KR100526119B1 - 테트라졸을 포함하는 이차아민으로 치환된 벤조피란 유도체 - Google Patents

테트라졸을 포함하는 이차아민으로 치환된 벤조피란 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 테트라졸을 포함하는 이차아민으로 치환된 벤조피란 유도체, 그의 제조방법 및 그를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물에 관한 것으로서, 본 발명의 화합물은 혈관 이완작용이 약하여 혈압을 감소시키지 않으면서도 허혈심장, 허혈뇌 및 망막 신경절세포에 대한 보호 효과를 보이며, 산화적 스트레스에 의한 신경세포 손상을 방지하며 지질 과산화를 억제하고, 신생혈관의 형성을 억제하는 효과 및 다양한 약리작용을 보임으로써, 신경세포 보호용 약학적 조성물; 뇌손상 보호용 약학적 조성물; 항산화용 약학적 조성물; NO 생성 저해용 약학적 조성물; 심장보호용 약학적 조성물; 신생혈관 형성 억제용 약학적 조성물; 콩팥, 심장, 조직 등의 보관용 장기 및 심혈관계 수술 시의 장기 보호용 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
<화학식 1>
(상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, n, m 및 *은 명세서 내에 기재된 바와 같다)

Description

테트라졸을 포함하는 이차아민으로 치환된 벤조피란 유도체{BENZOPYRAN DERIVATIVES SUBSTITUTED WITH SECONDARY AMINES INCLUDING TETRAZOL, PROCESS FOR THE PREPARATION THEREOF AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM}
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 테트라졸을 포함하는 이차아민으로 치환된 벤조피란 유도체, 그의 제조방법 및 그를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
(상기 식에서,
R1은 H, F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, ORa,, COORa, NH2, NHS(O)lRa, 또는 S(O)lRa이며, 이때 Ra는 H, C1 ∼ C4의 직쇄 또는 분쇄 알킬 또는 아릴이고 l은 0 ∼ 2의 정수이고;
R2는 CH2ORa, 또는 이며,
이때 Ra는 상기 정의한 바와 같고, Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 C1 ∼ C4의 직쇄 또는 분쇄의 알킬이고, Z는 C1 ∼ C5의 직쇄 또는 분쇄 알킬이고;
R3는 OH, F, Cl, Br, ONO2 또는이며, 이때 Ra는 상기 정의한 바와 같고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, C1 ∼ C3의 직쇄 또는 분쇄 알킬, ORa, CF3, OCF3, NO2,,, 또는 SO3Ra 이며, 이때 Ra는 상기 정의한 바와 같고;
R6은 수소, C1 ∼ C3의 직쇄 또는 분쇄의 알킬이고;
n 및 m은 각각 독립적으로 0 ∼ 2의 정수이고;
*은 카이랄(chiral) 탄소를 나타낸다.)
포유동물의 CNS(중추 신경계, central nervous system)에 존재하는 신경 세포는 산소 공급에 대해 매우 민감하다. 인접한 뇌에서 산소의 일시적인 임계적 감소는 다양한 병리적 현상을 유발하고, 결국에는 치명적인 뇌 손상을 유발한다는 것은 공지되어 있다[K. Nieber, Pharmacol. Ther. 1999, 82, 71]. 혈전 또는 색전에 의한 심박동 정지 또는 두개골내 혈관의 폐색에 따른 혈류량의 감소(ischemia), 또는 혈액 내에서 산소의 부족(hypoxia)을 통해 뇌에 산소가 결핍될 수 있다.
허혈성 세포손상은 전기 생리학적, 혈액 동력학적 및 에너지 대사 장애[W. Paschen and B. Djuricic, J. Neurochem. 1995, 65, 1692] 및 시냅스 신경 전달물질의 변화[H. J. Luhmann, Prog. Neurobiol. 1996, 48, 131]를 포함하는 생화학적인 일련의 반응들 사이의 복합적인 상호 작용에 의하여 일어나는 것으로 알려져 있다. 세포내 K+의 유출과 Na+과 Ca2+의 유입이 증가하는 이온 항상성의 교란은 실질적인 세포외 산성증(extracellular acidosis), 자유 라디칼(free radical)의 형성, 세포종창, 단백질 합성의 저해 및 Ca-의존적인 또는 ATP-의존적인 K-통로(K-channel) 기타 등을 유발시킨다. 상기 진술한 바와 같이, 허혈에 의한 세포 변화는 단일 경로를 통하여 일어나는 것이 아니고, 복합적인 상호작용에 의한 다양한 경로에 의하여 유발된다. 따라서, 신경세포 보호제의 개발에는 여러 전략이 요구되고 있으며, 또한 뇌 허혈을 위한 효과적인 치료제로서 허혈성 일련 과정의 여러 핵심 단계에서 작용하는 효과적인 중재가 필요하다.[De keyser et al. Trends Neurosci., 1999, 22, 535; Dirnagl et al., Trends Neurosci., 1999, 22, 391; Gladstone et al. Stroke, 2002, 33, 2123].
게다가, 혈류가 회복된 후에도, 산소는 자유 라디칼을 생성시키는 생화학적인 반응을 촉진할 수 있으며, 이 자유 라디칼은 재관류 손상(reperfusion injury)을 일어나게 할 수 있다. 조직 및 장기의 급성/만성 손상은 허혈성-재관류 또는 박테리아 감염에 의한 내독소에 의해 유발되어지는 것으로 알려져 있다. 허혈성-재관류에 의한 뇌 손상을 예방하기 위하여, 추가적인 손상을 피하기 위하여 뇌를 보호해야하며, 병리적 세포 변화를 최소화해야만 한다.
이러한 목적을 위하여, 흥분성 아미노산 길항제(excitatory amino acid antagonist), 항산화제, 아데노신 효능제, KATP 채널 개방제와 같은 다양한 신경세포 보호제들의 개발이 진행되고 있다.
신경 세포의 손상이나 괴사는 뇌졸증, 머리 외상, 알츠하이머 병, 파킨슨 병, 신생아 저산소증, 녹내장, 당뇨병성 신경 장애에 이르는 신경계 질환의 주원인으로 알려져 있다[G. J. Zoppo et al., Drugs 1997, 54, 9: I. Sziraki et al., Neurosci, 1998, 85, 1101].
신경 세포내 철 농도의 증가, 활성 산소(reactive active oxygen)의 증가, 과산화물의 증가를 포함하는 다양한 요인들에 의해 신경이 손상된다.[M. P. Mattson et al., Methods Cell Biol. 1995, 46, 187; Y. Goodman et al., Brain Res. 1996, 706, 328].
산화적 스트레스로 인한 자유 라디칼의 과잉 생성은 지질의 과산화를 촉진시켜 세포 내에서 산화 물질을 증가시키고 축적시키며, 단백질 합성의 변화와 DNA의 변화를 초래한다. 산화적 대사는 모든 세포 대사에 필수적이므로, 과잉 생성된 자유 라디칼은 광범위한 질환[J. M. McCord, Am J. Med. 2000, 108, 652] 예를 들어,관절염; 동맥 경화증; 심장 경색과 같은 염증성 질환 및 치매, 알러지, 암과 같은 신경변성 질환뿐만 아니라, 급성/만성의 조직 및 장기 손상의 원인이 되고 있다.
따라서, 지질 과산화를 저해하고, 내독소에 의한 NO 생성 혹은 활성 산소 생성을 저해하고 나아가서 신경 세포의 손상 또는 사멸을 최소화하기 위한 치료법상의 접근이 필요하다. 현재까지, 항산화제는 신경 세포내의 철 농도의 증가로 인한 신경 세포 손상 및 사멸을 개선시키는 것으로 알려져 있다. 산화적 스트레스에 의한 신경 세포 손상을 예방할 수 있는 약물을 개발하기 위한 노력이 계속되고 있다[Y. Zhang et al., J. Cereb. Bood Flow Metab. 1993, 13, 378 ].
상기 KATP 개방제는 항산화제 효소의 유도[S. Okubo et al., Mol. and cell Biochem., 1999, 196, 3] 및 활성 아미노산의 방출량 감소[J-L Moreau, G. Huber, Brain Res., 1999, 31, 65]에 관련되는 것으로 알려져 있다.
KATP 채널 개방제인 디아족시드(Diazoxide)는 미토콘드리아내에서 플라보단백질(flavoprotein)을 가역적으로 산화시켜, 산소 자유 라디칼의 형성을 저해하고, 산화적 스트레스에 의한 세포 손상을 보호하는 것으로 알려져 있다[A. A. Starkov, Biosci, Rep. 1997, 17, 273; V. P. Skulachev, Q. Rev. Biophus. 1996, 29, 169].
분만시 산소 공급의 일시적인 결핍으로 발생되는 태아의 저산소증(infant asyphyxia, IA)은 에너지 생성의 감소, 산소 자유 라디칼에 의한 세포막 손상, 흥분성 신경 전달 물질의 방출, 칼슘과 아연 기타 등을 포함하는 세포내 이온 농도의 변화에 의해 유발되는 것으로 알려져 있다. IA가 심해지면 사망율이 높아지기 때문에(전체 신생아 사망율의 거의 1/3), IA는 전 세계적인 질환이다. 게다가, IA는 운동 장애, 학습능력 장애, 간질, 정신 지체장애, 경련을 포함하는 장기 질환을 유발할 수 있다[C. F. Loid et. al. Physiology and Behavior 2000, 68, 263-269].
항산화 효소, 알로퓨리놀(allopurinol), 비타민 C, 비타민 E, 자유 라디칼 제거제, 흥분성 신경 물질의 억제제, 니모디핀(nimodipine) 또는 플루나리진(flunarizine) 등의 칼슘 채널 차단제, NO 생성 억제제, 고혈당 및 저체온 요법이 뇌 손상 보호에 유용할 수 있으나, 아직까지 임상에 적용되지 못하고 있는 실정이다.
시각 장애의 주요 원인 중의 하나인 녹내장은 시신경에서 특징적인 변화와 관련되는 시신경의 굴착 현상이다. 사람의 광신경은 약 백만 개의 액손으로 구성되어 있으며, 대부분은 신경절에, 나머지는 내핵층의 안쪽에 존재한다. 상기 광신경의 변화 및 광신경의 손상은 녹내장을 유발하고, 이러한 녹내장은 신경사멸과 신경절 세포나 액손의 손실로부터 야기되는 광신경의 굴착현상으로 발병되어 실명의 주원인이 되고 있다[N. N. Osborne, et. Al. Survey of Ophthalmology 1999, 43, suppl. S102-S128].
신경 세포 보호제는 녹내장의 망막 신경 특히 신경절 세포의 사멸을 직-간접으로 보호하는 것이다. 따라서 NMDA(N-Methyl-D-aspartate) 수용체의 길항제, 알파-차단제, 칼슘 길항제, 항산화제 등과 같은 다양한 제제가 허혈 및 시신경 절삭에 의해 유발된 시신경세포의 사멸을 보호하는데 이용될 수 있다.
당뇨병성 신경 장애의 원인은 명백하게 규명되지는 않았으나, 두 개의 주요 가설이 제안되어 있다. 하나는 비정상적인 대사이고, 그 나머지는 표피 신경에서 혈류 부족이다.[K. Naka et al. Diabetes Research and Clinical Pratice, 1995, 30, 153-162]. 지질의 산화를 촉진하고 손상된 신경 세포의 외상 수용성 반응을 개선시키는 아세틸-L-카르니틴(acetyl-L-carnitine, ALC)과 뉴트로피성 인자를 방출하는 프로삽티드(prosaptide)가 임상 시험중에 있다. 게다가, NMDA 수용체의 조절을 통한 혈류성 치매에 좋은 약효를 보이고 있는 메만틴(memantine)은 임상 시험을 시도하고 있다. 그리고 다양한 작용 기작의 신경 세포 보호제가 당뇨병성 신경장애를 치료하기 위하여 개발되고 있다.
허혈성 심장 질환은 심근의 산소 요구량과 공급량의 균형이 깨져 공급량이 요구량에 비해 현저히 부족하게 되는 심근 허혈(myocardial ischemia)의 결과로 나타난다[G. J. Grover, Can. J. Physiol. 1997, 75, 309; G. D. Lopaschuk et al. Science & Medicine 1997, 42]. 심근 허혈은 점진적으로는 세포내의 병리적 변화를 일으켜, 궁극적으로는 비가역적인 심근의 손상, 세포 및 조직의 괴사로 진행된다. 손상의 정도가 가역적인 초기에는 재관류 (reperfusion)에 의해 이와 같은 비가역적 손상을 막을 수 있으나, 상기의 재관류에 의해 손상을 유발할 수 있다고 보고되어 있다[D. J. Hearse, Medicographia 1996, 18, 22].
허혈에 의한 손상을 지연시키고, 재관류에 의한 손상을 최소화시키기 위해 ACE(angiotensin converting enzyme) 저해제와 칼슘 길항제 뿐만 아니라 아데노신 효능제, Na+-K+ 교환 저해제, 산소 자유 라디칼 제거제, KATP(ATP에 민감한 칼슘 통로) 개방제 등의 사용이 연구되고 있다. 또한, 심장 이식용으로 심장을 저온에서 보관할 때에도 전체 허혈이 발생하게 된다. 최근 기존의 고칼륨 보존액에 칼륨통로 개방제를 첨가함으로써 정상 체온성 또는 단기의 저체온성 허혈 후에 심장 수축 기능의 회복이 증진되었음이 보고되어 있다. [D, J. Chambers, D. J. Hearse, Ann. Thoar. Surg. 1999, 68, 1960]. 장기 보호제 또는 치료제로서 화합물을 사용하는 것은 심장 및 뇌에 있는 망막 및 골격근과 같은 허혈성-재관류 손상과 관련되어 있는 것으로 연구되고 있다.
상기에서 언급한 바와 같이, 허혈성 일련 과정은 복잡한 상호 작용에 의해 진행되므로 허혈성 일련 과정 중 하나 이상의 목표 지점에서 작용할 수 있는 화합물을 개발하는 것이 유용한 방법이 될 것이다.
심근에서 처음 발견되었던 KATP(ATP-sensitive potassium channel)는 췌장의 베타세포, 평활근, 신장 및 중추신경계 등 여러 조직과 기관에 널리 분포되어 있으므로 다양한 신약 개발의 목표로 주목되고 있지만, 동시에 특정 조직에 선택적인 약물 개발에는 어려움이 수반된다.
통상의 KATP 개방제(ATP-sensitive potassium channel opener)들과는 달리, 하기 화학식 4로 나타내어지는 벤조피라닐 시아노구아니딘 화합물(BMS-180448)과 하기 화학식 5로 나타내어지는 벤조피라닐 이미다졸 화합물(BMS-191095)은 탁월한 심근성 선택성을 가지고 있으며, 적절한 항허혈 효능이 있는 것으로 알려져 있다. 비록 화학식 5로 나타내어지는 화합물은 선도 물질로서 역할을 할 수 있는 바람직한 특징을 모두 가지고 있으나, 여전히 혈관 이완 활성 및 저혈압 활성을 가지고 있다[K. S. Atwal et al., J. Med. Chem., 1995, 38, 3236; K. S. Atwal et al., J. Med. Chem., 1996, 40, 24; K. S. Atwal et al., Current Pharmaceutical Design, 1996, 2, 585]. 따라서, 신규 심장 보호제로서 혈압을 저하시키지 않고 심장 보호 효능을 가질 수 있는 심장 선택적인 화합물의 개발하는 것이 기대된다.
한편, 인체 질환 중에서 암이 차지하는 비율은 점차로 증가하고 있는 추세인데, 신생혈관 형성(angiogenesis)으로 알려진 미세한 혈관의 형성이 고형암 증식과 전이 활성의 핵심과정으로 인식되고 있다[Folkma, J. et al., J. Biol. Chem. 1992, 267, 10931-10934]. 신생혈관 형성은 혈관신생 유도인자와 억제제의 균형에 의해 조절되는데 이러한 인자들이 불균형을 이룰 때 신생혈관이 다량 형성된다. 혈관형성은 다양한 생리적 현상들, 즉 배 발생(embryonic development), 상처치유, 만성염증, 혈관종(hemangiomas), 당뇨병성 망막증(diabetic retinopathy), 류마티스성 관절염(rheumatoid arthritis), 건선(psoriasis), AIDS 합병증 및 악성종양의 성장, 전이 등과 밀접한 관련이 있다[Forkman, J., Klagsbrun. M. Science 1987, 235, 442-447].
신생 혈관형성은 혈관 내피세포의 이동과 증식, 혈관 세포로의 분화로 이어지는 일련의 작용들을 포함하며, 이러한 혈관 형성은 암의 성장과 전이에 있어 중요한 선행과정으로 알려져 있다. 즉, 암의 진행성 성장은 숙주세포로부터의 혈관 형성을 필요로 함으로써, 종양으로부터 유래한 혈관형성 촉진인자들이 혈관 내피세포를 자극하여 종양 덩어리로 새로운 혈관형성을 유발시킨다. 상기 생성된 신생혈관 주변에 악성종양이 많이 형성됨으로 암세포의 전이도 용이하게 진행된다. 따라서 이러한 신생혈관 형성의 억제는 암의 성장 및 전이의 억제를 유도할 수 있으며, 신생혈관 형성 유도인자를 발견하고 이의 작용 메카니즘을 밝히며 신생혈관 형성을 억제하는 인자들을 발견하는 것은 항암제 개발을 위한 중요한 연구로 주목받고 있다.
현재까지 알려진 혈관형성 억제인자들은 프로스타민(prostamine), 종양괴사인자(tumor necrosis factor)와 같은 단백질들, 혈관이 없는 조직인 연골에서 유래한 인자들, 지혈성 스테로이드(angiostatic steroids)라 불리는 코르티손(cortisone)과 여러 종류의 스테로이드 유도체들이 있으며, 하이드로코르티손(hydrocortisone)의 경우는 헤파린(heparin)과 함께 처리할 때 항혈관 형성 효과를 나타내는 것으로 알려져 있다[Lee, A. et al., Science 1983, 221, 1185-1187; Crum, R. et al., Science 1985, 230, 1375-1378]. 그러나 상기의 물질들은 세포독성으로 인하여 효과적인 암 치료제로서 한계가 있다.
이에 본 발명자들은 상기의 문제점을 감안하여 요구되는 약리효과를 갖는 신경세포를 보호할 수 있는 화합물을 개발하기 위해 노력하던 중, 상기 화학식 1로 표시되는 테트라졸을 포함하는 이차아민으로 치환된 벤조피란 유도체를 합성하였고, 본 발명의 화합물이 혈관 이완작용이 약하여 혈압을 감소시키지 않으면서도 허혈심장, 허혈뇌 및 망막 신경절세포에 대한 보호 효과를 보이며, 뇌허혈-재관류 및 저산소성 뇌손상을 방지하며 신경세포 보호 작용, 지질 과산화 억제 작용 및 활성산소 억제작용의 항산화 작용, NO 생성 저해작용, 망막세포에 대한 보호작용이 우수하고, 신생혈관 형성 억제작용 등의 다양한 약리효과를 확인함으로써, 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 화학식 1로 표시되는 테트라졸을 포함하는 이차아민으로 치환된 벤조피란 유도체 및 약학적으로 허용되는 그의 염을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 화학식 1로 표시되는 테트라졸을 포함하는 이차아민으로 치환된 벤조피란 유도체의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 화학식 1로 표시되는 새로운 테트라졸을 포함하는 이차아민으로 치환된 벤조피란 유도체 및 약학적으로 허용되는 그의 염을 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위해서, 본 발명은 하기 일반식 1로 표시되는 테트라졸을 포함하는 이차아민으로 치환된 벤조피란 유도체 및 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
<화학식 1>
(상기 식에서,
R1은 H, F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, ORa,, COORa, NH2, NHS(O)lRa, 또는 S(O)lRa이며, 이때 Ra는 H, C1 ∼ C4의 직쇄 또는 분쇄 알킬 또는 아릴이고 l은 0 ∼ 2의 정수이고;
R2는 CH2ORa, 또는 이며,
이때 Ra는 상기 정의한 바와 같고, Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 C1 ∼ C4의 직쇄 또는 분쇄의 알킬이고, Z는 C1 ∼ C5의 직쇄 또는 분쇄 알킬이고;
R3는 OH, F, Cl, Br, ONO2 또는이며, 이때 Ra는 상기 정의한 바와 같고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, C1 ∼ C3의 직쇄 또는 분쇄 알킬, ORa, CF3, OCF3, NO2,,, 또는 SO3Ra 이며, 이때 Ra는 상기 정의한 바와 같고;
R6은 수소, C1 ∼ C3의 직쇄 또는 분쇄의 알킬이고;
n 및 m은 각각 독립적으로 0 ∼ 2의 정수이고;
*은 카이랄(chiral) 탄소를 나타낸다.)
보다 바람직하게는 상기 화학식 1의 화합물에서
R1은 NO2, CN, 또는 NH2 이고;
R2는 또는 이며, 이때 Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 C1 ∼ C3의 직쇄 또는 분쇄의 알킬이고, Z는 C2 ∼ C3의 직쇄 또는 분쇄의 알킬이고;
R3는 OH 또는 이며, 이때 Ra는 C1 ∼ C3의 직쇄 또는 분쇄 의 알킬이고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, F, Cl, C1 ∼ C3의 직쇄 또는 분쇄의 알킬, ORa, CF3, OCF3 또는 NO2 이며, 이때 Ra는 C1 ∼ C3의 직쇄 또는 분쇄의 알킬이고;
R6은 C1 ∼ C3의 직쇄 또는 분쇄의 알킬이고;
n 및 m은 각각 독립적으로 0 ∼ 1의 정수인 것이다.
본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 테트라졸을 포함하는 이차아민으로 치환된 벤조피란 유도체, 약학적으로 허용되는 그의 염 뿐만 아니라 그로부터 제조될 수 있는 가능한 용매화물 및 수화물을 모두 포함한다.
또한, 본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 테트라졸을 포함하는 이차아민으로 치환된 벤조피란 유도체는 라세믹 혼합물 또는 입체 이성질체 혼합물 뿐만 아니라 2, 3, 4번 위치 중 하나 이상이 카이랄(chiral) 탄소인 모든 입체 이성질체를 포함한다.
상기 화학식 1의 화합물들 중 바람직한 화합물은 구체적으로 하기와 같다.
1) (2S, 3S, 4R)-6-나이트로-4-[N-(4-클로로페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란
2) (2S, 3R, 4S)-6-나이트로-4-[N-(4-클로로페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란
3) (2S, 3S, 4R)-6-나이트로-4-[N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)페닐아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란
4) (2S, 3R, 4S)-6-나이트로-4-[N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)페닐아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란
5) (2S, 3S, 4R)-6-나이트로-4-[N-(4-플루오로페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란
6) (2S, 3R, 4S)-6-나이트로-4-[N-(4-플루오로페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란
7) (2S, 3S, 4R)-6-나이트로-4-[N-벤질-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란
8) (2S, 3R, 4S)-6-나이트로-4-[N-벤질-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란
9) (2S, 3S, 4R)-6-나이트로-4-[N-(4-나이트로페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란
10) (2S, 3S, 4R)-6-아미노-4-[N-(4-클로로페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란
11) (2S, 3R, 4S)-6-아미노-4-[N-(4-클로로페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란
12) (2S, 3S, 4R)-6-나이트로-4-[N-(4-클로로페닐)-N-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란
13) (2S, 3S, 4R)-6-나이트로-4-[N-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일메틸)페닐아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란
14)(2S, 3S, 4R)-6-나이트로-4-[N-(4-플루오로페닐)-N-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란
15) (2S, 3S, 4R)-6-나이트로-4-[N-벤질-N-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란
16) (2S, 3R, 4S)-6-나이트로-4-[N-벤질-N-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란
17) (2S, 3S, 4R)-6-아미노-4-[N-(4-클로로페닐)-N-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란
18) (2S, 3S, 4R)-6-나이트로-4-[N-(4-클로로페닐)-N-(1H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란
19) (2S, 3S, 4R)-6-나이트로-4-[N-(1H-테트라졸-5-일메틸)페닐아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란
20) (2S, 3S, 4R)-6-나이트로-4-[N-벤질-N-(1H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란
21) (2S, 3S, 4R)-6-나이트로-4[N-(3-클로로페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란
22) (2S, 3S, 4R)-6-아미노-4-[N-(3-클로로페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란
23) (2S, 3S, 4R)-6-나이트로-4-[N-4-메틸페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란
24) (2S, 3S, 4R)-6-아미노-4-[N-4-메틸페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란
25) (2S, 3R, 4S)-6-나이트로-4-[N-(3-클로로페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란
26) (2S, 3R, 4S)-6-아미노-4-[N-(3-클로로페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란
27) (2S, 3R, 4S)-6-나이트로-4-[N-(4-메틸페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란
28) (2S, 3R, 4S)-6-아미노-4-[N-(4-메틸페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란
29) (2S, 3R, 4S)-6-나이트로-4-[N-(2-클로로페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란
30) (2S, 3R, 4S)-6-아미노-4-[N-(2-클로로페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란
31) (2S, 3R, 4S)-6-나이트로-4-[N-(4-트리플루오로메톡시페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란
32) (2S, 3R, 4S)-6-아미노-4-[N-(4-트리플루오로메톡시페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란
33) (2S, 3R, 4S)-6-나이트로-4-[N-(4-트리플루오로메틸페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란
34) (2S, 3R, 4S)-6-아미노-4-[N-(4-트리플루오로메틸페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란
35) (2S, 3R, 4S)-6-나이트로-4-[N-(3-아세틸페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란
36) (2S, 3R, 4S)-6-아미노-4-[N-[3-(1-하이드록시에틸)페닐]-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란
37) (2S, 3R, 4S)-6-나이트로-4-[N-(2-메틸-4-플루오로페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란
38) (2S, 3R, 4S)-6-아미노-4-[N-(2-메틸-4-플루오로페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란
39) (2S, 3R, 4S)-6-나이트로-4-[N-(4-메톡시페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란
40) (2S, 3R, 4S)-6-아미노-4-[N-(4-메톡시페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란
41) (2S, 3R, 4S)-6-나이트로-4-[N-(2-메틸-4-클로로페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란
42) (2S, 3R, 4S)-6-아미노-4-[N-(2-메틸-4-클로로페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란
43) (2S, 3R, 4S)-6-나이트로-4-[N-(2-메톡시-5-메틸페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란
44) (2S, 3R, 4S)-6-아미노-4-[N-(2-메톡시-5-메틸페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란
45) (2S, 3R, 4S)-6-나이트로-4-[N-(2,4-다이메틸페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란
46)(2S, 3R, 4S)-6-아미노-4-[N-(2,4-다이메틸페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란
47) (2S, 3R, 4S)-6-나이트로-4-[N-(2,6-다이메틸페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란
48)(2S, 3R, 4S)-6-아미노-4-[N-(2,6-다이메틸페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란
49) (2S, 3R, 4S)-6-나이트로-4-[N-(2,3-다이메틸페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란
50) (2S, 3R, 4S)-6-아미노-4-[N-2,3-다이메틸페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란
51) (2S, 3R, 4S)-6-나이트로-4-[N-(2-이소프로필페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란
52)(2S, 3R, 4S)-6-아미노-4-[N-(2-이소프로필페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란
53) (2S, 3R, 4S)-6-나이트로-4-[N-(4-에톡시카르보닐페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란
54) (2S, 3R, 4S)-6-아미노-4-[N-4-(에톡시카르보닐페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란
55)(2S, 3R, 4S)-6-아미노-4-[N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)페닐아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란
56) (2S, 3R, 4S)-6-아미노-4-[N-(4-플루오로페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란
57) (2S, 3R, 4S)-6-아미노-4[N-벤질-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란
58) (2S, 3R, 4S)-6-나이트로-4-[N-[(3-메톡시카르보닐)페닐]-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란
59) (2S, 3R, 4S)-6-아미노-4-[N-[(3-메톡시카르보닐)페닐]-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란
60) (2S, 3R, 4S)-6-나이트로-4-[N-(2-하이드록시페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란
61)(2S, 3R, 4S)-6-아미노-4-[N-(2-하이드록시페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란
62) (2S, 3R, 4S)-6-나이트로-4-[N-[(2-메톡시-4-메톡시카르보닐)페닐]-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란
63) (2S, 3R, 4S)-6-아미노-4-[N-[(2-메톡시-4-메톡시카르보닐)페닐]-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란
64) (2S, 3R, 4S)-6-나이트로-4-[N-[(2-메틸-4-하이드록시)페닐]-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란
65) (2S, 3R, 4S)-6-아미노-4-[N-[(2-메틸-4-하이드록시페닐]-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란
66) (2S, 3R, 4S)-6-나이트로-4-[N-(2-에틸페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란
67) (2S, 3R, 4S)-6-아미노-4-[N-(2-에틸페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란
68) (2S, 3R, 4S)-6-나이트로-4-[N-[(2-메틸-5-(메톡시카르보닐)페닐]-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란
69) (2S, 3R, 4S)-6-아미노-4-[N-[(2-메틸-5-(메톡시카르보닐)페닐]-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란
70) (2S, 3R, 4S)-6-나이트로-4-[N-(2-하이드록시-5-메틸페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란
71) (2S, 3R, 4S)-6-아미노-4-[N-(2-하이드록시-5-메틸페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란
72) (2S, 3R, 4S)-6-나이트로-4-[N-(2,4,6-트리메틸 페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란
73) (2S, 3R, 4S)-6-아미노-4-[N-(2,4,6-트리메틸페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란
74) (2S, 3S, 4R)-6-나이트로-4-[N-(4-트리플루오로메틸페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란
75) (2S, 3S, 4R)-6-아미노-4-[N-(4-트리플루오로메틸페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란
76) (2R, 3S, 4R)-6-나이트로-4-[N-(4-트리플루오로메틸페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란
77) (2R, 3S, 4R)-6-아미노-4-[N-(4-트리플루오로메틸페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란
78) (2R, 3R, 4S)-6-나이트로-4-[N-(4-트리플루오로메틸페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란
79) (2R, 3R, 4S)-6-아미노-4-[N-(4-트리플루오로메틸페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란
80) (2S, 3S, 4R)-6-나이트로-4-[N-(4-트리플루오로메톡시페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란
81) (2S, 3S, 4R)-6-아미노-4-[N-(4-트리플루오로메톡시페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란
82) (2R, 3R, 4S)-6-나이트로-4-[N-(4-트리플루오로메톡시페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란
83) (2R, 3R, 4S)-6-아미노-4-[N-(4-트리플루오로메톡시페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란
84) (2R, 3S, 4R)-6-나이트로-4-[N-(4-트리플루오로메톡시페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란
85) (2R, 3S, 4R)-6-아미노-4-[N-(4-트리플루오로메톡시페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란
86) (2S, 3S, 4R)-6-나이트로-4-[N-(4-클로로페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-아세톡시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란
87) (2S, 3S, 4R)-6-아세트아미노-4-[N-(4-클로로페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-아세톡시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란
88) (2S, 3S, 4R)-6-아세트아미노-4-[N-(4-클로로페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란
89) (2S, 3S, 4R)-6-아미노-4-[N-(4-클로로페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-아세톡시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란
90) (2S, 3R, 4S)-6-브로모-4-[N-(4-클로로페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란
91) (2R, 3R, 4S)-6-브로모-4-[N-(4-클로로페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란
92) (2S, 3R, 4S)-6-브로모-4-[N-4-플루오로페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란
93) (2R, 3R, 4S)-6-브로모-4-[N-4-플루오로페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란
94)(2R, 3R, 4S)-6-브로모-4-[N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)페닐아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란
95) (2R, 3S, 4R)-6-메탄술포닐옥시-4-[N-(4-클로로페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란
96) (2S, 3S, 4R)-6-메탄술포닐옥시-4-[N-(4-클로로페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란
97)(2S, 3S, 4R)-6-하이드록시-4-[N-(4-클로로페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란
98) (2S, 3S, 4R)-6-나이트로-5-메틸-4-[N-(4-클로로페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란
99)(2S, 3S, 4R)-6-나이트로-4-[N-(4-플루오로페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란
100) (3R, 4S)-6-시아노-4-[N-(4-클로로페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2,2-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란
101) (3R, 4S)-6-시아노-4-[N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)페닐아미노]-3-하이드록시-2,2-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란
102)(2S,3S,4R)-6-하이드록시-4-[N-(4-클로로페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란
103) (2S, 3S, 4R)-8-나이트로-4-[N-(4-클로로페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란
104) (2S, 3S, 4R)-8-아미노-4-[N-(4-클로로페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란
105) (2R, 3S, 4R)-8-나이트로-4-[N-(4-클로로페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란
106) (2R, 3S, 4R)-8-아미노-4-[N-(4-클로로페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란
107) (2R, 3R, 4S)-6-나이트로-4-[N-(4-클로로페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란
108) (2R, 3R, 4S)-6-아미노-4-[N-(4-클로로페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란
109) (2R, 3S, 4R)-6-나이트로-4-[N-(4-클로로페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란
110) (2R, 3S, 4R)-6-아미노-4-[N-(4-클로로페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란
111) (2S, 3R, 4R)-6-나이트로-4-[N-(4-클로로페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란
112) (2S, 3R, 4R)-6-아미노-4-[N-(4-클로로페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란
113) (2S, 3S, 4S)-6-나이트로-4-[N-(4-클로로페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란
114) (2S, 3S, 4S)-6-아미노-4-[N-(4-클로로페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란
115) (2R, 3R, 4R)-6-나이트로-4-[N-(4-클로로페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란
116) (2R, 3R, 4R)-6-아미노-4-[N-(4-클로로페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란
117) (2R, 3S, 4S)-6-나이트로-4-[N-(4-클로로페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란
118) (2R, 3S, 4S)-6-아미노-4-[N-(4-클로로페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란이다.
