JP4237639B2 - テトラゾールを含む二次アミンで置換されたベンゾピラン誘導体、その製造方法及びそれを含む製薬組成物 - Google Patents
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Description
R2はCH2ORa、
ここで、Raは前記で定義したのと同様であり、Rb及びRcは各々独立的にC1〜C4の直鎖または分鎖のアルキルで、ZはC1〜C5の直鎖または分鎖アルキルで;
R3はOH、F、Cl、Br、ONO2または
R4及びR5は各々独立的にH、F、Cl、Br、C1〜C3の直鎖または分鎖アルキル、ORa、CF3、OCF3、NO2、CH(OH)CH 3 、
R6は水素、C1〜C3の直鎖または分鎖のアルキルで;
n及びmは各々独立的に0〜2の整数で;
*はカイラル(chiral)炭素を示す。)
R 1 は、Br、NO 2 、OH、NH 2 、
R 2 は、CH 2 OR a または
ここで R a は、前記定義したのと同じで、R b 及びR c は、各々独立的にC 1 〜C 4 の直鎖または分鎖のアルキルで;
R 3 は、OHまたは
R 4 は、H、F、Cl、C 1 〜C 3 の直鎖または分鎖アルキル、OR a 、CF 3 、OCF 3 、NO 2 、CH(OH)CH 3 、
R 5 はH、CH 3 またはOR a で、ここでR a は、前記定義したのと同じで;
R 6 は、水素、C 1 〜C 3 の直鎖または分鎖のアルキルで;
nは0または1で、mは1で;
*は、カイラル(chiral)炭素を示す。
1) (2S, 3S, 4R)-6-ニトロ-4-[N-(4-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン
2) (2S, 3R, 4S)-6-ニトロ-4-[N-(4-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ] -3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン
3) (2S, 3S, 4R)-6-ニトロ-4-[N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)フェニルアミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン
4) (2S, 3R, 4S)-6-ニトロ-4-[N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)フェニルアミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン
5) (2S, 3S, 4R)-6-ニトロ-4-[N-(4-フルオロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン
6) (2S, 3R, 4S)-6-ニトロ-4-[N-(4-フルオロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン
7) (2S, 3S, 4R)-6-ニトロ-4-[N-ベンジル-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン
8) (2S, 3R, 4S)-6-ニトロ-4-[N-ベンジル-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン
9) (2S, 3S, 4R)-6-ニトロ-4-[N-(4-ニトロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン
10) (2S, 3S, 4R)-6-アミノ-4-[N-(4-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン
12) (2S, 3S, 4R)-6-ニトロ-4-[N-(4-クロロフェニル)-N-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン
13) (2S, 3S, 4R)-6-ニトロ-4-[N-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イルメチル)フェニルアミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン
14)(2S, 3S, 4R)-6-ニトロ-4-[N-(4-フルオロフェニル)-N-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン
15) (2S, 3S, 4R)-6-ニトロ-4-[N-ベンジル-N-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H -1-ベンゾピラン
16) (2S, 3R, 4S)-6-ニトロ-4-[N-ベンジル-N-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン
17) (2S, 3S, 4R)-6-アミノ-4-[N-(4-クロロフェニル)-N-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン
18) (2S, 3S, 4R)-6-ニトロ-4-[N-(4-クロロフェニル)-N-(1H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン
19) (2S, 3S, 4R)-6-ニトロ-4-[N-(1H-テトラゾール-5-イルメチル)フェニルアミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン
20) (2S, 3S, 4R)-6-ニトロ-4-[N-ベンジル-N-(1H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン
22) (2S, 3S, 4R)-6-アミノ-4-[N-(3-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン
23) (2S, 3S, 4R)-6-ニトロ-4-[N-4-メチルフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン
24) (2S, 3S, 4R)-6-アミノ-4-[N-4-メチルフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン
25) (2S, 3R, 4S)-6-ニトロ-4-[N-(3-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン
26) (2S, 3R, 4S)-6-アミノ-4-[N-(3-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン
27) (2S, 3R, 4S)-6-ニトロ-4-[N-(4-メチルフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン
28) (2S, 3R, 4S)-6-アミノ-4-[N-(4-メチルフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン
2 9) (2S, 3R, 4S)-6-ニトロ-4-[N-(2-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン
30) (2S, 3R, 4S)-6-アミノ-4-[N-(2-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン
32) (2S, 3R, 4S)-6-アミノ-4-[N-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン
33) (2S, 3R, 4S)-6-ニトロ-4-[N-(4-トリフルオロメチルフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン
34) (2S, 3R, 4S)-6-アミノ-4-[N-(4-トリフルオロメチルフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン
35) (2S, 3R, 4S)-6-ニトロ-4-[N-(3-アセチルフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン
36) (2S, 3R, 4S)-6-アミノ-4-[N-[3-(1-ヒドロキシエチル)フェニル]-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン
37) (2S, 3R, 4S)-6-ニトロ-4- [N-(2-メチル-4-フルオロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン
38) (2S, 3R, 4S)-6-アミノ-4-[N-(2-メチル-4-フルオロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン
39) (2S, 3R, 4S)-6-ニトロ-4-[N-(4-メトキシフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン
40) (2S, 3R, 4S)-6-アミノ-4-[N-(4-メトキシフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン
42) (2S, 3R, 4S)-6-アミノ-4-[N-(2-メチル-4-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン
43) (2S, 3R, 4S)-6-ニトロ-4-[N-(2-メトキシ-5-メチルフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン
44) (2S, 3R, 4S)-6-アミノ-4-[N-(2-メトキシ-5-メチルフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン
45) (2S, 3R, 4S)-6-ニトロ-4-[N-(2,4-ジメチルフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン
46)(2S, 3R, 4S)-6-アミノ-4-[N-(2,4-ジメチルフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン
47) (2S, 3R, 4S)-6-ニトロ-4-[N-(2,6-ジメチルフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン
48)(2S, 3R, 4S)-6-アミノ-4-[N-(2,6-ジメチルフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン
49) (2S, 3R, 4S)-6-ニトロ-4-[N-(2,3-ジメチルフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン
50) (2S, 3R, 4S)-6-アミノ-4-[N-2,3-ジメチルフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン
52)(2S, 3R, 4S)-6-アミノ-4-[N-(2-イソプロピルフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン
53) (2S, 3R, 4S)-6-ニトロ-4-[N-(4-エトキシカルボニルフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン
54) (2S, 3R, 4S)-6-アミノ-4-[N-4-(エトキシカルボニルフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン
55)(2S, 3R, 4S)-6-アミノ-4-[N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)フェニルアミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3, 4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン
56) (2S, 3R, 4S)-6-アミノ-4-[N-(4-フルオロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン
57) (2S, 3R, 4S)-6-アミノ-4[N-ベンジル-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン
58) (2S, 3R, 4S)-6-ニトロ-4-[N-(3-メトキシカルボニルフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン
59) (2S, 3R, 4S)-6-アミノ-4-[N-(3-メトキシカルボニルフェニル]-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-メトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン
60) (2S, 3R, 4S)-6-ニトロ-4-[N-(2-ヒドロキシフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン
62) (2S, 3R, 4S)-6-ニトロ-4-[N-(2-メトキシ-4-メトキシカルボニルフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン
63) (2S, 3R, 4S)-6-アミノ-4-[N-(2-メトキシ-4-メトキシカルボニルフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン
64) (2S, 3R, 4S)-6-ニトロ-4-[N-(2-メチル-4-ヒドロキシフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン
65) (2S, 3R, 4S)-6-アミノ-4-[N-(2-メチル-4-ヒドロキシフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン
66) (2S, 3R, 4S)-6-ニトロ-4-[N-(2-エチルフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン
67) (2S, 3R, 4S)-6-アミノ-4-[N-(2-エチルフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン
68) (2S, 3R, 4S)-6-ニトロ-4-[N-(2-メチル-5-メトキシカルボニルフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン
69) (2S, 3R, 4S)-6-アミノ-4-[N-(2-メチル-5-メトキシカルボニルフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン
70) (2S, 3R, 4S)-6-ニトロ-4-[N-(2-ヒドロキシ-5-メチルフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン
72) (2S, 3R, 4S)-6-ニトロ-4-[N-(2,4,6-トリメチル フェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン
73) (2S, 3R, 4S)-6-アミノ-4-[N-(2,4,6-トリメチルフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン
74) (2S, 3S, 4R)-6-ニトロ-4-[N-(4-トリフルオロメチルフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン
75) (2S, 3S, 4R)-6-アミノ-4-[N-(4-トリフルオロメチルフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン
76) (2R, 3S, 4R)-6-ニトロ-4-[N-(4-トリフルオロメチルフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン
77) (2R, 3S, 4R)-6-アミノ-4-[N-(4-トリフルオロメチルフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン
78) (2R, 3R, 4S)-6-ニトロ-4-[N-(4-トリフルオロメチルフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン
79) (2R, 3R, 4S)-6-アミノ-4-[N-(4-トリフルオロメチルフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン
80) (2S, 3S, 4R)-6-ニトロ-4-[N-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン
8 2) (2R, 3R, 4S)-6-ニトロ-4-[N-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン
83) (2R, 3R, 4S)-6-アミノ-4-[N-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン
