KR19990071666A - 술파미드 유도체 - Google Patents

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KR19990071666A
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마사유키 하라무라
추요시 하네이시
키요노리 쿠로마루
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이경하
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Abstract

일반식(1)
[식중, R1은 수소원자, 저급알킬기 또는 아미노보호기를 나타내며, R2는 치환기를 갖고 있어도 좋고, 또한 축합되어 있어도 좋은 질소원자 함유 복소환을 나타내고, R3는 기 A―(CH2)m― (여기서, A는 치환되어 있어도 좋은 아릴기, 치환되어 있어도 좋고, 또한 축합되어 있어도 좋은 복소환 또는 치환되어 있어도 좋은 저급시클로알킬기를 나타내고, m은 0∼6의 정수를 나타내며, 또한 ―(CH2)m― 부분은 1개 이상의 치환기로 치환되어 있어도 좋다), 수소원자 또는 치환되어 있어도 좋은 저급알킬기를 나타내고, R4는 수소원자 또는 저급알킬기를 나타내고, R5는 기
―C(=NR6)NH2, 기 ―NH―C(=NR6)NH2또는 기 ―(CH2)n-NHR6(여기서, R6는 수소원자, 저급알킬기, 히드록시기, 아실기, 아실옥시기, 저급알콕시기, 저급알콕시카르보닐기, 저급알콕시카르보닐옥시기, 또는 저급히드록시알킬카르보닐옥시기를 나타내고, n은 0∼2의 정수를 나타내며, 또한 ―(CH2)n―부분은 1개이상의 치환기로 치환되어 있어도 좋다)를 나타낸다]로 표시되는 술파미드 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 수화물은 우수한 항트롬빈 활성을 나타내고, 항혈전 치료제 등의 의약으로서 유용하고, 더욱이 경구투여가능하고 부작용이 작은 특징을 갖고 있다.
[선택도] 없음

Description

술파미드 유도체(SULFAMIDE DERIVATIVES)
혈전은 응집한 혈소판과 피브린으로부터 되며, 협심증이나 심근경색 등의 허혈성 심질환, 뇌경색 등의 뇌혈관장해, 동맥혈전색전증, 폐색전증 등의 정맥혈전증이나 범발성(汎發性) 혈관내 혈액응고 증후군(DIC) 등의 발생이나 질병의 악화에 관여한다.
항혈전증약은 아스피린, 디피리다몰, 아프로스타질 등의 항혈소판약과 와파린(warfarin), 헤파린, 아르가트로반 등의 항응고약으로 분류되며, 그 중 항혈소판약의 다수는 경구용 약이나, 그의 효과에 대하여는 의문이 많다. 한편, 항응고약쪽은 경구용 약으로는 와파린뿐이며, 비타민K에 길항하는 것으로 응고인자의 생산을 저해하나, 피부괴사나 최기형성(催奇形性) 작용 등의 부작용이 있으며, 또한 약물 상호작용이 많다. 따라서, 와파린과는 작용기전이 다른 경구용 항응고약의 출현이 임상적으로 요망되고 있다.
트롬빈은 혈액응고의 최종 스텝의 활성인자에서 피브리노겐에 작용하여 피브린을 생성한다. 트롬빈 저해약으로 아르가트로반, 트리펩티드(D-Phe-Pro-Arg-H의 합성유도체)와 히루딘을 들 수 있으나, 모두 주사제이며, 혈전증의 치료나 예방에는 장기 투여가 가능한 경구용 약제가 바람직하다.
종래, 혈전형성에는 혈소판 응집이 중요하다고 고려되어 항혈소판약이 범용되어 왔다. 그러나, 최근에 이르러, 트롬빈이 수용체를 통하여 혈소판 응집을 강력하게 유발하는 것이 명백하게 되고, 항트롬빈약은 트롬빈 수용체의 활성화를 저해하여 혈소판 응집도 억제하는 것으로 보고되어 있다(醫藥のあゆみ, 167, 484 (1993); Journal of Biological Chemistry, 268, 4734(1993); 동 268, 15605(1993) 등 참조).
또한, 경피적 관상동맥형성술(PTCA) 수시간후의 혈관평활근에서 트롬빈 수용체의 발현이 10배이상으로 되는 것에 대한 보고도 있으며, 종래 치료법이 없었던 재협착의 예방에 항트롬빈 저해약이 사용할 수 있는 가능성이 있다. 따라서, 경구가능하고, 부작용이 적은 트롬빈저해약은 그의 개발이 조급히 요망되고 있는 것이 실상이다.
본 발명은 일반식(1)
[식중, R1은 수소원자, 저급알킬기 또는 아미노보호기를 나타내며, R2는 치환기를 갖고 있어도 좋고, 또한 축합되어 있어도 좋은 질소원자 함유 복소환을 나타내고, R3는 기 A―(CH2)m― (여기서, A는 치환되어 있어도 좋은 아릴기, 치환되어 있어도 좋고, 또한 축합되어 있어도 좋은 복소환 또는 치환되어 있어도 좋은 저급시클로알킬기를 나타내고, m은 0∼6의 정수를 나타내며, 또한 ―(CH2)m― 부분은 1개 이상의 치환기로 치환되어 있어도 좋다), 수소원자 또는 치환되어 있어도 좋은 저급알킬기를 나타내고, R4는 수소원자, 저급알킬기 또는 아미노보호기를 나타내고, R5는 기 ―C(=NR6)NH2, 기 ―NH―C(=NR6)NH2또는 기 ―(CH2)n-NHR6(여기서, R6는 수소원자, 저급알킬기, 히드록시기, 아실기, 아실옥시기, 저급알콕시기, 저급알콕시카르보닐기, 저급알콕시카르보닐옥시기, 또는 저급히드록시알킬카르보닐옥시기를 나타내고, n은 0∼2의 정수를 나타내며, 또한 ―(CH2)n―부분은 1개이상의 치환기로 치환되어 있어도 좋다)를 나타낸다]로 표시되는 신규한 술파미드 유도체에 관한 것으로, 더 상세히는 항트롬빈 저해활성을 갖는 술파미드 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용될 수 있는 염 또는 수화물 및 이들을 유효성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 의약조성물에 관한 것이다.
본 발명자들은 상기 문제를 감안하여 경구가능하고, 부작용이 적은 항트롬빈약에 대하여 예의 연구를 거듭한 결과, 특정의 술파미드 유도체가 우수한 효과를 나타냄을 발견하고, 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명은 일반식(1)
[식중, R1은 수소원자, 저급알킬기 또는 아미노보호기를 나타내며, R2는 치환기를 갖고 있어도 좋고, 또한 축합되어 있어도 좋은 질소원자 함유 복소환을 나타내고, R3는 기 A―(CH2)m― (여기서, A는 치환되어 있어도 좋은 아릴기, 치환되어 있어도 좋고, 또한 축합되어 있어도 좋은 복소환 또는 치환되어 있어도 좋은 저급시클로알킬기를 나타내고, m은 0∼6의 정수를 나타내며, 또한 ―(CH2)m― 부분은 1개 이상의 치환기로 치환되어 있어도 좋다), 수소원자 또는 치환되어 있어도 좋은 저급알킬기를 나타내고, R4는 수소원자, 저급알킬기 또는 아미노보호기를 나타내고, R5는 기 ―C(=NR6)NH2, 기 ―NH―C(=NR6)NH2또는 기 ―(CH2)n-NHR6(여기서, R6는 수소원자, 저급알킬기, 히드록시기, 아실기, 아실옥시기, 저급알콕시기, 저급알콕시카르보닐기, 저급알콕시카르보닐옥시기 또는 저급히드록시알킬카르보닐옥시기를 나타내고, n은 0∼2의 정수를 나타내며, 또한 ―(CH2)n―부분은 1개이상의 치환기로 치환되어 있어도 좋다)를 나타낸다]로 표시되는 신규한 술파미드 유도체에 관한 것으로 더 상세히는 항트롬빈 저해활성을 갖는 술파미드 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용될 수 있는 염 또는 수화물 및 이들을 유효성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 의약조성물에 관한 것이다.
발명을 실시하기 위한 최량의 형태
본 발명에 있어서, 특히 한정하지 않는 경우, 다음 용어는 아래의 의미를 나타낸다.
저급알킬기란 탄소수 1∼6, 바람직하기로는 탄소수 1∼4의 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬기를 의미하며, 예를 들면 메틸기, 에틸기, n-프로필기, i-프로필기, n-부틸기, i-부틸기, s-부틸기, t-부틸기 등을 들 수 있다.
저급알콕시기란 탄소수 1∼6, 바람직하기로는 탄소수 1∼4의 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬옥시기를 의미하며, 예를 들면 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, i-프로폭시기, n-부톡시기, i-부톡시기, s-부톡시기, t-부톡시기 등을 들 수 있다.
아미노보호기란 일반식(1)의 합성과정에 있어서, R1이 결합하는 아미노기를 보호할 수 있는 기이면 좋고, 일반적으로 사용할 수 있는 아미노보호기가 이용될 수 있다. 이와 같은 아미노보호기로서는, 예를 들면 포르밀기, 아세틸기, 벤조일기, 트리플루오로아세틸기, 벤질옥시카르보닐기, 메톡시카르보닐기, t-부톡시카르보닐기, 프타로일기, 벤질기, 토실기 등을 들 수 있으며, 바람직하기로는 t-부톡시카르보닐기를 들 수 있다.
또한, 치환되어 있어도 좋은 아미노기란 치환기로서 전술한 아미노보호기외에 히드록시기, 치환되어 있어도 좋은 저급알킬기, 치환되어 있어도 좋은 아실기, 예를 들면 치환되어 있어도 좋은 저급알콕시카르보닐기 또는 치환되어 있어도 좋은 저급알킬아미노카르보닐기, 치환되어 있어도 좋은 아릴기, 치환되어 있어도 좋은 술포닐기, 치환되어 있어도 좋고, 또한 축합되어 있어도 좋은 복소환기, 치환되어 있어도 좋은 저급알콕시기, 치환되어 있어도 좋은 시클로알킬기, 치환되어 있어도 좋은 시클로알킬옥시기, 치환되어 있어도 좋은 아릴옥시기, 치환되어 있어도 좋고, 또한 축합되어 있어도 좋은 복소환옥시기, 치환되어 있어도 좋은 실릴기 등이 1개 이상 치환되어 있어도 좋은 아미노기를 의미하고, 예를 들면 메틸아미노기, 에틸아미노기, 아세틸아미노기, 디메틸아미노카르보닐아미노기, 페닐아미노기, p-톨루엔술포닐아미노기, 메탄술포닐아미노기, 4-피페리디닐아미노기, 시클로헥실아미노기, 시클로펜틸아미노기, 시클로프로필아미노기 등을 들 수 있으며, 바람직하기로는 메틸아미노기, 에틸아미노기, 아세틸아미노기, p-톨루엔술포닐아미노기, 메탄술포닐아미노기, 시클로프로필아미노기 등을 들 수 있다.
치환되어 있어도 좋은 저급알킬기란, 치환기로서 할로겐원자, 히드록시기, 티올기, 치환되어 있어도 좋은 아미노기, 치환되어 있어도 좋은 아실기, 예를 들면 치환되어 있어도 좋은 저급알콕시카르보닐기 또는 치환되어 있어도 좋은 저급알킬아미노카르보닐기, 니트로기, 시아노기, 치환되어 있어도 좋은 아릴기, 치환되어 있어도 좋은 술포닐기, 치환되어 있어도 좋고, 또한 축합되어 있어도 좋은 복소환기, 치환되어 있어도 좋은 카르복실기, 치환되어 있어도 좋은 저급알콕시기, 치환되어 있어도 좋은 시클로알킬기, 치환되어 있어도 좋은 시클로알킬옥시기, 치환되어 있어도 좋은 아릴옥시기, 치환되어 있어도 좋은 저급알킬티오기, 치환되어 있어도 좋고, 또한 축합되어 있어도 좋은 복소환옥시기, 치환되어 있어도 좋은 시클로알킬티오기, 치환되어 있어도 좋고, 또한 축합되어 있어도 좋은 복소환티오기, 치환되어 있어도 좋은 아릴티오기, 치환되어 있어도 좋은 술포닐옥시기, 치환되어 있어도 좋은 실릴기 등이 1개이상 치환되어 있어도 좋은 저급알킬기를 의미하며, 예를 들면, 2-(피롤리딘-1-일카르보닐)에틸기, 3-페닐-2-(피롤리딘-1-일카르보닐)-n-프로필기, 3,3-디페닐-n-프로필기, 2,2-디페닐에틸기, 2-시클로헥실옥시에틸기 등을 들 수 있으며, 바람직하기로는 3-페닐-2-(피롤리딘-1-일카르보닐)-n-프로필기, 3,3-디페닐-n-프로필기, 2,2-디페닐에틸기 등을 들 수 있다.
또한 치환되어 있어도 좋은 저급알콕시기란 치환기로서 전기의 저급알킬기로 나타낸 것과 같은 기가 치환된 저급알콕시기를 의미하고, 예를 들면 플루오로메톡시기, 플루오로에톡시기, 벤질옥시기 등을 들 수 있다.
아릴기란 방향족탄화수소에서 수소원자 1개를 제외한 기이며, 예를 들면 페닐기, 톨릴기, 나프틸기, 크실릴기, 비페닐기, 안트릴기, 페난트릴기 등을 들 수 있으며, 바람직하기로는 페닐기, 나프틸기 등을 들 수 있다.
치환되어 있어도 좋은 아릴기란 전기 아릴기의 임의의 수소원자가 1개이상의 치환되어 있어도 좋은 저급알킬기, 치환되어 있어도 좋은 저급알콕시기, 할로겐원자, 히드록시기, 티올기, 치환되어 있어도 좋은 아미노기, 치환되어 있어도 좋은 아실기, 치환되어 있어도 좋은 저급알킬티오기, 니트로기, 시아노기, 치환되어 있어도 좋은 아릴기, 치환되어 있어도 좋은 아릴알킬기, 치환되어 있어도 좋은 아릴옥시기, 치환되어 있어도 좋은 술포닐기, 치환되어 있어도 좋은 카르복실기, 치환되어 있어도 좋은 저급알킬술포닐기, 치환되어 있어도 좋은 저급알킬술포닐아미노기, 치환되어 있어도 좋고, 또한 축합되어 있어도 좋은 복소환기, 치환되어 있어도 좋은 시클로알킬티오기, 치환되어 있어도 좋은 술포닐옥시기, 치환되어 있어도 좋은 아릴티오기, 치환되어 있어도 좋은 실릴기, 치환되어 있어도 좋고, 또한 축합되어 있어도 좋은 복소환옥시기, 치환되어 있어도 좋고, 또한 축합되어 있어도 좋은 복소환티오기 등으로 치환되어 있어도 좋은 기를 의미하며, 예를 들면 o-메틸페닐기, m-히드록시페닐기, p-카르복실페닐기, 2-페네틸페닐기, 2,3-디메톡시페닐기, 2-메틸-4-아미노페닐기, 페녹시페닐기, 3-페네틸페닐기, 5-시아노나프틸기, 4-아미노-1-나프틸기, 6-히드록시-1-나프틸기, 3-메톡시페닐기, 2-메톡시페닐기, 2-에톡시페닐기, 2-벤질페닐기, 3-브로모-1-나프틸기, 6-메톡시-1-나프틸기, 1-나프틸기, 2-나프틸기 등을 들 수 있으며, 바람직하기로는 2-페네틸페닐기, 6-히드록시-1-나프틸기, 3-브로모-1-나프틸기, 2,3-디메톡시페닐기 등을 들 수 있다.
치환되어 있어도 좋은 시클로알킬기란 탄소수 3∼7, 바람직하기로는 4∼6의 시클로알킬기의 임의의 수소원자가 1개이상의 치환기로 치환되어 있어도 좋은 기를 나타내고, 치환기의 예로서는 전기 아릴기와 같은 기를 나타낸다. 이와 같은 예로서는 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 1-플루오로시클로프로필기, 2-벤질시클로헥실기, 2-아미노시클로펜틸기, 2-카르복시시클로펜틸기, 2-(6-메톡시-1,4-벤조퀴논) 등을 들 수 있으며, 바람직하기로는 시클로헥실기 등을 들 수 있다.
치환되어 있어도 좋고, 또한 축합되어 있어도 좋은 질소원자 함유 복소환이란 헤테로원자로서 1개 이상의 질소원자를 함유하고, 다시 산소원자, 황원자 등의 헤테로원자를 함유하여도 좋은 3∼7원환의 포화 또는 불포화 복소환을 의미하고, 또한, 3∼7원환이외의 방향환, 복소환, 시클로알킬환이 1개이상 축합하여도 좋다. 환상의 탄소원자에 결합하는 임의의 수소원자는 1개이상의 치환기로 치환되어 있어도 좋고, 이와 같은 치환기의 예는 전술한 아릴기의 치환기와 같은 것을 들 수 있다. 질소원자 함유 복소환의 예로서는, 예를 들면 아지리딘환, 아제티딘환, 피롤환, 피롤린환, 피롤리딘환, 인돌환, 인돌린환, 이소인돌환, 옥타히드로인돌환, 카르바졸환, 피리딘환, 피페리딘환, 퀴놀린환, 디히드로퀴놀린환, 테트라히드로퀴놀린환, 데카히드로퀴놀린환, 이소퀴놀린환, 테트라히드로이소퀴놀린환, 데카히드로이소퀴놀린환, 퀴놀론환, 아크리딘한, 페난쓰리딘환, 벤조퀴놀린환, 피라졸환, 이미다졸환, 이미다졸린환, 이미다졸리딘환, 벤조이미다졸환, 피리다진환, 피리미딘환, 피라진환, 피페라진환, 벤조디아진환, 트리아졸환, 벤조트리아졸환, 트리아진환, 테트라졸환, 테트라진환, 푸린환, 크산틴환, 테오필린환, 구아닌환, 프테리딘환, 나프틸리딘환, 퀴놀리딘환, 퀴누클리딘환, 인돌리진환, 옥사졸환, 벤조옥사졸환, 이소옥사졸환, 옥사진환, 페녹사진환, 티아졸환, 티아졸리딘환, 벤조티아졸환, 이소티아졸환, 티아진환, 옥사디아졸환, 옥사디아진환, 티아디아졸환, 티아디아진환, 디티아진환, 몰포린환 등을 들 수 있으며, 이들 중, 피페리딘환, 피페라진환, 이소퀴놀린환, 테트라히드로이소퀴놀린환 등이 바람직하다. 치환기를 갖는 것으로서는 예를 들면, N-아세틸피페라진환, N-p-톨루엔술포닐피페라진환, 4-메틸피페리딘환 등을 바람직한 예로서 들 수 있다.
또한, 치환되어 있어도 좋고, 또한 축합되어 있어도 좋은 복소환이란 헤테로원자로서 1개이상의 질소원자, 산소원자 또는 황원자를 함유하고 있는 3∼7원환의 포화 또는 불포화 복소환을 의미하고, 다시 3∼7원환 이외의 방향환, 복소환, 시클로알킬환이 1개이상 축합하고 있어도 좋다. 환상의 탄소원자에 결합하는 임의의 수소원자는 1개이상의 치환기로 치환되어 있어도 좋으며, 이러한 치환기의 예는 전술한 아릴기의 치환기와 같은 것을 들 수 있다. 이와 같은 복소환의 예로서는 전술한 질소원자 함유 복소환 이외에 예를 들면, 피란환, 푸란환, 테트라히드로피란환, 테트라히드로푸란환, 티오펜환, 벤조티오펜환, 디히드로벤조티오펜환, 벤조푸란환, 이소벤조푸란환, 크로만환, 크로멘환, 디벤조푸란환, 이소크로만환, 페녹사틴환, 크산틴환, 티안쓰렌환, 벤조디옥산환, 벤조디옥소란환, 티오란환 등을 들 수 있으며, 바람직하기로는 벤조티오펜환을 들 수 있다.
아실기란 카르복실산의 카르복실기의 OH를 제거한 기이며, 예를 들면 포르밀기, 아세틸기, 프로피오닐기, 부티릴기, 바레릴기, 옥살릴기, 말로닐기, 숙시닐기, 벤조일기, 톨루오일기, 나프토일기, 프탈로일기, 피롤리딘카르보닐기, 피리딘카르보닐기 등을 들 수 있으며, 바람직하기로는 아세틸기, 벤조일기 등을 들 수 있다. 또한 치환되어 있어도 좋은 아실기란 치환기로서 저급알킬기, 기타 전기 저급알킬기로 표시되는 것과 같은 기로 치환된 아실기를 의미하며, 예를 들면 치환되어 있어도 좋은 저급알킬카르보닐기, 치환되어 있어도 좋은 저급알킬아미노카르보닐기, 치환되어 있어도 좋은 저급알킬옥시카르보닐기, 아미노카르보닐카르보닐기 등을 들 수 있다.
아실옥시기란 아실기에 산소원자가 결합한 기를 의미하며, 예를 들면 아세톡시기, 벤조일옥시기 등을 들 수 있다.
저급알콕시카르보닐기란 저급알콕시기에 카르보닐기가 결합한 기를 의미하며, 알콕시부분의 탄소수가 1∼6, 바람직하기로는 1∼4의 기를 나타낸다. 예를 들면, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, n-프로폭시카르보닐기, i-프로폭시카르보닐기, n-부톡시카르보닐기, i-부톡시카르보닐기, s-부톡시카르보닐기, t-부톡시카르보닐기 등을 들 수 있으며, 바람직하기로는 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기 등을 들 수 있다.