상기 화학식 1의 화합물 중 보다 바람직한 화합물은 구체적으로 다음과 같다.
1) (2S, 3S, 4R)-6-나이트로-4-[N-(4-클로로페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란;
10) (2S, 3S, 4R)-6-아미노-4-[N-(4-클로로페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란;
11) (2S, 3R, 4S)-6-아미노-4-[N-(4-클로로페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란;
17) (2S, 3S, 4R)-6-아미노-4-[N-(4-클로로페닐)-N-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란;
22) (2S, 3S, 4R)-6-아미노-4-[N-(3-클로로페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란;
24) (2S, 3S, 4R)-6-아미노-4-[N-(4-메틸페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란;
26) (2S, 3R, 4S)-6-아미노-4-[N-(3-클로로페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란;
28) (2S, 3R, 4S)-6-아미노-4-[N-(4-메틸페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란;
30) (2S, 3R, 4S)-6-아미노-4-[N-(2-클로로페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란;
32) (2S, 3R, 4S)-6-아미노-4-[N-(4-트리플루오로메톡시페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란;
34) (2S, 3R, 4S)-6-아미노-4-[N-(4-트리플루오로메틸페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란;
42) (2S, 3R, 4S)-6-아미노-4-[N-(2-메틸-4-클로로페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란;
52)(2S, 3R, 4S)-6-아미노-4-[N-(2-이소프로필페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란;
54) (2S, 3R, 4S)-6-아미노-4-[N-[4-(에톡시카르보닐)페닐]-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란;
55)(2S, 3R, 4S)-6-아미노-4-[N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)페닐아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란;
56) (2S, 3R, 4S)-6-아미노-4-[N-(4-플루오로페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란;
57) (2S, 3R, 4S)-6-아미노-4[N-벤질-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란;
59) (2S, 3R, 4S)-6-아미노-4-[N-[(3-메톡시카르보닐)페닐]-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란;
60) (2S, 3R, 4S)-6-나이트로-4-[N-(2-하이드록시페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란;
61)(2S, 3R, 4S)-6-아미노-4-[N-(2-하이드록시페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란;
70) (2S, 3R, 4S)-6-나이트로-4-[N-(2-하이드록시-5-메틸페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란;
75) (2S, 3S, 4R)-6-아미노-4-[N-(4-트리플루오로메틸페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란;
77) (2R, 3S, 4R)-6-아미노-4-[N-(4-트리플루오로메틸페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란;
79) (2R, 3R, 4S)-6-아미노-4-[N-(4-트리플루오로메틸페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란;
81) (2S, 3S, 4R)-6-아미노-4-[N-(4-트리플루오로메톡시페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란;
83) (2R, 3R, 4S)-6-아미노-4-[N-(4-트리플루오로메톡시페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란;
85) (2R, 3S, 4R)-6-아미노-4-[N-(4-트리플루오로메톡시페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란;
89) (2S, 3S, 4R)-6-아미노-4-[N-(4-클로로페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-아세톡시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란
107) (2R, 3R, 4S)-6-나이트로-4-[N-(4-클로로페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란
108) (2R, 3R, 4S)-6-아미노-4-[N-(4-클로로페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란
109) (2R, 3S, 4R)-6-나이트로-4-[N-(4-클로로페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란
110) (2R, 3S, 4R)-6-아미노-4-[N-(4-클로로페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란
111) (2S, 3R, 4R)-6-나이트로-4-[N-(4-클로로페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란
112) (2S, 3R, 4R)-6-아미노-4-[N-(4-클로로페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란
113) (2S, 3S, 4S)-6-나이트로-4-[N-(4-클로로페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란
114) (2S, 3S, 4S)-6-아미노-4-[N-(4-클로로페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란
115) (2R, 3R, 4R)-6-나이트로-4-[N-(4-클로로페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란
116) (2R, 3R, 4R)-6-아미노-4-[N-(4-클로로페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란
117) (2R, 3S, 4S)-6-나이트로-4-[N-(4-클로로페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란
118) (2R, 3S, 4S)-6-아미노-4-[N-(4-클로로페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란이다.
본 발명은 화학식 1의 화합물은 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용가능한 유리산 (free acid)에 의해 형성된 산 부가염이 유용하다.
상기 약학적으로 허용가능한 산 부가염이 염산, 브롬산, 황산, 아황산, 인산 등의 무기산; 및 구연산, 초산, 말레인산, 후마린산, 글루콘산, 메탄술폰산, 아세트산, 글리콜산, 숙신산, 타르타르산, 4-톨루엔술폰산, 갈락투론산, 엠본산, 글루탐산, 시트르산, 아스파르탄산 등의 유기산을 사용하여 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법, 예를 들면 화학식 1의 화합물을 과량의 산 수용액에 용해시키고, 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토나이트릴에서 선택된 수혼화성 유기용매를 첨가하여 침전시킴으로써, 제조할 수 있다.
또 다른 방법으로는 상기에서 사용된 동량의 화학식 1의 화합물과 물 또는 글리콜 모노메틸에테르에서 선택된 용매에 산을 첨가하여 가열한 후, 상기 혼합액을 증발 또는 건조시키거나 석출된 염을 흡인 여과시켜 제조할 수 있다.
또한, 본 발명의 약학적으로 허용가능한 염의 형태가 약학적으로 허용가능한 금속염일 수도 있다. 상기 금속염이 화학식 1의 화합물을 포함하는 알칼리 금속 염 또는 알칼리토금속 염이며, 바람직하게는 상기 금속이 나트륨, 칼륨 또는 칼슘에서 선택되는 것이다.
이러한 본 발명의 금속염은 화학식 1의 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리토금속 수산화물 용액에 용해시키고, 상기 단계에서 용해되지 않은 물질을 여과한 후 얻어진 여액을 증발 또는 건조시켜 제조할 수 있다. 또한 대응하는 은염은 알칼리 금속 염 또는 알칼리토금속 염을 질산은과 반응시켜 얻을 수 있다.
본 발명은 하기 반응식 1로 표시되는 화학식 1의 테트라졸을 포함하는 이차아민으로 치환된 벤조피란 화합물의 제조방법을 제공한다.
보다 구체적으로, 화학식 2의 에폭사이드 화합물과 화학식 3의 헤테로고리를 포함하는 이차아민 화합물을 금속 염을 포함하는 용매 하에서 반응시켜 R3가 OH로 고정된 화학식 1a의 화합물을 제조하는 것이다.
또한, 본 발명은 상기에서 얻어진 화학식 1a의 화합물에 반응식 2와 같이 수행하는 제조단계를 추가로 포함하는 것으로, R3에 다양한 치환기를 적용할 수 있다.
(상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, n, m 및 *는 앞에서 정의한 바와 같다.)
반응식 1에서 금속염은 Mg(ClO4)2, CoCl2, LiClO4, NaClO4 , CaCl2, ZnCl2, LiBF4 및 Zn(Tf)2로 구성되는 군에서 선택되는 것이다.
이때 사용된 용매는 아세토나이트릴, 테트라하이드로퓨란 및 디메틸포름아미드로 구성되는 군에서 선택되는 것이며, 더욱 바람직하게는 아세토나이트릴을 사용하는 것이다.
반응 조건은 사용되는 화학식 2의 화합물의 구조인 R1, R2, R3, R4 , R5, 및 R6의 종류 및 이에 따라 실시될 수 있는 제조방법, 반응 시약 및 반응 조건이 달라질 수 있으나, 통상적으로 반응온도는 실온 내지 사용된 용매의 비등점에서 수행된다.
또한, 상기 반응식 2를 통하여, R1, R2, R3, R4, R5, 및 R6의 치환기 종류에 따라 바꿀 수 있으며, 상기 반응식 1의 경우는 3 번 탄소 위치의 입체화학을 결정할 수 있다.
화학식 2의 에폭사이드 화합물은 본 발명자들에 의한 공지된 방법으로 제조할 수 있다[미국특허 제5,236,935호 및 대한민국특허 제094,546호](반응식 3)
(상기 식에서, R1 및 R2는 앞에서 정의한 바와 같고, (OZ)는 이탈기를 나타내며 Hal은 할로겐 원자이다.)
또한, 화학식 2의 올레핀 화합물은 본 발명자들에 의해 공지된 대한민국 특허 제 192,083호의 방법에 따라 제조할 수 있으며, 제조된 화학식 2b의 올레핀 화합물은 통상의 방법인 칼럼 크로마토그래피 또는 재결정 방법을 수행하여 입체 이성질체를 분리하여 얻을 수 있다.
상기 분리된 반응식에서 제조된 화학식 2a 내지 화학식 2d의 에폭사이드 화합물을 개별적으로 분리할 수 있으며, 다음 반응에 사용될 화합물로서, 상기 분리된 화합물을 사용할 수도 있고 분리되지 않은 화합물을 사용할 수도 있다.
또한, 본 발명은 합성 중간체인 화학식 2의 화합물인 입체 이성질체의 혼합물을 사용함으로써, 목적화합물인 화학식 1의 화합물을 입체 이성질체의 혼합물로 제조할 수 있다.
보다 상세하게는 하기 화학식 2a 내지 화학식 2d와 같이 입체 이성질체를 갖는 개별적인 에폭사이드 화합물을 출발물질로서 사용하여, 최종적으로 상기 출발물질의 입체화학의 성질이 그대로 유지되는 화학식 1의 목적화합물을 얻을 수 있다.
(상기 식에서, R1 및 R2는 앞에서 정의한 바와 같다.)
화학식 2의 에폭사이드 화합물을 제조하는 다른 방법으로는 Mn(Ⅲ)살렌(salen) 에폭시화 촉매를 사용하여 올레핀 화합물로부터 각각의 입체 이성질체의 특성을 갖는 에폭사이드 화합물을 제조할 수 있다[E. N. Jacobsen et al., Tetrahedron Lett. 1991, 38, 5055].
상기 반응식 1에 있어서, 또 다른 출발물질인 화학식 3의 헤테로고리를 포함하는 이차아민 화합물인 테트라졸을 포함하는 이차아민 화합물을 하기 반응식 4에 의해 제조될 수 있다.
(상기 반응식에서, n은 0이고, m은 1이고, R6는 메틸이며, R4 및 R5는 앞에서 정의한 바와 같다.)
상기 단계 1의 금속 아자이드 화합물이 소듐 아자이드, 암모늄 아자이드, 트리알킬암모늄 아자이드, 트리알킬실릴 아자이드 및 트리알킬틴 아자이드로 구성된 군에서 선택되는 것이 바람직하고, 더욱 바람직하게는 소듐 아자이드, 암모늄 아자이드를 사용하는 것이다.
사용된 반응용매는 테트라하이드로퓨란, 디메틸포름아마이드, 톨루엔 또는 디메톡시에탄에서 선택되어 사용되는 것이다. 상기 온도는 상온에서 사용하는 용매의 비등점 범위내에서 수행된다.
단계 3에서 사용된 염기는 탄산칼륨, 탄산나트륨, 수소화나트륨, 및 소듐메톡사이드로 구성되는 군에서 선택되는 것이며, 이때 사용된 용매는 테트라하이드로퓨란 또는 디옥산을 포함하는 에테르계 용매; 아세톤과 같은 케톤계 용매; 또는 디메틸포름아마이드에서 선택되어 반응 온도가 0 ℃ 내지 사용된 용매의 비등점까지의 온도 범위에서 수행한다.
상기 R1, R2, R3, R4, R5, 및 R6의 치환기 종류에 따른 화학식 1의 목적화합물이 제조되는 일례는 하기와 같이 설명할 수 있으나, 이는 하나의 예시일 뿐, 이에 한정하지는 않는다.
(1) R3에 아세톡시기의 도입
하기 반응식 2와 같이, 반응식 1에서 얻은 화학식 1a를 용매에 염기와 촉매 존재 하에서 반응시켜 R3 위치에 아세톡시기가 도입된 화학식 1b의 화합물을 얻을 수 있다.
(상기 식에서, R1, R2, R4, R5, R6, n, m, 및 *는 앞에서 정의한 바와 같다.)
상기 반응식 5에서, 아세틸기는 아세틱 무수화물(Ac2O) 또는 아세틸 클로라이드(AcCl)를 사용하여 도입될 수 있고, 이 때 염기는 유기 염기 및 무기 염기가 모두 가능하며, 바람직하게는 상기 유기염기가 트리에틸아민, 피리딘 또는 N,N-디이소프로필에틸아민에서 선택된 것이고, 상기 무기염기가 탄산나트륨, 수산화나트륨 또는 탄산칼슘에서 선택된 것을 사용하는 것이다. 이때 염기는 화학식 1a의 화합물에 대하여, 1 ∼ 3 당량 사용되는 것이 바람직하다.
촉매는 4-(디메틸아미노)피리딘을 사용하며, 바람직한 사용량은 화학식 1a의 화합물에 대하여, 0.05 ∼ 0.5 당량 사용하는 것이다.
사용된 용매는 염화메틸렌, 클로로포름, 테트라하이드로퓨란, 아세토나이트릴으로 구성된 군에서 선택되는 것이고, 이때 반응 온도는 0 ∼ 40 ℃로 수행하는 것이다.
(2) R1 NH2의 도입
상기 화학식 1a의 화합물에서 R1이 NO2인 화합물 (1c)를 하기 반응식 6에 의해 환원시킴으로써, 화학식 1의 화합물에서 R1이 NH2인 화합물(1d)를 제조할 수 있다.
(상기 식에서, R2, R4, R5, R6, n, m 및 *는 앞에서 정의한 바와 같다.)
환원은 적절한 용매하에서 금속 촉매를 사용하여 수소화 반응 또는 통상의 환원제를 이용하여 수행되는 것이다.
상기 금속 촉매가 백금, 팔라듐 부착 목탄(Pd/C; palladium on carbon) 또는 라니-니켈에서 선택하여 사용하는 것이고, 이때 사용된 용매는 메탄올, 에탄올, 및 에틸 아세테이트로 구성된 군에서 선택되는 알코올계를 포함하는 유기용매에서 선택되는 것이다.
다른 방법으로는 CuSO4, Cu(OAc)2, CoCl2, SnCl2, 또는 NiCl 2의 존재 하에 NaBH4의 환원제를 이용하여 환원시키는 것이다. 이때, 사용된 용매는 물과 메탄올의 혼합용매가 바람직하다.
(3) R1에 의 도입
상기 반응식 6에 의해 제조된 화학식 1d의 화합물을 용매에 염기를 첨가하여 아실클로라이드 또는 산무수물과 반응시켜 R1이 NHC(O)Ra인 화학식 1e의 화합물을 제조할 수 있다.
이때 사용된 염기는 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 피리딘, 4-(디메틸아미노)피리딘으로 구성된 군에서 선택되는 것이다. 또한 용매는 염화메틸렌, 클로로포름, 디메틸술폭사이드, 디메틸포름아미드, 테트라히드로퓨란, 및 다이옥산으로 구성된 군에서 선택되는 것이 바람직하다.
(4) R1에 -NHS(O)lRa의 도입
상기 반응식 6에 의해 제조된 화학식 1d의 화합물을 용매에 염기를 첨가하여 알킬설포닐클로라이드 또는 아릴설포닐클로라이드와 반응시켜 R1이 NHS(O)mRa 인 화학식 1f의 화합물을 제조할 수 있다.
이때, 염기는 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 피리딘, 4-(디메틸아미노)피리딘으로 구성된 군에서 선택되는 것이다. 또한 용매는 염화메틸렌, 클로로포름, 디메틸술폭사이드, 디메틸포름아미드, 테트라히드로퓨란, 및 다이옥산으로 구성된 군에서 선택되는 것이 바람직하다.
또한, 본 발명은 화학식 1로 표시되는 테트라졸을 포함하는 이차아민으로 치환된 벤조피란 유도체 및 약학적으로 허용되는 그의 염을 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물을 제공한다.
보다 구체적으로, 본 발명의 테트라졸을 포함하는 이차아민으로 치환된 벤조피란 유도체 및 약학적으로 허용되는 그의 염을 유효성분으로 함유하는, 신경세포 보호용 약학적 조성물, 뇌손상 보호용 약학적 조성물, 심장 보호용 약학적 조성물, 망막 신경절 세포 보호용 약학적 조성물 또는 심장 혈괸 외과 수술 및 장기 이식시에 장기를 보호하는 약학적 조성물, 항산화를 위한 약학적 조성물, NO 생성을 저해하는 약학적 조성물, 신생혈관 생성(angiogenesis)을 억제하는 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 테트라졸을 포함하는 이차아민으로 치환된 벤조피란 유도체 및 약학적으로 허용되는 그의 염을 유효성분으로 함유하는 신경 세포의 보호제를 제공한다.
본 발명의 약학적 조성물은 철 또는 과산화 수소에 의한 세포 사멸에 의해 유발되는 산화 스트레스로부터 신경 세포를 보호하는 신경세포 보호 효과를 가지고 있다.
본 발명의 신경세포 보호제는, 뇌의 성숙도가 신생아의 뇌 성숙도와 유사하고, 효과에 대한 확증을 위해 요구되어지는 충분한 량의 동물을 쉽게 얻을 수 있기 때문에 현재 신생아 저산소증에 대한 기전 및 치료효과 판정에 가장 많이 사용되고 있는 신생백서 모델에서, 세포손상(apoptosis) 뿐만 아니라 형태학적 분석과 생존율을 개선시킴에 있어 중요한 지표가 되는 Lipid/NAA(N-acetyl aspartate) 및 Lipid/Cr(creatine)의 비를 유의성있게 저하시킴으로써, 허혈성-저산소성 및 저산소성 뇌 손상을 보호한다. 게다가, 본 발명의 화합물은 절삭된 망막 신경절 세포를 보호하고, 손상된 막망 신경절 세포를 개선시킴으로써 신경 보호 효과를 나타낸다.
게다가, 본 발명의 화합물은 당뇨병성 신경 장애 동물 모델에서 손상된 신경 전달 속도를 개선시킴으로써 신경 보호 효과를 나타낸다. 따라서, 본 발명의 화합물은 신경 세포 보호제로서 사용될 수 있고, 신경 세포 손상 및 괴사에 의해 유발되는 신생아 저산소증, 녹내장, 당뇨병성 신경 장애 및 머리 외상을 예방 및 치료하는데 사용할 수 있다.
게다가, 본 발명의 화합물은 철 또는 구리에 의해 유발되는 지질 과산화를 억제하여, H2O2에 의해 유발되는 A7r5(Rat thoracic aorta smooth muscle cell line, ATCC)에서 세포내 활성 산소를 억제한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 항산화제로서 사용될 수 있고, 노화 및 노인성 치매와 같이 지질 과산화 및 신경 세포 내에서 유리 라디칼의 축적으로 인해 발생되는 퇴행성 신경계 질환의 의학적인 치료를 위해 효과적으로 사용될 수 있다.
게다가, 본 발명의 화합물은 리포폴리사카라이드(lipopolysaccharide, LPS)와 같은 내독소에 의해 유발되는 NO(nitric oxide)의 생성을 농도 의존적으로 억제한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 NO 생성의 저해제로서 사용될 수 있고, 세포 내에서 NO의 축적으로 인한 세포 손상 또는 신경 세포 사멸로 인한 조직 또는 장기의 손상에 의해 유발되는 관절염, 심장 경색, 동맥 경화증, 그리고 치매와 같은 염증성 질환의 치료에도 사용될 수 있다.
게다가, 본 발명의 화합물은 허혈성-재관류 손상으로부터 효율적으로 뇌를 보호한다. 허혈성 질환은 다양한 종류의 신경 전달 물질, 이온 통로 및 효소 기타 등등의 복잡한 상효 작용으로 일어난다. 그리고 이온 통로의 조절, 철, 과산화수소 기타 등으로 인한 신경 독성의 보호, 지질 과산화의 덕제 그리고 뇌 손상 보호 기타 등과 같은 다양한 약학적 효능을 가지고 있어, 뇌 허혈에 의한 뇌졸중을 예방하고 치료한다.
본 발명의 화합물들은 흰쥐의 적출 심장을 이용한 랑겐돌프의 허혈심장 모델에서 심장 보호의 지표인 수축 유발시간(Time to Contracture; TTC)을 유의성있게 연기시키고, 재관류 후 심장 기능(좌심실 발생압 ×심박동수; LVDP ×HR)의 회복을 증진시켰으며, 세포 손상의 지표인 젖산염 탈수소효소(Lactate dehydrogenase; LDH)의 유리를 감소시켜 대조약물(BMS-180448)과 유사한 심장보호 효과를 보였다. 또한, 본 발명의 화합물들은 마취된 흰쥐를 이용한 허혈심근 모델에서, 대조약물(BMS-180448)과 유사한 항허혈 효과가 관찰되었다. 더욱이, 본 발명의 화합물들은 대조약물(BMS-180448)과는 달리 혈관 이완 작용이 현저하게 약하므로 심장 선택성 항허혈 작용이 보다 우수한 결과를 확인하였다.
상기에서 기술한 바와 같이, 본 발명의 테트라졸을 포함하는 이차아민으로 치환된 벤조피란 유도체들은 혈관 이완 작용이 약하여 혈압을 저하시키지 않으면서도 생체 내(in vivo) 또는 생체 외(in vitro)의 조건에서 우수한 항허혈 작용을 나타냄으로써, 심근 경색, 심부전증, 협심증의 예방 및 치료를 위한 심장보호제로서 사용될 수 있다.
이외에도 본 발명의 테트라졸을 포함하는 이차아민으로 치환된 벤조피란 유도체들은 혈관내피 세포에서, 신생혈관 생성을 농도 의존적으로 억제함으로써, 신생혈관 생성 억제제로서 사용할 수 있고, 신생혈관 생성으로 기인한 류마티스성 관절염, 건선, 에이즈 합병증, 암, 또는 당뇨성 망막증의 예방 및 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명의 테트라졸을 포함하는 이차아민으로 치환된 벤조피란 유도체 및 약학적으로 허용되는 그의 염을 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물은 임상투여시에 경구 또는 비경구로 투여가 가능하며 일반적인 의약품제제의 형태로 사용될 수 있다.
본 발명의 테트라졸을 포함하는 이차아민으로 치환된 벤조피란 유도체 및 약학적으로 허용되는 그의 염은 각종의 투여 경로를 통하여 유효한 양으로 투여될 수 있다. 상기 용도는 약제학적으로 허용되는 담체를 함께 함유한다. 보다 구체적으로 약제학적으로 허용되는 담체로는 멸균용액, 정제, 코팅정 및 캡슐과 같은 공지된 제형들에 사용될 수 있는 표준의 약제학적 담체라면 어느 것이든 가능하다. 통상적으로 담체는 전분, 밀크, 당, 특정종류의 클레이, 젤라틴, 스테아린산, 탈크, 식물성 기름 또는 오일, 검, 글리콜류 등의 부형제 또는 기타 다른 공지의 부형제를 포함할 수 있으며 또한 풍미제, 색소 첨가제 및 다른 성분들이 포함될 수 있다. 본 발명의 테트라졸을 포함하는 이차아민으로 치환된 벤조피란 유도체 및 약학적으로 허용되는 그의 염을 유효성분으로 함유한 조성물을 상기한 범위 내로 투여하기 위한 제제는 통상적인 방법으로 경구, 정맥내, 근육내, 경피 투여의 방법에 의해 투여할 수 있지만, 이들 방법에만 한정되는 것은 아니다. 실제 임상투여시에 경구 및 비경구의 여러 가지 제형으로 투여될 수 있는데, 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제 및 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 하나 이상의 화학식 1의 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트 (calcium carbonate), 수크로스 (sucrose) 또는 락토오스 (lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스티레이트 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제 및 보존제가 포함될 수 있다.
또한, 본 발명의 약학적 조성물은 비경구로 투여할 수 있으며, 비경구 투여는 피하주사, 정맥주사 또는 근육내 주사에 의한다. 비경구 투여용 제형으로 제제화하기 위해서는 상기 테트라졸을 포함하는 이차아민으로 치환된 벤조피란 유도체 및 약학적으로 허용되는 그의 염을 포함하여 안정제 또는 완충제와 함께 물에서 혼합하여 용액 또는 현탁액으로 제조하고 이를 앰플 또는 바이알의 단위 투여형으로 제제한다.
본 발명에 따른 유효성분의 투여량은 체내에서 활성성분의 흡수도, 불활성화율, 배설속도, 환자의 연령, 성별 및 상태, 치료할 질병의 중증 정도에 따라 적절히 선택되나, 일반적으로 1 일에 1 회 내지 3 회 나누어 투여할 수 있으며 바람직하기로는 1.0 ∼ 20 ㎎/㎏, 더욱 바람직하게는 0.5 ∼ 2.0 mg/kg의 농도로 투여되도록 제형화될 수 있다. 상기 제제의 정확한 양, 투여경로 및 횟수는 제제의 특성, 투여대상의 체중 및 상태, 그리고 사용하고자 하는 특정 유도체의 특성에 따라 용이하게 결정할 수 있다.
본 발명에서 테트라졸을 포함하는 이차아민으로 치환된 벤조피란 유도체 및 약학적으로 허용되는 그의 염은 실험용 생쥐를 대상으로 한 급성독성검사 결과, 경구투여 또는 복강내 주사 시 최소치사량 (LD50)은 2,000 mg/㎏ 이상으로 전혀 독성효과를 나타내지 않음으로써 생체 안정성이 매우 높다는 것을 알 수 있으며, 따라서 본 발명의 테트라졸을 포함하는 이차아민으로 치환된 벤조피란 유도체 및 약학적으로 허용되는 그의 염은 생체에 대해 안전하게 투여될 수 있다.
이하 본 발명을 실시예에 의하여 더욱 상세하게 설명한다.
단 하기 실시예들은 본 발명을 예시하는 것으로 본 발명의 내용이 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
본 발명은 적외선 분광법, 핵자기 공명 스펙트럼. 질량 분광법, 액체크로마토그래피법, X-선 구조결정법, 선광도 측정법과 대표적인 화합물의 원소 분석 계산치와 실측치의 비교에 의해 분자 구조를 확인하였다.
<실시예 1>(2S, 3S, 4R)-6-나이트로-4-[N-(4-클로로페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란의 제조
단계 1: (2S, 3S, 4S)-6-나이트로-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-에폭시-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란의 제조
0 ℃에서 0.55 M NaOCl 수용액 41.5 ㎖(22.8 mmol)에 0.05 M Na2HPO4 수용액 16.6 ㎖를 첨가하였다. (2S)-6-나이트로-2-메틸-2-다이메톡시메틸-2H-1-벤조피란 1.5 g(5.7 mmol)과 제이콥슨(Jacobsen)이 개발한 (S,S)-Mn(III)salen 에폭시화 촉매 155 ㎎(0.28 mmol)을 디클로로메탄 8.5 ㎖에 녹인 후 상기 수용액에 천천히 첨가한 후, 상온에서 12 시간동안 교반하였다. 상기 반응이 완결되면, 반응용액을 여과하여 에폭시화 촉매를 제거하였고 여액을 디클로로메탄 200 ㎖로 추출하였다. 상기 디클로로메탄 층을 소금물로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조 및 용매를 제거한 후, 여액을 n-헥산:에틸 아세테이트(4:1)의 혼합용매의 용매 조건으로 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화학식 2의 화합물인 (2S, 3S, 4S)-6-나이트로-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-에폭시-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란1.4 g(88%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 200 MHz): δ1.53(s, 3H), 3.25(s, 3H), 3.49(s, 3H), 3.79(d, 1H), 3.96(d, 1H), 4.19(s, 1H), 6.82(d, 1H), 8.09(dd, 1H), 8.24(d, 1H).
