FI90545C - Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 2,2-dimetyylikromeenijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 2,2-dimetyylikromeenijohdannaisten valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI90545C FI90545C FI884660A FI884660A FI90545C FI 90545 C FI90545 C FI 90545C FI 884660 A FI884660 A FI 884660A FI 884660 A FI884660 A FI 884660A FI 90545 C FI90545 C FI 90545C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- compounds
- compound
- derivatives
- preparation
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 11
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 8
- SAXKWTPDZMBKSQ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylchromene Chemical class C1=CC=C2C=CC(C)(C)OC2=C1 SAXKWTPDZMBKSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 3
- HBLDKCGIBIGVPC-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-chromen-3-ol Chemical compound C1=CC=C2CC(O)COC2=C1 HBLDKCGIBIGVPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- -1 1,2-dihydro-2-oxo-1-pyridyl Chemical group 0.000 claims description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 claims description 4
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011651 chromium Substances 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 45
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 6
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 6
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical compound OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 5
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000036982 action potential Effects 0.000 description 4
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 4
- VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N chromane Chemical compound C1=CC=C2CCCOC2=C1 VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000008371 chromenes Chemical class 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 206010015856 Extrasystoles Diseases 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000000418 Premature Cardiac Complexes Diseases 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 210000003240 portal vein Anatomy 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 3
- BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphite Chemical compound CCOP(OCC)OCC BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SEBPXHSZHLFWRL-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2,2,5,7,8-pentamethyl-2h-1-benzopyran-6-ol Chemical class O1C(C)(C)CCC2=C1C(C)=C(C)C(O)=C2C SEBPXHSZHLFWRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AUEGXDHTWNLYHB-UHFFFAOYSA-N 6-diethoxyphosphoryl-2,2-dimethyl-1a,7b-dihydrooxireno[2,3-c]chromene Chemical compound O1C(C)(C)C2OC2C2=CC(P(=O)(OCC)OCC)=CC=C21 AUEGXDHTWNLYHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021586 Nickel(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 206010046555 Urinary retention Diseases 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 2
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QMMRZOWCJAIUJA-UHFFFAOYSA-L nickel dichloride Chemical compound Cl[Ni]Cl QMMRZOWCJAIUJA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMSFHQSHXRMPLJ-CVEARBPZSA-N (3s,4r)-3-hydroxy-2,2-dimethyl-4-(2-oxopyridin-1-yl)-3,4-dihydrochromene-6-carbonitrile Chemical compound N1([C@@H]2C3=CC(=CC=C3OC([C@H]2O)(C)C)C#N)C=CC=CC1=O MMSFHQSHXRMPLJ-CVEARBPZSA-N 0.000 description 1
- MLKKMWRCQLKGGF-MOPGFXCFSA-N 1-[(3s,4r)-6-diethoxyphosphoryl-3-hydroxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromen-4-yl]pyridin-2-one Chemical compound N1([C@H]2[C@H](O)C(C)(C)OC3=CC=C(C=C32)P(=O)(OCC)OCC)C=CC=CC1=O MLKKMWRCQLKGGF-MOPGFXCFSA-N 0.000 description 1
- JTVSKASWNROQQF-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-4-(2-oxopyridin-1-yl)chromene-6-carbonitrile Chemical compound C=1C(C)(C)OC2=CC=C(C#N)C=C2C=1N1C=CC=CC1=O JTVSKASWNROQQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZFMOKQJFYMBGY-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-TEMPO Chemical compound CC1(C)CC(O)CC(C)(C)N1[O] UZFMOKQJFYMBGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHBXFINOQUIMDK-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-2,2-dimethylchromene Chemical compound C1=C(Br)C=C2C=CC(C)(C)OC2=C1 FHBXFINOQUIMDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJNJVPOKTIIFDC-UHFFFAOYSA-N 6-diethoxyphosphoryl-2,2-dimethylchromene Chemical compound O1C(C)(C)C=CC2=CC(P(=O)(OCC)OCC)=CC=C21 NJNJVPOKTIIFDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 208000018152 Cerebral disease Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- GXSCFXCADMTKTM-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylmethanamine phenylmethanol Chemical compound CN(C)C.OCC1=CC=CC=C1 GXSCFXCADMTKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 206010062519 Poor quality sleep Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M benzyltrimethylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- QZHPTGXQGDFGEN-UHFFFAOYSA-N chromene Chemical compound C1=CC=C2C=C[CH]OC2=C1 QZHPTGXQGDFGEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000003205 diastolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- GKIPXFAANLTWBM-UHFFFAOYSA-N epibromohydrin Chemical compound BrCC1CO1 GKIPXFAANLTWBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000003676 hair loss Effects 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 1
- WFLSCFISQHLEED-UHFFFAOYSA-N isoaminile Chemical compound CN(C)C(C)CC(C(C)C)(C#N)C1=CC=CC=C1 WFLSCFISQHLEED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004216 isoaminile Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000028161 membrane depolarization Effects 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 210000003540 papillary muscle Anatomy 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000010287 polarization Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N protonated dimethyl amine Natural products CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 1
- 230000002336 repolarization Effects 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000011699 spontaneously hypertensive rat Methods 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
- C07F9/65586—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system at least one of the hetero rings does not contain nitrogen as ring hetero atom
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
1 90545
Menetelmå terapeuttisesti aktiivisten 2,2-dimetyylikromee-nijohdannaisten valmistamiseksi
Taman keksinnon kohteena on menetelma kromeenijoh-5 dannaisten valmistamiseksi. Nailla johdannaisilla on anti-hypertensiivisiå ja antiarytmisiå ominaisuuksia.
BE-patenttihakemuksessa no. 829 611 mainitaan jouk-ko 3-kromanolijohdannaisia, joilla on antihypertensiivistå aktiivisuutta; naille johdannaisille on tunnusomaista ettå 10 niisså on asemassa 4 NR,R2-ryhmå, jossa R, on vety tai mah-dollisesti substituoitu hiilivetyryhmå, R2 on vety tai al-kyyli, ja NRiR2 voi olla heterosyklinen ryhmå, joka sisål-taå 3-8 atomia ja joka on substituoimaton tai substituoitu yhdellå tai kahdella metyyliryhmållå; lisaksi niisså voi 15 olla asemassa 6 tai 7 substituentti suureseta joukosta mahdollisia substituentteja.
