JPH0228151A

JPH0228151A - ピロリジン誘導体

Info

Publication number: JPH0228151A
Application number: JP17736388A
Authority: JP
Inventors: Hiroyuki Setoi; 瀬戸井　宏行; Hideo Hirai; 平井　英雄; Hiroshi Marusawa; 丸澤　宏; Akio Kuroda; 昭雄黒田; Hirokazu Tanaka; 田中　洋和; Shinji Hashimoto; 眞志橋本
Original assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1988-07-15
Filing date: 1988-07-15
Publication date: 1990-01-30

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】［産業上の利用分野コこの発明は、トロンボキサンＡ２（ＴＸＡ２）拮抗作用
を有する新規などロリジン誘導体に関するものであり医
療の分野で利用される。

［従来の技術］トロンボキサンＡ２拮抗物質は数多く知られているが、
この発明の下記−数式（Ｉ）で示されるピロリジン誘導
体は知られていない。

［発明が解決しようとする問題点］トロンボキサンＡ２拮抗物質は知られているか、この発
明はさらに優れた医薬品の開発を意図してなされたもの
である。

［問題点を解決するための手段］この発明は新規ピロリジン誘導体および医薬として許容
きれるその塩に関する。

さらに詳細にはこの発明は、トロンボキサンＡ２（二Ｔ
ｘＡ２）拮抗物質であり、従って血栓症、喘息、腎炎等
の治療薬として有用な新規ピロリジン誘導体および医薬
として許容されるその塩に関す製造法１この発明のピロリジン誘導体は、示すことができる。

下記式（Ｉ）で［式中、Ｒはカルホキ〉基もしくは保護されたカルボキ
ン基で置換きれたピペリジノ基、またはカルボキシ基も
しくは保護されたカルボキシ基で１換されたフェニルア
ミノ基、Ｒ２およびＲ３は適当な置換基１〜３個を有していても
よいアリール基をそれぞれ意味する］新規ピロリジン誘
導体（Ｉ）は、下記の製造法で製造することができる。

（Ｉ［［）またはその塩（Ｉ）またはその塩製造法２（Ｉａ）またはその塩［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ前と同し意味
、Ｘはハロゲン、Ｒは保護されたカルボキン基で置換さ
れたピペリジノ基または保護されたカルボキン基で置換
されたフェニルアミノ基、ＲＡはカルボキシ基で置換さ
れたピペリジノ基またはカルボキシ基で置換されたフェ
ニルアミノ基をそれぞれ意味する］原料化合物（Ｉ［［）は新規であり、次の化合物（ＩＶ
）を後記製造例１〜７と同様に処理して得ることができ
る。

（Ｉｂ）またはその塩目的化合物（Ｉ）の医薬として許容される好適な塩は常
用の無毒性塩であり、例えばナトリウム塩、カリウム塩
等のアルカリ金属塩および例えばカルシウム塩、マグネ
シウム塩等のアルカリ土金属塩のような金属塩、アンモ
ニウム塩、例えばトツメチルアミン塩、トリエチルアミ
ン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロへキシルアミ
ン塩、Ｎ、Ｎ’　−ジベンジルエチレンジアミン塩等の
有機塩基塩、例えば酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、
メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ギ酸塩、
トルエンスルホン酸塩、トリフルオロ酢酸塩等の有機酸
塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の
無機酸塩、例えばアルギニン、アスパラギン酸、グルタ
ミン酸、リジン等のアミノ酸との塩等が挙げられる。

この明細書の以上および以下の説明において、この発明
の範囲内に包含される種々の定義の好適な例および説明
を以下詳細に述べる。

「低級、とは、特に指示がなければ、炭素原子１個ない
し６個を意味するものとする。

「保護されたカルボキシ基で置換されたピペリジノ基、
および１保護きれたカルボキシ基で置換されたフェニル
アミノ基」における好適な１保護されたカルボキシ基、
としてはエステル化されたカルボキシ基が挙げられる。

