KR970005190B1 - 피롤리딘 유도체 - Google Patents

피롤리딘 유도체

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KR970005190B1
KR970005190B1 KR1019880005091A KR880005091A KR970005190B1 KR 970005190 B1 KR970005190 B1 KR 970005190B1 KR 1019880005091 A KR1019880005091 A KR 1019880005091A KR 880005091 A KR880005091 A KR 880005091A KR 970005190 B1 KR970005190 B1 KR 970005190B1
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히라이 히데오
마루사와 히로시
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다나까 히로가쭈
하시모또 마사시
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후지사와 야쿠힌 고오교오 가부시기가이샤
도모끼지로오 후지사와
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Abstract

내용없음

Description

피롤리딘 유도체
본 발명은 신규한 피롤리딘 유도체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
특히, 본 발명은 트롬보세인 A2(TXA2) 길항물질이며, 혈전증, 천식, 신장염등과 같은 치료제제로서 사용되는 신규의 피롤리딘 유도체와 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
본 발명의 피롤리딘 유도체는 하기 일반식(Ⅰ)로 표시될 수 있다 :
Figure kpo00001
상기식에서, R1은 수소 또는 아실기이며, R2는 아실기이며, R3는 카르복시(저급)알킬, 카르복시 및 하나이상의 할로겐 원자(들)로 치환된 저급 알킬, 보호된 카르복시(저급)알킬, 카르복시아릴, 보호된 카르복시아릴, 카르복시, 보호된 카르복시, 히드록시(저급)
알킬, 설피노(저급)알킬, 포스포노(저급)알킬, 보호된 포스포노(저급알킬) 또는 할로(저급)알킬이며,R7은 수소 또는 저급 알킬이며, A는
Figure kpo00002
이다
(이때 R8는 수소 또는 저급 알킬이다).
본 발명에 의하면, 신규의 피롤리딘 유도체(Ⅰ)는 하기 반응도식으로 예시되는 방법으로 제조될 수 있다.
Figure kpo00003
Figure kpo00004
Figure kpo00005
Figure kpo00006
Figure kpo00007
Figure kpo00008
Figure kpo00009
Figure kpo00010
Figure kpo00011
Figure kpo00012
Figure kpo00013
Figure kpo00014
상기식에서, R1, R2, R3, R7, A 및 R8는 상기 정의된 바와 같고, R4는 아릴이고, R1 a은 아미노 보호기이고, R1 b은 아실기이고, R3 a는 카르복시(저급)알킬, 카르복시아릴 또는 카르복시이고, Rb 3는 에스테르화 카르복시(저급)알킬, 에스테르화 카르복시아릴 또는 에스테르화 카르복시이고, Rc 3는 보호된 카르복시(저급)알킬, 보호된 카르복시아릴 또는 보호된 카르복시이고, Ra 7는 저급 알킬이고, R9은 수소, 저급 알킬설포닐, 아릴설포닐이고, R10은 보호된 카르복시이고, R11은 수소 또는 포스포노 보호기이고, Ra 11는 포스포노 보호기이고, X1은 할로겐이고, X2는 할로겐이고, Y1은 저급 알킬렌이고, Y2는 C1-C5알킬렌이다.
출발물질인 화합물(Ⅱ)는 신규하며 하기 방법들로 제조될 수 있다.
방법 A
Figure kpo00015
방법 B
Figure kpo00016
방법 C
Figure kpo00017
방법 D
Figure kpo00018
방법 E
Figure kpo00019
방법 F
Figure kpo00020
상기식에서, R1, Ra 1, Rb 1, R2, R7, R8및 A는 상기 정의된 바와 같고, R5는 저급 알킬이며, R6는 저급 알킬이며, X3는 할로겐이며, M은 알칼기 금속이다.
목적 화합물(Ⅰ)의 적합한 약학적으로 허용가능한 염은 통상의 비독성 염이며, 이의 예는 알칼리 금속염(예, 나트륨염, 칼륨염등)과 알칼리 토금속염(예, 칼슘염, 마그네슘염등)과 같은 금속염, 암모늄염, 유기 염기염(예, 트리메틸 아민염, 트리에틸아민염, 피리딘염, 디시클로헥실아민염, N,N'-디벤질에틸렌디아민염등), 유기산염(예, 아세테이트, 말레이트, 타르트레이트, 메탄설포네이트, 벤젤설포네이트, 포르메이트, 톨루엔설포네이트, 트리플루오로아세테이트(등), 무기산염(예, 염산염, 브롬산염, 황산염, 인산염), 아미노산과의 염(예, 아르기닌, 아스파르트산, 글루탐산, 리신등)이다.
화합물(Ⅰa)-(Ⅰs), (Ⅱ), (Ⅱa), (Ⅳ), (Ⅵ), (Ⅷ), (Ⅸ), (Ⅸa), (Ⅹ), (Ⅹa), (Ⅹb), (Ⅹc), (*)와 (*)의 적절한 염의 예는 화합물(Ⅰ)의 약학적으로 허용간으함 염과 같다.
화합물(Ⅲ) 및 (*)의 적절한 염의 예는 화합물(Ⅰ)의 예와 같다.
화합물(*)의 적합한 염의 예는 화합물(Ⅰ)의 예와 같다.
본 명세서의 상기 및 후기 설명에서, 본 발명의 범위에 포함되는 여러 정의에 의한 적합한 보기와 예시는 하기에서 상세히 설명된다.
용어 저급은 특별한 언급이 없는 한, C1-C6를 의미한다.
적합한 아실의 예는 저급 알카노일(예, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 발레릴, 이소발레릴, 피바로일 등), 저급 알콕시카르보닐(예, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부록시카르보닐, t-부톡시카르보닐, 펜틸옥시카르보닐, t-펜틸옥시카르보닐, 헥실옥시카르보닐 등), 저급 알킬설포닐(예, 메틸설포닐, 에틸설포닐, 프로필설포닐, 이소프로필설포닐, 부틸설포닐, t-부틸설포닐, t-펜틸설보닐, 헥실설포닐등), 아릴설포닐(예, 페닐설포닐, 나프틸설포닐등), 아로일(예, 벤조일, 나프토일등), 아르(저급)알카노일(예, 페닐아세틸, 페닐프로피오닐등), 스클로(저급)알킬 (저급)알카노일(예, 시클로헥실아세틸, 시클로펜틸아세틸등), 아르(저급) 알콕시카르보닐(예, 벤질옥신카르보닐, 펜에틸옥시카르보닐등), 아릴카르바모일(예, 페닐카르바모일, 나프틸카르바모일등), 헤테로모노시클릭설포닐(예, 티에닐설포닐, 푸릴설포닐, 피리딜설포닐등)과 같은 헤테로시클릭설포닐이며; 상기 아실기는 할로겐(예, 염소, 브롬, 불소 및 요오드), 저급 알킬(예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 펜틸, t-펜틸, 헥실등), 저급 알콕시(예, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, t-부톡시, 펜틸옥시, t-펜틸옥시, 헥실옥시등), 니트로, 모노(또는 디 또는 트리)할로(저급)알킬(예, 클로로메틸, 브로모메틸, 클로로프로필, 1,2-디클로로에틸, 1,2-디브로모에틸, 2,2-디클로로에틸, 트리플루오로메틸, 1,2,2-트리클로로에틸등)과 같은 1 내지 3의 적합한 치환체(들)로 치환될 수 있다.
용어 카르복시(저급)알킬, 보호된 카르복시(저급)알킬, 에스테르화 카르복시(저급)알킬, 히드록시(저급)알킬, 설피노(저급)알킬, 포스포노(저급)알킬, 보호된 포스포노(저급)알킬, 할로(저급)알킬 및 저급 알킬설포닐에서의 적합한 저급 알킬과 저급 알킬 부분은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 펜틸, t-펜틸, 헥실등과 같은 C1-C6를 갖는 직쇄 또는 측쇄인 것을 포함할 수 있다.
용어 보호된 카르복시(저급)알킬과 보호된 카르복시아릴에서의 적합한 보호된 카르복시와 보호된 카르복시 부분은 카르바모일; 저급 알킬설포닐카르바모일(예, 메틸설포닐카르바모일, 에틸설포닐카르바모일, 프로필설포닐카르바모일, 이소프로필설포닐카르바모일, 부틸설포닐카르바모일, t-부일설포닐카르바모일, 펜틸설포닐카르바모일, t-펜틸설포닐카르바모일, 헥실설포닐카르바모일등), 아릴설포닐카르바모일(예, 페닐설포닐카르바모일, 나프틸설포닐카르바모일등)과 같은 아실카르바모일; 에스테르화 카르복시의 에스테르가 저급 알킬 에스테르(예, 메틸 에스테르, 에스 에스테르, 프로필 에스테르, 이소프로필 에스테르, 부틸 에스테르, 이소부틸 에스테르, t-부틸 에스테르, 펜틸 에스테르, t-펜틸 에스테르, 헥실 에스테르등), 저급 알케닐 에스테르(예, 비닐 에스테르, 알릴 에스테르등), 저급 알키닐 에스테르(예, 에티닐 에스테르, 프로피닐 에스테르등), 모노(또는 디 또는 트리)-할로(저급)알킬 에스테르(예, 2-요오드에틸 에스테르, 2,2,2-트리클로로 에틸 에스테르 등), 저급 알카노일옥시(저급)알킬 에스테르(예, 아세톡시메틸 에스테르, 프로피오닐옥시 메틸 에스테르, 1-아세톡시프로필 에스테르, 발레릴옥시메틸 에스테르, 피발로일옥시메틸 에스테르, 헥사노일옥시메틸 에스테르, 1-아세톡시에틸 에스텔, 2-프로피오닐옥세에틸 에스테르, 1-이소부티릴옥시에틸 에스테르등), 저급 알칸설포닐(저급)알킬 에스테르(예, 메틸메틸 에스테르, 2-메실에틸 에스테르등), 아르(저급)알킬 에스테르, 예컨대, 하나이상의 적합한 치환체(들)로 치환될 수 있는 페닐(저급)알킬 에스테르(예, 벤질 에스테르, 4-메톡시벤질 에스테르, 4-니트로벤질 에스테르, 펜에틸 에스테르, 트리틸 에스테르, 디페닐메틸 에스테르, 비스(메톡시페닐)메틸 에스테르, 3,4-디메톡시벤질 에스테르, 4-히드록시-3,5-디-t-부틸벤질 에스테르등), 저급 알콕시카르보닐옥시(저급)알킬 에스테르(예, 메톡시카르보닐옥시메틸 에스테르, 에톡시카르보닐옥시메틸 에스테르, 에톡시카르보닐옥시에틸 에스테르등), 아로일옥시(저급)알킬 에스테르(예, 벤조일옥시메틸 에스테르, 벤조일옥시에틸 에스테르, 톨루오일옥시에틸 에스테르등), 하나 이상의 적합한 치환체(들)를 가질 수 있는 아릴 에스테르(예, 페닐 에스테르, 톨릴 에스테르, t-부틸페닐 에스테르, 크실릴 에스테르, 메시틸 에스테르, 쿠메닐 에스테르등)인 에스테르화 카르복시이다.
용어 카르복시아릴, 에스테르화 카르복시아릴, 보호된 카르복시아릴 및 아릴설포닐에서의 적합한 아릴과 아릴 부분의 예는 페닐, 나프틸등이 될 수 있다.
용어 보호된 포스포노(저급)알킬에서의 적합한 보호된 포스포노 부분의 예는 디(저급)알콕시포스포릴(예, 디메톡시포스포릴, 디에톡시포스포릴, 디프로폭시포스포릴)등이다.
적합한 할로겐의 예는 염소, 브롬, 불소 및 요오드이다.
적합한 아미노 보호기의 예는 상기 언급한 바와 같은 아실기이다.
용어 에스테르화 카르복시(저급)알킬과 에스테르화 카르복시아릴에서의 적합한 에스테르화 카르복시와 에스테르화 카르복시 부분의 예는 상기 언급된 바와 같다.
적합한 저급 알킬렌의 예는 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 프로필렌, 테트라메틸렌, 에틸에틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌과 같은 C1-C6의 직쇄 또는 측쇄의 것이다.
적합한 포스포노 보호기의 예는 상기 언급된 바와 같은 저급 알킬이다.
적합한 알칼리 금속의 예는 나트륨, 칼륨이다.
목적 화합물(Ⅰ)의 바람직한 구체예는 하기와 같다.
R1의 바람직한 구체예는 수소, 저급 알콕시카르보닐, 페닐설포닐, 할로겐, 니트로, 저급 알콕시, 모노(또는 디 또는 트리)할로(저급)알킬 및 저급 알킬로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체(들)로 치환된 페닐설포닐, 페닐카르바모일, 저급 알킬설포닐, 벤조일 또는 티에닐설포닐이며 : R2는 페닐설포닐 또는 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시 및 모노(또는 디 또는 트리)할로(저급)알킬로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체(들)로 치환된 페닐설포닐이며; R3는 카르복시(저급)알킬, 보호된 카르복시(저급)알킬(더욱 바람직하게는 에스테르화 카르복시(저급)알킬 카르바모일(저급)알킬 카르바모일(저급)알킬, 저급 알킬설포닐카르바모일(저급)알킬 또는 페닐설포닐카르바모일(저급) 알킬이다), 카르복시페닐, 보호된 카르복시 페닐(더욱 바람직하게는 에스테르화 카르복시페닐이며, 가장 바람직하게는 저급알콕시카르보페닐이며), 카르복시, 보호된 카르복시(더욱 바람직하게는 에스테르화 카르복시, 가장 바람직하게는 저급 알콕시카르보닐이다), 히드록시(저급)알킬, 설피노(저급)알킬, 포스포노(저급)알킬, 보호된 포스포노(저급)알킬(더욱 바람직하게는 디(저급)알콕시 포스포릴(저급)알킬이며), 할로(저급)알킬 또는 1 내지 3개의 할로겐 원자(들) 및 카르복시로 치환된 저급 알킬이며; R7은 수소 또는 저급 알킬이며;
A는
Figure kpo00021
또는
Figure kpo00022
이다(이때 R8은 수소 또는 저급 알킬이다).
목적 화합물(Ⅰ)과 본 발명의 출발물질인 화합물(Ⅱ)의 제조 방법은 하기에서 상세히 설명된다.
방법 1
화화물(Ⅰa) 또는 이의 염은 화합물(Ⅱ) 또는 이의 염을 화합물(Ⅲ) 또는 이의 염과 반응시켜 제조할 수 있다.
상기 반응은 일반적으로 아세톤, 디옥산, 아세토니트릴, 클로로포름, 메틸렌 클로라이드, 에틸렌 클로라이드, 테트라히드로푸란, 에틸 아세테이트, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸 설폭시드와 같은 통상의 용매 또는 상기 반응에 역효과를 주지 않는 임의의 다른 용매내에서 실시된다.
상기 반응온도는 중요하지 않으며, 상기 반응은 냉각 내지 가열하에 실시된다.
방법 2
화합물(Ⅰc)또는 이의 염은 화합물(Ⅰb) 또는 이의 염의 이미노 보호기를 제거하여 제조할 수 있다.
상기 제거반응은 가수분해 반응, 환원등과 같은 통상의 방법으로 실시된다. 상기 가수분해는 산 또는 염기 등을 사용하는 방법을 포함할 수 있다. 상기 방법 들은 제거하고자 하는 보호기의 종류에 따라 선택될 수 있다.
상기 방법들중, 산을 사용한 가수분해가 치환된 알콕시카르보닐 또는 비치환된 알콕시카르보닐(예, t-펜틸옥시카르보닐, t-부톡시카르보닐 등), 알카노일(예, 포르밀등), 시클로알콕시카르보닐, 치환된 아르알콕시카르보닐 또는 비치환된 아르알콕시카르보닐(예, 벤질옥시카르보닐, 치환된 벤질옥시카르보닐등)과 같은 보호기를 제거하는 통상적이며 바람직한 방법이다.
적합한 산은 유기산 또는 무기산, 예컨대 포름산, 트리플루오로아세트산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 염산등이며, 바람직한 산은 예컨대 포름산, 트리플루오로아세트산, 염산등이다. 상기 반응에 적합한 산은 제거하고자 하는 보호기의 종류에 따라 선택될 수 있다. 제거반응이 산을 사용하여 실시될 때, 용매의 존재 또는 부재하에 실시될 수 있다. 적합한 용매의 예는 통산의 유기 용매(예, 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란등), 물 또는 이의 혼합물이다.
염기를 사용한 가수분해는 아실기, 예컨대, 할로알카노일(예, 디클로로 아세틸, 트리플루오로아세틸 등)을 제거하기 위해 바람직하게 사용된다. 적합한 염기의 예는, 예컨대, 알칼리 금속 수산화물(예, 수산화나트륨, 수산화 칼륨등), 알칼리 토금속 수산화물(예, 수산화마그네슘, 수산화칼슘등), 알카리 금속 탄산염(예, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘등), 알칼리 토금속 탄산염(탄산마그네슘, 탄산칼슘등), 알칼리 금속 중탄산염(예, 중탄산 나트륨, 중탄산칼륨), 알칼리 금속 수소 인산염(예, 인산 수소 이나트륨, 인산수소 이칼륨등)과 같은 무기염기, 트리알킬아민(예, 트리메틸아민, 트리에틸아민등)과 같은 유기염기이다. 염기를 사용하는 가수분해는 물 또는 통상의 유기 용매 또는 이의 혼합물 내에서 대개 실시된다. 아실기가 할로겐 치환된-알콕시카르보닐 또는 8-퀴놀릴옥시카르보닐인 경우, 이들은 구리, 아연과 같은 중금속으로 처리함으로써 제거된다.
환원성 제거 반응은 일반적으로 보호기, 예컨대, 할로알콕시카르보닐(에, 트리클로로에톡시카르보닐등), 치환된 아르알콕시카르보닐 또는 비치환된 아르알콕시카르보닐(예, 벤질옥시카르보닐, 치환된 벤질옥시카르보닐등)을 제거하기 위해 사용된다. 적합한 환원 반응의 예는, 예컨대, 알칼리 금속 붕수소화물(예, 붕수소화 나트륨 등)을 사용한 환원이 될 수 있다.
반응 온도는 중요한 것이 아니며, 상기 이미노 보호기의 종류와 이의 제거방법에 따라 적절하게 선택되며, 상기 반응은 냉각하, 주위 온도 또는 약간의 고온과 같은 보통의 조건하에 실시되는 것이 바람직하다.
방법 3
화합물(Ⅰd) 또는 이의 염은 화합물(Ⅰc) 또는 이의 염을 아실화제와 반응시켜 제조할 수 있다.
아실화제의 예는 유기산(즉, R1 b-OH, 이때 R1 b은 아실이다) 또는 이의 반응성 유도체 또는 이의 염이다.
유기산의 적합한 반응성 유도체의 예는 산 할로겐화물(예, 산 화합물, 산 브롬화물), 산 아지드, 산 무수물, 활성화 아미드, 활성화 에스테르, 이소시아네이트[예, 아릴 이소시아네이트(예, 페닐 이소시아네이트등)]와 같은 통상의 유도체이다.
유리산이 아실화제로서 사용될 때, 상기 아실화 반응은 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 등의 통상의 축합제 존재하에 수행도리 수 있는 것이 바람직하다.
상기 반응은 상기 방법 2의 설명에서 예시되는 무기 염기 또는 유기 염기의 존재하에 실시될 수 있는 것이 바람직하다.
상기 반응은 일반적으로 메탄올, 에탄올, 프로판올, 디클로로메탄, 테트라히드로푸란, 클로로프롬등과 같이 상기 반응에 악영향을 주지않는 용매내에서 실시된다. 상기 반응온도는 중요하지 않으며, 상기 반응은 냉각하 내지는 가열하에서 실시될 수 있다.