84) (2R, 3S, 4R)-6-ニトロ-4-[N-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン
85) (2R, 3S, 4R)-6-アミノ-4-[N-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン
86) (2S, 3S, 4R)-6-ニトロ-4-[N-(4-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-アセトキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン
87) (2S, 3S, 4R)-6-アセトアミノ-4-[N-(4-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-アセトキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン
88) (2S, 3S, 4R)-6-アセトアミノ-4-[N-(4-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン
89) (2S, 3S, 4R)-6-アミノ-4-[N-(4-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-アセトキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン
90) (2S, 3R, 4S)-6-ブロモ-4-[N-(4-クロロフェニル) -N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン
92) (2S, 3R, 4S)-6-ブロモ-4-[N-(4-フルオロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン
93) (2R, 3R, 4S)-6-ブロモ-4-[N-(4-フルオロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン
94)(2R, 3R, 4S)-6-ブロモ-4-[N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)フェニルアミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン
95) (2R, 3S, 4R)-6-メタンスルホニルオキシ-4-[N-(4-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン
96) (2S, 3S, 4R)-6-メタンスルホニルオキシ-4-[N-(4-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン
97)(2S, 3S, 4R)-6-ヒドロキシ-4-[N-(4-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン
98) (2S, 3S, 4R)-6-ニトロ-5-メチル-4-[N-(4-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン
99)(2S, 3S, 4R)-6-ニトロ-4-[N-(4-フルオロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-メトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン
100) (3R, 4S)-6-シアノ-4-[N-(4-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン
102)(2S,3S,4R)-6-ヒドロキシ-4-[N-(4-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン
103) (2S, 3S, 4R)-8-ニトロ-4-[N-(4-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン
104) (2S, 3S, 4R)-8-アミノ-4-[N-(4-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン
105) (2R, 3S, 4R)-8-ニトロ-4-[N-(4-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン
106) (2R, 3S, 4R)-8-アミノ-4-[N-(4-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン
107) (2R, 3R, 4S)-6-ニトロ-4-[N-(4-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン
108) (2R, 3R, 4S)-6-アミノ-4-[N-(4-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン
109) (2R, 3S, 4R)-6-ニトロ-4-[N-(4-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン
110) (2R, 3S, 4R)-6-アミノ-4-[N-(4-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン
112) (2S, 3R, 4R)-6-アミノ-4-[N-(4-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン
113) (2S, 3S, 4S)-6-ニトロ-4-[N-(4-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン
114) (2S, 3S, 4S)-6-アミノ-4-[N-(4-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン
115) (2R, 3R, 4R)-6-ニトロ-4-[N-(4-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン
116) (2R, 3R, 4R)-6-アミノ-4-[N-(4-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン
117) (2R, 3S, 4S)-6-ニトロ-4-[N-(4-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン
118) (2R, 3S, 4S)-6-アミノ-4-[N-(4-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピランである。
1) (2S, 3S, 4R)-6-ニトロ-4-[N-(4-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2 H-1-ベンゾピラン;
10) (2S, 3S, 4R)-6-アミノ-4-[N-(4-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン;
11) (2S, 3R, 4S)-6-アミノ-4-[N-(4-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン;
17 ) (2S, 3S, 4R)-6-アミノ-4-[N-(4-クロロフェニル)-N-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン;
22) (2S, 3S, 4R)-6-アミノ-4-[N-(3-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン;
24) (2S, 3S, 4R)-6-アミノ-4-[N-(4-メチルフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン;
26) (2S, 3R, 4S)-6-アミノ-4-[N-(3-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン;
28) (2S, 3R, 4S)-6-アミノ-4-[N-(4-メチルフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン;
30) (2S, 3R, 4S)-6-アミノ-4-[N-(2-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン;
32) (2S, 3R, 4S)-6-アミノ-4-[N-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン;
42) (2S, 3R, 4S)-6-アミノ-4-[N-(2-メチル-4-クロロフェニル) -N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン;
52)(2S, 3R, 4S)-6-アミノ-4-[N-(2-イソプロピルフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン;
54) (2S, 3R, 4S)-6-アミノ-4-[N-[4-(エトキシカルボニル)フェニル]-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン;
55)(2S, 3R, 4S)-6-アミノ-4-[N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)フェニルアミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン;
56) (2S, 3R, 4S)-6-アミノ-4-[N-(4-フルオロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ] -3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン;
57) (2S, 3R, 4S)-6-アミノ-4[N-ベンジル-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン;
59) (2S, 3R, 4S)-6-アミノ-4-[N-[(3-メトキシカルボニル)フェニル]-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2 -メトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン;
60) (2S, 3R, 4S)-6-ニトロ-4-[N-(2-ヒドロキシフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン;
61)(2S, 3R, 4S)-6-アミノ-4-[N-(2-ヒドロキシフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン;
75) (2S, 3S, 4R)-6-アミノ-4-[N-(4-トリフルオロメチルフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン;
77) (2R, 3S, 4R)-6-アミノ-4-[N-(4-トリフルオロメチルフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン;
79) (2R, 3R, 4S)-6-アミノ-4-[N-(4-トリフルオロメチルフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3, 4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン;
81) (2S, 3S, 4R)-6-アミノ-4-[N-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン;
83) (2R, 3R, 4S)-6-アミノ-4-[N-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン;
85) (2R, 3S, 4R)-6-アミノ-4-[N-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン;
89) (2S, 3S, 4R)-6-アミノ-4-[N-(4-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-アセトキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン
107) (2R, 3R, 4S)-6-ニトロ-4-[N-(4-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン
108) (2R, 3R, 4S)-6-アミノ-4-[N-(4-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン
110) (2R, 3S, 4R)-6-アミノ-4-[N-(4-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン
111) (2S, 3R, 4R)-6-ニトロ-4-[N-(4-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン
112) (2S, 3R, 4R)-6-アミノ-4-[N-(4-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン
113) (2S, 3S, 4S)-6-ニトロ-4-[N-(4-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン
114) (2S, 3S, 4S)-6-アミノ-4-[N-(4-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン
115) (2R, 3R, 4R)-6-ニトロ-4-[N-(4-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン
116) (2R, 3R, 4R)-6-アミノ-4-[N-(4-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン
117) (2R, 3S, 4S)-6-ニトロ-4-[N-(4-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン
118) (2R, 3S, 4S)-6-アミノ-4-[N-(4-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピランである。
下記のスキーム5のように、スキーム1で得た化学式1aを溶媒に塩基と触媒存在下で反応させ、R3 位置にアセトキシ基が導入された化学式1bの化合物を得られる。
下記のスキーム6に示したように前記化学式1aの化合物でR1がNO2の化合物(1c)を下記スキーム6により還元させることにより、化学式1の化合物でR1がNH2の化合物(1d)を製造できる。
前記スキーム6により製造された化学式1dの化合物を溶媒に塩基を添加してアルキルスルホニルクロライドまたはアリルスルホニルクロライドと反応させR1が NHS(O)mRaの化学式1fの化合物を製造できる。
但、下記の実施例は本発明を例示するだけのものであり本発明の内容が実施例により限定されるものではない。
工程1: (2S, 3S, 4S)-6-ニトロ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-エポキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピランの製造
0℃で0.55M NaOCl水溶液41.5ml(22.8mmol)に0.05M Na2HPO4水溶液16.6mlを添加した。(2S)-6-ニトロ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-2H-1-ベンゾピラン1.5g(5.7mmol)とジャコブセン(Jacobsen)が開発した(S,S)-Mn(III)salenエポキシ化触媒 155mg(0.28mmol)をジクロロメタン8.5mlに溶解した後、前記水溶液にゆっくり添加した。その溶液を常温で12時間撹拌した。前記反応が完結したら、反応溶液をろ過してエポキシ化触媒を除去して、ろ液をジクロロメタン200mlで抽出した。前記ジクロロメタン層を塩水で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥及び溶媒を除去した。ろ液をn-ヘキサン:エチルアセタート(4:1)の混合溶媒の溶媒条件でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して化学式2の化合物である(2S, 3S, 4S)-6-ニトロ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-エポキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン1.4g(88%)を得た。
a. 5-クロロメチル-1H-テトラゾールの製造
THF 30mlにアジ化ナトリウム1.72g(26.4mmol)を加え、0℃で塩化アルミニウム0.88g(6.6mmol)とクロロアセトニトリル0.42ml(6.6mmol)を添加した。反応混合物を還流条件で48時間加熱した。前記反応が終結後、反応混合物を0℃でpH3になるまで3N HCl水溶液で酸性化させ、エチルアセタートで抽出した。有機層を塩水で洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を除去して白色の固体得た。前記白色固体をエチルアセタート/n-ヘキサン混合溶媒(1:4)で洗浄して、5-クロロメチル-1H-テトラゾール1.7g(収率89%)を製造した。
