ES2235844T3 - Agentes antibacterianos. - Google Patents
Agentes antibacterianos.Info
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Abstract
El uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal, hidrato o solvato farmacéutica o veterinariamente aceptable del mismo en la preparación de una composición para tratamiento de infecciones bacterianas en mamíferos humanos y no humanos **(Fórmula)** en la que R1 representa hidrógeno, metilo, o trifluorometilo; R2 representa un grupo R10-(Xn)-(ALK)- en el que R10 representa hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo, arilo, o heterociclilo, cualquiera de los cuales puede estar no sustituido o sustituido con alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, hidroxi, mercapto, alquiltio C1-C6, amino, halo (incluyendo fluoro, cloro, bromo y yodo), trifluorometilo, ciano, nitro, -COOH, , -CONH2, -COORA, -NHCORA, -CONHRA, -NHRA, -NRARB, o -CONRARB en los que RAy RB son independientemente un grupo alquilo C1-C6, y ALK representa un radical alquileno C1-C6, alquenileno C2-C6, alquinileno C2-C6, divalente lineal o ramificado, y se puede interrumpir con uno o más enlaces -NH-, O-o S-no adyacentes, X representa -NH-, -O- o -; y n es 0 ó 1; y R3 y R4, tomados juntos con los átomos de carbono al que están unidos respectivamente, forman (i) un anillo carbocíclico o heterocíclico saturado de 5 a 8 átomos, opcionalmente sustituido con hasta cuatro sustituyentes, independientemente seleccionados entre alquilo C1-C6, bencilo, alcoxi C1-C6, fenoxi, hidroxi, mercapto, alquiltio C1-C6, amino, halo (incluyendo fluoro, cloro, bromo y yodo), trifluorometilo, nitro, -COOH-, -CONH2, -CORA, -COORA, -NHCORA, -CONHRA, -NHRA, -NRARB, o -CONRARB en los que RAy RB son independientemente un grupo alquilo (C1-C6) o (ii) un anillo de fórmula (iii): **(Fórmula)** en la que R8 es hidrógeno o un grupo alquilo C1-C4, cicloalquilo, fenilo o bencilo, y R9 es hidrógeno o un grupo alquilo C1-C4, fenilo o bencilo, o R8 y R9 tomados juntos representan un radical -(CH2)p- divalente en el que p es 3 ó 4.
Description
Agentes antibacterianos.
Esta invención se refiere a una nueva clase de
derivados de N-formilhidroxilamina que tienen
actividad antibacteriana, y a composiciones farmacéuticas y
veterinarias que comprenden tales compuestos.
En general, los patógenos bacterianos se
clasifican en Gram-positivos y
Gram-negativos. Muchos agentes antibacterianos
(incluyendo antibióticos) son específicos contra uno u otra clase de
patógenos Gram. Por lo tanto los agentes antibacterianos eficaces
contra patógenos tanto Gram-positivos como
Gram-negativos se consideran en general que tienen
actividad de amplio espectro.
Se conocen muchas clases de agentes
antibacterianos, incluyendo las penicilinas y cefalosporinas,
tetraciclinas, sulfonamidas, monobactamas, fluoroquinolonas y
quinolonas, amidoflicósidos, glicopéptidos, macrólidos, polimixinas,
lincosamidas, trimetoprim y cloranfenicol. Los mecanismos
fundamentales de acción de estas clases antibacterianas varían.
La resistencia bacteriana a muchos
antibacterianos conocidos es un problema creciente. De acuerdo a lo
anterior existe una continua necesidad en la técnica de agentes
antibacterianos alternativos, especialmente los que tienen
mecanismos de acción fundamentalmente diferentes de las clases
conocidas.
Entre los patógenos
Gram-positivos, tales como Estafilococos,
Estreptococos, Micobacterias y Enterococos, han evolucionado/surgido
cepas resistentes que los hacen particularmente difíciles de
erradicar. Los ejemplos de tales cepas son Staphylococcus
aureus resistentes a meticilina (MRSA), Estafilococos coagulasa
negativos resistentes a meticilina (MRCNS), Staphylococcus
pneumoniae resistente a penicilina y Enterococcus faecium
de resistencia múltiple.
Las bacterias patogénicas son a menudo
resistentes a los tipos de antibiótico aminoglucósido,
\beta-lactama (penicilinas y cefalosporinas), y
cloranfenicol. Esta resistencia implica la inactivación enzimática
del antibiótico por hidrólisis o por formación de derivados
inactivos. La familia de antibióticos de
\beta-lactama (penicilinas y cefalosporinas) se
caracteriza por la presencia de una estructura de anillo de
\beta-lactama. La resistencia a esta familia de
antibióticos en aislamientos clínicos se debe más comúnmente a la
producción de una enzima "penicilinasa"
(\beta-lactamasa) mediante la bacteria resistente
que hidroliza el anillo de \beta-lactama
eliminando de este modo su actividad antibacteriana.
Recientemente ha habido una emergencia de cepas
de enterococos resistentes a vancomicina (Woodford N. 1998
Glycopeptide - resistant enterococci: a decade of experience.
Journal of Medical Microbiology. 47 (10): 849-62).
Los enterococos resistentes a vancomicina son particularmente
peligrosos porque son causas frecuentes de infecciones vinculadas a
los hospitales y son inherentemente resistentes a la mayoría de los
antibióticos. La vancomicina actúa mediante la unión a los residuos
D-Ala-D-Ala terminal
del precursor peptidioglicano de la pared celular. La resistencia
de alto nivel a vancomicina se conoce como VanA y se confiere
mediante unos genes localizados en un elemento que altera los
residuos terminales en D-Ala-lac
reduciendo de ese modo la afinidad por vancomicina.
En vista de la rápida emergencia de las bacterias
de resistencia multifármaco, es de la máxima importancia el
desarrollo de los agentes antibacterianos con modos novedosos de
acción que son eficaces contra el número creciente de bacterias
resistentes, particularmente los enterococos resistentes a
vancomicina y bacterias resistentes a los antibióticos de
\beta-lactama, tales como Staphylococcus
aureus resistente a meticilina.
Esta invención se basa en el hallazgo de que
ciertos derivados de N-formilhidroxilamina tienen
actividad antibacteriana, y hace disponible una nueva clase de
agentes antibacterianos.
Aunque puede ser de interés establecer el
mecanismo de acción de los compuestos a los que la invención se
refiere, es su capacidad para inhibir el crecimiento bacteriano,
que los hace útiles. Sin embargo, actualmente se cree que su
actividad antibacteriana se debe, al menos en parte, a la inhibición
intracelular de la enzima polipéptido deformilasa (PDF).