저급알콕시카르보닐옥시기란 저급알콕시카르보닐기에 산소원자가 결합한 기이며, 알콕시부분의 탄소수가 1∼6, 바람직하기로는 1∼4의 기를 나타낸다. 예를 들면, 메톡시카르보닐옥시기, 에톡시카르보닐옥시기, n-프로폭시카르보닐옥시기, i-프로폭시카르보닐옥시기, n-부톡시카르보닐옥시기, i-부톡시카르보닐옥시기, s-부톡시카르보닐옥시기, t-부톡시카르보닐옥시기 등을 들 수 있으며, 바람직하기로는 메톡시카르보닐옥시기, 에톡시카르보닐옥시기 등을 들 수 있다.
히드록시알킬카르보닐옥시란 전기 저급알킬기에 1개이상의 히드록시기가 치환된 기에 카르보닐옥시기(COO)가 결합한 기를 나타내며, 예를 들면, 히드록시메틸카르보닐옥시기, 2-히드록시에틸카르보닐옥시기, 2,3-디히드록시프로필카르보닐옥시기 등의 알킬부분의 탄소수가 1∼6, 바람직하기로는 1∼4의 기를 들 수 있다.
할로겐원자로서는 불소원자, 염소원자, 브롬원자 또는 요드원자를 들 수 있다.
저급알킬술포닐기란 전기 저급알킬기에 술포닐기가 결합한 기이며, 탄소수가 1∼6, 바람직하기로는 1∼4의 것을 들 수 있으며, 예를 들면 메틸술포닐기, 에틸술포닐기, n-프로필술포닐기, i-프로필술포닐기 등을 들 수 있다.
또한, 아릴술포닐기란 전기의 아릴기에 술포닐기가 결합한 기를 의미하며, 예를 들면 페닐술포닐기, 나프틸술포닐기 등이 바람직한 예로서 들 수 있다.
치환되어 있어도 좋은 저급알킬술포닐기 및 치환되어 있어도 좋은 아릴술포닐기는 전기 저급알킬술포닐기 및 아릴술포닐기의 탄소원자에 결합하는 임의의 수소원자가 1개 이상의 치환기로 치환되어 있어도 좋은 기를 나타내며, 치환기의 예로서는 전기 아릴기의 치환기로서 기재한 것과 같은 것을 들 수 있다. 이와 같은 예로서는, 예컨대, p-톨루엔술포닐기, 트리플루오로메탄술포닐기 등을 들 수 있다.
치환되어 있어도 좋은 아미노술포닐기란 전기의 치환되어 있어도 좋은 아미노기에 술포닐기가 결합한 기로, 예를 들면 메틸아미노술포닐, 벤질아미노술포닐기 등을 들 수 있다.
치환되어 있어도 좋은 저급알콕시술포닐기란 전기 치환되어 있어도 좋은 저급알콕시기에 술포닐기가 결합된 기를 의미하며, 예를 들면 메톡시술포닐기, 벤질옥시술포닐기 등이 바람직한 예로서 들 수 있다.
치환되어 있어도 좋은 시클로알킬옥시술포닐기란 치환되어 있어도 좋은 시클로알킬기에 산소원자를 개재하여 술포닐기가 결합된 기를 의미하며, 예를 들면 시클로헥실옥시술포닐기, 시클로펜틸옥시술포닐기 등을 들 수 있다.
치환되어 있어도 좋은 시클로알킬술포닐기란 전기 치환되어 있어도 좋은 시클로알킬기에 술포닐기가 결합된 기로, 예를 들면 시클로헥실술포닐기, 시클로펜틸술포닐기 등을 들 수 있다.
치환되어 있어도 좋고, 또한 축합되어 있어도 좋은 복소환술포닐기란 치환되어 있어도 좋은 복소환기에 술포닐기가 결합된 기를 의미하며, 예를 들면 4-퀴놀릴술포닐기, 8-테트라히드로퀴놀릴술포닐기 등을 바람직한 예로서 들 수 있다.
또한, 치환되어 있어도 좋은 술포닐기란, 치환되어 있어도 좋은 저급알킬술포닐기, 치환되어 있어도 좋은 시클로알킬술포닐기, 치환되어 있어도 좋은 시클로알킬옥시술포닐기, 치환되어 있어도 좋은아미노술포닐기, 치환되어 있어도 좋고, 또한 축합되어 있어도 좋은 복소환술포닐기, 치환되어 있어도 좋은 저급알콕시술포닐기 또는 치환되어 있어도 좋은 아릴술포닐기를 나타낸다.
치환되어 있어도 좋은 카르복실기란 전기 치환되어 있어도 좋은 아실기에 옥시기가 결합된 기를 의미하며, 예를 들면 메틸카르보닐옥시기, 에틸카르보닐옥시기, 이소프로필카르보닐옥시기, 페닐카르보닐옥시기, 시클로헥실카르보닐옥시기 등을 들 수 있다.
저급알콕시알킬기란 전기 저급알콕시기에 저급알킬기가 결합된 기를 의미하며, 예를 들면 메톡시메틸기, 메톡시에틸기, t-부톡시메틸기, 1-에톡시에틸기, 1-(이소프로폭시)에틸기 등을 들 수 있다. 또한 저급알콕시알킬기의 알콕시기 또는 알킬기의 부분은 전기 알킬기에서 나타낸 치환기와 같은 기로 치환되어 있어도 좋다.
저급히드록시알킬기란 전기 저급알킬기에 1개 이상의 히드록시기가 치환된 기를 의미하며, 예를 들면 히드록시메틸기, 2-히드록시에틸기, 1-히드록시에틸기, 3-히드록시-n-프로필기, 2,3-디히드록시-n-부틸기 등을 들 수 있다. 또한 저급히드록시알킬기의 알킬기의 부분은 전기 알킬기로 나타낸 치환기와 같은 기로 치환되어 있어도 좋다.
저급아미노알킬기란 전기 치환되어 있어도 좋은 아미노기에 전기 저급알킬기가 결합된 기를 의미하며, 예를 들면 t-부틸아미노메틸기, 아미노메틸기, 2-아미노에틸기, 벤질아미노메틸기, 메틸아미노메틸기, 2-메틸아미노에틸기, 등을 들 수 있다. 또한 저급아미노알킬기의 알킬기의 부분은 전기 알킬기에서 나타낸 치환기와 같은 기로 치환되어 있어도 좋다.
저급카르복실알킬기란 전기 치환되어 있어도 좋은 카르복실기에 전기 저급알킬기가 결합된 기로, 예를 들면, 아세틸옥시메틸기, 2-아세틸옥시에틸기, 에틸카르보닐옥시메틸기, 시클로헥실카르보닐옥시메틸기, 시클로프로필카르보닐옥시메틸기, 이소프로필카르보닐옥시메틸기 등을 들 수 있다. 또한 저급카르복실알킬기의 알킬기의 부분은 전기 알킬기에서 나타낸 치환기와 같은 기로 치환되어 있어도 좋다.
저급카르보닐아미노알킬기란 전기 치환되어 있어도 좋은 아실기에 전기 저급아미노알킬기가 결합된 기를 의미하며, 예를 들면, 아세틸아미노메틸기, t-부틸옥시카르보닐아미노메틸기, 에틸카르보닐아미노메틸기, 에틸카르보닐아미노메틸기, 아세틸아미노에틸기, 벤질옥시카르보닐아미노에틸기 등을 들 수 있다. 또한 저급카르보닐아미노알킬기의 아미노기 또는 알킬기의 부분은 전기 알킬기에서 나타낸 치환기와 같은 기로 치환되어 있어도 좋다.
치환되어 있어도 좋은 저급알킬티오기란 전기 치환되어 있어도 좋은 저급알킬기에 티오기가 결합된 기로, 예를 들면 메틸티오기, 에틸티오기, 이소프로필티오기, t-부틸티오기 등을 들 수 있다.
치환되어 있어도 좋은 시클로알킬티오기란 전기의 치환되어 있어도 좋은 시클로알킬기에 티오기가 결합된 기를 의미하며, 예를 들면 시클로프로필티오기, 시클로부틸티오기, 시클로펜틸티오기, 시클로헥실티오기 등을 들 수 있다.
치환되어 있어도 좋은 아릴티오기란 전기의 치환되어 있어도 좋은 아릴기에 티오기가 결합된 기로, 예를 들면 페닐티오기, 1-나프틸티오기, 2-나프틸티오기 등을 들 수 있다.
치환되어 있어도 좋고, 축합되어 있어도 좋은 복소환티오기란 전기의 치환되어 있어도 좋고, 또한 축합되어 있어도 좋은 복소환기에 티오기가 결합된 기로, 예를 들면 4-퀴놀릴티오기, 8-테트라히드로퀴놀릴티오기 등을 들 수 있다.
치환되어 있어도 좋은 술포닐옥시기란 전기의 치환되어 있어도 좋은 술포닐기에 옥시기가 결합된 기로, 예를 들면 p-톨루엔술포닐옥시기, 메탄술포닐옥시기 등을 들 수 있다.
치환되어 있어도 좋은 시클로알킬옥시기란 전기의 치환되어 있어도 좋은 시클로알킬기에 옥시기가 결합된 기로, 예를 들면 시클로프로필옥시기, 시클로펜틸옥시기, 4-아미노시클로헥실옥시기 등을 들 수 있다.
치환되어 있어도 좋고, 축합되어 있어도 좋은 복소환옥시기란 전기의 치환되어 있어도 좋고, 축합되어 있어도 좋은 복소환기에 옥시기가 결합된 기를 의미하며, 예를 들면 4-퀴놀릴옥시기, 8-테트라히드로퀴놀릴옥시기 등을 들 수 있다.
치환되어 있어도 좋은 실릴기란 전기 치환되어 있어도 좋은 저급알킬기 또는 치환되어 있어도 좋은 아릴기가 동일 또는 상이한 1∼3개 결합된 실릴기를 나타내며, 예를 들면 트리메틸실릴기, 트리에틸실릴기, t-부틸디메닐실릴기, t-부틸디페닐실릴기, 트리이소프로필실릴기 등을 들 수 있다.
또한, ―(CH2)m― 부분 및 ―(CH2)n― 부분에서 치환되어 있어도 좋은 치환기로서는 전기 아릴기의 치환기로서 기재된 것과 같은 것을 들 수 있다.
본 발명 화합물은 약제학적으로 허용될 수 있는 염을 형성할 수 있으며, 이와 같은 염으로서 예를 들면 염산염, 브롬화수소산염, 요드화수소산염, 황산염, 질산염, 인산염 등의 무기산염; 숙신산염, 옥살산염, 푸말산염, 말레인산염, 젖산염, 타르타르산염, 시트르산염, 아세트산염, 글리콜산염, 메탄술폰산염, 톨루엔술폰산염 등의 유기산염을 들 수 있다. 또한, 본 발명 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염은 수화물을 형성할 수 있다. 더욱이, 본 발명 화합물은 각종의 입체구조를 가질 수 있으며, 예를 들면 키랄(chiral) 탄소원자를 중심으로 생각할 때, 그의 절대배치는 D체, L체, DL체의 어느 것이어도 좋고, 이들 화합물도 본 발명에 포함된다. 특히, 일반식(1)중의 치환페닐알라닌 잔기중의 키랄 탄소원자의 절대배치는 L체가 바람직하다.
일반식(1)로 표시되는 화합물에 있어서, R3의 A가 치환되어 있어도 좋은 아릴기, 예를 들면 벤질기, 나프틸기 등을 나타내는 화합물, 특히 R3가 1-나프틸메틸, 2-페네틸벤질기, 3-브로모나프틸기, 1-이소퀴놀릴기, 2,3-디메톡시벤질기 또는 6-히드록시나프틸기인 화합물은 의약으로서 특히 우수한 효과를 나타내며, 본 발명의 일부를 구성한다.
또한, 일반식(1)에 있어서, R2가 기 (2)∼(6)
[식중, (R7)sub는 기 (2)∼(6)중의 탄소원자에 결합하는 1개 이상의 임의의 수소원자가 동일 또는 상이한 R7로 치환되어 있어도 좋은 것을 의미하고, R7는 치환되어 있어도 좋은 저급알킬기, 치환되어 있어도 좋은 아릴기, 치환되어 있어도 좋은 저급알콕시기, 치환되어 있어도 좋고, 또한 축합되어 있어도 좋은 복소환, 산소원자, 히드록시기, 치환되어 있어도 좋은 아실기, 치환되어 있어도 좋은 아미노기, 치환되어 있어도 좋은 카르복실기, 치환되어 있어도 좋은 아실옥시기, 할로겐원자, 치환되어 있어도 좋은 저급알킬술포닐기, 치환되어 있어도 좋은 아릴술포닐기, 저급알콕시알킬기, 저급히드록시알킬기, 저급아미노알킬기, 저급카르복실알킬기, 저급카르보닐아미노알킬기를 나타낸다. B는 탄소원자, 산소원자, 황원자 또는 NR8(여기서, R8은 수소원자, 치환되어 있어도 좋은 저급알킬기, 아미노보호기, 치환되어 있어도 좋은 아릴기, 치환되어 있어도 좋은 아실기, 치환되어 있어도 좋은 술포닐기, 치환되어 있어도 좋고, 또한 축합되어 있어도 좋은 복소환을 나타낸다)를 나타내며, p 및 q는 동일 또는 상이한 것으로서, 0∼5의 정수를 나타내나, 다만, p+q가 1, 2, 3, 4 또는 5의 어느 하나이고, r 및 s는 동일 또는 상이한 것으로서, 0∼5의 정수를 나타내나, 다만, r+s가 0, 1, 2, 3, 4 또는 5의 어느 하나이다]의 어느 하나인 화합물, 그 중에서도 R2가 특히 기(2)인 경우, 특히 치환되어 있어도 좋은 피페라지닐기 또는 치환되어 있어도 좋은 피페리디닐기인 화합물, 보다 바람직하기로는 R2가 N-아세틸피페라지닐기, 4-메틸피페리디닐기, N-(N,N-디메틸아미노카르보닐)피페라지닐기, 메탄술포닐피페라지닐기, 벤젠술포닐피페라지닐기, p-톨루엔술포닐피페라지닐기인 화합물도 의약으로서 우수한 효과를 나타내며, 본 발명에 포함된다.
또한, 일반식(1)에 있어서, R5가 ―C(=NR6)NH2(여기서, R6는 수소원자, 저급알킬기, 히드록시기, 아실기, 아실옥시기, 저급알콕시기, 저급알콕시카르보닐기, 저급알콕시카르보닐옥시기 또는 저급히드록시알킬카르보닐옥시기를 나타낸다)인 화합물, 특히 ―C(=NH)NH2인 화합물도 바람직한 태양으로서 들 수 있다.
더욱이 상기에서 나타낸 R2, R3및 R5의 바람직한 치환기를 동시에 2개 또는 3개 갖는 화합물은 특히 바람직한 화합물로서 들 수 있다.
다음에 일반식(1)로 표시되는 술파미드 유도체의 제조방법에 대하여 설명한다. 본 발명 화합물은 목적으로 하는 화합물에 적합한 반응의 조합에 의해 제조할 수 있으며, 아래에 대표적인 반응 스킴을 식으로 나타내나, 이하의 방법에만 한정되는 것은 아니다.
(식중, R1, R3, R4, R6, R7, (R7)sub, B, p 및 q는 전기와 동일한 의미를 나타내고, R2a는 수소원자 또는 저급알킬기를, R5a는 저급알킬기를, X는 할로겐원자, 히드록시기, 알칸술포닐기, 아릴술포닐기 등의 이탈기를 나타낸다).
상기 반응스킴에 있어서, 일반식(1), (11), (12), (13), (14), (15), (16), (17) 및 (18)은 문헌 미기재의 신규화합물이다. 일반식(3)의 화합물은 예를 들면 일본국 특표평5-503300호 공보에 기재된 방법에 동일하게 하여 제조할 수있다.
일반식(10)의 화합물은 일반식(9)의 화합물 및 일반식(19)의 화합물을 축합반응시킴으로서 얻을 수 있다. 여기서, 사용되는 축합반응으로서는 예를 들면, 통상 사용되는 활성에스테르법, 산무수물법, 아지드법, 산클로라이드법, 각종 축합제 등, "펩티드 합성의 기초와 실제"(1985년 丸善 발행)에 나타난 방법 등을 들 수 있다. 사용되는 축합제로서는 N,N- 디시클로헥실카르보디이미드(DCC), 수용성 카르보디이미드(WSCI), 카르보닐디이미다졸(CDI), 디페닐포스포릴아지드(DPPA), Bop 시약, Pybop 시약 등, 통상 사용되는 시약을 들 수 있다. 일반식(19)의 화합물은 통상 일반식(9)의 화합물에 대하여 1.0∼10.0 당량, 바람직하기로는 1.0∼5.0당량 사용한다.
일반식(11)의 화합물은 일반식(9)의 화합물로부터, 적당한 용매중, 염기존재하 또는 부존재하에서 적당한 알코올류 및 예를 들면 클로로술포닐이소시아네이트 등의 이소시아네이트류를 반응시킴으로서 카르바메이트 화합물을 얻는다. 여기서 사용되는 용매로서는 테트라히드로푸란, 디옥산, 디클로로메탄, 에틸아세테이트 등을 들 수 있으며, 또한 염기로서는 트리에틸아민, 피리딘 등의 유기 염기를 들 수 있다. 또한 알코올류로서는 t-부틸알코올, 벤질알코올 등이 사용되며, 또한 클로로술포닐이소시아네이트 대신에 포스겐 등을 사용하여 반응시킬 수 있다. 이 반응은 통상 -80℃∼30℃의 온도조건하, 0.1∼24시간 반응에서 수행될 수 있다. 이 반응에서, 사용되는 이소시아네이트류는 통상 일반식(9)의 화합물에 대하여 1.0∼5.0당량, 바람직하기로는 1.0∼1.2당량 사용되며, 알코올류는 1.0∼5.0당량, 바람직하기로는 1.0∼1.2당량 사용된다. 얻어진 카르바메이트 화합물은 탈보호함으로서 아민화합물로 유도할 수 있다.
일반식 (12)의 화합물은 상기 일반식(11)의 화합물을 얻을 때와 동일한 반응을 일반식(10)의 화합물로부터 행하든가, 또는 상기 일반식(10)의 화합물을 얻을 때와 동일한 축합반응을 일반식(11)의 화합물로부터 행함으로서 얻을 수 있다.
일반식(13)의 화합물은 일반식(11)의 화합물로부터 통상 사용되는 알킬화, 아릴화 반응에 의해 얻어진다. 즉, 적당한 용매중, 디에톡시아자디카르복실레이트(DEAD)-트리페닐포스핀 등에 의해 활성화한 일반식(20)으로 표시되는 알코올류(X가 히드록시인 경우)를, 또는 염기 존재 또는 부존재하에서 일반식(20)으로 표시되는 할라이드 화합물 등(X가 할로겐원자 등인 경우)를 반응시킴으로서 얻어진다. 알코올류인 일반식(20)의 화합물로서는, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 페놀, 벤질알코올, 2,3-디메톡시벤질알코올, 1-나프탈렌메탄올, 3-브로모-1-나프탈렌메탄올, 2-페네틸벤질알코올 등, 바람직하기로는 2,3-디메톡시벤질알코올, 1-나프탈렌메탄올, 2-페네틸벤질알코올 등을 들 수 있으며, 할라이드 화합물인 일반식(20)의 화합물로서는, 예를 들면 벤질브로마이드, 1-나프틸메틸브로마이드 등, 바람직하기로는 벤질브로마이드 등을 들 수 있다. 이 공정에서 사용되는 용매로서는 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라히드로푸란, 벤젠 등을 들 수 있으며, 할라이드 화합물 등을 반응시키는 경우에 사용하여도 좋은 염기로서는 수산화나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨 등을 들 수 있다. 반응온또는 -80℃∼100℃, 반응시간은 1∼240시간의 범위에서 행할 수 있다. 또한 일반식(20)의 화합물은 통상 일반식(11)의 화합물에 대하여 1.0∼5.0당량의 범위에서 사용할 수 있다.
일반식(14)의 화합물은 상기 일반식(11)의 화합물로부터 일반식(13)의 화합물로 얻은 경우와 동일한 반응을 일반식(12)의 화합물에 적용함으로서, 또는 상기 일반식(9)의 화합물로부터 일반식(10)의 화합물을 얻는 경우와 동일한 축합반응을 일반식(13)에서 행함으로서 제조할 수 있다.
일반식(15)의 화합물은 적당한 용매중, 염기 존재하 또는 부존재하에서 일반식(14)의 화합물에 황화수소를 반응시킴으로서 얻을 수 있다. 여기서 사용되는 용매로서는 피리딘, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, i-프로판올 등을 들 수 있으며, 염기를 사용하는 경우, 염기로서는 피리딘, 트리에틸아민, 디에틸아민 등을 들 수 있다. 반응온도는 0∼100℃, 반응시간은 1∼72시간의 범위에서 행할 수 있다.
일반식(16)의 화합물은 일반식(15)의 화합물로부터 적당한 용매중, 염기 존재하 또는 부존재하에서 알킬할라이드류를 반응시킴으로서 제조할 수 있다. 알킬할라이드류로서는, 예를 들면 메틸아이오다이드, 에틸아이오다이드 등, 바람직하기로는 메틸아이오다이드 등을 들 수 있다. 이 공정에서 사용될 수 있는 용매로서는 아세톤, 메탄올, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란 등을 들 수 있으며, 염기를 사용하는 경우는 피리딘, 트리에틸아민, 디에틸아민 등의 염기를 사용할 수 있다. 반응은 0∼100℃의 온도조건하, 0.1∼10시간에서 행할 수 있다. 또한, 여기서 사용하는 알킬할라이드류는 일반식(9)의 화합물에 대하여 1.0∼20.0당량의 범위에서 사용할 수 있다.
