KR100545780B1 - 벤즈이미다졸 유도체로 치환된 벤조피란 유도체 또는약학적으로 허용되는 그의 염, 이의 제조 방법 및 이를포함하는 약학적 조성물 - Google Patents

벤즈이미다졸 유도체로 치환된 벤조피란 유도체 또는약학적으로 허용되는 그의 염, 이의 제조 방법 및 이를포함하는 약학적 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 벤즈이미다졸 유도체로 치환된 벤조피란 유도체 또는 약학적으로 허용되는 그의 염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것으로서, 구체적으로 하기 화학식 1로 표시되는 벤즈이미다졸 유도체로 치환된 벤조피란 유도체가 허혈-재관류 손상에 대한 심장보호 작용을 나타내고 혈관확장 작용과 같은 부작용이 적으므로, 본 발명의 벤즈이미다졸 유도체로 치환된 벤조피란 유도체 또는 약학적으로 허용되는 그의 염을 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물은 심장보호제, 신경세포 보호제, 뇌손상 보호제, 망막세포 보호제, 보관용 장기 보호제 등 허혈-재관류와 관련된 조직의 보호제 및 질환의 치료제로 유용하게 사용될 수 있다.
<화학식 1>
Figure 112003019111572-pat00001
(상기 화학식 1에서 R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 * 은 명세서 내에 기재된 바와 같다.)
벤즈 이미다졸, 벤조피란, 심장보호제, 신경세포 보호제, 뇌손상 보호제

Description

벤즈이미다졸 유도체로 치환된 벤조피란 유도체 또는 약학적으로 허용되는 그의 염, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물{BENZOPYRAN DERIVATIVES SUBSTITUTED WITH BENZIMIDAZOLE DERIVATIVES, PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALTS THEREOF, THEIR PREPARATIONS AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM}
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 신규 벤즈이미다졸 유도체로 치환된 벤조피란 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 허혈-재관류 손상에 대해 심장보호 작용을 갖는 약학적 조성물에 관한 것이다.
Figure 112003019111572-pat00002
(상기 화학식 1에서 R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 * 은 명세서 내에 기재된 바와 같다)
허혈성 심질환은 동맥경화 등의 원인에 의해 심장으로 공급되는 혈류가 차단됨으로써 심근의 산소 공급량이 요구량에 비해 현저히 부족하게 되는 심근허혈 (myocardial ischemia)의 결과로 나타난다 [G. J. Grover, Can. J. Physiol. 75, 309, 1997; G. D. Lopaschuk et al. Science & Medicine 42, 1997]. 심근허혈은 점진적으로 세포내의 병리적 변화를 일으켜, 궁극적으로는 비가역적인 심근의 손상, 세포 및 조직의 괴사로 진행된다. 손상의 정도가 가역적인 초기에는 혈전용해제 또는 경피적관동맥성형술(percutaneous transluminal coronary angioplasty; PTCA)과 관동맥우회술(coronary artery bypass graft; CABG) 등의 수술 요법에 의한 재관류(reperfusion)에 의해 이와 같은 비가역적 손상을 막을 수 있으나, 재관류에 의한 손상의 가능성도 크다고 보고되어 있다 [D. J. Hearse, Medicographia 18, 22, 1996]. 허혈에 의한 손상과 재관류에 의한 손상은 뚜렷이 구분하기는 어렵지만, 재관류 손상은 일시적으로 중단되었던 혈류가 재관류 요법에 의해 갑작스럽게 재개될 때 발생하며 활성유리산소와 칼슘의 과부하가 주원인으로 알려져 있다. 재관류에 의한 손상에 의해, 부정맥, 혈관손상, 심장기능저하 등 광범위한 질환이 발생하며 신경 인지능력의 저하가 심각한 것으로 보고되어 있다.
허혈에 의한 손상은 지연시키고, 재관류에 의한 손상을 최소화시키기 위해 면역조절물질, 세포사멸 억제물질, 이온통로 조절물질 등의 약물요법과 혈액산소 증진을 위한 인공혈액제제 및 관상혈관 시술 및 장비의 개발 등의 연구가 진행되고 있으나, 아직 상용화된 것은 없다. 이온통로 조절물질로는 나트륨-수소 교환(Na-H exchanger)의 저해제, 아데노신 A1/A2 길항제 및 KATP 개방제(ATP-sensitive potassium channel opener) 등이 연구되고 있다.
KATP 개방제인 디아족시드(diazoxide)가 플라보 단백질(flavoprotein)의 산화를 유도하여, 미토콘드리아 내에 있는 산소 유리기의 생성을 억제함으로써 산화적 스트레스에 의한 손상을 줄일 수 있다는 연구가 보고되어 있으며 [A. A. Starkov, Biosci, Rep. 17, 273, 1997; V. P. Skulachev, Q. Rev. Biophus. 29, 169, 1996], KATP의 개방이 항산화 효소의 생성을 유도하는 것과 관련되어 있고[S. Okubo et al., Mol. and cell Biochem, 196, 3, 1999], 흥분성 아미노산의 유리를 감소시킨다는 [J-L Moreau, G. Huber, Brain Res., 31, 65, 1999] 보고도 있다. 그러나 통상의 KATP 개방제들은 심장보호작용 뿐만 아니라 혈관이완작용도 나타내는데, 관상 및 말초혈관의 이완은 혈압을 떨어뜨려 이미 손상을 입은 조직으로의 관류량 저하를 초래함으로써 심장보호작용에는 부정적인 요소가 된다. 즉 심장보호작용에 있어서 혈관이완작용은 하나의 부작용이라고 할 수 있다.
심근에서 처음 발견되었던 KATP는 췌장의 베타세포, 평활근, 신장 및 중추신경계 등 여러 조직과 기관에 널리 분포되어 있으므로 다양한 신약 개발의 목표로 주목되고 있으나, 동시에 특정 조직에 선택적인 약물 개발에는 어려움이 수반된다. 아트왈(Atwal) 등은 KATP 개방제의 심장보호작용과 혈관이완 작용이 서로 분리되는 것을 보고한 바 있으며, 하기 화학식 2의 구조식을 갖는 벤조피라닐 시아노구아니딘계 화합물(BMS-180448)이 기존의 칼륨 통로 개방제와는 달리 심장에 있는 KATP에 선택적으로 작용한다는 것을 밝혔으며, 이들 화합물은 혈관이완작용이 약하여, 유의성 있는 혈압 강하작용 없이 허혈 심장을 보호할 수 있으므로 새로운 허혈심장질환 치료제의 개발 가능성을 제시하였다.
Figure 112003019111572-pat00003
이에 본 연구자들은 벤조피란의 4번 위치의 아민이 구아니딘의 벤젠환에 고리로 연결되어 벤즈이미다졸환을 형성한 벤즈이미다졸 유도체로 치환된 벤조피란 유도체를 합성하고, 이들 화합물이 혈관이완작용이 약하면서 허혈-재관류 손상에 대한 심장 보호효과가 우수하여, 심근경색, 불안정 협심증 등의 허혈성 심장질환 및 혈전용해제 또는 경피적관동맥성형술(percutaneous transluminal coronary angioplasty; PTCA), 관동맥우회술(coronary artery bypass graft; CABG) 등의 재관류요법 대한 심장보호제, 신경세포 보호제, 뇌손상 보호제, 망막세포 보호제, 보관용 장기 보호제 등 허혈-재관류와 관련된 조직의 보호제 및 관련 질환의 치료제로 사용될 수 있음을 밝힘으로써 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 상기 화학식 1로 표시되는 신규 벤즈이미다졸 유도체로 치환된 벤조피란 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 목적은 상기 화학식 1로 표시되는 새로운 벤즈이미다졸 유도체로 치환된 벤조피란 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 제조 방법을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 목적은 상기 화학식 1로 표시되는 새로운 벤즈이미다졸 유도체로 치환된 벤조피란 유도체 또는 약학적으로 허용되는 그의 염을 유효성분으로 하는 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위해서 본 발명은 벤즈이미다졸 유도체로 치환된 벤조피란 유도체 또는 약학적으로 허용되는 그의 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 하는 약학적 조성물을 제공한다.
이하 본 발명을 더욱 상세히 설명한다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 벤즈이미다졸 유도체로 치환된 벤조피란 유도체 또는 약학적으로 허용되는 그의 염을 포함한다.
<화학식 1>
Figure 112003019111572-pat00004
(상기 식에서,
X는 O, S 또는 NCN 이며,
R1은 NO2, NH2, H, CN, NHCOCH3, NHCOCF3 또는 NHSO 2CH3 이며,
R2는
Figure 112003019111572-pat00005
,
Figure 112003019111572-pat00006
, CH2ORa 또는 CH3 이며,
이때, Ra는 C1∼C4의 직쇄 또는 측쇄 알킬기이고,
Z는 C2∼C6의 직쇄 또는 측쇄 알킬기이고;
R3는 OH 또는 OCOCH3 이며,
R4는 C1∼C4의 직쇄 또는 측쇄 알킬기이며,
R5 및 R6는 각각 독립적으로, H, C1∼C4의 직쇄 또는 측쇄 알킬기, 알콕시기 또는 할로겐기이고,
*는 카이랄(chiral) 탄소를 나타낸다)
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 벤조피란 유도체, 약학적으로 허용되는 그의 염뿐만 아니라 그로부터 제조될 수 있는 가능한 용매화물 및 수화물을 모두 포함한다.
본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 벤조피란 유도체는 라세미 혼합물 뿐만 아니라 2, 3, 4번 위치중 하나 이상이 카이랄(chiral) 탄소인 모든 부분 입체이성질체를 포함한다. 상기 화학식 1에서 2, 3, 4번 위치 모두가 카이랄 탄소인 경우, 본 발명에 의한 3,4-다이하이드로 벤조피란 유도체는 하기 화학식 3으로 표시되는 (I1), (I2), (I3), 및 (I4)와 같은 부분 입체이성질체로 존재한다.
Figure 112003019111572-pat00007
Figure 112003019111572-pat00008
(I1) (I2)
Figure 112003019111572-pat00009
Figure 112003019111572-pat00010
(I3) (I4)
(상기 식에서, X, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6 는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.)
상기 화학식 1의 화합물들 중 바람직한 화합물은 구체적으로 하기와 같다.