EP-patenttihakemuksessa, joka on julkaistu numerol-la 76 075 on esitetty 3-kromanolijohdannaisia, joilla on antihypertensiivistå aktiivisuutta ja joille on tun-20 nusomaista, ettå niisså on asemassa 4 2-okso-l-pyrrolidi-nyyliryhmå tai 2-oksopiperidinoryhmå ja mahdollisesti asemassa 6 tai 7 substituentti suuresta joukosta mahdollisia substituentteja, joihin kuuluu syaaniryhmå.
EP-patenttihakemuksessa no. 93535 on esitetty 2,2-25 dimetyylikromeenijohdannasia, joille on tunnusomaista, ettå niisså on asemassa 4 2-oksopiperidinoryhmå tai 2-ok-so-l-pyrrolidinyyliryhmå ja ettå ne sisåltåvåt jonkin useista mahdollisista substituenteista asemassa 6 tai 7.
Lisåksi julkaisussa J. Med. Chem., 1986, 29, 2194-30 2201 vertaillaan kromanolijohdannaisten ja vastaavien kah- dessa yllå mainitussa Ep-patenttihakemuksessa esitettyjen kromeenijohdannaisten antihypertensiivistå ominaisuuksia.
Saadut tulokset tutkittaessa spontaanisti hyperten-soidun rotan verenpaine laskua, osoittavat, ettå kromanol-35 ijohdannaisilla on samankaltaista aktiivisuutta kuin vas-taavilla kromeenijohdannaisilla.
2 90545
Taman keksinnon mukaisesti on nyt valmistettu 2,2-dimetyylikromeenijohdannaisia, joille on tunnusomaista ettå niissa on asemassa 4 2-okso-l,2-dihydro-l-pyridyy-liryhma, ja joilla on erinomainen antihypertensiivinen ja 5 antiarytminen aktiivisuus ja erittåin heikko toksisuus.
Yllattaen havaittiin, ettå nailla johdannaisilla on suurempi antihypertensiivinen aktiivisuus kuin vastaavilla 3-kromanolijohdannaisilla.
Tåmån keksinnon kohteena on siten menetelmå 2,2-10 dimetyylikromeenijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava
Q
15 νΥίΓ']ι^ι (I)
Ar~Cti2 \h3 20 jossa Z tarkoittaa syaani- tai dietyylifosfonoryhmaa.
Keksinnon mukaiselle menetelmålle on tunnusomaista ettå 3-kromanoli, jolla on kaava 25 cx !sfrV”“ V\0A-C"i nch3 josssa Z tarkoittaa samaa kuin edellå, dehydratoidaan al-35 kalimetallihydridilla.
i: 3 90545 3-kromanoli dehydratoidaan alkalimetallihydridillå, kuten natriumhydridillå, inertisså liuottimessa, kuten tetrahydrofuraanissa, låmpotilavålillå 50 °C - 100 °C.
3-kromanolin (II) valmistamiseksi kromaaniepoksi-5 dia, jolla on kaava kA„A:“.
CH3 jossa Z tarkoittaa samaa kun edellå, kåsitellåån 2-hydrok-sipyridiinillå.
15 Epoksidin III avausreaktio suoritetaan låinpotilavålillå 10 - 100 °C inertisså orgaanisessa liuottimessa, kuten dioksaanissa, tetrahydrofuraanissa, metyylitert-bu-tyylieetterisså, dimetyylisulfoksidissa tai dimetyylifor-mamidissa, emåksisen kondensointiaineen, kuten natriumhyd-20 ridin tai kvaternåårisen ammoniumhydroksidin, kuten bent-syylitrimetyyliammoniumhydroksidin låsnåollessa. Nåisså olosuhteissa epoksidin III avaus johtaa 3-kromanolijohdan-naiseen, jolla on trans-konfiguraatio.
Låhtoaineena kåytetyt kaavan III mukaiset epoksidit 25 ovat tunnettuja, tai ne voidaan valmistaa tunnettujen menetelmien mukaisesti. Esimerkiksi epoksidi III, jossa Z on syaaniryhmå, on esitetty BE-patenttihakemukessa no.
852 955.
Låhtoaineena kåytettyjå kaavan III mukaisia epok-30 sideja, joissa Z tarkoittaa dietyylifosfonoryhmåå, ei ole esitetty kirjallisuudessa. Ne voidaan valmistaa låhtemållå 6-bromi-2,2-dimetyylikromeenista (J. Chem. Soc. 1960, 3094-3098), jolla on kaava: 4 90545 . I e_CH - 5 O J (IV) xCH3 saattamalla tama yhdiste reagoimaan trietyylifosfiitin kanssa nikkelikloridin lasnaollessa 180 °C:een låmpotilas-10 sa, ja nain saatu reaktiotuote, jolla on kaava:
C2H5 II
c2< y^v^i 15 VJ^0J\CH3 (V) ch3 saatetaan reagoimaan N-bromisukkinimidin kanssa vesipitoi-20 sessa dimetyylisulfoksidissa.
Nain saatua bromihydriiniå, jolla on kaava:
C2H5 I °,H
>. Λ i Br CH (VI) ^Λολ: 3 ch3 30 kåsitellåån tamån jMlkeen: alkalisella yhdisteella veden ja orgaanisen liuottimen seoksessa, esimerkiksi veden ja dioksaanin seoksessa, edullisesti vallitsevassa låmpoti-lassa 8-20 tunnin ajan, ja nain saatu epoksidi, jolla on kaava II, jossa Z on dietyylifosfonoryhmå, eristetaån tun-35 netuilla menetelmillå, esimerkiksi konsentroimalla reak- li 5 90545 tioseos ja ottamalla jåånnos liuottimeen, jonka avulla eliminoidaan epåpuhtaudet, kuten metyleenikloridiin, minka jalkeen se pestaan vedellå ja konsentroidaan.
Kaavan I mukaiset yhdisteet lisååtåån sileiden li-5 hassyiden polarisaatiota, ja niilla on vasodilatoorinen vaikutus porttilaskimoon; niiden antihypertensiivista vai-kutusta on tutkittu elaimilla.
