JP3162953B2 - ピラゾリジン誘導体及びラジカルスカベンジャー、虚血再潅流障害抑制剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明はピラゾリジン誘導体、特
に生体内におけるラジカルスカベンジャーとして有効な
誘導体に関する。

【０００２】

【従来の技術】近年、活性酸素やフリーラジカルの生体
に及ぼす影響が注目されるようになった。活性酸素やフ
リーラジカルは我々が酸素を利用して生存し続ける限り
常に体内で発生し、そして消去されるものである。これ
らは一般には生体防御の一環として生体にとって有利な
方向に作用する。しかし、その一方で生体のラジカルに
対する防御能を上回る量の生成をみた場合には、これら
が生体の膜や組織を構成する生体内成分を攻撃しさまざ
まな病態の形成や増悪を引き起こすことになる。現時点
で活性酸素・フリーラジカルが関与していると考えられ
る病態や疾患としては、脳梗塞、脳浮腫、パーキンソン
病のような脳神経疾患、肺酸素中毒、成人呼吸窮迫症候
群のような肺疾患、虚血性心疾患（心筋梗塞、不整脈な
ど）、動脈硬化のような循環器疾患あるいは消化性潰
瘍、潰瘍性大腸炎、クローン病のような消化器疾患など
があり枚挙にいとまがない。

【０００３】このような現状において当然のことなが
ら、活性酸素・フリーラジカルのスカベンジャーを上記
のような疾患の治療薬に応用しようとする試みがなされ
てきている。例えば、脳浮腫に対しては、マイルドなラ
ジカルスカベンジャーであるマンニトールが臨床の場で
使用されているが、２週間にわたる連続投与が必要とさ
れている。最近、AVS（現在申請中）やMCI186（現在第
３相臨床治検中）のようなラジカルスカベンジャーが開
発されてきているが、これらの化合物の対象疾患は脳浮
腫のみとされており、ラジカルスカベンジャーで脳梗塞
を抑える医薬品は現状では皆無の状態にある。

【０００４】一方、SODのリコンビナントが入手可能と
なり、これを臨床患者に投与してその組織保護作用が検
討されつつある。急性期心筋梗塞もその対象疾患の１つ
であるが、逆に、本疾患に対する治療薬としてSOD以外
のラジカルスカベンジャーは知られていない。また、不
整脈に対しては局所麻酔剤であるリドカインが臨床的に
使用されているのみである。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本発明は前記従来技術
に鑑みなされたものであり、その目的は、ラジカルスカ
ベンジャーとして脳浮腫、脳梗塞、心筋梗塞、不整脈等
に有効な低分子化合物を見い出し、さらには活性酸素・
フリーラジカルが関与している各種の疾患に有効な低分
子化合物を見い出すことにある。

【０００６】

【課題を解決するための手段】前記目的を達成するため
に本発明者らが鋭意研究を進めてきた結果、特定のピラ
ゾリジン誘導体及びその薬理的に許容される塩はラジカ
ルスカベンジャーとして脳浮腫、脳梗塞、心筋梗塞、不
整脈等に有効であることを見出し、本発明を完成するに
至った。

【０００７】すなわち本発明にかかるピラゾリジン誘導
体は、下記一般式化７で示されることを特徴とする。

【化７】 ［上記一般式化７中、Ａは式−ＣＨ_２−、式−ＣＯ−、
あるいは式−ＣＨ_２ＣＯ−で示される基、Ｂは式−Ｏ
−、式−ＮＨ−で示される基を意味する。また、Ｒ_１は
水素原子、低級アルキル基または低級アルケニル基、Ｒ
_２は低級アルケニル基、ベンジル基、ピリジルメチル
基、式―（ＣＨ_２）n₁―ＯＨ（但し、ｎ₁は１〜３まで
の整数を意味する。）、または下記の式化２で示される
基を意味する。ただし、Ｒ _２ が低級アルケニル基で、且
つＲ _１ が水素原子である場合を除く。ｎは１又は２の整
数を意味し、Ｒ_３，Ｒ_４は低級アルキル基、低級アルケ
ニル基、ベンジル基を意味する。］

【０００８】

【化８】 （式化８中、ｎ₂は１〜３までの整数を意味し、Ｒ₅及び
Ｒ₆は低級アルキル基を表すか、もしくは両者が結合し
て４〜８員の飽和複素環式基を形成する。） また、本発明において、Ｒ₂がベンジル基またはピリジ
ルメチル基であることが好適である。

【０００９】また、Ｒ₁が低級アルキル基であることが
好適であり、さらには、Ｒ₁がイソブチル基であること
が好適である。また、Ｒ₃及びＲ₄が低級アルキル基であ
ることが好適であり、さらには、Ｒ₃及びＲ₄がエチル基
であることが好適である。また、本発明において、Ｂが
式−Ｏ−で示される基であることが好適である。また、
Ａが式−ＣＯ−または式−ＣＨ₂ＣＯ−で示される基で
あり、Ｂが式−ＮＨ−で示される基であることが好適で
ある。

【００１０】また、本発明にかかる化合物は、下記一般
式化９で示されることが好適である。

【化９】 （なお、式中Ｒ₃及びＲ₄は低級アルキル基を意味す
る。）

【００１１】前記化９の化合物において、Ｒ₃及びＲ₄が
エチル基であることが好適である。また、本発明にかか
る化合物は、下記一般式化１０で示されることが好適で
ある。

【化１０】 （なお、式中、Ａは式−ＣＯ−または式−ＣＨ₂ＣＯ−
を意味する。）

【００１２】また、本発明にかかる化合物は、下記一般
式化１１で示されることが好適である。

【化１１】 （なお、式中Ｒ₃及びＲ₄はエチル基またはベンジル基を
意味する。） 前記化１１の化合物において、Ｒ₂がベンジル基である
ことが好適であり、さらにはＲ₁がイソブチル基である
ことが好適であり、さらにはＲ₃及びＲ₄がエチル基であ
ることが好適である。

【００１３】また、本発明にかかる化合物は、下記一般
式化１２で示されることが好適である。

【化１２】 （なお、式中Ｒ₁は低級アルキル基、Ｒ₃及びＲ₄は低級
アルキル基または低級アルケニル基を意味する。） 前記化１２の化合物において、Ｒ₂がベンジル基である
ことが好適であり、さらにはＲ₁がイソブチル基である
ことが好適であり、さらにはＲ₃及びＲ₄がエチル基であ
ることが好適である。

【００１４】また、本発明にかかるラジカルスカベンジ
ャーは前記ピラゾリジン誘導体ないしその薬理学的に許
容される塩を主成分とすることを特徴とする。また、本
発明にかかる虚血再潅流抑制剤は、前記ピラゾリジン誘
導体ないしその薬理学的に許容される塩を主成分とする
ことを特徴とする。また、本発明にかかる脳梗塞抑制
剤、脳浮腫抑制剤、心筋梗塞抑制剤もしくは不整脈抑制
剤は、前記ピラゾリジン誘導体ないしその薬理学的に許
容される塩を主成分とすることを特徴とする。

【００１５】以下、本発明の構成をさらに詳細に説明す
る。本発明の化合物において、Ａは式−ＣＨ₂−，式−
ＣＯ−、あるいは式−ＣＨ₂ＣＯ−で示される基を表
し、また、Ｂは式−Ｏ−、式−ＮＨ−で示される基を意
味する。なお、Ａの式における酸素原子Ｏはイオウ原子
Ｓに置き換えることも可能である。

【００１６】また、Ｒ₁は水素原子、低級アルキル基、
低級アルケニル基であるが、ここで低級アルキル基とは
炭素数1〜6の直鎖もしくは分岐状のアルキル基で、例え
ばメチル基、エチル基、n−プロピル基、n−ブチル基、
イソプロピル基、イソブチル基、l−メチルプロピル
基、tert−ブチル基、n−ペンチル基、l−エチルプロピ
ル基、イソアミル基、n−ヘキシル基などを挙げること
ができるが、好ましくはイソブチル基である。また、低
級アルケニル基とは二重結合が１つ以上含まれる炭素数
2〜6の直鎖もしくは分岐状のアルケニル基を意味する
が、好ましくは分岐アルケニル基である。なお、二重結
合の立体配置についてはシス（cis)、トランス(trans)
の２種類が存在するが、アルケニル基中の各々の二重結
合はこのいずれであってもよい。

【００１７】Ｒ₂は酸素原子を介して芳香環と結合し、
低級アルケニル基、ベンジル基、ピリジルメチル基、式
―（ＣＨ₂）n₁―ＯＨ（但し、ｎ₁は１〜３までの整数を
意味する。）、または前記式化８で示される基を意味す
るが、好ましくはベンジル基もしくはピリジルメチル基
であり、さらに好ましくはベンジル基である。なお、こ
こでいう低級アルケニル基は前記Ｒ₁の場合と同様であ
る。Ｒ₃，Ｒ₄は低級アルキル基、低級アルケニル基、ベ
ンジル基を意味し、同一または異なっていてもよい。Ｒ
₃，Ｒ₄は好ましくは低級アルキル基であり、さらにはエ
チル基が好適である。なお、ここで言う低級アルキル
基、低級アルケニル基の定義は前記Ｒ₁の場合と同様で
ある。

【００１８】なお、前記Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄におけるベンジ
ル基は、芳香環上の水素原子が他の置換基で置換されて
いてもよい。ここでいう置換基とは、低級アルキル基、
低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、カル
ボキシル基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、低級
アルキル基もしくは低級アシル基で置換されていても良
いアミノ基を意味する。なお、この置換基の定義におけ
る「低級アルキル基」、「低級アルコキシ基」とは上記
Ｒ₁の定義と同様であり、「低級アルコキシカルボニル
基」とは上記の低級アルキル基から誘導される基を意味
し、「低級アシル基」とは炭素数2〜6の直鎮もしくは分
岐状のアシル基で、例えばアセチル基、プロピオニル
基、ブチリル基、イソブチリル基、ピバロイル基等を挙
げることができる。

【００１９】本発明に関わるピラゾリジン誘導体及びそ
の薬理的に許容される塩は、ラジカルスカベンジャーと
して抗酸化作用及び脂質過酸化抑制作用を有し、しかも
安全性が高い。このため、虚血再潅流などにより発生す
るラジカルがその発症要因とされている各種の障害、例
えば、脳梗塞、脳浮腫、心筋梗塞、不整脈などの予防・
治療剤として有用であり、またその他の虚血再潅流障害
に対しても有用性が期待できる。さらに、本発明化合物
は従来知られているラジカルスカベンジャーと異なり、
一剤で脳浮腫と脳梗塞に有効なものや、一剤で心筋梗塞
と不整脈に有効なものもあることが示された。

【００２０】本発明化合物は、従来開示されていない新
規な化合物である。公知の類似化合物としては、特開昭
54-41873（US 4,207,327）に抗嘔吐作用を有するピラゾ
リジン誘導体が、特開平2-207069に中枢神経作用、嘔吐
抑制作用、胃腸運動促進作用を有するピラゾリジン誘導
体が、US 4,624,961に記憶改善作用を有するピラゾリジ
ン誘導体が記載されている。しかしながら、本発明の薬
理学的効果に関わりがあると思われる公知化合物として
は、Am. Heart J. 88, 664 (1974)記載の抗不整脈作用
を有するピラゾリジン誘導体、4-アミノ-N-(1,2-ジエチ
ル-4-ピラゾリジニル)ベンズアミドのみである。本発明
に関わるピラゾリジン誘導体は、基本骨格の芳香環上に
低級アルケニルオキシ基、ベンジルオキシ基、ピリジル
メトキシ基、ヒドロキシ低級アルキル基、または置換ア
ミノ低級アルキル基を有することを特徴とするピラゾリ
ジン誘導体であり、故に上記の公知ピラゾリジン誘導体
とは異なり新規な化合物である。

【００２１】本発明で提供される前記化１で示される一
般式（I）の化合物は以下に示す図１ないし図６に示す
反応式Ａ〜Ｆによって製造することができる。製造方法
としては、たとえば、「新実験化学講座」（丸善）や
「ペプチド合成」（丸善）に記載されている一般的な製
法を用いることができる。まず、図１に示す反応式Ａ
中、Ａ₁ は式−ＣＯ−または式−ＣＨ₂ＣＯ−を表し、
Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｂ およびｎは一般式（I）の定義
のとおりである。反応式Ａにおいて、 Ｂが−ＮＨ− の
場合には、一般式（II）で表されるカルボン酸と一般式
（III）で表されるアミンとから一般式（I-ａ）で表さ
れる本発明に係わるアミド化合物が得られる。本反応に
おいては混合酸無水物を経由する方法、酸塩化物を経由
する方法、縮合剤を用いる方法、あるいはアジドを用い
る方法などの公知のアミド結合形成反応を使用すること
ができる。

【００２２】混合酸無水物法の場合には、活性化剤とし
て例えば、ジフェニルホスフィニッククロリド、オキシ
塩化リン、クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソブチル、
塩化ピバロイルなどを用いて、カルボン酸（II）をその
対応する酸無水物へと変換した後、アミン化合物（II
I）と反応させる。添加剤としては例えば、有機塩基で
あるトリエチルアミン、ピリジン、N−メチルモルホリ
ンなどが用いられる。溶媒としては例えば、ジクロロメ
タン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素、ベンゼ
ン、トルエン、キシレン、ピリジンなどの芳香族化合
物、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル
類、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセト
アミドなどのアミド類、ジメチルスルホキシドなどのス
ルホキシド類が用いられる。反応温度、反応時間は使用
する原料化合物に応じて変化させれば良いが、通常−１
５℃から溶媒の還流温度の範囲で行われる。

【００２３】酸塩化物法の場合には、例えば五塩化リ
ン、三塩化リン、塩化チオニルなどを用いて、カルボン
酸（II）をその対応する酸塩化物へと変換した後、アミ
ン化合物（III）と反応させる。添加剤としては例え
ば、トリエチルアミン、ピリジン、N−メチルモルホリ
ンなどの有機塩基、水酸化ナトリウムなどの無機塩基、
あるいは酢酸ナトリウムや炭酸カリウムなどの塩が用い
られる。溶媒としては例えば、ジクロロメタン、クロロ
ホルムなどのハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエ
ン、キシレン、ピリジンなどの芳香族化合物、ジエチル
エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエー
テル類、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルア
セトアミドなどのアミド類、ジメチルスルホキシドなど
のスルホキシド類、水あるいはそれらの混合溶媒などが
用いられる。反応温度、反応時間は使用する原料化合物
に応じて変化させれば良いが、通常０℃から溶媒の還流
温度の範囲で行われる。

【００２４】縮合剤を用いる方法では、例えば N,N'−
ジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）、1−(3−ジメ
チルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩
（WSCI）などのカルボジイミド類や1,1'−カルボニルジ
イミダゾールなどのカルボニルジイミダゾール類、四塩
化チタン、四塩化ケイ素などの塩化物が縮合剤として用
いられる。溶媒としては例えば、ジクロロメタン、クロ
ロホルムなどのハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエ
ン、キシレン、ピリジンなどの芳香族化合物、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、N,N−ジメ
チルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミドなどの
アミド類が用いられる。本反応は必要に応じて1−ヒド
ロキシベンゾトリアゾール（HOBt）やN−ヒドロキシス
クシンイミド（HOSu）などを添加して行っても良い。反
応温度、反応時間は使用する原料化合物に応じて変化さ
せれば良いが、通常−７８℃から溶媒の還流温度の範囲
で行われる。

【００２５】アジド法の場合には、活性化剤として例え
ば、ジフェニルホスホリルアジドなどを用いてカルボン
酸（II）をその対応するアジドへと変換した後、アミン
（III）と反応させる。添加剤としては例えば、有機塩
基であるトリエチルアミン、ピリジン、N−メチルモル
ホリンなどが用いられる。溶媒としては例えば、ジクロ
ロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素、ベ
ンゼン、トルエン、キシレン、ピリジンなどの芳香族化
合物、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル
類、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセト
アミドなどのアミド類、ジメチルスルホキシドなどのス
ルホキシド類が用いられる。反応温度、反応時間は使用
する原料化合物に応じて変化させれば良いが、通常０℃
から溶媒の還流温度の範囲で行われる。

【００２６】具体的には、例えば混合酸無水物法の場
合、活性化剤としてジフェニルホスフィニッククロライ
ド等を用い、添加剤としてはトリエチルアミンを用いて
クロロホルム等の溶媒中にて０℃から室温の範囲で反応
を行うことにより目的を達する。反応式Ａにおいて Ｂ
が −Ｏ− の場合には、一般式（II）で表されるカルボ
ン酸と一般式（III）で表されるアルコールとから一般
式（I-ａ）で表される本発明に係わるエステル化合物が
得られる。本反応においては、脱水縮合による方法、酸
塩化物を経由する方法などの公知のエステル結合形成反
応を使用することができる。

【００２７】脱水縮合によるエステル結合形成の場合に
は、触媒として硫酸、塩酸などの鉱酸、p−トルエンス
ルホン酸などの有機酸、三フッ化ホウ素エーテラートな
どのLewis 酸を用いる方法、無水硫酸マグネシウムやモ
レキュラーシーブなどの乾燥剤を共存させる方法などを
とることができる。また、トリフルオロ酢酸無水物やN,
N'−ジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）などの縮
合剤を用いることもでき、この際ピリジン、4−ジメチ
ルアミノピリジンなどの塩基を併用することが可能であ
る。また、トリフェニルホスフィンの存在下、ジアゾカ
ルボン酸ジエチルを用いることもできる。溶媒としては
例えば、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン
化炭化水素、ベンゼン、トルエン、キシレン、ピリジン
などの芳香族化合物、テトラヒドロフラン、ジオキサン
などのエーテル類、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−
ジメチルアセトアミドなどのアミド類が用いられる。反
応温度、反応時間は使用する原料化合物に応じて変化さ
せれば良いが、通常０℃から溶媒の還流温度の範囲で行
われる。

【００２８】酸塩化物法の場合には、例えば五塩化リ
ン、三塩化リン、塩化チオニルなどを用いて、カルボン
酸（II）をその対応する酸塩化物へと変換した後、アル
コール（III）と反応させる。添加剤として例えば、ト
リエチルアミン、ピリジン、N−メチルモルホリンなど
の有機塩基、水酸化ナトリウムなどの無機塩基、あるい
は酢酸ナトリウムや炭酸カリウムなどの塩が用いられ
る。溶媒としては例えば、ジクロロメタン、クロロホル
ムなどのハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン、キ
シレン、ピリジンなどの芳香族化合物、ジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル
類、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセト
アミドなどのアミド類、ジメチルスルホキシドなどのス
ルホキシド類、水あるいはそれらの混合溶媒などが用い
られる。反応温度、反応時間は使用する原料化合物に応
じて変化させれば良いが、通常０℃から溶媒の還流温度
の範囲で行われる。

