KR19990022448A - 벤즈아미드 유도체 및 바소프레신 길항제로서의 그의 용도 - Google Patents

벤즈아미드 유도체 및 바소프레신 길항제로서의 그의 용도 Download PDF

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acyl
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히로유키 세토이
다케히코 오카와
다추야 젠코
히토시 사와다
겐타로 사토
히로카주 다나카
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후지야마 아키라
후지사와 야꾸힝 고교 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은 바소프레신 길항황성을 가진 하기 화학식(I)의 신규 벤즈아미드 유도체 및 약제학적으로 허용되는 그의 염. 그의 제조방법 및 그들을 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
상기 식에서,
R1은 저급 알콕시에 의해 임의로 치환된 아릴 등이며,
R2는 저급 알킬 등이고,
R3은 수소 등이며,
R4는 저급 알콕시 등이고,
R5는 수소 등이며,
A는 NH등 이고,
E는등이며,
X는 -CH=CH-, -CH=N- 또는 S이며,
Y는 CH 또는 N이다.

Description

벤즈아미드 유도체 및 바소프레신 길항제로서의 그의 용도
몇몇 벤즈아미드 유도체가 예를 들어 PCT 국제 공개 제 WO 91/05549호 및 제 WO 95/29152호, 및 EP 출원 공개 제 0620216호에 바소프레신 길항제로서 공지되어 있다.
본 발명은 의약으로서 유용한 신규한 벤즈아미드 유도체 및 약제학적으로 허용되는 그의 염에 관한 것이다.
본 발명은 신규한 벤즈아미드 유도체 및 그의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
더욱 특히, 본 발명은 바소프레신 길항 활성, 혈관확장 활성, 저혈압 활성, 간에서 사카라이드 방출을 억제하는 활성, 메샨쥼 세포의 증식을 억제하는 활성, 수분 이뇨 활성, 혈소판 응집 억제 활성, 옥시토신 길항 활성 등의 활성을 갖는 신규한 벤즈아미드 유도체 및 약제학적으로 허용되는 그의 염, 이들을 함유하는 약제학적 조성물, 및 인간 또는 동물에게서 고혈압, 심부전, 신부전, 수종, 복수, 바소프레신 분비과잉증, 간경변, 저나트륨혈증, 저칼륨혈증, 당뇨병, 순환 장애, 대뇌혈관 질환(예 : 뇌수종, 뇌경색 등), 메니에르 증후군(예 : 메니에르병), 동요병 등을 예방 및/또는 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한가지 목적은 상기 언급한 활성을 갖는 신규하고 유용한 벤즈아미드 유도체를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 벤즈아미드 유도체 및 그의 염을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 추가의 목적은 활성성분으로서 상기 언급한 벤즈아미드 유도체 및 약제학적으로 허용되는 그의 염을 함유하는 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 그밖의 또 다른 목적은 상기 벤즈아미드 유도체 및 약제학적으로 허용되는 그의 염을 사용하여 인간 또는 동물에게서 상술된 질환을 예방 및/또는 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 목적 화합물인 벤즈아미드 유도체는 신규하며, 다음 화학식 (I) 및 그의 약제학적으로 허용되는 염으로 나타낼 수 있다 :
상기 식에서;
R1은 각각 할로겐; 하이드록시; 니트로; 아미노; 아실; 치환된 아실; 아실(저급)알킬설피닐; 아실(저급)알킬설포닐; 아실옥시; 저급 알킬아미노(저급)알킬카바모일옥시; 아릴; 사이노; 헤테로사이클릭 그룹; 아실, 치환된 아실, 아릴 또는 아실-치환된 아릴에 의해 임의로 치환된 저급 알케닐; 아미노, 아실아미노 또는 치환된 아실아미노에 의해 임의로 치환된 저급 알키닐; 할로겐, 아미노, 저급 알킬아미노. 아실아미노, 치환된 아실아미노, 하이드록시, 아실옥시, 아실(저급)알카노일옥시, 아실, 치환된 아실, 아실(저급)알콕시이미노, 아릴 또는 아실-치환된 아릴에 의해 임의로 치환된 저급 알킬; 아실 또는 치환된 아실에 의해 임의로 치환된 저급 알킬티오; 아릴, 치환된 아릴, 하이드록시, 아실옥시, 아미노, 저급 알킬아미노, 보호된 아미노, 헤테로사이클릭 그룹, 아실-치환된 피리딜, 치환된 아실-치환된 피리딜, 할로겐, 아실(저급)알킬아미노, N-보호된 아실(저급)알킬아미노, N-아실(저급)알킬-N-저급알킬아미노, 아실, 치환된 아실, 아실아미노, 치환된 아실아미노, 저급 알킬히드라지노카보닐아미노, 하이드록시이미노, 아실(저급)알콕시이미노, 치환된 아실(저급)알콕시이미노, 아실(저급)알콕시, 구아니디노 또는 N-보호된 구아니디노에 의해 임의로 치환된 알콕시; 및 아실 또는 치환된 아실에 의해 임의로 치환된 저급 알케닐옥시로 구성된 그룹중에서 선택된 치환체로 치환될 수 있는 아릴, 사이클로(저급)알킬 또는 헤테로사이클릭 그룹이고;
R2는 수소; 하이드록시, 아릴 또는 아실에 의해 임의로 치환된 저급 알킬; 또는 사이클로(저급)알킬이며;
R3은 수소; 할로겐; 하이드록시; 아실옥시; 치환된 아실옥시; 하이드록시 또는 저급 알콕시에 의해 임의로 치환된 저급 알킬; 아릴, 아미노, 보호된 아미노, 아실, 하이드록시, 시아노 또는 저급 알킬티오에 의해 임의로 치환된 저급 알콕시; 니트로; 아미노; 아실; 치환된 아실; 또는 사이클로(저급)알킬옥시이고;
R4는 하이드록시; 할로겐; 니트로; 아미노; 보호된 아미노; 저급 알킬아미노; 아실옥시; 아미노(저급)알킬아미노; N-보호된 아미노(저급)알킬아미노; 하이드록시, 아릴, 치환된 아릴, 아실, 치환된 아실, 아미노, 저급 알킬아미노, 아실아미노, 치환된 아실아미노, 보호된 아미노, 헤테로사이클릭 그룹 또는 구아니디노에 의해 임의로 치환된 저급 알콕시; 아실, 치환된 아실, 아미노, 저급 알킬아미노, 아실아미노, 치환된 아실아미노, 보호된 아미노, 헤테로사이클릭 그룹, 하이드록시, 저급 알킬설포닐옥시, 아릴설포닐옥시, 아르(저급)알콕시 또는 치환된 아르(저급)알콕시에 의해 임의로 치환된 저급 알킬티오; 아실, 치환된 아실, 아미노, 저급 알킬아미노, 아실아미노, 치환된 아실아미노, 보호된 아미노, 헤테로사이클릭 그룹, 하이드록시, 저급 알킬설포닐 옥시 또는 아릴설포닐옥시에 의해 치환된 저급 알킬; 아실에 의해 임의로 치환된 저급 알케닐; 하이드록시, 아미노, 보호된 아미노, 저급 알킬설포닐옥시 또는 아릴설포닐옥시에 의해 임의로 치환된 저급 알키닐; 아미노(저급)알킬설포닐; N-보호된 아미노(저급)알킬설포닐; 저급 알킬아미노설포닐; 헤테로사이클릭설포닐; 아미노(저급)알킬설포닐; N-보호된 아미노(저급)알킬설피닐; 피페리딜옥시; 또는 N-보호된 피페리딜옥시이며;
R5는 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 할로겐이고;
A는 단일 결합, 0 또는 NH이며;
E는 저릅 알킬렌, 저급 알케닐렌.또는 화학식 -G-J-의 그룹이고, 여기에서, G는 저급 알킬렌이며, J는 0 또는(여기에서, R6는 수소 또는 N-보호 그룹이다)이고;
X는 -CH=CH-, -CH=N- 또는 S이며;
Y는 CH 또는 N이다.
목적 화합물 (I) 또는 그의 염은 다음 반응 도식에 의해 제조할 수 있다.
방법 (1)
방법 (2)
방법 (3)
방법 (4)
방법 (5)
방법 (6)
방법 (7)
방법 (8)
방법 (9)
방법 (10)
방법 (11)
방법 (12)
방법 (13)
방법 (14)
방법 (15)
방법 (16)
방법 (17)
방법 (18)
방법 (19)
방법 (20)
방법 (21)
방법 (22)
방법 (23)
방법 (24)
방법 (25)
방법 (26)
방법 (27)
방법 (28)
방법 (29)
방법 (30)
방법 (31)
방법 (32)
방법 (33)
방법 (34)
방법 (35)
방법 (36)
방법 (37)
방법 (38)
방법 (39)
상기 식에서;
R1, R2, R3, R4, R5, A, E, X 및 Y는 각각 상기 언급한 바와 같고;
Ea는또는이며;
Ra 1은 각각 에스테르화된 카복시에 의해 치환된 아릴, 할로아릴, 사이클로(저급)알킬 또는 헤테로사이클릭 그룹; 에스테르화된 카복시 또는 에세테르화된 카복시-치환된 아릴에 의해 치환된 저급 알케닐; 에스테르화된 카복시, 에스테르화된 카복시(저급)알카노일옥시 또는 에스테르화된 카복시(저급)알콕시이미노에 의해 치환된 저급 알킬; 에스테르화된 카복시에 의해 치환된 저급 알킬티오; 에스테르화된 카복시-치환된 아릴, 에스테르화된 카복시-치환된 피리딜, 에스테르화된 카복시(저급)알킬아미노, N-보호된 에스테르화된 카복시(저급)알킬아미노, N-에스테르화된 카복시(저급)알킬-N-저급 알킬 아미노, 에스테르화된 카복시 또는 에스테르화된 카복시(저급)알콕시이미노에 의해 치환된 알콕시; 또는 에스테르화된 카복시에 의해 치환된 저급 알케닐옥시이고;
Rb 1은 각각 카복시에 의해 치환된 아릴, 할로아릴, 사이클로(저급)알킬 또는 헤테로사이클릭 그룹; 카복시 또는 카복시-치환된 아릴에 의해 치환된 저급 알케닐; 카복시, 카복시(저급)알카노일옥시 또는 카복시(저급)알콕시이미노에 의해 치환된 저급 알킬; 카복시에 의해 치환된 저급 알킬티오; 카복시-치환된 아릴, 카복시-치환된 피리딜, 카복시(저급)알킬아미노, N-보호된-카복시(저급)알킬아미노, N-카복시(저급)알킬-N-저급 알킬아미노, 카복시 또는 카복시(저급)알콕시이미노에 의해 치환된 알콕시; 또는 카복시에 의해 치환된 저급 알케닐옥시이며;
Ra 4는 에스테르화된 카복시에 의해 치환된 저급 알콕시; 에스테르화된 카복시에 의해 치환된 저급 알킬티오; 에스테르화된 카복시에 의해 치환된 저급 알킬; 또는 에스테르화된 카복시에 의해 치환된 저급 알케닐이고;
Rb 4는 카복시에 의해 치환된 저급 알콕시; 카복시에 의해 치환된 저급 알킬티오; 카복시에 의해 치환된 저급 알킬; 또는 카복시에 의해 치환된 저급 알케닐이며;
Rc 4는 보호된 아미노; N-보호된 피페리딜옥시; N-보호된 아미노(저급)알킬아미노; 보호된 아미노에 의해 치환된 저급 알콕시; 보호된 아미노에 의해 치환된 저급 알킬티오; 보호된 아미노에 의해 치환된 저급 알킬; 보호된 아미노에 의해 치환된 저급 알키닐; 또는 N-보호된 아미노(저급)알킬설포닐이고;
Rd 4는 아미노; 피페리딜옥시; 아미노(저급)알킬아미노; 아미노에 의해 치환된 저급 알콕시; 아미노에 의해 치환된 저급 알킬티오; 아미노에 의해 치환된 저급 알킬; 아미노에 의해 치환된 저급 알키닐; 또는 아미노(저급)알킬설포닐이며;
Rc 1은 각각 치환되거나 비치환된 N-함유 헤테로사이클릭카보닐에 의해 치환된 아릴, 할로아릴, 사이클로(저급)알킬 또는 헤테로사이클릭 그룹; 카바모일; 치환되거나 비치환된 저급 알킬카바모일; 치환되거나 비치환된 N-함유 헤테로사이클릭카보닐, 카바모일, 치환되거나 비치환된 저급 알킬카바모일 또는 N-함유 헤테로사이클릭카보닐-치환된 아릴에 의해 치환된 저급 알케닐; 치환되거나 비치환된 N-함유 헤테로사이클릭카보닐, 카바모일, 치환되거나 비치환된 저급 알킬카바모일, 치환되거나 비치환된 N-함유 헤테로사이클릭카보닐(저급)알카노일옥시, 카바모일(저급)알카노일옥시, 치환되거나 비치환된 저급 알킬카바모일(저급)알카노일옥시, 치환되거나 비치환된 N-함유 헤테로사이클릭카보닐(저급)알콕시이미노, 카바모일(저급)알콕시이미노 또는 치환되거나 비치환된 저급 알킬카바모일(저급)알콕시이미노에 의해 치환된 저급 알킬; 치환되거나 비치환된 N-함유 헤테로사이클릭카보닐, 카바모일 또는 치환되거나 비치환된 저급 알킬카바모일에 의해 치환된 저급 알킬티오; 치환되거나 비치환된 N-함유 헤테로사이클릭카보닐-치환된 아릴, 카바모일-치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 저급 알킬카바모일-치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 N-함유 헤테로사이클릭카보닐-치환된 피리디, 카바모일-치환된 피리딜, 치환되거나 비치환된 저급 알킬카바모일-치환된 피리딜, 치환되거나 비치환된 N-함유 헤테로사이클릭카보닐(저급)알킬아미노, 카바모일(저급)알킬아미노, 치환되거나 비치환된 저급 알킬카바모일(저급)알킬아미노, N-보호된-(치환되거나 비치환된 N-함유 헤테로사이클릭)카보닐(저급)알킬아미노, N-보호된-카바모일(저급)알킬아미노, N-보호된 치환되거나 비치환된 저급 알킬카바모일(저급)알킬아미노, N-(치환되거나 비치환된 N-함유 헤테로사이클릭)카보닐(저급)알킬-N-저급 알킬아미노, N-카바모일(저급)알킬-N-저급 알킬아미노, 치환되거나 비치환된 N-저급 알킬카바모일-N-저급 알킬아미노, 치환되거나 비치환된 N-함유 헤테로사이클릭카보닐, 카바모일, 아미노카바모일, 피리딜카바모일, N-(저급 알킬)피페라지닐카보닐, 치환되거나 비치환된 저급 알킬카바모일, 치환되거나 비치환된 N-함유 헤테로사이클릭카보닐(저급)알콕시이미노, 카바모일(저급)알콕시이미노 또는 치환되거나 비치환된 저급 알킬카바모일(저급)알콕시이미노에 의해 치환된 알콕시; 또는 치환되거나 비치환된 N-함유 헤테로사이클릭카보닐, 카바모일 또는 치환되거나 비치환된 저급 알킬카바모일에 의해 치환된 저급 알케닐옥시이고;
Re 4는 각각 치환되거나 비치환된 N-함유 헤테로사이클릭카보닐, 카바모일, 또는 치환되거나 비치환된 저급 알킬카바모일에 의해 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 저급 알킬 또는 저급 알케닐이며;
Rf 4는 아릴 또는 치환된 아릴에 의해 치환된 메톡시; 또는 아릴 또는 치환된 아릴로 치환된 메톡시에 의해 저급 알킬티오이고;
Rg 4는 하이드록시; 또는 하이드록시에 의해 치환된 저급 알킬티오이며;
Rga 4는 하이드록시이고;
R7은 하이드록시, 아릴, 치환된 아릴, 아실, 아미노, 저급 알킬아미노, 아실아미노, 보호된 아미노 또는 헤테로사이클릭, 그룹에 의해 치환된 저급 알킬; 또는 N-보호된 피페리딜이며;
Z1은 하이드록시 또는 산 잔기이고;
Rh 4는 하이드록시, 아릴, 치환된 아릴, 아실, 아미노, 저급 알킬아미노, 아실 아미노, 보호된 아미노 또는 헤테로사이클릭 그룹에 의해 치환된 저급 알콕시; 또는 N-보호된 피페리딜옥시이며;
Rda 4는 아미노에 의해 치환된 저급 알콕시; 아미노에 의해 치환된 저급 알킬티오; 또는 아미노에 의해 치환된 저급 알킬이고;
Ri 4는 아실아미노 또는 치환된 아실아미노에 의해 치환된 저급 알콕시; 아실아미노 또는 치환된 아실아미노에 의해 치환된 저급 알킬티오; 또는 아실아미노 또는 치환된 아실아미노에 의해 치환된 저급 알킬이며;
Rdb 4는 아미노; 아미노에 의해 치환된 저급 알콕시; 아미노에 의해 치환된 저급 알킬티오; 또는 아미노에 의해 치환된 저급 알킬이고;
Rj 4는 저급 알킬아미노에 의해 치환된 저급 알콕시; 저급 알킬아미노에 의해 치환된 저급 알킬티오; 저급 알킬아미노에 의해 치환된 저급 알킬; 저급 알킬아미노; 또는 N-보호된 아미노(저급)알킬아미노이며;
Rk 4는 아실옥시이고;
Z2는 산 잔기이며;
Eb는 저급 알킬렌이고;
Rℓ 4는 아미노 또는 보호된 아미노에 의해 치환된 저급 알킬티오이며;
Rm 4는 아미노 또는 보호된 아미노에 의해 치환된 저급 알킬설피닐; 또는 아미노 또는 보호된 아미노에 의해 치환된 저급 알킬설포닐이고;
Ec는 저급 알케닐렌이며;
Rd 1은 아릴 또는 치환된 아릴로 치환된 메톡시에 의해 치환된 아릴이고;
Re 1은 하이드록시에 의해 치환된 아릴이며;
Z3은 하이드록시 또는 산 잔기이고;
R8은 아실, 아실아미노, 보호된 아미노, 아릴, 치환된 아릴, 아실-치환된 피리딜 또는 N-보호된 구아니디노에 의해 임의로 치환된 저급 알킬이며;
Rf 1은 아실, 아실아미노, 보호된 아미노, 아릴, 치환된 아릴, 아실-치환된 피리딜 또는 N-보호된 구아니디노로 임의로 치환된 저급 알콕시에 의해 치환된 아릴이고;
Ra 3은 아릴에 의해 치환된 메톡시; 아실옥시; 또는 치환된 아실옥시이며;
Z4는 산 잔기이고;
R9는 에스테르화된 카복시에 의해 임의로 치환된 저급 알킬이며;
Rb 3은 에스테르화된 카복시에 의해 임의로 치환된 저급 알콕시이고;
Rc 3은 에스테르화된 카복시에 의해 치환된 저급 알콕시이며;
Rd 3은 카복시에 의해 치환된 저급 알콕시이고;
Rn 4은 할로겐이며;
Ro 4는 하이드록시, 아미노, 보호된 아미노, 저급 알킬설포닐옥시 또는 아릴설포닐옥시에 의해 임의로 치환된 저급 알키닐이고;
Rp 4는 각각 하이드록시에 의해 치환된 저급 알킬티오, 저급 알킬 또는 저급 알키닐이며;
Z5는 할로겐이고;
R10은 저급 알킬설포닐 또는 아릴설포닐이며;
Rq 4는 각각 저급 알킬설포닐옥시 또는 아릴설포닐옥시에 의해 치환된 저급 알킬티오, 저급 알킬 또는 저급 알키닐이고;
Rr 4는 각각 프탈이미도에 의해 치환된 저급 알킬티오, 저급 알킬 또는 저급 알키닐이며;
Rs 4는 하이드록시, 아미노, 보호된 아미노, 저급 알킬설포닐옥시 또는 아릴설포닐옥시에 의해 임의로 치환된 저급 알킬이고;
Ed는 단일 결합 또는 저급 알킬렌이며;
Z6은 산 잔기이고;
Ra 2는 아릴 또는 아실에 의해 임의로 치환된 저급 알킬이며;
Rg 1는 아미노로 치환된 저급 알콕시에 의해 치환된 아릴이고;
Rh 1은 아실아미노 또는 치환된 아실아미노로 치환된 저급 알콕시에 의해 치환된 아릴이고;
Ri 1은 옥소피페리딜카보닐로 치환된 저급 알콕시에 의해 치환된 아릴이며;
Rj 1은 하이드록시피페리딜카보닐로 치환된 저급 알콕시에 의해 치환된 아릴이고;
Rk 1은 포르밀 또는 옥소피페리딜카보닐로 치환된 저급 알콕시에 의해 치환된 아릴이며;
Rℓ 1은 아미노피피레딜카보닐 또는 N-저급 알킬피페라지닐로 치환된 저급 알콕시에 의해 치환된 아릴이고;
Rm 1은 카복시로 치환된 저급 알콕시에 의해 치환된 아릴이며;
Rn 1은 저급 알킬아미노(저급)알콕시카보닐로 치환된 저급 알콕시에 의해 치환된 아릴이고;
Ro 1은 에스테르화된 카복시로 치환된 저급 알콕시에 의해 치환된 아릴이며;
Rp 1은 하이드록시로 치환된 저급 알콕시에 의해 치환된 아릴이고;
Rq 1은 포르밀로 치환된 저급 알콕시에 의해 치환된 아릴이며;
Rr 1은 시아노-치환된 아릴로 치환된 저급 알콕시에 의해 치환된 아릴이고;
Rs 1은 테트라졸릴-치환된 아릴로 치환된 저급 알콕시에 의해 치환된 아릴이며;
Rt 4는 아미노에 의해 치환된 저급 알콕시이고;
Ru 4은 구아니디노에 의해 치환된 저급 알콕시이며;
Rt 1은 보호된 아미노, N-보호된 아미노(저급)알카노일아미노, N-보호된 피페라지닐카보닐 또는 N-보호된 구아니디노로 치환된 저급 알콕시에 의해 치환된 아릴이고;
Ru 1은 아미노, 아미노(저급)알카노일아미노, 피페라지닐카보닐 또는 구아니디노로 치환된 저급 알콕시에 의해 치환된 아릴이며;
Rv 1은 페녹시카보닐아미노로 치환된 저급 알콕시에 의해 치환된 아릴이고;
Rw 1은 N-저급 알킬피페라지닐카보닐아미노, 디메틸아미노피페리딜카보닐아미노, 카바모일아미노 또는 디메틸카바모일아미노로 치환된 저급 알콕시에 의해 치환된 아릴이며;
Re 3은 저급 알킬에 의해 임의로 치환된 카바모일로 치환된 저급 알콕시이다.
본 명세서의 상기 및 이후 기술에 있어서, 본 발명의 범위에 포함될 수 있는 여러 정의의 적합한 예를 다음에 상세히 설명하였다.
달리 표시되지 않는한, 용어 저급은 1 내지 6개의 탄소원자를 가지는 그룹을 의미한다.
달리 표시되지 않는한, 용어 고급은 7 내지 20개의 탄소원자를 가지는 그룹을 의미한다.
용어 사이클로(저급)알킬 및 사이클로(저급)알킬옥시에서 저급 부위는 3 내지 6개의 탄소원자를 가지는 그룹을 의미한다.
용어 저급 알케일, 저급 알케닐옥시 및 저급 알키닐에서 저급 부위는 2 내지 6개의 탄소원자를 가지는 그룹을 의미한다.
용어 알콕시는 저급 알콕시 및 고급 알콕시를 포함할 수 있다.
적합한 저급 알콕시 및 용어 아실(저급)알콕시, 아실(저급)알콕시 이미노, 에스테르화된 카복시(저급)알콕시이미노, 카복시(저급)알콕시이미노, N-함유 헤테로사이클릭카보닐(저급)알콕시이미노, 카바모일(저급)알콕시이미노, 저급 알킬카바모일(저급)알콕시이미노, 저급 알콕시카보닐 및 아르(저급)알콕시에서 저급 알콕시 부위는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 메틸프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, t-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시 등과 같은 직쇄 또는 측쇄 C1-C6알콕시일 수 있다.
적합한 고급 알콕시는 헵틸옥시, 옥틸옥시, 노닐옥시, 데실옥시, 운데실옥시, 도데실옥시, 트리데실옥시, 테트라데실옥시, 펜타데실옥시, 헥사데실옥시, 헵타데실옥시, 옥타데실옥시, 노나데실옥시, 에이코실옥시, 메틸헵틸옥시, 메틸옥틸옥시, 메틸노닐옥시, 메틸데실옥시, 에틸헵틸옥시, 에틸옥틸옥시, 에틸노닐옥시, 에틸데실옥시 등과 같은 직쇄 또는 측쇄 C7-C20알콕시일 수 있으며, 바람직한 것은 헵틸옥시이다.
적합한 저급 알킬 및 용어 아실(저급)알킬설피닐, 아실(저급)알킬설포닐, 저급 알킬아미노(저급)알킬카바모일옥시, 아실(저급)알킬아미노, N-보호된-아실(저급)알킬아미노, N-아실(저급)알킬-N-저급 알킬아미노, 저급 알킬히드라지노카보닐아미노, 에스테르화된 카복시(저급)알킬아미노, N-보호된 에스테르화된 카복시(저급)알킬아미노, N-에스테르화된 카복시(저급)알킬-N-저급 알킬아미노, 카복시(저급)알킬아미노, N-보호된-카복시(저급)알킬아미노, N-카복시(저급)알킬-N-저급 알킬아미노, 저급 알킬카바모일, 저급 알킬카바모일(저급)알카노일옥시, 저급 알킬카바모일(저급)알콕시이미노, 저급 알킬티오, N-보호된 (치환되거나 비치환된 N-함유 헤테로사이클릭)카보닐(저급)알킬아미노, N-보호된 카바모일(저급)알킬아미노, N-보호된-치환되거나 비치환된 저급 알킬카바모일(저급)알킬아미노, N-(치환되거나 비치환된 N-함유 헤테로사이클릭)카보닐(저급)알킬-N-저급 알킬아미노, N-카바모일(저급)알킬-N-저급 알킬아미노, N-저급 알킬카바모일 -N-저급 알킬아미노, 저급 알킬카바모일(저급)알콕시이미노, 1-하이드록시(저급)알킬, 1-(저급 알킬)아미노(저급)알킬, 모노(저급)알킬아미노, 아실(저급)알킬, 디(저급)알킬아미노, 저급 알킬설피닐, 저급 알킬설포닐, 저급 알킬아미노, 아미노(저급)알킬아미노, N-보호된 아미노(저급)알킬아미노, 저급 알킬설포닐옥시, 아미노(저급)알킬설포닐, N-보호된 아미노(저급)알킬설포닐, 저급 알킬아미노설포닐, 아미노(저급)알킬설피닐 및 'N-보호된 아미노(저급)알킬설피닐에서 저급 알킬 부위는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 에틸프로필, 헥실 등과 같은 직쇄 또는 측쇄 C1-C6알킬일 수 있다. 적합한 사이클로(저급)알킬, 및 용어 사이클로(저급)알킬옥시에서 사이클로(저급)알킬 부위는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실과 같은 사이클로(C3-C6)알킬일 수 있으며, 여기에서 바람직한 것은 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이다.
적합한 저급 알케닐 및 용어 저급 알케닐옥시에서 저급 알케닐 부위는 에테닐, 프로페닐, 펜테닐, 이소프로페닐, 부테닐, 헥세닐 등과 같은 직쇄 또는 측쇄 C2-C6알케닐일 수 있으며, 여기에서 바람직한 것은 에테닐, 프로페닐, 펜테닐 또는 헥세닐이다.
적합한 저급 알키닐은 에티닐, 프로파길, 부티닐 등과 같은 직쇄 또는 측쇄 C2-C6알키닐일 수 있으며, 여기에서 바람직한 것은 부티닐이다.
적합한 아릴 및 용어 할로아릴, 아릴설포닐, 아릴-치환된 아릴, 아르(저급)알콕시, 치환된 아르(저급)알콕시 및 아릴설포닐옥시에서 아릴 부위는 페닐, 나프틸, 저급 알킬에 의해 치환된 페닐[예 : 톨릴, 크실릴, 메시틸, 쿠메닐, 디(t-부틸)페닐 등]일 수 있으며, 이중에서 바람직한 것은 페닐, 톨릴 또는 크실릴이다.
적합한 치환된 아릴은 아실, 치환된 아실, N-보호된 피페라지닐설포닐, 피페라지닐설포닐, N-저급 알킬피페라지닐설포닐, 하이드록시(저급)알킬, 헤테로사이클릭(저급)알킬, 할로겐, 니트로, 아미노, 저급 알킬아미노, 헤테로사이클릭 그룹(예 : 티아졸릴, 옥사졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸리닐, 피리딜, 피리미디닐, 저급 알킬 및 시아노에 의해 임의로 치환된 피롤릴 등], 시아노, 저급 알콕시 등과 같은 적합한 치환체로 치환된 아릴일 수 있으며, R1에 대한 알콕시의 치환체에 대해 바람직한 것은 N-메틸피페라지닐설포닐, N-t-부톡시카보닐 피페라지닐설포닐, 피페라지닐설포닐, 카복시, 에스테르화된 카복시, N-저급 알킬피페라지닐카보닐, 저급 알카노일, 하이드록시(저급)알킬, N-저급 알킬피페라지닐(저급)알킬, 티아졸릴, 옥사졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸리닐, 피리딜, 피리미디닐, 저급 알킬 및 시아노에 의해 임의로 치환된 피롤릴, 시아노, 저급 알콕시, 저급 알킬아미노피페리딜카보닐에 의해 치환된 아릴이고, R4에 대한 바람직한 것은 할로겐, 니트로, 아미노, 저급 알킬아미노 또는 저급 알콕시에 의해 치환된 아릴이다.
적합한 할로겐 및 용어 할로아릴에서 할로 부위는 불소, 염소, 브롬 및 요오드일 수 있으며, 이중에서 바람직한 것은 염소 또는 브롬이다.
적합한 저급 알킬아미노 및 용어 저급 알킬아미노(저급)알킬카바모일옥시 아실(저급)알킬아미노 에스테르화된 카복시(저급)알킬아미노 카복시(저급)알킬아미노 N-함유 헤테로사이클릭카보닐(저급)알킬아미노, 카바모일(저급)알킬아미노 저급 알킬카바모일(저급)알킬아미노 아미노(저급)알킬아미노 N-보호된 아미노(저급)알킬아미노 저급 알킬아미노설포닐 및 저급 알킬아미노피페리딜카보닐에서 저급 알킬아미노 부위는 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, 부틸아미노, t-부틸아미노, 이소부틸아미노, 펜틸아미노, 헥실아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노, 디부틸아미노, 디이소프로필아미노, 디펜틸아미노, 디헥실아미노, N-메틸에틸아미노 등과 같은 모노 또는 디(저급 알킬)아미노일 수 있으며, 이중에서 바람직한 것은 메틸아미노, 디메틸아미노 또는 디에틸아미노이다.
적합한 1-하이드록시(저급)알킬은 하이드록시메틸, 1-하이드록시에틸, 1-하이드록시프로필, 1-하이드록시부틸, 1-하이드록시-3-메틸프로필 등과 같은 1-하이드록시-(C1-C6)알킬일 수 있으며, 이 중에서 바람직한 것은 하이드록시메틸 또는 1-하이드록시에틸이다.
적합한 1-(저급 알킬)아미노(저급)알킬은 메틸아미노메틸, 디메틸아미노메틸, 1-메틸아미노에틸, 1-디메틸아미노에틸, 에틸아미노메틸, 1-에틸아미노에틸 등과 같은 1-모노 또는 디(C1-C6)아미노(C1-C6)알킬일 수 있으며, 이 중에서 바람직한 것은 메틸아미노메틸, 디메틸아미노메틸, 1-메틸아미노에틸 또는 1-디메틸아미노에틸이다.
적합한 헤테로사이클릭 그룹은 질소, 황 및 산소 원자중에서 선택된 적어도 하나의 헤테로 원자를 함유하는 것일 수 있고, 포화 또는 불포화된 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 헤테로사이클릭 그룹이 포함될 수 있으며, 바람직한 헤테로사이클릭 그룹은 1 내지 4개의 질소 원자를 함유하는 불포화된 3 내지 6-원(membered) 헤테로모노사이클릭 그룹, 예를 들어 피롤릴, 피롤리닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아졸릴[예 : 4H-1,2,4-트리아졸릴, 1H-1,2,3-트리아졸릴, 2H-1,2,3-트리아졸릴 등], 테트라졸릴[예 : 1H-테트라졸릴, 2H-테트라졸릴 등] 등; 1 내지 4개의 질소원자를 함유하는 포화된 3 내지 7-원 헤테로모노사이클릭 그룹[예 : 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피페리딜, 피페라지닐, 호모피페라지닐 등]; 1 내지 5개의 질소원자를 함유하는 불포화된 축합 헤테로사이클릭 그룹, 예를 들어 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리지닐, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 이미다조피리딜, 인다졸릴, 벤조트리아졸릴, 테트라졸로피리다지닐[예 : 테트라졸로[1,5-b]피리다지닐 등], 등; 하나의 산소원자를 함유하는 불포화된 3 내지 6-원 헤테로모노사이클릭 그룹, 예를 들어 피라닐, 푸릴 등; 하나의 산소원자를 함유하는 포화된 3 내지 6-원 헤테로모노사이클릭 그룹, 예를 들어 1H-테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐 등; 1 내지 2개의 항원자를 함유하는 불포화된 3 내지 6-원 헤테로모노사이클릭 그룹, 예를 들어 티에닐 등; 1 내지 2개의 산소원자 및 1 내지 3개의 질소원자를 함유하는 불포화된 3 내지 6-원 헤테로모노사이클릭 그룹, 예를 들어 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴[예 : 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴 등], 옥사졸리닐[예 : 2-옥사졸리닐 등] 등; 1 내지 2개의 산소원자 및 1 내지 3개의 질소원자를 함유하는 포화된 3 내지 6-원 헤테로모노사이클릭 그룹[예 : 모르폴리닐 등]; 1 내지 2개의 산소원자 및 1 내지 3개의 질소원자를 함유하는 불포화된 축합 헤테로사이클릭 그룹[예 : 벤조푸라자닐, 벤조사졸릴, 벤조사디아졸릴 등]; 1 내지 2개의 황원자 및 1 내지 3개의 질소원자를 함유하는 불포화된 3 내지 6-원 헤테로모노사이클릭 그룹, 예를 들어 티아졸릴, 타이디아졸릴[예 : 1,2,4-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴 등] 등; 1 내지 2개의 황원자 및 1 내지 3개의 질소원자를 함유하는 포화된 3 내지 6-원 헤테로모노사이클릭 그룹[예 : 티아졸리디닐 등]; 1 내지 2개의 황원자 및 1 내지 3개의 질소원자를 함유하는 불포화된 축합 헤테로사이클릭 그룹[예 : 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴 등]; 1 내지 2개의 산소 원자를 함유하는 불포화된 축합 헤테로사이클릭 그룹[예 : 벤조푸라닐, 벤조디옥솔릴 등] 등과 같은 N-함유 헤테로사이클릭 그룹일 수 있다.
상기 헤테로사이클릭 그룹은 상기 예시한 저급 알킬 또는 옥소에 의해 치환될 수 있으며, 바람직한 것은 N-메틸피페라지닐, 테트라졸릴, 모르폴리닐, 피롤리디닐, N-메틸피페리딜, N-메틸호모피페라지닐, 1H-테트라하이드로피라닐, 티에닐, 피리딜, 피페리딜 또는 옥소피페리딜이다.
적합한 아실 및 용어 아실(저급)알킬설피닐, 아실(저급)알킬설포닐, 아실옥시, 아실아미노, 아실(저급)알카노일옥시, 아실(저급)알콕시이미노, 아실(저급)알킬아미노, N-보호된-아실(저급)알킬아미노, N-아실(저급)알킬-N-저급 알킬아미노 및 아실(저급)알콕시에서 아실 부위는 카복시, 에스테르화된 카복시, 카바모일, 저급 알킬카바모일, 저급 알카노일, 아로일, 헤테로사이클릭카보닐 등일 수 있다.
에스테르화된 카복시는 치환되거나 비치환된 저급 알콕시카보닐[예 : 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 프로폭시카보닐, 부톡시카보닐, t-부톡시카보닐, 헥실옥시카보닐, 2-요오도에톡시카보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카보닐, 디메틸아미노프로폭시카보닐, 디메틸아미노에톡시카보닐 등], 치환되거나 비치환된 아릴 옥시카보닐[예 : 페녹시카보닐, 4-니트로페녹시카보닐, 2-나프틸옥시카보닐 등], 치환되거나 비치환된 아르(저급)알콕시카보닐[예 : 벤질옥시카보닐, 펜에틸옥시카보닐, 벤즈히드릴옥시카보닐, 4-니트로벤질옥시카보닐, 3-메톡시-4-니트로벤질옥시카보닐 등], N-함유 헤테로사이클릭옥시카보닐[예 : N-메틸피페리딜옥시카보닐 등] 등일 수 있으며, 바람직한 것은 저급 알콕시카보닐, N-메틸피페리딜옥시카보닐, 디메틸아미노프로폭시카보닐 또는 디메틸아미노에톡시카보닐이다.
저급 알킬카바모일은 메틸카바모일, 에틸카바모일, 프로필카바모일, 디메틸카바모일, 디에틸카바모일, N-메틸-N-에틸카바모일 등과 같은 모노 또는 디(저급 알킬)카바모일일 수 있다.
저급 알카노일은 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 발레릴, 이소발레릴, 피발로일, 헥사노일, 트리플루오로아세틸 등과 같은 치환되거나 비치환된 C1-C6알카노일일 수 있으며, 이중에서 바람직한 것은 포르밀, 아세틸 또는 부티릴이다.
아로일은 벤조일, 나프토일, 톨루오일, 디(t-부틸)벤조일 등일 수 있으며, 바람직한 것은 벤조일이다.
용어 헤테로사이클릭카보닐, 헤테로사이클릭옥시카보닐아미노 및 헤테로사이클릭설포닐에서 헤테로사이클릭 부위는 헤테로사이클릭 그룹으로서 상기 언급한 것일 수 있다.
바람직한 헤테로사이클릭카보닐은 N-함유 헤테로사이클릭카보닐이다.
N-함유 헤테로사이클릭카보닐은 상기 언급한 헤테로사이클릭 그룹에 적어도 하나의 질소 원자를 함유하는 것일 수 있으며, 바람직한 것은 N-(저급 알킬)피페라지닐카보닐(예 : N-메틸피페라지닐카보닐 등), N-(저급 알킬)호모피페라지닐카보닐(예 : N-메틸호모피페라지닐카보닐 등), 피페라지닐카보닐, 피롤리디닐카보닐, 피페리딜카보닐, 모르폴리노카보닐, 저급 알킬피페리딜카보닐(예 : 메틸피페리딜카보닐 등) 또는 옥소피페리딜카보닐이다.
적합한 치환된 아실은 아미노에 의해 치환된 카바모일, 헤테로사이클릭 그룹[예 : N-(저급 알킬)피페라지닐, 피리딜 등], 저급 알킬설포닐 또는 아릴 설포닐, 치환된 저급 알킬카바모일[예 : N-저급 알킬아미노-N-저급 알킬카바모일, 피리딜(저급)알킬카바모일, 모르폴리노(저급)알킬카바모일, 비스[하이드록시(저급)알킬]카바모일, 하이드록시(저급)알킬카바모일, 카바모일(저급)알킬카바모일, 저급 알킬아미노(저급)알킬카바모일, N-저급 알킬-N-저급 알킬카바모일 등], 치환된 N-함유 헤테로사이클릭카보닐[예 : 트리플루오로아세틸피페라지닐카보닐, 피리딜피페라지닐카보닐, 하이드록시피페리딜카보닐, 디메틸아미노피페리딜카보닐, 디에틸아미노피페리딜카보닐, 카바모일피롤리디닐카보닐, 디메틸아미노피페라지닐카보닐, 하이드록시에톡시에틸피페라지닐카보닐, 피롤리디닐카보닐메틸피페라지닐카보닐 등], N-보호된-N-함유 헤테로사이클릭카보닐[예 : N-t-부톡시카보닐피페리딜카보닐, N-t-부톡시카보닐피페라지닐카보닐 등], N-보호된 아미노(저급)알카노일, N-t-부톡시카보닐피페라지닐카보닐 등], N-보호된 아미노(저급)알카노일, 아미노(저급)알카노일, 벤질옥시벤조일 등일 수 있다.