前記で製造した5-クロロメチル-1H-テトラゾール300mg(2.53mmol)をDMF 10mlに溶解して、K2CO3 455mg(3.29mmol)を添加した。MeI 0.16ml(2.53mmol)を徐々に滴下した後、4時間常温で撹拌した。前記反応が完結後、水30mlを反応混合物に加えた。反応混合物をエーテル50mlで抽出した後、有機層を塩水で洗浄して無水MgSO4で 乾燥させ減圧濃縮した。ろ液をn-ヘキサン:エチルアセタート(4:1)の混合溶媒の溶媒条件でシリカゲルカラムクロマトグラフィーを利用して、5-クロロメチル-1-メチル-1H-テトラゾール88.1mg(26%)と5-クロロメチル-2-メチル-2H-テトラゾール184.2mg(55%)を得た。
5-クロロメチル-1-メチル-1H-テトラゾール; 1H NMR(CDCl3, 200MHz): δ4.05(s, 3H), 4.52(s, 2H).
p-クロロアニリン14g(13.2mmol)をDMF 120mlに溶解して、K2CO3 9.49g(68.6mmol)と前記工程2で得た5-クロロメチル-2-メチル-2H-テトラゾール 7g(34.4mmol)、NaI 4.9g(34.3mmol)を加えた。反応溶液を80℃で4時間反応させた。前記反応が完結した後、水60mlを加えた。反応溶液をエーテル20mlで抽出した後、有機層を塩水で洗浄して無水MgSO4で水分を除去した後、濃縮した。n-ヘキサン:エチルアセタート(4:1)の混合溶媒の溶媒条件でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、化学式3の化合物であるN-(4-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミン3.9g(61%)を得た。
アセトニトリル0.5mlに前記工程1で製造した化合物450mg(1.6mmol)を溶解した。前記工程2で製造したテトラゾールを含む二次アミン化合物363mg(1.6mmol)と過塩素酸マグネシウム((MgClO4)2)357mg(1.6mmol)を溶液に添加した。反応混合物を常温で10時間撹拌した後、NaHCO3水溶液20mlを添加した。反応混合物をエチルアセタート 30mlで抽出した。有機層を塩水で洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。得られた化合物をn-ヘキサン:エチルアセタート(2:1)の混合溶媒の溶媒条件でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、目的化合物435mg(54%)を得た。
工程1: (2S, 3R, 4R)-6-ニトロ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-エポキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピランの製造
(2S)-6-ニトロ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-2H-1-ベンゾピラン 2.5g(9.4mmol)と(R,R)-Mn(III)salenエポキシ化触媒を使用して、前記実施例1の工程1と同様の方法で行なった。得られた化合物をn-ヘキサン:エチルアセタート(4:1)の混合溶媒の条件でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、目的化合物2.1g(80%)を得た。
実施例1の工程1で製造したエポキサイド化合物450mg(1.6mmol)とN-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)フェニルアミン302mg(1.6mmol)を使用して前記実施例1の工程3と同様の方法を行なった。n-ヘキサン:エチルアセタート(2:1)の混合溶媒の条件下でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、目的化合物484mg(64%)を得た。
実施例2の前記工程1で製造したエポキサイド化合物225mg(0.8mmol)とN-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)フェニルアミン151mg(0.8mmol)を使用して前記実施例1の工程3と同様の方法を行なった。n-ヘキサン:エチルアセタート(2:1)の混合溶媒の条件下でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、目的化合物134mg(56%)を得た。
実施例1の工程1で製造したエポキサイド化合物450mg(1.6mmol)とN-(4-フルオロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミン332mg(1.6mmol)を使用して前記実施例1の工程3と同様の方法を行なった。n-ヘキサン:エチルアセタート(1:1)の混合溶媒の条件下でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、目的化合物661mg(86%)を得た。
実施例2の工程1で製造したエポキサイド化合物450mg(1.6mmol)とN-(4-フルオロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミン332mg(1.6mmol)を使用して前記実施例1の工程3と同様の方法を行なった。n-ヘキサン:エチルアセタート(1:1)の混合溶媒の条件下でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、目的化合物528mg(69%)を得た。
実施例1の工程1で製造したエポキサイド化合物300mg(1.07mmol)とN-ベンジル-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミン217mg(1.07mmol)を使用して前記実施例1の工程3と同様の方法を行なった。n-ヘキサン:エチルアセタート(1:2)の混合溶媒の条件下でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、目的化合物282mg(55%)を得た。
実施例2の工程1で製造したエポキサイド化合物200mg(0.71mmol)とN-ベンジル-N- (2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミン145mg(0.71mmol)を使用して前記実施例1の工程3と同様の方法を行なった。n-ヘキサン:エチルアセタート(1:2)の混合溶媒の条件下でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、目的化合物165mg(48%)を得た。
実施例1の工程1で製造したエポキサイド化合物200mg(0.71mmol)とN-(4-ニトロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミン 167mg(0.71mmol)を使用して前記実施例1の工程3と同様の方法を行なった。n-ヘキサン:エチルアセタート(1:1)の混合溶媒の条件下でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、目的化合物162mg(45%)を得た。
実施例1で製造された(2S, 3S, 4R)-6-ニトロ-4-[N-(4-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン100mg(0.2mmol)を2mlのメタノールに溶解して、Cu(OAc)2水溶液0.38ml(0.4 M水溶液, 0.15mmol)を添加した。ナトリウム・ボロハイドライド(NaBH4)113mg(3.0mmol)を30分にわたり常温で徐々に添加した後、1時間撹拌してエチルアセタート5mlを添加した。沈殿した黒色の固体を除去するためにろ過した。ろ過液に飽和NaHCO3水溶液5mlを加えてエチルアセタート30mlで抽出した。前記抽出した溶液を塩水で有機層を洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を除去した後、濃縮した。得られた化合物をn-ヘキサン:エチルアセタート(1:3)の混合溶媒の条件下でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、R1がアミノで置換された目的化合物62mg(67%)を得た。
実施例2で製造した化合物150mg(0.3mmol)を使用することを除いて前記実施例10と同様の方法を行なった。n-ヘキサン:エチルアセタート(1:3)の混合溶媒の条件下でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、目的化合物74mg(52%)を得た。
工程1: N-(4-クロロフェニル)-N-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イルメチル)アミンの製造
p-クロロアニリン5.8g(45.3mmol)と5-クロロメチル-1-メチル-1H-テトラゾール6g(45.3mmol)を使用して実施例1の工程2と同様の方法を行なった。n-ヘキサン:エチルアセタート(2:1)の混合溶媒の条件下でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、目的化合物3.68g(36%)を得た。
実施例1の工程1で製造したエポキサイド化合物150mg(0.53mmol)と前記工程1で製造したN-(4-クロロフェニル)-N-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イルメチル)アミン121mg(0.53mmol)を使用して実施例1の工程3と同様の方法を行なった。n -ヘキサン:エチルアセタート(1:1)の混合溶媒の条件下でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、目的化合物194mg(72%)を得た。
実施例1の工程1で製造したエポキサイド化合物150mg(0.53mmol)とN-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イルメチル)アミン101mg(0.53mmol)を使用して実施例1の工程3と同様の方法を行なった。n-ヘキサン:エチルアセタート(2:1)の混合溶媒の条件下でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、目的化合物203mg(81%)を得た。
実施例1の工程1で製造したエポキサイド化合物150mg(0.53mmol)とN-(4-フルオロフェニル)-N-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イルメチル)アミン 111mg(0.53mmol)を使用して実施例1の工程3と同様の方法を行なった。n-ヘキサン:エチルアセタート(1:1)の混合溶媒の条件下でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、目的化合物198mg(76%)を得た。
実施例1の工程1で製造したエポキサイド化合物2 00mg(0.71mmol)とN-ベンジル-N-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イルメチル)アミン145mg(0.71mmol)を使用して実施例1の工程3と同様の方法を行なった。n-ヘキサン:エチルアセタート(1:2)の混合溶媒の条件下でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、目的化合物192mg(56%)を得た。
実施例2の工程1で製造したエポキサイド化合物200mg(0.71mmol)とN -ベンジル-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミン145mg(0.71mmol)を使用して実施例1の工程3と同様の方法を行なった。n-ヘキサン:エチルアセタート(1:2)の混合溶媒の条件下でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、目的化合物70mg(20%)を得た。
前記実施例12で製造した化合物100mg(0.2mmol)を使用して実施例10と同様の方法を行なった。n-ヘキサン:エチルアセタート(1:4)の混合溶媒の条件下でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、目的化合物62mg(67%)を得た。
工程1: (2S, 3S, 4R)-6-ニトロ-4-[N-(4-クロロフェニル)-N-[2-(1-エトキシエチル)-2H-テトラゾール-5-イルメチル]アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピランの製造
実施例1の工程1で製造したエポキサイド化合物900mg(3.2mmol)とN-(4-クロロフェニル)-N-[2-(1-エトキシエチル)-2H-テトラゾール-5-イルメチル]アミン 900mg(3.2mmol)を使用して実施例1の工程3と同様の方法を行なった。n-ヘキサン:エチルアセタート(2:1)の混合溶媒の条件下でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、目的化合物566mg(31%)を得た。
前記工程1で得た化合物300mg(0.53mmol)をメタノール2mlに溶解し、3%HCl水溶液1mlを添加した。反応混合物を常温で12時間反応させた後、水20mlを添加してエチルアセタート30mlで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を除去した後、濃縮した。得られた化合物をn-ヘキサン:エチルアセタート(1:4)の混合溶媒の条件下でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、目的化合物160mg(61%)を得た。
N-[2-(1-エトキシエチル)-2H-テトラゾール-5-イルメチル]フェニルアミンを使用することを除いて前記実施例18の工程1と同様の方法を行なってテトラゾールが保護された化合物を得た。その化合物272mg(0.52mmol)を使用して、実施例18の工程2と同様の方法を行なった。n-ヘキサン:エチルアセタート(1:4)の混合溶媒の条件下でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、目的化合物119mg(50%)を得た。
実施例1の工程1で製造したエポキサイド化合物とN-ベンジル-N-[2-(1-エトキシエチル)-2H-テトラゾール-5-イルメチル]アミンを使用して前記実施例18の工程1と同様の方法を行なって、化合物254mg(0.47mmol)を得た。前記化合物利用して実施例18の工程2と同様の方法を行なった。n-ヘキサン:エチルアセタート(1:4)の混合溶媒の条件下でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、目的化合物107mg(48%)を得た。
実施例1の工程1で製造したエポキサイド化合物150mg(0.53mmol)とN-(4-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミンを使用することを除いて、前記実施例1の工程3と同様の方法を行なった。n-ヘキサン:エチルアセタート(1:1)の混合溶媒の条件下でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、目的化合物249mg(9.3%)を得た。
前記実施例21で製造した化合物148mg(0.3mmol)を使用することを除いて、実施例10と同様の方法を行なった。n-ヘキサン:エチルアセタート(1:4)の混合溶媒の条件下でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、目的化合物106mg(74%)を得た。
実施例1の工程1で製造したエポキサイド化合物300mg(1.1mmol)とN-(4-メチルフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミンを使用することを除いて、実施例1の工程3と同様の方法を行なった。n-ヘキサン:エチルアセタート(2:1)の混合溶媒の条件下でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、目的化合物463mg(69%)を得た。
前記実施例23で製造した化合物263mg(0.54mmol)を使用することを除いて、実施例10と同様の方法を行なった。n-ヘキサン:エチルアセタート(1:4)の混合溶媒の条件下でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、目的化合物176mg(72%)を得た。
実施例2の工程1で製造したエポキサイド化合物150mg(0.53mmol)とN-(3-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミンを使用することを除いて、実施例1の工程3と同様の方法を行なった。n-ヘキサン:エチルアセタート(1:1)の混合溶媒の条件下でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、目的化合物124mg(46%)を得た。