【００２９】具体的には、例えば縮合剤としてN,N'-ジ
シクロヘキシルカルボジイミド等を、触媒として4-ジメ
チルアミノピリジン等を用い、ジクロロメタン等の溶媒
中にて０℃から室温の範囲で反応を行なうことにより目
的を達する。次に、図２に示す反応式Ｂにおいて、Ｘは
ハロゲン原子を表し、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｂおよびｎ
は一般式（I）の定義のとおりである。

【００３０】反応式Ｂにおいて、ハロゲン化合物（IV）
と化合物（III）とを反応させることにより一般式（I）
において Ａ が式−ＣＨ₂−である本発明化合物（I-
ｂ）を合成することができる。反応は塩基の存在下に行
うことができ、ナトリウムアミド、トリエチルアミン、
水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、
酸化バリウム、酸化銀などが用いられる。また、触媒量
のヨウ化カリウムを加えることもできる。溶媒としては
例えば、メタノール、エタノール、ブタノールなどのア
ルコール類、ベンゼン、トルエン、キシレン、ピリジン
などの芳香族化合物、ジエチルエーテル、テトラヒドロ
フラン、ジオキサンなどのエーテル類、N,N−ジメチル
ホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミドなどのアミ
ド類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類、ア
セトンなどのケトン類などが使用される。反応温度、反
応時間は使用する原料化合物に応じて変化させれば良い
が、通常０℃から溶媒の還流温度の範囲で行われる。

【００３１】具体的には、例えば化合物（III）をテト
ラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド等に溶解
し、水素化ナトリウム等を加えて攪拌した後、ハロゲン
化合物（IV）を加えて室温から溶媒の還流温度の範囲で
反応を行なうことにより目的を達する。また、図３に示
す反応式Ｃにおいて、Ａ₁ は−ＣＯ−または−ＣＨ₂Ｃ
Ｏ−を表し、Ｘはハロゲン原子を表す。また、Ｒ₁、
Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄およびｎは一般式（I）の定義のとおりで
ある。

【００３２】反応式Ｃにおいて、一般式（V）で表され
るカルボン酸と一般式（III-ａ）で表されるアミンを反
応させてアミド化合物（VI）を合成し、次にハロゲン化
合物（VII）を塩基存在下で反応させることにより、一
般式（I-ｃ）で表される本発明化合物が得られる。本反
応における一段階目のアミド化反応は、反応式Ａにおけ
る反応条件と同様の条件下で行うことができる。本反応
における二段階目のハロゲン化物を用いたアルキル化反
応は反応式Ｂにおける反応条件と同様の条件下で反応を
実施することができる。また、前記反応式Ａで表される
化合物（I-ａ）は図４に示す反応式Ｄのように一般式
（I-ｄ）で表されるチオ化合物に変換してもよい。な
お、反応式Ｄ中、Ａ₁ は−ＣＯ−または−ＣＨ₂ＣＯ−
を表し、Ａ₂は−ＣＳ−または−ＣＨ₂ＣＳ−を表す。Ｒ
₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｂおよびｎは一般式（I）の定義の
とおりである。

【００３３】反応に用いられる試薬としては、例えばLa
wesson's試薬（2,4-ビス（4-メトキシフェニル）-1,3-
ジチア-2,4-ジホスフェタン-2,4-ジスルフィド）、五硫
化リンなどがある。また、Ｂが-ＮＨ-の場合にはアミド
化合物（I-ａ）をホスゲンと反応させて得られるイミド
イルクロリドを硫化水素と反応させることによってもチ
オアミド化合物（I-ｄ）を合成することができる。溶媒
としては例えば、ジクロロメタン、クロロホルムなどの
ハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン、キシレン、
ピリジンなどの芳香族化合物、テトラヒドロフラン、ジ
オキサンなどのエーテル類、N,N−ジメチルホルムアミ
ド、N,N−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、ジメ
チルスルホキシドなどが用いられる。反応温度、反応時
間は使用する原料化合物に応じて変化させれば良いが、
通常０℃から溶媒の還流温度の範囲で行われる。

【００３４】具体的には、例えば化合物（I-ａ）をトル
エン等に溶解し、Lawesson's試薬を加え、室温から溶媒
の還流温度の範囲で反応を行うことにより目的を達成す
る。また、Ｒ₂が式―（ＣＨ₂）n₁−ＯＨである本発明化
合物は図５に示す反応式Ｅまたは図６に示す反応式Ｆに
よっても得ることができる。反応式Ｅ中、q は０または
１、ｎ₁は２または３の整数を表し、Ｒ₁、Ｒ₃、Ｒ₄、
Ａ、Ｂおよびｎは一般式（I）の定義のとおりである。

【００３５】反応式Ｅにおいて、例えば反応式Ｃに準ず
る方法で調製できる一般式（I-ｅ）で表される化合物
を、一般式（I-ｆ）で表される化合物に変換することに
より本発明の化合物が得られる。本反応には公知の方法
が用いられ、例えば、ヒドロホウ素化-酸化法、エポキ
シ化-ヒドリド還元法、オゾン酸化-還元法などの方法を
用いることができる。ヒドロホウ素化-酸化法の場合
は、ボラン-テトラヒドロフラン錯体などのボラン錯体
や、テキシルボランなどのアルキル化ボラン類と過酸化
水素水などの酸化剤および水酸化ナトリウムなどの塩基
類の組み合わせで、溶媒として例えばテトラヒドロフラ
ンなどのエーテル類中において反応を行うことができ
る。エポキシ化-ヒドリド還元法の場合は、ｍ-クロロ過
安息香酸などの過酸類を用いて末端オレフィンをエポキ
シドに酸化してから、水素化リチウムアルミニウム-塩
化アルミニウムなどの混合水素化物を、溶媒として例え
ばジエチルエーテルなどのエーテル類中で作用させるこ
とにより反応を行うことができる。オゾン酸化-還元法
の場合には、メタノール、酢酸エチル、メチレンクロリ
ドなどの溶媒中、低温にてオゾンを吹き込み、生じたオ
ゾニドを水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアル
ミニウムなどのヒドリド試薬、接触水素添加などの方法
を用いて還元することにより目的を達する。いずれの反
応においても反応温度、反応時間は使用する原料化合物
に応じて変化させれば良いが、通常−７８℃から溶媒の
還流温度の範囲で行われる。

【００３６】具体的には、例えば化合物（I-ｅ）をテト
ラヒドロフラン等に溶解し、9−ボラビシクロ［3,3,1］
ノナン等のボラン類を加え、室温から溶媒の還流温度の
範囲で反応を行う。次いで、過酸化水素水などの酸化剤
および水酸化ナトリウムなどの塩基で処理することによ
り目的を達する。

【００３７】また、図６に示す反応式Ｆ中、Ａ₁ は−Ｃ
Ｏ−または−ＣＨ₂ＣＯ−を表す。Ｒ₇は水酸基の保護基
を表し、以後の反応において問題のない限り"Protectiv
e Groups in Organic Synthesis" （T.W.Green著）など
に記載の一般的な水酸基の保護基、すなわち、置換もし
くは無置換低級アルキル基、低級アルケニル基、置換も
しくは無置換ベンジル基、トリメチルシリル基などの置
換シリル基、アセチル基などの一般アシル基、カルボナ
ート基などを用いることができる。Ｙは脱離基を示し、
メタンスルホナート、p−トルエンスルホナートなどの
スルホン酸エステル、ハロゲン原子などを表す。Ｒ₁、
Ｒ₃ 、Ｒ₄、ｎおよびｎ₁は一般式（I）の定義のとおり
である。

【００３８】反応式Ｆにおいて一般式（VI）で表される
化合物に対し、一般式（VIII）で表される化合物を用い
てアルキル化し、次いで側鎖水酸基の保護基Ｒ₇を脱保
護することにより一般式（I-ｇ）で表される本発明化合
物が得られる。本反応における一段階目のアルキル化反
応では、反応式Ｂにおける反応条件と同様の条件で行う
ことができる。本反応における二段階目の脱保護反応で
は保護基の種類に応じて公知の方法が用いられる。具体
的には例えばＲ₇がベンジル基の場合、化合物（VI）を
テトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミド等の溶
媒に溶解し、水素化ナトリウム等を加えて撹拌した後、
化合物（VIII）を加えて室温から溶媒の還流温度の範囲
で反応を行うことにより化合物（IX）を得る。次いで本
化合物を接触水素添加反応に付することにより目的を達
する。接触水素添加反応については後述する反応式Ｈに
おける反応条件と同様の条件で行うことができる。

【００３９】以上の反応式Ａ〜Ｆに示す本発明化合物の
製造方法において用いられる原料化合物について、以下
に説明する。前記反応式Ａにおいて一般式（II）で表さ
れる原料化合物および前記反応式Ｃにおいて一般式
（V）で表される原料化合物は、商業上入手可能である
か、または公知の方法にて合成可能であり、合成方法と
しては、例えば図７〜１１に示す反応式Ｇ〜Ｋが挙げら
れる。

【００４０】一般式（II）においてＲ₁が低級アルケニ
ル基でｎ＝１である化合物（II-ａ）、および一般式
（V）においてＲ₁が低級アルケニル基でｎ＝１である化
合物（V-ａ）は図７に示す反応式Ｇによって製造するこ
とができる。さらにこれらの化合物から図８に示す反応
式Ｈによって一般式（II）においてＲ₁が低級アルキル
基でｎ＝１である化合物（II-ｂ）、および一般式（V）
においてＲ₁が低級アルキル基でｎ＝１である化合物（V
-ｂ）を合成することができる。なお、反応式Ｇまたは
反応式Ｈで得られる化合物（II-ａ）、（V-ａ）、（II-
ｂ）、（V-ｂ）は何れもＲ₁と−ＯＲ₂の結合位置が隣接
している。

【００４１】反応式Ｇ中、Ａ₁は−ＣＯ−または−ＣＨ₂
ＣＯ−を表し、Ｒ₉、Ｒ₁₀、Ｒ₁₁、Ｒ₁₂およびＲ₁₃は水
素原子または低級アルキル基を、Ｘはハロゲン原子を表
す。Ｒ₈はカルボキシル保護基を表し、以後の反応にお
いて特に問題のない限りメチル基、エチル基、イソプロ
ピル基、t-ブチル基などの低級アルキル基、フェナシル
基あるいはトリクロロエチル基等を用いることができ
る。Ｒ₂は一般式（I）の定義のとおりである。反応式Ｇ
において、一般式（Ｘ）で表される化合物に対しアルケ
ニル化、クライゼン転移、（アルキル化）、脱保護とい
う一連の反応を行うことにより一般式（II-ａ）および
（V-ａ）で表される目的化合物を得ることができる。反
応式Ｇにおける一段階目のアルケニル化反応および化合
物（XIII）に対するアルキル化反応は、反応式Ｂにおけ
る反応条件と同様の条件で行うことができる。

【００４２】反応式Ｇの第二段階において、一般式（XI
I）で表される化合物をクライゼン転移反応に付すこと
により一般式（XIII）で表される化合物が得られる。本
反応は高沸点溶媒中または溶媒の非存在下、常圧または
加圧下で行う。溶媒としては例えばフェニルエーテル、
N,N-ジメチルアニリン等が用いられる。反応温度、反応
時間は原料化合物に応じて変化させればよいが、通常１
００℃から２００℃の範囲で行われる。

【００４３】反応式Ｇの最終段階において、一般式（XI
II）および（XIV）で表される化合物を脱保護反応に付
することにより、一般式（V-ａ）および（II-ａ）で表
されるカルボン酸を各々合成することができる。本脱保
護反応は、保護基Ｒ₈の種類により公知のエステル加水
分解方法を用いることができ、例えばＲ₈がメチル基、
エチル基の場合には水酸化ナトリウム、水酸化カリウム
等の無機塩を用い、水、含水メタノール、含水エタノー
ル等の溶媒中にて、室温から溶媒の還流温度の範囲で反
応を行うことにより目的を達する。

【００４４】また、図８に示す反応式Ｈ中、Ａ₁ は、−
ＣＯ−または−ＣＨ₂ＣＯ−を表し、Ｒ₉、Ｒ₁₀、Ｒ₁₁、
Ｒ₁₂およびＲ₁₃は水素原子又は低級アルキル基を表す。
Ｒ₈はカルボキシル保護基を表し、以後の反応において
特に問題のない限りメチル基、エチル基、イソプロピル
基、t-ブチル基などの低級アルキル基、フェナシル基、
あるいはトリクロロエチル基等を用いることができる。
Ｒ₂は一般式（I）の定義の通りである。

【００４５】反応式Ｈにおいて一般式（XIII）および
（XIV）で表される化合物を水素添加し、次いでカルボ
キシル保護基の脱保護反応に付することにより、一般式
（V-ｂ）および（II-ｂ）で表される目的化合物を各々
得ることができる。本反応式の一段階目の水素添加反応
は公知の方法を用いることができ、接触還元条件下で行
う場合、触媒としては例えばパラジウム、白金、ニッケ
ル、ロジウム、ルテニウム等を使用することができる。
具体的には、例えば化合物（XIII）または（XIV）をエ
タノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン等に溶解
し、パラジウム-炭素を加え、水素ガス雰囲気下、室温
から溶媒の還流温度の範囲で反応を行うことにより目的
を達する。

【００４６】反応式Ｈの二段階目の脱保護反応は反応式
Ｇの最終段階と同様の反応条件で行うことができる。ま
た、反応式Ｇの一般式（V-ａ）で表される原料化合物は
図９に示す反応式Ｉによっても合成することができる。
反応式Ｉ中、Ａ₁ は、−ＣＯ−または−ＣＨ₂ＣＯ−を
表し、Ｒ₉、Ｒ₁₀、Ｒ₁₁、Ｒ₁₂およびＲ₁₃は水素原子又
は低級アルキル基を、Ｘはハロゲン原子を表す。Ｒ₈は
カルボキシル保護基を表し、以後の反応において特に問
題のない限りメチル基、エチル基、イソプロピル基、t-
ブチル基などの低級アルキル基、フェナシル基、あるい
はトリクロロエチル基等を用いることができる。

【００４７】反応式Ｉにおいて、一般式（X）で表され
る化合物の芳香環を一般式（XV）で表される化合物を用
いて直接アルケニル化し、ついで加水分解することによ
り一般式（V-ａ）で表される目的化合物を得ることがで
きる。本反応の一段階目のアルケニル化反応は、反応式
Ｂと同様の反応条件で行うことができるが、塩基として
は金属ナトリウム、金属カリウムなどの金属類を用いる
のが好ましい。また、本反応の二段階目の加水分解反応
は、反応式Ｇの最終段階と同様の反応条件で行うことが
できる。

【００４８】また、反応式Ａの一般式（II）で表される
原料化合物で、Ｒ₁が低級アルキル基でｎ＝１である化
合物（II-ｃ）は図１０に示す反応式Ｊによっても合成
することができる。反応式Ｊ中、Ａ₁ は−ＣＯ−または
−ＣＨ₂ＣＯ−を表し、Ｒ₁₄はメチル基、エチル基、イ
ソプロピル基、t-ブチル基などの低級アルキル基を表
す。Ｘはハロゲン原子を表し、Ｚは塩素原子もしくはＲ
₁₄ＣＯＯ−基を表す。Ｒ₈はカルボキシル保護基を表
し、以後の反応において特に問題のない限りメチル基、
エチル基、イソプロピル基、t-ブチル基などの低級アル
キル基、フェナシル基、あるいはトリクロロエチル基等
を用いることができる。Ｒ₂は一般式（I）の定義の通り
である。

【００４９】反応式Ｊにおいて、一般式（X）で表され
る化合物を、フリーデルクラフツアシル化反応、水酸基
のアルキル化反応、ケトンの還元反応および脱保護反応
に順次付すことにより、一般式（II-ｃ）で表される目
的化合物を得ることができる。本反応における一段階目
のフリーデルクラフツアシル化反応は活性化剤としてLe
wis酸存在下、一般式（X）で表される化合物に一般式
（XVI）で表される酸塩化物あるいは酸無水物を作用さ
せることにより行うことができる。活性化剤としては例
えば塩化アルミニウム、五塩化アンチモン、四塩化チタ
ン、四塩化スズ、三フッ化ホウ素などのLewis酸、トリ
フルオロ酢酸無水物や、トリメチルシリルトリフラート
などを用いることができる。溶媒としては例えばニトロ
ベンゼンなどの芳香族化合物、ジクロロメタン、1,2-ジ
クロロエタンなどのハロゲン化炭化水素、二硫化炭素な
どを用いることができる。反応温度、反応時間は原料化
合物に応じて変化させればよいが、通常−７８℃から溶
媒の還流温度の範囲で行われる。具体的には、例えば活
性化剤である塩化アルミニウムをジクロロメタン等に溶
解し、化合物（X）および（XVI）を加え、０℃から室温
の範囲で反応を行うことにより目的を達する。

【００５０】反応式Ｊの二段階目における化合物（XVI
I）のアルキル化反応は、反応式Ｂにおける反応条件と
同様の条件で行うことができる。反応式Ｊの三段階目に
おいて、化合物（XVIII）のケトンを還元することによ
り一般式（XIX）もしくは（II-ｃ）で表される目的化合
物を得ることができる。本反応には公知の反応を用いる
ことができ、例えばウォルフ-キシュナー還元、クレメ
ンゼン還元などの条件を用いることができる。ウォルフ
-キシュナー還元の場合はヒドラジンと水酸化カリウ
ム、ナトリウムメトキシドなどの強塩基を用い、溶媒と
して例えばジエチレングリコールなどの高沸点溶媒もし
くは溶媒の非存在下封管中で、１５０〜２００℃の温度
範囲で反応させることにより目的を達する。クレメンゼ
ン還元の場合は、溶媒として例えばジエチルエーテル、
無水酢酸などを用い、塩酸の存在下、亜鉛もしくは亜鉛
アマルガムを作用させることにより目的を達する。具体
的には、水酸化ナトリウムなどの無機塩基とヒドラジン
を用い、エチレングリコール等の溶媒中にて１００℃か
ら溶媒の還流温度の範囲で反応を行うことにより目的を
達する。本反応は条件によってはカルボキシル保護基で
あるＲ₈が同時に脱保護され、目的化合物（II-ｃ）を得
ることができる。一方、本反応により化合物（XIX）を
得た場合は、本化合物を反応式Ｇの最終段階と同様の条
件で脱保護反応に付すことにより目的を達する。