보호된 아미노에서 N-보호 그룹은 치환되거나 비치환된 저급 알카노일[예 : 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 트리플루오로아세틸 등], 프탈로일, 저급 알콕시카보닐[예 : t-부톡시카보닐, t-아밀옥시카보닐 등], 치환되거나 비치환된 아르알킬옥시카보닐[예 : 벤질옥시카보닐, p-니트로벤질옥시카보닐 등], 9-플루오레닐메톡시카보닐, 치환되거나 비치환된 아렌설포닐[예 : 벤젠설포닐, 토실, 등], 니트로페닐설페닐, 아르알킬[예 : 트리틸, 벤질 등] 등과 같은 통상적인 N-보호 그룹일 수 있으며, 바람직한 것은 프탈로일, t-부톡시카보닐 또는 9-플루오레닐메톡시카보닐이다.
N-보호된 구아니디노에서 N-보호 그룹은 저급 알콕시카보닐[예 : t-부톡시카보닐 등] 등과 같은 N-보호 그룹일 수 있다.
적합한 산 잔기는 할로겐[예 : 플루오로, 클로로, 브로모, 요오드], 아렌설포닐옥시[예 : 벤젠설포닐옥시, 토실옥시 등], 알칸설포닐옥시[예 : 메실옥시, 에탄설포닐옥시 등] 등일 수 있으며, 바람직한 것은 할로겐이다.
적합한 저급 알킬설포닐 및 용어 저급 알킬설포닐옥시에서 저급 알킬설포닐옥시 부위는 메틸설포닐, 에틸설포닐, 프로필설포닐 등과 같은 (C1-C6)알킬설포닐일 수 있으며, 바람직한 것은 메틸설포닐이다.
적합한 저급 알킬렌은 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌 등과 같은 직쇄 또는 측쇄 C1-C6알킬렌일 수 있으며, 바람직한 것은 메틸렌 또는 에틸렌이다.
적합한 저급 알케닐렌은 에테닐렌, 프로페닐렌 등과 같은 직쇄 또는 측쇄 C2-C6알케닐렌일 수 있으며, 바람직한 것은 에테닐렌이다.
R1에 대한 아릴상의 치환체는 복수개일 수 있으며, 이 경우에 치환체는 동일하거나 상이할 수 있다.
R1에 대한 바람직한 아릴은 페닐 또는 저급 알킬로 치환된 페닐일 수 있다.
R1에 대한 바람직한 사이클로(저급)알킬은 사이클로펜틸일 수 있다.
R1에 대한 바람직한 헤테로사이클릭 그룹은 피리딜 또는 티에닐일 수 있다.
바람직한 화합물(I)은 R1이 아실 도는 아실아미노로 임의로 치환된 저급 알콕시에 의해 치환될 수 있는 아릴(더욱 바람직하게는 페닐 또는 저급 알킬로 치환된 페닐)이고, R2가 저급 알킬이며, R3가 수소, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이고, R4가 하이드록시, 또는 각각 하이드록서, 아릴, 치환된 아릴, 아실, 아미노, 저급 알킬아미노, 아실아미노, 보호된 아미노 또는 헤테로사이클릭 그룹에 의해 치환될 수 있는 저급 알콕시, 저급 알킬티오 또는 저급 알킬이며, R5가 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 할로겐이고, A는 NH이며, E는이고, X는 -CH=CH-이며, Y는 CH인 화합물이다.
더욱 바람직한 화합물(I)은 R1이 각각 N-(저급 알킬)피페라지닐카보닐로 치환된 저급 알콕시에 의해 치환된 페닐 또는 톨릴이고, R2가 저급 알킬이며, R3가 수소, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이고, R4가 아미노에 의해 치환된 저급 알콕시이며, R5가 수소이고, A는 NH이며, E는이고, X는 -CH=CH-이며, Y는 CH인 화합물이다.
가장 바람직한 화합물(I)은 R1이 N-(저급 알킬)피페라지닐카보닐로 치환된 저급 알콕시에 의해 치환된 톨릴이고, R2가 저급 알킬이며, R3가 저급 알콕시이고, R4가 아미노에 의해 치환된 저급 알콕시이며, R5가 수소이고, A는 NH이며, E는이고, X는 -CH=CH-이며, Y는 CH인 화합물이다.
목적 화합물(I)의 적합한 약제학적으로 허용도는 염은 통상적인 비독성염이며, 산부가염, 예를 들어 무기산 부가염[예 : 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 설페이트, 포스페이트 등], 유기산 부가염[예 : 포르메이트, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 말레에이트, 타르트레이트, 메탄설포네이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트 등], 알칼리 금속염[예 : 나트륨염, 칼륨염 등] 및 알칼리 토금속염[예 : 칼슘염, 마그네슘염 등]과 같은 금속염 등이 포함된다.
본 발명의 목적 화합물을 제조하는 방법을 이하에 상세히 설명한다.
방법 1
목적 화합물 (Ia) 또는 그의 염은 화합물 (II) 또는 그의 염을 화합물 (III) 또는 그의 카복시 그룹 또는 설포 그룹에서의 반응성 유도체, 또는 그의 염과 반응시켜 제조할 수 있다.
화합물 (Ia) 및 (II)의 적합한 염은 화합물 (I)에 대해 예시된 것과 동일할 수 있다.
화합물 (III) 및 그의 카복시 그룹 또는 설포 그룹에서의 반응성 유도체의 적합한 염은 화합물 (I)에 대해 예시된 것과 동일할 수 있다.
화합물 (III)의 카복시 그룹 또는 설포 그룹에서의 적합한 반응성 유도체에는 산 할라이드, 분자내 화합물, 분자간 화합물 및 이들의 혼합물을 함유한 산 무수물, 활성화 아미드, 활성화 에스테르 등이 포함될 수 있다. 이들 반응성 유도체의 적합한 예는 산 클로라이드; 산 아지드; 치환된 인산[예를 들어 디알킬인산, 페닐인산, 디페닐인산, 디벤질인산, 할로겐화 인산 등], 디알킬 아인산, 아황산, 티오황산, 설폰산[예를 들어 메탄설폰산 등], 지방족 카복실산[예를 들어 아세트산, 프로피온산, 부티르산, 이소부티르산, 피발산, 펜탄산, 이소펜탄산, 2-에틸부티르산 또는 트리클로로아세트산 등] 또는 방향족 카복실산[예를 들어 벤조산 등]과 같은 산과의 혼합 산 무수물; 대칭성 산 무수물; 이미다졸, 4-치환된 이미다졸, 디메틸피라졸, 트리아졸 또는 테트라졸과의 활성화 아미드; 또는 활성화 에스테르[예를 들어 시아노메틸 에스테르, 메톡시메틸 에스테르, 디메틸이미노메틸[(CH3)2N+=CH-] 에스테르, 비닐 에스테르, 프로파길 에스테르, p-니트로페닐 에스테르, 2,4-디니트로페닐 에스테르, 트리클로로페닐 에스테르, 펜타클로로페닐 에스테르, 메실페닐 에스테르, 페닐아조페닐 에스테르, 페닐티오 에스테르, p-니트로페닐 티오에스테르, p-크레실 티오에스테르, 카복시메틸 티오에스테르, 피라닐, 에스테르, 피리딜 에스테르, 피페리딜 에스테르, 8-퀴놀릴 티오에스테르 등], 또는 N-하이드록시 화합물[예를 들어 N,N-디메틸하이드록실아민, 1-하이드록시-2-(1H)-피리돈, N-하이드록시선식이미드, N-하이드록시프탈이미드, 1-하이드록시-1H-벤조트리아졸 등]과의 에스테르 등일 수 있다. 이들 반응성 유도체는 사용되는 화합물 (III)의 종류에 따라 상기 언급된 유도체 중에서 임의적으로 선택될 수 있다.
반응은 일반적으로 통상적인 용매, 예를 들어 물, 알콜[예 : 메탄올, 에탄올 등], 아세톤, 디옥산, 아세토니트릴, 클로로포름, 메틸렌 클로라이드, 에틸렌 클로라이드, 테트라하이드로푸란, 에틸 아세테이트, N,N-디메틸포름아미드, 피리딘 또는 반응에 나쁜 영향을 미치지 않는 그밖의 다른 유기 용매중에서 수행한다. 통상적인 용매가 또한 물과의 혼합물로 사용될 수 있다.
본 반응에서 화합물 (III)이 유리산 형태 또는 그의 염형태로 사용되는 경우에, 반응은 바람직하게는 통상적인 축합제, 예를 들어 N,N'-디사이클로 헥실카보디이미드; N-사이클로헥실-N'-사이클로헥실-N'-모르폴리노에틸카보디이미드; N-사이클로헥실-N'-(4-디에틸아미노사이클로헥실)카보디이미드; N,N'-디에틸카보이미드, N,N'-디이소프로필카보디이미드; N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드; N,N'-카보닐-비스-(2-메틸이미다졸); 펜타메틸렌케텐-N-사이클로헥실이민; 디페닐케텐-N-사이클로헥실이민; 에톡시아세틸렌; 1-알콕시-1-클로로에틸렌; 트리알킬 포스파이트; 에틸 폴리포스페이트; 이소프로필 폴리포르페이트; 옥시염화인(포스포릴 클로라이드); 삼염화인; 디페닐포스포릴 아지드; 디페닐 클로로포스페이트; 디페닐포스포닉 클로라이드; 티오닐 클로라이드; 옥살릴 클로라이드; 저급 알킬 할로포르메이트 [예 : 에틸 클로로포르메이트, 이소프로필 클로로포르메이트 등]; 트리페닐포스핀; 2-에틸-7-하이드록시벤즈이속사졸륨 염; 2-에틸-5-(m-설포페닐)이속사졸륨 하이드록사이드 분자내염; 1-(p-클로로벤젠설포닐옥시)-6-클로로-1H-벤조트리아졸; N,N'-디메틸포름아미드와 티오닐 클로라이드, 포스겐, 트리클로로메틸 클로로포르메이트, 옥시염화인 등을 반응시켜 제조한 소위 빌스마이어(Vilsmeier) 시약 등의 존재하에서 수행한다.
반응은 또한 무기 유기 염기, 예를 들어, 알칼리 금속 중탄산염, 트리(저급)알킬아민, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘, N-(저급)알킬모르폴린, N,N-디(저급)알킬벤질아민 등의 존재하에서 수행할 수도 있다.
반응 온도는 중요하지 않으며, 반응은 일반적으로 냉각 내지 가열하에서 수행한다.
방법 2
목적 화합물 (I) 또는 그의 염은 화합물 (IV) 또는 그의 염을 화합물 (V) 또는 그의 카복시 그룹에서의 반응성 유도체, 또는 그의 염과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
화합물 (VI) 및 (V) 및 그의 카복시 그룹에서의 반응성 유도체의 적합한 염은 화합물 (I)에 대해 예시된 것과 동일할 수 있다.
이 반응은 방법 1과 실질적으로 동일하게 수행할 수 있으며, 따라서, 이 반응의 반응 모드 및 반응 조건(예를 들어 용매, 반응 온도 등)은 방법 1에서 설명한 것이 언급된다.
방법 3
목적 화합물 (Ic) 또는 그의 염은 화합물 (Ib) 또는 그의 염을 탈에스테르화시켜 제조할 수 있다.
화합물 (Ic)의 적합한 염은 화합물 (I)에 대해 예시된 것과 동일할 수 있다.
화합물 (Ib)의 적합한 염은 화합물 (I)에 대해 예시된 산부가염일 수 있다.
반응은 가수분해, 환원 등과 같은 통상적인 방법에 따라 수행된다.
가수분해는 바람직하게는 염기 또는 루이스산을 포함한 산의 존재하에서 수행된다.
적합한 염기는 알칼리 금속[예를 들어, 리튬, 나트륨, 칼륨 등], 알칼리토금속 [예를 들어, 마그네슘, 칼슘 등], 그의 수산화물 또는 탄산염, 또는 중탄산염, 트리알킬아민[예를 들어, 트리메틸아민, 트리에틸아민 등], 피콜린, 1,5-디아자비사이클로[4.3.0]-논-5-엔, 1,4-디아자비사이클로[2.2.2]옥탄, 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔 등과 같은 무기 및 유기염기가 포함될 수 있다. 적합한 산은 유기산[예를 들어, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산 등], 무기산[예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산 등] 및 루이스산[예 : 삼브롬화붕소 등]이 포함될 수 있다.
반응은 통상 물, 알콜[예를 들어, 메탄올, 에탄올 등], 크실렌, 디에틸렌글리콜 모노메틸 에틸, 메틸렌 클로라이드, 테트라하이드로푸란, 이들의 혼합물과 같은 용매 또는 반응에 나쁜 영향을 미치지 않는 그밖에서 다른 용매 중에서 수행된다. 또한 액상 염기 또는 산이 용매로서 사용될 수 있다.
반응 온도는 중요하지 않으며, 반응은 통상 냉각 내지 가온하에 수행된다.
환원은 바람직하게는 4-니트로벤질, 2-요오도에틸, 2,2,2-트리클로로에틸 등과 같은 에스테르 부위를 제거하는데 사용될 수 있다. 제거 반응에 적용될 수 있는 환원 방법에는 화학적 환원 및 촉매적 환원이 포함될 수 있다.
화학적 환원에 사용되는 적합한 환원제는 금속[예를 들어, 주석, 아연, 철 등] 또는 금속 화합물[예를 들어, 염화 크롬, 크롬 아세테이트 등]의 배합물 및 유기 또는 무기산[예를 들어, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 트리플루오로아세트산, p-톨루엔설폰산, 염산, 브롬화수소산 등] 등이다.
촉매적 환원에 사용되는 적합한 촉매는 백금 촉매[예를 들어, 백금 플레이트, 스폰지상 백금, 백금 블랙, 콜로이드상 백금, 백금 산화물, 백금 와이어 등], 팔라듐 촉매[예를 들어, 스폰지상 팔라듐, 팔라듐 블랙, 팔라듐 산화물, 탄소상 팔라듐, 콜로이드상 팔라듐, 황산 바륨상 팔라듐, 탄산 바륨상 팔라듐 등], 니켈촉매[예를 들어, 환원된 니켈, 니켈 산화물, 라니 니켈 등], 코발트 촉매[예를 들어, 환원된 코발트, 라니 코발트, 등], 철 촉매[예를 들어, 환원된 철, 라니 철 등], 구리 촉매[예를 들어, 환원된 구리, 라니 구리, 울맨 구리 등] 등과 같은 통상의 촉매이다.
환원은 통상 물, 알콜[예 : 메탄올, 에탄올, 프로판올 등], N,N-디메틸포름아미드, 또는 이들의 혼합물과 같이 반응에 나쁜 영향을 미치지 않는 통상의 용매 중에서 수행된다. 또한, 화학적 환원에서 사용되는 상기 언급한 산이 액상인 경우, 이들 또한 용매로서 사용될 수 있다. 또한, 촉매적 환원에서 사용되는 적합한 용매는 상기 언급된 용매, 및 디에틸에테르, 디옥산, 테트라하이드로푸란 등과 같은 통상의 용매, 또는 이들의 혼합물이 사용될 수 있다.
이러한 환원반응의 반응 온도는 중요하지 않으며, 통상 냉각 내지 가온하에 수행된다.
이 반응에서, R2가 에스테르화된 카복시로 치환된 저급 알킬이고/이거나, R4가 아실옥시, 에스테르화된 카복시로 치환된 저급 알콕시, 에스테르화된 카복시로 치환된 저급 알킬티오 또는 에스테르화된 카복시로 치환된 저급 알킬인 화합물(Ib)가 출발 화합물로 사용되는 경우에, R2가 카복시로 치환된 저급 알킬이고/이거나, R4가 하이드록서, 카복시로 치환된 저급 알콕시, 카복시로 치환된 저급 알킬티오 또는 카복시로 치환된 저급 알킬인 화합물(Ic)가 반응 조건에 따라 수득될 수 있다. 이 경우는 본 반응의 범위내에 포함된다.
방법 4
목적 화합물 (Ie) 또는 그의 염은 화합물 (Id) 또는 그의 염을 탈에스테르화시켜 제조할 수 있다.
화합물 (Id)의 적합한 염은 화합물 (I)에 대해 예시된 산부가염일 수 있다.
화합물 (Ie)의 적합한 염은 화합물 (I)에 대해 예시된 것과 동일할 수 있다.
이 반응은 방법 3의 가수분해와 실질적으로 동일하게 수행할 수 있으며, 따라서, 이 반응의 반응 모드 및 반응 조건(예를 들어 용매, 반응 온도 등)은 방법 3의 가수분해에서 설명한 것이 언급된다.
이 반응에서, R1이 각각 에스테르화된 카복시에 의해 치환된 아릴, 할로아릴, 사이클로(저급)알킬 또는 헤테로사이클릭 그룹; 에스테르화된 카복시에 의해 치환된 저급 알케닐; 에스테르화된 카복시, 에스테르화된 카복시(저급)알카노일옥시 또는 에스테르화된 카복시(저급)알콕시이미노에 의해 치환된 저급 알킬; 에스테르화된 카복시에 의해 치환된 저급 알킬티오; 에스테르화된 카복시-치환된 아릴, 에스테르화된 카복시-치환된 피리딜, 에스테르화된 카복시(저급)알킬아미노, N-보호된-에스테르화된 카복시(저급)알킬아미노, N-에스테르화된 카복시(저급)알킬-N-저급 알킬아미노, 에스테르화된 카복시 또는 에스테르화된 카복시(저급)알콕시이미노에 의해 치환된 알콕시; 또는 에스테르화된 카복시에 의해 치환된 저급 알케닐옥시이고/이거나, R2가 에스테르화된 카복시에 의해 치환된 저급 알킬인 화합물 (Id)가 출발 화합물로 사용되는 경우에, R1이 각각 카복시에 의해 치환된 아릴, 할로아릴, 사이클로(저급)알킬 또는 헤테로사이클릭 그룹; 카복시에 의해 치환된 저급 알케닐; 카복시, 카복시(저급)알카노일옥시 또는 카복시(저급)알콕시이미노에 의해 치환된 저급 알킬; 카복시에 의해 치환된 저급 알킬티오; 카복시-치환된 아릴, 카복시-치환된 피리딜, 카복시(저급) 알킬아미노, N-보호된-카복시(저급)알킬아미노, N-카복시(저급)알킬-N-저급 알킬아미노, 카복시 또는 카복시(저급)알콕시이미노에 의해 치환된 알콕시; 또는 카복시에 의해 치환된 저급 알케닐옥시이고/이거나, R2가 카복시에 의해 치환된 저급 알킬인 화합물 (Ie)가 반응 조건에 따라 수득될 수 있다. 이 경우는 본 반응의 범위내에 포함된다.
방법 5
목적 화합물 (Ig) 또는 그의 염은 화합물 (If) 또는 그의 염에 대해 N-보호 그룹의 제거반응을 수행하여 제조할 수 있다.
화합물 (If) 및 (Ig)의 적합한 염은 화합물 (I)에 대해 산부가염일 수 있다.
본 반응은 가수분해, 환원 등과 같은 통상적인 방법에 따라 수행된다.
가수분해는 바람직하게는 염기 또는 루이스산을 포함한 산의 존재하에서 수행된다.
적합한 염기는 알칼리 금속[예를 들어, 나트륨, 칼륨 등], 알칼리 토금속[예를 들어, 마그네슘, 칼슘 등], 그의 수산화물 또는 탄산염, 또는 중탄산염, 히드라진, 알킬아민[예를 들어, 메틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민 등], 피콜린, 1,5-디아자비사이클로[4.3.0]-논-5-엔, 1,4-디아자비사이클로[2.2.2]옥탄, 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔 등과 같은 무기 및 유기염기가 포함될 수 있다.
적합한 산은 유기산[예를 들어, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산 등], 무기산[예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 황산, 염화수소, 브롬화수소, 불화수소 등] 및 산부가염 화합물[예 : 피리딘 하이드로클로라이드 등]이 포함될 수 있다.
트리할로아세트산[예 : 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산 등] 등을 사용한 제거는 바람직하게는 양이온 포획제[예 : 아니솔, 페놀 등]의 존재하에서 수행된다.
반응은 통상 물, 알콜[예를 들어, 메탄올, 에탄올 등], 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 테트라클로로메탄, 테트라하이드로푸란, 이들의 혼합물과 같은 용매 또는 반응에 나쁜 영향을 미치지 않는 그밖에 다른 용매 중에서 수행된다. 또한 액상 염기 또는 산이 용매로서 사용될 수 있다. 반응 온도는 중요하지 않으며, 반응은 통상 냉각 내지 가열하게 수행된다.
제거 반응에 적용될 수 있는 환원 방법에는 화학적 환원 및 촉매적 환원이 포함될 수 있다.
화학적 환원에 사용되는 적합한 환원제는 금속[예를 들어, 주석, 아연, 철 등] 또는 금속 화합물[예를 들어, 염화 크롬, 크롬 아세테이트 등]의 배합물 및 유기 또는 무기산[예를 들어, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 트리플루오로아세트산, p-톨루엔설폰산, 염산, 브롬화수소산 등] 등이다.
촉매적 환원에 사용되는 적합한 촉매는 백금 촉매[예를 들어, 백금 플레이트, 스폰지상 백금, 백금 블랙, 콜로이드상 백금, 백금 산화물, 백금 와이어 등], 팔라듐 촉매[예를 들어, 스폰지상 팔라듐, 팔라듐 블랙, 팔라듐 산화물, 산소상 팔라듐, 콜로이드상 팔라듐, 황산 바륨산 팔라듐, 탄산 바륨상 팔라듐 등], 니켈촉매[예를 들어, 환원된 니켈, 니켈 산화물, 라니 니켈 등], 코발트 촉매[예를 들어, 환원된 코발트, 라니 코발트 등], 철 촉매[예를 들어, 환원된 철, 라니 철 등], 구리 촉매[예를 들어, 환원된 구리, 라니 구리, 울맨 구리 등] 등과 같은 통상의 촉매이다.
N-보호 그룹이 벤질인 경우에, 환원은 바람직하게는 팔라듐 촉매[예 : 팔라듐 블랙, 탄소상 팔라듐 등] 및 포름산 또는 그의 염[예 : 암모늄 포르메이트 등]의 배합물의 존재하에서 수행된다.
환원은 통상 물, 메탄올, 에탄올, 프로판올, N,N-디메틸포름아미드, 또는 이들의 혼합물과 같이 반응에 나쁜 영향을 미치지 않는 통상의 용매 중에서 수행된다. 또한, 화학적 환원에서 사용되는 상기 언급한 산이 액상인 경우에, 이들 또한 용매로서 사용될 수 있다. 또한, 촉매적 환원에서 사용되는 적합한 용매는 상기 언급된 용매, 및 디에틸에테르, 디옥산, 테트라하이드로푸란 등과 같은 통상의 용매, 또는 이들의 혼합물이 사용될 수 있다.
이러한 환원반응의 반응 온도는 중요하지 않으며, 통상 냉각 내지 가열하에 수행된다.
이 반응에서, R1이 보호된 아미노, N-보호된 아미노(저급)알카노일아미노, N-보호된 피페라지닐카보닐 또는 N-보호된 구아니디노로 치환된 알콕시에 의해 치환된 아릴인 화합물 (If)가 출발 화합물로 사용되는 경우에, R1이 아미노, 아미노(저급)알카노일아미노, 피페라지닐카보닐 또는 구아니디노로 치환된 알콕시에 의해 치환된 아릴인 화합물(Ig)가 반응 조건에 따라 수득될 수 있다.
이 경우는 본 반응의 범위내에 포함된다.
방법 6
목적 화합물 (Ih) 또는 그의 염은 화합물 (Ic) 또는 그의 카복시 그룹에서의 반응성 유도체, 또는 그의 염을 아민 또는 그의 염과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
아민의 적합한 염은 화합물 (I)에 대해 산부가염일 수 있다.
화합물 (Ih) 및 (Ic) 카복시 그룹에서의 그의 반응성 유도체의 적합한 염을 화합물 (I)에 대해 예시된 것과 동일할 수 있다.
적합한 아민은 암노니아, 치환되거나 비치환된 저급 알킬아민, 치환되거나 비치환된 N-함유 헤테로사이클릭 화합물, 아미노에 의해 치환된 헤테로사이클릭 그룹 등일 수 있다.
치환되거나 비치환된 저급 알킬아민은 모노 또는 디(저급)알킬아민(예 : 메틸아민, 에틸아민, 프로필아민, 이소프로필아민, 부틸아민, 이소부틸아민, 펜틸아민, 헥실아민, 디메틸아민, 디에틸아민, 디프로필아민, 디부틸아민, 디-이소프로필아민, 디펜틸아민, 디헥실아민 등], 피리딜(저급)알킬아민(예: 피리딜메틸아민 등), 저급 알킬아미노(저급)알킬아민(예 : N-디메틸아미노에틸아민, N-디메틸아미노프로필아민, N-디에틸아미노에틸-N-메틸아민 등). 모르폴리노(저급)알킬아민(예 : 모르폴리노에틸아민 등) 등일 수 있다.
치환되거나 비치환된 N-함유 헤테로사이클릭은 아미노에 의해 치환된 헤테로사이클릭 그룹(예 : 아미노피리딘, N-메틸-N'-아미노피페라진 등, 포화 5 또는 6-원 N-, 또는 N- 및 S-, 또는 N- 및 O-함유 헤테로사이클릭 화합물, 예를 들어 피롤리딘, 이미다졸리딘, 피페리딘, 피페리돈, 저급 알킬아미노 피페리딘(예 : 디메틸아미노피페리딘 등), N-(저급)알킬호모피페라진(예 : N-메틸호모피페라진 등), N-(저급)알킬호모피페라진(예 : N-메틸피페라진, N-에틸피페라진 등), 모노폴린, 티오모르폴린, N-피리딜피페라진, N-하이드록시(저급)알콕시(저급)일킬피페라진(예 : N-하이드록시에톡시에틸피페라진 등), N-피롤리디닐카보닐(저급)알킬피페라지닐(예 : N-피롤리디닐카보닐메틸피페라지닐 등) 등일 수 있으며, 바람직한 것은 N-메틸피페라진이다.
이 반응은 방법 1과 실질적으로 동일하게 수행할 수 있으며, 따라서, 이 반응의 반응 모드 및 반응 조건(예를 들어 용매, 반응 온도 등)은 방법 1에서 설명한 것인 언급된다.
방법 7
목적 화합물 (Ii) 또는 그의 염은 화합물 (Ie) 또는 그의 카복시 그룹에서의 반응성 유도체 또는 그의 염과 아민 또는 그의 염을 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
아민의 적합한 염은 화합물 (I)에 대해 예시한 산부가염일 수 있다.
화합물 (Ii) 및 (Ie) 및 그의 카복시 그룹에서의 반응성 유도체의 적합한 염은 화합물 (I)에 대해 예시된 것과 동일할 수 있다.
이 반응은 방법 1 및 6과 실질적으로 동일하게 수행할 수 있으며, 따라서, 이 반응의 반응 모드 및 반응 조건(예를 들어 아민, 용매, 반응 온도 등)은 방법 1 및 6에서 설명한 것이 언급된다.
방법 8
목적 화합물 (Ik) 또는 그의 염은 화합물 (Ij) 또는 그의 염에 대해 탈벤질화 반응을 수행하여 제조할 수 있다.
화합물 (Ij) 및 (Ik)의 적합한 염은 화합물 (I)에 대해 예시된 것과 동일할 수 있다.
이 반응은 방법 5에서의 산 또는 촉매적 환원을 사용한 가수분해와 실질적으로 동일하게 수행할 수 있으며, 따라서, 이 반응의 반응 모드 및 반응 조건(예를 들어 아민, 용매, 반응 온도 등)은 방법 5에서 산 또는 촉매적 환원을 사용한 가수분해에서 설명한 것이 언급된다.
이 촉매적 환원에서, R3가 니트로인 화합물 (Ij)가 출발 화합물로 사용되는 경우에, R3가 아미노인 화합물 (Ik)가 반응 조건에 따라 수득될 수 있다. 이 경우는 본 반응의 범위내에 포함된다.
방법 9
목적 화합물 (Iℓ) 또는 그의 염은 화합물 (Ika) 또는 그의 염을 화합물 (VI) 또는 그의 염과 반응시켜 제조할 수 있다.
화합물 (Ika), (Iℓ) 및 (VI)의 적합한 염은 화합물 (I)에 대해 예시된 것과 동일할 수 있다.
Z1이 할로겐인 화합물 (VI)가 반응에 사용되는 경우, 반응은 바람직하게는 알칼리 금속[예를 들어, 나트륨, 칼륨 등], 알칼리 토금속 [예를 들어, 마그네슘, 칼슘 등], 그의 수소화물, 수산화물, 탄산염 또는 중탄산염의 존재하에서 수행된다.
Z1이 하이드록시인 화합물 (VI)가 반응에 사용되는 경우, 반응은 바람직하게는 디에틸 아조디카복실레이트 및 트리페닐포스핀의 존재하에서 수행된다.
이 반응은 일반적으로 물, 알콜[예 : 메탄올, 에탄올 등], 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, 아세트산, N,N-디메틸포름아미드 또는 이들의 혼합물과 같은 반응에 나쁜 영향을 미치지 않는 통상적인 용매중에서 수행한다.
반응 온도는 중요하지 않으며 반응은 일반적으로 냉각 내지 가열하에서 수행한다.
방법 10
목적 화합물 (Im) 또는 그의 염은 화합물 (Iga) 또는 그의 염을 아실화제와 반응시켜 제조할 수 있다.
화합물 (Iga) 및 (Im)의 적합한 염은 화합물 (I)에 대해 예시된 것과 동일할 수 있다.
아실화제로는 화학식 R11-OH(여기에서 R11은 상기 예시된 아실 또는 치환된 아실이다)로 표시되는 유기산 또는 그의 반응성 유도체가 포함된다.
적합한 유기산의 반응성 유도체는 산 할라이드[예 : 산 클로라이드, 산 브로마이드 등], 산 아지드, 분자내 및 분자간 화합물을 함유한 산 무수물, 활성화 아미드, 활성화 에스테르 등과 같은 통상적인 것일 수 있다.
유리산이 아실화제인 경우에, 아실화는 바람직하네는 N,N'-디사이클로헥실카보디이미드 등과 같은 통상적인 축합제의 존재하에서 수행될 수 있다.
반응은 일반적으로 통상적인 용매, 예를 들어, 물, 피리딘, 아세톤, 디옥산, 클로로포름, 메틸렌 클로라이드, 아세토니트릴, 에틸렌 클로라이드, 테트라하이드로푸란, 에틸 아세테이트 N,N-디메틸포름아미드, 피리딘 또는 반응에 나쁜 영향을 미치지 않는 그밖의 다른 유기 용매, 또는 이들의 혼합물중에서 수행한다.
반응은 또한 바람직하게는 트리에틸아민, 피리딘, 수산화나트륨 등과 같은 통상적인 염기의 존재하에서 수행된다.
반응 온도는 중요하지 않으며 반응은 일반적으로 냉각 내기 가열하에서 수행한다.
방법 11
목적 화합물 (In) 또는 그의 염은 화합물 (Ibg) 또는 그의 염을 저급 알칸알 또는 N-보호된 아미노(저급 알칸알)과 환원제의 존재하에서 반응시켜 제조할 수 있다.
화합물 (Igb) 및 (In)의 적합한 염은 화합물 (I)에 대해 예시된 것과 동일할 수 있다.
적합한 저급 알칸알은 포름알데히드, 에탄알, 프로판알 등과 같은 C1-C6-알칸알일 수 있으며, 바람직한 것은 포름알데히드이다.
적합한 N-보호된 아미노(저급)알칸알은 프탈이미도프로판알 등과 같은 N-보호된 아미노(C1-C6)알칸알일 수 있다.
적합한 환원제는 디보란, 보란-유기 아민 복합체[예 : 보람-피리딘 복합체 등], 알칼리 금속 시아노보로하이드라이드[예 : 나트륨 시아노보로하이드라이드, 리튬 시아노보로하이드라이드 등], 나트륨 보로하이드라이드 등일 수 있다.
반응은 바람직하게는 분자체의 존재하에서 수행된다.
반응은 일반적으로 통상적인 용매, 예를 들어 물, 알콜(예 : 메탄올, 에탄올 등), 디옥산, 테트라하이드로푸란, 이들의 혼합물, 또는 반응에 나쁜 영향을 미치지 않는 그밖의 다른 유기 용매중에서 수행한다.
반응은 또한 산성 조건[예 : 아세트산, 황산 등의 존재]에서 수행될 수 있고, 반응 온도는 중요하지 않으며 반응은 일반적으로 냉각 내지 가온하에서 수행한다.
방법 12
목적 화합물 (Ip) 또는 그의 염은 화합물 (Io) 또는 그의 염을 환원시킴으로써 제조할 수 있다.
화합물 (Io) 및 (Ip)의 적합한 염은 화합물 (I)에 대해 산부가염일 수 있다.
환원은 통상적인 방식으로 수행되는 화학적 환원 및 촉매적 환원을 포함할 수 있다.
화학적 환원에 사용되는 적합한 환원제는 금속[예를 들어, 주석, 아연, 철, 니켈 등], 이러한 금속 및/또는 금속 화합물[예 : 염화니켈, 염화크곰, 크롬 아세테이트 등]의배합물 및 유기 또는 무기산[예를 들어, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 트리플루오로아세트산, p-톨루엔설폰산, 염산, 브롬화수소산 등], 상기 금속 및/또는 금속 화합물 및 염기[예 : 암모니아, 염화암모늄, 수산화나트륨 등]의 배합물, 알루미늄 하이드라이드 화합물[예 : 리튬 알루미늄 하이드라이드, 나트륨 알루미늄 하이드라이드, 알루미늄 하이드라이드, 리튬 트리메톡시알루미늄 하이드라이드, 알루미늄 하이드라이드, 리튬 트리 t-부톡시알루미늄 하이드라이드, 알루미늄 하이드라이드 등]과 같은 금속 수소화물, 보로하이드라이드 화합물[예 : 나트륨 보로하이드라이드리튬 보로하이드라이드, 나트륨 시아노 보로하이드라이드보로하이드라이드, 테트라메틸암모늄 보로하이드라이드, 보람, 디보란 등], 임 화합물[예 : 삼염화인, 삼브롬화인, 트리페닐포스핀, 트리에틸포스핀 등] 등이다.
촉매적 환원에 사용되는 적합한 촉매는 백금 촉매[예를 들어, 백금 플레이트, 스폰지상 백금, 백금 블랙, 콜로이드상 백금, 백금 산화물, 백금 와이어 등], 팔라듐 촉매[예를 들어, 스폰지상 팔라듐, 팔라듐 블랙, 팔라듐 산화물, 탄소상 팔라듐, 콜로이드상 팔라듐, 황산 바륨상 팔라듐, 탄산 바륨상 팔라듐 등], 니켈촉매[예를 들어, 환원된 니켈, 니켈 산화물, 라니 니켈 등], 코발트 촉매[예를 들어, 환원된 코발트, 라니 코발트 등], 철 촉매[예를 들어, 환원된 철, 라니 철 등], 구리 촉매[예를 들어, 환원된 구리, 라니 구리, 울맨 구리 등] 등과 같은 통상의 촉매이다.
환원은 통상 물, 알콜[예 : 메탄올, 에탄올, 프로판올 등], 아세토니트릴 또는 디에틸에테르, 디옥산, 테트라하이드로푸란 등 또는 이들의 혼합물과 같은 반응에 나쁜 영향을 미치지 않는 통상의 유기 용매일 수 있다.
반응 온도는 중요하지 않으며, 바람직하게는 냉각 내기 가열하에 수행된다.
방법 13
목적 화합물 (Ir) 또는 그의 염은 화합물 (Iq) 또는 그의 염을 탈아실화 시킴으로써 제조할 수 있다.
화합물 (Iq) 및 (Ir)의 적합한 염은 화합물(I)에 대해 예시된 것과 동일할 수 있다.
이 반응은 방법 3과 실질적으로 동일하게 수행할 수 있으며, 따라서, 이 반응의 반응 모드 및 반응 조건(예를 들어 용매, 반응 온도 등)은 방법 3에서 설명한 것이 언급된다.
방법 14
목적 화합물 (Is) 또는 그의 염은 화합물 (VII) 또는 그의 염을 화합물 (VIII) 또는 그의 염과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
화합물 (Is), (VII) 및 (VIII)의 적합한 염은 화합물 (I)에 대해 예시된 것과 동일할 수 있다.
이 반응은 방법 9와 실질적으로 동일하게 수행할 수 있으며, 따라서, 이 반응의 반응 모드 및 반응 조건(예를 들어 용매, 반응 온도 등)은 방법 9에서 설명한 것이 언급된다.
방법 15
목적 화합물 (Iu) 또는 그의 염은 화합물 (It) 또는 그의 염을 산화제와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
화합물 (It) 또는 (Iu)의 적합한 염은 화합물 (I)에 대해 예시된 것과 동일할 수 있다.
적합한 산화제로는 과산화수소, 존스 시약, 과산[예 : 퍼아세트산, 퍼벤조산, m-클로로퍼벤조산 등], 크롬산, 과망간산칼륨, 알칼리 금속 퍼요오데이트[예 : 과요오드화나트륨 등] 등일 수 있다.
반응은 통상 아세트산, 디클로로메탄, 아세톤, 에틸 아세테이트 클로로포름, 물, 알콜[예 : 메탄올, 에탄올 등], 또는 이들의 혼합물과 같이 반응에 나쁜 영향을 미치지 않는 용매중에서 수행한다.
반응 온도는 중요하지 않으며 반응은 일반적으로 냉각 내지 가온하에서 수행한다.
방법 16
목적 화합물 (Iw) 또는 그의 염은 화합물 (Iv) 또는 그의 염을 촉매적 환원시켜 제조할 수 있다.
화합물 (Iv) 및 (Iw)의 적합한 염은 화합물 (I)에 대해 예시된 것과 동일할 수 있다.
이 반응은 방법 5의 촉매적 환원과 실질적으로 동일하게 수행할 수 있으며, 따라서, 이 반응의 반응 모드 및 반응 조건(예를 들어 용매, 반응 온도 등)은 방법 5의 촉매적 환원에서 설명한 것이 언급된다.
방법 17
목적 화합물 (Iy) 또는 그의 염은 화합물 (Ix) 또는 그의 염을 탈벤질화 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
화합물 (Ix) 및 (Iy)의 적합한 염은 화합물 (I)에 대해 예시된 것과 동일할 수 있다.
이 반응은 방법 8과 실질적으로 동일하게 수행할 수 있으며, 따라서, 이 반응의 반응 모드 및 반응 조건(예를 들어 용매, 반응 온도 등)은 방법 8에서 설명한 것이 언급된다.
방법 18
목적 화합물 (Iz) 또는 그의 염은 화합물 (Iy) 또는 그의 염을 화합물 (IX) 또는 그의 염과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
화합물 (Iy), (Iz) 및 (IX)의 적합한 염은 화합물 (I)에 대해 예시된 것과 동일할 수 있다.
이 반응은 방법 9와 실질적으로 동일하게 수행할 수 있으며, 따라서, 이 반응의 반응 모드 및 반응 조건(예를 들어 용매, 반응 온도 등)은 방법 9에서 설명한 것이 언급된다.
방법 19
목적 화합물 (I-2) 또는 그의 염은 화합물 (I-1) 또는 그의 염에 대해 하이드록시 보호 그룹을 제거하는 반응을 수행함으로써 제조할 수 있다.