1) (2S, 3R, 4S)-6-나이트로-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-다이메톡시메틸-2-메틸-4-(2,3-다이하이드로-2-시아노이미노-1H-벤즈이미다졸-1-일)-2H-1-벤조피란;
2) (2R, 3R, 4S)-6-나이트로-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-다이메톡시메틸-2-메틸-4-(2,3-다이하이드로-2-시아노이미노-1H-벤즈이미다졸-1-일)-2H-1-벤조피란;
3) (2S, 3S, 4R)-6-나이트로-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-다이메톡시메틸-2-메틸-4-(2,3-다이하이드로-2-시아노이미노-1H-벤즈이미다졸-1-일)-2H-1-벤조피란;
4) (2R, 3S, 4S)-6-나이트로-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-다이메톡시메틸-2-메틸-4-(2,3-다이하이드로-2-시아노이미노-1H-벤즈이미다졸-1-일)-2H-1-벤조피란;
5)(2S, 3R, 4S)-6-아미노-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-다이메톡시메틸-2-메틸-4-(2,3-다이하이드로-2-시아노이미노-1H-벤즈이미다졸-1-일)-2H-1-벤조피란;
6) (2S, 3R, 4S)-6-나이트로-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-다이메톡시메틸-2-메틸-4-(2,3-다이하이드로-3-메틸-2-시아노이미노-1H-벤즈이미다졸-1-일)-2H-1-벤조피란;
7) (2S, 3R, 4S)-6-나이트로-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-다이메톡시메틸-2-메틸-4-(2,3-다이하이드로-5,6-다이메틸-2-시아노이미노-1H-벤즈이미다졸-1-일)-2H-1-벤조피란;
8)(2S, 3R, 4S)-6-아미노-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-다이메톡시메틸-2-메틸-4-(2,3-다이하이드로-5,6-다이메틸-2-시아노이미노-1H-벤즈이미다졸-1-일)-2H-1-벤조피란;
9) (2S, 3R, 4S)-6-나이트로-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-다이메톡시메틸-2-메틸-4-(2,3-다이하이드로-3,5,6-트라이메틸-2-시아노이미노-1H-벤즈이미다졸-1-일)-2H-1-벤조피란;
10)(2S,3R,4S)-6-아미노-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-다이메톡시메틸-2-메틸-4-(2,3-다이하이드로-3,5,6-트라이메틸-2-시아노이미노-1H-벤즈이미다졸-1- 일)-2H-1-벤조피란;
11)(2S,3R,4S)-6-나이트로-3,4-다이하이드로-3-아세톡시-2-다이메톡시메틸-2-메틸-4-(2,3-다이하이드로-2-시아노이미노-1H-벤즈이미다졸-1-일)-2H-1-벤조피란;
12) (2S, 3R, 4S)-6-아미노-3,4-다이하이드로-3-아세톡시-2-다이메톡시메틸-2-메틸-4-(2,3-다이하이드로-2-시아노이미노-1H-벤즈이미다졸-1-일)-2H-1-벤조피란;
13) (2S, 3R, 4S)-6-아세트아미노-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-다이메톡시메틸-2-메틸-4-(2,3-다이하이드로-2-시아노이미노-1H-벤즈이미다졸-1-일)-2H-1-벤조피란;
14) (2S, 3R, 4S)-6-아세트아미노-3,4-다이하이드로-3-아세톡시-2-다이메톡시메틸-2-메틸-4-(2,3-다이하이드로-2-시아노이미노-1H-벤즈이미다졸-1-일)-2H-1-벤조피란;
15) (2S, 3R, 4S)-6-벤조일아미노-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-다이메톡시메틸-2-메틸-4-(2,3-다이하이드로-2-시아노이미노-1H-벤즈이미다졸-1-일)-2H-1-벤조피란;
16) (2S, 3R, 4S)-6-(트라이플루오로아세틸)아미노-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-다이메톡시메틸-2-메틸-4-(2,3-다이하이드로-2-시아노이미노-1H-벤즈이미다졸-1-일)-2H-1-벤조피란;
17) (2S, 3R, 4S)-6-메탄술포닐아미노-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-다 이메톡시메틸-2-메틸-4-(2,3-다이하이드로-2-시아노이미노-1H-벤즈이미다졸-1-일)-2H-1-벤조피란;
18) (2S, 3R, 4S)-6-나이트로-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-다이메톡시메틸-2-메틸-4-(2,3-다이하이드로-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-1-일)-2H-1-벤조피란;
19)(2S,3R,4S)-6-아미노-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-다이메톡시메틸-2-메틸-4-(2,3-다이하이드로-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-1-일)-2H-1-벤조피란;
20)(3R,4S)-6-나이트로-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2,2-다이메틸-4-(2,3-다이하이드로-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-1-일)-2H-1-벤조피란;
21)(3R,4S)-6-아미노-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2,2-다이메틸-4-(2,3-다이하이드로-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-1-일)-2H-1-벤조피란;
22) (2S, 3R, 4S)-6-나이트로-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-다이메톡시메틸-2-메틸-4-(2,3-다이하이드로-2-싸이옥소-1H-벤즈이미다졸-1-일)-2H-1-벤조피란;
23)(3R,4S)-6-나이트로-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2,2-다이메틸-4-(2,3-다이하이드로-2-싸이옥소-1H-벤즈이미다졸-1-일)-2H-1-벤조피란;
24)(3R,4S)-6-아미노-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2,2-다이메틸-4-(2,3-다이하이드로-2-싸이옥소-1H-벤즈이미다졸-1-일)-2H-1-벤조피란;
25) (2S, 3R, 4S)-6-나이트로-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-다이에톡시메틸-2-메틸-4-(2,3-다이하이드로-2-사이아노이미노-1H-벤즈이미다졸-1-일)-2H-1-벤조피란;
26) (2S, 3R, 4S)-6-나이트로-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-메톡시메틸-2-메틸-4-(2,3-다이하이드로-2-사이아노이미노-1H-벤즈이미다졸-1-일)-2H-1-벤조피란;
27) (2S, 3R, 4S)-6-아미노-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-메톡시메틸-2-메틸-4-(2,3-다이하이드로-2-시아노이미노-1H-벤즈이미다졸-1-일)-2H-1-벤조피란;
28) (2S, 3R, 4S)-6-나이트로-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-메톡시메틸-2-메틸-4-(2,3-다이하이드로-2-시아노이미노-1H-6-메틸벤즈이미다졸-1-일)-2H-1-벤조피란;
29) (2S, 3R, 4S)-6-나이트로-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-([1,3]다이옥세인-2-일)-2-메틸-4-(2,3-다이하이드로-2-시아노이미노-1H-벤즈이미다졸-1-일)-2H-1-벤조피란;
30) (2S, 3R, 4S)-6-아미노-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-([1,3]다이옥세인-2-일)-2-메틸-4-(2,3-다이하이드로-2-시아노이미노-1H-벤즈이미다졸-1-일)-2H-1-벤조피란;
31) (2S, 3R, 4S)-6-나이트로-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-([1,3]다이옥솔레인-2-일)-2-메틸-4-(2,3-다이하이드로-2-시아노이미노-1H-벤즈이미다졸-1-일)-2H-1-벤조피란;및
32) (2S, 3R, 4S)-6-나이트로-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-([1,3]-5,5-다이메틸다이옥세인-2-일)-2-메틸-4-(2,3-다이하이드로-2-시아노이미노-1H-벤즈이미다졸-1-일)-2H-1-벤조피란.
본 발명의 상기 화학식 1의 화합물은 약학적으로 허용되는 염의 형태로 사용할 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용되는 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염 또는 금속염이 유용하다.
본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법, 예를 들면 화학식 1의 화합물을 과량의 유리산 수용액 중에 용해시키고, 수혼화성 유기용매, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토니트릴을 사용하여 침전시켜서 제조할 수 있다. 동량의 화학식 1의 화합물 및 물 또는 알코올 (예, 글리콜 모노메틸에테르)중의 유리산을 가열하고, 이어서 이 혼합물을 증발시켜서 건조시키거나 또는 석출된 염을 흡인 여과시켜 제조할 수도 있다. 상기 유리산으로는 무기산과 유기산을 사용할 수 있으며, 무기산으로는 염산, 브롬산, 황산, 아황산 또는 인산 등을 사용할 수 있고, 유기산으로는 구연산, 초산, 말레인산, 후마린산, 글루콘산, 메탄술폰산, 아세트산, 글리콜산, 숙신산, 타르타르산, 4-톨루엔술폰산, 갈락투론산, 엠본산, 글루탐산, 시트르산 또는 아스파르탄산 등을 사용할 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 금속염은 염기를 사용하여 생성되는 것으로, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 알칼리 금속 또는 알칼리토금속 염은, 예를 들면 화학식 1의 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리토금속 수산화물 용액중에 용해하고 비용해 물질을 여과한 후 여액을 증발, 건조시켜 얻을 수 있다. 상기 금속염으로는 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염이 제약상 적당하다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1의 벤즈이미다졸 유도체로 치환된 벤조피란 화합물의 제조방법을 포함한다.
구체적으로 본 발명은 하기 반응식 1로 표시되는 바와 같이, 화학식(Ⅲ)의 에폭사이드 화합물을 금속 염(metal salt) 존재하에 화학식(Ⅳ)의 다이아민 화합물과 에폭사이드 개환반응을 시켜 화학식(Ⅴ)의 화합물을 제조한 후, 치환기 X를 도입하기 위해 적당한 시약을 사용하여 고리화 반응시켜서 화학식(I')의 화합물을 제조하고, 치환기 R1, R2, R3, R4, R5 또는 R6 를 변화시켜 최종적으로 화학식(I)의 벤조피란 유도체의 제조방법을 포함한다(이하 “제조 방법 1”이라고 함).
Figure 112003019111572-pat00011
(상기 식에서, X, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 * 는 화학식 1에서 정의한 바와 같다.)
또한, 본 발명은 화학식(I) 화합물의 또 다른 제조방법으로 하기 반응식 2와 같이 화학식(Ⅳ)의 다이아민 화합물을 치환기 X를 도입하기 위한 시약을 사용하여 고리화반응시켜서 화학식(Ⅵ)의 화합물을 제조한 후, 적당한 염기 존재하에 상기 반응식 1의 에폭사이드 화합물(Ⅲ)와 에폭사이드 개환반응시켜서 화학식(I') 화합물을 제조하고, 치환기를 변형시켜 화학식(I)의 벤조피란 유도체의 제조 방법을 포함한다(이하 “제조 방법 2”라고 함).
Figure 112003019111572-pat00012
(상기 식에서, X, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 *는 화학식 1에서 정의한 바와 같다.)
본 발명에서는 출발물질로서 각각의 부분 입체이성질체를 사용함으로써 화학식 1의 화합물을 각각의 부분 입체이성질체로서 제조할 수 있다. 또한 출발물질로 부분 입체이성질체의 혼합물을 사용함으로써 화학식 1의 화합물을 부분 입체이성질체의 혼합물로 제조하고 혼합물을 분리하여 각각의 부분 입체이성질체를 얻을 수 있다. 부분 입체이성질체의 분리는 통상적인 칼럼 크로마토그래피 또는 재결정 방법을 실시하여 분리할 수 있다.
이하 본 발명에 의한 화학식 1의 벤즈이미다졸 유도체로 치환된 벤조피란 유도체의 제조방법을 보다 상세히 설명한다.
I. 출발 물질의 제조
(1) 에폭사이드 화합물(Ⅲ)의 제조
상기 반응식 1에서 출발 물질로 사용되는 에폭사이드 화합물(Ⅲ)은 본 발명자들에 의한 대한민국 특허 제2000-60647호 및 미국 특허 등록번호 제 6,323,238호에 기술되어 있는 방법에 의해 제조할 수 있다.
하기 반응식 3에서 보여지는 바와 같이 상기 문헌의 Mn(III)살렌(Salen) 에폭시화 촉매를 사용하는 방법에 의해 화합물(Ⅲ)의 가능한 부분 입체이성질체(Ⅲ1), (Ⅲ2), (Ⅲ3) 및 (Ⅲ4)를 올레핀 화합물 (Ⅶ1) 및 (Ⅶ2 )로부터 각각 제조할 수 있다.
Figure 112003019111572-pat00013
(상기 식에서, R1 및 R2는 화학식 1에서 정의한 바와 같다.)
II. 제조 방법 1
상기 반응식 1에서 화학식(I)의 화합물을 제조하는 방법은
1) 적절한 용매에서 에폭사이드 화합물(Ⅲ)과 다이아민 화합물(Ⅳ)을 적절한 금속 염 존재하에 반응시켜 화합물(Ⅴ)을 제조하는 단계;(단계 1)
2) 다이아민 화합물(Ⅴ)을 적당한 시약을 사용하여 고리화 반응을 시켜 치환기 X가 도입된 화합물(I')을 제조하는 단계;(단계 2)및
3) 화합물(I')의 치환기를 변화시켜 화합물(I)을 제조하는 단계(단계 3)로 이루어진다.
단계 1에서는 적절한 용매에서 에폭사이드 화합물(Ⅲ)과 다이아민 화합물 (Ⅳ)을 적절한 금속 염 존재하에 반응시킨다.
사용되는 금속 염으로는 Mg(ClO4)2, CoCl2, LiClO4, NaClO4 , CaCl2, ZnCl2, LiBF4 또는 Zn(Tf)2 등을 사용할 수 있으며, 사용되는 용매로는 아세토니트릴, 테트라하이드로퓨란 또는 다이메틸포름아마이드 등을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 아세토니트릴을 사용한다. 반응 온도는 실온에서 용매의 비등점까지이다.
상기 반응에서 에폭사이드 화합물(Ⅲ)의 입체 이성질체를 각각 개별적으로 출발 물질로서 사용한 경우에는, 출발 물질로 사용한 화합물에 대응되는 입체화학을 갖는 부분 입체이성질체를 개별적으로 얻을 수 있다. 즉, 하기 반응식 4에서 보여지는 바와 같이, 에폭사이드 화합물(Ⅲ1), (Ⅲ2), (Ⅲ3) 및 (Ⅲ4 )로부터 각각 화합물 (Ⅴ1), (Ⅴ2), (Ⅴ3) 및 (Ⅴ4)을 제조할 수 있다.
Figure 112003019111572-pat00014
단계 2의 고리화 반응에서는 하기 반응식 5에서 보여지는 바와 같이, 적절한 시약을 사용하여 화학식(I')의 화합물에서 X가 O, S 또는 NCN인 화합물을 제조한다.
Figure 112003019111572-pat00015
(상기 식에서, R1, R2, R5, R6 및 * 은 화학식 1에서 정의한 바와 같다.)