Las polipéptido deformilasas bacterianas (PDF)
(EC 3.5.1.31), son una familia conservada de metaloenzimas
(Revisión: Meinnel T, Lazennec C, Villoing S, Blanquet S, 1997,
Journal of Molecular Biology 267, 749-761) que son
esenciales para la viabilidad bacteriana, siendo su función eliminar
el grupo formilo del residuo metionina N-terminal
de proteínas sintetizadas en los ribosomas en eubacterias. Mazel y
col., (EMBO J. 13 (4): 914-923, 1994) han clonado
recientemente y caracterizado una PDF de E. coli. Ya que PDF
es esencial para el crecimiento de bacterias y no existe ningún
equivalente eucariótico a PDF, Mazel y col., (íbidem),
Rajagopalan y col., (J. Am. Chem. Soc. 119:
12418-12419, 1997) y Becker y col., (J. Biol. Chem.
273 (19): 11413-11416, 1998) han propuesto cada uno
que PDF es una diana antibacteriana excelente.
\newpage
Ciertos derivados de N-formil
hidroxilamina se han reivindicado previamente en las publicaciones
de patentes listadas más adelante, aunque se han realizado y
descrito muy pocos ejemplos de tales compuestos:
| Documento EP-B-0236872 | (Roche) |
| Documento WO 92/09563 | (Glycomed) |
| Documento WO 92/04735 | (Syntex) |
| Documento WO 95/19965 | (Glycomed) |
| Documento WO 95/22966 | (Sanofi Winthrop) |
| Documento WO 95/33709 | (Roche) |
| Documento WO 96/23791 | (Syntex) |
| Documento WO 96/16027 | (Syntex Agouron) |
| Documento WO 97/03783 | (British Biotech) |
| Documento WO 97/18207 | (DuPont Merck) |
| Documento WO 98/38179 | (GlaxoWellcome) |
| Documento WO 98/47863 | (Labs Jaques Logeais) |
La utilidad farmacéutica atribuida a los
derivados de N-formil hidroxilamina en esas
publicaciones es la capacidad de inhibir las metaloproteínasas de
matriz (MMP) y en algunos casos la liberación del factor de
necrosis tumoral (TNF), y por lo tanto el tratamiento de
enfermedades o afecciones mediadas por enzimas, tal como cáncer y
artritis reumatoide. Esta técnica previa no describe o implica que
los derivados de N-formil hidroxilamina tienen
actividad antibacteriana.
Además de éstas, el documento
US-A-4.738.803 (Roques y col.)
también describe los derivados de N-formil
hidroxilamina, sin embargo, estos compuestos se describen como
inhibidores de la encefalinasa y se proponen para uso como agentes
antidepresivos e hipotensivos. También, el documento WO 97/38705
(Bristol - Myers Squibb) describe ciertos derivados de
N-formil hidroxilamina como inhibidores de enzimas
que convierten la encefaliana y la angiotensina. Esta técnica
anterior no describe o implica que los derivados de
N-formil hidroxilamina tengan cualquier actividad
antibacteriana.
La solicitud de patente internacional en
tramitación con la presente de los inventores nº PCT/GB99/00386
describe que ciertos derivados de N-formil
hidroxilamina tienen actividad antibacteriana. Una clase de
compuestos descrita por tener tal actividad tiene la fórmula
general (IA):
en la que los varios sustituyentes
"R" son como se especifica en el documento. Los compuestos
útiles de acuerdo con la presente invención difieren en estructura
de las del documento PCT/GB99/00386 principalmente porque el radical
acíclico amidoalquilo mostrado como que se encuentra a la derecha
de la línea curva en la fórmula (IA) se reemplaza por un radical
cíclico.
Según el primer aspecto de la presente invención
se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal,
hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo
en la
que:
R_{1} representa hidrógeno, metilo, o
trifluorometilo;
R_{2} representa un grupo R_{10}-(Xn)-(ALK)-
en el que
R_{10} representa hidrógeno, un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, cicloalquilo, arilo, o
heterociclilo, cualquiera de los cuales puede estar no sustituido o
sustituido con alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, hidroxi, mercapto, alquiltio
C_{1}-C_{6}, amino, halo (incluyendo fluoro,
cloro, bromo y yodo), trifluorometilo, ciano, nitro, -COOH,
-CONH_{2}, -COOR^{A}, -NHCOR^{A}, -CONHR^{A}, -NHR^{A},
-NR^{A}R^{B}, o -CONR^{A}R^{B} en los que R^{A}y R^{B}
son independientemente un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, y ALK representa un radical
alquileno C_{1}-C_{6}, alquenileno
C_{2}-C_{6}, alquinileno
C_{2}-C_{6}, divalente lineal o ramificado, y se
puede interrumpir con uno o más enlaces -NH-, -O- o -S- no
adyacentes,
X representa -NH-, -O- o -S-, y
n es 0 ó 1; y
R_{3} y R_{4}, tomados juntos con los átomos
de carbono al que están unidos respectivamente, forman (i) un anillo
carbocíclico o heterocíclico saturado de 5 a 8 átomos,
opcionalmente sustituido con hasta cuatro sustituyentes,
independientemente seleccionados entre alquilo
C_{1}-C_{6}, bencilo, alcoxi
C_{1}-C_{6}, fenoxi, hidroxi, mercapto,
alquiltio C_{1}-C_{6}, amino, halo (incluyendo
fluoro, cloro, bromo y yodo), trifluorometilo, nitro, -COOH-,
-CONH_{2}, -COR^{A}, -COOR^{A}, -NHCOR^{A}, -CONHR^{A},
-NHR^{A}, -NR^{A}R^{B}, o -CONR^{A}R^{B} en los que
R^{A}y R^{B} son independientemente un grupo alquilo
(C_{1}-C_{6}) o (ii) un anillo de fórmula
(iii):
en la que R_{8} es hidrógeno o un
grupo alquilo C_{1}-C_{4}, cicloalquilo, fenilo
o bencilo, y R_{9} es hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1}-C_{4}, fenilo o bencilo, o R_{8} y
R_{9} tomados juntos representan un radical
-(CH_{2})_{p}- divalente en el que p es 3 ó 4, en la
preparación de una composición para el tratamiento de infecciones
antibacterianas.
Los compuestos de fórmula (I) como se han
definido anteriormente se pueden usar como componente (s) de
materiales de limpieza o desinfección antibacteriana.
En la hipótesis de que los compuestos (I) actúan
mediante inhibición de PDF intracelular, el efecto antibacteriano
más potente se puede lograr usando compuestos que pasan eficazmente
a través de la pared celular bacteriana, De este modo, los
compuestos que son altamente activos como inhibidores de PDF in
vitro y que penetran las células bacterianas se prefieren para
uso de acuerdo con la invención. Se espera que la potencia
antibacteriana de los compuestos que son potentes inhibidores de la
enzima PDF in vitro, pero son escasamente penetrantes
celulares, se pueden mejorar mediante su uso en la forma de un
profármaco, es decir un análogo modificado estructuralmente que se
convierte en la molécula precursora de la molécula (I), por ejemplo
mediante acción enzimática, después de que ha pasado a través de la
pared celular bacteriana.