화합물 (I-1) 및 (I-2)의 적합한 염은 화합물 (I)에 대해 예시된 것과 동일할 수 있다.
적합한 하이드록시 보호 그룹은 벤질옥시, 아실옥시, 치환된 아실옥시 등일 수 있다.
이 반응은 방법 8 및 13과 실질적으로 동일하게 수행할 수 있으며, 따라서, 이 반응의 반응 모드 및 반응 조건(예를 들어 용매, 반응 온도 등)은 방법 8 및 13에서 설명한 것이 언급된다.
방법 20
목적 화합물 (I-3) 또는 그의 염은 화합물 (I-2) 또는 그의 염을 화합물 (X) 또는 그의 염과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
화합물 (I-2), (I-3) 및 (X)의 적합한 염은 화합물 (I)에 대해 예시된 것과 동일할 수 있다.
이 반응은 방법 9와 실질적으로 동일하게 수행할 수 있으며, 따라서, 이 반응의 반응 모드 및 반응 조건(예를 들어 용매, 반응 온도 등)은 방법 9에서 설명한 것이 언급된다.
방법 21
목적 화합물 (I-4) 또는 그의 염은 화합물 (I-3a) 또는 그의 염을 탈벤질화시킴으로써 제조할 수 있다.
화합물 (I-3a) 및 (I-4)의 적합한 염은 화합물 (I)에 대해 예시된 것과 동일할 수 있다.
이 반응은 방법 3과 실질적으로 동일하게 수행할 수 있으며, 따라서, 이 반응의 반응 모드 및 반응 조건(예를 들어 용매, 반응 온도 등)은 방법 3에서 설명한 것이 언급된다.
방법 22
목적 화합물 (I-6) 또는 그의 염은 화합물 (I-5) 또는 그의 염을 팔라듐 화합물 및 구리 화합물의 존재하에서 알킨 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
화합물 (I-5) 및 (I-6)의 적합한 염은 화합물 (I)에 대해 예시된 것과 동일할 수 있다.
적합한 알킨 화합물은 하이드록시, 아미노, 보호된 아미노, 저급 알킬설포닐, 아릴설포닐 등에 의해 임의로 치환된 저급 알킨일 수 있으며, 바람직한 것은 3-부틴-1-올이다.
적합한 팔라듐 화합물은 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)클로라이드 등일 수 있다.
적합한 구리 화합물은 요오드화구리(I) 등일 수 있다.
반응은 테트라하이드로푸란, 디옥산, 에틸아민 또는 이들의 혼합물과 같은 반응에 나쁜 영향을 주지 않는 통상적인 용매중에서 수행한다.
반응 온도는 중요하지 않으며, 반응은 일반적으로 가온 또는 가열하에 수행한다.
방법 23
목적 화합물 (I-8a) 또는 그의 염은 화합물 (I-7) 또는 그의 염을 화합물 (XI)와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
화합물 (I-7) 및 (I-8a)의 적합한 염은 화합물 (I)에 대해 예시된 것과 동일할 수 있다.
반응은 바람직하게는 트리알킬아민(예 : 트리메틸아민, 트리에틸아민 등) 등과 같은 염기의 존재하에서 수행한다.
반응은 테트라하이드로푸란, 메틸렌 클로라이드 등과 같은 반응에 나쁜 영향을 주지 않는 통상적인 용매중에서 수행한다.
반응 온도는 중요하지 않으며, 반응은 일반적으로 냉각 내지 가열하에 수행한다.
방법 24
목적 화합물 (I-9) 또는 그의 염은 화합물 (I-8) 또는 그의 염을 알킬리금속 프탈이미드와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
화합물 (I-8) 및 (I-9)의 적합한 염은 화합물 (I)에 대해 예시된 것과 동일할 수 있다.
반응은 디메틸 설폭사이드, N,N-디메틸포름아미드 등과 같은 반응에 나쁜 영향을 주지 않는 통상적인 용매중에서 수행한다.
반응 온도는 중요하지 않으며, 반응은 일반적으로 냉각 내지 가열하에 수행한다.
방법 25
목적 화합물 (I-10) 또는 그의 염은 화합물 (I-6) 또는 그의 염을 환원제와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
화합물 (I-6) 및 (I-10)의 적합한 염은 화합물 (I)에 대해 예시된 것과 동일할 수 있다.
적합한 환원제는 염화니켈과 나트륨 보로하이드라이드 등의 배합물일 수 있다.
반응은 알콜(예 : 메탄올, 에탄올 등), 테트라하이드로푸란 또는 이들의 혼합물과 같은 반응에 나쁜 영향을 주지 않는 통상적인 용매 중에서 수행한다.
반응 온도는 중요하지 않으며, 반응은 일반적으로 냉각 내지 가온하에 수행한다.
방법 26
목적 화합물 (I-11) 또는 그의 염은 화합물 (II) 또는 그의 염을 화합물 (XII) 또는 그의 염과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
화합물 (I-11), (II) 및 (XII)의 적합한 염은 화합물 (I)에 대해 예시된 것과 동일할 수 있다.
이 반응은 방법 11과 실질적으로 동일하게 수행할 수 있으며, 따라서, 이 반응의 반응 모드 및 반응 조건(예를 들어 용매, 반응 온도 등)은 방법 11에서 설명한 것이 언급된다.
방법 27
목적 화합물 (I-13) 또는 그의 염은 화합물 (I-12) 또는 그의 염을 염기의 존재하에서 화합물 (XIII)과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
화합물 (I-12) 및 (I-13)의 적합한 염은 화합물 (I)에 대해 예시된 것과 동일할 수 있다.
적합한 염기는 알칼리 금속(예 : 나트륨, 칼륨 등), 알칼리 금속 수수화물(예 : 수소화나트륨) 등일 수 있다.
반응은 N,N-디메틸포름아미드, 테트라하이드로푸란, 디옥산 이들의 혼합물 또는 반응에 나쁜 영향을 주지 않는 그밖의 다른 용매중에서 수행한다.
반응 온도는 중요하지 않으며 반응은 일반적으로 냉각 내지 가온하에서 수행한다.
방법 28
목적 화합물 (I-15) 또는 그의 염은 화합물 (I-14) 또는 그의 염을 아실화제와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
화합물 (I-14) 및 (I-15)의 적합한 염은 화합물 (I)에 대해 예시된 것과 동일할 수 있다.
이 반응은 방법 10과 실질적으로 동일하게 수행할 수 있으며, 따라서, 이 반응의 반응 모드 및 반응 조건(예를 들어 용매, 반응 온도 등)은 방법 10에서 설명한 것이 언급된다.
방법 29
목적 화합물 (I-17) 또는 그의 염은 화합물 (I-16a) 또는 그의 염을 환원제와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
화합물 (I-16a) 및 (I-17)의 적합한 염은 화합물 (I)에 대해 예시된 것과 동일할 수 있다.
적합한 환원제는 알칼리 금속 보로하이드라이드(예 : 나트륨 보로하이드라이드 등) 등일 수 있다.
반응은 알콜(예 : 메탄올, 에탄올 등), 테트라하이드로푸란 등과 같은 용매중에서 수행한다.
반응 온도는 중요하지 않으며, 반응은 일반적으로 냉각 내지 가온하에 수행한다.
방법 30
목적 화합물 (I-18) 또는 그의 염은 화합물 (I-16) 또는 그의 염을 환원제의 존재하에서 아민 화합물 또는 그의 염과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
화합물 (I-16) 및 (I-18)의 적합한 염은 화합물 (I)에 대해 예시된 것과 동일할 수 잇다.
적합한 아민 화합물은 암모니아, N-저급 알킬피페라진 등일 수 있다.
아민 화합물의 적합한 염은 산부가염(예 : 아세테이트, 하이드로클로라이드 등) 등일 수 있다.
이 반응은 방법 11과 실질적으로 동일하게 수행할 수 있으며, 따라서, 이 반응의 반응 모드 및 반응 조건(예를 들어 용매, 반응 온도 등)은 방법 11에서 설명한 것이 언급된다.
방법 31
목적 화합물 (I-20) 또는 그의 염은 화합물 (I-19) 또는 카복시 그룹에서의 그의 반응성 유도체 또는 그의 염을 저급 알킬아미노(저급)알칸올과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
화합물 (I-20) 및 (I-19) 및 카복시 그룹에서의 그의 반응성 유도체의 적합한 염은 화합물 (I)에 대해 예시된 것과 동일할 수 있다.
적합한 저급 알킬아미노(저급)알칸올은 디메틸아미노에탄올 등일 수 있다.
이 반응은 방법 1과 실질적으로 동일하게 수행할 수 있으며, 따라서, 이 반응의 반응 모드 및 반응 조건(예를 들어 용매, 반응 온도 등)은 방법 1에서 설명한 것이 언급된다.
방법 32
목적 화합물 (I-22) 또는 그의 염은 화합물 (I-21) 또는 그의 염을 환원제와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
화합물 (I-21) 및 (I-22)의 적합한 염은 화합물 (I)에 대해 예시된 것과 동일할 수 있다.
적합한 환원제는 디보란, 리튬 알루미늄 하이드라이드 등일 수 있다.
반응은 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란 등과 같은 반응에 나쁜 영향을 주지 않는 용매중에서 수행한다.
반응 온도는 중요하지 않으며, 반응은 일반적으로 냉각 내지 가열하에 수행한다.
방법 33
목적 화합물 (I-23) 또는 그의 염은 화합물 (I-22) 또는 그의 염을 산화 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
화합물 (I-22) 및 (I-23)의 적합한 염은 화합물 (I)에 대해 예시된 것과 동일할 수 있다.
본 반응에 사용된 적합한 산화제는 이산화망간, 디메틸 설폭사이드, 디메틸 설폭사이드와 옥살릴 클로라이드의 혼합물 등일 수 있다.
반응은 통상 펜탄, 헥산, 벤젠, 디에틸 에테르, 디메톡시에탄, 아세톤, 클로로포름, 디클로로메탄과 같은 통상적인 용매 또는 반응에 나쁜 영향을 주지 않는 그밖의 다른 용매중에서 수행한다.
또한 상기 언급한 산화제가 액체인 경우에 이것은 용매로서 사용될 수 있다.
본 반응에서 디메틸 설폭사이드 또는 디메틸 설폭사이드와 옥살릴 클로라이드의 혼합물이 산화제로 사용되는 경우에, 반응은 바람직하게는 알칼리 금속 요오다이드(예 : 요오드화나트륨 등) 및 알칼리 금속 탄산염(예 : 탄산나트륨) 또는 트리(저급)알킬아민(예 : 트리에틸아민 등)의 존재하에서 수행된다.
반응 온도는 중요하지 않으며, 반응은 일반적으로 냉각 내지 가열하게 수행한다.
방법 34
목적 화합물 (I-25) 또는 그의 염은 화합물 (I-24) 또는 그의 염을 아지드 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
화합물 (I-24) 및 (I-25)의 적합한 염은 화합물 (I)에 대해 예시된 것과 동일할 수 있다.
적합한 아지드 화합물인 나트륨 아지드, 트리메틸주석 등일 수 있다.
반응은 통상 디옥산, 방향족 탄화수소(예 : 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등) 등과 같은 반응에 나쁜 영향을 주지 않는 용매중에서 수행한다.
반응 온도는 중요하지 않으며, 반응은 일반적으로 가온 내지 가열하에 수행한다.
방법 35
목적 화합물 (I-27) 또는 그의 염은 화합물 (I-26) 또는 그의 염을 이소우레아 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
화합물 (I-26) 및 (I-27)의 적합한 염은 화합물 (I)에 대해 예시된 것과 동일할 수 있다.
적합한 이소우레아 화합물은 O-알킬이소우레아(예 : O-메틸이소우레아 등) 등일 수 있다.
반응은 통상 알콜(예 : 메탄올, 에탄올 등)과 같은 반응에 나쁜 영향을 주지 않는 용매중에서 수행한다.
반응 온도는 중요하지 않으며, 반응은 일반적으로 가온 내지 가열하에 수행한다.
방법 36
목적 화합물 (I-29) 또는 그의 염은 화합물 (I-28) 또는 그의 염에 대해 N-보호 그룹을 제거하는 반응을 수행함으로써 제조할 수 있다.
화합물 (I-28) 및 (I-29)의 적합한 염은 화합물 (I)에 대해 예시된 것과 동일할 수 있다.
이 반응은 방법 5와 실질적으로 동일하게 수행할 수 있으며, 따라서, 이 반응의 반응 모드 및 반응 조건(예를 들어 용매, 반응 온도 등)은 방법 5에서 설명한 것이 언급된다.
방법 37
목적 화합물 (I-31) 또는 그의 염은 화합물 (I-30) 또는 그의 염을 N-저급 알킬피페라진, 디메틸아미노피페리딘, 암노니아 또는 N,N-디메틸포름아미드와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
화합물 (I-30) 및 (I-31)의 적합한 염은 화합물 (I)에 대해 예시된 것과 동일할 수 있다.
반응은 통상 N,N-디메틸포름아미드, 디옥산 등과 같은 반응에 나쁜 영향을 주지 않는 용매중에서 수행한다.
반응 온도는 중요하지 않으며, 반응은 일반적으로 가온 내지 가열하에 수행한다.
방법 38
목적 화합물 (I-3a) 또는 그의 염은 화합물 (I-4) 또는 카복시 그룹에서의 그의 반응성 유도체 또는 그의 염을 하이드록시 화합물 또는 디아조 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
화합물 (I-3a) 및 (I-4) 및 카복시 그룹에서의 그의 반응성 유도체의 적합한 염은 화합물 (I)에 대해 예시된 것과 동일할 수 있다.
적합한 카복시 그룹(I-4)에서의 적합한 반응성 유도체는 산 할라이드(예 : 산 클로라이드, 산 브로마이드 등) 등일 수 있다.
적합한 하이드록시 화합물은 알콜(예 : 메탄올, 에탄올 등), 페놀, 나프톨 등일 수 있다.
적합한 디아조 화합물은 메틸디아조메탄, 트리메틸실릴디아조메탄 등일 수 있다.
반응은 통상 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 메틸렌 클로라이드와 같은 통상적인 용매 또는 반응에 나쁜 영향을 주지 않는 그밖의 다른 유기 용매중에서 수행한다.
또한 상기 언급한 하이드록시 화합물이 액체인 경우에 이것은 용매로서 사용될 수 있다.
반응 온도는 중요하지 않으며, 반응은 일반적으로 냉각 내지 가열하에 수행한다.
방법 39
목적 화합물 (I-32) 또는 그의 염은 화합물 (I-4) 또는 카복시 그룹에서의 그의 반응성 유도체 또는 그의 염을 아민과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
화합물 (I-32) 및 (I-4) 및 카복시 그룹에서의 그의 반응성 유도체의 적합한 염은 화합물 (I)에 대해 예시된 것과 동일할 수 있다.
적합한 아민은 암모니아, 저급 알킬아민(예 : 메틸아민, 에틸아민 등) 등일 수 있다.
이 반응은 방법 6과 실질적으로 동일하게 수행할 수 있으며, 따라서, 이 반응의 반응 모드 및 반응 조건(예를 들어 용매, 반응 온도 등)은 방법 6에서 설명한 것이 언급된다.
상기 방법에 의해 수득한 화합물들은 연마, 재결정화, 칼럼 크로마토그래피, 재침전 등과 같은 통상적인 방법에 의해 분리 및 정제할 수 있다.
화합물 (I) 및 그밖의 다른 화합물은 비대칭 탄소원자 및 이중결합으로 인해 광학 이성체 또는 기하 이성체와 같은 하나 또는 그 이상의 입체이성체를 포함할 수 있으며, 이들 이성체 및 이들의 혼합물은 모두 본 발명의 범위내에 포함된다.
또한, 화합물 (I)의 하이드레이트가 본 발명의 범위내에 포함된다.
목적 화합물 (I) 및 그의 약제학적으로 허용되는 염은 바소프레신 길항활성, 혈관확장 활성, 저혈압 활성, 간에서 사카라이드 방출을 억제하는 활성, 메산쥼 세포의 증식을 억제하는 활성, 수분 이뇨 활성, 혈소판 응집 억제 활성, 옥시토신 길항 활성 등의 활성을 가지며, 인간 및 동물에게서 고혈압, 심부전, 신부전, 수종, 복수, 바소프레신 분비과잉증, 간경변, 저나트륨혈증, 저칼륨혈증, 당뇨병, 순환 장애, 대뇌혈관 질환(예 : 뇌수종, 뇌경색 등), 메니에르 증후군(예 : 메니에르병), 동요병 등을 예방 및/ 또는 치료하는데 유용하다.
목적 화합물 (I)의 유용성을 설명하기 위하여, 화합물 (I)의 약리학적 시험 데이타를 하기에 나타내었다.
[시험 1]
바소프레신 1 (VI) 수용체 결합
(i) 시험 방법 :
정상의 대상체로부터 정맥천자에 의해 혈액을 수집하였다. 전혈을 200×g에서 10분동안 원심분리하여 혈소판이 풍부한 혈장(PRP)을 준비하였다. PRP를 45,000×g에서 30분동안 원심분리하였다. 남아 있는 펠렛을 10배 부피의 빙냉각 100mM 트리스-HCl(pH 7.4) 완충액(5mM MgCl2, 0.1% 소혈청 알부민 및 1mM EGTA 함유)에 재현탁시키고, 45,000×g에서 30분동안 다시 원심분리하였다. 최종 펠렛을 100mM 트리스-HCl 완충액에 재현탁시켰다. 생성된 막 제조물을 즉시 결합 분석에 사용하였다.
100mM 트리스-HCl(pH 7.4) 완충액에서 1.5nM3H-바소프레신(40-87 Ci/mmol; New England Nuclear)을 사용하여 평형(30℃에서 15분)에서 경합 분석을 수행하였다. 1㎛ 바소프레신을 사용하여 비특이적 결합을 조사하였다. 인큐베이션후, 5㎖의 빙냉각 100mM 트리스-HCl(pH 7.4) 완충액을 첨가하여 반응을 종결시키고, 왓트만 글래스 필터(GF/C)를 통해 재빨리 여과하였다. 필터를 동일한 완충액으로 2회 세척하였다. 글래스 필터를 액체 신틸레이션 칵테일(scintilation cocktail)과 혼합하고, 방사활성을 액체 신틸레이션 카운터로 계수하였다. 시험 화합물의 경합 활성을 IC50값으로 나타내었다.
ii) 시험 결과 :
[시험 2]
바소프레신2 (V2) 수용체 결합
(i) 시험 방법 :
결합 분석을 위해, 수용체 cDNA를 차이니스 햄스터 난소(CHO) 세포에 영구적으로 발현시켰다. CHO 세포를 인간 V2 수용체에 대한 cDNA의 발현 유도 벡터로 형질감염시키고, 인간 V2 수용체를 발현하는 세포주 클론을 문헌[Nakajima, Y. 등의 J. Biol. Chem., 1992, 267, 2437]에 기술된 방법으로 제조하였다.
DNA-형질감염된 세포를 수집하여 25mM 트리스-HCl(pH 7.4), 10mM MgCl2, 1mM EDTA 및 5㎍/㎖ p-아미디노페닐메틸설포닐 플루오라이드(A-PMSF)를 함유하는 빙냉각 250mM 수크로스 완충액에서 균질화시켰다. 균질물을 500×g에서 10분동안 원심분리하였다. 상등액을 10,000×g에서 1시간동안 원심분리하였다. 최종 펠렛을 20mM 트리스-HCl(pH 7.4) 완충액(10mM MgCl2, 1mM EDTA 및 5㎍/㎖ A-PMSF 함유)에 현탁시키고, -80℃에서 소량의 분취량으로 저장하였다.
100mM 트리스-HCl(pH 7.4) 완충액(5mM MgCl2, 5㎍/㎖ A-PMSF, 4㎍/㎖로이펩틴, 40㎍/㎖ 바시트라신, 20㎍/㎖ 키모스타틴 및 0.1% 소 혈청 알부민 함유)에서 0.5nM3H-바소프레신(40-87 Ci/mmol ; New England Nuclear)을 사용하여 평형(22℃에서 2시간)에서 경합 분석을 수행하였다. 1㎛ 바소프레신을 사용하여 비특이적 결합을 조사하였다. 인큐베이션후, 반응 혼합물을 왓트만 글래스 필터(GF/C)를 통해 재빨리 여과하였다. 필터를 동일한 완충액으로 2회 세척하였다. 방사활성을 액체 신틸레이션 카운터로 계수하였다.
ii) 시험 결과 :
치료목적으로, 본 발명의 화합물 (I)은 활성성분으로서 경구 투여, 비경구 투여 또는 외부(국소) 투여에 적합한 유기 또는 무기 고체, 반고체 또는 액체 부형제와 같은 약제학적으로 허용되는 통상적인 담체와의 혼합물로, 하나의 혼합물 (I)을 함유하는 약제학적 제제의 형태로 사용될 수 있다. 약제학적 제제는 캅셀제, 정제, 당의정, 과립제, 좌제, 용액제, 로션, 현탁젝, 유제, 연고제, 젤 등일 수 있다. 필요에 따라, 상기 제제에 보조 물질, 안정화제, 습윤제 또는 유화제, 완충제 또는 통상적으로 사용하는 다른 첨가제를 포함시킬 수 있다.
화합물 (I)의 용량은 환자의 연령 및 상태에 따라 달라질 수 있고, 약 0.1mg, 1mg, 10mg, 50mg, 100mg, 250mg, 500mg 및 1000mg의 화합물 (I)의 평균 단일 용량이 상기 언급된 질환을 치료하는데 효과적일 수 있다. 일반적으로, 하루에 체중 kg당 0.1mg 내지 약 1,000mg이 투여될 수 있다.
다음 제조예 및 실시예는 본 발명을 더욱 상세히 설명할 목적으로 주어진 것이다.
제조예 1
N,N-디메틸포름아미드(20㎖) 중의 [N-메틸-N-(4-니트로벤조일)]-2-하이드록시아닐린(1.2g)의 용액에 60℃에서 탄산칼륨(1.22g), 에틸 6-브로모헥사노에이트(1.03g) 및 요오드화나트륨(촉매량)을 가한다. 반응 혼합물을 동일 온도에서 8시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 빙욕에서 냉각시키고, 1N 염산(10㎖) 및 물(30㎖)로 퀀칭한다(quenched). 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 물 및 염수로 세척한다. 유기 용액을 황산마그네슘상에서 건조시킨다. 용매를 증발제거하여 2-(5-에톡시카보닐펜트-1-일복시)-[N-메틸-N-(4-니트로벤조일)]아닐린(1.7g)을 수득한다.
[제조예 2]
에탄올(76㎖)중의 3-메톡시-4-니트로-N-[(2-(5-에톡시카보닐펜트-1-일옥시)-4-메틸페닐]-N-메틸벤즈아미드(7.6g)의 용액을 주변온도에서 1N 수산화나트륨 용액(33㎖)으로 처리하고, 혼합물을 동일 온도에서 6시간동안 교반한다. 반응물을 1N염산(35㎖)을 적가하여 퀀칭한다. 혼합물을 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 1N 염산으 혼합물에 용해시킨다. 추출한 유기층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시킨다. 현탁액을 여과하고, 용매를 증발제거하여 3-메톡시-4-니트로-N-[2-(5-카보시펜트-1-일옥시)-4-메틸페닐]-N-메틸벤즈아미드(7.1g)를 오일로 수득한다.
[제조예 3]
3-메톡시-4-니트로-N-[2-(5-카복시펜트-1-일옥시)-4-메틸페닐]-N-메틸벤즈아미드(5.2g), 1-메틸피페라진(1.45g) 및 1-하이드록시벤조트리아졸(1.96g)을 N,N-디메틸포름아미드(50㎖)에 용해시키고, 용액을 빙욕에서 냉각시킨다. 혼합물에 N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)-카보디이미드 하이드로클로라이드(2.78g)을 가하고, 용액을 동인온도에서 30분동안 교반한다. 반응 혼합물을 주변온도로 가온하고, 교반을 20시간동안 계속한다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 용액을 포화 탄산수소나트륨 및 염수로 연속 세척한 다음, 황산나트륨상에서 건조시킨다. 황산나트륨을 제거하고, 용매를 증발제거하여 오일을 수득한다. 조물질을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(SiO2; 120g, 클로로포름 중 2% 메탄올)에 적용하여 3-메톡시-4-니트로-N-메틸-N-[4-메틸-2[(5-(4-메틸피페라진-1-일카보닐)펜트-1-일옥시]페닐]벤즈아미드(6.2g)를 수득한다.
[제조예 4]
에틸 아세테이트(6㎖)와 에탄올(65㎖)의 혼합물중의 철 분말(3.43g) 및 3-메톡시-4-니트로-N-메틸-N-[4-메틸-2-[5-(4-메틸피페라진-1-일카보닐)펜트-1-일옥시]페닐]벤즈아미드(6.2g)의 혼합물을 2시간동안 환류시킨다. 주변 온도로 냉각한 후, 용액을 셀라이트 베드를 통해 여과하고, 여액을 진공중에서 증발시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 용액을 포화 탄산수소나트륨 및 염수로 세척한 다음, 황산마그네슘상에서 건조시킨다. 용매를 진공중에서 증발시켜 4-아미노-3-메톡시-N-메틸-N-[4-메틸-2-[5-(4-메틸피페라진-1-일카보닐)펜트-1-일옥시]페닐]벤즈아미드(4.7g)을 수득한다.
[제조예 5]
제조예 4와 유사한 방법에 따라 하기 화합물들을 수득한다.
1) 4-아미노-N-메틸-N-[2-(5-에톡시카보닐펜트-1-일옥시)페닐벤즈아미드
2) 4-아미노-3-메톡시-N-메틸-N-[2-(5-(4-디메틸아미노피페리딘-1-일)카보닐펜트-1-일옥시]-4-메틸페닐]벤즈아미드
3) 4-아미노-N-[2-(5-에톡시카보닐펜트-1-일)옥시-4-메틸]페닐]-N-메틸벤즈아미드
MASS (m/z) : 399 (M+1)
4) 4-아미노-N-메틸-N-[4-메틸-2-[4-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐]페닐메톡시]페닐벤즈아미드
5) 2-(4-메톡시카보닐)페닐메톡시-4-메틸아민
6) 4-아미노-3-메톡시-N-메틸-N-[4-메틸-2-[4-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐]페닐메톡시]페닐벤즈아미드
7) 메틸 4-[(E 및 Z)-2-(2-아미노페닐)에텐-1-일]벤조에이트
8) 4-아미노-3-메톡시-N-[(E 및 Z)-2-(4-메톡시카보닐페닐)에텐-1-일]페닐-N-메틸벤즈아미드
9) 4-아미노-3-메톡시-N-[2-(4-메톡시카보닐)페닐메톡시-4-메틸]페닐-N-메틸벤즈아미드
10) 2-[3-(에톡시카보닐메틸)옥시프로프-1-일]옥시아닐린
11) 4-아미노-3-메톡시-N-[2-[3-(에톡시카보닐메틸)옥시프로프-1-일]옥시]페닐-N-메틸벤즈아미드
12) 2-[(E)-5-에톡시카보닐-4-펜텐-1-일]옥시-4-메틸아닐린
13) 4-아미노-3-메톡시-N-[2-[(E)-5-엑토시카보닐-4-펜텐-1-일]옥시-4-메틸]페닐-N-메틸벤즈아미드
14) 2-(5-에톡시카보닐펜트-1-일옥시)-4-메틸아닐린
15) 3-메톡시-4-아미노-N-(2-벤질옥시-4-메틸페닐)-N-메틸벤즈아미드
16) 4-아미노-3-메틸-N-메틸-N-[2-[5-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐펜트-1-일옥시]-4-메틸페닐]벤즈아미드
17) 4-아미노-3-하이드록시-N-메틸-N-[2-[5-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐펜트-1-일옥시]-4-메틸페닐]벤즈아미드
[제조예 6]
제조예 4와 유사한 방법에 따라 제조한 화합물을 염화수소와 반응시켜 하기 화합물들을 제조한다.
1) 벤질 4-아미노-3-벤질옥시벤조에이트 하이드로클로라이드
2) 메틸 2-아미노-5-티오펜카복실레이트 하이드로클로라이드
[제조예 7]
제조예 1과 유사한 방법에 따라 하기 화합물들을 제조한다.
1) 2-(3-하이드록시프로프-1-일)옥시니트로벤젠
2) 3-(3-에톡시카보닐프로프-1-일)옥시-4-니트로톨루엔
3) 벤질 2-(3-프탈이미도프로폭시)벤조에이트
4) 2-(5-에톡시카보닐펜트-1-일옥시)-4-메틸니트로벤젠
5) 2-벤질옥시-N-t-부톡시카보닐아닐린
6) 메틸 4-[N-[2-[(3-t-부톡시카보닐아미노프로프-1-일)옥시]페닐]-t-부톡시카보닐아미노]메틸-3-메톡시벤조에이트
7) 1-벤질옥시-2-(3-t-부톡시카보닐아미노프로프-1-일)옥시벤조에이트
8) 메틸 4-[2-[(3-t-부톡시카보닐아미노프로프-1-일)옥시메틸-3-메톡시벤조에이트
9) 벤질옥시 3-벤질옥시-4-니트로벤조에이트
10) 벤질 3-벤질옥시-4-[2-[(3-t-부톡시카보닐아미노프로프-1-일)옥시]벤조일]아미노벤조에이트
11) 메틸 2-[2-[(3-t-부톡시카보닐아미노프로프-1-일)옥시]벤조일]아미노-5-티오펜카복실레이트
이 화합물은 정제없이 다음 반응에 사용된다.
[제조예 8]
제조예 2와 유사한 방법에 따라 하기 화합물들을 제조한다.
1) 4-[N-메틸-2-[(3-t-부톡시카보닐아미노프로프-1-일)옥시]벤조일]아미노-3-메톡시벤조산
2) 4-니트로-N-[2-(4-카복시페닐)메톡시-4-메틸]페닐-N-메틸벤즈아미드
3) 3-메톡시-4-니트로-N-[2-(4-카복시)페닐메톡시-4-메틸]페닐-N-메틸벤즈아미드
4) 2-(4-카복시페닐메틸)옥시-4-메틸-N,N-디메틸아닐린
5) 2-[3-(4-메톡시페닐)메톡시프로프-1-일]티오벤조산
6) 4-니트로-3-메톡시-N-[2-(4-카복시)페닐메톡시-4-메틸]페닐-N-메틸벤즈아미드
7) 4-아미노-3-메톡시-N-[2-[3-(카복시메틸)옥시프로프-1-일]-옥시페닐-N-메틸벤즈아미드
8) 4-아미노-3-메톡시-N-[2-[(E)-5-에톡시카보닐-4-펜텐-1-일]옥시-4-메틸]페닐-N-메틸벤즈아미드
9) 3-(5-카복시펜트-1-일옥시)-4-(t-부톡시카보닐아미노)톨루엔
10) 4-[(2-벤질옥시)벤조일]아미노-3-클로로벤조산
11) 4-[2-(벤질옥시)벤조일]아미노-2-니트로벤조산
12) 2-[2-(벤질옥시)벤조일]아미노-5-피리딘카복실산
13) 4-[n-[2-[(3-t-부톡시카보닐아미노프로프-1-일)옥시]페닐]-t-부톡시카보닐아미노]메틸-3-메톡시벤조산
14) 4-[2-[3-t-부톡시카보닐아미노프로프-1-일)옥시메틸-3-메톡시벤조산
15) 3-벤질옥시-4-[2-(3-t-부톡시카보닐아미노프로프-1-일)옥시]벤조일]아미노벤조산
16) 2-[2-[(3-t-부톡시카보닐아미노프로프-1-일)옥시]벤조일]아미노-5-티오펜카복실산
[제조예 9]
제조예 3과 유사한 방법에 따라 하기 화합물들을 제조한다.
1) 3-메톡시-4-니트로-N-메틸-N-[2-[5-(4-디메틸아미노피페리딘-1-일)카보닐펜트-1-일옥시]-4-메틸페닐]벤즈아미드
2) 4-니트로-N-메틸-N-[4-메틸-2-[4-(-메틸피페라진-1-일)카보닐]페닐메톡시]페닐벤즈아미드
3) 4-아미노-3-메톡시-N-메틸-N-[4-메틸-2-[4-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐]페닐메톡시]페닐벤즈아미드
4) 4-아미노-3-메톡시-N-[2-[4-(4-디메틸아미노피페리딘-1-일)카보닐]페닐메톡시-4-메틸]페닐-N-메틸벤즈아미드
5) 4-아미노-3-메톡시-N-메틸-N-[2[-[3-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐메톡시프로프-1-일]페닐벤즈아미드
6) 4-아미노-3-메톡시-N-[2-[(E)-5-(4-디메틸아미노피페리딘-1-일)카보닐-4-펜텐-1-일]옥시-4-메틸]페닐-N-메틸벤즈아미드
7) 3-[5-(4-디메틸아미노피페리딘-1-일)카보닐펜트-1-일옥시]-4-(t-부톡시카보닐아미노)톨루엔
[제조예 10]
실시예1과 유사한 방법에 따라 하기 화합물들을 제조한다.
1) 메틸 4-(2-벤질옥시벤조일)아미노-3-메톡시벤조에이트
2) 메틸 4-(2-아세톡시벤조일)아미노-3-메톡시벤조에이트
3) 3-메톡시-4-니트로-N-[2-(4-메톡시카보닐)페닐메톡시-4-메틸]페닐벤즈아미드
4) 4-니트로-3-메톡시-N-[(E 및 Z)-2-(4-메톡시카보닐페닐)에텐-1-일]페닐벤즈아미드
5) 3-메톡시-4-니트로-N-[2-[3-(에톡시카보닐메틸)옥시프로프-1-일]옥시]페닐벤즈아미드
6) 3-메톡시-4-니트로-N-[2-[(E)-5-에톡시카보닐-4-펜텐-1-일]옥시-4-메틸]페닐벤즈아미드
7) 4-벤질옥시-3-메톡시-N-메틸-N-[2-[5-(4-디메틸아미노피페리딘-1-일)카보닐펜트-1-일옥시]-4-메틸페닐]벤즈아미드
8) 3-메톡시-4-니트로-N-(2-벤질옥시-4-메틸페닐)벤즈아미드
9) 3-메틸-4-니트로-N-메틸-N-[2-[5-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐펜트-1-일옥시]-4-메틸페닐]벤즈아미드
10) 에틸 4-[(2-벤질옥시)벤조일]아미노-3-클로로벤조에이트
11) 3-하이드록시-4-니트로-N-메틸-N-[2-[5-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐펜트-1-일옥시]-4-메틸페닐]벤즈아미드
12) 에칠 4-[2-(벤질옥시)벤조일]아미노-2-니트로벤조에이트
13) 메틸 2-[2-(벤질옥시)벤조일]아미노-5-피리딘카복실레이트
14) 벤질 4-(2-아세톡시벤조일)아미노-3-벤질옥시벤조에이트
15) 메틸 2-(2-아세톡시시벤조일)아미노-5-티오펜카복실레이트
[제조예 11]
실시예 1과 유사한 방법에 따라 제조한 화합물을 염화수소와 반응시켜 하기 화합물을 수득한다.
4-벤질옥시-3-메톡시-N-메틸-N-[4-메틸-2-[5-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐펜트-1-일옥시]페닐]벤즈아미드 하이드로클로라이드
[제조예 12]
실시예 4와 유사한 방법에 따라 하기 화합물을 수득한다.
4-벤질옥시-[2-[(3-t-부톡시카보닐아미노프로프-1-일)옥시]벤조일]아미노-3-메톡시벤조산
[제조예 13]
실시예 10과 유사한 방법에 따라 하기 화합물들을 수득한다.
1) 4-하이드록시-3-메톡시-N-메틸-N-[4-메틸-2-[5-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐펜트-1-일옥시]페닐]벤즈아미드
2) 메틸 4-(N-메틸-2-하이드록시벤조일아미노)-3-메톡시벤조에이트
3) 4-하이드록시-3-메톡시-N-메틸-N-[2-[5-(4-디메틸아미노피페리딘-1-일)카보닐펜트-1-일옥시]-4-메틸페닐]벤즈아미드
4) 메틸 4-[N-(2-하이드록시페닐)-t-부톡시카보닐아미노]메틸-3-메톡시벤조에이트
5) 2-(3-t-부톡시카보닐아미노프로프-1-일)옥시페놀
[제조예 14]
실시예 12와 유사한 방법에 따라 하기 화합물들을 수득한다.
1) 메틸 4-[N-메틸-2-[(3-t-부톡시카보닐아미노-프로프-1-일)옥시]벤조일]아미노-3-메톡시벤조에이트
2) 메틸 4-[2-[(3-t-부톡시카보닐아미노-프로프-1-일)옥시]벤조일]아미노-3-메톡시벤조에이트
3) 4-니트로-N-[2-(4-메톡시카보닐페닐)메톡시-4-메틸]페닐-N-메틸벤즈아미드
[제조예 15]
실시예 16과 유사한 방법에 따라 하기 화합물을 수득한다.
4-아미노-3-메톡시-N-메틸-N-[4-메틸-2-[5-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐펜트-1-일옥시]페닐]벤즈아미드 디하이드로클로라이드
[제조예 16]
실시예 43과 유사한 방법에 따라 하기 화합물들을 수득한다.
1) 메틸 4-(2-하이드록시벤조일)아미노-3-메톡시벤조에이트
2) 벤질 3-벤질옥시-4-(2-하이드록시벤조일)아미노벤조에이트
3) 메틸 2-(2-하이드록시벤조일)아미노-5-티오펜카복실레이트
[제조예 17]
실시에 30과 유사한 방법에 따라 하기 화합물을 수득한다.
3-메톡시-4-니트로-N-메틸-N-[4-메틸-2-[4-(4-메틸피페라진-1-일)-카보닐]페닐메톡시]페닐벤즈아미드
[제조예 18]
아세트산(0.1㎖)과 메탄올(10㎖)의 혼합물중의 37% 포름알데히드 용액(69.7㎎)과 2-(4-메톡시카보닐페닐)메톡시-4-메틸아닐린(420㎎)의 혼합물에 나트륨 시아로보로하이드라이드(146㎎)를 가하고, 혼합물을 주변온도에서 3시간동안 교반한다. 용액을 에틸 아세테이트(30㎖)로 희석시키고, 탄산수소나트륨 포화 수용액, 물 및 염수로 연속 세척한다. 유기 용액을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 용매를 진공중에서 건조시킨다. 잔류물을 실리카겔 칼럼(클로로포름)에 의해 정제하여 2-(4-메톡시카보닐페닐)메톡시-4-메틸-N-메틸아닐린(356㎎)을 수득한다.
[제조예 19]
N,N-디메틸포름아미드(40㎖) 중의 2-벤질옥시-N-t-부톡시카보닐아닐린(1g)의 용액을 0℃에서 수소화나트륨(147㎎, 미네랄 오일중 60% w/w)으로 처리한다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분동안 교반한 후, 주변온도에서 1시간동안 교반한다. 메틸-4-브로모메틸-3-메톡시벤조에이트(909㎎)를 가하고, 혼합물을 주변온도에서 30분동안 교반한다. 반응물을 물로 퀀칭하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시킨다. 유기상을 0.5N 염산, 탄산수소나트륨 포화수용액 및 염수로 세척한다. 용액을 진공중에서 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산 : 에틸 아세테이트=9 : 1)에 의해 정제하여 메틸 2-[N-[2-(벤질옥시)페닐-t-부톡시카보닐아미노]메틸-3-메톡시벤조에이트(1.38g)을 수득한다.
[제조예 20]
제조예 19와 유사한 방법에 따라 하기 화합물들을 수득한다.