X가 O인 경우는 포스젠 (Phosgene), 유레아 (Urea), 다이메틸 카보네이트, 카보닐다이이미다졸, 트라이포스젠, 1,1'-카보닐다이-1,2,4-트리아졸, 1-다이석신이미딜 카보네이트, 다이-2-피리딜 카보네이트(di-2-pyridyl carbonate) 등 포스젠으로부터 유래된 카보닐 이전 시약(carbonyl transfer reagent)들을 사용할 수 있다.
X가 S인 경우는 카본 다이설파이드 및 싸이오포스젠, 싸이오유레아, 1,1'-싸이오카보닐다이이미다졸, 1,1'-싸이오카보닐다이-1,2,4-트리아졸, 다이-2-피리딜 싸이오노카보네이트, 1,1'-싸이오카보닐-2,2'-피리돈 등 싸이오포스젠으로부터 유 래된 싸이오카보닐 이전 시약(thiocarbonyl transfer reagent)들을 사용할 수 있다.
X가 NCN인 경우에는 다이페닐사이아노카본이미데이트(Diphenyl cyanocarbonimidate) 또는 다이메틸 N-사이아노다이싸이오이미노카보네이트 (N-Cyanodithioiminocarbonate) 등을 사용할 수 있다.
단계 3에서는 알킬화 반응, 아실화 반응, 환원 반응, 치환 반응 등에 의하여 치환체 R1, R2, R3, R4, R5 및 R6를 변형시켜 화학식 1의 화합물(I)을 제조한다.
예를 들면, 화합물(I)의 R1이 아민기일 경우에는 하기 반응식 6에서 보여지는 바와 같이 나이트로기를 환원해서 제조한다. 나이트로기는 적절한 용매에서 백금, 팔라듐 부착 목탄 (Pd/C; palladium on carbon) 또는 라니-니켈(Raney-nickel) 등과 같은 금속 촉매를 이용하여 수소화 반응을 통해 환원시킬 수 있다. 또 다른 환원방법으로는 CuSO4, Cu(OAc)2, CoCl2, SnCl2 또는 NiCl2 등의 존재하에 NaBH4 등의 환원제로 환원시킬 수도 있다. 이때 용매로는 물과 메탄올의 혼합용매를 사용하는 것이 바람직하고 반응 온도는 상온에서 용매의 비등점까지이다.
Figure 112003019111572-pat00016
(상기 식에서, R2, R3, R4, R5, R6 및 * 은 화학식 1에서 정의한 바와 같다.)
III. 제조방법 2
화학식 1의 화합물(I)의 다른 제조방법으로 반응식 2의 단계 1에서는 하기 반응식 7에서 보여지는 바와 같이 다이아민 화합물(Ⅳ)을 고리화 반응시켜서 화합물(Ⅵ)을 제조하는데, X가 O, S 또는 NCN에 따라서 제조 방법 1의 단계 2에서 사용한 시약들을 사용하여 화합물(Ⅵ1), (Ⅵ2) 및 (Ⅵ3)를 제조한다.
Figure 112003019111572-pat00017
단계 2에서는 염기 존재하에 화합물(Ⅵ)과 에폭사이드 화합물(Ⅲ)을 반응시켜서 에폭사이드 개환 반응을 통하여 화합물(I')을 제조한다. 사용하는 염기로는 소듐 하이드라이드, 포타슘 t-부톡사이드, 소듐 메톡사이드 등의 무기염기 또는 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU) 등과 같은 유기 염기를 사용할 수 있다.
단계 3에서는 제조 방법 1에서와 같은 방법으로 치환기를 변형시켜 화합물 (I)을 제조한다.
또한, 본 발명에서는 상기 화학식 1로 표시되는 벤즈이미다졸 유도체로 치환된 벤조피란 유도체 또는 약학적으로 허용되는 그의 염을 유효성분으로 함유하는 심장보호제용 약학적 조성물을 제공한다.
흰쥐의 적출 심장을 이용한 랑겐돌프의 허혈심장 모델에서 본 발명의 화합물들은 심장 보호의 지표가 되는 수축 유발시간(TTC, time to contracture)을 유의성있게 늘려주고, 재관류 후 심장 기능(좌심실 발생압 x 심박동수, LVDP x HR)의 회복을 증진시켰으며, 세포 손상의 지표가 되는 젖산염 탈수소효소(LDH, Lactate dehydrogenase)의 유리를 감소시켜 대조 약물인 BMS-180448과 유사한 심장보호작용을 나타냈다. 더욱이 본 발명의 화합물들은 흰쥐 적출 혈관을 사용한 실험에서 BMS-180448과는 달리 혈관 이완작용이 현저하게 약하였으므로 심장 선택성 항허혈 작용이 더 우수하다는 것을 알 수 있다.
이와 같이 본 발명의 화합물들은 혈관 이완 작용이 약하여 혈압을 저하시키지 않으면서도 우수한 항허혈 작용을 나타내므로, 심근경색, 불안정 협심증 등의 허혈성 심장질환 및 혈전용해제 또는 경피적관동맥성형술(percutaneous transluminal coronary angioplasty; PTCA), 관동맥우회술(coronary artery bypass graft; CABG) 등의 재관류요법에 의해 발생하는 재관류요법에 의한 심근 수축기능 저하, 심근세포 손상 및 에너지 대사의 변화, 인지능력 저하 등 허혈-재관류와 관련된 질병의 예방제 또는 치료제 및 심장보호제로서 사용될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물들은 뇌손상보호제, 망막 세포 보호제, 보관용 장기 보호제 등 허혈-재관류와 관련된 조직의 보호제 및 관련 질환의 치료제로 사용할 수 있고, 심장, 콩팥, 간 및 조직의 장기(long-term) 보존용 장기(organ) 보호제로 사용될 수 있다.
이하 본 발명을 실시예에 의하여 더욱 상세하게 설명한다.
단, 하기 실시예들은 본 발명을 예시하는 것으로 본 발명의 내용이 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
본 발명에서는 적외선 분광법, 핵자기 공명 스펙트럼, 질량 분광법, 액체크로마토그래피법, X-선 구조결정법, 선광도 측정법과 대표적인 화합물의 원소 분석 계산치와 실측치의 비교에 의해 분자 구조를 확인하였다.
<실시예 1> (2S, 3R, 4S)-6-나이트로-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-다이메톡시메틸-2-메틸-4-(2,3-다이하이드로-2-시아노이미노-1H-벤즈이미다졸-1-일)-2H-1-벤조피란의 제조
(단계 1) (2S, 3R, 4S)-6-나이트로-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-다이메톡시메틸-2-메틸-4-[(2-아미노페닐)아미노]-2H-1-벤조피란의 제조
에폭사이드 화합물 (2S, 3R, 4R)-6-나이트로-3,4-다이하이드로-3,4-에폭시-2-다이메톡시메틸-2-메틸-2H-1-벤조피란 950 ㎎(3.38 mmol)과 1,2-페닐렌다이아민 370 ㎎(3.38 mmol)을 아세토니트릴(CH3CN) 3 ㎖에 녹이고 마그네슘 퍼클로레이트 [Mg(ClO4)2] 754 ㎎(3.38 mmol)을 가했다. 상온에서 2시간동안 반응시킨 후, 포화 NaHCO3 수용액 10 ㎖를 가하고 에틸 아세테이트 30 ㎖로 추출했다. 유기층을 무수 MgSO4로 건조시킨 후, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=1:1)로 정제하여 목적화합물 670 ㎎(수율 51%)을 수득했다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ1.48(s, 3H),3.53(s, 3H), 3.55(s, 3H), 4.08(d, 1H), 4.47(s, 1H), 4.62(d, 1H), 6.79(m, 5H), 8.06(dd, 1H), 8.32(d, 1H)
(단계 2) (2S, 3R, 4S)-6-나이트로-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-다이메톡시메틸-2-메틸-4-(2,3-다이하이드로-2-시아노이미노-1H-벤즈이미다졸-1-일)-2H-1-벤조피란의 제조
상기 단계 1에서 제조한 화합물 590 ㎎(1.52 mmol)을 i-PrOH 6 ㎖에 녹이고 다이페닐 시아노카본이미데이트 360 ㎎(1.52 mmol)과 트리에틸아민 424 ㎕ (3.04 mmol)을 가했다. 12시간 동안 가열 환류시킨 후, 포화 NaHCO3 수용액 30 ㎖을 가하고 에틸 아세테이트 40 ㎖로 추출했다. 유기층을 소금물로 세척하고 무수 MgSO4로 건조한 후 감압하에서 농축했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=1:1)로 정제하여 목적화합물 420 ㎎(수율 64%)을 수득했다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ1.66(s, 3H), 3.50(s, 3H), 3.55(s, 3H), 4.21(d, 1H), 4.56(s, 1H), 6.11(d, 1H), 6.25(d, 1H), 6.90(m, 1H), 7.11(m, 2H), 7.28(m, 1H), 7.76(d, 1H), 8.11(dd, 1H)
<실시예 2> (2R, 3R, 4S)-6-나이트로-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-다이메톡시메틸-2-메틸-4-(2,3-다이하이드로-2-시아노이미노-1H-벤즈이미다졸-1-일)-2H-1-벤조피란의 제조
(단계 1) (2R, 3R, 4S)-6-나이트로-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-다이메톡시메틸-2-메틸-4-[(2-아미노페닐)아미노]-2H-1-벤조피란의 제조
에폭사이드 화합물 (2R, 3R, 4R)-6-나이트로-3,4-다이하이드로-3,4-에폭시-2-다이메톡시메틸-2-메틸-2H-1-벤조피란 540 ㎎(1.92 mmol)과 1,2-페닐렌다이아민 208 ㎎(1.92 mmol)을 사용하여 상기 실시예 1의 단계 1과 같은 방법으로 반응하여 목적화합물 404 ㎎(수율 54%)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ1.43(s, 3H), 3.50(s, 3H), 3.55(s, 3H), 4.14(d, 1H), 4.45(s, 1H), 4.49(d, 1H), 6.75(m, 5H), 8.09(dd, 1H), 8.32(d, 1H)
(단계 2) (2R, 3R, 4S)-6-나이트로-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-다이메톡시메틸-2-메틸-4-(2,3-다이하이드로-2-시아노이미노-1H-벤즈이미다졸-1-일)-2H-1-벤조피란의 제조
상기 단계 1에서 얻은 화합물 404 ㎎(1.04 mmol)을 사용하여 상기 실시예 1의 단계 2와 같은 방법으로 반응하여 목적화합물 306 ㎎(수율 67%)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ1.49(s, 3H), 3.62(s, 3H), 3.64(s, 3H), 4.51(s, 1H), 4.78(d, 1H), 5.90(d, 1H), 6.40(d, 1H), 6.9-7.4(m, 4H), 7.79(d, 1H), 8.14(dd, 1H)
<실시예 3> (2S, 3S, 4R)-6-나이트로-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-다이메톡시메틸-2-메틸-4-(2,3-다이하이드로-2-시아노이미노-1H-벤즈이미다졸-1-일)-2H-1-벤조피란의 제조
(단계 1) (2S, 3S, 4R)-6-나이트로-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-다이메톡시메틸-2-메틸-4-[(2-아미노페닐)아미노]-2H-1-벤조피란의 제조
에폭사이드 화합물 (2S, 3S, 4S)-6-나이트로-3,4-다이하이드로-3,4-에폭시-2-다이메톡시메틸-2-메틸-2H-1-벤조피란 2 g(7.11 mmol)과 1,2-페닐렌다이아민 1.15 g(10.7 mmol)을 사용하여 상기 실시예 1의 단계 1과 같은 방법으로 반응하여 목적화합물 2.08 g(수율 75%)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ1.36(s, 3H), 3.58(s, 3H), 3.59(s, 3H), 4.23(d, 1H), 4.41(s, 1H), 4.51(d, 1H), 6.72-6.78(m, 4H), 6.90(d, 1H), 8.03(dd, 1H), 8.34(d, 1H)
Mass : 389, 296, 119, 108, 75
(단계 2) (2S, 3S, 4R)-6-나이트로-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-다이메톡시메틸-2-메틸-4-(2,3-다이하이드로-2-시아노이미노-1H-벤즈이미다졸-1-일)-2H-1-벤조피란의 제조
상기 단계 1에서 얻은 화합물 1.51 g(3.88 mmol)을 사용하여 상기 실시예 1의 단계 2와 같은 방법으로 반응하여 목적화합물 506 ㎎(수율 30%)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ1.49(s, 3H), 3.62(s, 3H), 3.64(s, 3H), 4.50(s, 1H), 4.77(d, 1H), 5.90(d, 1H), 6.37(d, 1H), 6.92(t, 1H), 7.06-7.14(m, 2H), 7.29(d, 1H), 7.76(d, 1H), 8.12(dd, 1H)
Mass : 439, 250, 190, 158, 75
<실시예 4> (2R, 3S, 4S)-6-나이트로-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-다이메톡시메틸-2-메틸-4-(2,3-다이하이드로-2-시아노이미노-1H-벤즈이미다졸-1-일)-2H-1-벤조피란의 제조
(단계 1) (2R, 3S, 4S)-6-나이트로-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-다이메톡시메틸-2-메틸-4-[(2-아미노페닐)아미노]-2H-1-벤조피란의 제조
에폭사이드 화합물 (2R, 3R, 4R)-6-나이트로-3,4-다이하이드로-3,4-에폭시-2-다이메톡시메틸-2-메틸-2H-1-벤조피란 1.50 g(5.33 mmol)과 1,2-페닐렌다이아민 692 ㎎(6.40 mmol)을 사용하여 상기 실시예 1의 단계 1과 같은 방법으로반응하여 목적화합물 1.74 g(수율 84%)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ1.48(s, 3H), 3.53(s, 3H), 3.55(s, 3H), 3.88(br-s, OH), 4.09(d, 1H), 4.48(s, 1H), 4.64(br-s, 1H), 6.71-6.97(m, 5H), 8.06(dd, 1H), 8.32(d, 1H)
