NO173330B - Anologifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrrolidin-derivater - Google Patents

Anologifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrrolidin-derivater Download PDF

Info

Publication number
NO173330B
NO173330B NO88881884A NO881884A NO173330B NO 173330 B NO173330 B NO 173330B NO 88881884 A NO88881884 A NO 88881884A NO 881884 A NO881884 A NO 881884A NO 173330 B NO173330 B NO 173330B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
salt
compound
alkyl
formula
carboxy
Prior art date
Application number
NO88881884A
Other languages
English (en)
Other versions
NO881884L (no
NO881884D0 (no
NO173330C (no
Inventor
Hiroyuki Setoi
Hideo Hirai
Hiroshi Marusawa
Akio Kuroda
Hirokazu Tanaka
Masashi Hashimoto
Original Assignee
Fujisawa Pharmaceutical Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB878710352A external-priority patent/GB8710352D0/en
Priority claimed from GB878716438A external-priority patent/GB8716438D0/en
Priority claimed from GB878730027A external-priority patent/GB8730027D0/en
Application filed by Fujisawa Pharmaceutical Co filed Critical Fujisawa Pharmaceutical Co
Publication of NO881884D0 publication Critical patent/NO881884D0/no
Publication of NO881884L publication Critical patent/NO881884L/no
Publication of NO173330B publication Critical patent/NO173330B/no
Publication of NO173330C publication Critical patent/NO173330C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

Den foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av hittil ukjente pyrrolidinderivater og farmasøytisk akseptable salter derav.
Oppfinnelsen angår særlig fremstilling av hittil ukjente pyrrolidinderivater og farmasøytisk akseptable salter derav som er tromboksan A2 (TXA2) antagonister, og som derfor kan anvendes som terapeutiske midler mot sykdommer så som trombose, astma, nefritt eller lignende.
Pyrrolidinderivatene fremstilt ifølge oppfinnelsen kan vises ved følgende formel (I)
hvor
R<1> er hydrogen, lavere alkoksykarbonyl, fenylsulfonyl,
fenylsulfonyl substituert med 1-3 substituenter valgt fra halogen, nitro, lavere alkoksy, mono-(eller di- eller tri-) halogen(lavere)alkyl og lavere alkyl, fenylkarbamoyl, lavere alkylsulfonyl, benzoyl eller tienylsulfonyl,
R<2> er fenylsulfonyl eller fenylsulfonyl substituert med 1-3 substituenter valgt fra halogen, lavere alkyl, lavere alkoksy og mono- (eller di- eller tri-) halogen(lavere)alkyl,
R<3> er karboksy(lavere)alkyl, lavere alkyl substituert med karboksy og ett eller flere halogenatomer, beskyttet karboksy(lavere)alkyl, karboksyfenyl, beskyttet karboksyfenyl, karboksy, beskyttet karboksy, hydroksy(lavere)alkyl, sulfino-(lavere)alkyl, fosfono(lavere)alkyl, beskyttet fosfono(lavere)alkyl eller halogen(lavere)alkyl,
R<7> er hydrogen eller lavere alkyl, og
A er
(hvor R<8> er hydrogen eller lavere alkyl).
Ifølge den foreliggende oppfinnelse kan de hittil ukjente pyrrolidinderivater (I) fremstilles ved de fremgangsmåtevarianter som er vist i nedenstående reaksjonsskjerna.
Fremqanqsmåtevariant 1
eller et salt derav eller et salt derav
eller et salt derav
Freitigangsmåtevariant 2
Fremqanqsmåtévariant 3 Fremqanqsmåtévariant 4
Fremqanqsmåtévariant 5
Fremqanqsmåtévariant 6
Fremqanqsmåtévariant 7
Omdannelse a) Omdannelse b)
Omdannelse c) Omdannelse d)
Omdannelse e) hvor R<1>, R<2>, R<3>, R<7>, A og R<8> hver har den ovenfor angitte betydning,
RA er fenyl,
R<1>a er en iminobeskyttelsesgruppe,
R^ er lavere alkoksykarbonyl, fenylsulfonyl,
fenylsulfonyl substituert med 1 - 3 substituenter valgt fra halogen, nitro, lavere alkoksy, mono-(eller di- eller tri-) halogen(lavere)alkyl og lavere alkyl, fenylkarbamoyl, lavere alkylsulfonyl, benzoyl eller tienylsulfonyl,,
R<3>a er karboksy(lavere)alkyl, karboksyfenyl eller
karboksy,
R<3>b er forestret karboksy(lavere)alkyl, forestret
karboksyfenyl eller forestret karboksy,
R<3>C er beskyttet karboksy(lavere)alkyl, beskyttet
karboksyfenyl eller beskyttet karboksy,
R<9> er hydrogen, lavere alkylsulfonyl eller
fenylsulfonyl,
Y<1> er lavere alkylen,
R<10> er beskyttet karboksy,
Y<2> er Ci-Cs-alkylen,
X<1> er halogen,
R<11> er hydrogen eller en fosfonobeskyttelsesgruppe, RV er en fosfonobeskyttelsesgruppe,
R<7>a er lavere alkyl, og
X<2> er halogen.
Utgangsforbindelsen (II) er hittil ukjent og kan fremstilles ved følgende fremgangsmåtevarianter:
Fremqanqsmåtévariant A
Fremqanqsmåtévariant B
Fremqangsiitåtevariant C
Fremqanqsmåtévariant D Fremqanqsmåtévariant E
Fremqanqsmåtévariant F hvor R<1>, R<1>a, R\, R<2>, R7 og R<8> hver har den ovenfor angitte betydning,
R<5> er lavere alkyl,
R<6> er lavere alkyl,
X<3> er halogen, og
M er et alkalimetall.
Hensiktsmessige farmasøytisk akseptable salter av den omhandlede forbindelse (I) er konvensjonelle ikke-toksiske salter og omfatter et metallsalt så som et alkalimetallsalt (f.eks. natriumsalt, kaliumsalt, etc.) og jordalkalimetallsalt (f.eks. kalsiumsalt, magnesiumsalt, etc), et ammoniumsalt, et salt med en organisk base (f.eks. trimetylaminsalt, trietylaminsalt, pyridinsalt, pikolinsalt, dicykloheksylaminsalt, N,N'-dibenzyletylendiaminsalt, etc), et salt med en organisk syre (f.eks. acetat, maleat, tartrat, metansulfonat, benzensulfonat, formiat, toluensulfonat, trifluoracetat, etc), et salt med en uorganisk syre (f.eks. hydroklorid, hydrobromid, sulfat, fosfat, etc), et salt med en aminosyre (f.eks. arginin, asparaginsyre, glutaminsyre, lysin, etc.) og lignende.
Hensiktsmessige salter av forbindelsene (Ia)-(Is), (II), (Ila), (IV), (VI), (VIII), (IX), (IXa), (X), (Xa), (Xb), (Xc), (XI) og (Xla) er de samme som dem som er eksemplifisert under forklaringen av farmasøytisk akseptable salter av forbindelsen (I) •
Hensiktsmessige salter av forbindelsene (III) og (XIII) er de samme basesalter som dem som er eksemplifisert under forklaringen av forbindelsen (I).
Hensiktsmessige salter av forbindelsen (XII) er de samme syresalter som dem som er eksemplifisert under forklaringen av forbindelsen (I).
I ovennevnte og efterfølgende beskrivelse er hensiktsmessige eksempler og illustrasjoner av de forskjellige definisjoner som er omfattet av den foreliggende oppfinnelse, forklart nærmere som følger.
Uttrykket "lavere" skal betegne 1-6 karbonatomer, medmindre annet er angitt.
"Lavere alkyl" og en "lavere alkyldel" i uttrykkene "karboksy-(lavere)alkyl", "beskyttet karboksy(lavere)alkyl", "forestret karboksy(lavere)alkyl", "hydroksy(lavere)alkyl", "sulfino-(lavere)alkyl", "fosfono(lavere)alkyl", "beskyttet fosfono-(lavere)alkyl", "halogen(lavere)alkyl" og "lavere alkylsulfonyl" kan hensiktsmessig omfatte rettkjedet eller forgrenet alkyl med 1-6 karbonatomer så som metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek-butyl, t-butyl, pentyl, t-pentyl, heksyl eller lignende.
"Beskyttet karboksy" og en "beskyttet karboksydel" i uttrykkene "beskyttet karboksy(lavere)alkyl" og "beskyttet karboksyfenyl" kan hensiktsmessig omfatte karbamoyl; acylkarbamoyl så som lavere alkylsulfonylkarbamoyl (f.eks. metylsulfonylkarbamoyl, etylsulfonylkarbamoyl, propylsulfonylkarbamoyl, isopropylsulfonylkarbamoyl, butylsulfonylkarbamoyl, t-butylsulfonylkarbamoyl, pentylsulfonylkarbamoyl, t-pentylsulfonylkarbamoyl, heksyl-
sulfonylkarbamoyl, etc.)/ fenylsulfonylkarbamoyl eller lignende; forestret karboksy, hvor esteren f.eks. kan være lavere alkylester (f.eks. metylester, etylester, propylester, isopropylester, butylester, isobutylester, t-butylester, pentylester, t-pentylester, heksylester, etc), lavere alkenylester (f.eks. vinylester, allylester, etc), lavere alkynylester (f.eks. etynylester, propynylester, etc), mono-(eller di- eller tri)-halogen(lavere)alkylester (f.eks. 2-jodetylester, 2,2,2-trikloretylester, etc), lavere alkano-yloksy(lavere)alkylester (f.eks. acetoksymetylester, propionyloksymetylester, 1-acetoksypropylester, valeryloksymetylester, pivaloyloksymetylester, heksanoyloksymetylester, 1-acetoksyetylester, 2-propionyloksy-etylester, 1-isobutyryloksyetylester, etc); lavere alkan-sulfonyl(lavere)alkylester (f.eks. mesylmetylester, 2-mesyletylester, etc), ar(lavere)alkylester, f.eks. fenyl(lavere)alkylester, som kan være substituert med én eller flere hensiktsmessige substituenter (f.eks. benzylester, 4-metoksybenzylester, 4-nitrobenzylester, fenetylester, tritylester, difenylmetylester, bis(metoksyfenyl)metylester, 3,4-dimetoksybenzylester, 4-hydroksy-3,5-di-t-butylbenzylester, etc), lavere alkoksykarbonyloksy-(lavere)alkylester (f.eks. metoksykarbonyloksymetylester, etoksykarbonyloksymetylester, etoksykarbonyloksyetylester, etc), aroyloksy(lavere)alkylester (f.eks. benzoyloksymetyle-ster, benzoyloksyetylester, toluoyloksyetylester, etc), arylester, som kan ha én eller flere hensiktsmessige substituenter (f.eks. fenylester, tolylester, t-butylfenylester, xylylester, mesitylester, kumenylester, etc); og lignende.
En "beskyttet fosfonodel" i uttrykket "beskyttet fosfono-(lavere)alkyl" kan hensiktsmessig omfatte di(lavere)alkoksy-fosforyl (f.eks. dimetoksyfosforyl, dietoksyfosforyl, dipropoksyfosforyl, etc.) og lignende.
"Halogen" kan hensiktsmessig omfatte klor, brom, fluor og jod.
En "iminobeskyttelsesgruppe" kan hensiktsmessig omfatte en acylgruppe som angitt ovenfor og lignende.
"Forestret karboksy" og en "forestret karboksydel" i uttrykkene "forestret karboksy(lavere)alkyl" og "forestret karboksyfenyl" kan hensiktsmessig være de samme som er eksemplifisert ovenfor.
Lavere alkylen kan hensiktsmessig omfatte rettkjedet eller forgrenet alkylen med 1-6 karbonatomer så som metylen, etylen, trimetylen, propylen, tetrametylen, etyletylen, tetrametylen, pentametylen, heksametylen eller lignende.
En fosfonobeskyttelsesgruppe kan hensiktsmessig omfatte lavere alkyl som angitt ovenfor og lignende.
Et "alkalimetall" kan hensiktsmessig omfatte natrium, kalium og lignende.
Fremgangsmåtene for fremstilling av den omhandlede forbindelse (I) og utgangsforbindelsen (II) og omdannelse av forbindelsene med formel (I) til andre forbindelser med formel (I) ifølge den foreliggende oppfinnelse er forklart nærmere i det følgende.
Fremqanqsmåtévariant 1
Forbindelsen (Ia) eller et salt derav kan fremstilles ved omsetning av forbindelsen (II) eller et salt derav med forbindelsen (III) eller et salt derav.
Reaksjonen utføres vanligvis i et konvensjonelt oppløsnings-middel så som aceton, dioksan, acetonitril, kloroform, metylenklorid, etylenklorid, tetrahydrofuran, etylacetat, N,N-dimetylformamid, dimetylsulfoksyd eller et hvilket som helst annet oppløsningsmiddel som ikke har noen skadelig innvirkning på reaksjonen.
Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk, og reaksjonen utføres vanligvis under betingelser varierende fra avkjøling til oppvarmning.
Fremqanqsmåtévariant 2
Forbindelsen (Ic) eller et salt derav kan fremstilles ved å underkaste forbindelsen (Ib) eller et salt derav en reaksjon for eliminering av iminobeskyttelsesgruppen.
Denne elimineringsreaksjon utføres ved en konvensjonell fremgangsmåte så som hydrolyse, reduksjon eller lignende. Hydrolysen kan omfatte en fremgangsmåte under anvendelse av en syre eller base og lignende. Disse fremgangsmåter kan velges avhengig av arten av de beskyttelsesgrupper som skal elimineres.
Blant disse fremgangsmåter er hydrolyse under anvendelse av en syre én av de almindelige og foretrukne fremgangsmåter til eliminering av beskyttelsesgruppen så som substituert eller usubstituert alkoksykarbonyl (f.eks. t-pentyloksykarbonyl, t-butoksykarbonyl, etc.), alkanoyl (f.eks. formyl, etc), cyklo-alkoksykarbonyl, substituert eller usubstituert aralkoksykarbonyl (f.eks. benzyloksykarbonyl, substituert benzyloksykarbonyl, etc.) eller lignende.
En hensiktsmessig syre kan omfatte en organisk eller en uorganisk syre, f.eks. maursyre, trifluoreddiksyre, benzensulfonsyre, p-toluensulfonsyre, saltsyre og lignende, og en foretrukken syre er f.eks. maursyre, trifluoreddiksyre, saltsyre, etc En til reaksjonen egnet syre kan velges under hensyntagen til arten av den beskyttelsesgruppe som skal elimineres. Når elimineringsreaksjonen utføres med en syre, kan den utføres i nærvær eller fravær av et oppløsningsmiddel. Et hensiktsmessig oppløsningsmiddel kan omfatte et konvensjonelt organisk oppløsningsmiddel (f.eks. metanol, etanol, tetrahydrofuran, etc), vann eller en blanding derav. Hydrolysen med en base benyttes fortrinnsvis til eliminering av en acylgruppe, f.eks. halogenalkanoyl (f.eks. dikloracetyl, trifluoracetyl, etc), etc. En hensiktsmessig base kan f.eks. omfatte en uorganisk base så som et alkalimetallhydroksyd (f.eks. natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, etc), et jordalkalimetallhydroksyd (f.eks. magnesiumhydroksyd, kalsium-hydroksyd, etc), et alkalimetallkarbonat (f.eks. natriumkarbonat, kaliumkarbonat, cesiumkarbonat, etc), et jordalkalimetallkarbonat (f.eks. magnesiumkarbonat, kalsiumkarbonat, etc), et alkalimetallhydrogenkarbonat (f.eks. natriumhydrogenkarbonat, kaliumhydrogenkarbonat, etc), et alkalimetallacetat (f.eks. natriumacetat, kaliumacetat, etc), et jordalkalimetallfosfat (f.eks. magnesiumfosfat, kalsiumfosfat, etc), et alkalimetall-hydrogenfosfat (f.eks. dinatriumhydrogenfosfat, dikalium-hydrogenfosfat, etc) eller lignende, og en organisk base så som trialkylamin (f.eks. trimetylamin, trietylamin, etc) eller lignende. Hydrolysen under anvendelse av en base utføres ofte i vann, et konvensjonelt organisk oppløsningsmiddel eller en blanding derav. Hvis acylgruppen er halogensubstituert alkoksykarbonyl eller 8-kinolyloksykarbonyl, elimineres disse ved behandling med et tungmetall så som kobber, sink eller lignende.
Den reduktive eliminering benyttes generelt til eliminering av beskyttelsesgruppen, f.eks. halogenalkoksykarbonyl (f.eks. trikloretoksykarbonyl, etc), substituert eller usubstituert aralkoksykarbonyl (f.eks. benzyloksykarbonyl, substituert benzyloksykarbonyl, etc) eller lignende. En hensiktsmessig reduksjon kan f.eks. omfatte reduksjon med et alkalimetall-borhydrid (f.eks. natriumborhydrid, etc.) og lignende.
Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk og kan hensiktsmessig velges under hensyntagen til arten av iminobeskyttelsesgruppen og elimineringsmetoden som angitt ovenfor, og den foreliggende reaksjon utføres fortrinnsvis under milde betingelser så som under avkjøling, ved omgivelsestemperatur eller lett forhøyet
temperatur.
Fremqanqsmåtévariant 3.
Forbindelsen (If) eller et salt derav kan fremstilles ved å underkaste forbindelsen (le) eller et salt derav en forestringsreaksjon. Det forestringsmiddel som skal anvendes i denne reaksjon, kan omfatte et konvensjonelt middel så som en alkohol eller en reaktiv ekvivalent derav (f.eks. halogenid, sulfonat, sulfat, diazoforbindelse, etc.) eller lignende.
Reaksjonen utføres vanligvis i et konvensjonelt oppløsnings-middel så som aceton, dioksan, alkohol, kloroform, metylenklorid, etylenklorid, tetrahydrofuran, etylacetat, N,N-dimetylformamid, dimetylsulfoksyd eller et hvilket som helst annet oppløsningsmiddel som ikke har noen skadelig innvirkning på reaksjonen.
Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk, og reaksjonen utføres vanligvis under betingelser varierende fra avkjøling til oppvarmning.
Fremqanqsmåtévariant 4.
Forbindelsen (Ij) eller et salt derav kan fremstilles ved omsetning av forbindelsen (XII) eller et reaktivt derivat derav ved aminogruppen eller et salt derav med forbindelsen (li) eller et reaktivt derivat derav ved karboksygruppen eller et salt derav.
Et hensiktsmessig reaktivt derivat ved karboksygruppen av forbindelsen (li) kan omfatte et syrehalogenid (f.eks. syreklorid, syrebromid, etc), et syreazid, et syreanhydrid, et aktivert amid, en aktivert ester og lignende.
Når forbindelsen (li) i denne reaksjon anvendes i fri syreform eller i form av et salt, utføres reaksjonen fortrinnsvis i nærvær av et konvensjonelt kondensasjonsmiddel så som N,N'-dicykloheksylkarbodiimid eller lignende.
Reaksjonen kan fortrinnsvis utføres i nærvær av en uorganisk eller organisk base som eksemplifisert i forklaringen av ovennevnte fremgangsmåtevariant 2.
Reaksjonen utføres vanligvis i et konvensjonelt oppløsnings-middel så som aceton, dioksan, kloroform, metylenklorid, etylenklorid, tetrahydrofuran, N,N-dimetylformamid, dimetylsulfoksyd eller et hvilket som helst annet oppløsningsmiddel som ikke har noen skadelig innvirkning på reaksjonen.
Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk, og reaksjonen utføres vanligvis under betingelser varierende fra avkjøling til oppvarmning.
Fremqanqsmåtévariant 5
Forbindelsen (In) eller et salt derav kan fremstilles ved omsetning av forbindelsen (Im) eller et salt derav med sulfitt.
Et hensiktsmessig sulfitt kan omfatte et alkalimetallsulfitt (f.eks. natriumsulfitt, etc.) og lignende.
Reaksjonen utføres vanligvis i et konvensjonelt oppløsnings-middel så som vann, dimetylsulfoksyd, N,N-dimetylformamid eller et hvilket som helst annet oppløsningsmiddel som ikke har noen skadelig innvirkning på reaksjonen.
Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk, og reaksjonen utføres vanligvis under lett til kraftig oppvarmning.
Fremqanqsmåtévariant 6
Forbindelsen (Io) eller et salt derav kan fremstilles ved omsetning av forbindelsen (Im) eller et salt derav med forbindelsen (XIII) eller et salt derav.
Reaksjonen utføres vanligvis i nærvær eller fravær av et konvensj onelt oppløsningsmiddel.
Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk, og reaksjonen utføres vanligvis under lett til kraftig oppvarmning.
Fremqanqsmåtévariant 7
Forbindelsen (Iq) eller et salt derav kan fremstilles ved å underkaste forbindelsen (lp) eller et salt derav en deforestringsreaksjon for eliminering av
fosfonobeskyttelsesgruppen. Denne reaksjon kan utføres ved en konvensjonell fremgangsmåte så som en fremgangsmåte, hvor forbindelsen (lp) behandles med halogen-tri(lavere)alkyl-silan (f.eks. bromtrimetylsilan, jodtrimetylsilan, etc.) eller lignende.
Reaksjonen utføres vanligvis i et konvensjonelt oppløsnings-middel så som dihalogenalkan (f.eks. diklormetan, dikloretan, etc.), kloroform, tetrahydrofuran eller et hvilket som helst annet oppløsningsmiddel som ikke har noen skadelig innvirkning på reaksjonen.
Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk, og reaksjonen utføres vanligvis under betingelser varierende fra avkjøling til oppvarmning.
Omdannelse a)
Forbindelsen (Id) eller et salt derav kan fremstilles ved omsetning av forbindelsen (Ic) eller et salt derav med et
acyleringsmiddel.
Acyleringsmidlet kan omfatte en organisk syre (f.eks. R^-OH, hvor R\ er acyl) eller et reaktivt derivat eller et salt derav.
Et hensiktsmessig reaktivt derivat av den organiske syre kan være et konvensjonelt derivat så som et syrehalogenid (f.eks. syreklorid, syrebromid, etc), et syreazid, et syreanhydrid, et aktivert amid, en aktivert ester, et isocyanat [f.eks. arylisocyanat (f.eks. fenylisocyanat, etc), etc.].
Når en fri syre anvendes som acyleringsmiddel, kan acylerings-reaksjonen fortrinnsvis utføres i nærvær av et konvensjonelt kondensasjonsmiddel så som N,N'-dicykloheksylkarbodiimid eller lignende.
Reaksjonen kan fortrinnsvis utføres i nærvær av en uorganisk eller organisk base som eksemplifisert i forklaringen av ovennevnte fremgangsmåtevariant 2.
Denne reaksjon utføres vanligvis i et oppløsningsmiddel
som ikke har noen skadelig innvirkning på reaksjonen, så som metanol, etanol, propanol, diklormetan, tetrahydrofuran, kloroform og lignende.
Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk, og reaksjonen kan utføres under betingelser varierende fra avkjøling til oppvarmning.
Omdannelse b)
Forbindelsen (lg) eller et salt derav kan fremstilles ved å underkaste forbindelsen (Ia) eller et salt derav reduksjon.
En til denne reaksjon egnet reduksjonsfremgangsmåte kan omfatte katalytisk reduksjon.
Hensiktsmessige katalysatorer til anvendelse ved katalytisk reduksjon er konvensjonelle katalysatorer så som platinakatalysatorer [f.eks. platinaplate, platinasvamp, platinasort, kolloidalt platina, platinaoksyd, platinatråd, etc], palladiumkatalysatorer [f.eks. palladiumsvamp, palla-diumsort, palladiumoksyd, palladiumkull, kolloidalt palladium, palladium på bariumsulfat, palladium på bariumkarbonat, etc], nikkelkatalysatorer [f.eks. redusert nikkel, nikkeloksyd, Raney-nikkel, etc], koboltkatalysatorer [f.eks. redusert kobolt, Raney-kobolt, etc], jernkatalysatorer [f.eks. redusert jern, Raney-jern, etc], kobberkatalysatorer [f.eks. redusert kobber, Raney-kobber, Ullman-kobber, etc] og 1ignende.