단계 2: N-(4-클로로페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아민의 제조
a. 5-클로로메틸-1H-테트라졸의 제조
THF 30 ㎖에 소듐아자이드 1.72 g(26.4 mmol)을 가하고, 0 ℃에서 알루미늄클로라이드 0.88 g(6.6 mmol)과 클로로아세토나이트릴 0.42 ㎖(6.6 mmol)을 첨가한 후 환류조건으로 48 시간동안 가열하였다. 상기 반응이 종결된 후, 반응 혼합물을 0 ℃에서 pH 3이 될 때까지 3N HCl 수용액으로 산성화시켰다. 상기 반응액을 에틸 아세테이트로 추출하고 유기층을 소금물로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 용매를 제거하여 결과로 나온 흰색의 고체를 얻었으며, 상기 흰색 고체를 에틸 아세테이트/n-n-헥산 혼합용매(1:4)로 세척하여 5-클로로메틸-1H-테트라졸 1.7 g(수율 89%)을 제조하였다.
1H NMR(CD3OD, 200 MHz): δ4.86(s, 2H), 5.10(brs, 1H).
b. 5-클로로메틸-1-메틸-1H-테트라졸과 5-클로로메틸-2-메틸-2H-테트라졸의 제조
상기에서 제조한 5-클로로메틸-1H-테트라졸 300 ㎎(2.53 mmol)을 DMF 10 ㎖에 녹이고, K2CO3 455 mg(3.29 mmol)을 첨가한 후 MeI 0.16 ㎖(2.53 mmol)을 서서히 적가한 후 4 시간동안 상온에서 교반하였다. 상기 반응이 완결되면 물 30 ㎖를 가하고 에테르 50 ㎖로 추출한 후, 유기층을 소금물로 세척하고 무수 MgSO4로 건조시켜 감압농축하고 여액을 n-헥산:에틸 아세테이트(4:1)의 혼합용매의 용매 조건으로 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 이용하여, 5-클로로메틸-1-메틸-1H-테트라졸 88.1 ㎎(26%)과 5-클로로메틸-2-메틸-2H-테트라졸 184.2 ㎎(55%)을 얻었다.
5-클로로메틸-2-메틸-2H-테트라졸;1H NMR(CDCl3, 200 MHz): δ4.37(s, 3H), 4.51(s, 2H),
5-클로로메틸-1-메틸-1H-테트라졸; 1H NMR(CDCl3, 200 MHz): δ4.05(s, 3H), 4.52(s, 2H).
c. N-(4-클로로페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아민의 제조
p-클로로아닐린 14 g(13.2 mmol)을 DMF 120 ㎖에 녹이고, K2CO3 9.49 g(68.6 mmol)과 상기 단계 2에서 얻은 5-클로로메틸-2-메틸-2H-테트라졸 7 g(34.4 mmol), NaI 4.9 g(34.3 mmol)을 가하고 80℃에서 4 시간동안 반응시켰다. 상기 반응이 완결된 후, 물 60 ㎖를 가하고 에테르 20 ㎖로 추출한 후, 유기층을 소금물로 세척하고 무수 MgSO4로 수분을 제거한 후, 농축하였다. n-헥산:에틸 아세테이트(4:1)의 혼합용매의 용매 조건으로 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 화학식 3의 화합물인 N-(4-클로로페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아민 3.9 g(61%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 200 MHz): δ4.30(s, 3H), 4.47(brs, 1H), 4.56(s, 2H), 6.64(d, 2H), 7.11(d, 2H).
단계 3: (2S, 3S, 4R)-6-나이트로-4-[N-(4-클로로페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란의 제조
아세토나이트릴 0.5 ㎖에 상기 단계 1에서 제조한 화합물 450 mg(1.6 mmol)을 녹이고, 상기 단계 2에서 제조한 테트라졸을 포함하는 이차아민 화합물 363 mg(1.6 mmol)과 마그네슘퍼클로레이트((MgClO4)2) 357 ㎎(1.6 mmol)을 첨가하였다. 상온에서 10 시간동안 교반한 후, NaHCO3 수용액 20 ㎖를 첨가하고 에틸 아세테이트 30 ㎖로 추출하였다. 유기층을 소금물로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고 농축하였다. 얻어진 화합물을 n-헥산:에틸 아세테이트(2:1)의 혼합용매의 용매 조건으로 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적화합물 435 ㎎(54%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 200 MHz): δ1.62(s, 3H), 3.49(s, 3H), 3.59(s, 3H), 3.95(dd, 1H), 4.32(d, 1H), 4.48(s, 3H), 4.72(s, 1H), 4.83(d, 1H), 5.60(d, 1H), 6.82(d, 2H), 6.95(d, 1H), 7.16(d, 2H), 7.99(d, 1H), 8.06(dd, 1H).
<실시예 2>(2S, 3R, 4S)-6-나이트로-4-[N-(4-클로로페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란의 제조
단계 1: (2S, 3R, 4R)-6-나이트로-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-에폭시-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란의 제조
(2S)-6-나이트로-2-메틸-2-다이메톡시메틸-2H-1-벤조피란 2.5 g(9.4 mmol)과 (R,R)-Mn(III)salen 에폭시화 촉매를 사용하여 상기 실시예 1의 단계 1과 동일한 방법으로 수행하였고, 얻어진 화합물을 n-헥산:에틸 아세테이트(4:1)의 혼합용매의 조건으로 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적화합물 2.1 g(80%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 200 MHz): δ1.28(s, 3H), 3.60(s, 3H), 3.68(s, 3H), 3.80(d, 1H), 3.97(d, 1H), 4.47(s, 1H), 6.95(d, 1H), 8.16(dd, 1H), 8.31(d, 1H).
단계 2: (2S, 3R, 4S)-6-나이트로-4-[N-(4-클로로페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란의 제조
상기 단계 1에서 제조한 에폭사이드 화합물 250 ㎎(0.9 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 수행하였고, n-헥산:에틸 아세테이트(2:1)의 혼합용매의 조건 하에서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적화합물 359 ㎎(87%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 200 MHz): δ1.48(s, 3H), 3.58(s, 3H), 3.64(s, 3H), 4.29(s, 3H), 4.42(dd, 1H), 4.42(d, 1H), 4.61(s, 1H), 4.82(d, 1H), 5.13(d, 1H), 5.18(d, 1H), 6.84(d, 2H), 7.05(d, 1H), 7.15(d, 2H), 8.08(dd, 1H), 8.10(d, 1H).
<실시예 3> (2S, 3S, 4R)-6-나이트로-4-[N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)페닐아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란의 제조
실시예 1의 단계 1에서 제조한 에폭사이드 화합물 450 ㎎(1.6 mmol)과 N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)페닐아민 302 ㎎(1.6 mmol)을 사용하여 상기 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 수행하였고, n-헥산:에틸 아세테이트(2:1)의 혼합용매의 조건 하에서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적화합물 484 ㎎(64%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 200 MHz): δ1.49(s, 3H), 3.57(s, 3H), 3.64(s, 3H), 4.31(s, 3H), 4.32(dd, 1H), 4.39(d, 1H), 4.82(d, 1H), 5.21(d, 1H), 4.63(s, 1H), 5.27(d, 1H), 6.79-6.92(m, 3H), 7.05(d, 1H), 7.16-7.25(m, 2H), 8.07(dd, 1H), 8.09(s, 1H).
<실시예 4> (2S, 3R, 4S)-6-나이트로-4-[N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)페닐아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란의 제조
실시예 2의 상기 단계 1에서 제조한 에폭사이드 화합물 225 ㎎(0.8 mmol)과 N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)페닐아민 151 ㎎(0.8 mmol)을 사용하여 상기 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 수행하였고, n-헥산:에틸 아세테이트(2:1)의 혼합용매의 조건 하에서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적화합물 134 ㎎(56%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 200 MHz): δ1.63(s, 3H), 3.51(s, 3H), 3.55(s, 3H), 3.91(dd, 1H), 4.29(d, 1H), 4.33(s, 3H), 4.75(s, 1H), 4.88(d, 1H), 5.45(d, 1H), 5.69(d, 1H), 6.80-6.97(m, 4H), 7.20(d, 2H), 8.01(d, 1H), 8.07(dd, 1H).
<실시예 5> (2S, 3S, 4R)-6-나이트로-4-[N-(4-플루오로페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란의 제조
실시예 1의 단계 1에서 제조한 에폭사이드 화합물 450 ㎎(1.6 mmol)과 N-(4-플루오로페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아민 332 ㎎(1.6 mmol)을 사용하여 상기 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 수행하였고, n-헥산:에틸 아세테이트(1:1)의 혼합용매의 조건 하에서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적화합물 661 ㎎(86%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 200 MHz): δ 1.62(s, 3H), 3.48(s, 3H), 3.53(s, 3H), 3.91(dd, 1H), 4.33(s, 3H), 4.35(d, 1H), 4.71(s, 1H), 4.82(d, 1H), 5.38(d, 1H), 5.50(d, 1H), 6.85-6.96(m, 5H), 8.03(s, 1H), 8.05(dd, 1H).
<실시예 6> (2S, 3R, 4S)-6-나이트로-4-[N-(4-플루오로페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란의 제조
실시예 2의 단계 1에서 제조한 에폭사이드 화합물 450 ㎎(1.6 mmol)과 N-(4-플루오로페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아민 332 ㎎(1.6 mmol)을 사용하여 상기 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 수행하였고, n-헥산:에틸 아세테이트(1:1)의 혼합용매의 조건 하에서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적화합물 528 ㎎(69%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 200 MHz): δ1.46(s, 3H), 3.57(s, 3H), 3.63(s, 3H), 4.31(s, 3H), 4.32(d, 1H), 4.39(dd, 1H), 4.60(s, 1H), 4.80(d, 1H), 5.10(d, 1H), 5.19(d, 1H), 6.87(d, 2H), 6.90(d, 2H), 7.03(d, 1H), 8.08(dd, 1H), 8.14(d, 1H).
<실시예 7> (2S, 3S, 4R)-6-나이트로-4-[N-벤질-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란의 제조
실시예 1의 단계 1에서 제조한 에폭사이드 화합물 300 ㎎(1.07 mmol)과 N-벤질-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아민 217 ㎎(1.07 mmol)을 사용하여 상기 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 수행하였고, n-헥산:에틸 아세테이트(1:2)의 혼합용매의 조건 하에서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적화합물 282 ㎎(55%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 200 MHz) δ 1.24(s, 3H), 3.61(s, 3H), 3.63(s, 3H), 3.94-4.30(m, 5H), 4.30(s, 3H), 4.32(d, 1H), 4.45(s, 1H), 4.50(d, 1H), 6.84(d, 1H), 7.20-7.33(m, 3H), 7.43(d, 2H), 7.99(dd, 1H), 8.74(d, 1H)
<실시예 8> (2S, 3R, 4S)-6-나이트로-4-[N-벤질-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란의 제조
실시예 2의 단계 1에서 제조한 에폭사이드 화합물 200 ㎎(0.71 mmol)과 N-벤질-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아민 145 ㎎(0.71 mmol)을 사용하여 상기 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 수행하였고, n-헥산:에틸 아세테이트(1:2)의 혼합용매의 조건 하에서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적화합물 165 ㎎(48%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 200 MHz): δ1.58(s, 3H), 3.30(s, 3H), 3.34(s, 3H), 3.89-4.12(m, 6H), 4.27-4.33(m, 5H), 6.83(d, 1H), 7.23-7.38(m, 3H), 7.45(d, 2H), 8.01(dd, 1H), 8.73(d, 1H).
<실시예 9> (2S, 3S, 4R)-6-나이트로-4-[N-(4-나이트로페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란의 제조
실시예 1의 단계 1에서 제조한 에폭사이드 화합물 200 ㎎(0.71 mmol)과 N-(4-나이트로페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아민 167 ㎎(0.71 mmol)을 사용하여 상기 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 수행하였고, n-헥산:에틸 아세테이트(1:1)의 혼합용매의 조건 하에서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적화합물 162 ㎎(45%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 200 MHz): δ1.59(s, 3H), 3.65-3.49(m, 7H), 4.32-4.40(m, 4H), 4.62(s, 1H), 4.86(d, 1H), 5.14(d, 1H), 5.45(d, 1H), 6.98(d, 2H), 7.07(d, 1H), 7.99-8.15(m, 4H).
<실시예 10> (2S, 3S, 4R)-6-아미노-4-[N-(4-클로로페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란의 제조
실시예 1에서 제조된 (2S, 3S, 4R)-6-나이트로-4-[N-(4-클로로페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란 100 ㎎(0.2 mmol)을 2 ㎖의 메탄올에 녹이고 Cu(OAc)2 수용액 0.38 ㎖(0.4 M 수용액, 0.15 mmol)을 첨가하였다. 소디움 보로하이드라이드(NaBH4) 113 ㎎(3.0 mmol)를 30 분에 걸쳐 상온에서 서서히 첨가한 후, 1 시간동안 교반하고, 에틸 아세테이트 5 ㎖를 첨가하였다. 상기 반응 결과, 침전된 검은색 고체를 여과해서 제거하고, 여과액에 포화 NaHCO3 수용액 5 ㎖를 가하고 에틸 아세테이트 30 ㎖로 추출하였다. 상기 추출된 용액을 소금물로 유기층을 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조하고 용매를 제거한 후, 농축하였다. 얻어진 화합물을 n-헥산:에틸 아세테이트(1:3)의 혼합용매의 조건 하에서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, R1이 아미노로 치환된 목적화합물 62 ㎎(67%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 200 MHz): δ1.34(s, 3H), 3.51(s, 3H), 3.61(s, 3H), 4.02(s, 3H), 4.10(dd, 1H), 4.33(d, 1H), 4.47(s, 1H), 4.68(d, 1H), 4.80-4.97(m, 2H), 6.35(d, 1H), 6.54(dd, 1H), 6.74(d, 1H), 6.81(d, 2H), 7.14(d, 2H).
<실시예 11> (2S, 3R, 4S)-6-아미노-4-[N-(4-클로로페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란의 제조
실시예 2에서 제조한 화합물 150 mg(0.3 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 10과 동일한 방법으로 수행하였고, n-헥산:에틸 아세테이트(1:3)의 혼합용매의 조건 하에서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적화합물 74 ㎎(52%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 200 MHz): δ1.54(s, 3H), 3.49(s, 3H), 3.52(s, 3H), 3.95(dd, 1H), 4.30(d, 1H), 4.32(s, 3H), 4.41-4.70(m, 3H), 5.33(d, 1H), 6.45(s, 1H), 6.55(dd, 1H), 6.68(d, 1H), 6.82(d, 2H), 7.13(d, 2H).
<실시예12>(2S, 3S, 4R)-6-나이트로-4-[N-(4-클로로페닐)-N-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란의 제조
단계 1: N-(4-클로로페닐)-N-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일메틸)아민의 제조
p-클로로아닐린 5.8 g(45.3 mmol)과 5-클로로메틸-1-메틸-1H-테트라졸 6 g(45.3 mmol)을 사용하여 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 수행하였고, n-헥산:에틸 아세테이트(2:1)의 혼합용매의 조건 하에서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적화합물 36%를 얻었다.
단계 2: (2S, 3S, 4R)-6-나이트로-4-[N-(4-클로로페닐)-N-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란의 제조
실시예 1의 단계 1에서 제조한 에폭사이드 화합물 150 mg(0.53 mmol)과 상기 단계 1에서 제조한 N-(4-클로로페닐)-N-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일메틸)아민 121 mg(0.53 mmol)을 사용하여 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 수행하였고, n-헥산:에틸 아세테이트(1:1)의 혼합용매의 조건 하에서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적화합물 194 ㎎(72%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 200 MHz): δ1.44(s, 3H), 3.52(s, 3H), 3.63(s, 3H), 4.08(s, 3H), 4.20(dd, 1H), 4.35(d, 1H), 4.58(s, 1H), 4.84(d, 1H), 5.08(d, 1H), 5.58(d, 1H), 6.81(d, 2H), 7.17(d, 2H), 7.03(d, 1H), 8.02(d, 1H), 8.04(dd, 1H).
<실시예 13> (2S, 3S, 4R)-6-나이트로-4-[N-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일메틸)페닐아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란의 제조
실시예 1의 단계 1에서 제조한 에폭사이드 화합물 150 mg(0.53 mmol)과 N-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일메틸)아민 101 mg(0.53 mmol)을 사용하여 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 수행하였고, n-헥산:에틸 아세테이트(2:1)의 혼합용매의 조건 하에서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적화합물 203 ㎎(81%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 200 MHz): δ1.47(s, 3H), 3.54(s, 3H), 3.64(s, 3H), 4.08(s, 3H), 4.18(dd, 1H), 4.37(d, 1H), 4.61(s, 1H), 4.84(d, 1H), 5.18(d, 1H), 5.66(d, 1H), 6.86-7.08(m, 4H), 7.24(d, 2H), 8.05(s, 1H), 8.10(dd, 1H).
<실시예 14> (2S, 3S, 4R)-6-나이트로-4-[N-(4-플루오로페닐)-N-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란의 제조
실시예 1의 단계 1에서 제조한 에폭사이드 화합물 150 mg(0.53 mmol)과 N-(4-플루오로페닐)-N-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일메틸)아민 111 mg(0.53 mmol)을 사용하여 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 수행하였고, n-헥산:에틸 아세테이트(1:1)의 혼합용매의 조건 하에서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적화합물 198 ㎎(76%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 200 MHz): δ1.43(s, 3H), 3.56(s, 3H), 3.64(s, 3H), 4.08(s, 3H), 4.19(dd, 1H), 4.37(d, 1H), 4.57(s, 1H), 4.84(d, 1H), 4.99(d, 1H), 5.47(d, 1H), 7.03(d, 1H), 7.94(dd, 4H), 8.06(dd, 1H), 8.09(s, 1H).
<실시예 15> (2S, 3S, 4R)-6-나이트로-4-[N-벤질-N-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란의 제조
실시예 1의 단계 1에서 제조한 에폭사이드 화합물 200 mg(0.71 mmol)과 N-벤질-N-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일메틸)아민 145 mg(0.71 mmol)을 사용하여 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 수행하였고, n-헥산:에틸 아세테이트(1:2)의 혼합용매의 조건 하에서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적화합물 192 ㎎(56%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 200 MHz): δ1.30(s, 3H), 3.63(s, 3H), 3.65(s, 3H), 3.67(s, 3H), 3.80-4.10(m, 4H), 4.37-4.62(m, 4H), 6.89(d, 1H), 7.26-7.35(m, 5H), 8.00(dd, 1H), 8.57(d, 1H).
<실시예 16> (2S, 3R, 4S)-6-나이트로-4-[N-벤질-N-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란의 제조
실시예 2의 단계 1에서 제조한 에폭사이드 화합물 200 mg(0.71 mmol)과 N-벤질-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아민 145 mg(0.71 mmol)을 사용하여 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 수행하였고, n-헥산:에틸 아세테이트(1:2)의 혼합용매의 조건 하에서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적화합물 70 ㎎(20%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 200 MHz): δ1.60(s, 3H), 3.39(s, 3H), 3.41(s, 3H), 3.56(dd, 1H), 3.74-3.97(m, 4H), 4.02-4.33(m, 6H), 6.84(d, 1H), 7.24-7.38(m, 5H), 8.03(dd, 1H), 8.52(d, 1H).
<실시예 17> (2S, 3S, 4R)-6-아미노-4-[N-(4-클로로페닐)-N-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란의 제조
상기 실시예 12에서 제조한 화합물 100 mg(0.2 mmol)을 사용하여 실시예 10과 동일한 방법으로 수행하였고, n-헥산:에틸 아세테이트(1:4)의 혼합용매의 조건 하에서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적화합물 62 ㎎(67%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 200 MHz): δ1.34(s, 3H), 3.51(s, 3H), 3.61(s, 3H), 4.02(s, 3H), 4.10(dd, 1H), 4.33(d, 1H), 4.47(s, 1H)4.68(d, 1H), 4.80-4.97(m, 2H), 6.35(d, 1H), 6.54(dd, 1H), 6.74(d, 1H), 6.81(d, 2H), 7.14(d, 2H).
<실시예 18> (2S, 3S, 4R)-6-나이트로-4-[N-(4-클로로페닐)-N-(1H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란의 제조
단계 1: (2S, 3S, 4R)-6-나이트로-4-[N-(4-클로로페닐)-N-[2-(1-에톡시에틸)-2H-테트라졸-5-일메틸]아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란의 제조
실시예 1의 단계 1에서 제조한 에폭사이드 화합물 900 mg(3.2 mmol)과 N-(4-클로로페닐)-N-[2-(1-에톡시에틸)-2H-테트라졸-5-일메틸]아민 900 mg(3.2 mmol)을 사용하여 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 수행하였고, n-헥산:에틸 아세테이트(2:1)의 혼합용매의 조건 하에서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적화합물 566 ㎎(31%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 200 MHz): δ1.12(m, 3H), 1.48(s, 3H), 1.82(d, 3H), 3.26-3.34(m, 1H), 3.49-3.59(m, 1H), 3.57(s, 3H), 3.64(s, 3H), 4.43-4.10(m, 2H), 4.62(s, 1H), 4.86(d, 1H), 5.15(d, 1H), 5.20(d, 1H), 6.00(q, 1H), 6.85(d, 2H), 7.05(d, 1H), 7.13(d, 2H), 8.06(dd, 1H), 8.10(d, 1H).
단계 2: (2S, 3S, 4R)-6-나이트로-4-[N-(4-클로로페닐)-N-(1H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란의 제조
상기 단계 1에서 얻은 화합물 300 mg(0.53 mmol)을 메탄올 2 ㎖에 녹이고 3% HCl 수용액 1 ㎖를 첨가하였다. 상온에서 12 시간동안 반응시킨 후 물 20 ㎖을 첨가하고 에틸 아세테이트 30 ㎖로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고 용매를 제거한 후, 농축하였다. 얻어진 화합물을 n-헥산:에틸 아세테이트(1:4)의 혼합용매의 조건 하에서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적화합물 160 ㎎(61%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 200 MHz): δ1.49(s, 3H), 3.63(s, 6H), 4.60-4.40(m, 3H), 5.20-4.95(m, 3H), 6.78-6.50(m, 3H), 7.00(d, 1H), 7.10(d, 2H), 7.99(d, 1H), 8.10(dd, 1H).
<실시예 19> (2S, 3S, 4R)-6-나이트로-4-[N-(1H-테트라졸-5-일메틸)페닐아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란의 제조
N-[2-(1-에톡시에틸)-2H-테트라졸-5-일메틸]페닐아민을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 18의 단계 1과 동일한 방법으로 수행하여 테트라졸이 보호된 화합물을 얻었다. 그 화합물 272 ㎎(0.52 mmol)을 사용하여, 실시예 18의 단계 2와 동일한 방법을 수행하였다. n-헥산:에틸 아세테이트(1:4)의 혼합용매의 조건 하에서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적화합물 119 ㎎(50%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 200 MHz): δ1.49(s, 3H), 3.62(s, 6H), 4.75-4.43(m, 3H), 5.21-4.97(m, 3H), 6.84-6.73(m, 3H), 6.99(d, 1H), 7.20-7.12(m, 2H), 8.03(d, 1H), 8.11(dd, 1H)
<실시예 20> (2S, 3S, 4R)-6-나이트로-4-[N-벤질-N-(1H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란의 제조
실시예 1의 단계 1에서 제조한 에폭사이드 화합물과 N-벤질-N-[2-(1-에톡시에틸)-2H-테트라졸-5-일메틸]아민을 사용하여 상기 실시예 18의 단계 1과 동일한 방법으로 수행하여, 화합물 254 ㎎(0.47 mmol)을 얻었다. 상기 화합물 이용하여 실시예 18의 단계 2와 동일한 방법으로 수행하였고, n-헥산:에틸 아세테이트(1:4)의 혼합용매의 조건 하에서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적화합물 107 ㎎(48%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 200 MHz): δ1.25(s, 3H), 3.64(s, 6H), 3.85(m, 2H), 4.16(d, 1H), 4.52-4.41(m, 4H), 6.90(d, 1H), 7.25-7.17(m, 5H), 8.05(dd, 1H), 8.41(d, 1H)
<실시예 21>(2S, 3S, 4R)-6-나이트로-4[N-(3-클로로페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란의 제조
실시예 1의 단계 1에서 제조한 에폭사이드 화합물 150 ㎎(0.53 mmol)과 N-(4-클로로페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아민을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 수행하였고, n-헥산:에틸 아세테이트(1:1)의 혼합용매의 조건 하에서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적화합물 249 ㎎(9.3%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 200 MHz): δ1.50(s, 3H), 4.10(s, 3H), 4.41-4.34(m, 4H), 4.62(s, 1H), 4.81(d, 1H), 5.20(d, 2H), 6.80(dd, 2H), 6.89(s, 1H), 7.07(m, 2H), 8.08(m, 2H).
<실시예 22> (2S, 3S, 4R)-6-아미노-4-[N-(3-클로로페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란의 제조
상기 실시예 21에서 제조한 화합물 148 ㎎(0.3 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 10과 동일한 방법으로 수행하였고, n-헥산:에틸 아세테이트(1:4)의 혼합용매의 조건 하에서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적화합물 106 ㎎(74%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 200 MHz): δ1.41(s, 3H), 3.55(s, 3H), 3.61(s, 3H), 4.20-4.40(m, 6H), 4.57(s, 1H), 4.68(d, 1H), 5.09(d, 1H), 6.40(d, 1H), 6.54(dd, 1H), 6.70-6.80(m, 3H), 6.87(s, 1H), 7.08(t, 1H).
<실시예 23> (2S, 3S, 4R)-6-나이트로-4-[N-4-메틸페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란의 제조
실시예 1의 단계 1에서 제조한 에폭사이드 화합물 300 ㎎(1.1 mmol)과 N-(4-메틸페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아민을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 수행하였고, n-헥산:에틸 아세테이트(2:1)의 혼합용매의 조건 하에서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적화합물 463 ㎎(69%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 200 MHz): δ1.48(s, 3H), 2.02(s, 3H), 3.57(s, 3H), 3.64(s, 3H), 4.38-4.31(m, 5H), 4.62(s, 1H), 4.84(d, 1H), 5.16(s, 1H), 5.21(s, 1H), 6.82(d, 2H), 6.99-7.06(m, 3H), 8.06(dd, 1H), 8.12(s, 1H)
<실시예 24> (2S, 3S, 4R)-6-아미노-4-[N-4-메틸페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란의 제조
상기 실시예 23에서 제조한 화합물 263 ㎎(0.54 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 10과 동일한 방법으로 수행하였고, n-헥산:에틸 아세테이트(1:4)의 혼합용매의 조건 하에서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적화합물 176 ㎎(72%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 200 MHz): δ1.41(s, 3H), 2.23(s, 3H), 3.55(s, 3H), 3.61(s, 3H), 4.30(s, 3H), 4.42(s, 1H), 4.59(s, 1H), 4.70(s, 1H), 4.93(s, 1H), 5.11(d, 1H), 6.44(d, 1H), 6.53(dd, 1H), 6.79(dd, 3H), 7.00(d, 2H)
<실시예25>(2S, 3R, 4S)-6-나이트로-4-[N-(3-클로로페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란의 제조
실시예 2의 단계 1에서 제조한 에폭사이드 화합물 150 ㎎(0.53 mmol)과 N-(3-클로로페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아민을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 수행하였고, n-헥산:에틸 아세테이트(1:1)의 혼합용매의 조건 하에서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적화합물 124 ㎎(46%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 200 MHz): δ1.63(s, 3H), 3.52(s, 3H), 3.55(s, 3H), 3.95(q, 1H), 4.36(m, 4H), 4.75(s, 1H), 4.85(d, 1H), 5.47(s, 1H), 5.70(d, 2H), 6.78(dd, 1H), 6.90(s, 1H), 6.95(d, 1H), 7.12(t, 1H), 7.96(s, 1H), 8.08(dd. 1H)
<실시예 26> (2S, 3R, 4S)-6-아미노-4-[N-(3-클로로페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란의 제조
실시예 25에서 제조한 화합물 180 ㎎(0.37 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 10과 동일한 방법으로 수행하였고, n-헥산:에틸 아세테이트(1:4)의 혼합용매의 조건 하에서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적화합물 95 ㎎(54%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 200 MHz): δ1.54(s, 3H), 3.40(s, 1H), 3.50(s, 3H), 3.53(s, 3H), 3.92(q, 1H), 4.32-4.50(m, 4H), 4.64(s, 1H), 4.63-4.73(m, 2H), 5.41(d, 1H), 6.42(s, 1H), 6.56(dd, 1H) 6.68-6.78(m, 3H), 6.91(s, 1H), 7.05(t, 1H)
<실시예 27> (2S, 3R, 4S)-6-나이트로-4-[N-(4-메틸페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란의 제조
실시예 2의 단계 1에서 제조한 에폭사이드 화합물 300 ㎎(1.1 mmol)과 N-(4-메틸페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아민을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 수행하였고, n-헥산:에틸 아세테이트(2:1)의 혼합용매의 조건 하에서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적화합물 388 ㎎(75%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 200 MHz): δ1.62(s, 3H), 2.24(s, 3H), 3.49(s, 3H), 3.55(s, 3H), 3.92(q, 1H), 4.26(m, 4H), 4.74(s, 1H), 4.86(d, 1H), 5.40(d, 1H), 5.55(d, 1H), 6.81(d, 2H), 7.04-6.91(m, 3H), 8.02(s, 3H), 8.06(d, 1H).