「エステル化きれたカルボキシ基」における好適なエス
テル部分として例えば、メチルエステル、エチルエステ
ル、プロピルエステル、イソプロピルエステル、ブチル
エステル、イソブチルニスデル、第三級ブチルエステル
、ペンチルエステル、第三級ペンチルエステル、ヘキシ
ルエステル等の低級アルキルエステル、例えばビニルエ
ステル、アリルエステル等の低級アルケニルエステル、
イ列えばエチニルエステル、プロピニルエステル亨の低
級アルキニルエステル、例えば２−ヨードエチルエステ
ル、２．２．２−トリクロロエチルエステル等のモノ（
またはりまたはトリ）ハロ（低級）アルキルエステル、
例えばアセトキシメチルエステル、プロピオニルオキシ
メチルエステル、１−アセトキシプロピルエステル、バ
レツルオキンメチルエステル、ピバロイルオキシメチル
エステル、ヘキサノイルオキシメチルエステル、１−ア
セトキシエチルエステル、２−プロピオニルオキシエチ
ルエステル、１−イソブチリルオキシエチルエステル等
の低級アルカノイルオキシ（低級）アルキルエステル、
例えばメシルエチルエステル呟　２−メシルエチルエス
テル等の低級アルカンスルホニル（低級）アルキルエス
テル、アル（低級）アルキルエステル、その例として例
えばヘンシルエステル、４−メトキシベンジルエステル
、４−ニトロベンジルエステル、フェネチルニス戸ル、
トリチルエステル、ジフェニルメチルエステル、ビス（
メトキシフェニル）メチルエステル、３．４−ジメトキ
シベンジルエステル、４−ヒドロキシ−３，５−ジ第三
級ブチルベンジルエステ−し等の、適当な置換基１個以
上で置換されていてもよいフェニル（低級）アルキルエ
ステル、例えばメトキシカルボニルオキシメチルエステ
ルル、エトキシカルボニルオキシエチルエステル等の低級
アルコキシカルボニルオキシ（低級）アルキルエステル
、例えばベンゾイルオキジメチルエステル、ベンゾイル
オキシエチルエステル、トルオイルオキシエチルエステ
ル等のアロイルオキシ（（ｆｆｉａ）アルキルエステＬ
，例えばフェニルエステル、トリルエステル、第三級ブ
チルフェニルエステル、キシリルエステル、メシチルエ
ステル、クメニルエステル等の、適当な置換基１個以上
を有していてもよいアリールエステルが挙げられる。

「適当な置換基１〜３個を有していてもよいアリール基
ｊにおける好適な１アリール基，としては、例えばフェ
ニル、ナフチル等が挙げられ、該アリール基の適当な置
換基としては、例えば塩素、臭素、フッ素および沃素の
ようなハロゲン、例えばメチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル、イソブチル、第二級ブチル、第三
級ブチル、ペンデル、第三級ペンチル、ヘキシル等の低
級アルキル基、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ
、インプロポキシ、ブトキシ、第三級シトキシ、ペンチ
ルオキシ、第三級ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等の
低級アルコキシ基、ニトロ基、例えばクロロメチル、ブ
ロモメチル、クロロプロピル、１．２−ジクロロエチル
、１．２−ジブロモエチル、２．２−ジクロロエチル、
トリフルオロメチル、１．２．２−１−リクロロエチル
等のモノ（またはジまたはトリ）ハロ（低級）アルキル
基等が挙げられる。

ＮＪな１ハロゲン」としては、塩素、臭素、フン素およ
び沃素が挙げられる。

この発明の目的化合物（１）の製造法を以下に説明する
。

製ａａｉ化合物（１）またはその塩は、化合物（ｎ）またはその
塩を化合物（ＩＩＩ）またはその塩と反応きせることに
より製造することができる。

反応は通常、トリメチルアミン、トリエチルアミン等の
存在下塩化エチレン、塩化エチレン、テトラヒドロフラ
ン、酢酸エチル、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメ
チルスルホキシドのような常用の溶媒中で行われるが、
反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればその他のいかな
る溶媒の中でも反応を行うことができる。

反応温度は特に限定されず、通常加温下ないし加熱下に
反応が行われる。

製造法２化合物（Ｉｂ）またはその塩は、化合物（Ｉａ）または
その塩をカルボキン保護基の脱離反応に付すことにより
製造することができる。

この反応は加水分解、還元等のような常法に従って行う
ことができる。

保護基がエステルである場合には、加水分解により保護
基を脱離することができる。加水分解は塩基またはルイ
ス酸を含めて酸の存在下に行うのが好ましい。好適な塩
基としては例えばナトリウム、カリウム等のアルカリ金
属、例えばマグネシウム、カルシウム等のアルカリ土金
属、それらの金属の水酸化物または炭酸塩または次酸水
素塩、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン等の
トリアルキルアミン等のような無機塩基および有機塩基
が挙げられる。