Reaksjonen utføres vanligvis i et konvensjonelt oppløsnings-middel så som aceton, dioksan, alkohol, tetrahydrofuran, etylacetat, N,N-dimetylformamid, dimetylsulfoksyd eller et hvilket som helst annet oppløsningsmiddel som ikke har noen skadelig innvirkning på reaksjonen.
Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk, og reaksjonen utføres vanligvis under betingelser varierende fra avkjøling til oppvarmning.
Omdannelse c)
Forbindelsen (le) eller et salt derav kan fremstilles ved å underkaste forbindelsen (Ih) eller et salt derav en reaksjon til eliminering av karboksybeskyttelsesgruppen.
Denne reaksjon utføres ved en konvensjonell fremgangsmåte så som hydrolyse, reduksjon eller lignende.
Hvis beskyttelsesgruppen er en ester, kan beskyttelsesgruppen elimineres ved hydrolyse. Hydrolyse utføres fortrinnsvis i nærvær av en base eller en syre, herunder Lewis-syre. En hensiktsmessig base kan omfatte en uorganisk base og en organisk base så som et alkalimetall (f.eks. natrium, kalium, etc), et jordalkalimetall (f.eks. magnesium, kalsium, etc), et hydroksyd eller karbonat eller hydrogenkarbonat derav, trialkylamin (f.eks. trimetylamin, trietylamin, etc) eller lignende.
En egnet syre kan omfatte en organisk syre (f.eks. maursyre, eddiksyre, propionsyre, trikloreddiksyre, trifluoreddiksyre, etc.) og en uorganisk syre (f.eks. saltsyre, bromhydrogensyre, svovelsyre, etc).
Reduksjon kan fortrinnsvis benyttes ved eliminering av slike beskyttelsesgrupper som 4-nitrobenzyl, 2-jodetyl, 2,2,2-trikloretyl eller lignende. En reduksjonsfremgangsmåte, som kan anvendes til elimineringsreaksjonen, kan f.eks. omfatte reduksjon ved anvendelse av en kombinasjon av et metall (f.eks. sink, sinkamalgam, etc) eller et salt av en kromforbindelse (f.eks. kromklorid, kromacetat, etc.) og en organisk eller uorganisk syre (f.eks. eddiksyre, propionsyre, saltsyre, etc); og konvensjonell katalytisk reduksjon i nærvær av en konvensjonell metallkatalysator (f.eks. palladium-karbon, etc).
Reaksjonen utføres vanligvis i et oppløsningsmiddel så som vann, en alkohol (f.eks. metanol, etanol, etc), metylenklorid, tetrahydrofuran, en blanding derav eller et hvilket som helst annet oppløsningsmiddel som ikke har noen skadelig innvirkning på reaksjonen. En flytende base eller syre kan også anvendes som oppløsningsmiddel. Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk, og reaksjonen utføres vanligvis under betingelser varierende fra avkjøling til oppvarmning.
Omdannelse d)
Forbindelsen (I£) eller et salt derav kan fremstilles ved reduksjon av forbindelsen (Ik) eller et salt derav. Reduksjonen utføres vanligvis ved anvendelse av et reduksjonsmiddel så som di(lavere)alkylaluminiumhydrid (f.eks. diisobutylaluminiumhydrid, etc), et alkalimetallaluminiumhydrid (f.eks. litiumaluminiumhydrid, natriumaluminiumhydrid, kaliumaluminiumhydrid, etc) eller lignende.
Reaksjonen utføres vanligvis i et konvensjonelt oppløsnings-middel så som toluen, tetrahydrofuran eller et hvilket som helst annet oppløsningsmiddel som ikke har noen skadelig innvirkning på reaksjonen.
Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk, og reaksjonen utføres vanligvis under avkjøling eller ved omgivelsestemperatur.
Omdannelse e)
Forbindelsen (Is) eller et salt derav kan fremstilles ved omsetning av forbindelsen (Ir) eller et salt derav med forbindelsen (XIV).
Reaksjonen utføres vanligvis i nærvær eller fravær av et konvensjonelt oppløsningsmiddel.
Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk, og reaksjonen utføres vanligvis under betingelser varierende fra avkjøling til oppvarmning.
Fremqanqsmåtévariant A- I
Forbindelsen (VI) eller et salt derav kan fremstilles ved omsetning av forbindelsen (IV) eller et salt derav med forbindelsen (V).
Reaksjonen utføres vanligvis i et konvensjonelt oppløsnings-middel så som diklormetan eller et hvilket som helst annet oppløsningsmiddel som ikke har noen skadelig innvirkning på reaksjonen.
Reaksjonen utføres fortrinnsvis i nærvær av en uorganisk eller organisk base som eksemplifisert i forklaringen av ovennevnte fremgangsmåtevariant 2.
Fremqanqsmåtévariant A- 2
Forbindelsen (VIII) eller et salt derav kan fremstilles ved omsetning av forbindelsen (VI) eller et salt derav med forbindelsen (VII).
Reaksjonen utføres vanligvis i et konvensjonelt oppløsnings-middel så som dimetylsulfoksyd eller et hvilket som helst annet oppløsningsmiddel som ikke har noen skadelig innvirkning på reaksjonen.
Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk, og reaksjonen utføres vanligvis under lett til kraftig oppvarmning.
Fremqanqsmåtévariant A- 3
Forbindelsen (IXa) eller et salt derav kan fremstilles ved å underkaste forbindelsen (VIII) eller et salt derav hydrogenering. Denne reaksjon utføres vanligvis i nærvær av katalysatorer så som palladiumkull eller lignende.
Reaksjonen utføres vanligvis i et konvensjonelt oppløsnings-middel så som alkohol (f.eks. metanol, etanol, etc.) eller et hvilket som helst annet oppløsningsmiddel som ikke har noen skadelig innvirkning på reaksjonen.
Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk, og reaksjonen utføres vanligvis under betingelser varierende fra avkjøling til oppvarmning.
Fremqanqsmåtévariant B
Forbindelsen (X) eller et salt derav kan fremstilles ved omsetning av forbindelsen (IX) eller et salt derav med et acyleringsmiddel. Acyleringsmidlet kan omfatte en organisk syre (f.eks. R<2->OH, hvor R<2> er acyl) eller et reaktivt derivat eller et salt derav.
Et hensiktsmessig reaktivt derivat av den organiske syre kan være et konvensjonelt derivat så som et syrehalogenid (f.eks. syreklorid, syrebromid, etc), et syreazid, et syreanhydrid, et aktivert amid, en aktivert ester, et isocyanat [f.eks. arylisocyanat (f.eks. fenylisocyanat, etc), etc.].
Når en fri syre anvendes som acyleringsmiddel, kan acylerings-reaksjonen fortrinnsvis utføres i nærvær av et konvensjonelt kondensasjonsmiddel så som N,N'-dicykloheksylkarbodiimid og lignende.
Reaksjonen kan fortrinnsvis utføres i nærvær av en uorganisk eller organisk base som eksemplifisert i forklaringen av ovennevnte fremgangsmåtevariant 2.
Denne reaksjon utføres vanligvis i et oppløsningsmiddel
som ikke har noen skadelig innvirkning på reaksjonen, så som metanol, etanol, propanol, diklormetan, tetrahydrofuran, kloroform og lignende.
Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk, og reaksjonen utføres vanligvis under betingelser varierende fra avkjøling til oppvarmning.
Fremqanqsmåtévariant C- l
Forbindelsen (Xb) eller et salt derav kan fremstilles ved å underkaste forbindelsen (Xa) eller et salt derav en reaksjon til eliminering av iminobeskyttelsesgruppen.
Denne reaksjon utføres ved i det vesentlige samme fremgangsmåte som fremgangsmåtevariant 2, og det henvises derfor til f remgangsmåtevariant 2, hva angår reaksjonsbetingelser (f.eks. reaksjonstemperatur, oppløsningsmiddel, etc).
Fremqanqsmåtévariant C- 2
Forbindelsen (Xc) eller et salt derav kan fremstilles ved omsetning av forbindelsen (Xb) eller et salt derav med et acyleringsmiddel.
Denne reaksjon utføres ved i det vesentlige samme fremgangsmåte som omdannelse a), og det henvises derfor til omdannelse a), hva angår reaksjonsbetingelser (f.eks. reaksj onstemperatur, oppløsningsmiddel, acyleringsmiddel, etc.).
Fremqanqsmåtévariant D
Forbindelsen (Ila) eller et salt derav kan fremstilles ved reduksjon av forbindelsen (X) eller et salt derav.
Denne reaksjon utføres ved i det vesentlige samme fremgangsmåte som omdannelse d) , og det henvises derfor til omdannelse d), hva angår reaksjonsbetingelser (f.eks. reaksjonstemperatur, oppløsningsmiddel, reduksjonsmiddel, etc.).
Fremqanqsmåtévariant E
Forbindelsen (Xla) eller et salt derav kan fremstilles ved reduksjon av forbindelsen (X) eller et salt derav.
Denne reaksjon utføres ved i det vesentlige samme fremgangsmåte som omdannelse d), og det henvises derfor til omdannelse d), hva angår reaksjonsbetingelser (f.eks. reaksj onstemperatur, oppløsningsmiddel, reduksj onsmiddel, etc.).
Fremqanqsmåtévariant F
Forbindelsen (II) eller et salt derav kan fremstilles ved oksydasjon av forbindelsen (XI) eller et salt derav.
Oksydasjonen utføres ved anvendelse av et konvensjonelt oksydasjonsmiddel (f.eks. kromtrioksyd, dimetylsulfoksyd, etc.).
Reaksjonen utføres vanligvis i et konvensjonelt oppløsnings-middel så som kloroform, tetrahydrofuran, dihalogenalkan (f.eks. diklormetan, dikloretan, etc), dimetylsulfoksyd eller et hvilket som helst annet oppløsningsmiddel som ikke har noen skadelig innvirkning på reaksjonen.
Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk, og reaksjonen utføres vanligvis under avkjøling eller ved omgivelsestemperatur.
Den omhandlede forbindelse (I) fremstilt ifølge oppfinnelsen og farmasøytisk akseptable salter derav er tromboksan A2 (TXA2) antagonister og kan derfor anvendes som terapeutiske midler mot sykdommer så som trombose, astma, nefritt eller lignende.
Til illustrasjonsformål er det angitt noen biologiske data for den omhandlede forbindelse (I) i det følgende.
I de følgende tester er det anvendte 9,11-azo PGH2 og 9,11-metanoepoksy PGH2 (U46619) i farmakologisk henseende karakterisert som TXA2-efterlignende midler og anvendes i stort omfang til bedømmelse av TXA2-antagonisme av testforbindelser (se f.eks. The Journal of Pharmacolo<g>y and Experimental Therapeutics 234. s. 435-441).
Testforbindelse
(1) Natriumsalt av (2S,4R)-2-[(E og Z)-5-karboksy-l-pentenyl]-1-(4-klorfenylsulfonyl)-4-(4-klorfenylsulfonylamino)pyrrolidin. (2) (2S,4R)-2-[(Z)-5-Karboksy-l-pentenyl]-l-(4-klorfenyl-sulf onyl)-4-(4-klorfenylsulfonylamino)pyrrolidin
Test 1 (virkning på 9,11-azo PGH2-indusert aggregasjon av
kanin-blodplater in vitro)
(a) Testmetode
I in vitro forsøkene ble blod oppsamlet fra carotidarterien på kaniner i plastbeholdere inneholdende 0,1 volum 3,8% vandig natriumcitrat• Blodplaterik plasma (PRP) ble fremstilt ved sentrifugering ved 150 x g i 15 minutter. Blodplateaggregasjon ble undersøkt under anvendelse av den turbidometriske fremgangsmåte ved hjelp av et aggregometer (NKK HEMATRACER 1). Til 225 / il PRP ble det satt 25 jiil testforbindelsesoppløsning, og det ble derefter omrørt ved 1000 omdr./minutt i 2 minutter ved 37 °C. Til oppløsningen ble satt 5 /xl 9,11-azo PGH2 (sluttkonsentrasjon 1,0 /iM) som aggregasjonsfremkaller. IC50
(inhiberende konsentrasjon av blodplateaggregasjon med 50%)
ble bestemt grafisk.
(b) Testresultat
Test 2 (virkning på 9,11-metanoepoksy PGH2-indusert blodplateaggregasjon ex <y>ivo)
(a) Testmetode
I ex vivo forsøkene ble hanmarsvin av Hartley-stammen med en vekt på ca. 300 g anvendt efter faste natten over. Til dyrene ble det oralt administrert testforbindelse (0,032 mg/kg) eller bærer 1 time før blodtagning fra abdominalarterien. PRP ble fremstilt som beskrevet ovenfor, og blodplateaggregasjon ble indusert ved tilsetning av 5 /ul 9,11-metanoepoksy PGH2 (U46619, 0,5 /xM) til 250 /il PRP.
(b) Testresultat
Den omhandlede forbindelse (I) eller farmasøytisk akseptable salter derav kan vanligvis administreres til pattedyr, herunder mennesker, i form av et konvensjonelt farmasøytisk preparat så som en kapsel, mikrokapsel, tablett, granule, pulver, pastill, sirup, aerosol, inhalasjonsmiddel, oppløsning, injeksjonsmiddel, suspensjon, emulsjon, suppositorium, salve eller lignende.
Det farmasøytiske preparat kan inneholde forskjellige organiske eller uorganiske bærermaterialer som konvensjonelt anvendes til farmasøytiske formål, så som hjelpestoffer (f.eks. saccharose, stivelse, mannitol, sorbitol, laktose, glukose, cellulose, talkum, kalsiumfosfat, kalsiumkarbonat, etc), bindemidler (cellulose, metylcellulose, hydroksy-propylcellulose, polypropylpyrrolidon, gelatin, gummi arabicum, polyetylenglykol, saccharose, stivelse, etc), sprengmidler (f.eks. stivelse, karboksymetylcellulose, et kalsiumsalt av karboksymetylcellulose, hydroksypropylstivelse, natriumglykolstivelse, natriumhydrogenkarbonat, kalsiumfosfat, kalsiumcitrat, etc), glidemidler (f.eks. magnesiumstearat, talkum, natriumlaurylsulfat, etc), smaksstoffer (f.eks. citronsyre, mentol, glycin, appelsinpulvere, etc), konserveringsmidler (f.eks. natriumbenzoat, natriumhydrogen-sulfitt, metylparaben, propylparaben, etc), stabilisatorer (f.eks. citronsyre, natriumcitrat, eddiksyre, etc), suspen-deringsmidler (f.eks. metylcellulose, polyvinylpyrrolidon, aluminiumstearat, etc), dispergeringsmidler, vandige for-tynningsmidler (f.eks. vann), basiske vokser (f.eks. kakaosmør, polyetylenglykol, hvit vaselin, etc).
Den virksomme bestanddel kan vanligvis administreres i en enhetsdose på 0,01 mg/kg til 50 mg/kg 1-4 ganger daglig. Ovennevnte dose kan imidlertid økes eller reduseres, avhengig av pasientens alder, vekt og tilstand eller av administreringsmetoden.
Oppfinnelsen belyses ved følgende fremstillinger og eksempler.
FREMSTILLING 1
(1) Til en oppløsning av (2S,4R)-l-t-butoksykarbonyl-4-hydroksy-2-metoksykarbonylpyrrolidin (53,4 g) i diklormetan (500 ml) ble satt trietylamin (36 ml) og metansulfonylklorid (19,8 ml) under isbadavkjøling, og blandingen ble omrørt ved samme temperatur i 3 timer. Oppløsningen ble vasket suksessivt med fortynnet saltsyre, mettet vandig natriumhydrogenkarbonat-oppløsning og saltoppløsning og tørret over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble avdampet i vakuum, og residuet ble krystallisert fra n-heksan, hvilket ga (2S,4R)-1-t-butoksy-karbonyl-4-metylsulfonyloksy-2-metoksykarbonylpyrrolidin (56,2 g) som farveløse krystaller, smp. 73-75°C.
<X>H-NMR (CDC13) : 6 (ppm) = 1,43 (9H x 2/3, s) , 1,47 (9H x 1/3, s), 2,28 (1H, ddd, J=5, 8, 14Hz), 2,63 (1H, m), 3,05 (3H, s), 3,7-3,9 (2H, m), 3,77 (3H, s), 4,41 (2/3H, t, J=8Hz), 4,48 (1/3H, t, J=8Hz), 5,28 (1H, m) .
Følgende forbindelser ble oppnådd på lignende måte som beskrevet i fremstilling 1(1).
(2) (2R,4R)-4-Metylsulfonyloksy-2-metoksykarbonyl-l-fenyl-sulfonylpyrrolidin
tø-NMR (CDC13) : 5 (ppm) =2,32 (ddd, J=4,5, 9, 13,5Hz, 1H) , 2,58 (m, 1H) , 2,84 (s, 3H) , 3,79 (s, 3H), 3,7-3,8 (m, 2H) , 4,46 (t, J=12Hz, 1H), 5,23 (m, 1H), 7,5-7,7 (m, 3H), 7,9-8,0 (m, 2H).
(3) (2R,4S)-4-Metylsulfonyloksy-2-metoksykarbonyl-l-fenyl-sulfonylpyrrolidin
^■H-NMR (CDCI3) : 8 (ppm) =2,30 (ddd, J=4,5, 9, 13,5Hz, 1H) , 2,58 (m, 1H) , 3,82 (s, 3H), 3,7-3,9 (m, 2H), 3,77 (s, 3H) , 4,45 (t, J=8HZ, 1H), 5,23 (m, 1H), 7,5-7,7 (m, 3H), 7,9-8,0 (m, 2H).
FREMSTILLING 2
Til en oppløsning av (2S,4S)-l-t-butoksykarbonyl-4-hydroksy-2-metoksykarbonylpyrrolidin (20,0 g) i diklormetan (500 ml) ble satt trietylamin (13,5 ml) og metansulfonylklorid (7,4 ml) under omrøring i et isbad, og blandingen ble omrørt ved samme temperatur i 4 timer. Oppløsningen ble vasket suksessivt med fortynnet saltsyre, mettet vandig natriumhydrogenkarbonat-oppløsning og saltoppløsning og tørret over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble avdampet i vakuum, hvilket ga (2S,4S)-1-t-butoksykarbonyl-4-metylsulfonyloksy-2-metoksykarbonylpyrrolidin (27,7 g) som en lysebrun olje.
<4>I-NMR (CDCI3) : S (ppm) = 1,43 (s, 9x3/5H) , 1,46 (s, 9x2/5H),
2,53 (m, 2H), 3,03 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,80 (m, 2H), 4,4-4.6 (m, 1H) , 5,75 (m, 1H) .
FREMSTILLING 3
(1) En blanding av (2S,4R)-l-t-butoksykarbonyl-4-metylsulfonyloksy-2-metoksykarbonylpyrrolidin (32,3 g) og natriumbenzoat (28,8 g) i dimetylsulfoksyd (320 ml) ble omrørt ved 90°C natten over og avkjølt til romtemperatur. Blandingen ble fortynnet med etylacetat (600 ml) og vasket suksessivt med vann og saltoppløsning. Den organiske fase ble tørret over magnesiumsulfat, og oppløsningsmidlet ble avdampet i vakuum, hvilket ga en olje. Oljen ble krystallisert fra n-heksan, hvilket ga (2S,4S)-4-benzoyloksy-l-t-butoksykarbonyl-2-metoksykarbonylpyrrolidin (31,0 g) som farveløse krystaller, smp. 89-90°C.
tø-NMR (CDC13) : S (ppm) = 1,45 (s, 9/2H) , 1,48 (s, 9/2H) , 2,4-2.7 (m, 2H), 3,68 (s, 3/2H), 3,69 (s, 3/2H), 3,69 (m, 1H), 3,82 (m, 1H), 4,48 (dd, J=2, 11Hz, 1/2H), 4,61 (dd, J=4, 11Hz, 1/2H), 5,53 (m, 1H), 7,43 (t, J=7,5Hz, 1H), 7,57 (t, J=7,5Hz, 2H), 7,98 (d, J=7,5HZ, 2H).
Følgende forbindelse ble oppnådd på lignende måte som beskrevet i fremstilling 3(1).
(2) (2R,4S)-4-Benzoyloksy-2-metoksykarbonyl-l-fenylsulfonyl-pyrrolidin
^-NMR (CDCI3) : 6 (ppm) = 2,35 (ddd, J=4, 9,5, 14Hz, 1H) , 2,52 (dt, J=14, 3Hz, 1H), 3,78 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,89 (dd, J=3,5, 12,5Hz, 1H), 4,42 (dd, J=8, 9,5Hz, 1H), 5,41 (m, 1H) , 7,3-7,4 (m, 5H), 7,5-7,6 (m, 3H), 7,8-7,9 (m, 2H).
FREMSTILLING 4
(1) Til en oppløsning av (2S,4S)-4-benzoyloksy-l-t-butoksy karbonyl-2-metoksykarbonylpyrrolidin (30,0 g) i metanol (600 ml) ble satt kåliumkarbonat (11,9 g), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Oppløsningen ble fortynnet med etylacetat (1 liter) og vasket med vann. Den organiske fase ble vasket med saltoppløsning. Den vandige fase ble mettet med natriumklorid, ekstrahert med kloroform og vasket med saltoppløsning. De samlede organiske ekstrakter ble tørret over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum, hvilket ga en olje. Oljen ble krornatografert på en silikagelkolonne (500 g) med en blanding av n-heksan og etylacetat (1:1) som elueringsmiddel, hvilket ga (2S,4S)-l-t-butoksykarbonyl-4-hydroksy-2-metoksykarbonylpyrrolidin (20,7 g) som farveløse krystaller, smp. 59-62°C.
<X>H-NMR (CDC13) : S (ppm) = 1,45 (s, 9x3/5H) , 1,47 (s, 9x2/5H) , 2,10 (m, 1H), 2,33 (m, 1H), 3,5-3,7 (m, 3H), 3,78 (s, 3x3/5H), 3,80 (s, 3X2/5H), 4,35 (m, 1H).
Følgende forbindelse ble oppnådd på lignende måte som beskrevet i fremstilling 4(1).
(2) (2R,4S)-4-Hydroksy-2-metoksykarbonyl-l-fenylsulfonyl-pyrrolidin
^-NMR (CDCI3) : (ppm) =2,12 (ddd, J=4,5, 9, 13,5HZ, 1H) , 2,24 (m, 1H), 3,43 (dt, J=ll,5, 2Hz, 1H), 3,62 (dd, J=4, 11,5Hz), 3,75 (s, 3H), 4,45 (t, J=9Hz, 1H), 4,47 (m, 1H), 7,5-7,7 (m, 3H), 7,9-8,0 (m, 2H).
FREMSTILLING 5
(1) En blanding av (2S,4S)-l-t-butoksykarbonyl-4-metylsulfonyloksy-2-metoksykarbonylpyrrolidin (27,7 g) og natriumazid (10,6 g) i dimetylsulfoksyd (350 ml) ble omrørt ved 90°C natten over, og oppløsningen ble fortynnet med etylacetat (600 ml). Oppløsningen ble vasket suksessivt med vann og saltoppløsning og tørret over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble avdampet i vakuum, hvilket ga (2S,4R)-4-azido-l-t-butoksykarbonyl-2-metoksykarbonylpyrrolidin (20,0 g) som en lysebrun olje.
<X>H-NMR (CDCI3) : S (ppm) = 1,41 (s, 9X2/3H), 1,47 (s, 9xl/3H) , 2,20 (m, 1H), 2,32 (m, 1H), 3,4-3,7 (m, 3H), 3,76 (s, 3H), 4,20 (m, 1H), 4,36 (m, 1H).
Følgende forbindelser ble oppnådd på lignende måte som beskrevet i fremstilling 5(1).