Como se usa en esta memoria descriptiva el
término "alquilo (C_{1}-C_{6})" significa
un resto alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene entre 1 y 6
átomos de carbono, que incluye por ejemplo, metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
isobutilo, sec-butilo, t-butilo,
n-pentilo y n-hexilo.
Como se usa en esta memoria descriptiva el
término "radical alquileno (C_{1}-C_{6})
divalente" significa una cadena de hidrocarburo saturada que
tiene entre 1 y 6 átomos de carbono y dos valencias
insatisfechas.
Como se usa en esta memoria descriptiva el
término "alquenilo (C_{2}-C_{6})"
significa un resto alquenilo de cadena lineal o ramificada que
tiene entre 2 y 6 átomos de carbono que tiene al menos un doble
enlace de estereoquímica E o Z donde sea aplicable. El término
incluye, por ejemplo, vinilo, alilo, 1- y 2- butenilo y
2-metil-2-propenilo.
Como se usa en esta memoria descriptiva el
término "radical alquenileno (C_{2}-C_{6})
divalente" significa una cadena de hidrocarburo saturada que
tiene entre 2 y 6 átomos de carbono, al menos un doble enlace, y dos
valencias insatisfechas.
Como se usa en esta memoria descriptiva el
término "alquinilo C_{2}-C_{6}" se refiere
a grupos hidrocarburos de cadena lineal o cadena ramificada que
tienen entre dos y seis átomos de carbono y que tienen además un
triple enlace. Este término incluiría por ejemplo, etinilo,
1-propinilo, y 1- y 2-butinilo,
2-metil-2-propinilo,
2-pentinilo, 3-pentinilo,
4-pentinilo, 2-hexinilo,
3-hexinilo, 4-hexinilo y
5-hexinilo.
Como se usa en esta memoria descriptiva el
término "radical alquinileno (C_{2}-C_{6})
divalente" significa una cadena de hidrocarburo saturada que
tiene entre 2 y 6 átomos de carbono, al menos un triple enlace, y
dos valencias insatisfechas.
Como se usa en esta memoria descriptiva el
término "cicloalquilo" significa un resto alicíclico saturado
que tiene entre 3 y 8 átomos de carbono e incluye, por ejemplo,
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y
ciclooctilo.
Como se usa en esta memoria descriptiva el
término "cicloalquenilo" significa un resto alicíclico no
saturado que tiene entre 3 y 8 átomos de carbono e incluye, por
ejemplo, ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo,
ciclohexenilo, cicloheptenilo y ciclooctenilo. En el caso de
anillos cicloalquenilo de entre 5 y 8 átomos de carbono, el anillo
puede contener más de un doble enlace.
Como se usa en esta memoria descriptiva el
término "arilo" se refiere a un grupo mono-, bi- o
tri-cíclico carbocíclico aromático, y a grupos
constituidos por dos grupos aromáticos monocíclicos carbocíclicos
unidos covalentemente. Los ejemplos ilustrativos de tales grupos
son fenilo, bifenilo y naftilo.
Como se usa en esta memoria descriptiva el
término "heteroarilo" se refiere a un anillo aromático de 5 ó 6
miembros que contiene uno o más heteroátomos, y opcionalmente
condensado a un anillo bencilo o piridilo; y a grupos constituidos
por dos anillos aromáticos de 5 ó 6 miembros unidos covalentemente
conteniendo cada uno, uno o más heteroátomos; y a grupos
constituidos por un grupo monocíclico aromático unido
covalentemente a un anillo aromático de 5 ó 6 miembros que contiene
uno o más heteroátomos. Los ejemplos ilustrativos de tales grupos
son tienilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, benzimidazolilo,
tiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, triazolilo,
tiadiazolilo, oxadiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo,
piarzinilo, triazinilo,
4-([1,2,3])tiadiazolil-4-il)fenilo
y
5-isoxazol-3-iltienilo.
Como se usa en esta memoria descriptiva el
término no calificado "carbociclilo" o "carbocíclico" se
refiere a un anillo de 5 a 8 miembros cuyos átomos en el anillo son
todos carbonos.
Como se usa en esta memoria descriptiva el
término no calificado "heterociclilo" o "heterocíclico"
incluye "heteroarilo" como se ha definido anteriormente, y en
particular significa un anillo heterocíclico aromático o no
aromático de 5 a 8 miembros que contiene uno o más heteroátomos
seleccionados entre S, N y O, y opcionalmente condensado a un
anillo de benceno, incluyendo por ejemplo, grupos pirrolilo,
furilo, tienilo, piperidinilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo,
tiadiazolilo, tiazepinilo, pirazolilo, piridinilo, pirrolidinilo,
pirimidinilo, morfolinilo, piperazinilo, indolilo, benzimidazolilo,
maleimido, succinimido, ftalimido, y
1,3-dioxo-1,3-dihidroisoindol-2-ilo.
Salvo que se especifique de otra manera en el
contexto en que se produce, el término "sustituido" como se
aplica a cualquier resto en esta memoria descriptiva significa
sustituido con hasta cuatro sustituyentes, cada uno de los cuales
independientemente puede ser alquilo
(C_{1}-C_{6}), bencilo, alcoxi
(C_{1}-C_{6}), fenoxi, hidroxi, mercapto,
alquiltio (C_{1}-C_{6}), amino, halo (incluyendo
fluoro, cloro, bromo y yodo), trifluorometilo, nitro, -COOH-,
-CONH_{2}, -COR^{A}, -COOR^{A}, -NHCOR^{A}, -CONHR^{A},
-NHR^{A}, -NR^{A}R^{B}, o -CONR^{A}R^{B} en los que
R^{A} y R^{B} son independientemente un grupo alquilo
(C_{1}-C_{6}). En el caso en el que
"sustituido" significa bencilo, el anillo fenilo del mismo
puede estar sustituido él mismo con cualquiera de los anteriores,
excepto bencilo.
Existen al menos dos centros quirales reales o
potenciales en los compuestos según la invención debido a la
presencia de átomos de carbono asimétricos. La presencia de varios
carbonos asimétricos da lugar a un número de diastereoisómeros con
estereoquímica R o S en cada centro quiral. La invención incluye
todos estos diastereoisómeros y las mezclas de los mismos.
Actualmente, la estereoconfiguración preferida del átomo de carbono
que lleva el grupo R_{2} es R; y la del átomo de carbono que
lleva el grupo R_{1} (cuando es asimétrico) es R.