<실시예 28> (2S, 3R, 4S)-6-아미노-4-[N-(4-메틸페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란의 제조
실시예 27에서 제조한 화합물 238 ㎎(0.49 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 10과 동일한 방법으로 수행하였고, n-헥산:에틸 아세테이트(1:4)의 혼합용매의 조건 하에서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적화합물 168 ㎎(69%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 200 MHz): δ1.53(s, 3H), 2.23(s, 3H), 3.48(s, 3H), 3.52(s, 3H), 3.92(d, 1H), 4.30(s, 3H), 4.39(d, 1H), 4.64(s, 1H), 4.65-4.74(m, 2H), 5.35(d, 1H), 6.48(d, 1H), 6.52(d, 1H), 6.69(d, 1H), 6.82(d, 2H), 7.00(d, 2H)
<실시예29>(2S, 3R, 4S)-6-나이트로-4-[N-(2-클로로페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란의 제조
상기 실시예 2의 단계 1에서 제조한 에폭사이드 화합물 450 ㎎(1.6 mmol)과 N-(2-클로로페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아민을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 수행하였고, n-헥산:에틸 아세테이트(2:1)의 혼합용매의 조건 하에서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적화합물 118 ㎎(15%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 200 MHz): δ1.63(s, 3H), 3.42(s, 3H), 3.53(m, 3H), 4.13(d, 1H), 4.22(s, 3H), 4.45(d, 1H), 4.54(s, 1H), 4.63(d, 1H), 5.12(d, 1H), 6.88-6.93(m, 2H), 7.16(t, 1H), 7.34(dd, 1H), 7.67(dd, 1H), 8.08(dd, 1H), 9.12(dd, 1H)
<실시예 30> (2S, 3R, 4S)-6-아미노-4-[N-(2-클로로페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란의 제조
상기 실시예 29에서 제조한 화합물 108 ㎎(0.21 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 10과 동일한 방법으로 수행하였고, n-헥산:에틸 아세테이트(1:4)의 혼합용매의 조건 하에서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적화합물 78 ㎎(78%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 200 MHz): δ1.49(s, 3H), 3.16(brs, 1H), 3.35(s, 3H), 3.48(s, 3H), 4.19(s, 3H), 4.30(d, 1H), 4.50(s, 1H), 4.82(d, 1H), 4.94(d, 1H), 6.58(dd, 1H), 6.67(d, 1H), 6.85(t, 1H), 7.10(t, 1H), 7.28(d, 1H), 7.45(d, 1H) 7.74(d, 1H).
<실시예31>(2S, 3R, 4S)-6-나이트로-4-[N-(4-트리플루오로메톡시페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란의 제조
실시예 2의 단계 1에서 제조한 에폭사이드 화합물 300 ㎎(1.07 mmol)과 N-(4-트리플루오로메톡시페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아민을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 수행하였고, n-헥산:에틸 아세테이트(2:1)의 혼합용매의 조건 하에서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적화합물 248 ㎎(42%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 200 MHz): δ1.63(s, 3H), 3.50(s, 3H), 3.55(s, 3H), 3.92(q, 1H), 4.30(brs, 1H), 4.35(s, 3H), 4.73(s, 3H), 4.85(d, 1H), 5.47(s, 1H), 5.62(d, 2H), 6.86(d, 2H), 6.96(d, 1H), 7.07(d, 2H), 7.99(s, 1H), 8.07(dd, 1H).
<실시예 32> (2S, 3R, 4S)-6-아미노-4-[N-(4-트리플루오로메톡시페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란의 제조
상기 실시예 31에서 제조한 화합물 165 ㎎(0.30 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 10과 동일한 방법으로 수행하였고, n-헥산:에틸 아세테이트(1:4)의 혼합용매의 조건 하에서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적화합물 117 ㎎(75%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 200 MHz): δ1.54(s, 3H), 3.48(s, 3H), 3.52(s, 3H), 3.95(q, 1H), 4.32(s, 1H), 4.41(d, 1H), 4.66-4.74(m, 3H), 5.36(d, 1H), 6.46(s, 1H), 6.54(dd, 1H), 6.70(d, 1H), 6.86(d, 2H), 7.03(d, 2H).
<실시예 33> (2S, 3R, 4S)-6-나이트로-4-[N-(4-트리플루오로메틸페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란의 제조
실시예 2의 단계 1에서 제조한 에폭사이드 화합물 300 ㎎(1.07 mmol)과 N-(4-트리플루오로메틸페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아민을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 수행하였고, n-헥산:에틸 아세테이트(2:1)의 혼합용매의 조건 하에서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적화합물 92 ㎎(16%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 200 MHz): δ1.63(s, 3H), 3.51(s, 3H), 3.54(s, 3H), 3.98(brs, 1H), 4.35(m, 4H), 4.74(s, 1H), 4.92(d, 1H), 5.80(s, 1H), 6.72(d, 1H), 6.96(d, 2H), 7.40-7.47(m, 2H), 7.95(m, 1H), 8.06(dd, 1H).
<실시예 34> (2S, 3R, 4S)-6-아미노-4-[N-(4-트리플루오로메틸페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란의 제조
상기 실시예 33에서 제조한 화합물 92 ㎎(0.17 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 10과 동일한 방법으로 수행하였고, n-헥산:에틸 아세테이트(1:4)의 혼합용매의 조건 하에서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적화합물 26 ㎎(30%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 200 MHz): δ1.55(s, 3H), 3.50(s, 3H), 3.53(s, 3H), 3.99(brs, 1H), 4.32-4.40(m, 4H), 4.64-4.80(m, 3H), 5.56(s, 1H), 6.40(s, 1H), 6.55(dd, 1H), 6.71(d, 1H), 6.95(d, 2H), 7.42(d, 2H)
<실시예35>(2S, 3R, 4S)-6-나이트로-4-[N-(3-아세틸페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란의 제조
실시예 2의 단계 1에서 제조한 에폭사이드 화합물 300 ㎎(1.07 mmol)과 N-(3-아세틸페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아민을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 수행하였고, n-헥산:에틸 아세테이트(1:1)의 혼합용매의 조건 하에서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적화합물 232 ㎎(42%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 200 MHz): δ1.63(s, 3H), 2.54(s, 3H), 3.56(s, 6H), 3.97(s, 1H), 4.33(m, 4H), 4.76(s, 1H), 4.92(d, 1H), 5.43(s, 1H), 5.80(s, 1H), 6.96(d, 1H), 7.04(d, 1H), 7.24-7.38(m, 2H), 7.60(d, 1H), 7.96(d, 1H).
<실시예 36> (2S, 3R, 4S)-6-아미노-4-[N-[3-(1-하이드록시에틸)페닐]-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란의 제조
상기 실시예 35에서 제조한 화합물 151 ㎎(0.29 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 10과 동일한 방법으로 수행하였고, n-헥산:에틸 아세테이트(1:4)의 혼합용매의 조건 하에서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적화합물 90 ㎎(64%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 200 MHz): δ1.43(dd, 3H), 1.54(s, 3H), 3.51(s,3 H), 3.54(s, 3H), 3.97(d, 1H), 4.30-4.45(m, 4H), 4.65-4.78(m, 3H), 5.47(d, 1H), 6.47-6.56(m, 2H), 6.68-6.77(m, 3H), 6.99(d, 1H), 7.16(t, 1H)
<실시예 37> (2S, 3R, 4S)-6-나이트로-4-[N-(2-메틸-4-플루오로페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란의 제조
실시예 2의 단계 1에서 제조한 에폭사이드 화합물 450 ㎎(1.6 mmol)과 N-[(2-메틸-4-플루오로)페닐]-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아민을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 수행하였고, n-헥산:에틸 아세테이트(2:1)의 혼합용매의 조건 하에서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적화합물 323 ㎎(40%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 200 MHz): δ1.63(s, 3H), 2.47(s, 3H), 3.38(s, 3H), 3.40(s, 3H), 3.99(d, 1H), 4.12(d, 1H), 4.23(s, 1H), 4.33(d, 1H), 4.47(s, 1H), 4.67(d, 1H), 4.78(d, 1H), 6.75-6.85(m, 2H), 7.55(dd, 1H), 8.06(dd, 1H), 9.02(d, 1H).
<실시예 38> (2S, 3R, 4S)-6-아미노-4-[N-(2-메틸-4-플루오로페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란의 제조
상기 실시예 37에서 제조한 에폭사이드 화합물 205 ㎎(0.41 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 10과 동일한 방법으로 수행하였고, n-헥산:에틸 아세테이트(1:4)의 혼합용매의 조건 하에서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적화합물 143 ㎎(74%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 200 MHz): δ1.49(s, 3H), 2.43(s, 3H), 2..98(d, 1H), 9.31(s, 3H), 3.46(s, 3H), 4.19(s, 3H), 4.23(d, 1H), 4.37(d, 1H), 4.43(s, 3H), 4.81(d, 1H), 6.58(dd, 1H), 6.65-6.80(m, 3H), 7.40(dd, 1H), 7.68(d, 1H)
<실시예39>(2S, 3R, 4S)-6-나이트로-4-[N-(4-메톡시페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란의 제조
실시예 2의 단계 1에서 제조한 에폭사이드 화합물 300 ㎎(1.07 mmol)과 N-(4-메톡시페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아민을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 수행하였고, n-헥산:에틸 아세테이트(2:1)의 혼합용매의 조건 하에서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적화합물 417 ㎎(78%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 200 MHz): δ1.62(s, 3H), 3.48(s, 3H), 3.54(s, 3H), 3.74(s, 3H), 3.93(dd, 1H), 4.32(m, 4H), 4.72(s, 1H), 4.83(d, 1H), 5.34(d, 1H), 5.46(d, 2H), 6.76-6.95(m, 3H), 8.03(d, 1H), 8.08(dd, 1H).
<실시예 40> (2S, 3R, 4S)-6-아미노-4-[N-(4-메톡시페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란의 제조
상기 실시예 39에서 제조한 화합물 300 ㎎(0.6 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 10과 동일한 방법으로 수행하였고, n-헥산:에틸 아세테이트(1:4)의 혼합용매의 조건 하에서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적화합물 270㎎(96%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 200 MHz): δ1.53(s, 3H), 3.39(s, 2H), 3.48(s, 3H), 3.51(s, 3H), 3.73(s, 3H), 3.93(dd, 1H), 4.30(s, 3H), 4.44(d, 1H), 4.61(m, 1H), 4.67(d, 1H), 5.17(d, 1H), 6.54(m, 1H), 6.69(d, 1H), 6.77(d, 2H), 6.89(d, 2H)
<실시예 41> (2S, 3R, 4S)-6-나이트로-4-[N-(2-메틸-4-클로로페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란의 제조
실시예 2의 단계 1에서 제조한 에폭사이드 화합물 450 ㎎(1.6 mmol)과 N-[(2-메틸-4-클로로페닐)]-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아민을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 수행하였고, n-헥산:에틸 아세테이트(2:1)의 혼합용매의 조건 하에서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적화합물 235 ㎎(28%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 200 MHz): δ1.63(s, 3H), 2.46(s, 3H), 3.38(s, 3H), 3.41(s, 3H), 3.99-4.18(m, 2H), 4.23(s, 3H), 4.33(d, 1H), 4.48(s, 1H), 4.67(d, 1H), 4.87(s, 1H), 6.90(d, 1H), 7.01-7.09(m, 2H), 7.50(d, 1H), 8.07(dd, 1H), 8.99(d, 1H).
<실시예 42> (2S, 3R, 4S)-6-아미노-4-[N-(2-메틸-4-클로로페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란의 제조
상기 실시예 41에서 제조한 화합물 164 ㎎(0.31 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 10과 동일한 방법으로 수행하였고, n-헥산:에틸 아세테이트(1:4)의 혼합용매의 조건 하에서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적화합물 86 ㎎(57%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 200 MHz): δ1.50(s, 3H), 2.42(s, 3H), 2.99(d, 1H), 3.32(s, 3H), 3.46(s, 3H), 4.03-4.23(m, 4H), 4.19(s, 3H), 4.43(s, 1H), 4.48(d, 1H), 4.81(d, 1H), 6.58(dd, 1H), 6.68(d, 1H), 6.96-7.04(m, 2H), 7.34(d, 1H), 7.65(d, 1H).
<실시예 43> (2S, 3R, 4S)-6-나이트로-4-[N-(2-메톡시-5-메틸페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란의 제조
실시예 2의 단계 1에서 제조한 에폭사이드 화합물 400 ㎎(1.4 mmol)과 N-[(2-메톡시-5-메틸)페닐]-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아민을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 수행하였고, n-헥산:에틸 아세테이트(2:1)의 혼합용매의 조건 하에서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적화합물 615 ㎎(85%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 200 MHz): δ1.64(s, 3H), 3.37(s, 3H), 3.50(s, 3H), 3.93(s, 3H), 4.13(d, 1H), 4.23(s, 1H), 4.75(s, 1H), 4.85(d, 1H), 4.68(s, 1H), 4.99(d, 1H), 5.76(d, 1H), 5.79(d, 1H), 6.80(s, 2H), 6.87(d, 1H), 7.35(s, 1H), 8.02(dd, 1H), 8.83(d, 1H).
<실시예 44> (2S, 3R, 4S)-6-아미노-4-[N-(2-메톡시-5-메틸페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란의 제조
상기 실시예 43에서 제조한 화합물 414 ㎎(0.8 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 10과 동일한 방법으로 수행하였고, n-헥산:에틸 아세테이트(1:4)의 혼합용매의 조건 하에서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적화합물 285 ㎎(74%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 200 MHz): δ1.53(s, 3H), 2.21(s, 3H), 3.41(s, 3H), 3.44(s, 3H), 3.83(s, 3H), 4.00-4.11(m, 2H), 4.20(s, 3H), 4.49(d, 1H), 4.53(s, 1H), 4.61(d, 1H), 4.98(d, 1H), 6.54(dd, 1H), 6.64-6.76(m, 3H), 7.18(s, 1H), 7.25(s, 1H).
<실시예 45> (2S, 3R, 4S)-6-나이트로-4-[N-(2,4-다이메틸페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란의 제조
실시예 2의 단계 1에서 제조한 에폭사이드 화합물 250 ㎎(0.89 mmol)과 N-(2,4-다이메틸페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아민을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 수행하였고, n-헥산:에틸 아세테이트(2:1)의 혼합용매의 조건 하에서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적화합물 256 ㎎(57%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 200 MHz): δ1.62(s, 3H), 2.23(s, 3H), 2.46(s, 3H), 3.39(s, 3H), 3.40(s, 3H), 4.12-4.16(m, 2H), 4.22(s, 3H), 4.40(d, 1H), 4.51(s, 1H), 4.64(d, 1H), 4.89(d, 1H), 6.87-6.94(m, 3H), 7.48(d, 1H), 8.05(dd, 1H), 8.99(dd, 1H).
<실시예 46> (2S, 3R, 4S)-6-아미노-4-[N-(2,4-다이메틸페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란의 제조
상기 실시예 45에서 제조한 화합물 180 ㎎(0.36 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 10과 동일한 방법으로 수행하였고, n-헥산:에틸 아세테이트(1:4)의 혼합용매의 조건 하에서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적화합물 155 ㎎(92%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 200 MHz): δ1.49(s, 3H), 2.20(s, 3H), 2.42(s, 3H), 3.10(brs, 3H), 3.32(s, 3H), 3.45(s, 3H), 4.12(d, 1H), 4.16(s, 3H), 4.20(d, 1H), 4.45(s, 1H), 4.49(d, 1H), 4.82(d, 1H), 6.56(dd, 1H), 6.67(d, 1H), 6.83(s, 1H), 6.88(s, 1H), 7.33(d, 1H), 7.67(d, 1H).
<실시예 47> (2S, 3R, 4S)-6-나이트로-4-[N-(3,6-다이메틸페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란의 제조
실시예 2의 단계 1에서 제조한 에폭사이드 화합물 300 ㎎(1.1 mmol)과 N-(2,6-다이메틸페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아민을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 수행하였고, n-헥산:에틸 아세테이트(2:1)의 혼합용매의 조건 하에서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적화합물 153 ㎎(29%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 200 MHz): δ1.63(s, 3H), 2.55(brs, 6H), 3.13(d, 1H), 3.30(s, 3H), 3.40(s, 3H), 3.62(d, 1H), 4.15(d, 1H), 4.22(s, 3H), 4.37(s, 1H), 4.62(d, 1H), 4.93(d, 1H), 6.89-6.94(m, 4H), 8.05(dd, 1H), 9.17(d, 1H).
<실시예 48> (2S, 3R, 4S)-6-아미노-4-[N-(2,6-다이메틸페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란의 제조
상기 실시예 47에서 제조한 화합물 107 ㎎( 0.21 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 10과 동일한 방법으로 수행하였고, n-헥산:에틸 아세테이트(1:4)의 혼합용매의 조건 하에서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적화합물 78 ㎎(80%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 200 MHz): δ1.51(s, 3H), 2.53(s, 6H), 2.91(d, 1H), 3.28(s, 3H), 3.45(s, 3H), 3.54(s, 1H), 3.60(d, 1H), 3.98-4.13(m, 1H), 4.15(s, 3H), 4.29(d, 1H), 4.46(s, 1H), 4.87(d, 1H), 6.59(d, 1H), 6.64(d, 1H), 6.68-6.86(m, 3H), 7.84(s, 1H).
<실시예 49> (2S, 3R, 4S)-6-나이트로-4-[N-(2,3-다이메틸페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란의 제조
실시예 2의 단계 1에서 제조한 에폭사이드 화합물 300 ㎎(1.07 mmol)과 N-(2,3-다이메틸페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아민을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 수행하였고, n-헥산:에틸 아세테이트(2:1)의 혼합용매의 조건 하에서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적화합물 253 ㎎(47%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 200 MHz): δ1.63(s, 3H), 2.26(s, 3H), 2.40(s, 3H), 3.38(s, 3H), 3.39(s, 3H), 4.04(d, 1H), 4.13(d, 1H), 4.21(s, 3H), 4.40(d, 1H), 4.49(s, 1H), 4.67(d, 1H), 4.89(d, 1H), 6.85(d, 1H), 6.89(d, 1H), 7.02(t, 1H), 7.47(d, 1H), 8.06(dd, 1H), 9.00(d, 1H).
<실시예 50> (2S, 3R, 4S)-6-아미노-4-[N-2,3-다이메틸페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란의 제조
상기 실시예 49에서 제조한 화합물 177 ㎎(0.35 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 10과 동일한 방법으로 수행하였고, n-헥산:에틸 아세테이트(1:4)의 혼합용매의 조건 하에서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적화합물 131 ㎎(80%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 200 MHz): δ1.48(s, 3H), 2.23(s, 3H), 2.35(s, 3H), 2.90(s, 1H), 3.30(s, 3H), 3.45(s, 3H), 4.07-4.25(m, 2H), 4.18(s, 3H), 4.44(s, 1H), 4.51(d, 1H), 4.83(d, 1H), 6.58(dd, 1H), 6.68(d, 1H), 6.78(d, 1H), 6.96(t, 1H), 7.31(d, 1H), 7,71(d, 1H).
<실시예 51> (2S, 3R, 4S)-6-나이트로-4-[N-(2-이소프로필페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란의 제조
실시예 2의 단계 1에서 제조한 에폭사이드 화합물 300 ㎎(1.07 mmol)과 N-(2-이소프로필페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아민을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 수행하였고, n-헥산:에틸 아세테이트(2:1)의 혼합용매의 조건 하에서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적화합물 192 ㎎(35%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 200 MHz): δ1.27(d, 3H), 1.63(s, 3H), 3.38(s, 3H), 3.36(s, 3H), 4.15(d, 1H), 4.20(s, 3H), 4.31(d, 1H), 4.45(s, 1H), 4.75(d, 1H), 4.82(d, 1H), 6.90(d, 1H), 7.02-7.12(m, 2H), 7.23(d, 1H), 7.60(dd, 1H), 8.07(dd, 1H), 9.02(dd, 1H).
<실시예 52> (2S, 3R, 4S)-6-아미노-4-[N-(2-이소프로필페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란의 제조
상기 실시예 51에서 제조한 화합물 140 ㎎(0.27 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 10과 동일한 방법으로 수행하였고, n-헥산:에틸 아세테이트(1:4)의 혼합용매의 조건 하에서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적화합물 83 ㎎(64%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 200 MHz): δ1.23(d, 3H), 1.27(d, 3H), 1.49(s, 3H), 2.90(brs, 1H), 3.27(s, 3H), 3.44(s, 3H), 3.61(m, 1H), 4.10-4.20(m, 4H), 4.41(s, 1H), 4.44(d, 1H), 4.88(d, 1H), 6.59(dd, 1H), 6.68(d, 1H), 6.95-7.06(m, 2H), 7.19(dd, 1H), 7.48(dd, 1H), 7.65(d, 1H).
<실시예 53> (2S, 3R, 4S)-6-나이트로-4-[N-[4-에톡시카르보닐)페닐]-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란의 제조
실시예 2의 단계 1에서 제조한 에폭사이드 화합물 400 ㎎(1.42 mmol)과 N-[(4-에톡시카르보닐)페닐]-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아민을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 수행하였고, n-헥산:에틸 아세테이트(2:1)의 혼합용매의 조건 하에서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적화합물 161 ㎎(33%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 200 MHz): δ1.35(t, 3H), 1.63(s, 3H), 3.52(s, 3H), 3.55(s, 3H), 3.92(s, 1H), 4.33(m, 6H), 4.51-4.75(m, 2H), 4.91(d, 1H), 5.49(s, 1H), 5.81(d, 1H), 6.89-6.99(m, 3H), 7.87-8.10(m, 4H).
<실시예 54> (2S, 3R, 4S)-6-아미노-4-[N-[4-(에톡시카르보닐)페닐]-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란의 제조
상기 실시예 53에서 제조한 화합물 118 ㎎(0.22 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 10과 동일한 방법으로 수행하였고, n-헥산:에틸 아세테이트(1:4)의 혼합용매의 조건 하에서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적화합물 49 ㎎(44%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 200 MHz): δ1.33(t, 3H), 1.54(s, 3H), 3.25(s, 1H), 3.49(s, 3H), 3.52(s, 3H), 3.99(s, 1H), 4.24-4.42(m, 5H), 4.64-4.81(m, 3H), 5.58(s, 1H), 6.53(dd, 1H), 6.70(d, 1H), 6.89(d, 2H), 7.87(d, 2H).
<실시예 55> (2S, 3R, 4S)-6-아미노-4-[N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)페닐아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란의 제조
상기 실시예 4에서 제조한 화합물 217 mg (0.46 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 10과 동일한 방법으로 수행하였고, n-헥산:에틸 아세테이트(1:4)의 혼합용매의 조건 하에서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적화합물 157 ㎎(77%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 200 MHz): δ1.54(s, 3H), 3.30(s, 1H), 3.49(s, 3H), 3.52(s, 3H), 3.96(d, 1H), 4.30(s, 3H), 4.45(d, 1H), 4.64(s, 1H), 4.71(d, 1H), 5.43(d, 1H), 6.46(s, 1H), 6.52(dd, 1H), 6.69(d, 1H), 6.76(d, 1H), 6.90(d, 1H), 7.25(t, 2H).
<실시예56>(2S, 3R, 4S)-6-아미노-4-[N-(4-플루오로페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란의 제조
상기 실시예 6에서 제조한 화합물 104 ㎎(0.21 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 10과 동일한 방법으로 수행하였고, n-헥산:에틸 아세테이트(1:4)의 혼합용매의 조건 하에서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적화합물 85 ㎎(88%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 200 MHz): δ1.53(s, 3H), 3.48(s, 3H), 3.51(s, 3H), 3.96(d, 1H), 4.29(s, 3H), 4.44(d, 1H), 4.61(s, 1H), 4.67(d, 1H), 5.26(d, 1H), 6.53(d, 2H), 6.69(d, 1H), 6.85(d, 2H), 6.88(d, 2H).
<실시예 57> (2S, 3R, 4S)-6-아미노-4[N-벤질-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란의 제조
상기 실시예 8에서 제조한 화합물 75 ㎎(0.15 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 10과 동일한 방법으로 수행하였고, n-헥산:에틸 아세테이트(1:4)의 혼합용매의 조건 하에서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적화합물 57 ㎎(87%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 200 MHz): δ1.51(s, 3H), 3.22(s, 3H), 3.39(s, 3H), 3.61(d, 1H), 3.83(d, 1H), 3.92(d, 1H), 4.02(d, 1H), 4.12-4.27(m, 3H), 4.31(s, 3H), 6.52(dd, 1H), 6.59(d, 1H), 7.22-7.37(m, 4H), 7.48(d, 2H).
<실시예 58> (2S, 3R, 4S)-6-아미노-4-[N-[(3-메톡시카르보닐)페닐]-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란의 제조
실시예 2의 단계 1에서 제조한 에폭사이드 화합물 460 ㎎(1.65 mmol)과 N-[(3-메톡시카보닐)페닐]-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아민을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 수행하였고, n-헥산:에틸 아세테이트(2:1)의 혼합용매의 조건 하에서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적화합물 360 ㎎(40%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 200 MHz): δ1.22(s, 3H), 3.57(s, 3H), 3.89(s, 3H), 4.13(m, 2H), 4.30(s, 3H), 4.88(s, 1H), 6.98(m, 2H), 7.27(d, 1H), 7.30(d, 1H), 7.69(1H), 7.96(m, 1H), 8.07(dd, 1H).
<실시예 59> (2S, 3S, 4S)-6-아미노-4-[N-[(3-메톡시카르보닐)페닐]-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란의 제조
상기 실시예 58에서 제조한 화합물 520 ㎎(0.57 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 10과 동일한 방법으로 수행하였고, n-헥산:에틸 아세테이트(1:2)의 혼합용매의 조건 하에서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적화합물 360 ㎎(40%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 200 MHz): δ1.53(s, 3H), 3.59(d, 6H), 3.84(s, 3H), 3.98(m, 2H), 4.12(s, 3H), 4.15(m, 1H), 4.78(s, 1H), 5.55(m, 1H), 6.66(m, 2H), 6.71(d, 1H), 7.01(m, 1H), 7.17(t, 1H), 7.38(m, 1H), 7.68(m, 1H).
<실시예 60> (2S, 3R, 4S)-6-나이트로-4-[N-(2-하이드록시페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2,2-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란의 제조
실시예 2의 단계 1에서 제조한 에폭사이드 화합물 370 ㎎(1.32 mmol)과 N-(2-하이드록시페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아민을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 수행하였고, n-헥산:에틸 아세테이트(1:2)의 혼합용매의 조건 하에서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적화합물 140 ㎎(21%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 200 MHz): δ1.66(s, 3H), 3.44(d, 6H), 4.13(m, 2H), 4.33(s, 3H), 4.81(s, 1H), 4.91(m, 1H), 4.99(m, 1H), 6.99(m, 1H), 7.55(m, 1H), 8.02(dd, 1H), 8.54(dd, 1H).
<실시예 61> (2S, 3R, 4S)-6-아미노-4-[N-(2-하이드록시페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란의 제조
상기 실시예 60에서 제조한 화합물 210 ㎎(0.42 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 10과 동일한 방법으로 수행하였고, n-헥산:에틸 아세테이트(1:4)의 혼합용매의 조건 하에서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적화합물 71 ㎎(37%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 200 MHz): δ1.57(s, 3H), 3.55(d, 6H), 4.15(m, 2H), 4.33(s, 3H), 4.44(s, 1H), 4.75(m, 1H), 4.84(m, 1H), 6.86(m, 6H) 7.49(m, 1H).
<실시예 62> (2S, 3R, 4S)-6-나이트로-4-[N-[(2-메톡시-4-메톡시카르보닐)페닐]-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란의 제조
실시예 2의 단계 1에서 제조한 에폭사이드 화합물 380 ㎎(1.36 mmol)과 N-[(2-메톡시-4-메톡시카르보닐)페닐]-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아민을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 수행하였고, n-헥산:에틸 아세테이트(1:3)의 혼합용매의 조건 하에서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적화합물 250 ㎎(48%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 200 MHz): δ1.64(s, 3H), 3.48(d, 6H), 3.90(s, 3H), 4.01(s, 3H), 4.33(m, 2H), 4.66(s, 1H), 4.99(m, 1H), 5.19(m, 1H), 6.92(d, 1H), 7.55(m, 3H), 8.02(dd, 1H), 8.74(,m, 1H).
<실시예 63> (2S, 3R, 4S)-6-아미노-4-[N-[(2-메톡시-3-메톡시카르보닐)페닐]-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란의 제조
상기 실시예 62에서 제조한 화합물 200 ㎎(0.37 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 10과 동일한 방법으로 수행하였고, n-헥산:에틸 아세테이트(1:4)의 혼합용매의 조건 하에서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적화합물 90 ㎎(45%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 200 MHz): δ1.52(s, 3H), 3.42(d, 6H), 3.58(m, 1H), 3.75(s, 3H), 3.77(s, 3H), 3.98(m, 1H), 4.49(s, 1H), 4.57(m, 1H), 4.68(m, 1H), 5.26(d, 1H), 6.57(m, 1H), 7.27(m, 2H), 7.55(m, 2H).
<실시예 64> (2S, 3R, 4S)-6-나이트로-4-[N-[(2-메틸-4-하이드록시)페닐]-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란의 제조
실시예 2의 단계 1에서 제조한 에폭사이드 화합물 350 ㎎(1.26 mmol)과 N-[(2-메틸-4-하이드록시)페닐]-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아민을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 수행하였고, n-헥산:에틸 아세테이트(1:2)의 혼합용매의 조건 하에서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적화합물 190 ㎎(30%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 200 MHz): δ1.61(s, 3H), 2.43(s, 6H), 3.39(d, 6H,) 3.64(m, 1H), 3.96(m, 1H), 4.16(s, 1H), 4.46(s, 1H), 4.68(m, 1H), 4.72(m, 1H), 5.81(brs, 1H), 6.59(dd, 1H), 6.61(m, 1H), 6.91(d, 1H), 7.27(d, 1H), 8.04(dd, 1H), 9.05(m, 1H).
<실시예65> (2S, 3R, 4S)-6-아미노-4-[N-[(2-메틸-4-하이드록시)페닐]-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란의 제조
상기 실시예 64에서 제조한 화합물 140 ㎎(0.29 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 10과 동일한 방법으로 수행하였고, n-헥산:에틸 아세테이트(1:4)의 혼합용매의 조건 하에서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적화합물 70 ㎎(53%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 200 MHz): δ1.48(s, 3H), 2.32(s, 3H), 3.31(d, 6H,) 3.63(m, 1H), 3.78(m, 1H), 4.10(s, 3H), 4.23(m, 1H), 4.33(s, 1H), 4.82(m, 1H), 6.34(dd, 1H), 6.59(m, 3H), 7.26(m, 1H), 7.71(m, 1H).