(2) (2S,4S)-4-Azido-l-t-butoksykarbonyl-2-metoksykarbonylpyrrolidin
tø-NMR (CDCI3) : S (ppm) = 1,43 (s, 9x3/5H), 1,48 (s, 9x2/5H), 2,14 (t, J=4HZ, 2/5H), 2,21 (t, J=4Hz, 3/5H), 2,47 (m, 1H), 3,50 (m, 1H), 3,73 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 4,14 (m, 1H), 4,33 (dd, J=4, 9Hz, 3/5H), 4,43 (dd, J=4, 9Hz, 2/5H).
(3) (2R,4S)-4-Azido-2-metoksykarbonyl-l-fenylsulfonylpyrrolidin
tø-NMR (CDCI3) : S (ppm) =7,23 (m, 2H), 3,47 (dd, J=3, 12Hz, 1H), 3,76 (dd, J=5, 12Hz, 1H), 4,25 (m, 1H), 4,35 (t, J=7Hz, 1H), 7,5-7,7 (m, 3H), 7,9-8,0 (m, 2H).
(4) (2R,4R)-4-Azido-2-metoksykarbonyl-l-fenylsulfonylpyrrolidin
<X>H-NMR (CDCI3) : 5 (ppm) = 2,2^-2,4 (m, 2H) , 3,35 (dd, J=4, 11Hz, 1H), 3,67 (dd, J=5,5, 11Hz, 1H), 3,73 (s, 3H), 4,10 (m, 1H), 4,56 (dd, J=4, 8,5Hz, 1H), 7,5-7,7 (m, 3H) , 7,9-8,0 (m, 2H) .
FREMSTILLING 6
(1) En oppløsning av (2S,4R)-4-azido-l-t-butoksykarbonyl-2-metoksykarbonylpyrrolidin (112 g) i metanol (870 ml) ble hydrogenert under omgivelsestrykk i 5 timer i nærvær av 10% palladiumkull (20,2 g).
Efter fjernelse av katalysatoren ved filtrering ble filtratet inndampet i vakuum, hvilket ga (2S,4R)-4-amino-l-t-butoksy-karbonyl-2-metoksykarbonylpyrrolidin (93,8 g) som en olje.
tø-NMR (CDC13) : S (ppm) = 1,41 (s, 9x2/3H), 1,46 (s, 9xl/3H), 1,9-2,2 (m, 2H), 3,2-3,4 (m, 1H), 3,6-3,8 (m, 2H), 3,74 (s, 3H), 4,40 (m, 1H).
Følgende forbindelser ble oppnådd på lignende måte som beskrevet i fremstilling 6(1). (2) (2S,4S)-4-Amino-l-t-butoksykarbonyl-2-metoksykarbonylpyrrolidin (3) (2R,4S)-4-Amino-2-metoksykarbonyl-l-fenylsulfonylpyrrolidin (4) (2R,4R)-4-Amino-2-metoksykarbonyl-l-fenylsulfonylpyrrolidin
FREMSTILLING 7
(1) Til en oppløsning av (2S,4R)-4-amino-l-t-butoksykarbonyl-2-metoksykarbonylpyrrolidin (6,04 g) i diklormetan (60 ml) ble satt trietylamin (3,44 ml) og p-klorbenzensulfonylklorid (6,26 g) i et isbad. Efter omrøring ved romtemperatur natten over ble oppløsningen vasket suksessivt med fortynnet saltsyre, mettet vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning og saltoppløsning og tørret over magnesiumsulfat. Oppløs-ningsmidlet ble avdampet i vakuum, og residuet ble krystallisert fra n-heksan, hvilket ga (2S,4R)-l-t-butoksykarbonyl-4-(4-klorfenylsulfonylamino)-2-metoksykarbonylpyrrolidin (9,13 g) som lysegule krystaller.
<t>ø-NMR (CDCI3) : S (ppm) = 1,37 (s, 9x2/3H) , 1,40 (s, 9xl/3H) , 2,0-2,4 (m, 2H), 3,20 (m, 1H), 3,63 (m, 1H), 3,95 (m, 1H), 4,30 (m, 1H), 5,0-5,2 (m, 1H), 7,52 (d, J=10Hz, 2H), 7,83 (d, J=10Hz, 2H).
Følgende forbindelser ble oppnådd på lignende måte som beskrevet i fremstilling 7(1).
(2) (2S,4R)-l-t-Butoksykarbonyl-2-metoksykarbonyl-4-fenylsulf onylaminopyrrolidin
<1>H-NMR (CDCI3) : S (ppm) = 1,40 (s, 9H), 2,0-2,3 (m, 2H), 3,17 (dd, J=5, 11Hz, 1H), 3,59 (m, 1H), 3,98 (m, 1H), 4,30 (m, 1H), 4,82 (m, 1H), 7,5-7,7 (m, 3H), 8,8-8,9 (m, 2H).
(3) (2S,4S)-l-t-Butoksykarbonyl-2-metoksykarbonyl-4-fenylsulf onylaminopyrrolidin
4I-NMR (CDCI3) : S (ppm) = 1,37 (s, 9H) , 1,7-1,9 (m, 1H) , 2,81 (m, 1H), 3,3-3,5 (m, 2H), 3,74 (s, 3H), 4,03 (m, 1H), 4,20 (m, 1H), 5,93 (bred, 1H), 7,5-7,6 (m, 3H), 7,8-7,9 (m, 2H).
(4) (2R,4S)-2-Metoksykarbonyl-l-fenylsulfonyl-4-fenylsulfonylaminopyrrolidin
<1>H-NMR (CDCI3) : S (ppm) = 2,1-2,2 (m, 2H) , 3,18 (dd, J=3, 12Hz, 1H), 3,50 (dd, J=5, 12Hz, 1H), 3,99 (m, 1H), 4,42 (dd, J=5, 8Hz, 1H), 4,75 (d, J=7Hz, 1H), 7,5-7,7 (m, 3H), 7,8-7,9 (m, 1H) .
(5) (2R,4R)-2-Metoksykarbonyl-l-fenylsulfonyl-4-fenylsulfonylaminopyrrolidin
<X>H-NMR (CDCI3) : S (ppm) = 1,83 (m, 1H) , 2,18 (ddd, J=6, 10, 15HZ, 1H), 3,2-3,3 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 4,04 (m, 1H), 4,23 (dd, J=2, 6Hz, 1H), 5,97 (d, J=10Hz, 1H), 7,4-7,7 (m, 6H), 7,7-7,9 (m, 4H).
FREMSTILLING 8
(1) Til en oppløsning av (2S,4R)-l-t-butoksykarbonyl-4-(4-klorfenylsulfonylamino)-2-metoksykarbonylpyrrolidin (9,01 g) i toluen (70 ml) ble dråpevis satt en 1,5 M oppløsning av diisobutylaluminiumhydrid (61,2 mmol) i tetrahydrofuran (40,8 ml) ved -78°C. Efter omrøring av blandingen ved -78°C i halvannen time ble mettet vandig kaliumnatriumtartrat satt til reaksjonsblandingen, og blandingen ble filtrert gjennom Celite. Det faste stoff ble vasket med etylacetat, og den samlede organiske oppløsning ble vasket med saltoppløsning og tørret over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble avdampet i vakuum, og residuet ble kromatografert på en silikagelkolonne med en blanding av etylacetat og n-heksan (1:2-2:1) som
elueringsmiddel, hvilket ga (2S,4R)-l-t-butoksykarbonyl-4-(4-klorfenylsulfonylamino)-2-formylpyrrolidin (5,51 g) som lysegule krystaller, smp. 120-122"C.
<1>H-NMR (CDC13) : S (ppm) = 1,43 (s, 9H) , 2,16 (m, 2H) , 3,33 (m, 1H) , 3,60 (m, 1H), 3,85 (m, 1H), 4,26 (m, 1H), 4,87 (m, 1H) , 7,53 (d, J=10Hz, 2H), 7,82 (d, J=10Hz, 2H), 9,4-9,6 (m, 1H).
Følgende forbindelser ble oppnådd på lignende måte som beskrevet i fremstilling 8(1).
(2) (2S,4R)-l-t-Butoksykarbonyl-2-formyl-4-fenylsulfonylaminopyrrolidin
<X>H-NMR (DMSO-d6) : S (ppm) = 1,34 (s, 9x3/5H) , 1,37 (s, 9x2/5H), 1,94 (m, 2H), 3,17 (m, 1H), 3,38 (m, 1H), 3,67 (m, 1H), 4,15 (m, 1H), 7,6-7,7 (m, 3H) 7,8-7,9 (m, 2H), 8,12 (bred 1H), 9,36 (bred 1H). (3) (2R,4S)-2-Formyl-l-fenylsulfonyl-4-fenylsulfonylaminopyrrolidin (4) (2R,4R)-2-Formyl-l-fenylsulfonyl-4-fenylsulfonylaminopyrrolidin
FREMSTILLING 9
Til en oppløsning av (2S,4S)-l-t-butoksykarbonyl-2-metoksy-karbonyl-4-fenylsulfonylaminopyrrolidin (10,0 g) i toluen (70 ml) ble dråpevis satt en 1,0 M oppløsning av diisobutylaluminiumhydrid i toluen (70 ml) ved -25°C, og den resulterende blanding ble omrørt ved samme temperatur i 4 timer. Efter tilsetning av mettet vandig ammoniumklorid til blandingen ble den omrørt ved romtemperatur i 1 time. Blandingen ble filtrert, og filtratet ble ekstrahert med etylacetat. Den organiske fase ble vasket med saltoppløsning og tørret over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble avdampet, hvilket ga (2S,4S)-l-t-butoksykarbonyl-2-hydroksymetyl-4-fenylsulfonylaminopyrrolidin (9,44 g) som en farveløs olje.
<1>H-NMR (CDC13) : S (ppm) = 1,82 (m, 1H) , 2,23 (m, 1H) , 3,24 (dd, J=3, 12Hz, 1H), 3,47 (dd, J=3,5, 12Hz, 1H), 3,53 (m, 1H), 3,8-3,9 (m, 2H), 4,03 (dd, J=2,5, 11Hz, 1H), 7,4-7,6 (m, 3H), 7,8-7,9 (m, 2H).
FREMSTILLING 10
Til en oppløsning av pyridin (8,5 ml) i diklormetan (150 ml) ble satt kromtrioksyd (5,55 g) i et isbad, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Til oppløsningen ble satt Celite og en oppløsning av (2S,4S)-l-t-butoksykarbonyl-2-hydroksymetyl-4-fenylsulfonylaminopyrrolidin (3,4 g) i diklormetan (20 ml), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Efter fortynning med en blanding av n-heksan og etylacetat (1:1, 150 ml) ble oppløsningen ledet gjennom silikagel, og oppløsningsmidlet ble avdampet i vakuum, hvilket ga (2S,4S)-l-t-butoksykarbonyl-2-formyl-4-fenylsulfonylaminopyrrolidin som en lysegul olje.
EKSEMPEL 1
(1) Til en oppløsning av (4-karboksybutyl)trifenylfosfonium-bromid (17,3 g) i dimetylsulfoksyd (45 ml) ble satt natriummetylsulfinylmetid [78,0 mmol, fremstilt fra natriumhydrid (3,12 g) og dimetylsulfoksyd (45 ml)], og oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur i 2 0 minutter. Til den resulterende oppløsning ble satt (2S,4R)-l-t-butoksykarbonyl-4- (4-klorfenylsulf onylamino) -2-formyl-pyrrolidin (5,06 g) i dimetylsulfoksyd (30 ml), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Til
reaksjonsblandingen ble satt vann, og den vandige oppløsning ble vasket med etylacetat. Den vandige fase ble innstilt til pH 2 med IN saltsyre og ekstrahert med etylacetat. Den organiske fase ble vasket suksessivt med vann og saltoppløs-ning og tørret over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble avdampet i vakuum, og residuet ble kromatografert på en silikagelkolonne med en blanding av kloroform og metanol (40:1) som elueringsmiddel, hvilket ga (2S,4R)-l-t-butoksykarbonyl-2-[(E og Z)-5-karboksy-l-pentenyl]-4-(4-klorfenylsulfonylamino)pyrrolidin (7,64 g) som en lysebrun olje.
<1>H-NMR (CDC13) : 8 (ppm) = 1,38 (s, 9x2/3H), 1,39 (s, 9xl/3H) , 1,7-1,8 (m, 2H), 2,0-2,2 (m, 4H), 2,3-2,5 (m, 2H), 3,30 (m, 1H), 3,45 (dd, J=5, 12Hz, 1H), 3,86 (m, 1H), 4,58 (m, 1H), 5,2-5,5 (m, 3H), 7,52 (d, J=10Hz, 1H), 7,83 (d, J=10Hz, 1H).
Følgende forbindelser ble oppnådd på lignende måte som beskrevet i eksempel 1(1).
(2) (2S,4S)-l-t-Butoksykarbonyl-2-[(E og Z)-5-karboksy-l-pentenyl ] -4-f enylsulf onylaminopyrrolidin
tø-NMR (CDCI3) : S (ppm) = 1,38 (s, 9H), 1,5-1,8 (m, 3H), 2,0-2.1 (m, 3H), 2,3-2,4 (m, 2H), 3,08 (dd, J=6,5, 10,5Hz, 1H), 3,6-3,8 (m, 2H), 4,44 (m, 1H), 5,2-5,5 (m, 2H), 7,4-7,6 (m, 3H), 7,8-7,9 (m, 2H).
(3) (2S,4R)-l-t-Butoksykarbonyl-2-[(E og Z)-5-karboksy-l-pentenyl ] -4-f enylsulf onylaminopyrrolidin
4I-NMR (CDCI3) : S (ppm) = 1,36 (s, 9H) , 1,6-1,8 (m, 3H) , 2,0-2.2 (m, 3H), 2,3-2,4 (m, 2H), 3,2-3,5 (m, 2H), 3,85 (m, 1H), 4,57 (m, 1H), 5,1-5,5 (m, 2H), 5,72 (bred 1H), 7,4-7,6 (m, 3H), 7,3-7,4 (m, 2H).
(4) (2R,4S)-2-[(E og Z)-5-Karboksy-l-pentenyl]-1-fenylsulfonyl-4-fenylsulfonylaminopyrrolidin
<1>H-NMR (CDC13) : S (ppm) = 1,5-1,8 (m, 2H), 1,9-2,0 (m, 1H), 2,12 (m, 1H) , 2,2-2,4 (m, 2H) , 3,4-3,5 (m, 2H), 3,68 (m, 1H) , 4,45 (m, 1H) , 5,2-5,5 (m, 2H), 6,27 (d, J=6Hz, 1H) , 7,4-7,6 (m, 6H), 7,6-7,9 (m, 4H).
(5) (2R,4R)-2-[(E og Z)-5-Karboksy-l-pentenyl]-1-fenylsulfonyl-4-fenylsulfonylaminopyrrolidin
<X>H-NMR (CDCI3) : S (ppm) = 1,4-1,8 (m, 3H), 2,0-2,2 (m, 3H), 2,38 (m, 2H), 3,13 (m, 1H), 3,50 (m, 2H), 4,30 (m, 1H), 4,92 (d, J=6,5Hz, 1H), 5,3-5,5 (m, 2H), 7,4-7,7 (m, 6H), 7,7-7,9 (m, 4H). (6) (2S,4R)-2-[(E og Z)-5-Karboksy-l-pentenyl]-1-(4-klorfenyl-sulf onyl)-4-(4-klorfenylsulfonylamino)pyrrolidin, smp. 149-150°C.
<1>H-NMR (D2O-Na0D): S (ppm) = 1,4-1,8 (m, 3H), 1,98 (m, 3H),
2,07 (t, J=7,5Hz, 2H), 2,77 (t, J=9Hz, 1H), 3,28 (t, J=9Hz, 1H), 3,56 (m, 1H) 4,43 (m, 1H), 5,0-5,3 (m, 2H), 7,36 (d, J=8Hz, 2H), 7,4-7,7 (m, 6H). (7) (2S,4R)-2-[(E og Z)-5-Karboksy-l-pentenyl]-4-(4-klorfenyl-sulf onylamino)-1-fenylsulfonylpyrrolidin (8) (2S,4R)-2-[(E og Z)-5-Karboksy-l-pentenyl]-4-(4-klorfenyl-sulf onylamino)-1-(4-metylfenylsulfonyl)pyrrolidin, smp. 116-119°C. ^-NMR (CDC13) : S (ppm) = 1,6-1,8 (m, 3H) , 2,0-2,2 (m, 3H) , 2,3-2,5 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 3,3-3,5 (m, 2H), 3,78 (m, 1H), 4,52 (m, 1H), 5,2-5,6 (m, 3H) , 7,3-7,4 (m, 2H), 7,5 (m, 2H), 7,6-7,8 (m, 4H). (9) (2S,4R)-2-[(E og Z)-5-Karboksy-l-pentenyl]-4-(4-klorfenyl-sulf onylamino)-1-(4-trifluormetylfenylsulfonyl)pyrrolidin, smp. 152-154°C. <1>H-NMR (CDCI3) : S (ppm) = 1,5-1,9 (m, 3H) , 2,0-2,2 (m, 3H) , 2,3-2,5 (m, 2H), 3,46 (m, 1H), 3,62 (m, 1H), 3,70 (m, 1H), 4,63 (m, 1H), 5,2-5,3 (m, 1H) , 5,4-5,6 (m, 2H), 7,4-7,5 (m, 2H) , 7,7-7,8 (m, 4H), 7,9-8,0 (m, 2H). (10) (2S,4R)-2-[(E og Z)-5-Karboksy-l-pentenyl]-4-(4-klorfenylsulfonylamino)-1-(4-metoksyfenylsulfonyl)pyrrolidin, smp. 158-160°C. ■"•H-NMR (CDCI3) : S (ppm) = 1,6-1,9 (m, 3H) , 2,0-2,2 (m, 3H) , 2,3-2,5 (m, 2H), 3,3-3,5 (m, 2H), 3,75 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 4,48 (m, 1H), 5,15 (d, J=7Hz, 1H), 5,2-5,5 (m, 2H), 7,00 (d, J=9Hz, 2H), 7,4-7,5 (m, 2H) , 7,7-7,8 (m, 4H) . (11) (2S,4R)-2-[(E og Z)-5-Karboksy-l-pentenyl]-4-(4-klorfenylsulfonylamino)-1-(4-fluorfenylsulfonyl)pyrrolidin, smp. 78-82°C.
<X>H-NMR (CDCI3) : S (ppm) = 1,6-1,9 (m, 3H), 2,0-2,2 (m, 3H), 2,3-2,4 (m, 2H) , 3,4-3,5 (m, 2H), 3,72 (m, 1H), 4,57 (m, 1H), 5,25 (m, 1H), 5,4-5,6 (m, 2H), 7,1-7,2 (m, 2H) , 7,5-7,6 (m, 2H), 7,7-7,9 (m, 4H). (12) (2S,4R)-1-(4-Bromfenylsulfonyl)-2-[(E og Z)-5-karboksy-l-pentenyl ] -4- (4-klorfenylsulf onylamino) pyrrolidin, smp. 116-120°C. ^•H-NMR (CDCI3) : S (ppm) = 1,5-1,9 (m, 3H) , 2,0-2,2 (m, 3H) , 2,3-2,5 (m, 2H) , 3,4-3,5 (m, 2H) , 3,75 (m, 1H), 4,57 (m, 1H), 5,25 (m, 1H) , 5,4-5,5 (m, 2H) , 7,4-7,5 (m, 2H) , 7,6-7,7 (m, 4H), 7,7-7,8 (m, 2H). (13) (2S,4R)-2-[(E og Z)-5-Karboksy-l-pentenyl]-4-(4-klorfenylsulfonylamino)-1-(4-nitrofenylsulfonyl)pyrrolidin, smp. 70-73°C.
4I-NMR (CDCI3) : S (ppm) = 1,6-1,9 (4H, m), 2,03 (1H, m), 2,21 (1H, m) , 2,3-2,5 (2H, m) , 3,48 (1H, m) , 3,6-3,8 (2H, m), 4,62 (1H, m) , 5,1-5,3 (2H, m) , 5,55 (1H, m) , 7,4-7,5 (2H, m), 7,7-7.8 (2H, m), 7,9-8,0 (2H, m), 8,3-8,4 (2H, m).
(14) (2S,4R)-2-[(E og Z)-5-Karboksy-l-pentenyl]-1-fenylsulfonyl-4-fenylsulfonylaminopyrrolidin
<X>H-NMR (CDCI3) : S (ppm) = 1,6-1,8 (3H, m), 1,9-2,2 (3H, m), 2,38 (2H, m), 3,3-3,5 (2H, m), 3,79 (1H, m), 4,52 (1H, m) , 5.09 (1H, bred), 5,2-5,6 (2H, m), 7,4-7,6 (3H, m), 7,8-7,9 (2H, m). (15) (2S,4R)-2-[(E og Z)-5-Karboksy-l-pentenyl]-1-(4-klorfenylsulfonyl)-4-fenylsulfonylaminopyrrolidin (16) (2S,4S)-2-[(E og Z)-5-Karboksy-l-pentenyl]-1-fenylsulfonyl-4-fenylsulfonylaminopyrrolidin (17) (2S,4R)-2-[(E og Z)-5-Karboksy-l-pentenyl]-1-fenylkarbamoyl-4-fenylsulfonylaminopyrrolidin (18) (2S,4R)-l-t-Butoksykarbonyl-2-[(E og Z)-4-karboksy-l-butenyl]-4-(4-klorfenylsulfonylamino)pyrrolidin
tø-NMR (CDC13) : S (ppm) = 1,39 (9H, s), 1,7-1,9 (2H, m), 2,3-2,5 (4H, m), 3,3-3,5 (2H, m), 3,85 (1H, m), 4,67 (1H, m), 5,2-5,5 (2H, m), 5,88 (1H, m), 7,50 (2H, d, J=8Hz), 7,85 (2H, d, J=8Hz).
EKSEMPEL 2
(1) En oppløsning av (2S,4R)-l-t-butoksykarbonyl-2-[(E og Z)-5-karboksy-l-pentenyl]-4-(4-klorfenylsulfonylamino)pyrrolidin (7,63 g) i 75% vandig trifluoreddiksyre (48 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 40 minutter, og oppløsningsmidlet ble avdampet i vakuum. Til residuet ble satt toluen (50 ml), og
oppløsningsmidlet ble avdampet i vakuum, hvilket ga (2S,4R)-2-[(E og Z)-5-karboksy-l-pentenyl]-4-(4-klorfenylsulfonylamino)-pyrrolidin-trifluoracetat (7,85 g) som en brun olje.
^-NMR (CDCI3) : S (ppm) = 1,70 (2H, m) , 2,0-2,2 (4H, m) , 2,37 (2H, t, J=7Hz), 3,36 (1H, m), 3,58 (1H, dd, J=5, 12Hz), 4,06 (1H, m), 4,60 (1H, m), 5,45 (1H, m), 5,85 (1H, m), 7,68 (2H, d, J=9Hz), 7,88 (2H, d, J=9Hz).
Følgende forbindelser ble oppnådd på lignende måte som beskrevet i eksempel 2(1).
(2) (2S,4R)-2-[(E og Z)-5-Karboksy-l-pentenyl]-4-fenylsulfonylaminopyrrolidin-trifluoracetat
^■H-NMR (D20) : <S (ppm) = 1,7-1,9 (4H, m) , 2,1-2,3 (2H, m) , 2,3-2,4 (2H, m), 3,3-3,6 (2H, m), 4,07 (1H, m), 4,80 (1H, m), 4,46
(1H, m), 5,80 (1H, m), 7,5-7,7 (3H, m) , 7,8-7,9 (2H, m). (3) (2S,4S)-2-[(E og Z)-5-Karboksy-l-pentenyl]-4-fenylsulfonylaminopyrrolidin-trifluoracetat (4) (2S,4R)-4-(4-Klorfenylsulfonylamino)-2-[(E)-2-(4-metoksy-karbonylfenyl)vinyl]pyrrolidin, smp. 145-147°C.
tø-NMR (CDC13) : 8 (ppm) = 1,8-2,1 (2H, m) , 2,85 (1H, dd, J=4, 11Hz), 3,28 (1H, dd, J=6, 11Hz), 3,90 (3H, s), 3,8-4,0 (2H, m), 6,20 (1H, dd, J=7, 16Hz), 6,51 (1H, d, J=16Hz), 7,36 (2H, d, J=8,5Hz), 7,49 (2H, d, J=8,5Hz), 7,83 (2H, d, J=8,5Hz), 7,94 (2H, d, J=8,5Hz).