En los compuestos de fórmula (I) como se ha
definido anteriormente:
R_{1} puede ser, por ejemplo, hidrógeno,
metilo, o trifluorometilo. Actualmente se prefiere hidrógeno.
R_{2} puede ser, por ejemplo:
alquilo C_{1}-C_{8}, alquilo
C_{1}-C_{8}, alquenilo
C_{3}-C_{6}, alquinilo
C_{3}-C_{6} o cicloalquilo opcionalmente
sustituidos;
fenil (alquil C_{1}-C_{6})-,
fenil (alquenil C_{3}-C_{6})- o fenil (alquinil
C_{3}-C_{6})- opcionalmente sustituido en el
anillo fenilo;
cicloalquil (alquil
C_{1}-C_{6})-, cicloalquil (alquenil
C_{3}-C_{6})- o cicloalquil (alquinil
C_{3}-C_{6})- opcionalmente sustituido en el
anillo cicloalquilo;
heterociclil (alquil
C_{1}-C_{6})-, heterociclil (alquenil
C_{3}-C_{6})- o heterociclil (alquinil
C_{3}-C_{6})- opcionalmente sustituido en el
anillo heterociclilo; o
CH_{3}(CH_{2})_{p}O(CH_{2})_{q}-
o CH_{3}(CH_{2})S(CH_{2})_{q}-,
en los que p es 0, 1, 2 ó 3 y q es 1, 2 ó 3.
De este modo, R_{2} puede ser, por ejemplo,
alquilo C_{1}-C_{6},
alquenilo C_{3}-C_{6} o alquinilo
C_{3}-C_{6};
fenil (alquil C_{1}-C_{6})-,
fenil (alquenil C_{3}-C_{6})- o fenil (alquinil
C_{3}-C_{6})- opcionalmente sustituido en el
anillo fenilo;
cicloalquil (alquil
C_{1}-C_{6})-, cicloalquil (alquenil
C_{3}-C_{6})- o cicloalquil (alquinil
C_{3}-C_{6})- opcionalmente sustituido en el
anillo fenilo;
heterociclil (alquil
C_{1}-C_{6})-, heterociclil (alquenil
C_{3}-C_{6})- o heterociclil (alquinil
C_{3}-C_{6})- opcionalmente sustituido en el
anillo heterociclilo; o
4-fenilfenil (alquil
C_{1}-C_{6})-, 4-fenilfenil
(alquenil C_{3}-C_{6})-,
4-fenilfenil (alquinil
C_{3}-C_{6})-,
4-heteroarilfenil (alquil
C_{1}-C_{6})-, 4-heteroarilfenil
(alquenil C_{3}-C_{6})-,
4-heteroarilfenil (alquinil
C_{3}-C_{6})-, opcionalmente sustituidos en el
fenilo terminal o anillo heteroarilo.
Los ejemplos específicos de grupos R_{2}
incluyen metilo, etilo, n- e iso-propilo, n- e
iso-butilo, n-pentilo,
iso-pentilo,
3-metilbut-ilo,
n-hexilo, n-heptilo,
n-acetilo, n-octilo,
metilsulfaniletilo, etilsulfanilmetilo,
2-metoxietilo, 2-etoxietilo,
2-etoximetilo, 3-hidroxipropilo,
alilo,
3-fenilprop-2-en-1-ilo,
prop-2-in-1-ilo,
3-fenilprop-2-in-1-ilo,
3-(2-clorofenil)prop-2-in-ilo,
but-2-in-ilo,
ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopentilmetilo, ciclopentiletilo,
ciclopentilpropilo, ciclohexilmetilo, ciclohexiletilo,
ciclohexilpropilo, furan-2-ilmetilo,
furan-3-metilo,
tetrahidrofuran-2-ilmetilo,
tetrahidrofuran-2-ilmetilo,
piperidinilmetilo, fenilpropilo,
4-ciclofenilpropilo,
4-metilfenilpropilo,
4-metoxifenilpropilo, bencilo,
4-clorobencilo, 4-metilbencilo, o
4-metoxibencilo.
Los grupos preferidos actualmente en R_{2} son
n-propilo, n-butilo,
n-pentilo, bencilo y ciclopentilmetilo.
El anillo formado por R_{3} y R_{4}, tomado
junto con los átomos de carbono a los que están unidos
respectivamente, puede estar sustituido (como se ha definido
anteriormente). En una realización particular el átomo del anillo en
la posición n de un anillo de n miembros (n siendo 5, 6, 7 u 8 y
numerando desde la posición 1, con el átomo de carbono oxo -
sustituido estando en la posición 2) puede ser un átomo de carbono
sustituido con uno o dos grupos metilo, y el átomo del anillo en al
posición n - 1 puede ser un átomo de azufre. Los ejemplos de tales
anillos, formados por R_{3} y R_{4}, tomados juntos con los
átomos de carbono a los que se unen respectivamente, son aquellos de
la estructura siguiente (III):
en la que R_{8} puede ser
hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{4} (por
ejemplo metilo, etilo o n-propilo), cicloalquilo
(por ejemplo ciclopentilo), fenilo o bencilo, y R_{9} puede ser
hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{4} (por
ejemplo isobutilo), fenilo o bencilo, o R_{8} y R_{9} tomados
juntos representan un divalente
-
Los ejemplos específicos de radicales que tienen
la estructura general (II) incluyen
4,7,7-trimetil-5-oxo-[1,4]tiazepan-6-ilo
3-bencil-4,7,7-trimetil-5-oxo-[1,4]tiazepan-6-ilo
3,3-dimetil-5-oxo-hexahidropirrolo[2,1,-c][1,4]tiazepin-4-ilo
7,7-dimetil-5-oxo-octahidro-8-tia-4a-aza-benzociclohepten-6-ilo
7,7-dimetil-5-oxo-octahidro-8-tia-4a-aza-benzocicloocten-6-ilo
4-etil-7,7-dimetil-5-oxo-[1,4]tiazepan-6-ilo
7,7-dimetil-5-oxo-4-propil[1,4]tiazepan-6-ilo
7,7-dimetil-5-oxo-4-fenil[1,4]tiazepan-6-ilo
7,7-dimetil-5-oxo-4-fenil[1,4]tiazepan-6-ilo
1-metil-2-oxo-azepan-3-ilo
1-bencil-2-oxo-piperidin-3-ilo
1-metil-2-oxo-pirrolidin-3-ilo
4-metil-3,5-oxo-[1,4]oxazepan-6-ilo
4-metil-3,5-oxo-[1,4]tiazepan-6-ilo
1-metil-2,7-dioxoazepan-3-ilo
1-metil-2,6-dioxopiperidin-3-ilo
1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-3-ilo
2-metil-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-4-ilo
1-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-3-ilo
9-metil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-ilo
1-metil-7-oxo-[1,4]diazepan-6-ilo
1-(4-metoxibencenosulfonil)-4-metil-5-oxo-[1,4]diazepan-6-ilo
1-benzoil-4-metil-5-oxo[1,4]diazepan-6-ilo
1,4-dimetil-5-oxo-[1,4]diazepan-6-ilo
3-bencil-5-oxo-[1,4]tiazepan-6-ilo
3-bencil-4-metil-1,1,5-trioxo-[1,4]tiazepan-6-ilo
2-bencil-7-oxo-[1,4]oxatiazepan-6-ilo
y
4-oxotiazepan-3-ilo.
