrazol-5-ylmethyl)-amide ;
5. 5 - composé n°19 : ({3-[4-(3-Cyclopentylamino-3-methyl-butyl)-benzoyl] -2-ethyl-indolizine-7-carbonyl}-isopropyl-amino)-acetic acid methyl ester; - composé n°20 : 2-Ethyl-3-[4-((S)-3-ethylamino-4-methyl-pentyl)-benzoyl] -indolizine-7-carboxylic acid ethyl-(2-methyl-2H-tetrazol-5-ylmethyl)-amide ; - composé n°21 : 2-Butyl-3-[4-(3-dibutylamino-propyl)-benzoyl]-indolizine-7-carboxylic 10 acid benzyl-(2-methoxy-ethyl)-amide ; - composé n°22 : 2-Butyl-3-[4-(3-dibutylamino-propyl)-benzoyl]-indolizine-7-carboxylic acid isopropyl-(2-methoxy-ethyl)-amide ; - composé n°23 : 2-Butyl-3-[4-(3-dibutylamino-propyl)-benzoyl]-indolizine-7-carboxylic acid ethyl-(2-isopropoxy-ethyl)-amide; 15 - composé n°24 : 2-Butyl-3-[4-(3-dibutylamino-propyl)-benzoyl]-indolizine-7-carboxylic acid (2-ethoxy-ethyl)-isopropyl-amide; - composé n°25 : 2-Butyl-3-[4-(3-dibutylamino-propyl)-benzoyl]-indolizine-7-carboxylic acid (2-methoxy-ethyl)-(2,2,2-trifluoro-ethyl)-amide ; - composé n°26 : ({2-Butyl-3-[4-(3-dibutylamino-propyl)-benzoyl]-indolizine-7-carbonyl}-20 ethyl-amino)-acetic acid ethyl ester ; - composé n°27 : ({2-Butyl-3-[4-(3-dibutylamino-propyl)-benzoyl]-indolizine-7-carbonyl} -ethyl-amino)-acetic acid isopropyl ester ; - composé n°28 : ({2-Butyl-3-[4-(3-dibutylamino-propyl)-benzoyl]-indolizine-7-carbonyl} -isopropyl-amino)-acetic acid methyl ester ; 25 - composé n°29 : ({3-[4-(3-Dibutylamino-propyl)-benzoyl]-2-ethyl-indolizine-7-carbonyl} -isopropyl-amino)-acetic acid methyl ester ; - composé n°30 : ({3-[4-(3-Butylamino-propyl)-benzoyl]-2-ethyl-indolizine-7-carbonyl} -isopropyl-amino)-acetic acid methyl ester ; - composé n°31 : ({3-[4-(3-tert-Butylamino-propyl)-benzoyl]-2-ethyl-indolizine-7-30 carbonyl}-isopropyl-amino)-acetic acid methyl ester ; - composé n°32 : ({2-Ethyl-3-[4-(3-isopropylamino-propyl)-benzoyl]-indolizine-7-carbonyl} -isopropyl-amino)-acetic acid methyl ester ; - composé n°33 : ({3-[4-(3-Cyclopentylamino-propyl)-benzoyl]-2-ethyl-indolizine-7-carbonyl} -ethyl-amino)-acetic acid ethyl ester ; 2967412 104 - composé n°34 : ({3-[4-(3-Cyclopentylamino-propyl)-benzoyl] -2-isopropyl-indolizine-7-carbonyl}-isopropyl-amino)-acetic acid methyl ester; - composé n°35 : ({3-[4-(3-Cyclohexylamino-propyl)-benzoyl]-2-ethyl-indolizine-7-carbonyl} -isopropyl-amino)-acetic acid methyl ester ; 5 - composé n°36 : [(3-{4-[3-(2,2-Dimethyl-propylamino)-propyl]-benzoyl} -2-ethylindolizine-7-carbonyl)-isopropyl-amino]-acetic acid methyl ester ; - composé n°37 : 3-[4-(3-Cyclopentylamino-propyl)-benzoyl]-2-ethyl-indolizine-7-carboxylic acid (2-ethoxy-ethyl)-ethyl-amide ; - composé n°38 : 4-{3-[4-(3-tert-Butylamino-propyl)-benzoyl] -2-ethyl- indolizine-7-10 carbonyl}-piperazin-2-one; - composé n°39 : 2-Ethyl-3- {4-[3-(1-methyl-cyclopentylamino) -propyl]- benzoyl}-indolizine-7-carboxylic acid ethyl-(2-methyl-2H-tetrazol-5-ylmethyl)-amide ; - composé n°40 : 3-[4-(3-tert-Butylamino-propyl)-benzoyl]-2-ethyl-indolizine-7-carboxylic acid ethyl-(2-ethyl-2H-tetrazol-5-ylmethyl)-amide ; 15 - composé n°41 : 3-[4-(3-tert-Butylamino-propyl)-benzoyl]-indolizine-7-carboxylic acid