EKSEMPEL 3
(1) Til en oppløsning av (2S,4R)-2-[(E og Z)-5-karboksy-l-pentenyl] -4-(4-klorfenylsulfonylamino)pyrrolidin-trifluoracetat (7,85 g) i diklormetan (80 ml) ble satt trietylamin (8,98 ml) og 4-klorbenzensulfonylklorid (3,40 g) under isbadavkjøling, og blandingen ble omrørt ved samme temperatur i halvannen time. Oppløsningen ble vasket suksessivt med fortynnet saltsyre og vann, og den organiske fase ble ekstrahert med IN vandig natriumhydroksyd. Den vandige fase ble vasket med etylacetat og innstilt til pH 3 med 3N saltsyre. Den vandige oppløsning ble ekstrahert med etylacetat, og den organiske fase ble vasket suksessivt med vann og saltoppløsning og tørret over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble avdampet i vakuum, og residuet ble kromatografert på en silikagelkolonne med kloroform som elueringsmiddel, hvilket ga (2S,4R)-2-[(E og Z)-5-karboksy-l-pentenyl] -1- (4-klorfenylsulf onyl) -4-(4-klorfenyl-sulf onylamino) pyrrolidin (2,03 g) som lysegule krystaller, smp. 149-150°C.
^-NMR (D20-NaOD) : 8 (ppm) = 1,4-1,8 (m, 3H) , 1,98 (m, 3H) ,
2,07 (t, J=7,5HZ, 2H), 2,77 (t, J=9Hz, 1H), 3,28 (t, J=9Hz, 1H), 3,56 (m, 1H), 4,43 (m, 1H), 5,0-5,3 (m, 2H), 7,36 (d, J=8HZ, 2H), 7,4-7,7 (m, 6H).
Følgende forbindelser ble oppnådd på lignende måte som beskrevet i eksempel 3(1). (2) (2S,4R)-2-[(E og Z)-5-Karboksy-l-pentenyl]-4-(4-klorfenyl-sulf onylamino)-1-fenylsulfonylpyrrolidin (3) (2S,4R)-2-[(E og Z)-5-Karboksy-l-pentenyl]-4-(4-klorfenyl-sulf onylamino) -1- (4-metylf enylsulf onyl) pyrrolidin, smp. 116-119°C. <1>H-NMR (CDC13) : 6 (ppm) = 1,6-1,8 (m, 3H) , 2,0-2,2 (m, 3H) , 2,3-2,5 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 3,3-3,5 (m, 2H), 3,78 (m, 1H), 4,52 (m, 1H) , 5,2-5,6 (m, 3H) , 7,3-7,4 (m, 2H) , 7,5 (m, 2H), 7,6-7,8 (m, 4H). (4) (2S,4R)-2-[(E og Z)-5-Karboksy-l-pentenyl]-4-(4-klorfenyl-sulf onylamino) -1-(4-trifluormetylfenylsulfonyl)pyrrolidin, smp. 152-154°C. 4I-NMR (CDCI3) : S (ppm) - 1,5-1,9 (m, 3H) , 2,0-2,2 (m, 3H) , 2,3-2,5 (m, 2H), 3,46 (m, 1H), 3,62 (m, 1H), 3,70 (m, 1H), 4,63 (m, 1H), 5,2-5,3 (m, 1H), 5,4-5,6 (m, 2H), 7,4-7,5 (m, 2H), 7,7-7,8 (m, 4H), 7,9-8,0 (m, 2H). (5) (2S,4R)-2-[(E og Z)-5-Karboksy-l-pentenyl]-4-(4-klorfenyl-sulf onylamino)-1-(4-metoksyfenylsulfonyl)pyrrolidin, smp. 158-160°C. ^■H-NMR (CDCI3) : S (ppm) = 1,6-1,9 (m, 3H) , 2,0-2,2 (m, 3H) , 2,3-2,5 (m, 2H), 3,3-3,5 (m, 2H), 3,75 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 4,48 (m, 1H), 5,15 (d, J=7Hz, 1H), 5,2-5,5 (m, 2H), 7,00 (d, J=9Hz, 2H), 7,4-7,5 (m, 2H), 7,7-7,8 (m, 4H). (6) (2S,4R)-2-[(E og Z)-5-Karboksy-l-pentenyl]-4-(4-klorfenyl-sulf onylamino) -l- (4-f luorf enylsulf onyl) pyrrolidin, smp. 78-82°C. 4I-NMR (CDC13) : S (ppm) = 1,6-1,9 (m, 3H) , 2,0-2,2 (m, 3H) , 2,3-2,4 (m, 2H), 3,4-3,5 (m, 2H), 3,72 (m, 1H), 4,57 (m, 1H), 5,25 (m, 1H), 5,4-5,6 (m, 2H), 7,1-7,2 (m, 2H), 7,5-7,6 (m, 2H), 7,7-7,9 (m, 4H). (7) (2S,4R)-1-(4-Bromfenylsulfonyl)-2-[(E og Z)-5-karboksy-l-pentenyl] -4-(4-klorfenylsulfonylamino)pyrrolidin, smp. 116-120°C. <1>H-NMR (CDCI3) : S (ppm) = 1,5-1,9 (m, 3H) , 2,0-2,2 (m, 3H) , 2,3-2,5 (m, 2H), 3,4-3,5 (m, 2H), 3,75 (m, 1H), 4,57 (m, 1H), 5,25 (m, 1H), 5,4-5,5 (m, 2H), 7,4-7,5 (m, 2H), 7,6-7,7 (m, 4H), 7,7-7,8 (m, 2H). (8) (2S,4R)-2-[(E og Z)-5-Karboksy-l-pentenyl]-4-(4-klorfenyl-sulf onylamino)-1-(4-nitrofenylsulfonyl)pyrrolidin, smp. 70-73°C. <1>H-NMR (CDCI3) : S (ppm) = 1,6-1,9 (m, 4H) , 2,03 (m, 1H) , 2,21 (m, 1H) , 2,3-2,5 (m, 2H), 3,48 (m, 1H), 3,6-3,8 (m, 2H), 4,62 (m, 1H), 5,1-5,3 (m, 2H), 5,55 (m, 1H), 7,4-7,5 (m, 2H), 7,7-7.8 (m, 2H), 7,9-8,0 (m, 2H), 8,3-8,4 (m, 2H). (9) (2S,4R)-2-[(E og Z)-5-Karboksy-l-pentenyl]-1-fenylsulfonyl-4-fenylsulfonylaminopyrrolidin ^-NMR (CDCI3) : S (ppm) = 1,6-1,8 (m, 3H) , 1,9-2,2 (m, 3H) , 2,38 (m, 2H), 3,3-3,5 (m, 2H), 3,79 (m, 1H), 4,52 (m, 1H), 5.09 (bred 1H) , 5,2-5,6 (m, 2H), 7,4-7,6 (m, 3H) , 7,8-7,9 (m, 2H) . (10) (2S,4R)-2-[(E og Z)-5-Karboksy-l-pentenyl]-1-(4-klorfeny-lsulf onyl)-4-fenylsulfonylaminopyrrolidin (11) (2S,4S)-2-[(E og Z)-5-Karboksy-l-pentenyl]-1-feny1sulfonyl-4-fenylsulfonylaminopyrrolidin (12) (2S,4R)-l-t-Butoksykarbonyl-2-[(E og Z)-5-karboksy-l-pentenyl] -4-(4-klorfenylsulfonylamino)pyrrolidin
tø-NMR (CDC13) : S (ppm) = 1,38 (s, 9x2/3H), 1,39 (s, 9xl/3H) , 1,7-1,8 (m, 2H), 2,0-2,2 (m, 4H), 2,3-2,5 (m, 2H), 3,30 (m, 1H), 3,45 (dd, J=5, 12Hz, 1H), 3,86 (m, 1H), 4,58 (m, 1H), 5,2-5,5 (m, 3H), 7,52 (d, J=10Hz, 1H), 7,83 (d, J=10Hz, 1H).
(13) (2S,4S)-l-t-Butoksykarbonyl-2-[(E og Z)-5-karboksy-l-pentenyl] -4-f enylsulf onylaminopyrrolidin
<X>H-NMR (CDCI3) : 5 (ppm) = 1,38 (s, 9H), 1,5-1,8 (m, 3H), 2,0-2.1 (m, 3H), 2,3-2,4 (m, 2H), 3,08 (dd, J=6,5, 10,5Hz, 1H), 3,6-3,8 (m, 2H), 4,44 (m, 1H), 5,2-5,5 (m, 2H), 7,4-7,6 (m, 3H), 7,8-7,9 (m, 2H).
(14) (2S,4R)-l-t-Butoksykarbonyl-2-[(E og Z)-5-karboksy-l-pentenyl] -4-f enylsulf onylaminopyrrolidin
tø-NMR (CDCI3) : S (ppm) = 1,36 (s, 9H) , 1,6-1,8 (m, 3H) , 2,0-2.2 (m, 3H), 2,3-2,4 (m, 2H), 3,2-3,5 (m, 2H), 3,85 (m, 1H), 4,57 (m, 1H), 5,1-5,5 (m, 2H), 5,72 (bred 1H), 7,4-7,6 (m, 3H), 7,3-7,4 (m, 2H).
(15) (2R,4S)-2-[(E og Z)-5-Karboksy-l-pentenyl]-1-fenylsulfony1-4-fenylsulfonylaminopyrrolidin
<1>H-NMR (CDCI3) : S (ppm) = 1,5-1,8 (m, 2H) , 1,9-2,0 (m, 1H) , 2,12 (m, 1H), 2,2-2,4 (m, 2H), 3,4-3,5 (m, 2H), 3,68 (m, 1H), 4,45 (m, 1H), 5,2-5,5 (m, 2H), 6,27 (d, J=6Hz, 1H), 7,4-7,6 (m, 6H), 7,6-7,91 (m, 4H).
(16) (2R,4R)-2-[(E og Z)-5-Karboksy-l-pentenyl]-1-fenylsulfonyl-4-fenylsulfonylaminopyrrolidin
^-NMR (CDCI3) : S (ppm) = 1,4-1,8 (m, 3H) , 2,0-2,2 (m, 3H) , 2,38 (m, 2H), 3,13 (m, 1H), 3,50 (m, 2H), 4,30 (m, 1H), 4,92 (d, J=6,5Hz, 1H), 5,3-5,5 (m, 2H), 7,4-7,7 (m, 6H), 7,7-7,9 (m, 4H) .
(17) (2S,4R)-1-Butylsulfonyl-2-[(E og Z)-5-karboksy-l-pentenyl ]-4-(4-klorfenylsulfonylamino)pyrrolidin
^-NMR (CDCI3) : S (ppm) = 0,91 (3H, t, J=7Hz) , 1,3-1,5 (3H, m) , 1,6-1,9 (4H, m), 2,1-2,3 (3H, m), 2,3-2,4 (2H, m), 2,95 (2H, m) , 3,30 (1H, m), 3,50 (1H, m), 4,73 (1H, m), 5,2-5,4 (1H, m) , 5.4- 5,7 (1H, m), 5,77 (1H, d, J=6,5Hz), 7,51 (2H, d, J=9Hz), 7,83 (2H, d, J=9Hz).
(18) (2S,4R)-l-Benzoyl-2-[(E og Z)-5-karboksy-l-pentenyl]-4-(4-klorfenylsulfonylamino)pyrrolidin
^-NMR (CDC13) : 5 (ppm) = 1,7-2,0 (4H, m) , 2,1-2,5 (5H, m) , 3,33 (1H, m), 3,58 (1H, m), 3,92 (1H, m), 5,1-5,4 (2H, m), 7,3-7,5 (7H, m), 7,6-7,8 (2H, m).
(19) (2S,4R)-2-[(E og Z)-5-Karboksy-l-pentenyl]-1-(4-metoksy-fenylsulfonyl)-4-fenylsulfonylaminopyrrolidin, smp. 130-131°C. <1>H-NMR (D20-NaOD): 6 (ppm) = 1,3-1,4 (4H, m), 1,7-2,0 (4H, m) , 2,58 (1H, m), 3,19 (1H, m), 3,47 (1H, m), 3,76 (3H, s), 4,20 (1H, m) , 4,9-5,2 (2H, m) , 6,9-7,0 (2H, m) , 7,3-7,4 (2H, m) , 7.5- 7,6 (4H, m). (20) (2S,4R)-2-[(E og Z)-5-Karboksy-l-pentenyl]-1-(4-metyl-fenylsulfonyl)-4-fenylsulfonylaminopyrrolidin (21) (2S,4R)-1-(4-Bromfenylsulfonyl)-2-[(E og Z)-5-karboksy-l-pentenyl ]-4-fenylsulfonylaminopyrrolidin (22) (2S,4R)-2-[(E og Z)-5-Karboksy-l-pentenyl]-4-fenylsulfonylamino-1-(4-trifluormetylfenylsulfonyl)pyrrolidin, smp. 108-110°C. <1>H-NMR (D20-NaOD) : S (ppm) = 1,5-1,7 (3H, m) , 1,7-1,9 (2H, m) , 1,9-2,2 (4H, m) , 3,34 (1H, m) , 3,49 (1H, m) , 4,43 (1H, m) , 5,3-5,6 (2H, m), 7,3-7,5 (3H, m), 7,6-8,0 (6H, m). (23) (2S,4R)-2-[(E og Z)-5-Karboksy-l-pentenyl]-1-(4-nitrofenylsulfonyl)-4-fenylsulfonylaminopyrrolidin, smp. 132-134°C.
<X>H-NMR (CDC13) : S (ppm) = 1,6-1,9 (3H, m), 1,9-2,1 (2H, m) , 2,1-2,2 (2H, m) , 2,3-2,4 (2H, m), 3,42 (1H, m), 3,63 (1H, m), 4,57 (1H, m) , 5,3-5,6 (2H, m), 7,4-7,6 (3H, m) , 7,7-7,8 (2H, m), 7,9-8,0 (2H, m), 8,3-8,4 (2H, m>. (24) (2S,4R)-2-[(E og Z)-5-Karboksy-l-pentenyl]-1-(4-fluorfenylsulfonyl)-4-fenylsulfonylaminopyrrolidin (25) (2S,4R)-1-Butylsulfonyl-2-[(E og Z)-5-karboksy-l-pentenyl] -4-fenylsulfonylaminopyrrolidin (26) (2S,4R)-2-[(E og Z)-5-Karboksy-l-pentenyl]-4-fenylsulfonylamino-1-(2-tienylsulfony1)pyrrolidin (27) (2S,4R)-2-[(E og Z)-4-Karboksy-l-butenyl]-1-(4-klorfenyl-sulf onyl)-4-(4-klorfenylsulfonylamino)pyrrolidin
<X>H-NMR (CDCI3) : S (ppm) = 1,6-1,9 (2H, m) , 2,04 (1H, m), 2,3-2,5 (3H, m), 3,3-3,5 (2H, m), 3,77 (1H, m), 4,68 (1H, m), 5,23 (1H, m), 5,3-5,6 (1H, m), 5,76 (1H, m), 7,3-7,5 (4H, m), 7,6-7,9 (4H, m). (28) (2S,4R)-l-(4-Klorfenylsulfonyl)-4-(4-klorfenylsulfonyl-amino) -2-[(E)-2-(4-metoksykarbonylfenyl)vinyl]pyrrolidin, smp. 168-169°C.
<1>H-NMR (CDCI3) : 6 (ppm) = 1,9-2,1 (2H, m) , 3,32 (1H, dd, J=4,
11Hz), 3,49 (1H, dd, J=5,5, 11Hz), 3,92 (3H, s), 4,47 (1H, q, J=7Hz), 4,87 (1H, d, J=7,5Hz), 5,92 (1H, dd, J=7,5, 16Hz), 6,47 (1H, d, J=16Hz), 7,28 (2H, d, J=8,5Hz), 7,41 (2H, d, J=8,5HZ), 7,51 (2H, d, J=8,5Hz), 7,69 (2H, d, J=8,5Hz), 7,74 (2H, d, J=8,5Hz), 7,79 (2H, d, J=8,5Hz), 7,97 (2H, d, J=8,5Hz).
EKSEMPEL 4
En blanding av (2S,4R)-2-[(E og Z)-5-karboksy-l-pentenyl]-4-fenylsulfonylaminopyrrolidin (169 mg), trietylamin (0,070 ml) og fenylisocyanat (0,060 ml) i metanol (5 ml) ble omrørt ved romtemperatur natten over, og vann ble satt til oppløsningen. Oppløsningen ble ekstrahert med kloroform, og den organiske fase ble vasket med saltoppløsning. Efter tørring av oppløsningen over magnesiumsulfat ble oppløsningsmidlet avdampet i vakuum, og residuet ble krornatografert på en silikagelkolonne med en blanding av kloroform og metanol (40:1) som elueringsmiddel, hvilket ga (2S,4R)-2-[(E og Z)-5-karboksy-l-pentenyl]-1-fenylkarbamoyl-4-fenylsulfonylaminopyrrolidin (51 mg) som en olje.
EKSEMPEL 5
(1) En oppløsning av (2S,4R)-2-[(E og Z)-5-karboksy-l-pentenyl] -1-(4-klorfenylsulfonyl)-4-(4-klorfenyl-sulf onylamino) pyrrolidin (300 mg) i en blanding av metanol (0,5 ml), IN vandig natriumhydroksydoppløsning (0,6 ml) og vann ble omrørt ved romtemperatur i 3 0 minutter, og oppløsningen ble vasket med diklormetan. Den vandige fase ble satt på en kolonne av "Diaion HP 2 0" [varemerke; fremstilt av Mitsubishi Chemical Industries] og vasket med vann. Elueringen ble utført med 50% vandig metanol, og eluatet ble lyofilisert, hvilket ga natriumsalt av (2S,4R)-2-[(E og Z)-5-karboksy-l-pentenyl] -1- (4-klorfenylsulfonyl)-4-(4-klor-fenylsulfonylamino)pyrrolidin (220 mg) som et hvitt pulver, smp. 114-121°C (spaltning).
4J-NMR (D20-NaOD) : S (ppm) = 1,4-1,7 (m, 4H) , 1,9-2,2 (m, 4H) , 2,78 (m, 1H), 3,37 (m, 1H), 3,63 (m, 1H), 4,45 (m, 1H), 5,2-5,5 (m, 2H), 7,4-7,8 (m, 8H) .
Følgende forbindelser ble oppnådd på lignende måte som beskrevet i eksempel 5(1).