1) 4-니트로-3-메톡시-N-[(E 및 Z)-2-(4-메톡시카보닐페닐)에텐-1-일]페닐-N-메틸벤즈아미드
2) 3-메톡시-4-니트로-N-[2-[3-(에톡시카보닐메틸)옥시프로프-1-일]옥시]페닐]-N-메틸벤즈아미드
3) 3-메톡시-4-니트로-N-(2-벤질옥시-4-메틸페닐)-N-메틸벤즈아미드
[제조예 21]
N,N-디메틸포름아미드(30㎖)중의 메틸 2-(3-하이드록시프로프-1-일)티오벤조에이트(3.7g)의 빙욕 냉각 용액에 수소화나트륨(오일중 60%, 719㎎)을 가하고, 용액을 동일온도에서 30분동안 교반한다. 4-메톡시벤질 클로라이드(2.56g)를 용액에 가하고, 혼합물을 주변온도에서 5시간동안 교반한다. 혼합물을 에틸 아세테이트(100㎖)로 희석시키고, 용액을 물 및 염수로 세척한다. 유기상을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 용매를 진공중에서 증발시켜 조 오일을 수득한다. 조 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산 : 에틸 아세테이트=10 : 1)에 의해 정제하여 메틸 2-[3-(4-메톡시페닐)메톡시프로프-1-일]티오벤조에이트(2.13g)를 수득한다.
[제조예 22]
제조예 21과 유사한 방법에 따라 하기 화합물을 수득한다.
2-[3-(에톡시카보닐메틸)옥시프로프-1-일]옥시니트로벤젠
[제조예 23]
N,N-디메틸포름아미드(50㎖)중의 3-메톡시-4-니트로-N-[2-(4-메톡시카보닐)페닐메톡시-4-메틸]페닐벤즈아미드(7.67g)의 빙욕 냉각 용액에 수소화나트륨(오일중 60%, 817㎎)을 가하고, 용액을 동일온도에서 30분동안 교반한다. 요오도메탄(1.27㎖)을 가하고, 혼합물을 주변온도에서 2시간동안 교반한다. 혼합물을 에틸 아세테이트(100㎖)로 희석시키고, 용액을 물 및 염수로 세척한다. 유기상을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 용매를 진공중에서 증발시켜 오일을 수득한다. 오일을 디에틸 에테르로 고체화시켜 3-메톡시-4-니트로-N-[2-(4-메톡시카보닐)페닐메톡시-4-메틸]페닐-N-메틸벤즈아미드(6.65g)를 수득한다.
[제조예 24]
제조예 23과 유사한 방법에 따라 하기 화합물을 수득한다.
3-메톡시-4-니트로-N-[2-(E)-5-에톡시카보닐-4-펜텐-1-일]옥시-4-메틸]페닐-N-메틸벤즈아미드
[제조예 25]
실시예 45와 유사한 방법에 따라 하기 화합물을 수득한다.
2-[5-(4-디메틸아미노피페리딘-1-일)카보닐펜트-1-일옥시]-4-메틸아닐린
[제조예 26]
실시에 38과 유사한 방법에 따라 하기 화합물을 수득한다.
2-하이드록시-N-t-부톡시카보닐아닐린
[제조예 27]
실시예 87과 유사한 방법에 따라 하기 화합물을 수득한다.
메틸 2-니트로-5-티오펜카복실레이트
[제조예 28]
0℃에서 테트라하이드로푸란(35㎖)중의 브롬화 포스포늄(1.9g)의 현탁액에 테트라하이드로푸란(7.88㎖)중의 1.0M 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드를 5분간에 걸쳐 가한다. 40분호, 냉욕을 제거하고, 적색 현탁액을 주변온도에서 15분동안 교반하다. 현탁액을 -78℃까지 재냉각시키고, 10㎖의 테트라하이드로푸란(+5㎖ 린스)중의 2-[3-(프탈이미도)프로프-1-일]옥시벤즈알데히드(1.16g)의 용액을 캐뉼라를 통해 가한다. 적색 반응 혼합물을 0℃에서 주변온도까지 교반한다. 20시간후, 용액을 0℃에서 0.5N 염산으로 퀀칭한다.
생성 혼합물을 농축시키고, 클로로포름으로 추출한다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시킨 후, 여과하고, 농축시켜 4-[2-[2-[3-(프탈이미도)프로프-1-일]옥시]페닐]비닐-3-메톡시텐조산(2.4g)을 수득한다.
[제조예 29]
N,N-디메틸포름아미드(6㎖)중의 수소화나트륨(오일 현탁액중 60%, 88.3㎎)의 현탁액에 N,N-디메틸포름아미드(4㎖)중으 메틸 4-(2-벤질옥시벤조일)아미노-3-메톡시벤조에이트(600㎎)의 용액을 가하고, 혼합물을 0℃에서 1시간동안 교반한다. 메틸 요오다이드(0.14㎖)를 상기 용액에 적가하고, 혼합물을 0℃에서 30분동안 교반한다. 반응 온도를 30분에 걸쳐 주변온도로 상승시키고, 반응물을 1N 염산으로 퀀칭한 다음, 생성 용액을 에틸 아세테이트로 추출한다. 건조시키고, 여과한 후, 용매를 제거하여 조 생성물을 수득한다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피(용리제; 헥산 : 에틸 아세테이트=3:1)에 의해 정제하여 메틸 4-(N-메틸-2-벤질옥시벤조일아미노)-3-메톡시벤조에이트(650㎎)를 수득한다.
[제조예 30]
디클로로메탄(30㎖)중의 트리에틸아민(1.12g) 및 (S)-1,3-부탄디올(1.0g)의 용액에 0℃에서 p-톨루엔설포닐 클로라이드(2.12g)를 적가한 후, 혼합물을 주변온도에서 3시간동안 교반하고, 밤새 정치시킨다. 생성 용액을 디클로로메탄(30㎖)으로 희석시키고, 유기층을 1N 염산, 중탄산나트륨 포화 수용액 및 염수로 연속 세척한다. 건조시키고, 여과한 후, 용매를 제거하여 S)-3-하이드록시 p-톨루엔설포네이트(2.26g)를 수득한다.
[제조예 31]
N,N-디메틸포름아미드(40㎖)중의 프탈이미드 칼륨 염(3.41g) 및 (S)-3-하이드록시 p-톨루엔설포네이트(2.25g)의 혼합물을 60℃에서 3.5시간동안 교반한다. 생성 혼합물을 물(50㎖)로 희석시키고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출한다. 건조시키고, 여과한 후, 용매를 제거하여 조 생성물을 수득한다. 조 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(용리제; 헥산-에틸 아세테이트=2:1)에 의해 정제하여 (S)-4-(프탈이미도-1-일)-2-부탄올(910㎎)을 수득한다.
[제조예 32]
N,N-디메틸포름아미드(50㎖)중의 4-메톡시카보닐페닐메틸-트리-페닐포스포튬 브로마이드(9.75g)의 빙욕 냉각 용액에 칼륨 t-부톡사이드(2.23g)를 가한다. 빙욕에서 30분동안 교반한 후, 2-니트로벤즈알데히드(3.0g)를 용액에 가하고, 혼합물을 동일온도에서 1시간동안 교반한다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 용액을 물 및 염수로 세척한다. 유기 용액을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 용매를 진공중에서 증발시켜 오일을 수득한다. 조 오일을 실리카겔 칼럼(n-헥산중 10% 에틸 아세테이트0에 적용한다. 맨 처음 트랜스 이성체(1.4g)가 용출되고, 그 다음에 시스와 트랜스 혼합물(3.7g)이 용출된다.
메틸 4-[(E)-2-(2-니트로페닐)에틸-1-일]벤조에이트
메틸 4-[(E 및 Z)-2-(2-니트로페닐)에텐-1-일]벤조에이트
[제조예 33]
디클로로메탄(30㎖)중의 3-(3-에톡시카보닐프로프-1-일)옥시-4-니트로톨루엔(2.67g)의 용액에 -78℃에서 디이소부틸알루미늄 하이드라이드(톨루엔중 1.5M 용액, 7㎖)를 가하고, 용액을 동일온도에서 2시간동안 교반한다. 반응물을 소량의 물을 첨가함으로써 퀀칭하고, 클로로포름(30㎖)과 1N 염산(20㎖)의 혼합물을 가한다. 유기상을 분리하여 물 및 염수로 세척한다. 유기 용액을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 용매를 진공중에서 증발시켜 오일을 수득한다. 테트라하이드로푸란(20㎖)중의 카브에톡시메틸렌 트리페닐포스포란(3.49g)과 조 알데히드의 혼합물을 주변온도에서 밤새 교반하고, 용매를 진공중에서 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔 칼럼에 적용하고, 칼럼을 n-헥산중 10% 에틸 아세테이트로 용리시켜 3-[(E)-5-에톡시카보닐-4-펜텐-1-일]옥시-4-니트로톨루엔(2.29g)을 수득한다.
[제조예 34]
300㎖의 수소화 용기를 질소로 플러싱하고, 용기에 10% 탄소상 팔라듐(1.5g)을 가한다. 1,4-디옥산(50㎖) 및 메탄올(50㎖)중의 벤질 2-(3-프탈이미도프로필옥시)벤조에이트(1.50g)의 용액을 아세트산 1적과 함께 용기에 가한다. 혼합물을 35℃, 수소 3atm에서 8시간동안 Parr 장치에서 진탕시킨다. 촉매를 셀라이트 베드를 통해 여과 제거하고, 1,4-디옥산(20㎖×2)으로 세척한다. 용액을 합쳐 회전 증발기로 농축시켜 조 고체를 수득한다. 1,4-디옥산(10㎖) 및 메탄올(57㎖)중의 조 고체를 가열하고, 생성물을 냉각하여 재결정화시킨다. 결정을 여과하여 수집하고, 냉 메탄올(5㎖)로 세척한 다음, 공기-건조시켜 2-(3-프탈이미도프로필옥시)벤조산(4.18g)을 수득한다.
[제조예 35]
피리딘 및 아세토니트릴의 혼합물(1:1, 15㎖)중의 사염화탄소(0.57㎖), 트리페닐포스핀(936㎎), 에탄올아민(109㎎) 및 4-아미노-3-메톡시-N-[2-(4-카복시페닐메틸)옥시-4-메틸페닐]-N-메틸벤즈아미드(500㎎)의 혼합물을 주변온도에서 18시간동안 교반한다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 클로로포름중 0-10% 메탄올)상에서 정제하여 4-아미노-3-메톡시-N-[2-[4-[N-(2-하이드록시에틸)카바모일]페닐메틸]옥시-4-메틸페닐]-N-메틸벤즈아미드(392㎎)를 수득한다.
[제조예 36]
빙냉각 4-아미노-3-메톡시-N-[2-[4-[N-(2-하이드록시에틸)카바모일]페닐메틸]옥시-4-메틸페닐]-N-메틸벤즈아미드(387㎎)에 티오닐 클로라이드(129㎎)를 적가하고, 혼합물을 주변온도에서 1시간동안 교반한다. 생성 혼합물에 탄산수소나트륨 포화 수용액(15㎖)를 가한다. 용액을 에틸 아세테이트(10×3㎖)로 추출한다. 유기층을 염수로 세척하고, 황상마그네슘상에서 건조시킨다. 용매를 감압하에 제거하여 4-아미노-3-메톡시-N-[2-[4-(2-옥사졸린-2-일)페닐메틸]옥시-4-메틸페닐]-N-메틸벤즈아미드(315㎎)를 수득한다.
[제조예 37]
디클로로메탄(80㎖)중의 디이소프로필에틸아민(5.90g) 및 3-브로모프로필아민 하이드로브로마이드(5.0g)의 용액에 9-플루오레닐메톡시카보닐 클로라이드(5.91g)을 조금씩 나누어 가하고, 혼합물을 주변온도에서 3시간동안 교반한 후, 밤새 정치시킨다. 생성 혼합물을 디클로로메탄(50㎖)으로 희석시키고, 유기층을 1N 염산 및 염수로 연속 세척한다. 건조시킨 후, 여과하고, 용매를 제거하여 조 생성물을 수득한다. 조 생성물을 디에틸 에테르-헥산(1:5)으로 연마하여 3-(9-플루오레닐메톡시카보닐아미노)프로필 브라마이드(7.82g)를 수득한다.
[제조예 38]
2N 수산화나트륨 수용액(3.2㎖) 및 에탄올(15㎖)중의 티오살리실산(500㎎)의 용액에 주변온도에서 3-(9-플루오레닐메톡시카보닐아미노)프로필 브로마이드를 가하고, 현탁액을 2시간동안 교반한다. 생성된 등명 용액을 물(20㎖)로 희석시킨 후, 1N 염산(6.5㎖)으로 산성화시킨다. 백색 결정을 여과에 의해 수집하고, 고체를 에탄올-물(1:3, 15㎖) 및 이어서 n-헥산-디에틸에테르(2;1, 15㎖)로 세척하여 2-[3-(9-플루오레닐메톡시카보닐아미노)프로필티오]벤조산(1.07g)을 수득한다.
ESI-MASS (m/z) : 434 (M+H)
[실시예 1]
디클로로메탄(30㎖)중의 옥살릴 클로라이드(0.536㎖) 및 2-벤질옥시벤조산(1.17g)의 혼합물에 N,N-디메틸포름아미드 2적을 가하고, 혼합물을 주변온도에서 1시간동안 교반한다. 용매를 증발제거하고, 디클로로메탄(5㎖)중의 나머지 산 클로라이드의 용액을 디클로로메탄(5㎖)중의 트리에틸아민(1.07g) 및 4-아미노-N-메틸-N-[2-(5-에톡시카보닐펜트-1-일옥시)페닐]벤즈아미드(1.97g)의 혼합물에 가한후, 생성 용액을 주변온도에서 3시간동안 교반한다. 반응물을 1N 염산, 물(20㎖) 및 염수(20㎖)로 연속 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시킨다. 용매를 증발시켜 오일을 수득하고, 조 생성물을 실리카겔 칼럼(클로로포름)에 의해 정제하여 4-(2-벤질옥시벤조일)아미노-N-메틸-N-[2-(5-에톡시카보닐펜트-1-일옥시)페닐]벤즈아미드(2.89g)를 무색 오일로 수득한다.
[실시예 2]
실시예 1과 유사한 방법에 따라 하기 화합물들을 수득한다.
1) 4-(2-벤질옥시벤조일)아미노-N-메틸-N-[2-[3-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐피페라진-1-일)카보닐아미노프로프-1-일옥시]페닐]벤즈아미드
2) 3-메톡시-4-(2-니트로벤조일)아미노-N-메틸-N-[4-메틸-2-[5-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐펜트-1-일옥시]페닐]벤즈아미드
3) 4-(2-메톡시벤조일)아미노-N-메틸-N-[2-(5-에톡시카보닐펜트-1-일옥시)-4-메틸페닐]벤즈아미드
4) 4-(2-벤질옥시벤조일)아미노-3-메톡시-N-메틸-N-[2-(5-에톡시카보닐펜트-1-일옥시)페닐]벤즈아미드
5) 4-[2-(아세틸옥시)벤조일]아미노-3-메톡시-N-메틸-N-[2-[5-(4-디메틸아미노피페리딘-1-일)카보닐펜트-1-일옥시]-4-메틸페닐]벤즈아미드
6) 4-[2-(아세틸옥시)벤조일]아미노-3-메톡시-N-메틸-N-[4-메틸-2-(5-에톡시카보닐펜트-1-일옥시)페닐]벤즈아미드
7) 4-(2-벤질옥시벤조일)아미노-2-클로로-N-메틸-N-[2-(5-에톡시카보닐펜트-1-일옥시)페닐]벤즈아미드
8) 4-(2-아세톡시벤조일)아미노-3-메톡시-N-메틸-N-(2-메틸페닐)벤즈아미드
9) 4-(3-벤질옥시벤조일)아미노-3-메톡시-N-메틸-N-[4-메틸-2-[5-(4-디메틸아미노피페리딘-1-일)카보닐펜트-1-일옥시]페닐]벤즈아미드
10) 4-(벤질옥시벤조일)아미노-N-[2-(5-에톡시카보닐펜트-1-일)옥시-4-메틸]페닐-N-메틸벤즈아미드
11) 4-(2-요오드벤조일)아미노-N-[2-(4-메톡시페닐)메톡시]페닐-N-메틸벤즈아미드
12) 3-메톡시-4-[2-(4-메톡시페닐메틸)옥시벤조일]아미노-N-메틸-N-[4-메틸-2-[4-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐]페닐메톡시]페닐벤즈아미드
13) 4-[2-(E)-2-(에톡시카보닐에텐-1-일)벤조일]아미노-3-메톡시-N-메틸-N-[4-메틸-2-[5-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐펜트-1-일]옥시]페닐벤즈아미드
14) 4-(2-디메틸아미노-4-메틸)페녹시메틸-N-[2-(5-에톡시카보닐펜트-1-일)옥시-4-메틸]페닐벤즈아미드
15) 4-(2-벤질옥시)벤조일아미노-3-메톡시-N-[(E 및 Z)-2-(4-메톡시카보닐페닐)에텐-1-일]페닐-N-메틸벤즈아미드
16) 3-메톡시-4-[2-[3-(4-메톡시페닐)메톡시프로프-1-일]티오벤조일]아미노-N-메틸-N-[4-메틸-2-[5-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐펜트-1-일]옥시]페닐벤즈아미드
17) 4-(2,4-디메톡시벤조일)아미노-3-메톡시-N-메틸-N-[4-메틸-2-[5-(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐펜트-1-일]옥시]페닐벤즈아미드
18) 4-[2-(아세톡시)벤조일]아미노-3-메톡시-N-메틸-N-[4-메틸-2-[5-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐펜트-1-일옥시]페닐]벤즈아미드
19) 4-(2-벤질옥시-4-메틸벤조일)아미노-3-메톡시-N-메틸-N-[2-[5-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐펜트-1-일]옥시-4-메틸페닐]벤즈아미드
20) 4-(2-벤질옥시-4-메틸벤조일)아미노-3-메톡시-N-메틸-N-[2-[5-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐펜트-1-일]옥시-4-메틸페닐]벤즈아미드
21) 4-(2-벤질옥시-5-메틸벤조일)아미노-3-메톡시-N-메틸-N-[2-[5-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐펜트-1-일]옥시-4-메틸페닐]벤즈아미드
22) 4-(2-벤질옥시-4-클로로벤조일)아미노-3-메톡시-N-메틸-N-[2-[5-(4-메틸피페라진-1-일카보닐)펜트-1-일]옥시-4-메틸페닐]벤즈아미드
23) 4-(2-벤질옥시-4-메톡시벤조일)아미노-3-메톡시-N-메틸-N-[2-[5-(4-메틸피페라진-1-일카보닐)펜트-1-일]옥시-4-메틸페닐]벤즈아미드
24) 4-(2-아세톡시벤조일)아미노-3-메톡시-N-(2-벤질옥시-4-메틸페닐)-N-메틸벤즈아미드
25) 4-(2-아세톡시벤조일)아미노-3-메톡시-N-[2-[4-(2-옥사졸린-2-일)메틸페닐]옥시-4-메틸페닐]-N-메틸벤즈아미드
26) 4-[2-[3-(9-플루오레닐메틸)옥시카보닐아미노프로프-1-일]티오벤조일]아미노-3-메톡시-N-메틸-N-[2-[5-(4-디메틸아미노피페리딘-1-일)카보닐펜트-1-일]옥시-4-메틸페닐]벤즈아미드
27) 4-[2-(아세틸옥시)벤조일]아미노-3-메틸-N-메틸-N-[2-[5-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐펜트-1-일옥시]-4-메틸페닐]벤즈아미드
28) 4-[(2-벤조일옥시)벤조일]아미노-3-[(2-벤질옥시)벤조일]옥시-N-메틸-N-[2-[5-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐펜트-1-일옥시]-4-메틸페닐]벤즈아미드
29) 4-[4-(벤질옥시)벤조일]아미노-3-메톡시-N-메틸-N-[2-[5-(4-디메틸아미노피페리딘-1-일)카보닐펜트-1-일옥시]-4-메틸페닐]벤즈아미드
30) 4-[4-(벤질옥시)벤조일]아미노-3-메톡시-N-메틸-N-[2-[5-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐펜트-1-일옥시]-4-메틸페닐]벤즈아미드
31) 4-[2-(벤질옥시)벤조일]아미노-2-니트로-N-메틸-N-[2-[5-(4-디메틸아미노피페리딘-1-일)카보닐펜트-1-일옥시]-4-메틸페닐]벤즈아미드
32) 2-[2-(벤질옥시)벤조일]아미노-N-메틸-N-[2-[5-(4-디메틸아미노피페리딘-1-일)카보닐펜트-1-일옥시]-4-메틸페닐]피리딘카복스아미드
[실시예 3]
디클로메탄(30㎖)중의 옥살릴 클로라이드(1.18㎖) 및 2-벤질옥시벤조산(1.55g)의 혼합물에 N,N-디메틸포름아미드 1적을 가하고, 혼합물을 주변온도에서 1시간동안 교반한다. 용매를 증발제거한 후, 디클로로메탄(30㎖)중의 나머지 산 클로라이드의 용액을 디클로로메탄(50㎖)중의 피리딘(1.1㎖) 및 4-아미노-3-메톡시-N-메틸-N-[4-메틸-2-[5-(4-메틸피페라진-1-일카보닐)펜트-1-일옥시]페닐]벤즈아미드(3.28g)의 혼합물에 가하고, 혼합물을 주변온도에서 2.5시간동안 교반한다. 혼합물을 탄산수소나트륨 포화용액 및 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시킨다. 용매를 증발제거하고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(SiO2; 85g, 디클로로메탄중의 2% 메탄올)에 의해 정제하여 4-(2-벤질옥시벤조일)아미노-3-메톡시-N-메틸-N-[2-[5-(4-메틸피페라진-1-일카보닐)펜트-1-일옥시]페닐]벤즈아미드(4.5g)을 수득한다.
[실시예 4]
1N 수산화나트륨 용액(10㎖)과 에탄올(50㎖)의 혼합물중의 4-(2-벤질옥시벤조일)아미노-N-메틸-N-[2-(5-에톡시카보닐펜트-1-일옥시)페닐]벤즈아미드(2.80g)의 용액을 주변온도에서 4시간동안 교반한다. 에탄올을 증발제거한후, 1N 염산으로 수용액의 pH를 2로 조정하고, 혼합물을 클로로포름(30×2㎖)로 추출한다. 유기상을 물(40㎖) 및 염수(30㎖)로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시킨다. 용매를 증발시켜 4-(2-벤질옥시벤조일)아미노-N-메틸-N-[2-(5-카복실펜트-1-일옥시)페닐]벤즈아미드(1.76g)를 무색 오일로 수득한다.
[실시예 5]
실시예 4와 유사한 방법에 따라 하기 화합물들을 수득한다.
1) 4-[2-(카복시메톡시)벤조일]아미노-N-메틸-N-[2-[5-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐펜트-1-일옥시]페닐]벤즈아미드
2) 4-(2-아미노벤조일)아미노-N-메틸-N-[2-(5-카복시펜트-1-일옥시)-4-메틸페닐]벤즈아미드
3) 4-(2-메톡시벤조일)아미노-N-메틸-N-[2-(5-카복시펜트-1-일옥시)-4-메틸페닐]벤즈아미드
4) 4-(2-벤질옥시벤조일)아미노-3-메톡시-N-메틸-N-[2-(5-카복시펜트-1-일옥시)페닐]벤즈아미드
5) 4-[2-[3-t-부톡시카보닐아미노포르포-1-일)옥시]벤조일]아미노-3-메톡시-N-메틸-N-[2-(5-카복시펜트펜트-1-일옥시)-4-메틸페닐]벤즈아미드
6) 4-(2-벤질옥시벤조일)아미노-2-클로로-N-메틸-N-[2-(5-카복시펜트-1-일옥시)페닐]벤즈아미드
7) 4-[2-[3-t-부톡시카보닐아미노프로프-1-일)옥시]벤조일]아미노-3-메톡시-N-메틸-N-[4-(5-카복시펜트-1-일옥시)페닐]벤즈아미드
8) 4-[2-(3-아미노프로프-1-일)옥시벤조일]아미노-N-[2-(5-카복시펜트-1-일)옥시-4-메틸]페닐-N-메틸벤즈아미드
9) 4-[2-(3-t-부톡시카보닐)아미노프로프-1-일]옥시벤조일]아미노-N-[2-(5-카복시펜트-1-일)옥시-4-메틸]페닐-N-메틸벤즈아미드
10) 4-[(2-벤질옥시)벤조일]아미노-N-[2-(3-카복시프로프-1-일)옥시]페닐-N-메틸벤즈아미드
11) 4-(2-요오도벤조일)아미노-N-[2-(5-카복시펜트-1-일)옥시]페닐-N-메틸벤즈아미드
12) 4-(2-디메틸아미노-4-메틸)페녹시메틸-N-[2-(5-카복시펜트-1-일)옥시]페닐-N-메틸벤즈아미드
13) 3-메톡시-4-[2-[1-(t-부톡시카보닐)피페리딘-4-일]옥시벤조일]아미노-N-[2-(5-카복시펜트-1-일)옥시-4-메틸]페닐-N-메틸벤즈아미드
14) 3-메톡시-4-[2-[3-(t-부톡시카보닐)아미노-4-메틸프로프-1-일)옥시벤조일]아미노-N-[2-(5-카복시펜트-1-일)옥시-4-메틸]페닐-N-메틸벤즈아미드
15) 4-[2-[3-(t-부톡시카보닐아미노)프로프-1-일]옥시벤조일]아미노-3-메톡시-N-[2-(3-카복시피리드-6-일)메톡시-4-메틸페닐]-N-메틸벤즈아미드
16) 4-[2-(E)-(2-카복시에텐-1-일)벤조일아미노-3-메톡시-N-메틸-N-[4-메틸-2-[5-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐펜트-1-일]옥시]페닐벤즈아미드
17) 4-[2-(3-카복시프로프-1-일)벤조일]아미노-3-메톡시-N-메틸-N-[4-메틸-2-[5-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐펜트-1-일]옥시]페닐벤즈아미드
18) 4-[2-(카복시메톡시)벤조일]아미노-3-메톡시-N-메틸-N-[2-[5-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐펜트-1-일]옥시-4-메틸페닐]벤즈아미드
[실시예 6]
에탄올(5㎖)중의 히드라진 하이드레이트(158mg) 및 4-[2-[3-(프탈이미도)프로프-1-일]옥시]벤조일아미노-N-메틸-N-[2-[5-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐펜트-1-일옥시]페닐]벤즈아미드(470㎎)의 혼합물을 주변온도에서 6시간동안 교반하고, 셀라이트 베드를 통해 여과한다. 여액을 증발시키고, 잔류물을 실라카겔 칼럼에 적용한다. 칼럼을 클로로포름, 메탄올 및 수성 암모니아의 혼합물(10:1:0.1)로 용리시킨다. 목적 분획을 증발시켜 4-[2-[(3-아미노프로프-1-일)옥시]벤조일]아미노-N-메틸-N-[2-[5-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐펜트-1-일옥시]페닐]벤즈아미드(256㎎)를 무색 비결정질로 수득한다.
[실시예 7]
실시예 6과 유사한 방법에 따라 하기 화합물들을 수득한다.
1) 4-[2-[(3-아미노프로프-1-일)옥시]벤조일아미노-N-메틸-N-[2-[3-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐아미노프로프-1-일옥시]페닐]벤즈아미드
2) 4-[2-[(3-아미노프로프-1-일)옥시]벤조일]아미노-3-메톡시-N-메틸-N-[4-메틸-2-[5-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐펜트-1-일옥시]페닐]벤즈아미드
3) (R)-4-[2-[(4-아미노부트-2-일)옥시]벤조일]아미노-3-메톡시-N-메틸-N-[4-메틸-2-[5-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐펜트-1-일옥시]페닐]벤즈아미드
4) (R)-4-[2-[(4-아미노부트-2-일)옥시]벤조일]아미노-N-메틸-N-[4-메틸-2-[5-(4-피메틸아미노피페리딘-1-일)카보닐펜트-1-일옥시]페닐]벤즈아미드
5) (S)-4-[2-[(4-아미노부트-2-일)옥시]벤조일]아미노-3-메톡시-N-메틸-N-[4-메틸-2-[5-(4-디메틸아미노피페리딘-1-일)카보닐펜트-1-일옥시]페닐]벤즈아미드
ESI-MASS (m/z) : 720 (M+H)
6) 4-[2-[(4-아미노부트-1-일)옥시벤조일]아미노-N-메틸-N-[2-[5-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐펜트-1-일]옥시]페닐벤즈아미드
7) 4-[2-(3-아미노프로프-1-일)옥시벤조일]아미노-N-[2-(5-에톡시카보닐펜트-1-일)옥시-4-메틸]페닐-N-메틸벤즈아미드
8) 4-[2-(3-아미노프로프-1-일)옥시벤조일]아미노-N-메틸-N-[2-[3-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐프로프-1-일]옥시]페닐벤즈아미드
9) 4-[2-(3-아미노프로프-1-일)옥시벤조일]아미노-N-메틸-N-[4-메틸-2-[4-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐]페닐메톡시]페닐벤즈아미드
10) 4-[2-(4-아미노-1-부틴-일)벤조일]아미노-N-메틸-N-[2-[5-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐펜트-1-일]옥시]페닐벤즈아미드
11) 4-[2-(4-아미노부트-1-일)벤조일]아미노-N-메틸-N-[2-[5-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐펜트-1-일]옥시]페닐벤즈아미드
MASS (m/z) : 614 (M+1)
12) 4-[2-(3-아미노프로프-1-일)옥시벤조일]아미노-3-메톡시-N-메틸-N-[4-메틸-2-[4-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐]페닐메톡시]벤즈아미드
13) 3-메톡시-4-[2-(3-아미노프로프-1-일)옥시]페닐메틸]아미노-N-메틸-N-[4-메틸-2-[5-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐펜트-1-일]옥시]페닐벤즈아미드
14) 4-[2-(3-아미노프로프-1-일)옥시벤조일]아미노-3-메톡시-N-메틸-N-[2-[4-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐]페닐에트-1-일]페닐벤즈아미드
15) 4-[2-(3-아미노프로프-1-일)티오벤조일]아미노-3-메톡시-N-메틸-N-[4-메틸-2-[5-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐펜트-1-일]옥시]페닐벤즈아미드
MASS (m/z) : 676 (M+1)
16) 4-[2-(3-아미노프로프-1-일)설포닐벤조일]아미노-3-메톡시-N-메틸-N-[4-메틸-2-[5-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐펜트-1-일]옥시]페닐벤즈아미드
MASS (m/z) : 708 (M+1)
17) 4-[2-(3-아미노프로프-1-일)옥시벤조일]아미노-3-메톡시-N-[2-[4-(4-디메틸아미노피페리딘-1-일)카보닐]페닐메톡시-4-메틸]페닐-N-메틸벤즈아미드
MASS (m/z) : 708 ( M+1)
18) 4-[2-(3-아미노프로프-1-일)옥시벤조일]아미노-3-메톡시-N-메틸-N-[2-[3-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐메톡시프로프-1-일]옥시]페닐벤즈아미드
19) 4-[2-(3-아미노프로프-1-일)옥시벤조일]아미노-3-메톡시-N-[2-(E)-5-(4-디메틸아미노피페리딘-1-일)카보닐-4-펜텐-1-일]옥시-4-메틸]페닐-N-메틸벤즈아미드
MASS (m/z) : 686 (M+1)
20) 3-메톡시-4-[2-[3-(t-부톡시카보닐)아미노프로프-1-일]옥시벤조일]아미노-N-[2-(4-아미노부트-1-일)옥시-4-메틸]페닐]-N-메틸벤즈아미드
21) 4-[2-(3-아미노-1-메틸프로프-1-일)옥시벤조일]아미노-3-메톡시-N-(2-벤질옥시-4-메틸)페닐-N-메틸벤즈아미드
22) 4-[2-(4-아미노부트-1-일)옥시벤조일]아미노-3-메톡시-N-메틸-N-[4-메틸-2-[5-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐펜트-1-일]옥시]페닐벤즈아미드
23) 4-[2-(3-아미노프로프-1-일)옥시-3-메틸벤조일]아미노-3-메톡시-N-메틸-N-[2-[5-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐펜트-1-일]옥시-4-메틸]페닐]벤즈아미드
24) 4-[2-(3-아미노프로프-1-일)옥시-4-메틸벤조일]아미노-3-메톡시-N-메틸-N-[2-[5-(4-메틸피페라진-1-일카보닐)펜트-1-일옥시]-4-메틸페닐]벤즈아미드
25) 4-[2-(3-아미노프로프-1-일)옥시-5-메틸벤조일]아미노-3-메톡시-N-메틸-N-[2-[5-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐펜트-1-일]옥시-4-메틸페닐]벤즈아미드
26) 4-[2-(3-아미노프로프-1-일)옥시-4-클로로벤조일]아미노-3-메톡시-N-메틸-N-[2-[5-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐펜트-1-일]옥시-4-메틸페닐]벤즈아미드
27) 4-[2-(3-아미노프로프-1-일)옥시-4-메톡시벤조일]아미노-3-메톡시-N-메틸-N-[2-[5-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐펜트-1-일]옥시-4-메틸페닐]벤즈아미드
[실시예 8]
N,N-디메틸포름아미드(20㎖)중의 1-하이드록시벤조트리아졸(504㎎), N-메틸피페라진(311㎎), N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드(714㎎), 및 4-(2-벤질옥시벤조일)이미노-N-메틸-N-[2-(5-카복시펜트-1-일옥시)페닐]벤조아미드(1.76g)의 혼합물을 주변온도에서 2시간동안 교반하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(40㎖)로 희석시킨다. 용액을 탄산수소나트륨 포화 수용액(40㎖), 물(40㎖) 및 염수(40㎖)로 연속 세척한 다음, 황산마그네슘상에서 건조시킨다. 용매를 증발시켜 4-(2-벤질옥시벤조일)아미노-N-메틸-N-[2-[5-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐펜트-1-일옥시]페닐]벤즈아미드(1.98g)를 무색 오일로 수득한다.
[실시예 9]
4-[2-(카복시메톡시)벤조일]아미노-N-메틸-N-[2-[5-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐펜트-1-일옥시]페닐]벤즈아미드를 출발물질로 사용하여 실시예 8과 유사한 방법에 따라 하기 화합물을 수득한다.
4-[2-[(4-메틸피페라진-1-일)카보닐메톡시]벤조일]아미노-N-메틸-N-[2-[5-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐펜트-1-일옥시]페닐]벤즈아미드
MASS : 699 (M+1)
[실시예 10]
메탄올(30㎖)중의 4-(2-벤질옥시벤조일)아미노-N-메틸-N-[2-[5-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐펜트-1-일옥시]페닐]벤즈아미드(1.90g)의 용액을 수산화팔라듐(400㎎)의 존재하에 대기압하에서 6시간동안 수소화시키고, 촉매를 여과하여 제거한다. 여액을 증발시켜 4-(2-하이드록시벤조일)아미노-N-메틸-N-[2-[5-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐펜트-1-일옥시]페닐]벤즈아미드(1.60g)를 무색 비결정질로서 수득한다.
[실시예 11]
실시예 10과 유사한 방법에 따라 하기 화합물들을 수득한다.
1) 4-(2-하이드록시벤조일)아미노-N-메틸-N-[2-[3-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐아미노프로프-1-일옥시]페닐]벤즈아미드
2) 4-(2-하이드록시벤조일)아미노-3-메톡시-N-메틸-N-[2-[5-(4-메틸피페라진-1-일카보닐)펜트-1-일옥시]-4-메틸페닐]벤즈아미드
3) 4-(2-하이드록시벤조일)아미노-3-메톡시-N-메틸-N-[2-[5-(4-메틸피페라진-1-일카보닐)펜트-1-일옥시]페닐]벤즈아미드
4) 2-클로로-4-[2-(하이드록시)벤조일]아미노-N-메틸-N-[2-[5-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐펜트-1-일옥시]페닐]벤즈아미드
5) 4-(3-하이드록시벤조일)아미노-3-메톡시-N-메틸-N-[2-[4-메틸-2-[5-(4-디메틸아미노피페리딘-1-일)카보닐펜트-1-일옥시]페닐]벤즈아미드
6) 4-(2-하이드록시벤조일)아미노-N-[2-(5-에톡시카보닐펜트-1-일)옥시-4-메틸]페닐-N-메틸벤즈아미드
7) 4-(2-하이드록시벤조일)아미노-N-메틸-N-[2-[3-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐프로프-1-일]옥시]벤즈아미드
8) 4-(2-하이드록시)벤조일아미노-3-메톡시-N-메틸-N-[2-[4-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐]페닐에트-1-일]페닐벤즈아미드
MASS (m/z) : 607 (M+1)
9) 4-(2-하이드록시-3-메틸벤조일)아미노-3-메톡시-N-메틸-N-[2-[5-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐펜트펜트-1-일]옥시-4-메틸페닐]벤즈아미드
10) 4-(2-하이드록시-4-메틸벤조일)아미노-3-메톡시-N-메틸-N-[2-[5-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐펜트-1-일]옥시-4-메틸페닐]벤즈아미드
11) 4-(2-하이드록시-4-메틸벤조일)아미노-3-메톡시-N-메틸-N-[2-[5-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐펜트-1-일]옥시-4-메틸페닐]벤즈아미드
12) 4-(2-하이드록시-4-클로로벤조일)아미노-3-메톡시-N-메틸-N-[2-[5-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐펜트-1-일]옥시]-4-메틸페닐]벤즈아미드
13) 4-(2-하이드록시-4-메톡시벤조일)아미노-3-메톡시-N-메틸-N-[2-[5-(4-메틸피페라진-1-일카보닐)펜트-1-일]옥시]-4-메틸페닐]벤즈아미드
14) 4-(2-하이드록시벤조일)아미노-3-메톡시-N-메틸-N-[2-[5-(4-디메틸아미노피페리딘-1-일)카보닐펜트-1-일옥시]페닐]벤즈아미드
15) 4-(2-하이드록시벤조일)아미노-3-클로로-N-메틸-N-[2-[5-(4-디메틸아미노피페리딘-1-일)카보닐펜트-1-일옥시]-4-메틸페닐]벤즈아미드
16) 3-에톡시-4-(2-하이드록시벤조일)아미노-N-메틸-N-[2-[5-(4-메틸피페라진-1-일카보닐펜트-1-일옥시]-4-메틸페닐]벤즈아미드
17) 3-하이드록시-4-(2-하이드록시벤조일)아미노-N-메틸-N-[2-[5-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐펜트-1-일옥시]-4-메틸페닐]벤즈아미드
18) 2-(2-하이드록시벤조일)아미노-N-메틸-N-[2-[5-(4-디메틸아미노피페라딘-1-일)카보닐펜트-1-일옥시]-4-메틸페닐]-5-피리딘카복스아미드
19) 4-(4-하이드록시벤조일)아미노-3-메톡시-N-메틸-N-[2-[5-(4-디메틸아미노피페리딘-1-일)카보닐펜트-1-일옥시]-4-메틸페닐]벤즈아미드
20) 4-(4-하이드록시벤조일)아미노-3-메톡시-N-메틸-N-[2-[5-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐펜트-1-일옥시]-4-메틸페닐]벤즈아미드
[실시예 12]
N,N-디메틸포름아미드(15㎖)중의 4-(2-하이드록시벤조일)아미노-N-메틸-N-[2-[5-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐펜트-1-일옥시]페닐]벤즈아미드(400㎎)의 용액을 탄산칼륨(99㎎) 및 N-(3-브로모프로필)프탈이미드(192㎎)에 가하고, 혼합물을 600℃에서 4시간동안 교반한다. 혼합물을 물(30㎖)에 붓고, 수성 용액을 에틸 아세테이트(20㎖×2)로 추출한다. 유기상을 물(20㎖) 및 염수(20㎖)로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시킨다. 용매를 증발시켜 4-[2-[3-(프탈이미도)프로프-1-일]옥시]벤조일아미노-N-메틸-N-[2-[5-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐펜트-1-일옥시]페닐]벤즈아미드(484㎎)를 무색 비결정질로서 수득한다.
[실시예 13]
실시예 12와 유사한 방법에 따라 하기 화합물들을 수득한다.