Mass : 388, 295, 119, 108, 75
(단계 2) (2R, 3S, 4S)-6-나이트로-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-다이메톡시메틸-2-메틸-4-(2,3-다이하이드로-2-시아노이미노-1H-벤즈이미다졸-1-일)-2H-1-벤조피란의 제조
상기 단계 1에서 얻은 화합물 1.74 g(4.47 mmol)을 사용하여 상기 실시예 1의 단계 2와 같은 방법으로 반응하여 목적화합물 1.12 g(수율 57%)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ1.66(s, 3H), 3.50(s, 3H), 3.56(s, 3H), 4.24(d, 1H), 4.57(s, 1H), 6.14(d, 1H), 6.27(d, 1H), 6.90(t, 1H), 7.05-7.13(m, 2H), 7.31(d, 1H), 7.76(d, 1H), 8.14(dd, 1H)
Mass : 439, 250, 190, 75
<실시예 5> (2S, 3R, 4S)-6-아미노-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-다이메톡시메틸-2-메틸-4-(2,3-다이하이드로-2-시아노이미노-1H-벤즈이미다졸-1-일)-2H-1-벤조피란의 제조
상기 실시예 1에서 얻은 나이트로 화합물 150 ㎎(0.34 mmol)을 메탄올 3 ㎖에 녹인 후, 10% Pd/C 20 ㎎을 가하였다. 3 기압의 수소 가스하에서 5시간동안 반응시켰다. 셀라이트 패드로 여과하여 고체를 제거하고 여액을 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=1:1)로 정제하여 목적화합물 120 ㎎(수율 80%)을 수득하였다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ1.55(s, 3H), 3.49(br-s, 2H, NH2), 3.53(s, 3H), 3.57(s, 3H), 4.23(d, 1H), 4.59(s, 1H), 5.81(d, 1H), 6.18(d, 1H), 6.48(d, 1H), 6.60(dd, 1H), 6.78(d, 1H), 6.91(dd, 1H), 7.07(dd, 1H), 7.24(d, 1H)
<실시예 6> (2S, 3R, 4S)-6-나이트로-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-다이메톡시메틸-2-메틸-4-(2,3-다이하이드로-3-메틸-2-시아노이미노-1H-벤즈이미다졸-1-일)-2H-1-벤조피란의 제조
실시예 1에서 얻은 화합물 400 ㎎(0.91 mmol)을 DMF 5 ㎖에 녹이고 K2CO3 250 ㎎(1.82 mmol)과 CH3I 170 ㎎(1.18 mmol)을 가하였다. 상온에서 12시간동안 교반한 후 NaHCO3 수용액 30 ㎖을 가하고 에틸 아세테이트 50 ㎖로 추출하였다. 무수 MgSO4로 건조시키고 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=1:1)로 정제하여 목적화합물 390 ㎎(수율 95%)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ1.65 (s, 3H), 3.50 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 4.56 (s, 1H), 6.23 (d, 1H), 6.52 (d, 1H), 6.92 (m, 2H), 6.96 (d, 2H), 7.06 (d, 2H), 7.82 (d, 1H), 8.15 (dd, 1H)
<실시예 7> (2S, 3R, 4S)-6-나이트로-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-다이메톡시메틸-2-메틸-4-(2,3-다이하이드로-5,6-다이메틸-2-시아노이미노-1H-벤즈이미다졸-1-일)-2H-1-벤조피란의 제조
(단계 1) (2S, 3R, 4S)-6-나이트로-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-다이메톡시메틸-2-메틸-4-[(2-아미노-4,5-다이메틸페닐)아미노]-2H-1-벤조피란의 제조
에폭사이드 화합물 (2S, 3R, 4R)-6-나이트로-3,4-다이하이드로-3,4-에폭시-2-다이메톡시메틸-2-메틸-2H-1-벤조피란 480 ㎎(1.71 mmol)과 4,5-다이메틸-1,2-페닐렌다이아민 232 ㎎(1.71 mmol)을 사용하여 상기 실시예 1의 단계 1과 같은 방법으로 반응하여 목적화합물 307 ㎎(수율 43%)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ1.47(s, 3H), 2.16(s, 3H), 2.19(s, 3H), 3.53(s, 3H), 3.55(s, 3H), 4.08(d, 1H), 4.47(s, 1H), 4.56(d, 1H), 6.61(s, 1H), 6.65(s, 1H), 6.93(d, 1H), 8.07(dd, 1H), 8.34(d, 1H)
(단계 2) (2S, 3R, 4S)-6-나이트로-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-다이메톡시메틸-2-메틸-4-(2,3-다이하이드로-5,6-다이메틸-2-시아노이미노-1H-벤즈이미다졸-1-일)-2H-1-벤조피란의 제조
상기 단계 1에서 얻은 화합물 110 ㎎(0.26 mmol)을 사용하여 상기 실시예 1의 단계 2와 같은 방법으로 반응하여 목적화합물 74 ㎎(수율 58%)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ1.67(s, 3H), 2.07(s, 3H), 2.20(s, 3H), 3.51(s, 3H), 3.55(s, 3H), 4.20(d, 1H), 4.55(s, 1H), 6.01(s, 1H), 6.06(d, 1H), 7.04(d, 1H), 7.07(s, 1H), 7.74(d, 1H), 8.13(dd, 1H)
<실시예 8> (2S, 3R, 4S)-6-아미노-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-다이메톡시메틸-2-메틸-4-(2,3-다이하이드로-5,6-다이메틸-2-시아노이미노-1H-벤즈이미다졸-1-일)-2H-1-벤조피란의 제조
상기 실시예 7에서 얻은 나이트로 화합물 210 ㎎(0.43 mmol)을 사용하여 상기 실시예 5와 같은 방법으로 반응하여 목적화합물 177 ㎎(수율 91%)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ1.54(s, 3H), 2.15(s, 3H), 2.17(s, 3H), 3.52(s, 3H), 3.54(s, 3H), 4.25(d, 1H), 4.66(s, 1H), 6.14(d, 1H), 6.17(d, 1H), 6.39(s, 1H), 6.56(dd, 1H), 6.74(d, 1H), 7.32(s, 1H)
<실시예 9> (2S, 3R, 4S)-6-나이트로-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-다이메톡시메틸-2-메틸-4-(2,3-다이하이드로-3,5,6-트라이메틸-2-시아노이미노-1H-벤즈이미다졸-1-일)-2H-1-벤조피란의 제조
상기 실시예 7에서 얻은 화합물 180 ㎎(0.37 mmol)을 사용하여 상기 실시예 6과 같은 방법으로 반응하여 목적화합물 144 ㎎(수율 81%)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ1.65(s, 3H), 2.07(s, 3H), 2.26(s, 3H), 3.51(s, 3H), 3.54(s, 3H), 3.87(s, 3H), 4.55(s, 1H), 5.98(s, 1H), 6.44(d, 1H), 6.94(s, 1H), 7.05(d, 1H), 7.80(d, 1H), 8.17(dd, 1H)
<실시예 10> (2S, 3R, 4S)-6-아미노-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-다이메톡시메틸-2-메틸-4-(2,3-다이하이드로-3,5,6-트라이메틸-2-시아노이미노-1H-벤즈이미다졸-1-일)-2H-1-벤조피란의 제조
상기 실시예 9에서 얻은 나이트로 화합물 70 ㎎(0.15 mmol)을 사용하여 상기 실시예 5와 같은 방법으로 반응하여 목적화합물 58 ㎎(수율 89%)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ1.56(s, 3H), 2.12(s, 3H), 2.28(s, 3H), 3.53(s, 3H), 3.59(s, 3H), 3.80(s, 3H), 4.17(t, 1H), 4.62(s, 1H), 6.24(s, 1H), 6.26(d, 1H), 6.64(dd, 1H), 6.78(d, 1H), 6.91(s, 1H)
<실시예 11> (2S, 3R, 4S)-6-나이트로-3,4-다이하이드로-3-아세톡시-2-다이메톡시메틸-2-메틸-4-(2,3-다이하이드로-2-시아노이미노-1H-벤즈이미다졸-1-일)-2H-1-벤조피란의 제조
상기 실시예 1에서 얻은 화합물 388 ㎎(0.88 mmol)을 메틸렌클로라이드 4 ㎖에 녹인 후 아세틱 안하이드라이드 83 ㎕(0.88 mmol), 트라이에틸아민 0.18 ㎖ (1.32 mmol) 및 4-다이메틸아미노피리딘 32 ㎎(0.26 mmol)을 가하였다. 상온에서 2시간동안 교반한 후, 포화 NaHCO3 수용액 30 ㎖를 가하고 메틸렌클로라이드 60 ㎖로 추출하였다. 소금물로 유기층을 세척하고 무수 MgSO4로 건조시킨 후, 감압농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=1:2)로 정제하여 목적화합물 376 ㎎(수율 89%)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ1.49(s, 3H), 2.10(s, 3H), 3.52(s, 3H), 3.55(s, 3H), 4.63(s, 1H), 5.62(d, 1H), 6.24(d, 1H), 6.31(d, 1H), 6.91-7.24(m, 3H), 7.33(d, 1H), 7.70(d, 1H), 8.13(dd, 1H)
Mass : 481(M+)
<실시예 12> (2S, 3R, 4S)-6-아미노-3,4-다이하이드로-3-아세톡시-2-다이메톡시메틸-2-메틸-4-(2,3-다이하이드로-2-시아노이미노-1H-벤즈이미다졸-1-일)-2H-1-벤조피란의 제조
상기 실시예 11에서 얻은 나이트로 화합물 196 ㎎(0.41 mmol)을 메탄올 10 ㎖에 녹인 후 라니-니켈 (Raney Ni) 98 ㎎을 가하였다. 3 기압의 수소 가스하에서 15시간동안 반응시킨 후, 여과하여 니켈 성분을 제거하고 감압하에서 농축시켰다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=1:2)로 정제하여 목적화합물 70 ㎎(수율 38%)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ1.40(s, 3H), 2.06(s, 3H), 3.35(br-s, 2H, -NH2), 3.47(s, 3H) 3.55(s, 3H), 4.56(s, 1H), 5.63(d, 1H), 6.05(d, 1H), 6.12(d, 1H), 6.53(d, 1H), 6.59(dd, 1H), 6.81(d, 1H), 6.96(dd, 1H), 7.11(dd, 1H), 7.29(d, 1H)
<실시예 13> (2S, 3R, 4S)-6-아세트아미노-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-다이메톡시메틸-2-메틸-4-(2,3-다이하이드로-2-시아노이미노-1H-벤즈이미다졸-1-일)-2H-1-벤조피란의 제조
상기 실시예 5에서 얻은 화합물 100 ㎎(0.24 mmol)을 사용하여 상기 실시예 11과 같은 방법으로 반응하여 목적화합물 62 ㎎(수율 57%)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ1.49(s, 3H), 1.93(s, 3H), 3.44(s, 3H), 3.46(s, 3H), 4.13(dd, 1H), 4.52(s, 1H), 5.81(d, 1H), 6.34(d, 1H), 6.71(d, 1H), 6.80-6.87(m, 2H), 7.01(dd, 1H), 7.20(d, 1H), 7.68(dd, 1H), 8.59(s, 1H, -NH), 12.26(s, 1H, -NH)
<실시예 14> (2S, 3R, 4S)-6-아세트아미노-3,4-다이하이드로-3-아세톡시-2-다이메톡시메틸-2-메틸-4-(2,3-다이하이드로-2-시아노이미노-1H-벤즈이미다졸-1-일)-2H-1-벤조피란의 제조
상기 실시예 5에서 얻은 화합물 88 ㎎(0.21 mmol)을 메틸렌클로라이드에 녹인 후 아세틱 안하이드라이드 61 ㎕(0.64 mmol), 트라이에틸아민 120 ㎕(0.86 mmol) 및 4-다이메틸아미노피리딘 8 ㎎(0.06 mmol)을 가하였다. 상온에서 12시간동안 교반한 후, 포화 NaHCO3 수용액을 가하고 메틸렌클로라이드로 추출한다. MgSO4로 건조시키고 감압농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=1:2)로 정제하여 목적화합물 35 ㎎(수율 34%)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ1.43(s, 3H), 2.02(s, 3H), 2.07(s, 3H), 3.48(s, 3H), 3.54(s, 3H), 4.59(s, 1H), 5.63(d, 1H), 6.14(d, 1H), 6.57(d, 1H), 6.67(d, 1H), 6.94-6.98(m, 2H), 7.08-7.15(m, 2H), 7.62(dd, 1H), 11.85(br-s, 1H)
<실시예 15> (2S, 3R, 4S)-6-벤조일아미노-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-다이메톡시메틸-2-메틸-4-(2,3-다이하이드로-2-시아노이미노-1H-벤즈이미다졸-1-일)-2H-1-벤조피란의 제조