방법 4
화합물(Ⅰf) 또는 이의 염은 화합물(Ⅰe) 또는 이의 염의 에스테르화 반응을 실시하여 제조할 수 있다. 상기 반응에서 사용되는 에스테르화제의 예는 알콜 또는 이의 반응성 상응물(예, 할로겐화물, 설폰산염, 황산염, 디아조 화합물등)과 같은 통상의 것이다.
상기 반응은 일반적으로 아세톤, 디옥산, 알콜, 클로로포름, 메틸렌 클로라이드, 에틸렌 클로라이드, 테트라히드로푸란, 에틸아세테이트, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸 설폭시드와 같은 통상의 용매 또는 상기 반응에 악영향을 주지 않는 임의의 다른 용매내에서 실시된다.
상기 반응온도는 중요하지 않으며, 대개는 냉각 내지는 가온하에 실시된다.
방법 5
화합물(Ⅰg) 또는 이의 염은 화합물(Ⅰa) 또는 이의 염을 환원시켜 제조할 수 있다.
본 발명에 적용시킬 수 있는 환원 반응은 촉매 환원을 들 수 있다.
촉매 환원에 사용되는 적합한 촉매는 백금 촉매(예, 백금 플레이트, 스폰지 백금, 백금 블랙, 콜로이드성 백금, 백금 산화물, 백금 와이어등), 팔라듐 촉매(예, 스폰지 팔라듐, 팔라듐 블랙, 팔라듐 산화물, 카본상의 팔라듐, 클로이드성 팔라듐, 황산 바륨상의 팔라듐등), 니켈 촉매(예, 환원된 니켈, 니켈 산화물, 래니 니켈등), 코발트 촉매(예, 환원된 코발트, 래니 코발트등), 철 촉매(예, 환원된 철, 래니 철등), 구리 촉매(예, 환원된 구리, 래니 구리, 울만, 구리등)과 같은 통상의 것들이다.
상기 반응은 일반적으로 아세톤, 디옥산, 알콜, 테트라히드로푸란, 에틸아세테이트, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸 설폭시드와 같은 통상의 용매 또는 상기 반응에 악영향을 주지 않는 임의의 다른 용매내에서 실시된다.
상기 반응온도는 중요하지 않으며, 상기 반응은 일반적으로 냉각 내지는 가열하에 실시된다.
방법 6
화합물(Ⅰe) 또는 이의 염은 화합물(Ⅰh) 또는 이의 염의 카르복시 보호기를 제거하여 제조할 수 있다.
상기 반응은 가수분해, 환원등과 같은 통상의 방법에 의해 실시될 수 있다.
보호기가 에스테르인 경우, 상기 보호기는 가수분해에 의해 제거될 수 있다. 가수분해는 염기 또는 루이스산을 포함한 산의 존재하에 실시되는 것이 바람직하다. 적합한 염기의 예는 무기 염기 및 유기 염기, 예컨대, 알칼리 금속(예, 나트륨, 칼륨등), 알칼리 토금속(예, 마그네슘, 칼슘등) 이의 수산화물 또는 탄산염 또는 중탄산염, 트리알킬아민(예, 트리메틸아민, 트리에틸아민등)이다.
적합한 산의 예는 유기산(예, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 트리클로로아세트산, 트리플푸오로아세트산등) 및 무기산(예, 염산, 브롬화수소산, 환산등)이다.
4-니트로벤질, 2-요오도에틸, 2,2,2-트리클로로에틸과 같은 보호기를 제거하기 위해 환원 반응을 적용하는 것이 바람직하다. 상기 제거반응에 적용할 수 있는 환원 방법의 예는 금속(예, 아연, 아연아말감등) 또는 크롬 화합물의 염(예, 염하 제1크롬, 아세트산 제1크롬등), 유기산 또는 무기산(예, 아세트산, 프로피온산, 염산등)의 조합물을 사용하는 환원; 및 통상의 금속성 촉매(예, 팔라듐-탄소등)의 존재하에서의 통상의 촉매 환원이다.
상기 반응은 일반적으로, 물, 알콜(예, 메탄올, 에탄올등), 메틸렌 클로라이드, 테트라히드로푸란, 이의 혼합물 또는 상기 반응에 역영향을 주지 않는 임의의 다른 용매내에서 실시된다. 또한, 액체 염기 또는 산이 용매로서 사용될 수 있다. 상기 반응온도는 중요하지 않으며, 상기 반응은 대개 냉각 내지는 가온하에 실시된다.
방법 7
화합물(Ⅰj) 또는 이의 염은 화합물(*) 또는 아미노기에서의 이의 반응성 유도체 또는 이의 염을 화합물(Ⅰi) 또는 카르복시기에서의 이의 반응성 유도체 또는 이의 염과 반응시켜 제조할 수 있다.
화합물(Ⅰi)의 카르복시기에서의 적합한 반응성 유도체의 예는 산 할로겐화물(예, 산염화물, 산브롬화물등), 산 아지드, 산 무수물, 활성 아미드, 활성에스테르등이다.
상기 반응에서, 화합물(Ⅰi)이 유리 산 형태 또는 이의 염 형태로 사용될 때, 상기 반응은 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드등과 같은 통상의 축하제 조재하에 실시되는 것이 바람직하다.
상기 반응은 상기 방법 2에서 예시된 무기 염기 또는 유기 염기의 존재하에 실시되는 것이 바람직하다.
상기 반응은 대개 아세톤, 디옥산, 클로로포름, 메틸렌 클로라이드, 에틸렌 클로라이드, 테트라히드로푸란, N,N'-디메틸포름아미드, 디메틸 설폭시드 또는 상기 반응에 악영향을 주지 않는 임의의 다른 용매내에서 실시된다.
상기 반응온도는 중요하지 않으며, 상기 반응은 냉각 내지 가열하에서 실시되는 것이 일반적이다.
방법 8
화합물(Ⅰ*) 또는 이의 염은 화합물(Ⅰk) 또는 이의 염을 환원시켜 제조할 수 있다.
상기 환원은 대개 디(저급)알킬알미늄 수소화물(예, 디이소부틸알미늄 수소화물등), 알칼리 금속 알미늄 수소화물(예, 리튬 알미늄 수소화물, 나트륨 알미늄 수소화물, 칼륨 알미늄 수소화물등)과 같은 환원제를 사용하여 실시된다.
상기 반응은 대개 톨루엔, 테트라히드로푸란 또는 상기 반응에 악영향을 주지 않는 임의의 다른 용매 등의 통상 용매내에서 실시된다.
상기 반응온도는 중요하지 않으며, 상기 반응은 냉각 또는 주위 온도하에 시시되는 것이 일반적이다.
방법 9
화합물(Ⅰn) 또는 이의 염은 화합물(Ⅰm) 또는 이의 염을 아황산염과 반응시켜 제조할 수 있다.
적합한 아황산염의 예는 알칼리 금속 아황산염(예, 아황산나트륨등)이다. 상기 반응은 대개 물, 디메틸 설폭시드, N,N-디메틸포름아미드 또는 상기 반응에 악역향을 주지 않는 임의의 다른 용매 등의 통상적인 용매내에서 실시된다.
상기 반응온도는 중요하지 않으며, 상기 반응은 대개 가온 내지 가열하에 시시된다.
방법 10
화합물(Ⅰo) 또는 이의 염은 화합물(Ⅰm) 또는 이의 염을 화합물(*) 또는 이의 염과 반응시켜 제조할 수 있다.
상기 반응은 대개 통상의 용매의 존재 또는 부재하에 실시된다.
상기 반응온도는 중요하지 않으며, 상기 반응은 대개 가은 내지 가열하에 실시된다.
방법 11
화합물(Ⅰg) 또는 이의 염은 화합물(Ⅰp) 또는 이의 염으로부터 포스포노 보호기를 제거하여 제조할 수 있다. 상기 반응은 화합물(Ⅰp)를 할로-트리(저급)알킬실란(예, 브로모트리메틸실란, 요오드트리메틸실란등)으로 처리하는 방법 등의 통상적인 방법으로 실행될 수 있다.
상기 반응은 대개 디할로알칸(예, 디클로로메탄, 디클로로에탄등) 클로로포름, 테트라히드로푸란 또는 상기 반응에 악영향을 주지 않는 임의의 다른 용매 등의 통상의 용매내에서 실시된다.
상기 반응속도는 중요하지 않으며, 상기 반응은 냉각 내지 가온하에서 실시되는 것이 일반적이다.
방법 12
화합물(Ⅰs) 또는 이의 염은 화합물(Ⅰr) 또는 이의 염을 화합물(*)와 반응시켜 제조할 수 있다.
상기 반응은 대개 통상의 용매의 존재 또는 부재하에 실시된다.
상기 반응온도는 중요하지 않으며, 상기반응은 냉각 내지 가온하에 실시되는 것이 일반적이다.
방법 A-ⓛ
화합물(Ⅵ) 또는 이의 염은 화합물(Ⅳ) 또는 이의 염을 화합물(Ⅴ)와 반응시켜 제조할 수 있다.
상기 반응은 대개 디클로로메탄 또는 상기 반응에 악영향을 주지 않는 임의의 다른 용매 등의 다른 용매 등의 통상의 용매내에서 실시된다.
상기 반응은 상기 방법 2에서 예시된 바와 같은 무기 염기 또는 유기 염기의 존재하에 실시되는 것이 바람직하다.
방법 A-②
화합물(VIII)또는 이의 염은 화합물(Ⅵ) 또는 이의 염을 화합물(*)과 반응시켜 제조할 수 있다.
상기 반응은 대개 디메틸 설폭시드 또는 상기 반응에 악영향을 주지 않는 임의의 다른 용매 등의 통상의 용매내에서 실시된다.
상기 반응온도는 중요하지 않으며, 상기 반응은 대개 가온 내지 가열하에 실시된다.
방법 A-③
화합물(Ⅸa) 또는 이의 염은 화합물(Ⅷ) 또는 이의 염을 수소화시켜서 제조할 수 있다. 상기 반응은 대개 탄소상의 팔라듐과 같은 촉매의 존재하에 실시된다.
상기 반응은 대개 알콜(예, 메탄올, 에탄올등), 또는 상기 반응에 악 영향을 주지 않는 임의의 다른 용매등의 통상의 용매내에서 실시된다.
상기 반응온도는 중요하지 않으며, 상기 반응은 대개 냉각하 내지 가열하에 실시된다.
방법 B
화합물(Ⅹ) 또는 이의 염은 화합물(Ⅸ) 또는 이의 염을 아시화제와 반응시켜 제조한다. 아실화제의 예는 유기산(즉, R2가 아실인 R2-OH이다) 또는 이의 반응성 유도체 또는 이의 염이다.
유기산의 적합한 반응성 유도체는 산 할로겐화물(예, 산 염화물, 산 브롬화물), 산 아지드, 산 무수물, 활성화 아미드, 활성화 에스테르, 이소시아네이트[예, 아릴 이소시아네이트(예, 페닐 이소시아네이트 등)]와 같은 통상의 것일 수 있다.
유리산이 아실화제로서 사용될 때, 상기 아실화반응은 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드와 같은 통상의 축합제 존재하에 수행될 수 있는 것이 바람직하다.
상기 반응은 상기 방법 2의 설명에서 예시된 것과 같은 무기 염기, 또는 유기 염기의 존재하에 실시되는 것이 바람직하다.
상기 반응은 일반적으로 메탄올, 에탄올, 프로판올, 티클로로메탄, 테트라히드로푸란, 클로로포름등과 같이 상기 반응에 악영향을 주지않는 용매내에서 실시된다.
상기 반응온도는 중요하지 않으며, 상기 반응은 냉각하 내지는 가열하에서 실시되는 것이 일반적이다.
방법 C-ⓛ
화합물(Ⅹb) 또는 이의 염은 화합물(Ⅹa) 또는 이의 염으로부터 이미노 보호기를 제거하여 제조할 수 있다.
상기 반응은 방법 2에서와 거의 동일한 방법으로 실시되고, 상기 반응조건(예, 반응온도, 용매등)도 방법 2에서 언급된 것과 같다.
방법 C-②
화합물(Ⅹc) 또는 이의 염을 화합물(Ⅹb) 또는 이의 염을 아실화제와 반응시며 제조할 수 있다.
상기 반응은 방법 3과 거의 동일한 방법으로 실행되며, 상기 반응조건(예, 반응온도, 용매, 아실화제)도 방법 3에서와 같다.
방법 D
화합물(Ⅱa) 또는 이의 염은 화합물(Ⅹ) 또는 이의 염을 환원시켜 제조할 수 있다.
상기 반응은 방법 8에서와 거의 같은 방법으로 실행되며, 상기 반응조건(예, 반응온도, 용매, 환원제)도 상기 방법 8에서 언급된 것과 같다.
방법 E
화합물(XIa) 또는 이의 염은 화합물(Ⅹ) 또는 이의 염을 환원시켜 제조할 수 있다.
상기 반응은 방법 8에서와 거의 동일한 방법으로 실시되며, 상기 반응조건(예, 반응온도, 용매, 환원제등)도 방법 8에서 언급된 것과 같다.
방법 F
화합물(Ⅱ) 또는 이의 염은 화합물(XI) 또는 이의 염을 환원시켜 제조할 수 있다.
산화반응은 통상의 산화제(예, 크롬 삼산화물, 디메틸 설폭시드등)를 사용하여 실시된다.
상기 반응은 대개 클로로포름, 테트라히드로푸란, 디할로알칸(예, 디클로로메탄, 디클로로에탄등), 디메틸 설폭시드 또는 상기 반응에 악영향을 주지 않는 다른 용매내에서 실시된다.
상기 반응온도는 중요하지 않으며, 상기 반응은 대게 냉각하 또는 주변온도하에 실시된다.
본 발명의 목적 화합물(Ⅰ)과 이의 약학적으로 허용가능한 염은 트롬복세인 A2(TXA2) 길항물질이며, 혈전증, 천식, 신장염등과 같은 질병에 대한 치료제로 유용하다.
예시를 위해, 목적 화합물(Ⅰ)의 생물학적 데이타를 하기에 나타내었다.
상기 테스트에서, 사용된 9,11-아조 PGH2와 9,11-메타노에폭시 PGH2(U46619)는 약리학적으로 TXA2모방제의 특징이 있으며, 테스트 화합물의 TXA2길항작용을 측정하기 위해 널리 사용된다. [문헌 : The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics Vol. 234, pp435-441참조].
테스트 화합물
(1) (2S, 4R)-2-[(E 및 나트륨염
(2) (2S,
시험 1(실험관 내에서 토끼 혈소판의 9,11-아조 PGH2으로 유도된 응집에 대한 효과)
(a) 테스트 방법
실험관내 실험에서, 토끼의 경동맥으로부터 3.8%의 수용성 시트르산 나트륨의 0.1부피를 함유한 플라스틱 용기에 채혈한다. 혈소판이 풍부한 혈장(P RP)을 15분간 150g에서 원심분리하여 준비한다. 응집측정기(NKK HEMATRACER 1)를 사용하는 혼탁도 측정방법으로 혈소판 응집을 조사한다. 225μl의 PRP에 25μl의 테스트 화합물 용액을 첨가하고, 37℃에서 2분간 1000rpm에서 교반했다. 상기 용액에 응집 유도물질로서 5*의 9,11-아조 PGH2(최종 1.0*M)을 첨가한다. IC50(혈소판 응집을 50%로 억제하는 농도)을 그래프로 얻었다.
(b) 테스트 결과
Figure kpo00023
시험2(생체외에서 9,11-메타노에폭시 PGH2로 유도된 혈소판 응집에 대한 효과)
(a) 테스트 방법
생체외 실험으로, 약 300g 체중의 수컷의 하트레이종 기니아-피그를 밤새 단식시킨후 사용했다. 상기 동물에게 테스트 화합물(0.032mg/kg) 또는 부형제를 경구투여시킨 1시간 후 복부동맥으로부터 채혈했다. PRP를 상기와 같이 준비하고, 5*의 9,11-메타노에폭시 PGH2(U46619, 0.5*M)를 250*의 PRP에 첨가하여 혈소판 응집을 유도했다.
(b) 테스트 결과
Figure kpo00024
목적 화합물(Ⅰ) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 일반적으로 캡슐, 마이크로캡슐, 정제, 과립, 분말, 트로케, 시럽, 에어로졸, 흡입물, 용액, 주사액, 현탄액, 유탁액, 좌약제, 연고등과 같은 통상의 약학적 조성물의 형태로 사람을 비롯한 포유류에 투여될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물을 부형제(예, 수크로스, 전분, 마니트, 소르비트, 락토오즈, 글루코스, 셀룰로스, 탈크, 인산칼슘, 탄산 칼슘 등), 결합제(셀룰로스, 메틸 셀룰로스 히드록시프로필셀룰로스, 폴리프로필피롤리돈, 젤라틴, 아라비아껌, 폴리에틸렌글리콜, 수크로스, 전분등) 붕해제(예, 전분, 카르복시메틸 셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스의 칼슘염, 히드록시프로필전분, 나트륨 글리콜-전분, 중탄산나트륨, 인산 칼슘, 시트르산 칼슘등), 윤활제(예, 스테아르산 마그네슘, 탈크, 라우릴황산 나트륨등), 항료(예, 시트르산, 멘톨, 글리신, 오렌지 분말 등), 방부제(예, 벤조산 나트륨, 중아황산 나트륨, 메틸파라벤, 프로필파라벤등), 안정제(예, 시트르산, 시트르산 나트륨, 아세트산등) 현탁제(예 : 메틸 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 스테아르산 알루미늄 등), 분산제, 수용성 희석제(예, 물), 베이스 왁스(예, 카카오 버터, 폴리에틸렌글리콜, 백색 페트로락탐등)과 같은 약학적인 목적으로 흔히 사용되는 여러가지 유기 또는 무기 담체를 함유할 수 있다.
유효 성분은 일반적으로 일일 1 내지 4회 0.01mg/kg 내지 50mg/kg의 단위투여량으로 투여된다. 그러나, 상기 투여량은 환자의 연령, 체중, 상태 또는 투여방법에 따라 증감할 수 있다.
하기 제조예 및 실시예는 본 발명을 자세히 예시하기 위해 제공된다.
제조예 1
(1) 디클로로메탄(500ml)중의 (2S,4R)-t-부톡시카르보닐-4-히드록시-2-메톡시카르보닐피롤리딘(53.4g)의 용액에 얼음 배스 냉각하에 트리에틸아민(36ml)과 메탄설포닐 클로라이드(19.8ml)를 첨가하고, 상기 혼합물을 3시간동안 동일한 온도에서 교반했다. 상기 용액을 묽은 염산, 포화된 수용성 중탄산나트륨과 염수로 연속해서 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시켰다. 용매를 진공하에 증발시키고 잔류물을 n-헥산으로부터 결정화하여 무색 결정인 (2S, 4R)-1-t-부톡시카르보닐-4-메틸설포닐옥시-2-메톡시카르보닐 피롤리딘(56.2g)을 생성했다.
mp : 73-75℃
1H-NMR(CDCL3) δppm : 1.43(9H*2/3, s), 1.47(9H*1/3, s), 2.28(1H, ddd, J=5, 8, 14Hz), 2.63(1H, m), 3.05(3H, s), 3.7-3.9(2H, m), 3.77(3H,s), 4.41(2/3H, t, J=8Hz), 4.48(1/3H, t, J=8Hz), 5.28(1H, m)
하기 화합물을 제조예 1(1)의 방법과 유사한 방법으로 수득했다.