好適な酸としては例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、ト
リクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸および例え
ば塩酸、臭化水素酸、硫酸等の無機酸が挙げられる。

還元は４−ニトロベンジル、２−ヨードエチル、２．２
．２−　トリクロロエチル等のような保護基の脱離に適
用するのが好ましい、この脱離反応に適用されうる還元
法としては、例えば亜鉛、亜鉛アマルガム等の金属また
は例えば塩化第一クロム、酢酸第一クロム等のクロム化
合物塩と、例えば酢酸、プロピオン酸、塩酸等の有機酸
または無機酸との組合わせを使用する還元；および例え
ばパラジウム−炭素等の常用の金属触媒の存在下におけ
る慣用の接触還元がその例として挙げられる。

反応は通常、水、例えばメタノール、エタノール等のア
ルコール、塩化メチレン、テトラヒドロフランのような
溶媒中、またはそれらの混合物中で行われるが、反応に
悪影響を及ぼさない溶媒であればその他のいかなる溶媒
中でも反応を行うことができる。液状の塩基または酸も
溶媒として使用することができる。

反応温度は特に限定されないが、通常は冷却下ないし加
温下に反応が行われる。

この発明の目的化合物（Ｉ）および医薬として許容され
るその塩はトロンボキサンＡ２（ＴＸＡ２）拮抗物質で
あり、従って血栓症、喘息、腎炎等の治療薬として有用
である。

説明のために目的化合物（１）の生物学的試験結果を以
下に示す。

下記試験において使用された９、１１−アゾＰＧＨ２は
ＴｘＡ２擬似薬として薬理的に特徴を有し、試験化合物
のＴＸＡ　２拮抗評価に広汎に使用されている［例えば
ザ・ジャーナル・才ブ・ファーマコロジー・アンド・エ
クスベリメンタル・テラビューティクス（ＴｈａＪｏｕ
ｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ　ａｎｄ　
Ｅｘｐｅｒｉ＋ｎｅｎｔａｌＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ
　）第２３４巻、４３５〜４４１頁参照コ。

試験化合物（１）（２３，４Ｒ）−２−［（４−カルボキシビヘリ
シノ）メチル］−１−（４−１０ロフエニルスルホニル
）−４−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）ビロ
リジンメｊ＾」工試験管内における９、１１−アゾＰＧＨ２誘
発家兎血小板凝集に対する効果（ａ）　ｙＪ：、験法家兎の頚動脈から３．８％クエン酸ナトリウム水溶液０
．１％容を含むプラスチック容器に採血した。多血小板
血漿（ＰＰＰ）を１５０ｇ、１５分間遠心分離して調製
した。血小板凝集を血小板凝集計（ＮＫＫヘマトレーサ
ー１）を用いて濁度法により測定した。ＰＲＰ２２！Ｍ
ｌに試験化合物溶液２５鴻を加え、次いで３７℃、１１
０００ｒｐで２分間攪拌した。この溶液に９．１１−ア
ゾＰＧＨ２（終濃度１．０４Ｍ）５鴻を凝集誘発剤とし
て加えた。５０％凝集抑制濃度ＩＣ５ｏをグラフより測
定した。

（ｂ）試験結果目的化合物（Ｉ）または医薬として許容されるその塩類
は、人を含む哺乳動物に通常カプセル、マイクロカプセ
ル、錠剤、顆粒、粉剤、トローチ、ンロ／プ、エアロゾ
ル、吸入剤、溶液、注射薬、懸濁液、エマルジョン、生
薬、軟膏等のような常用の医薬組成物の形で投与するこ
とができる。

