SU1754712A1

SU1754712A1 - N-(3-нитро-4-хлорфенилсульфонил)-антранилова кислота в качестве промежуточного продукта дл получени N-(4-хлорфенил)-2-[(3-нитро-4-хлорфенилсульфонил)-амино]-5-бромбензамида, обладающего противотрихоцефалезной активностью

Info

Publication number: SU1754712A1
Application number: SU894772713A
Authority: SU
Inventors: Феликс Семенович Михайлицын; Светлана Константиновна Друсвятская; Наталья Алексеевна Уварова
Original assignee: Институт медицинской паразитологии и тропической медицины им.Е.И.Марциновского
Priority date: 1989-12-21
Filing date: 1989-12-21
Publication date: 1992-08-15

Description

(ill)

где R и R - хлор, бром или йод;

водород или хлор.

Известны производные антраниловой кислоты, которые используют в качестве промежуточных продуктов дл синтеза сульфамидов общей формулы:

(IV

где X - галоген, СРз, NO2;

Y - водород или галоген;

RI - галоген или СРз;

R2 - водород или амин;

Rs и R/ - водород, метил, этил;

Z - галоген,

обладающих антигельминтной активностью .

Однако эти соединени достаточно токсичны и не обладают противотрихоцефалез- ной активностью.

Цель изобретени - изыскание новых производных сульфамидов, позвол ющих при использовании в качестве полупродуктов получить конечные продукты с низкой токсичностью и противотрихоцефалезной активностью.

Соединени формулы (I) получают изЗ- нитро-4-хлорбензолсульфохлорида двух- стадийным синтезом по схеме:

Ґ ,,„ .„ сьО-30 1™

б сф-ЗДМ Г« Ј VWH

-уг г т- Arfo HТО1 V

йо,N°J Г lJr

Дл получени целевого соединени , где , антраниловую кислоту ацилируют З-нитро-4-хлорфенилсульфохлоридом в содовом водном растворе. Дл получени це- левого соединени формулы I, где R В г, М-(3-нитро-4-хлорфенилсульфонил)антран иловую кислоту бронируют бромом в растворе уксусной кислоты и диметилформами0

5

0

5

0

5

0

5

0

5

да и получают соединение I, где R - бром, с выходом 86%.

Нижеследующие примеры подробно описывают способ получени , соединений I и способ получени препарата Г-1476 и его антигельминтные свойства (противотрихо- цефалезную активность).

П р и м е р 1. Получение М-(3-нитро-4- хлорфенилсульфонил}-антраниловой кислоты (I, R Н). К раствору 17,5 г карбоната натри в 200 мл воды прибавл ют 13.7 г (0,1 моль) антраниловой кислоты. К образовавшемус раствору порци ми прибавл ют 25,6 г (0,1 моль) 3 читро-4-хлорбензолсуль- фохлорида и выдерживают при 60°С и перемешивании 30 мин. После охлаждени реакционную массу подкисл ют сол ной кислотой. Выделившийс масл нистый осадок через некоторое врем твердеет, его отфильтровывают и промывают водой. После сушки получают 20,7 г (56,5%) светло- желтых кристаллов с т.пл. 204-20б°С (из уксусной кислоты),

Найдено. %: С 43.99; Н 2,59; CI 9,58; N 8,28; S 8,59.

CtaHgCINaOeS

Вычислено, %: С 43,77; Н 2,54; CI 9,99; N 7,87; S 8,99.

П р и м е р 2. Получение М-(3-нитро-4- хлорфенилсульфонил)-5-бромантраниловой кислоты (I, R Br). Раствор ют 17,85 г (0,05 моль) М-(3-нитро-4-хлорфенилсульфок- сил)антранИловой кислоты в смеси 115 мл лед ной уксусной кислоты и 35 мл диметил- формамида при перемешивании 60°С. Реакционную массу охлаждают до 40°С и прибавл ют капл ми раствор 3,0 мл брома в 10 мл Лед ной уксусной кислоты, после чего перемешивают реакционную массу еще 1 ч при 40°С и выливают в 2 л холодной воды. Осадок сначала масл нистый, затем затвердевает, его отфильтровывают, промывают водой и кристаллизуют из изопро- пилового спирта. Получают 18,7 г (86.0%) вещества светло-желтого цвета с т.пл. 203- 205°С.

Найдено, %: С 35,75; Н 2,00; Вг 17,97; CI 7.98; N6,77; 87,21.

Ci3H8BrC N206S

Вычислено, %: С 35,84; Н 1,85; Вг 18.34; CI8,14; N6,43; 87,36.

П р и м е р 3. Получение Ы-(4-хлорфенил)- 2-(3-нитро-4-хлорфенилсульфонил)амино -5-бромбензамида (препарата Г-1476). 52,5 г (0,12 моль) М-(3-нитро-4-хлорфенилсульфо- нил}-5-бромантраниловой кислоты кип т т с 80,0 мл хлористого тиснила до полного растворени осадка (около 1 ч). Отгон ют от полученного хлорангидрида тионилхлорид досуха. Твердый хлорангидрид без дополнительной очистки раствор ют в 300 мл сухого дихлорэтана при 55 С и при той же температуре прибавл ют к полученному раствору раствор 16,0 г (0,125 моль)4-хлора- нилина и 17 мл (0,125 моль) триэтиламина в 100 мл дихлорэтана. Температура реакционной массы самопроизвольно поднимаетс до 65°С. Реакционную массу перемешивают при этой температуре 2 ч, отгон ют летучие продукты в вакууме. Масл нистый остаток кристаллизуют из 400 мл уксусной кислоты. Получают 48,0 г (73,0%) светло-желтого вещества с т.пл. 182-184°С.

Дл придани препарату Г-1476 высокой антигельминтной активности его перевод т в мелкодисперсную форму. С этой целью 48,0 г препарата Г-1476 раствор ют при нагревании в 80 мл диметилформамида, раствора осветл ют активированным углем, охлаждают до 30°С и медленно выливают в смесь 150 мл Изопропанола и 500 мл воды. Осадок отфильтровывают промывают водой и спиртом. Получают 45,0 г вещества с дисперсностью 2-8 мкм.

Найдено. %: С41,84; Н 2,66; Вг 14,40; & 12,78; N 7,58; S 5,77.

Cl9Hl2BrCl2N305S

Вычислено, %: С 41,86; Н 2,22; Вг 14,66; C113,00; N7,71; 55,88.

Препарат Г-1476 про вл ет 100%-ную эффективность в дозе 0,06 г/кг массы овцы при гемонхозе, буностомоэе, нематодиро- зе, фасциолезе, хабертиозе и трихоцефале0

5

зе, что значительно превышает эффективность известных антигельминтиков феноти- азина, нафтамона и гексихола, примен емых в дозе от 0,2 до 0,5 г/кг и не обеспечивающих 100%-ной эффективности. При этом максимально нелетальна доза дл конечного соединени (Г-1476) составл ет 4000 мг/кг, а аналога - 160 мг/кг.

Таким образом, предлагаемые соединени позвол ют получить конечные соединени с противотрихоцефалезной активностью, котора отсутствует у аналога, и низкой токсичностью. Соединени формулы I более доступны в отношении их синтеза .

Claims

Формула изобретени Ы-(3-нитро-4-хлорфенилсульфонил ант ранилова кислота формулы

20

(I)

соон

25

где R - водород или бром, в качестве промежуточного продукта дл получени Ы-(4-хлорфенил)-2-(3-нитро-4- хлорфенилсульфонол)-амино -5-бромбенза мида, обладающего противотрихоцефалезной активностью.