상기 실시예 5에서 얻은 화합물 100 ㎎(0.24 mmol)을 THF 1 ㎖에 녹인 후 벤조일 클로라이드 28 ㎕(0.24 mmol)과 트라이에틸아민 51 ㎕(0.37 mmol)을 가한 후, 2시간동안 상온에서 반응시켰다. 포화 NaHCO3 수용액 10 ㎖를 가하고 에틸 아세테이트 20 ㎖로 추출한 후, 무수 MgSO4로 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=1:2)로 정제하여 목적화합물 68 ㎎(수율 54%)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ1.60(s, 3H), 3.55(s, 6H), 4.25(dd, 1H), 4.61(s, 1H), 5.95(d, 1H), 6.44(d, 1H), 6.87-6.94(m, 2H), 7.00(d, 1H), 7.08(dd, 1H), 7.37-7.48(m, 3H), 7.77(m, 3H), 7.85(dd, 1H)
<실시예 16> (2S, 3R, 4S)-6-(트라이플루오로아세틸)아미노-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-다이메톡시메틸-2-메틸-4-(2,3-다이하이드로-2-시아노이미노-1H-벤즈이미다졸-1-일)-2H-1-벤조피란의 제조
상기 실시예 5에서 얻은 화합물 120 ㎎(0.29 mmol)과 트라이플루오로아세틱 안하이드라이드 41 ㎕(0.29 mmol)을 사용하여 상기 실시예 11과 같은 방법으로 반 응하여 목적화합물 30 ㎎(수율 21%)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ1.61(s, 3H), 3.53(s, 3H), 3.55(s, 3H), 4.23(m, 1H), 4.57(s, 1H), 5.98(d, 1H), 6.39(d, 1H), 6.86-7.14(m, 4H), 7.73(dd, 1H), 8.06(s, 1H)
<실시예 17> (2S, 3R, 4S)-6-메탄술포닐아미노-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-다이메톡시메틸-2-메틸-4-(2,3-다이하이드로-2-시아노이미노-1H-벤즈이미다졸-1-일)-2H-1-벤조피란의 제조
상기 실시예 5에서 얻은 화합물 120 ㎎(0.29 mmol)을 메틸렌클로라이드 2 ㎖에 녹이고 메탄술포닐 클로라이드 23 ㎕(0.29 mmol)과 다이아이소프로필에틸아민 76 ㎕(0.44 mmol)을 가하였다. 상온에서 14시간동안 교반한다음 포화 NaHCO3 수용액을 가하고 메틸렌클로라이드 30 ㎖로 추출하였다. MgSO4로 건조하고 감압농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=1:1)로 정제하여 목적화합물 35 ㎎(수율 26%)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ1.60(s, 3H), 2.62(s, 3H), 3.55(s, 6H), 4.20(dd, 1H), 4.59(s, 1H), 5.96(d, 1H), 6.33(d, 1H), 6.67(d, 1H), 6.81-6.98(m, 3H), 7.08(dd, 1H), 7.31(m, 1H)
<실시예 18> (2S, 3R, 4S)-6-나이트로-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-다이메톡시메틸-2-메틸-4-(2,3-다이하이드로-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-1-일)-2H-1-벤조피란의 제조
상기 실시예 1의 단계 1에서 얻은 화합물 391 ㎎(1.0 mmol)을 메틸렌클로라이드 4 ㎖에 녹이고 다이-2-피리딜 카보네이트 262 ㎎(1.21 mmol)과 4-다이메틸아미노피리딘 12 ㎎(0.10 mmol)을 가한 후, 상온에서 1시간동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 농축시킨다음 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적화합물 193 ㎎(수율 47%)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ1.26(s, 3H), 3.47(s, 3H), 3.53(s, 3H), 4.23(br, 2H), 4.57(s, 1H), 5.96(d, 1H), 6.01(d, 1H), 6.80(t, 1H), 6.99-7.26(m, 4H), 7.89(s, 1H), 8.10(dd, 1H), 8.91(s, 1H)
Mass : 415, 324, 206, 190
<실시예 19> (2S, 3R, 4S)-6-아미노-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-다이메톡시메틸-2-메틸-4-(2,3-다이하이드로-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-1-일)-2H-1-벤조피란의 제조
상기 실시예 18에서 얻은 나이트로 화합물 100 ㎎(0.24 mmol)을 사용하여 상기 실시예 5와 같은 방법으로 반응하여 목적화합물 58 ㎎(수율 63%)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ1.54(s, 3H), 3.36(br, NH2), 3.52(s, 6H), 4.19(t, 1H), 4.61(s, 1H), 5.67(d, 1H), 6.33(m, 2H), 6.57(m, 1H), 6.77(m, 2H), 6.95(m, 2H), 9.73(s, NH)
Mass : 385(M+), 292, 176, 160
<실시예 20> (3R, 4S)-6-나이트로-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2,2-다이메틸-4-(2,3-다이하이드로-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-1-일)-2H-1-벤조피란의 제조
(단계1) (3R, 4S)-6-나이트로-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2,2-다이메틸-4-[(2-아미노페닐)아미노]-2H-1-벤조피란의 제조
에폭사이드 화합물 (3R, 4R)-6-나이트로-3,4-다이하이드로-3,4-에폭시-2,2-다이메틸-2H-1-벤조피란 1 g(4.53 mmol)과 1,2-페닐렌다이아민 0.49 g(4.53 mmol)을 사용하여 상기 실시예 1의 단계 1과 같은 방법으로 반응하여 목적화합물 0.51 g (수율 32%)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ1.34(s, 3H), 1.53(s, 3H), 3.75(d, 1H), 4.51(d, 1H), 6.70(m, 5H), 8.01(dd, 1H), 8.28(s, 1H)
(단계2) (3R, 4S)-6-나이트로-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2,2-다이메틸-4-(2,3-다이하이드로-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-1-일)-2H-1-벤조피란의 제조
상기 단계 1에서 얻은 화합물 504 ㎎(1.80 mmol)을 사용하여 상기 실시예 18과 같은 방법으로 반응하여 목적화합물 410 ㎎(수율 65%)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ1.42(s,3H), 1.62(s,3H), 3.59(br-s,1H-OH), 4.18(m,1H), 5.67(d,1H), 6.15(d,1H), 6.77(t,1H), 6.93(m,3H), 7.82(s,1H), 8.10(dd,1H), (br-s,1H)
<실시예 21> (3R, 4S)-6-아미노-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2,2-다이메틸-4-(2,3-다이하이드로-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-1-일)-2H-1-벤조피란의 제조
상기 실시예 20에서 얻은 나이트로 화합물 130 ㎎(0.37 mmol)을 사용하여 상기 실시예 5와 같은 방법으로 반응하여 목적화합물 110 ㎎(수율 92%)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ1.37(s, 3H), 1.50(s, 3H), 3.37(br-s, 2H, -NH2), 4.07(br-s, 1H, -OH), 5.39(d, 1H), 6.31(dd, 1H), 6.62(dd, 1H), 6.74(d, 1H), 6.91(m, 2H), 7.20(d, 2H)
<실시예 22> (2S, 3R, 4S)-6-나이트로-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-다이메톡시메틸-2-메틸-4-(2,3-다이하이드로-2-싸이옥소-1H-벤즈이미다졸-1-일)-2H-1-벤조피란의 제조
상기 실시예 1의 단계 1에서 얻은 화합물 300 ㎎(0.77 mmol)을 다이-2-피리 딜 싸이오노카보네이트 197 ㎎(0.85 mmol)과 4-다이메틸아미노피리딘 9 ㎎(0.08 mmol)을 사용하여 실시예 18과 같은 방법으로 반응하여 목적화합물 240 ㎎(수율 77%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3+1 drop DMSO) δ1.65(s, 3H), 3.57(s, 3H), 3.60(s, 3H), 4.34(t, 1H), 4.69(s, 1H), 6.35(d, 1H), 6.90-7.15(m, 4H), 7.27(m, 2H), 7.71(s, 1H), 8.13(dd, 1H), 11.7(br, 1H)
Mass : 431(M+), 353, 338, 206, 190
<실시예 23> (3R, 4S)-6-나이트로-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2,2-다이메틸-4-(2,3-다이하이드로-2-싸이옥소-1H-벤즈이미다졸-1-일)-2H-1-벤조피란의 제조
상기 실시예 20의 단계 1에서 얻은 화합물 400 ㎎(1.21 mmol)과 다이-2-피리딜 싸이오노카보네이트 280 ㎎(1.21 mmol)을 사용하여 상기 실시예 22와 같은 방법으로 반응하여 목적화합물 250 ㎎(수율 56%)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ1.48(s, 3H), 1.60(s, 3H), 3.17(br-s, 1H, OH), 4.26(m, 1H), 6.28(d, 1H), 6.80(d, 1H), 6.96(m, 4H), 7.71(s, 1H), 8.11(dd, 1H), 10.32(s, 1H, NH)
<실시예 24> (3R, 4S)-6-아미노-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2,2-다이메틸-4- (2,3-다이하이드로-2-싸이옥소-1H-벤즈이미다졸-1-일)-2H-1-벤조피란의 제조
상기 실시예 23에서 얻은 나이트로 화합물 145 ㎎(0.39 mmol)을 사용하여 상기 실시예 5와 같은 방법으로 반응하여 목적화합물 115 ㎎(수율 86%)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ1.24(s, 3H), 1.39(s, 3H), 3.98(m, 2H), 4.48(br-s, 1H), 5.26(d, 1H), 5.50(d, 1H), 5.71(s, 2H), 6.02(s, 1H), 6.32(m, 2H), 6.77(m, 2H), 10.90(s, 1H)
Mass : 341, 320, 204, 106
<실시예 25> (2S, 3R, 4S)-6-나이트로-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-다이에톡시메틸-2-메틸-4-(2,3-다이하이드로-2-시아노이미노-1H-벤즈이미다졸-1-일)-2H-1-벤조피란의 제조
(단계 1) (2S, 3R, 4S)-6-나이트로-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-다이에톡시메틸-2-메틸-4-[(2-아미노페닐)아미노]-2H-1-벤조피란의 제조
에폭사이드 화합물 (2S, 3R, 4R)-6-나이트로-3,4-다이하이드로-3,4-에폭시-2-다이에톡시-2-메틸-2H-1-벤조피란 708 ㎎(2.29 mmol)과 1,2-페닐렌다이아민 495 ㎎(4.58 mmol)을 사용하여 상기 실시예 1의 단계 1과 같은 방법으로 반응하여 목적화합물 791 ㎎(수율 83%)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ1.12(t, 3H), 1.20(t, 3H), 1.51(s, 3H), 3.65(br-s, 2H, NH2), 3.62(m, 2H), 3.81(m, 2H), 3.92(d, 1H), 4.08(m, 2H, NH, OH), 4.62(s, 1H), 4.69(dd, 1H), 6.74-6.90(m, 4H), 6.93(d, 1H), 8.08(dd, 1H), 8.34(d, 1H)
(단계 2) (2S, 3R, 4S)-6-나이트로-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-다이에톡시메틸-2-메틸-4-(2,3-다이하이드로-2-시아노이미노-1H-벤즈이미다졸-1-일)-2H-1-벤조피란의 제조
상기 단계 1에서 얻은 화합물 200 ㎎(0.48 mmol)을 사용하여 상기 실시예 1의 단계 2와 같은 방법으로 반응하여 목적화합물 51 ㎎(수율 23%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.12(t, 3H), 1.29(t, 3H), 1.63(s, 3H), 3.59(m, 2H), 3.67(d, 1H), 3.83(m, 2H), 4.22(dd, 1H), 4.72(s, 1H), 6.18(d, 1H), 6.28(d, 1H), 6.92(dd, 1H), 7.04(d, 1H), 7.13(dd, 1H), 7.36(d, 1H), 7.78(d, 1H), 8.15(dd, 1H)