(2) (2R,4R)-4-메틸설포닐옥시-2-메톡시카르보닐-1-페닐설포닐피롤리98\
1H-NMR(CDCL3) δppm : 2.32(ddd, J=4.5, 13.5Hz, 1H), 2.58(m, 1H), 2.84(s, 3H), 3.79(s, 3H), 3.7-3.8(m, 2H), 4.46(t, J=12Hz, 1H), 5.23(m, 1H), 7.5-7.7(m, 3H), 7.9-8.0(m, 2H)
(3) (2R,4S)-4-메틸설포닐옥시-2-메톡시카르보닐-1-페닐설포닐피롤리딘
1H-NMR(CDCL3) δppm : 2.30(ddd, J=4.5, 9, 13.5Hz, 1H), 2.58(m, 1H), 3.82(s, 3H), 3.7-3.9(m, 2H), 3.77(s, 3H), 4.45(t, J=8Hz, 1H), 5.23(m, 1H), 7.5-7.7(m, 3H), 7.9-8.0(m, 2H)
제조예 2
디클로로메탄(500ml)중의 (2R,4S)-1-t-부톡시카르보닐-4-히드록시-2-메톡시카르보닐피롤리딘(20.0g)의 용액에 트리에틸아민(13.5ml) 및 메탄설포닐 클로라이드(7.4ml)를 얼음 배스에서 교반, 첨가하고, 상기 혼합물을 동일한 온도에서 4시간동안 교반했다. 상기 용액을 묽은 염산, 포화된 수용성 중탄산나트륨과 염수로 연속해서 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시켰다. 용매를 진공하에 증발시켜, 연갈색 오일인 (2R,4S)-1-t-부톡시카르보닐-4-메틸설폭시옥시-2-메톡시카르보닐피롤리딘(27.7g)을 수득했다.
1H-NMR(CDCL3) δppm : 1.43(s, 9*3/5H), 1.46(s, 9*2/5H), 2.53(m, 2H), 3.03(s, 3H), 3.76(s, 3H), 3.80(m, 2H), 4.4-4.6(m, 1H), 5.75(m, 1H)
제조예 3
(1) 디메틸 설폭시드(320ml)중의 (2S,4R)-1-t-부톡시카르보닐-4-메틸설포닐옥시-2-메톡시카르보닐피롤리딘(32.3g)과 벤조산 나트륨(28.8g)을 90℃에서 밤새 교반하고 실온으로 냉각시켰다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트(600ml)로 희석하고, 물과 염수로 연속적으로 세척했다. 유기상을 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 용매를 진공하에 증발시켜 오일을 수득했다. 상기 오일을 n-헥산으로부터 결정화하여 무색 결정인 (2S,4S)-4-벤조일옥시-1-t-부톡시카르보닐-2-메톡시카르보닐피롤리딘(31.0g)을 수득했다.
mp : 89-90℃
1H-NMR(CDCL3) δppm : 1.45(s, 9/2H), 1,48(s, 9/2H), 2.4-2.7(m, 2H), 3.68(s, 3/2H), 3.69(s, 3/2H), 3.69(m, 1H) 3.82(m, 1H), 4.48(dd, J=2, 11Hz, 1/2H), 4.61(dd, J=4, 11Hz, 1/2H), 5.53(m, 1H), 7.43(t, J=7.5Hz, 1H), 7.57(t, J=7.5Hz, 2H), 7.98(D, J=7.5Hz, 2H)
하기 화합물을 제조예 3(1)의 방법과 유사한 방법으로 수득했다.
(2) (2R,4S)-4-벤조일옥시-2-메톡시카르보닐-1-페닐설포닐피롤리딘
1H-NMR(CDCL3) δppm : 2.53(ddd, J=4, 9.5, 14Hz, 1H), 2.52(dt, J=14, 3Hz, 1H), 3.78(m, 1H), 3.80(s, 3H), 3.89(dd, J=3.5, 12.5HZ, 1H), 4.42(dd, J=8, 9.5Hz, 1H), 5.41(m, 1H), 7.3-7.4(m, 5H), 7.5-7.6(m, 3H), 7.7-7.9(m, 2H)
제조예 4
(1) 메탄올(600ml)중의 (2S,4S)-4-벤조일옥시-1-t-부톡시카르보닐-2-메톡시카르보닐피롤리딘(30.0g)의 용액에 탄산 칼륨(11.9g)을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반했다. 상기 용액을 에틸 아세테이트(1*)로 희석하고, 물로 세척했다. 수성상을 염화 나트륨으로 포화시키고, 클로로포름으로 추출, 염수로 세척했다. 합힌 유기 추출물을 황산 마그네슘상에서 건조시킨 후, 진공하에 증발시켜 오일을 수득했다. 용출제로서 n-헥산과 에틸 아세테이트(1 : 1)의 혼합물을 사용하는 실리카 겔(500g)컬럼에서 상기 오일을 크로마토그래피했다. 무색 결정인 (2S,4S)-1-t-부톡시카르보닐-4-히드록시-2-메톡시카르보닐피롤리딘(20.7g)을 수득했다.
mp : 59-62℃
1H-NMR(CDCL3) δppm : 1.45(s, 9*3/5H), 1.47(s, 9*2/5H), 2.10(m, 1H), 2.33(m, 1H), 3.5-3.7(m, 3H), 3.78(s, 3*3/5H), 3.80(s, 3*2/5H), 4.35(m, 1H)
하기 화합물을 제조예 4(1)과 유사한 방법으로 수득했다.
(2) (2R,4S)-4-히드록시-2-메톡시카르보닐-1-페닐설포닐피롤리딘
1H-NMR(CDCL3) δppm : 2.12(ddd, J=4.5, 9, 13.5Hz, 1H), 2.24(m, H), 3.43(dt, J=11.5, 2HzA, 1H), 3.62(dd, J=4, 11.5Hz), 3.75(s, 3H), 4.45(t, J=9Hz, 1H), 4.47(m, 1H), 7.5-7.7(m, 3H), 7.9-8.0(m, 2H)
제조예 5
(1) 디메틸 설폭시드(350ml)중의 (2S,4S)-1-t-부톡시카르보닐-4-메틸설포닐옥시-2-메톡시카르보닐피롤리딘(27.7g)과 나트륨 아지드(10.6g)의 혼합물을 90℃에서 밤새 교반한 후, 상기 용액을 에틸 아세테이트(600ml)로 희석했다. 상기 용액을 물과 염수로 연속해서 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 진공하에 증발시켜 오일인 (2S,4R)-4-아지도-1-t-부톡시카르보닐-2-메톡시카르보닐피롤리딘(20.0g)을 수득했다.
1H-NMR(CDCL3) δppm : 1.41(s, 9*2/3H), 1.47(s, 9*1/3H), 2.20(m, 1H), 2.32(m, 1H), 3.4-3.7(m, 3H), 3.76(s, 3H), 4.20(m, 1H), 4.36(m, 1H)
하기 화합물을 제조예 5(1)의 방법과 유사한 방법으로 수득했다.
(2) (2S,4S)-4-아지도-1-t-부톡시카르보닐-2-메톡시카르보닐피롤리딘
1H-NMR(CDCL3) δppm : 1.43(s, 9*3/5H), 1.48(s, 9*2/5H), 2.14(t, J=4Hz, 2/5H), 2.21(t, J=4Hz, 3/5H), 2.47(m,1H), 3.50(m, 1H), 3.73(m, 1H), 3.76(s, 3H), 4.14(m, 1H), 4.33(dd, J=4, 9Hz, 3/5H), 4.43(dd, J=4, 9Hz, 2/5H)
(3) (2R,4S)-4-아지도-2-메톡시카르보닐-1-페닐설포닐피롤리딘
1H-NMR(CDCL3) δppm : 7.23(m, 2H), 3.47(dd, J=3, 12Hz, 1H), 3.76(dd, J=5, 12Hz, 1H), 4.25(m, 1H), 4.35(t, J=7Hz, 1H), 7.5-7.7(m, 3H), 7.9-8.0(m, 2H)
(4) (2R,4R)-4-아지도-2-메톡시카르보닐-1-페닐설포닐피롤리딘
1H-NMR(CDCL3) δppm : 2.2-2.4(m, 2H), 3.35(dd, J=4, 11Hz, 1H), 3.67(dd, J=5.5, 11Hz, 1H), 3.73(s, 3H), 4.10(m, 1H), 4.56(dd, J=4, 8.5Hz, 1H), 7.5-7.7(m, 3H), 7.9-8.0(m, 2H)
제조예 6
(1) 메탄올(870ml)중의 (2S,4R)-4-아지도-1-t-부톡시카르보닐-2-메톡시카르보닐피롤리딘(112g)의 용액을 탄소상의 10%의 팔라듐(20.0g)의 존재하에 5시간동안 주위 압력하에 수소화했다. 여과로 촉매를 제거한 후, 여과액을 증발새켜 오일인 (2S,4R)-4-아미노-1-t-부톡시카르보닐-2-메톡시카르보닐피롤리딘(93.8g)을 수득했다.
1H-NMR(CDCL3) δppm : 1.41s, 9*2/3H), 1.46(s, 9*1/3H), 1.9-2.2(m, 2H), 3.2-3.4(m, 1H), 3.6-3.8(m, 2H), 3.74(s, 3H), 4.40(m, 1H)
하기 화합물을 제조예 6(1)과 유사한 방법으로 수득했다.
(2) (2S,4S)-4-아미노-1-t-부톡시카르보닐-2-메톡시카르보닐피롤리딘
(3) (2R,4S)-4-아미노-2-메톡시카르보닐-1-페닐설포닐피롤리딘
(4) (2R,4R)-4-아미노-2-메톡시카르보닐-1-페닐설포닐피로리딘
제조예 7
(1) 얼음 배스내에서 디클로로메탄(60ml)중의 (2S,4R)-4-아미노-1-t-부톡시카르보닐-2-메톡시카르보닐피롤리딘(6.04g)의 용액에 트리에틸아민(3.44ml)와 p-클로로벤젤설포닐 클로라이드(6.26g)을 첨가했다. 실온에서 밤새 교반한 후, 상기 용액을 묽은 염산, 포화 수용성 중탄산 나트륨과 염수로 연이어서 세척한 후, 황산 마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 진공하에 증발시킨 후 잔류물을 n-헥산으로부터 결정화하여 담황색 결정인 수득했다.
1H-NMR(CDCL3) δppm : 1.37(s, 9*2/3H), 1.40(s, 9*1/3H), 2.0-2.4(m, 2H), 3.20(m, 1H), 3.98(m, 1H), 3.95(m, 1H), 4.30(m, 1H), 5.0-5.2(m, 1H), 7.52(d, J=10Hz, 2H), 7.83(d, J=10Hz, 2H)
하기 화합물을 제조예 7(1)과 유사한 방법으로 수득했다.
(2) (2S,4R)-1-t-부톡시카르보닐-2-메톡시카르보닐-4-페닐설포닐아미노피롤리딘
1H-NMR(CDCL3) δppm : 1.40(s, 9H), 2.0-2.3(m, 2H), 3.17(dd, J=5, 11Hz, 1H), 3.59(m, 1H), 3.98(m, 1H), 4.30(m, 1H), 4.82(m, 1H), 7.5-7.7(m, 3H), 8.8-8.9(m, 2H)
(3) (2S,4S)-1-t-부톡시카르보닐-2-메톡시카르보닐-4-페닐설포닐아미노피롤리딘
1H-NMR(CDCL3) δppm : 1.37(s, 9H), 1.7-1.9(m, 1H), 2.81(m, 1H), 3.3-3.5(m, 2H), 3.74(s, 3H), 4.03(m, 1H), 4.20(m, 1H), 5.93(broad, 1H), 7.5-7.6(m, 3H), 7.8-7.9(m, 2H)
(4) (2R,4S)-2-메톡시카르보닐-1-페닐설포닐-4-페닐설포닐아미노피롤리딘
1H-NMR(CDCL3) δppm : 2.1-2.2(m, 2H), 3.18(dd, J=3, 12Hz, 1H), 3.50(dd, J=5, 12Hz, 1H), 3.99(m, 1H), 4.42(dd, J=5, 8Hz, 1H), 4.75(d, J=7, 1H), 7.5-7.7(m, 3H), 7.8-7.9(m, 1H)
(5) (2R,4R)-2-메톡시카르보닐-1-페닐설포닐-4-페닐설포닐아미노피롤리딘
1H-NMR(CDCL3) δppm : 1.83(m, 1H), 2.18(ddd, J=6, 10, 15Hz, 1H), 3.2-3.3(m, 2H), 3.77(s, 3H), 4.04(m, 1H), 4.23(dd, J=2, 6Hz, 1H), 5.97(d, J=10Hz, 1H), 7.4-7.7(m, 6H), 7.7-7.9(m, 4H)
제조예 8
(1)톨루엔(70ml)중의 (2S,4R)-1-t-부톡시카르보닐-4-(4-클로로페닐설포닐 아미노)-2-메톡시카르보닐피롤리딘(9.01g)의 용액에 테트라히드로푸란(40.8ml)중의 디이소부틸알루미늄 수소화물(61.2mmol)의 1.5몰용액을 -78℃에서 적가했다. 상기 혼합물을 -78℃에서 1.5시간동안 교반하고 타르타르산 칼륨나트륨 포화수용액을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 상기 혼합물을 셀라이트로 여과했다. 상기 고체를 에틸 아세테이트로 세척한 후, 결합한 유기 용액을 염수로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 진공하에 증발시키고, 용출제로 에틸 아세테이트와 n-헥산(1 : 2-2 : 1)의 혼합물을 사용하는 실리카 겔 칼럼상에서 크로마토그래피로 잔류물을 분석하여 담황색 결정인 수득했다.
mp : 120-122℃
1H-NMR(CDCL3) δppm : 1.43(s, 9H), 2.16(m, 2H), 3.33(m, 1H), 3.85(m, 1H), 4.26(m, 1H), 4.87(m, 1H), 7.53(d, J=10Hz, 2H), 7.82(d, J=10Hz, 2H), 9.4-9.6(m, 1H)
하기 화합물을 제조에 8(1)과 유사한 방법으로 수득했다.
(2) (2S,4R)-1-t-부톡시카르보닐-2-포르밀-4-페닐설포닐아미노피롤리딘
1H-NMR(DMSO-d6) δppm : 1.34(s, 9*3/5H), 1.37(s, 9*2/5H), 1.94(m, 2H), 3.17(m, 1H), 3.38(m, 1H), 3.67(m, 1H), 4.15(m, 1H), 7.6-7.7(m, 3H), 7.8-7.9(m, 2H), 8.12(넓은 1H), 9.36(넓은 1H)
(3) (2S,4S)-2-포르밀-1-페닐설포닐-4-페닐설포닐아미노피롤리딘
(4) (2R,4R)-2-포르밀-1-페닐설포닐-4-페닐설포닐아미노피롤리딘
제조예 9
톨루엔(70ml)중의 (2S,4S)-1-t-부톡시카르보닐-2-메톡시카르보닐-4-페닐설포닐아미노피롤리딘(10.0g) 의 용액에 톨루엔(70ml)중의 디이소부틸알루미늄 수소화물의 1.0몰 용액을 -25℃에서 적가하고, 생성된 혼합물을 4시간동안 실온에서 교반했다. 상기 혼합물을 여과하고 여과액을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기상을 염수로 세척하고 황산 마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜 무색 오일인 (2S,4S)-1-t-부톡시카르보닐-2-히드록시메틸-4-페닐설포닐아미노피롤리딘(9.44g)을 수득했다.
1H-NMR(CDCL3) δppm : 1.82(m, 1H), 2.23(m, 1H), 3.24(dd, J=3, 12Hz, 1H), 3.47(dd, J=3.5, 12Hz, 1H), 3.53(m, 1H), 3.8-3.9(m, 2H), 4.03(dd, J=2.5, 11Hz, 1H), 7.4-7.6(m, 3H), 7.8-7.9(m, 2H)
제조예 10
(1) 얼음 배스내에서 디클로로메탄(150ml)중의 피리딘(8.5ml)의 용액에 크롬삼산화물(5.55g)을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반했다. 상기 용액에 셀라이트와 디클로로메탄(20ml)중의 (2S,4R)-1-t-부톡시카르보닐-2-히드록시메틸-4-페닐설포닐아미노피롤리딘(3.4g)의 용액을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반했다. n-헥산과 에틸 아세테이트(1 : 1, 150ml)의 혼합물로 희석한 후, 용액을 실리카 겔로 통과시키고, 용매를 진공하에 증발시켜 담황색 오일인 (2S,4S)-1-t-부톡시카르보닐-2-포르밀-4-페닐설포닐아미노피롤리딘을 수득했다.
실시예 1
(1) 디메틸 설폭시드(45ml)중의 (4-카르복시부틸)트리페닐포스포늄 브롬화물(17.3g)의 용액에 나트륨 메틸설피닐메티드[78.0mmlo, 수소화 나트륨(3.12g)과 디메틸 설폭시드(45ml)로부터 제조)를 가하고, 용액을 실온에서 20분간 교반했다. 생성된 용액을 디메틸 설폭시드(30ml)중의 첨가하고, 혼합물을 2시간동안 실온에서 교반했다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 수용액을 에틸 아세테이트로 세척했다. 수성상을 IN의 염산으로 pH를 2로 조절하고 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기 상을 물과 염수로 연이어서 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 진공하에 증발시키고, 잔류물을 용출제로 클로로포름과 메탄올(40 : 1)의 혼합물을 사용하여 실리카 겔 컬럼상에서 크로마토그래피하여 연갈색 오일인 (2S,4R)-1-t-부톡시카르보닐-2-[(E 및 Z)-5-카르복시-1-펜테닐]-4-(4-클로로페닐설포닐아미노)피롤리딘(7.64g)을 수득했다.
1H-NMR(CDCL3) δppm : 1.38(s, 9H*2/3H), 1.39(s, 9*1/3H), 1.7-1.8(m, 2H), 2.0-2.2(m, 4H), 2.3-2.5(m, 2H), 3.30(m, 1H), 3.45(dd, J=5, 12Hz, 1H), 3.86(m, 1H), 4.58(m,1H), 5.2-5.5(m, 3H), 7.52(d, J=10Hz, 1H), 7.83(d, J=10Hz, 1H)
하기 화합물들을 실시예 1(1)과 유사한 방법으로 수득했다.