【００５１】また、反応式Ａの一般式（II）で表される
化合物はアルキル化反応を伴う図１１に示す反応式Ｋに
よっても調製することができる。反応式Ｋ中、Ａ₁ は−
ＣＯ−または−ＣＨ₂ＣＯ−を表し、Ｘはハロゲン原子
を表す。Ｒ₈はカルボキシル保護基を表し、以後の反応
において特に問題のない限りメチル基、エチル基、イソ
プロピル基、t-ブチル基などの低級アルキル基、フェナ
シル基、あるいはトリクロロエチル基等を用いることが
できる。Ｒ₁、Ｒ₂およびｎは一般式（I）の定義の通り
である。

【００５２】反応式Ｋにおいてヒドロキシ化合物（XX）
または（V）をハロゲン化合物（VII）でアルキル化し、
ついで加水分解することにより一般式（II）で表される
目的化合物を合成することができる。本反応の一段階目
のアルキル化反応は、反応式Ｂと同様の反応条件で行う
ことができる、また、本反応の二段階目の加水分解反応
は、反応式Ｇの最終段階と同様の反応条件で行うことが
できる。次に、反応式Ｂにおいて一般式（IV）で表され
る原料化合物は図１２に示す反応式Ｌによって合成する
ことができる。反応式Ｌ中、Ｘはハロゲン原子を表し、
Ｒ₁₅は水素原子およびメチル基、エチル基などの低級ア
ルキル基またはＲ₂を表す。Ｒ₁、Ｒ₂およびｎは一般式
（I）の定義の通りである。

【００５３】反応式Ｌにおいて、一般式（XXIII）で表
される化合物を還元することによりアルコール（XXIV）
を合成し、ついでハロゲン化することにより一般式（I
V）で表される目的化合物を得ることができる。本反応
の一段階目の反応においては還元方法として一般的な方
法が用いられる。還元剤としては例えば水素化アルミニ
ウムリチウムなどの水素化アルミニウム化合物、ジボラ
ン、水素化ホウ素ナトリウムなどの水素化ホウ素化合
物、トリエチルシランなどの水素化ケイ素化合物、ラネ
ーニッケル、ルテニウム、酸化白金などの金属触媒が用
いられる。添加剤として、塩化コバルト、塩化亜鉛、塩
化アルミニウムなどを用いることもできる。溶媒として
は、例えばジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲ
ン化炭化水素、ベンゼン、トルエン、キシレン、ピリジ
ンなどの芳香族化合物、ジエチルエーテル、テトラヒド
ロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、メタノール、
エタノールなどのアルコール類が用いられる。反応温
度、反応時間は原料化合物に応じて変化させればよい
が、通常０℃から溶媒の還流温度の範囲で行われる。具
体的には、例えば水素化アルミニウムリチウム等を用
い、テトラヒドロフラン等の溶媒中にて０℃から溶媒の
還流温度の範囲で反応を行うことにより目的を達する。

【００５４】本反応の二段階目の反応においては、水酸
基のハロゲン化反応として一般的な方法を用いることが
できる。例えば、ハロゲン化の試薬として、塩酸や臭化
水素酸などの強酸、三臭化リン、三塩化リン、五塩化リ
ンなどのリン化合物、塩化チオニル、Ｎ-ハロゲノスク
シンイミドとジメチルスルフィド、トリフェニルホスフ
ィンとハロゲン化炭化水素、塩化メタンスルホニルとリ
チウムハライドなどを用いて実施することができる。溶
媒としては、例えばジクロロメタン、クロロホルムなど
のハロゲン化炭化水素、、ベンゼン、トルエン、キシレ
ン、ピリジンなどの芳香族化合物、ジエチルエーテル、
テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、N,
N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミドな
どのアミド類が用いられる。反応温度、反応時間は原料
化合物に応じて変化させればよいが、通常０℃から溶媒
の還流温度の範囲で行われる。具体的には、例えば化合
物（XXIV）をアセトン等に溶解し、塩化リチウム、トリ
エチルアミンの存在下、メタンスルホニルクロリド等を
加え、０℃から室温の範囲で反応を行うことにより目的
を達する。

【００５５】なお、上記各反応式において用いられてい
る原料化合物でとくに記述していない化合物は、商業上
入手可能であるか、または公知の方法を用いて容易に合
成することができる。例えば、反応式ＡやＢで用いられ
る原料化合物（III）は特開昭57-59868、特公昭47-3206
2などに記載の方法に従って合成することが可能であ
る。本発明で提供される一般式（I）で表される化合物
は、必要に応じて酸付加塩とすることができる。酸付加
塩としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸な
どの無機酸との塩、酢酸、プロピオン酸、クエン酸、乳
酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、酒石
酸、メタンスルホンなどの有機酸との塩が挙げられる。
これらの塩は通常の方法により容易に製造することがで
きる。

【００５６】本発明にかかるピラゾリジン誘導体を脳梗
塞、脳浮腫のような脳神経疾患治療薬や、心筋梗塞、不
整脈のような心疾患治療薬として用いる場合、内服薬あ
るいは注射薬として用いるのが一般的である。本発明化
合物を内服薬として用いる場合には、錠剤、散剤、顆粒
剤、カプセル剤、シロップ剤などとして経口的に投与し
てもよいし、また坐剤などとして非経口的に投与しても
よい。投与量は症状の程度、個人差、年齢などにより下
記範囲外の量を投与することもあり得るが、むろんそれ
ぞれ特定の場合における個々の状況に適合するように調
整しなければならない。通常成人１日あたり約０．０１
〜２００mg/kg、好ましくは０．０５〜５０mg/kg、さら
に好ましくは０．１〜１０mg/kgを１日１ないし数回に
分けて投与する。

【００５７】製剤化の際は、通常の製剤担体を用い、常
法により製造するが、必要により薬理学的に許容し得る
添加物を加えてもよい。すなわち、経口用固形製剤を調
整する場合には、主薬に賦形剤、さらに必要に応じて結
合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤等を加えた
後、常法により錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセ
ル剤などとする。

【００５８】賦形剤としては、例えば乳糖、コーンスタ
ーチ、白糖、ブドウ糖、ソルビット、結晶セルロース、
二酸化ケイ素等が、結合剤としては、例えばポリビニル
アルコール、ポリビニルエーテル、エチルセルロース、
メチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチ
ン、シェラック、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒド
ロキシプロピルスターチ、ポリビニルピロリドン等が、
崩壊剤としては、例えば澱粉、寒天、ゼラチン末、結晶
セルロース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、ク
エン酸カルシウム、デキストリン、ペクチン等が、滑沢
剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、タル
ク、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化植物油など
が、着色剤としては医薬品に添加することが許されてい
るものが、矯味矯臭剤としては、ココア末、ハッカ脳、
芳香酸、ハッカ油、龍脳、桂皮末などが用いられる。こ
れらの錠剤、顆粒剤には糖衣、ゼラチン衣、その他必要
により適宜コーティングすることが可能である。

【００５９】本発明化合物を注射薬として用いる場合、
投与量は症状の程度、個人差、年齢などにより異なる
が、通常成人１日あたり０．０５〜１０mg/kg、好まし
くは０．１〜３mg/kgを１日一ないし数回に分けて投与
する。注射剤としては、無菌の水性または非水性の溶液
剤、懸濁剤、乳濁剤が含まれる。このような注射剤にお
いては、１つまたはそれ以上の活性物質が、少なくとも
１つの不活性な水性の希釈剤や不活性な非水性の希釈剤
と混合して用いられ、必要に応じて、さらに防腐剤、湿
潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、溶解補助剤のような
補助剤を含有してもよい。これらは通常、濾過（バクテ
リア保留フィルター等）、殺菌剤の配合又はガンマー線
照射によって無菌化されるか、又はこれらの処理をした
後、凍結乾燥等の方法により固体組成物とし、使用直前
に無菌水又は無菌の注射用希釈剤を加えて使用される。

【００６０】

【実施例】以下、本発明の好適な実施例について説明す
る。なお、本発明はこれらの実施例に限定されるもので
はない。まず、本発明の化合物のラジカルスカベンジャ
ーとしての効果を調べるため、ラジカル消去作用および
脂質過酸化抑制作用を調べた。それぞれの試験方法は次
の通りである。

【００６１】ＤＰＰＨラジカル消去作用 ＜意義＞被験薬物のラジカル消去能を、安定ラジカル
α，α−diphenil−β−picrylhydrazyl（DPPH）との反
応量、及び反応性から検討する。 ＜方法＞内山らの方法（薬学雑誌、第88巻、678〜683ペ
ージ、1968年）にて行なった。すなわち、20mM酢酸緩衝
液（ｐＨ5.5）、60%エタノール、被験薬物10μMを含む
溶液に0.1mMとなるようDPPHを加え撹拌し、室温にて30
分間の517nmの吸光度変化を測定した。なお被験薬物はD
MSOに溶解し、DMSOの終濃度は10%であったが、この濃度
では本系への影響は見られなかった。 ＜判定基準＞濃度10μMにおける被験薬物のDPPH還元率
は以下の式にて算出した。 還元率（%）＝｛１−（30分後の吸光度／初めの吸光
度）｝× 100

【００６２】脂質過酸化抑制作用 ＜意義＞ラジカル消去作用を有する被験薬物が実際に脂
質過酸化抑制作用を有するか否か、またその効力比較を
ラット脳ホモジネートを用いた自動酸化系にて検討す
る。

【００６３】＜方法＞嶋本らの方法（フリーラジカルの
臨床、第１巻、91〜95ページ、1987年）に準じて以下の
方法にて行なった。SD系雄性ラット（7週齢）をペント
パルビタール麻酔下に生理食塩水を潅流し脱血致死させ
た後、大脳半球を摘出し氷冷下にて19倍量の20mMリン酸
緩衝液（pH7.4)を加えてホモジナイズした。これに被験
薬物を1μM添加し、37℃１時間インキュベートを行い生
成した過酸化脂質量をTBA法にて定量した。すなわち、
ホモジネート0.2mlに8.1%SDS 0.2ml、20%酢酸緩衝液（p
H3.5)1.5ml、0.8%TBA試薬1.5mlを加え95℃にて１時間イ
ンキュベートした後速やかに氷冷し、蒸留水１ml、n-ブ
タノール−ピリジン混液（15：１，v/v）5mlを加え撹拌
した。遠心分離後ブタノール層を採取し盲検を対照に53
5nmの吸光度(a）を測定した。また標準液として1,1,3,3
-tetraethoxypropane(TEP)10μM液を脳ホモジネートの
代わりに加え吸光度(A）を測定した。なお盲検として脳
ホモジネートの代わりにリン酸緩衝液を加えたものを用
いた。過酸化物濃度は以下の式にて算出し、過酸化脂質
量とした。 過酸化物濃度（nmol/g wet weight)＝a/A × 100 被検薬物はジメチルスルホオキサイド（DMSO)に溶解し
用いた。DMSOの終濃度は2%としたが、本系への影響は見
られなかった。

【００６４】＜判定基準＞濃度１μMにおける被検薬物
の脂質過酸化抑制率は溶媒添加群（Ｍ）、薬物添加群
(ｍ）での過酸化脂質量より以下の式にて算出した。 脂質過酸化抑制率 (％）＝｛１−（ｍ／Ｍ）｝× 100

【００６５】化合物群１ 本化合物群１は前記一般式化９に対応し、ｎが１、Ｂは
−Ｏ−、Ｒ₁は３位のイソブチル基、Ｒ₂は２位のベンジ
ル基である。 ［実施例１］

【化１３】 ［実施例２］

【化１４】 ［実施例３］

【化１５】 ［実施例４］

【化１６】

【００６６】

【表１】 ───────────────────────────── DDPH還元率(%) 脂質過酸化抑制率(%) ───────────────────────────── 実施例１ ４９．２ ２３．９ 実施例２ ２４．８ １．４ 実施例３ ２０．８ ２９．２ 実施例４ １８．９ ７．０ ───────────────────────────── 上記表１より明らかなように、本化合物群１に属する物
質は高いＤＰＰＨ還元作用（ラジカル消去作用）ととも
に、脂質過酸化抑制作用を有している。なお、本化合物
群１の場合には、Ａの自由度が高く、−ＣＨ₂−、−Ｃ
Ｏ−、−ＣＨ₂ＣＯ−などが用いられる。

【００６７】化合物群２ 本化合物群２は前記一般式化１０に対応し、ｎが２、Ａ
は−ＣＯ−または−ＣＨ₂ＣＯ−、Ｂは−ＮＨ−であ
る。 ［実施例５］

【化１７】 ［実施例６］

【化１８】 ［実施例７］

【化１９】

【００６８】

【表２】 ───────────────────────────── DDPH還元率(%) 脂質過酸化抑制率(%) ───────────────────────────── 実施例５ ４０．７ ２０．１ 実施例６ ３５．８ ２９．３ 実施例７ ３９．９ １８．０ ───────────────────────────── 上記表２より明らかなように、本化合物群２に属する物
質は高いＤＰＰＨ還元作用（ラジカル消去作用）ととも
に、脂質過酸化抑制作用を有しており、この傾向は−Ｏ
Ｒ₂の結合位置に関わらず広く認められる。

【００６９】化合物群３ 本化合物群３は前記一般式化１１に対応し、ｎが１、Ａ
は−ＣＯ−、Ｂは−ＮＨ−である。 ［実施例８］

【化２０】 ［実施例９］

【化２１】 ［実施例１０］

【化２２】

【００７０】［実施例１１］

【化２３】 ［実施例１２］

【化２４】 ［実施例１３］

【化２５】 ［実施例１４］

【化２６】

【００７１】［実施例１５］

【化２７】 ［実施例１６］

【化２８】 ［実施例１７］

【化２９】

【００７２】［実施例１８］

【化３０】 ［実施例１９］

【化３１】 ［実施例２０］

【化３２】 ［実施例２１］

【化３３】 ［実施例２２］

【化３４】

【００７３】［実施例２３］

【化３５】 ［実施例２４］

【化３６】 ［実施例２５］

【化３７】 ［実施例２６］

【化３８】 ［実施例２７］

【化３９】

【００７４】

【表３】 ───────────────────────────── DDPH還元率(%) 脂質過酸化抑制率(%) ───────────────────────────── 実施例８ ３４．６ ２５．１ 実施例９ ３３．１ ２０．１ 実施例１０ ２７．２ ２１．０ 実施例１１ ３４．５ １９．４ 実施例１２ ３３．４ ２２．５ 実施例１３ ３２．０ ９．９ 実施例１４ ２７．６ １１．０ 実施例１５ ３６．８ １９．５ 実施例１７ ２７．３ １１．３ 実施例１８ ２８．６ 実施例１９ ３３．４ １６．０ 実施例２０ ３６．０ 実施例２１ １７．０ １５．３ 実施例２２ ２６．８ ３５．５ 実施例２３ ２８．０ １３．５ 実施例２４ ４６．０ １７．７ 実施例２５ ２７．４ ５．１ 実施例２６ １２．４ ３２．３ 実施例２７ １２．４ ７．４ ─────────────────────────────

【００７５】上記各実施例より明らかなように、本化合
物群３に属する物質は高いＤＰＰＨ還元作用（ラジカル
消去作用）とともに、脂質過酸化抑制作用を有してい
る。なお、本化合物群３の場合には、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、
Ｒ₄の構成は自由度が高く、一般式化７で定義された各
種置換基を採用することができる。

【００７６】化合物群４ 本化合物群４は前記一般式化１２に対応し、ｎが１、Ａ
は−ＣＨ₂ＣＯ−、Ｂは−ＮＨ−であり、−０Ｒ₂が２
位、Ｒ₁が３位に結合している。 ［実施例２８］

【化４０】 ［実施例２９］

【化４１】 ［実施例３０］

【化４２】 ［実施例３１］

【化４３】

【００７７】［実施例３２］

【化４４】 ［実施例３３］

【化４５】 ［実施例３４］

【化４６】 ［実施例３５］

【化４７】 ［実施例３６］

【化４８】

【００７８】

【表４】 ───────────────────────────── DDPH還元率(%) 脂質過酸化抑制率(%) ───────────────────────────── 実施例２８ ２７．４ ９．４ 実施例２９ ２６．２ ９．０ 実施例３０ ２７．５ ２９．８ 実施例３１ １７．７ １３．４ 実施例３２ ３２．９ 実施例３３ ２９．１ 実施例３４ ２３．２ ９．２ ─────────────────────────────

【００７９】上記表４より明らかなように、本化合物群
４に属する物質は高いＤＰＰＨ還元作用（ラジカル消去
作用）とともに、脂質過酸化抑制作用を有している。な
お、本化合物群４の場合には、Ｒ₂の構成は自由度が高
く、一般式化７で定義された各種置換基を採用すること
ができる。

【００８０】次に、本発明の化合物の脳における虚血再
潅流障害に対する効果を調べるため、らラット実験モデ
ルを用いてさらに検討を行った。試験方法は次の通りで
ある。なお、本発明化合物として前記実施例１、実施例
３、実施例２２および実施例３０を用いて行った。

【００８１】脳梗塞抑制作用 ＜意義＞in vivoでの脳梗塞抑制効果を検討する。本試
験により、末梢投与した被験薬物が血液脳関門を通過し
うるかどうかの判断もできる。

【００８２】＜方法＞実験には9〜10週齢のCrj:Fischer
-344系雄性ラットを使用した。被験薬物は、溶解可能な
ものはすべて生理食塩水に溶解し静脈内投与及び腹腔内
投与した。溶解できないものは0.1%Tween-80を含む生理
食塩水に懸濁し、腹腔内投与した。また、0.5%のTween8
0を含む生理食塩水に溶解したものを静脈内投与に用い
た。腹腔内投与は再潅流の20分前に、また静脈内投与は
再潅流と同時に投与した。なお、対照には基剤のみを投
与した。手術はKoizumiらの方法（脳卒中、第8巻、1-8
ページ、1986年）に準じて中大脳動脈(MCA）閉塞モデル
を作成した。すなわち、ラットを4%halothaneにて吸入
麻酔で導入して、1%halothaneで麻酔を維持し、背位に
固定した。頚部正中切開して右頚動脈分岐部を中心に総
頚動脈および外頚動脈を周囲結合組織より剥離し、絹糸
にて結紮した。さらに内頚動脈起始部に絹糸をかけ、塞
栓挿入後の結紮・固定に備えた。ついで総頚動脈を切開
し、同部より4-0の外科用ナイロン糸を歯科用印象剤で
被覆した長さ約16mmの塞栓を内頚動脈に向けて挿入し、
塞栓のナイロン糸近位端を前述の絹糸で内頚動脈に結紮
・固定した。またすべての麻酔による体温低下を防ぐた
め、手術の際、小動物体温制御装置にて体温を保持し
た。