Lisaksi on havaittu, etta kaavan I mukaiset yhdisteet kiihdyttåvåt myokardiaalisten solujen repolarisaa-10 tiota; ja samoin niiden antiarytmista vaikutusta on tutkittu elainmallilla.
Yhdisteilla ei ole havaittu olevan toksisia vaiku-tuksia farmakologisesti aktiivisina annoksina.
Kaavan I mukaisia yhdisteitå voidaan siten kåyttåå 15 hoidettaessa kohonnutta verenpainetta sekå sileiden lihas-syiden supistumiseen liittyvia patologisia vaivoja ruoan-sulatus- ja hengityselimisså, kohdussa ja virtsateissa, esimerkiksi haavaumia, astmaa, ennenaikaisia kohdunsupis-tuksia, virtsanpidåtysvaikeuksia sekå hoidettaessa muita 20 kardiovaskulaarisia patologisia vaivoja, kuten angoria, sydåmen vajaatoimintaa sekå cerebraalisia ettå perifeeri-siå vaskulaarisia sairauksia. Lisåksi kaavan I mukaisia yhdisteitå voidaan kåyttåå hoidettaessa kardiaalisia aryt-mioita. Lopuksi kaavan I mukaisia yhdisteitå voidaan kåyt-25 tåå kaljuuntumisen paikallisessa hoidossa.
Kaavan I mukaisia yhdisteitå voidaan kåyttåå for-muloituina farmaseuttisiksi koostumuksiksi, jotka sisål-tåvåt vaikuttavan annoksen kaavan I mukaista yhdistettå yhdesså sopivan tåyteaineen kanssa. Nåmå tåyteaineet vali-30 taan kåytetyn farmaseuttisen muodon ja antotavan mukaises-ti.
Oraalisesti, sublinguaalisesti, ihon alle, int-ramuskulaarisesti, intravenoosisti, paikallisesti, trans-dermaalisesti tai raktaalisesti annettavissa farmaseutti-35 sissa koostumuksissa edellå esitetyn kaavan I mukaisia 6 90545 vaikuttavia aineita voidaan annostella annostusmuotoina seoksena klassisten farmaseuttisten kantaja-aineiden kans-sa elåimille ja ihmisille profylaktisesti tai edellå mai-nittujen vaivojen tai sairauksien hoitoon. Sopivia annos-5 tusmuotoja ovat oraalisesti annettavat puristeet, kapse-lit, jauheet, rakeet seka oraaliset liuokset tai suspensi-ot, sublingaaliset ja suun kautta annettavat annostusmuo-dot, ihonalaisesti, intramuskulaarisesti tai suonensisai-sesti annettavat seka rektaalisesti annettavat annokset. 10 Paikalliseen kayttoon kaavan I mukaisia yhdisteita voidaan kåyttaa voiteina, salvoina tai emulsioina.
Halutun profylaktisen tai terapeuttisen vaikutuksen saamiseksi paaasiallisen vaikuttavan aineen pitoisuus voi vaihdella 0,01 ja 5 mg/kg ruuminpainoa kohden påivittain. 15 Jokainen yksittainen annos voi sisaltåa 0,5 - 200 mg, edullisesti 1 - 50 mg vaikuttavia aineita yhdistettyi-na farmaseuttiseen kantajaan. Tama yksittainen annos voidaan antaa 1-5 kertaa paivassa pitamallå paivittainen annos valillå 0,5 - 1000 mg, edullisesti 5 - 250 mg.
20 Valmistettaessa kiinteå koostumus puristeiden muo- dossa sekoitetaan vaikuttava aine farmaseuttiseen vali-aineeseen, kuten gelatiiniin, tårkkelykseen, laktoosiin, magnesiuinstearaattiin, talkkiin, arabikumiin tai niiden johdannaisiin. Puristeet voidaan påallyståa sakkaroosilla 25 tai muilla sopivilla aineilla tai ne voidaan kasitella niin, ettå niiden vaikutusaika pitenee, ja etta ne vapaut-tavat jatkuvasti ennalta maåråtyn maaran vaikuttavaa ai-netta.
Kapselit valmistetaan laimentamalla vaikuttava aine 30 ja kaatamalla saatu seos pehmeisiin tai koviin kapselei-hin.
Siirapin tai eliksiirin muodossa oleva tai tippoina annettava valmiste voi sisåltaa vaikuttavan aineen yhdis-tettyna makeuttimeen, edullisesti kalorittomaan, metyyli-35 parabeeniin tai propyyliparabeeniin antiseptisina aineina, samoin kuin aineeseen, joka antaa sopivan maun ja vMrin.
l! 7 90545
Vesiliukoiset jauheet ja rakeet voivat sisaltaå vaikuttavan aineen seoksena dispergoivan tai kosteuttavan aineen kanssa, kuten polyvinyylipyrrolidonin kanssa, sa-moin kuin makeuttimen tai maunkorjaajan kanssa.
5 Rektaaliseen annostukseen kaytetåan perapuikkoja, joissa on kaytetty sideaineita, jotka sulavat rektaalilåm-potilassa, esimerkiksi kaakaovoita tai polyetyleeniglyko-leja.
Parenteraaliseen annostukseen kaytetaan vesipitoi-10 sia suspensioita, isotonisia suolaliuoksia tai injektoita-via ja steriileita liuoksia, jotka sisaltåvat farmakolo-gisesti sopivia dispergoivia ja/tai pehmentåvia aineita, esimerkiksi propyleeniglykolia tai butyleeniglykolia.
Vaikuttava aine voi olla muotoiltu myos mikrokapse-15 leiksi, mahdollisesti yhdentai useamman kantajan tai liså-aineen kanssa.
Tallaiset farmaseuttiset koostumukset voivat sisaltaa edella mainitun kaavan I mukaisen yhdisteen lisaksi muita vaikuttavia aineita, kuten esimerkiksi rauhoittavia 20 aineita tai muita låakkeita, jotka voivat olla kayttokel-poisia edella mainittujen sairauksien tai vaivojen hoidos-sa.
Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintoa yksityiskoh-taisemmin. Esimerkeissa, kuten myos selitys- ja vaatimus-25 osissa yhdisteet nimetåan kromaanin johdannaisina. Selvaa on, etta kaavan I mukaiset yhdisteet ovat 2,2-dimetyyli-2H-kromeenin johdannaisia, ja etta termeilla "kromeeni" ja "kromaani" tarkoitetaan vastaavasti "2H-kromeeniaM seka "3,4-dihydro 2H-kromeenia".
30 6-dietvvlifosfono-2.2-dimetvvli-3.4-etoksikromaanin val-mistus A) 6-dietyylifosfono-2,2-dimetyyli-2H-kromeeni 16 g 6-bromi-2,2-dimetyyli-2H-kromeenia liuotetaan 100 ml:aan trietyylifosfiittia. Liuokseen lisatåån 2 g 35 nikkelikloridia ja sita kuumannetaan refluksoiden 180 8 90545 °C:ssa 24 tuntia autoklaavissa. Jaljellå oleva trietyyli-fosfiitti konsentroidaan, ja saatu tuote tislataan 130-140 °C:ssa 0,1 mmHg paineessa. Saadaan 11,5 g tuotetta.
B)trans-3-bromi-6-dietyylifosfono-2,2-dimetyyli-4-5 kromanoli.
11 g edellå saatua tuotetta liuotetaan 62 ml:aan dimetyylisulfoksidia, jossa on 1,35 ml vettå. Pitåmållå seoksen låmpotila matalampana kun 20 °C, siihen lisataan 12,2 g N-bromisukkinimidiå pienina erina. Liuosta sekoite-10 taan vallitsevassa låmpotilassa 30 min, minka jålkeen siihen lisataan 100 ml vettå, ja se uutetaan etyyliasetaatil-la. Liuos kuivataan natriumsulfaatilla, orgaaninen faasi konsentroidaan, jåannos otetaan 100 ml:aan asetonia ja 50 ml:aan vetta, minka jalkeen sitå kuumennetaan refluksoiden 15 5 tunnin ajan. Asetoni konsentroidaan, uutetaan eetteril- la, kuivataan natriumsulfaatilla ja konsentroidaan. Halut-tu tuote kiteytyy isopropyylieetterisså. Kiteiden suo-datuksen ja kuivauksen jalkeen saadaan 3,2 g tuotetta. Sulamispiste: 124 °C.
20 C) 6-dietyylifosfono-2,2-dimetyyli-3,4-epoksikro- maani 23 g edellisesså vaiheessa saatua tuotetta ja 12 g natriumhydroksidia sekoitetaan 900 ml:aan dioksaania ja 100 ml:aan vetta. Liuoksen annetaan seista 24 tuntia val-25 litsevassa lampotilassa, minka jalkeen dioksaani konsentroidaan, jåannos otetaan veteen ja sitå uutetaan etyyli-eetterillå, minkå jålkeen se kuivataan natriumsulfaatilla. Konsentroinnin jålkeen saadaan 16,2 g haluttua tuotetta.
Esimerkki 1 30 6-svaani-4-(1.2-dihvdro-2-okso-l-pvridvvli)-2.2- dimetvvli-kromeeni; SR 44866 A) trans-6-syaani-4-(1,2-dihydro-2-okso-l-pyridyy-1 i)-2,2-dimetyy1i-3-kromanoli
Liuosta jossa on 1 g 6-syaani-2,2-dimetyyli-3,4-35 epoksikromaania ja 1 g 2-hydroksipyridiiniå 10 ml:ssa di- 9 90545 oksaania kuumennetaan refluksoiden 40 tunnin ajan 35-pro-senttisen bentsyylitrimetyyliammoniumhydroksidin metanolisen liuoksen låsnaollessa. Liuos otetaan 30 ml:aan vettå, saatu sakka erotetaan, pestaån isopropyylieetterillå, min-5 kå jalkeen se kiteytetåån 20 mlrssa absoluuttista etyy-lialkoholia. Saadaan 0,9 g haluttua tuotetta.
Sulamispiste: 243 °C, hajoaminen (kapillaariputki).
B) SR 44866
Seosta, jossa on 1,7 g vaiheessa A saatua tuotetta 10 ja 150 mg natriumhydridiå 50 mlrssa tetrahydrofuraania refluksoidaan 2 tunnin ajan. Tetrahydrofuraani haihdute-taan tyhjiossa, jaannos otetaan jåiseen veteen, minka jål-keen sita uutetaan etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi kuivataan natriumsulfaatilla, minka jalkeen se haihdute-15 taan tyhjiossa. Jaannos otetaan isopropyylieetterin ja etyylieetterin (50/50, v/v) seokseen. Suodatuksen, isopro-pyylieetteripesun ja 100 °C:ssa kuivauksen jalkeen tyhjiossa saadaan 800 mg haluttua tuotetta.
Sulamispiste : 151 °C.
20 Esimerkki 2 6-dietvvlifosfono-4-(1.2-dihvdro-2-okso-l-pvridvv-lil -2.2-dimetvvli-kromeenir SR 45014 A)trans-6-dietyylifosfono-4-(1,2-dihydro-2-okso-l-pyridyyli)-2,2 dimetyyli-3-kromanoli 25 Liuosta jossa on 5,6 g 6-dietyylifosfono-2,2-dime- tyyli-3,4-epoksikromaania ja 2,5 g 2-hydroksipyridiiniå ja 4 tippaa bentsyylihydroksiditrimetyyliammoniumia kuumennetaan refluksoiden 48 tunnin ajan. Dioksaanin konsentroi-misen jalkeen jaannos otetaan dikloorimetaaniin, se pes-30 taån kaksi kertaa vedella, minka jalkeen, se kuivataan natriumsulfaatilla ja konsentroidaan kuiviin. Lisatåån etyylieetteria, jolloin tuote kiteytyy. Etyyliasetaatista uudelleenkiteytyksen jalkeen saadaan 1,5 g haluttua tuotetta. Sulamispiste: 130 °C (kapillaariputki).