일반식(17)의 화합물은 일반식(14)의 화합물에 저급알코올 용매중, 강산을 가함으로서 얻을 수 있다. 여기서 사용되는 저급알코올 용매란 메탄올, 에탄올, n-프로판올, i-프로판올 등을 들 수 있다. 또한 강산으로서는 염산, 황산, 질산, 아세트산, p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산 등, 또는 이들의 혼합산을 사용할 수 있다. 강산은 일반식(14)의 화합물에 대하여 1∼1000 당량, 바람직하기로는 100∼300 당량으로 사용할 수 있다. 반응온도는 -30∼30℃, 반응시간은 1∼48시간의 범위에서 행할 수 있다.
일반식(1)의 화합물은 적당한 용매중, 일반식(16)의 화합물에 암모늄염류 또는 알킬암모늄염류를 반응시키던가, 일반식(17)의 화합물에 암모니아를 반응시킴으로서 얻어진다. 여기서 사용되는 암모늄염류로서는, 예를 들면 히드록시암모늄아세테이트 등을 들 수 있고, 통상 일반식(16)의 화합물에 대하여 1.0∼2.0 당량 사용된다. 알킬암모늄염류로서는, 예를 들면 메틸암모늄아세테이트 등을 들 수 있고, 통상 일반식(16)의 화합물에 대하여 1.0∼2.0 당량의 범위에서 사용될 수 있다. 이 공정에서 반응온도는 0∼100℃, 반응시간은 1∼72시간의 범위에서 수행할 수 있다.
또한, 본 발명 화합물의 일부를 구성하는 일반식(18)의 화합물은 일반식(14)의 화합물로부터 통상 행하여지는 환원반응을 행함으로서 제조할 수 있다. 여기서 사용되는 환원반응으로서는, 예를 들면 백금, 팔라듐, 탄소-팔라듐, 탄소-백금, 라네이 닉켈 등의 촉매존재하에서 수소를 첨가시키는 방법 또는 염화주석, 아연, 황화나트륨, 알루미늄아말감, 염화제1크롬, 나트륨티오술페이트, 나트륨보로하이드라이드, 리튬알루미늄할라이드 등의 통상 사용되는 환원제를 사용하여 환원시키는 방법을 들 수 있다. 이 공정에서 반응온도는 -80∼100℃, 반응시간은 1∼72시간의 범위에서 수행할 수 있다.
이와 같이 하여 얻어지는 일반식(1)의 화합물은 추출, 결정화, 재결정, 각종 크로마토그래피 등의 통상의 화학조작에 의해 분리 정제할 수 있다. 본 발명 화합물은 적당한 부형제, 희석제, 보조제, 습윤제, 활택제, 담체 등, 기타 향료, 착색제, 감미제, 방향제, 보존제 등과 함께 제제화할 수 있다. 예를 들면, 과립제, 세립제, 산제, 정제, 캅셀제, 시럽제, 액제, 현탁제, 유제, 동결건조제 등의 경구 또는 정맥내, 근육내 또는 피하투여 등의 주사제로서 사용할 수 있다. 또한 파프제, 연고제 등으로 제형화하여 경피 흡수제로서도 사용할 수 있다. 더욱이 좌제로서도 사용할 수 있다.
고형제제를 제조할 때에 사용되는 부형제로서는, 예를 들면 락토오즈, 자당, 전분, 탈크, 셀루로오즈, 덱스트린, 카오린, 탄산칼슘 등을 사용될 수 있다. 경구투여를 위한 액체제제, 즉 유제, 시럽제, 현탁제, 액제 등은 일반적으로 사용되는 불활성인 희석제, 예를 들면 물 또는 식물유 등을 함유할 수 있다. 액체제제에 있어서는 젤라틴과 같은 흡수될 수 있는 물질의 캅셀 중에 함유시켜도 좋다. 비경구투여의 제제, 즉 주사제, 좌제 등의 제조에 사용되는 용제 또는 현탁제로서는 예를 들면 물, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 벤질알코올, 에틸 올레에이트, 레시틴 등을 들 수 있다. 좌제에 사용될 수 있는 기제로서는, 예를 들면 카카오 버터, 유화카카오 버터, 라우린 버터, 위텝졸 등을 들 수 있다. 제제의 조제방법은 통상의 방법에 따르면 좋다.
본 발명 화합물을 사람에 투여하는 경우는 환자의 연령, 성별, 병체, 체중, 증상, 체질 등에 따라 적당하게 선택할 필요가 있으나, 통상 일반식(1)의 화합물로서 1일 0.1∼1800 mg, 바람직하기로는 1∼600 mg의 범위를 1일 1회 또는 적당한 간격으로 2∼3회 나누어 투여하여도 좋으며, 간헐 투여하여도 좋다.
이하, 본 발명을 참고에 및 실시예를 들어 더욱 상세히 설명하나, 본 발명은 이들에 한정되는 것은 아니다.
참고예 1
Nα-(tert-부틸옥시카르보닐)-3-시아노페닐알라닌-4-아세틸피페라지드의 합성
Nα-(tert-부틸옥시카르보닐)-3-시아노페닐알라닌 2.45 g (8.44 mmol: 1.0 eq)를 디클로로메탄 30 ㎖ 및 에틸아세테이트 30 ㎖에 용해하고, 수용성 카르보디이미드 염산염(WSCI) 3.2 g (16.9 mmol: 2.0 eq) 및 아세틸피페라진 1.19 g (9.28 mmol: 1.1 eq)을 가하고, 그대로 2.5일간 교반하였다. 물을 가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 묽은 염산으로 세척하고, 이어서 물로 세척하였다. 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 칼럼크로마토그래피(和光 C-200: 이동상 디클로로메탄→디클로로메탄중 메탄올 2.5%→5%→7.5%)하여 Nα-(tert-부틸옥시카르보닐)-3-시아노페닐알라닌-4-아세틸피페라지드 2.31 g (5.78 mmol: 수율 68%)를 얻었다.
NMR (CDCℓ3) : δ : 1.40(9H,s) 2.09(3H,d J=4.95Hz)
2.92∼3.27(2H,m) 3.33∼3.72(8H,m) 4.82(1H,br) 5.39(1H,br)
7.33∼7.56(4H,m)
참고예 2
3-시아노페닐알라닌-4-아세틸피페라지드 염산염의 합성
Nα-(tert-부틸옥시카르보닐)-3-시아노페닐알라닌-4-아세틸피페라지드 2.31 g (5.78 mmol: 1.0 eq)를 디클로로메탄 25 ㎖에 용해하고, 빙냉하 트리플루오로아세트산 25 ㎖를 가하고, 그대로 16시간 교반하였다. 감압하 용매를 제거하고, 톨루엔으로 공비한 후, 잔류물에 4N-염산-디옥산 용액을 가하고, 감압하에서 용매를 제거하였다. 메탄올을 가하여 공비한 후, 에테르를 가하여 생성된 침전물을 여과한 후, 세척하고, 건조하여 3-시아노페닐알라닌-4-아세틸피페라지드 염산염 2.2 g (5.3 mmol: 수율 92%)를 얻었다.
NMR (DMSO) : δ : 2.08(3H,s) 3.14∼3.77(10H,m)
4.80(1H,br) 7.42∼7.87(4H,m)
참고예 3
Nα-(tert-부틸옥시카르보닐)-4-시아노페닐알라닌-4-아세틸피페라지드의 합성
참고예 1과 유사한 방법으로 하여 Nα-(tert-부틸옥시카르보닐)-4-시아노페닐알라닌-4-아세틸피페라지드 2.0 g (4.99 mmol: 수율 73%)를 얻었다.
NMR (CDCℓ3) : δ : 1.39(9H,s) 2.09(3H,d J=5.94Hz)
2.94∼3.73(10H,m) 4.84(1H,br) 5.32(1H,br) 7.32(2H,d,J=8.09Hz)
7.58(2H,d,J=8.09Hz)
참고예 4
4-시아노페닐알라닌-4-아세틸피페라지드 염산염의 합성
참고예 2와 유사한 방법으로 하여 4-시아노페닐알라닌-4-아세틸피페라지드 염산염 0.93 g (3.1 mmol: 수율 100%)를 얻었다.
실시예 1
Nα-(tert-부틸옥시카르보닐아미노술포닐)-3-시아노페닐알라닌-4-아세틸피페라지드의 합성
질소 기류하, 클로로술포닐이소시아네이트 2.02 g (14.3 mmol: 1.2 eq)을 디클로로메탄 20 ㎖에 용해하고, -40℃∼-30℃로 한다. 디클로로메탄 20 ㎖에 용해한 tert-부탄올 1.06 g (14.3 mmol: 1.2 eq)을 천천히 적하하고, 종료후, -40℃∼-30℃에서 2.5시간 교반하고, -78℃로 하였다. 디클로로메탄 100 ㎖에 용해한 3-시아노페닐알라닌-4-아세틸피페라지드 염산염 4 g (11.9 mmol: 1.0 eq) 및 트리에틸아민 4.33 g (4.28 mmol: 3.6 eq)를 천천히 적하하였다. 서서히 반응온도를 올려 실온으로 하고, 그대로 20시간 교반한다. 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 묽은 염산으로 세척하고, 이어서 물로 세척을 2회 행하였다. 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 컬럼크로마토그래피(和光 C-200: 이동상 디클로로메탄→디클로로메탄중 메탄올 2%)하여 Nα-(tert-부틸옥시카르보닐아미노술포닐)-3-시아노페닐알라닌-4-아세틸피페라지드 3.38 g (7.05 mmol: 수율 59%)를 얻었다.
NMR (CDCℓ3) : δ : 1.46(9H,s) 2.09(3H,d J=2.97Hz)
2.95∼3.70(10H,m) 4.88(1H,br) 6.30(1H,br) 7.31∼7.60(4H,m)
8.45∼9.10(1H,br)
실시예 2
Nα-(tert-부틸옥시카르보닐(1-나프틸메틸)아미노술포닐)-3-시아노페닐알라닌-4-아세틸피페라지드의 합성
Nα-(tert-부틸옥시카르보닐아미노술포닐)-3-시아노페닐알라닌-4-아세틸피페라지드 200 mg (0.42 mmol: 1.0 eq)을 디클로로메탄 2 ㎖에 용해하고, 교반하면서 1-나프탈렌메탄올 66 mg (0.42 mmol: 1.0 eq) 및 트리페닐포스핀 110 mg (0.42 mmol: 1.0 eq)을 가하였다. 디클로로메탄 1 ㎖에 용해한 디에틸아조디카르복실레이트 73 mg (0.42 mmol: 1.0 eq)을 천천히 적하하고, 종료후, 실온에서 64시간 교반하였다. 감압하에서 용매를 제거하고, 잔류물을 컬럼크로마토그래피(和光 C-200: 이동상 디클로로메탄→디클로로메탄중 에틸아세테이트 20%→50%→75%)하여 Nα-(tert-부틸옥시카르보닐(1-나프틸메틸)아미노술포닐)-3-시아노페닐알라닌-4-아세틸피페라지드 170 mg (0.274 mmol: 수율 65%)를 얻었다.
NMR (CDCℓ3) : δ : 1.40(9H,s) 2.04(3H,d J=7.91Hz) 2.50∼3.57(10H,m)
4.39(1H,m) 5.35(2H,m) 6.21(1H,d J=7.59Hz) 7.27∼8.15(11H,m)
실시예 3
Nα-(1-나프틸메틸아미노술포닐)-3-아미디노페닐알라닌-4-아세틸피페라지드의 합성
Nα-(tert-부틸옥시카르보닐(1-나프틸메틸)아미노술포닐)-3-시아노페닐알라닌-4-아세틸피페라지드 170 mg (0.274 mmol: 1.0 eq)을 디클로로메탄 1 ㎖ 및 포화 염화수소 - 에탄올 용액 5 ㎖에 용해하고, 20시간 방치하였다. 감압하에서 용매를 제거하고, 얻어진 Nα-(1-나프틸메틸아미노술포닐)-3-에톡시이미노카르보닐페닐알라닌-4-아세틸피페라지드(Feb-Ms : 566(M+H))를 포화 암모니아 - 에탄올 용액 5 ㎖에 용해하고, 1주일간 방치하였다. 감압하에서 용매를 제거하고, 잔류물을 칼럼크로마토그래피(富士시리시아 DM1020 : 이동상 에틸아세테이트 - 메탄올 20%→50%)하여 Nα-(1-나프틸메틸아미노술포닐)-3-아미디노페닐알라닌-4-아세틸피페라지드 120 mg (0.224 mmol : 수율 82%)를 얻었다.
Fab-Ms : 537 (M+H)+
NMR (CDCℓ3) : δ : 1.95(3H,brs) 2.63∼3.60(10H,m) 3.83∼4.02(1H,br)
4.15∼4.32(1H,br) 4.35∼4.57(1H,br) 6.60∼8.10(13H,m)
실시예 4
Nα-(디메틸아미노술포닐)-3-시아노페닐알라닌-4-아세틸피페라지드의 합성
3-시아노페닐알라닌-4-아세틸피페라지드 염산염 200 mg (0.59 mmol : 1.0 eq)를 디클로로메탄 20 ㎖에 용해하고, 빙냉하 천천히 디메틸술파모일클로라이드 84.7 mg (0.59 mmol: 1.0 eq)을 적하하고, 실온으로 하면서 16시간 교반하였다. 물을 가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액, 묽은 염산, 물로 순차 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에서 용매를 제거하여 Nα-(디메틸아미노술포닐)-3-시아노페닐알라닌-4-아세틸피페라지드 80 mg (0.2 mmol : 수율 33%)를 얻었다.
NMR (CDCℓ3) : δ : 2.09(3H,brd, J=5.28Hz) 2.66(6H,brd, J=4.94Hz)
3.10∼3.81(10H,m) 4.43(1H,dd J=16.83 7.26hz) 5.65(1H,d,J=9.57Hz)
7.28∼7.68(4H,m)
실시예 5
Nα-(디메틸아미노술포닐)-3-아미디노페닐알라닌-4-아세틸피페라지드의 합성
실시예 3과 유사한 방법으로 수행하여 Nα-(디메틸아미노술포닐)-3-아미디노페닐알라닌-4-아세틸피페라지드 38 mg (0.09 mmol : 수율 46%)를 얻었다.
NMR (DMSO) : δ : : 1.97(3H,s) 2.50(6H,t,J=1.82Hz) 2.70∼3.70(10H,m)
4.40(1H,br) 6.70∼7.25(1H,br) 7.32∼7.34(2H,d,J=4.62Hz)
7.60∼7.68(2H,m)
실시예 6
Nα-(tert-부틸옥시카르보닐아미노술포닐)-4-시아노페닐알라닌-4-아세틸피페라지드의 합성
실시예 1과 유사한 방법으로 수행하여 Nα-(tert-부틸옥시카르보닐아미노술포닐)-4-시아노페닐알라닌-4-아세틸피페라지드 510 mg (1.06 mmol : 수율 71%)를 얻었다.
NMR (CDCℓ3) : δ : 1.46(9H,s) 2.09(3H,d J=3.96Hz)
3.05(2H,d,J=7.26Hz), 3.00∼3.20(1H,br) 3.25∼3.78(7H,br) 4.90(1H,br)
6.36(1H,dd,J=18.8 8.58Hz) 7.36(2H,d,J=8.09Hz) 7.60(2H,d,J=8.09Hz)
8.65∼9.25(1H,br)
실시예 7
Nα-(벤질(tert-부틸옥시카르보닐)아미노술포닐)-4-시아노페닐알라닌-4-아세틸피페라지드의 합성
실시예 2와 유사한 방법으로 수행하여 Nα-(벤질(tert-부틸옥시카르보닐)아미노술포닐)-4-시아노페닐알라닌-4-아세틸피페라지드 80 mg (0.14 mmol : 수율 40%)를 얻었다.
NMR (CDCℓ3) : δ : 1.44(9H,s) 2.07(3H,brs) 2.70∼3.63(10H,m)
4.28∼4.60(1H,br) 4.80(2H,brs) 6.23(1H,brs) 7.l6∼7.70(9H,m)
실시예 8
Nα-(벤질(tert-부틸옥시카르보닐)아미노술포닐)-3-시아노페닐알라닌-4-아세틸피페라지드의 합성
실시예 2와 유사한 방법으로 수행하여 Nα-(벤질(tert-부틸옥시카르보닐)아미노술포닐)-3-시아노페닐알라닌-4-아세틸피페라지드 0.8 g (1.4 mmol : 수율 50%)를 얻었다.
NMR (CDCℓ3) : δ : 1.46(9H,s) 2.08(3H,s) 2.55∼3.60(10H,m)
4.19∼4.42(1H,m) 4.75∼4.89(2H,m) 6.11(1H,d,J=7.26Hz)
7.25∼7.71(9H,m)
실시예 9
Nα-(벤질아미노술포닐)-4-아미디노페닐알라닌-4-아세틸피페라지드의 합성
실시예 3과 유사한 방법으로 수행하여 Nα-(벤질아미노술포닐)-4-아미디노페닐알라닌-4-아세틸피페라지드 52 mg (0.107 mmol : 수율 87%)를 얻었다.
NMR (DMSO) : δ : 1.97(3H,s) 2.75∼3.85(12H,m) 4.38(1H,m)
7.19∼7.90(12H,m)
실시예 10
Nα-(벤질아미노술포닐)-3-아미디노페닐알라닌-4-아세틸피페라지드의 합성
실시예 3과 유사한 방법으로 수행하여 Nα-(벤질아미노술포닐)-3-아미디노페닐알라닌-4-아세틸피페라지드 600 mg (1.23 mmol : 수율 87%)를 얻었다.
NMR (DMSO) : δ : 1.96(3H,s) 2.75∼3.60(10H,m) 3.57(1H,d,J=14.84Hz)
3.78(1H,d,J=14.85hz) 4.41(1H,m) 6.30∼7.43(7H,m) 7.55∼7.80(2H,m)
실시예 11
Nα-(tert-부틸옥시카르보닐(2-나프틸메틸)아미노술포닐)-3-시아노페닐알라닌-4-아세틸피페라지드의 합성
실시예 2와 유사한 방법으로 수행하여 Nα-(tert-부틸옥시카르보닐(2-나프틸메틸)아미노술포닐)-3-시아노페닐알라닌-4-아세틸피페라지드 170 mg (0.27 mmol : 수율 65%)를 얻었다.
NMR (CDCℓ3) : δ : 1.47(9H,s) 2.24∼2.62(2H,m) 2.73∼3.55(8H,m)
3.98∼4.24(1H,m) 4.99(2H,d,J=2.93Hz) 6.28(1H,brs) 7.10∼8.00(11H,m)
실시예 12
Nα-(2-나프틸메틸아미노술포닐)-3-아미디노페닐알라닌-4-아세틸피페라지드의 합성
실시예 3과 유사한 방법으로 수행하여 Nα-(2-나프틸메틸아미노술포닐)-3-아미디노페닐알라닌-4-아세틸피페라지드 116 mg (0.21 mmol : 수율 78%)를 얻었다.
Fab-Ms : 537(M+H)+
NMR (DMSO) : δ : 1.96(3H,s) 2.76∼4.00(10H,m) 4.47(1H,m)
7.32∼7.92(11H,m)
실시예 13
Nα-(tert-부틸옥시카르보닐(2-시클로헥실에틸)아미노술포닐)-3-시아노페닐알라닌-4-아세틸피페라지드의 합성
실시예 2와 유사한 방법으로 수행하여 Nα-(tert-부틸옥시카르보닐(2-시클로헥실에틸)아미노술포닐)-3-시아노페닐알라닌-4-아세틸피페라지드 200 mg (0.34 mmol : 수율 80%)를 얻었다.
NMR (CDCℓ3) : δ : 0.80∼1.78(13H,m) 1.50(9H,s) 2.10(3H,br)
2.94∼3.70(12H,m) 4.68∼4.88(1H,br) 6.14∼6.30(1H,br) 7.40∼7.76(4H,m)
실시예 14
Nα-(2-시클로헥실에틸아미노술포닐)-3-아미디노페닐알라닌-4-아세틸피페라지드의 합성
실시예 3과 유사한 방법으로 수행하여 Nα-(2-시클로헥실에틸아미노술포닐)-3-아미디노페닐알라닌-4-아세틸피페라지드 100 mg (0.197 mmol : 수율 58%)를 얻었다.
Fab-Ms : 507(M+H)+
NMR (DMSO) : δ : 0.60∼0.76(13H,m) 1.99(3H,s) 2.28∼3.65(12H,m)
4.36∼4.50(1H,m) 7.24∼7.76(4H,m)
실시예 15
Nα-(tert-부틸옥시카르보닐(3-페닐-n-프로필)아미노술포닐)-3-시아노페닐알라닌-4-아세틸피페라지드의 합성
실시예 2와 유사한 방법으로 수행하여 Nα-(tert-부틸옥시카르보닐(3-페닐-n-프로필)아미노술포닐)-3-시아노페닐알라닌-4-아세틸피페라지드 250 mg (0.42 mmol : 수율 99%)를 얻었다.