(2) (2S,4S)-1-t-부톡시카르보닐-2-[(E 및 Z)-5-카르복시-1-펜테닐]-4-페닐설포닐아미노피롤리딘
1H-NMR(CDCL3) δppm : 1.38(s, 9H), 1.5-1.8(m, 3H), 2.0-2.1(m, 3H), 2.3-2.4(m, 2H), 3.08(dd, J=6.5, 10.5Hz, 1H), 3.6-3.8(m, 2H), 4.44(m, 1H), 5.2-5.5(m, 2H), 7.4-7.6(m, 3H), 7.8-7.9(m, 2H)
(3) (2S,4R)-1-t-부톡시카르보닐-2-[(E 및 Z)-5-카르복시-1-펜테닐]-4-페닐설포닐아미노피롤리딘
1H-NMR(CDCL3) δppm : 1.36(s, 9H), 1.6-1.8(m, 3H), 2.0-2.2(m, 3H), 2.3-2.4(m, 2H), 3.2-3.5(m, 2H), 3.85(m, 1H), 4.57(m, 1H), 5.1-5.5(m, 2H), 5.72(넓은 1H), 7.4-7.6(m, 3H), 7.3-7.4(m, 2H)
(4) (2R,4S)-2-[(E 및 Z)-5-카르복시-1-펜테닐]-1-페닐설포닐-4-페닐설포닐아미노피롤리딘
1H-NMR(CDCL3) δppm : 1.5-1.8(m, 2H), 1.9-2.0(m, 1H), 2.12(m, 1H), 2.2-2.4(m, 2H), 3.4-3.5(m, 2H), 3.68(m, 1H), 4.45(m, 1H), 5.2-5.5(m, 2H), 5.72(넓은 1H), 7.4-7.6(m, 6H), 7.6-7.9(m,4H)
(5) (2R,4R)-2-[(E 및 Z)-5-카르복시-1-펜테닐]-1-페닐설포닐-4-페닐설포닐아미노피롤리딘
1H-NMR(CDCL3) δppm : 1.4-1.8(m,3H), 2.0-2.2(m, 3H), 2.38(m, 2H), 3.13(m, 1H), 3.50(m, 2H), 4.30(m, 1H), 4.92(d, J=6.5Hz, 1H), 5.3-5.5(m, 2H), 7.4-7.7(m, 6H), 7.7-7.9(m, 4H)
(6) (2S,4R)-2-[(E 및
mp : 149-150℃
1H-NMR(D2O-NaOD) δppm : 1.4-1.8(m, 3H), 1.98(m, 3H), 2.07(t, J=7.5Hz, 2H), 2.77(t, J=9Hz, 1H), 3.28(t, J=9Hz, 1H), 3.56(m, 1H), 4.43(m, 1H), 5.0-5.3(m, 2H), 7.36(d, J=8Hz, 2H), 7.4-7.7(m, 6H)
(7) (2S,4R)-2-[(E 및 Z)-5-카르복시-1-펜테닐]-4-(4-클로로페닐설포닐아미노)-1-페닐설포닐피롤리딘
(8) (2S,4R)-2-[(E 및
mp : 116-119℃
1H-NMR(CDCL3) δppm : 1.6-1.8(m, 3H), 2.0-2.2(m, 3H), 2.3-2.5(m, 2H), 2.45(s, 3H), 3.3-3.5(m, 2H), 3.78(m, 1H), 4.52(m, 1H), 5.2-5.6(m, 3H), 7.3-7.4(m, 2H), 7.5(m, 2H), 7.6-7.8(m, 4H)
(9) (2S,4R)-2-[(E 및
mp : 152-154℃
1H-NMR(CDCL3) δppm : 1.5-1.9(m, 3H), 2.0-2.2(m, 3H), 2.3-2.5(m, 2H), 3.46(m, 1H), 3.62(m, 1H), 3.70(m, 1H), 4.63(m, 1H), 5.2-5.3(m, 1H), 5.4-5,6(m, 2H), 7.4-7.5(m, 2H), 7.7-7.8(m, 4H), 7.9-8.0(m, 2H)
(10) (2S,4R)-2-[(E 및
mp : 158-160℃
1H-NMR(CDCL3) δppm : (1.6-1.9(m, 3H), 2.0-2.2(m, 3H), 2.3-2.5(m, 2H), 3.3-3.5(m, 2H), 3.75(m, 1H), 3.90(s, 3H), 4.48(m, 1H), 5.15(d, J=7Hz, 1H), 5.2-5.5(m, 2H), 7.00(d, J=9Hz, 2H), 7.4-7.5(m, 2H), 7.7-7.8(m, 4H)
(11) (2S,4R)-2-[(E 및
mp : 78-82℃
1H-NMR(CDCL3) δppm : 1.6-1.9(m, 3H), 2.0-2.2(m, 3H), 2.3-2.4(m, 2H), 3.4-3.5(m, 2H), 3.72(m, 1H), 4.57(m, 1H), 5.25(m, 1H), 5.4-5.6(m, 2H), 7.1-7.2(m, 2H), 7.5-7.6(m, 2H), 7.7-7.9(m, 4H)
(12) (2S,4R)-1-(4-브로모페닐설포닐)-2-[(E 및 Z)-5-카르복시-1-펜테닐]-4-(4-클로로페닐설포닐아미노)피롤리딘
mp : 116-120℃
1H-NMR(CDCL3) δppm : 1.5-1.9(m, 3H), 2.0-2.2(m, 3H), 2.3-2.5(m, 2H), 3.4-3.5(m, 2H), 3.75(m, 1H), 4.57(m, 1H), 5.25(m, 1H), 5.4-5.5(m, 2H), 7.4-7.5(m, 2H), 7.6-7.7(m, 4H), 7.7-7.8(m, 2H)
(13) (2S,4R)-2-[(E 및
mp : 70-73℃
1H-NMR(CDCL3) δppm : 1.6-1.9(4H, m), 2.03(1H, m), 2.21(1H, m), 2.3-2.5(2H, m), 3.48(1H, m), 3.8-3.8(2H, m), 4.62(1H, m), 5.1-5.3(2H, m), 5.55(1H, m), 7.4-7.6(3H, m), 7.7-7.8(2H, m), 7.9-8.0(2H, m), 8.3-8.4(2H, m)
(14) (2S,4R)-2-[(E 및 Z)-5-카르복시-1-펜테닐]-1-페닐설포닐-4-페닐설포닐아미노피롤리딘
1H-NMR(CDCL3) δppm : 1.6-1.8(3H, m), 1.9-2.2(3H, m), 2.38(2H, m), 3.3-3.5(2H, m), 3.79(1H, m), 4.52(1H, m), 5.09(1H, 넓음), 5.2-5.6(2H, m), 7.4-7.6(3H, m), 7.8-7.9(2H, m)
(15) (2S,4R)-2-[(E 및 Z)-5-카르복시-1-펜테닐]-1-(4-클로로페닐설포닐-4-페닐설포닐아미노피롤리딘
(16) (2S,4S)-2-[(E 및 Z)-5-카르복시-1-펜테닐]-1-페닐설포닐-4-페닐설포닐아미노피롤리딘
(17) (2S,4R)-2-[(E 및 Z)-5-카르복시-1-펜테닐]-1-페닐카르바모일-4-페닐설포닐아미노피롤리딘
(18) (2S,4R)-1-t-부톡시카르보닐-2-[(E 및 Z)-4-카르복시-1-펜테닐]-4-(4-클로로페닐설포닐아미노)피롤리딘
1H-NMR(CDDCL3) δppm : 1.39(9H, s), 1.7-1.9(2H, m), 2.3-2.5(4H, m), 3.3-3.5(2H, m), 3.85(1H, m), 4.67(1H, m), 5.2-5.5(2H, m), 5.88(1H, m), 7.50(2H, d, J=8Hz), 7.85(2H, d, J=8Hz)
실시예 2
(1)75% 수용성 트리플루오로아세트산(48ml)중의 (2S,4R)-1-t-부톡시카르보닐-2-[(E 및 Z)-5-카르복시-1-펜테닐]-4-(클로로페닐설포닐아미노)피롤리딘(7.63g)의 용액을 실온에서 40분간 교반하고, 용매를 진공하에 증발시켰다. 잔류물에 톨루엔(50ml)을 첨가하고, 용매를 진공하에 증발시켜 갈색 오일인 (2S,4R)-2-[(E 및 Z)-5-카르복시-1-펜테닐]-4-(4-클로로페닐설포닐아미노)피롤리딘 트리플루오로아세테이트(7.85g)을 수득했다.
1H-NMR(CDCL3) δppm : 1.70(2H, m), 2.0-2.2(4H, m), 2.37(2H, t, J=7Hz), 3.36(1H, m) 3.58(1H, dd, J=5, 12Hz), 4.06(1H, m), 4.60(1H, m) 5.45(1H, m), 5.85(1H, m), 7.68(2H, d, J=9Hz), 7.88(2H, d, J=9Hz)
하기 화합물들을 실시예 2(1)과 유사한 방법으로 수득했다.
(2) (2S,4R)-2-[(E 및 Z)-5-카르복시-1-펜테닐]-4-페닐설포닐아미노피롤리딘 트리플루오로아세테이트
1H-NMR(D2O) δppm : 1.7-1.9(4H, m), 2.1-2.3(2H, m), 2.3-2.4(2H, m), 3.3-3.6(2H, m), 4.07(1H, m), 4.80(1H, m), 4.46(1H, m), 5.80(1H, m), 7.5-7.7(3H, m), 7.8-7.9(2H, m)
(3) (2S,4S)-2-[(E 및 Z)-5-카르복시-1-펜테닐]-4-페닐설포닐아미노피롤리딘 트리플루오로아세테이트
(4) (2S,4R)-4-클로로페닐설포닐아미노)-2-[(E)-2-(4-메톡시카르보닐페닐)비닐]피롤리딘
mp : 145-147℃
1H-NMR(CDCL3) δppm : 1.8-2.1(2H, m), 2.85(1H, dd, J=4, 11Hz), 3.28(1H, dd, J=6, 11Hz), 3.90(3H, s), 3.8-4.0(2H, m), 6.20(1H, dd, J=7, 16Hz), 6.51(1H, d, J=16Hz), 7.36(2H, d, J=8.5Hz), 7.49(2H, d, J=8.5Hz), 7.83(2H, d, J=8.5Hz), 7.94(2H, d, J=8.5Hz)
실시예 3
(1) 디클로로메탄(80ml)중의 (2S,4R)-2-[(E 및 Z)-5-카르복시-1-펜테닐]-4-(4-클로로페닐설포닐아미노)피롤리딘 트리플루오로아세테이트(7.85g)의 용액에 트리에틸아민(8.98ml)과 4-클로로벤젤설포닐 클로라이드(3.40g)을 얼음배스 냉각하에 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 15시간동안 교반했다. 상기 용액을 묽은 염산과 물로 연속해서 세척하고, 유기상을 1N의 수용성 수산화나트륨으로 추출했다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 세척하고, 3N의 염산으로 pH3으로 조절했다. 상기 수용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 물과 염수로 연속해서 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 진공하에 증발시키고, 용출제로 클로로포름을 사용하여 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토 그래피로 분석하여 담황색 결정인 (2S,4R)-2-[(E 및 수득했다.
mp : 149-150℃
1H-NMR(D2O-NaOD) δppm : 1.4-1.8(m, 3H), 1.98(m, 3H), 2.07(t, J=7.5Hz, 2H), 2.77((t, J=9Hz, 1H), 3.28(t, J=9Hz, 1H), 3.56(m, 1H), 4.43(m, 1H), 5.0-5.3(m, 2H), 7.36(d, J=8Hz, 2H), 7.4-7.7(m, 6H)
하기 화합물들을 실시예3(1)과 유사한 방법으로 수득했다.
(2) (2S,4R)-2-[(E 및 Z)-5-카르복시-1- 펜테닐]-4-(4-클로로페닐설포닐아미노)-1-페닐설포닐피롤리딘
(3) (2S,4R)-2-[(E 및
mp : 116-119℃
1H-NMR(CDCL3) δppm : 1.6-1.8(m, 3H), 2.0-2.2(m, 3H), 2.3-2.5(m, 2H), 2.45(s, 3H), 3.3-3.5(m, 2H), 3.78(m, 1H), 4.52(m, 1H), 5.2-5.6(m, 3H), 7.3-7.4(m, 2H), 7.5(m, 2H), 7.6-7.8(m, 4H)
(4) (2S,4R)-2-[(E 및
mp : 152-154℃
1H-NMR(CDCl3) δppm : 1.5-1.9(m, 3H), 2.0-2.2(m, 3H), 2.3-2.5(m, 2H), 3.46(m, 1H), 3.62(m, 1H), 3.70(m, 1H), 4.63(m, 1H), 5.2-5.3(m, 1H), 5.4-5.6(m, 2H), 7.4-7.5(m, 2H), 7.7-7.8(m, 4H), 7.9-8.0(m, 2H)
(5) (2S,4R)-2-[(E 및
mp : 158-160℃
1H-NMR(CDCl3) δppm : 1.6-1.9(m, 3H), 2.0-2.2(m, 3H), 2.3-2.5(m, 2H), 3.3-3.5(m, 2H), 3.75(m, 1H), 3.90(s, 3H), 4.48(m, 1H), 5.15(d, J=7Hz, 1H), 5.2-5.5(m, 2H), 7.00(d, J=9Hz, 2H), 7.4-7.5(m, 2H), 7.7-7.8(m, 4H)
(6) (2S,4R)-2-[(E 및
mp : 78-82℃
1H-NMR(CDCl3) δppm : 1.6-1.9(m, 3H), 2.0-2.2(m, 3H), 2.3-2.4(m, 2H), 3.4-3.5(m, 2H), 3.72(m, 1H), 4.57(m, 1H), 5.25(m, 1H), 5.4-5.6(m, 2H), 7.1-7.2(m, 2H), 7.5-7.6(m, 2H), 7.7-7.9(m, 4H)
(7) (2S,4R)-1-(브로모페닐설포닐)-2-[(E 및 Z)-5-카르복시-1-펜테닐]-4-(4-클로로페닐설포닐아미노)피롤리딘
mp : 116-120℃
1H-NMR(CDCl3) δppm : 1.5-1.9(m, 3H), 2.0-2.2(m, 3H), 2.3-2.5(m, 2H), 3.4-3.5(m, 2H), 3.75(m, 1H), 4.57(m, 1H), 5.25(m, 1H), 5.4-5.5(m, 2H), 7.4-7.5(m, 2H), 7.6-7.7(m, 4H), 7.7-7.8(m, 2H)
(8) (2S,4R)-2-[(E 및
mp : 70-73℃
1H-NMR(CDCl3) δppm : 1.6-1.9(m, 4H), 2.03(m, 1H), 2.21(m, 1H), 2.3-2.5(m 2H), 3.48(m, 1H), 3.6-3.8(m, 2H), 4.62(m, 1H), 5.1-5.3(m, 1H), 5.5(m, 1H), 7.4-7.5(m, 2H), 7.7-7.8(m, 2H), 7.9-8.0(m, 3H)8.3-8.4(m, 2H)
(9) (2S,4R)-2-[(E 및 Z)-5-카르복시-1-펜테닐]-1-페닐설포닐-4-페닐설포닐아미노피롤리딘
1H-NMR(CDCl3) δppm : 1.6-1.8(m, 3H), 1.9-2.2(m, 3H), 2.38(m, 2H), 3.3-3.5(m, 2H), 3.79(m, 1H), 4.52(m, 1H), 5.09(넓은 1H), 5.2-5.6(m, 2H), 7.4-7.6(m, 3H), 7.8-7.9(m, 2H)
(10) (2S,4R)-2-[(E 및 Z)-5-카르복시-1-펜테닐]-1-(4-클로로페닐설포닐-4-페닐설포닐아미노피롤리딘
(11) (2S,4S)-2-[(E 및 Z)-5-카르복시-1-펜테닐]-1-페닐설포닐-4-페닐설포닐아미노피롤리딘
(12) (2S,4R)-1-t-부톡시카르보닐-2-[(E 및 Z)-5-카르복시-1-펜테닐]-4-(4-클로로페닐설포닐아미노)피롤리딘
1H-NMR(CDCl3) δppm : 1.38(s, 9*2/3H), 1.39(s, 9*1/3H), 1.7-1.8(m, 2H), 2.0-2.2(m, 4H), 2.3-2.5(m, 2H), 3.30(m, 1H), 3.45(dd, J=5, 12Hz, 1H), 3.86(m, 1H), 4.58(m, 1H), 5.2-5.5(m, 3H), 7.52(d, J=10Hz, 1H), 7.38(d, J=10Hz, 1H)
(13) (2S,4S)-1-t-부톡시카르보닐-2-[(E 및 Z)-5-카르복시-1-펜테닐]-4-페닐설포닐아미노피롤리딘
1H-NMR(CDCl3) δppm : 1.38(s, 9H), 1.5-1.8(m, 3H), 2.0-2.1(m, 3H), 2.3-2.4(m, 2H), 3.08(dd, J=6.5, 10Hz, 1H), 3.6-3.8(m, 2H), 4.44(m, 1H), 5.2-5.5(m, 2H), 7.4-7.6(m, 3H), 7.8-7.9(m, 2H)
(14) (2S,4R)-1-t-부톡시카르보닐-2-[(E 및 Z)-5-카르복시-1-펜테닐]-4-페닐설포닐아미노피롤리딘
1H-NMR(CDCl3) δppm : 1.36(s, 9H), 1.6-1.8(m, 3H), 2.0-2.2(m, 3H), 2.3-2.4(m, 2H), 3.2-3.5(m, 2H), 3.85(m, 1H), 4.57(m, 1H), 5.1-5.5(m, 2H), 5.72(넓은, 1H), 7.4-7.6(m, 3H), 7.3-7.4(m, 2H)
(15) (2R,4S)-2-[(E 및 Z)-5-카르복시-1-펜테닐]-1-페닐설포닐-4-페닐설포닐아미노피롤리딘
1H-NMR(CDCl3) δppm : 1.5-1.8(m, 2H), 1.9-2.0(m, 1H), 2.12(m, 1H), 2.2-2.4(m, 2H), 3.4-3.5(m, 2H), 3.68(m, 1H), 4.45(m, 1H), 5.2-5.5(m, 2H), 6.27(d, J=6Hz, 1H), 7.4-7.6(m, 6H), 7.6-7.91(m, 4H)
(16) (2S,4R)-2-[(E 및 Z)-5-카르복시-1-펜테닐]-1-페닐설포닐-4-페닐설포닐아미노피롤리딘
1H-NMR(CDCl3) δppm : 1.4-1.8(m, 3H), 2.0-2.2(m, 3H), 2.38(m, 2H), 3.13(m, 1H), 3.50(m, 2H), 4.30(m, 1H), 4.92(d, J=6.5Hz, 1H), 5.3-5.5(m, 2H), 7.4-7.7(m, 6H), 7.7-7.9(m, 4H)
(17) (2S,4R)-1-부틸설포닐-2-[(E 및 Z)-5-카르복시-1-펜테닐]-4-(4-클로로설포닐아미노)피롤리딘
1H-NMR(CDCl3) δppm : 0.91(3H, t, J-7Hz), 1.3-1.5(3H, m), 1.6-1.9(4H, m), 2.1-2.3(3H, m), 2.3-2.4(2H, m), 2.95(2H, m), 3.30(1H, m), 3.50(1H, m), 4.73(1H, m), 5.2-5.4(1H, m), 5.4-5.7(1H, m), 5.77(1H, d, J=6.5Hz), 7.51(2H, d, J=9Hz), 7.83(2H, d, J=9Hz)
(18) (2S,4R)-1-벤조일-2-[(E 및 Z)-5-카르복시-1-펜테닐]-4-(4-클로로설포닐아미노)피롤리딘
1H-NMR(CDCl3) δppm : 1.7-2.0(4H, m), 2.1-2.5(5H, m), 3.33(1H, m), 3.58(1H, m), 3.92(1H, m), 5.1-5.4(2H, m), 7.3-7.5(7H, m), 7.6-7.8(2H, m)
(19) (2S,4R)-2-[(E 및 Z)-5-카르복시-1-펜테닐]-1-(4-메톡시페닐설포닐)-4-페닐설포닐아미노피롤리딘
mp : 130-131℃
1H-NMR(D2O-NaOD) δppm : 1.3-1.4(4H, m), 1.7-2.0(4H, m), 2.58(1H, m), 3.19(1H, m), 3.47(1H, m), 3.76(3H, s), 4.20(1H, m), 4.9-5.2(2H, m), 6.9-7.0(2H, m), 7.3-7.4(2H, m), 7.5-7.6(4H, m)
(20) (2S,4R)-2-[(E 및 Z)-5-카르복시-1-펜테닐]-1-(4-메톡시페닐설포닐)-4-페닐설포닐아미노피롤리딘
(21) (2S,4R)-1-(4-브로로페닐설포닐)-2-[(E 및 Z)-5-카르복시-1-펜테닐]-4-페닐설포닐아미노피롤리딘
(22) (2S,4R)-2-[(E 및
mp : 108-110℃
1H-NMR(D2O-NaOD) δppm : 1.5-1.7(3H, m), 1.7-1.9(2H, m), 1.9-2.2(4H, m), 3.34(1H, m), 3.49(1H, m), 4.43(1H, m), 5.3-5.6(2H, m), 7.3-7.5(3H, m), 7.6-8.0(6H, m)
(23) (2S,4R)-2-[(E 및 Z)-5-카르복시-1-펜테닐]-1-(4-니트로페닐설포닐)-4-페닐설포닐아미노피롤리딘
mp : 132-134℃
1H-NMR(CDCl3) δppm : 1.6-1.9(3H, m), 1.9-2.1(2H, m), 2.1-2.2(2H, m), 2.3-2.4(2H, m), 3.42(1H, m), 3.63(1H, m), 4.57(1H, m), 5.3-5.6(2H, m), 7.4-7.6(3H, m), 7.7-7.8(2H, m), 7.9-8.0(2H, m), 8.3-8.4(2H, m)
(24) (2S,4R)-2-[(E 및 Z)-5-카르복시-1-펜테닐]-1-(4-플루오로페닐설포닐)-4-페닐설포닐아미노피롤리딘
(25) (2S,4R)-1-부틸설포닐-2-[(E 및 Z)-5-카르복시-1-펜티닐]-4-페닐설포닐아미노피롤리딘
(26) (2S,4R)-2-[(E 및 Z)-5-카르복시-1-펜테닐]-4-페닐설포닐아미노-1-(2-티에닐설포닐)피롤리딘
(27) (2S,4R)-2-[(E 및
1H-NMR(CDCl3) δppm : 1.6-1.9(2H, m), 2.04(1H, m), 2.3-2.5(3H, m), 3.3-3.5(2H, m), 3.77(1H, m), 4.68(1H, m), 5.23(1H, m), 5.3-5.6(1H, m), 5.76(1H, m), 7.3-7.5(4H, m), 7.6-7.9(4H, m)
(28)
mp : 168-169℃
1H-NMR(CDCl3) δppm : 1.9-2.1(2H, m), 3.32(dd, J=4, 11Hz), 3.49(1H, dd, J=5.5, 11Hz), 3.92(3H, s), 4.47(1H, q, J-7Hz), 4.87(1H, d, J=7.5Hz), 5.92(1H, dd, J=7.5, 16Hz), 6.47(1H, d, J=16Hz), 7.28(2H, d, J=8.5Hz), 7.41(2H, d, J=8.5Hz), 7.51(2H, d, J=8.5Hz), 7.69(2H, d, J=8.5Hz), 7.74(1H, d, J=8.5Hz), 7.79(2H, d, J=8.5Hz), 7.97(2H, d, J=8.5Hz)
실시예 4
메탄올(5ml)중의 (2S,4R)-2-[(E 및 Z)-5-카르복시-1-펜테닐]-4-페닐설포닐아미노피롤리딘(169mg), 트리에틸아민(0.070ml)와 페닐 이소시아네이트(0.060ml)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 물을 상기 용액에 첨가했다. 상기 용액을 클로로포름으로 추출하고, 유기 상을 염수로 세척했다. 상기 용액을 황산 마그네슘 상에서 건조시킨 후, 용매를 진공하에 증발시키고, 용출제로 클로로포름과 메탄올(40 : 1)의 혼합물을 사용하여 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 분석하여 오일인 (2S,4R)-2-[(E 및 Z)-5-카르복시-1-펜테닐]-1-페닐카르바모일-4-페닐설포닐아미노피롤리딘(51ml)을 수득했다.