Los ejemplos específicos de los compuestos de la
invención incluyen los nombrados y caracterizados específicamente
en los ejemplos en esta memoria descriptiva.
Los compuestos de la invención se pueden preparar
mediante un procedimiento que comprende acoplamiento de un ácido de
fórmula (IV) con una amina de fórmula (V)
en la que R_{1}, R_{2}, R_{3}
y R_{4} son como se han definido en relación a la fórmula (I). El
grupo N-hidroxi del compuesto (IV) se protege
preferiblemente durante la reacción de acoplamiento, y el grupo
hidroxi regenerado
posteriormente.
Los compuestos de fórmula (V) se pueden preparar
mediante la formación de ciclos de los compuestos de fórmula
(VA)
en la que uno de R_{13} y
R_{14} contiene un grupo reactivo capaz de reaccionar con un
sitio asociado reactivo sobre los otros R_{13} y R_{14} para
formar un enlace covalente entre R_{13} y R_{14}, por lo tanto
formando el anillo deseado, representado en la fórmula (I) por
R_{3} y R_{4} tomados juntos con los átomos de carbono a los que
están unidos respectivamente. Durante esta reacción de formación de
ciclos, el grupo amino de (VA) usualmente estarán protegidos, y el
grupo amino liberado posteriormente. Tales formaciones de ciclos
intramoleculares, por ejemplo reacciones de condensación
intramolecular, se conocen en la técnica química de síntesis. Como
alternativa, los compuestos de fórmula (V) se pueden preparar
mediante la reacción de un compuesto de fórmula
(VB).
con un engarce bifuncional
representado esquemáticamente como
X_{1}-L-X_{2}, en la que X_{1}
es un grupo reactivo capaz de hacer reaccionar con un sitio
asociado reactivo en R_{23}, X_{2} es un grupo reactivo capaz
de hacer reaccionar con un sitio asociado reactivo en R_{24}, y
R_{23}, R_{24} y L se eligen de manera tal que después de la
reacción de X_{1} y X_{2} con sus sitio asociados reactivos
respectivos, L forma un puente unido covalentemente entre R_{23}
y R_{24} y completa el anillo deseado, representado en la fórmula
(I) por R_{3} y R_{4} tomados juntos con los átomos de carbono a
los que están unidos respectivamente. De nuevo, durante esta
reacción de formación de ciclos, el grupo amino de (VA) usualmente
estará protegido, y el grupo amino liberado
posteriormente.
De nuevo tal formación de ciclo intramolecular
mediante la formación de anillo en la técnica de la química
sintética. El ejemplo 1 es una ilustración de tal reacción. Tales
reacciones se llevan a cabo preferiblemente a alta dilución para
maximizar la formación de puente intramolecular mejor que
intermolecular.
Los compuestos de la invención pueden ser
accesibles mediante la formación de ciclos de un compuesto de
fórmula (VI)
en la que R_{1} y R_{2} son
como se han definido en relación a la fórmula (I), y R_{13} y
R_{14} son como se han definido en relación a la fórmula (VA).
Preferiblemente el grupo N-formil hidroxilamina en
(VI) se protege durante la reacción de la formación de ciclos y el
grupo protector eliminado posteriormente, o se puede unir a un
soporte de fase sólida (por ejemplo una resina), y posteriormente
liberado.
Como alternativa, los compuestos de la invención
pueden ser accesibles mediante una reacción de un compuesto de
fórmula (VIA)
con un engarce bifuncional
representado esquemáticamente como
X_{1}-L-X_{2}, en la que R_{1}
y R_{2} son como se han definido en realización a la fórmula (I),
y X_{1} y X_{2} y L son como se han definido en relación a la
fórmula (VB). Preferiblemente el grupo N-formil
hidroxilamina en (V) se protege durante la reacción de formación de
puentes y el grupo protector eliminado posteriormente, o se puede
unir a un soporte de fase sólida (por ejemplo una resina), y
liberado
posteriormente.
Las composiciones antibacterianas a la que se
refiere la invención se pueden preparar para administración mediante
cualquier vía consistente con las propiedades farmacocinéticas del
(de los) ingrediente (s) activo (s).
Las composiciones administrables por vía oral
pueden estar en forma de comprimidos, cápsulas, polvos, gránulos,
grageas, preparaciones líquidas o en gel, tales como soluciones o
suspensiones orales, tópicas, o parenterales estériles. Los
comprimidos y cápsulas para administración oral pueden estar en
forma de presentación de dosis unitaria, y pueden contener
excipientes convencionales tales como agentes aglutinantes, por
ejemplo, jarabe, goma arábiga, gelatina, sorbitol, tragacanto, o
polivinilpirrolidona; cargas por ejemplo, lactosa, azúcar, almidón
de maíz, fosfato cálcico, sorbitol o glicina; lubricante para la
formación de comprimidos, por ejemplo estearato de magnesio, talco,
polietilenglicol o sílice; agentes disgregantes por ejemplo almidón
de patata, o agentes humectantes aceptables tales como lauril
sulfato sódico. Los comprimidos se pueden recubrir según los
procedimientos bien conocidos en la práctica farmacéutica normal.
Las preparaciones líquidas orales pueden estar en la forma de, por
ejemplo, suspensiones acuosas u oleosas, soluciones, emulsiones,
jarabes o elixires, o se pueden presentar en forma de un producto
seco para reconstitución con agua u otro vehículo adecuado antes de
uso. Tales preparaciones líquidas pueden contener aditivos
convencionales tales como agentes de suspensión, por ejemplo
sorbitol, jarabe, metilcelulosa, jarabe de glucosa, grasas
comestibles hidrogenadas de gelatina; agentes emulsionantes, por
ejemplo lecitina, monoleato de sorbitán, o goma arábiga; portadores
no acuosos (que pueden incluir aceites comestibles), por ejemplo
aceite de almendra, aceite de coco fraccionado, ésteres oleosos
tales como glicerina, propilenglicol, o alcohol etílico;
conservantes, por ejemplo p-hidroxibenzoato de
metilo o propilo o ácido sórbico, y si se desea agentes
aromatizantes o colorantes convencionales.