NMR (CDCℓ3) : δ : 1.47(9H,s) 1.80∼2.01(2H,m) 2.07(2H,brd,J=4.87Hz)
2.54∼2.70(2H,m) 2.84∼3.67(12H,m) 4.46∼4.82(1H,m) 5.98∼6.10(1H,m)
7.10∼7.76(9H,m)
실시예 16
Nα-(3-페닐-n-프로필아미노술포닐)-3-아미디노페닐알라닌-4-아세틸피페라지드의 합성
실시예 3과 유사한 방법으로 수행하여 Nα-(3-페닐-n-프로필아미노술포닐)-3-아미디노페닐알라닌-4-아세틸피페라지드 130 mg (0.25 mmol : 수율 60%)를 얻었다.
Fab-Ms : 515(M+H)+
NMR (DMSO) : δ : 1.53∼1.70(2H,m) 1.98(3H,s) 2.30∼2.63(2H,m)
2.75∼3.55(12H,m) 4.38(1H,dd,J=7.26 7.26Hz) 7.10∼7.72(9H,m)
실시예 17
Nα-(tert-부틸옥시카르보닐(2-페닐벤질)아미노술포닐)-3-시아노페닐알라닌-4-아세틸피페라지드의 합성
실시예 2와 유사한 방법으로 수행하여 Nα-(tert-부틸옥시카르보닐(2-페닐벤질)아미노술포닐)-3-시아노페닐알라닌-4-아세틸피페라지드 250 mg (0.38 mmol : 수율 92%)를 얻었다.
NMR (CDCℓ3) : δ : 1.36(9H,s) 2.09(3H,brd,J=5.61(Hz) 2.74∼3.57(10H,m)
4.60∼4.78(3H,m) 6.14(1H,brd,J=8.58Hz) 7.18∼7.75(13H,m)
실시예 18
Nα-(2-페닐벤질아미노술포닐)-3-아미디노페닐알라닌-4-아세틸피페라지드의 합성
실시예 3과 유사한 방법으로 수행하여 Nα-(2-페닐벤질아미노술포닐)-3-아미디노페닐알라닌-4-아세틸피페라지드 90 mg (0.16 mmol : 수율 41%)를 얻었다.
Fab-Ms : 563(M+H)+
NMR (DMSO) : δ : 1.98(3H,s) 2.56∼3.88(12H,m) 4.30∼4.45(1H,m)
7.10∼7.68(13H,m)
실시예 19
Nα-(tert-부틸옥시카르보닐(3-페닐옥시벤질)아미노술포닐)-3-시아노페닐알라닌-4-아세틸피페라지드의 합성
실시예 2와 유사한 방법으로 수행하여 Nα-(tert-부틸옥시카르보닐(3-페닐옥시벤질)아미노술포닐)-3-시아노페닐알라닌-4-아세틸피페라지드 230 mg (0.34 mmol : 수율 82%)를 얻었다.
Fab-Ms : 662(M+H)+
NMR (CDCℓ3) : δ : 1.42(9H,s) 2.07(3H,brd,J=4.39Hz) 2.70∼3.60(10H,m)
4.38∼4.55(1H,m) 4.77(2H,s) 6.25(1H,brd, J=7.31Hz) 6.80∼7.75(13H,m)
실시예 20
Nα-(3-페닐옥시벤질아미노술포닐)-3-아미디노페닐알라닌-4-아세틸피페라지드의 합성
실시예 3과 유사한 방법으로 수행하여 Nα-(3-페닐옥시벤질아미노술포닐)-3-아미디노페닐알라닌-4-아세틸피페라지드 138 mg (0.24 mmol : 수율 68%)를 얻었다.
Fab-Ms : 579(M+H)+
NMR (DMSO) : δ : 1.96(3H,s) 2.74∼3.80(12H,m) 4.30∼4.50(1H,m)
6.80∼7.70(15H,m)
실시예 21
Nα-(tert-부틸옥시카르보닐(4-페닐벤질)아미노술포닐)-3-시아노페닐알라닌-4-아세틸피페라지드의 합성
실시예 2와 유사한 방법으로 수행하여 Nα-(tert-부틸옥시카르보닐(4-페닐벤질)아미노술포닐)-3-시아노페닐알라닌-4-아세틸피페라지드를 얻었다.
NMR (CDCℓ3) : δ : 1.47(9H,s) 2.04(3H,d,J=3.90Hz) 2.60∼3.78(10H,m)
4.10∼4.55(1H,m) 4.70∼5.04(2H,m) 6.25∼6.37(1H,m) 7.20∼7.88(13H,m)
실시예 22
Nα-(4-페닐벤질아미노술포닐)-3-아미디노페닐알라닌-4-아세틸피페라지드의 합성
실시예 3과 유사한 방법으로 수행하여 Nα-(4-페닐벤질아미노술포닐)-3-아미디노페닐알라닌-4-아세틸피페라지드 90 mg (0.16 mmol : 수율 38%)를 얻었다.
Fab-Ms : 563(M+H)+
NMR (DMSO) : δ : 1.96(3H,s) 2.64∼3.90(12H,m) 4.34∼4.50(1H,m)
7.12∼7.80(14H,m)
실시예 23
Nα-(tert-부틸옥시카르보닐(1-나프틸메틸)아미노술포닐)-3-시아노페닐알라닌 에틸에스테르의 합성
실시예 2와 유사한 방법으로 수행하여 Nα-(tert-부틸옥시카르보닐(1-나프틸메틸)아미노술포닐)-3-시아노페닐알라닌 에틸에스테르 245 mg (0.46 mmol: 수율 91%)을 얻었다.
NMR (CDCℓ3) : δ : 1.20(3H,t,J=7.10Hz) 1.46(9H,s) 2.80∼3.02(2H,m)
3.75∼3.90(1H,m) 3.92∼4.18(2H,m) 5.24(1H,d,J=16.49Hz)
5.45(1H,d,J=16.50Hz) 5.95(1H,d,J=6.6Hz) 7.18∼8.18(11H,m)
실시예 24
Nα-(tert-부틸옥시카르보닐(2-페네틸벤질)아미노술포닐)-3-시아노페닐알라닌 -4-아세틸피페라지드의 합성
실시예 2와 유사한 방법으로 수행하여 Nα-(tert-부틸옥시카르보닐(2-페네틸벤질)아미노술포닐)-3-시아노페닐알라닌 -4-아세틸피페라지드 340 mg (0.50 mmol: 수율 100%)을 얻었다.
NMR (CDCℓ3) : δ : 1.39(9H,s) 2.06(3H,m) 2.78∼3.67(14H,m)
4.56∼4.90(3H,m) 6.08(1H,d,J=8.28) 7.05∼7.77(13H,m)
실시예 25
Nα-(2-페네틸벤질아미노술포닐)-3-아미디노페닐알라닌-4-아세틸피페라지드의 합성
실시예 3과 유사한 방법으로 수행하여 Nα-(2-페네틸벤질아미노술포닐)-3-아미디노페닐알라닌-4-아세틸피페라지드 179 mg (0.30 mmol : 수율 72%)를 얻었다.
Fab-Ms : 591(M+H)+
NMR (DMSO) : δ : 1.96(3H,brs) 2.70∼4.00(16H,m) 4.40∼4.55(1H,br)
7.04∼7.88(14H,m)
실시예 26
Nα-(tert-부틸옥시카르보닐(2-페닐벤질)아미노술포닐)-3-시아노페닐알라닌 에틸에스테르의 합성
실시예 2와 유사한 방법으로 수행하여 Nα-(tert-부틸옥시카르보닐(2-페닐벤질)아미노술포닐)-3-시아노페닐알라닌 에틸에스테르 130 mg (0.22 mmol: 수율 44%)을 얻었다.
NMR (CDCℓ3) : δ : 1.18(3H,t,J=7.31Hz) 1.38(9H,s) 3.06(2H,d,J=5.85Hz)
4.02∼4.13(1H,m) 4.12(2H,q,J=6.82Hz) 4.77(2H,dd,J=26.8 17.06Hz)
5.95(1H,d,J=6.82Hz) 7.16∼7.60(13H,m)
실시예 27
Nα-(tert-부틸옥시카르보닐(3-페닐옥시벤질)아미노술포닐)-3-시아노페닐알라닌 에틸에스테르의 합성
실시예 2와 유사한 방법으로 수행하여 Nα-(tert-부틸옥시카르보닐(3-페닐옥시벤질)아미노술포닐)-3-시아노페닐알라닌 에틸에스테르 270 mg (0.46 mmol: 수율 93%)을 얻었다.
NMR (CDCℓ3) : δ : 1.20(3H,t,J=7.07Hz) 1.44(9H,s) 2.90∼3.14(2H,m)
3.88∼4.00(1H,m) 4.04∼4.10(2H,q,J=7.31Hz) 4.77(2H,dd,J=43.4 15.6Hz)
5.97(1H,d,J=6.35Hz) 6.80∼7.60(13H,m)
실시예 28
Nα-(tert-부틸옥시카르보닐(2-페네틸벤질)아미노술포닐)-3-시아노페닐알라닌 에틸에스테르의 합성
실시예 2와 유사한 방법으로 수행하여 Nα-(tert-부틸옥시카르보닐(2-페네틸벤질)아미노술포닐)-3-시아노페닐알라닌 에틸에스테르 180 mg (0.30 mmol: 수율 61%)을 얻었다.
NMR (CDCℓ3) : δ : 1.16(3H,t,J=7.07Hz) 1.36(9H,s) 2.72∼3.05(6H,m)
3.90∼4.00(1H,m) 4.09(2H,q,J=7.31Hz) 4.73(2H,d,J=3.41Hz)
5.87(1H,d,J=6.82Hz) 7.00∼7.53(13H,m)
실시예 29
Nα-(tert-부틸옥시카르보닐(4-페닐벤질)아미노술포닐)-3-시아노페닐알라닌 에틸에스테르의 합성
실시예 2와 유사한 방법으로 수행하여 Nα-(tert-부틸옥시카르보닐(4-페닐벤질)아미노술포닐)-3-시아노페닐알라닌 에틸에스테르 230 mg (0.40 mmol: 수율 81%)을 얻었다.
NMR (CDCℓ3) : δ : 1.15(3H,t,J=7.09Hz) 1.51(9H,s) 2.90∼3.10(2H,m)
3.88(1H,dd,J=5.94 5.94Hz) 4.00∼4.09(2H,m) 4.85(2H,dd,J=64.33 15.51Hz)
5.92(1H,d,J=6.6Hz) 7.28∼7.70(13H,m)
실시예 30
Nα-(tert-부틸옥시카르보닐(3-페닐-2-(피롤리딘-1-일카르보닐)-n-프로필)아미노술포닐)-3-시아노페닐알라닌 에틸에스테르의 합성
Nα-(tert-부틸옥시카르보닐아미노술포닐)-3-시아노페닐알라닌 에틸에스테르 200 mg (0.5 mmol: 1.0 eq)을 디클로로메탄 2 ㎖에 용해하고, 교반하면서 3-페닐-2-(피롤리딘-1-일카르보닐)-n-프로필알코올 117 mg (0.5 mmol: 1.0 eq) 및 트리페닐포스핀 92 mg (0.5 mmol: 1.0 eq)를 가했다. 디클로로메탄 1 ㎖에 용해한 디에틸아조디카르복실레이트 87 mg (0.5 mmol: 1.0 eq)을 천천히 적하하고, 종료후, 실온에서 5일간 교반했다. 60℃에서 가열하고, 5시간 교반하고, 다시 용매를 클로로포름으로 대체하고, 5시간 환류 교반했다. 감압하에서 용매를 제거하고, 잔류물을 칼럼크로마토그래피(和光 C-200: 이동상 에틸아세테이트 : n-헥산 = 1 : 1 →2 : 1)하여 Nα-(tert-부틸옥시카르보닐(3-페닐-2-(피롤리딘-1-일카르보닐)-n-프로필)아미노술포닐)-3-시아노페닐알라닌 에틸에스테르 45 mg (0.073 mmol: 수율 15%)을 얻었다.
NMR (CDCℓ3) : δ : 1.15∼1.35(3H,m) 1.40∼1.85(4H,m)
1.49 및 1.50(9H,2×s) 2.47∼2.66(1H,m) 2.70∼3.00(2H,m) 3.04∼3.54(6H,m)
3.30∼4.54(5H,m) 6.06∼6.20(1H,m) 7.10∼7.68(9H,m)
실시예 31
Nα-(tert-부틸옥시카르보닐(3,3-디페닐-n-프로필)아미노술포닐)-3-시아노페닐알라닌-4-아세틸피페라지드의 합성
실시예 2와 유사한 방법으로 수행하여 Nα-(tert-부틸옥시카르보닐(3,3-디페닐-n-프로필)아미노술포닐)-3-시아노페닐알라닌-4-아세틸피페라지드 68 mg (0.10 mmol: 수율 24%)을 얻었다.
Fab-Ms : 696(M+Na)+
NMR (CDCℓ3) : δ : 1.51(9H,s) 2.00∼2.13(2H,m) 2.28∼2.47(2H,m)
2.80∼3.62(12H,m) 3.88∼4.00(1H,m) 4.64∼4.80(1H,m)
6.15∼6.27(1H,m) 7.14∼7.80(14H,m)
실시예 32
Nα-(tert-부틸옥시카르보닐(3,3-디페닐-n-프로필)아미노술포닐)-3-시아노페닐알라닌 에틸에스테르의 합성
실시예 2와 유사한 방법으로 수행하여 Nα-(tert-부틸옥시카르보닐(3,3-디페닐-n-프로필)아미노술포닐)-3-시아노페닐알라닌 에틸에스테르 219 mg (0.37 mmol: 수율 74%)을 얻었다.
Fab-Ms : 614(M+Na) +
NMR (CDCℓ3) : δ : 1.15(3H,t,J=7.09Hz) 1.46(9H,s) 2.28∼2.41(2H,m)
3.06∼3.20(2H,m) 3.52∼3.65(2H,m) 3.93(1H,t,J=7.76Hz)
4.01∼4.17(2H,m) 4.24(1H,dd,J=13.2 6.27) 5.92(1H,d,J=7.26Hz)
7.15∼7.56(14H,m)
실시예 33
Nα-(tert-부틸옥시카르보닐(2,2-디페닐에틸)아미노술포닐)-3-시아노페닐알라닌-4-아세틸피페라지드의 합성
Nα-(tert-부틸옥시카르보닐아미노술포닐)-3-시아노페닐알라닌-4-아세틸피페라지드 200 mg (0.43 mmol: 1.0 eq)을 클로로포름 4 ㎖에 용해하고, 교반하면서 2,2-디페닐에탄올 256 mg (1.29 mmol: 3.0 eq) 및 트리페닐포스핀 238 mg (1.29 mmol: 3.0 eq)을 가했다. 클로로포름 1 ㎖에 용해한 디에틸아조디카르복실레이트 225 mg (1.29 mmol: 3.0 eq)을 천천히 적하하고, 종류후, 5시간 환류 교반하였다. 감압하 용매를 제거하고, 잔류물을 칼럼크로마토그래피(和光 C-200: 이동상 디클로로메탄 : 에틸아세테이트 = 1 : 1 →2 : 3 →1 : 2)하여 Nα-(tert-부틸옥시카르보닐(2,2-디페닐에틸)아미노술포닐)-3-시아노페닐알라닌-4-아세틸피페라지드 255 mg (0.38 mmol: 수율 90%)을 얻었다.
NMR (CDCℓ3) : δ : 1.56(9H,s) 2.03(3H,d,J=7.92Hz) 2.55∼3.81(14H,m)
5.10∼5.28(1H,br) 7.32∼7.70(14H,m)
실시예 34
Nα-(tert-부틸옥시카르보닐(2-메톡시메톡시벤질)아미노술포닐)-3-카르보티오아미드페닐알라닌-4-아세틸피페라지드의 합성
Nα-(tert-부틸옥시카르보닐(2-메톡시메톡시벤질)아미노술포닐)-3-시아노페닐알라닌-4-아세틸피페라지드 390 mg (0.62 mmol)을 피리딘 3 ㎖와 트리에틸아민 6 ㎖의 혼합액에 넣고, 실온하 황화수소가스를 30분간 버블링한 후, 3일간 방치하였다. 반응용액에 물 40 ㎖ 및 에틸아세테이트 40 ㎖를 가하고, 2N HCl을 가하고, 수층을 pH 4로 한 후에 분액하였다. 유기층은 1N HCl, 이어서 물로 세척한 후에 무수 황산나트륨상에서 건조후, 감압 증류하고, 얻어진 잔사를 칼럼크로마토그래피(富士시리시아화학 NH-DM-1020 : 이동상 에틸아세테이트중 메탄올 9%)하여 Nα-(tert-부틸옥시카르보닐(2-메톡시메톡시벤질)아미노술포닐)-3-카르보티오아미드페닐알라닌-4-아세틸피페라지드 301 mg (0.45 mmol: 수율 73%)을 얻었다.
NMR (CDCℓ3) : δ : 1.40(9H,s) 2.08(3H,s) 2.99∼3.80(10H,m)
3.48(3H,s) 4.72∼4.95(3H,m) 5.18(1H,d J=7Hz)
5.21(1H,d J=7Hz) 6.16(1H,brd J=8Hz) 6.96∼7.70(10H,m)
실시예 35
Nα-(tert-부틸옥시카르보닐(2-메톡시메톡시벤질)아미노술포닐)-3-아미디노페닐알라닌-4-아세틸피페라지드의 합성
Nα-(tert-부틸옥시카르보닐(2-메톡시메톡시벤질)아미노술포닐)-3-카르보티오아미드페닐알라닌-4-아세틸피페라지드 165 mg (0.25 mmol)을 아세톤 2 ㎖에 현탁하고, 메틸아이오다이드 353 mg을 가하고, 50분간 가열 환류하였다. 반응액을 감압하 증류하고, 얻어진 잔사에 메탄올 2 ㎖와 암모늄아세테이트 29 mg을 가하고, 4시간 가열 환류한 후, 반응액을 감압 증류하고, 얻어진 잔사를 칼럼크로마토그래피(富士시리시아화학 NH-DM-1020 : 이동상 에틸아세테이트중 메탄올 9%후 메틸렌클로라이드중 메탄올 9%)하여 Nα-(tert-부틸옥시카르보닐(2-메톡시메톡시벤질)아미노술포닐)-3-아미디노페닐알라닌-4-아세틸피페라지드 101 mg (0.16 mmol: 수율 63%)을 얻었다.
NMR (DMSO) : δ : 1.29(9H,s) 1.97(3H,s) 2.85∼3.60(10H,m) 3.36(3H,s)
4.58(1H,m) 4.71(2H,s) 5.20(2H,s) 6.93∼8.31(12H,m)
실시예 36
Nα-(2-히드록시벤질)아미노술포닐)-3-아미디노페닐알라닌-4-아세틸피페라지드의 합성
Nα-(tert-부틸옥시카르보닐(2-메톡시메톡시벤질)아미노술포닐)-3-아미디노페닐알라닌-4-아세틸피페라지드를 메탄올 1 ㎖에 넣고, 4N HCl 에틸아세테이트 용액 1 ㎖를 가하고, 17시간 실온에서 교반한다. 반응액을 감압 증류하여 Nα-(2-히드록시벤질)아미노술포닐)-3-아미디노페닐알라닌-4-아세틸피페라지드 염산염을 얻었다.
NMR (DMSO) : δ : 1.97(3H, s), 2.80∼3.80(12H, m), 4.50∼4.60(1H, m),
6.71∼9.48(15H, m).
이중의 17 mg (0.032 mmol)을 남기고, 나머지 부분을 칼럼크로마토그래피(富士시리시아화학 NH-DM-1020 : 이동상 메틸렌클로라이드중 메탄올 20%)하여 Nα-(2-히드록시벤질)아미노술포닐)-3-아미디노페닐알라닌-4-아세틸피페라지드 53 mg (0.106 mmol: 수율 합하여 90%)을 얻었다.
NMR (DMSO) : δ : 1.94(3H,s) 2.50∼3.60(10H,m) 3.84(2H,s)
4.45∼4.47(1H,m) 5.00∼6.60(6H,br) 6.69∼7.72(8H,m)
실시예 37
Nα-(tert-부틸옥시카르보닐(1-나프틸메틸)아미노술포닐)-3-시아노페닐알라닌 4-메탄술포닐피페라지드의 합성
Nα-(tert-부틸옥시카르보닐(1-나프틸메틸)아미노술포닐)-3-시아노페닐알라닌 에틸에스테르 6.46 g (12.02 mmol)을 에탄올 40 ㎖에 용해하고, 2N-NaOH 40 ㎖를 가하였다. 실온에서 16시간 교반하였다. 감압하 용매를 제거하고, 시트르산을 가하여 pH=3∼4까지 산성화하여 고체를 생성시켰다. 상층액을 제거하고, 에틸아세테이트 : 물 : 메탄올 = 30 : 10 : 1의 혼합액을 가한 후, 에틸아세테이트층만을 분리하여 무수 아세트산나트륨에서 건조하였다. 감압하에서 용매를 제거하여 Nα-(tert-부틸옥시카르보닐(1-나프틸메틸)아미노술포닐)-3-시아노페닐알라닌 5.74 g (94%)을 얻었다.
1N-NMR (CDCℓ3) : δ : 1.34(9H,s) 3.01∼3.16(2H,m) 4.01(1H,t,J=5.4Hz)
5.34(2H,s) 7.34∼7.94(11H,m)
얻어진 Nα-(tert-부틸옥시카르보닐(1-나프틸메틸)아미노술포닐)-3-시아노페닐알라닌 1 g (1.962 mmol)을 디클로로메탄 50 ㎖에 용해하고, 빙냉하, 디메틸아미노피리딘 480 mg (3.924 mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드 염산염 753 mg (3.924 mmol), 1-메탄술포닐피페라진 염산염 591 mg (2.945 mmol)을 가하고, 3시간 교반하였다. 물을 가하고 디클로로메탄으로 추출하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 묽은 염산으로 세척하고, 이어서 물로 세척하였다. 무수 아세트산나트륨으로 건조하고, 감압하에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 칼럼크로마토그래피(이동상 에틸아세테이트 : n-헥산 = 1 : 1)로 정제하여 Nα-(tert-부틸옥시카르보닐(1-나프틸메틸)아미노술포닐)-3-시아노페닐알라닌 4-메탄술포닐피페라지드 300 mg (23%)을 얻었다.