1) 4-[2-(에톡시카보닐메톡시)벤조일]아미노-N-메틸-N-[2-[5-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐펜트-1-일옥시]페닐]벤즈아미드
2) 4-[2-(3-피페리디노프로프-1-일옥시)벤조일]아미노-N-메틸-N-[2-[5-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐펜트-1-일옥시]페닐]벤즈아미드
3) 4-[2-(2-디메틸아미노)에트-1-일옥시]벤조일]아미노-N-메틸-N-[2-[5-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐펜트-1-일옥시]페닐]벤즈아미드
4) 4-[2-[3-(프탈이미도)프로프-1-일]옥시]벤조일아미노-N-메틸-N-[2-[3-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐아미노프로프-1-일옥시]페닐]벤즈아미드
5) 4-[2-[3-(프탈이미도)프로프-1-일]벤조일아미노]-3-메톡시-N-메틸-N-[2-[5-(4-메틸피페라진-1-일카보닐)펜트-1-일옥시]-4-메틸페닐]벤즈아미드
6) 3-메톡시-4-[2-[3-(프탈이미도)프로프-1-일]옥시벤조일]아미노-N-메틸-N-[2-[5-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐펜트-1-일옥시]페닐]벤즈아미드
7) 3-메톡시-4-[2-[3-(프탈이미도)프로프-1-일]옥시벤조일]아미노-N-메틸-N-[2-[5-(4-디메틸아미노피페리딘-1-일)카보닐펜트-1-일옥시]-4-메틸페닐]벤즈아미드
8) 4-[2-[(3-t-부톡시카보닐아미노프로프-1-일)옥시]벤조일]아미노-3-메톡시-N-메틸-N-[2-(5-에톡시카보닐펜트-1-일옥시)-4-메틸페닐]벤즈아미드
9) 2-클로로-4-[2-[3-(프탈이미도)프로프--일]옥시벤조일]아미노-N-메틸-N-[2-[5-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐펜트-1-일옥시]페닐]벤즈아미드
10) 4-[2-[(3-t-부톡시카보닐아미노프로프-1-일)옥시]벤조일]아미노-3-메톡시-N-메틸-N-(2-메틸페닐)벤즈아미드
11) 4-[3-[(3-t-부톡시카보닐아미노프로프-1-일)옥시]벤조일]아미노-3-메톡시-N-메틸-N-[4-메틸-2-[5-(4-디메틸아미노피페리딘-1-일)카보닐펜트-1-일옥시]페닐]벤즈아미드
12) 4-[2-[4-(프탈이미도)부트-일]옥시벤조일]아미노-N-메틸-N-[2-[5-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐펜트-1-일]옥시]페닐벤즈아미드
13) 4-[2-[3-(프탈이미도)프로프-1-일]옥시벤조일]아미노-N-[2-(5-에톡시카보닐펜트-1-일)옥시-4-메틸]페닐]-N-메틸벤즈아미드
14) 4-[2-[3-(프탈이미도)프로프-1-일]옥시벤조일]아미노-N-메틸-N-[2-[3-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐프로프-1-일]옥시]페닐벤즈아미드
MASS (m/z) : 718 (M+1)
15) 4-[2-[3-(프탈이미도)프로프-1-일]옥시벤조일]아미노-N-메틸-N-[4-메틸-2-[4-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐]페닐메톡시]페닐벤즈아미드
16) 4-[2-(3-하이드록시프로프-1-일)옥시벤조일]아미노-N-메틸-N-[2-[5-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐펜트-1-일]옥시]페닐벤즈아미드
17) 4-[2-(3-아미노프로프-1-일)옥시벤조일]아미노-3-메톡시-N-메틸-N-[4-메틸-2-[5-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐펜트-1-일]옥시]페닐벤즈아미드
18) 3-메톡시-4-[2-[3-(프탈이미도)프로프-1-일]옥시벤조일]아미노-N-메틸-N-[4-메틸-2-[4-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐]페닐메톡시]페닐벤즈아미드
19) 4-[2-(3-에톡시카보닐프로프-1-일)옥시벤조일]아미노-3-메톡시-N-메틸-N-[4-메틸-2-[5-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐펜트-1-일]옥시]페닐벤즈아미드
20) 3-메톡시-4-[2-[3-(프탈이미도)프로프-1-일]옥시]페닐메틸아미노-N-메틸-N-[4-메틸-2-[5-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐펜트-1-일]옥시]페닐벤즈아미드
21) 3-메톡시-4-[2-[3-(프탈이미도)프로프-1-일]옥시벤조일]아미노-N-메틸-N-[2-[4-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐]페닐에트-1-일]페닐벤즈아미드
22) 3-메톡시-4-[2-[3-(프탈이미도)프로프-1-일]옥시벤조일]아미노-N-[2-[4-(4-디메틸아미노피페리딘진-1-일)카보닐]페닐메톡시-4-메틸]페닐-N-메틸벤즈아미드
MASS (m/z) : 824 (M+1)
23) 3-메톡시-4-[2-[3-(프탈이미도)프로프-1-일]옥시벤조일]아미노-N-메틸-N-[2-[3-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐메톡시프로프-1-일]옥시]페닐벤즈아미드
24) 3-메톡시-4-[2-[3-(프탈이미도)프로프-1-일]옥시벤조일]아미노-N-[2-[(E)-5-(4-디메틸아미노피페리딘-1-일)카보닐-4-펜텐-1-일]옥시-4-메틸]페닐-N-메틸벤즈아미드
25) 3-메톡시-4-[2-(피리드-3-일)메톡시벤조일]아미노-N-메틸-N-[4-메틸-2-[5-(4-메틸피레라진-1-일)카보닐펜트-1-일]옥시]페닐벤즈아미드
26) 3-메톡시-4-[2-[4-(프탈이미도)부트-1-일]옥시벤조일]아미노-N-메틸-N-[4-메틸-2-[5-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐펜트-1-일]옥시]페닐벤즈아미드
27) 4-[2-(3-디메틸아미노프로프-1-일]옥시벤조일]아미노-3-메톡시-N-메틸-N-[2-[5-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐펜트-1-일]옥시-4-메틸페닐]벤즈아미드
28) 4-[2-(에톡시카보닐메톡시)벤조일]아미노-3-메톡시-N-메틸-N-[2-[5-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐펜트-1-일]옥시-4-메틸페닐]벤즈아미드
29) 4-[2-[3-(프탈이미도)-1-일)프로프-1-일옥시]-3-메틸벤조일]아미노-3-메톡시-N-메틸-N-[2-[5-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐펜트-1-일옥시-4-메틸페닐]벤즈아미드
30) 4-[2-[3-(프탈이미도-1-일)프로프-1-일]옥시-4-메틸벤조일]아미노-3-메톡시-N-메틸-N-[2-[5-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐펜트-1-일]옥시-4-메틸페닐]벤즈아미드
31) 4-[2-[3-(프탈이미도-1-일)프로필옥시]-5-메틸벤조일]아미노-3-메톡시-N-메틸-N-[2-[5-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐펜트-1-일]옥시-4-메틸페닐]벤즈아미드
32) 4-[2-[3-(프탈이미도-1-일)프로필옥시]-4-클로로벤조일]아미노-3-메톡시-N-메틸-N-[2-[5-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐펜트-1-일]옥시-4-메틸페닐]벤즈아미드
33) 4-[2-[3-(프탈이미도-1-일)프로필옥시]-4-메톡시벤조일]아미노-3-메톡시-N-메틸-N-[2-[5-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐펜트-1-일]옥시-4-메틸페닐]벤즈아미드
34) 4-[2-[3-(t-부톡시카보닐아미노)프로프-1-일]옥시벤조일]아미노-3-메톡시-N-(2-벤질옥시-4-메틸페닐)-N-메틸벤즈아미드
35) 4-[2-[3-(t-부톡시카보닐아미노)프로프-1-일]옥시벤조일]아미노-3-메톡시-N-[2-[4-(2-옥사졸린-2-일)페닐메틸]옥시-4-메틸페닐]-N-메틸벤즈아미드
36) 3-메톡시-4-[2-[3-(프탈이미도-1-일)프로프-1-일]옥시벤조일]아미노-N-메틸-N-[2-[5-(4-디메틸아미노피페리딘-1-일)카보닐펜트-1-일옥시]페닐벤즈아미드
37) 3-메틸-4-[2-[[3-(프탈이미도-1-일)프로프-1-일]옥시]벤조일]아미노-N-메틸-N-[2-[5-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐펜트-1-일옥시]-4-메틸페닐]벤즈아미드
MASS (m/z) : 774 (M+H)
38) 4-[2-[(3-t-부톡시카보닐아미노프로프-1-일)옥시]벤조일]아미노-3-클로로-N-메틸-N-[2-[5-(4-디메틸아미노피페리딘-1-일)카보닐펜트-1-일옥시]-4-메틸페닐]벤즈아미드
39) 3-에톡시-4-[2-[[3-(프탈이미도)프로프-1-일]옥시]벤조일]아미노-N-메틸-N-[2-[5-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐펜트-1-일옥시]-4-메틸페닐]벤즈아미드
MASS (m/z) : 804 (M+H)
40) 3-(3-t-부톡시카보닐아미노프로프-1-일)옥시-4-[2-[(3-t-부톡시카보닐아미노프로프-1-일)옥시]벤조일]아미노-N-메틸-N-[2-[5-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐펜트-1-일옥시]-4-메틸페닐]벤즈아미드
41) 2-아미노-4-[2-(3-t-부톡시카보닐아미노프로프-1-일)옥시]벤조일]아미노-N-메틸-N-[2-[5-(4-디메틸아미노피페리딘-1-일)카보닐펜트-1-일옥시]-4-메틸페닐]벤즈아미드
42) 2-[2-(3-t-부톡시카보닐아미노프로프-1-일)옥시]벤조일]아미노-N-메틸-N-[2-[5-(4-디메틸아미노피페리딘-1-일)카보닐펜트-1-일옥시]-4-메틸페닐]-5-피리딘카복스아미드
[실시예 14]
디클로로메탄(10㎖)중의 4-[2-[(3-아미노프로프-1-일)옥시]벤조일]아미노-N-메틸-N-[2-[5-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐펜트-1-일옥시]페닐]벤즈아미드(200㎎)의 빙욕 냉각 용액에 트리에탈아민(36.2㎎) 및 아세트산 무수물(36.5㎎)을 가하고, 혼합물을 주변온도에서 4일간동안 교반한다. 반응 혼합물을 물(10㎖), 탄산수소나트륨 포화 수용액(10㎖)로 연속 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시킨다. 용매를 증발시켜 4-[2-[(3-아세틸아미노프로프-1-일)옥시]벤조일]아미노-N-메틸-N-[2-[5-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐펜트-1-일옥시]페닐]벤즈아미드(201㎎)를 무색 비결정질로서 수득한다.
[실시예 15]
아세트산(0.2㎖)과 메탄올(10㎖)의 혼합물중의 37% 수성 포름알데히드(290㎎) 및 4-[2-[(3-아미노프로프-1-일)옥시]벤조일]아미노-N-메틸-N-[2-[5-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐펜트-1-일옥시]페닐]벤즈아미드(200㎎)의 혼합물에 나트륨 시아노보로하이드라이드(44.8㎎)를 가하고, 혼합물을 주변온도에서 4시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 클로로프롬(20㎖)으로 희석시키고, 용액을 탄산수소나트륨 포화 수용액(20㎖), 물(10㎖) 및 염수(10㎖)로 연속 세척한다. 유기상을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 용매를 증발시켜 4-[2-[(3-디메틸아미노프로프-1-일)옥시]벤조일]아미노-N-메틸-N-[2-[5-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐펜트-1-일옥시]페닐]벤즈아미드(215㎎)를 무색 비결정질로서 수득한다.
[실시예 16]
4-[2-[(3-아미노프로프-1-일)옥시]벤조일]아미노-N-메틸-N-[2-[5-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐펜트-1-일옥시]페닐]벤즈아미드(250㎎)의 용액에 에틸 아세테이트(1㎖)중의 4N 염화수소를 가하고, 용액을 주변온도에서 10시간동안 교반한다. 백색 고체를 여과하고, 감압하에서 건조시켜 4-[2-[(3-아미노프로프-1-일)옥시]벤조일]아미노-N-메틸-N-[2-[5-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐펜트-1-일옥시]페닐]벤즈아미드 디하이드로클로라이드(205㎎)를 백색 분말로서 수득한다.
[실시예 17]
실시예 16과 유사한 방법에 따라 하기 화합물들을 수득한다.
1) 4-[2-[(3-아세틸아미노프로프-1-일)옥시]벤조일]아미노-N-메틸-N-[2-[5-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐펜트-1-일옥시]페닐]벤즈아미드 하이드로클로라이드
2) 4-[2-[(3-디메틸아미노프로프-1-일)옥시]벤조일]아미노-N-메틸-N-[2-[5-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐펜트-1-일옥시]페닐]벤즈아미드 디하이드로클로라이드
3) 4-[2-[(4-메틸피페라진-1-일)카보닐메톡시]벤조일]아미노-N-메틸-N-[2-[5-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐펜트-1-일옥시]페닐]벤즈아미드 디하이드로클로라이드
4) 4-[2-(3-피페리디노프로프-1-일옥시)벤조일]아미노-N-메틸-N-[2-[5-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐펜트-1-일옥시]페닐]벤즈아미드 디하이드로클로라이드
5) 4-[2-[2-(디메틸아미노)에트-1-일옥시]벤조일]아미노-N-메틸-N-[2-[5-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐펜트-1-일옥시]페닐]벤즈아미드 디하이드로클로라이드
6) 4-[2-(3-아미노프로프-1-일)옥시]벤조일아미노-N-메틸-N-[2-[3-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐아미노프로프-1-일옥시]페닐]벤즈아미드 디하이드로클로라이드
7) 4-[2-[(3-아미노프로프-1-일)옥시]벤조일]아미노-3-메톡시-N-메틸-N-[4-메틸-2-[5-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐펜트-1-일옥시]페닐]벤즈아미드 디하이드로클로라이드
8) 4-[2-(3-아미노프로프-1-일)옥시-4-메틸벤조일]아미노-3-메톡시-N-메틸-N-[2-[5-(4-메틸피페라진-1-일카보닐)펜트-1-일옥시]-4-메틸페닐]벤즈아미드 디하이드로클로라이드
9) 4-[2-(3-아미노프로프-1-일)옥시-3-메틸벤조일]아미노-3-메톡시-N-메틸-N-[2-[5-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐펜트-1-일]옥시-4-메틸페닐]벤즈아미드 디하이드로클로라이드
10) 4-[2-(3-아세틸아미노프로프-1-일)옥시벤조일]아미노-3-메톡시-N-메틸-N-[2-[5-(4-디메틸아미노피페리딘-1-일)카보닐펜트-1-일]옥시-4-메틸페닐]벤즈아미드 하이드로클로라이드
11) 4-[2-(3-아미노프로프-1-일)옥시벤조일]아미노-3-메톡시-N-메틸-N-[2-[4-(3-아미노프로피오닐)아미노부트-1-일]옥시-4-메틸페닐]-N-메틸벤즈아미드 디하이드로클로라이드
12) 4-[2-(3-구아니디노프로프-1-일)옥시벤조일]아미노-3-메톡시-N-메틸-N-[2-[5-(4-디메틸아미노피페리딘-1-일)카보닐펜트-1-일]옥시]메틸페닐]벤즈아미드 디하이드로클로라이드
13) 4-(2-하이드록시벤조일)아미노-3-메톡시-N-메틸-N-[4-메틸-2-[5-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐펜트-1-일옥시]페닐]벤즈아미드 디하이드로클로라이드
14) (S)-4-[2-[(3-아미노-1-메틸프로프-1-일)옥시]벤조일]아미노-3-메톡시-N-메틸-N-[4-메틸-2-[5-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐펜트-1-일옥시]페닐]벤즈아미드 디하이드로클로라이드
15) 4-(2-아미노벤젠설포닐)아미노-3-메톡시-N-메틸-N-[4-메틸-2-[5-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐펜트-1-일옥시]페닐]벤즈아미드 디하이드로클로라이드
16) (R)-4-[2-[(3-아미노부트-2-일)옥시]벤조일]아미노-3-메톡시-N-메틸-N-[2-[5-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐펜트-1-일옥시]페닐]벤즈아미드 디하이드로클로라이드
17) (R)-4-[2-[(4-아미노부트-2-일)옥시]벤조일]아미노-3-메톡시-N-메틸-N-[4-메틸-2-[5-(4-디메틸아미노피페리딘-1-일)카보닐펜트-1-일옥시]페닐]벤즈아미드 디하이드로클로라이드
18) (S)-4-[2-[(4-아미노부트-2-일)옥시]벤조일]아미노-3-메톡시-N-메틸-N-[4-메틸-2-[5-(4-디메틸아미노피페리딘-1-일)카보닐펜트-1-일옥시]페닐]벤즈아미드 디하이드로클로라이드
19) 4-[2-(4-아미노부트-1-일)옥시벤조일]아미노-N-메틸-N-[2-[5-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐펜트-1-일]옥시]페닐]벤즈아미드 디하이드로클로라이드
20) 4-[2-(3-아미노부프로프-1-일)옥시벤조일]아미노-N-[2-(5-에톡시카보닐펜트-1-일)옥시-4-메틸]페닐-N-메틸벤즈아미드 하이드로클로라이드
21) 4-[2-(3-아미노프로프-1-일)옥시벤조일]아미노-N-메틸-N-[4-메틸-2-[5-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐펜트-1-일]옥시]페닐벤즈아미드 디하이드로클로라이드
22) 4-[2-[3-아미노프로프-1-일)옥시벤조일]아미노-N-메틸-N-[2-[3-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐프로프-1-일]옥시]페닐벤즈아미드 디하이드로클로라이드
23) 4-[2-(3-아미노프로프-1-일)옥시벤조일]아미노-N-메틸-N-[4-메킬-2-(4-메틸피페라진-1-일카보닐)페닐메톡시]페닐벤즈아미드 디하이드로클로라이드
24) 4-[2-(3-하이드록시프로프-1-일)옥시벤조일]아미노-N-메틸-N-[2-[5-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐펜트-1-일]옥시]페닐벤즈아미드 하이드로클로라이드
25) 4-[2-(4-하이드록시-1-부틴-1-일)벤조일]아미노-N-메틸-N-[2-[5-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐펜트-1-일옥시]페닐벤즈아미드 하이드로클로라이드
26) 4-[2-(4-아미노부트-1-일)벤조일]아미노-N-메틸-N-[2-[5-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐펜트-1-일]옥시]페닐벤즈아미드 디하이드로클로라이드
27) 4-[2-[(3-아미노프로프-1-일)옥시]벤조일]아미노-3-메톡시-N-메틸-N-[4-메틸-2-[5-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐펜트-1-일]옥시]페닐벤즈아미드 하이드로클로라이드
28) 3-메톡시-4-(2-하이드록시벤조일)아미노-N-메틸-N-[4-메틸-2-[4-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐]페닐메톡시]페닐벤즈아미드 하이드로클로라이드
29) 4-[2-(3-아미노프로프-1-일)옥시벤조일]아미노-3-메톡시-N-메틸-N-[4-메틸-2-[4-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐]페닐메톡시]페닐벤즈아미드 디하이드로클로라이드
30) 3-메톡시-4-[2-(3-아미노프로프-1-일)옥시]페닐메틸]아미노-N-메틸-N-[4-메틸-2-[5-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐펜트-1-일]옥시]페닐벤즈아미드 트리하이드로클로라이드
31) 4-(2-디메틸아미노-4-메틸)페녹시메틸-N-메틸-N-[4-메틸-2-[5-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐펜트-1-일]옥시]페닐벤즈아미드 디하이드로클로라이드
32) 4-[2-(3-아미노프로프-1-일)옥시벤조일]아미노-3-메톡시-N-메틸-N-[2-[4-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐]페닐에트-1-일]페닐벤즈아미드 디하이드로클로라이드
33) 4-[2-(3-아미노프로프-1-일)티오벤조일]아미노-3-메톡시-N-메틸-N-[4-메틸-2-[5-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐펜트-1-일]옥시]페닐벤즈아미드 디하이드로클로라이드
34) 4-[2-(3-아미노프로프-1-일)옥시벤조일]아미노-3-메톡시-N-[2-[4-(4-디메틸아미노피페리딘-1-일)카보]페닐메톡시-4-메틸]페닐-N-메틸벤즈아미드 디하이드로클로라이드
35) 4-[2-(3-아미노프로프-1-일)옥시벤조일]아미노-3-메톡시-N-메틸-N-[2-[3-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐메톡시프로프-1-일]옥시]페닐벤즈아미드 디하이드로클로라이드
36) 4-[2-(3-아미노프로프-1-일)옥시벤조일]아미노-3-메톡시-N-[2-[(E)-5-(4-디메틸아미노피페리딘-1-일)카보닐-4-펜텐-1-일]옥시]-4-메틸]페닐-N-메틸벤즈아미드 디하이드로클로라이드
37) 4-[2-(3-아미노프로프-1-일)옥시벤조일]아미노-3-메톡시-N-메틸-N-[4-메틸-2-[5-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐펜트-1-일]옥시]페닐벤즈아미드 하이드로클로라이드
38) 4-(2,4-디메톡시벤조일)아미노-3-메톡시-N-메틸-N-[4-메틸-2-[5-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐펜트-1-일]옥시]페닐벤즈아미드 하이드로클로라이드
39) 4-[2-(3-아미노프로프-1-일)옥시벤조일]아미노-3-메톡시-N-[2-(3-아미노프로프-1-일)옥시-4-메틸]페닐-N-메틸벤즈아미드 디하이드로클로라이드
40) 4-[2-(3-아미노프로프-1-일)옥시벤조일]아미노-3-메톡시-N-[2-(4-아미노부트-1-일)옥시-4-메틸]페닐-N-메틸벤즈아미드 디하이드로클로라이드
41) 4-[2-(3-아미노프로프-1-일)옥시벤조일]아미노-3-메톡시-N-[2-(4-아세틸아미노부트-1-일)옥시-4-메틸]페닐-N-메틸벤즈아미드 하이드로클로라이드
42) 4-[2-(3-아미노프로프-1-일)옥시벤조일]아미노-3-메톡시-N-[2-(4-아미노아세틸아미노부트-1-일)옥시-4-메틸]페닐-N-메틸벤즈아미드 디하이드로클로라이드
43) 3-메톡시-4-[2-(피페리딘-4-일)옥시벤조일]아미노-N-메틸-N-[4-메틸-2-[5-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐펜트-1-일]옥시]페닐벤즈아미드 디하이드로클로라이드
44) 4-[2-(3-아미노프로프-1-메틸프로프-1-일)옥시벤조일]아미노-3-메톡시-N-메틸-N-[4-메틸-2-[5-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐펜트-1-일]옥시]페닐벤즈아미드 디하이드로클로라이드
45) 3-메톡시-4-[2-(피리드-3-일)메톡시벤조일]아미노-N-메틸-N-[4-메틸-2-[5-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐펜트-1-일]옥시]페닐벤즈아미드 디하이드로클로라이드
46) 4-[2-(4-아미노부트-1-일)옥시벤조일]아미노-3-메톡시-N-메틸-N-[4-메틸-2-[5-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐펜트-1-일]옥시]페닐벤즈아미드 디하이드로클로라이드
47) 4-(2-하이드록시-5-메틸벤조일)아미노-3-메톡시-N-메틸-N-[2-[5-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐펜트-1-일]옥시-4-메틸페닐]벤즈아미드 하이드로클로라이드
48) 4-(2-하이드록시-4-메톡시벤조일)아미노-3-메톡시-N-메틸-N-[2-[5-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐펜트-1-일]옥시]-4-메틸페닐]벤즈아미드 하이드로클로라이드
[실시예 18]
실시예 4와 유사한 방법에 따라 제조된 화합물들을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 분리함으로써 하기 화합물들을 수득한다.
1) 4-(2-벤질옥시)벤조일아미노-3-메톡시-N-[(E)-2-(4-카복시페닐)에텐-1-일]페닐-N-메틸벤즈아미드
2) 4-(2-벤질옥시)벤조일아미노-3-메톡시-N-[(Z)-2-(4-카복시페닐)에텐-1-일]페닐-N-메틸벤즈아미드
[실시예 19]
4-[2-(아세톡시)벤조일]아미노-3-메톡시-N-메틸-N-[4-메틸-2-(5-에톡시카보닐펜트-1-일옥시)페닐]벤즈아미드를 출발물질로 사용하여 실시에 4와 유사한 방법에 따라 하기 화합물을 수득한다.
4-[2-(하이드록시)벤조일]아미노-3-메톡시-N-메틸-N-[4-메틸-2-(5-카복시-1-일옥시)페닐]벤즈아미드
[실시예 20]
실시예 8과 유사한 방법에 따라 하기 화합물들을 수득한다.
1) 4-[2-(4-메톡시벤질)옥시벤조일]아미노-N-메틸-N-[4-메틸-2-[4-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐]페닐메톡시]페닐벤즈아미드
2) 4-(2-벤질옥시벤조일)아미노-3-메톡시-N-메틸-N-[2-[5-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐펜트-1-일옥시]페닐]벤즈아미드
3) 4-[2-(벤질옥시)벤조일]아미노-2-클로로-N-메틸-N-[2-[5-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐펜트-1-일옥시]페닐]벤즈아미드
4) 4-[2-[(3-t-부톡시카보닐아미노프로프-1-일)옥시]벤조일]아미노-3-메톡시-N-메틸-N-[4-[5-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐펜트-1-일옥시]페닐벤즈아미드
5) 4-[2-[(3-t-부톡시카보닐)아미노프로프-1-일]옥시벤조일]아미노-N-메틸-N-[4-메틸-2-[5-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐펜트-1-일]옥시]페닐벤즈아미드
6) 4-(2-요오도벤조일)아미노-N-메틸-N-[2-[5-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐펜트-1-일]옥시]페닐벤즈아미드
7) 4-(2-디메틸아미노-4-메틸)페녹시메틸-N-메틸-N-[4-메틸-2-[5-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐펜트-1-일]옥시]페닐벤즈아미드
8) 4-(2-벤질옥시)벤조일아미노-3-메톡시-N-메틸-N-[(E)-2-[4-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐]페닐에텐-1-일]페닐벤즈아미드
9) 3-메톡시-4-[2-[3-(t-부톡시카보닐아미노)프로프-1-일)옥시벤조일]아미노-N-메틸-N-[4-메틸-2-[5-(4-메틸피페리딘-1-일)카보닐펜트-1-일옥시]페닐벤즈아미드
10) 3-메톡시-4-[2-[3-(t-부톡시카보닐아미노)프로프-1-일)옥시벤조일)아미노-N-[2-[5-[(2S)-카바모일피롤리딘-1-일]카보닐펜트-1-일]옥시-4-메틸]페닐-N-메틸벤즈아미드
11) 3-메톡시-4-[2-[1-(t-부톡시카보닐)피페리딘-4-일]옥시벤조일]아미노-N-메틸-N-[4-메틸-2-[5-(4-메틸-피페라진-1-일)카보닐펜트-1-일]옥시]페닐벤즈아미드
12) 3-메톡시-4-[2-[3-(t-부톡시카보닐)아미노-1-메틸프로프-1-일)옥시벤조일]아미노-N-메틸-N-[4-메틸-2-[5-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐펜트-1-일]옥시]페닐벤즈아미드
13) 4-[2-[3-(t-부톡시카보닐아미노)프로프-1-일]옥시벤조일]아미노-3-메톡시-N-메틸-N-[2-(5-아미노카보닐펜트-1-일)옥시-4-메틸페닐]벤즈아미드
14) 4-[2-[3-(t-부톡시카보닐)아미노프로프-1-일]옥시벤조일]아미노-3-메톡시-N-메틸-N-[2-[5-[4-(t-부톡시카보닐)피페라진-1-일]카보닐펜트-1-일]옥시-4-메틸페닐]벤즈아미드
15) 4-[2-[3-(t-부톡시카보닐)아미노프로프-1-일]옥시벤조일]아미노-3-메톡시-N-메틸-N-[2-(5-모르폴린-4-일)카보닐펜트-1-일]옥시-4-메틸페닐]벤즈아미드
16) 4-[2-[3-(t-부톡시카보닐)아미노프로프-1-일]옥시벤조일]아미노-3-메톡시-N-메틸-N-[2-[5-(4-메틸호모피페라진-1-일)카보닐펜트-1-일]옥시-4-메틸페닐]벤즈아미드
17) 4-[2-(3-t-부톡시카보닐아미노프로프-1-일)옥시벤조일]아미노-3-메톡시-N-메틸-N-[2-[5-(2-디메틸아미노에트-1-일)아미노카보닐펜트-1-일-]옥시-4-메틸페닐]벤즈아미드
18) 4-[2-(3-t-부톡시카보닐아미노프로프-1-일)옥시벤조일]아미노-3-메톡시-N-메틸-N-[2-[5-[N-(3-디메틸아미노프로프-1-일)-N-메틸카바모일펜트-1-일]옥시-4-메틸페닐]벤즈아미드
19) 4-[2-(3-t-부톡시카보닐아미노프로프-1-일)옥시벤조일]아미노-3-메톡시-N-메틸-N-[2-[5-[비스(2-하이드록시에트-1-일)아미노]카보닐펜트-1-일]옥시-4-메틸페닐]벤즈아미드
20) 4-[2-(3-t-부톡시카보닐아미노프로프-1-일)옥시벤조일]아미노-3-메톡시-N-메틸-N-[2-[5-(2,2-디메틸히드라지노)카보닐펜트-1-일]옥시-4-메틸페닐]벤즈아미드
21) 4-[2-(3-t-부톡시카보닐아미노프로프-1-일)옥시벤조일]아미노-3-메톡시-N-메틸-N-[2-[5-(카바모일메틸아미노)카보닐펜트-1-일]옥시-4-메틸페닐]벤즈아미드
22) 4-[2-(3-t-부톡시카보닐아미노프로프-1-일)옥시벤조일]아미노-3-메톡시-N-메틸-N-[2-[5-(카바모일에틸아미노)카보닐펜트-1-일]옥시-4-메틸페닐]벤즈아미드
23) 4-[2-(3-t-부톡시카보닐아미노프로프-1-일)옥시벤조일]아미노-3-메톡시-N-메틸-N-[2-[5-(4-디에틸아미노피페리딘-1-일)카보닐펜트-1-일]옥시-4-메틸페닐]벤즈아미드
24) 4-[2-[3-(t-부톡시카보닐아미노)프로프-1-일]옥시벤조일]아미노-3-메톡시-N-[2-[3-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐피리드-6-일]메톡시-4-메틸페닐]-N-메틸벤즈아미드
25) 4-[2-(벤질옥시)벤조일)아미노-3-메톡시-N-메틸-N-[2-[5-(4-디메틸아미노피페리딘-1-일)카보닐펜트-1-일옥시]페닐]벤즈아미드
26) 4-[(2-벤질옥시)벤조일]아미노-N-메틸-N-[2-[3-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐프로프-1-일]옥시]페닐벤즈아미드
[실시예 21]
실시예 8 및 16과 유사한 방법에 따라 하기 화합물들을 수득한다.
1) 4-(6-하이드록시-2-피리딜카보닐)아미노-N-메틸-N-[4-메틸-2-[5-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐펜트-1-일옥시]페닐]벤즈아미드 디하이드로클로라이드
2) 4-[2-(메톡시)벤조일]아미노-N-메틸-N-[4-메틸-2-[5-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐펜트-1-일옥시]페닐]벤즈아미드 하이드로클로라이드
[실시예 22]
디클로로메탄(6㎖)중의 피리딘(80.3㎎) 및 4-아미노-3-메톡시-N-메틸-N-[4-메틸-2-[5-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐펜트-1-일옥시]페닐]벤즈아미드(327㎎)의 용액에 주변온도에서 2-니트로벤젠설포닐 클로라이드(150㎎)를 적기하고, 혼합물을 주변온도에서 5시간동안 교반한다. 생성 혼합물을 디클로로메탄(10㎖)으로 희석시키고, 유기층을 중탄산나트륨 포화 수용액 및 염수로 연속 세척한다. 건조시키고, 여과한 후, 용매를 제거하여 조 생성물을 수득한다. 조 생성물을 실리카겔(용리제; 클로로포름중 2 내지 4% 메탄올) 상에서 크로마토그래피하여 4-(2-니트로벤젠설포닐)아미노-3-메톡시-N-메틸-N-[4-메틸-2-[5-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐펜트-1-일옥시]페닐]벤즈아미드(460㎎)를 수득한다.
[실시예 23]
테트라하이드로푸란(20㎖)중의 4-[2-[2-[3-(프탈이미도)프로프-1-일]옥시]페닐]비닐-3-메톡시벤조산(370㎎)의 용액을 주변온도에서 트리에틸아민(246㎎), N-메틸-4-메틸-2-[5-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐펜트-1-일옥시]아닐린(297㎎) 및 디페닐 포스포로클로리데이트(326㎎)로 처리한다. 반응 혼합물을 80℃에서 18시간동안 교반한다. 농축후, 잔류물을 클로로포름에 용해시키고, 염수로 세척한 후, 황산마그네슘상에서 건조시킨다. 조 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(SiO230g, 클로로포름중 3% 메탄올)에 의해 정제하여 4-[2-[2-[(3-프탈이미도)프로프-1-일)옥시]페닐]비닐]-3-메톡시-N-메틸-N-[4-메틸[2[5-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐펜트-1-일옥시]페닐]벤즈아미드(550㎎)를 수득한다.
[실시예 24]
실시예 23과 유사한 방법에 따라 하기 화합물들을 수득한다.
1) 4-[N-메틸-2-[(3-t-부톡시카보닐아미노프로프-1-일)옥시]벤조일]아미노-3-메톡시-N-[4-메틸-2-[5-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐펜트-1-일옥시]페닐]벤즈아미드
2) 4-[2-[(3-t-부톡시카보닐아미노프로프-1-일)옥시]벤조일]아미노-3-메톡시-N-메틸-N-(4-벤질옥시페닐)벤즈아미드
3) 4-[2-[(3-t-부톡시카보닐아미노프로프-1-일)옥시]벤조일]아미노-3-벤질옥시-N-메틸-N-사이클로헥실벤즈아미드
4) 4-[(2-벤질옥시)벤조일]아미노-3-클로로-N-메틸-N-[2-[5-(4-디메틸아미노피페리딘-1-일)카보닐펜트-1-일옥시]-4-메틸페닐]벤즈아미드
5) 4-[N-[2-[(3-t-부톡시카보닐아미노프로프-1-일)옥시]페닐]-t-부톡시카보닐아미노]메틸-3-메톡시-N-[2-[5-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐펜트-1-일옥시]-4-메틸페닐]벤즈아미드
6) 4-[2-[(3-t-부톡시카보닐아미노프로프-1-일)옥시]페녹시]메틸-3-메톡시-N-메틸-N-[2-[5-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐펜트-1-일옥시]-4-메틸페닐]벤즈아미드
7) 3-벤질옥시-4-[2-[(3-t-부톡시카보닐아미노프로프-1-일)옥시]벤조일]아미노-N-메틸-N-[2-[5-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐펜트-1-일옥시]-4-메틸페닐]벤즈아미드
8) 2-[2-[(3-t-부톡시카보닐아미노프로프-1-일)옥시]벤조일]아미노-N-메틸-N-[2-[5-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐펜트-1-일옥시]-4-메틸페닐]-5-티오펜카복스아미드
[실시예 25]
메탄올(30㎖)중의 (S)-4-[2-[1-메틸-3-(프탈이미도)프로프-1-일]옥시벤조일]아미노-3-메톡시-N-메틸-N-[4-메틸-2-[5-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐펜트-1-일옥시]페닐]벤즈아미드(1.1g)의 용액을 교반하고, 메탄올(10㎖)중의 40% 메틸아민으로 처리한다. 반응 혼합물을 30분동안 환류시킨다. 그후, 용매를 농축시키고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(SiO240g, 클로로포름/메탄올/암모니아=90/10/0.5)에 의해 정제하여 (S)-4-[2-[(3-아미노-1-메틸프로프-1-일]옥시]벤조일]아미노-3-메톡시-N-메틸-N-[4-메틸-2-[5-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐펜트-1-일옥시]페닐]벤즈아미드를 수득한다.
[실시예 26]
에틸 아세테이트(30㎖)중의 4-[2-[(3-t-부톡시카보닐아미노프로프-1-일)옥시]벤조일]아미노-3-메톡시-N-메틸-N-[2-(5-카복시펜트-1-일옥시)-4-메틸페닐]벤즈아미드(3.5g)의 용액을 주변온도에서 트리에틸아민(575㎎), N-메틸피페라진(569㎎) 및 디페닐포스포릴 아지드(1.56g)로 처리한다. 반응 혼합물을 동일온도에서 17시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시킨다. 조 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(SiO2100g, 클로로포름중 3% 메탄올)에 의해 정제하여 4-[2-[(3-t-부톡시카보닐아미노프로프-1-일)옥시]벤조일]아미노-3-메톡시-N-메틸-N-[4-메틸-2-[5-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐펜트-1-일옥시]페닐]벤즈아미드(2.93g)를 수득한다.
[실시예 27]
실시예 26과 유사한 방법에 따라 하기 화합물을 수득한다.
4-[2-[(3-t-부톡시카보닐아미노프로프-1-일)옥시]벤조일]아미노-3-메톡시-N-메틸-N-[2-[5-(4-디메틸아미노피페리딘-1-일)카보닐펜트-1-일옥시]-4-메틸페닐]벤즈아미드
[실시예 28]
N,N-디메틸포름아미드(5㎖)중의 N-메틸모르폴린(45㎎) 및 4-[2-(3-t-부톡시카보닐아미노프로프-1-일)옥시벤조일]아미노-3-메톡시-N-메틸-N-[2-(5-카복시펜트-1-일)옥시-4-메틸페닐]벤즈아미드(300㎎)의 용액에 -15℃에서 이소부틸 클로로포르메이트(61㎎)를 가하고, 용액을 동일온도에서 5분동안 교반한다. N,N,N'-트리메틸에틸렌디아민(54㎎)을 용액에 가하고, 혼합물을 -15℃에서 30분동안 교반한 후, 주변온도에서 1시간동안 교반한다. 혼합물을 에틸 아세테이트(20㎖)로 희석시키고, 용액을 탄산수소나트륨 수용액, 물(15㎖×3) 및 염수로 연속 세척한다. 용액을 탄산칼륨상에서 건조시키고, 용매를 감압하에서 제거한다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(SiO240g, 클로로포름중 1-5% 메탄올)상에서 정제하여 4-[2-[(3-t-부톡시카보닐아미노프로프-1-일)옥시벤조일]아미노-3-메톡시-N-메틸-N-[2-[5-(2-디메틸아미노에트-1-일)-N-메틸아미노카보닐]펜트-1-일]옥시-4-메틸페닐]벤즈아미드(312㎎)를 수득한다.
[실시예 29]
실시예 28과 유사한 방법에 따라 하기 화합물들을 수득한다.