(2) Natriumsalt av (2S,4R)-2-[(E og Z)-5-karboksy-l-pentenyl]-4-(4-klorfenylsulfonylamino)-1-fenylsulfonylpyrrolidin
^-NMR (D20) : 6* (ppm) = 1,60 (m, 2H) , 1,83 (m, 2H) , 2,03 (m, 2H) , 2,16 (t, J=7Hz, 2H) , 3,39 (m, 1H) , 3,55 (m, 1H) , 3,71 (m, 1H) , 4,38 (q, J=8,5Hz, 1H), 5,3-5,6 (m, 2H) , 7,6-7,9 (m, 9H) . ;(3) Natriumsalt av (2S,4R)-2-[(E og Z)-5-karboksy-l-pentenyl]-1-fenylsulfonyl-4-fenylsulfonylaminopyrrolidin ;4I-NMR (D20): S (ppm) = 1,5-1,7 (m, 2H), 1,7-1,8 (m, 2H), 1,9-2,1 (m, 2H) , 2,15 (m, 2H), 3,33 (m, 1H), 3,57 (m, 1H), 3,70 (m, 1H), 4,38 (m, 1H), 5,3-5,6 (m, 2H), 7,5-7,9 (m, 10H). ;(4) Natriumsalt av (2S,4R)-2-[(E og Z)-5-karboksy-l-pentenyl]-1-(4-klorfenylsulfonyl)-4-fenylsulfonylaminopyrrolidin ;<X>H-NMR (D20): S (ppm) = 1,4-1,6 (m, 2H), 1,74 (m, 1H), 1,89 (m, 1H), 1,9-2,1 (m, 2H), 2,12 (m, 2H), 3,2-3,5 (m, 2H), 3,62 (m, 1H), 4,42 (m, 1H), 5,1-5,3 (m, 1H), 5,3-5,6 (m, 1H), 7,4-7,7 (m, 9H). ;(5) Natriumsalt av (2S,4R)-2-[(E og Z)-5-karboksy-l-pentenyl]-l-fenylkarbamoyl-4-fenylsulfonylaminopyrrolidin ;^i-NMR (D20): S (ppm) = 1,5-1,7 (m, 2H), 1,78 (m, 1H), 2,0-2,2 (m, 5H), 3,28 (dd, J=5, 11Hz, 1H), 3,57 (dd, J=6, 11Hz, 1H), ;3,88 (m, 1H), 4,72 (m, 1H), 5,3-5,6 (m, 2H), 7,1-7,3 (m, 3H), 7,3-7,4 (m, 2H), 7,5-7,6 (m, 3H), 7,8-7,9 (m, 2H). ;(6) Natriumsalt av (2S,4S)-2-[(E og Z)-5-karboksy-l-pentenyl]-1-fenylsulfonyl-4-fenylsulfonylaminopyrrolidin ;^-NMR (CDC13) : S (ppm) = 1,4-1,7 (m, 4H) , 2,0-2,2 (m, 4H) , 2,9-3,2 (m, 3H), 3,37 (dd, J=6, 12Hz), 4,28 (m, 1H), 5,4-5,5 (m, 2H), 7,6-7,8 (m, 10H). ;(7) Natriumsalt av (2R,4S)-2-[(E og Z)-5-karboksy-l-pentenyl]-1-fenylsulfonyl-4-fenylsulfonylaminopyrrolidin ;<1>H-NMR (D20): S (ppm) = 1,5-1,7 (m, 2H), 1,81 (m, 1H), 2,03 (m, 1H), 2,1-2,2 (m, 2H), 3,40 (m, 1H), 3,56 (dd, J=4,5, 11,5Hz, 1H), 3,7 (m, 1H), 4,38 (m, 1H), 5,3-5,6 (m, 2H), 7,5-7,9 (m, 10H) . ;(8) Natriumsalt av (2R,4R)-2-[(E og Z)-5-karboksy-l-pentenyl]~ 1-fenylsulfonyl-4-fenylsulfonylaminopyrrolidin ;<4>I-NMR (D20): 6 (ppm) = 1,4-1,7 (m, 4H), 2,0-2,2 (m, 4H), 2,9-3,2 (m, 2H), 3,37 (m, 1H), 4,28 (m, 1H), 5,4-5,6 (m, 2H), 7,5-7,8 (m, 10H). ;(9) Natriumsalt av (2S,4R)-1-butylsulfonyl-2-[(E og Z)-5-karboksy-l-pentenyl]-4-(4-klorfenylsulfonylamino)pyrrolidin ;<1>H-NMR (D20): 5 (ppm) = 0,92 (3H, t, J=7Hz), 1,4-1,5 (3H, m), 1,5-1,8 (4H, m), 2,0-2,2 (5H, m), 3,0-3,2 (2H, m), 3,4-3,5 (2H, m), 3,83 (1H, m), 4,65 (1H, m), 5,3-5,7 (2H, m), 7,61 (2H, d, J=9Hz), 7,84 (2H, d, J=9Hz). ;(10) Natriumsalt av (2S,4R)-l-benzoyl-2-[(E og Z)-5-karboksy-l-pentenyl] -4-(4-klorfenylsulfonylamino)pyrrolidin <X>H-NMR (D20): $ (ppm) = 1,1-1,4 (1H, m), 1,6-1,8 (1H, m), 1,90 ;(1H, m) , 2,06 (1H, m) , 2,1-2,3 (3H, m), 3,02 (1H, m) , 3,5-3,7 (1H, m), 3,98 (1H, m), 4,7-5,1 (2H, m), 5,37 (1H, m) , 5,5-5,7 (1H, m), 7,3-7,5 (5H, m), 7,62 (2H, m) , 7,90 (2H, m) . (11) Natriumsalt av (2S,4R)-2-[(E og Z)-5-karboksy-l-pentenyl] -1-(4-metylfenylsulfonyl)-4-fenylsulfonylaminopyrrolidin, smp. 109-113°C. 4I-NMR (D20): 6 (ppm) = 1,5-1,7 (3H, m), 1,7-1,9 (2H, m), 1,9-2,1 (2H, m), 2,1-2,2 (2H, m), 2,47 (3H, s), 3,53 (1H, m), 3,68 (1H, m), 4,33 (1H, m), 5,3-5,6 (2H, m), 7,4-7,8 (9H, m). (12) Natriumsalt av (2S,4R)-l-(4-bromfenylsulfonyl)-2-[(E og Z)-5-karboksy-l-pentenyl]-4-fenylsulfonylaminopyrrolidin, smp. 108-112°C. tø-NMR (D20): S (ppm) = 1,4-1,7 (3H, m), 1,8-2,2 (6H, m), 3,51 (1H, m), 3,64 (1H, m), 4,37 (1H, m), 5,3-5,6 (2H, m), 7,6-7,9 (5H, m) . (13) Natriumsalt av (2S,4R)-2-[(E og Z)-5-karboksy-l-pentenyl] -1- (4-f luorf enylsulf onyl) -4-fenylsulfonylaminopyrrolidin, smp. 94-98°C. ;<X>H-NMR (D20): S (ppm) = 1,3-1,6 (4H, m), 1,72 (1H, m), 1,8-2,1 (3H, m), 2,70 (1H, m), 3,22 (1H, m), 3,47 (1H, m), 4,36 (1H, m), 5,3-5,7 (2H, m), 7,3-7,4 (5H, m), 7,5-7,6 (2H, m), 7,7-7,8 (2H, m). (14) Natriumsalt av (2S,4R)-1-butylsulfonyl-2-[(E og Z)-5-karboksy-l-pentenyl]-4-fenylsulfonylaminopyrrolidin, smp. 96-98°C. <1>H-NMR (D20): S (ppm) = 0,78 (3H, t, J=7Hz), 1,2-1,4 (2H, m), 1,4-1,7 (5H, m) , 1,8-2,1 (5H, m), 2,86 (1H, m), 3,03 (2H, m), 3,24 (1H, m) , 3,56 (1H, m) , 4,50 (1H, m) , 5,2-5,4 (2H, m) , 7,4-7,5 (3H, m), 7,6-7,7 (2H, m). (15) Natriumsalt av (2S,4R)-2-[(E og Z)-5-karboksy-l-pentenyl ]-4-fenylsulfonylamino-1-(2-tienylsulfonyl)pyrrolidin, smp. 110-112°C. ;<X>H-NMR (D20): S (ppm) = 1,5-1,7 (3H, m), 1,8-2,0 (2H, m), 2,0-2,2 (4H, m), 3,45 (1H, m), 3,61 (1H, m), 4,47 (1H, m), 5,3-5,6 (2H, m) , 7,31 (1H, m) , 7,6-7,8 (6H, m) , 7,92 (1H, m) . (16) Natriumsalt av (2S,4R)-2-[(E og Z)-4-karboksy-l-butenyl]-1-(4-klorfenylsulfonyl)-4-(4-klor-fenylsulf onylamino) pyrrolidin, smp. 60-64°C. ;4I-NMR (D20) : S (ppm) = 1,6-1,8 (2H, m) , 2,0-2,4 (4H, m), 3,18 (1H, m), 3,5-3,7 (2H, m), 4,14 (1H, m), 4,8-5,0 (1H, m), 5,1-5,4 (1H, m), 7,2-7,4 (4H, m), 7,6-7,9 (4H, m). ;EKSEMPEL 6 ;Det rå (2S,4R)-2-[(E og Z)-5-karboksy-l-pentenyl]-1-(4-klor-fenylsulf onyl) -4- (4-klorfenylsulfonylamino) pyrrolidin, som ble oppnådd ved behandling av (2S,4R)-2-[(E og Z)-5-karboksy-l-pentenyl] -4-(4-klorfenylsulfonylamino)pyrrolidin-trifluoracetat (8,14 g) på lignende måte som beskrevet i eksempel 3(1), ble kromatografert på en silikagelkolonne (Wakogel C300, fremstilt av Wako Pure Chemical Industries Ltd., 200 g) med kloroform som elueringsmiddel. ;(2S,4R)-2-[(Z)-5-Karboksy-l-pentenyl]-1-(4-klorfenylsulfonyl)-4-(4-klorfenylsulfonylamino)pyrrolidin (2,50 g) ble oppnådd fra det første eluat, smp. 150,5-151,5"C. ;<1>H-NMR (CDCl3) : S (ppm) = 1,5-1,8 (m, 3H) , 2,03 (m, 1H) , 2,1-2,2 (m, 2H), 2,41 (t, J=6,5Hz, 2H), 3,4-3,5 (m, 2H), 3,74 (m, 1H), 4,56 (q, J=7Hz, 1H), 5,25 (dd, J=10,5, 9Hz, 1H), 5,48 (dt, J=10,5, 7,5Hz, 1H), 7,4-7,5 (m, 4H), 7,7-7,8 (m, 4H). ;(2S,4R)-2-[(E)-5-Karboksy-l-pentenyl]-1-(4-klorfenylsulfonyl)-4-(4-klorfenylsulfonylamino)pyrrolidin (650 mg) ble oppnådd fra det annet eluat, smp. 111-113"C. ;<1>H-NMR (CDC13) : <S (ppm) = 1,6-1,8 (m, 2H) , 1,8-1,9 (m, 2H) , 1,9-2,1 (m, 2H), 2,31 (t, J=7,5Hz, 2H), 3,22 (dd, J=5, 10Hz, 1H), 3,42 (dd, J=5,5, 10Hz, 1H), 3,83 (m, 1H), 4,23 (q, J=6Hz, 1H), 5,17 (dd, J=7,5, 15,5Hz, 1H), 5,53 (dt, J=15,5, 6,5Hz, 1H), 7,4-7,5 (m, 4H), 7,65-7,8 (m, 4H). ;EKSEMPEL 7 ;Det rå (2S,4R)-2-[(E og Z)-5-karboksy-l-pentenyl]-1-(4-klor-fenylsulf onyl) -4-f enylsulf onylaminopyrrolidin, som ble oppnådd ved behandling av (2S,4R)-2-[(E og Z)-5-karboksy-l-pentenyl]-4-fenylsulfonylaminopyrrolidin-trifluoracetat (29,9 g) på lignende måte som beskrevet i eksempel 3(1), ble kromatografert på en silikagelkolonne (Wakogel C300, 700 g) med kloroform som elueringsmiddel. ;(2S,4R)-2-[(Z)-5-Karboksy-l-pentenyl]-l-(4-klorfenylsulfonyl)-4-fenylsulfonylaminopyrrolidin (10,5 g) ble oppnådd fra det første eluat, smp. 121-123°C. ;<1>H-NMR (CDCI3 + CD3OD): 6 (ppm) = 1,5-1,8 (m, 3H), 1,92 (m, 1H), 2,11 (q, J=6,5HZ, 2H), 2,33 (t, J=6,5Hz, 2H), 3,4-3,6 (m, 2H), 3,68 (m, 1H), 4,46 (q, J=8Hz, 1H), 5,37 (dd, J=10,5, 10HZ, 1H), 5,45 (dt, J=10,5, 7Hz, 1H), 7,5-7,7 (m, 5H), 7,7-7,9 (m, 4H). ;(2S,4R)-2-[(E)-5-Karboksy-l-pentenyl]-1-(4-klorfenylsulfonyl)-4-fenylsulfonylaminopyrrolidin (1,55 g) ble oppnådd fra det annet eluat, smp. 155-156"C. ;<1>H-NMR (CDCI3 + CD3OD): 6 (ppm) = 1,6-1,7 (m, 2H), 1,7-1,8 (m, 2H), 1,9-2,1 (m, 2H), 2,28 (t, J=7,5Hz, 2H), 3,18 (dd, J=5,5, ;10,5Hz, 1H) , 3,47 (in, 1H) , 3,76 (m, 1H) , 4,28 (q, J=6,5Hz, 1H), 5,20 (dd, J=8, 15,5Hz, 1H), 5,54 (dt, J=15,5, 6,5Hz, 1H), 7,4-7,6 (m, 5H) , 7,6-7,7 (m, 2H) , 7,75-7,85 (m, 2H) . ;EKSEMPEL 8 ;Til en oppløsning av (2S,4R)-2-[(E og Z)-5-karboksy-l-pentenyl] -1- (4-klorf enylsulfonyl) -4-(4-klorfenyl-sulf onylamino) pyrrolidin (330 mg) i etylacetat (15 ml) ble satt en oppløsning av diazometan i dietyleter ved 0°C, og blandingen ble omrørt ved samme temperatur i 10 minutter. Oppløsningsmidlet ble avdampet i vakuum, og residuet fikk størkne med n-heksan, hvilket ga (2S, 4R)-1-(4-klorfenylsulfo-nyl) -4-(4-klorfenylsulfonylamino)-2-[(E og Z)-5-metoksykarbonyl-l-pentenyl]pyrrolidin (321 mg) som et hvitt pulver, smp. 87-89°C. ;^•H-NMR (CDC13) : S (ppm) = 1,5-1,9 (3H, m) , 1,9-2,1 (3H, m) , 2,2-2,4 (2H, m), 3,43 (2H, m) , 3,71 (1H, m) , 4,50 (1H, m) , 4,96 (1H, d, J=6,5Hz), 5,2-5,6 (2H, m), 7,4-7,5 (4H, m), 7,6-7,8 (4H, m). ;EKSEMPEL 9 ;En oppløsning av (2S,4R)-2-[(E og Z)-5-karboksy-l-pentenyl]-1-(4-klorfenylsulfonyl)-4-(4-klorfenylsulfonylamino)pyrrolidin (400 mg) i metanol (15 ml) ble hydrogenert under moderat trykk (2 atm.) i nærvær av 10% palladiumkull i 7 timer. Efter fjernelse av katalysatoren ble oppløsningsmidlet avdampet i vakuum, og residuet fikk størkne med dietyleter, hvilket ga (2R,4R)-2-(5-karboksypentyl)-1-(4-klorfenylsulfonyl)-4-(4-klorfenylsulfonylamino)pyrrolidin (164 mg) som et hvitt pulver, smp. 124-125°C. ;<X>H-NMR (CDCI3) : S (ppm) = 1,2-1,4 (4H, m) , 1,5-1,7 (3H, m) , 1,7-1,9 (3H, m), 2,35 (2H, t, J=7,5Hz), 3,09 (1H, m), 3,38 (1H, m), 3,6-3,9 (2H, m) , 7,4-7,6 (4H, m), 7,7-7,9 (4H, m) . ;EKSEMPEL 10 ;Til en suspensjon av trifenyl-(4-metoksykarbonylbenzyl)-fosfoniumklorid (88,49 g) i tetrahydrofuran (500 ml) ble satt porsjonsvis natriumhydrid (4,75 g) under isbadavkjøling, og blandingen ble omrørt i et isbad i 1 time. ;Til den resulterende gule suspensjon ble dråpevis satt en oppløsning av (2S,4R)-l-t-butoksykarbonyl-4-(4-klorfenyl-sulf onylamino)-2-formylpyrrolidin (70,0 g) i tetrahydrofuran (200 ml) under isbadavkjøling, og blandingen ble omrørt i et isbad i 1 time. Til blandingen ble satt mettet vandig ammoniumklorid (50 ml) og etylacetat (1,5 liter), og oppløsningen ble vasket suksessivt med vann og saltoppløsning. Den organiske fase ble tørret over magnesiumsulfat, og oppløs-ningsmidlet ble avdampet i vakuum, hvilket ga rått (2S,4R)-1-t-butoksykarbonyl-4-(4-klorfenylsulfonylamino-2-[(E og Z)-2-(4-metoksykarbonylfenyl)vinyl]pyrrolidin. Råproduktet ble fraskilt under anvendelse av en silikagelkolonne (1 kg) med en blanding av n-heksan og etylacetat (4:1-2:1) som elueringsmiddel, hvilket ga (2S,4R)-l-t-butoksykarbonyl-4-(4-klorfenylsulfonylamino)-2-[(Z)-2-(4-metoksykarbonyl-fenyl) vinyl]pyrrolidin (Z-isomer, 15,98 g, mindre polar) som et hvitt pulver og (2S,4R)-l-t-butoksykarbonyl-4-(4-klorfenylsulfonylamino)-2-[(E)-2-(4-metoksykarbonyl-fenyl) vinyl] pyrrolidin (E-isomer, 21,94 g, mer polar) som et hvitt pulver. ;Z-isomer ;smp. 178-179°C. ;<1>H-NMR (CDC13) : S (ppm) = 1,29 (9H, s), 1,8-2,3 (2H, m) , 3,26 ;(1H, m) , 3,51 (1H, dd, J=6, 11Hz), 3,89 (1H, m), 3,93 (3H, s) , 4,78 (1H, m), 5,10 (1H, m) , 5,60 (1H, dd, J=9, 11,5Hz), 6,48 (1H, d, J=ll,5Hz), 7,2-7,4 (2H, m), 7,48 (2H, d, J=8,5Hz), 7,82 (2H, d, J=8,5Hz), 8,02 (2H, d, J=8,5Hz). ;E-isomer ;smp. 164-165°C. ;^•H-NMR (CDC13) : S (ppm) = 1,39 (9H, s) , 1,9-2,2 (2H, m) , 3,24 (1H, dd, J=5, 11Hz), 3,55 (1H, dd, J=6, 11,5Hz), 3,91 (3H, s), 3,8-4,0 (1H, m), 4,49 (1H, m), 4,91 (1H, m), 6,12 (1H, dd, J=6,5, 15,5Hz), 7,37 (2H, d, J=8,5Hz), 7,50 (2H, d, J=8,5Hz), 7,82 (2H, d, J=8,5Hz), 7,97 (2H, d, J=8,5Hz). ;EKSEMPEL 11 ;Følgende forbindelser ble oppnådd på lignende måte som beskrevet i eksempel 10. ;(2S,4R)-l-t-Butoksykarbonyl-4-(4-klorfenylsulfonylamino)-2-[(Z)-2-(3-metoksykarbonylfenyl)vinyl]pyrrolidin, smp. 154-156°C. ;^-NMR (CDCI3) : S (ppm) = 1,28 (9H, s) , 1,8-2,1 (2H, m) , 3,30 (1H, dd, J=5, 12Hz), 3,56 (1H, dd, J=6, 12Hz), 3,89 (1H, m), 3,93 (3H, s), 4,79 (1H, m), 4,93 (1H, d, J=7Hz), 5,58 (1H, dd, J=9, 12,5Hz), 6,48 (1H, d, J=12,5Hz), 7,3-7,5 (4H, m), 7,83 (2H, d, J=8,5HZ), 7,92 (2H, m). ;(2S,4R)-l-t-Butoksykarbonyl-4-(4-klorfenylsulfonylamino-2-[(E)-2-(3-metoksykarbonylfenyl)vinyl]pyrrolidin, smp. 126-128°C. ;<X>H-NMR (CDCI3) : <5 (ppm) = 1,40 (9H, s) , 1,8-2,1 (2H, m) , 3,24 (1H, dd, J=5,5, 11Hz), 3,57 (1H, dd, J=6, 11Hz), 3,92 (3H, s), 3,97 (1H, m), 4,49 (1H, m), 4,88 (1H, m), 6,09 (1H, dd, J=6,5, 16H2), 6,43 (1H, d, J=16Hz), 7,49 (1H, t, J=7,5Hz), 7,4-7,6 (3H, m), 7,33 (2H, d, J=8,5Hz), 7,92 (1H, d, J=7Hz), 8,03 (1H, s) . ;EKSEMPEL 12 ;(1) En oppløsning av (2S,4R)-l-t-butoksykarbonyl-4-(4-klorfenylsulfonylamino)-2-[(Z)-2-(4-metoksykarbonyl-fenyl) vinyl] pyrrolidin (15,5 g) i 90% vandig trifluoreddiksyre (100 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 3 0 minutter, og oppløsningsmidlet ble avdampet i vakuum. Residuet ble suspendert i kloroform (200 ml), og oppløsningen ble innstilt til pH 8 med mettet vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning. Den organiske fase ble fraskilt, vasket med saltoppløsning og tørret over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble avdampet i vakuum, og det resterende faste stoff ble oppsamlet ved filtrering, hvilket ga (2S,4R)-4-(4-klorfenylsulfonylamino-2-[(Z)-2-(4-metoksykarbonylfenyl)vinyl]pyrrolidin (11,9 g) som et hvitt pulver, smp. 189-190°C. ;4I-NMR (CDC13) : S (ppm) = 1,7-2,2 (2H, m) , 2,66 (1H, dd, J=4,5, 11,5Hz), 3,18 (1H, dd, J=6, 11,5Hz), 3,88 (1H, m), 3,93 (3H, s), 4,08 (1H, m), 5,61 (1H, dd, J=9,5, 11,5Hz), 6,52 (1H, d, J=ll,5Hz), 7,28 (2H, d, J=8,5Hz), 7,49 (1H, d, J=8,5Hz), 7,80 (1H, d, J=8,5Hz), 8,00 (2H, d, J=8,5Hz). ;Følgende forbindelser ble oppnådd på lignende måte som beskrevet i eksempel 12(1). ;(2) (2S,4R)-4-(4-Klorfenylsulfonylamino)-2-[(Z)-2-(3-metoksy-karbony1fenyl)vinyl]pyrrolidin ;<1>H-NMR (CDCI3) : S (ppm) = 1,75 (1H, dd, J=7,5, 14Hz) , 1,91 (1H, m), 2,74 (1H, dd, J=5, 12Hz), 3,26 (1H, dd, J=6, 12Hz), 3,90 (1H, m), 3,92 (3H, s), 4,13 (1H, m), 5,62 (1H, dd, J=9,5, ;12Hz), 6,51 (1H, d, J=12Hz), 7,3-7,5 (5H, m) , 7,7-8,0 (3H, m). ;(3) (2S,4R)-4-(4-Klorfenylsulfonylamino)-2-[(E)-2-(3-metoksy-karbonylfenyl)vinyl]pyrrolidin ;<t>ø-NMR (CDC13) : S (ppm) = 1,8-2,0 (2H, m), 2,93 (1H, dd, J=4,5, 11,5Hz), 3,32 (1H, dd, J=6, 11,5Hz), 3,90 (1H, m), 3,93 (3H, s) , 4,05 (1H, m), 6,28 (1H, dd, J=7,5, 16,5Hz), 6,52 (1H, d, J=16,5HZ), 7,36 (1H, t, J=7,5Hz), 7,4-7,5 (3H, m), 7,7-7,9 (3H, m), 8,00 (1H, m) . ;EKSEMPEL 13 ;(1) Til en suspensjon av (2S,4R)-4-(4-klorfenylsulfonylamino)-2-[(Z)-2-(4-metoksykarbonylfenyl)vinyl]pyrrolidin (11,5 g) i diklormetan (200 ml) ble satt trietylamin (3,80 ml) og 4-klorbenzensulfonylklorid (5,77 g) under isbadavkjøling, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Oppløsningen ble vasket suksessivt med fortynnet saltsyre, mettet vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning og saltoppløsning og tørret over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble avdampet i vakuum, og det resterende faste stoff ble oppsamlet ved filtrering, hvilket ga (2S,4R)-1-(4-klorfenylsulfonyl)-4-(4-klorfenyl-sulf onylamino) -2-[(Z)-2-(4-metoksykarbonylfenyl)vinyl]pyrrolidin (15,71 g) som et hvitt pulver, smp. 171-172°C. ;<1>H-NMR (CDCI3) : S (ppm) = 1,8-2,1 (2H, m), 3,30 (1H, dd, J=4, 11Hz), 3,53 (1H, dd, J=5,5, 11Hz), 3,81 (1H, m), 3,97 (3H, s), 4,53 (1H, m), 5,58 (1H, dd, J=9, 11,5Hz), 6,43 (1H, d, J=ll,5Hz), 7,25 (2H, d, J=8,5Hz), 7,33 (2H, d, J=8,5Hz), 7,45 (2H, d, J=8,5Hz), 7,50 (2H, d, J=8,5Hz), 7,75 (2H, d, J=8,5Hz), 8,04 (2H, d, J=8,5Hz). ;Følgende forbindelser ble oppnådd på lignende måte som beskrevet i eksempel 13(1). ;(2) (2S,4R)-l-(4-Klorfenylsulfonyl)-4-(4-klorfenylsulfonyl-amino)-2-[(Z)-2-(3-metoksykarbonylfenyl)vinyl]pyrrolidin, smp. 203-204 °C. ;<X>H-NMR (DMSO-d6) : S (ppm) = 1,8-1,9 (2H, m), 3,23 (1H, dd, J=4,5, 11Hz), 3,50 (1H, dd, J=5,5, 11Hz), 3,65 (1H, m), 3,89 (3H, s), 4,40 (1H, m), 5,68 (1H, dd, J=9, 11,5Hz), 6,54 (1H, d, J=ll,5Hz), 7,4-8,0 (12H, m). (3) (2S,4R)-1-(4-Klorfenylsulfonyl)-4-(4-klorfenylsulfonyl-amino) -2-[ (E)-2-(3-metoksykarbonylfenyl)vinyl]pyrrolidin, smp. 138-139°C. ;<1>H-NMR (DMSO-d6) : S (ppm) = 1,7-1,9 (2H, m), 3,13 (1H, dd, J=5, 9,5Hz), 3,53 (1H, dd, J=6,5, 9,5Hz), 3,78 (1H, m), 4,33 (1H, m) , 6,23 (1H, dd, J=7,5, 16Hz), 6,57 (1H, d, J=16Hz), 7,4-8,0 (12H, m). ;EKSEMPEL 14 ;(1) En oppløsning av (2S,4R)-1-(4-klorfenylsulfonyl)-4-(4-klorfenylsulfonylamino)-2-[(Z)-2-(4-metoksykarbonylfenyl)-vinyl]pyrrolidin (15,0 g) i en blanding av metanol (100 ml) og IN vandig natriumhydroksydoppløsning (75 ml) ble omrørt ved 50°C i 4 timer, og det flyktige oppløsningsmiddel ble avdampet i vakuum. Den resterende vandige oppløsning ble innstilt til pH 1 med konsentrert saltsyre. Det hvite bunnfall ble oppsamlet ved filtrering og vasket med vann, hvilket ga (2S,4R)-2-[(Z)-2-(4-karboksyfenyl)vinyl]-l-(4-klorfenylsulfonyl)-4-(4-klorfenylsulfonylamino)pyrrolidin (14,50 g) som et hvitt pulver, smp. 206-208°C (spaltning). ;<X>H-NMR (DMSO-d6) : S (ppm) = 1,8-2,0 (2H, m), 3,31 (1H, dd, J=3,5, 10,5Hz), 3,51 (1H, dd, J=5,5, 10,5Hz), 4,40 (1H, m), 5,68 (1H, dd, J=9,5, 11,5Hz), 6,54 (1H, d, J=ll,5Hz), 7,32 (2H, d, J=8Hz), 7,40 (2H, d, J=8Hz), 7,47 (2H, d, J=8Hz), 7,67 (2H, d, J=8Hz), 7,78 (2H, d, J=8Hz), 7,95 (2H, d, J=8Hz). Følgende forbindelser ble oppnådd på lignende måte som beskrevet i eksempel 14(1). (2) (2S,4R)-2-[(E)-2-(4-Karboksyfenyl)vinyl]-l-(4-klorfenyl-sulfonyl)-4-(4-klorfenylsulfonylamino)pyrrolidin, smp. 168-171°C (spaltning). 