이하, 유사하게 하여 얻었다.
실시예 구 조 식 MS NMR(δvalue)
37 CDCl3:1.34(9H,s)2.17-2.23(IH,m)2.60(3H,s)2.64-2.67(2H,m)2.77-2.97(5H,m)3.45-3.48(2H,m)4.32-4.34(1H,m)5.28(2H,m)6.08(1H,d,J=7.80Hz)7.19-7.50(8H,m)7.76-8.02(3H,m)
38 CDCl3:1.40(9H,s)2.76-3.52(10H,m)4.50-4.53(1H,m)5.36(2H,s)7.38-8.07(12H,m)
39 CDCl3:0.81-1.01(4H,m)1.42(9H,s)2.49-2.73(2H,m)2.87-2.93(3H,m)3.20-3.58(6H,m)4.32(1H,bs)5.37(2H,q,J=13.1Hz)6.03(1H,d,J=7.7Hz)7.36-8.14(11H,m)
40 CDCl3:1.42(9H,s)2.45-3.18(8H,m)2.83(6H,s)3.30-3.56(2H,m)4.29-4.31(1H,m)5.27-5.43(2H,m)6.06(1H,d,J=7.4Hz)7.30-8.14(11H,m)
실시예 구 조 식 MS NMR(δvalue)
41 CDCl3:1.41(9H,s)2.65-3.51(10H,m)3.73(3H,s)4.32(1H,q,J=13.3)5.33-5.37(2H,m)6.02(1H,d,J=7.5Hz)7.30-8.10(11H,m)
42 CDCl3:1.42(9H,s)1.78-1.86(1H,m)2.15-2.97(7H,m)3.14(2H,s)3.40-3.65(2H,m)3.74(3H,s)4.28-4.34(1H,m)5.32-5.37(2H,m)6.11(1H,d,J=7.4Hz)7.32-8.18(11H,m)
43 CDCl3:1.42(9H,s)2.46-2.75(2H,m)2.85-2.92(3H,m)3.22-3.58(5H,m)4.27-4.31(1H,m)5.27-5.44(2H,m)6.07(1H,d,J=7.5Hz)7.27-8.15(11H,m)
44 CDCl3:1.25-1.53(6H,m)1.43(9H,s)2.68-2.72(2H,m)2.80-2.82(1H,m)2.89-2.92(1H,m)3.17-3.25(1H,m)3.50-3.57(1H,m)4.33-4.35(1H,m)5.26-5.38(2H,m)6.21(1H,d,J=7.3Hz)7.30-8.11(11H,m)
실시예 구 조 식 MS NMR(δvalue)
45 CDCl3:1.30(4.5H,s)1.40(4.5H,s)2.29-4.72(9H,m)5.20-5.34(2H,m)6.17(0.5H,d,J=7.4Hz)6.26(0.5H,d,J=7.4Hz)7.17-7.88(15H,m)
46 CDCl3:1.44(9H,S)1.96-2.55(4H,m)2.27(3H,d,J=10.2Hz)2.83-3.03(4H,m)3.45-3.71(4H,m)4.24-4.36(1H,m)5.31-5.36(2H,m)7.36-8.10(11H,m)
47 CDCl3:1.41(9H,s), 1.48(9H,s)2.65-2.70(3H,m)2.82-2.92(2H,m)3.01-3.18(2H,m)3.32-3.44(3H,m)4.32(1H,q,J=6.9Hz)5.35(2H,q,J=13.0Hz)6.09(IH,d,J=7.5Hz)7.30-8.10(11H,m)
48 CDCl3:0.90(3H,t.J=6.63Hz)1.43(9H,s)2.61-2.70(3H,m)2.83-2.96(2H,m)3.13-3.26(2H,m)3.34-3.51(3H,m)4.14-4.22(2H,m)4.31-4.38(lH,m)5.32-5.39(2H,m)6.16(1H,d,J=7.38Hz)7.29-7.39(3H,m)7.50-7.61(5H,m)7.85-8.11(3H,m)
실시예 구 조 식 MS NMR(δvalue)
49 CD3OD :1.42(9H.s) 2.80-2.98(5H,m)3.30-3.33(2H,m)3.49-3.56(2H,m)3.61-3,70(1H,m)4.41-4.46(1H,m)5.29-5.40(2H,m)6.26-6.28(1H,m)6.58(1H,d,J=8.54Hz)6.72-6.74(1H,m)7.35-7.38(3H,m)7.51-7.58(5H,m)7.84-7.91(2H,m)8.09-8.24(2H,m)
50 CDCL3:1,44(9H,s)2.07-2.13(3H,m)2.25(3H,s)2.31-2.36(1H,m)2.64-2.70(1H,m)2.82-2.99(3H,m)3.37-3.61(2H,m)4.36-4.39(1H,m)5.29-5.45(2H,m)6.13-6.16(1H,m)7.32-7.41(3H,m)7.52-7.59(5H,m)7.84-7.92(2H,m)8.09-8.13(1H,m)
51 CDCl3:1.34(9H,s)2.28-2.31(1H,m)2.67-2.97(7H,m)3.54-3.58(2H,m)4.30-4.33(1H,m)5.20-5.37(2H,m)6.08(1H,d,J=7.48Hz)6.74-6.86(3H,m)7.19-7.27(5H,m)7.43-7.52(5H,m)7.76-7.84(2H,m)7.99-8.04(1H,m)
52 CDCl3:1.32(9H,s)2.63-2.87(6H,m)2.98-3.22(4H,m)4.35-4.38(1H,m)5.22-5.36(2H,m)6.02(1H,d,J=7.89hz)7.20-7.34(3H,m)7.45-7.51(5H,m)7.76-8.00(3H,m)
실시예 구 조 식 MS NMR(δvalue)
53 CDCl3:1.32(9H,s) 1.82-1.86(1H,m)2.54-2.57(1H,m)2.69-2.73(2H,m)2.82-2.87(2H,m)2.98-3-01(2H,m)3.32-3.36(1H,m)3.62-3.65(1H,m)4.36-4.40(1H,m)5.26-5.39(2H,m)6.12(1H,brs) 7.19-7.21(4H,m)7.51-7.70(9H,m)7.84-8.05(3H,m)
54 CDCl3:1.44(9H,s) 2.41-2.45(1H,m)2.73-2.78(1H,m)2.83(6H,m) 2.87-2.99(5H,m)3.11-3.18(2H,m)3.51-3.55(2H,m)4.38-4.41(1H,m)5.30-5.45(2H,m)6.05(1H,d,J=7.62Hz)7.30-7.42(3H,m)7.53-7.61(5H,m)7.86-7.94(2H,m)8.09-8.12(1H,m)
55 CDCl3:1.33(9H,s) 1.85-1.90(1H,m)2.49(3H,s) 2.59-2.69(3H,m)2.78-2.87(3H,m)2.91-2.96(1H,m)3.38-3.41(1H,m)3.59-3.63(1H,m)4.33-4.36(1H,m)5.26-5.41(2H,m)5.95(1H,d,J=7.68Hz)7.19-7.26(4H,m)7.39-7.42(2H,m)7.52-7.61(6H,m)7.84-7.95(2H,m)8.08-8.12(1H,m)
56 CDCl3:1.36(3H,t,J-7.44Hz)1.44(9H,s) 2.37-2.41(1H,m)2.61-2.78(2H,m)2.82-2.96(5H,m)3.02-3.18(2H,m)3.52-3.55(2H,m)4.34-4.37(1H,m)5.33-5.40(2H,m)6.01(1H,d,J=7,69Hz)7.30-7.42(3H,m)7.51-7.61(5H,m)7.87-7.97(2H,m)8.10-8.14(1H,m)
실시예 구 조 식 MS NMR(δvalue)
57 CDCl3:1.44(9H,s)2.62-2.95(5H,m)3.12-3.51(5H,m)3.92-3.97(3H,m)4.38(1H,brs)5.35-5.46(2H,m)5.98(1H,d,J=7.57Hz)7.31-7.41(3H,m)7.51-7.60(5H,m)7.87-7.95(2H,m)8.13-8.15(1H,m)
58 CDCl3:1.45(9H,s)1.81-1.98(1H,m)2.52-2.61(1H,m)2.86-3.01(3H,m)3.30-3.33(3H,m)3.50-3.88(4H,m)4.10-4.32(1H,m)5.32-5.41(2H,m)6.09-6.27(1H,m)7.36-7.43(3H,m)7.50-7.59(5H,m)7.83-7.90(2H,m)8.06-8.12(1H,m)
59 CDCl3:0.85-0.95(3H,m)1.20-1.65(4H,m)2.25-3.00(5H,m)4.20-4.50(2H,m)5.20-5.40(2H,m)6.10-6.30(1H,m)7.25-8.15(1H,m)
60 CDCl3:0.89(3H,d,J=6.46)1.20-1.65(14H,m)2.75-3.15(4H,m)4.20-4.55(2H,m)5.20-5.55(3H,m)6.15-6.35(1H,m)7.25-8.15(11H,m)
실시예 구 조 식 MS NMR(δvalue)
61 CDCL3:1.40(9H,s)1.70-2.35(4H,m)2.80-3.20(4H,m)3.60-3.85(2H,m)4.45-4.55(1H,m)5.35-5.45(2H,m)6.0(1H,d,J=7.77)7.25-8.15(11H,m)
62 CDCl3:1.25-1.85(14H,m)2.25-2.85(4H,m)3.65(3H,s)4.15-4.40(2H,m)5.20-5.45(2H,m)6.05-6.15(1H,m)7.20-8.15(11H,m)
63 Mass(ESI):566(M+H)+ DOSM-d6:1.45(3H,t,J=6.97Hz)2.00(3H,s), 2.89(1H,bs)3.00(1H,bs)3.10-3.90(9H,m)4.11(1H,d,J=13.9Hz)4.50-4.70(3H,m)7.36-7.62(7H,m)7.71(1H,d,J=7.02Hz)7.83-7.94(4H,m)8.24(1H,bs), 11.40(1H,bs)12.26(1H,bs)
64 CDCl3:1.36(9H,s), 1.97(3H,s)2.15-2.21(1H,m)2.43-2.47(1H,m)2.51-2.57(1H,m)2.69-3.01(4H,m)3.28-3.40(1H,m)3.66-3.70(2H,m)4.29-4.33(1H,m)5.23-5.27(2H,m)6.01-6.04(1H,m)6.28-6.46(3H,m)6.93-6.96(1H,m)7.40-7.51(4H,m)7.72-7.82(2H,m)7.97-8.01(1H,m)
실시예 구 조 식 MS NMR(δvalue)
65 CDCl3:1.36(9H,s), 1.97(3H,s)2.15-2.21(1H,m)2.43-2.47(1H,m)2.51-2.57(1H,m)2.69-3,01(4H,m)3.28-3.40(1H,m)3.66-3.70(2H,m)4.29-4.33(1H,m)5.23-5,27(2H,m)6,01-6.04(1H,m)6.28-6.46(3H,m)6.93-6,96(1H,m)7,40-7.51(4H,m)7.72-7.82(2H,m)7.97-8.01(1H,m)
실시예 66
Nα-(1-나프틸메틸)아미노술포닐)-3-아미디노페닐알라닌 4-메탄술포닐피페라지드의 합성
실시예 3과 유사하게 하여 Nα-(1-나프틸메틸)아미노술포닐)-3-아미디노페닐알라닌 4-메탄술포닐피페라지드 195 mg (74%)를 얻었다.
이하, 동일하게 하여 얻었다.
실시예 구조식 MS NMR (δvalue)
66 Mass(ESI):573(M+H)+ CD3OD :2.31-2.37(1H,m)2.59(3H,s)2.68-2.90(6H,m)3.03-3.11(1H,m)3.27-3.51(3H,m)4.19-4.38(3H,m)7.29-7.99(11H,m)
67 Mass(ESI):523(M+H)+ CD3OD :1.90-1.94(2H,m)2.65-2.74(1H,m)2.81-2.89(1H,m)3.14-3.31(6H,m)4.19-4.42(3H,m)7.30-8.01(12H,m)
68 Mass(ESI):563(M+H)+ CD3OD :0.69-0.74(4H,m)1.62-1.81(1H,m)2.73-3.03(4H,m)3.20-3.52(6H,m)4.20-4.42(3H,m)7.20-7.95(11H,m)
69 Mass(ESI):566(M+H)+ CD3OD :2.44-3.36(10H,m)2.68(6H,s)3.76(1H,bs)4.21-4.41(3H,m)7.19-8.02(11H,m)
실시예 구 조 식 MS NMR(δvalue)
70 Mass(ESI):553(M+H)+ CD3OD :2.71-3.77(10H,m)3.57(3H,s)4.19-4.41(3H,m)7.21-8.02(11H,m)
71 Mass(ESI):572(M+H)+ CD3OD :1.79-2.32(4H,m)2.69-2.87(2H,m)2.78(2H,s)3.09-3.50(4H,m)4.23-4.42(3H,m)7.23-8.03(11H,m)
72 Mass(ESI):496(M+H)+ CD3OD :2.64-3.50(10H,m)4.20-4.41(3H,m)7.22-7.98(11H,m)
73 Mass(ESI):494(M+H)+ CD3OD:1.19-1.52(6H,m)2.65-2.71(1H,m)2.83-2.90(1H,m)3.11-3.42(4H,m)4.23-4.41(3H,m)7.27-7.99(11H,m)
실시예 구 조 식 MS NMR(δvalue)
74 Mass(ESI):542(M+H)+ CD3OD :2.19-2.95(4H,m)3.38-3.77(2H,m)4.03-4.46(5H,m)7.01-7.99(15H,m)
75 Mass(ESI):523(M+H)+ CD3OD:1.98-3.55(12H,m)1.98(3H,d,J=12.7Hz)4.28-4.39(3H,m)7.34-8.08(11H,m)
76 Mass(ESI):495(M+H)+ CD3OD:1.90-121.98(2H,m)2.31-2.38(1H,m)2.45-2.57(2H,m)2.70-2.73(1H,m)2.83-2.86(1H,m)3.01-3.37(3H,m)4.19-4.42(3H,m)7.24-7.98 (11H,m)
77 CD3OD:1.14(3H,t,J=7.08)2.63-2.71(2H,m)2.75-2.81(1H,m)2.95-3,03(2H,m)3.09-3.30(5H,m)3.99(2H,q,J=7.10)4.20-4.40(3H,m)7.17-7.48(8H,m)7.78-7.99(3H,rn)
실시예 구 조 식 MS NMR(δvalue)
78 CD3OD:2.71-2.90(3H,m)3.04-3.10(2H,m)3.19-3.43(5H,m)4.20-4.38(3H,m)6.56-6.58(2H,m)7.16-7.47(9H,m)7.68-7.75(2H,m)7.95-7.99(2H,m)
79 CD3OD :1.65-1.70(1H,m)1.99(3H,s)2.10-2.15(3H,m)2.75-2.82(2H,m)2.97-3.06(1H,m)3.20-3.31(3H,m)4.24-4.40(3H,m)7.29-7.51(8H,m)7.71-7.82(2H,m)7.99-8.02(1H,m)
80 Mass(ESI):571(M+H)+ CD3OD :2.28-2.32(1H,m)2.75-2.91(5H,m)3.25-3.45(4H,m)4.21-4.41(3H,m)6.72-6.77(3H,m)7.09-7.48(10H,m)7.70-7.80(2H,m)7.98-8.01(1H,m)
81 Mass(ESI):627(M+H)+ TFA-d :2.69-2.94(2H,m)3.20-3.65(8H,m)4.49-4.61(3H,m)7.28-7.39(4H,m)7.47-7.54(4H,m)7.79-7.87(3H,m)
실시예 구 조 식 MS NMR(δvalue)
82 Mass(ESI):635(M+H)+ CD3OD :2.24-2.27(1H,m)2.66-2.82(5H,m)3.22-3.41(4H,m)4.31-4.36(3H,m)7.22-7.59(13H,m)7.79-7.97(3H,m)
83 Mass(ESI):602(M+H)+ CD3OD :2.48-2.52(1H,m)2.66(6H,s)2.71-2.82(2H,m)2.88-2.95(3H,m)3.21-3.36(4H,m)4.30-4.46(3H,m)7.35-7.52(8H,m)7.73-7.81(2H,m)7.98-8.03(IH,m)
84 Mass(ESI):649(M+H)+ DMSO-d6:1.58-1.61(1H,m)2.18-2.22(1H,m)2.43(3H,s)2.50-2.59(2H,m)2.80-2.87(4H,m)3.62-3.69(2H,m)3.97-4.44(3H,m)7.16-7.22(3H,m)7.36-7.55(8H,m)7.66(1H,s)7.84-7.97(3H,m)
85 Mass(ESI):587(M+H)+ CD3OD :1.11-1.16(3H,m)2.56-2.60(1H,m)2.75-2.80(2H,m)2.88-2.94(4H,m)3.01-3.08(1H,m)3.22-3.30(2H,m)3.42-3.49(2H,m)4.21-4.42(3H,m)7.26-7.37(4H,m)7.43-7.49(4H,m)7.73-7.82(2H,m)7.98-8.02(1H,m)
실시예 구 조 식 MS NMR(δvalue)
86 Mass(ESI):566(M+H)+ CD3OD :2.66-2.70(1H,m)2.81-2.85(2H,m)2.99-3.03(1H,m)3.20-3.37(6H,m)4.21-4.41(3H,m)7.17-7.36(4H,m)7.42-7.48(4H,m)7.70-7.78(2H,m)7.99-8.02(1H,m)
87 Mass(ESI):510(M+H)+ CD3OD :1.77-1.79(1H,m)2.64-2.90(4H,m)3.00-3.10(3H,m)3.28-3.43(2H,m)3.52-3.70(2H,m)4.01-4.35(3H,m)7.25-7.49(8H,m)7.70-7.80(2H,m)7.94-7.98(1H,m)
88 Mass(ESI):508(M+H)+ CD3OD :0.80-0.98(3H,m)1.10-1.55(5H,m)2.25-2.95(5H,m)3.50-3.75(1H,m)3.95-4.45(4H,m)7.05-8.05(11H,m)
89 Mass(ESI):508(M+H)+ CD3OD :0.70-0.95(3H,m)1.15-1.60(5H,m)1.90-2.85(5H,m)3.45-3.70(1H,m)3.95-4.65(4H,m)7.05-8.05(11H,m)
실시예 구 조 식 MS NMR(δvalue)
90 Mass(ESI):508(M+H)+ CD3OD :1.15-1.45(4H,m)2.70-2.95(4H,m)3.30-3.45(1H,m)4.15-4.80(4H,m)7.15-8.05(11H,m)
91 Mass(ESI):566(M+H)+ CD3OD :1.15-1.65(8H,m)2.30-2.85(4H,m)3.50-3.75(1H,m)3.85-4.40(6H,m)7.10-8.10(11H,m)
92 Mass(ESI):538(M+H)+ CD3OD:1.20-1.70(5H,m)2.25-2.90(4H,m)3.55-3.65(1H,m)4.05-4.45(4H,m)7.20-8.15(11H,m)
93 Mass(ESI):550(M+H)+ CD3OD:1.91(3H,d,J=13.2Hz)2.60-2.90(6H,m)2.95-3.38(7H,m)4.17(1H,t,J=12.85Hz)4.26-4.40(2H,m)7.11(1H,m)7.23(1H,m)7.32-7.49(6H,m)7.70-7.81(2H,m)7.97-8.04(1H,m)
실시예 구 조 식 MS NMR(δvalue)
94 Mass(ESI):552(M)+575(M+Na)+ DMSO-d6:1,98(3H,bs)2.78-3.00(3H,m)3.09-3.24(2H,m)3.28-3.59(5H,m and nH2O)3.90-4.02(1H,m)4.20-4.32(1H,m)4.44(1H,q,J=8.13Hz)5.83(2H,bs)7.45-7.63(6H,m)7.86(1H,d,J=8.1Hz)7.92-8.03(2H,m)9.64(1H,s)
95 Mass(ESI):524(M+H)+ CD3OD :2.06(3H,d,J=8.5Hz)2.78-3.79(11H,m)4.06(2H,s)4.51-4.60(2H,m)7.17-8.12(11H,m)
96 Mass(ESI):510(M+H)+ CDCL3:1.98(3/2H,s), 2.04(3/2H,s)2.77-2.92(3H,m)3.03-3.26(4H,m)3.35-3.55(3H,m)4.37-4.40(1H,m)4.57-4.60(2H,m)4.67-4.69(1H,m)5.54-5.58(1H,m)6.40-6.52(3H,m)7.02-7.04(IH,m)7.44-7.47(2H,m)7.55-7.61(2H,m)
실시예 97
Nα-(tert-부틸옥시카르보닐(3-페닐-n-프로필)아미노술포닐)-3-아미디노페닐알라닌 (2-에톡시카르보닐)피페라지드의 합성
실시예 2과 유사하게 하여 Nα-(tert-부틸옥시카르보닐(3-페닐-n-프로필)아미노술포닐)-3-아미디노페닐알라닌 (2-에톡시카르보닐)피페라지드를 얻었다.