1) 4-[2-(3-t-부톡시카보닐아미노프로프-1-일)옥시벤조일]아미노-3-메톡시-N-메틸-N-[2-[5-(3-디메틸아미노프로프-1-일)아미노카보닐펜트-1-일]옥시]-4-메틸페닐]벤즈아미드
2) 4-[2-(3-t-부톡시카보닐아미노프로프-1-일)옥시벤조일]아미노-3-메톡시-N-메틸-N-[2-[5-(4-옥소피페리딘-1-일)카보닐펜트-1-일]옥시]-4-메틸페닐]벤즈아미드
3) 4-[2-(3-t-부톡시카보닐아미노프로프-1-일)옥시벤조일]아미노-3-메톡시-N-메틸-N-[2-[5-(4-피리딜아미노카보닐)펜트-1-일]옥시]-4-메틸페닐]벤즈아미드
[실시예 30]
디클로로메탄(5㎖)중의 N-메틸모르폴린(37㎎) 및 4-[2-(3-t-부톡시카보닐아미노프로프-1-일)옥시벤조일]아미노-3-메톡시-N-메틸-N-[2-[5-(2-카복시펜트-1-일)옥시-4-메틸페닐]벤즈아미드(250㎎)의 용액에 -15℃에서 피발로일 클로라이드(45㎎)를 가한다. 동일온도에서 5분동안 교반한 후, 혼합물에 1-아미노-4-메틸피페라진(47㎎)을 가하고, 혼합물을 -15℃에서 1시간동안 교반한후, 주변온도에서 2시간동안 더 교반한다. 생성 혼합물을 탄산수소나트륨 포화 수용액(20㎖)를 붓고, 용액을 클로로포름(15㎖×3)으로 추출한다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시킨다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(SiO230g, 클로로포름중 1-15% 메탄올)상에서 정제하여 4-[2-(3-t-부톡시카보닐아미노프로프-1-일)옥시벤조일]아미노-3-메톡시-N-메틸-N-[2-[5-(4-메틸피페라진-1-일)아미노카보닐펜트-1-일]옥시-4-메틸페닐]벤즈아미드(208㎎)를 수득한다.
[실시예 31]
실시예 9와 유사한 방법에 따라 하기 화합물들을 수득한다.
1) 4-[2-(E)-[2-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐에텐-1-일)벤조일]아미노-3-메톡시-N-메틸-N-[4-메틸-2-[5-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐펜트-1-일]옥시]페닐벤즈아미드
2) 4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐메톡시]벤조일]아미노-3-메톡시-N-[2-[5-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐펜트-1-일]옥시-4-메틸페닐]벤즈아미드
[실시예 32]
디클로로메탄(30㎖)과 트리플루오로아세트산(15㎖)의 혼합물중의 4-(2-요오도벤조일)아미노-N-[2-(4-메톡시페닐)메톡시]페닐-N-메틸벤즈아미드(2.30g)의 용액을 주변온도에서 2시간동안 교반하고, 용매를 진공중에서 증발시킨다. 잔류 오일을 클로로포름(50㎖)에 용해시키고, 용액을 물(50㎖), 수성 탄산수소나트륨(50㎖) 및 염수(25㎖)로 연속 세척한다. 용액을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 용매를 진공중에서 증발시켜 4-(2-요오도벤조일)아미노-N-(2-하이드록시)페닐-N-메틸벤즈아미드(1.20g)를 수득한다.
[실시예 33]
실시예 32와 유사한 방법에 따라 하기 화합물들을 수득한다.
1) 4-(2-하이드록시벤조일)아미노-N-메틸-N-[4-메틸-2-[4-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐]페닐메톡시]페닐벤즈아미드
2) 3-메톡시-4-(2-하이드록시벤조일)아미노-N-메틸-N-[4-메틸-2-[4-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐]페닐메톡시]페닐벤즈아미드
3) 4-[2-(3-하이드록시벤조일-1-일)티오벤조일)아미노-3-메톡시-N-메틸-N-[4-메틸-2-[5-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐펜트-1-일]옥시]페닐벤즈아미드
[실시예 34]
실시예 10과 유사한 방법에 따라 2-니트로-4-(2-벤질옥시벤조일)아미노-N-메틸-N-[2-[5-(4-디메틸아미노피페리딘-1-일)카보닐펜트-1-일옥시]-4-메틸페닐]벤즈아미드를 출발물질로 사용하여 하기 화합물을 수득한다.
2-아미노-4-(2-하이드록시벤조일)아미노-N-메틸-N-[2-[5-(4-디메틸아미노페리딘-1-일)카보닐펜트-1-일옥시]-4-메틸페닐]벤즈아미드
[실시예 35]
테트라하이드로푸란(15㎖)중의 트리페닐포스핀(291㎎), 디에틸 아조디카복실레이트(193㎎), 1-(t-부톡시카보닐)-4-하이드록시피페리딘(223㎎) 및 4-(2-하이드록시벤조일)아미노-3-메톡시-N-(2-벤질옥시-4-메틸)페닐-N-메틸벤즈아미드(550㎎)의 혼합물을 주변온도에서 8시간동안 교반하고, 혼합물을 에틸아세테이트(25㎖)로 희석시킨다. 용액을 물 및 염수로 세척하고, 유기상을 황산마그네슘상에서 건조시킨다. 용매를 진공중에서 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 칼럼(n-헥산중 30% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 3-메톡시-4-[2-[1-(t-부톡시카보닐)피페리딘-4-일]옥시벤조일]아미노-N-(2-벤질옥시-4-메틸)페닐-N-메틸벤즈아미드(562㎎)를 수득한다.
[실시예 36]
실시예 35와 유사한 방법에 따라 하기 화합물들을 수득한다.
1) (S)-4-[2-[1-메틸-3-(프탈이미도-프로프-1-일]옥시벤조일]아미노-3-메톡시-N-메틸-N-[4-메틸-2-[5-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐펜트-1-일옥시]페닐]벤즈아미드
2) (R)-4-[2-[[4-(프탈이미도-1-일)부트-2-일]옥시]벤조일]아미노-3-메톡시-N-메틸-N-[4-메틸-2-[5-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐펜트-1-일옥시]페닐]벤즈아미드
3) (R)-4-[2-[[4-(프탈이미도-1-일)부트-2-일]옥시]벤조일]아미노-3-메톡시-N-메틸-N-[4-메틸-2-[5-(4-디메틸아미노피페리딘-1-일)카보닐펜트-1-일옥시]페닐]벤즈아미드
4) (S)-4-[2-[[4-(프탈이미도-1-일)부트-2-일]옥시]벤조일]아미노-3-메톡시-N-메틸-N-[4-메틸-2-[5-(4-디메틸아미노피페리딘-1-일)카보닐펜트-1-일옥시]페닐]벤즈아미드
5) 3-메톡시-4-[2-[3-(프탈이미도)-1-메틸프로프-1-일]옥시벤조일]아미노-N-(벤질옥시-4-메틸)-N-메틸벤즈아미드
[실시예 37]
실시예 14와 유사한 방법에 따라 하기 화합물들을 수득한다.
1) 4-[2-(3-아세틸아미노프로프-1-일)옥시벤조일]아미노-3-메톡시-N-(2-아세톡시-4-메틸페닐)-N-메틸벤즈아미드
2) 4-[2-(3-아세틸아미노프로프-1-일)옥시벤조일]아미노-3-메톡시-N-메틸-N-[2-[5-(4-디메틸아미노피페리딘-1-일)카보닐펜트-1-일]옥시-4-메틸페닐]벤즈아미드
[실시예 38]
디클로로메탄(20㎖)중의 4-[2-(3-아미노프로프-1-일)옥시벤조일]아미노-N-[2-(5-카복시펜트-1-일)옥시-4-메틸]페닐-N-메틸벤즈아미드(650㎎)의 빙욕 냉각 용액에 트리에틸아민(137㎎) 및 디-t-부틸카보네이트(296㎎)을 가하고, 혼합물을 주변온도에서 밤새 교반한다. 용액을 물, 10% 염산, 포화 수성 탄산수소나트륨 및 염수로 연속 세척하고, 유기상을 황산마그네슘상에서 건조시킨다. 용매를 진공중에서 증발시켜 4-[2-[3-(t-부톡시카보닐)아미노프로프-1-일]옥시벤조일]아미노-N-[2-(5-에톡시카보닐펜트-1-일)옥시-4-메틸]페닐-N-메틸벤즈아미드(749㎎)를 수득한다.
[실시예 39]
실시예 38과 유사한 방법에 따라 하기 화합물을 수득한다.
3-메톡시-4-[2-[3-(t-부톡시카보닐)아미노-1--메틸프로프-1-일]옥시벤조일]아미노산-N-(2-벤질옥시-4-메틸)페닐-N-메틸벤즈아미드
[실시예 40]
테트라하이드로푸란(10㎖)중의 3-(프탈이미드-1-일)프로판알(189㎎) 및 수성 4M 황산(0.5㎖)의 용액을 테트라하이드로푸란(10㎖)중의 4-(2-아미노벤조일아미노)-3-메톡시-N-메틸-N-[2-[5-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐펜트-1-일옥시]-4-메틸페닐벤즈아미드(560㎎)의 용액에 천천히 가하고, 0℃에서 나트륨 보로하이드라이드(59.8㎎)를 조금씩 나누어 가한다. 혼합물을 1,4-디옥산(5㎖)으로 희석시키고, 주변온도에서 1.5시간동안 교반한다. 혼합물을 물(0.51)로 퀀칭하고, 농축시킨다. 잔류물에 에틸 아세테이트와 포화 수성 탄산수소나트륨사이에 분배시킨다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시킨 후, 농축시키고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(SiO230g, 클로로포름중 3% 메탄올)에 의해 정제하여 3-메톡시-4-[2-[3-(프탈이미도-프로프-1-일]아미노]벤조일아미노-N-메틸-N-[2-[5-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐펜트-1-일옥시]벤즈아미드(200㎎)를 수득한다.
[실시예 41]
에탄올(20㎖)중의 20% 수산화 팔라듐(200㎎) 및 4-(2-니트로벤조일)아미노-N-[2-(5-에톡시카보닐펜트-1-일옥시)-4-메틸페닐]-N-메틸벤즈아미드(800㎎)의 용액을 주변온도에서 수소 대기압하에 교반한다. 2시간후, 반응 혼합물을 셀라이트 베드를 통해 여과하고, 용매를 회전 증발에 의해 제거하고, 조 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(SiO230g, 에틸 아세테이트/헥산=3/1)에 의해 정제하여 4-(2-아미노벤조일)아미노-N-메틸-N-[2-(5-에톡시카보닐펜트-1-일옥시)-4-메틸페닐]벤즈아미드(700㎎)를 수득한다.
[실시예 42]
제조예 4와 유사한 방법에 따라 하기 화합물을 수득한다.
4-(2-아미노벤젠설포닐)아미노-3-메톡시-N-메틸-N-[4-메틸-2-[5-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐펜트-1-일옥시]페닐]벤즈아미드
[실시예 43]
메탄올(10㎖)중의 4-[2-(아세틸옥시)벤조일]아미노-3-메톡시-N-메틸-N-[2-[5-(4-디메틸아미노피페리딘-1-일)카보닐펜트-1-일옥시]-4-메틸페닐]벤즈아미드(400㎎)의 용액을 주변온도에서 1N 수산화나트륨 용액(3㎖)으로 처리한다. 6시간후, 반응 혼합물을 진공중에서 농축시키고, 디클로로메탄과 묽은 염산의 혼합물로 추출한다. 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시킨다. 조 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(SiO230g, 클로로포름중 5% 메탄올)에 의해 정제하여 4-[2-(하이드록시)벤조일]아미노-3-메톡시-N-메틸-N-[2-[5-(4-디메틸아미노피페리딘-1-일)카보닐펜트-1-일옥시]-4-메틸페닐]벤즈아미드(290㎎)를 수득한다.
[제조예 44]
실시예 43과 유사한 방법에 따라 하기 화합물들을 수득한다.
1) 4-(2-하이드록시벤조일)아미노-N-메틸-N-[2-(5-에톡시카보닐펜트-1-일옥시)-4-메틸페닐]벤즈아미드
2) 4-(2-하이드록시벤조일)아미노-3-메톡시-N-메틸-N-(2-메틸페닐)벤즈아미드
3) 4-(2-하이드록시벤조일)아미노-3-메톡시-N-메틸-N-[4-메틸-2-[5-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐펜트-1-일옥시]페닐]벤즈아미드
4) 4-(2-하이드록시벤조일)아미노-3-메톡시-N-(2-벤질옥시-4-메틸페닐)-N-메틸벤즈아미드
5) 4-(2-하이드록시벤조일)아미노-3-메톡시-N-[2-[4-(2-옥사졸린-2-일)페닐메틸]옥시-4-메틸페닐]-N-메틸벤즈아미드
6) 4-(2-하이드록시벤조일)아미노-3-메톡시-N-메틸-N-[2-[5-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐펜트-1-일옥시]-4-메틸페닐]벤즈아미드
[실시예 45]
90% 트리플루오로아세트산(10㎖)중의 4-[2-[3-(t-부톡시카보닐)아미노프로프-1-일]옥시벤조일]아미노-N-메틸-N-[4-메틸-2-[5-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐펜트-1-일]옥시]페닐벤즈아미드(542㎎)용액을 주변온도에서 3시간동안 교반한 후, 용매를 진공중에서 증발시킨다. 잔류물을 클로로포름(20㎖) 및 포화 수성 탄산수소나트륨(10㎖)과 교반하고, 유기상을 분리한다. 용액을 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시킨다. 용매를 진공중에서 증발시켜 4-[2-(3-아미노프로프)-1-일)옥시벤조일]아미노-N-메틸-N-[4-메틸-2-[5-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐펜트-1-일]옥시]페닐벤즈아미드(465㎎)를 수득한다.
[실시예 46]
실시예 45와 유사한 방법에 따라 하기 화합물들을 수득한다.
1) 4-[2-[(3-아미노프로프-1-일)옥시]벤조일]아미노-3-메톡시-N-메틸-N-[4-메틸-2-[5-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐펜트-1-일옥시]페닐]벤즈아미드
2) 4-[2-[(3-아미노프로프-1-일)옥시]벤조일]아미노-3-메톡시-N-메틸-N-[2-[5-(4-디메틸아미노피페리딘-1-일)카보닐펜트-1-일옥시]-4-메틸페닐]벤즈아미드
3) 4-[2-(3-아미노프로프-1-일)옥시벤조일]아미노-3-메톡시-N-메틸-N-[4-메틸-2-[5-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐펜트-1-일]옥시]페닐벤즈아미드
4) 4-[2-(3-아미노프로프-1-일)옥시벤조일]아미노-3-메톡시-N-[2-[5[(2S)카바모일피롤리딘-1-일]카보닐펜트-1-일]옥시-4-메틸]페닐-N-메틸벤즈아미드
5) 4-[2-(3-아미노프로프-1-일)옥시벤조일]아미노-3-메톡시-N-[2-(4-아미노부트-1-일)옥시-4-메틸]페닐-N-메틸벤즈아미드
6) 4-[2-(3-아미노프로프-1-일)옥시벤조일]아미노-3-메톡시-N-[2-(4-아세틸아미노부트-1-일)옥시-4-메틸]페닐-N-메틸벤즈아미드
7) 3-메톡시-4-[2-(피페리딘-4-일)옥시벤조일]아미노-N-(2-하이드록시-4-메틸페닐-N-메틸벤즈아미드
8) 3-메톡시-4-[2-(피페리딘-4-일)옥시벤조일]아미노-N-메틸-N-[4-메틸-2-[5-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐펜트-1-일]옥시]페닐벤즈아미드
9) 4-[2-(3-아미노-1-메틸프로프-1-일)옥시벤조일]아미노-3-메톡시-N-메틸-N-[4-메틸-2-[5-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐펜트-1-일]옥시]페닐벤즈아미드
10) 4-[2-(3-아미노프로프)-1-일)옥시벤조일]아미노-3-메톡시-N-메틸-N-[2-(5-아미노카보닐펜트-1-일)옥시-4-메틸페닐]벤즈아미드
11) 4-[2-(3-아미노프로프-1-일)옥시벤조일]아미노-3-메톡시-N-메틸-N-[2-[5-(모프폴린-4-일)카보닐펜트-1-일]옥시-4-메틸페닐]벤즈아미드
12) 4-[2-(3-아미노프로프-1-일)옥시벤조일]아미노-3-메톡시-N-메틸-N-[2-[5-(4-옥소피페리딘-1-일)카보닐펜트-1-일]옥시-4-메틸페닐]벤즈아미드
13) 4-[2-(3-아미노프로프-1-일)옥시벤조일]아미노-3-메톡시-N-(2-메톡시-4-메틸페닐)-N-메틸벤즈아미드
14) 4-[2-(3-아미노프로프-1-일)옥시벤조일]아미노-3-메톡시-N-[2-[4-(티아졸-2-일)페닐메틸]옥시-4-메틸페닐]-N-메틸벤즈아미드
15) 4-[2-(3-아미노프로프-1-일)옥시벤조일]아미노-3-메톡시-N-[2-[4-(옥사졸-2-일)페닐메틸]옥시-4-메틸페닐]-N-메틸벤즈아미드
16) 4-[2-(3-아미노프로프-1-일)옥시벤조일]아미노-3-메톡시-N-[2-[4-(2-옥사졸린-2-일)페닐메틸]옥시메틸페닐]-N-메틸벤즈아미드
17) 4-[2-(3-아미노프로프-1-일)옥시벤조일]아미노-3-메톡시-N-[2-[4-(피리미딘-2-일)페닐메틸-4-메틸페닐]-N-메틸벤즈아미드
18) 4-[2-(3-아미노프로프-1-일)옥시벤조일]아미노-3-메톡시-N-[2-(4-시아노페닐메틸)옥시-4-메틸페닐]-N-메틸벤즈아미드
19) 4-[2-(3-아미노프로프-1-일)옥시벤조일]아미노-3-메톡시-N-메틸-N-[2-[5-(2-디메틸아미노에트-1-일)옥시카보닐펜트-1-일]옥시-4-메틸페닐]벤즈아미드
20) 4-[2-(3-아미노프로프-1-일옥시)벤조일]아미노-3-메톡시-N-(2-하이드록시-4-메틸페닐)-N-메틸벤즈아미드
21) 4-[2-(3-아미노프로프-1-일)옥시벤조일]아미노-3-메톡시-N-[2-[4-(1,5-디메틸-3-시아노피롤-2-일)페닐메틸]옥시-4-메틸페닐]-N-메틸벤즈마이드
22) 4-[2-(3-아미노프로프-1-일옥시)벤조일]아미노-3-메톡시-N-[2-[4-(N,N-디메틸우레이도)부트-1-일]옥시-4-메틸페닐]-N-메틸벤즈아미드
23) 4-[2-(3-아미노프로프-1-일)옥시벤조일]아미노-3-메톡시-N-[2-[3-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐펜트-6-일]메톡시-4-메틸페닐]-N-메틸벤즈아미드
24) 4-[2-(3-아미노프로프-1-일)옥시벤조일]아미노-3-메톡시-N-[2-[4-(3-디메틸아미노프로프-1-일옥시카보닐)아미노부트-1-일]옥시-4-메틸페닐]-N-메틸벤즈아미드
25) 4-[2-(3-아미노프로프-1-일)옥시벤조일]아미노-3-메톡시-N-메틸-N-[2-[5-(4-메틸호모피페라진-1-일)카보닐펜트-1-일]옥시-4-메틸페닐]벤즈아미드
26) 4-[2-(3-아미노프로프-1-일)옥시벤조일]아미노-3-메톡시-N-메틸-N-[2-[5-(2-디메틸아미노에틸)아미노카보닐펜트-1-일]옥시-4-메틸페닐]벤즈아미드
27) 4-[2-(3-아미노프로프-1-일)옥시벤조일]아미노-3-메톡시-N-메틸-N-[2-[5-[N-(2-디메틸아미노에틸)-N-메틸아미노카보닐]펜트-1-일]옥시-4-메틸페닐]벤즈아미드
28) 4-[2-(3-아미노프로프-1-일)옥시벤조일]아미노-3-메톡시-N-메틸-N-[2-[5-[N-(3-디메틸아미노프로프-1-일)카바모일]펜트-1-일]옥시-4-메틸페닐]벤즈아미드
29) 4-[2-(3-아미노프로프)-1-일)옥시벤조일]아미노-3-메톡시-N-메틸-N-[2-[5-[N-(3-디메틸아미노프로프-1-일)-N-메틸카바모일]펜트-1-일]옥시-4-메틸페닐]벤즈아미드
30) 4-[2-(3-아미노프로프-1-일)옥시벤조일]아미노-3-메톡시-N-메틸-N-[2-[5-(4-하이드록시피페리딘-1-일)카보닐펜트-1-일]옥시-4-메틸페닐]벤즈아미드
31) 4-[2-(3-아미노프로프-1-일)옥시벤조일]아미노-3-메톡시-N-메틸-N-[2-[5-(4-아미노피페리딘-1-일)카보닐펜트-1-일]옥시-4-메틸페닐]벤즈아미드
32) 4-[2-(3-아미노프로프-1-일)옥시벤조일]아미노-3-메톡시-N-메틸-N-[2-[5-(4-메틸피페라진-1-일)아미노카보닐펜트-1-일]옥시-4-메틸페닐]벤즈아미드
33) 4-[2-(3-아미노프로프-1-일)옥시벤조일]아미노-3-메톡시-N-메틸-N-[2-[5-[비스(2-하이드록시에티-1-일)아미노카보닐펜트-1-일]옥시-4-메틸페닐]벤즈아미드
34) 4-[2-(3-아미노프로프-1-일)옥시벤조일]아미노-3-메톡시-N-메틸-N-[2-[5-(2,2-디메틸히드라지노)카보닐펜트-1-일]옥시-4-메틸페닐]벤즈아미드
35) 4-[2-(3-아미노프로프-1-일)옥시벤조일]아미노-3-메톡시-N-메틸-N-[2-[5-(카바모일메틸아미노)카보닐펜트-1-일]옥시-4-메틸페닐]벤즈아미드
36) 4-[2-(3-아미노프로프-1-일)옥시벤조일]아미노-3-메톡시-N-메틸-N-[2-[5-(2-카바모일에틸아미노)카보닐펜트-1-일]옥시-4-메틸페닐]벤즈아미드
37) 4-[2-(3-아미노프로프-1-일)옥시벤조일]아미노-3-메톡시-N-메틸-N-[2-[5-(4-피리딜아미노카보닐)펜트-1-일]옥시-4-메틸페닐]벤즈아미드
38) 4-[2-(3-아미노프로프-1-일)옥시벤조일]아미노-3-메톡시-N-메틸-N-[2-[5-(4-디에틸아미노피페리딘-1-일)카보닐펜트-1-일]옥시-4-메틸페닐]벤즈아미드
39) 4-[2-(3-아미노프로프-1-일)옥시벤조일]아미노-3-메톡시-N-메틸-N-[2-[6-(4-메틸피페라진-1-일)헥스-1-일]옥시-4-메틸페닐]벤즈아미드
40) 4-[2-(3-아미노프로프-1-일)옥시벤조일]아미노-3-메톡시-N-[2-[4-(2-피리딜)페닐메틸]옥시-4-메틸페닐]-N-메틸벤즈아미드
41) 4-[2-(3-아미노프로프-1-일)옥시벤조일]아미노-3-메톡시-N-[2-[4-[(4-메틸피페라진-1-일)카보닐아미노]부트-1-일]옥시-4-메틸페닐]-N-메틸벤즈아미드
42) 4-[2-(3-아미노프로프-1-일)옥시벤조일아미노]-3-메톡시-N-[2-[4-[(4-디메틸아미노피페리딘-1-일)카보닐아미노]부트-1-일]옥시-4-메틸페닐]-N-메틸벤즈아미드
[실시예 47]
4-[2-(3-t-부톡시카보닐아미노프로프-1-일)옥시벤조일]아미노-3-메톡시-N-[2-(3-t-부톡시카보닐아미노프로프-1-일)옥시-4-메틸]페닐-N-메틸벤즈아미드를 출발물질로 사용하여 실시예 45와 유사한 방법에 따라 하기 화합물을 수득한다.
4-[2-(3-아미노프로프-1-일)옥시벤조일]아미노-3-메톡시-N-[2-(3-아미노프로프-1-일)옥시-4-메틸]페닐-N-메틸벤즈아미드
[실시예 48]
실시예 47과 유사한 방법에 따라 하기 화합물들을 수득한다.
1) 4-[2-(3-아미노프로프-1-일)옥시벤조일]아미노-3-메톡시-N-[2-(4-아미노아세틸아미노부트-1-일)옥시-4-메틸]페닐-N-메틸벤즈아미드
MASS (m/z) : 592 (M+1)
2) 4-[2-(3-아미노프로프-1-일)옥시벤조일]아미노-3-메톡시-N-메틸-N-[2-[5-(피페라진-1-일)카보닐펜트-1-일]옥시-4-메틸페닐]벤즈아미드
3) 4-[2-(3-아미노프로프-1-일)옥시벤조일]아미노-3-메톡시-N-[2-[4-(3-아미노프로피오닐)아미노부트-1-일]옥시-4-메틸페닐]-N-메틸벤즈아미드
4) 4-[2-(3-아미노프로프-1-일)옥시벤조일]아미노-3-메톡시-N-[2-[4-(피페리딘-4-일)카보닐아미노부트-1-일]옥시-4-메틸페닐-N-메틸벤즈아미드
5) 4-[2-(3-아미노프로프-1-일)옥시벤조일]아미노-3-메톡시-N-[2-(4-구아니디노부트-1-일)옥시-4-메틸페닐]-N-메틸벤즈아미드
[실시예 49]
N,N-디메틸포름아미드(8㎖)중의 4-하이드록시-3-메톡시-N-메틸-N-[4-메틸-2-[5-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐펜트-1-일옥시]페닐]벤즈아미드(320㎎)의 용액을 0℃에서 수소화나트륨(29.1㎎, 미네랄 오일중 60% w/w)으로 처리한다. 반응 혼합물을 0℃에서 15분동안 교반한 후, 주변온도에서 10분동안 교반한다. o-니트로벤조일 브로마이드(143㎎)를 가하고, 반응 혼합물을 2.5 시간동안 교반한다. 반응물을 물로 퀀칭하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시킨다. 유기상을 포화 수성 탄산수소나트륨 및 염수로 세척한다. 유기 용액을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 농축시킨 다음, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 15g, 디클로로메탄중 3% 메탄올)에 의해 정제하여 3-메톡시-4-(2-니트로벤질옥시-N-메틸-N-[4-메틸-2-[5-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐펜트-1-일옥시]페닐]벤즈아미드(210㎎)를 수득한다.
[실시예 50]
메탄올(5㎖)중의 4-[2-(3-아미노프로필티오)벤조일]아미노-3-메톡시-N-메틸-N-[4-메틸-2-[5-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐펜트-1-일옥시]페닐벤즈아미드(160㎎)의 용액에 나트륨 메타퍼요오데이트)50.6㎎) 및 5㎖의 물의 현탁액을 가한다. 혼합물을 빙욕 온도에서 20시간동안 교반하고, 클로로포름으로 희석시킨다. 저 클로로포름층을 제거하고, 수층을 클로로포름층으로 추출한다. 유기 추출물을 합하여 무수 황산나트륨상에서 건조시킨다. 용매를 감압에서 제거하고, 예비 박막 크로마토그래피(메탄올/디클로로메탄/암모니아=10/90/2)에 의해 정제하여 유리 아민(70㎎)을 수득한다. 에탄올(3㎖)중의 상기 아민의 용액에 1N 염산(0.2㎖)을 가하고, 5분동안 교반한다. 용액을 농축시켜 4-[2-(3-아미노프로필설피닐)벤조일]아미노-3-메톡시-N-메틸-N-[4-메틸-2-[5-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐펜트-1-일옥시]페닐]벤즈아미드 디하이드로클로라이드를 수득한다.
[실시예 51]
디클로로메탄(10㎖)중의 3-메톡시-4-[2-[3-(프탈이미도)프로프-1-일]티오벤조일]아미노-N-메틸-N-[4-메틸-2-[5-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐펜트-1-일]옥시]페닐벤즈아미드(150㎎)의 용액에 m-클로로퍼벤조산(8.03㎎)을 가하고, 혼합물을 주변온도에서 2시간동안 교반한다. 용액을 주변온도에서 포화 수성 탄산수소나트륨, 물 및 염수로 연속 세척하고, 유기상을 황산마그네슘상에서 건조시킨다. 용매를 진공중에서 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 칼럼(클로로 포름중 2% 메탄올)에 의해 정체하여 3-메톡시-4-[2-[3-(프탈이미도)프로프-1-일]설포닐벤조일]아미노-N-메틸-N-[4-메틸-2-[5-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐펜트-1-일옥시]페닐벤즈아미드(150㎎)를 수득한다.
MASS (m/z) : 839 (m+1)
[실시예 52]
메탄올(5㎖)중의 20% 수산화 팔라듐(30㎎) 및 4-[2-[2-[(3-아미노프로프-1-일)옥시]페닐]비닐-3-메톡시-N-메틸-N-[4-메틸-2-[5-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐펜트-1-일옥시]페닐]벤즈아미드(100㎎)의 용액을 주변온도에서 수소 대기압하에 교반한다. 12시간후, 반응 혼합물을 셀라이트 베드를 통해 여과하고, 용매를 회전 증발에 의해 제거하고, 조 생성물을 NH-실리카겔(크로마토렉스(chromatorex)) 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 10g, 클로로포름중 1% 메탄올)에 의해 정제하여 유리 아민을 수득한다. 에탄올(3㎖)중의 아민(80㎎)의 용액에 1N 염산(0.25㎖)을 가하고, 5분동안 교반한다. 용액을 증발시켜 4-[2-[2-[(3-아미노프로프-1-일)옥시]페닐]에틸]-3-메톡시-N-메틸-N-[4-메틸-2-[5-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐펜트-1-일옥시]페닐]벤즈아미드 디하이드로클로라이드(70㎎)를 수득한다.
[실시예 53]
실시예 10과 유사한 방법에 따라 하기 화합물들을 수득한다.
1) 4-[2-[(3-t-부톡시카보닐아미노프로프-1-일)옥시]벤조일]아미노-3-메톡시-N-메틸-N-(4-하이드록시페닐)벤즈아미드
2) 3-메톡시-4-[2-[1-(t-부톡시카보닐)피페리딘-4-일]옥시벤조일]아미노-N-(2-하이드록시페닐-4-메틸)페닐-N-메틸벤즈아미드
3) 4-[2-[(3-아미노-1-메틸프로프-1-일)옥시벤조일]아미노-3-메톡시-N-(2-하이드록시-4-메틸)페닐-N-메틸벤즈아미드
4) 3-메톡시-4-[2-[(3-t-부톡시카보닐)아미노-1-메틸프로프-1-일)옥시벤조일]아미노-N-(2-하이드록시-4-메틸)페닐-N-메틸벤즈아미드
5) 4-(2-하이드록시벤조일)아미노-3-메톡시-N-(2-하이드록시-4-메틸페닐)-N-메틸벤즈아미드
6) 4-[2-[(3-t-부톡시카보닐아미노)프로프-1-일]옥시벤조일]아미노-3-메톡시-N-(2-하이드록시-4-메틸페닐)-N-메틸벤즈아미드
[실시예 54]
실시예 12와 유사한 방법에 따라 하기 화합물들을 수득한다.
1) 4-[2-[(3-t-부톡시카보닐아미노프로프-1-일)옥시]벤조일]아미노-3-메톡시-N-메틸-N-[4-(5-에톡시카보닐펜트-1-일옥시)페닐]벤즈아미드
2) 4-[2-(벤질옥시)벤조일]아미노-N-[2-(3-에톡시카보닐프로프-1-일)옥시]페닐-N-메틸벤즈아미드
3) 4-(2-요오도벤조일)아미노-N-[2-(5-에톡시카보닐펜트-1-일)옥시]페닐-N-메틸벤즈아미드
4) 3-메톡시-4-[2-[3-(t-부톡시카보닐)아미노프로프-1-일)옥시벤조일]아미노-N-[2-[3-(t-부톡시카보닐)아미노프로프-1-일]옥시-4-메틸]페닐-N-메틸벤즈아미드
5) 3-메톡시-4-[2-[3-(t-부톡시카보닐)아미노프로프-1-일]옥시벤조일]아미노-N-메틸-N-[4-메틸-2-[4-(프탈미이도)부트-1-일]옥시]페닐벤즈아미드
6) 3-메톡시-4-[2-[1-(t-부톡시카보닐)피페리딘-4-일]옥시벤조일]아미노-N-[2-(5-에톡시카보닐펜트-1-일)옥시-4-메틸]페닐-N-메틸벤즈아미드
7) 3-메톡시-4-[2-[3-(t-부톡시카보닐)아미노-1-메틸프로프-1-일]옥시벤조일]아미노-N-[2-(5-에톡시카보닐펜트-1-일)옥시-4-메틸-N-메틸벤즈아미드
8) 4-[2-[3-(t-부톡시카보닐아미노)프로프-1-일]옥시벤조일]아미노-3-메톡시-N-(2-메톡시-4-메틸페닐)-N-메틸벤즈아미드
9) 4-[2-[3-(t-부톡시카보닐아미노)프로프-1-일]옥시벤조일]아미노-3-메톡시-N-[2-[4-(2-피리딜)페닐메틸]옥시-4-메틸페닐]-N-메틸벤즈아미드
10) 4-[2-[3-(t-부톡시카보닐아미노)프로프-1-일]옥시벤조일]아미노-3-메톡시-N-[2-[4-(1,5-디메틸-3-시아노피롤-2-일)페닐메틸]옥시-4-메틸페닐]-N-메틸벤즈아미드
11) 4-[2-[3-(t-부톡시카보닐아미노)프로프-1-일]옥시벤조일]아미노-3-메톡시-N-[2-[4-(티아졸-2-일)페닐메틸]옥시-4-메틸페닐]-N-메틸벤즈아미드
12) 4-[2-[3-(t-부톡시카보닐아미노)프로프-1-일]옥시벤조일]아미노-3-메톡시-N-[2-[4-(옥사졸-2-일)페닐메틸]옥시-4-메틸페닐]-N-메틸벤즈아미드
13) 4-[2-[3-(t-부톡시카보닐아미노)프로프-1-일]옥시벤조일]아미노-3-메톡시-N-[2-[4-(2-피리미딘-2-일)페닐메틸]옥사-4-메틸페닐]-N-메틸벤즈아미드
14) 4-[2-[3-(t-부톡시카보닐아미노)프로프-1-일]옥시벤조일]아미노-3-메톡시-N-[2-(4-시아노페닐메틸)옥시-4-메틸페닐]-N-메틸벤즈아미드
15) 4-[2-[3-(t-부톡시카보닐아미노)프로프-1-일]옥시벤조일]아미노-3-메톡시-N-[2-(4-프탈이미도부트-1-일)옥시-4-메틸페닐]-N-메틸벤즈아미드
16) 4-[2-[3-(t-부톡시카보닐아미노)프로프-1-일]옥시벤조일]아미노-3-메톡시-N-[2-(3-메톡시카보닐피리드-6-일)메톡시-4-메틸페닐]-N-메틸벤즈아미드
[실시예 55]
실시예 35와 유사한 방법에 따라 하기 화합물을 수득한다.
4-[2-[3-t-부톡시카보닐아미노)프로프-1-일]옥시벤조일]아미노-3-메톡시-N-[2-[4-(t-부톡시카보닐구아니디노)부트-1-일]옥시-4-메틸페닐]-N-메틸벤즈아미드
[실시예 56]
실시예 10과 유사한 방법에 따라 하기 화합물을 수득한다.
1) 4-[2-[3-(t-부톡시카보닐아미노프로프-1-일)옥시]벤조일]아미노-3-하이드록시-N-메틸-N-사이클로헥실메틸벤즈아미드
2) 4-[2-[3-t-부톡시카보닐아미노프로프-1-일)옥시]벤조일]아미노-3-하이드록시-N-메틸-N-[2-[5-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐펜트-1-일옥시]-4-메틸페닐]벤즈아미드
[실시예 57]
에탄올(20㎖)중의 4-[(2-벤질옥시)벤조일]아미노-3-[(2-벤질옥시)벤조일]옥시-N-메틸-N-[2-[5-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐펜트-1-일옥시]-4-메틸페닐]벤즈아미드(1.2g)의 용액에 1N 수산화나트륨 용액(10㎖)을 가하고, 혼합물을 주변온도에서 2시간동안 교반한다. 혼합물을 진공중에서 농축시키고, 용액을 1N 염산을 사용하여 pH 7로 조정한다. 용액을 에탈 아세테이트(20㎖)로 추출하고, 유기층을 염수(20㎖)로 세척한다. 유기층을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 용액을 진공중에서 농축시켜 3-메톡시-4-[(2-벤질옥시)벤조일]아미노-3-하이드록시-N-메틸-N-[2-[5-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐펜트-1-일옥시]-4-메틸페닐]벤즈아미드(930㎎)를 수득한다.
[실시예 58]
실시예 12와 유사한 방법에 따라 하기 화합물들을 수득한다.
1) 4-[2-[(3-t-부톡시카보닐아미노프로프-1-일)옥시]벤조일]아미노-3-에톡시카보닐메톡시-N-메틸-N-사이클로헥실벤즈아미드
2) 4-[2-[(3-t-부톡시카보닐아미노프로프-1-일)옥시]벤조일]아미노-3-이소프로폭시-N-메틸-N-[2-[5-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐펜트-1-일옥시]-4-메틸페닐]벤즈아미드
3) 4-[2-[(3-t-부톡시카보닐아미노프로프-1-일)옥시]벤조일]아미노-3-이소프로폭시-N-메틸-N-[2-[5-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐펜트-1-일옥시]-4-메틸페닐]-3-프로폭시벤즈아미드
4) 4-[2-[(3-t-부톡시카보닐아미노프로프-1-일)옥시]벤조일]아미노-3-(3-에톡시카보닐프로프-1-일)옥시-N-메틸-N-[2-[5-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐펜트-1-일옥시]-4-메틸페닐]벤즈아미드
5) 4-[2-[(3-t-부톡시카보닐아미노프로프-1-일)옥시]벤조일]아미노-3-에톡시카보닐메톡시-N-메틸-N-[2-[5-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐펜트-1-일옥시]-4-메틸페닐]벤즈아미드
6) 4-[(2-벤질옥시)벤조일]아미노-3-에톡시-N-메틸-N-[2-[5-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐펜트-1-일옥시]-4-메틸페닐]벤즈아미드
[실시예 59]
실시예 4와 유사한 방법에 따라 하기 화합물들을 수득한다.
1) 4-[2-[(3-t-부톡시카보닐아미노프로프-1-일)옥시]벤조일]아미노-3-카복시메톡시-N-메틸-N-사이클로헥실벤즈아미드
2) 4-[2-[(3-아미노프로프-1-일)옥시]벤조일]아미노-3-카복시메톡시-N-메틸-N-[2-[5-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐펜트-1-일옥시]-4-메틸페닐]벤즈아미드 디하이드로클로라이드
3) 4-[2-[(3-t-부톡시카보닐아미노프로프-1-일)옥시]벤조일]아미노-3-카복시메톡시-N-메틸-N-[2-[5-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐펜트-1-일옥시]-4-메틸페닐]벤즈아미드
MASS (m/z) : 804 (M+H)
[실시예 60]
에틸아민(15㎖)과 테트라하이드로푸란(15㎖)의 혼합물중의 3-부틴-1-올(153㎎) 및 4-(2-요오도벤조일)암노-N-메틸-N-[2-[5-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐펜트-1-일]옥시]페닐벤즈아미드(1.12g)의 혼합물에 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)클로라이드(23.5㎎) 및 요오드화구리(I)(3.19㎎)를 가하고, 혼합물을 8시간동안 환류시킨다. 용액을 클로로포름(50㎖)으로 희석시키고, 용액을 물 및 염수로 세척한다. 용액을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 용매를 진공중에서 증발시켜 오일을 수득한다. 오일을 실리카겔 칼럼(클로로포름중 2% 메탄올)에 의해 정제하여 4-[2-(4-하이드록시-1-부틴-1-일)벤조일]아미노-N-[2-[5-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐펜트-1-일]옥시]페닐벤즈아미드(755㎎)를 수득한다.
[실시예 61]
디클로로메탄(20㎖)중의 4-[2-(4-하이드록시-1-부틴-1-일)벤조일]아미노-N-메틸-N-[2-[5-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐펜트-1-일]옥시]페닐벤즈아미드(755㎎)의 빙용 냉각 용액에 트리에틸아민(150㎎) 및 메탄설포닐 클로라이드(156㎎)를 가하고, 혼합물을 빙욕에서 2시간동안 교반한다. 용액을 물, 10% 염산, 포화 수성 탄산수소나트륨 및 염수로 연속 세척하고, 유기상을 황산마그네슘상에서 건조시킨다. 용매를 진공중에서 증방시켜 4-[2-(4-메탄설포닐옥시-1-부틴-1-일)벤조일]아미노-N-메틸-N-[2-[5-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐펜트-1-일]옥시]페닐벤즈아미드(789㎎)를 수득한다.