실시예 5
(1) 메탄올(0.5ml), 1N의 수용액 수산화나트륨(0.6ml)와 물의 혼합물내의 (2S,4R)-2-[(E 및 용액을 실온에서 30분간 교반하고, 용액을 디클로로메탄으로 세척했다. 수성상을 Diaion HP20 [상표명 : 미쯔비시 케미칼 인더스트리스 제조]의 컬럼으로 분석했다. 50% 수용성 메탄올로 용출시키고, 용출제를 동결건조시켜 백색분말인 (2S,4R)-2-[(E 및 수득했다.
mp : 114-121℃(분해)
1H-NMR(D2O-NaOD) δppm : 1.4-1.7(m, 4H), 1.9-2.2(m, 4H), 2.78(m, 1H), 3.37(m, 1H), 3.63(m, 1H), 4.45(m, 1H), 5.2-5.5(m, 2H), 7.4-7.8(m, 8H)
(2) (2S,4R)-2-[(E 및 Z)-5-카르복시-1-펜테닐]-4-(4-클로로페닐설포닐아미노)-1-페닐설포닐피롤리딘의 나트륨염
1H-NMR(D2O) δppm : 1.60(m,2H), 1.83(m,2H), 2.03(m, 2H), 2.16(t, J=7Hz, 2H), 3.39(m, 1H), 3.55(m, 1H), 3.71(m, 1H), 4.38(q, J=8.5Hz, 1H), 5.3-5.6(m, 2H), 7.6-7.9(m, 9H)
(3) (2S,4R)-2-[(E 및 Z)-5-카르복시-1-펜테닐]-1-페닐설포닐-4-페닐설포닐아미노피롤리딘의 나트륨염
1H-NMR(D2O) δppm : 1.5-1.7(m, 2H), 1.7-1.8(m, 2H), 1.9-2.1(m, 2H), 2.15(m, 2H), 3.33(m, 1H), 3.57(m, 1H), 3.70(m, 1H), 4.38(m, 1H), 5.3-5.6(m, 2H), 7.5-7.9(m, 10H)
(4) (2S,4R)-2-[(E 및 Z)-5-카르복시-1-펜테닐]-1-(4-클로로페닐설포닐)-4-페닐설포닐아미노피롤리딘의 나트륨염
1H-NMR(D2O) δppm : 1.4-1.6(m, 2H), 1,74(m, 1H), 1.89(m, 1H), 1.9-2.1(m, 2H), 2.12(m, 2H), 3.2-3.5(m, 2H), 3.62(m, 1H), 4.42(m, 1H), 5.1-5.3(m, 1H), 5.3-5.6(m, 1H), 7.4-7.7(m, 9H)
(5) (2S,4R)-2-[(E 및 Z)-5-카르복시-1-펜테닐]-1-페닐카르바모일-4-페닐설포닐아미노피롤리딘의 나트륨염
1H-NMR(D2O) δppm : 1.5-1.7(m, 2H), 1.78(m, 1H), 2.0-2.2(m, 5H), 3.28(dd, J=5, 11Hz, 1H), 3.57(dd, J=6, 11Hz, 1H), 3.88(m, 1H), 4.72(m, 1H), 5.3-5.6(m, 2H), 7.1-7.3(m, 3H), 7.3-7.4(m, 2H), 7.5-7.6(m,3H), 7.8-7.9((m, 2H)
(6) (2S,4S)-2-[(E 및 Z)-5-카르복시-1-펜테닐]-1-페닐설포닐-4-페닐설포닐아미노피롤리딘의 나트륨염
1H-NMR(CDCl3) δppm : 1.4-1.7(m, 4H), 2.0-2.2(m, 4H), 2.9-3.2(m, 3H), 3.37(dd, J=6, 12Hz), 4.28(m, 1H), 5.4-5,5(m, 2H), 7.6-7.8(m, 10H)
(7) (2R,4S)-2-[(E 및 Z)-5-카르복시-1-펜테닐]-1-페닐설포닐-4-페닐설포닐아미노피롤리딘의 나트륨염
1H-NMR(D2O) δppm : 1.5-1.7(m, 2H), 1.81(m, 1H), 2.03(m, 1H), 2.1-2.1(m, 2H), 3.40(m, 1H), 3.56(dd, J=4.5, 11.5Hz, 1H), 3.7(m, 1H), 4.38(m, 1H), 5.3-5.6(m, 2H0, 7.5-7.9(m, 10H)
(8) (2R,4R)-2-[(E 및 Z)-5-카르복시-1-펜테닐]-1-페닐설포닐-4-페닐설포닐아미노피롤리딘
1H-NMR(D2O) δppm : 1.4-1.7(M, 4H), 2.0-2.2(m, 4H), 2.9-3.2(m, 2H), 3.37(m, 1H), 4.28(m, 1H), 5.4-5.6(m, 2H), 7.5-7.8(m, 10H)
(9) (2S,4R)-1-부틸설포닐-2-[(E 및 Z)-5-카르복시-1-펜테닐]-4-(4-클로로페닐설포닐아미노)피롤리딘의 나트륨염
1H-NMR(D2O) δppm : 0.92(3H, t, J=7Hz), 1.4-1.5(3H,m), 1.5-1.8(4H, m), 2.0-2.2(4H, m), 3.0-3.2(2H, m), 3.4-3.5(2H, m), 3.83(1H, m), 4.65(12H, m), 5.3-5.7(2H, m), 7.61(2H, d, H=9Hz), 7.84(2H, d, J=9Hz)
(10) (2S,4R)-1-벤조일-2-[(E 및 Z)-5-카르복시-1-펜테닐]-4-(4-클로페닐서포닐아미노)피롤리딘의 나트륨염
1H-NMR(D2O) δppm : 1.1-1.4(1H, m), 1.6-1.8(1H, m), 1.90(1H, m),2.06(1H, m), 2.1-2.3(3H, m), 3.02(1H, m), 3.5-3.7(1H, m), 3.98(1H, m), 4.7-5.1(2H, m), 5.37(1H, m), 5.5-5.7(1H, m), 7.3-7.5(5H, m), 7.62(2H, m), 7.90(2H, m)
(11) (2S,4R)-2-[(E 및 Z)-5-카르복시-1-펜테닐]-1-(4-메틸페닐설포닐)-4-페닐설포닐아미노피롤리딘의 나트륨염
mp : 109-113℃
1H-NMR(D2O) δppm : 1.5-1.7(3H, m), 1.7-1.9(2H, m), 1.9-2.1(2H, m), 2.1-2.2(2H, m), 2.47(3H, s), 3.53(1H, m), 3.68(1H, m), 4.33(1H, m), 5.3-5.6(2H, m), 7.4-7.8(9H, m)
(12) (2S,4R)-1-(4-브로모페닐설포닐)-2-[(E 및 Z)-5-카르복시-1-펜테닐]-4-페닐설포닐아미노피롤리딘의 나트륨염
mp : 108-112℃
1H-NMR(D2O) δppm : 1.4-1.7(3H, m), 1.8-2.2(6H, m), 3.51(1H, m), 3.64(1H, m), 4.37(1H, m), 5.3-5.6(2H, m), 7.6-7.9(5H, m)
(13) (2S,4R)-2-[(E 및 Z)-5-카르복시-1-펜테닐]-1-(4-플루오로페닐설포닐)-4-페닐설포닐아미노피롤리딘의 나트륨염
mp : 94-98℃
1H-NMR(D2O) δppm : 1.3-1.6(4H, m), 1.72(1H, m), 1.8-2.1(3H, m), 2.70(1H, m), 3.22(1H, m), 3.47(1H, m), 4.36(1H, m), 5.3-5.7(2H, m), 7.3-7.4(5H, m), 7.5-7.6(2H, m), 7.7-7.8(2H, m)
(14) (2S,4R)-1-부틸설포닐-2-[(E 및 Z)-5-카르복시-1-펜테닐]-4-페닐설포닐아미노피롤리딘의 나트륨염
mp : 96-98℃
1H-NMR(D2O) δppm : 0.78(3H, t, J=7Hz), 1.2-1.4(2H, m), 1.4-1.7(5H, m), 1.8-2.1(5H, m), 2.86(1H, m), 3.03(2H, m), 3.24(1H, m), 3.56(1H, m), 4.50(1H, m), 5.2-5.4(2H, m), 7.4-7.5(3H, m), 7.6-7.7(2H, m)
(15) (2S,4R)-2-[(E 및 Z)-5-카르복시-1-펜테닐]-4-페닐설포닐아미노-1-(2-티에닐설포닐)피롤리딘의 나트륨염
mp : 110-112℃
1H-NMR(D2O) δppm : 1.5-1.7(3H, m), 1.8-2.0(2H, m), 2.0-2.2(4H, m), 3.45(1H, m), 3.61(1H, m), 4.47(1H, m), 5.3-5.6(2H, m), 7.31(1H, m), 7.6-7.8(6H, m), 7.92(1H, m)
(16) (2S,4R)-2-[(E 및 나트륨염
mp : 60-64℃
1H-NMR(D2O) δppm : 1.6-1.8(2H, m), 2.0-2.4(4H, m), 3.18(1H, m), 3.2-3.7(2H, m), 4.14(1H, m), 4.8-5.0(1H, m), 5.1-5.4(1H, m), 7.2-7.4(4H, m), 7.6-7.9(4H, m)
실시예 6
실시예 3(1)과 유사한 방법으로 (2S,4R)-2-[(E 및 Z)-카르복시-1-펜테닐]-4-(4-크로로페닐설포닐아미노)피롤리딘 트리플루오로아세테이트(8.14g)을 처리하여 수득한 미가공 생성물인 (2S,4R)-2-[(E 및 용출제로 클로로포름을 사용하여 실리카 겔(Wakogel C300, Wako Pure Chemical Industeres Ltd.에서 제조, 200g)컬럼으로 크로마토그래피했다.
일차 용출물로부터 수득했다.
mp : 150.5-151.5℃
1H-NMR(CDCl3) δppm : 1.5-1.8(m, 3H), 2.03(m, 1H), 2.1-2.2(m, 2H), 2.41(t, J=6.5Hz, 2H), 3.4-3.5(m, 2H), 3.74(m, 1H), 4.56(q, J=7Hz, 1H), 5.25(dd, J=10.5, 9Hz, 1H), 5.48(dt, J=10.5, 7.5Hz, 1H), 7.4-7.5(m, 4H), 7.7-7.8(m, 4H)
이차 용출물로부터 수득했다.
mp : 111-113℃
1H-NMR(CDCl3) δppm : 1.6-1.8(m, 2H), 1.9-2.1(m, 2H), 2.31(t, J=7.5Hz, 2H), 3.22(dd, J=5, 10Hz, 1H), 3.42(dd, J=5.5, 10Hz, 1H), 3.83(m,1H), 4.23(q, J=6Hz, 1H), 5.17(dd, J=7.5, 15.5Hz, 1H), 5.53(dt, J=15.5, 6.5Hz, 1H), 7.4-7.5(m, 4H), 7.65-7.8(m, 4H)
실시예 7
실시예 3(1)과 유사한 방법으로 (2S,4R)-2-[(E 및 Z)-카르복시-1-펜테닐]-4-페닐설포닐아미노피롤리딘 트리플루오로아세테이트(29.9g)을 처리하여 수득한 미가공 생성물인 (2S,4R)-2-[(E 및 Z)-카르복시-1-펜테닐]-1-(4-클로로페닐설포닐)-4-클로로페닐설포닐아미노피롤리딘을 용출제로 클로로포름을 사용하여 실리카 겔(Wakogel C300, 700g)컬럼 상에서 크로마토그래피했다.
일차 용출물로부터 수득했다.
mp : 121-123℃
1H-NMR(CDCl3+CD3OD) δppm : 1.6-1.8(m, 3H), 1.92(m, 1H), 2.11(q, J=66.5Hz, 2H), 2.33(t, J=6.5Hz, 2H), 3.4-3.6(m, 2H), 3.68(m, 1H), 4.46(q, J=8Hz, 1H), 5.37(dd, J=10.5, 10Hz, 1H), 5.45(dt, J=10.5, 7Hz, 1H), 7.5-7.7(m, 5H), 7.7-7.9(m, 4H)
이차 용출물로부터 수득했다.
mp : 155-156℃
1H-NMR(CDCl3+CD3OD) δppm : 1.6-1.7(m, 2H), 1.7-1.8(m, 2H), 1.9-2.1(m, 2H), 2.28(t, J=7.5Hz, 2H), 3.18(dd, J=5.5, 10.5Hz, 1H), 3.47(m, 1H), 3.76(m, 1H), 4.28(q, J=6.5Hz, 1H), 5.20(dd, J=8, 15.5Hz, 1H), 5.54(dt, J=15.5, 6.5Hz, 1H), 7.4-7.6(m, 5H), 7.6-7.7(m, 2H), 7.75-7.85(m, 2H)
실시예 8
에틸 아세테이트(15ml)중의 (2S,4R)-2-[(E 및 용액에 0℃에서 디에틸 에테르중의 디아조메탄 용액을 첨가하고, 상기 혼합물을 동일한 온도에서 10분간 교반했다. 용매를 진공하에 증발시키고, 잔류물을 n-헥산으로 고형화시켜 백색 분말인 (2S,4R)-1-(4-클로로페닐설포닐)-4-(4-클로로페닐설포닐아미노)-2-[(E 및 Z)-5-메톡시카르보닐-1-펜테닐]피롤리딘(321mg)을 수득했다.
mp : 87-89℃
1H-NMR(CDCl3) δppm : 1.5-1.9(3H, m), 1.9-2.1(3H, m), 2.2-2.4(2H, m), 3.43(2H, m), 3.71(1H, m), 4.50(1H, m), 4.96(1H, d, J=6.5Hz), 5.2-5.6(2H, m), 7.4-7.5(4H, m), 7.6-7.8(4H, m)
실시예 9
메탄올(15ml)중의 (2S,4R)-2-[(E 및 용액을 7시간동안 탄소상의 10% 팔라듐의 존재하에 중간압력(2 atm)하에 수소화시켰다. 촉매를 제거한 후, 용매를 진공하에 증발시키고, 잔류물을 디에틸 에테르로 고형화시켜 백색 분말인 수득했다.
mp : 124-125℃
1H-NMR(CDCl3) δppm : 1.2-1.4(4H, m), 1.5-1.7(3H, m), 1.7-1.9(2H, m), 2.35(2H, t, J=7.5Hz), 3.09(1H, m), 3.38(1H, m), 3.6-3.9(2H, m), 7.4-7.6(4H, m), 7.7-7.9(4H, m)
실시예 10
테트라히드로푸란(500ml)중의 트리페닐-(4-메톡시카르보닐벤질)포스포늄 염화물(88.49g)의 현탄액에 나트륨 수소화물(4.75g)을 얼음 배스 냉각하에 일부분씩 첨가하고, 상기 혼합물을 1시간동안 얼음 배스에서 교반시켰다.
생성된 황색 현탄액에 테트라히드로푸란(200ml)중의 용액을 적가하고, 상기 혼합물을 1시간동안 얼음배스에서 교반시켰다. 혼합물에 포화수용성 염화 암모늄(50ml)과 에틸 아세테이트(1.5*)를 첨가하고 상기 용액을 물과 염수로 연속해서 세척했다. 유기층을 황산 마그네슘 상에서 건조하고, 용매를 진공하에 증발시켜, 미가공 생성물인 (2S,4R)-1-t-부톡시카르보닐-4-(4-클로로페닐설포닐아미노)-2-[(E 및 Z)-2-(4-메톡시카르보닐 페닐)비닐]피롤리딘을 수득했다. 미가공 생성물을 n-헥산과 에틸 아세테이트 혼합물(4 : 1=2 : 1)을 용출제로 사용하여 실리카 겔(1kg)컬럼으로 분리시켜 백색 분말인 (2S,4R)-1-t-부톡시카르보닐-4-(4-클로로페닐설포닐아미노)-2-[(Z)-2-(4-메톡시 카르보닐페닐)비닐]피롤리딘(Z 이성질체, 15.98g, 약한 극성임)을 수득하고, 백색 분말인 이성질체, 21.94g, 강한 극성)을 수득했다.