4I-NMR (DMSO-d6) : S (ppm) = 1,7-1,9 (2H, m) , 3,08 (1H, dd, J=6, 11Hz), 3,46 (1H, m), 3,78 (1H, m), 4,32 (1H, m), 6,30 (1H, dd, J=7,16HZ), 6,53 (1H, d, J=16Hz), 7,47 (2H, d, J=8,5Hz), 7,6-7,7 (4H, m), 7,7-7,8 (4H, m), 7,88 (2H, d, J=8,5Hz), 8,00 (1H, d, J=6Hz). (3) (2S,4R)-2-[(Z)-2-(3-Karboksyfenyl)vinyl]-1-(4-klorfenyl-sulfonyl) -4- (4-klorfenylsulfonylamino) pyrrolidin, smp. 127-130°C. <1>H-NMR (DMSO-d6) : S (ppm) = 1,8-1,9 (2H, m) , 3,23 (1H, dd, J=4,5, 10,5Hz), 3,50 (1H, dd, J=5, 10,5Hz), 3,63 (1H, m), 4,41 (1H, m), 5,67 (1H, dd, J=9,5, 12Hz), 6,54 (1H, d, J=12Hz), 7,4-8,0 (12H, m). (4) (2S,4R)-2-[(E)-2-(3-Karboksyfenyl)vinyl]-1-(4-klorfenyl-sulfonyl) -4- (4-klorfenylsulf onylamino) pyrrolidin, smp. 119-121-C. ;<X>H-NMR (DMSO-d6) : S (ppm) = 1,7-1,9 (2H, m) , 3,12 (1H, dd, J=5, 9,5Hz), 3,50 (1H, dd, J=6,5, 9,5Hz), 3,79 (1H, m), 4,31 (1H, m), 6,23 (1H, dd, J=7,5, 16Hz), 6,57 (1H, d, J=16Hz), 7,4-8,0 (12H, m). ;EKSEMPEL 15 ;(1) En blanding av L-lysinhydrat (4,01 g) og (2S,4R)-2-[(Z)-5-karboksy-l-pentenyl]-1-(4-klorfenylsulfonyl)-4-(4-klorfenyl-sulfonylamino) pyrrolidin (12,0 g) ble oppløst i en blanding av varmt vann (9 ml) og varm etanol (170 ml), og oppløsningen ble avkjølt til romtemperatur. Bunnfallet (hvite krystaller) ble oppsamlet ved filtrering, vasket med etanol og tørret i vakuum, hvilket ga L-lysinsalt av (2S,4R)-2-[(Z)-5-karboksy-l-pentenyl] -1- (4-klorfenylsulfonyl)-4-(4-klorfenylsulfonylamino)pyrrolidin (13,4 g) som hvite krystaller, smp. 176-178°C. ;<X>H-NMR (D20-NaOD): S (ppm) = 1,2-1,4 (5H, m), 1,5-1,7 (5H, m), 1,98 (2H, m), 2,09 (2H, t, J=7,5Hz), 2,53 (2H, t, J=7,5Hz), 2,77 (1H, t, J=8,5HZ), 3,18 (1H, t, J=7Hz), 3,31 (1H, m), 3,59 (1H, m) , 4,44 (1H, m), 5,1-5,4 (2H, m) , 7,4-7,7 (8H, m) . ;Følgende forbindelse ble oppnådd på lignende måte som beskrevet i eksempel 15(1). (2) L-Argininsalt av (2S,4R)-2-[(Z)-5-karboksy-l-pentenyl]-1-(4-klorfenylsulfonyl)-4-(4-klorfenylsulfonylamino)pyrrolidin, smp. 139-145°C. ;^-NMR (D20-NaOD) : S (ppm) = 1,4-1,7 (8H, m) , 1,96 (2H, m) , 2,09 (2H, t, J=7,5Hz), 2,74 (1H, t, J=9Hz), 3,07 (2H, m), 3,20 (1H, m), 3,32 (1H, m), 3,60 (1H, m), 4,42 (1H, m), 5,1-5,4 (2H, m), 7,4-7,7 (8H, m). ;FREMSTILLING 11 ;Til en oppløsning av (2S,4R)-l-t-butoksykarbonyl-4-(4-klorfenylsulfonylamino)-2-formylpyrrolidin (5,0 g) i tørt tetrahydrofuran (50 ml) ble satt metylmagnesiumbromid (10,8 ml, 3 M oppløsning i eter) ved -78°C, og oppløsningen ble omrørt ved samme temperatur i 3 timer. Efter at reaksjonen var stanset med mettet vandig ammoniumkloridoppløsning ble blandingen ekstrahert med etylacetat, og den organiske fase ble vasket suksessivt med vann og saltoppløsning. Efter tørring av den organiske fase over magnesiumsulfat ble oppløsningsmidlet avdampet i vakuum, hvilket ga (2S,4R)-l-t-butoksykarbonyl-4- (4-klorfenylsulfonylamino) -2- [ (R og S)-l-hydroksyetyl]pyrrolidin (5,2 g) som en olje. ;tø-NMR (CDCI3) : S (ppm) = 1,0-1,1 (3H, m) , 1,41 (9H, s) , 1,8-2,0 (2H, m), 3,3-3,4 (2H, m), 3,6-4,0 (3H, m), 5,40 (1H, m), 7,52 (2H, d, J=8,5Hz), 7,84 (2H, d, J=8,5Hz). ;FREMSTILLING 12 ;Til en oppløsning av oksalylklorid (1,57 ml) i diklormetan (120 ml) ble satt dimetylsulfoksyd (1,46 ml) ved -78°C. Efter omrøring av blandingen ved samme temperatur i 10 minutter ble tilsatt (2S,4R)-l-t-butoksykarbonyl-4-(4-klorfenylsulfonyl-amino)-2-[(R og S)-1-hydroksyetyl]pyrrolidin (5,20 g) i diklormetan (15 ml) ved -78°C, og blandingen ble omrørt ved samme temperatur i 15 minutter. Til oppløsningen ble det satt trietylamin (6,75 ml), og den resulterende blanding ble omrørt ved -78°C i 1 time. Oppløsningen ble vasket suksessivt med vann og saltoppløsning og tørret over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble avdampet i vakuum, og residuet ble kromatografert på en silikagelkolonne med en blanding av n-heksan og etylacetat (2:1) som elueringsmiddel, hvilket ga (2S,4R)-l-t-butoksykarbonyl-4-(4-klorfenylsulfonylamino)-2-acetylpyrrolidin (3,19 g). ;<X>H-NMR (CDCI3) : S (ppm) = 1,40 (9H, s) , 1,9-2,1 (2H, m) , 2,15 (3H, s), 2,31 (1H, m), 3,32 (1H, m), 3,57 (1H, m), 3,84 (1H, bred), 4,42 (1H, m), 5,45 (1/3H, d, J=7Hz), 5,59 (2/3H, d, J=7Hz), 7,53 (2H, d, J=8,5Hz), 7,82 (2H, d, J=8,5Hz). ;FREMSTILLING 13 ;En oppløsning av (2S,4R)-l-t-butoksykarbonyl-4-(4-klorfenyl-sulfonylamino) -2-metoksykarbonylpyrrolidin (20 g) i 90% vandig trifluoreddiksyre ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter, og oppløsningsmidlet ble avdampet i vakuum. Residuet ble oppløst i en blanding av kloroform og metanol (500 ml, 3:1), og oppløsningen ble vasket suksessivt med mettet vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning og saltoppløsning. Den organiske fase ble tørret over magnesiumsulfat, og oppløsningsmidlet ble avdampet i vakuum. Residuet fikk størkne med eter, hvilket ga (2S,4R)-4-(4-klorfenylsulfonylamino)-2-metoksykarbonylpyrrolidin (10,7 g). ;<X>H-NMR (CDC13) : S (ppm) = 2,07 (1H, d, J=8Hz) , 2,10 (1H, d, J=8Hz), 2,74 (1H, dd, J=3, 11Hz), 3,09 (1H, dd, J=5,5, 11Hz), 3,72 (3H, s), 3,8-3,9 (2H, m), 7,48 (2H, d, J=8,5Hz), 7,82 (2H, d, J=8,5Hz). ;FREMSTILLING 14 ;Til en oppløsning av (2S,4R)-4-(4-klorfenylsulfonylamino)-2-metoksykarbonylpyrrolidin (10,0 g) i diklormetan (200 ml) ble det satt trietylamin (4,8 ml) og 4-klorbenzensulfonylklorid (6,62 g) i et isbad, og blandingen ble omrørt i et isbad i 3 timer. Den resulterende oppløsning ble vasket suksessivt med fortynnet saltsyre, mettet vandig natriumhydrogenkarbonat-oppløsning og saltoppløsning og tørret over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble avdampet i vakuum, hvilket ga (2S,4R)-1-(4-klorfenylsulfonyl)-4-(4-klorfenylsulfonylamino)-2-metoksykarbonylpyrrolidin (11,5 g). ;<X>H-NMR (CDCI3) : S (ppm) = 2,14 (2H, t, J=7Hz) , 3,22 (1H, dd, J=4,5, 10Hz), 3,45 (1H, dd, J=5, 10Hz), 3,69 (3H, s), 3,93 (1H, m), 4,47 (1H, t, J=7Hz), 7,45-7,55 (4H, m), 7,7-7,8 (4H, m) . ;FREMSTILLING 15 ;Følgende forbindelser ble oppnådd på lignende måte som beskrevet i fremstilling 7(1). ;(1) (2S,4R)-l-t-Butoksykarbonyl-4-(4-metylfenylsulfonylamino)-2-metoksykarbonylpyrrolidin ;<X>H-NMR (CDC13) : S (ppm) = 1,40 (9H, s) , 2,1-2,3 (2H, m) , 2,45 (3H, s), 3,19 (1H, m), 3,60 (1H, dd, J=6, 11Hz), 3,71 (3H, s), 3,94 (1H, m), 4,30 (1H, m), 5,20 (1H, m), 7,34 (2H, d, J=8Hz), 7,77 (2H, d, J=8HZ). ;(2) (2S,4R)-l-t-Butoksykarbonyl-2-metoksykarbonyl-4-(4-metoksyfenylsulfonylamino)pyrrolidin ;4J-NMR (CDCI3) : S (ppm) = 1,48 (9H, s) , 2,1-2,3 (2H, m) , 3,18 (1H, m), 3,59 (1H, dd, J=6, 11Hz), 3,70 (3H, s), 3,88 (3H, s), 3,90 (1H, m), 4,28 (1H, m), 5,40 (1H, m), 6,98 (2H, d, J=8Hz), 7,80 (1H, d, J=8Hz). ;(3) (2S,4R)-l-t-Butoksykarbonyl-2-metoksykarbonyl-4-(4-trifluormetylfenylsulfonylamino)pyrrolidin ;^■H-NMR (CDCI3) : S (ppm) = 1,39 (9H, s) , 2,0-2,2 (2H, m) , 2,30 (1H, m), 3,2-3,4 (1H, m), 3,73 (3H, s), 3,98 (1H, m), 4,33 (1H, m), 7,82 (2H, d, J=8Hz), 8,04 (2H, d, J=8,0Hz). ;FREMSTILLING 16 ;Følgende forbindelser ble oppnådd på lignende måte som beskrevet i fremstilling 8(1). (1) (2S,4R)-l-(4-Klorfenylsulfonyl)-4-(4-klorfenylsulfonyl-amino) -2-formylpyrrolidin (2) (2S,4R)-l-t-Butoksykarbonyl-2-formyl-4-(4-metylfenyl-sulf onylamino)pyrrolidin ;<1>H-NMR (CDCI3) : S (ppm) = 1,40 (9H, s), 2,13 (1H, m), 2,47 (3H, s) , 3,32 (1H, m) , 3,57 (1H, m) , 3,82 (1H, m) , 4,25 (1H, m) , 5,10 (1H, m), 7,34 (2H, d, J=8Hz), 7,75 (2H, d, J=8Hz), 9,50 (1H, bred). ;(3) (2S,4R)-1-t-Butoksykarbonyl-2-formyl-4-(4-metoksyfenyl-sulf onylamino) pyrrolidin ;^-NMR (CDCI3) : S (ppm) = 1,42 (9H, s) , 1,88 (1H, m) , 2,12 (1H, m) , 3,15 (1H, m), 3,7-4,0 (2H, m), 3,88 (3H, s), 4,93 (1H, m), 5,38 (1H, m), 7,02 (2H, d, J=8Hz), 7,25-7,35 (2H, m), 9,44 (1H, bred). ;(4) (2S,4R) -l-t-Butoksykarbonyl-2-formyl-4-(4-trifluormetyl-fenylsulfonylamino)pyrrolidin ;EKSEMPEL 16 ;En blanding av (2S,4R)-l-t-butoksykarbonyl-4-(4-klorfenyl-sulfonylamino) -2-formylpyrrolidin (1,00 g) og etoksykarbonyl-metylentrifenylfosforan (1,50 g) i diklormetan (20 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer, og oppløsningsmidlet ble avdampet i vakuum. Den som residuum erholdte olje ble kromatografert på en silikagelkolonne med en blanding av n-heksan og etylacetat (2:1) som elueringsmiddel, hvilket ga (2S,4R)-l-t-butoksykarbonyl-4-(4-klorfenylsulfonylamino)-2-[(E)-2-etoksykarbonylvinyl]pyrrolidin (1,15 g) som en olje. ;^-NMR (CDCI3) : S (ppm) = 1,30 (3H, t, J=7,5Hz), 1,38 (9H, s) , 1,98 (1H, m), 2,15 (1H, m), 3,22 (1H, m), 3,53 (1H, m), 3,85 (1H, m) , 4,20 (2H, q, J=7,5Hz), 4,46 (1H, m) , 4,92 (1H, m) , 5,80 (1H, d, J=15,5Hz), 6,73 (1H, dd, J=6, 15,5Hz), 7,52 (2H, d, J=8,5Hz), 7,81 (2H, d, J=8,5Hz). ;EKSEMPEL 17 ;En oppløsning av (2S,4R)-l-t-butoksykarbonyl-2-[(E og Z)-5-karboksy-l-pentenyl]-4-(4-klorfenylsulfonylamino)pyrrolidin (1,14 g) i metanol (20 ml) mettet med hydrogenklorid ble omrørt ved romtemperatur natten over, og oppløsningsmidlet ble avdampet i vakuum. Residuet ble oppløst i kloroform, og oppløsningen ble vasket suksessivt med mettet vandig natrium-hydrogenkarbonatoppløsning og saltoppløsning. Oppløsningen ble tørret over magnesiumsulfat, og oppløsningsmidlet ble avdampet i vakuum, hvilket ga (2S,4R)-4-(4-klorfenylsulfonylamino)-2-[(E og Z)-5-metoksykarbonyl-l-pentenyl]pyrrolidin (908 mg) som en olje. ;<X>H-NMR (CDC13) : 6 (ppm) = 1,6-1,9 (4H, m), 2,07 (2H, m), 2,29 (2H, m), 2,73 (1H, m), 3,22 (1H, m), 3,66 (3 x 1/3H, s), 3,68 (3 X 2/3H, s) 3,85 (1H, m), 4,03 (1H, m), 5,2-5,6 (2H, m), 7,4-7,6 (2H, m), 7,8-7,9 (2H, m). ;EKSEMPEL 18 ;En oppløsning av (2S,4R)-l-t-butoksykarbonyl-4-(4-klorfenyl-sulf onylamino) -2-[(E)-2-etoksykarbonylvinyl]pyrrolidin (1,10 g) i 90% vandig trifluoreddiksyre (10 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 1 time, og oppløsningsmidlet ble avdampet i vakuum. Residuet ble oppløst i etylacetat, og oppløsningen ble vasket suksessivt med mettet vandig natriumhydrogenkarbonat-oppløsning og saltoppløsning. Den organiske oppløsning ble tørret over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum, hvilket ga (2S,4R)-4-(4-klorfenylsulfonylamino)-2-[(E)-2-etoksykarbo-nylvinyl] pyrrolidin (596 mg) som en olje. ;EKSEMPEL 19 ;Følgende forbindelser ble oppnådd på lignende måte som beskrevet i eksempel 3(1). ;(1) (2S,4R)-4-(4-Klorfenylsulfonylamino)-2-[(E og Z)-5-metoksykarbonyl-l-pentenyl]-1-(2-tienylsulfonyl)pyrrolidin ;4I-NMR (CDC13) : S (ppm) = 1,6-1,9 (4H, m) , 1,9-2,2 (2H, m) , 2,33 (2H, m), 3,37 (1H, dd, J=3, 12,5Hz), 3,59 (1H, dd, J=5, 12,5Hz), 3,67 (3 x 1/3H, s), 3,69 (3 x 2/3H, s), 3,79 (1H, m), 4.22 (1 x 1/3H, q, J=7Hz), 4,52 (1 x 2/3H, q, J=7Hz), 4,62 (1 x 1/3H, d, J=7Hz), 4,78 (1 x 2/3H, d, J=6Hz), 5,3-5,7 (2H, m) , 7,1-7,2 (1H, m), 7,5-7,7 (4H, m), 7,7-7,8 (2H, m). ;(2) (2S,4R)-1-(4-Klorfenylsulfonyl)-4-(4-klorfenylsulfonyl-amino) -2-[(E)-2-etoksykarbonylvinyl]pyrrolidin ;<X>H-NMR (CDCI3) : S (ppm) = 1,28 (3H, t, J=7Hz) , 1,9-2,1 (2H, m) , 3.23 (1H, dd, J=5, 11Hz), 3,50 (1H, dd, J=5,5, 11Hz), 3,85 (1H, m), 4,18 (1H, q, J=7Hz), 4,43 (1H, q, J=6Hz), 4,85 (1H, d, J=9,5Hz), 5,90 (1H, d, J=15Hz), 6,62 (1H, dd, J=6, 15Hz), 7,51 (2H, d, J=8,5Hz), 7,52 (2H, d, J=8,5Hz), 7,73 (2H, d, J=8,5Hz), 7,79 (2H, d, J=8,5Hz). (3) (2S,4R)-2-[(E og Z)-5-Karboksy-l-metyl-l-pentenyl]-1-(4-klorfenylsulfonyl)-4-(4-klorfenylsulfonylamino)pyrrolidin, smp. 106-110°C. ;<X>H-NMR (CDCI3) : S (ppm) = 1,59 (3H, s) , 1,6-1,8 (2H, m) , 1,84 (1H, m), 2,0-2,2 (3H, m), 2,38 (2H, t, J=7,0Hz), 3,18 (1H, m), 3,42 (1H, m), 3,74 (1H, m), 4,45 (1H, t, J=7,0Hz), 5,22 (1H, m), 5,40 (1H, d, J=7,0Hz), 7,4-7,5 (4H, m), 7,65-7,8 (4H, m). ;EKSEMPEL 20 ;(1) Til en oppløsning av (4-karboksy-4-metylpentyl)trifenyl-fosfoniumbroitiid (3,83 g) i dimetylsulfoksyd (21 ml) ble satt natriummetylsulfinylmetid [19,5 mmol, fremstilt fra natriumhydrid (468 mg) og dimetylsulfoksyd (17 ml)], og oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Til den resulterende oppløsning ble satt (2S,4R)-1-t-butoksykarbonyl-4-(4-klorfenylsulfonylamino)-2-formylpyrrolidin (1,0 g) i dimetylsulfoksyd (3,0 ml), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Efter tilsetning av vann (50 ml) ble oppløsningen vasket med etylacetat, og den vandige fase ble innstilt til pH 1 med IN saltsyre. Den vandige oppløsning ble ekstrahert med etylacetat, og den organiske fase ble vasket suksessivt med vann og saltoppløsning. Oppløsningen ble tørret over magnesiumsulfat, og oppløsningsmidlet ble avdampet i vakuum, hvilket ga (2S,4R)-l-t-butoksykarbonyl-2-[(E og Z)-5-karboksy-5-metyl-l-heksenyl]-4-(4-klorfenylsulfonylamino)-pyrrolidin som en olje. ;Følgende forbindelser ble oppnådd på lignende måte som beskrevet i eksempel 20(1). ;(2) (2S,4R)-l-t-Butoksykarbonyl-2-[(E og Z)-6-karboksy-l-heksenyl]-4-(4-klorfenylsulfonylamino)pyrrolidin ;^-NMR (CDC13) : S (ppm) = 1,40 (9H, s) , 1,4-1,5 (2H, m) , 1,6-1,8 (3H, m), 1,9-2,1 (3H, m), 2,3-2,4 (2H, m), 3,39 (1H, m), 3,86 (1H, m), 4,58 (1H, m), 5,3-5,5 (2H, m), 7,50 (2H, m), 7,81 (2H, m). (3) (2S,4R)-l-t-Butoksykarbonyl-2-[(E og Z)-5-karboksy-l-heksenyl]-4-(4-klorfenylsulfonylamino)pyrrolidin (4) (2S,4R)-l-t-Butoksykarbonyl-2-[(E og Z)-5-karboksy-l-metyl-l-pentenyl]-4-(4-klorfenylsulfonylamino)pyrrolidin ;<X>H-NMR (CDCI3) : S (ppm) = 1,34 (9H, s), 1,5 (3H, m), 1,6-1,8 (3H, m), 2,0-2,2 (3H, m), 2,3-2,4 (2H, m), 3,39 (1H, m), 3,78 (2H, m), 4,50 (1H, m), 5,1-5,3 (1H, m), 7,49 (2H, d, J=8,5Hz), 7,83 (2H, d, J=8,5Hz). (5) (2S,4R)-l-t-Butoksykarbonyl-2-[(E og Z)-5-karboksy-l-pentenyl ]-4-(4-metylfenylsulfony1amino)pyrrolidin (6) (2S,4R)-l-t-Butoksykarbonyl-2-[(E og Z)-5-karboksy-l-pentenyl] -4- (4-metoksyf enylsulf onylamino) pyrrolidin (7) (2S,4R)-l-t-Butoksykarbonyl-2-[(E og Z)-5-karboksy-l-pentenyl ]-4-(4-tr i fluormety1feny1sulfonylamino)pyrrolidin ;EKSEMPEL 21 ;(1) (2S,4R)-l-t-Butoksykarbonyl-2-[(E og Z)-5-karboksy-5-metyl-l-heksenyl]-4-(4-klorfenylsulfonylamino)pyrrolidin oppnådd i eksempel 20(1) ble oppløst i 75% vandig trifluoreddiksyre (8 ml), og oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Oppløsningsmidlet ble avdampet i vakuum, hvilket ga (2S,4R)-2-[(E og Z)-5-karboksy-5-metyl-l-heksenyl]-4-(4-klorfenylsulfonylamino)pyrrolidin-trifluoracetat som en olje. ;Følgende forbindelser ble oppnådd på lignende måte som beskrevet i eksempel 21(1). (2) (2S,4R)-2-[(E og Z)-6-Karboksy-l-heksenyl]-4-(4-klorfenyl-sulf onylamino)pyrrolidin-trifluoracetat (3) (2S,4R)-2-[(E og Z)-5-Karboksy-l-heksenyl]-4-(4-klorfenyl-sulf onylamino)pyrrolidin-trifluoracetat (4) (2S,4R)-2-[(E og Z) -5-Karboksy-l-metyl-l-pentenyl]-4-(4-klorfenylsulfonylamino)pyrrolidin-trifluoracetat (5) (2S,4R)-2-[(E og Z)-5-Karboksy-l-pentenyl]-4-(4-metylfenylsulfonylamino)pyrrolidin-trifluoracetat (6) (2S,4R)-2-[(E og Z)-5-Karboksy-l-pentenyl]-4-(4-metoksy-fenylsulfonylamino)pyrrolidin-trifluoracetat (7) (2S,4R)-2-[(E og Z)-5-Karboksy-l-pentenyl]-4-(4-trifluor-metylfenylsulfonylamino)pyrrolidin-tri fluoracetat ;EKSEMPEL 22 ;(1) Til en blanding av (2S,4R)-2-[(E og Z)-5-karboksy-5-metyi-1-heksenyl]-4-(4-klorfenylsulfonylamino)pyrrolidin-trif luoracetat oppnådd i eksempel 21(1) og diklormetan (13 ml) ble