[실시예 62]
실시예 61과 유사한 방법에 따라 하기 화합물들을 수득한다.
1) 4-[2-(4-메탄설포닐옥시부트-1-일)벤조일]아미노-N-메틸-N-[2-[5-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐펜트-1-일]옥시]페닐벤즈아미드
MASS (m/z) : 693 (M+1)
2) 4-[2-(3-메탄설포닐옥시프로프-1-일)티오벤조일]아미노-3-메톡시-N-메틸-N-[4-메틸-2-[5-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐펜트-1-일]옥시]페닐벤즈아미드
[실시예 63]
디메틸 설폭사이드(20㎖)중의 칼륨 프탈이미드(430㎎) 및 4-[2-(4-메탄설포닐옥시-1-부틴-1-일)벤조일]아미노-N-메틸-[2-[5-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐펜트-1-일]옥시]페닐벤즈아미드(800㎎)의 혼합물을 60℃에서 5시간동안 교반하고, 용액을 에틸 아세테이트(60㎖)로 희석시킨다. 용액을 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시킨다. 용매를 진공중에서 증발시켜 4-[2-[4-(프탈이미도)-1-부틴-1-일]벤조일]아미노-N-메틸-N-[2-[5-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐펜트-1-일]옥시]페닐벤즈아미드(620㎎)를 수득한다.
[실시예 64]
실시예 63과 유사한 방법에 따라 하기 화합물들을 수득한다.
1) 4-[2-[4-(프탈이미도)부트-1-일]벤조일]아미노-N-[2-[5-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐펜트-1-일]옥시]페닐-N-메틸벤즈아미드
MASS (m/z): 693 (M+1)
2) 3-메톡시-4-[2-[3-(프탈이미도)프로프-1-일]티오벤조일]아미노-N-메틸-N-[4-메틸-2-[5-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐펜트-1-일]옥시]페닐벤즈아미드
[실시예 65]
메탄올(5㎖)과 테트라하이드로푸란(5㎖)의 혼합물중의 니켈 크롤라이드 6수화물(181㎎) 및 4-[2-(4-아미노-1-부탄-1-일)벤조일]아미노-N-메틸-N-[2-[5-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐펜트-1-일]옥시]페닐벤즈아미드(310㎎)의 빙냉각 혼합물에 나트륨 보로하이드라이드(96.2㎎)를 소량씩 가하고, 혼합물을 동일온도에서 2시간동안 교반한다. 혼합물을 셀라이트 베드를 통해 여과하고, 여액을 진공중에서 증발시킨다. 잔류물을 클로로프롬(20㎖)에 용해시키고, 물 및 염수로 세척한다. 유기 용액을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 용매를 진공중에서 증발시켜 시럽을 수득한다. 잔류물을 실리카겔 칼럼(클로로포름:메탄올:암모니아=100:10:1)에 의해 정제하여 4-[2-(4-아미노부트-1-일)벤조일]아미노-N-메틸-N-[2-[5-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐펜트-1-일]옥시]페닐벤즈아미드(295㎎)를 수득한다.
MASS (m/z) : 597 (M+1)
[실시예 66]
실시예 65와 유사한 방법에 따라 하기 화합물을 수득한다.
4-[2-(4-하이드록시부트-1-일)벤조일]아미노-N-메틸-N-[2-[5-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐펜트-1-일]옥시]페닐벤즈아미드
MASS (m/z) : 615 (M+1)
[실시예 67]
메탄올(10㎖)중의 살리실 알데히드(48.6㎎) 및 4-아미노-3-메톡시-N-메틸-N-[4-메틸-2-[4-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐]페닐메톡시]페닐벤즈아미드(200㎎)의 혼합물을 3Å 분자체(100㎎)의 존재하에서 밤새 환류시킨다. 용액을 여과하고, 여액을 5℃에서 나트륨 보로하이드라이드(15.1㎎)로 2시간동안 처리한다. 반응 혼합물을 클로로포름(20㎖)으로 희석시키고, 용액을 물 및 염수로 세척한다. 유기 용액을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 용매를 진공중에서 증발시켜 조 오일을 수득한다. 생성물을 실리카겔 칼럼(클로로포름중 2% 메탄올)에 의해 정제하여 3-메톡시-4-(2-하이드록시페닐)메틸아미노-N-메틸-N-[4-메틸-2-[4-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐]페닐메톡시]페닐벤즈아미드(152㎎)를 수득한다.
[실시예 68]
실시예 67과 유사한 방법에 따라 하기 화합물을 수득한다.
3-메톡시-4-(2-하이드록시페닐)메틸아미노-N-메틸-N-[4-메틸-2-[5-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐펜트-1-일)옥시]페닐벤즈아미드
[실시예 69]
N,N-디메틸포름아미드(15㎖)중의 4-(2-디메틸아미노-4-메틸)페녹시메틸-N-[2-(5-에톡시카보닐펜트-1-일)옥시]페닐벤즈아미드(860㎖)의 빙욕 냉각 용액에 수소화나트륨(오일중 60%, 71㎎)을 가하고, 용액을 동일온도에서 30분동안 교반한다. 요오도메탄(0.121㎖)을 용액에 가하고, 혼합물을 주변온도에서 3시간동안 교반한다. 혼합물을 에틸 아세테이트(50㎖)로 희석시키고, 용액을 물 및 염수로 세척한다. 유기상을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 용매를 진공중에서 증발시켜 조 오일을 수득한다. 조 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름중 1% 메탄올)에 의해 정제하여 4-(2-디메틸아미노-4-메틸)-페녹시메틸-N-[2-(5-에톡시카보닐펜트-1-일)옥시]페닐-N-메틸벤즈아미드(632㎎)를 수득한다.
[실시예 70]
3-메톡시-4-[2-[3-(t-부톡시카보닐)아미노프로프-1-일]옥시벤조일]아미노-N-[2-(4-아미노부트-1-일)옥시-4-메틸]페닐-N-메틸벤즈아미드를 출발물질로 사용하여 실시예 14와 유사한 방법에 따라 하기 화합물을 수득한다.
3-메톡시-4-[2-[3-(t-부톡시카보닐)아미노프로프-1-일]옥시벤조일]아미노-N-[2-(4-아세틸아미노부트-1-일)옥시-4-메틸]페닐-N-메틸벤즈아미드
[실시예 71]
N,N-디메틸포름아미드(15㎖)중의 N-(t-부톡시카보닐)글리신(111㎎) 및 3-메톡시-4-[2-[3-(t-부톡시카보닐)아미노프로프-1-일]옥시벤조일]아미노-N-[2-(4-아미노부트-1-일)옥시-4-메틸]페닐-N-메틸벤즈아미드(365㎎)의 혼합물에 N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드(132㎎) 및 하이드록시벤조트리아졸(93.2㎎)을 가하고, 혼합물을 주변온도에서 밤새 교반한다. 용액을 에틸 아세테이트(30㎖)로 희석시키고, 용액을 포화 수성 탄산수소나트륨, 물 및 염수로 연속 세척한다. 유기상을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 용매를 증발시켜 비결정체를 수득한다. 조 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름중 1% 메탄올)에 의해 정제하여 3-메톡시-4-[2-[3-(t-부톡시카보닐)아미노프로프-1-일]옥시벤조일]아미노-N-[2-[3-(t-부톡시카보닐)아미노프로프-1-일]옥시벤조일]아미노-N-[2-[4-(t-부톡시카보닐아미노)아세틸아미노부트-1-일]옥시-4-메틸]페닐-N-메틸벤즈아미드(320㎎)를 수득한다.
[실시예 72]
실시예 71과 유사한 방법에 따라 하기 화합물들을 수득한다.
1) 4-[2-[3-(t-부톡시카보닐아미노)프로프-1-일]옥시벤조일]아미노-3-메톡시-N-[2-[4-[3-(t-부톡시카보닐)아미노프로피오닐아미노]부트-1-일]옥시-4-메틸페닐]-N-메틸벤즈아미드
2) 4-[2-[3-(t-부톡시카보닐아미노)프로프-1-일]옥시벤조일]아미노-3-메톡시-N-[2-[4-[3-(t-부톡시카보닐)피페리딘-4-일]카보닐아미노]부트-1-일]옥시-4-메틸페닐]-4-메틸벤즈아미드
[실시예 73]
디클로로메탄(10㎖)중의 트리에틸아민(68㎎) 및 4-[2-[3-(t-부톡시카보닐아미노)프로프-1-일]옥시벤조일]아미노-3-메톡시-N-[2-(4-아미노부트-1-일)옥시-4-메틸페닐]-N-메틸벤즈아미드(430㎎)의 빙냉각 혼합물에 페닐 클로로카보네이트(106㎎)를 적가하고, 용액을 동일온도에서 30분동안 교반한다. 생성 혼합물을 디클로로메탄(10㎎)로 희석시키고, 용액을 1N 염산, 포화 수성 탄산수소나트륨 및 염수로 연속 세척한다. 용매를 황산마그네슘상에서 건조시키고, 감압하에서 제거하여 4-[2-[3-(t-부톡시카보닐아미노)프로프-1-일]옥시벤조일]아미노-3-메톡시-N-[2-(4-페녹시카보닐아미노부트-1-일)옥시-4-메틸페닐]-N-메틸벤즈아미드(471㎎)를 수득한다.
[실시예 74]
N, N-디메틸포름아미드(5㎖)중의 3-(디메틸아미노)프로프-1-일 페닐 카보네이트(127㎎) 및 4-[2-[3-(t-부톡시카보닐아미노)프로프-1-일]옥시벤조일]아미노-3-메톡시-N-[2-(4-아미노부트-일)옥시-4-메틸페닐]-N-메틸벤즈아미드(120㎎)의 혼합물을 50℃에서 8시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(15㎖)로 희석시키고, 용액을 포화 수성 탄산수소나트륨 및 염수로 연소 세척한다. 용매를 탄산칼륨상에서 건조시킨다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(SiO220g, 클로로포름중 3-15% 메탄올)상에서 정제하여 4-[2-[3-(t-부톡시카보닐아미노)프로프-1-일]옥시벤조일]아미노-3-메톡시-N-[2-(3-디메틸아미노프로프-일)옥시카보닐아미노]부트-1-일]옥시-4-메틸페닐]-N-메틸벤즈아미드(64㎎)를 수득한다.
[실시예 75]
메탄올(5㎖)중의 4-[2-[(3-t-부톡시카보닐아미노프로프-1-일)옥시]벤조일]아미노-3-메톡시-N-메틸-N-[2-[5-(4-옥소피페리딘-1-일)카보닐펜트-1-일]옥시-4-메틸페닐]벤즈아미드(192㎎)의 용액에 주변온도에서 나트륨 보로하이드라이드(19㎎)를 가하고, 혼합물을 동일온도에서 1시간동안 교반한다. 반응물을 0.5N 염산(10㎖)으로 퀀취하고, 혼합물을 클로로포름(15㎖×3)으로 추출한다. 유기층을 수성 탄산수소나트륨 및 염수로 세척하고, 용액을 황산마그네슘상에서 건조시킨다. 용매를 진공중에서 증발시켜 4-[2-[(3-t-부톡시카보닐아미노프로프-1-일)옥시]벤조일]아미노-3-메톡시-N-메틸-N-[2-[5-(4-하이드록시피페리딘-1-일)카보닐펜트-1-일]옥시-4-메틸페닐]벤즈아미드(199㎎)를 수득한다.
[실시예 76]
메탄올(10㎖)중의 아세트산(0.5㎖), 암모늄 아세테이트(51㎎) 및 4-[2-[(3-t-부톡시카보닐아미노프로프-1-일)옥시]벤조일]아미노-3-메톡시-N-메틸-N-[2-[5-(4-옥소피페리딘-1-일)카보닐펜트-1-일]옥시-4-메틸페닐]벤즈아미드(250㎎)의 혼합물에 0℃에서 나트륨 시아노보로하이드라이드(21㎎)를 가하고, 혼합물을 주변온도에서 12시간동안 교반한다. 혼합물을 빙냉각시킨 1N 수산화나트륨 수용액(15㎖)에 붓고, 용액을 클로로포름(15㎖×3)으로 추출한다.
유기층을 염수로 세척하고, 탄산칼륨상에서 건조시켰다. 용매를 진공중에서 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(SiO240g, 클로로포름중 5-15% 메탄올)에 의해 정제하여 4-[2-[(3-(t-부톡시카보닐아미노프로프-1-일)옥시]벤조일]아미노-3-메톡시-N-메틸-N-[2-[5-(4-아미노피페리딘-1-일)카보닐펜트-1-일]옥시-4-메틸페닐]벤즈아미드(91㎎)를 수득한다.
[실시예 77]
실시예 76과 유사한 방법에 따라 하기 화합물을 수득한다.
4-[2-[(3-t-부톡시카보닐아미노프로프-1-일)옥시벤조일]아미노-3-메톡시-N-메틸-N-[2-[6-(4-메틸피페라진-1-일)헥스-1-일]옥시-4-메틸페닐]벤즈아미드
[실시예 78]
디클로로메탄(10㎖)중의 4-디메틸아미노피리딘(36㎎), 2-디메틸아미노에탄올(99㎎) 및 4-[2((3-t-부톡시카보닐아미노프로프-1-일)옥시벤조일]아미노-3-메톡시-N-메틸-N-[2-[5-카복시펜트-1-일]옥시-4-메틸페닐]벤즈아미드(250㎎)의 혼합물에 0℃에서 N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로프-1-일)카보디이미드하이드로클로라이드(71㎎)를 가하고, 동일온도에서 7시간동안 교반한다. 혼합물을 클로로포름(20㎖)으로 희석시키고, 용액을 물(20㎖×2) 및 염수로 세척한다. 용액을 황산마그네슘상에서 건조시키고; 용매를 감압하에서 제거한다. 이 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(SiO230g, 클로로포름중 1-10% 메탄올)에 의해 정제하여 4-[2-(3-t-부톡시카보닐아미노프로프-1-일)옥시벤조일]아미노-3-메톡시-N-메틸-N-[2-[5-(2-디메틸아미노에트-1-일)옥시카보닐펜트-1-일]옥시-4-메틸페닐]벤즈아미드(238㎎)를 수득한다.
[실시예 79]
테트라하이드로푸란(5㎖)중의 4-[2-(3-t-부톡시카보닐아미노프로프-1-일)옥시벤조일]아미노-3-메톡시-N-메틸-N-[2-(5-에톡시카보닐펜트-1-일)옥시-4-메틸페닐]벤즈아미드(400㎎)의 용액에 -23℃에서 리튬 알루미늄 하이드라이드(12㎎)를 가하고, 혼합물을 0℃에서 3시간동안 교반한다. 반응물을 0.5N 염산(15㎖)을 서서히 첨가함으로써 퀀칭하고, 용액을 주변온도에서 20분동안 교반한다. 용액을 클로로포름(15㎖×3)으로 추출하고, 유기층을 중탄산나트륨 포화 수용액 및 염수로 세척한다. 용액을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 용매를 감압하에서 제거하여 4-[2-(3-t-부톡시카보닐아미노프로프-1-일)옥시벤조일]아미노-3-메톡시-N-메틸-N-[2-(6-하이드록시헥스-1-일)옥시-4-메틸페닐]벤즈아미드(456㎎)를 수득한다.
[실시예 80]
디클로로메탄(10㎖)중의 옥살린 클로라이드(95㎎)의 용액에 -78℃에서 디메틸 설폭사이드(117㎎)를 적가한다. 혼합물을 -15℃까지 가온하고, 여기에 디클로로메탄(10㎖)중의 4-[2-(3-t-부톡시카보닐아미노프로프-1-일)옥시벤조일]아미노-3-메톡시-N-메틸-N-[2-(6-하이드록시헥스-1-일)옥시-4-메틸페닐]벤즈아미드(450㎎)의 용액을 가한다. 동인온도에서 10분동안 교반한 후, 반응 혼합물에 트리에틸아민(343㎎)을 가하고, 동일온도에서 5분동안 교반한다.
생성 용액을 주변온도까지 가온하고 물에 붓는다. 혼합물을 클로로포름(15㎖×3)으로 추출하고, 유기층을 염수로 세척한다. 용액을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 용매를 증발시켜 4-[2-(3-t-부톡시카보닐아미노프로프-1-일)옥시벤조일]아미노-3-메톡시-N-메틸-N-[2-(5-포르밀펜트-1-일)옥시-4-메틸페닐]벤즈아미드(546㎎)를 수득한다.
[실시예 81]
크실렌(8㎖)중의 4-[2-[3-(t-부톡시카보닐)아미노프로프-1-일]옥시벤조일]아미노-3-메톡시-N-[2-(4-시아노페닐메틸)옥시-4-메틸페닐)벤즈아미드(360㎎)의 용액에 트리메틸주석 아지드(218㎎)를 가하고, 용액을 120℃에서 3일동안 교반한다. 용액을 주변온도까지 냉각시키고, 이 용애에 12N 염산(10㎖)을 가하여 과량의 시약 및 테트라졸 화합물의 주석염을 분해시킨다. 그 후 용액을 0℃에서 포화 수성 수산화나트륨을 사용하여 pH7로 조정하고, 용액을 에틸 아세테이트(50㎖×3)으로 추출한다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시킨다. 조 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(SiO230g, 클로로포름중 2-25% 메탄올)에 의해 정제하여 4-[2-(3-아미노프로프-1-일)옥시벤조일]아미노-3-메톡시-N-[2-[4-(테트라졸-5-일)메틸페닐]옥시-4-메틸페닐]-N-메틸벤즈아미드(227㎎)를 수득한다.
[실시예 82]
에탄올(5㎖)중의 0-메틸이소우레아(44㎎) 및 4-[2-(3-아미노프로프-1-일)옥시벤조일]아미노-3-메톡시-N-메틸-N-[2-[5-(4-디메틸아미노피페리딘-1-일)카보닐펜트-1-일]옥시-4-메틸페닐]벤즈아미드(275㎎)의 혼합물을 3일동안 환류시킨다. 용매를 진공중에서 증발시키고, 잔류물을 염기성 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(SiO217g, 클로로포름중 1-80% 메탄올)상에서 정제하여 4-[2-(3-구아니디노프로프-1-일)옥시벤조일]아미노-3-메톡시-N-메틸-N-[2-[5-(4-디메틸아미노피페리딘-1-일)카보닐펜트-1-일]옥시-4-메틸페닐]벤즈아미드(53㎎)를 수득한다.
[실시예 83]
실시예 6과 유사한 방법에 따라 하기 화합물을 수득한다.
4-[2-[3-(t-부톡시카보닐아미노)프로프-1-일]옥시벤조일]아미노-3-메톡시-N-[2-(4-아미노부트-1-일]옥시-4-메틸페닐]-N-메틸벤즈아미드
[실시예 84]
N, N-디메틸포름아미드(5㎖)중의 4-[2-[3-(t-부톡시카보닐아미노)프로프-1-일옥시]벤조일아미노]-3-메톡시-N-[2-[4-(페녹시카보닐아미노)부트-1-일]옥시-4-메틸페닐]-N-메틸벤즈아미드(200㎎)의 용액에 1-메틸피페라진(88㎕)을 가하고, 용액을 80℃에서 7시간동안 교반한다. 용액을 에틸 아세테이트(15㎖)로 희석시키고, 물(20㎖×4) 및 염수로 연속 세척한다. 용매를 황산마그네슘상에서 건조시키고, 감압하에서 제거한다. 조 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(SiO225g, 클로로포름-메탄올 2-10%)상에서 정제하여 4-[2-[3-(t-부톡시카보닐아미노)프로프-1-일]옥시벤조일]아미노-3-메톡시-N-[2-[4-[(4-메틸피페라진-1-일)카보닐아미노]부트-1-일]옥시-4-메틸페닐]-N-메틸벤즈아미드(124㎎)를 수득한다.
[실시예 85]
실시예 84와 유사한 방법에 따라 하기 화합물들을 수득한다.
1) 4-[2-[3-(t-부톡시카보닐아미노)프로프-1-일]옥시벤조일]아미노-3-메톡시-N-[2-[4-[(4-디메틸아미노피페리딘-1-일)카보닐아미노]부트-1-일]옥시-4-메틸페닐]-N-메틸벤즈아미드
2) 4-[2-[3-(t-부톡시카보닐아미노)프로프-1-일]옥시벤조일]아미노-3-메톡시-N-[2-(4-우레이도부트-1-일)옥시-4-메틸페닐]-N-메틸벤즈아미드
[실시예 86]
N, N-디메틸포름아미드(5㎖)중의 4-[2-[3-(t-부톡시카보닐아미노)프로프-1-일옥시]벤조일아미노]-3-메톡시-N-[2-[4-(페녹시카보닐아미노)부트-1-일]-4-메틸페닐]-N-메틸벤즈아미드(150㎎)의 용액에 디메틸아민 하이드로클로라이드(40㎎)를 가하고, 혼합물을 80℃에서 7시간동안 교반한다. 혼합물을 주변온도로 냉각시키고, 에틸 아세테이트(15㎖)로 희석시킨다. 용액을 물(15㎖×5) 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시킨다. 용매를 진공중에서 제거하고 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(SiO220g, 클로로포름-메탄올 1-5%)상에서 정제하여 4-[2-[3-(t-부톡시카보닐아미노)프로프-1-일옥시]벤조일아미노]-3-메톡시-N-[2-[4-(N, N-디메틸우레이도)부트-1-일옥시]-4-메틸페닐]-N-메틸벤즈아미드(115㎎)를 수득한다.
[실시예 87]
메탄올(5㎖)중의 4-[2-[(3-t-부톡시카보닐아미노프로프-1-일)옥시]벤조일]아미노-3-카복메톡시-N-[2-[5-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐펜트-1-일옥시]-4-메틸페닐]벤즈아미드(128㎎)의 용액에 트리메틸실릴디아조메탄(5㎖, 2.OM n-헥산 용액)을 적가하고, 주변온도에서 30분동안 교반한다. 용액을 진공중에서 농축시키고, 잔류물을 예비 박막 실리카겔 크로마토그래피(클로로포름:메탄올:28% 암모니아 수용액, 50:5:1)에 의해 정제하여 4-[2-[(3-t-부톡시카보닐아미노프로프-1-일)옥시]벤조일]아미노-3-메톡시카보닐메톡시-N-메틸-N-[2-[5-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐펜트-1-일옥시]-4-메틸페닐]벤즈아미드(85㎎)를 수득한다.
[실시예 88]
실시예 8과 유사한 방법에 따라 하기 화합물을 수득한다.
4-[2-[(3-t-부톡시카보닐아미노프로프-1-일)옥시]벤조일]아미노-3-디메틸아미노카보닐메톡시-N-메틸-N-[2-[5-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐펜트-1-일옥시]-4-메틸페닐]벤즈아미드
[실시예 89]
메탄올(5㎖)중 7.5N 암모니아중의 4-[2-[(3-t-부톡시카보닐아미노프로프-1-일)옥시]벤조일]아미노-3-에톡시카보닐메톡시-N-메틸-N-[2-[5-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐펜트-1-일옥시]-4-메틸페닐]벤즈아미드(102㎎)의 용액을 주변온도에서 24시간동안 교반한다. 용액을 진공중에서 농축시켜 4-[2-[(3-t-부톡시카보닐아미노프로프-1-일)옥시]벤조일]아미노-3-아미노카보닐메톡시-N-메틸-N-[2-[5-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐펜트-1-일옥시]-4-메틸페닐]벤즈아미드(92㎎)를 수득한다.
[실시예 90]
실시예 89와 유사한 방법에 따라 하기 화합물을 수득한다.
4-[2-[(3-t-부톡시카보닐아미노프로프-1-일)옥시]벤조일]아미노-3-메틸아미노카보닐메톡시-N-메틸-N-[2-[5-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐펜트-1-일옥시]-4-메틸페닐]벤즈아미드
[실시예 91]
실시예 8 및 16과 유사한 방법에 따라 하기 화합물을 수득한다.
4-(2-아미노벤조일)아미노-N-메틸-N-[4-메틸-2-[5-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐펜트-1-일옥시]페닐]벤즈아미드 디하이드로클로라이드
[실시예 92]
실시예 6 및 16과 유사한 방법에 따라 하기 화합물을 수득한다.
1) 4-[2-[(3-아미노프로프-1-일)아미노]벤조일]아미노-3-메톡시-N-메틸-N-[4-메틸-2-[5-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐펜트-1-일옥시]페닐]벤즈아미드 트리하이드로클로라이드
2) 4-[2-(3-아미노프로프-1-일)옥시벤조일]아미노-3-메톡시-N-메틸-N-[2-[5-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐펜트-1-일옥시]페닐]벤즈아미드 디하이드로클로라이드
3) 4-[2-(3-아미노프로프-1-일)옥시벤조일]아미노-3-메톡시-N-메틸-N-[2-[5-(4-디메틸아미노피페라진-1-일)카보닐펜트-1-일옥시]-4-메틸페닐]벤즈아미드 디하이드로클로라이드
4) 4-[2-(3-아미노프로프-1-일)옥시벤조일]아미노-2-클로로-N-메틸-N-[2-[5-(4-메틸피페라진-1-일카보닐)펜트-1-일옥시]페닐]벤즈아미드 디하이드로클로라이드
5) 4-[2-(3-아미노프로프-1-일)옥시-5-메틸벤조일]아미노-3-메톡시-N-메틸-N-[2-[5-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐펜트-1-일]옥시-4-메틸페닐]벤즈아미드 디하이드로클로라이드
6) 4-[2-(3-아미노프로프-1-일)옥시-4-클로로벤조일]아미노-3-메톡시-N-메틸-N-[2-[5-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐펜트-1-일]옥시-4-메틸페닐]벤즈아미드 디하이드로클로라이드
7) 4-[2-(3-아미노프로프-1-일)옥시-4-메톡시벤조일]아미노-3-메톡시-N-메틸-N-[2-[5-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐펜트-1-일]옥시-4-메틸페닐]벤즈아미드 디하이드로클로라이드
8) 4-[2-(3-아미노프로프-1-일)옥시]벤조일]아미노-3-메톡시-N-메틸-N-[2-[5-(4-디메틸아미노피페리딘-1-일)카보닐펜트-1-일옥시]페닐]벤즈아미드 디하이드로클로라이드
9) 4-[2-[(3-아미노프로프-1-일)옥시]벤조일]아미노-3-메틸-N-메틸-N-[2-[5-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐펜트-1-일옥시]-4-메틸페닐]벤즈아미드 디하이드로클로라이드
10) 4-[2-[(3-아미노프로프-1-일)옥시]벤조일]아미노-3-에톡시-N-메틸-N-[2-[5-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐펜트-1-일옥시]-4-메틸페닐]벤즈아미드 디하이드로클로라이드
[실시예 93]
실시예 1 및 16과 유사한 방법에 따라 하기 화합물들을 수득한다.
1) 4-[2-(디메틸아미노)벤조일]아미노-3-메톡시-N-메틸-N-[4-메틸-2-[5-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐펜트-1-일옥시]-4-메틸페닐]벤즈아미드 디하이드로클로라이드
2) 4-[2-(디메틸아미노설포닐)벤조일]아미노-3-메톡시-N-메틸-N-[4-메틸-2-[5-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐펜트-1-일옥시]페닐]벤즈아미드 하이드로클로라이드
3) 3-메톡시-4-[2-(모르폴리설포닐)벤조일]아미노-N-메틸-N-[4-메틸-2-[5-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐펜트-1-일옥시]-페닐]벤즈아미드 디하이드로클로라이드
4) 4-[2-(이소프로프-1-일)옥시벤조일]아미노-3-메톡시-N-메틸-N-[4-메틸-2-[5-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐펜트-1-일옥시]페닐]벤즈아미드 하이드로클로라이드
[실시예 94]
실시예 16 및 30과 유사한 방법에 따라 하기 화합물을 수득한다.
4-[2-[2-[(3-아미노프로프-1-일)옥시]페닐]비닐-메톡시-N-메틸-N-[4-메틸-2-[5-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐펜트-1-일옥시]페닐]벤즈아미드 디하이드로클로라이드
[실시예 95]
실시예 1 및 43과 유사한 방법에 따라 하기 화합물들을 수득한다.
1) 4-(2-하이드록시벤조일)아미노-3-메톡시-N-[2-[4-)4-디메틸아미노피페리딘-1-일)카보닐-4-메틸]페닐메톡시]페닐-N-메틸벤즈아미드
MASS(m/z) : 637/(M+1)
2) 4-(2-하이드록시)벤조일아미노-3-메톡시-N-메틸-N-[2-[3-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐메톡시프로프-1-일]옥시]페닐벤즈아미드
3) 4-(2-하이드록시)벤조일-3-메톡시-N-[2-[(E)-5-(4-디메틸아미노피페리딘-1-일)카보닐-4-펜텐-1-일]옥시-4-메틸]페닐-N-메틸벤즈아미드
[실시예 96]
실시예 4, 16 및 45와 유사한 방법에 따라 하기 화합물을 수득한다.
4-[2-[(3-아미노프로프-1-일)옥시]벤조일]아미노-3-(3-카복시프로프-1-일)옥시-N-메틸-N-[2-[5-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐펜트-1-일옥시]-4-메틸페닐]벤즈아미드 디하이드로클로라이드
[실시예 97]
제조예 4 및 실시예 16과 유사한 방법에 따라 하기 화합물을 수득한다.
4-(2-아미노벤질옥시)-3-메톡시-N-메틸-N-[4-메틸-2-[5-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐펜트-1-일옥시]페닐]벤즈아미드 디하이드로클로라이드
[실시예 98]
실시예 14 및 16과 유사한 방법에 따라 하기 화합물을 수득한다.
4-[2-(3-아세틸아미노프로프-1-일)옥시벤조일]아미노-3-메톡시-N-메틸-N-[4-메틸-2-[5-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐펜트-1-일옥시]페닐]벤즈아미드 디하이드로클로라이드
[실시예 99]
실시예 15 및 26과 유사한 방법에 따라 하기 화합물을 수득한다.
4-[2-(3-디메틸아미노프로프-1-일)옥시벤조일]아미노-3-메톡시-N-메틸-N-[2-[5-(4-디메틸아미노피페리딘-1-일)카보닐펜트-1-일]옥시-4-메틸페닐]벤즈아미드 디하이드로클로라이드
[실시예 100]
실시예 8 및 45와 유사한 방법에 따라 하기 화합물을 수득한다.
4-[2-(3-아미노프로프-1-일)옥시벤조일]아미노-3-메톡시-N-메틸-N-[2-(5-디메틸아미노카보닐)펜트-1-일옥시-4-메틸페닐]벤즈아미드
[실시예 101]
실시예 16 및 41과 유사한 방법에 따라 하기 화합물을 수득한다.
4-(2-아미노벤조일)아미노-3-메톡시-N-메틸-N-[4-메틸-2-[5-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐펜트-1-일옥시]페닐]벤즈아미드 디하이드로클로라이드
[실시예 102]
에탄올(230㎖)중의 4-[2-[(3-아세틸아미노프로프-1-일)옥시]벤조일]아미노-3-메톡시-N-메틸-N-[4-메틸-2-[5-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐펜트-1-일옥시]페닐]벤즈아미드(7.35g)의 용액에 80℃에서 에탄올(22.3㎖)중의 0.5M 황산을 가한다. 혼합물을 주변온도에서 24시간동안 교반한다. 침전을 유리 깔때기를 통해 여과하고, 에탄올로 헹군다. 생성된 백색의 결정성 고체를 공기중에서 7일동안 건조시켜 4-[2-[(3-아미노프로프-1-일)옥시]벤조일]아미노-3-메톡시-N-메틸-N-[4-메틸-2-[5-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐펜트-1-일옥시]페닐]벤즈아미드 설페이트(5.2g)를 수득한다.
[실시예 103]
에탄올(155㎖)중의 4-[2-[(3-아미노프로프-1-일)옥시]벤조일]아미노-3-메톡시-N-메틸-N-[4-메틸-2-[5-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐펜트-1-일옥시]페닐]벤즈아미드(10.7g)의 용액에 80℃에서 에탄올(60㎖)중의 L-(+)-타르타르산(2.43g)의 용액을 가한다. 용액을 주변온도에서 1시간동안 교반한다. 용매를 감압에서 제거하고, 생성 고체를 증류수(1ℓ)에 용해시킨 다음, 용액을 마이크로 필터를 통해 여과하고, 여백을 동결건조시켜 4-[2-[(3-아미노프로프-1-일)옥시]벤조일]아미노-3-메톡시-N-메틸-N-[4-메틸-2-[5-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐펜트-1-일옥시]페닐]벤즈아미드 타르트레이트(5.2g)를 수득한다.
[실시예 104]
실시예 16 및 45와 유사한 방법에 따라 하기 화합물을 수득한다.
1) 4-[2-[(3-아미노프로프-1-일)옥시]벤조일]아미노-3-메톡시-N-메틸-N-[2-메틸페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드
2) 4-[3-[(3-아미노프로프-1-일)옥시]벤조일]아미노-3-메톡시-N-메틸-N-[4-메틸-2-[5-(4-디메틸아미노피페리딘-1-일)카보닐펜트-1-일옥시]페닐]벤즈아미드 디하이드로클로라이드
3) 4-[N-메틸-2-[(3-아미노프로프-1-일)옥시]벤조일]아미노-3-메톡시-N-메틸-N-[4-메틸-2-[5-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐펜트-1-일옥시]페닐]벤즈아미드 디하이드로클로라이드
4) 4-[2-[(3-아미노프로프-1-일)옥시]벤조일]아미노-3-메톡시-N-메틸-N-[4-[5-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐펜트-1-일옥시]페닐]벤즈아미드 디하이드로클로라이드
5) 4-[2-(3-아미노프로프-1-일)옥시벤조일]아미노-3-메톡시-N-메틸-N-[5-(4-메틸호모피페라진-1-일)카보닐펜트-1-일]옥시-4-메틸페닐]벤즈아미드 디하이드로클로라이드
6) 4-[2-(3-아미노프로프-1-일)옥시벤조일]아미노-3-메톡시-N-메틸-N-[2-[5-(2-디메틸아미노에틸)아미노카보닐]펜트-1-일]옥시-4-메틸페닐]벤즈아미드 디하이드로클로라이드
7) 4-[2-(3-아미노프로프-1-일)옥시벤조일]아미노-3-메톡시-N-메틸-N-[2-[5-[N-(2-디메틸아미노에틸)-N-메틸아미노카보닐]펜트-1-일]옥시-4-메틸페닐]벤즈아미드 디하이드로클로라이드
8) 4-[2-(3-아미노프로프-1-일)옥시벤조일]아미노-3-메톡시-N-메틸-N-[2-[5-[N-(3-디메틸아미노프로프-1-일)카바모일)펜트-1-일]옥시-4-메틸페닐]벤즈아미드 디하이드로클로라이드
9) 4-[2-(3-아미노프로프-1-일)옥시벤조일]아미노-3-메톡시-N-메틸-N-[2-[5-[N-(3-디메틸아미노프로프-1-일)-N-메틸카바모일]펜트-1-일]옥시-4-메틸페닐]벤즈아미드 디하이드로클로라이드
10) 4-[2-(3-아미노프로프-1-일)옥시벤조일]아미노-3-메톡시-N-메틸-N-[2-[5-(4-하이드록시피페리딘-1-일)카보닐펜트-1-일]옥시-4-메틸페닐]벤즈아미드 하이드로클로라이드
11) 4-[2-(3-아미노프로프-1-일)옥시벤조일]아미노-3-메톡시-N-메틸-N-[2-[5-(4-아미노피페리딘-1-일)카보닐펜트-1-일]옥시-4-메틸페닐]벤즈아미드 디하이드로클로라이드
12) 4-[2-(3-아미노프로프-1-일)옥시벤조일]아미노-3-메톡시-N-메틸-N-[2-[5-(4-메틸피페라진-1-일)아미노카보닐펜트-1-일]옥시-4-메틸페닐]벤즈아미드 트리하이드로클로라이드
13) 4-[2-(3-아미노프로프-1-일)옥시벤조일]아미노-3-메톡시-N-메틸-N-[2-[5-[비스(2-하이드록시에트-1-일]아미노]카보닐펜트-1-일]옥시-4-메틸페닐]벤즈아미드 하이드로클로라이드
14) 4-[2-(3-아미노프로프-1-일)옥시벤조일]아미노-3-메톡시-N-메틸-N-[2-[5-(2, 2-디메틸히드라지노)카보닐펜트-1-일]옥시-4-메틸페닐]벤즈아미드 디하이드로클로라이드
15) 4-[2-(3-아미노프로프-1-일)옥시벤조일]아미노-3-메톡시-N-메틸-N-[2-[5-(카바모일메틸아미노)카보닐펜트-1-일]옥시-4-메틸페닐]벤즈아미드 하이드로클로라이드
16) 4-[2-(3-아미노프로프-1-일)옥시벤조일]아미노-3-메톡시-N-메틸-N-[2-[5-(2-카바모일에틸아미노)카보닐펜트-1-일]옥시-4-메틸페닐]벤즈아미드 하이드로클로라이드
17) 4-[2-(3-아미노프로프-1-일)옥시벤조일]아미노-3-메톡시-N-메틸-N-[2-[5-(4-피리딜아미노카보닐)펜트-1-일]옥시-4-메틸페닐]벤즈아미드 디하이드로클로라이드
18) 4-[2-(3-아미노프로프-1-일)옥시벤조일]아미노-3-메톡시-N-메틸-N-[2-[5-(4-(디에틸아미노피페리딘-1-일)카보닐펜트-1-일]옥시-4-메틸페닐]벤즈아미드 디하이드로클로라이드
19) 4-[2-(3-아미노프로프-1-일)옥시벤조일]아미노-3-메톡시-N-메틸-N-[2-[6-(4-메틸피페라진-1-일)헥스-1-일]옥시-4-메틸페닐]벤즈아미드 트리하이드로클로라이드
20) 4-[2-(3-아미노프로프-1-일)옥시벤조일]아미노-3-메톡시-N-메틸-N-[2-[4-(2-피리딜)페닐메틸]옥시-4-메틸페닐]-N-메틸벤즈아미드 디하이드로클로라이드
21) 4-[2-(3-아미노프로프-1-일)옥시벤조일]아미노-3-메톡시-N-[2-[4-[(4-메틸피페라진-1-일]카보닐아미노]부트-1-일]옥시-4-메틸페닐]-N-메틸벤즈아미드 디하이드로클로라이드
22) 4-[2-(3-아미노프로프-1-일)옥시벤조일아미노]-3-메톡시-N-[2-[4-[(4-디메틸아미노피페리딘-1-일)카보닐아미노]부트-1-일]옥시-4-메틸페닐]-N-메틸벤즈아미드 디하이드로클로라이드
23) 4-[2-(3-아미노프로프-1-일)옥시벤조일]아미노-3-메톡시-N-[2-(4-우레이도부트-1-일]옥시-4-메틸페닐]-N-메틸벤즈아미드 하이드로클로라이드
24) 4-[2-(3-(아미노프로프-1-일)옥시]벤조일]아미노-3-클로로-N-메틸-N-[2-[5-(4-디메틸아미노피페리딘-1-일)카보닐펜트-1-일옥시]-4-메틸페닐]벤즈아미드 디하이드로클로라이드
25) 3-(3-아미노프로프-1-일)옥시-4-[2-[(3-아미노프로프-1-일)옥시]벤조일]아미노-N-메틸-N-[2-[5-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐펜트-1-일옥시]-4-메틸페닐]벤즈아미드 트리하이드로클로라이드
26) 2-아미노-4-[2-[(3-아미노프로프-1-일)옥시]벤조일]아미노-N-메틸-N-[2-[5-(4-디메틸아미노피페리딘-1-일)카보닐펜트-1-일옥시]-4-메틸페닐]벤즈아미드 트리하이드로클로라이드
27) 2-[2-[(3-아미노프로프-1-일)옥시]벤조일]아미노-N-메틸-N-[2-[5-(4-디메틸아미노피페리딘-1-일)카보닐펜트-1-일옥시]-4-메틸페닐]-5-피리딘카복스아미드 트리하이드로클로라이드
28) 4-[N-[2-[(3-아미노프로프-1-일)옥시]페닐]아미노]메틸-3-메톡시-N-메틸-N-[2-[5-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐펜트-1-일옥시]-4-메틸페닐]벤즈아미드 트리하이드로클로라이드
29) 4-[2-[(3-아미노프로프-1-일)옥시]페닐]옥시메틸-3-메톡시-N-메틸-N-[2-[5-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐펜트-1-일옥시]-4-메틸페닐]벤즈아미드 디하이드로클로라이드
30) 4-[2-[(3-아미노프로프-1-일)옥시]벤조일]아미노-3-벤질옥시-N-메틸-N-[2-[5-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐펜트-1-일옥시]-4-메틸페닐]벤즈아미드 디하이드로클로라이드
31) 4-[2-[(3-아미노프로프-1-일)옥시]벤조일]아미노-3-하이드록시-N-메틸-N-[2-[5-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐펜트-1-일옥시]-4-메틸페닐]벤즈아미드 디하이드로클로라이드
32) 4-[2-[(3-아미노프로프-1-일)옥시]벤조일]아미노-3-에톡시카보닐메톡시-N-메틸-N-[2-[5-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐펜트-1-일옥시]-4-메틸페닐]벤즈아미드 디하이드로클로라이드
33) 4-[2-[(3-아미노프로프-1-일)옥시]벤조일]아미노-3-메톡시카보닐메톡시-N-메틸-N-[2-[5-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐펜트-1-일옥시]-4-메틸페닐]벤즈아미드 디하이드로클로라이드
34) 4-[2-[(3-아미노프로프-1-일)옥시]벤조일]아미노-3-디메틸아미노카보닐메톡시-N-메틸-N-[2-[5-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐펜트-1-일옥시]-4-메틸페닐]벤즈아미드 디하이드로클로라이드
35) 4-[2-[(3-아미노프로프-1-일)옥시]벤조일]아미노-3-메틸아미노카보닐메톡시-N-메틸-N-[2-[5-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐펜트-1-일옥시]-4-메틸페닐]벤즈아미드 디하이드로클로라이드
36) 4-[2-[(3-아미노프로프-1-일)옥시]벤조일]아미노-3-아미노카보닐메톡시-N-메틸-N-[2-[5-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐펜트-1-일옥시]-4-메틸페닐]벤즈아미드 디하이드로클로라이드
37) 4-[2-[(3-아미노프로프-1-일)옥시]벤조일]아미노-N-메틸-N-[2-[5-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐펜트-1-일옥시]-4-메틸페닐]-3-프로폭시벤즈아미드 디하이드로클로라이드
38) 4-[2-[(3-아미노프로프-1-일)옥시]벤조일]아미노-3-이소프로폭시-N-메틸-N-[2-[5-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐펜트-1-일옥시]-4-메틸페닐]벤즈아미드 디하이드로클로라이드
39) 4-[2-[(3-아미노프로프-1-일)옥시]벤조일]아미노-N-메틸-N-[2-[5-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐펜트-1-일옥시]-4-메틸페닐]-5-티오펜카복스아미드 디하이드로클로라이드
[실시예 105]
클로로포름(3.0㎖)중의 4-[2-[(3-t-부톡시카보닐아미노프로프-1-일)옥시]벤조일]아미노-3-메톡시-N-메틸-N-(4-하이드록시페닐)벤즈아미드(50㎎)의 용액에 에틸 아세테이트(1.0㎖)중의 4N 염화수소의 용액을 가하고, 혼합물을 주변온도에서 2시간동안 교반한다. 생성 혼합물을 진공중에서 증발시키고, 잔류물을 디에틸 에테르로 고체화시킨다. 디에틸 에티르를 진공중에서 제거하여 4-[2-[(3-아미노프로프-1-일)옥시]벤조일]아미노-3-메톡시-N-메틸-N-(4-하이드록시페닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드(40㎎)를 수득한다.