Para aplicación tópica a la piel, el (los)
ingrediente (s) se pueden realizar en un crema, loción o ungüento.
Las formulaciones en crema o ungüento que se pueden usar para el
fármaco son formulaciones convencionales bien conocidas en la
técnica, por ejemplo como se describe en los libros de texto
convencionales de compuestos farmacéuticos tales como la farmacopea
británica.
El (los) ingrediente (s) activo (s) también se
puede administrar por vía parenteral en un medio estéril.
Dependiendo del portador y concentración usada, el fármaco se puede
suspender o disolver en el portador. De manera ventajosa, se pueden
disolver en el portador adyuvantes tales como un anestésico local,
conservante y agentes de tamponación. La infusión intravenosa es
otra vía de administración para los compuestos usados según la
invención.
Las dosificaciones seguras y eficaces para
diferentes clases de pacientes y para estados patológicos diferentes
se determinarán mediante ensayo clínico como se requiere en la
técnica. Se entenderá que el nivel de dosis específico para
cualquier paciente particular dependerá de una diversidad de
factores que incluyen la actividad del compuesto específico
empleado, la edad, peso corporal, salud general, sexo, dieta,
tiempo de administración, vía de administración, velocidad de
excreción, combinación de fármacos y la gravedad de la enfermedad
particular que se somete a terapia.
El hallazgo de los compuestos con actividad
inhibidora de PDF pueden inhibir o prevenir el crecimiento
bacteriano, abre un nuevo planteamiento para identificar nuevos
agentes antibacterianos mediante la selección de los compuestos de
ensayo para evaluar la actividad como inhibidores de PDF in
vitro, seguido de la confirmación de su capacidad
antibacteriana usando estudios de inhibición de crecimiento
bacteriano. Este hallazgo también hace accesible (i) el uso de
compuestos con actividad inhibidora de PDF como agentes
antibacterianos, y (ii) un procedimiento para el tratamiento de
infección o contaminación bacteriana aplicando o administrando un
compuesto que inhibe la actividad de PDH bacteriano.
El siguiente ejemplo ilustra una realización de
la invención.
Las siguientes abreviaturas se han usado a lo
largo de este documento:
| DMF | N,N-dimetilformamida |
| EDC | Clorhidrato de N-etil-N'-(3-diemtilaminopropil)carbodiimida |
| TFA | Ácido trifluoroacético |
| HOAt | 1-Hidroxi-7-aza-benzotriazol |
| HOBt | 1-Hidroxibenzotriazol |
| HPLC | Cromatografía líquida de alto rendimiento |
| EMBR | Espectrometría de masas de baja resolución |
| TLC | Cromatografía de capa fina |
Los espectros de ^{1}H y ^{13}C RMN se
registraron usando un espectrómetro Bruker AC 250E a 250,1 y 62,9
MHz, respectivamente. Los espectros de masas se obtuvieron usando
un espectrómetro Pewrkin Elmer Sciex API 165 usando modos iónicos
tanto positivos como negativos.
Los materiales de partida ácido
2R-(terc-butoxiaminometil)hexanoico y éster
pentafluorofenílico del ácido
2R-[(terc-butoxiformilamino]metilhexanoico se
prepararon como se describe más adelante (véase también el esquema
1). Los materiales de partida ácido
2R-[(benciloxiamino)metil]hexanoico y éster
pentafluorofenílico del ácido
2R-[(benciloxiformilamino)metil]hexanoico se
prepararon de manera similar.
Etapa
1
Se disolvió ácido butilmalónico (25 g, 156
mmoles) en etanol y se añadió una solución de formaldehído al 37%
(15,45 ml, 156 mmoles) seguido de piperidina (47 ml, 624 mmoles).
La mezcla se agitó durante toda una noche a 80ºC en un condensador
de reflujo. Se retiraron los disolventes a presión reducida y el
residuo se diluyó con ácido clorhídrico 1 M y se extrajo con
diclorometano (3 x 30 ml). Los extractos orgánicos combinados se
lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro,
se filtraron y se evaporaron para producir el producto deseado en
forma de un aceite amarillo (25 g, con disolvente residual).
^{1}H-RMN: \delta (CDCl_{3}), 10,04 (1H, s a),
6,22 (1H, s), 5,57 (1H, d, J = 1,3 Hz), 2,30 (2H, t, J = 6,9 Hz),
1,38 (4H, m), y 0,91 (3H, t, J = 7,2 Hz).
Etapa
2
Se disolvió ácido 2-butilacrílico
(21,5 g, 168 mmoles) en THF seco (30 ml, 218 mmoles) y enfriado
hasta -78ºC en una atmósfera de argón. Se añadieron trietilamina
(30 ml, 218 mmoles) y cloruro de pivaloilo (21 ml, 168 mmoles) a
tal velocidad que la temperatura permaneciera por debajo de -60ºC.
La mezcla se agitó a -78ºC durante 30 minutos, se calentó hasta
temperatura ambiente durante 2 horas y finalmente se volvió a
enfriar hasta -78ºC.
En un matraz separado, se disolvió
4S-bencil-5,5-diemtiloxazolidin-2-ona
en THF seco (500 ml) y se enfrió hasta -78ºC en una atmósfera de
argón. Se añadió lentamente n-butillitio (solución
2,4 M en hexanos, 83 ml, 200 mmoles) y la mezcla se agitó durante
30 minutos a temperatura ambiente. El anión resultante se
transfirió mediante una cánula al interior del recipiente de
reacción original. La mezcla se dejó que se calentara hasta
temperatura ambiente y se agitó durante toda una noche a
temperatura ambiente. La reacción se inactivó con carbonato ácido
de potasio 1 M (200 ml) y los disolventes se retiraron a presión
reducida. El residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. La
fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de
magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida para
proporcionar un aceite naranja. El análisis de TLC reveló la
presencia de un auxiliar quiral además del producto requerido. Una
porción del material (30 g) se disolvió en diclorometano y se lavó
abundantemente a través de una almohadilla de sílice para
proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite amarillo
(25,3 g). ^{1}H-RMN; \delta (CDCl_{3}),
7,31-7,19 (5H, m), 5,41 (2H, s), 4,51 (1H, dd, J =
9,7, 4,2 Hz), 3,2 (1H, d, J = 14,2 Hz), 2,82 (1H, dd, J = 14,2, 9,7
Hz), 2,40-2,34 (2H, m), 1,48-1,32
(4H, m), 1,43 (3H, s), 1,28 (3H, s), y 0,91 (3H, t, J = 7,1 Hz). Se
recuperó algún auxiliar quiral lavando abundantemente la
almohadilla de sílice con
metanol.
metanol.