<실시예 26> (2S, 3R, 4S)-6-나이트로-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-메톡시메틸-2-메틸-4-(2,3-다이하이드로-2-시아노이미노-1H-벤즈이미다졸-1-일)-2H-1-벤조피란의 제조
(단계 1) (2S, 3R, 4S)-6-나이트로-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-메톡시메틸-2-메틸-4-[(2-아미노페닐)아미노]-2H-1-벤조피란의 제조
에폭사이드 화합물 (2S, 3R, 4R)-6-나이트로-3,4-다이하이드로-3,4-에폭시-2-메톡시메틸-2-메틸-2H-1-벤조피란 300 ㎎(1.19 mmol)과 1,2-페닐렌다이아민 258 ㎎(2.39 mmol)을 사용하여 상기 실시예 1의 단계 1과 같은 방법으로 반응하여 목적화합물 364 ㎎(수율 85%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.48(s, 3H), 3.38(s, 3H), 3.69(dd, 2H), 3.95(d, 1H), 4.72(d, 1H), 6.71-6.88(m, 4H), 6.95(d, 1H), 8.07(dd, 1H), 8.29(d, 1H)
Mass : 359, 296, 256, 119, 107, 80
(단계 2) (2S, 3R, 4S)-6-나이트로-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-메톡시메틸-2-메틸-4-(2,3-다이하이드로-2-시아노이미노-1H-벤즈이미다졸-1-일)-2H-1-벤조피란의 제조
상기 단계 1에서 얻은 화합물 279 ㎎(0.78 mmol)을 사용하여 상기 실시예 1의 단계 2와 같은 방법으로 반응하여 목적화합물 183 ㎎(수율 58%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.65(s, 3H), 3.41(s, 3H), 3.76(dd, 2H), 4.26(d, 1H), 6.10(d, 1H), 6.30(d, 1H), 6.89(d, 1H), 7.03(d, 1H), 7.27(m, 2H), 7.73(d, 1H), 8.14(dd, 1H), 11.88(br-s, 1H)
Mass : 409, 346, 206, 158, 132, 57
<실시예27> (2S, 3R, 4S)-6-아미노-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-메톡시메틸-2-메틸-4-(2,3-다이하이드로-2-시아노이미노-1H-벤즈이미다졸-1-일)-2H-1-벤조피란의 제조
상기 실시예 26에서 얻은 나이트로 화합물 141 ㎎(0.35 mmol)을 사용하여 상기 실시예 5와 같은 방법으로 반응하여 목적화합물 38 ㎎(수율 29%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.65(s, 3H), 3.34(br-s, 1H), 3.44(s, 3H), 3.56(d, 1H), 3.89(d, 1H), 4.23(d, 1H), 5.84(d, 1H), 6.19(d, 1H), 6.49(d, 1H), 6.60(dd, 1H), 6.77(d, 1H), 6.93(t, 1H), 7.09(t, 1H), 7.30(d, 1H)
Mass : 379, 319, 287, 133, 121
<실시예 28> (2S, 3R, 4S)-6-나이트로-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-메톡시메틸-2-메틸-4-(2,3-다이하이드로-2-시아노이미노-1H-6-메틸벤즈이미다졸-1-일)-2H-1-벤조피란의 제조
(단계 1) (2S, 3R, 4S)-6-나이트로-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-메톡시메틸-2-메틸-4-[(2-아미노-5-메틸페닐)아미노]-2H-1-벤조피란의 제조
에폭사이드 화합물 (2S, 3R, 4R)-6-나이트로-3,4-다이하이드로-3,4-에폭시-2-메톡시메틸-2-메틸-2H-1-벤조피란 300 ㎎(1.19 mmol)과 3,4-다이아미노톨루엔 146 ㎎(1.19 mmol)을 사용하여 상기 실시예 1의 단계 1과 같은 방법으로 반응하여 목적화합물 197 ㎎(수율 44%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.46(s, 3H), 2.26(s, 3H), 3.36(s, 3H), 3.66(m,3H), 3.37(d, 1H), 4.66(t, 1H), 6.52-6.73(m, 3H), 6.95(dd, 1H), 8.04(dd, 1H), 8.30(dd, 1H)
Mass : 373, 310, 146, 133, 121, 83
(단계 2) (2S, 3R, 4S)-6-나이트로-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-메톡시메틸-2-메틸-4-(2,3-다이하이드로-2-시아노이미노-1H-6-메틸벤즈이미다졸-1-일)-2H-1-벤조피란의 제조
상기 단계 1에서 얻은 화합물 144 ㎎(0.39 mmol)을 사용하여 상기 실시예 1의 단계 2와 같은 방법으로 반응하여 목적화합물 54 ㎎(수율 33%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.65(s, 3H), 3.27(s, 3H), 3.41(s, 3H), 3.77(dd, 2H), 4.26(dd, 1H), 6.60(dd, 1H), 6.16(d, 1H), 7.06(m, 2H), 7.16(d, 1H), 7.73(d, 1H), 8.13(dd, 1H)
Mass : 423, 380, 335, 289, 172, 147, 57
<실시예 29> (2S, 3R, 4S)-6-나이트로-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-([1,3]다이옥세인-2-일)-2-메틸-4-(2,3-다이하이드로-2-시아노이미노-1H-벤즈이미다졸-1- 일)-2H-1-벤조피란의 제조
(단계 1) (2S, 3R, 4S)-6-나이트로-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-([1,3]다이옥세인-2-일)-2-메틸-4-[(2-아미노페닐)아미노]-2H-1-벤조피란의 제조
에폭사이드 화합물 (2S, 3R, 4R)-6-나이트로-3,4-다이하이드로-3,4-에폭시-2-([1,3]다이옥세인-2-일)-2-메틸-2H-1-벤조피란 400 ㎎(1.36 mmol)과 1,2-페닐렌다이아민 295 ㎎(2.73 mmol)을 사용하여 상기 실시예 1의 단계 1과 같은 방법으로 반응하여 목적화합물 500 ㎎(수율 92%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.41(d, 1H), 1.50(s, 3H), 2.14(m, 1H), 3.35(br-s, 2H), 3.81(m, 2H), 3.87(br-s, 1H), 4.11(m, 1H), 4.19(m, 2H), 4.69(d, 1H), 4.85(s, 1H), 6.71-6.88(m, 4H), 7.00(d, 1H), 8.07(dd, 1H), 8.32(d, 1H)
(단계 2) (2S, 3R, 4S)-6-나이트로-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-([1,3]다이옥세인-2-일)-2-메틸-4-(2,3-다이하이드로-2-시아노이미노-1H-벤즈이미다졸-1-일)-2H-1-벤조피란의 제조
상기 단계 1에서 얻은 화합물 400 ㎎(1.0 mmol)을 사용하여 상기 실시예 1의 단계 2와 같은 방법으로 반응하여 목적화합물 269 ㎎(수율 60%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.46(d, 1H), 1.70(s, 3H), 2.22(m, 1H), 3.81(m, 2H), 4.25(m, 3H), 4.94(s, 1H), 6.27(d, 1H), 6.31(d, 1H), 6.91(dd, 1H), 7.06(d, 1H), 7.11(dd, 1H), 7.28(d, 1H), 7.75(d, 1H), 8.13(dd, 1H)
<실시예 30> (2S, 3R, 4S)-6-아미노-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-([1,3]다이옥세인-2-일)-2-메틸-4-(2,3-다이하이드로-2-시아노이미노-1H-벤즈이미다졸-1-일)-2H-1-벤조피란의 제조
상기 실시예 29에서 얻은 나이트로 화합물 173 ㎎(0.38 mmol)을 사용하여 상기 실시예 12와 같은 방법으로 반응하여 목적화합물 25 ㎎(수율 15%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.42(d, 1H), 1.71(s, 3H), 2.18(m, 1H), 3.50(d, 2H), 3.75(dd, 1H), 3.92)dd, 1H), 4.18-4.31(m, 3H), 5.00(s, 1H), 5.90(d, 1H), 6.18(d, 1H), 6.47(d, 1H), 6.60(dd, 1H), 6.83(d, 1H), 6.92(dd, 1H), 7.08(dd, 1H), 7.23(d, 1H), 11.86(br-s, 1H)
Mass : 421(M+)
<실시예 31> (2S, 3R, 4S)-6-나이트로-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-([1,3] 다이옥솔레인-2-일)-2-메틸-4-(2,3-다이하이드로-2-시아노이미노-1H-벤즈이미다졸-1-일)-2H-1-벤조피란의 제조
(단계 1) (2S, 3R, 4S)-6-나이트로-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-([1,3]다이옥솔레인-2-일)-2-메틸-4-[(2-아미노페닐)아미노]-2H-1-벤조피란의 제조
에폭사이드 화합물 (2S, 3R, 4R)-6-나이트로-3,4-다이하이드로-3,4-에폭시-2-([1,3]다이옥솔레인-2-일)-2-메틸-2H-1-벤조피란 417 ㎎(1.49 mmol)과 1,2-페닐렌다이아민 323 ㎎(3.00 mmol)을 사용하여 상기 실시예 1의 단계 1과 같은 방법으로 반응하여 목적화합물 596 ㎎(수율 87%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.54(s, 3H), 3.40(br-s, 3H), 3.80-4.08(m, 6H), 4.11(m, 1H), 4.86(d, 1H), 5.26(s, 1H), 6.75-6.87(m, 4H), 6.95(d, 1H), 8.06(dd, 1H), 8.27(d, 1H)
(단계 2) (2S, 3R, 4S)-6-나이트로-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-([1,3]다이옥솔레인-2-일)-2-메틸-4-(2,3-다이하이드로-2-시아노이미노-1H-벤즈이미다졸-1-일)-2H-1-벤조피란의 제조
상기 단계 1에서 얻은 화합물 200 ㎎(0.52 mmol)을 사용하여 상기 실시예 1의 단계 2와 같은 방법으로 반응하여 목적화합물 140 ㎎(수율 62%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.59(s, 3H), 3.53(m, 1H), 3.80(m, 1H), 3.88(m, 1H), 3.98(m, 1H), 4.40(d, 1H), 5.39(s, 1H), 6.24(d, 1H), 6.53(d, 1H), 7.00(dd, 1H), 7.08(d, 1H), 7.18(dd, 1H), 7.33(dd. 1H), 7.55(d, 1H), 8.10(dd, 1H)
Mass : 437(M+)
<실시예 32> (2S, 3R, 4S)-6-나이트로-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-([1,3] -5,5-다이메틸다이옥세인-2-일)-2-메틸-4-(2,3-다이하이드로-2-시아노이미노-1H-벤즈이미다졸-1-일)-2H-1-벤조피란의 제조
(단계 1) (2S, 3R, 4S)-6-나이트로-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-([1,3] -5,5-다이메틸다이옥세인-2-일)-2-메틸-4-[(2-아미노페닐)아미노]-2H-1-벤조피란의 제조
에폭사이드 화합물 (2S, 3R, 4R)-6-나이트로-3,4-다이하이드로-3,4-에폭시-2-([1,3]-5,5-다이메틸다이옥세인-2-일)-2-메틸-2H-1-벤조피란 400 ㎎(1.24 mmol)과 1,2-페닐렌다이아민 269 ㎎(2.49 mmol)을 사용하여 상기 실시예 1의 단계 1과 같은 방법으로 반응하여 목적화합물 474 ㎎(수율 89%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ0.75(s, 3H), 1.19(s, 3H), 1.54(s, 3H), 3.36(br-s, 2H), 3.48(m, 2H), 3.71(m, 2H), 3.78(br-s, 1H), 3.91(br-s, 1H), 4.14(d, 1H), 4.70(br-s, 1H), 4.75(s, 1H), 6.71-6.88(m, 4H), 7.00(d, 1H), 8.08(dd, 1H), 8.33(d, 1H)
(단계 2) (2S, 3R, 4S)-6-나이트로-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-([1,3] -5,5-다이메틸다이옥세인-2-일)-2-메틸-4-(2,3-다이하이드로-2-시아노이미노-1H-벤즈이미다졸-1-일)-2H-1-벤조피란의 제조
상기 단계 1에서 얻은 화합물 200 ㎎(0.47 mmol)을 사용하여 상기 실시예 1의 단계 2와 같은 방법으로 반응하여 목적화합물 178 ㎎(수율 79%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ0.77(s, 3H), 1.33(s, 3H), 1.72(s, 3H), 3.46(d, 1H), 3.52(d, 1H), 3.64(br-s, 1H), 3.76(d, 2H), 4.26(d, 1H), 4.83(s, 1H), 6.28(d, 1H), 6.31(d, 1H), 6.91(dd, 1H), 7.10(m, 2H), 7.34(d, 1H), 7.76(d, 1H), 8.13(dd, 1H)
Mass : 479(M+)
본 발명에 의한 화학식 1의 화합물들에 대하여 하기와 같은 실험을 실시하여 여러 가지 약리작용을 조사하였다.