【００８３】以上の操作より、2時間脳虚血を施し、塞
栓を抜き去ることにより再潅流した。再潅流した2時間
後に脳を摘出後、lambdaのレベルから後方2mm毎の冠状
断切片を4切片作成し、これを2%triphenyltetrazorium
chloride(TTC)液に浸け37℃で10分間インキュベートし
た。染色した脳切片をリン酸緩衝化8%ホルマリン液に1-
2日間浸けた後、切片を実体顕微鏡(SZH1O ORINPAS)下写
真に撮り、各冠状断片ごとにPlanimeter(PLANIX 5000,
TAMAYA)で梗塞巣の面積を測定した。

【００８４】＜判定基準＞被験薬物の効果を、4切片のT
TCによって染色されなかった梗塞部位の総合面積を障害
の指標に用い、おのおの抑制率(%)で表した。有意差検
定はstudent t-testで行った。 各抑制率(%)＝｛1-（被験薬物群の値／対照群の値）｝
×100

【００８５】脳浮腫抑制作用 ＜意義＞in vivoでの脳浮腫抑制効果を確認する。本試
験により、末梢投与した被検薬物が血液脳関門を通過し
うるかどうかの判断もできる。

【００８６】＜方法＞7〜9週齢のFischer rat（日本チ
ャールスリバー）を用い、MCA閉塞再潅流モデルを小泉
らの方法（脳卒中、第8巻、1-8ページ、1986年）にした
がって作成した。すなわち、動物を2%ハロタン麻酔下で
背位に固定し、頚部正中線に沿って切開して迷走神経の
保存に注意し、右総頚動脈を頚動脈分岐点まで分離し
た。頚動脈分岐点を中心に、外頚動脈および内頚動脈を
周囲結合組織より剥離し、総頚動脈および外頚動脈を絹
糸にて結紮し、さらに、内頚動脈起始部に絹糸をかけ塞
栓糸挿入後の結紮、固定に備えた。次に、総頚動脈を切
開し、同部より塞栓糸を内頚動脈に向けて約15〜16mm挿
入し、前述の絹糸で内頚動脈に結紮、固定した。以上の
操作により、塞栓糸の先端はMCA分岐点を越えて、前大
脳動脈内に約１〜２mm入り、塞栓糸の体部でMCA入り口
を閉塞した。再潅流はMCA始起部を閉塞した塞栓糸を一
定時間留置後、ハタロン麻酔下で抜き去ることにより行
なった。但し、このモデルでの血流の再開は、右総頚動
脈が結紮されているため、左内頚動脈および椎骨・脳底
動脈より前・後交通動脈を介して行なわれるものと考え
られている。本実験では2時間虚血2時間再潅流を行なっ
た。

【００８７】なお、塞栓糸の作製は以下の通り行なっ
た。全長16mmの4-0外科用ナイロン糸の先端をアルコー
ルランプにかざして直径0.2〜0.3mmの球を作り、それよ
り近位側に向かって約5mmの範囲を玉の大きさを目安と
して歯科用印象剤でコーティングし、これを塞栓糸とし
た。脳水分含有量は湿乾燥重量法で測定した。すなわ
ち、虚血あるいは虚血再潅流を施した動物を断頭し脳を
摘出した後、小脳を除いた前脳を左右半球に分けて、右
半球を虚血側、左半球を非虚血側としてそれぞれ速やか
に重量を測定し、これを湿重量とした。さらに、110℃
で24時間乾燥させ、再び重量を測定し、これを乾燥重量
とした。これら湿重量および乾燥重量より以下の式を用
いて脳水分含有量を測定した。 脳水分含有量（％）＝（湿重量−乾燥重量）／湿重量×
１００ 被験薬物は0.05％Tween80／生理食塩液に懸濁し、投与
濃度は100mg/kgとし、再潅流20分前に5ml/kgを腹腔内投
与した。また対照には基剤のみを同様に投与した。

【００８８】＜判定基準＞得られた結果は、平均値±標
準誤差で表し、有意差検定はunpairdのT検定法あるいは
WelchのT検定法で比較検定し、危険率5%未満（P<0.05)
を有意な差とみなした。また抑制率は次式で表した。 抑制率（％）＝｛（対照群の脳水分含有量−薬物群の脳
水分含有量）／（対照群の脳水分含有量−2時間虚血群
の脳水分含有量）｝×１００

【００８９】

【表５】 ──────────────────────────────── 脳梗塞抑制率（％） 脳浮腫抑制率（％） ──────────────────────────────── 実施例１ *47.1(100mg/kg, i.p.) 7.2(100mg/kg, i.p.) 実施例３ 36.2( 50mg/kg, i.p.) 15.6(100mg/kg, i.p.) 実施例２２ 18.4(100mg/kg, i.p.) 31.2(100mg/kg, i.p.) 実施例３０ *60.0(100mg/kg, i.p.) *48.1(100mg/kg, i.p.) ──────────────────────────────── *p<0.05 以上のように、本発明の化合物は高いＤＰＰＨ還元作
用、脂質過酸化抑制作用を有するとともに、脳梗塞抑制
および脳浮腫抑制に優れた効能を示しており、このよう
にラジカルスカベンジャーとして一剤で脳梗塞、脳浮腫
に有用な化合物はきわめてまれである。

【００９０】さらに、心臓における虚血再潅流障害に対
する本発明の化合物の効果について以下の実験モデルを
用いて検討した。なお、本発明の化合物として前記実施
例１７を用いた。

【００９１】ラット Working Heart 心機能不全モデル ＜意義＞ラット Working Heart 潅流心を用いてスタン
ニングモデルを作成し、被験薬物の評価を行った。な
お、ラット潅流心を用いた評価系としては Langendorff
潅流法によるものが一般的であるが、心機能、特に心臓
のポンプとしての機能を的確に測定するため Working H
eart 法を選択した。なぜなら、Working Heart法で測定
される Aortic output（大動脈拍出量）、Stroke volum
e（一回拍出量、 （Aortic output＋coronary output)/
Heat rate）は心臓のポンプ機能を直接表すパラメータ
であり、Langendorff 法で観察される左心室内圧という
パラメータに比べ、より正確に心機能を測定することが
期待されるからである。また、Working Heart 法は生理
的な心臓の状態により近い潅流法であるという利点も有
している。今回の実験では溶媒対照群で虚血前値に対し
て再潅流２０分値が AO で約５０％の回復率になるよう
に条件を設定して（１５分完全虚血）、再潅流時に薬物
を添加することによりその回復率が溶媒対照群に対して
どの程度改善するかを調べた。

【００９２】＜方法＞ i)使用動物 Sprague-Dawley系雄性ラット体重250〜300gのもの（日
本チャールスリバー社から購入）を使用した。

【００９３】ii)Working Heart 式潅流 Working Heart 式潅流は Neely らの方法（Am. J. Phys
iol., 212, 804(1967)）を若干改変して実施した。実験
条件は du Toit らの報告（J. Cardiovasc. Pharamco
l., 22, 877(1993)）を参考にして以下のように実施し
た。Working Heart式潅流では前負荷圧10cm H₂0、後負
荷圧80cm H₂0、Langendorff 式潅流では定圧潅流（80cm
H₂O）で実施した。測定パラメータは潅流圧（PP;perfu
sion pressure,血圧に相当）心拍数（HR; heart rat
e)、大動脈拍出量（AO; aortic output)および冠動脈流
量（CO; Coronary output)を測定した。潅流液は krebs
henseleit solution(KHS) を用い、その組成は次に示
すとおりである。 NaCl:118, KCl:4.8, MgSO₄:1.2, KH₂PO₄:1.2, CaCl₂:1.
25, NaHCO₃:25, Glucose:11 (mM)。 なお、実験は36〜37℃で実施した。

【００９４】ラットをペントバルビタールナトリウム
（50mg/kg,i.p.)にて麻酔した後、ヘパリンナトリウム
(100 u/kg,i.v.)を投与した。ラットの胸部を切開し、
心臓を摘出して4℃のKHSに入れて心停止させた。心停止
後、速やかに潅流装置の大動脈カニューレに心臓を装着
し、直ちに Langendorff 式潅流を開始した。次に左心
房カニューレを装着し、１０分間のLangendorff 式潅流
の後、Working Heart 式潅流に切り替えて１５分間の安
定化を行った。安定化が終了した後、左心房カニューレ
および大動脈カニューレを閉塞し、完全虚血を１５分間
負荷した。虚血中はリン酸緩衝液にて心臓を36-37℃に
保温した。再潅流は Langendorff 式潅流で開始し、潅
流を１０分間行った。その後、引き続き２０分間の Wor
king Heart 式潅流を行い、合計３０分間の再潅流を行
った。各パラメータは安定化終了時（前値）と再潅流２
０分後に測定した。

【００９５】iii)薬物 本発明の化合物として、実施例１７を用い、陽性対照薬
として、 SOD＋Catalase、および MPG(N-(2-Mercaptopr
opionyl)glycine) を用いた。各薬物の濃度は本発明化
合物１μM、SOD 30,000 u/l、 Catalase 50,000 u/l、
MPG 1000μMで再潅流時に添加した。SOD、 Catalase、
MPGは全て、KHSにそのまま溶解した。実施例化合物は水
に難溶性であるので、DMSOに溶解し、KHSに1000倍に希
釈して添加した。従って、最終濃度としてDMSOを0.1%含
むため、溶媒対照としてのDMSO0.1%添加群も同時に試験
を行った。なお、各群の例数は１１〜１２で行った。

【００９６】＜作用の評価・判定＞測定した各パラメー
タより以下の評価パラメータを安定化終了時（前値）及
び再潅流２０分後について求めた。 AO : 測定値を表示(ml/min) SV(Stroke volume)=(AO＋CO)/HR (ml/beat) 算出された評価パラメータより、再潅流２０分後のAO及
びSV回復率を次式に従い算出した。 回復率（％）＝（再潅流２０分後の値）／前値×１００

【００９７】

【表６】 ──────────────────────────────── AO回復率(%) SV回復率(%) 例数ｎ ──────────────────────────────── Mean±S.E Mean±S.E control 50.6±6.8 60.6±5.9 12 SOD+Catalase 51.1±4.8 65.1±5.1 11 MPG 66.2±2.5* 74.1±2.4 12 DMSO(0.1%) 48.5±6.7 58.4±6.0 12 実施例１７ 72.3±3.8** 77.0±3.3* 12 ──────────────────────────────── *p<0.05, **p<0.01 vs Control or DMSO(0.1%) 表６からわかるように、実施例１７の化合物は１μMの
濃度で大動脈拍出量（AO）および一回拍出量（SO）の回
復率がいずれも７０％以上と有意な心機能改善を示し、
MPGの数100倍の効果が認められた。

【００９８】ラット急性心筋梗塞モデル ＜意義＞ラット急性心筋梗塞モデルを用いて再潅流時の
心筋壊死の拡大に対する薬物の効果を調べた。本実験は
in vivo で行った。実験条件は虚血のみでは心筋壊死
は起こらず、再潅流を伴うことで心筋壊死が惹起される
１５分間虚血３時間再潅流という条件で実施した。ラッ
トの冠動脈結紮術は冠動脈を直接肉眼的に観察すること
が困難であるため結紮部位に個体間での差異が生じる。
従って、虚血領域に対する心筋壊死領域（ID/Risk %)と
いう形でデータをノーマライズして薬物の評価を行っ
た。今回の実験では溶媒対照群で ID/Risk が約５０％
となったが、薬物を静脈内持続注入しながら再潅流を行
うことでこの値が縮小するか否かを評価の基準とした。

【００９９】＜方法＞ i)使用動物 Sprague-Dawley系雄性ラット体重250-300gのもの（日本
チャールスリバー社から購入）を使用した。 ii)術式 ラットをペントバルビタールナトリウム（50mg/kg,i.
p.)にて麻酔した後、背位に固定し、気管カニューレを
挿入し、人工呼吸器（ハーバード社製 683型）にて換気
量約20ml/kg、50 stroke/min で人工呼吸を行った。総
頚動脈および股静脈にカニューレを挿入し、動脈より全
身血圧をモニタし、静脈カニューレは薬物投与用とし
た。胸部を正中切開し、心臓を露出させ左冠動脈基始部
付近で閉塞用の縫合糸（針付きシルクブレード5-0）を
冠動脈の回りにかけた。なお、ラットは体温を３７℃に
保持するための保温パッドの上に置いた。

【０１００】iii)心電図 心電図は標準四肢誘導（第２誘導）で心電計（日本光電
製 AC-601G)を介してポリグラフ（日本光電製 RM-60
0)上に記録した。 iv)虚血再潅流 手術終了後１５分程度安定化させ、安定化中に 50mmHg
以下の低血圧や不整脈が発生した例は実験から除外し
た。安定化終了後、冠動脈閉塞用の縫合糸の端に直径2m
m、長さ4mmのプラスチックチューブを通し、小型止血用
クレンメでこのチューブを心臓に押しつけることで虚血
とした。虚血操作の正否は心電図変化と肉眼的判定によ
った。１５分間の虚血の後、止血用のクレンメをはずす
ことにより再潅流をおこなった。再潅流の正否は虚血と
同様の方法で判定した。虚血中に心室細動が発生した場
合には、速やかに徐細動を施した。なお、実験中は継続
的に全身血圧と心拍数をモニターした。

【０１０１】v)薬物 本発明化合物（実施例１７）および陽性対照薬の SOD、
Catalase および MPGを再潅流直前から投与してその作
用を検討した。各薬物の用量は本発明化合物 1mg/kg、S
OD 30,000 u/kg、 SOD 30,000 u/kg＋Catalase 50,000
u/kg、および MPG 100mg/kgを再潅流５分前に bolus i.
v. し、引き続き本発明化合物 1mg/kg/hr、SOD 30,000
u/kg/hr、 SOD 30,000 u/kg/hr＋Catalase 50,000 u/kg
/hr、および MPG 100mg/kg/hrで２時間静脈内持続注入
した。各群の例数は溶媒対照群６、SOD投与群７、SOD＋
Catalase 投与群６、MPG投与群６、および本発明化合物
投与群５であった。

【０１０２】vi)梗塞率の測定 Sirato らの方法（J. Mol. Cell Cardiol., 21, 1187(1
989)）を若干改変して行った。

【０１０３】前処理；実験終了後、ヘパリンナトリウム
(1000u/kg)を投与し、冠動脈内での血液の凝固を防いで
心臓を摘出した。４℃の生理食塩水にて心停止させた
後、速やかにLangendorff 式潅流装置に心臓を装着し、
80cm H₂Oで生理食塩水を大動脈から逆行性に潅流し、冠
動脈内に残存している血液を洗い流した。

【０１０４】虚血領域の測定；冠動脈に留置した結紮用
の縫合糸を結紮して大動脈より逆行性にインドシアニン
グリーン（ジアグノグリーン注、第一製薬、5mg/ml)約2
mlをゆっくりと注入した。注入後、心臓を取り外し、左
心室のみを切り出し、厚さ約2mmのスライス状に切り分
けた。スライスは自作のトレーサーに挟み込み、インド
シアニングリーンに染まらない部分をプラスティックフ
ィルム状にトレースし、虚血領域とした。なお、この時
左心室全体もトレースしておき、それぞれのトレースか
らプラニメータ（タマヤ製、Planix 5000)で全左心室面
積、虚血領域の面積を測定し、左心室に占める虚血領域
の割合（Risk/LV)として算出した。

【０１０５】梗塞領域の測定；虚血領域の測定が終了し
た心臓のスライスを塩化トリフェニルテトラゾリウム(T
TC)溶液（1% リン酸緩衝液）にて３７℃、１０分間 inc
ubation した。TTC染色により生存領域は赤色に染色さ
れ、細胞壊死を起こした領域は染色されない。染色が終
了したスライスを虚血領域の測定と同様の方法でトレー
スして面積を測定し、左心室に占める梗塞領域の割合(I
D/LV）を算出した。

【０１０６】＜作用の評価・判定＞梗塞率（ID/Risk）
を次のように算出した。 梗塞率(%)＝(ID/LV)／(Risk/LV)

【表７】 ──────────────────────────────── Risk/LV(%) ID/LV(%) ID/Risk(%) 例数ｎ ──────────────────────────────── Mean±S.E Mean±S.E Mean±S.E vehicle 47.0±3.6 24.4±2.0 52.3±2.2 6 MPG 41.0±3.2 13.9±2.6 33.0±4.1** 6 SOD 40.2±3.2 15.4±1.9 38.7±4.1* 7 SOD+Catalase 46.7±3.7 13.1±2.8 28.1±5.1** 6 実施例１７ 42.3±1.9 14.6±1.6 34.7±3.1** 5 ──────────────────────────────── *p<0.05, **p<0.01 vs vehicle 表７からわかるように、何れの薬物投与群も溶媒投与群
に対して有意に梗塞率（ID/Risk %)を低下させたが、特
に本発明の実施例１７の化合物は１mg/kgの濃度で SOD
(30,000u/kg)と同等の効果を示し、MPGの約１００倍の
効果を示した。

【０１０７】ラット再潅流不整脈モデル ＜意義＞再潅流により様々な不整脈が発生することが知
られているが、その中でも致死性であり、臨床上最大の
問題となっている心室細動(Ventricular fibrillation,
VF) および心室頻拍(Ventricular tachycardia, VT)に
注目してその持続時間をパラメータとして薬物の効果を
判定した。実験モデルとしてはラットin vivo 再潅流不
整脈モデルを作成し、実験条件は４分虚血５分再潅流と
して再潅流５分間で発生する不整脈を観察した。溶媒対
照群では VFまたはVTの持続時間は、約200秒程度である
が、薬物を静脈内投与することによりどの程度これを短
縮できるかを調べた。