ethyl-(2-methyl-2H-tetrazol-5-ylmethyl)-amide ; - composé n°42 : 3-[4-(3-tert-Butylamino-propyl)-benzoyl] -2-cyclobutyl-indolizine-7-carboxylic acid ethyl-(2-methyl-2H-tetrazol-5-ylmethyl)-amide ; - composé n°43 : 2-Ethyl-3-[4-(-3-ethylamino-4,4-dimethyl-pentyl)-benzoyl]-indolizine-7-20 carboxylic acid ethyl-(2-methyl-2H-tetrazol-5-ylmethyl)-amide ; - composé n°44 : 3-[4-(3-tert-Butylamino-propyl)-benzoyl]-2-ethyl-indolizine-7-carboxylic acid ethyl-(1-methyl-1 H-pyrazol-3-ylmethyl)-amide ; - composé n°45 : 3-[4-(3-tert-Butylamino-propyl)-benzoyl]-2-ethyl-indolizine-7-carboxylic acid ethyl-(1-methyl-1 H-pyrazol-4-ylmethyl)-amide ; 25 - composé n°46 : 3-[4-(3-tert-Butylamino-propyl)-benzoyl]-2-ethyl-indolizine-7-carboxylic acid ethyl-(5-methyl-isoxazol-3-ylmethyl)-amide ; - composé n°47 : (R)-1-{3-[4-(3-tert-Butylamino-propyl)-benzoyl] -2-ethyl-indolizine-7-carbonyl}-pyrrol idine-3-carbonitrile; - composé n°48 : {3-[4-(3-tert-Butylamino-propyl)-benzoyl]-2-ethyl-indolizin-7-yl}-((S) -3-30 hydroxy-pyrrolidin-1-yl)-methanone ; - composé n°49 : 3-[4-(3-tert-Butylamino-propyl)-benzoyl]-2-ethyl-indolizine-7-carboxylic acid 2-methyl-2H-tetrazol-5-ylmethyl ester; - composé n°50 : (S)-1-{3-[4-(3-tert-Butylamino-propyl)-benzoyl] -2-ethyl-indolizine-7-carbonyl}-2-methyl-pyrrolidine-2-carboxylic acid methyl ester ; 2967412 105 - composé n°51 : 3-[4-(3-tert-Butylamino-propyl)-benzoyl]-2-ethyl-indolizine-7-carboxylic acid (R)-2-methoxy-1-methyl-ethyl ester; - composé n°52 : 3-[4-(3-tert-Butylamino-propyl)-benzoyl]-2-ethyl-indolizine-7-carboxylic acid (R)-5-oxo-pyrrolidin-3-yl ester ; 5 - composé n°53 : 1-{3-[4-(3-Cyclopentylamino-propyl)-benzoyl] -2-ethyl-indolizine-7-carbonyl}-[1,4]diazepan-5-one; - composé n°54 : [(3-{4-[3-(tert-Butyl-methyl-amino)-propyl]-benzoyl} -2-ethyl-indolizine-7-carbonyl)-isopropyl-amino]-acetic acid methyl ester ; - composé n°55 : [(2-Ethyl-3-{4-[3-(ethyl-isopropyl-amino)-propyl]-benzoyl}-indolizine-7-10 carbonyl)-isopropyl-amino]-acetic acid methyl ester ; - composé n°56 : ({344- (3-Dibutylamino-propyl) -benzoyl] -indolizine-7-carbonyl}-isopropyl-amino)-acetic acid methyl ester ; - composé n°57 : ({3-[4-(3-Dibutylamino-propyl) -benzoyl] -indolizine-7-carbonyl}-isopropyl-amino)-acetic acid ; 15 - composé n°58 : ({2-Butyl-3-[4-(3-dibutylamino-propyl)-benzoyl]-indolizine-7-carbonyl} -isopropyl-amino)-acetic acid isopropyl ester ; - composé n°59 : 2-Butyl-3-(4-piperidin-4-yl-benzoyl)- indolizine-7-carboxylic acid diethylamide; - composé n°60 : ({2-Butyl-3-[4-(3-dibutylamino-propyl)-benzoyl]-indolizine-7-carbonyl}-20 isopropyl-amino)-acetic acid ethyl ester ; - composé n°61 : ({3-[4-(3-Dipropylamino-propyl)-benzoyl]-2-ethyl-indolizine-7-carbonyl} - isopropyl-amino)-acetic acid methyl ester; - composé n°62 : [(2-Butyl-3-{4-[3-(butyl-ethyl-amino)-propyl]-benzoyl} -indolizine-7-carbonyl)-isopropyl-amino]-acetic acid methyl ester; 25 - composé n°63 : ({2-Butyl-3-[4-(3-dibutylamino-propyl)-benzoyl]-indolizine-7-carbonyl} -isobutyl-amino)-acetic acid methyl ester ; - composé n°64 : ({2-Butyl-3-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-benzoyl]-indolizine-7-carbonyl} -isopropyl-amino)-acetic