<실시예 66> (2S, 3R, 4S)-6-나이트로-4-[N-(2-에틸페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란의 제조
실시예 2의 단계 1에서 제조한 에폭사이드 화합물 270 ㎎(0.98 mmol)과 N-(2-에틸페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아민을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 수행하였고, n-헥산:에틸 아세테이트(1:2)의 혼합용매의 조건 하에서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적화합물 100 ㎎(22%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 200 MHz): δ1.27(t, 3H), 1.62(s, 3H), 2.89(t, 2H,) 3.36(d, 6H), 3.82(d, 1H), 4.10(d, 1H), 4.18(s, 3H), 4.28(d, 1H), 4.35(s, 1H), 4.84(d, 1H), 7.10(m, 4H), 7.59(dd, 1H), 8.08(dd, 1H), 9.02(m, 1H).
<실시예 67> (2S, 3R, 4S)-6-아미노-4-[N-(2-에틸페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란의 제조
상기 실시예 66에서 제조한 화합물 190 ㎎(0.39 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 10과 동일한 방법으로 수행하였고, n-헥산:에틸 아세테이트(1:4)의 혼합용매의 조건 하에서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적화합물 30 ㎎(14%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 200 MHz): δ1.24(t, 3H), 1.49(s, 3H), 2.65(m, 1H,) 2.91(m, 1H), 3.27(d, 6H), 4.09(m, 2H), 4.14(s, 3H), 4.42(s, 1H), 4.45(m, 1H), 4.92(m, 1H), 6.70(m, 2H), 7.05(m, 3H), 7.45(d, 1H), 7.67(m, 1H).
<실시예 68> (2S, 3R, 4S)-6-나이트로-4-[N-[(2-메틸-5-(메톡시카르보닐)페닐]-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란의 제조
실시예 2의 단계 1에서 제조한 에폭사이드 화합물 420 ㎎(1.48 mmol)과 N-(2-메틸-5-(메톡시카르보닐)페닐]-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아민을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 수행하였고, n-헥산:에틸 아세테이트(1:2)의 혼합용매의 조건 하에서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적화합물 520 ㎎(51%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 200 MHz): δ1.64(s, 1H), 2.56(s, 3H), 3.41(d, 6H,) 3.87(s, 3H), 4.07(m, 2H), 4.10(s, 3H), 4.48(s, 1H), 4.80(d, 1H), 4.93(d, 1H), 6.93(d, 1H), 7.17(d, 1H), 7.61(m, 1H), 8.07(dd, 1H), 8.25(m, 1H), 8.97(m, 1H)
<실시예 69> (2S, 3R, 4S)-6-아미노-4-[N-[(2-메틸-5-(메톡시카르보닐)페닐]-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란의 제조
상기 실시예 68에서 제조한 화합물 220 ㎎(0.40 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 10과 동일한 방법으로 수행하였고, n-헥산:에틸 아세테이트(1:4)의 혼합용매의 조건 하에서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적화합물 90 ㎎(44%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 200 MHz): δ1.48(s, 3H), 2.49(s, 3H), 3.44(d, 6H,) 3.72(m, 1H), 3.83(m, 1H), 4.05(s, 3H), 4.49(s, 1H), 4.54(d, 1H), 4.96(d, 1H), 6.68(m, 2H), 7.25(d, 1H), 7.49(m, 2H), 8.05(m, 1H).
<실시예70> (2S, 3R, 4S)-6-나이트로-4-[N-(2-하이드록시-5-메틸페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란의 제조
실시예 2의 단계 1에서 제조한 에폭사이드 화합물 400 ㎎(1.43 mmol)과 N-(2-하이드록시-5-메틸페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아민을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 수행하였고, n-헥산:에틸 아세테이트(1:2)의 혼합용매의 조건 하에서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적화합물 280 ㎎(39%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 200 MHz): δ1.67(s, 3H), 2.33(s, 3H), 3.46(d, 6H,) 4.07(m, 2H), 4.25(s, 3H), 4.87(s, 1H), 4.86(d, 1H), 4.93(d, 1H), 6.80(s, 1H), 6.94(d, 1H), 7.39(m, 1H), 8.07(dd, 1H), 8.33(m, 1H), 8.53(m, 1H).
<실시예 71> (2S, 3R, 4S)-6-아미노-4-[N-(2-하이드록시-5-메틸페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란의 제조
상기 실시예 70에서 제조한 화합물 140 ㎎(0.29 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 10과 동일한 방법으로 수행하였고, n-헥산:에틸 아세테이트(1:4)의 혼합용매의 조건 하에서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적화합물 70 ㎎(53%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 200 MHz): δ1.62(s, 3H), 2.33(s, 3H), 3.30(d, 6H,) 3.62(m, 1H), 3.74(m, 1H), 3.78(s, 3H), 4.17(m, 1H), 4.33(s, 1H), 4.82(d, 1H), 6.35(m, 1H), 6.59(m, 3H), 7.22(m, 1H), 7.71(m, 1H).
<실시예 72> (2S, 3R, 4S)-6-나이트로-4-[N-(2,4,6-트리메틸 페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란의 제조
실시예 2의 단계 1에서 제조한 에폭사이드 화합물 400 ㎎(1.43 mmol)과 N-(2,4,6-트리메틸페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아민을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 수행하였고, n-헥산:에틸 아세테이트(1:2)의 혼합용매의 조건 하에서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적화합물 260 ㎎(35%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 200 MHz): δ1.62(s, 3H), 2.20(s, 3H), 2.49(m, 6H,) 3.30(d, 6H), 3.68(m, 2H), 4.10(m, 1H), 4.17(s, 3H), 4.20(s, 1H), 4.68(m, 1H), 4.93(m, 1H), 6.88(m, 2H), 6.93(d, 1H), 8.07(dd, 1H), 9.14(m, 1H).
<실시예 73> (2S, 3R, 4S)-6-아미노-4-[N-(2,4,6-트리메틸페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란의 제조
상기 실시예 72에서 제조한 화합물 190 ㎎(0.37 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 10과 동일한 방법으로 수행하였고, n-헥산:에틸 아세테이트(1:4)의 혼합용매의 조건 하에서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적화합물 90 ㎎(52%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 200 MHz): δ1.64(s, 3H), 2.17(s, 3H), 2.52(m, 6H,) 3.31(d, 6H), 3.65(m, 2H), 4.07(s, 3H), 4.30(m, 1H), 4.47(s, 1H), 4.89(m, 1H), 6.56(m, 1H), 6.73(m, 3H), 7.84(m, 1H).
<실시예 74> (2S, 3S, 4R)-6-나이트로-4-[N-(4-트리플루오로메틸페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란의 제조
실시예 1의 단계 1에서 제조한 에폭사이드 화합물 340 ㎎(1.21 mmol)과 N-(4-트리플루오로메틸페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아민을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 수행하였고, n-헥산:에틸 아세테이트(2:1)의 혼합용매의 조건 하에서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적화합물 522 ㎎(82%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 200 MHz): δ1.50(s, 3H), 3.59(s, 3H), 3.63(s, 3H,) 4.38(s, 5H), 4.60(s, 1H), 4.90(m, 1H), 5.30(m, 2H), 7.00(m, 3H), 7.43(m, 2H), 8.10(m, 2H).
<실시예 75> (2S, 3S, 4R)-6-아미노-4-[N-(4-트리플루오로메틸페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란의 제조
상기 실시예 74에서 제조한 화합물 200 ㎎(0.37 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 10과 동일한 방법으로 수행하였고, n-헥산:에틸 아세테이트(1:2)의 혼합용매의 조건 하에서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적화합물 155 ㎎(81%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 200 MHz): δ1.50(s, 3H), 3.63(s, 3H), 3.68(s, 3H,) 4.40(s, 5H), 4.63(s, 1H), 4.80(m, 1H), 4.98(m, 1H), 5.20(m, 1H), 6.50(m, 1H), 6.63(m, 1H), 6.90(d, 1H), 7.00(m. 2H), 7.50(m, 2H).
<실시예 76> (2R, 3S, 4R)-6-나이트로-4-[N-(4-트리플루오로메틸페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란의 제조
단계 1:(2R, 3S, 4S)-6-나이트로-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-에폭시-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란의 제조
(2R)-6-나이트로-2-메틸-2-다이메톡시메틸-2H-1-벤조피란 1.5 g(5.7 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1의 단계 1과 동일한 방법으로 수행하였고, n-헥산:에틸 아세테이트(4:1)의 혼합용매의 조건 하에서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적화합물 1.3 g(82%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 200 MHz): δ1.28(s, 3H), 3.60(s, 3H), 3.67(s, 3H),
3.80(d, 1H), 3.97(d, 1H), 4.47(s, 1H), 6.94(d, 1H,) 8.15(dd, 1H), 8.30(d, 1H)
단계 2:(2R, 3S, 4R)-6-나이트로-4-[N-(4-트리플루오로메틸페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란의 제조
상기 단계 1에서 제조한 에폭사이드 화합물 426 ㎎(1.51 mmol)과 N-(4-트리플루오로메틸페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아민 391㎎(1.51 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 수행하였고, n-헥산:에틸 아세테이트(2:1)의 혼합용매의 조건 하에서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적화합물 111 ㎎(14%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 200 MHz): δ1.63(s, 3H), 3.50(s, 3H), 3.55(s, 3H,) 3.92(q, 1H), 4.30(brs, 1H), 4.35(s, 3H), 4.73(s, 1H), 4.85(d, 1H), 5.47(s, 1H), 5.62(d, 2H), 6.86(d, 2H), 6.96(d, 1H), 7.07(d, 2H), 7.99(s, 1H), 8.07(dd, 1H).
<실시예 77> (2R, 3S, 4R)-6-아미노-4-[N-(4-트리플루오로메틸페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란의 제조
상기 실시예 76에서 제조한 화합물 93 ㎎(0.17 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 10과 동일한 방법으로 수행하였고, n-헥산:에틸 아세테이트(1:4)의 혼합용매의 조건 하에서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적화합물 73 ㎎(84%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 200 MHz): δ1.54(s, 3H), 3.48(s, 3H), 3.52(s, 3H,) 3.95(q, 1H), 4.32(s, 1H), 4.41(d, 1H), 4.66-4.74(m, 3H), 5.36(d, 1H), 6.46(s, 1H), 6.54(dd, 1H), 6.70(d, 1H), 6.86(d, 2H), 7.03(d, 2H).
<실시예 78> (2R, 3R, 4S)-6-나이트로-4-[N-(4-트리플루오로메틸페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란의 제조
단계 1:(2R, 3R, 4R)-6-나이트로-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-에폭시-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란의 제조
(2R)-6-나이트로-2-메틸-2-다이메톡시메틸-2H-1-벤조피란 2.5 g(9.4 mmol)을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 2의 단계 1과 동일한 방법으로 수행하였고, n-헥산:에틸 아세테이트(4:1)의 혼합용매의 조건 하에서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적화합물 2.3 g(87%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 200 MHz): δ1.56(s, 3H), 3.28(s, 3H), 3.49(s, 3H,) 3.82(d, 1H), 3.99(d, 1H), 4.21(s, 1H), 6.85(d, 1H), 8.13(dd, 1H), 8.28(d, 1H).
단계 2:(2R, 3R, 4S)-6-나이트로-4-[N-(4-트리플루오로메틸페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란의 제조
상기 단계 1에서 제조한 에폭사이드 화합물 604 ㎎(2.15 mmol)과 N-(4-트리플루오로메틸페닐)-N-(2-메틸-1H-테트라졸-5-일메틸)아민 555 ㎎(2.15 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 수행하였고, n-헥산:에틸 아세테이트(2:1)의 혼합용매의 조건 하에서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적화합물 700 ㎎(60%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 200 MHz): δ1.50(s, 3H), 3.58(s, 3H), 3.65(s, 3H,) 4.38(m, 5H), 4.60(s, 1H), 4.90(m, 1H), 5.30(m, 2H), 7.05(d, 1H), 7.01(m, 1H), 7.43(d, 2H), 8.10(dd, 1H).
<실시예 79> (2R, 3R, 4S)-6-아미노-4-[N-(4-트리플루오로메틸페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란의 제조
상기 실시예 78에서 제조한 화합물 376 ㎎(0.70 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 10과 동일한 방법으로 수행하였고, n-헥산:에틸 아세테이트(1:3)의 혼합용매의 조건 하에서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적화합물 284 ㎎(80%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 200 MHz): δ1.42(s, 3H), 3.56(s, 3H), 3.62(s, 3H,) 4.40(s, 5H), 4.63(s, 1H), 4.80(m, 1H), 4.98(m, 1H), 5.20(m, 1H), 6.50(m, 1H), 6.63(m, 1H), 6.90(d, 1H), 7.00 m, 2H), 7.50(m, 2H).
<실시예80>(2S, 3S, 4R)-6-나이트로-4-[N-(4-트리플루오로메톡시페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란의 제조
실시예 1의 단계 1에서 제조한 에폭사이드 화합물 293 ㎎(1.04 mmol)과 N-(4-트리플루오로메톡시페닐)-N-(2-메틸-1H-테트라졸-5-일메틸)아민 285mg (1.04 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 수행하였고, n-헥산:에틸 아세테이트(2:1)의 혼합용매의 조건 하에서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적화합물 433 ㎎(75%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 200 MHz): δ1.45(s, 3H), 3.59(s, 3H), 3.63(s, 3H,) 4.34(s, 3H), 4.40(m, 2H), 4.63(s, 1H), 4.83(d, 1H), 5.19(m, 2H), 6.87(m, 2H), 7.04(m, 3H), 8.08(m, 2H).
<실시예 81> (2S, 3S, 4R)-6-아미노-4-[N-(4-트리플루오로메톡시페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란의 제조
상기 실시예 80에서 제조한 화합물 240 ㎎(0.43 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 10과 동일한 방법으로 수행하였고, n-헥산:에틸 아세테이트(1:4)의 혼합용매의 조건 하에서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적화합물 189 ㎎(83%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 200 MHz): δ1.43(s, 3H), 3.60(s, 3H), 3.63(s, 3H,) 4.39(s, 3H), 4.40(m, 2H), 4.60(s, 1H), 4.76(d, 2H), 4.90(s, 1H), 5.16(m, 1H), 6.43(s, 1H), 6.59(m, 1H), 6.88(m, 3H), 7.18(m, 2H).
<실시예82>(2R, 3R, 4S)-6-나이트로-4-[N-(4-트리플루오로메톡시페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란의 제조
상기 실시예 78의 단계 1에서 제조한 에폭사이드 화합물 260 ㎎(0.92 mmol)과 N-(4-트리플루오로메톡시페닐)-N-(2-메틸-1H-테트라졸-5-일메틸)아민 253mg (0.92 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 수행하였고, n-헥산:에틸 아세테이트(2:1)의 혼합용매의 조건 하에서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적화합물 406 ㎎(80%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 200 MHz): δ1.45(s, 3H), 3.59(s, 3H), 3.63(s, 3H,) 4.34(d, 3H), 4.40(m, 2H), 4.63(s, 1H), 4.83(d, 1H), 5.19(m, 2H), 6.87(m, 2H), 7.04(m, 3H), 8.08(m, 2H).
<실시예 83> (2R, 3R, 4S)-6-아미노-4-[N-(4-트리플루오로메톡시페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란의 제조
상기 실시예 82에서 제조한 화합물 240 ㎎(0.43 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 10과 동일한 방법으로 수행하였고, n-헥산:에틸 아세테이트(1:4)의 혼합용매의 조건 하에서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적화합물 176 ㎎(78%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 200 MHz): δ1.40(s, 3H), 3.56(s, 3H), 3.61(s, 3H,) 4.37(s, 3H), 4.40(m, 2H), 4.60(s, 1H), 4.76(d, 2H), 4.90(s, 1H), 5.16(m, 1H), 6.43(s, 1H), 6.59(m, 1H), 6.88(m, 3H), 7.18(m, 2H).
<실시예84>(2R, 3S, 4R)-6-나이트로-4-[N-(4-트리플루오로메톡시페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란의 제조
실시예 76의 상기 단계 1에서 제조한 에폭사이드 화합물 504 ㎎(1.79 mmol)과 N-(4-트리플루오로메톡시페닐)-N-(2-메틸-1H-테트라졸-5-일메틸)아민 490mg (1.79 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 수행하였고, n-헥산:에틸 아세테이트(2:1)의 혼합용매의 조건 하에서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적화합물 645 ㎎(65%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 200 MHz): δ1.63(s, 3H), 3.50(s, 3H), 3.55(s, 3H,) 3.92(q, 1H), 4.30(brs, 1H), 4.35(s, 3H), 4.73(s, 1H), 4.85(d, 1H), 5.47(s, 1H), 5.62(d, 2H), 6.86(d, 2H), 6.96(d, 1H), 7.07(d, 2H), 7.99(s, 1H), 8.09(dd, 1H)
<실시예 85> (2R, 3S, 4R)-6-아미노-4-[N-(4-트리플루오로메톡시페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란의 제조
상기 실시예 84에서 제조한 화합물 295 ㎎(0.53 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 10과 동일한 방법으로 수행하였고, n-헥산:에틸 아세테이트(1:3)의 혼합용매의 조건 하에서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적화합물 225 ㎎(81%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 200 MHz): δ1.54(s, 3H), 3.48(s, 3H), 3.52(s, 3H), 3.95(q, 1H), 4.32(s, 1H), 4.41(d, 1H), 4.66-4.74(m, 3H), 5.36(d, 1H), 6.46(s, 1H), 6.54(dd, 1H), 6.70(d, 1H), 6.86(d, 2H), 7.03(d, 2H).
<실시예86>(2S, 3S, 4R)-6-나이트로-4-[N-(4-클로로페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-아세톡시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란의 제조
상기 실시예 21에서 얻은 화합물 700 ㎎(1.43 mmol)을 디클로로메탄 5 ㎖에 녹이고 트리에틸아민 0.3 ㎖와 아세트산 무수물 160 ㎕를 첨가하였다. 4-다이메틸아미노피리딘 50 ㎎을 첨가한 후 상온에서 5 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물에물 30 ㎖를 가하고 에틸 아세테이트 30 ㎖로 추출하였다. 유기층을 소금물 20 ㎖로 세척하고 무수 황산 나트륨으로 건조시키고 농축하였다. n-헥산:에틸 아세테이트(1:1)의 혼합용매의 조건 하에서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적화합물 652 ㎎(83%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 200 MHz): δ1.41(s, 3H), 1.65(d, 3H), 3.52(s, 3H), 3.57(s, 3H), 4.25(s, 5H), 4.76(d, 1H), 5.24(d, 1H), 5.71(d, 1H), 6.90(d, 2H), 7.00(d, 1H), 7.15(d, 2H), 8.08(dd, 1H), 8.71(d, 1H).
<실시예 87> (2S, 3S, 4R)-6-아세트아미노-4-[N-(4-클로로페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-아세톡시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란의 제조
실시예 10에서 얻은 화합물 150 ㎎(0.32 mmol)을 디클로로메탄 3 ㎖에 녹이고 트리에틸아민 0.11 ㎖와 아세트산 무수물 65 ㎕를 첨가하였다. 4-다이메틸아미노피리딘 11 ㎎을 첨가한 후 상온에서 12 시간동안 교반하였다. 상기에 물 20 ㎖를 가하고 에틸 아세테이트 20 ㎖로 추출한 후, 유기층을 소금물 20 ㎖로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시키고 농축하였다. 얻어진 화합물을 n-헥산:에틸 아세테이트(1:4)의 혼합용매의 조건 하에서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적화합물 158 ㎎(88%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 200 MHz): δ1.32(s, 3H), 1.65(s, 3H), 2.08(s, 3H), 3.47(s, 3H), 3.56(s, 3H), 4.33-4.21(brs, 5H), 4.68(d, 1H), 5.13(d, 1H), 5.62(d, 1H), 6.86(d, 3H), 7.11(d, 2H), 7.39(brs, 1H), 7.49(s, 1H), 7.63(d, 1H).
<실시예 88> (2S, 3S, 4R)-6-아세트아미노-4-[N-(4-클로로페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란의 제조
실시예 10에서 제조한 화합물 359 ㎎(0.76 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 86과 동일한 방법으로 수행하였고, n-헥산:에틸 아세테이트(1:4)의 혼합용매의 조건 하에서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적화합물 376 ㎎(96%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 200 MHz): δ1.41(s, 3H), 2.07(s, 3H), 3.56(s, 3H), 3.61(s, 3H), 4.31(brs, 4H), 4.57(s, 1H), 4.72(d, 1H), 4.94(brs, 1H), 5.06(d, 1H), 6.83(brs, 1H), 6.90(d, 2H), 7.10(d, 3H), 7.20(brs, 1H), 7.38(dd, 1H).
<실시예 89> (2S, 3S, 4R)-6-아미노-4-[N-(4-클로로페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-아세톡시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란의 제조
상기 실시예 86에서 제조한 화합물 150 ㎎(0.28 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 10과 동일한 방법으로 수행하였고, n-헥산:에틸 아세테이트(1:3)의 혼합용매의 조건 하에서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적화합물 102 ㎎(77%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 200 MHz): δ1.30(s, 3H), 1.62(s, 3H), 3.45(s, 3H), 3.56(s, 3H), 4.18(s, 1H), 4.23(s, 1H), 4.31(d, 1H), 4.68(d, 1H), 5.12(d, 1H), 5.58(d, 1H), 6.57(dd, 1H), 6.72(d, 1H), 6.87(d, 2H), 7.03(d, 1H), 7.11(d, 2H).
<실시예 90> (2S, 3R, 4S)-6-브로모-4-[N-(4-클로로페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란의 제조
(2S,3R,4R)-6-브로모-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-에폭시-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란 192 ㎎(0.61 mmol)과 N-(4-클로로페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5일메틸)아민 136 ㎎(0.60 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 수행하였고, n-헥산:에틸 아세테이트(1:2)의 혼합용매의 조건 하에서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적화합물 55 ㎎(17%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 200 MHz): δ1.26-1.31(m, 3H), 1.57(s, 3H), 3.48(s, 3H), 3.52(s, 3H), 3.96-3.91(m, 1H), 4.32(s, 3H), 4.68(d, 1H), 4.78(d, 1H), 5.05(brs, 1H), 5.49(d, 1H), 6.88-6.74(m, 3H), 7.27-7.12(m, 5H).
<실시예 91> (2R,3R,4S)-6-브로모-4-[N-(4-클로로페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란의 제조
(2R,3R,4R)-6-브로모-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-에폭시-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란 232 ㎎(0.74 mmol)과 N-(4-클로로페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아민 164 ㎎(0.74 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 수행하였고, n-헥산:에틸 아세테이트(3:1)의 혼합용매의 조건 하에서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적화합물 165 ㎎(41%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 200 MHz): δ1.28-1.25(m, 3H), 1.42(s, 3H), 3.55(s, 3H), 3.61(s, 3H), 4.33-4.30(brs, 5H), 4.58(s, 1H), 4.75(d, 1H), 5.14-5.05(brs, 1H), 6.87-6.82(m, 3H), 7.12(d, 2H), 7.28-7.23(m, 2H).
<실시예 92>(2S, 3R, 4S)-6-브로모-4-[N-4-플루오로페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란의 제조
(2S,3R,4R)-6-브로모-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-에폭시-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란 209 ㎎(0.66 mmol)과 N-(4-플루오로페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아민 138 ㎎(0.66 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 수행하였고, n-헥산:에틸 아세테이트(6:1)의 혼합용매의 조건 하에서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적화합물 165 ㎎(51%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 200 MHz): δ1.28-1.21(m, 3H), 1.56(s, 3H), 3.47(d, 3H), 3.51(s, 3H), 4.92(d, 1H), 4.30(d, 3H), 4.40(s, 1H), 4.66(d, 1H), 4.76(d,1H), 5.00(brs, 1H), 5.41(d, 1H), 6.94-6.72(m, 5H), 7.21-7.26(m, 2H).
<실시예 93>(2R, 3R, 4S)-6-브로모-4-[N-4-플루오로페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란의 제조
(2R,3R,4R)-6-브로모-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-에폭시-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란 198 ㎎(0.63 mmol)과 N-(4-플루오로페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아민 130 ㎎(0.63 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 수행하였고, n-헥산:에틸 아세테이트(4:1)의 혼합용매의 조건 하에서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적화합물 175 ㎎(53%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 200 MHz): δ1.20-1.27(m, 3H), 1.40(s, 3H), 2.03(d, 3H), 3.55(s, 3H), 3.60(s, 3H), 4.28-4.33(m, 5H), 4.56(s, 1H), 4.73(d, 1H), 5.02(d, 1H), 6.80-6.88(m, 5H), 7.22-7.26(m, 2H).
<실시예 94> (2R, 3R, 4S)-6-브로모-4-[N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)페닐아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란의 제조
(2R,3R,4R)-6-브로모-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-에폭시-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란 204 ㎎(0.65 mmol)과 N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)페닐아민 123 ㎎(0.65 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 수행하였고, n-헥산:에틸 아세테이트(3:1)의 혼합용매의 조건 하에서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적화합물 196 ㎎(60%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 200 MHz): δ1.27-1.39(m, 3H), 1.60(s, 3H), 3.50(d, 3H), 3.53(s, 3H), 3.91(d, 1H), 4.30-4.50(brs, 3H), 4.77(d, 1H), 4.80(d, 1H), 5.02(brs, 1H), 5.40(d, 1H), 6.62-6.89(m, 5H), 7.10-7.40(m, 5H).
<실시예 95> (2R, 3S, 4R)-6-메탄술포닐옥시-4-[N-(4-클로로페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란의 제조
(3S,4S)-6-메탄술포닐옥시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-에폭시-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란 231㎎(0.70 mmol)과 N-(4-클로로페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아민 187 ㎎(0.84 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 수행하였고, n-헥산:에틸 아세테이트(1:1)의 혼합용매의 조건 하에서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적화합물 104 ㎎(27%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 200 MHz): δ1.58(s, 3H), 3.06(s, 3H), 3.52(d, 6H), 4.07(m, 2H), 4.32(s, 3H), 4.67(s, 1H), 5.10(s, 1H), 5.50(d, 1H), 6.78-7.15(m, 7H).
<실시예 96> (2S, 3S, 4R)-6-메탄술포닐옥시-4-[N-(4-클로로페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란의 제조
상기 실시예 95와 동일한 방법으로 수행하였고, n-헥산:에틸 아세테이트(1:1)의 혼합용매의 조건 하에서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적화합물 64 ㎎(17%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 200 MHz): δ1.44(s, 3H), 3.04(s, 3H), 3.59(d, 6H), 4.32(s, 3H), 4.57(s, 1H), 4.78(d, 1H), 5.10(d, 1H), 6.94-7.14(m, 7H).
<실시예 97> (2S, 3S, 4R)-6-하이드록시-4-[N-(4-클로로페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란의 제조
상기 실시예 96에서 제조한 화합물 50 ㎎(0.09 mmol)을 에틸 알코올 2 ㎖에 녹이고 6 N KOH 1 ㎖를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 시간동안 환류조건에서 가열한 후, 1N HCl 10 ㎖를 첨가한 후 에틸 아세테이트 20 ㎖로 추출하였다. 상기 추출된 용액을 무수 황산 나트륨으로 건조시키고 감압 하에서 용매를 제거하여, n-헥산:에틸 아세테이트(1:1)의 혼합용매의 조건 하에서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적화합물 40 ㎎(93%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 200 MHz): δ1.38(s, 3H), 3.56(d, 3H), 4.28(s, 3H), 4.55(s, 1H), 4.90(s, 1H), 5.10(d, 1H), 6.75-7.10(m, 7H).
<실시예 98> (2S, 3S, 4R)-6-나이트로-5-메틸-4-[N-(4-클로로페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란의 제조
(2S,3S,4S)-6-나이트로-5-메틸-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-에폭시-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란 100 ㎖(0.34 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 수행하였고, n-헥산:에틸 아세테이트(1:1)의 혼합용매의 조건 하에서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적화합물 80 ㎎(45%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 200 MHz): δ1.30(s, 3H), 2.12(s, 3H), 3.60(d, 6H), 4.10(s, 3H), 4.23(s, 3H), 4.30(s, 2H), 4.62(d, 1H), 5.08(d, 1H), 6.80-7.80(m, 6H).
<실시예 99> (2S, 3S, 4R)-6-나이트로-4-[N-(4-플루오로페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란의 제조
(2S,3S,4S)-6-나이트로-2-메틸-2-메톡시메틸-3,4-에폭시-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란 100 ㎎(0.40 mmol)과 실시예 1의 단계 2에서 제조한 아민 화합물 116 ㎎(0.52 mmol)을 사용하여, 상기 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 수행하였고, n-헥산:에틸 아세테이트(1:1)의 혼합용매의 조건 하에서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적화합물 110 ㎎(58%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 200 MHz): δ1.40(s, 3H), 3.43(s, 3H), 3.70(dd, 2H), 4.28(s, 2H), 4.90(d, 1H), 5.12(d, 1H), 6.80-7.20(m, 5H), 8.05(m, 2H).
<실시예 100> (3R, 4S)-6-시아노-4-[N-(4-클로로페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2,2-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란의 제조
(3R,4R)-6-시아노-2,2-다이메틸-3,4-에폭시-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란 300 ㎎(1.49 mmol)과 실시예 1의 단계 2에서 제조한 아민 화합물 270 ㎎(1.19 mmol)을 사용하여, 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 수행하였고, n-헥산:에틸 아세테이트(2:1)의 혼합용매의 조건 하에서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적화합물 109 ㎎(22%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 200 MHz): δ1.42(s, 3H), 1.58(s, 3H), 3.85(d, 1H), 4.13(s, 3H), 4.22(dd, 1H), 4.77(d, 1H), 5.10(d, 1H), 5.20(d, 1H), 6.81-6.93(m, 3H), 7.15(d, 1H), 7.36(s, 1H), 7.46(dd, 1H).
<실시예 101> (3R, 4S)-6-시아노-4-[N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2,2-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란의 제조
(3R,4R)-6-시아노-2,2-다이메틸-3,4-에폭시-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란 200 ㎎(0.99 mmol)과 N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)페닐아민 188 ㎎(0.99 mmol)을 사용하여, 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 수행하여, 목적화합물 299 ㎎(77%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 200 MHz): δ1.43(s, 3H), 1.59(s, 3H), 3.88(d, 1H), 4.32(dd, 1H), 4.33(s, 3H), 4.80(d, 1H), 5.19(d, 1H), 5.39(d, 1H), 6.92-6.70(m, 4H), 7.20(d, 2H), 7.40(s, 1H), 7.45(dd, 1H).