実施例25で製造した化合物180mg(0.37mmol)を使用することを除いて、実施例10と同様の方法を行なった。n-ヘキサン:エチルアセタート(1:4)の混合溶媒の条件下でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、目的化合物95mg(54%)を得た。
実施例2の工程1で製造したエポキサイド化合物300mg(1.1mmol)とN-(4-メチルフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミンを使用することを除いて、実施例1の工程3と同様の方法を行なった。n-ヘキサン:エチルアセタート(2:1)の混合溶媒の条件下でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、目的化合物388mg(75%)を得た。
実施例27で製造した化合物238mg(0.49mmol)を使用することを除いて、実施例10と同様の方法を行なった。n-ヘキサン:エチルアセタート(1:4)の混合溶媒の条件下でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、目的化合物168mg(69%)を得た。
前記実施例2の工程1で製造したエポキサイド化合物450mg(1.6mmol)とN-(2-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミンを使用することを除いて、実施例1の工程3と同様の方法を行なった。n-ヘキサン:エチルアセタート(2 :1)の混合溶媒の条件下でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、目的化合物118mg(15%)を得た。
前記実施例29で製造した化合物108mg(0.21mmol)を使用することを除いて、実施例10と同様の方法を行なった。n-ヘキサン:エチルアセタート(1:4)の混合溶媒の条件下でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、目的化合物78mg(78%)を得た。
実施例2の工程1で製造したエポキサイド化合物300mg(1.07mmol)とN-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミンを使用することを除いて、実施例1の工程3と同様の方法を行なった。n-ヘキサン:エチルアセタート(2:1)の混合溶媒の条件下でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、目的化合物248mg(42%)を得た。
前記実施例31で製造した化合物16 5mg(0.30mmol)を使用することを除いて、実施例10と同様の方法を行なった。n-ヘキサン:エチルアセタート(1:4)の混合溶媒の条件下でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、目的化合物117mg(75%)を得た。
実施例2の工程1で製造したエポキサイド化合物300mg(1.07mmol)とN-(4-トリフルオロメチルフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミンを使用することを除いて、実施例1の工程3と同様の方法を行なった。n-ヘキサン:エチルアセタート(2:1)の混合溶媒の条件下でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、目的化合物92mg(16%)を得た。
前記実施例33で製造した化合物92mg(0.17mmol)を使用することを除いて、実施例10と同様の方法を行なった。n-ヘキサン:エチルアセタート(1:4)の混合溶媒の条件下でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、目的化合物26mg(30%)を得た。
実施例2の工程1で製造したエポキサイド化合物300mg(1.07mmol)とN-(3-アセチルフェニル)- N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミンを使用することを除いて、実施例1の工程3と同様の方法を行なった。n-ヘキサン:エチルアセタート(1:1)の混合溶媒の条件下でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、目的化合物232mg(42%)を得た。
前記実施例35で製造した化合物151mg(0.29mmol)を使用することを除いて、実施例10と同様の方法を行なった。n-ヘキサン:エチルアセタート(1:4)の混合溶媒の条件下でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、目的化合物90mg(64%)を得た。
実施例2の工程1で製造したエポキサイド化合物450mg(1.6mmol)とN-[(2-メチル-4-フルオロ)フェニル]-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミンを使用したことを除いて、実施例1の工程3と同様の方法を行なった。n-ヘキサン:エチルアセタート(2:1)の混合溶媒の条件下でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、目的化合物323mg(40%)を得た。
前記実施例37で製造したエポキサイド化合物205mg(0.41mmol)を使用することを除いて、実施例10と同様の方法を行なった。n-ヘキサン:エチルアセタート(1:4)の混合溶媒の条件下でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、目的化合物143mg(74%)を得た。
実施例2の工程1で製造したエポキサイド化合物300mg(1.07mmol)とN-(4-メトキシフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミンを使用することを除いて、実施例1の工程3と同様の方法を行なった。n-ヘキサン:エチルアセタート(2:1)の混合溶媒の条件下でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、目的化合物417mg(78%)を得た。
前記実施例39で製造した化合物300mg(0.6mmol)を使用することを除いて、実施例10と同様の方法を行なった。n-ヘキサン:エチルアセタート(1:4)の混合溶媒の条件下でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、目的化合物270mg(96%)を得た。
実施例2の工程1で製造したエポキサイド化合物450mg(1.6mmol)とN-[(2-メチル-4-クロロフェニル)]-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミンを使用することを除いて、実施例1の工程3と同様の方法を行なった。n-ヘキサン:エチルアセタート(2:1)の混合溶媒の条件下でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、目的化合物235mg(28%)を得た。
前記実施例41で製造した化合物164mg(0.31mmol)を使用することを除いて、実施例10と同様の方法を行なった。n-ヘキサン:エチルアセタート(1:4)の混合溶媒の条件下でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、目的化合物86mg(57%)を得た。
実施例2の工程1で製造したエポキサイド化合物400mg(1.4mmol)とN-[(2-メトキシ-5-メチル)フェニル]-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミンを使用することを除いて、実施例1の工程3と同様の方法を行なった。n-ヘキサン:エチルアセタート(2:1)の混合溶媒の条件下でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、目的化合物615mg(85%)を得た。
前記実施例43で製造した化合物414mg(0.8mmol)を使用することを除いて、実施例10と同様の方法を行なった。n-ヘキサン:エチルアセタート(1:4)の混合溶媒の条件下でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、目的化合物285mg(74%)を得た。
実施例2の工程1で製造したエポキサイド化合物250mg(0.89mmol)とN-(2,4-ジメチルフェニル)-N-(2-メチル-2H -テトラゾール-5-イルメチル)アミンを使用することを除いて、実施例1の工程3と同様の方法を行なった。n-ヘキサン:エチルアセタート(2:1)の混合溶媒の条件下でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、目的化合物256mg(57%)を得た。
前記実施例45で製造した化合物180mg(0.36mmol)を使用することを除いて、実施例10と同様の方法を行なった。n-ヘキサン:エチルアセタート(1:4)の混合溶媒の条件下でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、目的化合物155mg(92%)を得た。
実施例2の工程1で製造したエポキサイド化合物300mg(1.1mmol)とN-(2,6-ジメチルフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミンを使用することを除いて、実施例1の工程3と同様の方法を行なった。n-ヘキサン:エチルアセタート(2:1)の混合溶媒の条件下でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、目的化合物153mg(29%)を得た。
前記実施例47で製造した化合物107mg( 0.21mmol)を使用することを除いて、実施例10と同様の方法を行なった。n-ヘキサン:エチルアセタート(1:4)の混合溶媒の条件下でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、目的化合物78mg(80%)を得た。
実施例2の工程1で製造したエポキサイド化合物300mg(1.07mmol)とN-(2,3-ジメチルフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミンを使用することを除いて、実施例1の工程3と同様の方法を行なった。n-ヘキサン:エチルアセタート(2:1)の混合溶媒の条件下でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、目的化合物253mg(47%)を得た。
前記実施例49で製造した化合物177mg(0.35mmol)を使用することを除いて、実施例10と同様の方法を行なった。n-ヘキサン:エチルアセタート(1:4)の混合溶媒の条件下でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、目的化合物131mg(80%)を得た。
実施例2の工程1で製造したエポキサイド化合物300mg(1.07mmol)とN-(2-イソプロピルフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミンを使用することを除いて、実施例1の工程3と同様の方法を行なった。n-ヘキサン:エチルアセタート(2:1)の混合溶媒の条件下でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、目的化合物192mg(35%)を得た。
前記実施例51で製造した化合物140mg(0.27mmol)を使用することを除いて、実施例10と同様の方法を行なった。n-ヘキサン:エチルアセタート(1:4)の混合溶媒の条件下でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、目的化合物83mg(64%)を得た。
実施例2の工程1で製造したエポキサイド化合物400mg(1.42mmol)とN-(4-エトキシカルボニルフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミンを使用することを除いて、実施例1の工程3と同様の方法を行なった。n-ヘキサン:エチルアセタート(2:1)の混合溶媒の条件下でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、目的化合物161mg(33%)を得た。
前記実施例53で製造した化合物118mg(0.22mmol)を使用することを除いて、実施例10と同様の方法を行なった。n-ヘキサン:エチルアセタート(1:4)の混合溶媒の条件下でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、目的化合物49mg(44%)を得た。
前記実施例4で製造した化合物217mg(0.46mmol)を使用することを除いて実施例10と同様の方法を行なった。n-ヘキサン:エチルアセタート(1:4)の混合溶媒の条件下でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、目的化合物157mg(77%)を得た。
前記実施例6で製造した化合物104mg(0.21mmol)を使用することを除いて、実施例10と同様の方法を行なった。n-ヘキサン:エチルアセタート(1:4)の混合溶媒の条件下でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、目的化合物85mg(88%)を得た。
前記実施例8で製造した化合物75mg(0.15mmol)を使用することを除いて、実施例10と同様の方法を行なった。n-ヘキサン:エチルアセタート(1:4)の混合溶媒の条件下でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、目的化合物57mg(87%)を得た。
実施例2の工程1で製造したエポキサイド化合物460mg(1.65mmol)とN-(3-メトキシカルボニルフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミンを使用することを除いて、実施例1の工程3と同様の方法を行なった。n-ヘキサン:エチルアセタート(2:1)の混合溶媒の条件下でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、目的化合物360mg(40%)を得た。
前記実施例58で製造した化合物52 0mg(0.57mmol)を使用することを除いて実施例10と同様の方法を行なった。n-ヘキサン:エチルアセタート(1:2)の混合溶媒の条件下でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、目的化合物360mg(40%)を得た。
実施例2の工程1で製造したエポキサイド化合物370mg(1.32mmol)とN-( 2-ヒドロキシフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミンを使用することを除いて、実施例1の工程3と同様の方法を行なった。n-ヘキサン:エチルアセタート(1:2)の混合溶媒の条件下でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、目的化合物140mg(21%)を得た。
前記実施例60で製造した化合物210mg(0.42mmol)を使用することを除いて実施例10と同様の方法を行なった。n-ヘキサン:エチルアセタート(1:4)の混合溶媒の条件下でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、目的化合物71mg(37%)を得た。
実施例2の工程1で製造したエポキサイド化合物380mg(1.36mmol)とN-(2-メトキシ-4-メトキシカルボニルフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミンを使用することを除いて、実施例1の工程3と同様の方法を行なった。n-ヘキサン:エチルアセタート(1:3)の混合溶媒の条件下でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、目的化合物250mg(48%)を得た。
前記実施例62で製造した化合物200mg(0.37mmol)を使用することを除いて実施例10と同様の方法を行なった。n-ヘキサン:エチルアセタート(1:4)の混合溶媒の条件下でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、目的化合物90mg(45%)を得た。
実施例2の工程1で製造したエポキサイド化合物350mg(1.26mmol)とN-(2-メチル-4-ヒドロキシフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミンを使用することを除いて、実施例1の工程3と同様の方法を行なった。n-ヘキサン:エチルアセタート(1:2)の混合溶媒の条件下でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、目的化合物190mg(30%)を得た。
前記実施例64で製造した化合物140mg(0.29mmol)を使用することを除いて、実施例10と同様の方法を行なった。n-ヘキサン:エチルアセタート(1:4)の混合溶媒の条件下でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、目的化合物70mg(53%)を得た。
実施例2の工程1で製造したエポキサイド化合物270mg(0.98mmol)とN-(2-エチルフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミンを使用することを除いて、実施例1の工程3と同様の方法を行なった。n-ヘキサン:エチルアセタート(1:2)の混合溶媒の条件下でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、目的化合物100mg(22%)を得た。