Z 이성질체
mp : 178-179℃
1H-NMR(CDCl3) δppm : 1.29(9H, m), 1.8-2.3(2H, m), 3.26(1H, m), 3.51(1H, dd, J=6, 11Hz), 3.89(1H, m), 3.93(3H, s), 4.78(1H, m), 5.10(1H, m), 5.60(1H, dd, J=9, 11.5Hz), 6.48(1H, d, J=11.5Hz), 7.2-7.4(2H, M), 7.48(2H, d, J=8.5Hz), 7.82(2H, d, J=8.5Hz), 8.02(2H, d, J=8.5Hz)
E 이성질체
mp : 164-165℃
1H-NMR(CDCl3) δppm : 1.39(9H, s), 1.9-2.2(2H, m), 3.24(1H, dd, J=5, 11H), 3.55(1H, dd, J=6, 11.5Hz), 3.91(3H, s), 3.8-4.0(1H, m), 4.49(1H, m), 4.91(1H, m), 6.12(1H, dd, J=6.5, 15.5Hz), 7.37(2H, d, J=8.5Hz), 7.50(2H, d, J=8.5Hz), 7.82(2H, d, J=8.5Hz), 7.97(2H, d, J=8.5Hz)
실시예 11
하기 화합물들을 실시예 10과 유사한 방법으로 수득했다.
mp : 154-156℃
1H-NMR(CDCl3) δppm : 1.28(9H, s), 1.8-2.1(2H, m), 3.30(1H, dd, J=5, 12Hz), 3.56(1H, dd, J=6, 12Hz), 3.89(1H, m), 3.93(3H, s), 4.79(1H, m), 4.93(1H, d, J=7Hz), 5.58(1H, dd, J=9, 12.5Hz), 6.48(1H, d, J=12.5Hz), 7.3-7.5(4H, m), 7.83(2H, d, J=8.5Hz), 7.92(2H, m)
mp : 126-128℃
1H-NMR(CDCl3) δppm : 1.40(9H, s), 1.8-2.1(2H, m), 3.24(1H, dd, J=5.5, 11Hz), 3.57(1H, dd, J=6, 11Hz), 3.92(3H, s), 3.97(1H, m), 4.49(1H, m), 4.88(1H, m), 6.09(1H, dd, J=6.5, 16Hz), 6.43(1H, d, J=16Hz), 7.49(4H, t, J=7.5Hz), 7.4-7.6(3H, m), 7.33(2H, d, J=8.5Hz), 7.92(1H, d, J=7Hz), 8.03(1H, s)
실시예 12
(1) 90% 수용성 트리플루오로아세트산(100ml)중의 용액을 실온에서 30분간 교반하고, 용매를 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 클로로포름(200ml)중에 현탁시키고, 포화 중탄산나트륨 수용액을 사용하여 용액의 pH를 8로 조절했다. 유기상을 분리하고, 염수로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류 고체를 여과로써 수집하고 백색 분말인 수득했다.
mp : 189-190℃
1H-NMR(CDCl3) δppm : 1.7-2.2(9H, m), 2.66(1H, dd, J=4.5, 11.5Hz), 3.18(1H, dd, J=6, 11.5Hz), 3.88(1H, m), 3.93(3H, s), 4.08(1H, m), 5.61(1H, dd, J=9.5, 11.5Hz), 6.52(1H, d, J=11.5Hz), 7.28(2H, d, J=8.5Hz), 7.49(1H, d, J=8.5Hz), 7.80(1H, d, J=8.5Hz), 8.00(2H, d, J=8.5Hz)
하기 화합물을 실시예 12(1)과 유사한 방법으로 수득했다.
(2)
1H-NMR(CDCl3) δppm : 1.75(1H, dd, J=7.5, 14Hz), 1.91(1H, m), 2.74(1H, dd, J=5, 12Hz), 3.26(1H, dd, J=6, 12Hz), 3.90(1H, m), 3.92(3H, s), 4.13(1H, m) 5.62(1H, dd, J=9.5, 12Hz), 6.51(1H, d, J=12Hz), 7.3-7.5(5H, m), 7.7-8.0(3H, m)
(3)
1H-NMR(CDCl3) δppm : 1.8-2.0(1H, m), 2.93(1H, dd, J=4.5, 11.5Hz), 3.32(1H, dd, J=6, 11.5Hz), 3.90(1H, m), 3.93(3H, s), 4.05(1H, m), 6.28(1H, dd, J=7.5, 16.5Hz), 6.52(1H, d, J=16.5Hz), 7.36(1H, t, J=7.5Hz), 7.4-7.5(3H, m), 7.7-7.9(3H, m), 8.80(1H, m)
실시예 13
(1)얼음 배스 냉각하에 디클로로메탄(200ml)중의 현현탁액에 트리에틸아민(3.80ml)와 4-클로로벤젠설포닐클로라이드(5.77g)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반했다. 상기 용액을 연속해서 묽은 염산, 포화 중탄산나트륨 수용액 및 염수로 연속해서 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 진공하에 증발시키고, 잔류 고체를 여과로 수집하여 백색 분말인 수득했다.
mp : 171-172℃
1H-NMR(CDCl3) δppm : 1.8-2.1(2H, m), 3.30(1H, dd, J=4, 11Hz), 3.53(1H, dd, J=5.5, 11Hz), 3.81(1H, m), 3.97(3H, s), 4.53(1H, m), 5.58(1H, dd, J=9, 11.5Hz), 6.43(1H, d, J=11.5Hz), 7.25(2H, d, J=8.5Hz), 7.33(2H, d, J=8.5Hz), 7.45(2H, d, J=8.5Hz), 7.50(2H, d, J=8.5Hz), 7.75(2H, d, J=8.5Hz), 8.04(2H, d, J=8.5Hz)
하기 화합물들을 실시예 13(1)과 유사한 방법으로 수득했다.
(2)
mp : 203-204℃
1H-NMR(DMSO-d6) δppm : 1.8-1.9(2H, m), 3.23(1H, dd, J=4.5, 11Hz), 3.50(1H, dd, J=5.5, 11Hz), 3.65(1H, m), 3.89(3H, s), 4.40(1H, m), 5.68(1H, dd, J=9, 11.5Hz), 6.54(1H, d, J=11.5Hz), 7.4-8.0(12H, m)
(3)
mp : 138-139℃
1H-NMR(DMSO-d6) δppm : 1.7-1.9(2H, m), 3.13(1H, dd, J=5, 9.5Hz), 3.53(1H, dd, J=6.5, 9.5Hz), 3.78(1H, m), 4.33(1H, m), 6.23(1H, dd, J=7.5, 16Hz), 6.57(1H, d, J=16Hz), 7.4-8.0(12H, m)
실시예 14
(1) 메탄올(100ml)과 1N의 수산화나트륨 수용액(75ml)의 혼합물중의 용액을 50℃에서 4시간동안 교반하고, 휘발성 용매를 진공하에 증발시켰다. 잔류 수용액을 진한 염산으로 pH를 1로 조절했다. 백색 침전물을 여과로 수집하고 물로 세척하여 백색 분말인 수득했다.
mp : 206-208℃(분해)
1H-NMR(DMSO-d6) δppm : 1.8-2.0(2H, m), 3.31(1H, dd, J=3.5, 10.5Hz), 3.51(1H, dd, J=5.5, 10.5Hz), 4.40(1H, m), 5.68(1H, dd, J=9.5, 11.5Hz), 6.54(1H, d, J=11.5Hz), 7.32(2H, d, J=8Hz), 7.40(2H, d, J=8Hz), 7.47(2H, d, J=8Hz), 7.67(2H, d, J=8Hz), 7.78(2H, d, J=8Hz), 7.95(2H, d, J=8Hz)
(2)
mp : 168-171℃
1H-NMR(DMSO-d6) δppm : 1.7-1.9(2H, m), 3.08(1H, dd, J=6, 11Hz), 3.46(1H, m), 3.78(1H, m), 4.32(1H, m), 6.30(1H, d, J=7, 16Hz), 6.53(1H, d, J=16Hz), 7.47(2H, d, J=8.5Hz), 7.607.6(4H, m), 7.7-7.8(4H, m), 7.88(2H, d, J=8.5Hz), 8.00(1H, d, J=6Hz)
(3) (2S,
mp : 127-130℃
1H-NMR(DMSO-d6) δppm : 1.8-1.9(2H, m), 3.23(1H, dd, J=4.5, 10.5Hz), 3.50(1H, dd, J=6.5, 9.5Hz), 3.63(1H, m), 4.41(1H, m), 5.67(1H, d, J=9.5, 12Hz), 6.54(1H, d, J=12Hz), 7.4-8.0(12H, m)
(4)
mp : 119-121℃
1H-NMR(DMSO-d6) δppm : 1.7-1.9(2H, m), 3.12(1H, dd, J=5, 9.5Hz), 3.50(1H, dd, J=6.5, 9.5Hz), 3.79(1H, m), 4.31(1H, m), 6.23(1H, dd, J=7.5, 16Hz), 6.57(1H, d, J=16Hz), 7.4-8.0(12H, m)
실시예 15
(1) L-리신 수화물(4.01g)과 혼합물을 고온의 물(9ml)과 고온의 에탄올(170ml)의 혼합물에 용해하여 용액을 실온으로 냉각시켰다. 침전물(백색 결정)을 여과로 수거하고, 에탄올로 세척하고, 진공하에 건조하여 백색 결정인 수득했다.
mp : 176-178℃
1H-NMR(D2ONaOD) δppm : 1.2-1.4(5H, m), 1.5-1.7(5H, m), 1.98(2H, m), 2.09(2H, t, J=7.5Hz), 2.53(2H, t, J=7.5Hz), 2.77(1H, t, J=8.5Hz), 3.18(1H, t, J=7Hz), 3.31(1H, m), 3.59(1H, m), 4.44(1H, m), 5.1-5.4(2H, m), 7.4-7.7(8H, m)
하기 화합물을 실시예 15(1)과 유사한 방법으로 수득했다.
(2) L-아르기닌 염
mp : 139-145℃
1H-NMR(D2O-NaOD) δppm : 1.4-1.7(8H, m), 1.96(2H, m), 2.09(2H, t, J=7.5Hz), 2.74(1H, t, J=9Hz), 3.07(2H, m), 3.20(1H, m), 3.32(1H, m), 3.60(1H, m), 4.42(1H, m), 5.1-5.4(2H, m), 7.4-7.7(8H, m)
제조예 11
무수 테트라히드로푸란(50ml)중의 용액에 메틸마그네슘 브롬화물(10.8ml, 에테르중의 3물 용액)을 -78℃에서 첨가하고, 상기 용액을 3시간동안 동일한 온도로 교반했다. 포화 염화 암모늄 수용액으로 반응을 종결시키고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 물과 염수로 연속해서 세척했다. 유기상을 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 용매를 진공하에 증발시켜 오일인 (2S,4R)-1-t-부톡시카르보닐-4-(4-클로로페닐설포닐아미노)-2-[(R 및 S)-1-히드록시에틸]피롤리딘(5.2g)을 수득했다.
1H-NMR(CDCl3) δppm : 1.0-1.1(3H, m), 1.41(9H, s), 1.8-2.0(2H, m), 3.3-3,4(2H, m), 3.6-4.0(3H, m), 5.40(1H, m), 7.52(2H, d, J=8.5Hz), 7.84(2H, d, J=8.5Hz)
제조예 12
-78℃에서 디클로로메탄(120ml)중의 옥살릴 클로라이드(1.57ml)의 용액에 디메틸 설폭시드(1.46ml)를 첨가했다. 상기 혼합물을 같은 온도에서 10분간 교반한 후, 디클로로메탄(15ml)중의 (2S,4R)-1-t-부톡시카르보닐-4-(4-클로로페닐설포닐아미노)-2-[(R 및 S)-1-히드록시에틸]피롤리딘(5.20g)을 -78℃에서 첨가하고, 혼합물을 15분간 같은 온도에서 교반했다. 상기 용액에 트리에틸아민(6.75ml)를 첨가하고 생성된 혼합물을 -78℃에서 1시간동안 교반했다. 상기 용액을 물과 염수로 연속해서 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 진공하에 증발시키고, n-헥산과 에틸 아세테이트(2 : 1)의 혼합물을 용출제로서 사용하여 잔류물을 실리카 겔 칼럼상에서 크로마토그래피로 분석하여 수득했다.
1H-NMR(CDCl3) δppm : 1.40(9H, s), 1.9-2.1(2H, m), 2.15(3H, s), 2.31(1H, m), 3.32(1H, m), 3.57(1H, m), 3.84(1H, 넓음), 4.42(1H, m), 5.45(1/3H, d, J=7Hz), 5.59(2/3H, d, J=7Hz), 7.53(2H, d, J=8.5Hz), 7.82(2H, d, J=8.5Hz)
제조예 13
90% 트리플루오로아세트산 수용액 중의 용액을 실온에서 30분간 교반하고, 용매를 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 클로로포름과 메탄올의 혼합물(500ml, 3 : 1)에 용해시키고, 용액을 중탄산나트륨 포화수용액과 염수로 연속해서 세척했다. 유기층을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 에테르로 고형화하여 (2S,4R)-4-(4-클로로페닐설포닐아미노)-2-메톡시카르보닐피롤리딘(10.7g)을 수득했다.
1H-NMR(CDCl3) δppm : 2.07(1H, d, J=8Hz), 2.10(1H, d, J=8Hz), 2.74(1H, dd, J=3, 11Hz), 3.09(1H, dd, J=5.5, 11Hz), 3.72(3H, s), 3.8-3.9(2H, m), 7.48(2H, d, J=8.5Hz), 7.82(2H, d, J=8.5Hz)
제조예 14
얼음 배스내에서 디클로로메탄9200ml)중의 (2S,4R)-4-(4-클로로페닐설포닐아미노)-2-메톡시카르보닐피롤리딘(10.0g)의 용액에 트리에틸아민(4.8ml)과 4-클로로벤젤설포닐 클로라이드(6.62g)을 첨가하고, 상기 혼합물을 3시간동안 얼음 배스내에서 교반했다. 생성된 용액을 묽은 염산, 중탄산 나트륨 포화 수용액과 염수로 연속해서 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 진공하에 증발시켜 수득했다.
1H-NMR(CDCl3) δppm : 2.14(2H, t, J=7Hz), 3.22(1H, dd, J=4.5, 10Hz), 3.45(1H, dd, J=5, 10Hz), 3.69(3H, s), 3.93(1H, m), 4.47(1H, t, J=Hz), 7.45-7.55(4H, m), 7.7-7.8(4H, m)
제조예 15
하기 화합물들을 실시예 7(1)과 유사한 방법으로 수득했다.
(1) (2S,4R)-1-t-부톡시카르보닐-4-(4-메틸페닐설포닐아미노)-2-메톡시카르보닐피롤리딘
1H-NMR(CDCl3) δppm : 1.40(9H, s), 2.1-2.3(2H, m), 2.45(3H, s), 3.19(1H, m), 3.60(1H, dd, J=6, 11Hz), 3.71(3H, s), 3.94(1H, m), 4.30(1H, m), 5.20(1H, m), 7.34(2H, d, J=8Hz), 7.77(2H, d, J=8Hz)
(2) (2S,4R)-1-t-부톡시카르보닐-2-메톡시카르보닐-4-(4-메톡시페닐설포닐아미노)피롤리딘
1H-NMR(CDCl3) δppm : 1.48(9H, s), 2.1-2.3(2H, m), 3.18(1H, m), 3.59(1H, dd, J=6, 11Hz), 3.70(3H, s), 3.88(3H, s), 3.90(1H, m), 4.28(1H, m), 5.40(1H, m), 6.98(2H, d, J=8Hz), 7.80(2H, d, J=8Hz)
(3)
1H-NMR(CDCl3) δppm : 1.39(9H, s), 2.0-2.2(2H, m), 2.30(1H, m), 3.2-3.4(1H, m), 3.73(3H, s), 3.98(1H, m), 4.33(1H, m), 7.82(2H, d, J=8Hz), 8.04(2H, d, J=8.0Hz)
제조예 16
하기 화합물들을 실시예 8(1)과 유사한 방법으로 수득했다.
(1) (2S,4R)-1-(4-클로로페닐설포닐)-4-(4-클로로페닐설포닐아미노)-2-포르밀피롤리딘
(2) (2S,4R)-1-t-부톡시카르보닐-2-포르밀-4-(4-메틸페닐설포닐아미노)피롤리딘
1H-NMR(CDCl3) δppm : 1.40(9H, s), 2.13(1H, m), 2.47(3H, s), 3.32(1H, m), 3.57(1H, m), 3.82(1H, m), 4.25(1H, m), 5.10(1H, m), 7.34(2H, d, J=8Hz), 7.75(2H, d, J=8Hz), 9.50(1H, 넓음)
(3)
1H-NMR(CDCl3) δppm : 1.42(9H,s), 1.88(1H, m), 2.12(3H, s), 3.15(1H, m), 3.7-4.0(2H, m), 3.88(3H, s), 4.93(1H, m), 5.38(1H, m), 7.02(2H, d, J=8Hz), 7.25-7.35(2H, m), 9.44(1H, 넓음)
(4)
실시예 16
디클로로메탄(20ml)중의 에톡시 카르보닐메틸렌트리페닐포스포란(1.50g)의 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반하고, 용매를 진공하에 증발시켰다. n-헥산과 에틸 아세테이트(2 : 1)의 혼합물을 용출제로 사용하여 실리카 겔 칼럼에서 크로마토그래피하여 오일인 수득했다.
1H-NMR(CDCl3) δppm : 1.30(3H, t, J=7.5Hz), 1.38(9H, s), 1,98(1H, m), 2.15(1H, m), 3.22(1H, m), 3.53(1H, m), 3.85(1H, m), 4.20(2H, q, J=7.5Hz), 4.46(1H, m), 4.92(1H, m), 5.80(1H, d, J=15.5Hz), 6.73(1H, dd, J=6, 15.5Hz), 7.52(2H, d, J=8.5Hz), 7.81(2H, d, J=5Hz)
실시예 17
염화수소로 포화된 메탄올(20ml)중의 (2S,4R)-1-t-부톡시카르보닐-2-[(E 및 Z)-5-카르복시-1-펜테닐-4-(4-클로로페닐설포닐아미노)피롤리딘(1.14g)의 용액을 실온에서 밤새 교반하고, 용매를 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 클로로포름에 용해시키고, 용액을 중탄산 나트륨 포화 수용액과 염수로 연속해서 세척했다. 용액을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 진공하에 증발시켜 오일인 (2S,4R)-4-(4-클로로페닐설포닐아미노)-2-[(E 및 Z)-5-메톡시카르보닐-1-펜테닐]피롤리딘(908g)을 수득했다.
1H-NMR(CDCl3) δppm : 1.6-1.9(4H, m), 2.07(2H, m), 2.29(2H, m), 2.73(1H, m), 3.22(1H, m), 3.66(3*1/2H, s), 3.68(3*2/3H, s), 3.85(1H, m), 4.03(1H, m), 5.2-5.6(2H, m), 7.4-7.6(2H, m), 7.8-7.9(2H, m)
실시예 18
90% 트리플루오로아세트산 수용액(10ml)중의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 용매를 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 용액을 중탄산 나트륨 포화 수용액과 염수로 연속해서 세척했다. 유기 용매를 황산 마그네슘 상에서 건조하고, 진공하에 증발시켜, 오일인 수득했다.
실시예 19
하기 화합물들을 실시예 3(1)과 유사한 방법으로 수득했다.