【０１０８】＜方法＞ i)使用動物 Sprague-Dawley系雄性ラット体重250-300gのもの（日本
チャールスリバー社から購入）を使用した。 ii)術式 ラットをペントバルビタールナトリウム（50mg/kg,i.
p.)にて麻酔した後、背位に固定し、気管カニューレを
挿入し、人工呼吸器（ハーバード社製 683型）にて換気
量約20ml/kg、50 stroke/min で人工呼吸を行った。総
頚動脈および股静脈にカニューレを挿入し、動脈より全
身血圧をモニタし、静脈カニューレは薬物投与用とし
た。胸部を正中切開し、心臓を露出させ左冠動脈基始部
付近で閉塞用の縫合糸（針付きシルクブレード5-0）を
冠動脈の回りにかけた。なお、ラットは体温を３７℃に
保持するための保温パッドの上に置いた。

【０１０９】iii)心電図 心電図は標準四肢誘導（第２誘導）で心電計（日本光電
製 AC-601G)を介してポリグラフ（日本光電製 RM-60
0)上に記録した。 iv)虚血再潅流 手術終了後１５分程度安定化させ、安定化中に 50mmHg
以下の低血圧や不整脈が発生した例は実験から除外し
た。安定化後、薬物を静脈内投与し、５分後に冠動脈閉
塞用の縫合糸の端に直径2mm、長さ4mmのプラスチックチ
ューブを通し、小型止血用クレンメでこのチューブを心
臓に押しつけることで虚血とした。虚血操作の正否は心
電図変化と肉眼的判定によった。４分間の虚血の後、止
血用のクレンメをはずすことにより再潅流をおこなっ
た。再潅流の正否は虚血と同様の方法で判定した。再潅
流時にポリグラフの記録計のチャートスピードを25mm/s
ecにして再潅流５分間の心電図を記録した。なお、実験
中は継続的に全身血圧と心拍数をモニターした。

【０１１０】v)薬物 実験は溶媒対照、陽性対照薬としてSOD 30,000u/kg, MP
G 100mg/kgおよび本発明化合物（実施例１７）1mg/kgの
合計４群で行った。各群の例数は溶媒対照群９、SOD投
与群８、MPG投与群６および本発明化合物投与群７であ
った。溶媒および各薬物は虚血５分前に静脈内に投与し
た。SOD, MPGはsigma社より購入し、生理食塩水に溶解
して投与した。本発明化合物は水に難溶性であるため生
理食塩水に酒石酸を0.5%含む溶液を用いて溶解し、投与
した。溶媒対照群には生理食塩水を用いた（酒石酸 0.5
%は本実験には無影響であることが確認されたので、0.5
%酒石酸含有生理食塩水投与群は割愛した）。

【０１１１】＜作用の評価・判定＞再潅流不整脈のパラ
メータとして心室細動(Ventricular fibrillation)ある
いは心室頻拍(Ventricular tachycardia)の何れかおよ
びその両方が持続する時間を記録紙から読み取り、VFま
たはVTの持続時間（VF/VT duration, 秒）とした。

【０１１２】

【表８】 ──────────────────────────────── VF/VT duration(sec) 例数ｎ ──────────────────────────────── Mean±S.E vehicle 193.8±39.8 9 SOD 124.3±48.6 8 MPG 146.2±44.7 6 実施例１７ 50.1±37.9** 7 ──────────────────────────────── **p<0.01 vs vehicle 表８からわかるように、SOD, MPG は心室細動または心
室頻拍の持続時間を有意に短縮する効果は認められなか
ったが、本発明の実施例１７の化合物は 1mg/kgの用量
で顕著な持続時間短縮効果が認められた。

【０１１３】ラット isoproterenol 誘発心筋障害モデ
ル ＜意義＞本実験は厳密に言うと虚血再潅流障害とは言い
難いが、上記評価系が全て静脈内投与であることから、
異なった投与経路での評価を行うこととし、グローバル
な心筋保護作用を古典的な心筋障害モデルで調べること
を目的とした。カテコラミンを大量投与することで虚血
性心疾患に類似した心筋障害を惹起できるということは
古くから報告されている。今回は isoproterenol(200mg
/kg)を皮下投与し、２時間後に採血し、血漿中の心筋障
害のマーカー酵素であるCreatine Phosphokinase（CP
K）活性を測定し、これを心筋障害のパラメータとし
た。溶媒対照群では血漿CPKが約400unit/l（正常では数
10unit/l）に上昇するが、薬物を事前に経口投与するこ
とにより血漿CPK活性上昇が抑制されるか否かを調べ
た。

【０１１４】＜方法＞体重270〜320g（９週齢）の雄性S
prague-Dawley系ラット（日本チャールスリバー社から
購入）を使用した。ラットは実験前日夕方より絶食し、
実験当日に体重測定を行った。被験薬物は精製水にて２
倍希釈した polyethlene glycol 400 （和光純薬工業）
液に懸濁、また、dl-isoproterenol（和光純薬工業）は
酸化防止剤として0.1%アスコルビン酸を加えた生理食塩
水に200mg/mlとなるように溶解した。

【０１１５】実験のタイムコースは以下の通りであっ
た。被験薬物を経口投与した３０分後、isoproterenol
(200mg/kg)をラット背部に皮下投与した。さらに２時間
経過した時点でラットをエーテル麻酔し、腹大動脈より
ヘパリンを加えて採血した。採血した動脈血は速やかに
試験管に移し、４℃の温度下で3000rpm、10分間遠心分
離し、血漿を得た。血漿中の CPK活性を測定キット（CP
Kテストワコー、和光純薬工業）を用いて測定した。本
試験における陽性対照薬として、MPG(100mg/kg)を用い
た。また、本発明の化合物（実施例１７）の用量は100m
g/kgであった。

【０１１６】＜作用の評価・判定＞血漿中のCPK活性を
有意に抑制するかどうかで本心筋障害モデルに対する有
効性を判断した。

【０１１７】

【表９】 ──────────────────────────────── Plasma CPK Activity(μ/l) 例数ｎ ──────────────────────────────── Mean±S.E Intact 73.4±4.8 11 vehicle 423.3±27.7 11 MPG 409.5±58.5 6 実施例１７ 274.8±32.3** 5 ──────────────────────────────── **p<0.01 vs vehicle

【０１１８】表９からわかるように、MPGは血漿中のCPK
活性の上昇を抑制する効果は認められなかったが、本発
明の実施例１７の化合物は有意にCPK活性の上昇を抑制
した。このことから、本化合物は経口投与によっても効
果を発揮することが明らかとなった。以上の結果から明
らかなように、本発明の実施例１７の化合物は何れの心
臓虚血再潅流障害モデルに対しても有意な障害抑制効果
を示し、一剤で心筋梗塞、不整脈に有効であることが示
唆された。

【０１１９】以下に、本発明の化合物を合成するために
用いた代表原料化合物の合成法を、参考例１〜１９とし
て示す。 参考例1 N-(1,2-ジエチル-4-ピラゾリジニル)-2-ヒドロキシ-3-
イソブチルベンズアミドの合成 2-ヒドロキシ-3-イソブチル安息香酸3.140ｇを無水テト
ラヒドロフラン63mlに溶解し、氷冷下、1-ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール2.840ｇ、N,N'-ジシクロヘキシルカル
ボジイミド3.436ｇを加えた。30分攪拌後、4-アミノ-1,
2-ジエチルピラゾリジン2.316ｇを加え一晩攪拌した。
反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣に酢酸エチ
ル50mlを加え、飽和重曹水及び飽和食塩水で洗浄、無水
硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣を熱酢酸
エチルに溶解し、冷却後析出物を濾去した。濾液を減圧
濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロ
ホルム）にて精製し標題化合物4.987gを得た。

【０１２０】参考例2 N-(1,2-ジエチル-4-ピラゾリジニル)-(2-ヒドロキシ-3-
イソブチルフェニル)アセトアミドの合成 8-イソブチル-2(3Ｈ)-ベンゾフラノン4.00ｇ、4-アミノ
-1,2-ジエチルピラゾリジン3.01ｇ、トリエチルアミン
2.13ｇを無水クロロホルム20mlに溶解し、70℃にて4時
間攪拌した。反応液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝
２０：１）にて精製し標題化合物6.78gを得た。

【０１２１】参考例3 ベンザルアジンの合成 ベンズアルデヒド30.97ｇをベンゼン300mlに溶解し、室
温にてヒドラジン一水和物7.30ｇを滴下しディーンスタ
ークトラップをつけて1時間攪拌還流した。反応液を減
圧濃縮し,2-プロパノールから再結晶することにより、
標題化合物25.01gを得た。

【０１２２】参考例4 1,2-ジベンジルヒドラジン二塩酸塩の合成 ベンザルアジン2.665ｇを無水メタノール53mlに溶解
し、氷冷下、水素化シアノホウ素ナトリウム2.20ｇを加
え、次いで系内のpHが3〜4になるよう10％塩酸メタノー
ル溶液を加えた。反応液を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチ
ルを加え飽和炭酸カリウム水溶液および飽和食塩水で洗
浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して得
られた残渣をメタノール20mlに溶解し、氷冷下、濃塩酸
2.12mlを加え減圧濃縮した。得られた固体を再結晶（エ
タノール：ジエチルエーテル）することにより、標題化
合物2.460gを得た。

【０１２３】参考例5 1,2-ジベンジル-4-ニトロピラゾリジンの合成 1,2-ジベンジルヒドラジン二塩酸塩7.09ｇおよび1,3-ジ
モルホリノ-2-ニトロプロパン6.45gをトルエン57mlおよ
びメタノール85mlに溶解し2.5時間加熱還流した。さら
に1,3-ジモルホリノ-2-ニトロプロパン1.93gを加え2.5
時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣
にトルエンを加え、不溶物を濾去した。濾液を減圧濃縮
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘ
キサン：ジエチルエーテル=４：１）にて精製し標題化
合物6.90gを得た。

【０１２４】参考例6 4-アミノ-1,2-ジベンジルピラゾリジンの合成 1,2-ジベンジル-4-ニトロピラゾリジン1.731ｇを無水ジ
エチルエーテル34mlに溶解し、氷冷攪拌下、水素化リチ
ウムアルミニウム0.884ｇを少しづつ加え、2時間30分間
加熱還流した。氷冷下、水3mlをゆっくり滴下し、室温
にて約1時間攪拌した。反応液をセライト濾過し、濾物
をジエチルエーテルにて洗浄した。濾液と洗液をあわせ
て減圧濃縮し、残渣を減圧乾燥して標題化合物1.568ｇ
を得た。

【０１２５】参考例7 1,2-ジベンジルオキシカルボニルヒドラジンの合成 炭酸水素ナトリウム16.8ｇを水50mlに溶解し、室温にて
ヒドラジン一水和物3.67ｇおよびクロロホルム30mlを加
え激しく攪拌した。塩化ベンジルオキシカルボニル25.0
ｇのクロロホルム溶液を反応系に1時間かけて滴下し
た。室温にて一晩攪拌後、反応液をクロロホルムで抽出
した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮お
よび減圧乾燥して標題化合物21.52gを得た。

【０１２６】参考例8 1,2-ジアリル-1,2-ジベンジルオキシカルボニルヒドラ
ジンの合成 水素化ナトリウム2.08ｇをn-ヘキサンで洗浄し、無水N,
N-ジメチルホルムアミド100mlに懸濁した。氷冷下、1,2
-ジベンジルオキシカルボニルヒドラジン7.00ｇを加
え、室温で40分間攪拌した。続いてアリルブロミド5.69
ｇを滴下し、室温にて2時間攪拌した。反応液を氷水中
に注ぎジエチルエーテルにて抽出した。抽出液を無水硫
酸ナトリウムで乾燥し減圧濃縮した。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン：酢酸エチル=
３：１）にて精製し標題化合物6.64gを得た。

【０１２７】参考例9 1,2-ジアリルヒドラジン二塩酸塩の合成 1,2-ジアリル-1,2-ジベンジルオキシカルボニルヒドラ
ジン6.64ｇを無水アセトニトリル50mlに溶解し、室温に
てヨウ化トリメチルシラン12.9mlを少しづつ滴下した。
6時間攪拌後、氷冷下、反応液に含水エタノールを滴下
ししばらく攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣をメタ
ノールに溶解し10％塩酸メタノール溶液50mlを加えた。
溶液を半分まで減圧濃縮しジエチルエーテルを加え、析
出した固体を濾取し標題化合物2.66gを得た。

【０１２８】参考例10 2-ベンジルオキシ-3-イソブチルベンジルクロリドの合
成 水素化リチウムアルミニウム0.587ｇを無水テトラヒド
ロフラン29mlに懸濁し、氷冷下、2-ベンジルオキシ-3-
イソブチル安息香酸1.467ｇの無水テトラヒドロフラン
溶液を滴下した。3時間加熱還流後、氷冷下、酒石酸ナ
トリウムカリウム(ロッシェル塩)水溶液をゆっくり滴下
し、室温にて有機層が透明になるまでしばらく攪拌し
た。分液し水層を酢酸エチルで抽出した。有機層をあわ
せて飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、
減圧濃縮および減圧乾燥した。残渣1.394ｇをアセトン2
8mlに溶解し、室温にて塩化リチウム2.19ｇ、トリエチ
ルアミン3.59mlを加え、次いで氷冷下、メタンスルホニ
ルクロリド0.80mlを加えた。室温にて2時間攪拌後、反
応液を氷水中に注ぎ酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽
和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃
縮および減圧乾燥して標題化合物1.429gを得た。

【０１２９】参考例11 1,2-ジイソプロピル-4-ピラゾリジノールの合成 ヒドラジン一水和物0.56ｇおよびアセトン2.47ｇをテト
ラヒドロフラン11mlに溶解し、氷冷下、水素化シアノホ
ウ素ナトリウム1.76ｇを加え、次いで系内のpHが5〜6に
なるよう10％塩酸メタノール溶液を加えた。室温にて2.
5時間攪拌後、反応系に水を少量滴下し、低温(5〜10℃)
で減圧濃縮した。残渣を水32mlに溶解し、室温にて炭酸
カリウム4.64ｇおよびエピクロロヒドリン1.04ｇを加
え、70℃で72時間攪拌した。さらに室温にて水酸化カリ
ウム1.26ｇおよびエピクロロヒドリン2.07ｇを加え、70
℃で4時間攪拌した。反応液に炭酸カリウムを飽和にな
るまで加えジエチルエーテルで抽出した。抽出液をあわ
せて飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、
低温(5〜10℃)で減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（クロロホルム）にて精製し標題
化合物0.537gを得た。

【０１３０】参考例12 1,2-ジエチル-4-ピラゾリジノールの合成 1,2-ジエチルヒドラジン二塩酸塩11.08ｇを、参考例11
の場合と同様に、エピクロロヒドリン6.36ｇとの縮合反
応に付した。得られた残渣を減圧蒸留(121℃ /21mmHg)
にて精製し標題化合物5.956gを得た。

【０１３１】参考例13 2-ベンジルオキシ安息香酸の合成 サリチル酸メチル13.80ｇ、ベンジルブロミド10.8ml、
炭酸カリウム25.1ｇをアセトン138ml中で6時間攪拌し
た。反応液を水中に注ぎ酢酸エチルで抽出した。抽出液
を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減
圧濃縮した。残渣をエタノール76mlに溶解し、室温にて
水酸化ナトリウム8.3ｇの水溶液を滴下し24時間攪拌し
た。反応液に濃塩酸を加え、反応系のpHを7にした。酢
酸エチルを加え、水および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸
ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル＝1：
1)にて精製し標題化合物21.08gを得た。

【０１３２】参考例14 4-ヒドロキシ-3-メタリル安息香酸エチルの合成 4-ヒドロキシ安息香酸エチル50.0ｇ、塩化メタリル32.6
ｇ、炭酸カリウム45.6ｇをアセトン150ml中で40時間加
熱還流した。反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮した。残
渣にトルエン150mlを加え、2%水酸化ナトリウム水溶液
および水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃
縮した。残渣をN,N-ジメチルアニリン80mlに溶解し10時
間加熱還流した。氷冷下、反応液に濃塩酸を加えて酸性
とし、トルエンで抽出した。抽出液を10%水酸化ナトリ
ウム水溶液で抽出後、水層に濃塩酸を加えて酸性とし、
トルエンで抽出した。抽出液を水で洗浄後、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥、減圧濃縮し標題化合物59.2gを得た。

【０１３３】参考例15 4-ヒドロキシ-3-イソブチル安息香酸エチルの合成 4-ヒドロキシ-3-メタリル安息香酸エチル25.5ｇをエタ
ノール250mlに溶解し、10%パラジウム炭素2.6ｇを加
え、水素ガス雰囲気下、室温で41時間攪拌した。反応液
を濾過後、濾液を減圧濃縮し油状の標題化合物25.6gを
得た。

【０１３４】参考例16 4-ヒドロキシ-3-(3-メチル-2-ブテニル)安息香酸エチル
の合成 4-ヒドロキシ安息香酸エチル157.2ｇを無水トルエン950
mlに加熱溶解し、金属ナトリウム28.0ｇを加え、5時間
加熱還流した。反応液を室温まで冷却し、4-クロロ-2-
メチル-2-ブテン99.0ｇを加え、60〜80℃で7.5時間攪拌
した。反応液にメタノール400mlを加え30分間攪拌した
後、3N塩酸1000mlを加え有機層を分液した。水層をジエ
チルエーテルで抽出後、有機層を合し水で3回洗浄、無
水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）に
て精製し、標題化合物115.8gを得た。

【０１３５】参考例17 2-ヒドロキシ-5-イソブチリル安息香酸メチルの合成 無水塩化アルミニウム236.1ｇをジクロロメタン400mlに
溶解し、氷冷下、サリチル酸メチル98.0ｇを滴下した。
次いで、塩化イソブチリル125.8ｇを系内の温度が15℃
を超えないように2時間をかけて滴下し、そのまま12時
間攪拌した。反応液を氷水中に滴下し分液した。有機層
を水、飽和重曹水、水で順次洗浄、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、減圧濃縮して標題化合物143.0gを得た。

【０１３６】参考例18 2-ベンジルオキシ-5-イソブチリル安息香酸メチルの合
成 2-ヒドロキシ-5-イソブチリル安息香酸メチル117.0ｇを
参考例13の場合と同様に、ベンジルクロリド66.7ｇを用
いたアルキル化反応に付すことにより標題化合物161.1g
を得た。

【０１３７】参考例19 2-ベンジルオキシ-5-イソブチル安息香酸の合成 2-ベンジルオキシ-5-イソブチリル安息香酸メチル161.1
ｇ、水酸化ナトリウム130.4ｇ、ヒドラジン一水和物10
3.3ｇをエチレングリコール1400mlに溶解し、150℃で5
時間攪拌した。反応液に水を加え、3N塩酸で酸性とした
後ジクロロメタンで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）に
て精製し、得られた固体を再結晶（ジクロロメタン：n-
ヘキサン）することにより標題化合物48.6gを得た。

【０１３８】以下に、前記の本発明化合物実施例１〜３
６の合成方法を示す。 ［実施例１］ 4-(2-ベンジルオキシ-3-イソブチルベンジルオキシ)-1,
2-ジエチルピラゾリジンの合成 1,2-ジエチル-4-ピラゾリジノール0.714ｇを無水ジメチ
ルホルムアミド14mlに溶解し、氷冷下、60％水素化ナト
リウム0.297ｇを添加して30分間攪拌した。2-ベンジル
オキシ-3-イソブチルベンジルクロリド1.429ｇを滴下
し、室温で24時間攪拌した。氷冷下、反応液に飽和塩化
アンモニウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで抽出し
た。抽出液を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで
乾燥し減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル＝1：1)にて精製し
標題化合物1.137gを得た。¹ H-NMR(CDCl3):δ0.89(6H, d, J=6.4Hz), 1.06(6H, t,
J=7.3Hz), 1.92〜2.04(1H, m), 2.53(2H, d, J=7.3Hz),
2.63(4H, q, J=7.3Hz), 3.00(4H, d, J=4.9Hz),4.30(1
H, q, J=4.9Hz), 4.52(2H, s), 4.87(2H, s), 7.08(1H,
t, J=7.3Hz), 7.14(1H, dd, J=2.0,7.3Hz), 7.25〜7.5
0(6H, m).