acid ; - composé n°65 : {[2-Ethyl-3-(4-piperidin-4-yl-benzoyl)-indolizine-7-carbonyl]-isopropyl-30 amino}-acetic acid methyl ester; - composé n°66 : 2-Butyl-3-(4-piperidin-4-yl-benzoyl) -indolizine-7-carboxylic acid diethylamide ; - composé n°67 : ({2-Butyl-3-[4-(piperidin-4-yloxy)-benzoyl] -indolizine-7-carbonyl}-isopropyl-amino)-acetic acid methyl ester ; 2967412 106 - composé n°68 : ({2-Butyl-3-[4-((S)-piperidin-3-yloxy)-benzoyl]-indolizine-7-carbonyl} -isopropyl-amino)-acetic acid methyl ester ; - composé n°69 : (S)-2-({2-Butyl-3-[4-(3-dibutylamino-propyl)-benzoyl] -indolizine-7-carbonyl}-ethyl-amino)-propionic acid methyl ester ; 5 - composé n°70 : 2-Butyl-3-[4-(3-dibutylamino-propyl)-benzoyl]-indolizine-7-carboxylic acid benzyl-ethyl-amide ; - composé n°71 : 2-Butyl-3-[4-(3-butylamino-propyl)-benzoyl]-indolizine-7-carboxylic acid ethyl-(2-methoxy-ethyl)-amide ; - composé n°72 : 2-Butyl-3-[4-(3-dibutylamino-propyl)-benzoyl]-indolizine-7-carboxylic 10 acid (2-isopropoxy-ethyl)-isopropyl-amide ; - composé n°73 : [(2-Butyl-3-{4-[3-((3R,5S)-3,5-dimethyl-piperidin-1-yl)-propyl]-benzoyl} -indolizine-7-carbonyl)-isopropyl-amino]-acetic acid methyl ester ; - composé n°74 : (Benzyl-{2-butyl-3-[4-(3-dibutylamino-propyl)-benzoyl] -indolizine-7-carbonyl}-amino)-acetic acid methyl ester ; 15 - composé n°75 : ({2-Butyl-3-[4-(3-diethylamino-propyl)-benzoyl]-indolizine-7-carbonyl} -isopropyl-amino)-acetic acid ; - composé n°76 : ({3-[4-(3-tert-Butylamino-propyl)-benzoyl]-2-ethyl-indolizine-7-carbonyl} -isopropyl-amino)-acetic acid ; - composé n°77 : 3-[4-(3-Cyclopentylamino-propyl)-benzoyl]-2-ethyl-indolizine-7-20 carboxylic acid ethyl-(2-methyl-2H-tetrazol-5-ylmethyl)-amide ; - composé n°78 : 3-[4-(3-tert-Butylamino-propyl)-benzoyl]-2-methyl-indolizine-7-carboxylic acid ethyl-(2-methyl-2H-tetrazol-5-ylmethyl)-amide ; - composé n°79 : [(2-Ethyl-3-{4-[3-(1-isopropylamino-cyclopentyl)-propyl]-benzoyl} -indolizine-7-carbonyl)-isopropyl-amino]-acetic acid methyl ester ; 25 - composé n°80 : 2-Butyl-3-(4-piperidin-4-yl-benzoyl)-indolizine-7-carboxylic acid ethyl-(3-methyl-[1,2,4]oxadiazol-5-ylmethyl)-amide ; - composé n°81 : ({2-Butyl-3-[4-((R)-piperidin-3-yloxy)-benzoyl]-indolizine-7-carbonyl} -isopropyl-amino)-acetic acid methyl ester ; sous forme de base ou de sel d'addition à un acide. 30 3. Composé de formule (1) selon l'une des revendications 1 ou 2, choisi parmi : - composé n°3 : (R)-1-{2-Buty1-3-[4-(3-dibutylamino-propyl)-benzoyl] -indolizine-7-carbonyl}-pyrrolidine-2-carboxylic acid methyl ester ; 2967412 107 - composé n°4 : 2-Butyl-3-[4-(3-dibutylamino-propyl)-benzoyl]-indolizine-7-carboxylic acid ethyl-(2-methoxy-ethyl)-amide ; - composé n°5 : ({2-Butyl-3-[4-(3-dibutylamino-propyl)-benzoyl]-indolizine-7-carbonyl} -ethyl-amino)-acetic acid methyl ester ; 5 - composé n°8 : ({3-[4-(3-Cyclopentylamino-propyl)-benzoyl]-2-ethyl-indolizine-7-carbonyl} -isopropyl-amino)-acetic acid methyl ester ; - composé n°9 : 2-Butyl-3-[4-(3-dibutylamino-propyl)-benzoyl]-indolizine-7-carboxylic acid ethyl-(2-methyl-2H-tetrazol-5-ylmethyl)-amide; - composé n°10 : 