前記実施例66で製造した化合物190mg(0.39mmol)を使用することを除いて、実施例10と同様の方法を行なった。n-ヘキサン:エチルアセタート(1:4)の混合溶媒の条件下でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、目的化合物30mg(14%)を得た。
実施例2の工程1で製造したエポキサイド化合物420mg(1.48mmol)とN-(2-メチル-5-メトキシカルボニルフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミンを使用することを除いて、実施例1の工程3と同様の方法を行なった。n-ヘキサン:エチルアセタート(1:2)の混合溶媒の条件下でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、目的化合物520mg(51%)を得た。
前記実施例68で製造した化合物220mg(0.40mmol)を使用することを除いて、実施例10と同様の方法を行なった。n-ヘキサン:エチルアセタート(1:4)の混合溶媒の条件下でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、目的化合物90mg(44%)を得た。
実施例2の工程1で製造したエポキサイド化合物400mg(1.43mmol)とN-(2-ヒドロキシ-5-メチルフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミンを使用することを除いて、実施例1の工程3と同様の方法を行なった。n-ヘキサン:エチルアセタート(1:2)の混合溶媒の条件下でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、目的化合物280mg(39%)を得た。
前記実施例70で製造した化合物140mg(0.29mmol)を使用することを除いて、実施例10と同様の方法を行なった。n-ヘキサン:エチルアセタート(1:4)の混合溶媒の条件下でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、目的化合物70mg(53%)を得た。
実施例2の工程1で製造したエポキサイド化合物400mg(1.43mmol)とN-(2,4,6-トリメチルフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミンを使用することを除いて、実施例1の工程3と同様の方法を行なった。n-ヘキサン:エチルアセタート(1:2)の混合溶媒の条件下でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、目的化合物260mg(35%)を得た。
前記実施例72で製造した化合物190mg(0.37mmol)を使用することを除いて、実施例10と同様の方法を行なった。n-ヘキサン:エチルアセタート(1:4)の混合溶媒の条件下でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、目的化合物90mg(52%)を得た。
実施例1の工程1で製造したエポキサイド化合物340mg(1.21mmol)とN-(4-トリフルオロメチルフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミンを使用することを除いて、実施例1の工程3と同様の方法を行なった。n-ヘキサン:エチルアセタート(2:1)の混合溶媒の条件下でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、目的化合物522mg(82%)を得た。
前記実施例74で製造した化合物200mg(0.37mmol)を使用することを除いて、実施例10と同様の方法を行なった。n-ヘキサン:エチルアセタート(1:2)の混合溶媒の条件下でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、目的化合物155mg(81%)を得た。
工程1:(2R, 3S, 4S)-6-ニトロ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-エポキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピランの製造
(2R)-6-ニトロ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-2H-1-ベンゾピラン 1.5g(5.7mmol)を使用することを除いて、実施例1の工程1と同様の方法を行なった。n-ヘキサン:エチルアセタート(4:1)の混合溶媒の条件下でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、目的化合物1.3g(82%)を得た。
3.80(d, 1H), 3.97(d, 1H), 4.47(s, 1H), 6.94(d, 1H,) 8.15(dd, 1H), 8.30(d, 1H)
前記工程1で製造したエポキサイド化合物426mg(1.51mmol)とN-(4-トリフルオロメチルフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミン 391mg(1.51mmol)を使用することを除いて、実施例1の工程3と同様の方法を行なった。n-ヘキサン:エチルアセタート(2:1)の混合溶媒の条件下でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、目的化合物111mg(14%)を得た。
前記実施例76で製造した化合物93mg(0.17mmol)を使用することを除いて、実施例10と同様の方法を行なった。n-ヘキサン:エチルアセタート(1:4)の混合溶媒の条件下でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、目的化合物73mg(84%)を得た。
工程1:(2R, 3R, 4R)-6-ニトロ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-エポキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピランの製造
(2R)-6-ニトロ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-2H-1-ベンゾピラン 2.5g(9.4mmol)を使用したことを除いて、実施例2の工程1と同様の方法を行なった。n-ヘキサン:エチルアセタート(4:1)の混合溶媒の条件下でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、目的化合物2.3g(87%)を得た。
前記工程1で製造したエポキサイド化合物604mg(2.15mmol)とN-(4-トリフルオロメチルフェニル)-N-(2-メチル-1H-テトラゾール-5-イルメチル)アミン 555mg(2.15mmol)を使用することを除いて、実施例1の工程3と同様の方法を行なった。n-ヘキサン:エチルアセタート(2:1)の混合溶媒の条件下でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、目的化合物700mg(60%)を得た。
前記実施例78で製造した化合物376mg(0.70mmol)を使用することを除いて、実施例10と同様の方法を行なった。n-ヘキサン:エチルアセタート(1:3)の混合溶媒の条件下でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、目的化合物284mg(80%)を得た。
実施例1の工程1で製造したエポキサイド化合物293mg(1.04mmol)とN-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-N-(2-メチル-1H-テトラゾール-5-イルメチル)アミン 285mg(1.04mmol)を使用することを除いて、実施例1の工程3と同様の方法を行なった。n-ヘキサン:エチルアセタート(2:1)の混合溶媒の条件下でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、目的化合物433mg(75%)を得た。
前記実施例80で製造した化合物240mg(0.43mmol)を使用することを除いて、実施例10と同様の方法を行なった。n-ヘキサン:エチルアセタート(1:4)の混合溶媒の条件下でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、目的化合物189mg(83%)を得た。
前記実施例78の工程1で製造したエポキサイド化合物260mg(0.92mmol)とN-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-N-(2-メチル-1H-テトラゾール-5-イルメチル)アミン253mg(0.92mmol)を使用することを除いて、実施例1の工程3と同様の方法を行なった。n-ヘキサン:エチルアセタート(2:1)の混合溶媒の条件下でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、目的化合物406mg(80%)を得た。
前記実施例82で製造した化合物240mg(0.43mmol)を使用することを除いて、実施例10と同様の方法を行なった。n-ヘキサン:エチルアセタート(1:4)の混合溶媒の条件下でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、目的化合物176mg(78%)を得た。
実施例76の前記工程1で製造したエポキサイド化合物504mg(1.79mmol)とN-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-N-(2-メチル-1H-テトラゾール-5-イルメチル)アミン 490mg (1.79mmol)を使用することを除いて、実施例1の工程3と同様の方法を行なった。n-ヘキサン:エチルアセタート(2:1)の混合溶媒の条件下でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、目的化合物645mg(65%)を得た。
前記実施例84で製造した化合物295mg(0.53mmol)を使用することを除いて、実施例10と同様の方法を行なった。n-ヘキサン:エチルアセタート(1:3)の混合溶媒の条件下でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、目的化合物225mg(81%)を得た。
前記実施例21で得た化合物700mg(1.43mmol)をジクロロメタン5mlに溶解してトリエチルアミン0.3mlとアセト酸無水物160μlを添加した。4-ジメチルアミノピリジン 50mgを反応混合物に添加した後、常温で5時間撹拌した。反応混合物に水30mlを加えた。反応混合物をエチルアセタート30mlで抽出し、有機層を塩水20mlで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。n-ヘキサン:エチルアセタート(1:1)の混合溶媒の条件下でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、目的化合物652mg(83%)を得た。
前記実施例10で得た化合物150mg(0.32mmol)をジクロロメタン3mlに溶解し、トリエチルアミン0.11mlとアセト酸無水物65μlを添加した。4-ジメチルアミノピリジン 11mgを反応混合物に添加した後、常温で12時間撹拌した。反応混合物に水20mlを加えてエチルアセタート20mlで抽出した後、有機層を塩水20mlで洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。得られた化合物をn-ヘキサン:エチルアセタート(1:4)の混合溶媒の条件下でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、目的化合物158mg(88%)を得た。
実施例10で製造した化合物359mg(0.76mmol)を使用することを除いて、前記実施例86と同様の方法を行なった。n-ヘキサン:エチルアセタート(1:4)の混合溶媒の条件下でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、目的化合物376mg(96%)を得た。
前記実施例86で製造した化合物150mg(0.28mmol)を使用することを除いて、実施例10と同様の方法を行なった。n-ヘキサン:エチルアセタート(1:3)の混合溶媒の条件下でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、目的化合物102mg(77%)を得た。
(2S,3R,4R)-6-ブロモ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3 ,4-エポキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン192mg(0.61mmol)とN-(4-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミン136mg(0.60mmol)を使用することを除いて前記実施例1の工程3と同様の方法を行なった。n-ヘキサン:エチルアセタート(1:2)の混合溶媒の条件下でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、目的化合物55mg(17%)を得た。
(2R,3R,4R)-6-ブロモ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-エポキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン232mg(0.74mmol)とN-(4-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミン164mg(0.74mmol)を使用することを除いて、実施例1の工程3と同様の方法を行なった。n-ヘキサン:エチルアセタート(3:1)の混合溶媒の条件下でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、目的化合物165mg(41%)を得た。
(2S,3R,4R)-6-ブロモ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-エポキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン209mg(0.66mmol)とN-(4-フルオロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミン138mg(0.66mmol)を使用することを除いて、実施例1の工程3と同様の方法を行なった。n-ヘキサン:エチルアセタート(6:1)の混合溶媒の条件下でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、目的化合物165mg(51%)を得た。
(2R,3R,4R)-6-ブロモ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-エポキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン198mg(0.63mmol)とN-(4-フルオロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミン130mg(0.63mmol)を使用することを除いて、実施例1の工程3と同様の方法を行なった。n-ヘキサン:エチルアセタート(4:1)の混合溶媒の条件下でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、目的化合物175mg(53%)を得た。
(2R,3S,4S)-6-メタンスルホニルオキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-エポキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン231mg(0.70mmol)とN-(4-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミン187mg(0.84mmol)を使用することを除いて、実施例1の工程3と同様の方法を行なった。n-ヘキサン:エチルアセタート(1:1)の混合溶媒の条件下でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、目的化合物104mg(27%)を得た。
前記実施例95と同様の方法を行なった。n-ヘキサン:エチルアセタート(1:1)の混合溶媒の条件下でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、目的化合物64mg(17%)を得た。
前記実施例96で製造した化合物50mg(0.09mmol)をエチルアルコール2mlに溶解し、6N KOH1mlを添加した。反応混合物を1時間還流条件で加熱した後、1N HCl 10mlを添加した。反応混合物をエチルアセタート20mlで抽出した。前記抽出した溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下で溶媒を除去した。n-ヘキサン:エチルアセタート(1:1)の混合溶媒の条件下でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、目的化合物40mg(93%)を得た。