この発明の医薬組成物は、例えば蔗糖、でんぷん、マン
ニット、ソルビット、乳糖、ぶどう糖、セルロース、タ
ルク、燐酸カルシウム、炭酸カルシウム等の賦形剤、セ
ルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセル
ロース、ポリプロピルピロリドン、ゼラチン、アラビヤ
ゴム、ポリエチレングリフール、蔗糖、でんぷん等の結
合剤、例えばでんぷん、カルボキシメチルセルロースカ
ルボキンメチルセルロースドロキシプロピルでんぷん、グリコール−でんぷんナト
リウム、炭酸水素ナトリウム、燐酸カルシウム、クエン
酸カルシウム等の崩壊剤、例え°ばステアリン酸マグネ
シウム、タルク、ラウリル硫酸ナトリウム等の滑剤、例
えばクエン酸、メントール、グリシン、オレンジ末等の
芳香剤、例えば安息香酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリ
ウム、メチルパラベン、プロピルパラベン等の保存剤、
例えハクエン酸、クエン酸ナトリウム、酢酸等の安定剤
、例えばメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ス
テアリン酸アルミニウム等の懸濁剤、分散剤、例えば水
のような水性希釈剤、例えばカカオ詣、ポリエンレンゲ
リコール、白色ワセリン等のベースワックスのような医
薬に常用される種々の有機または無機担体物質を含有し
ていることができる。

以下製造例および実施例に従ってこの発明をさらに詳細
に説明する。

製造例１（２Ｓ．４Ｓ）−１−第三級ブトキシカルポニル−４−
ヒドロキシ−２−メトキシカルボニルピロリ；　ン（　
２０．０ｇ　）のジクロロメタン（　５００１ｎ＋１　
）溶液に、トリエチルアミン（　１３．　５ｆｆｌｌｌ
　）および塩化メタンスルホニル（７，４ｎｔ１１）を
水浴中攪拌下に加え、混合物を同温で４時間攪拌する．
溶液を順次、希塩酸、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液お
よび食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する．溶
媒を減圧下に留去して、（２８．４Ｓ）−１−第三級プ
トキシ力ルボニル−４−メチルスルホニルオキシ−２−
メトキシカルボニルピロリジン（２７．７ｇ）を淡黄色
油状物として得る。

１）１−ＮＭＲ　（ＣＤＣ１３）Ｓｐｐｍ　：　１．４
３　（ｓ，９ｘ３１５）１）、　１．４６（ｓ．９ｘ２
１５Ｈ）、　２．５３　（ｓ，２）１）、　３．０３　
（ｓ。

３８）、　３．７６　（ｓ．３Ｈ）、　３．８０　（ｍ
．２Ｈ）、　４．４−４、６　（Ｉｌ．ＩＨ）、　５．
７５　（ｍ．ＩＨ）製Ｊ目１主（２Ｓ．４Ｓ）−１−第三級ブトキシ力ルポニル−４−
メチルスルホニルオキシ−２−メトキノカルボニルピロ
リジン（２７．７ｇ）およびアジ化ナトリウム（１０．
６ｇ）のジメデルスルホキシド（　３５０ｍＱ　）中混
合物を９０°Ｃで一夜攪拌し、溶液を酢酸エチル（　６
００１１９　）で希釈する．溶液を水および食塩水で順
次洗浄して硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧下
に留去して、（２Ｓ，４Ｒ）−４−アジド−１−第三級
ブトキシ力ルポニル−２−メトキシカルボニルピロリジ
ン淡褐色油状物として得る。

１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）Ｓｐｐｍ　：　１．４１　
（ｓ、９ｘ２／３Ｈ）、　１．４７（ｓ、９ｘｌ／３）
１）、　　２．２０　　（ｍ、ＩＨ）、　　２．３２　
　（ｍ。

１１（＞、　　３．４−３．７　（ｍ、３Ｈ）、　　３
．７６　（ｓ、３Ｈ）。

４．２０　（Ｉｌｌ、１８）、　　４．３６　（＋ｎ、
ＬＨ）製造例３（２Ｓ、４Ｒ）−４−アジド−１−第三級プトキシ力ル
ボニル−２−メトキシカルボニルピロリジン（１ｔ２ｇ
　）のメタノール（８７０ｍＱ　）溶液を、１０％パラ
ジウム−炭素（２０，２ｇ）の存在下常温で５時間水素
添加する。触媒を濾去後、ａ液の溶媒をｔ５圧下に留去
して、（２Ｓ、４Ｒ）−４−アミノ−１−第三級ブトキ
シ力ルボニル−２−メトキシカルボニルピロリジン（９
３，８ｇ）を油状物として得る。

ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）Ｓｐｐｍ　：　１．４１　
（ｓ、９ｘ２／３Ｂ）、　１．４６（ｓ、９ｘｌ／３Ｈ
）、　１．９−２．２　（ｍ、２Ｈ）、　３．２−３．
４（ｍ、１）１）、　３．６−３．８　（ｍ、２Ｈ）、
　３．７４　（ｓ、３Ｈ）。

４．４０　（ｍ、１１）製造例４（２Ｓ、４Ｒ）−４−アミノ−１−第三級ブトキンカル
ボニル−２−メトキシカルボニルピロリノンに、トリエチルアミン（　３．　ｏｍｘ　）およびｐ−
クロロｌ＼ンゼンスルホニルークロリＦ　（　６．２６
ｇ　）　ｌｋ浴中で加える．室温で一夜攪拌後、溶液を
希塩酸、戻酸水素ナトリウム飽和水溶液および食塩水Ｃ
順次洗浄して硫酸マグネシウムで乾燥する．溶媒を減圧
下に留去し、残渣をｎ−ヘキサンから結晶化させて、（
２Ｓ，４Ｒ）−１−第三級プトキシカルボニル−４−（
　４−クロロフェニルスルホニルアミノ）−２−メトキ
シカルボニルピロリジン（９．１３ｇ）を淡黄色結晶と
して得る。

ＩＨ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ２）＆　ｐｐｍ　：　１．３
７　（ｓ．９ｘ２／３Ｈ）、　１．４０（ｓ．９ｘｌ／
３Ｈ）、　　　２．０−２．４　　（ｍ，２Ｈ）、　　
　３．２０（ｍ．ＩＨ）、　３．６３　（ｍ．ＬＨ）、
　３．９５　（ｍ．ＬＨ＞。

４、３０　（ｍ．ＬＨ）、　５．０−５．２　（ｍ．Ｌ
Ｈ）、　７．５２（ｄ．Ｊ＝１０Ｈｚ．２Ｈ）、　　７
．８３　　（ｄ．Ｊ：ｌＯＨｚ．２Ｈ）製造例５（２Ｓ，４Ｒ）−１−第三級ブトキシ力ルボニル−４−
（４−１０ロフエニルスルホニルアミノ）−２−メトキ
シカルボニルピロリジン（２０　ｇ　）の９０％トリフ
ルオロ酢酸水溶液を室温で３０分間攪拌し、溶媒を減圧
下に留去する．残渣をクロロホルムとメタノールとの混
合物（３：１、５００ｍＱ　）に溶解し、溶液を飽和次
徴水素ナトリウム水溶液および食塩水で順次洗浄する．
有機層を硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒を減圧下に留
去する．残渣をエーテル固化させて、（２Ｓ．４Ｒ）−
４（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）−２−メト
キンカルボニルピロリジン（　１０．７ｇ　）を得る。

１Ｈ−Ｎｌ’ｆＲ（ＣＤＣｌ２）＆　ｐｐｍ　：２．０７　（ＩＨ，ｄ，
Ｊ＝８Ｈｚ）。

２、１０　（１）１．ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、　　２．７４
　（ＬＨ，ｄｄ，Ｊ＝３。

１１Ｈｚ）、　　３．０９　（ＩＨ，ｄｄ，Ｊ＝５．５
．　　１１Ｈｚ＞。

３、７２　（３Ｈ．ｓ）、　　３．８−３．９　（２Ｈ
，ｍ）、　　７．４８（２Ｈ．ｄ．Ｊ＝８．５Ｈｚ）、
　　７．８２　（２）１．ｄ，Ｊ：８．５Ｈｚ）製造例
６（２Ｓ．４Ｒ）−４−（４−クロロフェニルスルホニル
アミノ）−２−メトキシカルボニルピロノシン液に、トリエチルアミン（４．８ｍＱ）および４−クロ
ロベンゼンスルホニル−クロリド水浴中で加え、混合物を水浴中３時間攪拌する。

この溶液を希塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およ
び食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する．
溶媒を減圧下に留去して、（２Ｓ。

４Ｒ）−１−（４−クロロフェニルスルホニル）−４−
（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）−２−メトキ
シカルボニルピロリジン（１１．５ｇ）を得る。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３ン！ｉ　ｐｐｍ　　：　　２．１４　　（
２Ｈ．ｔ．Ｊ＝７Ｈｚ＞。