<실험예 1> 흰쥐 적출 혈관에 대한 이완작용
본 발명에 의한 화학식 1의 화합물들이 혈관을 이완시키는 작용을 하는지 알아보기 위하여, 하기와 같은 실험을 수행하였다.
흰쥐(350∼450 g, 한국화학연구소 실험동물실)의 후두부를 강타하여 기절시키고 경동맥을 통해 실혈시킨 다음 가슴 부분을 절개하였다. 흉곽 대동맥을 신속히 적출하여 지방조직 등을 제거하고 3 mm 길이의 대동맥 고리(aortic ring)를 얻었다. 내피를 제거하기 위해 대동맥을 생리액(Krebs Henseleit buffer)으로 적신 솜방망이로 혈관 내벽을 가볍게 문질러 주었다. 혈관 조직을 생리액이 담긴 수조 (organ bath) 내에 걸고 2 g의 정지 장력(resting tension)을 가하였으며, 37 ℃에 서 95% O2 - 5% CO2 혼합기체(carbogen)를 공급하면서 이 상태로 1시간 정도 안정화시켰다. 이후 10-5 M 페닐에프린(phenylephrine)을 가해 혈관 조직을 수축시키고 생리액으로 2회 반복세척하여 혈관 평활근의 수축 이완 반응이 재현성있게 유발되도록 하였다.
한편, 혈관 평활근은 3 ×10-6 M 메톡사민(Methoxamine)을 가하여 강하게 수축되도록 하였다. 메톡사민에 의해 혈관의 수축 반응이 정점에 도달하여 그대로 유지될 때 각각의 수조에 시험물질 및 대조물질을 누적되도록(1, 3, 10, 30 μM) 가하여 약물에 의한 혈관의 이완 작용을 유도시켰다. 이 때, 대조군의 물질로는 각각 혈관 이완작용이 큰 1세대 KATP 개방제인 크로마칼림(Cromakalim)과 BMS사의 BMS-180448(화학식 2의 화합물)을 사용하였다.
약물을 투여하기 전 메톡사민에 의한 최고 수축력의 변화율을 계산하여 농도-이완 반응곡선을 구하고, 최소선형회귀(least linear regression) 분석을 통해 약물 투여에 의한 50% 이완농도인 IC50를 산출하였다. 결과는 하기 표 1에 나타내었다.
화학식 1의 화합물의 혈관이완작용
시험약물 쥐 대동맥에서 메톡사민 수축 저해 농도 (IC50, μM)
크로마칼림 0.067
BMS-180448 1.38
실시예 1의 화합물 50.1
실시예 20의 화합물 18.6
크로마칼림은 IC50이 0.067 μM로서 메톡사민 3 μM으로 수축된 흰쥐 적출 대동맥에 대해서 강력한 이완작용을 나타냈고, BMS-180448은 IC50이 1.38 μM로 나타나 크로마칼림에 비해 약 20 배정도 약한 혈관이완작용을 보였다. 반면, 실시예 1의 화합물은 IC50가 50.1 μM로 높게 나타나, 대조 약물로 공지의 KATP 개방제인 BMS-180448보다 혈관 이완작용이 36 배정도 현저하게 낮았다. 실시예 20의 화합물도 BMS-180448보다 10 배 이상의 약한 혈관이완작용을 나타내었다.
상기 크로마칼림이나 BMS-180448은 심장에 있는 KATP에 작용하여 심장을 보호하고, 관상 및 말초혈관에 있는 KATP에 작용하여 혈관을 이완시켜 혈압을 떨어뜨린다. 혈압강하작용은 심장으로 흐르는 관류량의 저하를 일으켜 허혈심장에 대해 부정적 효과를 나타내므로 심장보호제로서의 사용을 제한되었으나, 본 발명의 화합물들은 혈관이완작용이 약하여 심장보호제로서 바람직함을 알 수 있다.
이와 같이 본 발명의 화합물들은 혈관을 이완시키는 작용이 매우 약하여 심장 보호기능의 선택성이 매우 향상되어 있음을 알 수 있다.
<실험예 2> 흰쥐의 적출 허혈심장에 대한 심장 보호작용
본 발명에 의한 화학식 1의 화합물들이 적출심장에서 허혈 심장을 보호하는 작용을 나타내는지 알아보기 위하여, 흰쥐에 대한 항허혈 효과(Antiischemic effects)를 하기와 같은 적출심장 실험을 통해 조사하였다.
숫컷 흰쥐(300 - 450 g, 한국화학연구소 실험동물실)에 페토바르비탈 나트륨염 (Sodium pentobarbital)을 100 mg/kg을 복강내 주사하여 마취시킨후 헤파린 1000 U/kg을 정맥 투여하고 심장을 적출하였다. 구체적으로 기관에 캐뉼라(cannula, PE 240)를 삽입하고 설치류 호흡기(rodent ventilator)를 이용해 인공호흡시키며, 그 상태에서 대동맥 캐뉼라(cannula)를 대동맥에 삽입하고 역행성 관류하에 심장을 적출해 랑겐돌프 기기(Langendorff Apparatus)에 재빨리 매달고 심장에 붙어있는 불필요한 조직을 제거한 후, 정압 관류(85 mmHg)하에서 95% O2/ 5% CO2로 포화된 37 ℃의 생리액(modified Krebs-Henseleit bicarbonate buffer (조성 <mM/L>: 116 NaCl, 4.7 KCl, 1.1 MgSO4, 1.17 KH2PO4, 24.9 NaHCO 3, 2.52 CaCl2, 8.32 Glucose, 2.0 Pyruvate)으로 관류시켰다. 에탄올과 증류수 혼합액 (1:1 vol/vol)으로 채운 고무 풍선 (latex balloon)이 연결된 금속 캐뉼라를 폐정맥을 통해 좌심실에 삽입시키고 풍선에 전달되는 좌심실압을 압력 변압기(pressure transducer)를 통해 등량적으로(isovolumetric) 확대기(Plugsys bridge amplifier)로 처리하여 기록계 (Linearcorder mark 8 WR 3500)에 기록하였다. 심장을 15분 동안 안정화시킨후 좌심실 이완기말압(LVEDP, left ventricular enddiastolic pressure)을 5 mmHg로 주고 이 풍선 부피를 전 실험 기간 동안 유지시켰다.
기조(Baseline) 심장 수축 기능과 심박동수(HR, heart rate) 및 관상혈류 (CF, coronary flow)를 측정하였다. 심장 수축 기능을 평가하는 지표인 좌심실 발생압(LVDP, left ventricular developed pressure)은 좌심실 최대 수축기압(LVSP, left ventricular peak systolic pressure)과 좌심실 이완기말압(LVEDP, left ventricular end diastolic pressure)의 차이로 산출하였다. 생체내 심장과 달리 심장 박출량(cardiac output)을 측정할 수 없는 랑겐돌프 심장(Langendorff heart)에서 간접적으로 심장의 기능(cardiac performance)을 알아보는 중요한 지표인 심박동수-압력의 곱(Double product RPP (rate-pressure product))은 심박동수(HR)에 좌심실 발생압(LVDP)을 곱하여 계산하였다. 총 관상혈류량은 대동맥 캐뉼라 (aortic cannula) 위에 고정된 관상 혈류 프로브(coronary flow probe, 직경: 1.0mm)를 이용하여 전자 유속계(electromagnetic flowmeter)로 측정하였다. 심장의 온도는 실험 전 기간에 걸쳐 심장을 95% O2/ 5% CO2가 지속적으로 공급되는 37℃의 생리액에 담금으로서 일정하게 유지하였다. 안정화후 심장은 용매(0.04% dimethylsulfoxide, DMSO) 또는 일정 농도의 본 발명에 의한 화합물 또는 대조약물을 함유하는 용액으로 각각 10분 동안 관류시킨후, 심장 수축 기능과 심박동수 (HR, heart rate) 및 관상혈류(CF, coronary flow)를 재차 측정한 후 관류액 공급을 완전히 차단하여 30분 동안 전허혈(global ischemia)을 유발하였다. 전허혈 (Global ischemia) 기간동안 좌심실 이완기말 압력(LVEDP)이 5 mmHg 상승시까지 소 요된 시간(min)을 수축유발시간(TTC, time to contracture)으로 계산하였다. 계속해서 30분 동안 관류액을 완전히 재관류한 후에 각 지표(LVDP, HR, CF)를 재차 측정하였다. 또한 30분 동안 재관류 후에 총 재관류액 중의 젖산염 탈수소효소 (lactate dehydrogenase, LDH) 농도를 키트를 이용해 측정하여 허혈 심근손상의 지표로 삼았다. 그 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
적출 허혈심장에 대한 심장보호 작용
시험약물 흰쥐 적출 허혈심장에 대한 심장보호작용 (10 μM)
LVDP x HR1(%) EDP2 (mmHg) TTC3 (분) LDH4 (unit/g)
용매 15.8 45.1 19.8 31.3
BMS-180448 67.6 16.5 27.8 17.2
실시예 1의 화합물 68.8 20.3 23.2 8.1
실시예 18의 화합물 41.5 29.3 24.2 20.4
실시예 20의 화합물 55.5 29.0 23.9 20.7
1 : 좌심실발생압 x 심박동수 2 : 이완기말압 3 : 수축유발시간 4 : 젖산염 탈수소효소의 재관류시 유리량
상기 표 2에서 볼 수 있듯이 흰쥐의 적출심장을 이용한 적출 허혈심장 실험에서, 용매투여군에서는 심장의 수축기능을 잘 반영하는 좌심실 발생압 (LVDP)과 심박동수의 곱(Double Product parameter, LVDP x HR)으로부터 재관류후에 약물 투여전보다 심장의 수축기능이 15.8%로 현저히 저하되었음을 알 수 있으며, 항허혈작용 즉, 심장보호작용을 나타내는 또 다른 지표인 재관류 이완기말압도 5 mmHg에서 45.1 mmHg로 유의성있게 증가되었고, 수축유발시간(TTC)은 19.8분이었다. 세포손상의 지표가 되는 효소인 젖산염 탈수소효소(LDH)의 재관류시의 유리량은 31.3 unit/g이었다.
BMS-180448 투여군은 재관류후의 심근 수축 기능(LVDP x HR)이 약물 투여전의 67.6%로 용매군에 비하여 현저히 증가되었으며 이완기말압(EDP)은 16.5 mmHg으로 용매군보다 유의성있게 낮았고, TTC는 27.8분으로 연장되었으며, 재관류시 LDH 유리량은 17.2 unit/g으로 감소되어, 모든 지표에서 용매군에 비해 유의성 있게 허혈심장의 뚜렷한 보호효과를 나타냈다.