10 90545 B) SR 45014 2 g edellisessa vaiheessa saatua 3-kromanolia liuo-tetaan 100 ml:aan tetrahydrofuraania. Liuokseen lisåtåan pienina osina 120 mg natriumhydridiå, minkå jalkeen sitå 5 refluksoidaan 8 tunnin ajan. Reaktioseoksen kuiviin haih-dutuksen jalkeen uutetaan sitå 3 kertaa metyleenikloridil-la. Orgaaninen faasi kuivataan ja konsentroidaan, saatu oljy puhdistetaan silikageelikromatografialla eluoimalla metyleenikloridin ja metanolin seoksella (98/2, v/v). Saa- 10 daan 200 mg vahamaista tuotetta, joka on tunnettu sen NMR-ja IR-spektreistå.
IR-spektri rekisteroitiin tuotteelle sen pitoisuu-den ollessa 2 prosenttia metyleenikloridissa: 980 cm -1. (C-O-C), 1030 cm -1. ja 1055 cm -1. (P-O-C), 1240 cm -1.
15 (P=0), 1490 cm -1., 1540 cm -1. ja 1600 cm -1. (C=C), 1670 cm -1. (C=0), 2960 cm -1., 2970 cm -1., 2990 cm -1. (C-H).
NMR-spektri rekisteroitiin 250 MHz:n taajuudella, DMSO-liuoksessa 20 4’ 5iiS 3'
61 (I I
25 0 I 5
(Et 0)2_P I
'y jj 3 CH3 30 N\ V X0 ^ CH3 8 11 90545
HMR-SPEKTRI
5 Delta Aspekti Protoneita Attrxbuutio : l.lppm : T de D : 6H : 2 CH3 (Et) : : J CH3,CH2 = 8Hz: : : : : J CH P = 2Hz : : : 10 : 1,45 et : 2 S : 6H : (CH3)2C : : 1,5 ppm : : : : : 3,83ppm : Μ : 4H : 2 CH (Et) : 15 2 : 6,05ppra : S : IH : H3 : : 6,3 ppm : T de D : IH : H5' : : : Jo5',6'=7Hz : : : 20 : : Jm5',3'=l,25Hz : : : : 6,45ppm : D de D : IH : H3' : : : Jo3'4'=10Hz : : : 25 : : Jm3151=1,25Hz : : : : 6,77ppm : D de D : IH : H5 : : : J5,P=13Hz : : : : J5,7=1,5Hz : : : 30 : : : : : : 6,95ppm : D de D : IH : H8 : : : Jo8,7=8Hz : : : : : J 8,P=3Hz : : : 35 : 7,45ppra : D de D de D : IH : H7 : 12 90545 : : J 7,P=13Hz : : : : : Jo7,8=8Hz : : : : : Jm7,5=1,5Hz : : : 5 ‘ ‘ : 7,53ppm : T de D : 1H : H4’ : : : Jo4',3'=7Hz : : : : : Jo4',5'=7Hz : : : : : Jm41,6'=l,8Hz : : 10 : : : : : 7,56pprn : D 1H : H61 : : Jo6',5'=7Hz : : : 15 S tarkoittaa singlettiå D tarkoittaa duplettia T tarkoittaa triplettia M tarkoittaa multiplettia J tarkoittaa kytkentavakiota 20
Kaavan I mukaisille yhdisteille on tehty farmakologiset in vitro- ja in vivo testit A), B) ja C), jotka esi-tetaan seuraavassa.
Vertailuyhdisteina kaytettiin seuraavia yhdisteita: 25 - trans-6-syaani-4-(2-okso-l-pyrrolidinyyli)-2,2- dimetyyli-3-kromanoli, joka on esitetty EP-patenttihakemu-ksessa no. 76075: ζλ
NO » 1 OH
X|0(!Xr ti i3 90 545 jota seuraavassa kusutaan "yhdisteeksi A", -6-syaani-4-(2-okso-l-pyrrolidinyyli)-2,2-dimetyy-likromeeni, joka on esitetty EP-patenttihakemuksessa no. 95535, ja jota seuraavassa kusutaan "yhdisteksi B".
5 Kaavan I mukaisten yhdisteiden aktiivisuutta on myos verrattu vastaavien 3-kromanolien aktiivisuuksiin : trans-6-syaani-4-(1,2-dihydro-2-okso-l-pyridyy-li)-2,2-dimetyyli-3-kromanoli, valmistettu esmerkisså 1 (Yhdiste C) 10 A) Rotalta eristettv porttilaskimo
Koirasrotat Sprague Dawley (250-300 g) tapettiin, minka jalkeen niista paastettiin veri pois kurkun leikkau-ksella. Porttilaskimo, joka sidottiin in situ kahdesta kohtaa 15 mm:n paastaa toisistaan, eristettiin ja leikat-15 tiin pituussuunnassa, minkå jalkeen se pantiin pysty-suoraan tutkimusastiaan, joka sisålsi 37 °C lampotilassa fysiologista liuosta, jonka koostumus oli (mM) : NaCl 137; KC1 5,4; MgCl2 1,05; CaCl 1,8; NaHP04 1,2; NaHCO, 15,5; glu-koosi 11,5, ja jota kuplitettiin kaasuseoksella, joka si-20 salsi 95 prosenttia hqppea ja 5 prosenttia hiilidioksidia.
Laskimo laitettiin 500 mg:n jannitykseen. Stabiloi-tumisvaiheen jalkeen (noin 1 h 30 min) spontaanit supis-tukset mitattiin isometrisella anturilla. Jokainen mittaus suoritettiin perakkain neljålle valmisteelle.
25 Yhdisteita tutkittiin kasvavina ja perakkåisina konsentraatioina (15 mm per konsentraatio), kunnes spontaanit supistukset inhiboituivat taysin. Tulokset ilmais-taan molaarisina konsentraatioina, jotka aiheuttivat 50-prosenttisen inhibiition (CI50) spontaaneille supistuksil-30 le.
Saadut tulokset on keratty allaolevaan taulukkoon 1.
Tulosrivillå ilmoitetaan rotasta eristetyn portti-laskimon spontaanien supistusten C150.
14 90 5 45 TAULUKKO 1
Spontaanien supistusten inhiboituminen.