이하, 동일하게 하여 얻었다.
실시예 구 조 식 MS NMR(δvalue)
97 CDCl31.24-4.73(23H, m)1.48(9H, s)6.06-7.55(10H, m)
98 CDC131.19 (3H, t, J=7Hz)1.47 (9H, s)1.94 (2H, m)2.63 (2H, m)3.15 (2H, m)3.62-3.65 (2H, m)4.11 (2H, m)5.92 (1H, d, J=7Hz)7.17-7.58 (10H, m)
99 CDC131.25-4.76 (17H, m)1.48 (9H, s)5.21-5.43 (2H, m)6.11-8.11 (12H, m)
100 CDC131.46 (9H, s)1.21-5.30 (23H, m)6.05-7.56 (10H, m)
실시예 구 조 식 MS NMR(δvalue)
101 CDC131.23-5.38 (19H, m)1.43 (9H, s)6.01-8.17 (12H, m)
102 CDC131.38 (9H, s)2.04 (3H, s)2.60-3.60 (13H, m)5.10-5.25 (1H, m)5.44 (2H, s)7.30-9.05 (12H, m)
103 CDCl31.19-1.32 (6H, m)2.02, 2.05 (3H, s each)2.60-3.80 (15H, m)
104 CDC131.33 (9H, s)2.10 (3H, s)2.90-3.70 (10H, m)4.75-4.95 (1H, m)5.33 (2H, s)6.10-6.40 (1H, br)7.30-8.00 (8H, m)8.16 (1H, d, J=8.3Hz)8.90 (1H, d, 3=4.2Hz)
실시예 구 조 식 MS NMR(δvalue)
105 FAB-MS534(M+H)+ CDCl31.95, 2.06 (3H, sach s)2.53 (3H, s)2.40-3.75 (10H, m)4.25-5.00 (3H, m)5.30-5.50 (1H, m)7.20-7.70 (8H, m)7.80-8.00 (2H, m)8.20-8.40 (IH, m)
실시예 구조식 MS NMR (δvalue)
106 CDC131.20-1.26 (3H, m)1.38 (9H, s)2.89-3.07 (2H, m)3.76-3.96 (1H, m)4,07-4.49 (6H, m)5.70 (1H, d, J=5.94Hz)7.19-7.53 (14H, m)
107 CDCl31.40 (9H, s)2.09 (3H, brs)2.90-3.70 (10H, m)3.81 (3H, s)4.68-4.83 (3H, m)6.22-6.25 (1H, m)6.87-7.67 (8H, m)
108 CDCl32.07, 2.09 (3H, each s)1.37-1.41 (12H, m)2.80-3.70 (10H, m)4.12 (2H, q, J=7.14Hz)4.75-4.98 (3H, m)6.05-6.18 (1H, m)6.82-7.71 (8H, m)
109 CDCl31.47 (9H, s)2.07 (3H, s)2.63-3.49 (10H, m)3.81 (3H, s)4.22-4.28 (1H, m)4.71-4.85 (2H, m)6.05-6.08 (1H, m)6.87-7.57 (8H, m)
실시예 구 조 식 MS NMR(δvalue)
110 CDC131.43 (9H, s)2.07-2.08 (3H, m)2.76-3.70 (10H. m)3.84 (3H, s)3.87 (3H, s)4.55-4.60 (1H. m)4.87 (2H, dd, J= 16.16,34.64Hz)6.07 (1H, d, J=7.26Hz)6.89-7.55 (7H, m)
111 CDCI31.34 (9H, s)2.07, 2.09 (3H, each s)2.88-3.62 (10H, m)4.03 (2H, s)4.62-4.80 (3H, m)6.06 (1H, d, J=8.25Hz)7.03-7.70 (13H, m)
112 CDC131.06, 1.09 (3H, each s)2.09 (3H, s)3.00-3.80 (10H, m)5.15-5.40 (1H, m)5.48 (1H, d, J=18Hz)5.58 (1H, d, 3=18Hz)7.40-8.10 (10H, m)8.45-8.65 (1H, q)
113 CDC131.23 (3H, t, J=7.25Hz)1.41 (9H, s)3.02-3.05 (2H, m)4.02-4.09 (3H, m)4.75 (2H, dd, J= 16.83,20.13Hz)5.90 (1H, d, J=6.95Hz)7.06-7.54 (13H, m)
실시예 구 조 식 MS NMR(δvalue)
114 CDCl31.32 (9H, s)2.04 (23H, s)2.94-3.91 (14H, m)4.76 (1H, br)6.00 (1H, br)7.08-8.09 (10H, m)
115 CDC131.47 (9H, s)2.10 (3H, s)2.83-4.86 (13H, m)3.84 (3H, s)3.84 (3H, s)3.85 (3H, s)6.02 (1H, br)6.60-7.58 (6H, m)
116 CDCl31.50, 1.51 (9H, each s)1.60-4.86 (25H, m)7.23-7.59 (10H, m)
117 CDC131.46 (9H, s)1.98, 2.03 (3H, sach s)2.74-3.69 (16H, m)4.62 (1H, br)6.13 (1H, br)7.00-8.13 (10H, m)
실시예 구 조 식 MS NMR(δvalue)
118 CDC131.33 (9H, s)2.04 (3H, s)2.82-3.63 (12H, m)3.83-4.00 (2H, m)4.82 (1H, m)6.15 (1H, d, J=8.25Hz)7.30-8.15 (11H, m)
119 CDC131.36 (9H, s)2.03 (3H, s)2.85-3.70 (12H, m)3.80-4.05 (2H, m)4.78-4.90 (1H, m)6.15-6.28 (6H, m)7.25-7.88 (11H, m)
120 FAB-MS695(M+H)+ CDC131.51 (9H, s)1.50-1.80 (4H,m)2.09 (3H, s)2.44-4.03 (19H, m)4.82-4.90 (1H, m)6.20-6.35 (1H, m)7.08-7.62 (9H, m)
121 CDC131.42 (9H, s)2.09 (3H, s)2.90-3.75 (12H, m)3.75-3.95 (2H, m)4.82 (1H, br)6.08 (1H, br)7.40-7.65 (6H, m)8.05-8.15 (2H, m)
실시예 구 조 식 MS NMR(δvalue)
122 CDCl31.40 (9H, s)2.04, 2.05 (3H, eachs)2.72-3.65 (13H, m)4.63-4.71 (1H, m)6.40-6.53 (1H, m)7.28-8.10 (10H, m)
123 CDC131.32 (9H, s)1.51 (9H, s)2.09 (3H, s)2.70-3.90 (14H, m)4.85-5.00 (1H, m)5.90-6.00 (1H, m)6.80-7.80 (9H, m)
124 CDCl31.18 (3H,t,d=7.10Hz)1.47 (9H, s)2.90-3.10 (2H, m)3.85-4.20 (3H, m)5.31 (2H, dd, J=16.66, 45.69Hz)5.90 (1H, d,J=6.6OHz)7.25-8.05 (10H, m)
125 CDC131.39 (9H, s)1.52 (9H, s)1.65-2.00 (2H, br)2.08 (3H,s)2.80-3.95 (15H, m)4.85-5.00 (1H,m)5.90-6.10 (1H, br)6.90-7.85 (8H, m)
실시예 구 조 식 MS NMR(δvalue)
126 CDC131.44 (9H, s)2.13 (3H, s)2.20-4.05 (22H, m)5.12 (1H, br)7.25-7.60 (5H, rn)
127 CDCl31.49 (9H, s)2.08 (3H, s)2.60-3.60 (10H, m)4.20-4.40 (2H, m)4.71 (2H, m)5.97-7.58 (10H, m)
128 CDC131.49 (9H, s)2.07 (3H, s)2.50-3.60 (10H, m)4.15-4.45 (5H,m)4.690-4.80 (2H, m)5.95-6-10 (1H, m)6.80-7.05 (3H, m)7.30-7.70 (4H, m)
129 CDC131.44 (9H, s)2.11 (3H, s)2.95-3.80 (10H, m)4.78 (1H, br)5.07 (2H, m)6.13 (2H, s)6.20 (1H, br)6.96 (1H, br)7.43-7.60 (5H, m)
실시예 구 조 식 MS NMR(δvalue)
130 CDCl31.20-2.00 (6H, m)1.45, 1.49 (9H, each s)2.11 (3H, s)3.00-4.10 (15H, m)4.85-5.05 (1H, m)6.00-6.40 (1H, m)7.40-7.58 (4H, m)
131 CDCl31.45 (9H, s)2.10 (3H, s)2.90-3.71 (10H, m)4.61-4.87 (3H, m)6.06 (1H, brs)7.39-7.88 (7H, m)
132 CDC131.42, 1.43 (9H, s)2.00-2.15 (3H, m)2.90-4.50 (15H, m)4.80-5.00 (lH, br)6.05-6.20 (1H, m)6.86 (4H,s)7.35-7.65 (4H, m)
133 CDCl31.55, 1.56 (9H, s)1.58l, 2.04 (3H, s)2.10-3.55 (10H, m)4.04, 4.07 (3H,s)4.30-4.50 (1H, m)5.00-5.25 (2H,m)6.05-6.25 (1H, m)7.15-7.65 (6H, m)7.70-7.90 (2H, m)
실시예 구 조 식 MS NMR(δvalue)
134 CDCl31.20-1.90 (10H, m)1.48 (9H, s)2.10 (3H, s)3.00-3.80 (15H, m)4.92 (1H, m)6.14 (1H, m)7.39-7.58 (4H, m)
135 CDCl31.41 (9H, s)2.10 (3H, s)2.90-3.65 (10H, m)3.48 (3H, s)4.70-5.23 (5H, m)6.06 (1H, d)6.96-7.58 (8H, m)
136 CDCl31.48 (9H, s)2.09 (3H, s)2.60-3.62 (10H, m)3.89 (6H, s)4.75 (2H, dd, J=34, 14Hz)6.04 (1H, brs)6.81-7.62 (7H, m)
137 CDC131.47 (9H, s)2.11 (3H, s)3.00-3.70 (10H, m)4.85-5.00 (1H, br)4.93 (2H, s)5.94 (1H, br)7.44-7.57 (4H, m)
실시예 구 조 식 MS NMR(δvalue)
138 CDCl31.43 (9H, s)2.11 (3H, s)2.85-3.75 (10H, m)3.96 (3H, s)4.50-4.95 (3H, m)6.01 (1H, br)6.90-7.20 (2H, m)7.40-7.65 (4H, m)7.83 (1H, d, J=8.3Hz)
139 CDCl31.43 (9H, s)2.04 (3H, s)2.36-3.62 (10H, m)3.95 (3H, s)4.12-4.33 (1H, m)5.29 (2H, dd, J=42, 17Hz)7.12-8. 10 (10H, m)
140 CDC130.03 (6H, s)1.03 (9H, s)1.42 (9H, s)2.08 (3H, s)2.34-3.66 (10H, m)5.13-5.43 (2H, m)5.98 (1H, brs)7.08-8.10 (10H, m)
141 CDC131.42 (9H, s)2.09 (3H, s)2.80-3.80 (10H, m)3.93 (3H, s)4.45-4.65 (1H, br)4.85 (2H, s)6.00 (1H, br)7.41-8.04 (8H, m)
실시예 142
Nα-(아미노술포닐)-3-아미디노페닐알라닌-4-아세틸피페라지드의 합성
실시예 3과 유사하게 하여 Nα-(아미노술포닐)-3-아미디노페닐알라닌-4-아세틸피페라지드를 얻었다.
이하, 동일하게 하여 얻었다.
실시예 구 조 식 MS NMR(δvalue)
142 FAB-MS397(M+H)+ DMSO-d61.95 (3H, s)2.58-3.56 (10H, m)4.40-4.56 (1H, m)6.60-7.70 (7H, m)8.31 (5H, s)
143 DMSO-d61.16-4.38 (23H, m)6.77-8.31 (14H, m)
144 FAB-MS433(M+H)+ DMSO-d61.12 (3H, t, J=7Hz)1.49 (2H, m)2.14-4.09 (9H, m)6.86-8.31 (14H, m)
145 FAB-MS405(M+H)+ DMSO-d61.43-3.96 (9H, m)6.74-12.80 (15H, m)
실시예 구 조 식 MS NMR(δvalue)
146 DMSO-d62.90-4.47 (6H, m)4.83 (2H, dd, J=16.5,32.7Hz)6.62 (1H, d, J=6.59Hz)7.19 (1H, dd, J=7.59,7.59Hz)7.20-8.25 (10H, m)
147 DMSO-d62.50-4.37 (6H, m)6.40-7.70 (14H, m)
148 DMSO-d62.78-4.44 (8H, m)6.65-8.00 (15H, m)
149 DMSO-d62.76-4.50 (12H, m)6.72-7.96 (15H, m)
실시예 구 조 식 MS NMR(δvalue)
150 DMSO-d62.74-4.52 (8H, m)7.03-8.00 (15H, m)
151 FAB-MS566(M+H)+ DMSO-d61.13-4.46 (19H, m)6.90-8.35 (16H, m)
152 FAB-MS544(M+H)+ DMSO-d6l.13-5.16 (23H, m)6.86-8.31 (14H, m)
153 FAB-MS566(M+H)+ DMSO-d61.03-5.19 (19H, m)7.01-8.31 (16H, m)
실시예 구 조 식 MS NMR(δvalue)
154 FAB-MS516(M+H)+ DMSO-d61.23-4.49 (18H, m)6.84-9.38 (15H, m)
155 FAB-MS538(M+H)+ DMSO-d61.23-4.61 (14H, m)7.20-12.38 (17H, m)
156 FAB-ME516(M+H)+ DMSO-d61.23-4.95 (18H, m)6.92-10.20 (15H, m)
157 FAB-MS538(M+H)+ DMSO-d60.87-4.95 (14H, m)7.31-9.15 (17H, m)
실시예 구 조 식 MS NMR(δvalue)
158 FAB-MS551(M+H)+ DMSO-d61.93, 1.96 (3H, each s)2.75-3.60 (13H, m)4.15-4.35 (2H, br)4.97 (1H, t, J=7.4Hz)7.20-7.80 (9H, m)7.80-8.00 (2H, m)8.06 (1H, d, J=7.9Hz)
159 DMSO-d61.38-1.80 (4H, m)2.61-4.15 (15H, m)6.93-8.30 (9H, m)
160 DMSO-d62.05-2.09 (2H, m)2.69-4.11 (9H, m)7.12-7.66 (14H, m)
161 FAB-MS453(M+H)+ DMSO-d60.97-1.49 (6H, m)1.96 (3H, s)2.69-3.60 (15H, m)4.77-4.83 (1H, m)7.34-7.89 (4H, m)
실시예 구 조 식 MS NMR(δvalue)
162 FAB-MS538(M+H)+ DMSO-d61.98 (3H, s)2.70-3.60 (10H, m)4.02 (1H, d, J=16Hz)4.23 (1H, d, J=16Hz)4.50 (1H, t, J=7.3Hz)7.25-7.85 (9H, m)7.94 (1H, d, J=8.3Hz)8.03 (1H, d, J=8.3Hz)8.31 (3H, s)8.84 (1H, d, J=4.6Hz)
163 FAB-MS551(M+H)+ DMSO-d61.95, 1.97 (3H, each s)2.29 (3H, s)2.70-3.60 (10H, m)4.15-4.65 (3H, rn)7.25-8.25 (12H, m)
164 FAB-MS495(M+H)+ DMSO-d61.03-1.23 (5H, m)2.72-4.09 (8H, m)7.12-7.65 (14H, m)
165 FAB-MS517(M+H)+ DMSO-d61.96 (3H, s)2.81-3.55 (11H, m)3.69-3.85 (4H, rn)4.41-4.44 (1H, m)6.87-7.66 (8H, m)
실시예 구 조 식 MS NMR(δvalue)
166 FAB-MS531(M+H)+ DMSO-d61.33 (3H, t, J=6.95Hz)1.95 (3H, s)2.82-3.60 (10H, m)3.81 (2H, dd, J=15.5,15.2Hz)4.30 (1H, q, J=6.82Hz)4.41-4.45 (1H, m)6.86-7.65 (8H, rn)
167 FAB-MS517(M+H)+ DMSO-d61.97 (3H, s)2.77-3.76 (16H, m)4.37-4.43 (1H, m)6.77-7.68 (8H, m)8.29 (5H, s)
168 FAB-MS547(M+H)+ DMSO-d61.96 (3H, s)2.85-3.87 (18H, m)4.35-4.53 (1H, m)6.87-7.66 (7H, m)8.29 (5H, s)
169 FAB-MS577(M+H)+ DMSO-d61.97 (3H, s)2.81-4.10 (14H, m)4.42-4.45 (1H, m)7.13-8.30 (18H, m)
실시예 구 조 식 MS NMR(δvalue)
170 FAB-MS538(M+H)+ DMSO-d61.96 (3H, s)2.75-3.60 (10H, m)4.29 (1H, d, J= 15Hz)4.45-4.60 (2H, m)7.25-7.40 (2H, m)7.40-7.90 (8H, m)7.99 (1H, d, J=7.9Hz)8.17 (1H, d. J=8.2Hz)8.31 (2H, s)8.41 (1H, d. J=5.6Hz)
171 FAB-MS495(M+H)+ DMSO-d61.08 (3H, t, J=7.42Hz)2.81-4.29 (9H, m)6.93-7.98 (13H, m)8.30 (5H, s)
172 FAB-MS540(M+H)+ DMSO-d61.94 (3H, s)2.78-3.60 (14H, m)4.36 (1H, d, J=7Hz)6.94-7.66 (15H, m)
173 FAB-MS577(M+H)+ DMSO-d61.96 (3H, s)2.76-3.71 (21H, m)4.38 (1H, m)6.51-7.69 (11H, m)
실시예 구 조 식 MS NMR(δvalue)
174 FAB-MS570(M+H)+ DMSO-d61.96 (3H, s)1.40-4.00 (26H, m)4.42 (1H, m)6.65-8.29 (9H, m)
175 FAB-MS554(M+H)+ DMSO-d61.67 (2H, m)1.96 (3H, s)2.50-3.50 (15H, m)4.38 (1H, br)6.92-8.30 (14H, m)
176 FAB-MS551(M+H)+ DMSO-d61.96 (3H, s)2.75-3.55 (14H, m)4.40 (lH, m)7.23-8.10 (11H, m)
177 FAB-MS551(M+H)+ DMSO-d61.95 (3H, s)2.80-3.55 (14H, m)4.30-4.45(1H, m)7.00-7.90 (11H, m)
실시예 구 조 식 MS NMR(δvalue)
178 FAB-MS612(M+H)+ DMSO-d61.40-1.77 (14H, m)1.97 1.99(3H, eachs)2.40-3.60 (19H, m)4.30-4.45 (1H, m)7.03-7.85 (9H, m)
179 FAB-MS546(M+H)+ DMSO-d61.97 (3H, s)2.60-3.60 (14H, m)4.30-4.45 (1H, m)6.90-7.40 (4H, m)7.50-7.70 (4H, m)8.00-8.15 (2H, m)
180 FAB-MS615,617(M+H)+ DMSO-d62.00(3H, s)2.85-4.60 (13H, m)7.30-8.20 (10H, m)
181 FAB-MS516(M+H)+ DMSO-d61.97 (3H, s)2.40-3.60 (15H, m)4.39 (1H, brs)4.95 (1H, brs)6.15-6.45 (3H, m)6.90 (1H, t, J=7.6Hz)7.15-7.75 (6H, m)
실시예 구 조 식 MS NMR(δvalue)
182 FAB-MS533,535(M+H)+ DMSO-d61.17 (3H, t, J=7.2lHz)2.80-3.25 (3H, m)3.95-4.48 (4H, m)4.86 (2H, dd, J=16.3335.13Hz)7.20-9.35 (15H, m)
183 FAB-MS542(M+H)+ DMSO-d61.50-1.90 (2H, m)1.97 (3H, s)2.40-3.60 (15H, m)4.30-4.55 (1H, br)6.35-6.50 (2H, m)6.75-6.85 (2H, m)7.20-8.10 (6H, m)
184 FAB-MS510(M+H)+ DMSO-d61.97 (3H, s)2.20-3.70 (22H, m)4.40 (1H, rn)7.00-8.30 (9H, m)
185 FAB-MS531(M+H)+ DMSO-d61.97 (3H, s)2.70-3.80 (12H, m)4.39 (1H, m)5.97 (2H, s)6.60-8.30 (12H, m)
실시예 구 조 식 MS NMR(δvalue)
186 FAB-MS545(M+H)+ DMSO-d61.96 (3H, s)2.70-3.80 (12H, m)4.19 (4H, s)4.39 (1H, t, J=7.6Hz)6.50-8.00 (8H, m)
187 FAB-MS576(M+H)+ DMSO-d61.96 (3H, s)2.70-3.80 (10H, m)4.08 (2H, s)4.43 (lH, t, J=7Hz)6.23 (2H, s)5.75-7.65 (11H, m)
188 FAB-MS495(M+H)+ DMSO-d60.90-1.80 (6H, m)1.97 (3H, s)2.40-3.60 (14H, m)3.82 (1H, d, J=llHz)4.39 (1H, t, J=7Hz)5.75-7.65 (9H, m)
실시예 구 조 식 MS NMR(δvalue)
189 FAB-MS567(M+H)+ DMSO-d61.97 (3H, s)2.70-3.93 (13H, m)4.41 (1H, t, J=7Hz)7.25-7.94 (7H, m)
190 FAB-MS545(M+H)+ DMSO-d61.97 (3H, s)2.60-3.70 (12H, m)3.80-3.95 (1H, m)4.05-4.30 (2H, m)4.43 (1H, t, J=7.3Hz)6.70-6.95 (4H, br)7.20-7.90 (5H, m)
191 FAB-MS587(M+H)+ DMSO-d61.35 (3H, t, J=7Hz)l.96 (3H, s)2.70-3.60 (10H, m)3.90-4.30 (4H, m)4.46 (1H, t, J=7.4Hz)7.10-8.00 (10H, m)
192 DMSO-d61.10-1.80 (10H, m)1.97 (3H, s)2.50-3.45 (15H, m)4.40 (1H, t, J=7.5Hz)6.90-7.70 (9H, m)
실시예 구 조 식 MS NMR(δvalue)
193 DMSO-d61.94 (3H, s)2.50-3.60 (10H, m)3.84 (2H, s)4.45-4.47 (1H, m)5.00-6.60 (6H, br)6.69-7.72 (8H, m)
194 DMSO-d61.96 (3H, s)2.76-3.60 (13H, m)3.71 (3H, s)3.73 (3H, s)4.38 (1H, brs)6.60-7.78 (7H, m)
195 DMSO-d61.97 (3H, s)2.80-3.80 (10H, m)3.80 (1H, d, J=15Hz)3.89 (1H, d, J= 15Hz)4.40 (lH, br)6.00-7.20 (5H, br)7.31-7.66 (4H, m)
196 DMSO-d61.97 (3H, s)2.70-3.90 (12H, m)3.92 (3H, s)4.40 (1H, t, J=7.6Hz)6.96 (1H, d, J=8.3Hz)6.80-7.10 (2H, br)7.16 (1H, s)7.25-7.40 (2H, m)7.83 (1H, d, 3=8.3Hz)
실시예 구 조 식 MS NMR(δvalue)
197 DMSO-d61.96 (3H, s)2.87-3.70 (11H, m)3.80-3.95 (4H, m)4.17 (1H, d, J=14Hz)4.44 1H, t, J=7Hz)7.13-7.93 (10H, m)
198 DMSO-d61.97 (3H, s)2.75-3.80 (11H, m)3.90 (1H, d, J= 15Hz)4.20 (1H, d, J=15Hz)4.45 (1H, t, J=7Hz)7.00-7.95 (10H, m)
199 DMSO-d61.96 (3H, s)2.75-3.79 (12H, m)3.84 (3H, s)4.40 (1H, m)5.75-7.92 (13H, m)
200 DMSO-d61.96 (3H, s)2.81-3.51 (10H, m)3.90-4.26 (2H, m)4.46 (1H, m)7.53-8.31 (16H, m)
실시예 구 조 식 MS NMR(δvalue)
201 FAB-MS591(M+H)+ DMSO-d61.96 (3H, s)2.00-3.50 (2H, m)2.75-3.50 (13H, m)3.87-3.95 (1H, m)4.46-4.42 (1H, m)7.10-7.70 (14H, m)
202 FAB-MS577(M+H)+ DMSO-d61.97 (3H, s)2.70-3.55 (13H, m)3.98-4.03 (1H, m)4.35-4.41 (1H, m)7.05-8.00 (14H, m)
실시예 203
Nα-(2,3-디메톡시벤질)-3-아미디노페닐알라닌 4-히드록시카르보닐메틸피페라지드의 합성
실시예 36과 유사하게 하여 Nα-(2,3-디메톡시벤질)-3-아미디노페닐알라닌 4-히드록시카르보닐메틸피페라지드를 얻었다.