(2S,3S,4S)-6-ニトロ-5-メチル-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-エポキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン100ml(0.34mmol)を使用することを除いて、実施例1の工程3と同様の方法を行なった。n-ヘキサン:エチルアセタート(1:1)の混合溶媒の条件下でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、目的化合物80mg(45%)を得た。
(2S,3S,4S)-6-ニトロ-2-メチル-2-メトキシメチル-3,4-エポキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン100mg(0.40mmol)と実施例1の工程2で製造したアミン化合物116mg(0.52mmol)を使用して、前記実施例1の工程3と同様の方法を行なった。n-ヘキサン:エチルアセタート(1:1)の混合溶媒の条件下でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、目的化合物110mg(58%)を得た。
(3R,4R)-6-シアノ-2,2-ジメチル-3,4-エポキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン 300mg(1.49mmol)と実施例1の工程2で製造したアミン化合物270mg(1.19mmol)を使用して、実施例1の工程3と同様の方法を行なった。n-ヘキサン:エチルアセタート(2:1)の混合溶媒の条件下でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、目的化合物109mg(22%)を得た。
前記実施例96で製造した化合物64mg(0.1mmol)をエタノール2mlに溶解し、6N KOH1mlを添加した。反応混合物を常温で1時間撹拌した。反応混合物を1N HClで中和させた後、エチルアセタート20mlで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。得られた化合物をn-ヘキサン:エチルアセタート(1:2)の混合溶媒の条件下でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、目的化合物45mg(82%)を得た。
(2S,3S,4S)-8-ニトロ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-エポキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン751mg(2.67mmol)とN-(4-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミン597mg(2.67mmol)を使用することを除いて、実施例1の工程3と同様の方法を行なった。n-ヘキサン:エチルアセタート(2:1)の混合溶媒の条件下でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、目的化合物691mg(51%)を得た。
実施例103で製造した化合物170mg(0.34mmol)を使用することを除いて、実施例10と同様の方法を行なった。n-ヘキサン:エチルアセタート(1:2)の混合溶媒の条件下でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、目的化合物128mg(80%)を得た。
(2R,3S,4S)-8-ニトロ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-エポキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン751mg(2.67mmol)とN-(4-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミン597mg(2.67mmol)を使用することを除いて、実施例1の工程3と同様の方法を行なった。n-ヘキサン:エチルアセタート(2:1)の混合溶媒の条件下でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、目的化合物200mg(15%)を得た。
実施例105で製造した化合物100mg(0.20mmol)を使用することを除いて、実施例10と同様の方法を行なった。n-ヘキサン:エチルアセタート(1:1)の混合溶媒の条件下でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、目的化合物70mg(74%)を得た。
実施例2の工程1で製造したエポキサイド化合物250mg(0.9mmol)を使用することを除いて、前記実施例1の工程3と同様の方法を行なった。n-ヘキサン:エチルアセタート(2:1)の混合溶媒の条件下でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、目的化合物340mg(82%)を得た。
実施例107で製造した(2R, 3R, 4S)-6-ニトロ-4-[N-(4-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン100mg(0.2mmol)を2mlのメタノールに溶解し、Cu(OAc)2水溶液0.38ml(0.4M水溶液, 0.15mmol)を添加した。ナトリウム・ボロハイドライド(NaBH4)113mg(3.0mmol)を30分にわたり常温で徐々に添加した。反応混合物を1時間撹拌して、エチルアセタート5mlを添加した。沈殿した黒色の固体を除去するために反応混合物をろ過した。ろ過した溶液に飽和NaHCO3水溶液5mlを加えてエチルアセタート30mlで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を除去して濃縮した。n-ヘキサン:エチルアセタート(1:3)の混合溶媒の条件下でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、R1がアミノに置換された目的化合物60mg(63%)を得た。
アセトニトリル0.5mlに実施例1の工程1で製造したエポキサイド化合物450mg(1.6mmol)を溶解した。この溶液に実施例1の工程2で製造したテトラゾールを含む二次アミン化合物363mg(1.6mmol)と過塩素酸マグネシウム((MgClO4)2) 357mg(1.6mmol)を添加した。反応混合物を常温で10時間撹拌した後、NaHCO3水溶液20mlを添加してエチルアセタート30mlで抽出した。有機層を塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒を除去して濃縮した。n-ヘキサン:エチルアセタート(2:1)の混合溶媒の条件でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、目的化合物480mg(60%)を得た。
実施例109で製造した(2R, 3S, 4R)-6-ニトロ-4-[N-(4-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン100mg(0.2mmol)を2mlのメタノールに溶解し、Cu(OAc)2水溶液0.38ml(0.4M水溶液、0.15mmol)を添加した。ナトリウム・ボロハイドライド(NaBH4)113mg(3.0mmol)を30分にわたり常温で徐々に添加した。反応混合物を1時間撹拌して、エチルアセタート5mlを添加した。沈殿した黒色の固体を除去するために反応混合物をろ過した。ろ過した溶液に飽和NaHCO3水溶液5mlを加えてエチルアセタート30mlで抽出した。有機層を塩水で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を除去して濃縮した。n-ヘキサン:エチルアセタート(1:3)の混合溶媒の条件下でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、目的化合物58mg(62%)を得た。
(2S, 3S, 4R)-6-ニトロ-4-[N-(4-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン100mg(0.20mmol)をトルエン/テトラヒドロフラン(1/1)の混合溶媒3.8mLに溶解させた。0oCでトリフェニルフォスピン 268mg(0.99mmol)、4-ニトロベンゾイック酸149mg(0.87mmol)を溶液に滴下した。ジエチルアゾカルボキシレート156mL(0.99mmol)をシリンジ(syringe)で溶液に徐々に滴下した。反応混合物を常温で3日間反応させた。減圧下で溶媒を除去して化合物を得た。得られた化合物を短いシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。追加の精製は行わなかった。得られた化合物を1.4mlのジクロロメタン溶媒に溶解し、反応温度を-20oCに維持しながらDIBAL-H 1.4ml(1M in ヘキサン、1.36mmol)を徐々に滴下した後、20時間反応させた。反応を完結させるために、塩水を反応混合物に添加した。有機層を分離して、溶媒を減圧下で除去した。ろ液をヘキサン:エチルアセタート(1:2)の混合溶媒の条件でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、目的化合物18mg(19%)を得た。
実施例111で製造した(2S, 3R, 4R)-6-ニトロ-4-[N-(4-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン100mg(0.2mmol)を使用したことを除いて、実施例110と同様の条件下で反応させ、目的化合物62mg(67%)を得た。
実施例2で製造した(2S, 3R, 4S)-6-ニトロ-4-[N-(4-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン100mg(0.20mmol)を使用したことを除いて、実施例111と同様の条件で反応させて、目的化合物14mg(14%)を得た。
実施例113で製造した(2S, 3S, 4S)-6-ニトロ-4-[N-(4-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン100mg(0.2mmol)を使用したことを除いて、実施例110と同様の条件下で反応させて、目的化合物55mg(57%)を得た。
実施例2で製造した(2R, 3S, 4R)-6-ニトロ-4-[N-(4-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン100mg(0.20mmol)を使用したことを除いて、実施例111と同様の条件で反応させて、目的化合物11mg(11%)を得た。
実施例115で製造した(2R, 3R, 4R)-6-ニトロ-4-[N-(4-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン100mg(0.2mmol)を使用したことを除いて、実施例110と同様の条件下で反応させて、目的化合物51mg(55%)を得た。
実施例107で製造した(2R, 3R, 4S)-6-ニトロ-4-[N-(4-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン100mg(0.20mmol)を使用したことを除いて、実施例111と同様の条件で反応させて、目的化合物13mg(13%)を得た。
実施例117で製造した(2R, 3S, 4S)-6-ニトロ-4-[N-(4-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン100mg(0.2mmol)を使用したことを除いて、実施例110と同様の条件下で反応させて、目的化合物5 5mg(59%)を得た。
本発明による化学式1の化合物が血管に対する弛緩作用の有無を調べるために下記のように実験した。
本発明の化学式1の化合物が鉄による神経細胞の損傷及び壊死を抑制するかどうか調べるために下記の実験を行った。
本発明による化学式1の化合物が過酸化水素による神経細胞損傷及び壊死を抑制するかどうかを調べるために下記の実験を行った。
本発明の化学式1の化合物が、鉄により誘発される脂質過酸化を抑制する効果を調べるために下記の実験を行った。
本発明の化学式1の化合物が銅により誘発される低密度脂質蛋白(Low density lipoprotein;LDL)の酸化に対する抑制効果を調べるために下記の実験を行った。
本発明の化学式1の化合物が過酸化水素により誘発された細胞内活性酸素を阻害する効果を調べるために下記の実験を行った。
本発明による化学式1の化合物が脳虚血-再潅流による脳損傷を保護する効果を調べるために下記の実験を行った。
本発明の化学式1の化合物が新生ラットで虚血性-低酸素性脳損傷及び低酸素性脳損傷を保護する効果を調べるため、磁気共鳴法(MRS, magnetic resonance spectrum)を利用して下記の実験を行った。
本発明の化学式1の化合物が視神経切削後発生する細胞損傷に対する神経細胞の保護効果を調べるために下記の実験を実施した。
本発明の化学式1の化合物が、糖尿ラットにおける損傷した神経伝達速度を改善する効果を調べるために下記の実験を行った。
本発明による化学式1の化合物の一酸化窒素(nitric oxide; NO)生成阻害効果を調べるために下記の実験を行った。
本発明による化学式1の化合物が摘出心臓で虚血心臓を保護する効果を調べるためにラットに対する抗虚血効果(anti-ischemic effect)を下記の摘出心臓実験により調査した。
試験物質の新生血管形成抑制活性を細胞工程で測定するために下記の実験を実施した。
本発明の化学式1の化合物の急性毒性を調べるために下記の実験を行った。
Claims (15)
- 下記化学式1で表示されるテトラゾールを含む二次アミンで置換されたベンゾピラン誘導体、その立体異性体または薬学的に許容されるその塩。
R2は、CH2ORa または
ここで Raは、前記定義したのと同じで、Rb及びRcは、各々独立的にC1〜C4の直鎖または分鎖のアルキルで ;
R3は、OH または
R 4 は、 H、F、Cl、 C 1〜C3の直鎖または分鎖アルキル、ORa、CF3、OCF3、NO2、CH(OH)CH 3 、
R 5 は、 H 、 CH 3 または OR a で、ここで R a は前記定義したのと同じで、
R6は、水素、C1〜C3の直鎖または分鎖のアルキルで;
nは 0 または 1 で、 mは、1で;
*は、カイラル(chiral)炭素を示す。) - 化学式 1 の化合物が、
1) (2S, 3S, 4R)-6- ニトロ -4-[N-(4- クロロフェニル )-N-(2- メチル -2H- テトラゾール -5- イルメチル ) アミノ ]-3- ヒドロキシ -2- メチル -2- ジメトキシメチル -3,4- ジヒドロ -2H-1- ベンゾピラン ;
2) (2S, 3R, 4S)-6- ニトロ -4-[N-(4- クロロフェニル )-N-(2- メチル -2H- テトラゾール -5- イルメチル ) アミノ ]-3- ヒドロキシ -2- メチル -2- ジメトキシメチル -3,4- ジヒドロ -2H-1- ベンゾピラン ;
3) (2S, 3S, 4R)-6- ニトロ -4-[N-(2- メチル -2H- テトラゾール -5- イルメチル ) フェニルアミノ ]-3- ヒドロキシ -2- メチル -2- ジメトキシメチル -3,4- ジヒドロ -2H-1- ベンゾピラン ;
4) (2S, 3R, 4S)-6- ニトロ -4-[N-(2- メチル -2H- テトラゾール -5- イルメチル ) フェニルアミノ ]-3- ヒドロキシ -2- メチル -2- ジメトキシメチル -3,4- ジヒドロ -2H-1- ベンゾピラン ;
5) (2S, 3S, 4R)-6- ニトロ -4-[N-(4- フルオロフェニル )-N-(2- メチル -2H- テトラゾール -5- イルメチル ) アミノ ]-3- ヒドロキシ -2- メチル -2- ジメトキシメチル -3,4- ジヒドロ -2H-1- ベンゾピラン ;
6) (2S, 3R, 4S)-6- ニトロ -4-[N-(4- フルオロフェニル )-N-(2- メチル -2H- テトラゾール -5- イルメチル ) アミノ ]-3- ヒドロキシ -2- メチル -2- ジメトキシメチル -3,4- ジヒドロ -2H-1- ベンゾピラン ;
7) (2S, 3S, 4R)-6- ニトロ -4-[N- ベンジル -N-(2- メチル -2H- テトラゾール -5- イルメチル ) アミノ ]-3- ヒドロキシ - 2- メチル -2- ジメトキシメチル -3,4- ジヒドロ -2H-1- ベンゾピラン ;
8) (2S, 3R, 4S)-6- ニトロ -4-[N- ベンジル -N-(2- メチル -2H- テトラゾール -5- イルメチル ) アミノ ]-3- ヒドロキシ -2- メチル -2- ジメトキシメチル -3,4- ジヒドロ -2H-1- ベンゾピラン ;
9) (2S, 3S, 4R)-6- ニトロ -4-[N-(4- ニトロフェニル )-N-(2- メチル -2H- テトラゾール -5- イルメチル ) アミノ ]-3- ヒドロキシ -2- メチル -2- ジメトキシメチル -3,4- ジヒドロ -2H-1- ベンゾピラン ;
10) (2S, 3S, 4R)-6- アミノ -4-[N-(4- クロロフェニル )-N-(2- メチル -2H- テトラゾール -5- イルメチル ) アミノ ]-3- ヒドロキシ -2- メチル -2- ジメトキシメチル -3,4- ジヒドロ -2H-1- ベンゾピラン ;
11) (2S, 3R, 4S)-6- アミノ -4-[N-(4- クロロフェニル )-N-(2- メチル -2H- テトラゾール -5- イルメチル ) アミノ ]-3- ヒドロキシ -2- メチル -2- ジメトキシメチル -3,4- ジヒドロ -2H-1- ベンゾピラン ;