Vertailu
Yhdiste Esimerkki CI50 M Yhdiste CI50 M
5 SR 44866 1 7,1109 C 9,0'10* A 6,8-10* B 7,0-10*
Tutkitulla kaavan I mukaisella yhdisteellå oli mer-kittavå inhiboiva vaikutus laskimon spontaaneihin supis-10 tuksiin, ja se oli suurempi kuin vertailuyhdisteiden inhi-bo iva va ikutus.
Havaittiin, ettå kaavan I mukaisella kromeenijoh-dannaisella on våhintåån 10-kertaa suurempi aktiivisuus kuin vastaavalla 3-kromanolin johdannaisella, kun taas 15 vertailuyhdisteillå A ja B on samanlainen aktiivisuus.
B) Marsun papillaarilihas
Albiino-koirasmarsut Charles River (300 - 400 g) tapettiin, ja niista paastettiin veri pois kurkun leikkau-ksella. Sydan eristettiin ja avattiin, oikea papillaarili-20 has irrotettiin, ja sitå tarkkailtiin koeastiassa, joka sisalsi fysiologista liuosta 36 °C lampotilassa (koostumus esitetty edella).
Preparaattia stimuloitiin bipolaarisen elektrodin avulla, 1 joka oli liitetty stimulaattoriin (frekvenssi = 25 60 sykaysta minuutissa). Ventrikulaarinen aktiopotentiaali mitattiin klassisella mikroelektrodimenetelmalla. Tyypil-liset parametrit mitattiin aktiopotentiaaleista (PA) ennen ja jalkeen tutkittavan yhdisteen antamista kolmena perak-kaisena ja kasvavana pitoisuutena (30 min perfuusiota pi-30 toisuutta kohden). Maaritettiin pitoisuus, joka saa aikaan 50-prosenttisen vahennyksen PA:n kestossa (CI50).
Tulokset on esitetty alla olevassa taulukossa 2: ii 15 90545 TAULUKKO 2
Aktiopotentiaalin keston våhentyminen Yhdiste Esimerkki CI50 SR 44866 1 1,5 10Λ 5 Yhdiste A - 1,6· 10'5
Yhdiste B - 2,0 105
Taulukosta nakyy, ettå aktiopotentiaalin kesto vå-henee selvåsti. Erityisesti yhdisteen SR 44866 pitoisuus, 10 joka saa aikaan tålle parametrille 50-prosenttisen våhen-nyksen on 10 kertaa pienempi kuin yhdisteen A pitoisuus, mikå osoittaa suurempaa elektrofysiologista aktiivisuutta membraanipermeabiliteetissa, joka liittyy tåhån repolari-saatiofaasiin.
15 Tutkittavan yhdisteen elektrofysiologinen profiili osoittaa, ettå sillå ei ole merkittåvåå vaikutusta lepopo-tentiaaliin eikå depolarisaation maksimaaliseen nopeuteen, mikå tarkoittaa sitå, ettå tutkittavalla yhdisteellå ei ole paikallista anesteettista aktiivisuutta.
20 C) Antihypertensiivinen aktiivisuus spontaanisti hvpertensoiduilla valveilla oleville rotille (SHR).
Koe toteutettiin 11-12 viikkoa vanhoille SHR-koi-rasrotille (rotua Wistar), joille koetta edeltåvånå påivå-nå laitettiin pentobarbitaali-nukutuksessa katedri a. ca-25 rotikseen. Kokeen aikana valveilla olevilta elåimiltå mi-tattiin diastolinen (PAD) ja systolinen (PAS) valtimopaine jatkuvasti, mittaus aloitettiin 1 tunti ennen ja sitå jat-kettiin 2 tuntia yhdisteen annostuksen jålkeen. Kardiaali-nen frekvenssi (FC) mååritettiin sykkivån valtimopaineen 30 avulla, ja se rekisteroitiin jatkuvana samanaikaisesti.
Yhdisteet annosteltiin oraalisesti 2 ml:n tilavute-na 100 g elåimen ruumiinpainoa kohden suspensiona 5-pro-senttisessa arabikumin vesiliuoksessa.
16 90545
Tulokset on ilmoitettu alia olevassa taulukossa 3.
TAULUKKO 3
Valtimopaineen våheneminen 5 Yhdiste Esimerkki Annos Keskimååråisen Vaiku- mg/kg valtimopaineen tusaika maksimaalinen va- p.o.
heneminen mmHg (± e.s.) SR 44866 1 0,02 34 ± 6 90 0,03 41 ± 6 >120
Yhdiste A - 0,10 30 ± 10 60 0,20 56 ± 11 90 10 ..........................
Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat tehokkaita antihy-pertensiivisiå yhdisteita joiden aktiivisuus on samaa luokkaa tai suurempi kuin yhdisteellå A.
Lisaksi on havaittu, etta kaavan I mukaisilla yh-15 disteillå on pidempi vaikutusaika kuin yhdisteellå A.
Kaavan I mukaisia yhdisteita on lisaksi tutkittu antiarytmisinå yhdisteinå seuraavan testin D) mukaisesti.
D) Antiarvtminen aktiivisuus valveilla olevassa koirassa.
20 Kåytetty menetelmå on esitetty julkaisussa Dupuis et al., (Br. J. Pharmacol. 1976, 58., p. 409) ja siinå akuutti infarkti saadaan aikaan asettamalla suljettuun tooraksiin kuparijousi koronaariverenkiertoon. EKG mitat-tiin telemetrisesti, ja ekstrasystolit analysoitiin ja 25 laskettiin automaattisesti, sillå elåintå tarkkailtiin sisaisellå TV-piirilla. Yhdisteet annettiin oraalisesti elåimille, joilla oli våhintåån 50 prosenttia ekstrasysto-leita.
Kaavan I mukaisella yhdisteellå SR 44866, jota an-30 nettiin oraalisesti 0,03 mg/kg ja 0,1 mg/kg, on merkit- 17 90545 tavåa antiarytmista aktiivisuutta, ja se vahentaå ekstra-systoleiden mååråå tai palauttaa sinusrytmin ajassa, joka vaihtelee valillå 45 min - 2 tuntia elåimestå riippuen.