【０１３９】［実施例２］ 4-(2-ベンジルオキシ-3-イソブチルベンジルオキシ)-1,
2-ジイソプロピルピラゾリジンの合成 1,2-ジイソプロピル-4-ピラゾリジノール0.537ｇを、実
施例1の場合と同様にして2-ベンジルオキシ-3-イソブチ
ルベンジルクロリド0.745ｇとの縮合反応に付すことに
より標題化合物0.161gを得た。¹ H-NMR(CDCl3):δ0.85〜1.10(18H, m), 1.91〜2.03(1H,
m), 2.53(2H, d, J=7.3Hz), 2.60〜3.16(6H, brs), 4.
26〜4.34(1H, m), 4.50(2H, s), 4.88(2H, s), 7.08(1
H, t, J=7.8Hz), 7.14(1H, dd, J=2.0,7.8Hz), 7.25〜
7.48(6H, m).

【０１４０】［実施例３］ 1,2-ジエチル-4-ピラゾリジニル 2-ベンジルオキシ-3-
イソブチルベンゾエートの合成 2-ベンジルオキシ-3-イソブチル安息香酸1.212ｇを無水
塩化メチレン24mlに溶解し、氷冷攪拌下、4-ジメチルア
ミノピリジン52mg、1,2-ジエチル-4-ピラゾリジノール
0.615ｇ、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド0.906
ｇを加え室温にて24時間攪拌した。反応液を濾過し、濾
液を減圧濃縮した。残渣に酢酸エチル20mlを加え、水及
び飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧
濃縮した。残渣を熱酢酸エチルに溶解し、冷却後析出物
を濾去した。濾液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（n-ヘキサン：酢酸エチル＝1：1）にて
精製し標題化合物1.064gを得た。¹ H-NMR(CDCl3):δ0.86(6H, d, J=6.8Hz), 1.08(6H, t,
J=7.3Hz), 1.90〜2.01(1H, m), 2.50(2H, d, J=7.3Hz),
2.57〜2.72(4H, m), 3.08(2H, dd, J=2.4,12.7Hz), 3.
25(2H, dd, J=6.6,12.7Hz), 4.97(2H, s), 5.54〜5.62
(1H, m), 7.10(1H,t, J=7.8Hz), 7.31〜7.51(6H, m),
7.67(1H, dd, J=2.0,7.8 Hz).

【０１４１】［実施例４］ 1,2-ジエチル-4-ピラゾリジニル (2-ベンジルオキシ-3
-イソブチルフェニル)アセテートの合成 (2-ベンジルオキシ-3-イソブチルフェニル)酢酸1.269ｇ
を、実施例3の場合と同様にして1,2-ジエチル-4-ピラゾ
リジノール0.613ｇとの縮合反応に付すことにより標題
化合物1.520gを得た。¹ H-NMR(CDCl3):δ0.89(6H, d, J=6.8Hz), 1.03(6H, t,
J=7.1Hz), 1.90〜2.03(1H, m), 2.48〜2.60(4H, m), 2.
92(2H, dd, J=2.4,12.9Hz), 3.11(2H, dd, J=6.3,12.9H
z), 3.67(2H, s), 4.83(2H, s), 5.32〜5.37(1H, m),
7.02〜7.13(3H, m), 7.32〜7.47(5H, m).

【０１４２】［実施例５］ 2,3-ジベンジルオキシ-N-(1,2-ジエチル-4-ピラゾリジ
ニル)ベンズアミドの合成 2,3-ジヒドロキシ安息香酸2.006ｇをエタノール20mlに
溶解し、p-トルエンスルホン酸一水和物0.248ｇを加え1
50時間加熱還流した。トリエチルアミンを過剰量加え減
圧濃縮し、次いで減圧乾燥した。得られた油状物質を参
考例13の場合と同様に、ベンジルブロミド3.10mlを用い
たアルキル化反応、続くアルカリ加水分解反応に付し
た。得られた固体を再結晶（酢酸エチル：n-ヘキサン）
することにより、2,3-ジベンジルオキシ安息香酸3.211g
を得た。2,3-ジベンジルオキシ安息香酸1.008gおよび4-
アミノ-1,2-ジエチルピラゾリジン0.432ｇを無水塩化メ
チレン20mlに溶解し、室温にて1-(3-ジメチルアミノプ
ロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩0.601ｇを加え
た。室温で20時間攪拌後、反応液を水、飽和食塩水で洗
浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホル
ム）にて精製し標題化合物0.973gを得た。¹ H-NMR(CDCl3):δ0.99(6H, t, J=7.3Hz), 2.39(2H, dd,
J=6.4,11.2Hz), 2.46〜2.57(4H, m), 3.17 (2H, dd, J
=7.3,11.2Hz), 4.65〜4.74(1H, m), 5.09(2H, s), 5.16
(2H, s), 7.15〜7.75(13H, m), 8.13(1H, d-like, J=6.
8Hz).

【０１４３】［実施例６］ 3,4-ジベンジルオキシ-N-(1,2-ジエチル-4-ピラゾリジ
ニル)ベンズアミドの合成 3,4-ジヒドロキシ安息香酸エチル10.04ｇを参考例13の
場合と同様に、ベンジルブロミド13.1mlを用いたアルキ
ル化反応、続くアルカリ加水分解反応に付すことによっ
て3,4-ジベンジルオキシ安息香酸15.83gを得た。3,4-ジ
ベンジルオキシ安息香酸1.50ｇを、参考例1の場合と同
様にして4-アミノ-1,2-ジエチルピラゾリジン0.64ｇと
の縮合反応に付した。得られた固体をアセトン：n-ヘキ
サン混液から再結晶して標題化合物1.75gを得た。mp 1
25.2〜126.0℃¹ H-NMR(CDCl3):δ1.10(6H, t, J=7.3Hz), 2.62〜2.74(4
H, m), 2.78(2H, dd, J=4.4,11.2Hz), 3.27 (2H, dd, J
=6.8,11.2Hz), 4.75〜4.81(1H, m), 5.20(2H, s), 5.21
(2H, s), 6.15(1H, d, J=7.3Hz), 6.91(1H, d, J=8.3H
z), 7.21〜7.52(12H, m).

【０１４４】［実施例７］ (3,4-ジベンジルオキシフェニル)-N-(1,2-ジエチル-4-
ピラゾリジニル)アセトアミドの合成 3,4-ジヒドロキシフェニル酢酸1.058ｇを、参考例13の
場合と同様に、ベンジルブロミド2.25mlを用いたアルキ
ル化反応、続くアルカリ加水分解反応に付した。得られ
た固体を再結晶（酢酸エチル：n-ヘキサン）することに
より、3,4-ジベンジルオキシフェニル酢酸1.247gを得
た。3,4-ジベンジルオキシフェニル酢酸1.922ｇを、実
施例5の場合と同様にして4-アミノ-1,2-ジエチルピラゾ
リジン0.790ｇとの縮合反応に付した。得られた固体を
酢酸エチル：n-ヘキサン混液から再結晶して標題化合物
1.804gを得た。 mp 121.0〜122.0℃¹ H-NMR(CDCl3):δ1.02(6H, t, J=7.3Hz), 2.50〜2.57(6
H, m), 3.12(2H, dd, J=6.8,11.2Hz), 3.43(2H, s), 4.
48〜4.62(1H, m), 5.15(2H, s), 5.16(2H, s), 5.52(1
H, d-like), 6.73(1H, dd, J=2.0,8.3Hz), 6.83(1H, d,
J=2.0Hz), 6.90(1H, d, J=8.3Hz), 7.25〜7.50(10H,
m).

【０１４５】［実施例８］ N-(1,2-ジエチル-4-ピラゾリジニル)-3-イソブチル-2-
(3-メチル-2-ブテニルオキシ)ベンズアミドの合成 サリチル酸メチルを、参考例14および参考例15の場合と
同様に、塩化メタリルを用いたアルキル化反応、3位へ
のクライゼン転移反応及び接触還元によるメタリル基へ
の水素添加反応に順次付すことにより2-ヒドロキシ-3-
イソブチル安息香酸メチルを得た。

【０１４６】2-ヒドロキシ-3-イソブチル安息香酸メチ
ル0.695ｇを、参考例13の場合と同様に、4-ブロモ-2-メ
チル-2-ブテン0.597ｇを用いたアルキル化反応、続くア
ルカリ加水分解反応に付すことにより3-イソブチル-2-
(3-メチル-2-ブテニルオキシ)安息香酸0.876gを得た。3
-イソブチル-2-(3-メチル-2-ブテニルオキシ)安息香酸
0.876ｇを無水テトラヒドロフラン18mlに溶解し、氷冷
下、N,N'-カルボニルジイミダゾール0.596ｇを加えた。
30分間攪拌後、4-アミノ-1,2-ジエチルピラゾリジン1.0
74ｇを加え室温で62時間攪拌した。反応液を水中に注ぎ
酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄、無
水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（一回目 n-ヘキサン：
アセトン=3：1、二回目 トルエン：アセトン＝4：1）
で精製し、標題化合物0.665gを得た。¹ H-NMR(CDCl3):δ0.92(6H, d, J=6.3Hz), 1.10(6H, t,
J=7.1Hz), 1.65(3H, s),1.80(3H, s), 1.92〜2.05(1H,
m), 2.53(2H, d, J=7.3Hz), 2.67(4H, q, J=7.1Hz), 2.
75(2H, dd, J=6.4,11.2Hz), 3.36(2H, dd, J=7.3,11.2H
z), 4.34(2H, d,J=6.8Hz), 4.78〜4.93(1H, m), 5.48〜
5.57(1H, m), 7.15(1H, t, J=7.8Hz), 7.28(1H, dd, J=
2.0,7.8Hz), 7.89(1H, dd, J=2.0,7.8Hz), 8.04(1H, d,
J=6.8Hz).

【０１４７】［実施例９］ N-(1,2-ジエチル-4-ピラゾリジニル)-3-イソブチル-2-
(4-ニトロベンジルオキシ)ベンズアミドの合成 N-(1,2-ジエチル-4-ピラゾリジニル)-2-ヒドロキシ-3-
イソブチルベンズアミド0.709ｇ、炭酸カリウム0.613
ｇ、p-ニトロベンジルブロミド0.523ｇをアセトン15ml
中で15時間加熱還流した。反応液を氷水中に注ぎ酢酸エ
チルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（クロロホルム）で精製し、
標題化合物0.750ｇを得た。¹ H-NMR(CDCl3):δ0.92(6H, d, J=6.8Hz), 0.95(6H, t,
J=7.3Hz), 1.92〜2.05(1H, m), 2.43〜2.57(8H, m), 3.
17(2H, dd, J=7.3,10.7Hz), 4.70〜4.82(1H, m),4.99(2
H, s), 7.22(1H, t, J=7.6Hz), 7.33(1H, dd, J=2.0,7.
6Hz), 7.43(1H,d, J=7.3Hz), 7.64(2H, d, J=8.8Hz),
7.83(1H, dd, J=2.0,7.6 Hz), 8.30(2H,d, J=8.8Hz).

【０１４８】［実施例１０］ N-(1,2-ジエチル-4-ピラゾリジニル)-3-イソブチル-2-
(4-ピリジルメトキシ)ベンズアミドの合成 N-(1,2-ジエチル-4-ピラゾリジニル)-2-ヒドロキシ-3-
イソブチルベンズアミド0.849ｇを、実施例9の場合と同
様にして4-ピコリルクロリド塩酸塩0.916ｇを用いてア
ルキル化することにより標題化合物0.907gを得た。¹ H-NMR(CDCl3):δ0.92(6H, d, J=6.8Hz), 0.96(6H, t,
J=7.1Hz), 1.92〜2.06(1H, m), 2.42〜2.57(8H, m), 3.
17(2H, dd, J=7.3,11.2Hz), 4.70〜4.80(1H, m),4.89(2
H, s), 7.21(1H, t, J=7.8Hz), 7.33(1H, dd, J=1.7,7.
6Hz), 7.38(2H,d, J=5.9Hz), 7.52(1H, d, J=7.3Hz),
7.85(1H, dd, J=1.7,7.6 Hz), 8.68(2H,d, J=5.9Hz).

【０１４９】［実施例１１］ N-(1,2-ジエチル-4-ピラゾリジニル)-3-イソブチル-2-
(4-メチルベンジルオキシ)ベンズアミドの合成 N-(1,2-ジエチル-4-ピラゾリジニル)-2-ヒドロキシ-3-
イソブチルベンズアミド0.716ｇを、実施例9の場合と同
様にしてa-ブロモ-p-キシレン0.456ｇを用いてアルキル
化することにより標題化合物0.674gを得た。¹ H-NMR(CDCl3):δ0.93(6H, d, J=6.3Hz), 0.98(6H, t,
J=7.1Hz), 1.96〜2.08(1H, m), 2.38(3H, s), 2.40〜2.
54(6H, m), 2.57(2H, d, J=7.3Hz), 3.17(2H, dd, J=7.
3,11.2Hz), 4.68〜4.78(1H, m), 4.82(2H, s), 7.19(1
H, t, J=7.6Hz), 7.22(2H, d, J=7.8Hz), 7.32(1H, dd,
J=2.0,7.6Hz), 7.33(2H, d, J=7.8Hz), 7.87(1H, d, J
=6.8Hz), 7.92(1H, dd, J=2.0,7.6Hz).

【０１５０】［実施例１２］ N-(1,2-ジエチル-4-ピラゾリジニル)-2-(4-フルオロベ
ンジルオキシ)-3-イソブチルベンズアミドの合成 N-(1,2-ジエチル-4-ピラゾリジニル)-2-ヒドロキシ-3-
イソブチルベンズアミド1.120ｇを、実施例9の場合と同
様にして4-フルオロベンジルクロリド0.558ｇを用いて
アルキル化することにより標題化合物1.122gを得た。¹ H-NMR(CDCl3):δ0.93(6H, d, J=6.8Hz), 0.99(6H, t,
J=7.3Hz), 1.93〜2.07(1H, m), 2.45(2H, dd, J=5.9,1
1.2Hz), 2.48〜2.60(6H, m), 3.19(2H, dd, J=7.6,11.2
Hz), 4.70〜4.82(1H, m), 3.19(2H, dd, J=7.6,11.2H
z), 4.70〜4.82(1H,m), 4.83(2H, s), 7.09〜7.14(2H,
m), 7.19(1H, t, J=7.6Hz), 7.31(1H, dd, J=1.7,7.6H
z), 7.40〜7.45(2H, m), 7.71(1H, d, J=6.8Hz), 7.89
(1H, dd, J=1.7,7.6Hz).

【０１５１】［実施例１３］ N-(1,2-ジエチル-4-ピラゾリジニル)-3-イソブチル-2-
(3-メトキシベンジルオキシ)ベンズアミドの合成 N-(1,2-ジエチル-4-ピラゾリジニル)-2-ヒドロキシ-3-
イソブチルベンズアミド0.724ｇを、実施例9の場合と同
様にして3-メトキシベンジルクロリド0.567ｇを用いて
アルキル化することにより標題化合物0.924gを得た。¹ H-NMR(CDCl3):δ0.94(6H, d, J=6.8Hz), 0.97(6H, t,
J=7.1Hz), 1.96〜2.07(1H, m), 2.42(2H, dd, J=5.9,1
1.2Hz), 2.45〜2.54(4H, m), 2.56(2H, d, J=7.3Hz),
3.18(2H, dd, J=7.3,11.2Hz), 3.83(3H, s), 4.69〜4.8
0(1H, m), 4.84(2H,s), 6.85〜6.92(1H, m), 6.97〜7.0
3(2H, m), 7.19(1H, t, J= 7.8Hz), 7.30〜7.36(2H,
m), 7.81(1H, d, J=6.8Hz), 7.91(1H, dd, J=1.5,7.8H
z).

【０１５２】［実施例１４］ 2-(4-シアノベンジルオキシ)-N-(1,2-ジエチル-4-ピラ
ゾリジニル)-3-イソブチルベンズアミドの合成 N-(1,2-ジエチル-4-ピラゾリジニル)-2-ヒドロキシ-3-
イソブチルベンズアミド0.813ｇを、実施例9の場合と同
様にしてα-ブロモ-p-トルニトリル0.549ｇを用いてア
ルキル化することにより標題化合物0.839gを得た。¹ H-NMR(CDCl3):δ0.92(6H, d, J=6.8Hz), 0.97(6H, t,
J=7.1Hz), 1.92〜2.03(1H, m), 2.40〜2.58(8H, m), 3.
17(2H, dd, J=7.3,11.2Hz), 4.70〜4.81(1H, m),4.93(2
H, s), 7.21(1H, t, J=7.8Hz), 7.32(1H, dd, J=2.0,7.
8Hz), 7.47(1H,d, J=7.3Hz), 7.58(2H, d, J=8.5Hz),
7.73(2H, d, J=8.5 Hz), 7.84(1H, dd, J=2.0,7.8Hz).