３、２２　（１）１，ｄｄ，Ｊ＝４．５．　　１０Ｈｚ
）、　　３．４５　（ＬＨ。

ｄｄ，Ｊ＝５．　　ｌＯＨｚ）、　　３．６９　　（３
Ｈ．ｓ）、　　３．９３（１）１．ｍ）、　　４．４７
　（ＬＨ，ｔＪ＝７Ｈｚ）、　　７．４５−７．５５（
４Ｈ．ｍ）、　　７．７−７、８　　（４Ｈ．ｍ）製造
例７（２Ｓ、４Ｒ）−１−（４−クロロフェニルスルホニル
）−４−（４−’７０ロフェニルスルホニルアミノ）−
２−メトキシカルボニルピロリジン（１０，０ｇ）の乾
燥テトラヒドロフラン（１００ｍＮ　）中溶液に水素化
アルミニウムリチウム（２０ｍＱ、１Ｍテトラヒドロフ
ラン溶液）を０℃で加え、同温で１時間攪拌漬水を加え
る。混合物をクロロホルムで希釈し、セライト（Ｃｅ１
ｉｔａ　）を通して濾過し、濾液を水及び塩化ナトリウ
ム水溶液で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。

溶媒を減圧下に留去し、残渣をエーテルで固化して、（
２Ｓ、４Ｒ）−１−（４−クロロフェニルスルホニル）
−４−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）−２−
ヒドロキシメチルピロリジン（５，２７ｇ）を得る。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３＋ＣＤ３０Ｄ）　Ｓ　ｐｐｍ
　：１５−１．７　（ｍ、ＬＨ）−１，９−２，２（ｍ
、ＬＨ）、　３．ＬＯ（ｄｄ、Ｊ４．１０Ｈｚ。

１１（）、　３．５−３．８　（ｍ、５Ｈ）、　７．４
−７．６　（ｍ、４８）。

７．７−７．８　（ｍ、４Ｈ）製造例８（２Ｓ、４Ｒ）−１−（４−クロロフェニルスルホニル
）−４−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）−２
−ヒドロキシメチルピロリジン（４６５ｍ＆）、四臭化
炭素（３９８ｎ＋ｇ　）およびトリフェニルホスフィン
（３１５ｍｇ）のジクロロメタン（１５ｍＱ　）中溶液
を室温で攪拌し、６時間還流後溶媒を威圧下に留去する
。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、
ｎ−ヘキサンと酢酸エチルの混液（３：１）で溶出して
、（２Ｓ、４　Ｒ）−２−ブロモメチル−１−（４−ク
ロロフェニルスルホニル）−４−（４−クロロフェニル
スルホニルアミノ）ピロリジン（３ｓｚｍｇ）を得る。

ｌＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）＆　ｐｐｍ　：　１．９３
　（ｍ、ＬＨ）、　２．１２　（ｍ。

ＩＨ）、　３．１５　（ｄｄ、Ｊ＝４．１１Ｈｚ、ＬＨ
＞、　３．４５（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、ＬＨ）、　３．
５１　（ｄｄ、Ｊ＝６．５゜１１Ｈｚ、１）％＞、　３
．６４　（ｄｄ、Ｊ＝２．５．１１）１ｚ、１）１）。

３．６８　（ｏ＋、ＬＨ）、　４．０７　（ｍ、ＩＨ）
、　４．６０　（ｄ。

Ｊ＝７．５Ｈｚ、ＬＨ＞、７．５−７．６　（ｍ、４Ｈ
）、　７．７−７．８（＋ａ、　４Ｈ）叉」Ｃ１上（１）　（２Ｓ、４　Ｒ）−２−ブロモメゾルー１−（
４−クロロフェニルスルホニル）−４−（４−”ロロフ
ェニルスルホニルアミノ）ピロリジン（５２Ｊ３ｍｇ）
、３−アミノ安息香酸（１３７ｎ＋ｇ　）およびトリエ
チルアミン（０，２８ｍ　）のＮ、Ｎ−ジメチルホルム
アミド（２０ｍＱ　）中混合物を７０時間１２０°Ｃで
攪拌後溶媒を減圧下に留去する。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーに付し、クロロホルムでｌ′＃出
して、（２Ｓ、４Ｒ）−２−（３−カルボキ〉フェニル
アミノメチル）−１−（４−１０ロフエニルスルホニル
）−４−（４−’７０ロフェニルスルホニルアミノ）ピ
ロリジン（６８ｍｇ）を得る。