Edella olevat biologiset maåritykset osoittavat, 5 ettå kaavan I mukaiset yhdisteet ovat tehokkaita antihy-pertensiivisia aineita ja potentiaalisia antiarytmisia yhdisteita.
Kaavan I mukaisen yhdisteen SR 44866v akuutti tok-sisuus maaritettiin hiirillå oraalisesti eri annoksilla 10 10 elaimen ryhmålla; vertailuaineena oli yhdiste A.
Letaalit annokset (DL) laskettiin nåille kahdelle yhdisteelle ja ne on esitetty alla olevassa taulukossa 4.
TAULUKKO 4 15 DLq mg/kg DL50 mg/kg SR 44866 500 1000
Yhdiste A 500 vålilla 500 -1000
Naillå kahdella yhdisteella on siis toisiinsa ver-20 rattavissa oleva toksisuus, mutta yhdisteen SR 44866 ak-tiivisuus on noin 10 kertaa suurempi suurimmassa osassa kokeita. Paåtelmana voidaan sanoa, etta kaavan I mukaisil-la yhdisteilla on suurempi terapeuttinen kerroin kuin ver-tailuyhdisteilla.
Claims (3)
1. Menetelma terapeuttisesti aktiivisten 2,2-dime-tyylikromeenijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaa- 5 va p. ^ N I (I) 10 kAoA-CH3 ch3 15 jossa Z tarkoittaa syaani- tai dietyylifosfonoryhmaå, tunnettu siita, etta 3-kromanoli, jolla on kaava Q (II) ^^\0^VCH3 xch3 25 jossa Z tarkoittaa samaa kuin edella, dehydratoidaan alka-limetallihydridillå.
2. Patentt i vaatiinuksen 1 mukainen menetelma 6-syaa-ni-4- (1,2-dihydro-2-okso-l-pyridyyli) -2,2-dimetyylikromee- 3. nin valmistamiseksi, tunnettu siita, etta 3-kroma noli, jolla on kaava I: 19 90 545 ch3 10 dehydratoidaan alkalimetallihydridilla.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelma, tunnettu siita, ettå kaavan (II) mukainen 3-kroma-noli dehydratoidaan natriumhydridilla tetrahydrofuraanissa lampotilavalilla 50 °C ja 100 °C. 20 90545
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8714067 | 1987-10-12 | ||
| FR8714067A FR2621587B1 (fr) | 1987-10-12 | 1987-10-12 | Derives du dimethyl-2,2 chromene, procede pour leur preparation et composition pharmaceutiques les contenant |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI884660A0 FI884660A0 (fi) | 1988-10-11 |
| FI884660L FI884660L (fi) | 1989-04-13 |
| FI90545B FI90545B (fi) | 1993-11-15 |
| FI90545C true FI90545C (fi) | 1994-02-25 |
Family
ID=9355735
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI884660A FI90545C (fi) | 1987-10-12 | 1988-10-11 | Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 2,2-dimetyylikromeenijohdannaisten valmistamiseksi |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5391751A (fi) |
| EP (2) | EP0556872A1 (fi) |
| JP (1) | JPH02180A (fi) |
| KR (1) | KR890006625A (fi) |
| AR (1) | AR246521A1 (fi) |
| AT (1) | ATE100095T1 (fi) |
| AU (1) | AU619766B2 (fi) |
| CA (1) | CA1329603C (fi) |
| DE (1) | DE3887068D1 (fi) |
| DK (1) | DK567188A (fi) |
| FI (1) | FI90545C (fi) |
| FR (1) | FR2621587B1 (fi) |
| IE (1) | IE940342L (fi) |
| IL (1) | IL88002A (fi) |
| NO (1) | NO171851C (fi) |
| NZ (1) | NZ226516A (fi) |
| PT (1) | PT88718B (fi) |
| ZA (1) | ZA887607B (fi) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3726261A1 (de) * | 1986-12-23 | 1988-07-07 | Merck Patent Gmbh | Chromanderivate |
| US5387587A (en) * | 1986-12-23 | 1995-02-07 | Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung | Chroman derivatives |
| US5284838A (en) * | 1987-06-23 | 1994-02-08 | Elf Sanofi | Use of 2,2-dimethylchroman-3-ol derivatives in the treatment of asthma |
| JPH03500542A (ja) * | 1988-05-09 | 1991-02-07 | ビーチャム グループ ピーエルシー | 新規な化合物及び治療法 |
| EP0346724A1 (de) * | 1988-06-16 | 1989-12-20 | MERCK PATENT GmbH | Chromanderivate |
| ATE120459T1 (de) * | 1988-12-13 | 1995-04-15 | Beecham Group Plc | Benzopyran und verwandte verbindungen. |
| DE3923839A1 (de) * | 1989-07-19 | 1991-01-31 | Beiersdorf Ag | Benzopyran-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung sowie die verbindungen enthaltende zubereitungen |
| DE3924417A1 (de) * | 1989-07-24 | 1991-01-31 | Merck Patent Gmbh | Chromanderivate |
| FR2657872B2 (fr) * | 1989-11-06 | 1992-06-12 | Sanofi Sa | Derive d'amidino-4 chromanne, procede d'obtention et compositions pharmaceutiques le contenant. |
| FR2654103B1 (fr) * | 1989-11-06 | 1992-02-21 | Sanofi Sa | Derives d'amidino-4 chromanne, procede d'obtention et compositions pharmaceutiques les contenant. |
| US5185345A (en) * | 1989-11-06 | 1993-02-09 | Sanofi | 4-amidino pyrano (3,2-c) pyridine derivatives, and pharmaceutical compositions containing them |
| US5177616A (en) * | 1991-12-02 | 1993-01-05 | Matsushita Avionics Systems | Stowable video display assembly |
| DE102004005179B4 (de) * | 2004-02-02 | 2006-07-13 | Wobben, Aloys, Dipl.-Ing. | Windenergieanlage |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE23718T1 (de) * | 1981-09-25 | 1986-12-15 | Beecham Group Plc | Benzopyran-verbindungen mit pharmazeutischer wirkung. |
| GB8521857D0 (en) * | 1985-09-03 | 1985-10-09 | Beecham Group Plc | Active compounds |
| DE3726261A1 (de) * | 1986-12-23 | 1988-07-07 | Merck Patent Gmbh | Chromanderivate |