이하, 동일하게 하여 얻었다.
실시예 구조식 MS NMR (δvalue)
203 FAB-MS562(M+H)+ DMSO-d60.30-4.50 (16H, m)3.72 (3H, s)3.78 (3H, s)6.90-9.10 (12H, m)12.00-12.40 (1H, br)
204 FAB-MS591(M+H)+ CDCl31.25 (3H, t, J=7.1Hz)2.04-3.52 (12H, m)3.85 (6H, d, J=2.31 Hz)4.01-4.19 (4H, m)4.44 (1H, t, J=7.26Hz)6.82-7.43 (7H, m)
205 FAB-MS563(M+H)+ DMSO-d62.70-4.80 (21H, m)6.82-8.05 (10H, m)
실시예 구 조 식 MS NMR(δvalue)
206 FAB-MS610(M+H)+ CDCl31.19-1.35 (3H, m)2.99-3.18 (3H, m)3.64 - 4.70 ( 12H, m )5.46-5.54 (1H , m)6.62 - 7.64 (11H , rn )
207
208 FAB-MS645(M+H)+ CDC131.23-2.04 (11H, m)2.41-3.62 (7H, m)3.85 (6H, s)4.03-4046 (8H, m)6.80-7.51 (7H, m)
209 FAB-MS618(M+H)+ DMSO-d61.65-4.50(27H, rn)6.80-7.85(10H, m)
실시예 구 조 식 MS NMR(δvalue)
210
211
212 FAB-MS534(M+H)+ DMSO-d60.40-4.60 (16H, m)3.68, 3.69, 3.70, 3.78(6H, each s)6.50-8.31 (13H, m)
213 FAB-MS520(M+H)+ DMSO-d61.15-1.40 (2H,br)1.45-1.65 (2H,br)2.70-3.90 (15H,m)4.44 (lH,t,J=7Hz)6.80-7.15(5H,m)7.20-7.40(2H,m)7.50-7.70(2H,m)
실시예 구 조 식 MS NMR(δvalue)
214
215
216
217
실시예 구 조 식 MS NMR(δvalue)
218
219
220
221
실시예 구 조 식 MS NMR(δvalue)
222
223
224
225
실시예 구 조 식 MS NMR(δvalue)
226
227
228
229
실시예 구 조 식 MS NMR(δvalue)
230 FAB-MS577(M+H)+ DMSO-d61.96 (3H,s)2.70-3.90 (21H,m)4.42 (1H,t,J=7Hz)6.76 (1H,d,J=8.6Hz)6.93 (1H,d,J=8.6HZ)7.25-7.40 (2H,m)7.55-7.75 (2H,m)
231
232 FAB-MS547(M+H)+ DMSO-d61.99 (3H, s)2.80-3.50 (10H, m)3.72 (3H, s)3.76 (3H, s)3.76-3.95 (2H, m)4.43-4.55 (1H, m)6.70-7.95 (7H, m)
233 DMSO-d60.05-4.44 (18H, m)1.16 (3H, t, J=7Hz)3.70 (3H, s)3.78 (3H, s)6.60-8.31 (12H, m)
실시예 구 조 식 MS NMR(δvalue)
234
235
236
237
실시예 구 조 식 MS NMR(δvalue)
238
239
240
241
실시예 구 조 식 MS NMR(δvalue)
242
243
244
245
실시예 구 조 식 MS NMR(δvalue)
246
247
248
249
실시예 구 조 식 MS NMR(δvalue)
250
251
252 FAB-MS590(M+H)+
253 FAB-MS538(M+H)+ DMSO-d60.80-1.85 (6H, m)2.20-3.80 (4H, m)4.05-5.10 (4H, m)7.05-8.00 (11H, m)
실시예 구 조 식 MS NMR(δvalue)
254 FAB-MS552(M+H)+ DMSO-d60.80-1.90 (6H, m)3.00-3.60 (7H, m)4.20-4.80 (4H, m)5.20-5.32 (1H, m)7.15-8.00 (11H, m)
255
256
257 FAB-MS519(M+H)+ DMSO-d61.95 (3H, s)2.60-4.60 (13H, m)4.65-8.30 (7H, br)6.47-6.65 (3H, m)7.31-7.70 (4H, m)
실시예 구 조 식 MS NMR(δvalue)
258 FAB-MS533(M+H)+ DMSO-d61.94 (3H, rn)2.50-3.91 (12H, m)3.78 (3H, s)4.00-8.31 (6H, br)4.47 (1H, m)6.64-6.85 (3H, m)7.23-7.80 (4H, m)
259 DMSO-d61.98 (3H, s)2.50-4.90 (13H, m)7.05-8.06 (13H, m)9.20-10.00 (1H, br)
260 FAB-MS517(M+H)+ DMSO-d61.99 (3H, s)2.80-4.60 (15H, m)7.13-9.38 (14H, m)
261 FAB-MS549(M+H)+ DMSO-d61.82-2.20 (2H, m)2.30 (4H, t, J=5.94Hz)2.76-3.00 (2H, m)3.14-3.42 (2H, m)3.45 (4H, t, J=5.94Hz)3.71(3H,s), 3.79(3H,s)3.79 (2H, dd,J=14.7,36.8Hz)4.38 -4.50 (1H, m)6.87-7.70 (7H, m)
실시예 262
Nα-(tert-부틸옥시카르보닐(1-나프틸메틸)아미노술포닐)-3-시아노-L-페닐알라닌 -4-아세틸피페라지드의 합성
실시예 2와 유사하게 하여 Nα-(tert-부틸옥시카르보닐(1-나프틸메틸)아미노술포닐)-3-시아노-L-페닐알라닌 -4-아세틸피페라지드를 얻었다.
이하, 동일하게 하여 얻었다.
실시예 구 조 식 MS NMR(δvalue)
262 CDCl31.41 (9H, s)2.03, 2.07 (3H, each s)2.50-3.60 (10H, m)4.33 (1H, m)5.36 (2H, m)6.01 (1H, d, J=8 Hz)7.29-8.13 (11H, m)
263 CDC131.43 (9H, s)1.37-1.80 (6H, m)2.73-3.00 (4H, m)3.69 (3H, s)4.10-4.30 (2H,m)5.05-5.40 (3H, m)6.36 (1H, d, J=6.93Hz)7.24-8.20 (11H, m)
264 CDCl31.43 (9H, s)2.08, 2.09 (3H, each s)2.88-3.67 (10H, m)3.75(3H,s) 3.77(3H,s)4.65-4.90 (3H, m)6.20 (1H, d, J=7.59Hz)6.73-6.88(3H,m)7.40-7.75 (4H, m)
실시예 구 조 식 MS NMR(δvalue)
265 CDCl30.20-4.93 (16H, m)1.28 (3H, t, J=7Hz)1.44, 1.45 (9H, each s)3.84 (3H, s)3.86 (3H, s)4.14 (2H, q, J=7Hz)6.14 (1H, m)6.85-7.56 (7H, m)
266 CDC130.65-4.87 (28H, m)3.83, 3.84, 3.86(6H, each s)6.10-6.19 (1H, m)6.84-7.56 (7H, m)
267 CDCl31.39 (9H, s)2.08, 2.10 (3H, each s)2.93-5.19 (17H, m)3.49 (3H, s)3.55 (3H, s)6.15 (1H, d, J=8Hz)6.90-7.58 (7H, m)
268 CDC131.40 (9H, s)2.09 (3H, s)2.90-5.11 (15H, m)3.55 (3H, s)3.85 (3H, s)6.03 (1H, m)6.86-7.58 (7H, m)
실시예 구 조 식 MS NMR(δvalue)
269 CDC131.46 (9H, s)2.09 (3H, s)2.12 (3H, s)2.80-3.65 (10H, m)4.35-4.55 (12H, br)4.79 (2H, m)5.11 (2H, s)5.99 (1H, br)7.33-7.58 (4H, m)
270 CDC131.31 (3H,t,J=7.lHz)1.44-3.58 (21H, m)3.86 (6H,d,J=4.6Hz)4.15-4.97 (5H, m)6.11 (1H,d,J=7.2Hz)6.88-7.56 (7H, m)
271 CDC131.24-2.18 (19H, m)2.50-3.04 (6H, m)3.41-3.86 (8H, m)4.14-4.99 (8H, m)6.09-6.18 (2H, m)6.85-7.65 (7H, m)
272 CDC131.21-1.47 (12H, m)2.99-3.20 (3H, m)3.66-5.15 (13H, m)6.80-7.60 (11H, m)
실시예 구 조 식 MS NMR(δvalue)
273 CDC131.42 (9H, s)2.08, 2.09 (3H, each s)2.95-3.70 (10H, m)3.86 (3H, s)3.88 (3H, s)3.90 (3H, s)4.65-4.95 (3H, m)6.11 (1H, bs)6.64 (1H, d,J=8.4Hz)6.94 (1H,t,J=7.3Hz)7.35-7.65 (4H, m)
274 CDC131.20-1.95 (13H, m)2.80-4.00 (16H,m)4.55-5.00 (3H, m)6.14 (1H, t,J=8Hz)6.80-6.95 (2H, m)7.04 (1H, t,J=7.9Hz)7.35-7.55 (4H, m)
275 CDCl30.04 (6H, s)0.88, 0.90 (9H, each s)1.00-1.75(13H, m)2.95-4.00(13H,m)4.55-5.00 (3H, m)6.15 (1H, d,J=7.3Hz)6.80-7.15 (3H, m)7.30-7.60 (4H, m)
276 CDC131.44 (9H, s)2.07 (3H, s)2.30-2.52(4H,m)2.75(2H,t,J=5.9Hz)2.90-3.00(2H,m)3.20-3.70(4H,m)3.86(3H,s),3.84 (3H,s)4.10-4.23(2H, m)4.50-4.70(1H,m)4.80-5.00 (2H, m)6.10-6.20 (1H, m)6.87-7.60 (7H, m)
실시예 구 조 식 MS NMR(δvalue)
277 CDC130.83-1.07 (3H,m)1.22-1.38 (3H,m)1.45,1.41(9H, eachs)1.67-2.00 (5H, m)2.80-3.13(2H,m)3.43-3.60(2H,m)3.83(3H,s),3.85 (3H,s)4.10-4.30(2H, m)4.50-5.00(4H,m)6.00-6.10 (1H, m)6.85-7.63 (7H, m)
시험예 1
트롬빈 및 트립신 저해의 IC50의 측정
측정은 마이크로타이터 플레이트상에서, 실온에서 실시했다. 50% 메탄올에 용해한 각농도의 화합물 20 ㎕를 160 ㎕의 0.05M 트리스염산염 완충액/0.125M NaCl (pH 8.0, 0.25mM의 발색성 기질 N-벤조일 - Phe - Val - Arg - p-니트로아닐리드를 함유한다)와 혼화했다. 이어서, 20 ㎕의 인간 트롬빈 또는 소 트립신 (각각 최종농도 0.5 NIH 단위/㎖, 1 단위/㎖)를 첨가하고, 효소반응을 개시시켰다. 30분간의 인큐베이션후, 마이크로타이터 플레이트 리더로 405 nm에서 흡광도를 측정하고, 효소에 의한 기질의 분해를 흡광도의 증대로서 잡았다. 저해제가 없는 경우의 효소활성을 100%로 하고, 효소활성의 50%저해를 일으키는 저해제 농도를 IC50으로 했다. 결과를 표 1에 나타냈다.
[표 1]
실시예 IC50(M)
트롬빈 트립신
3 4.9×10-9 3.0×10-7
10 1.9×10-7 2.7×10-6
12 2.1×10-8 2.2×10-7
14 2.8×10-8 2.3×10-7
16 3.9×10-8 7.7×10-7
18 3.6×10-8 2.3×10-6
20 3.3×10-8 1.4×10-6
22 5.6×10-8 3.4×10-6
25 6.5×10-9 4.8×10-7
200 4.6×10-9 1.3×10-7
169 6.9×10-9 1.5×10-7
201 7.2×10-9 2.4×10-7
180 7.3×10-9 1.1×10-7
197 1.0×10-8 2.0×10-7
170 1.6×10-8 1.1×10-7
176 1.8×10-8 4.5×10-7
168 2.3×10-8 4.9×10-7
시험예 2
숫컷 스프라그 - 도레이 (Sprague - Dawley) 랫트 (190∼280 g, 7∼8주령, 일본 찰스 리버사)를 1주간 이상 순화한 후, 실험전일 1일 단식시켰다. 물은 자유 섭취하도록 했다. 방은 실온 24±2℃, 습도 55±5%, 조명시간 5:00∼19:00로 했다.
혈장 트롬빈 시간(TT)은 자동혈액응고측정장치 KC-10A(Amelung사)를 사용하여 측정했다. 혈액을 시트르산나트륨 수용액 (3.2%, 혈액 9용량에 대하여 1용량)과 혼화하고, 빙상 보존, 원심분리하여 혈장을 얻었다. 혈장은 TT측정까지 -20℃로 보존했다. 혈장을 오우렌(Owren) 완충액(베링거 만하임사)으로 5배 희석하고, 그의 100 ㎕를 2분간, 37℃에서 인큐베이트하고, 인간 트롬빈 (100 ㎕, 20 NIH 단위/㎖ 트리스완충액, 시그마사)와 혼화하였다. 최대 300초를 한도로서, 37℃에서 응고시간을 측정하였다. 동일 검체를 2중측정하고, 평균치를 구하였다.
피험화합물을 염산산성 1%카르복시셀루로오즈 나트륨 수용액에 용해하고, 50 mg/㎖제로 하였다. 랫트에 피험화합물 100 mg/kg 용량을 경구투여로 단회투여하였다. 투여전 및 투여 0.5, 1, 2, 4시간후에 혈액표본 (0.45 ㎖)을 좌심실에서 시트르산 채취하고, 혈장 TT를 측정하였다. 측정된 TT치에서 피험화합물 투여전후에서의 TT치의 비(TT ratio)를 산출하였다. 결과를 표 2에 나타낸다.
[표 2]
TT ratio
0.5 1 2 4(시간)
실시예 3의 화합물 4.3 6.7 1.9 1.2
본 발명의 술파미드 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 수화물은 우수한 항트롬빈 활성을 나타내며, 더욱이 경구가능하고 부작용 적은 약제로서 항혈전치료제 등의 의약으로서 유효하다.

Claims (60)

  1. 다음 일반식 (I)
    [식중, R1은 수소원자, 저급알킬기 또는 아미노보호기를 나타내며, R2는 치환기를 갖고 있어도 좋고, 또한 축합되어 있어도 좋은 질소원자 함유 복소환을 나타내고, R3는 기 A―(CH2)m― (여기서, A는 치환되어 있어도 좋은 아릴기, 치환되어 있어도 좋고, 또한 축합되어 있어도 좋은 복소환 또는 치환되어 있어도 좋은 저급시클로알킬기를 나타내고, m은 0∼6의 정수를 나타내며, 또한 ―(CH2)m― 부분은 1개 이상의 치환기로 치환되어 있어도 좋다), 수소원자 또는 치환되어 있어도 좋은 저급알킬기를 나타내고, R4는 수소원자 또는 저급알킬기를 나타내고, R5는 기
    ―C(=NR6)NH2, 기 ―NH―C(=NR6)NH2또는 기 ―(CH2)n-NHR6(여기서, R6는 수소원자, 저급알킬기, 히드록시기, 아실기, 아실옥시기, 저급알콕시기, 저급알콕시카르보닐기, 저급알콕시카르보닐옥시기, 또는 저급히드록시알킬카르보닐옥시기를 나타내고, n은 0∼2의 정수를 나타내며, 또한 ―(CH2)n―부분은 1개이상의 치환기로 치환되어 있어도 좋다)를 나타낸다]로 표시되는 술파미드 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 수화물.
  2. 제 1항에 있어서, R3중의 A가 치환되어 있어도 좋은 아릴기인 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 수화물.
  3. 제 1항에 있어서, R3중의 A가 치환되어 있어도 좋고, 또한 축합되어 있어도 좋은 복소환인 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 수화물.
  4. 제 1항에 있어서, R2가 하기의 기 (2)∼(6)
    [식중, (R7)sub는 기 (2)∼(6)중의 탄소원자에 결합하는 1개 이상의 임의의 수소원자가 동일 또는 상이한 R7로 치환되어 있어도 좋은 것을 의미하고, R7는 치환되어 있어도 좋은 저급알킬기, 치환되어 있어도 좋은 아릴기, 치환되어 있어도 좋은 저급알콕시기, 치환되어 있어도 좋고, 또한 축합되어 있어도 좋은 복소환, 산소원자, 히드록시기, 치환되어 있어도 좋은 아실기, 치환되어 있어도 좋은 아미노기, 치환되어 있어도 좋은 카르복실기, 치환되어 있어도 좋은 아실옥시기, 할로겐원자, 치환되어 있어도 좋은 저급알킬술포닐기, 치환되어 있어도 좋은 아릴술포닐기, 저급알콕시알킬기, 저급히드록시알킬기, 저급아미노알킬기, 저급카르복실알킬기, 저급카르보닐아미노알킬기를 나타내고, B는 탄소원자, 산소원자, 황원자 또는 NR8(여기서, R8은 수소원자, 치환되어 있어도 좋은 저급알킬기, 아미노보호기, 치환되어 있어도 좋은 아릴기, 치환되어 있어도 좋은 아실기, 치환되어 있어도 좋은 술포닐기, 치환되어 있어도 좋고, 또한 축합되어 있어도 좋은 복소환을 나타낸다)을 나타내며, p 및 q는 동일 또는 상이한 것으로서, 0∼5의 정수를 나타내나, 다만, p+q가 1, 2, 3, 4 또는 5의 어느 하나이고, r 및 s는 동일 또는 상이한 것으로서, 0∼5의 정수를 나타내나, 다만, r+s가 0, 1, 2, 3, 4 또는 5의 어느 하나이다)의 어느 하나로 표시되는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 수화물.
  5. 제 1항에 있어서, R5가 기 ―C(=NR6)NH2(여기서, R6는 수소원자, 저급알킬기, 히드록시기, 아실기, 아실옥시기, 저급알콕시기, 저급알콕시카르보닐기, 저급알콕시카르보닐옥시기, 또는 저급히드록시알킬카르보닐옥시기를 나타낸다)인 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 수화물.