【０１５３】［実施例１５］ N-(1,2-ジエチル-4-ピラゾリジニル)-3-イソブチル-2-
(4-メトキシベンジルオキシ)ベンズアミドの合成 N-(1,2-ジエチル-4-ピラゾリジニル)-2-ヒドロキシ-3-
イソブチルベンズアミド0.751ｇを、実施例9の場合と同
様にして4-メトキシベンジルクロリド0.483ｇを用いて
アルキル化することにより標題化合物0.736gを得た。¹ H-NMR(CDCl3):δ0.94(6H, d, J=6.3Hz), 1.00(6H, t,
J=7.3Hz), 1.94〜2.07(1H, m), 2.45(2H, dd, J=5.9,1
1.2Hz), 2.47〜2.55(4H, m), 2.56(2H, d, J=7.3Hz),
3.20(2H, dd, J=7.3,11.2Hz), 3.83(3H, s), 4.68〜4.7
8(1H, m), 4.80(2H,s), 6.94(2H, d, J=8.8Hz), 7.18(1
H, t, J=7.6Hz), 7.31(1H, dd, J=1.5,7.6Hz), 7.36(2
H, d, J=8.8Hz), 7.88(1H, d, J=6.8Hz), 7.91(1H, dd,
J=1.5,7.6Hz).

【０１５４】［実施例１６］ N-(1,2-ジエチル-4-ピラゾリジニル)-2-(4-フルオロベ
ンジルオキシ)ベンズアミドの合成 サリチル酸エチル5.058ｇを参考例13の場合と同様に、4
-フルオロベンジルブロミド3.79mlを用いたアルキル化
反応、続くアルカリ加水分解反応に付すことによって2-
(4-フルオロベンジルオキシ)安息香酸6.738gを得た。2-
(4-フルオロベンジルオキシ)安息香酸3.211ｇを無水塩
化メチレン64mlに溶解し、氷冷下、1-ヒドロキシベンゾ
トリアゾール3.52ｇおよび1-(3-ジメチルアミノプロピ
ル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩3.75ｇを加え、室温
で30分間攪拌した。続いて4-アミノ-1,2-ジエチルピラ
ゾリジン1.867ｇを加え、室温にて4時間攪拌した。反応
液を水、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）にて精製
し標題化合物4.719gを得た。¹ H-NMR(CDCl3):δ1.00(6H, t, J=7.3Hz), 2.38〜2.54(6
H, m), 3.21(2H, dd, J=7.3,11.2Hz), 4.69〜4.78(1H,
m), 5.11(2H, s), 7.06(1H, d, J=7.8Hz), 7.09〜7.17
(3H, m), 7.42〜7.49(3H, m), 8.01(1H, d, J=6.3Hz),
8.23(1H, dd, J=2.0,7.8Hz).

【０１５５】［実施例１７］ 2-ベンジルオキシ-N-(1,2-ジエチル-4-ピラゾリジニル)
ベンズアミドの合成 2-ベンジルオキシ安息香酸7.12ｇを、実施例16の場合と
同様にして4-アミノ-1,2-ジエチルピラゾリジン4.47ｇ
との縮合反応に付した。得られた固体をジエチルエーテ
ル：n-ヘキサン混液から再結晶して標題化合物9.87gを
得た。 mp 56.0〜56.9℃¹ H-NMR(CDCl3):δ0.99(6H, t, J=7.3Hz), 1.87〜2.53(6
H, m), 3.21(2H, dd, J=7.3,11.2Hz), 4.68〜4.79(1H,
m), 5.13(2H, s), 7.06〜7.13(2H, m) , 7.39〜7.50(6
H, m), 8.09(1H, d, J=6.4Hz), 8.23(1H, d, J=7.8Hz).

【０１５６】［実施例１８］ 2-ベンジルオキシ-N-(1,2-ジエチル-4-ピラゾリジニル)
-3-イソブチルベンズアミドの合成 2-ヒドロキシ-3-イソブチル安息香酸メチルを参考例13
の場合と同様に、ベンジルクロリドを用いたアルキル化
反応及びアルカリ加水分解反応に順次付すことによって
2-ベンジルオキシ-3-イソブチル安息香酸を得た。2-ベ
ンジルオキシ-3-イソブチル安息香酸1.040gを無水クロ
ロホルム21mlに溶解し、氷冷攪拌下、トリエチルアミン
1.02ml、ジフェニルホスフィニッククロリド0.866ｇを
順次滴下した。30分間攪拌後、4-アミノ-1,2-ジエチル
ピラゾリジン0.524ｇを滴下し、室温にて16時間攪拌し
た。反応液を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）にて精製
し標題化合物1.429gを得た。¹ H-NMR(CDCl3):δ0.88(6H, d, J=6.8Hz), 1.09(6H, t,
J=7.3Hz), 1.92〜2.05(1H, m), 2.67(4H, q, J=7.3Hz),
2.76〜2.81(2H, m), 2.79(2H, d, J=7.3Hz), 3.31(2H,
dd, J=7.1,11.5Hz), 4.77〜4.88(2H, m), 5.08(2H,
s), 5.96(1H, d, J=7.3Hz), 6.92(1H, d, J=8.1Hz), 6.
95(1H, d, J=8.1Hz), 7.16(1H, t, J=8.1Hz), 7.30〜7.
45(1H, m).

【０１５７】［実施例１９］ 2-ベンジルオキシ-N-(1,2-ジエチル-4-ピラゾリジニル)
-3-(3-メチル-2-ブテニル)ベンズアミドの合成 2-ベンジルオキシ-3-(3-メチル-2-ブテニル)安息香酸2.
088ｇを、実施例18の場合と同様にして4-アミノ-1,2-ジ
エチルピラゾリジン1.009ｇとの縮合反応に付し、標題
化合物2.835gを得た。¹ H-NMR(CDCl3):δ0.98(6H, t, J=7.3Hz), 1.69(3H, s),
1.75(3H, s), 2.41(2H,dd, J=5.9,11.2Hz), 2.45〜2.5
8(4H, m), 3.17(2H, dd, J=7.3,11.2Hz), 3.43(2H, d,
J=6.8Hz), 4.66〜4.78(1H, m), 4.88(2H, s), 5.24〜5.
33(1H, t-like),7.20(1H, t, J=7.8Hz), 7.35(1H, dd,
J=2.0,7.8Hz), 7.37〜7.50(5H, m), 7.85(1H, d-like,
J=6.8Hz), 7.91(1H, dd, J=2.0,7.8Hz).

【０１５８】［実施例２０］ 2-ベンジルオキシ-N-(1,2-ジエチル-4-ピラゾリジニル)
-5-イソブチルベンズアミドの合成 2-ベンジルオキシ-5-イソブチル安息香酸1.98ｇを、実
施例18の場合と同様にして4-アミノ-1,2-ジエチルピラ
ゾリジン1.00ｇとの縮合反応に付した。得られた固体を
酢酸エチル：n-ヘキサン混液から再結晶して標題化合物
2.22gを得た。 mp 79.8〜81.2℃¹ H-NMR(CDCl3):δ0.89(6H, t, J=6.3Hz), 0.99(6H, t,
J=7.3Hz), 1.85(1H, m),2.38〜2.51(8H, m), 3.21(2H,
dd, J=7.3,11.2Hz), 4.73(1H, m), 5.11(2H, s), 6.98
(1H, d, J=8.3Hz), 7.22(1H, dd, J=2.0,8.3Hz), 7.40
〜7.44(5H, m), 8.01(1H, d, J=2.0Hz), 8.11(1H, br
d).

【０１５９】［実施例２１］ 2-ベンジルオキシ-N-(1,2-ジエチル-4-ピラゾリジニル)
-3-メチルベンズアミドの合成 2-ヒドロキシ-3-メチル安息香酸12.05ｇを参考例13の場
合と同様に、ベンジルブロミド18.8mlを用いたアルキル
化反応、続くアルカリ加水分解反応に付した。得られた
固体を再結晶（酢酸エチル：n-ヘキサン）することによ
り、2-ベンジルオキシ-3-メチル安息香酸6.986gを得
た。2-ベンジルオキシ-3-メチル安息香酸1.129ｇを、実
施例18の場合と同様にして4-アミノ-1,2-ジエチルピラ
ゾリジン0.667ｇとの縮合反応に付し、標題化合物1.707
gを得た。¹ H-NMR(CDCl3):δ0.98(6H, t, J=7.3Hz), 2.38(3H, s),
2.40〜2.58(6H, m), 3.18(2H, dd, J=7.3,11.2Hz), 4.
68〜4.80(1H, m), 4.88(2H, s), 7.17(1H, t, J=7.8H
z), 7.34(1H, d, J=7.8Hz), 7.36〜7.50(5H, m), 7.90
〜8.00(2H, m).

【０１６０】［実施例２２］ 4-ベンジルオキシ-N-(1,2-ジエチル-4-ピラゾリジニル)
-3-(3-メチル-2-ブテニル)ベンズアミドの合成 4-ヒドロキシ-3-(3-メチル-2-ブテニル)安息香酸エチル
を、参考例13の場合と同様に、ベンジルクロリドを用い
たアルキル化反応及びアルカリ加水分解反応に順次付す
ことにより4-ベンジルオキシ-3-(3-メチル-2-ブテニル)
安息香酸を得た。4-ベンジルオキシ-3-(3-メチル-2-ブ
テニル)安息香酸2.07ｇを、実施例18の場合と同様にし
て4-アミノ-1,2-ジエチルピラゾリジン1.00ｇとの縮合
反応に付し、標題化合物2.93gを得た。 mp 85.5〜86.0℃¹ H-NMR(DMSO-d6):δ0.99(6H, t, J=6.8Hz), 1.61(3H,
s), 1.67(3H, s), 2.55(4H, t, J=6.8Hz), 2.76(2H, d
d, J=6.8,11.2Hz), 3.16(2H, dd, J=8.3,11.2Hz),3.32
(2H, m), 4.61(1H, m), 5.19(2H, s), 5.24(1H, t, J=
5.9Hz), 7.08(1H, d,J=8.3Hz), 7.31〜7.46(5H, m), 7.
65(1H, s), 7.69(1H, d, J=8.3Hz), 8.24(1H, d, J=6.4
Hz).

【０１６１】［実施例２３］ 4-ベンジルオキシ-N-(1,2-ジエチル-4-ピラゾリジニル)
-3-イソブチルベンズアミドの合成 4-ヒドロキシ-3-イソブチル安息香酸エチルを、参考例1
3の場合と同様に、ベンジルブロミドを用いたアルキル
化反応及びアルカリ加水分解反応に順次付すことにより
4-ベンジルオキシ-3-イソブチル安息香酸を得た。4-ベ
ンジルオキシ-3-イソブチル安息香酸2.97ｇを、実施例1
8の場合と同様にして4-アミノ-1,2-ジエチルピラゾリジ
ン1.50ｇとの縮合反応に付した。得られた固体を酢酸エ
チル：n-ヘキサン混液から再結晶して標題化合物3.77g
を得た。 mp 99.8〜100.5℃¹ H-NMR(DMSO-d6):δ0.86(6H, m), 0.99(6H, m), 2.50(2
H, m), 2.53(4H, m), 2.76(2H, m), 3.17(2H, m), 4.62
(1H, m), 5.18(2H, s), 7.09(1H, m), 7.33〜7.46(5H,
m), 7.64(1H, s), 7.70(1H, d, J= 8.8Hz), 8.24(1H,
m).

【０１６２】［実施例２４］ 3-ベンジルオキシ-N-(1,2-ジエチル-4-ピラゾリジニル)
-2-イソブチルベンズアミドの合成 3-ヒドロキシ安息香酸エチルを、参考例14、参考例15お
よび参考例13の場合と同様にして、塩化メタリルを用い
たアルキル化反応、2位へのクライゼン転移反応、接触
還元によるメタリル基への水素添加反応、ベンジル化反
応及びアルカリ加水分解反応に順次付すことにより3-ベ
ンジルオキシ-2-イソブチル安息香酸を得た。3-ベンジ
ルオキシ-2-イソブチル安息香酸1.116ｇを、実施例18の
場合と同様にして、4-アミノ-1,2-ジエチルピラゾリジ
ン0.562ｇとの縮合反応に付し、標題化合物1.392gを得
た。¹ H-NMR(CDCl3):δ0.88(6H, d, J=6.8Hz), 1.09(6H, t,
J=7.3Hz), 1.92〜2.05(1H, m), 2.67(4H, q, J=7.3Hz),
2.76〜2.81(2H, m), 2.79(2H, d, J=7.3Hz), 3.31(2H,
dd, J=7.1,11.5Hz), 4.77〜4.88(2H, m), 5.08(2H,
s), 5.96(1H, d, J=7.3Hz), 6.92(1H, d, J=8.1Hz), 6.
95(1H, d, J=8.1Hz), 7.16(1H, t, J=8.1Hz), 7.30〜7.
45(1H, m).

【０１６３】［実施例２５］ 3-ベンジルオキシ-N-(1,2-ジエチル-4-ピラゾリジニル)
-4-イソブチルベンズアミドの合成 3-ヒドロキシ安息香酸エチルを、参考例14、参考例15お
よび参考例13の場合と同様にして、塩化メタリルを用い
たアルキル化反応、4位へのクライゼン転移反応、接触
還元によるメタリル基への水素添加反応、ベンジル化反
応及びアルカリ加水分解反応に順次付すことにより3-ベ
ンジルオキシ-4-イソブチル安息香酸を得た。3-ベンジ
ルオキシ-4-イソブチル安息香酸2.97ｇを、実施例18の
場合と同様にして、4-アミノ-1,2-ジエチルピラゾリジ
ン1.50ｇとの縮合反応に付した。得られた固体を酢酸エ
チル：n-ヘキサン混液から再結晶して標題化合物3.60g
を得た。 mp 82.3〜83.0℃¹ H-NMR(DMSO-d6):δ0.85(6H, t, J=6.4Hz), 1.00(6H,
t, J=7.3Hz), 1.91(1H, m), 2.51(2H, d, J=6.8Hz), 2.
56(4H, m), 2.79(2H, dd, J=7.3,11.2Hz), 3.19(2H, d
d, J=8.3,11.2Hz), 4.64(1H, m), 5.16(2H, s), 7.19(1
H, d, J=7.8Hz), 7.31〜7.49(7H, m), 8.39(1H, d, J=
6.4Hz).

【０１６４】［実施例２６］ N-(1,2-ジベンジル-4-ピラゾリジニル)-2-ベンジルオキ
シ-3-イソブチルベンズアミドの合成 2-ベンジルオキシ-3-イソブチル安息香酸1.099ｇを、実
施例18の場合と同様にして4-アミノ-1,2-ジベンジルピ
ラゾリジン1.085ｇとの縮合反応に付すことにより標題
化合物1.269gを得た。¹ H-NMR(CDCl3):δ0.94(6H, d, J=6.8Hz), 1.96〜2.10(1
H, m), 2.45(2H, dd, J=6.3,11.2Hz), 2.56(2H, d, J=
7.3Hz), 3.19(2H, dd, J=7.3,11.2Hz), 3.63(2H,d, J=1
2.7Hz), 3.68(2H, d, J=12.7Hz), 4.71〜4.80(1H, m),
4.84(2H, s), 7.16〜7.41(17H, m), 7.79(1H, d, J=6.8
Hz), 7.88(1H, dd, J=1.5, 7.3Hz).

【０１６５】［実施例２７］ N-(1,2-ジベンジル-4-ピラゾリジニル)-2-ベンジルオキ
シ-3-イソブチルベンズアミド塩酸塩の合成 N-(1,2-ジベンジル-4-ピラゾリジニル)-2-ベンジルオキ
シ-3-イソブチルベンズアミド0.50ｇをジエチルエーテ
ル10mlに溶解し、1N 塩化水素ジエチルエーテル溶液を
反応液がそれ以上白濁しなくなるまで加えた。固体を濾
取後ジエチルエーテルで洗浄して標題化合物の塩酸塩0.
43ｇを得た。 mp 142.6〜144.7℃¹ H-NMR(DMSO-d6):δ0.83(6H, d, J=6.4Hz), 1.85〜1.92
(1H, m), 2.47(2H, d, J=7.3Hz), 2.80〜4.80(9H, m),
4.82(2H, s), 7.11〜7.37(18H, m), 8.65(1H, d,J=4.9H
z).

【０１６６】［実施例２８］ N-(1,2-ジエチル-4-ピラゾリジニル)-[3-イソブチル-2-
(4-ピリジルメトキシ)フェニル]アセトアミドの合成 N-(1,2-ジエチル-4-ピラゾリジニル)-(2-ヒドロキシ-3-
イソブチルフェニル)アセトアミド1.00ｇを実施例9の場
合と同様にして4-ピコリルクロリド塩酸塩0.50ｇを用い
てアルキル化することにより標題化合物0.65gを得た。 mp 110.5〜111.5℃¹ H-NMR(CDCl3):δ0.88(6H, d, J=6.8Hz), 1.01(6H, t,
J=6.8Hz), 1.94(1H, m),2.48〜2.55(8H, m), 3.12(2H,
dd, J=6.8,11.2Hz), 3.55(2H, s), 4.56(1H, m), 4.88
(2H, s), 5.95(1H, brd), 7.08〜7.16(3H, m), 7.38(2
H, d, J=5.9Hz), 8.66(2H, dd, J=2.0,4.4Hz). N-(1,2-ジエチル-4-ピラゾリジニル)-[3-イソブチル-2-
(4-ピリジルメトキシ)フェニル]アセトアミド0.31ｇを
メタノール10mlに溶解し、室温にて10％塩酸メタノール
溶液10mlを滴下し1.5時間攪拌した。反応液を減圧濃
縮、減圧乾燥することにより標題化合物の塩酸塩0.38ｇ
を得た。¹ H-NMR(DMSO-d6):δ1.17〜1.23(6H, m), 1.89(1H, m),
2.44(2H, d, J=7.3Hz),2.85〜3.92(10H, m), 4.47(1H,
br), 5.18(2H, s), 7.07〜7.19(3H, m), 8.02(2H, m),
8.78(1H, d, J=5.9Hz), 8.92 (2H, m).