Etapa
3
Se disolvió
4S-bencil-3-(2-butilacriloil)-5,5-diemtiloxazolidin-2-ona
(5 g, 15,2 mmoles) en etanol (20 ml). Después se añadió
clorhidrato de O-terc-butilhidroxilamina (2,4 ml, 19,10
mmoles) y trietilamina (2,75 ml, 19,90 mmoles) y la mezcla de
reacción se agitó a 30ºC durante 24 horas. Se retiró el disolvente
a presión reducida y el residuo se disolvió en acetato de etilo y
se lavó sucesivamente con ácido clorhídrico 1 M, carbonato ácido de
sodio y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se filtró. Los
disolventes se retiraron a presión reducida para proporcionar el
compuesto del título (5,62 g, 13,89 mmoles, 87%) en forma de un
aceite incoloro. ^{1}H-RMN: \delta
(CDCl_{3}), 7,29 (5H, m), 5,07 (1H, s), 4,51 (1H, dd, J = 3,2,
10,0 Hz), 4,01 (1H, m), 3,25 (1H, dd, J = 2,9, 14,4 Hz), 3,03 (2H,
m), 2,84 (1H, dd, J = 2,9, 14,4 Hz), 1,69 (1H, m), 1,49 (2H, m),
1,34 (6H, s), 1,25 (3H, m), 1,13 (9H, s) y 0,87 (3H, t, J = 6,9 Hz).
EMBR: ion +ve 405 [M + H].
Etapa
4
Se disolvió
4S-terc-butil-3-(2-butilacriloil)-5,5-diemtiloxazolidin-2-ona-2R-terc-butoxiaminometil)hexanamida
(5,62 g, 13,89 mmoles) en THF (40 ml) y agua (10 ml) y se enfrió hasta 0ºC y se trató con hidróxido de litio (0,64 g, 15,28 mmoles). La solución se agitó durante 30 minutos a 0ºC, después durante toda una noche a temperatura ambiente. La reacción se acidificó hasta pH 4 con ácido cítrico 1 M y se retiraron los disolventes. El residuo se repartió entre diclorometano y carbonato sódico 1 M. La fase acuosa básica se acidificó hasta pH 4 con ácido cítrico 1 M y s extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (2,0 g, 66%). ^{1}H-RMN: \delta (CDCl_{3}), 7,31 (2H, s a), 3,14 (1H, dd, J = 9,1, 12,7 Hz), 2,99 (1H, dd, J = 4,2, 12,7 Hz), 2,63 (1H, m), 1,65 (1H, m), 1,54 (1H, m), 1,29 (4H, m), 1,17 (9H, s) y 0,90 (3H, t, J = 7,2 Hz).
(5,62 g, 13,89 mmoles) en THF (40 ml) y agua (10 ml) y se enfrió hasta 0ºC y se trató con hidróxido de litio (0,64 g, 15,28 mmoles). La solución se agitó durante 30 minutos a 0ºC, después durante toda una noche a temperatura ambiente. La reacción se acidificó hasta pH 4 con ácido cítrico 1 M y se retiraron los disolventes. El residuo se repartió entre diclorometano y carbonato sódico 1 M. La fase acuosa básica se acidificó hasta pH 4 con ácido cítrico 1 M y s extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (2,0 g, 66%). ^{1}H-RMN: \delta (CDCl_{3}), 7,31 (2H, s a), 3,14 (1H, dd, J = 9,1, 12,7 Hz), 2,99 (1H, dd, J = 4,2, 12,7 Hz), 2,63 (1H, m), 1,65 (1H, m), 1,54 (1H, m), 1,29 (4H, m), 1,17 (9H, s) y 0,90 (3H, t, J = 7,2 Hz).
\newpage
Etapa
5
A una solución de ácido
2R-(ter-butoxiaminometil)hexanoico (4 g, 18,5 mmoles)
en diclorometano (40 ml) a 0ºC se añadió anhídrido acético fórmico
(4,1 ml, 46,25 mmoles) y trietilamina (2,4 ml, 18,5 mmoles). Después
de 2 horas la solución se lavó con agua, carbonato ácido de sodio
saturado y salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se
filtró. El filtrado se evaporó para proporcionar el compuesto del
título en forma de un aceite, que se empleó en la etapa 6 sin
purificación adicional. EMBR: ion +ve 245 (M + H).
Etapa
6
Se disolvió ácido
2R-[(terc-butoxifromilamino)metil]hexanoico
(1,73 g, 7,06 mmoles) en diclorometano (60 ml) y se enfrió hasta
0ºC. Se añadieron pentafluorofenol (1,43 g, 7,77 mmolers) y EDC
(1,5 g, 7,77 mmoles) y la solución resultante se agitó a 0ºC
durante 0,5 horas y a temperatura ambiente durante 4 horas. Después
la solución se lavó con carbonato sódico 1 M y salmuera, se secó
sobre sulfato de magnesio y se filtró. Los disolventes se retiraron
a presión reducida para proporcionar el compuesto del título en
forma de un aceite incoloro (2,6 g, 6,33 mmoles, 90%. EMBR: ion +ve
412 (M + H).
El compuesto del título se preparó mediante el
procedimiento descrito más adelante (véase también el esquema
2):
Etapa
A
L-Penicilamina (15 g, 0,1 moles)
se suspendió en metanol (250 ml) y se enfrió hasta 0ºC. Después se
añadieron secuencialmente trietilamina (14 ml, 0,1 moles) y
dicarbonato de di-terc-butilo (24 g, 0,11 moles) en metanol
(25 ml). Se dejó que la mezcla de reacción se agitara a temperatura
ambiente durante toda una noche, después de lo cual los disolventes
de retiraron a presión reducida. El residuo se disolvió en acetato
de etilo (100 ml) y se lavaron con ácido clorhídrico (100 ml), agua
(50 ml) y salmuera (50 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio
anhidro, se filtraron y se evaporaron para proporcionar el compuesto
del título en forma de un sólido blanco, (28,1 g, incluyendo
disolvente residual). ^{1}H-RMN: \delta
(CDCl_{3}), 9,13 (1H, s a), 5,52 (1H, d, J = 9,9 Hz), 4,34 (1H,
d, J = 9,3 Hz), 2,01 (1H, s), 1,53 (3H, m), 1,46 (9H, s) y 1,42
(3H, s).
Etapa
B
Se disolvió ácido
2R-terc-butoxicarbonilamino-3-mercapto-3-metilbutírico
(5 g, 20 mmoles) en DMF (30 ml) y la solución se enfrió hasta 0ºC.