(1) (2S,4R)-4-(4-클로로페닐설포닐아미노)-2-[(E 및 Z)-5-메톡시카르보닐-1-펜테닐]-1-(2-티에닐설포닐)피롤리닌
1H-NMR(CDCl3) δppm : 1.6-1.9(4H, m), 1.9-2.2(2H, m), 2.33(2H, m), 3.37(1H, dd, J=3, 12.5Hz), 3.59(1H, dd, J=5, 12.5Hz), 3.67(3*1/3H, s), 3.69(3*2/3H, s), 3.79(1H, m), 4.22(1*1/3H, q, J=7Hz), 4.52(1*2/3H, q, J=7Hz), 4.62(1*1/3H, d, J=7Hz), 4.78(1*2/2H, d, J=6Hz), 5.3-5.7(2H, m), 7.1-7.2(1H, m), 7.5-7.7(4H, m), 7.7-7.8(2H, m)
(2)
1H-NMR(CDCl3) δppm : 1.28(3H, t, J=7Hz), 1.9-2.1(2H, m), 3.23(1H, dd, J=5, 11Hz), 3.50(1H, dd, J=5.5, 11Hz), 3.85(1H, m), 4.18(1H, q, J=7Hz), 4.43(1H, q, J-6Hz), 4.85(1H, d, J=9.5Hz), 5.90(1H, d, J=15Hz), 6.62(1H, dd, J=6, 15Hz), 7.51(2H, d, J=8.5Hz), 7.52(2H, d, J=8.5Hz), 7.73(2H, d, J=j8.5Hz), 7.79(2H, d, J=8.5Hz)
(3) (2S,4R)-2-[(E 및
mp : 106-110℃
1H-NMR(CDCl3) δppm : 1.59(3H, s), 1.6-1.8(2H, m), 1.84(1H, m), 2.0-2.2(3H, m), 2.38(2H, t, J=7.0Hz), 3.18(1H, m), 3.42(1H, m), 3.74(1H, m), 4.45(1H, t, J=7.0Hz), 5.22(1H, m), 5.40(1H, d, J=7.0Hz), 7.4-7.5(4H,m), 7.65-7.8(4H, m)
실시예 20
(1) 디메틸 설폭시드(21ml)중의 (4-키르복시-4-메틸펜틸)트리페닐포스포늄 브롬화물(3.83g)의 용액에 나트륨 메틸설피닐메티드(19.5mmol), 수소화 나트륨(468mg)과 디메틸 설폭시드(17ml)로 제조)를 첨가하고, 용액을 실온에서 30분간 교반했다. 생성된 용액에 디메틸 설폭시드(3.0ml)중의 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반했다. 물(50ml)를 첨가한 후, 용액을 에틸 아세테이트로 세척하고, 수성 층을 1N의 염산을 사용하여 pH1로 조절했다. 수용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 물고 염수로 연속해서 세척했다. 용액을 황산 마그네슘 상에서 건조시키며 용매를 진공하에서 증발시켜 오일인 (2S,4R)-1-t-부톡시카르보닐-2-[(E 및 Z)-5-카르복시-5-메틸-1-헥세닐]-4-(4-클로로페닐설포닐아미노)피롤리딘을 수득했다.
하기 화합물들을 실시예 20(1)과 유사한 방법으로 수득했다.
(2) (2S,4R)-1-t-부톡시카르보닐-2-[(E 및 Z)-6-카르복시-1-헥세닐]-4-(4-클로로페닐설포닐아미노)피롤리딘
1H-NMR(CDCl3) δppm : 1.40(9H, s), 1.4-1,5(2H, m), 1.6-1.8(3H, m), 1.9-2.1(3H,m), 2.3-2.4(2H, m), 3.39(1H, m), 3.86(1H, m), 4.58(1H, m), 5.3-5.5(2H, m), 7.50(2H, m), 7.81(2H, m)
(3) (2S, 4R)-1-t-부톡시카르보닐-2-[(E 및 Z)-5-카르복시-1-헥세닐]-4-(4-클로로페닐설포닐아미노)피롤리딘
(4) (2S,4R)-1-t-부톡시카르보닐-2-[(E 및 Z)-5-카르복시-1-메틸-1-펜테닐]-4-(4-클로로페닐설포닐아미노)피롤리딘
1H-NMR(CDCl3) δppm : 1.34(9H,s), 1.5(3H, m), 1.6-1.8(3H, m), 2.0-2.2(3H, m), 2.3-2.4(2H, m), 3.39(1H, m), 3.78(2H, m), 4.50(1H, m), 5.1-5.3(1H, m), 7.49(2H, d, J=8.5Hz), 7.83(2H, d, J=8.5Hz)
(5) (2S,4R)-1-t-부톡시카르보닐-2-[(E 및 Z)-5-카르복시-1-펜테닐]-4-(4-메틸페닐설포닐아미노)피롤리딘
(6) (2S,4R)-1-t-부톡시카르보닐-2-[(E 및 Z)-5-카르복시-1-펜테닐]-4-(4-클로로페닐설포닐아미노)피롤리딘
(7) (2S,4R)-1-t-부톡시카르보닐-2-[(E 및 Z)-5-카르복시-1-펜테닐]-4-(4-트리플루오로메틴페닐설포닐아미노)피롤리딘
실시예 21
(1) 실시예 20(1)에서 수득한 (2S,4R)-1-t-부톡시카르보닐-2-[(E 및 Z)-5-카르복시-5-메틸-1-헥세닐]-4-(4-클로로페닐설포닐아미노)피롤리딘을 75%의 트리플루오로아세트산 수용액(8ml)에 용해시키고, 용액을 1시간동안 실온에서 교반시켰다. 용매를 진공하에 증발시켜 오일인 (2S,4R)-[(E 및 Z)-5-카르복시-5-메틸-1-헥세닐]-4-(4-클로로페닐설포닐아미노)피롤리딘 트리플루오로아세테이트를 수득했다.
하기 화합물들을 실시예 21(1)과 유사한 방법으로 수득했다.
(2) (2S,4R)-2-[(E 및 Z)-6-카르복시-1-헥세닐]-4-(4-클로로페닐설포닐아미노)피롤리딘 트리플루오로아세테이트
(3) (2S,4R)-2-[(E 및 Z)-5-카르복시-1-헥세닐-4-(4-클로로페닐설포닐아미노)피롤리딘 트리플루오로아세테이트
(4) (2S,4R)-2-[(E 및 Z)-5-카르복시-1-메틸-1-펜테닐]-4-(4-클로로페닐설포닐아미노)피롤리딘 트리플루오로아세테이트
(5) (2S,4R)-2-[(E 및 Z)-5-카르복시-1-펜테닐]-4-(4-클로로페닐설포닐아미노)피롤리딘 트리플루오로아세테이트
(6) (2S, 4R)-2-[(E 및 Z)-5-카르복시-1-펜테닐]-4-(4-메톡시페닐설포닐아미노)피롤리딘 트리플루오로아세테이트
(7) (2S,4R)-2-[(E 및 Z)-5-카르복시-1-펜테닐]-4-(4-트리플루오로메틸페닐설포닐아미노)피롤리딘 트리플루오로아세테이트
실시예 22
(1) 실시예 21(1)에서 수득한 (2S,4R)-2-[(E 및 Z)-5-카르복시-5-메틸-1-헥세닐]-4-(4-클로로페닐설포닐아미노)피롤리딘 트리플루오로아세테이트와 디클로로메탄(13ml)의 혼합물에 트리에틸아민(2.0ml) 및 4-클로로벤젠설포닐클로라이드(380mg)을 얼음 배스내에서 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반했다. 1N 염산을 첨가한 후, 용액을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기상을 물과 염수로 연속해서 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 진공하에 증발시키고, 용출제로 클로로포름을 사용하여 실리카 겔(Wako gel C-300)상에서 잔류물을 크로마토그래피하여 수득했다.
mp : 159-160℃
1H-NMR(CD3OD) δppm : 1.20(3H, s), 1.22(3H, s), 1.5-1.8(5H, m), 2.0-2.2(2H, m), 3.43(1H, m), 3.64(1H, m), 4.43(1H, q, J=8Hz), 5.2-5.4(2H, m), 7.57(2H, d, J=7.5Hz), 7.61(2H, d, J=7.5Hz), 7.77(2H, d, J=7.5Hz), 7.78(2H, d, J=7.5Hz)
하기 화합물들을 실시예 22(1)과 유사한 방법으로 수득했다.
(2)
mp : 112-114℃
1H-NMR(CDCl3+CD3OD) δppm : 1.3-1.5(2H, s), 1.5-1.8(4H, m), 1.93(1H, m), 2.09(2H, q, J=7.5Hz), 2.32(2H, t, J=7.5Hz), 3.41(1H, m), 3.74(1H, m), 4.52(1H, q, J=8.5Hz), 5.50(1H, dd, J=8.5, 10Hz), 5.42(dt, J=7.5, 1 0Hz), 7.50(5H, d, J=8Hz), 7.71(2H, d, J=8Hz), 7.78(2H, d, J=8Hz)
(3)
mp : 159-160℃
1H-NMR(CDCl3+CD3OD) δppm : 1.12(3*1/3H, d, J=6.5Hz), 1.13(3*2/3H, d, J=6.5Hz), 1.3-1.5(2H, m), 1.6-1.8(2H, m), 1.87(1H, m), 1.9-2.1(2H, m), 2.34(1H, m), 3.3-3.5(2H, m), 4.42(1H, q, J=8Hz), 5.13(1H, m), 5.34(1H, m), 7.35-7.45(4H, m), 7.6-7.7(4H, m)
(4)
mp : 98-101℃
1H-NMR(CDCl3) δppm : 1.5-1.8(5H, s), 1.98(1H, m), 2.1-2.2(2H, m), 2.43(3H, s), 3.4-3.5(2H, m), 3.69(1H, m), 4.52(1H, q, J=7.5Hz), 5.2-5.5(3H, m), 7.32(2H, d, J=8Hz), 7.50(2H, d, J=8Hz), 7.68(2H, d, J=8Hz), 7.75(2H, d, J=8Hz)
(5)
mp : 90℃
1H-NMR(CDCl3) δppm : 1.5-1.8(3H, s), 2.02(1H, m), 2.17(2H, qJ=7.5Hz), 2.49(2H, t, J=6.5Hz), 3.4-3.5(2H, m), 3.66(1H, m), 3.88(3H, s), 4.50(1H, q, J=7Hz), 5.2-5.5(3H, m), 6.98(2H, d, J=8Hz), 7.50(2H, d, J=8Hz), 7.75(4H, d, J=8Hz)
(6)
mp : 140-141℃
1H-NMR(CDCl3) δppm : 1.5-1.8(3H, s), 2.05(1H, m), 2.18(2H, q, J=7.5Hz), 2.40(2H, t, J=6.5Hz), 3.41(dd, J=4.5, 11Hz), 3.53(1H, dd, J=3, 11Hz), 3.79(1H, m), 4.65(1H, q, J=7Hz), 5.22(1H, dd, J=11, 10Hz), 5.44(1H, dt, J=11, 7.5Hz), 5.78(1H, d, J=6.5Hz), 7.45(2H, d, J=8Hz), 7.72(2H, d, J=8Hz), 7.89(2H, d, J=8Hz), 7.98(2H, d, J=8Hz)
실시예 23
티오닐 클로라이드(0.32ml)를 -78℃에서 메탄올(20ml)에 첨가하고 용액을 동일한 온도에서 30분간 교반했다. 상기 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반했다. 진공하에서 용매를 증발시켜 제거한 후, 잔류물을 클로로포름에 용해시키고, 중탄산 나트륨 포화 수용액과 염수로 연속해서 세척했다. 유기층을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 진공하에서 증발시켰다. 잔류물을 에테르로 고형화시켜 수득했다.
mp : 95-96℃
1H-NMR(CDCl3) δppm : 1.5-1.9(3H, m), 1.95-2.15(3H, m), 2.32(2H, t, J=7.5Hz), 3.40-3.45(2H, m), 3.67(3H, s), 3.81(1H, m), 4.48(1H, q, J=8Hz), 4.94(1H, d, J=7.5Hz), 5.23(1H, t, J=10.5Hz), 5.46(1H, m), 7.4-7.5(4H, m), 7.6-7.8(4H, m)
실시예 24
하기 화합물들을 실시예 9와 유사한 방법으로 수득했다.
(1)
mp : 180-182℃(분해)
1H-NMR(CDCl3) δppm : 1.6-1.9(2H, m), 2.21(1H, m), 2.5-2.8(2H, m), 3.08(1H, dd, J=6, 11Hz), 3.4-3.8(4H, m), 7.18(2H, d, J=8.5Hz), 7.4-7.5(4H, m), 7.61(2H, d, J=8.5Hz), 7.73(2H, d, J=8.5Hz), 7.97(2H, d, J=8.5Hz)
(2)
mp : 206-207℃
1H-NMR(CDCl3) δppm : 1.54(1H, m), 1.7-1.85(2H, m), 2.05(1H, m), 2.55-2.7(2H, m), 3.02(1H, m), 3.3-3.7(3H, m), 7.45(2H, d, J=8Hz), 7.65-7.85(6H, m), 12.93(1H, 넓음)
실시예 25
(1) 메탄올과 1N의 수산화 나트륨 수용액(2ml)의 혼합물중의 (2S,4R)-4-(4-클로로페닐설포닐아미노)-2[(E 및 Z)-5-메톡시카르보닐-1-펜테닐]-1-(2-티에틸설포닐)피롤리딘(890mg)의 용액을 실온에서 밤새 교반했다. 1N의 염산을 사용하여 용액의 pH를 2로 조절하고, 혼합물을 크로로포름으로 추출했다. 유기 용액을 염수로 세척하고 황산 마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 진공하에서 증발시키고 잔류물을 크로로포름을 용출제로 사용하는 실리카 겔(Wako gel C-300)상에서 잔류물을 크로마토그래피하여 백색 분말인 수득했다.
mp : 115-116℃
1H-NMR(CDCl3+CD3OD) δppm : 1.5-2.0(4H, m), 2.15(2H, q, J=7Hz), 2.33(2H, t, J=7.5Hz), 3.3-3.6(2H, m), 3.68(1H, m), 4.52(1H, q, J=8Hz), 5.3-5.5(2H, m), 7.17(1H, dd, J=3, 5Hz), 7.50(2H, d, J=8.5Hz), 7.60(1H, m), 7.66(1H, m), 7.75(2H, d, J=8.5Hz)
하기 화합물들을 실시예 25(2)과 유사한 방법으로 수득했다.
(2)
mp : 76-81℃
1H-NMR(CDCl3+CD3OD) δppm : 1.88(2H, t, J=6Hz), 3.23(1H, dd, J=5.5 11Hz), 3.51(1H, dd, J=6, 11Hz), 3.74(1H, m), 4.38(1H, q, J=6.5Hz), 5.91(1H, d, J=16Hz), 6.65(1H, dd, J=6.5, 16Hz), 7.45-7.55(4H, m), 7.7-7.8(4H, m)
(3)
mp : 90-92℃
1H-NMR(CDCl3) δppm : 1.6-1.8(3H, m), 2.02(1H, dt, J=8.5, 12.5Hz), 2.18(2H, q, J=7.5Hz), 2.37(2H, t, J=8Hz), 2.68(3H, s), 3.13(1H, dd, J=7.5, 10Hz), 3.37(1H, dd, J=7.5, 10Hz), 4.5-4.7(2H, m), 5.22(1H, t, J=10.5Hz), 5.40(1H, dt, J=7.5, 10.5Hz), 7.45-7.55(4H, m), 7.65-7.75(4H, m)
실시예 26
(1) 디클로로메탄(10ml)중의 벤젠설폰아미드(157mg)와 4-디메틸아미노피리딘(122mg)의 용액에 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드(206mg)을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반했다. 불용성 물질을 여과하여 제거한 후, 여과액을 진공하에서 증발시키고, 클로로포름과 메탄올(40 : 1)의 혼합물을 용출제로 사용하여 실리카 겔 칼럼상에서 크로마토그래피하여 수득했다.
mp : 150-152℃
1H-NMR(CDCl3+CD3OD) δppm : 1.55-1.75(3H, m), 1.88(1H, m), 2.09(2H, q, J=7.5Hz), 2.27(2H, q, J=7.5Hz), 3.36(1H, m), 3.50(1H, m), 3.64(1H, m), 4.45(1H, q, J=7.5Hz), 5.2-5.4(2H, m), 7.45-7.65(7H, m), 7.7-7.8(4H, m), 8.0-8.1(2H, m)
하기 화합물들을 실시예 26(1)과 유사한 방법으로 수득했다.
(2)
mp : 123-124℃
1H-NMR(CDCl3+CD3OD) δppm : 1.6-1.8(3H, m), 1.95(1H, m), 2.17(2H, q, J=7.5Hz), 2.33(2H, t, J=7.5Hz), 3.27(3H, s), 3.4-3.55(2H, m), 3.68(1H, m), 4.52(1H, q, J=7.5Hz), 5.2-5.5(2H, m), 7.5-7.6(4H, m), 7.85-7.95(4H, m)
실시예 27
테트라히드로푸란(20ml)중의 N-히드록시숙신이미드(105mg)와 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드(188mg)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 여과한후, 여과액을 진공하에 증발시켜 오일인 활성에스테르를 수득했다.
테트라히드로푸란(10ml)중의 활성 에스테르와 28%의 수산화 암모늄(1.0ml)의 혼합물을 실온에서 30분간 교반하고, 크로로포름(30ml)과 메탄올(10ml)의 혼합물을 용액에 첨가했다. 용액을 물과 염수로 연속해서 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 진공하에서 증발시키고, 잔류물을 에테르로 고형화시켜 수득했다.
mp : 142-143℃
1H-NMR(CDCl3) δppm : 1.6-1.8(3H, m), 1.93(1H, m), 2.13(2H, q, J=7.5Hz), 2.25(2H, t, J=7.5Hz), 3.4-3.55(2H, m), 3.62(1H, m), 4.53(1H, q, J=8Hz), 5.30(1H, t, J=10Hz), 5.48(1H, dt, J=7.5, 10Hz), 7.45-7.55(4H, m), 7.75-7.85(4H, m)
실시예 28
얼음 배스의 냉각하에 무수 테트라히드로푸란(20ml)중의 용액에 리튬 알루미늄 수소화물(34mg)을 첨가했다. 혼합물을 얼음 배스내에서 30분간 교반하고, 수성 테트라히드로푸란을 이에 첨가하고, 혼합물을 셀라이트로 여과시켰다. 여과액을 물과 염수로 연속해서 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 진공하에 증발시키고, 잔류물을 에테르로 고형화시켜 수득했다.
mp : 108-109℃
1H-NMR(CDCl3) δppm : 1.4-1.6(4H, m), 1.77(1H, m), 2.0-2.2(3H, m), 3.4(2H, d, J=4Hz), 3.67(2H, t, J=6.5Hz), 3.85(1H, m), 4.66(1H, q, J=7.5Hz), 5.13(1H, t, J=11Hz), 5.42(1H, dt, J=11, 7.5Hz), 5.76(1H, d, J=7.5Hz), 7.50(2H, d, J=8.5Hz), 7.52(2H, d, J=8.5Hz), 7.73(2H, d, J=8.5Hz), 7.80(2H, d, J=8.5Hz)
실시예 29
티오닐 클로라이드(5.0ml)중의 용액을 0℃에서 1시간동안 교반하고, 용매를 진공하에 증발시켜, 오일인 산 염화물을 수득했다. 브로모트리크로로메탄(15ml)중의 메르캅토피리딘 N-산화물(242mg)과 4-디메틸 아미노피리딘(19mg)의 혼합물에 환류하에 브로모트리클로로메탄(9ml)중의 산염화물을 첨가하고, 용액을 2시간동안 환류시켰다. 용매를 진공하에 증발시키고, 클로로포름을 용출제로 사용하여 실리카 겔 상에서 잔류오일을 크로마토그래피하여 오일인 수득했다.