satt trietylamin (2,0 ml) og 4-klorbenzensulfonylklorid (380 mg) i et isbad, og blandingen ble omrørt ved samme temperatur i 1 time. Efter tilsetning av IN saltsyre ble oppløsningen ekstrahert med diklormetan, og den organiske fase ble vasket suksessivt med vann og saltoppløsning og tørret over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble avdampet i vakuum, og residuet ble kromatografert på silikagel (Wako gel C-300) med kloroform som elueringsmiddel, hvilket ga (2S,4R)-2-[(Z)-5-karboksy-5-metyl-l-heksenyl]-1-(4-klorfenylsulfonyl)-4-(4-klorfenylsulfonylamino)pyrrolidin, smp. 159-160°C. ;<X>H-NMR (CD3OD): 5 (ppm) = 1,20 (3H, s), 1,22 (3H, s), 1,5-1,8 (5H, m), 2,0-2,2 (2H, m), 3,43 (1H, m), 3,64 (1H, m), 4,43 (1H, q, J=8Hz), 5,2-5,4 (2H, m), 7,57 (2H, d, J=7,5Hz), 7,61 (2H, d, J=7,5Hz), 7,77 (2H, d, J=7,5Hz), 7,78 (2H, d, J=7,5Hz). ;Følgende forbindelser ble oppnådd på lignende måte som beskrevet i eksempel 22(1). ;(2) (2S,4R)-2-[(Z)-6-Karboksy-l-heksenyl]-1-(4-klorfenyl-sulfonyl) -4- (4-klorfenylsulfonylamino) pyrrolidin, smp. 112-114'C. ;<X>H-NMR (CDClg + CD3OD): 5 (ppm) = 1,3-1,5 (2H, m) , 1,5-1,8 (4H, m), 1,93 (1H, m), 2,09 (2H, q, J=7,5Hz), 2,32 (2H, t, J=7,5Hz), 3,41 (1H, m), 3,74 (1H, m), 4,52 ( 1H, q, J=8,5Hz), 5,50 (1H, dd, J=8,5, 10Hz), 5,42 (dt, J=7,5, 10Hz), 7,50 (4H, d, J=8Hz), 7,71 (2H, d, J=8Hz), 7,78 (2H, d, J=8Hz). (3) (2S,4R)-2-[(Z)-5-Karboksy-l-heksenyl]-1-(4-klorfenyl-sul f onyl)-4-(4-klorfenylsulfonylamino)pyrrolidin, smp. 159-160°C. ;<X>H-NMR (CDCI3 + CD3OD): S (ppm) = 1,12 (3 x 1/3H, d, J=6,5Hz), 1,13 (3 x 2/3H, d, J=6,5Hz), 1,3-1,5 (2H, m), 1,6-1,8 (2H, m), 1,87 (1H, m), 1,9-2,1 (2H, m), 2,34 (1H, m), 3,3-3,5 (2H, m), 4,42 (1H, q, J=8Hz), 5,13 (1H, m), 5,34 (1H, m), 7,35-7,45 (4H, m), 7,6-7,7 (4H, m). (4) (2S,4R)-2-[(Z)-5-Karboksy-l-pentenyl]-1-(4-klorfenyl-sulfonyl) -4- (4-metylfenylsulf onylamino) pyrrolidin, smp. 98-101°C. ;<X>H-NMR (CDCI3) : 6" (ppm) = 1,5-1,8 (5H, m) , 1,98 (1H, m) , 2,1-2,2 (2H, m), 2,43 (3H, s), 3,4-3,5 (2H, m), 3,69 (1H, m), 4,52 (1H, q, J=7,5Hz), 5,2-5,5 (3H, m), 7,32 (2H, d, J=8Hz), 7,50 (2H, d, J=8Hz), 7,68 (2H, d, J=8Hz), 7,75 (2H, d, J=8Hz). (5) (2S,4R)-2-[(Z)-5-Karboksy-l-pentenyl]-1-(4-klorfenyl-sulfonyl) -4-(4-metoksyfenylsulfonylamino)pyrrolidin, smp. 90°C. tø-NMR (CDCI3) : S (ppm) = 1,5-1,8 (3H, m) , 2,02 (1H, m) , 2,17 (2H, q, J=7,5Hz), 2,49 (2H, t, J=6,5Hz), 3,4-3,5 (2H, m), 3,66 (1H, m) , 3,88 (3H, s) , 4,50 (1H, q, J=7Hz), 5,2-5,5 (3H, m) , 6,98 (2H, d, J=8Hz), 7,50 (2H, d, J=8Hz), 7,75 (4H, d, J=8Hz). (6) (2S,4R)-2-[(Z)-5-Karboksy-l-pentenyl]-1-(4-klorfenyl-sulfonyl)-4-(4-trifluormetylfenylsulfonylamino)pyrrolidin, smp. 140-141°C. ;4I-NMR (CDCI3) : S (ppm) = 1,5-1,8 (3H, m) , 2,05 (1H, m) , 2,18 (2H, q, J=7,5HZ), 2,40 (2H, t, J=6,5Hz), 3,41 (dd, J=4,5, 11Hz), 3,53 (1H, dd, J=3, 11Hz), 3,79 (1H, m), 4,65 (1H, q, J=7Hz), 5,22 (1H, dd, J=ll, 10Hz), 5,44 (1H, dt, J=ll, 7,5Hz), 5,78 (1H, d, J=6,5HZ), 7,45 (2H, d, J=8Hz), 7,72 (2H, d, J=8Hz), 7,89 (2H, d, J=8Hz), 7,98 (2H, d, J=8Hz). ;EKSEMPEL 23 ;Tionylklorid (0,32 ml) ble satt til metanol (20 ml) ved -78°C, og oppløsningen ble omrørt ved samme temperatur i 30 minutter. Til oppløsningen ble det satt (2S,4R)-2-[(Z)-5-karboksy-l-pentenyl] -1-(4-klorfenylsulfonyl)-4-(4-klorfenylsulfonyl-amino) pyrrolidin (2,0 g), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Efter fjernelse av oppløsningsmidlet ved avdampning i vakuum ble residuet oppløst i kloroform og vasket suksessivt med mettet vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning og saltoppløsning. Den organiske fase ble tørret over magnesiumsulfat, og oppløsningsmidlet ble avdampet i vakuum. Residuet fikk størkne med eter, hvilket ga (2S,4R)-1-(4-klor-fenylsulfonyl) -4-(4-klorfenylsulfonylamino)-2-[(Z)-5-metoksykarbonyl-l-pentenyl]pyrrolidin (2,0 g), smp. 95-96°C. ;<1>H-NMR (CDCI3) : S (ppm) = 1,5-1,9 (3H, m) , 1,95-2,15 (3H, m), 2,32 (2H, t, J=7,5HZ), 3,40-3,45 (2H, m), 3,67 (3H, s), 3,81 (1H, m), 4,48 (1H, q, J=8Hz), 4,94 (1H, d, J=7,5Hz), 5,23 (1H, t, J=10,5Hz), 5,46 (1H, m), 7,4-7,5 (4H, m), 7,6-7,8 (4H, m). ;EKSEMPEL 24 ;Følgende forbindelser ble oppnådd på lignende måte som beskrevet i eksempel 9. ;(1) (2R,4R)-2-[2-(4-Karboksyfenyl)etyl]-1-(4-klorfenyl-sulfonyl) -4- (4-klorfenylsulf onylamino) pyrrolidin, smp. 180-182°C (spaltning). 4I-NMR (CDC13) : S (ppm) = 1,6-1,9 (2H, m) , 2,21 (1H, m) , 2,5-2,8 (2H, m), 3,08 (1H, dd, J=6, 11Hz), 3,4-3,8 (4H, m) , 7,18 (2H, d, J=8,5Hz), 7,4-7,5 (4H, m), 7,61 (2H, d, J=8,5Hz), 7,73 (2H, d, J=8,5Hz), 7,97 (2H, d, J=8,5Hz). (2) (2R,4R)-2-[2-(3-Karboksyfenyl)etyl]-1-(4-klorfenyl-sulfonyl) -4- (4-klorfenylsulf onylamino) pyrrolidin, smp. 206-207°C. ;^-NMR (DMSO-d6) : <S (ppm) = 1,54 (1H, m) , 1,7-1,85 (2H, m) , 2,05 (1H, m), 2,55-2,7 (2H, m), 3,02 (1H, m), 3,3-3,7 (3H, m), 7,45 (2H, d, J=8Hz), 7,65-7,85 (6H, m), 12,93 (1H, bred). ;EKSEMPEL 25 ;(1) En oppløsning av (2S,4R)-4-(4-klorfenylsulfonylamino)-2-[ (E og Z)-5-metoksykarbonyl-l-pentenyl]-1-(2-tienylsulfonyl) - pyrrolidin (890 mg) i en blanding av metanol og IN vandig natriumhydroksydoppløsning (2 ml) ble omrørt ved romtemperatur natten over. Oppløsningen ble innstilt til pH 2 med IN saltsyre, og blandingen ble ekstrahert med kloroform. Den organiske oppløsning ble vasket med saltoppløsning og tørret over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble avdampet i vakuum, og residuet ble kromatografert på silikagel (Wako gel C-300) med kloroform som elueringsmiddel, hvilket ga (2S,4R)-2-[(Z)-5-karboksy-l-pentenyl]-4-(4-klorfenylsulfonylamino)-1-(2-tienylsulfonyl)pyrrolidin (242 mg) som et hvitt pulver, smp. 115-116°C. ;<1>H-NMR (CDCI3 + CD3OD) : S (ppm) = 1,5-2,0 (4H, m) , 2,15 (2H, q, J=7Hz) , 2,33 (2H, t, J=7,5Hz), 3,3-3,6 (2H, m) , 3,68 (1H, m) , 4,52 (1H, q, J=8Hz), 5,3-5,5 (2H, m) , 7,17 (1H, dd, J=3, 5Hz) , ;7,50 (2H, d, J=8,5Hz), 7,60 (1H, m), 7,66 (1H, m) , 7,75 (2H, d, J=8,5Hz). ;Følgende forbindelser ble oppnådd på lignende måte som beskrevet i eksempel 25(2). (2) (2S,4R)-2-[(E)-2-Karboksyvinyl]-1-(4-klorfenylsulfonyl)-4-(4-klorfenylsulfonylamino)pyrrolidin smp. 76-81°C. tø-NMR (CDC13 + CD3OD): S (ppm) = 1,88 (2H, t, J=6Hz), 3,23 (1H, dd, J=5,5, 11Hz), 3,51 (1H, dd, J=6, 11Hz), 3,74 (1H, m), 4,38 (1H, q, J=6,5Hz), 5,91 (1H, d, J=16Hz), 6,65 (1H, dd, J=6,5, 16Hz), 7,45-7,55 (4H, m), 7,7-7,8 (4H, m) . (3) (2S,4R)-2-[(Z)-5-Karboksy-l-pentenyl]-1-(4-klorfenyl-sulf onyl) -4-[N-(4-klorfenylsulfonyl)-N-metylamino]pyrrolidin, smp. 90-92°C. ;tø-NMR (CDCI3) : S (ppm) = 1,6-1,8 (3H, m) , 2,02 (1H, dt, J=8,5, 12,5Hz), 2,18 (2H, q, J=7,5Hz), 2,37 (2H, t, J=8Hz), 2,68 (3H, s), 3,13 (1H, dd, J=7,5, 10Hz), 3,37 (1H, dd, J=7,5, 10Hz), 4,5-4,7 (2H, m), 5,22 (1H, t, J=10,5Hz), 5,40 (1H, dt, J=7,5, 10,5Hz), 7,45-7,55 (4H, m), 7,65-7,75 (4H, m) . ;EKSEMPEL 26 ;(1) Til en oppløsning av (2S,4R)-2-[(Z)-5-karboksy-l-pentenyl ] -1- (4-klorf enylsulf onyl) -4- (4-klorf enylsulf onylamino) pyrrolidin (547 mg), benzensulfonamid (157 mg) og 4-dimetylaminopyridin (122 mg) i diklormetan (10 ml) ble satt N,N'-dicykloheksylkarbodiimid (206 mg), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Efter fjernelse av det uoppløselige materiale ved filtrering ble filtratet inndampet i vakuum, og residuet ble kromatografert på en silikagelkolonne med en blanding av kloroform og metanol (40:1) som elueringsmiddel, hvilket ga (2S,4R)-1-(4-klorfenylsulfonyl)-4-(4-klorfenylsulfonylamino)-2-[(Z)-5-[N-(fenylsulfonyl)karbamoyl]-1-pentenyl]pyrrolidin (478 mg), smp. 150-152 °C. ;<X>H-NMR (CDC13 + CD3OD): S (ppm) = 1,55-1,75 (3H, m), 1,88 (1H, m), 2,09 (2H, q, J=7,5Hz), 2,27 (2H, q, J=7,5Hz), 3,36 (1H, m), 3,50 (1H, m), 3,64 (1H, m), 4,45 (1H, q, J=7,5Hz), 5,2-5,4 (2H, m), 7,45-7,65 (7H, m) , 7,7-7,8 (4H, m), 8,0-8,1 (2H, m) . ;Følgende forbindelse ble oppnådd på lignende måte som beskrevet i eksempel 26(1). (2) (2S,4R)-l-(4-Klorfenylsulfonyl)-4-(4-klorfenylsulfonyl-amino) -2-[(Z)-5-{N-(metylsulfonyl)karbamoyl}-1-pentenyl]-pyrrolidin, smp. 123-124°C. ;<1>H-NMR (CDCI3 + CD3OD): S (ppm) = 1,6-1,8 (3H, m), 1,95 (1H, m), 2,17 (2H, q, J=7,5Hz), 2,33 (2H, t, J=7,5Hz), 3,27 (3H, s), 3,4-3,55 (2H, m), 3,68 (1H, m), 4,52 (1H, q, J=7,5Hz), 5,2-5,5 (2H, m), 7,5-7,6 (4H, m), 7,85-7,95 (4H, m). ;EKSEMPEL 27 ;En blanding av (2S,4R)-2-[(Z)-5-karboksy-l-pentenyl]-1-(4-klorfenylsulfonyl)-4-(4-klorfenylsulfonylamino)pyrrolidin (500 mg), N-hydroksysuccinimid (105 mg) og N,N'-dicykloheksyl-karbodiimid (188 mg) i tetrahydrofuran (20 ml) ble omrørt ved romtemperatur natten over. Efter filtrering ble filtratet inndampet i vakuum, hvilket ga aktiv ester som en olje. ;En blanding av aktiv ester og 28% ammoniumhydroksyd (1,0 ml) i tetrahydrofuran (10 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 3 0 minutter, og en blanding av kloroform (30 ml) og metanol ;(10 ml) ble satt til oppløsningen. Oppløsningen ble vasket suksessivt med vann og saltoppløsning og tørret over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble avdampet i vakuum, og ;residuet fikk størkne med eter, hvilket ga (2S,4R)-2-[(Z)-5-karbamoyl-l-pentenyl]-1-(4-klorfenylsulfonyl)-4-(4-klorfenylsulfonylamino)pyrrolidin (447 mg), smp. 142-143°C. ;<X>H-NMR (CDC13) : <S (ppm) = 1,6-1,8 (3H, m) , 1,93 (1H, m) , 2,13 (2H, q, J=7,5Hz), 2,25 (2H, t, J=7,5Hz), 3,4-3,55 (2H, m) , 3,62 (1H, m), 4,53 (1H, q, J=8Hz), 5,30 (1H, t, J=10Hz), 5,48 (1H, dt, J=7,5, 10Hz), 7,45-7,55 (4H, m), 7,75-7,85 (4H, m) . ;EKSEMPEL 28 ;Til en oppløsning av (2S,4R)-1-(4-klorfenylsulfonyl)-4-(4-klorfenylsulfonylamino)-2-[(Z)-5-metoksykarbonyl-l-pentenyl]-pyrrolidin (500 mg) i tørt tetrahydrofuran (20 ml) ble satt litiumaluminiumhydrid (34 mg) under isbadavkjøling. Efter omrøring av blandingen i et isbad i 30 minutter ble det tilsatt vandig tetrahydrofuran, og blandingen ble filtrert gjennom Celite. Filtratet ble vasket suksessivt med vann og saltoppløsning og tørret over magnesiumsulfat. Oppløsningsmid-let ble avdampet i vakuum, og residuet fikk størkne med eter, hvilket ga (2S,4R)-1-(4-klorfenylsulfonyl)-4-(4-klorfenyl-sulf onylamino) -2-[(Z)-6-hydroksy-l-heksenyl]pyrrolidin (350 mg), smp. 108-109°C. ;<X>H-NMR (CDCI3) : S (ppm) = 1,4-1,6 (4H, m), 1,77 (1H, m), 2,0-2,2 (3H, m), 3,4 (2H, d, J=4Hz), 3,67 (2H, t, J=6,5Hz), 3,85 (1H, m), 4,66 (1H, q, J=7,5Hz), 5,13 (1H, t, J=llHz), 5,42 (1H, dt, J=ll, 7,5Hz)f 5,76 (1H, d, J=7,5Hz), 7,50 (2H, d, J=8,5Hz), 7,52 (2H, d, J=8,5Hz), 7,73 (2H, d, J=8,5Hz), 7,80 (2H, d, J=8,5Hz). ;EKSEMPEL 29 ;En oppløsning av (2S,4R)-2-[(Z)-5-karboksy-l-pentenyl]-l-(4-klorfenylsulfonyl)-4-(4-klorfenylsulfonylamino)pyrrolidin ;(839 mg) i tionylklorid (5,0 ml) ble omrørt ved 0°C i 1 time, og oppløsningen ble inndampet i vakuum, hvilket ga syrekloridet som en olje. Til en blanding av merkaptopyridin-N-oksyd (242 mg) og 4-dimetylaminopyridin (19 mg) i bromtriklormetan (15 ml) ble det satt syreklorid i bromtriklormetan (9 ml) under tilbakeløpskjøling, og oppløsningen ble tilbakeløpskjølt i 2 timer. Oppløsningsmidlet ble avdampet i vakuum, og den som residuum erholdte olje ble kromatografert på silikagel med kloroform som elueringsmiddel, hvilket ga (2S,4R)-2-[(Z)-5-brom-l-pentenyl]-1-(4-klorfenyl-sulf onyl) -4- (4-klorf enylsulf onylamino) pyrrolidin (555 mg) som en olje. ;<l>H-NMR (CDC13) : S (ppm) = 1,7-2,0 (4H, m) , 2,22 (2H, q, J=7Hz) , 3,3-3,5 (4H, m), 3,83 (1H, m), 4,61 (1H, q, J=8,5Hz), 5,15-5,45 (3H, m), 7,4-7,5 (4H, m), 7,7-7,8 (4H, m). ;EKSEMPEL 3 0 ;En blanding av (2S,4R)-2-[(Z)-5-brom-l-pentenyl]-1-(4-klor-fenylsulfonyl) -4- (4-klorfenylsulfonylamino) pyrrolidin (527 mg) og natriumsulfitt (630 mg) i vann (2,3 ml) ble tilbakeløpskjølt i 9 timer, og oppløsningen ble satt på en kolonne av Diaion HP 20. Kolonnen ble vasket med vann, og produktet ble eluert med metanol. De ønskede fraksjoner ble inndampet og lyofilisert, hvilket ga natriumsalt av (2S,4R)-1-(4-klorfenylsulfonyl)-4-(4-klorfenylsulfonylamino)-2-[(Z)-5-sulfino-l-pentenyl]pyrrolidin (350 mg) som et pulver. ;<X>H-NMR (CD3OD) : 6 (ppm) = 1,7-2,0 (4H, m) , 2,1-2,3 (2H, m) , 2,79 (2H, t, J=7,5Hz), 3,45-3,55 (2H, m), 3,60 (1H, m), 4,42 (1H, q, J=7,0Hz), 5,3-5,4 (2H, m), 7,5-7,65 (4H, m), 7,7-7,85 (4H, m). ;EKSEMPEL 31 ;Følgende forbindelse ble oppnådd på lignende måte som beskrevet i eksempel 20(1). ;(2S,4R)-l-t-Butoksykarbonyl-2-[(E og Z)-5-karboksy-5,5-difluor-l-pentenyl]-4-(4-klorfenylsulfonylamino)pyrrolidin ;EKSEMPEL 32 ;Følgende forbindelse ble oppnådd på lignende måte som beskrevet i eksempel 21(1). ;(2S,4R)-2-[(E og Z)-5-Karboksy-5,5-difluor-l-pentenyl]-4-(4-klorfenylsulfonylamino)pyrrolidin-trifluoracetat ;EKSEMPEL 33 ;Følgende forbindelse ble oppnådd på lignende måte som beskrevet i eksempel 22(1). ;(2S,4R)-2-[(Z)-5-Karboksy-5,5-difluor-l-pentenyl]-1-(4-klor-fenylsulfonyl) -4-(4-klorfenylsulfonylamino)pyrrolidin, smp. 145-147°C. ;<1>H-NMR (CDC13 + CD3OD): S (ppm) = 1,5-1,7 (2H, m), 1,8-2,2 (4H, m), 3,3-3,4 (2H, m), 3,52 (1H, m), 4,41 (1H, q, J=8,5Hz), 5,1-5,4 (2H, m), 7,35-7,45 (4H, m), 7,6-7,7 (4H, m). ;EKSEMPEL 3 4 ;En blanding av (2S,4R)-2-[(Z)-5-brom-l-pentenyl]-1-(4-klor-fenylsulfonyl) -4- (4-klorfenylsulfonylaminopyrrolidin (200 mg) og trietylfosfitt (5,0 ml) ble tilbakeløpskjølt i 3 timer og inndampet i vakuum, hvilket ga en olje. Oljen ble kromatografert på en silikagelkolonne med kloroform som elueringsmiddel, hvilket ga (2S,4R)-1-(4-klorfenylsulfonyl)-4-(4-klorfenylsulfonylamino)-2-[(Z)-5-dietoksyfosforyl-l-pentenyl]pyrrolidin (164 mg) som en olje. ;4I-NMR (CDC13) : S (ppm) = 1,2-1,4 (6H, m) , 1,65-1,85 (4H, m), 2,0-2,3 (4H, m), 3,48 (2H, m), 3,68 (1H, m), 4,0-4,2 (4H, m), 4,57 (1H, q, J=6,5HZ), 5,2-5,5 (2H, m), 6,50 (1H, d, J=6Hz), 7,4-7,5 (4H, m), 7,7-7,8 (4H, m) . ;EKSEMPEL 35 ;Til en oppløsning av (2S,4R)-1-(4-klorfenylsulfonyl)-4-(4-klorfenylsulfonylamino)-2-[(Z)-5-dietoksyfosforyl-l-pentenyl]-pyrrolidin (146 mg) i diklormetan (5,0 ml) ble satt bromtrimetylsilan (0,1 ml), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Efter inndampning av blandingen til tørrhet ble residuet oppløst i aceton (5 ml) , og vann (20 fil) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time, og oppløsningsmidlet ble avdampet i vakuum. Residuet fikk størkne med en blanding av kloroform og vann, hvilket ga (2S,4R)-1-(4-klorfenylsulfonyl)-4-(4-klorfenylsulfonylamino)-2-[(Z)-5-fosfono-l-pentenyl]pyrrolidin (70 mg) som et pulver. ;<1>H-NMR (CD3OD) : S (ppm) = 1,6-1,9 (6H, m) , 2,1-2,3 (2H, m), 3,4-3,5 (2H, m), 3,63 (1H, m), 4,42 (1H, q, J=7,0Hz), 5,25-5,45 (2H, m), 7,5-7,6 (4H, m), 7,7-7,8 (4H, m). ;EKSEMPEL 3 6 ;Til en oppløsning av (2S,4R)-2-[(Z)-5-karboksy-l-pentenyl]-1-(4-klorfenylsulfonyl)-4-(4-klorfenylsulfonylamino)pyrrolidin (274 mg) ble satt natriumhydrid (60 mg) og jodmetan (0,1 ml), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 5 timer. Oppløsningen ble fortynnet med etylacetat og vasket suksessivt med vann og saltoppløsning. Den organiske oppløsning ble tørret over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. Residuet ble kromatografert på silikagel med en blanding av n-heksan og etylacetat (3:1) som elueringsmiddel, hvilket ga (2S,4R)-1-(4-klorfenylsulfonyl)-4-[N-(4-klorfenylsulfonyl)-N-metylamino]-2-[(Z)-5-metoksykarbonyl-l-pentenyl]pyrrolidin (220 mg) som en ;olje. ;<1>H-NMR (CDC13) : S (ppm) = 1,6-1,8 (3H, m) , 2,02 (1H, m) , 2,05 (2H, q, J=7,5Hz), 2,33 (2H, t, J=8Hz), 2,69 (3H, s), 3,15 (1H, dd, J=7,5, 10Hz), 3,37 (1H, dd, J=7,5, 10Hz), 3,68 (3H, s), 4,5-4,8 (2H, m), 5,70 (1H, t, J=10,5Hz), 5,41 (1H, dt, J=7,5, 10,5Hz), 7,4-7,6 (4H, m), 7,6-7,8 (4H, m). ;EKSEMPEL 37 ;Følgende forbindelser ble oppnådd på lignende måte som beskrevet i eksempel 1(1), 10 og 20(1). (1) (2S,4R)-2-[(Z)-5-Karboksy-5-metyl-1-heksenyl]-1-(4-klor-fenylsulfonyl)-4-(4-klorfenylsulfonylamino)pyrrolidin, smp. 159-160°C. ;<X>H-NMR (CD3OD): S (ppm) = 1,20 (3H, s), 1,22 (3H, s), 1,5-1,8 (5H, m) , 2,0-2,2 (2H, m), 3,43 (1H, m) , 3,64 (1H, m), 4,43 (1H, q, J=8Hz), 