2-Butyl-3-[4-(3-dibutylamino-propyl)-benzoyl]-indolizine-7-carboxylic 10 acid ethyl-(3-methyl-[1,2,4]oxadiazol-5-ylmethyl)-amide ; - composé n°13 : 4-{2-Butyl-3-[4-(3-dibutylamino-propyl)-benzoyl]-indolizine-7-carbonyl} -piperazin-2-one ; - composé n°16 : [(2-Ethyl-3-{4-[3-(1-methylamino-cyclopentyl)-propyl]-benzoyl} -indolizine-7-carbonyl)-isopropyl-amino]-acetic acid methyl ester ; 15 - composé n°17 : 3-[4-(3-tert-Butylamino-propyl)-benzoyl]-2-ethyl-indolizine-7-carboxylic acid ethyl-(2-methyl-2H-tetrazol-5-ylmethyl)-amide; - composé n°18 : 3-[4-(3-tert-Butylamino-3-methyl-butyl)-benzoyl] -2-ethyl-indolizine-7-carboxylic acid ethyl-(2-methyl-2H-tetrazol-5-ylmethyl)-amide ; - composé n°22 : 2-Butyl-3-[4-(3-dibutylamino-propyl)-benzoyl]-indolizine-7-carboxylic 20 acid isopropyl-(2-methoxy-ethyl)-amide ; - composé n°23 : 2-Butyl-3-[4-(3-dibutylamino-propyl)-benzoyl]-indolizine-7-carboxylic acid ethyl-(2-isopropoxy-ethyl)-amide; - composé n°24 : 2-Butyl-3-[4-(3-dibutylamino-propyl)-benzoyl]-indolizine-7-carboxylic acid (2-ethoxy-ethyl)-isopropyl-amide ; 25 - composé n°28 : ({2-Butyl-3-[4-(3-dibutylamino-propyl)-benzoyl]-indolizine-7-carbonyl} -isopropyl-amino)-acetic acid methyl ester ; - composé n°29 : ({3-[4-(3-Dibutylamino-propyl)-benzoyl]-2-ethyl-indolizine-7-carbonyl} -isopropyl-amino)-acetic acid methyl ester ; - composé n°30 : ({3-[4-(3-Butylamino-propyl)-benzoyl]-2-ethyl-indolizine-7-carbonyl}-30 isopropyl-amino)-acetic acid methyl ester ; - composé n°31 : ({3-[4-(3-tert-Butylamino-propyl)-benzoyl]-2-ethyl-indolizine-7-carbonyl} -isopropyl-amino)-acetic acid methyl ester ; - composé n°35 : ({3-[4-(3-Cyclohexylamino-propyl)-benzoyl]-2-ethyl-indolizine-7-carbonyl} -isopropyl-amino)-acetic acid methyl ester ; 2967412 108 - composé n°40 : 3-[4-(3-tert-Butylamino-propyl)-benzoyl]-2-ethyl-indolizine-7-carboxylic acid ethyl-(2-ethyl-2H-tetrazol-5-ylmethyl)-amide; - composé n°42 : 3-[4-(3-tert-Butylamino-propyl)-benzoyl] -2-cyclobutyl-indolizine-7-carboxylic acid ethyl-(2-methyl-2H-tetrazol-5-ylmethyl)-amide ; 5 - composé n°43 : 2-Ethyl-3-[4-(-3-ethylamino-4,4-dimethyl-pentyl)-benzoyl] -indolizine-7-carboxylic acid ethyl-(2-methyl-2H-tetrazol-5-ylmethyl)-amide ; - composé n°53 : 1-{3-[4-(3-Cyclopentylamino-propyl)-benzoyl] -2-ethyl-indolizine-7-carbonyl}-[1,4]diazepan-5-one ; - composé n°55 : [(2-Ethyl-3-{4-[3-(ethyl-isopropyl-amino)-propyl]-benzoyl}-indolizine-7-10 carbonyl)-isopropyl-amino]-acetic acid methyl ester ; - composé n°58 : ({3-[4-(3-Dibutylamino-propyl)-benzoyl]-2-ethyl-indolizine-7-carbonyl} -ethyl-amino)-acetic acid isopropyl ester ; - composé n°62 : [(2-Butyl-3-{4-[3-(butyl-ethyl-amino)-propyl]-benzoyl} -indolizine-7-carbonyl)-isopropyl-amino]-acetic acid methyl ester; 15 - composé n°63 : ({2-Butyl-3-[4-(3-dibutylamino-propyl)-benzoyl]-indolizine-7-carbonyl} -isobutyl-amino)-acetic acid methyl ester ; - composé n°64 : ({2-Butyl-3-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-benzoyl]-indolizine-7-carbonyl} -isopropyl-amino)-acetic acid; - composé n°65 : {[2-Ethyl-3-(4-piperidin-4-yl-benzoyl)-indolizine-7-carbonyl]-isopropyl-20 amino}-acetic acid methyl ester ; - composé