<실시예 102> (2S, 3S, 4R)-6-하이드록시-4-[N-(4-클로로페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란의 제조
상기 실시예 96에서 제조한 화합물 64 ㎎(0.1 mmol)을 에탄올 2 ㎖에 녹이고 6 N KOH 1 ㎖를 첨가한 후 상온에서 1 시간동안 교반시켰다. 1N HCl로 중화시킨 후 에틸 아세테이트 20 ㎖로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 농축하였다. 얻어진 화합물을 n-헥산:에틸 아세테이트(1:2)의 혼합용매의 조건 하에서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적화합물 45㎎(82%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 200 MHz): δ1.38(s, 3H), 3.53(s, 3H), 3.56(s, 3H), 4.28(s, 3H), 4.55(s, 1H), 4.90(s, 1H), 5.10(d, 1H), 6.75-7.10(m, 7H).
<실시예 103> (2S, 3S, 4R)-8-나이트로-4-[N-(4-클로로페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란의 제조
(2S,3S,4S)-8-나이트로-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-에폭시-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란 751 ㎎(2.67 mmol)과 N-(4-클로로페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아민 597 ㎎(2.67 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 수행하였고, n-헥산:에틸 아세테이트(2:1)의 혼합용매의 조건 하에서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적화합물 691 ㎎(51%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 200 MHz): δ1.41(s, 3H), 3.49(s, 3H), 3.53(s, 3H), 4.24(s, 3H), 4.46-4.72(m, 4H), 5.06(d, 1H), 6.79(d, 1H), 6.91(t, 1H), 7.04(d, 2H), 7.45(d, 1H), 7.67(d, 1H).
<실시예 104>(2S, 3S, 4R)-8-아미노-4-[N-(4-클로로페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란의 제조
실시예 103에서 제조한 화합물 170 ㎎(0.34 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 10과 동일한 방법으로 수행하였고, n-헥산:에틸 아세테이트(1:2)의 혼합용매의 조건 하에서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적화합물 128 ㎎(80%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 200 MHz): δ1.43(s, 3H), 3.55(s, 3H), 3.60(s, 3H), 4.29(s, 3H), 4.35(d, 1H), 4.62(s, 2H), 4.89(brs, 1H), 5.12(d, 1H), 6.45(d, 1H), 6.60-6.72(m, 2H), 6.82(d, 2H), 7.10(d, 2H)
<실시예 105> (2R, 3S, 4R)-8-나이트로-4-[N-(4-클로로페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란의 제조
(2R,3S,4S)-8-나이트로-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-에폭시-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란 751 ㎎(2.67 mmol)과 N-(4-클로로페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아민 597 ㎎(2.67 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 수행하였고, n-헥산:에틸 아세테이트(2:1)의 혼합용매의 조건 하에서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적화합물 200 ㎎(15%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 200 MHz): δ1.63(s, 3H), 3.46(s, 6H), 4.00(d, 1H), 4.31(s, 3H), 4.76(s, 2H), 5.30(brs, 1H), 5.59(d, 1H), 6.78-6.94(m, 3H), 7.13(d, 2H), 7.23(d, 1H), 7.66(d, 1H).
<실시예 106>(2R, 3S, 4R)-8-아미노-4-[N-(4-클로로페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란의 제조
실시예 105에서 제조한 화합물 100 ㎎(0.20 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 10과 동일한 방법으로 수행하였고, n-헥산:에틸 아세테이트(1:1)의 혼합용매의 조건 하에서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적화합물 70 ㎎(74%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 200 MHz): δ1.60(s, 3H), 3.48(s, 3H), 3.53(s, 3H), 4.00(d, 1H), 4.30(s, 3H), 4.42(brs, 1H), 4.63(s, 2H), 5.40(d, 1H), 6.45(d, 1H), 6.61-6.70(m, 2H), 6.83(d, 2H), 7.11(d, 2H).
<실시예 107> (2R, 3R, 4S)-6-나이트로-4-[N-(4-클로로페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란의 제조
실시예 2의 단계 1에서 제조한 에폭사이드 화합물 250 ㎎(0.9 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 수행하였고, n-헥산:에틸 아세테이트(2:1)의 혼합용매의 조건 하에서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적화합물 340 ㎎(82%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 200 MHz): δ1.62(s, 3H), 3.49(s, 3H), 3.59(s, 3H), 3.95(dd, 1H), 4.32(d, 1H), 4.48(s, 3H), 4.83(d, 1H), 4.72(s, 1H), 5.60(d, 1H), 6.82(d, 2H), 6.95(d, 1H), 7.16(d, 2H), 7.99(d, 1H), 8.06(dd, 1H).
<실시예 108>(2R, 3R, 4S)-6-아미노-4-[N-(4-클로로페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란의 제조
실시예 107에서 제조된 (2R, 3R, 4S)-6-나이트로-4-[N-(4-클로로페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란 100 ㎎(0.2 mmol)을 2 ㎖의 메탄올에 녹이고 Cu(OAc)2 수용액 0.38 ㎖(0.4 M 수용액, 0.15 mmol)을 첨가하였다. 소듐보로하이드라이드(NaBH4) 113 ㎎(3.0 mmol)을 30 분에 걸쳐 상온에서 서서히 첨가한 후, 1 시간동안 교반하고, 에틸 아세테이트 5 ㎖를 첨가하였다. 상기 반응 결과, 침전된 검은색 고체를 여과해서 제거하고, 여과된 용액에 포화 NaHCO3 수용액 5 ㎖를 가하고 에틸 아세테이트 30 ㎖로 추출하였다. 상기 추출된 용액을 소금물로 유기층을 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조하고 용매를 제거한 후, n-헥산:에틸 아세테이트(1:3)의 혼합용매의 조건 하에서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, R1이 아미노로 치환된 목적화합물 60 ㎎(63%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 200 MHz): δ1.34(s, 3H), 3.51(s, 3H), 3.61(s, 3H), 4.02(s, 3H), 4.10(dd, 1H), 4.33(d, 1H), 4.47(s, 1H), 4.68(d, 1H), 4.80-4.97(m, 2H), 6.35(d, 1H), 6.54(dd, 1H), 6.74(d, 1H), 6.81(d, 2H), 7.14(d, 2H).
<실시예 109> (2R, 3S, 4R)-6-나이트로-4-[N-(4-클로로페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란의 제조
아세토나이트릴 0.5 ㎖에 실시예 1의 단계 1에서 제조한 에폭사이드 화합물 450 mg(1.6 mmol)을 녹였다. 그 용액으로 실시예 1 단계 2에서 제조한 테트라졸을 포함하는 이차아민 화합물 363 mg(1.6 mmol)과 마그네슘퍼클로레이트((MgClO4)2) 357 ㎎(1.6 mmol)을 첨가하였다. 상온에서 10 시간동안 교반한 후, NaHCO3 수용액 20 ㎖를 첨가하고 에틸 아세테이트 30 ㎖로 추출하였다. 상기 추출된 용액을 소금물로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조하고 용매를 제거하였다. 상기 여액을 n-헥산:에틸 아세테이트(2:1)의 혼합용매의 조건으로 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적화합물 480 ㎎(60%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 200 MHz): δ1.48(s, 3H), 3.58(s, 3H), 3.64(s, 3H), 4.29(s, 3H), 4.42(dd, 1H), 4.42(d, 1H), 4.61(s, 1H), 4.82(d, 1H), 5.13(d, 1H), 5.18(d, 1H), 6.84(d, 2H), 7.05(d, 1H), 7.15(d, 2H), 8.08(dd, 1H), 8.10(d, 1H).
<실시예110> (2R, 3S, 4R)-6-아미노-4-[N-(4-클로로페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란의 제조
실시예 109에서 제조된 (2R, 3S, 4R)-6-나이트로-4-[N-(4-클로로페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란 100 ㎎(0.2 mmol)을 2 ㎖의 메탄올에 녹이고 Cu(OAc)2 수용액 0.38 ㎖(0.4 M 수용액, 0.15 mmol)을 첨가하였다. 소듐보로하이드라이드(NaBH4) 113 ㎎(3.0 mmol)을 30 분에 걸쳐 상온에서 서서히 첨가한 후, 1 시간동안 교반하고, 에틸 아세테이트 5 ㎖를 첨가하였다. 상기 반응 결과, 침전된 검은색 고체를 여과해서 제거하고, 여과된 용액에 포화 NaHCO3 수용액 5 ㎖를 가하고 에틸 아세테이트 30 ㎖로 추출하였다. 상기 추출된 용액을 소금물로 유기층을 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조하고 용매를 제거한 후, n-헥산:에틸 아세테이트(1:3)의 혼합용매의 조건 하에서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, R1이 아미노로 치환된 목적화합물 58 ㎎(62%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 200 MHz): δ1.54(s, 3H), 3.49(s, 3H), 3.52(s, 3H), 3.95(dd, 1H), 4.30(d, 1H), 4.32(s, 3H), 4.41-4.70(m, 3H), 5.33(d, 1H), 6.45(s, 1H), 6.55(dd, 1H), 6.68(d, 1H), 6.82(d, 2H), 7.13(d, 2H).
<실시예 111> (2S, 3R, 4R)-6-나이트로-4-[N-(4-클로로페닐)-N-(2-메틸 -2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란의 제조
실시예 1에서 제조된 (2S, 3S, 4R)-6-나이트로-4-[N-(4-클로로페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸) 아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란 100 mg(0.20 mmol)을 용매인 톨루엔/테트라하이드로퓨란(1/1) 3.8 mL에 용해시키고, 0 oC에서 트리페닐포스핀 268 mg(0.99 mmol), 4-나이트로벤조익 산 149 mg(0.87 mmol)을 용액으로 적가하고, 다이에틸 아조카르복실레이트 156 mL (0.99 mmol)를 syringe로 용액에 천천히 넣은 후 상온에서 3일 동안 반응시켰다. 감압하에서 용매를 제거하여 화합물을 얻었다. 얻어진 화합물을 짧은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 추가로 정제를 하지 않았다. 얻어진 화합물을 1.4ml의 디클로로메탄 용매에 녹이고 반응온도를 -20 oC를 유지하면서 DIBAL-H 1.4ml(1M in 헥산, 1.36mmol)을 천천히 적가한 후 20시간동안 반응을 시켰다. 반응을 완결시키기 위하여, 소금물을 반응 혼합물에 첨가하였다. 유기층을 분리하고 용매를 감압하에서 제거한 후 여액을 헥산:에틸 아세테이트(1:2)의 혼합용매의 조건으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적화합물 18mg( 19 %)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 200 MHz): δ1.52(s, 3H), 3.63(s, 3H), 3.69(s, 3H), 4.32(s, 3H), 4.48(d, 1H), 4.53(m, 2H), 4.74(m, 1H), 5.32(d, 1H), 5.45(d, 1H), 6.85(d, 2H), 7.03(d, 1H), 7.16(d, 2H), 8.09(d, 1H), 8.11(dd, 1H).
<실시예112> (2S, 3R, 4R)-6-아미노-4-[N-(4-클로로페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란의 제조
실시예 111에서 제조된 (2S, 3R, 4R)-6-나이트로-4-[N-(4-클로로페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란 100 ㎎(0.2 mmol)을 실시예 110과 동일한 조건하에서 반응하여, 목적화합물 62 ㎎(67%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 200 MHz): δ1.48(s, 3H), 3.52(s, 3H), 3.56(s, 3H), 4.01(s, 3H), 4.13(m, 1H), 4.48(d, 1H), 4.75(m, 1H), 4.90(m, 3H), 6.42(d, 1H), 6.62(dd, 1H), 6.82(d, 1H), 6.94(d, 2H), 7.18(d, 2H).
<실시예 113> (2S, 3S, 4S)-6-나이트로-4-[N-(4-클로로페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란의 제조
실시예 2에서 제조된 (2S, 3R, 4S)-6-나이트로-4-[N-(4-클로로페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸) 아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란 100 mg(0.20 mmol)을 실시예 111과 동일한 조건으로 반응하여, 목적화합물 14mg( 14 %)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 200 MHz): δ1.57(s, 3H), 3.53(s, 3H), 3.62(s, 3H), 4.34(s, 3H), 4.52(d, 1H), 4.67(m, 2H), 4.82(m, 1H), 5.41(d, 1H), 5.47(d, 1H), 6.86(d, 2H), 7.12(d, 1H), 7.18(d, 2H), 8.12(d, 1H), 8.14(dd, 1H).
<실시예114> (2S, 3S, 4S)-6-아미노-4-[N-(4-클로로페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란의 제조
실시예 113에서 제조된 (2S, 3S, 4S)-6-나이트로-4-[N-(4-클로로페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란 100 ㎎(0.2 mmol)을 실시예 110과 동일한 조건하에서 반응하여, 목적화합물 55 ㎎(57%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 200 MHz): δ1.48(s, 3H), 3.53(s, 3H), 3.58(s, 3H), 4.02(dd, 3H), 4.35(m, 1H), 4.38(d, 1H), 4.92(m, 2H), 5.35(m, 2H), 6.42(d, 1H), 6.59(dd, 1H), 6.73(d, 1H), 6.92(d, 2H), 7.19(d, 2H).
<실시예 115> (2R, 3R, 4R)-6-나이트로-4-[N-(4-클로로페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란의 제조
실시예 2에서 제조된 (2R, 3S, 4R)-6-나이트로-4-[N-(4-클로로페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸) 아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란 100 mg(0.20 mmol)을 실시예 111과 동일한 조건으로 반응하여, 목적화합물 11mg( 11%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 200 MHz): δ1.57(s, 3H), 3.53(s, 3H), 3.62(s, 3H), 4.34(s, 3H), 4.52(d, 1H), 4.67(m, 2H), 4.82(m, 1H), 5.41(d, 1H), 5.47(d, 1H), 6.86(d, 2H), 7.12(d, 1H), 7.18(d, 2H), 8.12(d, 1H), 8.14(dd, 1H).
<실시예116> (2R, 3R, 4R)-6-아미노-4-[N-(4-클로로페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란의 제조
실시예 115에서 제조된 (2R, 3R, 4R)-6-나이트로-4-[N-(4-클로로페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란 100 ㎎(0.2 mmol)을 실시예 110과 동일한 조건하에서 반응하여, 목적화합물 51 ㎎(55%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 200 MHz): δ1.48(s, 3H), 3.53(s, 3H), 3.58(s, 3H), 4.02(dd, 3H), 4.35(m, 1H), 4.38(d, 1H), 4.92(m, 2H), 5.35(m, 2H), 6.42(d, 1H), 6.59(dd, 1H), 6.73(d, 1H), 6.92(d, 2H), 7.19(d, 2H).
<실시예 117> (2R, 3S, 4S)-6-나이트로-4-[N-(4-클로로페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란의 제조
실시예 107에서 제조된 (2R, 3R, 4S)-6-나이트로-4-[N-(4-클로로페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸) 아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란 100 mg(0.20 mmol)을 실시예 111과 동일한 조건으로 반응하여, 목적화합물 13mg(13%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 200 MHz): δ1.52(s, 3H), 3.63(s, 3H), 3.69(s, 3H), 4.32(s, 3H), 4.48(d, 1H), 4.53(m, 2H), 4.74(m, 1H), 5.32(d, 1H), 5.45(d, 1H), 6.85(d, 2H), 7.03(d, 1H), 7.16(d, 2H), 8.09(d, 1H), 8.11(dd, 1H).
<실시예118> (2R, 3S, 4S)-6-아미노-4-[N-(4-클로로페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란의 제조
실시예 117에서 제조된 (2R, 3S, 4S)-6-나이트로-4-[N-(4-클로로페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란 100 ㎎(0.2 mmol)을 실시예 110과 동일한 조건하에서 반응하여, 목적화합물 55 ㎎(59%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 200 MHz): δ1.48(s, 3H), 3.52(s, 3H), 3.56(s, 3H), 4.01(s, 3H), 4.13(m, 1H), 4.48(d, 1H), 4.75(m, 1H), 4.90(m, 3H), 6.42(d, 1H), 6.62(dd, 1H), 6.82(d, 1H), 6.94(d, 2H), 7.18(d, 2H).
상기 실시예에서 제조된 본 발명의 화합물들을 하기 표 1에 나타내었다.
본 발명에 의한 화학식 1의 화합물들에 대하여 하기와 같은 실험을 실시하여 여러 가지 약리작용을 조사하였다.
<실험예 1> 흰쥐 적출 혈관에 대한 이완작용
본 발명에 의한 화학식 1의 화합물들이 혈관에 대한 이완작용 여부를 알아보기 위하여, 하기와 같은 실험하였다.
흰쥐(350 ∼ 450 g, 한국화학연구소 실험동물실)의 후두부를 강타하여 기절시키고 경동맥을 통해 실혈시킨 다음 가슴 부분을 절개하였다. 흉곽 대동맥을 신속히 적출하여 지방조직 등을 제거하고 3 mm 길이의 대동맥 고리(aortic ring)를 얻었다. 내피를 제거하기 위해 대동맥을 생리액 (Krebs Henseleit buffer)으로 적신 솜방망이로 혈관 내벽을 가볍게 문질러 주었다. 혈관 조직을 생리액이 담긴 수조(organ bath) 내에 걸고 2 g의 정지 장력(resting tension)을 가하였으며, 37 ℃에서 95% O2 ∼ 5% CO2 혼합기체(carbogen)를 공급하면서 1 시간정도 상태를 유지하여 안정화시켰다. 상기 안정화 이후 10-5 M 페닐에프린(phenylephrine)을 가해 혈관 조직을 수축시키고 생리액으로 2 회 세척하는 조작을 2 회 반복하여 혈관 평활근의 수축 이완 반응이 재현성있게 유발되도록 하였다.
한편, 혈관 평활근은 3 ×10-6 M 메톡사민(Methoxamine)을 첨가하여 강하게 수축되도록 하였다. 메톡사민에 의한 혈관의 수축 반응이 정점에 도달하여 상태가 그대로 유지될 때, 각각의 수조에 시험물질 및 대조물질이 1, 3, 10, 및 30 μM의 농도로 누적되도록 조절하여, 약물에 의한 혈관의 이완 작용을 유도하였다. 이 때, 대조군의 물질은 혈관 이완작용이 큰 1 세대 KATP 개방제인 크로마칼림(Cromakalim), BMS사의 BMS-180448(화학식 4의 화합물) 및 BMS-191095 (화학식 5의 화합물)을 사용하였다.
약물을 투여하기 전 메톡사민에 의한 최고 수축력의 변화율을 계산하여 농도-이완 반응곡선을 구하고, 최소선형회귀(least linear regression) 분석을 통해 약물 투여에 의한 50% 이완농도인 IC50를 산출하였다. 이러한 결과는 하기 표 2에 나타내었다.
화학식 1의 화합물의 혈관이완작용
화합물 쥐 대동맥에서 메톡사민 수축 저해 농도(IC50, μM)
BMS-180448(화학식 4의 화합물) 1.38
BMS-191095(화학식 5의 화합물) 2.14
실시예 1 7.14
실시예 7 5.59
실시예 10 > 30
실시예 11 > 30
실시예 17 > 30
실시예 22 > 30
실시예 24 > 30
실시예 25 27.45
실시예 26 24.6
실시예 28 > 30
실시예 31 > 30
실시예 32 > 30
실시예 34 > 30
실시예 61 > 30
실시예 65 > 30
실시예 70 > 30
실시예 75 > 30
실시예 77 > 30
실시예 81 > 30
실시예 83 > 30
실시예 85 > 30
실시예 98 7.34
상기 표 2에서 보여지는 바와 같이, 강력한 혈관 이완 효과를 가지고 있는 크로마칼림은 메톡사민 3 μM으로 수축된 흰쥐 적출 대동맥에 대하여 IC50이 0.067 μM이었으나, BMS-180448 및 BMS-191095은 IC50이 각각 1.38 μM 및 2.14 μM로 관찰됨으로써, 상기 크로마칼림에 비해 약 20 배 ∼ 30 배정도 약한 혈관 이완작용을 보였다.
반면, 본 발명의 화합물들은 IC50이 5.59 μM ∼ 30 μM 이상의 범위로 높은 값을 보여, 대조물질인 크로마칼림, BMS-180448, 및 BMS-191095보다 현저히 낮은 혈관 이완작용을 보였다.
본 발명의 화합물이 심장에 있는 KATP에 작용할 때, 심장을 보호하는 역활을 한다. 반면에, 혈관 평활근에 있는 KATP 에서 작용하는 KATP 개방제는 혈관을 확장시켜, 혈압을 저하시킬 수 있다. 혈압 강하작용은 관상 동맥 관류압의 저하로 인한 장기보호 효과를 저지하여, 심근 허혈을 치료하는 용도를 제한한다. 그러므로, 본 발명의 화합물은 혈관 이완 작용이 낮기 때문에, 장기 보호제로서 최적으로 사용할 수 있다.
<실험예 2> 철에 대한 신경세포 보호작용
본 발명의 화학식 1의 화합물들이 철에 의한 신경세포의 손상 및 괴사를 억제하는지 알아보기 위하여, 하기와 같은 실험을 수행하였다.
생후 17 ∼ 18 일된 태아 쥐의 뇌에서 대뇌피질 신경세포(cortical neuron)를 분리하여 5% CO2 배양기(incubator)에서 37℃로 7 ∼ 9 일동안 배양하였다. 상기의 신경세포를 MEM(Minimum essential medium) 배지로 2 회 세척하여 혈청(serum)의 농도를 0.2%로 낮추고, 시험물질을 4 배씩 계대희석(serial dilution)하여, 최종농도가 각각 30, 7.5, 1.875 및 0.469 μM 되도록 첨가하여 30 분간 전처리하였다. 이 때, 시험물질은 DMSO에 녹인 후 배지에 희석하여 사용하였으며, DMSO의 최종 농도는 0.1%를 넘지 않도록 조절하였다. 대조군은 용매만을 첨가한 것을 사용하였다.
상기 전처리 과정 이후, 최종 농도가 50 μM 되도록 FeSO4를 첨가하고 CO2 배양기에서 24 시간동안 배양하였다. 배양 과정에서 철에 의해 젖산염 탈수소효소(lactate dehydrogenase, LDH)의 양이 증가하였으며, 배지에 유리된 젖산염 탈수소효소의 양을 측정하여 철의 산화독성에 의해 세포가 사멸된 정도를 평가하였다. 상기 시험물질의 신경세포 보호 효과는 대조군에 대한 처리군을 LDH 양의 감소율을 계산하여 평가하였다. 농도-신경 보호 효과 곡선을 구하고, 최소 선형 회귀 (least linear regression) 분석을 통하여, 최고 효과의 50%를 생성하는 약물 농도인 IC50를 산출하였다. 그 결과를 하기 표 3에 나타내었다.
철에 의해 유도되는 신경세포 손상의 보호효과
화합물 철에 대한 신경세포 보호효과
억제율(%, 30 μM 화합물첨가시) IC50 (μM)
실시예 1 71 18.1
실시예 7 59 34.1
실시예 10 103 2.2
실시예 11 93 2.0
실시예 17 110 2.0
실시예 22 97 5.9
실시예 24 98 6.1
실시예 25 83 -
실시예 26 97 2.2
실시예 28 103 4.1
실시예 30 103 -
실시예 31 86 1.8
실시예 32 108 1.6
실시예 33 91 6.0
실시예 34 111 1.5
실시예 42 103 2.6
실시예 52 91 3.0
실시예 54 98 1.5
실시예 56 100 5.3
실시예 57 94 3.1
실시예 59 77 1.8
실시예 60 87 0.7
실시예 61 89 1.2
실시예 70 85 1.4
실시예 71 89 0.9
실시예 74 90 5.3
실시예 75 125 1.8
실시예 76 52 5.7
실시예 77 111 1.9
실시예 78 69 4.4
실시예 79 107 1.7
실시예 80 95 5.0
실시예 81 120 1.5
실시예 82 69 1.3
실시예 83 80 3.7
실시예 84 48 5.6
실시예 85 119 1.8
실시예 98 85 10.5
실시예 99 69 20.8
상기 표 3의 결과에서 보는 바와 같이, 본 발명의 화합물들은 철에 의한 신경세포 손상에 대해 보호 효과를 보였다. 바람직하게는 실시예 11, 17, 31, 32, 54 ,59, 61, 70, 75, 77, 79, 81, 82 및 85의 화합물이 IC50가 2 μM 이하이고, 더욱 바람직하게는 실시예 60 및 실시예 71의 화합물의 경우, 1 μM 이하의 IC50를 나타냄으로써, 철에 의한 신경세포 손상에 대해 강력하게 억제하는 효과를 확인하였다.
그러므로, 본 발명의 테트라졸을 포함하는 이차아민으로 치환된 벤조피란 유도체들은 철에 의한 신경 독성에 대해, 신경세포의 우수한 보호효과를 보임으로써, 신경세포의 손상 또는 괴사로 인해 유발되는 뇌졸중, 치매의 퇴행성 신경계 질환 뿐만 아니라 관절염 등의 염증성 질환, 심근 경색증, 급만성 조직 손상의 예방제 또는 치료제로 유용하게 사용될 수 있다(S. Miranda et al. The role of oxidative stress in the toxicity induced by amyloid β-peptide in Alzheimer's disease Progress in Neurobiology, 2000, 62, 633∼648 ; S.A. Cook, P.H. Sugden, A. Clerk, Regulation of Bcl-2 Family Proteins During Development and in Response to Oxidative Stress in Cardiac Myocytes Association with Changes in Mitochondrial Membrane Potential Circulation Research. 1999, 85, 940∼949; J.M. McCord, The Evolution of Free Radicals and Oxidative Stress. Am J Med , 2000, 108, 652∼659).
<실험예 3> 과산화수소에 대한 신경세포 보호효과
본 발명에 의한 화학식 1의 화합물들이 과산화수소에 의한 신경세포 손상 및 괴사를 억제하는지를 알아보기 위하여, 하기와 같은 실험을 수행하였다.
시험물질의 농도가 30 μM이 되도록 첨가하였고, 상기 실험예 2에서 FeSO4 대신에 최종 농도가 30 μM이 되도록 과산화수소를 첨가한 것을 제외하고는, 상기 실험예 2과 동일한 방법으로 수행하였으며, 결과는 하기 표 4에 나타내었다.
과산화수소에 의한 신경세포 손상의 보호효과
화합물 첨가량 (μM) 억제율 (%)
실험예 11 30 96
BMS-180448 30 -5
BMS-191095 30 27
Propyl gallate 10 94
Promethazine 5 97
상기 결과에서 보는 바와 같이, 대조물질로 사용한 화학식 5의 화합물(BMS-191095)은 30 μM의 농도에서 27% 보호 효과를 보이는 반면에, 본 발명의 실험예 11의 화합물은 96%의 높은 억제율을 보였다.
그러므로, 본 발명의 테트라졸을 포함하는 이차아민으로 치환된 벤조피란 유도체가 상용되고 있는 항산화제인 프로필 겔레이트(Propyl gallate) 및 프로메타진(Promethazine)이 보인 보호효과와 유사한 결과를 나타내고, 과산화수소에 의한 신경세포 독성을 강력히 억제하여, 산화 스트레스에 의한 신경 사멸, 뇌졸중과 치매와 같이 과산화수소에 의해 유발되는 신경계 손상 또는 괴사 뿐만 아니라 관절염, 심근 경색증과 같은 염증성 질환, 및 급/만성 조직 손상의 예방제 또는 치료제로 유용하게 사용될 수 있다(S. Miranda et al. The role of oxidative stress in the toxicity induced by amyloid β-peptide in Alzheimer's disease Progress in Neurobiology, 2000, 62, 633∼648 ; S.A. Cook, P.H. Sugden, A. Clerk, Regulation of Bcl-2 Family Proteins During Development and in Response to Oxidative Stress in Cardiac Myocytes Association with Changes in Mitochondrial Membrane Potential Circulation Research, 1999, 85, 940∼949; J.M. McCord, The Evolution of Free Radicals and Oxidative Stress. Am J Med , 2000, 108, 652∼659).
<실험예 4> 철에 의해 유발되는 지질 과산화 억제 효과
본 발명의 화학식 1의 화합물들은 철에 의해 유발되는 지질 과산화를 억제하는 효과를 알아보기 위하여, 하기와 같은 실험을 수행하였다.
실험용 생쥐(rat)의 뇌를 크렙스(Krebs) 완충액(15 mM HEPES, 10 mM glucose, 140 mM NaCl, 3.6 mM KCl, 1.5 mM CaCl2, 1.4 mM KH2PO4, 0.7 mM MgCl2, PH 7.4)에 넣어 균질화시킨 후, 12,000 rpm으로 10 분동안 원심분리하여 상등액인 뇌 균질물을 지질의 원료로 사용하였다. 상기 뇌 균질물의 최종 농도가 400 μM가 되도록 FeCl2를 가하고 37℃에서 30 분간 방치하여 산화를 촉진시켰다. 이 때, 시험물질을 100 μM 씩 첨가하였고, 대조군으로는 용매만을 첨가한 것을 사용하였다.
상기 뇌 균질물에 철이 첨가되면 산화가 촉진되어 지질 과산화 산물인 말론알데하이드(malonaldehyde, MDA)의 양이 증가하고 이를 측정함으로써 수행되는 MDA 정량법을 이용하여 지질 과산화 정도를 판단하였다. 시험물질의 지질 과산화 억제 효과는 대조군의 MDA 양을 기준으로 했을 때, MDA의 양이 감소된 정도로 계산하였다.
한편 MDA 정량법은 시료를 TBA(2-thiobarbituric acid)와 반응시켜 530 nm에서의 흡광도를 측정하는 것이 일반적이지만, 끓이는 단계가 포함되기 때문에 대용량의 시료를 처리하기에는 부적합하다. 따라서 본 발명에서는 TBA 대신에 발색시약인 N-메틸-2-페닐인돌(N-methyl-2-phenylindole)을 사용하였다. 이 경우 말론알데하이드(MDA)의 한 분자당 N-메틸-2-페닐인돌 두 분자가 반응하여 발색체를 형성하고 이 발색체는 586 nm에서 최대 흡광도를 나타내며, 별도의 끓이는 공정을 생략할 수 있다(Bioxytech LPO-586 Kit로 흡광도 측정). 실험 결과는 하기 표 5에 기재하였다.