1 2) (2S, 3S, 4R)-6- ニトロ -4-[N-(4- クロロフェニル )-N-(1- メチル -1 H- テトラゾール -5- イルメチル ) アミノ ]-3- ヒドロキシ -2- メチル -2- ジメトキシメチル -3,4- ジヒドロ -2H-1- ベンゾピラン ;
13) (2S, 3S, 4R)-6- ニトロ -4-[N-(1- メチル -1H- テトラゾール -5- イルメチル ) フェニルアミノ ]-3- ヒドロキシ -2- メチル -2- ジメトキシメチル -3,4- ジヒドロ -2H-1- ベンゾピラン ;
14)(2S, 3S, 4R)-6- ニトロ -4-[N-(4- フルオロフェニル )-N-(1- メチル -1H- テトラゾール -5- イルメチル ) アミノ ]-3- ヒドロキシ -2- メチル -2- ジメトキシメチル -3,4- ジヒドロ -2H-1- ベンゾピラン ;
15) (2S, 3S, 4R)-6- ニトロ -4-[N- ベンジル -N-(1- メチル -1H- テトラゾール -5- イルメチル ) アミノ ]-3- ヒドロキシ -2- メチル -2- ジメトキシメチル -3,4- ジヒドロ -2H-1- ベンゾピラン ;
16) (2S, 3R, 4S)-6- ニトロ -4-[N- ベンジル -N-(1- メチル -1H - テトラゾール -5- イルメチル ) アミノ ]-3- ヒドロキシ -2- メチル -2- ジメトキシメチル -3,4- ジヒドロ - 2H-1- ベンゾピラン ;
17) (2S, 3S, 4R)-6- アミノ -4-[N-(4- クロロフェニル )-N-(1- メチル -1H- テトラゾール -5- イルメチル ) アミノ ]-3- ヒドロキシ -2- メチル -2- ジメトキシメチル -3,4- ジヒドロ -2H-1- ベンゾピラン ;
18) (2S, 3S, 4R)-6- ニトロ -4-[N-(4- クロロフェニル )-N-(1H- テトラゾール -5- イルメチル ) アミノ ]-3- ヒドロキシ -2- メチル -2- ジメトキシメチル -3,4- ジヒドロ -2H-1- ベンゾピラン ;
19) (2S, 3S, 4R)-6- ニトロ -4-[N-(1H- テトラゾール -5- イルメチル ) フェニルアミノ ]-3- ヒドロキシ -2- メチル -2- ジメトキシメチル -3,4- ジヒドロ -2H-1- ベンゾピラン
20) (2S, 3S, 4R)-6- ニトロ -4-[N- ベンジル -N-(1H- テトラゾール -5- イルメチル ) アミノ ]-3- ヒドロキシ -2- メチル -2- ジメトキシメチル -3,4- ジヒドロ -2H-1- ベンゾピラン
21) (2S, 3S, 4R)-6- ニトロ -4-[N-(3- クロロフェニル )-N-(2- メチル -2H- テトラゾール -5- イルメチル ) アミノ ]-3- ヒドロキシ -2- メチル -2- ジメトキシメチル -3,4- ジヒドロ -2H-1- ベンゾピラン ;
22) (2S, 3S, 4R)-6- アミノ -4-[N-(3- クロロフェニル )-N-(2- メチル -2H- テトラゾール -5- イルメチル ) アミノ ]-3- ヒドロキシ -2- メチル -2- ジメトキシメチル -3,4- ジヒドロ -2H-1- ベンゾピラン ;
23) (2S, 3S, 4R)-6- ニトロ -4-[N-(4- メチルフェニル )-N-(2- メチル -2H- テトラゾール -5- イルメチル ) アミノ ]-3- ヒドロキシ -2- メチル -2- ジメトキシメチル -3,4- ジヒドロ -2H-1- ベンゾピラン ;
24) (2S, 3S, 4R)-6- アミノ -4-[N-(4- メチルフェニル )-N-(2- メチル -2H- テトラゾール -5- イルメチル ) アミノ ]-3- ヒドロキシ -2- メチル -2- ジメトキシメチル -3,4- ジヒドロ -2H-1- ベンゾピラン ;
25) (2S, 3R, 4S)-6- ニトロ -4-[N-(3- クロロフェニル )-N-(2- メチル -2H- テトラゾール -5- イルメチル ) アミノ ]-3- ヒドロキシ -2- メチル -2- ジメトキシメチル -3,4- ジヒドロ -2H-1- ベンゾピラン ;
26) (2S, 3R, 4S)-6- アミノ -4-[N-(3- クロロフェニル )-N-(2- メチル -2H- テトラゾール -5- イルメチル ) アミノ ]-3- ヒドロキシ -2- メチル -2- ジメトキシメチル -3,4- ジヒドロ -2H-1- ベンゾピラン ;
27) (2S, 3R, 4S)-6- ニトロ -4-[N-(4- メチルフェニル )-N-(2- メチル -2H- テトラゾール -5- イルメチル ) アミノ ]-3- ヒドロキシ -2- メチル -2- ジメトキシメチル -3,4- ジヒドロ -2H-1- ベンゾピラン ;
28) (2S, 3R, 4S)-6- アミノ -4-[N-(4- メチルフェニル )-N-(2- メチル -2H- テトラゾール -5- イルメチル ) アミノ ]-3- ヒドロキシ -2- メチル -2- ジメトキシメチル -3,4- ジヒドロ -2H-1- ベンゾピラン ;
29) (2S, 3R, 4S)-6- ニトロ -4-[N-(2- クロロフェニル )-N-(2- メチル -2H- テトラゾール -5- イルメチル ) アミノ ]-3- ヒドロキシ -2- メチル -2- ジメトキシメチル -3,4- ジヒドロ -2H-1- ベンゾピラン ;
30) (2S, 3R, 4S)-6- アミノ -4-[N-(2- クロロフェニル )-N-(2- メチル -2H- テトラゾール -5- イルメチル ) アミノ ]-3- ヒドロキシ -2- メチル -2- ジメトキシメチル -3,4- ジヒドロ -2H-1- ベンゾピラン ;
31) (2S, 3R, 4S)-6- ニトロ -4-[N-(4- トリフルオロメトキシフェニル )-N-(2- メチル -2H- テトラゾール -5- イルメチル ) アミノ ]-3- ヒドロキシ -2- メチル -2- ジメトキシメチル -3,4- ジヒドロ -2H-1- ベンゾピラン ;
32) (2S, 3R, 4S)-6- アミノ -4-[N-(4- トリフルオロメトキシフェニル )-N-(2- メチル -2H- テトラゾール -5- イルメチル ) アミノ ]-3- ヒドロキシ -2- メチル -2- ジメトキシメチル -3,4- ジヒドロ -2H-1- ベンゾピラン ;
33) (2S, 3R, 4S)-6- ニトロ -4-[N-(4- トリフルオロメチルフェニル )-N-(2- メチル -2H- テトラゾール -5- イルメチル ) アミノ ]-3- ヒドロキシ -2- メチル -2- ジメトキシメチル -3,4- ジヒドロ -2H-1- ベンゾピラン ;
34) (2S, 3R, 4S)-6- アミノ -4-[N-(4- トリフルオロメチルフェニル )-N-(2- メチル -2H- テトラゾール -5- イルメチル ) アミノ ]-3- ヒドロキシ -2- メチル -2- ジメトキシメチル -3,4- ジヒドロ -2H-1- ベンゾピラン ;
35) (2S, 3R, 4S)-6- ニトロ -4-[N-(3- アセチルフェニル )-N-(2- メチル -2H- テトラゾール -5- イルメチル ) アミノ ]-3- ヒドロキシ -2- メチル -2- ジメトキシメチル -3,4- ジヒドロ -2H-1- ベンゾピラン ;
36) (2S, 3R, 4S)-6- アミノ -4-[N-[3-(1- ヒドロキシエチル ) フェニル ]-N-(2- メチル -2H- テトラゾール -5- イルメチル ) アミノ ]-3- ヒドロキシ -2- メチル -2- ジメトキシメチル -3,4- ジヒドロ -2H-1- ベンゾピラン ;
37) (2S, 3R, 4S)-6- ニトロ -4-[N-(2- メチル -4- フルオロフェニル )-N-(2- メチル -2H- テトラゾール -5- イルメチル ) アミノ ]-3- ヒドロキシ -2- メチル -2- ジメトキシメチル -3,4- ジヒドロ -2H-1- ベンゾピラン ;
38) (2S, 3R, 4S)-6- アミノ -4-[N-(2- メチル -4- フルオロフェニル )-N-(2- メチル -2H- テトラゾール -5- イルメチル ) アミノ ]-3- ヒドロキシ -2- メチル -2- ジメトキシメチル -3,4- ジヒドロ -2H-1- ベンゾピラン ;
39) (2S, 3R, 4S)-6- ニトロ -4-[N-(4- メトキシフェニル )-N-(2- メチル -2H- テトラゾール -5- イルメチル ) アミノ ]-3- ヒドロキシ -2- メチル -2- ジメトキシメチル -3,4- ジヒドロ -2H-1- ベンゾピラン ;
40) (2S, 3R, 4S)-6- アミノ -4-[N-(4- メトキシフェニル )-N-(2- メチル -2H- テトラゾール -5- イルメチル ) アミノ ]-3- ヒドロキシ -2- メチル -2- ジメトキシメチル -3,4- ジヒドロ -2H-1- ベンゾピラン ;
41) (2S, 3R, 4S)-6- ニトロ -4-[N-(2- メチル -4- クロロフェニル )-N-(2- メチル -2H- テトラゾール -5- イルメチル ) アミノ ]-3- ヒドロキシ -2- メチル -2- ジメトキシメチル -3,4- ジヒドロ -2H-1- ベンゾピラン ;
42) (2S, 3R, 4S)-6- アミノ -4-[N-(2- メチル -4- クロロフェニル )-N-(2- メチル -2H- テトラゾール -5- イルメチル ) アミノ ]-3- ヒドロキシ -2- メチル -2- ジメトキシメチル -3,4- ジヒドロ -2H-1- ベンゾピラン ;
43) (2S, 3R, 4S)-6- ニトロ -4-[N-(2- メトキシ -5- メチルフェニル )-N-(2- メチル -2H- テトラゾール -5- イルメチル ) アミノ ]-3- ヒドロキシ -2- メチル -2- ジメトキシメチル -3,4- ジヒドロ -2H-1- ベンゾピラン ;
44) (2S, 3R, 4S)-6- アミノ -4-[N-(2- メトキシ -5- メチルフェニル )-N-(2- メチル -2H- テトラゾール -5- イルメチル ) アミノ ]-3- ヒドロキシ -2- メチル -2- ジメトキシメチル -3,4- ジヒドロ -2H-1- ベンゾピラン ;
45) (2S, 3R, 4S)-6- ニトロ -4-[N-(2,4- ジメチルフェニル )-N-(2- メチル -2H- テトラゾール -5- イルメチル ) アミノ ]-3- ヒドロキシ -2- メチル -2- ジメトキシメチル -3,4- ジヒドロ -2H-1- ベンゾピラン ;
46)(2S, 3R, 4S)-6- アミノ -4-[N-(2,4- ジメチルフェニル )-N-(2- メチル -2H- テトラゾール -5- イルメチル ) アミノ ]-3- ヒドロキシ -2- メチル -2- ジメトキシメチル -3,4- ジヒドロ -2H-1- ベンゾピラン ;
47) (2S, 3R, 4S)-6- ニトロ -4-[N-(2,6- ジメチルフェニル )-N-(2- メチル -2H- テトラゾール -5- イルメチル ) アミノ ]-3- ヒドロキシ -2- メチル -2- ジメトキシメチル -3,4- ジヒドロ -2H-1- ベンゾピラン ;
48)(2S, 3R, 4S)-6- アミノ -4-[N-(2,6- ジメチルフェニル )-N-(2- メチル -2H- テトラゾール -5- イルメチル ) アミノ ]-3- ヒドロキシ -2- メチル -2- ジメトキシメチル -3,4- ジヒドロ -2H-1- ベンゾピラン ;
49) (2S, 3R, 4S)-6- ニトロ -4-[N-(2,3- ジメチルフェニル )-N-(2- メチル -2H- テトラゾール -5- イルメチル ) アミノ ]-3- ヒドロキシ -2- メチル -2- ジメトキシメチル -3,4- ジヒドロ -2H-1- ベンゾピラン ;
50) (2S, 3R, 4S)-6- アミノ -4-[N-(2,3- ジメチルフェニル )-N-(2- メチル -2H- テトラゾール -5- イルメチル ) アミノ ]-3- ヒドロキシ -2- メチル -2- ジメトキシメチル -3,4- ジヒドロ -2H-1- ベンゾピラン ;
51) (2S, 3R, 4S)-6- ニトロ -4-[N-(2- イソプロピルフェニル )-N-(2- メチル -2H- テトラゾール -5- イルメチル ) アミノ ]-3- ヒドロキシ -2- メチル -2- ジメトキシメチル -3,4- ジヒドロ -2H-1- ベンゾピラン ;
52)(2S, 3R, 4S)-6- アミノ -4-[N-(2- イソプロピルフェニル )- N-(2- メチル -2H- テトラゾール -5- イルメチル ) アミノ ]-3- ヒドロキシ -2- メチル -2- ジメトキシメチル -3,4- ジヒドロ -2H-1- ベンゾピラン ;
53) (2S, 3R, 4S)-6- ニトロ -4-[N-(4- エトキシカルボニルフェニル )-N-(2- メチル -2H- テトラゾール -5- イルメチル ) アミノ ]-3- ヒドロキシ -2- メチル -2- ジメトキシメチル -3,4- ジヒドロ -2H-1- ベンゾピラン ;
54) (2S, 3R, 4S)-6- アミノ -4-[N-(4- エトキシカルボニルフェニル )-N-(2- メチル -2H- テトラゾール -5- イルメチル ) アミノ ]-3- ヒドロキシ -2- メチル -2- ジメトキシメチル -3,4- ジヒドロ -2H-1- ベンゾピラン ;
55)(2S, 3R, 4S)-6- アミノ -4-[N-(2- メチル -2H- テトラゾール -5- イルメチル ) フェニルアミノ ]-3- ヒドロキシ -2- メチル -2- ジメトキシメチル -3,4- ジヒドロ -2H-1- ベンゾピラン ;
56) (2S, 3R, 4S)-6- アミノ -4-[N-(4- フルオロフェニル )-N-(2- メチル -2H- テトラゾール -5- イルメチル ) アミノ ]-3- ヒドロキシ -2- メチル -2- ジメトキシメチル -3,4- ジヒドロ -2H-1- ベンゾピラン ;
57) (2S, 3R, 4S)-6- アミノ -4-[N- ベンジル -N-(2- メチル -2H- テトラゾール -5- イルメチル ) アミノ ]-3- ヒドロキシ -2- メチル -2- ジメトキシメチル -3,4- ジヒドロ -2H-1- ベンゾピラン ;
58) (2S, 3R, 4S)-6- ニトロ -4-[N-(3- メトキシカルボニルフェニル )-N-(2- メチル -2H- テトラゾール -5- イルメチル ) アミノ ]-3- ヒドロキシ -2- メチル -2- ジメトキシメチル -3,4- ジヒドロ -2H-1- ベンゾピラン ;
59) (2S, 3R, 4S)-6- アミノ -4-[N-(3- メトキシカルボニルフェニル )-N-(2- メチル -2H- テトラゾール -5- イルメチル ) アミノ ]-3- ヒドロキシ -2- メチル -2- メトキシメチル -3,4- ジヒドロ -2H-1- ベンゾピラン ;
60) (2S, 3R, 4S)-6- ニトロ -4-[N-(2- ヒドロキシフェニル )-N-(2- メチル -2H- テトラゾール -5- イルメチル ) アミノ ]-3- ヒドロキシ -2- メチル -2- ジメトキシメチル -3,4- ジヒドロ -2H-1- ベンゾピラン ;
61)(2S, 3R, 4S)-6- アミノ -4-[N-(2- ヒドロキシフェニル )-N-(2- メチル -2H- テトラゾール -5- イルメチル ) アミノ ]-3- ヒドロキシ -2- メチル -2- ジメトキシメチル -3,4- ジヒドロ -2H-1- ベンゾピラン ;
62) (2S, 3R, 4S)-6- ニトロ -4-[N-(2- メトキシ -4- メトキシカルボニルフェニル )-N-(2- メチル -2H- テトラゾール -5- イルメチル ) アミノ ]-3- ヒドロキシ -2- メチル -2- ジメトキシメチル -3,4- ジヒドロ -2H-1- ベンゾピラン ;
63) (2S,3R,4S)-6- アミノ -4-[N-(2- メトキシ -4- メトキシカルボニルフェニル )-N-(2- メチル -2H- テトラゾール -5- イルメチル ) アミノ ]-3- ヒドロキシ -2- メチル -2- ジメトキシメチル -3,4- ジヒドロ -2H-1- ベンゾピラン ;
64) (2S, 3R, 4S)-6- ニトロ -4-[N-(2- メチル -4- ヒドロキシフェニル )-N-(2- メチル -2H- テトラゾール -5- イルメチル ) アミノ ]-3- ヒドロキシ -2- メチル -2- ジメトキシメチル -3,4- ジヒドロ -2H-1- ベンゾピラン ;
65) (2S, 3R, 4S)-6- アミノ -4-[N-(2- メチル -4- ヒドロキシフェニル )-N-(2- メチル -2H- テトラゾール -5- イルメチル ) アミノ ]-3- ヒドロキシ -2- メチル -2- ジメトキシメチル -3,4- ジヒドロ -2H-1- ベンゾピラン ;
66) (2S, 3R, 4S)-6- ニトロ -4-[N-(2- エチルフェニル )-N-(2- メチル -2H- テトラゾール -5- イルメチル ) アミノ ]-3- ヒドロキシ -2- メチル -2- ジメトキシメチル -3,4- ジヒドロ -2H-1- ベンゾピラン ;
67) (2S, 3R, 4S)-6- アミノ -4-[N-(2- エチルフェニル )-N-(2- メチル -2H- テトラゾール -5- イルメチル ) アミノ ]-3- ヒドロキシ -2- メチル -2- ジメトキシメチル -3,4- ジヒドロ -2H-1- ベンゾピラン ;