n°69 : (S)-2-({2-Butyl-3-[4-(3-dibutylamino-propyl)-benzoyl] -indolizine-7-carbonyl}-ethyl-amino)-propionic acid methyl ester ; - composé n°75 : ({2-Butyl-3-[4-(3-diethylamino-propyl)-benzoyl]-indolizine-7-carbonyl} -isopropyl-amino)-acetic acid ; 25 - composé n°77 : 3-[4-(3-Cyclopentylamino-propyl)-benzoyl]-2-ethyl-indolizine-7-carboxylic acid ethyl-(2-methyl-2H-tetrazol-5-ylmethyl)-amide ; - composé n°78 3-[4-(3-tert-Butylamino-propyl)-benzoyl]-2-methyl-indolizine-7-carboxylic acid ethyl-(2-methyl-2H-tetrazol-5-ylmethyl)-amide; sous forme de base ou de sel d'addition à un acide. 30 4. Composé de formule (VI) : 2967412 109 dans laquelle : - R7 est tel que défini dans la revendication1 ; - R représente un groupement (C1-C4) alkyle ; 5 - R' représente un groupement (C1-C4) alkyle ; - P représente un atome de phosphore à l'état de base ou de sel d'addition à un acide. 10 5. Médicament, caractérisé en ce qu'il comprend un composé de formule (1) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, ou un sel d'addition de ce composé à un acide pharmaceutiquement acceptable du composé de formule (1). 15
6. 6. Composé de formule générale (1) tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 3 pour son utilisation en tant que médicament.
7. 7. Composé de formule générale (1) tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 3 pour la préparation d'un médicament destiné à la prévention ou le traitement des arythmies atriales et ventriculaires : la tachyarythmie atriale, la fibrillation atriale, le flutter atrial, la tachycardie atriale, la tachyarythmie ventriculaire, les extrasystoles ventriculaires, la tachycardie ventriculaire, le flutter ventriculaire et la fibrillation ; de l'angine de poitrine, de l'hypertension, de l'insuffisance circulatoire cérébrale, de l'insuffisance cardiaque, de l'infarctus du myocarde compliqué ou non d'insuffisance cardiaque ou de la prévention de la mortalité post-infarctus, de l'accident vasculaire cérébral. 2967412 110
8. 8. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend un composé de formule (1) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, ou un sel pharmaceutiquement acceptable, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. 5
9. 9. Utilisation d'un composé de formule (1) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement des syndromes pathologiques du système cardio-vasculaire. 10
10. 10. Utilisation d'un composé de formule (1) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 pour la préparation d'un médicament destiné à la prévention ou au traitement des arythmies atriales et ventriculaires : la tachyarythmie atriale, la fibrillation atriale, le flutter 15 atrial, la tachycardie atriale, la tachyarythmie ventriculaire, les extrasystoles ventriculaires , la tachycardie ventriculaire, le flutter ventriculaire et la fibrillation ; de l'angine de poitrine, de l'hypertension, de l'insuffisance circulatoire cérébrale, de l'insuffisance cardiaque, de l'infarctus du myocarde compliqué ou non d'insuffisance cardiaque ou de la prévention de la mortalité post-infarctus, de l'accident vasculaire 20 cérébral.