철에 의해 유발되는 지질 과산화 억제효과
화합물 철에 의한 지질 과산화 억제효과 억제율 (%, 100 μM)
실시예 10 90
실시예 11 91
실시예 17 87
실시예 22 108
실시예 24 94
실시예 26 101
실시예 28 83
실시예 30 84
실시예 32 89
실시예 34 103
실시예 42 85
실시예 52 88
실시예 54 87
실시예 56 76
실시예 57 95
실시예 59 70
실시예 60 85
실시예 61 87
실시예 64 79
실시예 70 95
실시예 71 93
실시예 81 89
실시예 83 97
실시예 85 101
실시예 89 81
상기의 결과에서 보는 바와 같이, 실시예 10, 11, 22, 24, 26, 34, 57, 70, 71, 83 85 및 108의 화합물들은 철에 의한 지질 과산화 억제에 대해 90% 이상의 억제효과를 보였다. 또한, 실시예 11, 17, 32, 54, 59, 60, 61, 70, 71, 81 및 85의 화합물들은 철 또는 구리에 의해 유발된 산화적 스트레스에 의한 신경 세포 손상 보호 효과(표 3 및 표 4)와 지질 과산화 억제작용을 동시에 나타냄으로써, 지질 과산화가 촉진되어 신경세포 내에 산화 생성물의 축적으로 유발되는 뇌졸중, 치매 등과 같은 퇴행성 신경계질환 뿐만 아니라 관절염 등의 염증성 질환, 심근 경색증, 급만성 조직 손상의 예방제 또는 치료제로 유용하게 사용될 수 있다(Chul Lee, Antioxidant ability of caffein and its metabolites based on the study of oxygen radical absorbing capacity and inhibition of LDL peroxidation. Clinica Chimica Acta, 2000, 295, 141∼154; P-E. Chabrier et al FBN 80933, a dual inhibitor of neuronal nitric oxide synthase and lipid peroxidationL A promising neuroprotective strategy. Pro. Natl. Acad Sci USA, 1999, 96, 10824∼10829).
<실험예 5> 구리에 의해 유발되는 지질 과산화 억제효과
본 발명의 화학식 1의 화합물들이 구리에 의해 유발되는 저밀도 지질단백(Low density lipoprotein;LDL)의 산화에 대한 억제효과를 알아보기 위하여, 하기와 같은 실험을 수행하였다.
사람의 저밀도 지질단백질(human LDL, sigma)을 1 mg/ml의 최종 농도로 증류수에 녹이고, EDTA(ethylenediamine tetraacetate)를 제거하기 위하여 4℃ 인산염 완충액에서 18 시간동안 투석하였고, 이때 완충액은 3 회 교체하여 수행하였다. EDTA가 제거된 LDL (100 μg LDL 단백/ml)에 인산염 완충액을 첨가하고, 산화제로 CuSO4 10 μM를 첨가한 후, 시험물질 및 대조물질 각각에 토코페롤의 최종 농도가 각각 10-9, 10-7 및 10-5 M로 조제하였다. 상기 CuSO4를 첨가하지 않은 군을 공시험군으로, CuSO4는 넣고 시험물질 대신 용매를 첨가한 군을 대조군으로 사용하였다. 상기 혼합물을 37℃에서 18 시간 배양하고 4℃에서 EDTA 200 μM를 첨가함으로써, 산화반응을 종료시켰다.
상기 실험예 4와 동일하게 Cu+2에 의한 산화반응으로 LDL의 산화물인 말론알데하이드(Malonaldehyde, MDA)의 양이 증가하고 이를 측정함으로써 수행되는 MDA 정량법으로 지질 과산화 정도를 판단하였다. MDA 정량법은 시료를 TBA(2-thiobarbituric acid)와 반응시켜 530 nm에서의 흡광도를 측정하였으며, 시그마사의 1,1,3,3-테트라메톡시프로판을 표준물질로 사용하였다. 시험물질의 지질 과산화 억제 효과는 단백질 mg당 MDA의 nmol 량을 구하고, 대조군의 MDA 양을 기준으로 했을 때 MDA의 양이 감소된 정도로 계산하였으며, 실험 결과는 하기 표 6에 기재하였다.
구리에 의한 지질 과산화 억제효과
억제율 (%)
첨가량 (M) 실시예 11 토코페롤 프로부콜
10-7 27.3 21.3 33.7
10-6 54.9 58.7
10-5 63.9 29.7 66.7
상기 표 6의 결과에서 보는 바와 같이, 본 발명의 실시예 11의 화합물은 구리에 의해 유발된 지질 과산화를 농도 의존적으로 유의성있게 억제하였으며, 토코페롤(대조 물질)보다 10-5 M에서 2 배 이상의 우수한 억제효과를 보였으며, 프로부콜과는 유사한 억제효과를 나타내었다.
따라서 본 발명의 테트라졸을 포함하는 이차아민으로 치환된 벤조피란 유도체는 구리에 의해 유발된 지질 과산화 억제효과가 우수함으로써, 지질 과산화가 촉진되어 신경세포 내에 산화 생성물의 축적으로 유발되는 뇌졸중, 치매 등과 같은 퇴행성 신경계질환, 관절염 등의 염증성 질환, 심근 경색증 및 급만성 조직 손상의 예방제 또는 치료제로 유용하게 사용될 수 있다(Chul Lee, Antioxidant ability of caffein and its metabolites based on the study of oxygen radical absorbing capacity and inhibition of LDL peroxidation. Clinica Chimica Acta 2000, 295, 141∼154; P-E. Chabrier et al FBN 80933, a dual inhibitor of neuronal nitric oxide synthase and lipid peroxidation, A promising neuroprotective strategy. Pro. Natl. Acad Sci USA 1999, 96, 10824∼10829).
<실험예 6> 과산화수소에 의해 유발된 세포 내 활성산소 축적에 의한 저해 효과
본 발명의 화학식 1의 화합물들이 과산화수소에 의해 유발된 세포 내 활성산소를 저해하는 효과를 알아보기 위하여, 하기와 같은 실험을 수행하였다.
세포 내 활성산소(reactive oxygen species)를 측정하기 위하여, H2DCFDA(2',7'-dichlorodihydrofluorescein diacetate, Molecular Probes, Eugene, OR, USA)를 사용하였다. 비극성인 H2DCFDA는 세포막을 통과하면 세포내 에스터라제에 의하여 막 비투과성의 H2DCF(2',7'-dichlorodihydrofluorescein)로 변하게 된다. H2DCF는 저 형광성, 세포 내 과산화산소, 또는 히드록시 라디칼 (hydroxyl radical)에 의하여 고형광성의 DCF(2',7'-dichlorofluorescein)로 변한다. DMSO에 녹인 H2DCFDA 10 mM 용액은 사용 직전에 조제하여 사용하였다. 혈관평활근 세포인 A7r5(Rat thoracic aorta smooth muscle cell line, ATCC)는 10% 소태아 혈청인 FBS(fatal bovine serum)를 함유한 DMEM(Dulbecco's Modified Eagle's Medium) 배지를 사용하여 48 웰 플레이트에서 2 일간 배양되어 무혈청(serum-free) DMEM으로 교체하여 24 시간 배양 후 실험에 사용되었다. 세포 단일층의 세척 및 처리 과정은 크랩스-링거 완충액 (Krebs-Ringer(K-R), 99.01 mM NaCl, 4.69 mM KCl, 1.87 mM CaCl2, 1.2 mM MgSO4, 1.03 mM K2HPO4, 25 mM NaHCO3, 20 mM Hepes, 11.1 mM D-glucose, pH 7.4)을 사용하였다. 세포 단일층의 배지를 제거하고, 각 농도의 시험물질 0.2 ㎖을 첨가하여 37℃에서 15 분간 전처리 한 후 최종농도 50 μM로 조절한 후 과산화수소를 첨가하여 30 분간 처리하였다. 상기 용액을 제거하고 1 회 세척 후, H2DCFDA 20 μM을 첨가하여 30 분간 처리하였고, 2 회 세척 후 형광기록기(Fluorescence reader;FL600, Biotek Instruments)로 H2DCFDA의 산화 정도를 측정하였으며(485 nm excitation, 530 nm emission), 이에 대한 결과는 하기 표 7에 기재하였다.
세포내 활성산소 축적에 대한 저해효과
화합물 첨가량 (μM) 억제율 (%)
실험예 11 30 124
10 82
3 6
Propyl gallate 30 108
10 94
3 57
A7r5 세포에 과산화수소를 첨가하면, 활성산소에 의해 세포 손상이 일어나면서 DCF 형광이 증가하는데, 이처럼 과산화수소로 인해 증가된 DCF 형광이 본 발명의 실험예 11의 화합물을 전처리함으로써, 농도 의존적으로 저해되었으며, 가장 바람직하게는 30 μM의 농도에서 완벽하게 억제되었다. 따라서, 본 발명의 실험예 11의 화합물은 과산화수소에 의해 유발된 세포내 활성산소를 저해하는 효과가 강력하므로, 지질 과산화가 촉진되어 신경세포 내에 산화 물질의 축적으로 유발되는 뇌졸중, 치매 등과 같은 퇴행성 신경계질환, 관절염, 심근 경색등의 염증성 질환, 심근 경색증 및 급만성 조직 손상의 예방제 또는 치료제로 유용하게 사용될 수 있다(G. J. Gross, J. R. Kersten, D.C. Warltier Mechanism of post ischemic contractile dysfunction Ann Thoar Sur 68, 1999, 1898∼1904; S. Okubo, Myocardial preconditioning: Basic concepts and potential mechanisms. Molecular and Cellular Biochemistry, 1999, 196, 3∼12; I Cantuti-Castelvetri, B. Shukitt-HAle, J.A.Joseph, Neurobehavioral aspects of antioxidants in aging Int. J. Neuroscience, 2000, 18, 267∼381).
<실험예 7> 뇌허혈-재관류에 의한 뇌손상 보호효과
본 발명에 의한 화학식 1의 화합물들이 뇌허혈-재관류에 의한 뇌손상을 보호하는 효과를 알아보기 위하여 하기와 같은 실험을 수행하였다.
펜토발비탈 소듐 40 mg/Kg을 주사하여 수컷 랫트 (Sprague-Dawley Rat, 350 ∼450 g, 삼육)를 마취시킨 후, 대퇴정맥과 동맥에 세관(PE-19 tubing)을 삽입하고 왼쪽 경동맥을 노출시켰다. 수술 5 분 전에 헤파린 (heparin sulfate) 20 ㎍을 복강내 주사하였다. 대퇴동맥에 혈압 측정소자를 삽입하여 지속적으로 동맥압을 측정하였다. 대퇴정맥으로 약 10 ㎖의 혈액을 빼내어 혈압을 30 mmHg까지 떨어뜨렸다. 만약 7 ㎖ 정도의 채혈이 이루어질 때까지 혈압이 100 mmHg 이하로 떨어지지 않으면 교감상태 (sympathetic tone)가 너무 높은 것으로 판단할 수 있다. 상기의 경우에는 혈압을 30 mmHg까지 떨어드릴 수 없거나 또는 성공하여도 수술 후 쥐의 사망률(mortality)이 높으므로 실험에서 제외하였다.
혈압을 30 mmHg로 유지하면서 동맥용 겸자(aneurysm clamp)로 왼쪽 경동맥을 20 분동안 폐쇄하여 허혈을 일으키고, 뽑았던 혈액과 0.84% 중탄산나트륨염 수용액(bicarbonate saline) 5 ㎖을 사용하여 재관류하였다. 허혈을 일으키는 동안 열담요 (thermal blanket)와 백열전등을 이용하여 쥐의 체온을 37.5℃로 일정하게 유지시켰으며, 수술 후 회복되는 동안 2시간 이상 체온을 일정하게 유지시켜 준 뒤 완전히 회복되면 동물 관찰실로 옮겼다. 동물 관찰실은 27 ℃의 온도, 60%의 습도 및 명암주기(light cycle, 12-12 시간)의 조건을 일정하게 유지시켰다.
수술 후 24 시간 후, 쥐를 단두로 희생하여, 3 분 이내에 뇌를 적출하였다. 적출된 뇌는 얼음 위에서 뇌 매트릭스(brain matrix)를 이용하여 2 mm 간격으로 잘라 관상 절단편(coronal section) 6 개를 얻었다. 상기 절단편을 2%의 2,3,5-트리페닐테트라졸륨 클로라이드 용액으로 37 ℃에서 30 분동안 염색하였다. 상기 염색된 절단편을 사진으로 찍어 현상하고 인화한 후, 영상 분석기(Image Analyzer)를 사용하여 전체 뇌의 면적에 대한 괴사 면적율 %로 나타내었다.
한편, 시험물질은 수술하기 30 분 전과 경동맥 폐쇄 2, 4, 16 시간 후에 각각 30 mg/Kg의 용량으로 투여하여 모두 4 회 복강 주사하였다. 대조군으로는 시험물질 대신 용매(vehicle)만을 투여한 것을 사용하였고, 비교군으로는 비경쟁적 NMDA 길항제(noncompetitive N-methyl-D-aspartate antagonist)인 5R, 10(S)-(+)-5-methyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo-[a, d]cyclohepten-5,10-imine hydrogen maleate(MK 801)을 사용하였다.
시험물질의 뇌허혈-재관류에 의한 뇌손상을 보호하는 효과는 대조군에서 뇌의 % 괴사면적을 기준으로 했을 때 괴사면적이 감소되는 정도 (reduction)로 계산하여 상기 결과를 하기 표 8에 기재하였다.
뇌허혈-재관류에 의한 뇌손상 보호 효과
시험물질 투여량(mg/Kg) n수 경색 정도
평균 (%) 감소율 (%)
대조군 13 40.3 ± 5.5
비교균(MK80) 30 11 29.8 ±4.9 25.9
실시예 11의 화합물 30 14 21.5 ±2.6 46.3
상기 표 8에서 보는 바와 같이, 비교군인 MK 801 30 mg/Kg 처리군에서는 경색부위(infarct volume)가 29.8%로 나타나 대조군에 비해 경색 부위를 24.8% 감소시켰다.
반면에, 본 발명의 실시예 11의 화합물을 동량 처리한 경우에는 경색부위가 21.5%로 나타나 대조군에 비해 경색 부위를 46.3% 감소시켜, 대조 물질인 MK 801보다 뇌허혈-재관류에 의한 뇌손상의 보호효과가 2 배 우수함을 확인하였다.
또한 비교군인 MK 801 처리군에서는 쥐의 운동성이 감소하는 등의 부작용이 관찰되었으나, 본 발명의 실시예 11의 화합물을 투여한 경우는 운동성을 포함한 어떠한 행동의 변화도 나타나지 않았다. 이러한 결과는 상기 표 2에서 본 바와 같이 본 발명의 화합물은 혈관 이완 작용이 약해서(IC50 > 30 μM), 허혈-재관류시 관류량 저하에 의한 부작용을 상당히 낮출 수 있다는 것을 확인하였다.
그러므로, 본 발명의 테트라졸을 포함하는 이차아민으로 치환된 벤조피란 유도체들은 뇌허혈-재관류에 의한 뇌손상을 보호하는 효과가 우수함으로써, 뇌졸증, 치매 등과 같은 뇌 손상으로 유발되는 질환에 유용하게 사용될 수 있다(E.V. Golanov, J.D. Christensen, D.J. Reis, Role of potassium channels in the central neurogenic neuroprotection elicited by cerebellar stimulation in rat. Brain Research, 1999, 842, 496∼500)
<실험예 8> 신생백서의 허혈성-저산소성 뇌손상에 대한 뇌 보호 효과
본 발명의 화학식 1의 화합물들이 신생 백서에서 허혈성-저산소성 뇌 손상 및 저산소성 뇌손상을 보호하는 효과를 알아보기 위하여 자기공명법 (MRS, magnetic resonance spectrum)를 이용하여 하기와 같이 실험을 수행하였다.
신생백서의 허혈성-저산소성 모델에서 조직학적 검사 결과와 자기공명분광의 변화간에 유의한 상관관계가 있다는 것을 밝힌 연구결과를 이용하여 생체 내 저산소성 뇌손상에 대한 보호효과를 판정하였다[Van der A. Toorn et al. Magnetic Resonance in Medicine, 1996, 36, 914-922]. 허혈에 의해 뇌세포가 손상되면 혈관-뇌 장벽(blood-brain barrier)을 포함한 뇌세포막의 파괴에 의해 자기공명 스펙트럼에서 지질 농도가 증가되며 지질 농도의 증가와 세포사멸(apoptosis)이 상관성이 있다고 보고되어 있다 [A. Bizzi et al., Magnetic Resonance Imaging, 1996, 14, 581-592]. 따라서 지질의 양과 신경세포의 표지물질인 N-아세틸아스파테이트(N-acetylaspartate; NAA) 및 크레아틴(creatine; Cr)의 양을 비교한 Lipid/NAA 및 Lipid/Cr의 값은 허혈에 의한 뇌손상의 형태학적 변화 및 세포사멸과 상관성이 공지되어 있다.
체중 10 ∼ 15 g의 생후 7 일 이내의 신생백서의 허혈성-저산소성 및 저산소성 모델에서 왼쪽 경동맥을 결찰하여 3 시간동안 일측성 허혈을 유발시킨 후 약물을 복강 내 투여하고, 약물 투여 1 시간 후에 2 시간 동안 저산소증을 유발시켰다. 경동맥을 결찰한 왼쪽 눈은 허혈성-저산소성 모델로, 결찰하지 않은 오른쪽 눈은 저산소성 모델로 설정하였으며, 양측 모두에서 수소 자기공명분광은 손상 후 1 일째 조직학적 검사 직전에 얻어서, Lipid/NAA 또는 Lipid/Cr의 비를 측정하였으며, 생존율 및 뇌경색 크기의 육안적 검사에 의한 형태학적 점수(Morphologic score)도 계산하였다. 결과는 하기 표 9에 나타내었다.
저산소성 뇌손상에 대한 보호효과
대조군 실시예 11 (50 mg/Kg)
허혈성-저산소성 저산소성 허혈성-저산소성 저산소성
Lip/NAA 11.55 4.63 5.43 1.69
Lip/Cr 13.90 4.11 5.16 1.55
생존율 13/26 (50%) 19/24 (79%)
Morpholgicscore 3.0 1.4
상기 표 9의 결과에서 볼 수 있듯이, 허혈성-저산소성 또는 저산소성 신생백서 모델에서 수소 자기공명 분광을 측정한 결과, Lip/NAA 및 Lip/Cr의 비에 대하여, 본 발명의 실시예 11의 화합물은 대조군의 허혈성-저산소성 모델보다 2 배 이상, 저산소성 모델에서는 3 배 이상으로 저하시키는 결과를 보임으로써, 뇌손상에 대한 뇌 보호효과를 확인하였다. 또한 생존율의 비교에서도 대조군 50%보다 실시예 11의 화합물의 경우는 79%로 유의성있게 높았으며, 뇌경색 크기를 육안으로 검사하여 판정한 형태학적 점수 (morphological score)가 2 배 이상 낮은 결과를 보임으로써, 뇌 경색의 크기도 유의성있게 감소시켰다.
그러므로, 본 발명의 테트라졸을 포함하는 이차아민으로 치환된 벤조피란 유도체는 허혈성-저산소성 및 저산소성으로 유도된 뇌손상에 대하여 뇌 보호효과를 확인함으로써, 신생아 저산소증의 예방제 및 치료제로 유용하게 사용될 수 있다(C. C. Huang et al Measurement of the urinary lactate:creatinine ratio for the early identification of newborn infants at risk for hypoxic-ischemic encephalopathy. New England J. of Medicine, 1999, 341(5), 328∼335)
<실험예 9> 시신경 절삭(axotomy)에 대한 신경세포 보호 효과
본 발명의 화학식 1의 화합물들이 시신경 절삭 후 발생되는 세포 손상에 대한 신경세포의 보호효과를 알아보기 위하여, 하기와 같은 실험을 실시하였다.
시험 물질을 DMSO에 녹여 100 mM의 표준 용액(stock solution)으로 제조한 후 생리식염수를 이용하여 20 μM의 농도로 희석하여, 표준 용액 중 10 ㎕를 안구내에 주사하였다.
성인 쥐를 이용하여 클로랄 하이드레이트(chloral hydrate) 400 mg/Kg으로 마취시키고, 결막을 통하여 시신경을 노출시킨 후 안구로부터 0.5 mm와 3 mm 해당되는 부위를 각각 절단하였다. 또는 상안검을 통하여 피부 절개를 한 후 눈물샘 일부를 제거하고 안구위로 상직근을 근육진행 방향으로 절개하여 시신경을 노출시킨 후 안구로부터 약 5 mm 후방에서 절단하였다. 망막에 혈액공급을 하는 망막혈관의 손상을 피한 후 망막혈관 상태는 펀드스콥(funduscope)으로 확인하였다. 시험군의 1/2은 시신경 절단 후 역류(retrograde)로 플로르골드(fluorogold; Fluorochrome Inc. 5% in PBS(phosphate buffered solution))를 투여하였으며, 절단 후 신경절(ganglion)의 세포사 형태를 관찰하기 의하여 3 일, 1 주, 2 주, 4 주, 2 달, 4 달, 및 6 달에 눈을 제거한 후 망막을 분리하여 투과전자 현미경으로 조사하였고, 정량 분석을 위해서는 같은 시기에 평면 조직으로 준비하여 면역화학 염색법으로 관찰하거나, 530 ∼ 560 nm의 필터를 갖는 형광 현미경으로 조사하였다. 상기의 실험 결과는 표 10과 같다
시신경 절삭에 대한 신경세포 손상 보호효과
신경절 세포 생존율 (%)
대조군 22%
실험예 11 (20 μM) 43%
상기 표 10의 결과에서 볼 수 있듯이, 시신경 절삭 후 대조군의 망막 신경절 세포의 생존율 22%에 비해, 실험예 11의 화합물을 20 μM 투여한 경우는 43%로 신경절 세포의 생존율이 유의성있게 증가되었다.
따라서, 본 발명의 테트라졸을 포함하는 이차아민으로 치환된 벤조피란 유도체는 시신경 절삭에 대한 망막 신경절 세포의 사멸을 보호하는 혀과를 확인함으로써, 신경절 세포의 손상으로 유발되는 녹내장의 예방 및 치료에 사용될 수 있다(P. Hardy et al. Oxidant, nitric oxide and prostanoids in the developing ocular vasculature: a basis for ischemic retinopathy Car diovascular Research, 2000, 47, 489∼509).
<실험예 10> 당뇨쥐에서 신경전도 속도 개선 효과
본 발명의 화학식 1의 화합물들이 당뇨쥐에서 손상된 신경전도 속도를 개선하는 효과를 알아보기 위하여 하기와 같은 실험을 수행하였다.
당뇨는 쥐의 복강에 스트렙토조토신(Streptozotocin, 65 mg/kg)을 주사하여 유발하였으며, 시험물질은 생리식염수:에탄올:트윈 80(8:1:1)의 혼합 용액 2 ㎖에 녹여 1 일 1 회 경구 투여하였다. 자극에 의한 활동전압은 당뇨쥐를 펜토탈로 마취시킨 후 척추신경을 노출시켜, 2 개의 자극전극을 신경의 기부면 끝(proximal ends)과 말단 끝(distal ends)에 꽂고, 측정 전극을 뒷다리의 발가락 근육에 꽂아 측정하였다. 각 자극에서 활동전압까지의 잠복기의 차이로 두 자극전극 사이의 거리를 지나는 신경 전도속도(Motor Nerve Conduction Velocity; MNCV)를 계산하였다. 당뇨로 인해 손상된 신경전도 속도 개선제로 공지된 리포산(lipoic acid)을 100 mg/Kg 투여한 군을 대조군으로 사용하여 본 발명의 화합물의 신경전도 속도 회복률을 비교하였다. 당뇨로 손상된 신경전도 속도의 회복률은 하기 수학식 1과 같이 계산되었으며, 그 결과를 하기 표 11에 나타내었다.
신경전도 회복율(%) = (약물투여군의 MNCV - 당뇨군의 MNCV) / (정상군의
MNCV - 당뇨군의 MNCV) X 100
당뇨쥐에서 신경전도속도의 회복효과
MNCV (msec) 회복율 (%)
정상군 59.78 100
당뇨군 49.03 -
실시예 11 (50 mg/Kg) 53.95 45.8
상기 표 11의 결과에 따르면, 당뇨군은 정상군에 비해 신경 전도속도가 현저히 감소되는 반면에, 실시예 11의 화합물을 50 mg/Kg로 투여한 경우 당뇨에 의해 지연된 신경 전도속도를 정상군과 유의성있게 회복시켰다.
상기의 결과로부터, 본 발명의 테트라졸을 포함하는 이차아민으로 치환된 벤조피란 유도체가 당뇨쥐에서 신경 전도속도를 개선시킴으로써, 당뇨성 신경증 또는 당뇨성 말초신경 장애의 예방 또는 치료제로 사용될 수 있다(K. Naka et al. Effects of cilostazol on development of experimental diabetic neuropathy: functional and structural studies, and Na+-K+-ATPase acidity in peripheral nerve in rats with streptozocin-induced diabetes. Diabetes Res. and Clinical Practice, 1995, 30, 153∼162).
<실험예 11> NO 생성 저해 효과
본 발명에 의한 화학식 1의 화합물들이 일산화질소(nitric oxide; NO)의 생성 저해 효과를 알아보기 위하여 하기와 같은 실험을 수행하였다.
10% FBS(fetal bovine serum)를 함유하는 RPMI1640 배지를 사용하여 쥐 매크로파지 세포주(Murine macrophage cell line)인 RAW264.7 세포(미국, American Type Culture Collection 사)를 37 ℃의 5% CO2 배양기에서 유지시켰다. 0.5% FBS를 포함하는 RPMI1640 배지를 사용하여 상기 RAW264.7 세포의 농도를 5 ×105 세포수/㎖로 조절하고, 96 웰 플레이트에 접종(5 ×104 세포수)하여 CO2 배양기에서 20 시간동안 배양하였다. 이후 배지를 제거하고 시험물질을 포함한 배지를 30 ??M이 되도록 첨가하여 1 시간동안 전처리하였다. 이때 시험물질은 DMSO에 녹인 후 배지를 사용하여 각각의 농도로 희석하여 사용하였으며, 각 웰에 포함된 DMSO가 RAW264.7 세포의 일산화질소 생성에 영향을 미치지 않도록 하기 위하여 DMSO의 농도를 0.1% 이하로 하였다.
1 시간의 전처리 과정이 완료된 후, 최종농도 1 ㎍/㎖이 되도록 리포폴리사카라이드(Lipopolysaccharide, E. coli serotype 055:B5)를 첨가하여 세포를 활성화시키고 CO2 배양기에서 24 시간동안 배양하였다. 이 반응에 의해 NO가 생성되었으며, 배지에 유리된 NO는 아질산 이온 (NO2 -)의 형태로 그리이스(Griess) 시약을 사용하여 정량하였다. 대조군으로는 시험 약물 대신 동량의 용매(vehicle)를 처리한 것을 사용하였다. 한편 아질산염 표준시약(Nitrite standard)을 사용하여 조사한 결과 시험 약물 자체가 NO의 정량을 방해하지는 않는 것으로 나타났다.
시험 물질의 NO 생성 저해 효과는 대조군에서 LPS에 의해 증가된 NO의 양을 기준으로 했을 때 NO의 양이 감소된 정도로 계산하였다. 그 결과는 하기 표 12에 기재하였다.
NO 생성 저해 효과
화합물 첨가량 (μM) %억제율
실시예 11 30 27
실시예 29 30 79
실시예 45 30 75
실시예 47 30 62
실시예 51 30 96
실시예 53 30 96
실시예 58 30 76
실시예 60 30 86
실시예 68 30 64
실시예 70 30 75
상기 표 12에서 볼 수 있는 바와 같이, 본 발명의 테트라졸을 포함하는 이차아민으로 치환된 벤조피란 유도체들은 LPS와 같은 내독소에 의해 NO의 생성이 촉진되는 것을 저해하였다. 바람직하게는 실시예 29, 45, 58, 60 및 70의 화합물이 30μM의 농도에서 75% 이상의 높은 억제율을 보였으며, 가장 바람직하게는 실시예 51 및 실시예 53의 화합물은 동일 농도하에서 90% 이상의 억제율을 보였다.
그러므로, 본 발명의 테트라졸을 포함하는 이차아민으로 치환된 벤조피란 유도체들은 NO 생성을 강력히 저해하는 것을 확인하였으며, NO가 다량 생성으로 유발되는 뇌졸중, 치매 등의 신경계 질환 뿐만 아니라 관절염 등의 염증성 질환, 심근 경색증, 급만성 조직 손상의 예방제 또는 치료제로 유용하게 사용될 수 있다(J.F. Kerwin Jr. Nitric Oxide: A New Paradigm for second Messengers J. Med. Chem 1995, 38, 4343∼4362).
<실험예 12> 흰쥐의 적출 허혈심장에 대한 심장 보호작용
본 발명에 의한 화학식 1의 화합물들이 적출심장에서 허혈 심장을 보호하는 효과를 알아보기 위하여, 흰쥐에 대한 항허혈 효과(anti-ischemic effect)를 하기와 같은 적출심장 실험을 통해 조사하였다.
숫컷 흰쥐(300 ∼ 450 g, 한국화학연구소 실험동물실)에 페노발비탈 나트륨염(Sodium pentobarbital)을 100 mg/kg을 복강내 주사하여 마취시킨후 헤파린 1000 U/kg을 정맥 투여하고 심장을 적출하였다. 구체적으로 기관에 캐뉼라(cannula, PE 240)를 삽입하고 설치류 호흡기(rodent ventilator)를 이용해 인공호흡시키며, 그 상태에서 대동맥 캐뉼라(cannula)를 대동맥에 삽입하고 역행성 관류하에 심장을 적출해 랑겐돌프 기기(Langendorff Apparatus)에 재빨리 매달고 심장에 붙어있는 불필요한 조직을 제거한 후, 정압 관류 85 mmHg 하에서 95% O2/5% CO2로 포화된 37 ℃의 생리액(modified Krebs-Henseleit bicarbonate buffer (조성 <mM/L>: 116 NaCl, 4.7 KCl, 1.1 MgSO4, 1.17 KH2PO4, 24.9 NaHCO3, 2.52 CaCl 2, 8.32 Glucose, 2.0 Pyruvate)으로 관류시켰다. 에탄올과 증류수 혼합액(1:1 v/v)으로 채운 고무 풍선(latex balloon)이 연결된 금속 캐뉼라를 폐정맥을 통해 좌심실에 삽입시키고 풍선에 전달되는 좌심실압을 압력 변압기 (pressure transducer)를 통해 등량적으로(isovolumetric) 확대기(Plugsys bridge amplifier)로 처리하여 기록계(Linearcorder mark 8 WR 3500)에 기록하였다. 심장을 15분동안 안정화시킨 후 좌심실 이완기말압(left ventricular enddiastolic pressure)을 5 mmHg로 주고 이 풍선 부피를 전 실험 기간 동안 유지시켰다.