ｍｐ　’　１５６−１５９℃ ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）δ　ｐｐｍ　　：　　１．
８１　　（ｍ、ＬＨ）、　　　２．１０（ｍ、ＩＨ）、
　３．０７　（ｄｄ、Ｊ＝６．１０．５Ｈｚ、ＩＨ）。

３．５２　（ｍ、ＩＨ）、　４゜１４　（ｍ、２Ｈ）、
　４．３１　（ｄｄ。

Ｊ＝３．　ＬＩＨｚ、１）り、　４．４４　（ｄｄ、Ｊ
＝４．１１Ｈｚ。

１）１）、　４．８７　（ｄ、、Ｃ３）１ｚ、ＩＨ）、
　６．９０　（ｍ、１）１）。

７．２−７．３　（ｍ、１）１）、　７．４−７．５　
（＋ｎ、５Ｈ）。

７．６５−７．７５　　（ｍ、５８）実施例１（１）と同様にして下記化合物を得る。

（２）（２Ｓ、４Ｒ）−１−（４−クロロフェニルスル
ホニル）−４−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ
）　−２−［（４−’メトキシカルボニルビペリノノ）
メチル］ピロリジン１１（−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）＋＆　ｐｐｍ　’　１．
５−１．７　（ｍ、３Ｈ）、１．８−１．９　（ｍ、２
Ｈ）、　２．０−２．４　（ｎ＋、５Ｈ）、　２．５３
（ｄｄ、Ｊ＝４．　　１２．５Ｈｚ、ＩＨ）、　　　２
．６５−２．８５　　（ｍ。

２Ｈ）、　３．０３　（ｄｄ、Ｊ＝６．１０Ｈｚ、１８
）、　３．４５（ｄｄ、Ｊ＝６．１０Ｈｚ、ＬＨ＞、　
３．７０　（ｓ、３Ｈ）、　３．７−３．９　　（ｍ、
２Ｈ）、　　５．０５　　（ヅロート’　　１８）、　
　７．５−７．６（ｍ、４Ｈ）、　７．８−７．９　（
ｍ、４Ｈ）。

＾」Ｕ礼ス（２Ｓ、４Ｒ）−１−（４−クロロフェニルスルホニル
）−４−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）−２
−［（４−メトキシカルボニルピペリ７〕）メデルコビ
ロリジン（２１０ｍｇ）をメタノール（５ｍｌ＋）およ
びＩＮ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＱ）の混液に溶解
し、室温で終夜攪拌する０反応液を希塩酸でｐＨ５に調
整し、クロロホルムで抽出する。有機１を飽和塩化ナト
リウム水で洗浄後硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減
圧下に留去して得られる油状物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（クロロホルム−メタノール、２０：１
）で精製して、（２Ｓ、４Ｒ）−２−［（４−カルボキ
シピペリジノ）メチル］−１−（４−クロロフェニルス
ルホニル）−４−（４−クロロフェニルスルホニルアミ
ノ）ピロリジン（８８ｍｇ）を得る。

ｍｐ　：　２１６℃（分解）１１（−ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ）δｐｐｍ　：　１．５−
１．６　（ｍ、３Ｈ）、　１．８−２．２　（ｍ、７Ｈ
）、　２．５４　（ｍ、ＬＨ）、　２．８−３．０　（
ｍ。

２８）、　３．１−３．２　（ｍ、１８）、　３．５７
　（ｍ、ＬＨ）。

３．８３　（ｍ、ＩＨ）、　４．１２　（ｍ、ＩＨ）、
　７．６２　（ｄ。

Claims

【特許請求の範囲】式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１はカルボキシ基もしくは保護されたカル
ボキシ基で置換されたピペリジノ基、またはカルボキシ
基もしくは保護されたカルボキシ基で置換されたフェニ
ルアミノ基、Ｒ＾２およびＲ＾３は適当な置換基１〜３個を有してい
てもよいアリール基をそれぞれ意味する］で示されるピ
ロリジン誘導体およびその塩。