1H-NMR(CDCl3) δppm : 1.7-2.0(4H, m), 2.22(2H, q, J=7Hz), 3.3-3.5(4H, m), 3.83(1H, m), 4.61(1H, q, J=8.5Hz), 5.15-5.45(3H, m), 7.4-7.5(4H, m), 7.7-7.8(4H, m)
실시예 30
물(2.3ml)중의 아황산 나트륨(630mg)의 혼합물의 9시간동안 환류시키고, 용액을 Diaion HP 20의 칼럼에 넣었다. 칼럼을 물로 세척하고, 생성물을 메탄올로 용출시켰다. 목적의 분획물을 증발시키고, 동결 건조시켜 분말인 수득했다.
1H-NMR(CD3OD) δppm : 1.7-2.0(4H, m), 2.1-2.3(2H, m), 2.79(2H, t, 7=7.5Hz), 3.45-3.55(2H, m), 3.60(1H, m), 4.22(1H, q, J=7.0Hz), 5.3-5.4(2H, m), 7.5-7.65(4H, m), 7.7-7.85(4H, m)
실시예 31
하기 화합물들을 실시예 20(1)과 유사한 방법으로 수득했다.
(2S,4R)-1-t-부톡시카르보닐-2-[(E 및 Z)-5-카르복시-5,5-디플루오로-1-펜테닐]-4-(4-클로로페닐설포닐아미노)피롤리딘
실시예 32
하기 화합물들을 실시예 21(1)과 유사한 방법으로 수득했다.
(2S,4R)-2-[(E 및 Z)-5-카르복시-5,5-디플루오로-1-펜테닐]-4-(4-클로로페닐설포닐아미노)피롤리딘 트리플루오로아세테이트
실시예 33
하기 화합물들을 실시예 22(1)과 유사한 방법으로 수득했다.
(2S,4R)-2-[(E 및
mp : 145-147℃
1H-NMR(CDCl3+CD3OD) δppm : 1.5-1.7(2H, m), 1.8-2.2(4H, m), 3.3-3.4(2H, m), 3.52(1H, m), 4.41(1H, q, J=8.5Hz), 5.1-5.4(2H, m), 7.35-7.45(4H, m), 7.6-7.7(4H, m)
실시예 34
트리에틸 아인산염(5.0ml)의 혼합물을 3시간동안 환류하고, 진공하에 증발시켜 오일을 수득했다. 클로로포름을 용출제로 사용하는 실리카 겔 칼럼상에서 상기 오일을 크로마토그래피하여 오일인 수득했다.
1H-NMR(CDCl3) δppm : 1.2-1.4(6H, m), 1.65-1.85(4H, m), 2.0-2.3(4H, m), 3.48(2H, m), 3.68(1H, m), 4.0-4.2(4H, m), 4.57(4H, q, J=6.5Hz), 5.2-5.5(2H, m), 6.50(1H, d, J=6Hz), 7.4-7.5(4H, m), 7.7-7.8(4H, m)
실시예 35
디클로로메탄(5.0ml)중의 용액에 브로모트리메틸실란(0.1ml)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반했다. 혼합물을 증발시켜 무수상태로 만들로, 잔류물을 아세톤(5ml)에 용해시키고, 물(20*l)을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하고, 용매를 진공하에 증발시켰다. 클로로포름과 물의 혼합물로 잔류물을 고형화시켜 분말인 수득했다.
1H-NMR(CD3OD) δppm : 1.6-1.9(6H, m), 2.1-2.3(2H, m), 3.4-3.5(2H, m), 3.63(1H, m), 4.42(1H, q, J=7.0Hz), 5.25-5.45(2H, m), 7.5-7.6(4H, m), 7.7-7.8(4H, m)
실시예 36
용액에 수소화 나트륨(60mg)과 요오드메탄(0.1ml)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5시간동안 교반했다. 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물과 염수로 연속적으로 세척했다. 유기 용액을 황산 마그네슘 상에서 건조하고, 진공하에서 증발시켰다. n-헥산 에틸 아세테이트(3 : 1)의 혼합물을 용출제로 사용하여 잔류물을 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 오일인 수득했다.
1H-NMR(CD3OD) δppm : 1.6-1.8(3H, m), 2.02(1H, m), 2.05(2H, q, J=7.5Hz), 2.33(2H, t, J=8Hz), 2.69(3H, s), 3.15(1H, dd, J=7.5, 10Hz), 3.37(1H, dd, J=7.5, 10Hz), 3.68(3H, s), 4.5-4.8(2H, m), 5.70(1H, t, J=10.5Hz), 5.41(1H, dt, J=7.5, 10.5Hz), 7.4-7.6(4H, m), 7.6-7.8(4H, m)
실시예 37
하기 화합물들을 실시예 1(1), 10 및 20(1)과 유사한 방법으로 수득했다.
(1)
mp : 159-160℃
1H-NMR(CD3OD) δppm : 1.20(3H, m), 1.22(3H, s), 1.5-1.8(5H, m), 2.0-2.2(2H, m), 3.43(1H, m), 3.64(1H, m), 4.43(1H, q, J=8Hz), 5.2-5.4(2H, m), 7.57(2H, d, J=7.5Hz), 7.61(2H, d, J=7.5Hz), 7.77(2H, d, J=7.5Hz), 7.78(2H, d, J=7.5Hz)
(2)
mp : 112-114℃
1H-NMR(CDCl3+CD3OD) δppm : 1.3-1.5(2H, m), 1.5-1.8(4H, m), 1.93(1H, m), 2.09(2H, q, J=7.5Hz), 2.32(2H, t, J=7.5Hz), 3.41(1H, m), 3.74(1H, m), 4.52(1H, q, J=8.5Hz), 5.50(1H, dd, J=8.5, 10Hz), 5.42(dt, J=7.5, 10Hz), 7.50(4H, d, J=8Hz), 7.71(2H, d, J=8Hz), 7.78(2H, d, J=8Hz)
(3)
mp : 159-160℃
1H-NMR(CDCl3+CD3OD) δppm : 1.12(3×1/3H, d, J=6.5Hz), 1.13(3×2/3H, d, J=6.5Hz), 1.3-1.5(2H, m), 1.6-1.8(2H, m), 1.87(1H, m), 1.9-2.1(2H, m), 2.34(1H, m), 3.3-3.5(2H, m), 4.42(1H, q, J=8Hz), 5.13(1H, m), 5.34(1H, m), 7.35-7.45(4H, m), 7.6-7.7(4H, m)
(4) (2S,4R)-2-[(E 및
mp : 106-110℃
1H-NMR(CDCl3) δppm : 1.59(3H, s), 1.6-1.8(2H, m), 1.84(1H, m), 2.0-2.2(3H, m), 2.38(2H, t, J=7.0Hz), 3.18(1H, m), 3.42(1H, m), 3.74(1H, m), 4.45(1H, t, J=7.0Hz), 5.22(1H, m), 5.40(1H, d, J=7.0Hz), 7.4-7.5(4H, m), 7.65-7.8(4H, m)
(5)
mp : 98-101℃
1H-NMR(CDCl3) δppm : 1.5-1.8(5H, m), 1.98(1H, m), 2.1-2.2(2H, m), 2.43(3H, s), 3.4-3.5(2H, m), 3.69(1H, m), 4.52(1H, q, J=7.5Hz), 5.2-5.5(3H, m), 7.32(2H, d, J=8Hz), 7.50(2H, d, J=8Hz), 7.68(2H, d, J=8Hz), 7.75(2H, d, J=8Hz)
(6)
mp : 90℃
1H-NMR(CDCl3) δppm : 1.5-1.8(3H, m), 2.02(1H, m), 2.17(2H, q, J=7.5Hz), 2.49(2H, t, J=6.5Hz), 3.4-3.5(2H, m), 3.66(1H, m), 3.88(3H, s), 4.50(1H, q, J=7Hz), 5.2-5.5(3H, m), 6.98(2H, d, J=8Hz), 7.50(2H, d, J=8Hz), 7.75(4H, d, J=8Hz)
(7)
mp : 140-141℃
1H-NMR(CDCl3) δppm : 1.5-1.8(3H, m), 2.05(1H, m), 2.18(2H, q, J=7.5Hz), 2.40(2H, t, J=6.5Hz), 3.41(dd, J=4.5, 11Hz), 3.53(1H, dd, J=3, 11Hz), 3.79(1H, m), 4.65(1H, q, J=7Hz), 5.22(1H, dd, J=11, 10Hz), 5.44(1H, dt, J=11, 7.5Hz), 5.78(1H, d, J=6.5Hz), 7.45(2H, d, J=8Hz), 7.72(2H, d, J=8Hz), 7.89(2H, d, J=8Hz), 7.98(2H, d, J=8Hz)
(8)
mp : 115-116℃
1H-NMR(CDCl3+CD3OD) δppm : 1.5-2.0(4H, m), 2.15(2H, q, J=7Hz), 2.33(2H, t, J=7.5Hz), 3.3-3.6(2H, m), 3.68(1H, m), 4.52(1H, q, J=8Hz), 5.3-5.5(2H, m), 7.17(1H, dd, J=3, 5Hz), 7.50(2H, d, J=8.5Hz), 7.60(1H, m), 7.66(1H, m), 7.75(2H, d, J=8.5Hz)
(9)
mp : 90-92℃
1H-NMR(CDCl3) δppm : 1.6-1.8(3H, m), 2.02((1H, dt, J=8.5, 12.5Hz), 2.18(2H, q, J=7.5Hz), 2.37(2H, t, J=8Hz), 2.68(3H, s), 3.13(1H, dd, J=7.5, 10Hz), 3.37(1H, dd, J=7.5, 10Hz), 4.5-4.7(2H, m), 5.22(1H, t, J=10.5Hz), 5.40(1H, dt, J=7.5, 10.5Hz), 7.45-7.55(4H, m), 7.67-7.75(4H, m)
(10)
mp : 145-147℃
1H-NMR(CDCl3+CD3OD) δppm : 1.5-1.7(2H, m), 1.82-2.2(4H, m), 3.3-3.4(2H, m), 3.52(1H, m), 4.41(1H, q, J=8.5Hz), 5.1-5.4(2H, m), 7.35-7.45(4H, m), 7.6-7.7(4H, m)

Claims (11)

  1. 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 :
    Figure kpo00025
    상기식에서, R1은 수소 또는 아실기이고, R2는 아실기이고, R3는 카르복시(저급)알킬; 카르복시 및 하나이상의 할로겐 원자(들)로 치환된 저급 알킬; 보호된 카르복시(저급)알킬; 카르복시아릴; 보호된 카르복시아릴; 카르복시; 보호된 카르복시; 히드록시(저급)알킬; 설피노(저급)알킬; 포스포노(저급)알킬; 보호된 포스포노(저급알킬); 또는 할로(저급)알킬이고, R7은 수소 또는 저급 알킬이고, A는
    Figure kpo00026
    또는
    Figure kpo00027
    이며, R8은 수소 또는 저급 알킬이다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 수소; 저급 알콕시카르보닐; 페닐설포닐; 할로겐, 니트로, 저급 알콕시, 모노(또는 디 또는 트리)할로(저급)알킬 및 저급 알킬로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체(들)로 치환된 페닐설포닐; 페닐카르바모일; 저급 알킬설포닐; 벤조일; 또는 티에틸설포닐이며, R2는 페닐설포닐; 또는 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시 및 모노(또는 디 또는 트리)할로(저급)알킬로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체(들)로 치환된 페닐설포닐이며, R3는 카르복시(저급)알킬; 카르복시 및 1 내지 3개의 할로겐 원자(들)로 치환된 저급 알킬; 에스테르화 카르복시(저급)알킬; 카르바모일(저급)알킬, 아실카르바모일(저급)알킬, 카르복시페닐; 에스테르화 카르복시페닐; 카르복시; 에스테르화 카르복시; 히드록시(저급)알킬; 설피노(저급)알킬; 포스포노(저급)알킬; 디(저급)알콕시포스포릴(저급)알킬이며; 또는 할로(저급)알킬인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, R3가 카르복시(저급)알킬; 카르복시 및 1 또는 2개의 할로겐 원자(들)로 치환된 저급알킬; 저급 알콕시카르보닐(저급)알킬; 카르바모일(저급)알킬; 저급 알킬설포닐카르바모일(저급)알킬; 페닐설포닐카르바모일(저급)알킬; 카르복시페닐; 저급 알콕시카르보닐페닐; 카르복시; 저급 알콕시카르보닐; 히드록시(저급)알킬; 설피노(저급)알킬; 포스포노(저급)알킬; 디(저급)알콕시포스포릴(저급)알킬; 또는 할로(저급)알킬인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, R1이 수소; 저급 알콕시카르보닐; 페닐설포닐; 할로겐, 니트로, 저급 알콕시, 모노(또는 디 또는 트리)할로(저급)알킬 및 저급 알킬로 구성된 군으로부터 선택된 하나의 치환체로 치환된 페닐설포닐; 페닐카르바모일; 저급 알킬설포닐; 벤조일; 또는 티에닐설포닐이며, R2는 페닐설포닐; 또는 할로겐, 저급알킬, 저급 알콕시 및 모노(또는 디 또는 트리)할로(저급)알킬로 구성된 군으로부터 선택된 하나의 치환체로 치환된 페닐설포닐 화합물.
  5. 제4항에 있어서, R1은 수소; 페닐설포닐; 할로겐, 니트로, 저급 알콕시, 모노(또는 디 또는 트리)할로(저급)알킬 및 저급 알킬로 구성된 군으로부터 선택된 하나의 치환체로 치환된 페닐설포닐이며, R2는 페닐설포닐; 또는 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시 및 모노(또는 디 또는 트리)할로(저급)알킬로 구성된 군으로부터 선택된 하나의 치환체로 치환된 페닐설포닐이며, R3는 카르복시(저급)알킬이며, R7은 수소 또는 저급 알킬이며, A는
    Figure kpo00028
    (이때; R8은 수소 또는 저급 알킬이다)인 화합물.
  6. 제5항에 있어서, R1이 하나의 할로겐으로 치환된 페닐설포닐이고; R2하나의 할로겐으로 치환된 페닐설포닐이고; R7수소이며; A는 -CH=CH-인 화합물.
  7. 제6항에 있어서, 상기 화합물이 (2S,4R)-2-[(Z)-5-카르복시-1-펜테닐]-1-(4-클로로 페닐설로닐)-4-(4-클로로페닐설포닐아미노)피롤리딘인 화합물.
  8. 하기 방법(1)-(12)를 포함하는 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법 :
    (1) 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물 또는 이의 염을 하기 일반식(Ⅲ) 또는 이의 염과 반응시켜 하기 일반식(Ⅰa)의 화합물 또는 이의 염을 생성시키는 방법; 또는
    (2) 하기 일반식(Ⅰb)의 화합물 또는 이의 염에서 이미노 보호기를 제거하여 하기 일반식(Ⅰc)의 화합물 또는 이의 염을 생성시키는 방법; 또는
    (3) 하기 일반식(Ⅰc)의 화합물 또는 이의 염을 아실화제와 반응시켜 하기 일반식(Ⅰd)의 화합물 또는 이의 염을 생성시키는 방법; 또는
    (4) 하기 일반식(Ⅰe)의 화합물 또는 이의 염을 에스테르화 반응시켜 하기 일반식(Ⅰf)의 화합물 또는 이의 염을 생성시키는 방법; 또는
    (5) 하기 일반식(Ⅰa)의 화합물 또는 이의 염을 환원시켜 하기 일반식(Ⅰg)의 화합물 또는 이의 염을 생성시키는 방법; 또는
    (6) 하기 일반식(Ⅰh)의 화합물 또는 이의 염에서 카르복시 보호기를 제거하여 하기 일반식(Ⅰe)의 화합물 또는 이의 염을 생성시키는 방법; 또는
    (7) 하기 일반식(*)의 화합물 또는 이의 아미노기에서의 반응성 유도체 또는 이의 염을 하기 일반식(Ⅰi)의 화합물 또는 이의 카르복시기에서의 반응성 유도체 또는 이의 염과 반응시켜 하기 일반식(Ⅰj)의 화합물 또는 이이 염을 생성시키는 방법; 또는
    (8) 하기 일반식(Ⅰk)의 화합물 또는 이의 염을 환원시켜 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물 또는 이의 염을 생성시키는 방법; 또는
    (9) 하기 일반식(Ⅰm)의 화합물 또는 이의 염을 아황산염과 반응시켜 하기 일반식(Ⅰn)의 화합물 또는 이의 염을 생성시키는 방법; 또는
    (10) 하기 일반식(Ⅰm)의 화합물 또는 이의 염을 하기 일반식(*)의 화합물 또는 이의 염과 반응시켜 하기 일반식(Ⅰo)의 화합물 또는 이의 염을 생성시키는 방법; 또는
    (11) 하기 일반식(Ⅰp)의 화합물 또능 이의 염에서 포스포노 보호기를 제거하여 하기 일반식(Ⅰq)의 화합물 또는 이의 염을 생성시키는 방법; 또는
    (12) 하기 일반식(Ⅰr)의 화합물 또는 이의 염을 하기 일반식(*)의 화합물과 반응시켜 하기 일반식(Ⅰs)의 화합물 또는 이의 염을 생성시키는 방법 :
    Figure kpo00029
    상기 식에서, R1은 수소 또는 아실기이고, R1 a는 아미노보호기이며, R1 b은 아실기이며, R2는 아실기이고, R3는 카르복시(저급)알킬; 카르복시 및 하나이상의 할로겐 원자(들)로 치환된 저급 알킬; 보호된 카르복시(저급)알킬; 카르복시아릴; 보호된 카르복시아릴; 카르복시; 보호된 카르복시; 히드록시(저급)알킬; 설피노(저급)알킬; 포스포노(저급)알킬; 보호된 포스포노(저급알킬); 또는 할로(저급)알킬이며, R3 a는 카르복시(저급)알킬, 카르복시아릴 또는 카르복시이며, R3 b는 에스테르화 카르복시(저급)알킬, 에스테르화 카르복시아릴 또는 에스테르화 카르복시이며, R3 c는 보호된 카르복시(저급)알킬, 보호된 카르복시아릴 또는 보호된 카르복시이며, R4는 아릴이며, R7은 수소 또는 저급 알킬이며, R7 a은 저급 알킬이며, R8은 수소 또는 저급 알킬이며, R9는 수소, 저급 알킬설포닐 또는 아릴설포닐이며, R10은 보호된 카르복시이며, R11은 수소 또는 포스포노 보호기이며, R11 a는 포스로노 보호기이며, A는
    Figure kpo00030
    또는
    Figure kpo00031
    이며, X1은 할로겐이며, X2는 할로겐이며, Y1은 저급 알킬렌, Y2는 C1-C5알킬렌이다.
  9. 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물 또는 이의 염 :
    Figure kpo00032
    상기 식에서, R1은 수소 또는 아실기이며, R2는 아실기이며, R7은 수소 또는 저급 알킬이며, R8은 수소 또는 저급 알킬이다.
  10. 하기 방법(1) 또는 (2)를 포함하는 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법 :
    (1) 하기 일반식(Ⅹ)의 화합물 또는 이의 염을 환언시켜 일반식(Ⅱa)의 화합물 또는 이의 염을 생성시키는 방법, 또는
    (2) 하기 일반식(*)의 화합물 또는 이의 염을 산화시켜 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물 또는 이의 염을 생성시키는 방법 :
    Figure kpo00033
    상기 식에서, R1은 수소 또는 아실기이고, R2는 아실기이고, R5는 저급 알킬이며, R7은 수소 또는 저급 알킬이며, R8은 수소 또는 저급 알킬이다.
  11. 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 활성성분으로서, 제1항의 화합물을 포함하는 약학적 조성물.
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