기조(Baseline) 심장 수축 기능과 심박동수(heart rate; HR) 및 관상혈류(coronary flow; CF)를 측정하였다. 심장 수축 기능을 평가하는 지표인 좌심실 발생압(left ventricular developed pressure; LVDP)은 좌심실 최대 수축기압 (left ventricular peak systolic pressure; LVSP)과 좌심실 이완기말압(left ventricular end diastolic ptrssure; LVEDP)의 차이로 산출하였다. 생체내 심장과 달리 심장 박출량(cardiac output)을 측정할 수 없는 랑겐돌프 심장(Langendorff heart)에서 간접적으로 심장의 기능(cardiac performance)을 알아보는 중요한 지표인 심박동수-압력의 곱(Double product RPP (rate-pressure product))은 심박동수(HR)에 좌심실 발생압 (LVDP)을 곱하여 계산하였다. 총 관상혈류량은 대동맥 캐뉼라(aortic cannula) 상에 고정된 관상 혈류 프로브(coronary flow probe, 직경: 1.0 mm)를 이용하여 전자 유속계(electromagnetic flowmeter)로 측정하였다. 심장의 온도는 실험 전 기간에 걸쳐 심장을 95% O2/5% CO2가 지속적으로 공급되는 37℃의 생리액에 담금으로서 일정하게 유지하였다. 안정화후 심장은 용매(0.04% dimethylsulfoxide) 또는 일정 농도의 본 발명에 의한 화합물 및 대조약물을 함유하는 용액으로 각각 10 분동안 관류시킨후, 심장 수축 기능과 심박동수(HR) 및 관상혈류(CF)를 반복 측정한 후 관류액 공급을 완전히 차단하여 30 분동안 전허혈(global ischemia)을 유발하였다. 상기 전허혈(Global ischemia) 기간동안 좌심실 이완기말 압력 (LVEDP)이 5 mmHg 상승시까지 소요된 시간 (min)을 수축유발시간 (TTC, time to contracture)으로 계산하였다. 계속해서 30 분동안 관류액을 완전히 재관류한 후에 각 지표(LVDP, HR, 및 CF)를 반복 측정하였다. 또한 30 분동안 재관류 후에 총 재관류액 중의 젖산염 탈수소효소(lactate dehydrogenase, LDH) 농도를 키트를 이용하여 측정하여 허혈 심근손상의 지표로 삼았다. 결과를 하기 표 13에 기재하였다.
흰쥐의 적출 허혈심장에 대한 심장보호 효과
시험약물 흰쥐 적출 허혈심장에 대한 심장보호 효과(10 μM)
LVDP ×HR (%) EDP(mmHg) TTC(분) LDH(u/g)
용매 23.0 43.4 20.3 29.9
BMS-180448 67.6 16.5 27.8 17.2
실시예 1 46.8 29.3 24.8 15.2
실시예 11 24.8 47.6 19.9 16.5
실시예 32 64.7 17.0 27.9 15.7
실시예 61 52.7 23.0 20.0 22.4
실시예 70 31.9 37.0 22.0 18.4
상기 표 13에서 볼 수 있듯이, 흰쥐의 적출심장을 이용한 적출 허혈심장 실험에서, 용매 투여군에서는 좌심실 발생압 (LVDP)과 심박동수를 같이 고려하여 심장의 수축기능을 더 잘 반영하는 두 지표의 곱(Double Product parameter, LVDP ×HR)이 재관류 후에 약물 투여전의 23.0%로 현저히 저하되었으며, 항허혈작용(심장보호작용)을 나타내는 또 다른 지표인 재관류 이완기말압(EDP)이 5 mmHg에서 43.4 mmHg로 유의성있게 증가되었고, 수축유발시간(TTC)은 20.3 분이었다. 세포손상의 지표인 젖산염 탈수소효소 (LDH)의 재관류시의 유리량은 29.9 u/g이었다.
또한, 공지된 화합물인 BMS-180448의 투여군은 재관류 후의 심근 수축 기능(LVDP ×HR)이 약물 투여전의 67.6%로 용매군에 비하여 현저히 증가되었으며 이완기말압(EDP)은 16.5 mmHg으로 용매군보다 유의성있게 낮았고, TTC는 27.8분으로 연장되었으며, 재관류시 LDH 유리량은 17.2 u/g으로 감소되어, 모든 지표에서 용매군에 비해 유의성 있게 허혈심장의 뚜렷한 보호 효과를 나타냈다.
반면에, 본 발명의 테트라졸을 포함하는 이차아민으로 치환된 벤조피란 유도체들은 심장수축 기능, EDP, TTC, 및 LDH의 심장보호 효과 변수를 비교한 결과, 공지된 화합물인 BMS-180448과 유사한 결과 또는 그이상의 효과를 보였다. 구체적으로 가장 바람직하게는 실시예 32의 화합물은 상기 BMS-180448보다 혈관 이완작용이 20 배 이상 낮으면서도 (IC50 > 30 ×HM) 심근 수축 기능 (LVDP ×HR)이 약물 투여전의 64.7%, EDP는 17.0 mmHg, TTC는 27.9 분, 재관류시 LDH 유리는 15.7 u/g으로 모든 지표에서 우수한 보호효과를 보임으로써, 혈관 이완작용에 대한 심장 선택성이 BMS-180448보다 월등히 우수하다는 것을 확인하였다. 또한 실시예 1, 11, 및 32의 화합물들은 LDH의 유리량을 현저하게 감소시켜 허혈-재관류에 의한 세포손상의 보호효과를 시사하였다.
그러므로, 본 발명의 테트라졸을 포함하는 이차아민으로 치환된 벤조피란 유도체들은 허혈심장에 대한 심장보호 효과에 있어서, 공지된 화합물인 BMS-180448과 유사한 결과 또는 그 이상의 우수한 효과를 보였으며, 더욱 바람직하게는 상기 BMS-180448과는 달리 혈관 이완작용이 현저하게 약하므로 심장 선택성 항허혈 작용이 우수함으로써, 심근경색, 심부전증, 협심증의 예방 및 치료를 위한 심장보호제로서 사용될 수 있다(T. Miura et al. Roles of Mitochondrial ATP-sensitive K Channels and PKC in Anti-Infarct Tolerance afforded by Adenosine A1 receptor Activation. J Am Coll Cardiol, 1999, 35, 238∼45; D. J. Chambers, D. J. Hearse Developments in Cardioprotection: "Polarized" Arrest as an Alternative to "Depolarized" Arrest Ann. Thorc. Surg, 1999, 68, 1960∼6).
<실험예 13> HUVEC 세포에서의 관형성 억제효과
시험물질들의 신생혈관 형성 억제 활성을 세포단계에서 측정하기 위하여 다음과 같은 실험을 실시하였다.
사람 탯줄의 혈관 내피세포인 HUVEC(Human Umbilical Vein Endothelial Cell)세포를 배양하여 마트리젤(matrigel) 위에서 모세혈관과 같은 구조의 관형성(Tube formation)을 유도하고 각 화합물이 관형성에 미치는 영향을 용매만 처리한 대조군과 비교함으로써 신생혈관 형성 억제작용을 간접적으로 생체 내(in vitro)의 조건에서 확인하였다. 결과는 하기 표 14에 나타내었다.
HUVEC 세포에서 관 형성 억제효과
관 형성
대조군 10 μM 100 μM
실시예 2 + ++
실시예 28 +/- +
- ;효과 없음, +/-; 미미한 억제효과+ ; 중정도 억제효과, ++ ; 강한 억제효과
상기 표 14에서 보는 바와 같이, 본 발명의 실시예 2의 화합물은 10 μM의 농도에서 관형성 저해효과가 확인되었으며 100 μM의 농도에서는 관형성이 농도 의존적으로 증가된 강력한 저해 효과를 보였다. 또한, 실시예 28의 화합물도 100 μM의 농도에서도 관형성 억제효과가 나타나 신생혈관 형성 억제효과를 나타내었다.
그러므로, 본 발명의 테트라졸을 포함하는 이차아민으로 치환된 벤조피란 유도체들은 신생혈관의 형성을 억제하는 효과가 우수함으로써, 신생혈관 형성으로 유발되는 류마티스성 관절염, 건선, 에이즈 합병증, 암, 당뇨성 망막증의 다양한 질병 치료에 유용하게 사용될 수 있다(P. A. Burke, S.J. DeNardo Antiangiogenic agents and their promising potential in combined therapy. Critical Reviews in Oncology/Hematology, 2001, 39, 155∼171)
<실험예 14> 랫트에 대한 경구투여 급성 독성실험
본 발명의 화학식 1의 화합물의 급성 독성을 알아보기 위하여 하기와 같은 실험을 수행하였다.
6 주령의 특정병원부재(SPF) SD계 랫트를 사용하였고, 군당 2 마리씩의 동물에 실시예 1, 7, 11, 17, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 42, 52, 54, 55, 56, 57, 59, 60, 61, 70, 75, 77, 79, 81, 83, 85, 및 89로부터 얻어진 화합물을 0.5 % 메틸셀룰로즈 용액에 현탁하여 1 g/kg/15 ml의 용량으로 단회 경구투여하였다. 시험물질 투여후 동물의 폐사여부, 임상증상, 체중변화를 관찰하고 혈액학적 검사와 혈액생화학적검사를 실시하였으며, 부검하여 육안으로 복강장기와 흉강장기의 이상여부를 관찰하였다. 시험결과, 시험물질을 투여한 모든 동물에서 특기할 만한 임상증상이나 폐사된 동물은 없었으며, 체중변화, 혈액검사, 혈액생화학 검사, 부검소견 등에서도 독성변화는 관찰되지 않았다. 이상의 결과 실험된 화합물은 모두 랫트에서 2 g/kg까지 독성변화를 나타내지 않으며 경구 투여 최소치사량 (LD50)은 2 g/kg이상인 안전한 물질로 판단되었다.
상기에서 살펴본 바와 같이, 본 발명에 의한 화학식 1로 표시되는 테트라졸을 포함하는 이차아민으로 치환된 벤조피란 유도체들은 에폭사이드 화합물과 헤테로고리를 포함하는 이차아민 화합물을 용매에서 금속 염의 존재하에서 반응시켜 제조하였으며, 본 발명의 화합물들은 혈관 이완작용이 약하여 혈압을 감소시키지 않으면서도 허혈심장, 허혈뇌 및 망막 신경절세포에 대한 보호 효과를 보이며, 산화적 스트레스에 의한 신경세포 손상을 방지하며 지질 과산화를 억제하고, 신생혈관의 형성을 억제하는 효과를 보임으로써 다양한 약리작용을 나타낸다. 따라서, 본 발명의 테트라졸을 포함하는 이차아민으로 치환된 벤조피란 유도체, 그의 입체 이성질체 및 약학적으로 허용되는 그의 염을 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물은 신생아 저산소증, 녹내장, 당뇨성 신경증 및 뇌외상의 치료 및 예방을 위한 신경세포 보호제; 뇌졸중의 예방 및 치료를 위한 뇌손상 보호제; 노화, 치매와 같은 퇴행성 신경질환 및 동맥경화의 예방 및 치료를 위한 항산화제; NO 생성 저해제; 심장마비, 심근경색, 심부전증 및 협심증의 예방 및 치료를 위한 심장보호제; 암, 당뇨성 망막증의 예방 및 치료를 위한 신생혈관 형성 억제제; 콩팥, 심장, 조직 등의 보관용 장기 및 심혈관계 수술 시의 장기 보호제로 유용하게 사용될 수 있다.

Claims (16)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 테트라졸을 포함하는 이차아민으로 치환된 벤조피란 유도체, 그의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 그의 염.
    <화학식 1>
    (상기 식에서,
    R1은 Br, NO2, CN, ORa, NH2, NHCORa 또는 OS(O)lRa이며, 이때 Ra는 H, C1 ∼ C4의 알킬이고, l은 2이고;
    R2는 CH2ORa, 또는이며, 이때 Ra, Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 C1 ∼ C4의 알킬이고;
    R3는 OH, 또는 이며, 이때 Ra는 C1 ∼ C4의 알킬이고;
    R4는 H, F, Cl, C1 ∼ C3의 직쇄 또는 분쇄 알킬, ORa, CF3, OCF3, NO2, , , 또는 C(OH)CH3 이며, 이때 Ra는 H, C1 ∼ C4의 알킬이고;
    R5는 H, CH3, 또는 ORa이며, 이때 Ra는 C1 ∼ C4의 알킬이고;
    R6은 H, 또는 C1 ∼ C4의 알킬 이고;
    n은 0, 1 이며, m은 1 이고;
    *은 카이랄(chiral) 탄소를 나타낸다.)
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 R1은 Br, NO2, CN, OH, NH2, NHCOCH3 또는 OSO2CH3이며,
    R2는 CH2OCH3, 또는 CH(OCH3)2이며,
    R3는 OH, 또는 -OCOCH3 이며,
    R4는 H, F, Cl, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, OH, OCH3, CF3, OCF3, NO2, COCH3, COOCH3, COOCH2CH3, 또는 C(OH)CH3 이며;
    R5는 H, CH3, 또는 OCH3 이며;
    R6은 H, 또는 CH3 이고;
    n은 0, 1 이며, m은 1 인 것을 특징으로 하는 벤조피란 유도체, 그의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 그의 염.
  3. 제 1 항에 있어서, 화학식 1의 화합물은
    1) (2S, 3S, 4R)-6-나이트로-4-[N-(4-클로로페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란;
    2) (2S, 3R, 4S)-6-나이트로-4-[N-(4-클로로페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란;
    3) (2S, 3S, 4R)-6-나이트로-4-[N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)페닐아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란;
    4) (2S, 3R, 4S)-6-나이트로-4-[N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)페닐아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란;
    5) (2S, 3S, 4R)-6-나이트로-4-[N-(4-플루오로페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란;
    6) (2S, 3R, 4S)-6-나이트로-4-[N-(4-플루오로페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란;
    7) (2S, 3S, 4R)-6-나이트로-4-[N-벤질-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란;
    8) (2S, 3R, 4S)-6-나이트로-4-[N-벤질-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란;
    9) (2S, 3S, 4R)-6-나이트로-4-[N-(4-나이트로페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란;
    10) (2S, 3S, 4R)-6-아미노-4-[N-(4-클로로페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란;
    11) (2S, 3R, 4S)-6-아미노-4-[N-(4-클로로페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란;
    12) (2S, 3S, 4R)-6-나이트로-4-[N-(4-클로로페닐)-N-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란;
    13) (2S, 3S, 4R)-6-나이트로-4-[N-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일메틸)페닐아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란;
    14)(2S, 3S, 4R)-6-나이트로-4-[N-(4-플루오로페닐)-N-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란;
    15) (2S, 3S, 4R)-6-나이트로-4-[N-벤질-N-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란;
    16) (2S, 3R, 4S)-6-나이트로-4-[N-벤질-N-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란;
    17) (2S, 3S, 4R)-6-아미노-4-[N-(4-클로로페닐)-N-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란;
    18) (2S, 3S, 4R)-6-나이트로-4-[N-(4-클로로페닐)-N-(1H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란;
    19) (2S, 3S, 4R)-6-나이트로-4-[N-(1H-테트라졸-5-일메틸)페닐아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란
    20) (2S, 3S, 4R)-6-나이트로-4-[N-벤질-N-(1H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란
    21) (2S, 3S, 4R)-6-나이트로-4-[N-(3-클로로페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란;
    22) (2S, 3S, 4R)-6-아미노-4-[N-(3-클로로페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란;
    23) (2S, 3S, 4R)-6-나이트로-4-[N-(4-메틸페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란;
    24) (2S, 3S, 4R)-6-아미노-4-[N-(4-메틸페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란;
    25) (2S, 3R, 4S)-6-나이트로-4-[N-(3-클로로페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란;
    26) (2S, 3R, 4S)-6-아미노-4-[N-(3-클로로페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란;
    27) (2S, 3R, 4S)-6-나이트로-4-[N-(4-메틸페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란;
    28) (2S, 3R, 4S)-6-아미노-4-[N-(4-메틸페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란;
    29) (2S, 3R, 4S)-6-나이트로-4-[N-(2-클로로페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란;
    30) (2S, 3R, 4S)-6-아미노-4-[N-(2-클로로페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란;
    31) (2S, 3R, 4S)-6-나이트로-4-[N-(4-트리플루오로메톡시페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란;
    32) (2S, 3R, 4S)-6-아미노-4-[N-(4-트리플루오로메톡시페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란;
    33) (2S, 3R, 4S)-6-나이트로-4-[N-(4-트리플루오로메틸페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란;
    34) (2S, 3R, 4S)-6-아미노-4-[N-(4-트리플루오로메틸페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란;
    35) (2S, 3R, 4S)-6-나이트로-4-[N-(3-아세틸페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란;
    36) (2S, 3R, 4S)-6-아미노-4-[N-[3-(1-하이드록시에틸)페닐]-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란;
    37) (2S, 3R, 4S)-6-나이트로-4-[N-(2-메틸-4-플루오로페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란;
    38) (2S, 3R, 4S)-6-아미노-4-[N-(2-메틸-4-플루오로페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란;
    39) (2S, 3R, 4S)-6-나이트로-4-[N-(4-메톡시페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란;
    40) (2S, 3R, 4S)-6-아미노-4-[N-(4-메톡시페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란;
    41) (2S, 3R, 4S)-6-나이트로-4-[N-(2-메틸-4-클로로페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란;
    42) (2S, 3R, 4S)-6-아미노-4-[N-(2-메틸-4-클로로페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란;
    43) (2S, 3R, 4S)-6-나이트로-4-[N-(2-메톡시-5-메틸페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란;
    44) (2S, 3R, 4S)-6-아미노-4-[N-(2-메톡시-5-메틸페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란;
    45) (2S, 3R, 4S)-6-나이트로-4-[N-(2,4-다이메틸페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란;
    46)(2S, 3R, 4S)-6-아미노-4-[N-(2,4-다이메틸페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란;
    47) (2S, 3R, 4S)-6-나이트로-4-[N-(2,6-다이메틸페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란;
    48)(2S, 3R, 4S)-6-아미노-4-[N-(2,6-다이메틸페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란;
    49) (2S, 3R, 4S)-6-나이트로-4-[N-(2,3-다이메틸페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란;
    50)(2S, 3R, 4S)-6-아미노-4-[N-(2,3-다이메틸페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란;
    51) (2S, 3R, 4S)-6-나이트로-4-[N-(2-이소프로필페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란;
    52)(2S, 3R, 4S)-6-아미노-4-[N-(2-이소프로필페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란;
    53) (2S, 3R, 4S)-6-나이트로-4-[N-(4-에톡시카르보닐페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란;
    54) (2S, 3R, 4S)-6-아미노-4-[N-(4-에톡시카르보닐페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란;
    55)(2S, 3R, 4S)-6-아미노-4-[N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)페닐아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란;
    56) (2S, 3R, 4S)-6-아미노-4-[N-(4-플루오로페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란;
    57) (2S, 3R, 4S)-6-아미노-4-[N-벤질-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란;
    58) (2S, 3R, 4S)-6-나이트로-4-[N-(3-메톡시카르보닐페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란;
    59) (2S, 3R, 4S)-6-아미노-4-[N-(3-메톡시카르보닐페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란;
    60) (2S, 3R, 4S)-6-나이트로-4-[N-(2-하이드록시페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란;
    61)(2S, 3R, 4S)-6-아미노-4-[N-(2-하이드록시페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란;
    62) (2S, 3R, 4S)-6-나이트로-4-[N-[(2-메톡시-4-메톡시카르보닐)페닐]-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란;
    63) (2S,3R,4S)-6-아미노-4-[N-(2-메톡시-4-메톡시카르보닐페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란;
    64) (2S, 3R, 4S)-6-나이트로-4-[N-(2-메틸-4-하이드록시페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란;
    65) (2S, 3R, 4S)-6-아미노-4-[N-(2-메틸-4-하이드록시페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란;
    66) (2S, 3R, 4S)-6-나이트로-4-[N-(2-에틸페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란;
    67) (2S, 3R, 4S)-6-아미노-4-[N-(2-에틸페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란;
    68) (2S,3R,4S)-6-나이트로-4-[N-(2-메틸-5-메톡시카르보닐페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란;
    69) (2S, 3R, 4S)-6-아미노-4-[N-(2-메틸-5-메톡시카르보닐페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란;
    70) (2S, 3R, 4S)-6-나이트로-4-[N-(2-하이드록시-5-메틸페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란;
    71) (2S, 3R, 4S)-6-아미노-4-[N-(2-하이드록시-5-메틸페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란;
    72) (2S, 3R, 4S)-6-나이트로-4-[N-(2,4,6-트리메틸페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란;
    73) (2S, 3R, 4S)-6-아미노-4-[N-(2,4,6-트리메틸페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란;
    74) (2S, 3S, 4R)-6-나이트로-4-[N-(4-트리플루오로메틸페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란;
    75) (2S, 3S, 4R)-6-아미노-4-[N-(4-트리플루오로메틸페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란;
    76) (2R, 3S, 4R)-6-나이트로-4-[N-(4-트리플루오로메틸페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란;
    77) (2R, 3S, 4R)-6-아미노-4-[N-(4-트리플루오로메틸페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란;
    78) (2R, 3R, 4S)-6-나이트로-4-[N-(4-트리플루오로메틸페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란;
    79) (2R, 3R, 4S)-6-아미노-4-[N-(4-트리플루오로메틸페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란;
    80) (2S, 3S, 4R)-6-나이트로-4-[N-(4-트리플루오로메톡시페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란;
    81) (2S, 3S, 4R)-6-아미노-4-[N-(4-트리플루오로메톡시페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란;
    82) (2R, 3R, 4S)-6-나이트로-4-[N-(4-트리플루오로메톡시페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란;
    83) (2R, 3R, 4S)-6-아미노-4-[N-(4-트리플루오로메톡시페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란;
    84) (2R, 3S, 4R)-6-나이트로-4-[N-(4-트리플루오로메톡시페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란;
    85) (2R, 3S, 4R)-6-아미노-4-[N-(4-트리플루오로메톡시페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란;
    86) (2S, 3S, 4R)-6-나이트로-4-[N-(4-클로로페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-아세톡시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란;
    87) (2S, 3S, 4R)-6-아세트아미노-4-[N-(4-클로로페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-아세톡시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란;
    88) (2S, 3S, 4R)-6-아세트아미노-4-[N-(4-클로로페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란;
    89) (2S, 3S, 4R)-6-아미노-4-[N-(4-클로로페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-아세톡시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란;
    90) (2S, 3R, 4S)-6-브로모-4-[N-(4-클로로페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란;
    91) (2R, 3R, 4S)-6-브로모-4-[N-(4-클로로페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란;
    92) (2S, 3R, 4S)-6-브로모-4-[N-(4-플루오로페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란;
    93) (2R, 3R, 4S)-6-브로모-4-[N-(4-플루오로페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란;
    94)(2R, 3R, 4S)-6-브로모-4-[N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)페닐아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란;
    95) (2R, 3S, 4R)-6-메탄술포닐옥시-4-[N-(4-클로로페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란;
    96) (2S, 3S, 4R)-6-메탄술포닐옥시-4-[N-(4-클로로페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란;
    97)(2S, 3S, 4R)-6-하이드록시-4-[N-(4-클로로페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란;
    98) (2S, 3S, 4R)-6-나이트로-5-메틸-4-[N-(4-클로로페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란;
    99)(2S, 3S, 4R)-6-나이트로-4-[N-(4-플루오로페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란;
    100) (3R, 4S)-6-시아노-4-[N-(4-클로로페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2,2-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란;
    101) (3R, 4S)-6-시아노-4-[N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)페닐아미노]-3-하이드록시-2,2-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란;
    102) (2S,3S,4R)-6-하이드록시-4-[N-(4-클로로페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란;
    103) (2S, 3S, 4R)-8-나이트로-4-[N-(4-클로로페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란;
    104) (2S, 3S, 4R)-8-아미노-4-[N-(4-클로로페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란;
    105) (2R, 3S, 4R)-8-나이트로-4-[N-(4-클로로페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란;
    106) (2R, 3S, 4R)-8-아미노-4-[N-(4-클로로페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란;
    107) (2R, 3R, 4S)-6-나이트로-4-[N-(4-클로로페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란;
    108) (2R, 3R, 4S)-6-아미노-4-[N-(4-클로로페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란;
    109) (2R, 3S, 4R)-6-나이트로-4-[N-(4-클로로페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란;
    110) (2R, 3S, 4R)-6-아미노-4-[N-(4-클로로페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란;
    111) (2S, 3R, 4R)-6-나이트로-4-[N-(4-클로로페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란;
    112) (2S, 3R, 4R)-6-아미노-4-[N-(4-클로로페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란;
    113) (2S, 3S, 4S)-6-나이트로-4-[N-(4-클로로페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란;
    114) (2S, 3S, 4S)-6-아미노-4-[N-(4-클로로페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란;
    115) (2R, 3R, 4R)-6-나이트로-4-[N-(4-클로로페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란;
    116) (2R, 3R, 4R)-6-아미노-4-[N-(4-클로로페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란;
    117) (2R, 3S, 4S)-6-나이트로-4-[N-(4-클로로페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란; 또는
    118) (2R, 3S, 4S)-6-아미노-4-[N-(4-클로로페닐)-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란인 것을 특징으로 하는 벤조피란 유도체, 그의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 그의 염.
  4. 화학식 2의 에폭사이드 화합물과 화학식 3의 헤테로고리를 포함하는 이차아민 화합물을 Mg(ClO4)2, CoCl2, LiClO4, NaClO4, CaCl2, ZnCl2, LiBF4 및 Zn(Tf)2로 이루어진 군으로부터 선택된 금속염 존재하에서 반응시켜, 화학식 1a의 화합물을 제조하는 것을 특징으로 하는 제 1항의 벤조피란 유도체의 제조방법.
    반응식 1
    (상기 식에서, R1, R2, R4, R5, R6, n, m, 및 *는 청구항 1에서 정의한 바와 같다.)
  5. 제 4 항에 있어서, 화학식 1a의 화합물을 하기 반응식 2에 의해 R3에 다양한 치환기를 도입함으로써, 화학식 1의 화합물을 제조하는 공정을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
    반응식 2
    (상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, n, m, 및 *는 청구항 1에서 정의한 바와 같다.)
  6. 삭제
  7. 제 4 항의 화학식 1a의 화합물에서 R1이 NO2로 고정된 유도체인 화학식 1c의 화합물을 메탄올, 에탄올 및 에틸 아세테이트로 이루어진 군으로부터 선택된 반응용매에서 환원시켜 화학식 1d의 화합물을 제조하는 것을 특징으로 하는 제 1항의 벤조피란 유도체의 제조방법.
    반응식 6
    (상기 식에서, R2, R3, R4, R5, R6, n 및 m는 청구항 1에서 정의한 바와 같다.)
  8. 제 7 항에 있어서, 상기 환원이 백금, 팔라듐 부착 목탄 (Pd/C; palladium on carbon) 또는 라니-니켈에서 선택된 금속 촉매; CuSO4;, Cu(OAc)2;, CoCl2 ;, SnCl2;, 또는 NiCl2의 존재하에 NaBH4의 환원제를 이용하여 환원시킨 것을 특징으로 하는 제조방법.
  9. 삭제
  10. 제 1 항의 벤조피란 유도체, 그의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 그의 염을 유효성분으로 함유하는, 신생아 저산소증, 녹내장, 당뇨병성 신경 장애, 머리 외상, 척수 손상의 예방 및 치료를 위한 신경 세포 보호용 약학적 조성물.
  11. 제 1 항의 벤조피란 유도체, 그의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 그의 염을 유효성분으로 함유하는, 뇌졸중의 예방 및 치료를 위한 뇌손상 보호용 약학적 조성물.
  12. 제 1 항의 벤조피란 유도체, 그의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 그의 염을 유효성분으로 함유하는, 노화, 치매를 포함하는 퇴행성 신경질환 및 동맥경화의 예방 및 치료를 위한 항산화용 약학적 조성물.
  13. 하기 화학식 1의 화합물 중
    R1은 NO2, 또는 NH2이며,
    R2는 CH(OCH3)2이며,
    R3는 OH이며,
    R4는 Cl, CH3, CH(CH3)2, COOCH3, COOCH2CH3, 또는 OH 이며;
    R5는 H, 또는 CH3 이며;
    R6은 CH3 이고;
    n은 0 이며, m은 1인 벤조피란 유도체, 그의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 그의 염을 유효성분으로 함유하는, 관절염, 동맥경화증, 심근경색, 뇌졸중, 치매의 예방 및 치료를 위한 NO 생성 저해용 약학적 조성물.
    <화학식 1>
  14. 제 1 항의 벤조피란 유도체, 그의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 그의 염을 유효성분으로 함유하는, 심근경색, 심장마비, 협심증, 울혈성 심부전증의 예방 및 치료를 위한 심장 보호용 약학적 조성물.
  15. 하기 화학식 1의 화합물 중
    R1은 NO2, 또는 NH2이며,
    R2는 Cl, 또는 CH3 이며,
    R3는 OH이며,
    R4는 Cl, 또는 CH3 이며;
    R5는 H 이며;
    R6은 CH3 이고;
    n은 0 이며, m은 1인 벤조피란 유도체, 그의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 그의 염을 유효성분으로 함유하는, 암 및 당뇨성 망막증의 예방 및 치료를 위한 신생혈관 생성 억제용 약학적 조성물.
    <화학식 1>
  16. 제 1 항의 벤조피란 유도체, 그의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 그의 염을 유효성분으로 함유하는, 심장, 콩팥, 간, 조직의 보관용 장기 및 심혈관계 수술시의 장기 보호용 약학적 조성물.
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