한편, 본 발명의 화합물들과 상기 대조군의 화합물의 심장수축 기능, EDP, TTC, LDH등의 허혈심장 보호작용을 비교해보면, BMS-180448과 유사하였다. 실시예 1의 화합물은 혈관 이완작용이 매우 낮으면서도(IC50 = 50.1 μM) 심근 수축 기능 (LVDP x HR)이 약물 투여전의 68.8%, EDP는 20.3 mmHg, TTC는 23.2분, 재관류시 LDH 유리는 8.1 unit/g으로 모든 지표에서 우수한 보호작용을 나타내었으므로 심장 선택성 항허혈 작용이 더 우수하다는 것을 알 수 있다. 특히 재관류시 세포손상에 의해서 유리되는 LDH는 임상에서도 널리 사용되는 심장기능의 손상에 대한 중요한 지표인데, BMS-180448(17.2 unit/g)에 비하여도 현저히 낮았으므로(8.1 unit/g), 허혈/재관류에 의한 우수한 심장보호효과를 기대할 수 있다. 이와 같이 본 발명의 화합물들은 허혈성 심혈관 질환에 대한 보호작용이 우수하므로, 허혈성 심혈관 질환에 관련된 치료제로서 사용될 수 있다. 또한 심장 이외에도 허혈-재관류에 의한 손상과 관련된 허혈성 뇌 및 망막세포의 보호제, 또는 보관용 장기의 보호제로도 사용될 수 있다.
<실험예 3> 랫트에 대한 경구투여 급성 독성실험
한편 화학식 1의 화합물의 급성 독성을 알아보기 위하여 하기와 같은 실험을 수행하였다.
6주령의 특정병원부재(SPF) SD계 랫트를 사용하여 급성독성실험을 실시하였다. 군당 2 마리씩의 동물에 실시예 1로부터 얻어진 화합물을 0.5% 메틸셀룰로오스 용액에 현탁하여 1 g/㎏/15㎖의 용량으로 단회 경구 투여하였다. 시험물질 투여 후 동물의 폐사 여부, 임상증상 및 체중변화 등을 관찰하고 혈액학적 검사와 혈액생화학적 검사를 실시하였으며 부검하여 육안으로 복강장기와 흉강장기의 이상여부를 관찰하였다.
시험 결과, 시험물질을 투여한 모든 동물에서 특기할 만한 임상증상은 없었고 폐사된 동물도 없었으며, 또한 체중변화, 혈액검사, 혈액생화학 검사, 부검소견 등에서도 독성변화는 관찰되지 않았다. 이상의 결과 실험된 화합물은 모두 랫트에서 2 g/㎏까지 독성변화를 나타내지 않으며 경구 투여 최소치사량(LD50)은 2 g/㎏ 이상인 안전한 물질로 판단되었다.
상기에서 살펴본 바와 같이, 본 발명에 의한 화학식 1의 화합물들은 혈관 이완작용이 약하여 혈압을 감소시키지 않으면서도 허혈-재관류 손상에 대한 심장 보호작용을 나타낸다. 따라서 본 발명에 의한 상기 화학식 1로 표시되는 벤즈이미다 졸 유도체로 치환된 벤조피란 유도체 또는 그의 염을 유효성분으로 하는 약학적 조성물은 심근경색, 불안정 협심증 등의 허혈성 심장질환 및 혈전용해제 또는 경피적관동맥성형술, 관동맥우회술 등의 재관류요법에 대한 심장보호제, 신경세포 보호제, 뇌손상 보호제, 망막세포 보호제, 보관용 장기 보호제 등 허혈-재관류와 관련돤 조직의 보호제 및 관련 질환의 치료제로 사용될 수 있다.

Claims (6)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 벤즈이미다졸 유도체로 치환된 벤조피란 유도체 또는 약학적으로 허용되는 그의 염.
    <화학식 1>
    Figure 112003019111572-pat00018
    (상기 식에서,
    X는 O, S 또는 NCN 이며,
    R1은 NO2, NH2, H, CN, NHCOCH3, NHCOCF3 또는 NHSO 2CH3 이며,
    R2는
    Figure 112003019111572-pat00019
    ,
    Figure 112003019111572-pat00020
    , CH2ORa 또는 CH3 이며,
    이때, Ra는 C1∼C4의 직쇄 또는 측쇄 알킬기이고,
    Z는 C2∼C6의 직쇄 또는 측쇄 알킬기이고;
    R3는 OH 또는 OCOCH3 이며,
    R4는 C1∼C4의 직쇄 또는 측쇄 알킬기이며,
    R5 및 R6는 각각 독립적으로, H, C1∼C4의 직쇄 또는 측쇄 알킬기, 알콕시기 또는 할로겐이고,
    * 는 카이랄(chiral) 탄소를 나타낸다)
  2. 제 1항에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물이
    1) (2S, 3R, 4S)-6-나이트로-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-다이메톡시메틸-2-메틸-4-(2,3-다이하이드로-2-시아노이미노-1H-벤즈이미다졸-1-일)-2H-1-벤조피란;
    2) (2R, 3R, 4S)-6-나이트로-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-다이메톡시메틸-2-메틸-4-(2,3-다이하이드로-2-시아노이미노-1H-벤즈이미다졸-1-일)-2H-1-벤조피란;
    3) (2S, 3S, 4R)-6-나이트로-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-다이메톡시메틸-2-메틸-4-(2,3-다이하이드로-2-시아노이미노-1H-벤즈이미다졸-1-일)-2H-1-벤조피란;
    4) (2R, 3S, 4S)-6-나이트로-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-다이메톡시메틸-2-메틸-4-(2,3-다이하이드로-2-시아노이미노-1H-벤즈이미다졸-1-일)-2H-1-벤조피란;
    5)(2S, 3R, 4S)-6-아미노-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-다이메톡시메틸-2-메틸-4-(2,3-다이하이드로-2-시아노이미노-1H-벤즈이미다졸-1-일)-2H-1-벤조피란;
    6) (2S, 3R, 4S)-6-나이트로-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-다이메톡시메틸-2-메틸-4-(2,3-다이하이드로-3-메틸-2-시아노이미노-1H-벤즈이미다졸-1-일)-2H-1-벤조피란;
    7) (2S, 3R, 4S)-6-나이트로-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-다이메톡시메틸-2-메틸-4-(2,3-다이하이드로-5,6-다이메틸-2-시아노이미노-1H-벤즈이미다졸-1-일)-2H-1-벤조피란;
    8)(2S, 3R, 4S)-6-아미노-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-다이메톡시메틸-2-메틸-4-(2,3-다이하이드로-5,6-다이메틸-2-시아노이미노-1H-벤즈이미다졸-1-일)-2H-1-벤조피란;
    9) (2S, 3R, 4S)-6-나이트로-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-다이메톡시메틸-2-메틸-4-(2,3-다이하이드로-3,5,6-트라이메틸-2-시아노이미노-1H-벤즈이미다졸-1-일)-2H-1-벤조피란;
    10)(2S,3R,4S)-6-아미노-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-다이메톡시메틸-2-메틸-4-(2,3-다이하이드로-3,5,6-트라이메틸-2-시아노이미노-1H-벤즈이미다졸-1-일)-2H-1-벤조피란;
    11)(2S,3R,4S)-6-나이트로-3,4-다이하이드로-3-아세톡시-2-다이메톡시메틸-2-메틸-4-(2,3-다이하이드로-2-시아노이미노-1H-벤즈이미다졸-1-일)-2H-1-벤조피란;
    12) (2S, 3R, 4S)-6-아미노-3,4-다이하이드로-3-아세톡시-2-다이메톡시메틸-2-메틸-4-(2,3-다이하이드로-2-시아노이미노-1H-벤즈이미다졸-1-일)-2H-1-벤조피란;
    13) (2S, 3R, 4S)-6-아세트아미노-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-다이메톡시메틸-2-메틸-4-(2,3-다이하이드로-2-시아노이미노-1H-벤즈이미다졸-1-일)-2H-1-벤조피란;
    14) (2S, 3R, 4S)-6-아세트아미노-3,4-다이하이드로-3-아세톡시-2-다이메톡시메틸-2-메틸-4-(2,3-다이하이드로-2-시아노이미노-1H-벤즈이미다졸-1-일)-2H-1-벤조피란;
    15) (2S, 3R, 4S)-6-벤조일아미노-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-다이메톡시메틸-2-메틸-4-(2,3-다이하이드로-2-시아노이미노-1H-벤즈이미다졸-1-일)-2H-1-벤조피란;
    16) (2S, 3R, 4S)-6-(트라이플루오로아세틸)아미노-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-다이메톡시메틸-2-메틸-4-(2,3-다이하이드로-2-시아노이미노-1H-벤즈이미다졸-1-일)-2H-1-벤조피란;
    17) (2S, 3R, 4S)-6-메탄술포닐아미노-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-다이메톡시메틸-2-메틸-4-(2,3-다이하이드로-2-시아노이미노-1H-벤즈이미다졸-1-일)-2H-1-벤조피란;
    18) (2S, 3R, 4S)-6-나이트로-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-다이메톡시메틸-2-메틸-4-(2,3-다이하이드로-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-1-일)-2H-1-벤조피란;
    19)(2S,3R,4S)-6-아미노-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-다이메톡시메틸-2-메틸-4-(2,3-다이하이드로-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-1-일)-2H-1-벤조피란;
    20)(3R,4S)-6-나이트로-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2,2-다이메틸-4-(2,3-다이하이드로-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-1-일)-2H-1-벤조피란;
    21)(3R,4S)-6-아미노-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2,2-다이메틸-4-(2,3-다이하이드로-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-1-일)-2H-1-벤조피란;
    22) (2S, 3R, 4S)-6-나이트로-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-다이메톡시메틸-2-메틸-4-(2,3-다이하이드로-2-싸이옥소-1H-벤즈이미다졸-1-일)-2H-1-벤조피란;
    23)(3R,4S)-6-나이트로-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2,2-다이메틸-4- (2,3-다이하이드로-2-싸이옥소-1H-벤즈이미다졸-1-일)-2H-1-벤조피란;
    24)(3R,4S)-6-아미노-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2,2-다이메틸-4-(2,3-다이하이드로-2-싸이옥소-1H-벤즈이미다졸-1-일)-2H-1-벤조피란;
    25) (2S, 3R, 4S)-6-나이트로-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-다이에톡시메틸-2-메틸-4-(2,3-다이하이드로-2-시아노이미노-1H-벤즈이미다졸-1-일)-2H-1-벤조피란;
    26) (2S, 3R, 4S)-6-나이트로-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-메톡시메틸-2-메틸-4-(2,3-다이하이드로-2-시아노이미노-1H-벤즈이미다졸-1-일)-2H-1-벤조피란;
    27) (2S, 3R, 4S)-6-아미노-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-메톡시메틸-2-메틸-4-(2,3-다이하이드로-2-시아노이미노-1H-벤즈이미다졸-1-일)-2H-1-벤조피란;
    28) (2S, 3R, 4S)-6-나이트로-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-메톡시메틸-2-메틸-4-(2,3-다이하이드로-2-시아노이미노-1H-6-메틸벤즈이미다졸-1-일)-2H-1-벤조피란;
    29) (2S, 3R, 4S)-6-나이트로-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-([1,3]다이옥세인-2-일)-2-메틸-4-(2,3-다이하이드로-2-시아노이미노-1H-벤즈이미다졸-1-일)-2H-1-벤조피란;
    30) (2S, 3R, 4S)-6-아미노-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-([1,3]다이옥세인-2-일)-2-메틸-4-(2,3-다이하이드로-2-시아노이미노-1H-벤즈이미다졸-1-일)-2H-1-벤조피란;
    31) (2S, 3R, 4S)-6-나이트로-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-([1,3]다이옥솔레인-2-일)-2-메틸-4-(2,3-다이하이드로-2-시아노이미노-1H-벤즈이미다졸-1-일)-2H-1-벤조피란;
    32) (2S, 3R, 4S)-6-나이트로-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-([1,3] -5,5-다이메틸다이옥세인-2-일)-2-메틸-4-(2,3-다이하이드로-2-시아노이미노-1H-벤즈이미다졸-1-일)-2H-1-벤조피란인 것을 특징으로 하는 제 1항의 벤즈이미다졸 유도체로 치환된 벤조피란 유도체 또는 약학적으로 허용되는 그의 염.
  3. 제 1항의 벤즈이미다졸 유도체로 치환된 벤조피란 유도체 또는 약학적으로 허용되는 그의 염을 유효 성분으로 함유하는 심근경색, 불안정 협심증, 심부전증의 예방 또는 치료용 심장보호제.
  4. 제 3항에 있어서, 상기 심장보호제가 혈전용해제, 또는 경피적관동맥성형술 또는 관동맥우회술의 재관류 요법에 사용되는 것을 특징으로 하는 심장보호제.
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