【０１６７】［実施例２９］ [2-(4-カルボキシベンジルオキシ)-3-イソブチルフェニ
ル]-N-(1,2-ジエチル-4-ピラゾリジニル)アセトアミド
の合成 N-(1,2-ジエチル-4-ピラゾリジニル)-[3-イソブチル-2-
(4-メトキシカルボニルベンジルオキシ)フェニル]アセ
トアミド0.844gをエタノール17mlに溶解し、氷冷下、水
酸化ナトリウム0.398ｇの水溶液を滴下した。40℃で2時
間攪拌後、濃塩酸を加え系内のpHを7にした。酢酸エチ
ルを加え飽和食塩水で二回洗浄、無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（クロロホルム：メタノール＝20：1）に
て精製し標題化合物0.589gを得た。¹ H-NMR(CDCl3):δ0.84(6H, d, J=6.3Hz), 1.14(6H, t,
J=7.3Hz), 1.86〜1.98(1H, m), 2.46(2H, d, J=7.3Hz),
2.83〜3.02(4H, m), 3.08(2H, dd, J=2.9,11.2Hz), 3.
24(2H, dd, J=7.3,11.2Hz), 3.68(2H, s), 4.75〜4.87
(1H, m), 4.87(2H,s), 7.06〜7.12(2H, m), 7.29〜7.34
(1H, m), 7.37(2H, d, J=8.3Hz), 7.83(2H, d, J=8.3H
z), 8.70(1H, d, J=7.3Hz).

【０１６８】［実施例３０］ (2-ベンジルオキシ-3-イソブチルフェニル)-N-(1,2-ジ
エチル-4-ピラゾリジニル)アセトアミドの合成 2-ベンジルオキシ-3-イソブチル安息香酸の合成と類似
の手法を用いて(2-ベンジルオキシ-3-イソブチルフェニ
ル)酢酸を得た。(2-ベンジルオキシ-3-イソブチルフェ
ニル)酢酸1.468ｇを、参考例1の場合と同様にして4-ア
ミノ-1,2-ジエチルピラゾリジン0.705ｇとの縮合反応に
付した。得られた固体を酢酸エチル：n-ヘキサン混液か
ら再結晶して標題化合物1.310gを得た。 mp 104.0〜104.5℃¹ H-NMR(CDCl3):δ0.89(6H, d, J=6.8Hz), 0.97(6H, t,
J=7.3Hz), 1.90〜2.10(1H, m), 2.35〜2.50(6H, m), 2.
56(2H, d, J=7.3Hz), 3.05〜3.15(2H, m), 3.53(2H,
s), 4.85(2H, s), 6.20(1H, d, J=7.3Hz), 7.05〜7.15
(3H, m), 7.35〜7.50(5H, m).

【０１６９】［実施例３１］ N-(1,2-ジアリル-4-ピラゾリジニル)-(2-ベンジルオキ
シ-3-イソブチルフェニル)アセトアミドの合成 1,2-ジアリルヒドラジン二塩酸塩2.66ｇを、参考例5の
場合と同様に、1,3-ジモルホリノ-2-ニトロプロパン4.7
5gとの縮合反応に付すことによって1,2-ジアリル-4-ニ
トロピラゾリジン6.90gを得た。1,2-ジアリル-4-ニトロ
ピラゾリジン1.84ｇを、参考例6の場合と同様に、水素
化リチウムアルミニウム1.42ｇを用いた還元反応に付す
ことによって4-アミノ-1,2-ジアリルピラゾリジン1.51
ｇを得た。(2-ベンジルオキシ-3-イソブチルフェニル)
酢酸0.89ｇを、参考例1の場合と同様にして4-アミノ-1,
2-ジアリルピラゾリジン0.50ｇとの縮合反応に付すこと
により標題化合物0.77gを得た。 mp 94.0〜95.3℃¹ H-NMR(CDCl3):δ0.90(6H, d, J=6.4Hz), 1.42〜2.03(1
H, m), 2.45(2H, dd, J=4.9,11.7Hz), 2.57(2H, d, J=
7.3Hz), 3.06〜3.12(6H, m), 3.54(2H, s), 4.46〜4.55
(1H, m), 4.86(2H, s), 5.03〜5.08(4H, m), 5.72〜5.8
3(2H, m), 6.30(1H, d, J=7.3Hz), 7.05〜7.15(3H, m),
7.35〜7.48(5H, m).

【０１７０】［実施例３２］ N-(1,2-ジエチル-4-ピラゾリジニル)-[3-イソブチル-2-
(2-モルホリノエトキシ)フェニル]アセトアミドの合成 N-(1,2-ジエチル-4-ピラゾリジニル)-(2-ヒドロキシ-3-
イソブチルフェニル)アセトアミド1.020ｇを、実施例9
の場合と同様にしてN-(2-クロロエチル)モルホリン塩酸
塩0.854ｇを用いてアルキル化した。得られた固体をn-
ヘキサンから再結晶して標題化合物1.090gを得た。 mp 97.1〜98.3℃¹ H-NMR(CDCl3):δ0.89(6H, d, J=6.8Hz), 1.02(6H, t,
J=7.1Hz), 1.87〜2.00(1H, m), 2.50〜2.60(12H, m),
2.75(2H, t, J=5.4Hz), 3.15(2H, dd, J=7.3,11.7Hz),
3.56(2H, s), 3.76(4H, t, J=4.6Hz), 3.91(2H, t, J=
5.4Hz), 4.53〜4.62(1H, m), 6.45(1H, d, J=7.3Hz),
7.03(1H, t, J=7.3Hz), 7.09(1H, dd, J=2.0,7.3Hz),
7.12(1H, dd, J=2.0,7.3Hz).

【０１７１】［実施例３３］ [2-(2-ジエチルアミノエトキシ)-3-イソブチルフェニ
ル]-N-(1,2-ジエチル-4-ピラゾリジニル)アセトアミド
の合成 N-(1,2-ジエチル-4-ピラゾリジニル)-(2-ヒドロキシ-3-
イソブチルフェニル)アセトアミド0.200ｇを、実施例9
の場合と同様にして2-ジエチルアミノエチルクロリド塩
酸塩0.150ｇを用いてアルキル化することにより標題化
合物0.180gを得た。¹ H-NMR(CDCl3):δ0.89(6H, d, J=7.3Hz), 1.00〜1.09(1
2H, m), 1.89〜1.96(1H,m), 2.49〜2.58(8H, m), 2.66
(4H, q, J=7.3Hz), 2.86(2H, t, J=5.9Hz), 3.16(2H, d
d, J=7.3,11.2Hz), 3.55(2H, s), 3.87(2H, t, J=5.9H
z), 4.55〜4.61(1H, m), 6.59(1H, d, J=7.8Hz), 7.00
〜7.14(3H, m).

【０１７２】［実施例３４］ N-(1,2-ジエチル-4-ピラゾリジニル)-[2-(3-ヒドロキシ
プロピルオキシ)-3-イソブチルフェニル]アセトアミド
の合成 (2-アリルオキシ-3-イソブチルフェニル)-N-(1,2-ジエ
チル-4-ピラゾリジニル)アセトアミド1.03ｇを無水テト
ラヒドロフラン15mlに溶解し、アルゴン雰囲気下氷冷に
て、9-ボラビシクロ[3,3,1]ノナン 0.5Nテトラヒドロ
フラン溶液14mlを滴下した。室温で24時間攪拌後、反応
液に、氷冷下、3N水酸化ナトリウム水溶液6ml、30％過
酸化水素水6mlを滴下し室温で24時間攪拌した。反応液
を水中に注ぎ酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸
ナトリウムで乾燥し減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝1
0：1）にて精製し、標題化合物0.28gを得た。¹ H-NMR(CDCl3):δ0.90(6H, d, J=6.8Hz), 1.04(6H, t,
J=7.3Hz), 1.88〜1.95(1H, m), 1.98〜2.04(2H, m), 2.
49(2H, d, J=6.8Hz), 2.55〜2.62(6H, m), 3.12(2H, d
d, J=7.3,11.2Hz), 3.54(2H, s), 3.92(2H, t, J=5.8H
z), 3.97(2H, t, J=5.8Hz), 4.53〜4.59(1H, m), 6.62
(1H, br), 7.03(2H, t, J=7.8Hz), 7.11(1H,dd, J=2.0,
7.8Hz), 7.14(1H, dd, J=2.0,7.8Hz).

【０１７３】［実施例３５］ (2-アリルオキシ-3-イソブチルフェニル)-N-(1,2-ジエ
チル-4-ピラゾリジニル)アセトアミドの合成 N-(1,2-ジエチル-4-ピラゾリジニル)-(2-ヒドロキシ-3-
イソブチルフェニル)アセトアミド0.68ｇを、実施例36
の場合と同様にして無水テトラヒドロフラン中アリルブ
ロミド0.25ｇを用いてアルキル化することにより標題化
合物0.62gを得た。¹ H-NMR(CDCl3):δ0.90(6H, d, J=6.8Hz), 1.02(6H, t,
J=7.1Hz), 1.88〜2.00(1H, m), 2.50(2H, d, J=7.3Hz),
2.51〜2.57(6H, m), 3.15(2H, dd, J=7.1,11.5Hz), 3.
54(2H, s), 4.33〜4.35(2H, m), 4.52〜4.62(1H, m),
5.30(1H, dd, J=1.5,10.7Hz), 5.46(1H, dd, J=1.5,17.
1Hz), 6.03〜6.13(1H, m), 6.26(1H, d, J=7.3Hz), 7.0
0〜7.11(3H, m).

【０１７４】［実施例３６］ N-(1,2-ジエチル-4-ピラゾリジニル)-[3-イソブチル-2-
(4-メトキシカルボニルベンジルオキシ)フェニル]アセ
トアミドの合成 水素化ナトリウム0.240ｇをn-ヘキサンで洗浄し、無水
N,N-ジメチルホルムアミド20mlに懸濁した。氷冷下、N-
(1,2-ジエチル-4-ピラゾリジニル)-(2-ヒドロキシ-3-イ
ソブチルフェニル)アセトアミド1.012ｇを加え30分間攪
拌した。続いて4-メトキシカルボニルベンジルクロリド
1.416ｇを滴下し、室温にて12時間攪拌した。氷冷下、
メタノール2mlを滴下し室温にて2時間攪拌した。反応液
を冷飽和塩化アンモニウム水溶液中に注ぎジエチルエー
テルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し
減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（クロロホルム）にて精製し標題化合物0.854gを得
た。¹ H-NMR(CDCl3):δ0.88(6H, d, J=6.4Hz), 0.99(6H, t,
J=7.3Hz), 1.90〜2.03(1H, m), 2.43〜2.54(8H, m), 3.
10(2H, dd, J=7.3,11.7Hz), 3.54(2H, s), 3.94(3H,
s), 4.47〜4.60(1H, m), 4.92(2H, s), 6.10(1H, d, J=
7.3Hz), 7.06〜7.15(3H, m), 7.53(2H, d, J=8.3Hz),
8.09(2H, d, J=8.3Hz).

【発明の効果】以上説明したように本発明にかかるピラ
ゾリジン誘導体によれば、優れたラジカルスカベンジャ
ー作用を有し、脳浮腫、脳梗塞、心筋梗塞、不整脈に有
効である。

【図面の簡単な説明】

【図１】本発明にかかる化合物の製造行程を示す説明図
である。

【図２】本発明にかかる化合物の製造行程を示す説明図
である。

【図３】本発明にかかる化合物の製造行程を示す説明図
である。

【図４】本発明にかかる化合物の製造行程を示す説明図
である。

【図５】本発明にかかる化合物の製造行程を示す説明図
である。

【図６】本発明にかかる化合物の製造行程を示す説明図
である。

【図７】本発明にかかる化合物の原料化合物の製造行程
を示す説明図である。

【図８】本発明にかかる化合物の原料化合物の製造行程
を示す説明図である。

【図９】本発明にかかる化合物の原料化合物の製造行程
を示す説明図である。

【図１０】本発明にかかる化合物の原料化合物の製造行
程を示す説明図である。

【図１１】本発明にかかる化合物の原料化合物の製造行
程を示す説明図である。

【図１２】本発明にかかる化合物の原料化合物の製造行
程を示す説明図である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 9/10 １０１ Ａ６１Ｐ 9/10 １０１ 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 401/12 Ｃ０７Ｄ 401/12 //(Ｃ０７Ｄ 401/12 213:24 231:04） (72)発明者 安達 謙太郎 神奈川県横浜市港北区新羽町1050 株式 会社 資生堂 第一リサーチセンター内 (72)発明者 稲田 竜平 東京都中央区銀座７丁目５番５号 株式 会社 資生堂内 (56)参考文献 特開 平８−269013（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 231/04 A61K 31/415 C07D 401/12 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (25)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記一般式化１よりなるピラゾリジン誘
   導体及びその塩。 【化１】 ［上記一般式化１中、Ａは式−ＣＨ_２−、式−ＣＯ−、
   あるいは式−ＣＨ_２ＣＯ−で示される基、Ｂは式−Ｏ
   −、式−ＮＨ−で示される基を意味する。また、Ｒ_１は
   水素原子、低級アルキル基または低級アルケニル基、Ｒ
   _２は低級アルケニル基、ベンジル基、ピリジルメチル
   基、式―（ＣＨ_２）n₁―ＯＨ（但し、ｎ₁は１〜３まで
   の整数を意味する。）、または下記の式化２で示される
   基を意味する。ただし、Ｒ _２ が低級アルケニル基で、且
   つＲ _１ が水素原子である場合を除く。ｎは１又は２の整
   数を意味し、Ｒ_３，Ｒ_４は低級アルキル基、低級アルケ
   ニル基、ベンジル基を意味する。］ 【化２】 （式化２中、ｎ₂は１〜３までの整数を意味し、Ｒ_５及
   びＲ_６は低級アルキル基を表すか、もしくは両者が結合
   して４〜８員の飽和複素環式基を形成する。）
2. 【請求項２】 請求項１記載の化合物において、Ｒ₂が
   ベンジル基またはピリジルメチル基であることを特徴と
   するピラゾリジン誘導体及びその塩。
3. 【請求項３】 請求項１又は２記載の化合物において、
   Ｒ₁が低級アルキル基であることを特徴とするピラゾリ
   ジン誘導体及びその塩。
4. 【請求項４】 請求項３記載の化合物において、Ｒ₁が
   イソブチル基であることを特徴とするピラゾリジン誘導
   体及びその塩。
5. 【請求項５】 請求項１〜４のいずれかに記載の化合物
   において、Ｒ₃及びＲ₄が低級アルキル基であることを特
   徴とするピラゾリジン誘導体及びその塩。
6. 【請求項６】 請求項５記載の化合物においてＲ₃及び
   Ｒ₄がエチル基であることを特徴とするピラゾリジン誘
   導体及びその塩。
7. 【請求項７】 請求項１〜６の何れかに記載の化合物に
   おいて、Ｂが式−Ｏ−で示される基であることを特徴と
   するピラゾリジン誘導体及びその塩。
8. 【請求項８】 請求項１〜６の何れかに記載の化合物に
   おいて、Ａが式−ＣＯ−または式−ＣＨ₂ＣＯ−で示さ
   れる基であり、Ｂが式−ＮＨ−で示される基であること
   を特徴とするピラゾリジン誘導体及びその塩。
9. 【請求項９】 請求項１記載の化合物において、下記一
   般式化３で示されることを特徴とするピラゾリジン誘導
   体及びその塩。 【化３】 （なお、式中Ｒ₃及びＲ₄は低級アルキル基を意味す
   る。）
10. 【請求項１０】 請求項９記載の化合物において、Ｒ₃
    及びＲ₄がエチル基であることを特徴とするピラゾリジ
    ン誘導体及びその塩。
11. 【請求項１１】 請求項１記載の化合物において、下記
    一般式化４で示されることを特徴とするピラゾリジン誘
    導体及びその塩。 【化４】 （なお、式中Ａは式−ＣＯ−または式−ＣＨ₂ＣＯ−を
    意味する。）
12. 【請求項１２】 請求項１記載の化合物において、下記
    一般式化５で示されることを特徴とするピラゾリジン誘
    導体及びその塩。 【化５】 （なお、式中Ｒ₃及びＲ₄はエチル基またはベンジル基を
    意味する。）
13. 【請求項１３】 請求項１２記載の化合物において、Ｒ
    ₂がベンジル基であることを特徴とするピラゾリジン誘
    導体及びその塩。
14. 【請求項１４】 請求項１２または１３に記載の化合物
    において、Ｒ₁がイソブチル基であることを特徴とする
    ピラゾリジン誘導体及びその塩。
15. 【請求項１５】 請求項１２〜１４の何れかに記載の化
    合物において、Ｒ₃及びＲ₄がエチル基であることを特徴
    とするピラゾリジン誘導体及びその塩。
16. 【請求項１６】 請求項１記載の化合物において、下記
    一般式化６で示されることを特徴とするピラゾリジン誘
    導体及びその塩。 【化６】 （なお、式中Ｒ₁は低級アルキル基、Ｒ₃及びＲ₄は低級
    アルキル基または低級アルケニル基を意味する。）
17. 【請求項１７】 請求項１６記載の化合物において、Ｒ
    ₂がベンジル基であることを特徴とするピラゾリジン誘
    導体及びその塩。
18. 【請求項１８】 請求項１６または１７に記載の化合物
    において、Ｒ₁がイソブチル基であることを特徴とする
    ピラゾリジン誘導体及びその塩。
19. 【請求項１９】 請求項１６〜１８の何れかに記載の化
    合物において、Ｒ₃及びＲ₄がエチル基であることを特徴
    とするピラゾリジン誘導体及びその塩。
20. 【請求項２０】 請求項１〜１９の何れかに記載のピラ
    ゾリジン誘導体ないしその薬理学的に許容される塩を主
    成分とすることを特徴とするラジカルスカベンジャー。
21. 【請求項２１】 請求項１〜１９の何れかに記載のピラ
    ゾリジン誘導体ないしその薬理学的に許容される塩を主
    成分とすることを特徴とする虚血再潅流障害抑制剤。
22. 【請求項２２】 請求項１〜１９の何れかに記載のピラ
    ゾリジン誘導体ないしその薬理学的に許容される塩を主
    成分とすることを特徴とする脳梗塞抑制剤。
23. 【請求項２３】 請求項１〜１９の何れかに記載のピラ
    ゾリジン誘導体ないしその薬理学的に許容される塩を主
    成分とすることを特徴とする脳浮腫抑制剤。
24. 【請求項２４】 請求項１〜１９の何れかに記載のピラ
    ゾリジン誘導体ないしその薬理学的に許容される塩を主
    成分とすることを特徴とする心筋梗塞抑制剤。
25. 【請求項２５】 請求項１〜１９の何れかに記載のピラ
    ゾリジン誘導体ないしその薬理学的に許容される塩を主
    成分とすることを特徴とする不整脈抑制剤。