[실시예 106]
실시예 105와 유사한 방법에 따라 하기 화합물을 수득한다.
4-[2-[(3-아미노프로프-1-일)옥시]벤조일]아미노-3-카복시메톡시-N-메틸-N-사이클로헥실벤즈아미드 하이드로클로라이드
[실시예 107]
1) N, N-디메틸포름아미드와 파페리딘의 혼합물(4:1, 5㎖)중의 4-[2-[3-(9-플루오레닐메틸)옥시카보닐아미노프로프-1-일]티오벤조일]아미노-3-메톡시-N-메틸-N-[2-[5-(4-디메틸아미노피페리딘-1-일)카보닐펜트-1-일]옥시]-4-메틸페닐]벤즈아미드(110㎎)의 용액을 주변온도에서 30분동안 교반한 후, 생성 용액을 에틸 아세테이트(20㎖)로 희석시킨다. 용액을 물(10㎖×3) 및 염수로 세척하고, 용액을 탄산칼륨상에서 건조시킨다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(SiO230g, 클로로포름중 1-15% 메탄올)상에서 정제하여 4-[2-(3-아미노프로프-1-일)티오벤조일]아미노-3-메톡시-N-메틸-N-[2-[5-[4-디메틸아미노피페리딘-1-일)카보닐펜트-1-일]옥시-4-메틸페닐]벤즈아미드를 수득한다.
2) 에탄올(5㎖)중의 상기 수득한 화합물의 용액에 1N 염산(0.15㎖)을 가한다. 휘발성 용매를 증발 제거하고 잔류물을 동결건조시켜 4-[2-(3-아미노프로프-1-일)티오벤조일]아미노-3-메톡시-N-메틸-N-[2-[5-(4-디메틸아미노피페리딘-1-일)카보닐펜트-1-일]옥시-4-메틸페닐]벤즈아미드 디하이드로클로라이드(45㎎)를 수득한다.
[실시예 108]
실시예 15와 유사한 방법에 따라 하기 화합물을 수득한다.
4-[2-(3-디메틸아미노프로프-1-일)옥시벤조일]아미노-3-메톡시-N-메틸-N-[2-[5-(4-디메틸아미노피페리딘-1-일)카보닐펜트-1-일]옥시-4-메틸페닐]벤즈아미드

Claims (9)

  1. 화학식 (I)의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염 :
    상기 식에서,
    R1은 각각 할로겐; 하이드록시; 니트로; 아미노; 아실; 치환된 아실; 아실(저급)알킬설피닐; 아실(저급)알킬설포닐; 아실옥시; 저급 알킬아미노(저급)알킬카바모일옥시; 아릴; 사이노; 헤테로사이클릭 그룹; 아실, 치환된 아실, 아릴 또는 아실-치환된 아릴에 의해 임의로 치환된 저급 알케닐; 아미노, 아실아미노 또는 치환된 아실아미노에 의해 임의로 치환된 저급 알키닐; 할로겐, 아미노, 저급 알킬아미노. 아실아미노, 치환된 아실아미노, 하이드록시, 아실옥시, 아실(저급)알카노일옥시, 아실, 치환된 아실, 아실(저급)알콕시이미노, 아릴 또는 아실-치환된 아릴에 의해 임의로 치환된 저급 알킬; 아실 또는 치환된 아실에 의해 임의로 치환된 저급 알킬티오; 아릴, 치환된 아릴, 하이드록시, 아실옥시, 아미노, 저급 알킬아미노, 보호된 아미노, 헤테로사이클릭 그룹, 아실-치환된 피리딜, 치환된 아실-치환된 피리딜, 할로겐, 아실(저급)알킬아미노, N-보호된 아실(저급)알킬아미노, N-아실(저급)알킬-N-저급알킬아미노, 아실, 치환된 아실, 아실아미노, 치환된 아실아미노, 저급 알킬히드라지노카보닐아미노, 하이드록시이미노, 아실(저급)알콕시이미노, 치환된 아실(저급)알콕시이미노, 아실(저급)알콕시, 구아니디노 또는 N-보호된 구아니디노에 의해 임의로 치환된 알콕시; 및 아실 또는 치환된 아실에 의해 임의로 치환된 저급 알케닐옥시로 구성된 그룹중에서 선택된 치환체로 치환될 수 있는 아릴, 사이클로(저급)알킬 또는 헤테로사이클릭 그룹이고;
    R2는 수소; 하이드록시, 아릴 또는 아실에 의해 임의로 치환된 저급 알킬; 또는 사이클로(저급)알킬이며;
    R3은 수소; 할로겐; 하이드록시; 아실옥시; 치환된 아실옥시; 하이드록시 또는 저급 알콕시에 의해 임의로 치환된 저급 알킬; 아릴, 아미노, 보호된 아미노, 아실, 하이드록시, 시아노 또는 저급 알킬티오에 의해 임의로 치환된 저급 알콕시; 니트로; 아미노; 아실; 치환된 아실; 또는 사이클로(저급)알킬옥시이고;
    R4는 하이드록시; 할로겐; 니트로; 아미노; 보호된 아미노; 저급 알킬아미노; 아실옥시; 아미노(저급)알킬아미노; N-보호된 아미노(저급)알킬아미노; 하이드록시, 아릴, 치환된 아릴, 아실, 치환된 아실, 아미노, 저급 알킬아미노, 아실아미노, 치환된 아실아미노, 보호된 아미노, 헤테로사이클릭 그룹 또는 구아니디노에 의해 임의로 치환된 저급 알콕시; 아실, 치환된 아실, 아미노, 저급 알킬아미노, 아실아미노, 치환된 아실아미노, 보호된 아미노, 헤테로사이클릭 그룹, 하이드록시, 저급 알킬설포닐옥시, 아릴설포닐옥시, 아르(저급)알콕시 또는 치환된 아르(저급)알콕시에 의해 임의로 치환된 저급 알킬티오; 아실, 치환된 아실, 아미노, 저급 알킬아미노, 아실아미노, 치환된 아실아미노, 보호된 아미노, 헤테로사이클릭 그룹, 하이드록시, 저급 알킬설포닐 옥시 또는 아릴설포닐옥시에 의해 치환된 저급 알킬; 아실에 의해 임의로 치환된 저급 알케닐; 하이드록시, 아미노, 보호된 아미노, 저급 알킬설포닐옥시 또는 아릴설포닐옥시에 의해 임의로 치환된 저급 알키닐; 아미노(저급)알킬설포닐; N-보호된 아미노(저급)알킬설포닐; 저급 알킬아미노설포닐; 헤테로사이클릭설포닐; 아미노(저급)알킬설포닐; N-보호된 아미노(저급)알킬설피닐; 피페리딜옥시; 또는 N-보호된 피페리딜옥시이며;
    R5는 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 할로겐이고;
    A는 단일 결합, O 또는 NH이며;
    E는 저릅 알킬렌, 저급 알케닐렌.또는 화학식 -G-J-의 그룹이고, 여기에서, G는 저급 알킬렌이며, J는 0 또는(여기에서, R6는 수소 또는 N-보호 그룹이다)이고,
    X는 -CH=CH-, -CH=N- 또는 S이며;
    Y는 CH 또는 N이다.
  2. 제 1항에 있어서,
    R1이 아실아미노 또는 아실로 임의로 치환된 저급 알콕시에 의해 치환될 수 있는 아릴이며,
    R2는 저급 알킬이고,
    R3은 수소, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이며,
    R4는 하이드록시, 또는 각각 하이드록시, 아릴, 치환된 아릴, 아실, 아미노, 저급 알킬아미노, 아실아미노, 보호된 아미노 또는 헤테로사이클릭 그룹으로 치환될 수 있는 저급 알콕시, 저급 알킬티오 또는 저급 알킬이고,
    R5는 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 할로겐이며,
    A는 NH이고,
    E는이며,
    X는 -CH=CH- 이고,
    Y는 CH인 화합물.
  3. 제 2항에 있어서,
    R1이 각각 아실로 치환된 저급 알콕시에 의해 치환된 페닐 또는 톨릴이며,
    R3은 저급 알콕시 또는 저급 알킬이고,
    R4는 각각 아미노 또는 하이드록시에 의해 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오 또는 저급 알킬인 화합물.
  4. 제 3항에 있어서,
    R1이 각각 N-(저급 알킬)피페라지닐카보닐로 치환된 저급 알콕시에 의해 치환된 페닐 또는 톨릴이며,
    R3은 저급 알콕시이고,
    R4는 아미노에 의해 치환된 저급 알콕시이며,
    R5는 수소인 화합물.
  5. 1) 화학식(II)의 화합물 또는 그의 염을 화학식(III)의 화합물 또는 카복시그룹 또는 설포 그룹에서의 그의 반응성 유도체, 또는 그의 염과 반응시켜 화학식(Ia)의 화합물 또는 그의 염을 제공하거나,
    2) 화학식(IV)의 화합물 또는 그의 염을 화학식(V)의 화합물 또는 카복시그룹에서의 그의 반응성 유도체, 또는 그의 염과 반응시켜 화학식(I)의 화합물 또는 그의 염을 제공하거나,
    3) 화학식(Ib)의 화합물 또는 그의 염을 탈에스테르화 반응시켜 화학식(Ic)의 화합물 또는 그의 염을 제공하거나,
    4) 화학식(Id)의 화합물 또는 그의 염을 탈에스테르화 반응시켜 화학식(Ie)의 화합물 또는 그의 염을 제공하거나,
    5) 화학식(If)의 화합물 또는 그의 염에 대해 N-보호 그룹의 제거반응을 수행하여 화학식(Ig)의 화합물 또는 그의 염을 제공하거나,
    6) 화학식(Ic)의 화합물 또는 카복시 그룹에서의 그의 반응성 유도체, 또는 그의 염을 아민 또는 그의 염과 반응시켜 화학식(Ih)의 화합물 또는 그의 염을 제공하거나,
    7) 화학식(Ie)의 화합물 또는 카복시 그룹에서의 그의 반응성 유도체, 또는 그의 염을 아민 또는 그의 염과 반응시켜 화학식(Ii)의 화합물 또는 그의 염을 제공하거나,
    8) 화학식(Ij)의 화합물 또는 그의 염을 탈벤질화 반응시켜 화학식(Ik)의 화합물 또는 그의 염을 제공하거나,
    9) 화학식(Ika)의 화합물 또는 그의 염을 화학식(VI)의 화합물 또는 그의 염과 반응시켜 화학식(Iℓ)의 화합물 또는 그의 염을 제공하거나,
    10) 화학식(Iga)의 화합물 또는 그의 염을 아실화제와 반응시켜 화학식(Im)의 화합물 또는 그의 염을 제공하거나,
    11) 화학식(Igb)의 화합물 또는 그의 염을 환원제의 존재하에서 저급 알칸알 또는 N-보호된 아미노(저급)알칸알과 반응시켜 화학식(In)의 화합물 또는 그의 염을 제공하거나,
    12) 화학식(Io)의 화합물 또는 그의 염을 환원시켜 화학식(Ip)의 화합물 또는 그의 염을 제공하거나,
    13) 화학식(Iq)의 화합물 또는 그의 염을 탈아실화 반응시켜 화학식(Ir)의 화합물 또는 그의 염을 제공하거나,
    14) 화학식(VII)의 화합물 또는 그의 염을 화학식(VIII)의 화합물 또는 그의 염과 반응시켜 화학식(Is)의 화합물 또는 그의 염을 제공하거나,
    15) 화학식(It)의 화합물 또는 그의 염을 산화제와 반응시켜 화학식(Iu)의 화합물 또는 그의 염을 제공하거나,
    16) 화학식(Iv)의 화합물 또는 그의 염을 촉매적 환원시켜 화학식(Iw)의 화합물 또는 그의 염을 제공하거나,
    17) 화학식(Ix)의 화합물 또는 그의 염을 탈벤질화 반응시켜 화학식(Iy)의 화합물 또는 그의 염을 제공하거나,
    18) 화학식(Iy)의 화합물 또는 그의 염을 화학식(IX)의 화합물 또는 그의 염과 반응시켜 화학식(Iz)의 화합물 또는 그의 염을 제공하거나,
    19) 화학식(I-1)의 화합물 또는 그의 염에 대해 하이드록시 보호 그룹의 제거반응을 수행하여 화학식(I-2)의 화합물 또는 그의 염을 제공하거나,
    20) 화학식(I-2)의 화합물 또는 그의 염을 화학식(X)의 화합물 또는 그의 염과 반응시켜 화학식(I-3)의 화합물 또는 그의 염을 제공하거나,
    21) 화학식(I-3a)의 화합물 또는 그의 염을 탈에스테르화 반응시켜 화학식(I-4)의 화합물 또는 그의 염을 제공하거나,
    22) 화학식(I-5)의 화합물 또는 그의 염을 팔라듐 화합물, 구리 화합물인 존재하에서 알킨 화합물과 반응시켜 화학식(I-6)의 화합물 또는 그의 염을 제공하거나,
    23) 화학식(I-7)의 화합물 또는 그의 염을 화학식(XI)의 화합물과 반응시켜 화학식(I-8)의 화합물 또는 그의 염을 제공하거나,
    24) 화학식(I-8)의 화합물 또는 그의 염을 알칼리 금속 프탈이미드와 반응시켜 화학식(I-9)의 화합물 또는 그의 염을 제공하거나,
    25) 화학식(I-6)의 화합물 또는 그의 염을 환원제와 반응시켜 화학식(I-10)의 화합물 또는 그의 염을 제공하거나,
    26) 화학식(II)의 화합물 또는 그의 염을 화학식(XII)의 화합물 또는 그의 염과 반응시켜 화학식(I-11)의 화합물 또는 그의 염을 제공하거나,
    27) 화학식(I-12)의 화합물 또는 그의 염을 염기의 존재하에서 화학식(XIII)의 화합물과 반응시켜 화학식(I-13)의 화합물 또는 그의 염을 제공하거나,
    28) 화학식(I-14)의 화합물 또는 그의 염을 아실화제와 반응시켜 화학식(I-15)의 화합물 또는 그의 염을 제공하거나,
    29) 화학식(I-16a)의 화합물 또는 그의 염을 환원제와 반응시켜 화학식(I-17)의 화합물 또는 그의 염을 제공하거나,
    30) 화학식(I-16)의 화합물 또는 그의 염을 환원제의 존재하에서 아민 화합물 또는 그의 염과 반응시켜 화학식(I-18)의 화합물 또는 그의 염을 제공하거나,
    31) 화학식(I-19)의 화합물 또는 카복시 그룹에서의 그의 반응성 유도체, 그의 염을 저급 알킬아미노(저급)알칸올과 반응시켜 화학식(I-20)의 화합물 또는 그의 염을 제공하거나,
    32) 화학식(I-21)의 화합물 또는 그의 염을 환원제와 반응시켜 화학식(I-22)의 화합물 또는 그의 염을 제공하거나,
    33) 화학식(I-22)의 화합물 또는 그의 염을 산화 반응시켜 화학식(I-23)의 화합물 또는 그의 염을 제공하거나,
    34) 화학식(I-24)의 화합물 또는 그의 염을 아지드 화합물과 반응시켜 화학식(I-25)의 화합물 또는 그의 염을 제공하거나,
    35) 화학식(I-26)의 화합물 또는 그의 염을 이소우레아 화합물과 반응시켜 화학식(I-27)의 화합물 또는 그의 염을 제공하거나,
    36) 화학식(I-28)의 화합물 또는 그의 염에 대해 N-보호 그룹의 제거 반응을 수행하여 화학식(I-29)의 화합물 또는 그의 염을 제공하거나,
    37) 화학식(I-30)의 화합물 또는 그의 염을 N-저급 알킬피페라진, 디메틸아미노피페리딘, 암모니아 또는 N, N-디메틸포름아미드와 반응시켜 화학식(I-31)의 화합물 또는 그의 염을 제공하거나,
    38) 화학식(I-4)의 화합물 또는 카복시 그룹에서의 그의 반응성 유도체, 또는 그의 염을 하이드록시 화합물 또는 디아조 화합물과 반응시켜 화학식(I-3a)의 화합물 또는 그의 염을 제공하거나,
    39) 화학식(I-4)의 화합물 또는 카복시 그룹에서의 그의 반응성 유도체, 또는 그의 염을 아민과 반응시켜 화학식(I-32)의 화합물 또는 그의 염을 제공함을 특징으로 하여, 화학식(I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법:
    상기 식에서,
    R1은 각각 할로겐; 하이드록시; 니트로; 아미노; 아실; 치환된 아실; 아실(저급)알킬설피닐; 아실(저급)알킬설포닐; 아실옥시; 저급 알킬아미노(저급)알킬카바모일옥시; 아릴; 사이노; 헤테로사이클릭 그룹; 아실, 치환된 아실, 아릴 또는 아실-치환된 아릴에 의해 임의로 치환된 저급 알케닐; 아미노, 아실아미노 또는 치환된 아실아미노에 의해 임의로 치환된 저급 알키닐; 할로겐, 아미노, 저급 알킬아미노. 아실아미노, 치환된 아실아미노, 하이드록시, 아실옥시, 아실(저급)알카노일옥시, 아실, 치환된 아실, 아실(저급)알콕시이미노, 아릴 또는 아실-치환된 아릴에 의해 임의로 치환된 저급 알킬; 아실 또는 치환된 아실에 의해 임의로 치환된 저급 알킬티오; 아릴, 치환된 아릴, 하이드록시, 아실옥시, 아미노, 저급 알킬아미노, 보호된 아미노, 헤테로사이클릭 그룹, 아실-치환된 피리딜, 치환된 아실-치환된 피리딜, 할로겐, 아실(저급)알킬아미노, N-보호된 아실(저급)알킬아미노, N-아실(저급)알킬-N-저급알킬아미노, 아실, 치환된 아실, 아실아미노, 치환된 아실아미노, 저급 알킬히드라지노카보닐아미노, 하이드록시이미노, 아실(저급)알콕시이미노, 치환된 아실(저급)알콕시이미노, 아실(저급)알콕시, 구아니디노 또는 N-보호된 구아니디노에 의해 임의로 치환된 알콕시; 및 아실 또는 치환된 아실에 의해 임의로 치환된 저급 알케닐옥시로 구성된 그룹중에서 선택된 치환체로 치환될 수 있는 아릴, 사이클로(저급)알킬 또는 헤테로사이클릭 그룹이고;
    R2는 수소; 하이드록시, 아릴 또는 아실에 의해 임의로 치환된 저급 알킬; 또는 사이클로(저급)알킬이며;
    R3은 수소; 할로겐; 하이드록시; 아실옥시; 치환된 아실옥시; 하이드록시 또는 저급 알콕시에 의해 임의로 치환된 저급 알킬; 아릴, 아미노, 보호된 아미노, 아실, 하이드록시, 시아노 또는 저급 알킬티오에 의해 임의로 치환된 저급 알콕시; 니트로; 아미노; 아실; 치환된 아실; 또는 사이클로(저급)알킬옥시이고,
    R4는 하이드록시; 할로겐; 니트로; 아미노; 보호된 아미노; 저급 알킬아미노; 아실옥시; 아미노(저급)알킬아미노; N-보호된 아미노(저급)알킬아미노; 하이드록시, 아릴, 치환된 아릴, 아실, 치환된 아실, 아미노, 저급 알킬아미노, 아실아미노, 치환된 아실아미노, 보호된 아미노, 헤테로사이클릭 그룹 또는 구아니디노에 의해 임의로 치환된 저급 알콕시; 아실, 치환된 아실, 아미노, 저급 알킬아미노, 아실아미노, 치환된 아실아미노, 보호된 아미노, 헤테로사이클릭 그룹, 하이드록시, 저급 알킬설포닐옥시, 아릴설포닐옥시, 아르(저급)알콕시 또는 치환된 아르(저급)알콕시에 의해 임의로 치환된 저급 알킬티오; 아실, 치환된 아실, 아미노, 저급 알킬아미노, 아실아미노, 치환된 아실아미노, 보호된 아미노, 헤테로사이클릭 그룹, 하이드록시, 저급 알킬설포닐 옥시 또는 아릴설포닐옥시에 의해 치환된 저급 알킬; 아실에 의해 임의로 치환된 저급 알케닐; 하이드록시, 아미노, 보호된 아미노, 저급 알킬설포닐옥시 또는 아릴설포닐옥시에 의해 임의로 치환된 저급 알키닐; 아미노(저급)알킬설포닐; N-보호된 아미노(저급)알킬설포닐; 저급 알킬아미노설포닐; 헤테로사이클릭설포닐; 아미노(저급)알킬설포닐; N-보호된 아미노(저급)알킬설피닐; 피페리딜옥시; 또는 N-보호된 피페리딜옥시이며;
    R5는 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 할로겐이고;
    A는 단일 결합, O 또는 NH이며;
    E는 저릅 알킬렌, 저급 알케닐렌.또는 화학식 -G-J-의 그룹이고, 여기에서, G는 저급 알킬렌이며, J는 0 또는(여기에서, R6는 수소 또는 N-보호 그룹이다)이고,
    X는 -CH=CH-, -CH=N- 또는 S이며;
    Y는 CH 또는 N이고;
    Ea는또는이며,
    Ra 1은 각각 에스테르화된 카복시에 의해 치환된 아릴, 할로아릴, 사이클로(저급)알킬 또는 헤테로사이클릭 그룹; 에스테르화된 카복시 또는 에세테르화된 카복시-치환된 아릴에 의해 치환된 저급 알케닐; 에스테르화된 카복시, 에스테르화된 카복시(저급)알카노일옥시 또는 에스테르화된 카복시(저급)알콕시이미노에 의해 치환된 저급 알킬; 에스테르화된 카복시에 의해 치환된 저급 알킬티오; 에스테르화돤 카복시-치환된 아릴, 에스테르화된 카복시-치환된 피리딜, 에스테르화된 카복시(저급)알킬아미노, N-보호된 에스테르화된 카복시(저급)알킬아미노, N-에스테르화된 카복시(저급)알킬-N-저급 알킬 아미노, 에스테르화된 카복시 또는 에스테르화된 카복시(저급)알콕시이미노에 의해 치환된 알콕시; 또는 에스테르화된 카복시에 의해 치환된 저급 알케닐옥시이고,
    Rb 1은 각각 카복시에 의해 치환된 아릴, 할로아릴, 사이클로(저급)알킬 또는 헤테로사이클릭 그룹; 카복시에 의해 치환된 저급 알케닐; 카복시, 카복시(저급)알카노일옥시 또는 카복시(저급)알콕시이미노에 의해 치환된 저급 알킬; 카복시에 의해 치환된 저급 알킬티오; 카복시-치환된 아릴, 카복시-치환된 피리딜, 카복시(저급)알킬아미노, N-보호된-카복시(저급)알킬아미노, N-카복시(저급)알킬-N-저급 알킬아미노, 카복시 또는 카복시(저급)알콕시이미노에 의해 치환된 알콕시; 또는 카복시에 의해 치환된 저급 알케닐옥시이며,
    Ra 4는 에스테르화된 카복시에 의해 치환된 저급 알콕시; 에스테르화된 카복시에 의해 치환된 저급 알킬티오; 에스테르화된 카복시에 의해 치환된 저급 알킬; 또는 에스테르화된 카복시에 의해 치환된 저급 알케닐이고,
    Rb 4는 카복시에 의해 치환된 저급 알콕시; 카복시에 의해 치환된 저급 알킬티오; 카복시에 의해 치환된 저급 알킬; 또는 카복시에 의해 치환된 저급 알케닐이며,
    Rc 4는 보호된 아미노; N-보호된 피페리딜옥시; N-보호된 아미노(저급)알킬아미노; 보호된 아미노에 의해 치환된 저급 알콕시; 보호된 아미노에 의해 치환된 저급 알킬티오; 보호된 아미노에 의해 치환된 저급 알킬; 보호된 아미노에 의해 치환된 저급 알키닐; 또는 N-보호된 아미노(저급)알킬설포닐이고,
    Rd 4는 아미노; 피페리딜옥시; 아미노(저급)알킬아미노; 아미노에 의해 치환된 저급 알콕시; 아미노에 의해 치환된 저급 알킬티오; 아미노에 의해 치환된 저급 알킬; 아미노에 의해 치환된 저급 알키닐; 또는 아미노(저급)알킬설포닐이며,
    Rc 1은 각각 치환되거나 비치환된 N-함유 헤테로사이클릭카보닐에 의해 치환된 아릴, 할로아릴, 사이클로(저급)알킬 또는 헤테로사이클릭 그룹; 카바모일; 치환되거나 비치환된 저급 알킬카바모일; 치환되거나 비치환된 N-함유 헤테로사이클릭카보닐, 카바모일, 치환되거나 비치환된 저급 알킬카바모일 또는 N-함유 헤테로사이클릭카보닐-치환된 아릴에 의해 치환된 저급 알케닐; 치환되거나 비치환된 N-함유 헤테로사이클릭카보닐, 카바모일, 치환되거나 비치환된 저급 알킬카바모일, 치환되거나 비치환된 N-함유 헤테로사이클릭카보닐(저급)알카노일옥시, 카바모일(저급)알카노일옥시, 치환되거나 비치환된 저급 알킬카바모일(저급)알카노일옥시, 치환되거나 비치환된 N-함유 헤테로사이클릭카보닐(저급)알콕시이미노, 카바모일(저급)알콕시이미노 또는 치환되거나 비치환된 저급 알킬카바모일(저급)알콕시이미노에 의해 치환된 저급 알킬; 치환되거나 비치환된 N-함유 헤테로사이클릭카보닐, 카바모일 또는 치환되거나 비치환된 저급 알킬카바모일에 의해 치환된 저급 알킬티오; 치환되거나 비치환된 N-함유 헤테로사이클릭카보닐-치환된 아릴, 카바모일-치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 저급 알킬카바모일-치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 N-함유 헤테로사이클릭카보닐-치환된 피리딜, 카바모일-치환된 피리딜, 치환되거나 비치환된 저급 알킬카바모일-치환된 피리딜, 치환되거나 비치환된 N-함유 헤테로사이클릭카보닐(저급)알킬아미노, 카바모일(저급)알킬아미노, 치환되거나 비치환된 저급 알킬카바모일(저급)알킬아미노, N-보호된-(치환되거나 비치환된 N-함유 헤테로사이클릭)카보닐(저급)알킬아미노, N-보호된-카바모일(저급)알킬아미노, N-보호된 치환되거나 비치환된 저급 알킬카바모일(저급)알킬아미노, N-(치환되거나 비치환된 N-함유 헤테로사이클릭)카보닐(저급)알킬-N-저급 알킬아미노, N-카바모일(저급)알킬-N-저급 알킬아미노, 치환되거나 비치환된 N-저급 알킬카바모일-N-저급 알킬아미노, 치환되거나 비치환된 N-함유 헤테로사이클릭카보닐, 카바모일, 치환되거나 비치환된 저급 알킬카바모일, 치환되거나 비치환된 N-함유 헤테로사이클릭카보닐(저급)알콕시이미노, 카바모일(저급)알콕시이미노 또는 치환되거나 비치환된 저급 알킬카바모일(저급)알콕시이미노에 의해 치환된 알콕시; 또는 치환되거나 비치환된 N-함유 헤테로사이클릭카보닐, 카바모일 또는 치환되거나 비치환된 저급 알킬카바모일에 의해 치환된 저급 알케닐옥시이고,
    Re 4는 각각 치환되거나 비치환된 N-함유 헤테로사이클릭카보닐, 카바모일, 또는 치환되거나 비치환된 저급 알킬카바모일에 의해 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 저급 알킬 또는 저급 알케닐이며,
    Rf 4는 아릴 또는 치환된 아릴에 의해 치환된 메톡시; 또는 아릴 또는 치환된 아릴로 치환된 메톡시에 의해 저급 알킬티오이고,
    Rg 4는 하이드록시; 또는 하이드록시에 의해 치환된 저급 알킬티오이며,
    Rga 4는 하이드록시이고,
    R7은 하이드록시, 아릴, 치환된 아릴, 아실, 아미노, 저급 알킬아미노, 아실아미노, 보호된 아미노 또는 헤테로사이클릭, 그룹에 의해 치환된 저급 알킬; 또는 N-보호된 피페리딜이며,
    Z1은 하이드록시 또는 산 잔기이고,
    Rh 4는 하이드록시, 아릴, 치환된 아릴, 아실, 아미노, 저급 알킬아미노, 아실 아미노, 보호된 아미노 또는 헤테로사이클릭 그룹에 의해 치환된 저급 알콕시; 또는 N-보호된 피페리딜옥시이며,
    Rda 4는 아미노에 의해 치환된 저급 알콕시; 아미노에 의해 치환된 저급 알킬티오; 또는 아미노에 의해 치환된 저급 알킬이고,
    Ri 4는 아실아미노 또는 치환된 아실아미노에 의해 치환된 저급 알콕시; 아실아미노 또는 치환된 아실아미노에 의해 치환된 저급 알킬티오; 또는 아실아미노 또는 치환된 아실아미노에 의해 치환된 저급 알킬이며,
    Rdb 4는 아미노; 아미노에 의해 치환된 저급 알콕시; 아미노에 의해 치환된 저급 알킬티오; 또는 아미노에 의해 치환된 저급 알킬이고,
    Rj 4는 저급 알킬아미노에 의해 치환된 저급 알콕시; 저급 알킬아미노에 의해 치환된 저급 알킬티오; 저급 알킬아미노에 의해 치환된 저급 알킬; 저급 알킬아미노; 또는 N-보호된 아미노(저급)알킬아미노이며,
    Rk 4는 아실옥시이도,
    Z2는 산 잔기이며,
    Eb는 저급 알킬렌이고,
    Rℓ 4는 아미노 또는 보호된 아미노에 의해 치환된 저급 알킬티오이며,
    Rm 4는 아미노 또는 보호된 아미노에 의해 치환된 저급 알킬설피닐; 또는 아미노 또는 보호된 아미노에 의해 치환된 저급 알킬설포닐이고,
    Ec는 저급 알케닐렌이며,
    Rd 1은 아릴 또는 치환된 아릴로 치환된 메톡시에 의해 치환된 아릴이고,
    Re 1은 하이드록시에 의해 치환된 아릴이며,
    Z3은 하이드록시 또는 산 잔기이고,
    R8은 아실, 아실아미노, 보호된 아미노, 아릴, 치환된 아릴, 아실-치환된 피리딜 또는 N-보호된 구아니디노에 의해 임의로 치환된 저급 알킬이며,
    Rf 1은 아실, 아실아미노, 보호된 아미노, 아릴, 치환된 아릴, 아실-치환된 피리딜 또는 N-보호된 구아니디노로 임의로 치환된 저급 알콕시에 의해 치환된 아릴이고,
    Ra 3은 아릴에 의해 치환된 메톡시; 아실옥시; 또는 치환된 아실옥시이며,
    Z4는 산 잔기이고,
    R9는 에스테르화된 카복시에 의해 임의로 치환된 저급 알킬이며,
    Rb 3은 에스테르화된 카복시에 의해 임의로 치환된 저급 알콕시이고,
    Rc 3은 에스테르화된 카복시에 의해 치환된 저급 알콕시이며,
    Rd 3은 카복시에 의해 치환된 저급 알콕시이고,
    Rn 4은 할로겐이며,
    Ro 4는 하이드록시, 아미노, 보호된 아미노, 저급 알킬설포닐옥시 또는 아릴설포닐옥시에 의해 임의로 치환된 저급 알키닐이고,
    Rp 4는 각각 하이드록시에 의해 치환된 저급 알킬티오, 저급 알킬 또는 저급 알키닐이며,
    Z5는 할로겐이고,
    R10은 저급 알킬설포닐 또는 아릴설포닐이며,
    Rq 4는 각각 저급 알킬설포닐옥시 또는 아릴설포닐옥시에 의해 치환된 저급 알킬티오, 저급 알킬 또는 저급 알키닐이고,
    Rr 4는 각각 프탈이미도에 의해 치환된 저급 알킬티오, 저급 알킬 또는 저급 알키닐이며,
    Rs 4는 하이드록시, 아미노, 보호된 아미노, 저급 알킬설포닐옥시 또는 아릴설포닐옥시에 의해 임의로 치환된 저급 알킬이고,
    Ed는 단일 결합 또는 저급 알킬렌이며,
    Z6은 산 잔기이고,
    Ra 2는 아릴 또는 아실에 의해 임의로 치환된 저급 알킬이며,
    Rg 1는 아미노로 치환된 저급 알콕시에 의해 치환된 아릴이고,
    Rh 1은 아실아미노 또는 치환된 아실아미노로 치환된 저급 알콕시에 의해 치환된 아릴이고,
    Ri 1은 옥소피페리딜카보닐로 치환된 저급 알콕시에 의해 치환된 아릴이며,
    Rj 1은 하이드록시피페리딜카보닐로 치환된 저급 알콕시에 의해 치환된 아릴이고,
    Rk 1은 포르밀 또는 옥소피페리딜카보닐로 치환된 저급 알콕시에 의해 치환된 아릴이며,
    Rℓ 1은 아미노피피레딜카보닐 또는 N-저급 알킬피페라지닐로 치환된 저급 알콕시에 의해 치환된 아릴이고,
    Rm 1은 카복시로 치환된 저급 알콕시에 의해 치환된 아릴이며,
    Rn 1은 저급 알킬아미노(저급)알콕시카보닐로 치환된 저급 알콕시에 의해 치환된 아릴이고.
    Ro 1은 에스테르화된 카복시로 치환된 저급 알콕시에 의해 치환된 아릴이며,
    Rp 1은 하이드록시로 치환된 저급 알콕시에 의해 치환된 아릴이고,
    Rq 1은 포르밀로 치환된 저급 알콕시에 의해 치환된 아릴이며,
    Rr 1은 시아노-치환된 아릴로 치환된 저급 알콕시에 의해 치환된 아릴이고,
    Rs 1은 테트라졸릴-치환된 아릴로 치환된 저급 알콕시에 의해 치환된 아릴이며,
    Rt 4는 아미노에 의해 치환된 저급 알콕시이고;
    Ru 4은 구아니디노에 의해 치환된 저급 알콕시이며,
    Rt 1은 보호된 아미노, N-보호된 아미노(저급)알카노일아미노, N-보호된 피페라지닐카보닐 또는 N-보호된 구아니디노로 치환된 저급 알콕시에 의해 치환된 아릴이고,
    Ru 1은 아미노, 아미노(저급)알카노일아미노, 피페라지닐카보닐 또는 구아니디노로 치환된 저급 알콕시에 의해 치환된 아릴이며,
    Rv 1은 페녹시카보닐아미노로 치환된 저급 알콕시에 의해 치환된 아릴이고,
    Rw 1은 N-저급 알킬피페라지닐카보닐아미노, 디메틸아미노피페리딜카보닐아미노, 카바모일아미노 또는 디메틸카바모일아미노로 치환된 저급 알콕시에 의해 치환된 아릴이며,
    Re 3은 저급 알킬에 의해 임의로 치환된 카바모일로 치환된 저급 알콕시이다.
  6. 약제학적으로 허용되는 실질적으로 무독성인 담체 또는 부형제와의 혼합물로, 활성 성분으로서 제 1항의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물.
  7. 의약으로서 사용하기 위한 제 1항의 화합물.
  8. 유효한 양의 제 1항의 화합물을 인간 또는 동물에게 투여함을 특징으로 하여, 고혈압, 심부전, 신부전, 수종, 복수, 바소프레신 분비과잉증, 간경변, 저나트륨혈증, 저칼륨혈증, 당뇨병, 순환장애, 대뇌혈관 질환, 메니에르 증후군 또는 동요병을 예방 및/또는 치료하는 방법.
  9. 인간 또는 동물에게서 고혈압, 심부전, 신부전, 수종, 복수, 바소프레신 분비과잉증, 간경변, 저나트륨혈증, 저칼륨혈증, 당뇨병, 순환장애, 대뇌혈관 질환, 메니에르 중후군 또는 동요병을 예방 및/또는 치료하기 위한 약제를 제조하기 위한 제 1항의 화합물의 용도.
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