  6. 제 1항, 제 2항 또는 제 4항에 있어서, R3중의 A가 치환되어 있어도 좋은 아릴기이며, 또한 R2가 기 (2)∼(6)
    [식중, (R7)sub는 기 (2)∼(6)중의 탄소원자에 결합하는 1개 이상의 임의의 수소원자가 동일 또는 상이한 R7로 치환되어 있어도 좋은 것을 의미하고, R7는 치환되어 있어도 좋은 저급알킬기, 치환되어 있어도 좋은 아릴기, 치환되어 있어도 좋은 저급알콕시기, 치환되어 있어도 좋고, 또한 축합되어 있어도 좋은 복소환, 산소원자, 히드록시기, 치환되어 있어도 좋은 아실기, 치환되어 있어도 좋은 아미노기, 치환되어 있어도 좋은 카르복실기, 치환되어 있어도 좋은 아실옥시기, 할로겐원자, 치환되어 있어도 좋은 저급알킬술포닐기, 치환되어 있어도 좋은 아릴술포닐기, 저급알콕시알킬기, 저급히드록시알킬기, 저급아미노알킬기, 저급카르복실알킬기, 저급카르보닐아미노알킬기를 나타내고, B는 탄소원자, 산소원자, 황원자 또는 NR8(여기서, R8은 수소원자, 치환되어 있어도 좋은 저급알킬기, 아미노보호기, 치환되어 있어도 좋은 아릴기, 치환되어 있어도 좋은 아실기, 치환되어 있어도 좋은 술포닐기, 치환되어 있어도 좋고, 또한 축합되어 있어도 좋은 복소환을 나타낸다)을 나타내며, p 및 q는 동일 또는 상이한 것으로서, 0∼5의 정수를 나타내나, 다만, p+q가 1, 2, 3, 4 또는 5의 어느 하나이고, r 및 s는 동일 또는 상이한 것으로서, 0∼5의 정수를 나타내나, 다만, r+s가 0, 1, 2, 3, 4 또는 5의 어느 하나이다)의 어느 하나로 표시되는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 수화물.
  7. 제 1항, 제 3항 또는 제 4항에 있어서, R3중의 A가 치환되어 있어도 좋고, 또한 축합되어 있어도 좋은 복소환이며, 또한 R2가 기 (2)∼(6)
    [식중, (R7)sub는 기 (2)∼(6)중의 탄소원자에 결합하는 1개 이상의 임의의 수소원자가 동일 또는 상이한 R7로 치환되어 있어도 좋은 것을 의미하고, R7는 치환되어 있어도 좋은 저급알킬기, 치환되어 있어도 좋은 아릴기, 치환되어 있어도 좋은 저급알콕시기, 치환되어 있어도 좋고, 또한 축합되어 있어도 좋은 복소환, 산소원자, 히드록시기, 치환되어 있어도 좋은 아실기, 치환되어 있어도 좋은 아미노기, 치환되어 있어도 좋은 카르복실기, 치환되어 있어도 좋은 아실옥시기, 할로겐원자, 치환되어 있어도 좋은 저급알킬술포닐기, 치환되어 있어도 좋은 아릴술포닐기, 저급알콕시알킬기, 저급히드록시알킬기, 저급아미노알킬기, 저급카르복실알킬기, 저급카르보닐아미노알킬기를 나타내고, B는 탄소원자, 산소원자, 황원자 또는 NR8(여기서, R8은 수소원자, 치환되어 있어도 좋은 저급알킬기, 아미노보호기, 치환되어 있어도 좋은 아릴기, 치환되어 있어도 좋은 아실기, 치환되어 있어도 좋은 술포닐기, 치환되어 있어도 좋고, 또한 축합되어 있어도 좋은 복소환을 나타낸다)을 나타내며, p 및 q는 동일 또는 상이한 것으로서, 0∼5의 정수를 나타내나, 다만, p+q가 1, 2, 3, 4 또는 5의 어느 하나이고, r 및 s는 동일 또는 상이한 것으로서, 0∼5의 정수를 나타내나, 다만, r+s가 0, 1, 2, 3, 4 또는 5의 어느 하나이다)의 어느 하나로 표시되는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 수화물.
  8. 제 1항, 제 2항 또는 제 5항에 있어서, R3중의 A가 치환되어 있어도 좋은 아릴기이며, 또한 R5가 ―C(=NR6)NH2(여기서, R6는 수소원자, 저급알킬기, 히드록시기, 아실기, 아실옥시기, 저급알콕시기, 저급알콕시카르보닐기, 저급알콕시카르보닐옥시기, 또는 저급히드록시알킬카르보닐옥시기를 나타낸다)인 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 수화물.
  9. 제 1항, 제 3항 또는 제 5항에 있어서, R3중의 A가 치환되어 있어도 좋고, 또한 축합되어도 좋은 복소환이며, 또한 R5가 ―C(=NR6)NH2(여기서, R6는 수소원자, 저급알킬기, 히드록시기, 아실기, 아실옥시기, 저급알콕시기, 저급알콕시카르보닐기, 저급알콕시카르보닐옥시기, 또는 저급히드록시알킬카르보닐옥시기를 나타낸다)인 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 수화물.
  10. 제 1항, 제 4항 또는 제 5항에 있어서, R2가 기 (2)∼(6)
    [식중, (R7)sub는 기 (2)∼(6)중의 탄소원자에 결합하는 1개 이상의 임의의 수소원자가 동일 또는 상이한 R7로 치환되어 있어도 좋은 것을 의미하고, R7는 치환되어 있어도 좋은 저급알킬기, 치환되어 있어도 좋은 아릴기, 치환되어 있어도 좋은 저급알콕시기, 치환되어 있어도 좋고, 또한 축합되어 있어도 좋은 복소환, 산소원자, 히드록시기, 치환되어 있어도 좋은 아실기, 치환되어 있어도 좋은 아미노기, 치환되어 있어도 좋은 카르복실기, 치환되어 있어도 좋은 아실옥시기, 할로겐원자, 치환되어 있어도 좋은 저급알킬술포닐기, 치환되어 있어도 좋은 아릴술포닐기, 저급알콕시알킬기, 저급히드록시알킬기, 저급아미노알킬기, 저급카르복실알킬기, 저급카르보닐아미노알킬기를 나타내고, B는 탄소원자, 산소원자, 황원자 또는 NR8(여기서, R8은 수소원자, 치환되어 있어도 좋은 저급알킬기, 아미노보호기, 치환되어 있어도 좋은 아릴기, 치환되어 있어도 좋은 아실기, 치환되어 있어도 좋은 술포닐기, 치환되어 있어도 좋고, 또한 축합되어 있어도 좋은 복소환을 나타낸다)을 나타내며, p 및 q는 동일 또는 상이한 것으로서, 0∼5의 정수를 나타내나, 다만, p+q가 1, 2, 3, 4 또는 5의 어느 하나이고, r 및 s는 동일 또는 상이한 것으로서, 0∼5의 정수를 나타내나, 다만, r+s가 0, 1, 2, 3, 4 또는 5의 어느 하나이다)의 어느 하나이고, 또한 R5가
    ―C(=NR6)NH2(여기서, R6는 수소원자, 저급알킬기, 히드록시기, 아실기, 아실옥시기, 저급알콕시기, 저급알콕시카르보닐기, 저급알콕시카르보닐옥시기, 또는 저급히드록시알킬카르보닐옥시기를 나타낸다)인 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 수화물.
  11. 제 1항, 제 2항, 제 4항, 제 5항, 제 6항, 제 8항 또는 제 10항에 있어서, R3중의 A가 치환되어 있어도 좋은 아릴기이며, 또한 R2가 기 (2)∼(6)
    [식중, (R7)sub는 기 (2)∼(6)중의 탄소원자에 결합하는 1개 이상의 임의의 수소원자가 동일 또는 상이한 R7로 치환되어 있어도 좋은 것을 의미하고, R7는 치환되어 있어도 좋은 저급알킬기, 치환되어 있어도 좋은 아릴기, 치환되어 있어도 좋은 저급알콕시기, 치환되어 있어도 좋고, 또한 축합되어 있어도 좋은 복소환, 산소원자, 히드록시기, 치환되어 있어도 좋은 아실기, 치환되어 있어도 좋은 아미노기, 치환되어 있어도 좋은 카르복실기, 치환되어 있어도 좋은 아실옥시기, 할로겐원자, 치환되어 있어도 좋은 저급알킬술포닐기, 치환되어 있어도 좋은 아릴술포닐기, 저급알콕시알킬기, 저급히드록시알킬기, 저급아미노알킬기, 저급카르복실알킬기, 저급카르보닐아미노알킬기를 나타내고, B는 탄소원자, 산소원자, 황원자 또는 NR8(여기서, R8은 수소원자, 치환되어 있어도 좋은 저급알킬기, 아미노보호기, 치환되어 있어도 좋은 아릴기, 치환되어 있어도 좋은 아실기, 치환되어 있어도 좋은 술포닐기, 치환되어 있어도 좋고, 또한 축합되어 있어도 좋은 복소환을 나타낸다)을 나타내며, p 및 q는 동일 또는 상이한 것으로서, 0∼5의 정수를 나타내나, 다만, p+q가 1, 2, 3, 4 또는 5의 어느 하나이고, r 및 s는 동일 또는 상이한 것으로서, 0∼5의 정수를 나타내나, 다만, r+s가 0, 1, 2, 3, 4 또는 5의 어느 하나이다)의 어느 하나이고, 또한 R5가
    ―C(=NR6)NH2(여기서, R6는 수소원자, 저급알킬기, 히드록시기, 아실기, 아실옥시기, 저급알콕시기, 저급알콕시카르보닐기, 저급알콕시카르보닐옥시기, 또는 저급히드록시알킬카르보닐옥시기를 나타낸다)인 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 수화물.
  12. 제 1항, 제 3항, 제 4항, 제 5항, 제 7항, 제 9항 또는 제 10항에 있어서, R3중의 A가 치환되어 있어도 좋고, 또한 축합되어 있어도 좋은 복소환이며, 또한 R2가 기 (2)∼(6)
    [식중, (R7)sub는 기 (2)∼(6)중의 탄소원자에 결합하는 1개 이상의 임의의 수소원자가 동일 또는 상이한 R7로 치환되어 있어도 좋은 것을 의미하고, R7는 치환되어 있어도 좋은 저급알킬기, 치환되어 있어도 좋은 아릴기, 치환되어 있어도 좋은 저급알콕시기, 치환되어 있어도 좋고, 또한 축합되어 있어도 좋은 복소환, 산소원자, 히드록시기, 치환되어 있어도 좋은 아실기, 치환되어 있어도 좋은 아미노기, 치환되어 있어도 좋은 카르복실기, 치환되어 있어도 좋은 아실옥시기, 할로겐원자, 치환되어 있어도 좋은 저급알킬술포닐기, 치환되어 있어도 좋은 아릴술포닐기, 저급알콕시알킬기, 저급히드록시알킬기, 저급아미노알킬기, 저급카르복실알킬기, 저급카르보닐아미노알킬기를 나타내고, B는 탄소원자, 산소원자, 황원자 또는 NR8(여기서, R8은 수소원자, 치환되어 있어도 좋은 저급알킬기, 아미노보호기, 치환되어 있어도 좋은 아릴기, 치환되어 있어도 좋은 아실기, 치환되어 있어도 좋은 술포닐기, 치환되어 있어도 좋고, 또한 축합되어 있어도 좋은 복소환을 나타낸다)을 나타내며, p 및 q는 동일 또는 상이한 것으로서, 0∼5의 정수를 나타내나, 다만, p+q가 1, 2, 3, 4 또는 5의 어느 하나이고, r 및 s는 동일 또는 상이한 것으로서, 0∼5의 정수를 나타내나, 다만, r+s가 0, 1, 2, 3, 4 또는 5의 어느 하나이다)의 어느 하나이고, 또한 R5가
    ―C(=NR6)NH2(여기서, R6는 수소원자, 저급알킬기, 히드록시기, 아실기, 아실옥시기, 저급알콕시기, 저급알콕시카르보닐기, 저급알콕시카르보닐옥시기, 또는 저급히드록시알킬카르보닐옥시기를 나타낸다)인 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 수화물.
  13. R3가 나프틸메틸기인 제 1항, 제 2항, 제 6항, 제 8항, 또는 제 11항 기재의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 수화물.
  14. R2가 치환되어 있어도 좋은 피페라지닐기 또는 치환되어 있어도 좋은 피페리디닐기인 제 1항, 제 4항, 제 6항, 제 7항, 제 10항, 제 11항 또는 제 12항 기재의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 수화물.
  15. R2가 N-아세틸피페라지닐기인 제 1항, 제 4항, 제 6항, 제 7항, 제 10항, 제 11항, 제 12항 또는 제 14항 기재의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 수화물.
  16. R5가 ―C(=NH)NH2인 제 1항, 제 5항, 제 8항, 제 9항, 제 10항, 제 11항 또는 제 12항 기재의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 수화물.
  17. Nα-(1-나프틸메틸아미노술포닐)-3-아미디노페닐알라닌-4-아세틸피페라지드 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 수화물.
  18. Nα-(벤질아미노술포닐)-3-아미디노페닐알라닌-4-아세틸피페라지드 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 수화물.
  19. Nα-(2-나프틸메틸아미노술포닐)-3-아미디노페닐알라닌-4-아세틸피페라지드 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 수화물.
  20. Nα-(2-시클로헥실에틸아미노술포닐)-3-아미디노페닐알라닌-4-아세틸피페라지드 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 수화물.
  21. Nα-(3-페닐-n-프로필아미노술포닐)-3-아미디노페닐알라닌-4-아세틸피페라지드 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 수화물.
  22. Nα-(2-페닐벤질아미노술포닐)-3-아미디노페닐알라닌-4-아세틸피페라지드 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 수화물.
  23. Nα-(3-페닐옥시벤질아미노술포닐)-3-아미디노페닐알라닌-4-아세틸피페라지드 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 수화물.
  24. Nα-(4-페닐벤질아미노술포닐)-3-아미디노페닐알라닌-4-아세틸피페라지드 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 수화물.
  25. Nα-(2-페네틸벤질)아미노술포닐-3-아미디노페닐알라닌-4-아세틸피페라지드 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 수화물.
  26. Nα-(2,3-디메톡시벤질아미노술포닐)-3-아미디노페닐알라닌-4-아세틸피페라지드 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 수화물.
  27. Nα-(6-히드록시-1-나프틸메틸아미노술포닐)-3-아미디노페닐알라닌-4-아세틸피페라지드 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 수화물.
  28. Nα-(1-나프틸메틸(메틸)아미노술포닐)-3-아미디노페닐알라닌-4-아세틸피페라지드 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 수화물.
  29. Nα-(3-인돌릴-3-n-프로필아미노술포닐)-3-아미디노페닐알라닌-4-아세틸피페라지드 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 수화물.
  30. Nα-(2,2-디페틸에틸아미노술포닐)-3-아미디노페닐알라닌-4-아세틸피페라지드 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 수화물.
  31. Nα-(N-벤질피롤리딘-2-일-메틸아미노술포닐)-3-아미디노페닐알라닌-4-아세틸피페라지드 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 수화물.
  32. Nα-(3-메톡시벤질아미노술포닐)-3-아미디노페닐알라닌-4-아세틸피페라지드 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 수화물.
  33. Nα-(3-페닐-2-(1-피롤리디닐카르보닐)-n-프로필아미노술포닐)-3-아미디노페닐알라닌-4-아세틸피페라지드 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 수화물.
  34. Nα-(3-에톡시-2-벤즈티오페닐메틸아미노술포닐)-3-아미디노페닐알라닌-4-아세틸피페라지드 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 수화물.
  35. Nα-(2-나프틸-2-에틸아미노술포닐)-3-아미디노페닐알라닌-4-아세틸피페라지드 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 수화물.
  36. Nα-(2-메톡시벤질아미노술포닐)-3-아미디노페닐알라닌-4-아세틸피페라지드 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 수화물.
  37. Nα-(4-디히드로퀴놀릴메틸아미노술포닐)-3-아미디노페닐알라닌-4-아세틸피페라지드 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 수화물.
  38. Nα-(2-에톡시벤질아미노술포닐)-3-아미디노페닐알라닌-4-아세틸피페라지드 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 수화물.
  39. Nα-(2-시클로헥실옥시에틸아미노술포닐)-3-아미디노페닐알라닌-4-아세틸피페라지드 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 수화물.
  40. Nα-(2-벤질(벤질)아미노술포닐)-3-아미디노페닐알라닌-4-아세틸피페라지드 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 수화물.
  41. Nα-(3,3-디페닐-n-프로필아미노술포닐)-3-아미디노페닐알라닌-4-아세틸피페라지드 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 수화물.
  42. Nα-(1-나프틸메틸아미노술포닐)-3-아미디노-L-페닐알라닌-4-아세틸피페라지드 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 수화물.
  43. Nα-(3-브로모-1-나프틸메틸아미노술포닐)-3-아미디노페닐알라닌-4-아세틸피페라지드 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 수화물.
  44. Nα-(6-메톡시-1-나프틸메틸아미노술포닐)-3-아미디노페닐알라닌-4-아세틸피페라지드 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 수화물.
  45. Nα-(4-이소퀴놀릴메틸아미노술포닐)-3-아미디노페닐알라닌-4-아세틸피페라지드 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 수화물.
  46. Nα-(1-나프틸에틸아미노술포닐)-3-아미디노페닐알라닌-4-아세틸피페라지드 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 수화물.
  47. Nα-(1-나프틸메틸아미노술포닐)-3-아미디노페닐알라닌-4-메틸피페리디드 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 수화물.
  48. Nα-(1-나프틸메틸아미노술포닐)-3-아미디노페닐알라닌-4-아세틸피페라지드 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 수화물.
  49. Nα-(1-나프틸메틸아미노술포닐)-3-아미디노페닐알라닌-4-포르밀피페라지드 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 수화물.
  50. Nα-(1-나프틸메틸아미노술포닐)-3-아미디노페닐알라닌-4-N,N-디메틸아미노카르보닐피페라지드 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 수화물.
  51. Nα-(1-나프틸메틸아미노술포닐)-3-아미디노페닐알라닌-4-메틸술포닐피페라지드 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 수화물.
  52. Nα-(1-나프틸메틸아미노술포닐)-3-아미디노페닐알라닌-4-페닐술포닐피페라지드 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 수화물.
  53. Nα-(1-나프틸메틸아미노술포닐)-3-아미디노페닐알라닌-4-(p-톨루엔술포닐)피페라지드 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 수화물.
  54. Nα-(1-나프틸메틸아미노술포닐)-3-아미디노페닐알라닌-4-(2-테트라히드로이소퀴노릴)피페라지드 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 수화물.
  55. Nα-(1-나프틸메틸아미노술포닐)-3-아미디노페닐알라닌-4-메톡시카르보닐피페라지드 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 수화물.
  56. 일반식 (7)
    [식중, R1은 수소원자, 저급알킬기 또는 아미노보호기를 나타내며, R2a는 수소원자 또는 저급알킬기를 나타내며, R3는 기 A―(CH2)m― (여기서, A는 치환되어 있어도 좋은 아릴기, 치환되어 있어도 좋고, 또한 축합되어 있어도 좋은 복소환 또는 치환되어 있어도 좋은 저급시클로알킬기를 나타내고, m은 0∼6의 정수를 나타내며, 또한 ―(CH2)m― 부분은 1개 이상의 치환기로 치환되어 있어도 좋다), 수소원자 또는 치환되어 있어도 좋은 저급알킬기를 나타내고, R4는 수소원자 또는 저급알킬기 또는 아미노보호기를 나타내고, R5는 기 ―C(=NR6)NH2, 기 ―NH―C(=NR6)NH2또는 기 ―(CH2)n-NHR6(여기서, R6는 수소원자, 저급알킬기, 히드록시기, 아실기, 아실옥시기, 저급알콕시기, 저급알콕시카르보닐기, 저급알콕시카르보닐옥시기, 또는 저급히드록시알킬카르보닐옥시기를 나타내고, n은 0∼2의 정수를 나타내며, 또한 ―(CH2)n―부분은 1개이상의 치환기로 치환되어 있어도 좋다)를 나타낸다]로 표시되는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 수화물.
  57. 일반식 (8)
    [식중, R1은 수소원자, 저급알킬기 또는 아미노보호기를 나타내며, R2a는 수소원자 또는 저급알킬기를 나타내며, R3는 기 A―(CH2)m― (여기서, A는 치환되어 있어도 좋은 아릴기, 치환되어 있어도 좋고, 또한 축합되어 있어도 좋은 복소환 또는 치환되어 있어도 좋은 저급시클로알킬기를 나타내고, m은 0∼6의 정수를 나타내며, 또한 ―(CH2)m― 부분은 1개 이상의 치환기로 치환되어 있어도 좋다), 수소원자 또는 치환되어 있어도 좋은 저급알킬기를 나타내고, R4는 수소원자 또는 저급알킬기 또는 아미노보호기를 나타낸다]로 표시되는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 수화물.
  58. 제 1항 내지 제 55항의 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 수화물을 유효성분으로 함유하는 것을 특징으로 하는 의약 조성물.
  59. 제 1항 내지 제 55항의 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 수화물을 유효성분으로 함유하는 것을 특징으로 하는 항트롬빈저해제.
  60. 제 1항 내지 제 55항의 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 수화물을 유효성분으로 함유하는 것을 특징으로 하는 항혈전 치료제.
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