68) (2S,3R,4S)-6- ニトロ -4-[N-(2- メチル -5- メトキシカルボニルフェニル )-N-(2- メチル -2H- テトラゾール - 5- イルメチル ) アミノ ]-3- ヒドロキシ -2- メチル -2- ジメトキシメチル -3,4- ジヒドロ -2H-1- ベンゾピラン ;
69) (2S, 3R, 4S)-6- アミノ -4-[N-(2- メチル -5- メトキシカルボニルフェニル )-N-(2- メチル -2H- テトラゾール -5- イルメチル ) アミノ ]-3- ヒドロキシ -2- メチル -2- ジメトキシメチル -3,4- ジヒドロ -2H-1- ベンゾピラン ;
70) (2S, 3R, 4S)-6- ニトロ -4-[N-(2- ヒドロキシ -5- メチルフェニル )-N-(2- メチル -2H- テトラゾール -5- イルメチル ) アミノ ]-3- ヒドロキシ -2- メチル -2- ジメトキシメチル -3,4- ジヒドロ -2H-1- ベンゾピラン ;
71) (2S, 3R, 4S)-6- アミノ -4-[N-(2- ヒドロキシ -5- メチルフェニル )-N-(2- メチル -2H- テトラゾール -5- イルメチル ) アミノ ]-3- ヒドロキシ -2- メチル -2- ジメトキシメチル -3,4- ジヒドロ -2H-1- ベンゾピラン ;
72) (2S, 3R, 4S)-6- ニトロ -4-[N-(2,4,6- トリメチルフェニル )-N-(2- メチル -2H- テトラゾール -5- イルメチル ) アミノ ]-3- ヒドロキシ -2- メチル -2- ジメトキシメチル -3,4- ジヒドロ -2H-1- ベンゾピラン ;
73) (2S, 3R, 4S)-6- アミノ -4-[N-(2,4,6- トリメチルフェニル )-N-(2- メチル -2H- テトラゾール -5- イルメチル ) アミノ ]-3- ヒドロキシ -2- メチル -2- ジメトキシメチル -3,4- ジヒドロ -2H-1- ベンゾピラン ;
74) (2S, 3S, 4R)-6- ニトロ -4-[N-(4- トリフルオロメチルフェニル )-N-(2- メチル -2H- テトラゾール -5- イルメチル ) アミノ ]-3- ヒドロキシ -2- メチル -2- ジメトキシメチル -3,4- ジヒドロ -2 H-1- ベンゾピラン ;
75) (2S, 3S, 4R)-6- アミノ -4-[N-(4- トリフルオロメチルフェニル )-N-(2- メチル -2H- テトラゾール -5- イルメチル ) アミノ ]-3- ヒドロキシ -2- メチル -2- ジメトキシメチル -3,4- ジヒドロ -2H-1- ベンゾピラン ;
76) (2R, 3S, 4R)-6- ニトロ -4-[N-(4- トリフルオロメチルフェニル )-N-(2- メチル -2H- テトラゾール -5- イルメチル ) アミノ ]-3- ヒドロキシ -2- メチル -2- ジメトキシメチル -3,4- ジヒドロ -2H-1- ベンゾピラン ;
77) (2R, 3S, 4R)-6- アミノ -4-[N-(4- トリフルオロメチルフェニル )-N-(2- メチル -2H- テトラゾール -5- イルメチル ) アミノ ]-3- ヒドロキシ -2- メチル -2- ジメトキシメチル -3,4- ジヒドロ -2H-1- ベンゾピラン ;
78) (2R, 3R, 4S)-6- ニトロ -4-[N-(4- トリフルオロメチルフェニル )-N-(2- メチル -2H- テトラゾール -5- イルメチル ) アミノ ]-3- ヒドロキシ -2- メチル -2- ジメトキシメチル -3,4- ジヒドロ -2H-1- ベンゾピラン ;
79) (2R, 3R, 4S)-6- アミノ -4-[N-(4- トリフルオロメチルフェニル )-N-(2- メチル -2H- テトラゾール -5- イルメチル ) アミノ ]-3- ヒドロキシ -2- メチル -2- ジメトキシメチル -3,4- ジヒドロ -2H-1- ベンゾピラン ;
80) (2S, 3S, 4R)-6- ニトロ -4-[N-(4- トリフルオロメトキシフェニル )-N-(2- メチル -2H- テトラゾール -5- イルメチル ) アミノ ] -3- ヒドロキシ -2- メチル -2- ジメトキシメチル -3,4- ジヒドロ -2H-1- ベンゾピラン ;
81) (2S, 3S, 4R)-6- アミノ -4-[N-(4- トリフルオロメトキシフェニル )-N-(2- メチル -2H- テトラゾール -5- イルメチル ) アミノ ]-3- ヒドロキシ -2- メチル -2- ジメトキシメチル -3,4- ジヒドロ -2H-1- ベンゾピラン ;
82) (2R, 3R, 4S)-6- ニトロ -4-[N-(4- トリフルオロメトキシフェニル )-N-(2- メチル -2H- テトラゾール -5- イルメチル ) アミノ ]-3- ヒドロキシ -2- メチル -2- ジメトキシメチル -3,4- ジヒドロ -2H-1- ベンゾピラン ;
83) (2R, 3R, 4S)-6- アミノ -4-[N-(4- トリフルオロメトキシフェニル )-N-(2- メチル -2H- テトラゾール -5- イルメチル ) アミノ ]-3- ヒドロキシ -2- メチル -2- ジメトキシメチル -3,4- ジヒドロ -2H-1- ベンゾピラン ;
84) (2R, 3S, 4R)-6- ニトロ -4-[N-(4- トリフルオロメトキシフェニル )-N-(2- メチル -2H- テトラゾール -5- イルメチル ) アミノ ]-3- ヒドロキシ -2- メチル -2- ジメトキシメチル -3,4- ジヒドロ -2H-1- ベンゾピラン ;
85 ) (2R, 3S, 4R)-6- アミノ -4-[N-(4- トリフルオロメトキシフェニル )-N-(2- メチル -2H- テトラゾール -5- イルメチル ) アミノ ]-3- ヒドロキシ -2- メチル -2- ジメトキシメチル -3,4- ジヒドロ -2H-1- ベンゾピラン ;
86) (2S, 3S, 4R)-6- ニトロ -4-[N-(4- クロロフェニル )-N-(2- メチル -2H- テトラゾール -5- イルメチル ) アミノ ]-3- アセトキシ -2- メチル -2- ジメトキシメチル -3,4- ジヒドロ -2H-1- ベンゾピラン ;
87) (2S, 3S, 4R)-6- アセトアミノ -4-[N-(4- クロロフェニル )-N-(2- メチル -2H- テトラゾール -5- イルメチル ) アミノ ]-3- アセトキシ -2- メチル -2- ジメトキシメチル -3,4- ジヒドロ -2H-1- ベンゾピラン ;
88) (2S, 3S, 4R)-6- アセトアミノ -4-[N-(4- クロロフェニル )-N-(2- メチル -2H- テトラゾール -5- イルメチル ) アミノ ]-3- ヒドロキシ -2- メチル -2- ジメトキシメチル -3,4- ジヒドロ -2H-1- ベンゾピラン ;
89) (2S, 3S, 4R)-6- アミノ -4-[N-(4- クロロフェニル )-N-(2- メチル -2H- テトラゾール -5- イルメチル ) アミノ ]-3- アセトキシ -2- メチル -2- ジメトキシメチル -3,4- ジヒドロ -2H-1- ベンゾピラン ;
90) (2S, 3R, 4S)-6- ブロモ -4-[N-(4- クロロフェニル )-N-(2- メチル -2H- テトラゾール -5- イルメチル ) アミノ ]-3- ヒドロキシ -2- メチル -2- ジメトキシメチル -3,4- ジヒドロ -2H-1- ベンゾピラン ;
91) (2R, 3R, 4S)-6- ブロモ -4-[N-(4- クロロフェニル )-N-(2- メチル -2H- テトラゾール -5- イルメチル ) アミノ ]-3- ヒドロキシ -2- メチル -2- ジメトキシメチル -3,4- ジヒドロ -2H-1- ベンゾピラン ;
92) (2S, 3R, 4S)-6- ブロモ -4-[N-(4- フルオロフェニル )-N-(2- メチル -2H- テトラゾール -5- イルメチル ) アミノ ]-3- ヒドロキシ -2- メチル -2- ジメトキシメチル -3,4- ジヒドロ -2H-1- ベンゾピラン ;
93) (2R, 3R, 4S)-6- ブロモ -4-[N-(4- フルオロフェニル )-N-(2- メチル -2H - テトラゾール -5- イルメチル ) アミノ ]-3- ヒドロキシ -2- メチル -2- ジメトキシメチル -3,4- ジヒドロ -2H-1- ベンゾピラン ;
94)(2R, 3R, 4S)-6- ブロモ -4-[N-(2- メチル -2H- テトラゾール -5- イルメチル ) フェニルアミノ ]-3- ヒドロキシ -2- メチル -2- ジメトキシメチル -3,4- ジヒドロ -2H-1- ベンゾピラン ;
95) (2R, 3S, 4R)-6- メタンスルホニルオキシ -4-[N-(4- クロロフェニル )-N-(2- メチル -2H- テトラゾール -5- イルメチル ) アミノ ]-3- ヒドロキシ -2- メチル -2- ジメトキシメチル -3,4- ジヒドロ -2H-1- ベンゾピラン ;
96) (2S, 3S, 4R)-6- メタンスルホニルオキシ -4-[N-(4- クロロフェニル )-N-(2- メチル -2H- テトラゾール -5- イルメチル ) アミノ ]-3- ヒドロキシ -2- メチル -2- ジメトキシメチル -3,4- ジヒドロ -2H-1- ベンゾピラン ;
97)(2S, 3S, 4R)-6- ヒドロキシ -4-[N-(4- クロロフェニル )-N-(2- メチル -2H- テトラゾール -5- イルメチル ) アミノ ]-3- ヒドロキシ -2- メチル -2- ジメトキシメチル -3,4- ジヒドロ -2H-1- ベンゾピラン ;
99) (2S, 3S, 4R)-6- ニトロ -4-[N-(4- フルオロフェニル )-N-(2- メチル -2H- テトラゾール -5- イルメチル ) アミノ ]-3- ヒドロキシ -2- メチル -2- メトキシメチル -3,4- ジヒドロ -2H-1- ベンゾピラン ;
102) (2S,3S,4R)-6- ヒドロキシ -4-[N-(4- クロロフェニル )-N-(2- メチル -2H- テトラゾール -5- イルメチル ) アミノ ]-3- ヒドロキシ -2- メチル -2- ジメトキシメチル -3,4- ジヒドロ -2H-1 - ベンゾピラン ;
103) (2S, 3S, 4R)-8- ニトロ -4-[N-(4- クロロフェニル )-N-(2- メチル -2H- テトラゾール -5- イルメチル ) アミノ ]-3- ヒドロキシ -2- メチル -2- ジメトキシメチル -3,4- ジヒドロ -2H-1- ベンゾピラン ;
104) (2S, 3S, 4R)-8- アミノ -4-[N-(4- クロロフェニル )-N-(2- メチル -2H- テトラゾール -5- イルメチル ) アミノ ]-3- ヒドロキシ -2- メチル -2- ジメトキシメチル -3,4- ジヒドロ -2H-1- ベンゾピラン ;
105) (2R, 3S, 4R)-8- ニトロ -4-[N-(4- クロロフェニル )-N-(2- メチル -2H- テトラゾール -5- イルメチル ) アミノ ]-3- ヒドロキシ -2- メチル -2- ジメトキシメチル -3,4- ジヒドロ -2H-1- ベンゾピラン ;
106) (2R, 3S, 4R)-8- アミノ -4-[N-(4- クロロフェニル )-N-(2- メチル -2H- テトラゾール -5- イルメチル ) アミノ ]-3- ヒドロキシ -2- メチル -2- ジメトキシメチル -3,4- ジヒドロ -2H-1- ベンゾピラン ;
107) (2R, 3R, 4S)-6- ニトロ -4-[N-(4- クロロフェニル )-N-(2- メチル -2H- テトラゾール -5- イルメチル ) アミノ ]-3- ヒドロキシ -2- メチル -2- ジメトキシメチル -3,4- ジヒドロ -2H-1- ベンゾピラン ;
108) (2R, 3R, 4S)-6- アミノ -4-[N-(4- クロロフェニル )-N-(2- メチル -2H- テトラゾール -5- イルメチル ) アミノ ]-3- ヒドロキシ -2- メチル -2- ジメトキシメチル -3,4- ジヒドロ -2H-1- ベンゾピラン ;
109) (2R, 3S, 4R)-6- ニトロ -4-[N-(4- クロロフェニル )-N-(2- メチル -2H- テトラゾール -5- イルメチル ) アミノ ]-3- ヒドロキシ -2- メチル -2- ジメトキシメチル -3,4- ジヒドロ -2H-1- ベンゾピラン ;
110) (2R, 3S, 4R)-6- アミノ -4-[N-(4- クロロフェニル )-N-(2- メチル -2H- テトラゾール -5- イルメチル ) アミノ ]-3- ヒドロキシ -2- メチル -2- ジメトキシメチル -3,4- ジヒドロ -2H-1- ベンゾピラン ;
111) (2S, 3R, 4R)-6- ニトロ -4-[N-(4- クロロフェニル )-N-(2- メチル -2H- テトラゾール -5- イルメチル ) アミノ ]-3- ヒドロキシ -2- メチル -2- ジメトキシメチル -3,4- ジヒドロ -2H-1- ベンゾピラン ;
112) (2S, 3R, 4R)-6- アミノ -4-[N-(4- クロロフェニル )-N-(2- メチル -2H- テトラゾール -5- イルメチル ) アミノ ]-3- ヒドロキシ -2- メチル -2- ジメトキシメチル -3,4- ジヒドロ -2H-1- ベンゾピラン ;
113) (2S, 3S, 4S)-6- ニトロ -4-[N-(4- クロロフェニル )-N-(2- メチル -2H- テトラゾール -5- イルメチル ) アミノ ]-3- ヒドロキシ -2- メチル -2- ジメトキシメチル -3,4- ジヒドロ -2H-1- ベンゾピラン ;
114) (2S, 3S, 4S)-6- アミノ -4-[N-(4- クロロフェニル )-N-(2- メチル -2H- テトラゾール -5- イルメチル ) アミノ ]-3- ヒドロキシ -2- メチル -2- ジメトキシメチル -3,4- ジヒドロ -2H-1- ベンゾピラン ;
115) (2R, 3R, 4R)-6- ニトロ -4-[N-(4- クロロフェニル )-N-(2- メチル -2H- テトラゾール -5- イルメチル ) アミノ ]-3- ヒドロキシ -2- メチル -2- ジメトキシメチル -3,4- ジヒドロ -2H-1- ベンゾピラン ;
116) (2R, 3R, 4R)-6- アミノ -4-[N-(4- クロロフェニル )-N-(2- メチル -2H- テトラゾール -5- イルメチル ) アミノ ]-3- ヒドロキシ -2- メチル -2- ジメトキシメチル -3,4- ジヒドロ -2H-1- ベンゾピラン ;
117) (2R, 3S, 4S)-6- ニトロ -4-[N-(4- クロロフェニル )-N-(2- メチル -2H- テトラゾール -5- イルメチル ) アミノ ]-3- ヒドロキシ -2- メチル -2- ジメトキシメチル -3,4- ジヒドロ -2H-1- ベンゾピラン ; または
118) (2R, 3S, 4S)-6- アミノ -4-[N-(4- クロロフェニル )-N-(2- メチル -2H- テトラゾール -5- イルメチル ) アミノ ]-3- ヒドロキシ -2- メチル -2- ジメトキシメチル -3,4- ジヒドロ -2H-1- ベンゾピランであることを特徴とする請求項 1 に記載のベンゾピラン誘導体、その立体異性体または薬学的に許容されるその塩。 - 金属塩が、 Mg(ClO 4 ) 2 、 CoCl 2 、 LiClO 4 、 NaClO 4 、 CaCl 2 、 ZnCl 2 、 LiBF 4 及び Zn(Tf) 2 からなる群から選択されたものであることを特徴とする請求項3に記載の製造方法。
- 前記還元が、白金、パラジウム付着木炭 (Pd/C; palladium on carbon) またはレニー・ニッケルから選択された金属触媒 ; CuSO 4 ; 、 Cu(OAc) 2 ; 、 CoCl 2 ; 、 SnCl 2 ; または NiCl 2 の存在下に NaBH 4 の還元剤を利用して還元させることを特徴とする請求項6記載の製造方法。
- 反応溶媒が、メタノール、エタノールまたはエチルアセタートであることを特徴とする請求項6記載の製造方法。
- 請求項1のベンゾピラン誘導体、その立体異性体または薬学的に許容されるその塩を有効成分として含む、新生児低酸素症、緑内障、糖尿病性神経障害、頭部外傷、脊髄損傷の予防及び治療のための神経細胞保護用製薬組成物。
- 請求項1のベンゾピラン誘導体、その立体異性体または薬学的に許容されるその塩を有効成分として含む、脳卒中の予防及び治療のための脳損傷保護用製薬組成物。
- 請求項1のベンゾピラン誘導体、その立体異性体または薬学的に許容されるその塩を有効成分として含む、老化、痴呆症を含む退行性神経疾患及び動脈硬化の予防及び治療のための抗酸化用製薬組成物。
- 請求項1のベンゾピラン誘導体、その立体異性体または薬学的に許容されるその塩を有効成分として含む、関節炎、動脈硬化症、心筋梗塞、脳卒中、痴呆症の予防及び治療のための NO 生成阻害用製薬組成物。
- 請求項1のベンゾピラン誘導体、その立体異性体または薬学的に許容されるその塩を有効成分として含む、心筋梗塞、心臓痲痺、狭心症、欝血性心不全症の予防及び治療のための心臓保護用製薬組成物。
- 請求項1のベンゾピラン誘導体、その立体異性体または薬学的に許容されるその塩を有効成分として含む、癌及び糖尿性網膜症の予防及び治療のための新生血管生成抑制用製薬組成物。
- 請求項1のベンゾピラン誘導体、その立体異性体または薬学的に許容されるその塩を有効成分として含む、心臓、腎臓、肝臓、組織の保管用臓器及び心血管系手術時の臓器保護用製薬組成物。
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