| EP0346724A1 (de) * | 1988-06-16 | 1989-12-20 | MERCK PATENT GmbH | Chromanderivate |
| ATE120459T1 (de) * | 1988-12-13 | 1995-04-15 | Beecham Group Plc | Benzopyran und verwandte verbindungen. |
-
1987
- 1987-10-12 FR FR8714067A patent/FR2621587B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1988
- 1988-10-07 IE IE940342A patent/IE940342L/xx unknown
- 1988-10-10 DE DE88402548T patent/DE3887068D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-10-10 AT AT88402548T patent/ATE100095T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-10-10 PT PT88718A patent/PT88718B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-10-10 EP EP93106947A patent/EP0556872A1/fr not_active Ceased
- 1988-10-10 EP EP88402548A patent/EP0312432B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1988-10-10 NZ NZ226516A patent/NZ226516A/xx unknown
- 1988-10-11 DK DK567188A patent/DK567188A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-10-11 NO NO884533A patent/NO171851C/no unknown
- 1988-10-11 FI FI884660A patent/FI90545C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-10-11 IL IL8800288A patent/IL88002A/en not_active IP Right Cessation
- 1988-10-11 CA CA000579795A patent/CA1329603C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-10-11 AR AR88312155A patent/AR246521A1/es active
- 1988-10-12 JP JP63255046A patent/JPH02180A/ja active Pending
- 1988-10-12 ZA ZA887607A patent/ZA887607B/xx unknown
- 1988-10-12 KR KR1019880013314A patent/KR890006625A/ko not_active Ceased
- 1988-10-12 AU AU23660/88A patent/AU619766B2/en not_active Ceased
-
1991
- 1991-08-19 US US07/746,974 patent/US5391751A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI90545B (fi) | 1993-11-15 |
| JPH02180A (ja) | 1990-01-05 |
| EP0312432B1 (fr) | 1994-01-12 |
| EP0556872A1 (fr) | 1993-08-25 |
| FR2621587A1 (fr) | 1989-04-14 |
| US5391751A (en) | 1995-02-21 |
| DK567188D0 (da) | 1988-10-11 |
| FR2621587B1 (fr) | 1990-02-09 |
| ATE100095T1 (de) | 1994-01-15 |
| CA1329603C (en) | 1994-05-17 |
| EP0312432A1 (fr) | 1989-04-19 |
| FI884660L (fi) | 1989-04-13 |
| IE940342L (en) | 1989-04-12 |
| ZA887607B (en) | 1989-06-28 |
| PT88718B (pt) | 1992-12-31 |
| AU619766B2 (en) | 1992-02-06 |
| DE3887068D1 (de) | 1994-02-24 |
| NO171851C (no) | 1993-05-12 |
| AR246521A1 (es) | 1994-08-31 |
| NO171851B (no) | 1993-02-01 |
| DK567188A (da) | 1989-04-13 |
| NO884533D0 (no) | 1988-10-11 |
| NZ226516A (en) | 1990-05-28 |
| KR890006625A (ko) | 1989-06-14 |
| IL88002A (en) | 1994-08-26 |
| AU2366088A (en) | 1989-04-13 |
| IL88002A0 (en) | 1989-06-30 |
| FI884660A0 (fi) | 1988-10-11 |
| NO884533L (no) | 1989-04-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI90343C (fi) | Menetelmä korkeaa verenpainetta alentavien ja rytmihäiriöitä vastustavien trans-2,2-dimetyylikroman-3-olijohdannaisten valmistamiseksi | |
| DE3783988T2 (de) | Zyklische enolderivate, herstellung und anwendung. | |
| FI90545C (fi) | Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 2,2-dimetyylikromeenijohdannaisten valmistamiseksi | |
| JPWO1999020620A1 (ja) | イソキノリン誘導体及び医薬 | |
| WO1999020620A1 (en) | Isoquinoline derivative and drug | |
| EP0204349A2 (de) | Neue heteroaromatische Aminderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| CN109776511B (zh) | 一种n-取代咪唑甲酸酯类衍生物及其用途 | |
| KR20040014023A (ko) | 이미다졸을 포함하는 이차아민으로 치환된 벤조피란유도체 및 그의 제조방법 | |
| EP0807629A1 (de) | Sulfonamid-substituierte Chromane, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament | |
| EP0539153B1 (en) | Acridine derivative as therapeutic agent | |
| EP0161599A2 (de) | Neue Benzazepinderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| SU1468424A3 (ru) | Способ получени производных гидантоина | |
| CN114072381B (zh) | 氨基硫醇类化合物作为脑神经或心脏保护剂的用途 | |
| JP3999515B2 (ja) | ベンゾピラニルグアニジン誘導体、その製造方法およびそれを含む薬学的組成物 | |
| US6323238B1 (en) | Benzopyranyl guanidine derivatives, process for preparation thereof, and pharmaceutical compositions containing them | |
| FI114705B (fi) | Kinolonijohdannainen virtsainkontinenssin hoitoon | |
| EP0351720A2 (de) | Verwendung substituierter 3,4-Dihydro-2H-benzopyrane als Heilmittel gegen obstruktive Funktionsstörungen der Lunge | |
| CA1263862A (fr) | Derives d'amino-5 pentanenitrile et leur procede de preparation | |
| JP3553158B2 (ja) | ピリダジノインドール誘導体 | |
| JP3049284B2 (ja) | ヒダントイン誘導体並びにそれを有効成分とする糖尿病合併症及び循環器系疾患の予防及び治療剤 | |
| JP3247763B2 (ja) | キサンチン誘導体からなる血液循環の中断による神経損傷の治療用医薬 | |
| SU1704630A3 (ru) | Способ получени индансульфонамидов | |
| EP0864572B1 (en) | Crystal of hydrate and process for preparation thereof | |
| HK40060534A (en) | Use of aminothiol compounds as cerebral nerve or heart protective agent | |
| EP1939179A1 (en) | Stable S-nitrosothiols, method of synthesis and use |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: MERCK PATENT GMBH |
|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: MERCK PATENT GMBH |