5,2-5,4 (2H, m), 7,57 (2H, d, J=7,5Hz), 7,61 (2H, d, J=7,5HZ), 7,77 (2H, d, J=7,5Hz), 7,78 (2H, d, J=7,5Hz). (2) (2S,4R)-2-[(Z)-6-Karboksy-l-heksenyl]-l-(4-klorfenyl-sulf onyl) -4- (4-klorf enylsulf onylamino) pyrrolidin, smp. 112-114°C. ;^-NMR (CDCI3 + CD3OD) : S (ppm) = 1,3-1,5 (2H, m) , 1,5-1,8 (4H, m) , 1,93 (1H, m) , 2,09 (2H, q, J=7,5Hz), 2,32 (2H, t, ;J=7,5Hz), 3,41 (1H, m), 3,74 (1H, m) , 4,52 (1H, q, J=8,5Hz), 5,50 (1H, dd, J=8,5, 10Hz), 5,42 (dt, J=7,5, 10Hz), 7,50 (4H, d, J=8Hz), 7,71 (2H, d, J=8Hz), 7,78 (2H, d, J=8Hz). (3) (2S,4R)-2-[(Z)-5-Karboksy-l-heksenyl]-1-(4-klorfenyl-sulf onyl) -4- (4-klorf enylsulf onylamino) pyrrolidin, smp. 159-160-C. ^-NMR (CDC13 + CD3OD) : <S (ppm) = 1,12 (3 xl/3H, d, J=6,5Hz), 1,13 (3 x 2/3H, d, J=6,5Hz), 1,3-1,5 (2H, m) , 1,6-1,8 (2H, m) , 1,87 (1H, m), 1,9-2,1 (2H, m), 2,34 (1H, m), 3,3-3,5 (2H, m), 4,42 (1H, q, J=8Hz), 5,13 (1H, m), 5,34 (1H, m), 7,35-7,45 (4H, m), 7,6-7,7 (4H, m). (4) (2S,4R)-2-[(E og Z)-5-Karboksy-l-metyl-l-pentenyl]-1-(4-klorfenylsulfonyl)-4-(4-klorfenylsulfonylamino)pyrrolidin, smp. 106-110°C. <1>H-NMR (CDCI3) : S (ppm) = 1,59 (3H, s) , 1,6-1,8 (2H, m) , 1,84 (1H, m), 2,0-2,2 (3H, m), 2,38 (2H, t, J=7,0Hz), 3,18 (1H, m), 3,42 (1H, m), 3,74 (1H, m), 4,45 (1H, t, J=7,0Hz), 5,22 (1H, m), 5,40 (1H, d, J=7,0Hz), 7,4-7,5 (4H, m), 7,65-7,8 (4H, m). (5) (2S,4R)-2-[(Z)-5-Karboksy-l-pentenyl]-1-(4-klorfenyl-sulfonyl) -4-(4-metylfenylsulfonylamino)pyrrolidin, smp. 98-101°C. ;<X>H-NMR (CDCI3) : S (ppm) = 1,5-1,8 (5H, m) , 1,98 (1H, m) , 2,1-2,2 (2H, m), 2,43 (3H, s), 3,4-3,5 (2H, m), 3,69 (1H, m), 4,52 (1H, q, J=7,5Hz), 5,2-5,5 (3H, m), 7,32 (2H, d, J=8Hz), 7,50 (2H, d, J=8Hz), 7,68 (2H, d, J=8Hz), 7,75 (2H, d, J=8Hz). (6) (2S,4R)-2-[(Z)-5-Karboksy-l-pentenyl]-l-(4-klorfenyl-sulfonyl) -4- (4-metoksyf enylsulf onylamino) pyrrolidin, smp. 90°C. ;<1>H-NMR (CDClg) : 6 (ppm) = 1,5-1,8 (3H, m) , 2,02 (1H, m) , 2,17 ;(2H, q, J=7,5Hz), 2,49 (2H, t, J=6,5Hz), 3,4-3,5 (2H, m) , 3,66 (1H, m) , 3,88 (3H, s) , 4,50 (1H, q, J=7Hz) , 5,2-5,5 (3H, m) , 6,98 (2H, d, J=8Hz), 7,50 (2H, d, J=8Hz), 7,75 (4H, d, J=8Hz). (7) (2S,4R)-2-[(Z)-5-Karboksy-l-pentenyl]-1-(4-klorfenyl-sulfonyl) -4-(4-trifluormetylfenylsulfonylamino)pyrrolidin, smp. 140-141'C. tø-NMR (CDC13) : 6* (ppm) = 1,5-1,8 (3H, m), 2,05 (1H, m), 2,18 (2H, q, J=7,5Hz), 2,40 (2H, t, J=6,5Hz), 3,41 (dd, J=4,5, 11Hz), 3,53 (1H, dd, J=3, 11Hz), 3,79 (1H, m), 4,65 (1H, q, J=7Hz), 5,22 (1H, dd, J=ll, 10Hz), 5,44 (1H, dt, J=ll, 7,5Hz), 5,78 (1H, d, J=6,5HZ), 7,45 (2H, d, J=8Hz), 7,72 (2H, d, J=8Hz), 7,89 (2H, d, J=8Hz), 7,98 (2H, d, J=8Hz). (8) (2S,4R)-2-[(Z)-5-Karboksy-l-pentenyl]-4-(4-klorfenyl-sulfonylamino) -1- (2-tienylsulf onyl) pyrrolidin, smp. 115-116°C. 4I-NMR (CDCI3 + CD3OD) : S (ppm) = 1,5-2,0 (4H, m) , 2,15 (2H, q, J=7Hz), 2,33 (2H, t, J=7,5Hz), 3,3-3,6 (2H, m), 3,68 (1H, m), 4,52 (1H, q, J=8Hz), 5,3-5,5 (2H, m), 7,17 (1H, dd, J=3, 5Hz), 7,50 (2H, d, J=8,5HZ), 7,60 (1H, m), 7,66 (1H, m), 7,75 (2H, d, J=8,5Hz). (9) (2S,4R)-2-[(Z)-5-Karboksy-l-pentenyl]-1-(4-klorfenyl-sulf onyl)-4-[N-(4-klorfenylsulfonyl)-N-metylamino]pyrrolidin, smp. 90-92°C. 4I-NMR (CDCI3) : S (ppm) = 1,6-1,8 (3H, m), 2,02 (1H, dt, J=8,5, 12,5Hz), 2,18 (2H, q, J=7,5Hz), 2,37 (2H, t, J=8Hz), 2,68 (3H, s), 3,13 (1H, dd, J=7,5, 10Hz), 3,37 (1H, dd, J=7,5, 10Hz), 4,5-4,7 (2H, m), 5,22 (1H, t, J=10,5Hz), 5,40 (1H, dt, J=7,5, 10,5Hz), 7,45-7,55 (4H, m), 7,65-7,75 (4H, m). (10) (2S,4R)-2-[(Z)-5-Karboksy-5,5-difluor-l-pentenyl]-l-(4-klorfenylsulfonyl)-4-(4-klorfenylsulfonylamino)pyrrolidin, smp. 145-147°C.
tø-NMR (CDC13 + CD3OD): 5 (ppm) = 1,5-1,7 (2H, m), 1,8-2,2 (4H, m), 3,3-3,4 (2H, m), 3,52 (1H, m), 4,41 (1H, q, J=8,5Hz), 5,1-5,4 (2H, m), 7,35-7,45 (4H, m) , 7,6-7,7 (4H, m).

Claims (4)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse med formelen (I) hvor R<1> er hydrogen, lavere alkoksykarbonyl, fenylsulfonyl, fenylsulfonyl substituert med 1-3 substituenter valgt fra halogen, nitro, lavere alkoksy, mono-(eller di- eller tri-) halogen(lavere)alkyl og lavere alkyl, fenylkarbamoyl, lavere alkylsulfonyl, benzoyl eller tienylsulfonyl, R<2> er fenylsulfonyl eller fenylsulfonyl substituert med 1-3 substituenter valgt fra halogen, lavere alkyl, lavere alkoksy og mono- (eller di- eller tri-) halogen(lavere)alkyl, R<3> er karboksy(lavere)alkyl, lavere alkyl substituert med karboksy og ett eller flere halogenatomer, beskyttet karboksy(lavere)alkyl, karboksyfenyl, beskyttet karboksyfenyl, karboksy, beskyttet karboksy, hydroksy(lavere)alkyl, sulfino-(lavere)alkyl, fosfono(lavere)alkyl, beskyttet fosfono(lavere)alkyl eller halogen(lavere)alkyl, R<7> er hydrogen eller lavere alkyl, og A er (hvor R<8> er hydrogen eller lavere alkyl), eller et salt derav, karakterisert ved at (1) en forbindelse med formelen (II) hvor R<1>, R<2>, R7 og R<8> hver har den ovenfor angitte betydning, eller et salt derav omsettes med en forbindelse med formelen (III) hvor R<3> har den ovenfor angitte betydning, R<4> er fenyl, eller et salt derav for å danne en forbindelse med formelen (la) hvor R1, R<2>, R<3>, R7 og R<8> hver har den ovenfor angitte betydning, eller et salt derav, eller (2) en forbindelse med formelen (Ib) hvor R<2>, R<3>, R7 og A hver har den ovenfor angitte betydning, R<1>a er en iminobeskyttelsesgruppe, eller et salt derav underkastes en hydrolysereaksjon av iminobeskyttelsesgruppen for å danne en forbindelse med formelen (le) hvor R<2>, R<3>, R7 og A hver har den ovenfor angitte betydning, eller et salt derav, eller
(3) en forbindelse med formelen (le) hvor R<1>, R<2>, R7 og A hver har den ovenfor angitte betydning, R<3>a er karboksy(lavere)alkyl, karboksyfenyl eller karboksy, eller et salt derav underkastes en forestringsreaksjon for å hvor R<1>, R<2>, R7 og A hver har den ovenfor angitte betydning, R<3>b er forestret karboksy(lavere)alkyl, forestret karboksyfenyl eller forestret karboksy, eller et salt derav, eller
(4) en forbindelse med formelen (XII) hvor R<9> er hydrogen, lavere alkylsulfonyl eller fenylsulfonyl, eller et reaktivt derivat derav ved aminogruppen eller et salt derav omsettes med en forbindelse med formelen (li) hvor R<1>, R<2>, R7 og A hver har den ovenfor angitte betydning, Y<1> er lavere alkylen, eller et reaktivt derivat derav ved karboksygruppen eller et salt derav for å danne en forbindelse med formelen (Ij) hvor R<1>, R2, R<7>, R<9>, A og Y<1> hver har den ovenfor angitte betydning, eller et salt derav, eller
(5) en forbindelse med formelen (Im) hvor R<1>, R<2>, R<7>, A og Y<1> hver har den ovenfor angitte betydning, X<1> er halogen, eller et salt derav omsettes med sulfitt for å danne en forbindelse med formelen (In) hvor R<1>, R<2>, R<7>, A og Y<1> hver har den ovenfor angitte betydning, eller et salt derav, eller
(6) en forbindelse med formelen (Im) hvor R<1>, R2, R<7>, A, Y<1> og X<1> hver har den ovenfor angitte betydning, eller et salt derav omsettes med en forbindelse med formelen (XIII) hvor R<11> er hydrogen eller en fosfonobeskyttelsesgruppe, eller et salt derav for å danne en forbindelse med formelen (lo) hvor R<1>, R2, R7, R<11>, A og Y<1> hver har den ovenfor angitte betydning, eller et salt derav, eller
(7) en forbindelse med formelen (lp) hvor R<1>, R<2>, R<7>, A og Y<1> hver har den ovenfor angitte betydning, Rna er en fosfonobeskyttelsesgruppe, eller et salt derav underkastes en deforesteringsreaksjon av fosfonobeskyttelsesgruppen for å danne en forbindelse med formelen (Iq) hvor R<1>, R<2>, R<7>, A og Y<1> hver har den ovenfor angitte betydning, eller et salt derav, og eventuelt: (a) en forbindelse med formel (I) hvor R<1> er hydrogen, eller et salt derav omsettes med et acyleringsmiddel for å danne en forbindelse med formel (I) hvor R<1> er lavere alkoksykarbonyl, fenylsulfonyl,fenylsulfonyl substituert med 1-3 substituenter valgt fra halogen, nitro, lavere alkoksy, mono- (eller di-eller tri-) halogen(lavere)alkyl og lavere alkyl, fenylkarbamoyl, lavere alkylsulfonyl, benzoyl eller tienylsulfonyl, eller et salt derav, og/eller (b) en forbindelse med formelen (I) hvor A er eller et salt derav, og/eller (c) en forbindelse med formel (I) hvor R<3> er beskyttet karboksy(lavere)alkyl, beskyttet karboksyfenyl eller beskyttet karboksy, eller et salt derav underkastes en reaksjon til eliminering av karboksybeskyttelsesgruppen for å danne en forbindelse med formel (I) hvor R<3> er R<3>a som har den i (3) angitte betydning, eller et salt derav, og/eller (d) en forbindelse med formelen (I) hvor R<3> er beskyttet karboksy(lavere)alkyl, eller et salt derav reduseres for å danne en forbindelse med formel (I) hvor R<3> er hydroksy(lavere)alkyl, eller et salt derav, og/eller (e) en forbindelse med formel (I) hvor R<7> er hydrogen, eller et salt derav, alkyleres for å danne en forbindelse med formel (I) hvor R<7> er lavere alkyl, eller et salt derav.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av en forbindelse med formel (I) hvor R<1> er fenylsulfonyl substituert med ett halogenatom, R<2> er fenylsulfonyl substituert med ett halogenatom, R<3> er karboksy(lavere)alkyl R<7> er hydrogen, og A er -CH=CH- karakterisert ved at det anvendes tilsvarende utgangsmaterialer.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 2, for fremstilling av forbindelsen er (2S,4R)-2-[(Z)-5-karboksy-l-pentenyl]-1-(4- klorfenylsulfonyl)-4-(4-klorfenylsulfonylamino)pyrrolidin, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende utgangsmaterialer.
4. Ny forbindelse karakterisert ved formel (II) hvor R<1> er hydrogen lavere alkoksykarbonyl, fenylsulfonyl, fenylsulfonyl substituert med 1-3 substituenter valgt fra halogen, nitro, lavere alkoksy, mono- (eller di- eller tri-) halogen(lavere)alkyl og lavere alkyl, fenylkarbamoyl, lavere alkylsulfonyl, benzoyl eller tienylsulfonyl, R<2> er fenylsulfonyl eller fenylsulfonyl substituert med 1-3 substituenter valgt fra halogen, lavere alkyl, lavere alkoksy og mono- (eller di- eller tri-) halogen(lavere)alkyl, R7 er hydrogen eller lavere alkyl, og R<8> er hydrogen eller lavere alkyl, og et salt derav.
NO881884A 1987-05-01 1988-04-29 Anologifremgangsm}te for fremstilling av terapeutisk aktive pyrrolidin-derivater NO173330C (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB878710352A GB8710352D0 (en) 1987-05-01 1987-05-01 Pyrrolidine derivatives
GB878716438A GB8716438D0 (en) 1987-07-13 1987-07-13 Pyrrolidine derivatives
GB878730027A GB8730027D0 (en) 1987-12-23 1987-12-23 Pyrrolidine derivatives

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO881884D0 NO881884D0 (no) 1988-04-29
NO881884L NO881884L (no) 1988-11-02
NO173330B true NO173330B (no) 1993-08-23
NO173330C NO173330C (no) 1993-12-01

Family

ID=27263412

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO881884A NO173330C (no) 1987-05-01 1988-04-29 Anologifremgangsm}te for fremstilling av terapeutisk aktive pyrrolidin-derivater

Country Status (18)

Country Link
US (1) US4916152A (no)
EP (1) EP0289911B1 (no)
JP (1) JPS63295553A (no)
KR (1) KR970005190B1 (no)
CN (1) CN1020899C (no)
AR (1) AR247879A1 (no)
AU (1) AU613360B2 (no)
CA (1) CA1329391C (no)
DE (1) DE3881755T2 (no)
DK (1) DK233888A (no)
ES (1) ES2054729T3 (no)
FI (1) FI88716C (no)
HU (1) HU208671B (no)
IE (1) IE62862B1 (no)
IL (1) IL86173A (no)
NO (1) NO173330C (no)
PH (1) PH24950A (no)
PT (1) PT87359B (no)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5130323A (en) * 1988-10-31 1992-07-14 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrrolidine derivatives
US5264453A (en) * 1988-10-31 1993-11-23 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrrolidine derivatives
FR2685325B1 (fr) * 1991-12-20 1994-02-04 Adir Cie Nouveaux derives de pyrrolidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
FR2687146B1 (fr) * 1992-02-12 1994-04-01 Adir Cie Nouveaux derives de pyrrolidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
HUT70217A (en) * 1992-07-02 1995-09-28 Fujisawa Pharmaceutical Co Process for producing pyrrolidine derivative and salt thereof
KR100671658B1 (ko) 2005-01-05 2007-01-19 삼성에스디아이 주식회사 마스크 프레임 및 이를 사용한 마스크 고정방법
WO2009073809A2 (en) * 2007-12-04 2009-06-11 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Carbohydrate conjugates as delivery agents for oligonucleotides
CN109912487B (zh) * 2019-03-25 2023-01-10 山东理工大学 一种合成1-对甲苯磺酰基-2-乙烯基-1氢-吡咯的方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3577440A (en) * 1968-12-23 1971-05-04 Robins Co Inc A H 1-substituted-3-amido-pyrrolidines
US4282243A (en) * 1972-04-03 1981-08-04 A. H. Robins Company, Inc. Optical isomers of 4-amino-N-(1-cyclohexyl-3-pyrrolidinyl)-N-methylbenzamide
US4210660A (en) * 1978-12-20 1980-07-01 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Benzamide derivatives
DE3165669D1 (en) * 1980-06-23 1984-09-27 Squibb & Sons Inc Azido, imido, amido and amino derivatives of mercaptoacyl prolines and pipecolic acids having hypotensive activity
GB8509703D0 (en) * 1985-04-16 1985-05-22 Fujisawa Pharmaceutical Co Pyrrolidine derivatives
US4785119A (en) * 1985-10-11 1988-11-15 Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd. 3-aminopyrrolidine compound and process for preparation thereof
JPH07108898B2 (ja) * 1986-08-20 1995-11-22 大日本製薬株式会社 ３−アミノピロリジン誘導体およびその塩の製造法
US5130323A (en) * 1988-10-31 1992-07-14 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrrolidine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
FI88716C (fi) 1993-06-28
CN1020899C (zh) 1993-05-26
US4916152A (en) 1990-04-10
DE3881755D1 (de) 1993-07-22
JPS63295553A (ja) 1988-12-01
KR880013889A (ko) 1988-12-22
IL86173A0 (en) 1988-11-15
FI88716B (fi) 1993-03-15
AU1534888A (en) 1988-11-03
IE62862B1 (en) 1995-03-08
NO881884L (no) 1988-11-02
CN88102511A (zh) 1988-11-23
PT87359B (pt) 1992-08-31
HUT48579A (en) 1989-06-28
FI882015A0 (fi) 1988-04-29
AU613360B2 (en) 1991-08-01
IL86173A (en) 1992-02-16
DK233888D0 (da) 1988-04-28
EP0289911A3 (en) 1989-08-16
KR970005190B1 (ko) 1997-04-14
JPH0546335B2 (no) 1993-07-13
DE3881755T2 (de) 1993-10-21
CA1329391C (en) 1994-05-10
EP0289911A2 (en) 1988-11-09
NO881884D0 (no) 1988-04-29
IE881260L (en) 1988-11-01
HU208671B (en) 1993-12-28
ES2054729T3 (es) 1994-08-16
FI882015A (fi) 1988-11-02
PH24950A (en) 1990-12-26
AR247879A1 (es) 1995-04-28
NO173330C (no) 1993-12-01
PT87359A (pt) 1989-05-31
DK233888A (da) 1988-11-02
EP0289911B1 (en) 1993-06-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO174806B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av cykliske iminoderivater
RU2191773C2 (ru) Производные 4-меркаптопирролидина в качестве ингибиторов фарнезилтрансферазы
CA2263928A1 (en) Substituted cyclic amine metalloprotease inhibitors
JP2005535702A (ja) 新規化合物
CN102239147B (zh) 喹诺酮化合物及药物组合物
US6201006B1 (en) Aromatic amidine derivatives useful as selective thrombin inhibitors
CA2369446A1 (en) Substituted azetidin-2-ones as cysteine protease inhibitors
NO173330B (no) Anologifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrrolidin-derivater
US6303602B1 (en) Pyrrolidinyl and pyrrolinyl ethylamine compounds as kappa agonists
WO2001007400A1 (fr) Derives de l&#39;acide carboxylique et inhibiteurs de l&#39;adhesion moleculaire dont il est le principe actif
SE431643B (sv) Terapeutiskt aktiva halogensubstituerade prolinderivat innehallande svavel och forfarande for deras tillverkning
EP0367130B1 (en) Pyrrolidine derivatives
US7427634B2 (en) Amino acid derivatives and pharmaceutical composition comprising, as active ingredients, them
US5264453A (en) Pyrrolidine derivatives
JPH06340622A (ja) ベンジルコハク酸誘導体の製造方法およびその製造中間体
EP1448516A1 (en) Hydroxyethylene compounds with asp2 inhibitory activity
RU2095346C1 (ru) Производные пирролидина и их фармацевтически приемлемые соли, способ их получения, фармацевтическая композиция
JPH0228151A (ja) ピロリジン誘導体
JP2001192364A (ja) 高水溶性メタロプロテイナーゼ阻害剤の製造中間体
JPH07291965A (ja) 新規なピロリジン誘導体
MXPA99005822A (en) Piperazine compounds as inhibitors of mmp or tnf