Se añadieron EDC (4,6 g, 24 mmoles) y HOBt (3,25 g, 24 mmoles) y la
mezcla se agitó durante 15 minutos. Se añadió
N-(2-hidroxietil)-N-metilamina
(1,16 ml, 20 mmoles) y la reacción se dejó que se calentara hasta
temperatura ambiente y se agitó durante toda una noche. Se retiró
el disolvente a presión reducida y el residuo se disolvió en
diclorometano, se lavó sucesivamente con ácido clorhídrico 1 M,
carbonato ácido de sodio saturado y salmuera, se secó sobre sulfato
de magnesio y se filtró. Los disolventes se retiraron a presión
reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna
ultra-rápida (gel de sílice, metanol al 5% en
diclorometano) para proporcionar el compuesto del título en forma
de un aceite incoloro (3,58 g, 58%). ^{1}H-RMN:
\delta (CDCl_{3}), 5,67 (1H, d, J = 9,5 Hz), 5,5 (1H, d, J = 8,7
Hz), 4,68 (2H, dd, J = 9,7, 13,8 Hz), 3,79 (2H, m), 3,27 (3H, s),
2,77 (1H, s a), 1,81 (1H, s), 1,44 (9H, s), 1,45 (3H, s) y 1,43
(3H, s).
Etapa
C
Una solución del éster terc-butílico del
ácido
{1R-[(2-hidroxietil)metilcarbamoil]-2-mercapto-2-metilpropil}car-
bámico (3 g, 9,8 moles) en THF (100 ml) se trató con trifenilfosfina (3,28 g, 12,5 mmoles) y diisopropilazodicarboxilato (2,45 ml, 12,5 mmoles) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. Se retiró el disolvente a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultra-rápida (Biotage, acetato de etilo al 40%) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (1,0 g, 35%). ^{1}H-RMN: \delta (CDCl_{3}), 5,83 (1H, d, J = 7,8 Hz), 4,89 (1H, d, J = 9,4 Hz), 4,00 (1H, dd, J = 3,6, 9,6 Hz), 3,56 (1H, dd, J = 5,4, 9,8 Hz), 3,04 (3H, m), 2,69 (1H, ddd, J = 3,5, 5,5, 11,0 Hz), 1,44 (9H, s), 1,36 (3H, s) y 1,19 (3H, s). EMBR: ion +ve 289 [M + H].
bámico (3 g, 9,8 moles) en THF (100 ml) se trató con trifenilfosfina (3,28 g, 12,5 mmoles) y diisopropilazodicarboxilato (2,45 ml, 12,5 mmoles) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. Se retiró el disolvente a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultra-rápida (Biotage, acetato de etilo al 40%) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (1,0 g, 35%). ^{1}H-RMN: \delta (CDCl_{3}), 5,83 (1H, d, J = 7,8 Hz), 4,89 (1H, d, J = 9,4 Hz), 4,00 (1H, dd, J = 3,6, 9,6 Hz), 3,56 (1H, dd, J = 5,4, 9,8 Hz), 3,04 (3H, m), 2,69 (1H, ddd, J = 3,5, 5,5, 11,0 Hz), 1,44 (9H, s), 1,36 (3H, s) y 1,19 (3H, s). EMBR: ion +ve 289 [M + H].
Etapa
D
Una solución del éster terc-butílico del
ácido
(4,7,7-trimetil-5-oxo-[1,4]tiazepan-6-il)carbámico
(1 g, 3,47 mmoles) en diclorometano (10 ml) y THF se dejó en reposo
a 0ºC durante toda una noche. Se retiraron los disolventes a
presión reducida y el residuo se disolvió en metanol (30 ml) y agua
(3 ml) y se trató con resina Dowex-400 hasta pH 8.
La resina se retiró mediante filtración y se lavó bien con metanol.
El filtrado y los lavados se evaporaron para proporcionar el
compuesto del título en forma de un aceite amarillo (0,65 g,
cuantitativo). ^{1}H-RMN: \delta (CD_{3}OD),
3,94 (1H, s), 3,89 (1H, t, J = 6,8 Hz), 3,62 (1H, dt, J = 5,3, 15,5
Hz), 3,00 (3H, s), 2,82 (2H, t, J = 5,3 Hz), 1,38 (3H, s) y 1,16
(3H, s). EMBR: ion +ve 189 [M + H].
Etapa
E
Se disolvió ácido
2R-terc-butoxiaminometil)hexanoico (0,4 g, 1,85
mmoles) en DMF (30 ml) y al solución se enfrió hasta 0ºC. Se
añadieron EDC (0,42 g, 2,18 mmoles) y HOAt (25 mg, 0,185 mmoles) y
la mezcla se agitó durante 15 minutos. Se añadió
6S-amino-4,7,7-trimetil-[1,4]tiazepan-5-ona
(0,5 g, 1,85 mmoles) y se dejó que la reacción se calentara hasta
temperatura ambiente y se agitó durante toda una noche. Se retiró
el disolvente a presión reducida y el residuo se disolvió en
diclorometano, se lavó sucesivamente con ácido clorhídrico 1 M,
carbonato ácido de sodio saturado y salmuera, se secó sobre sulfato
de magnesio y se filtró. Se retiraron los disolventes a presión
reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna
ultra-rápida (Biotage, acetato de etilo al 50%) para
proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro
(160 mg, 22%). ^{1}H-RMN: \delta (CDCl_{3}),
6,99 (1H, d, J = 8,2 Hz), 5,25 (1H, d, J = 8,3 Hz), 5,00 (1H, s),
4,06 (1H, ddd, J = 4,9, 10,5, 16,5 Hz), 3,53 (1H, dt, J = 4,6, 16,8
Hz), 3,07 (1H, dd, J = 7,1, 12,5 Hz), 3,04 (3H, s), 2,94 (1H, dd, J
= 4,6, 8,5 Hz), 2,84 (1H, dd, J = 4,5, 9,5 Hz), 2,73 (1H, dt, J =
3,9, 14,0 Hz), 1,55 (1H, m), 1,37 (3H, s), 1,28 (5H, m), 1,22 (3H,
s), 1,16 (9H, s) y 0,87 (3H, t, J = 7,7 Hz). EMBR: ion +ve 387 [M +
H].
Etapa
F
Una solución de la
(4,7,7-trimetil-5-oxo-[1,4]tiazepan-6-R-il)amida
del ácido
2R-[(terc-butoxiamino)metil]hexanoico (160 mg,
0,41 mmoles) en diclorometano (5 ml) se trató con anhídrido acético
fórmico (0,2 ml) y se agitó durante 5 horas. Los disolventes se
retiraron a presión reducida para proporcionar el compuesto del
título en forma de un aceite incoloro (180 mg, 97%).
^{1}H-RMN: \delta (CDCl_{3} rotámeros) 8,3
(1H, s), 7,17 (0,33 H, d, J = 7,4 Hz), 6,92 (0,66H, d, J = 7,8 Hz),
5,31 (0,33H, d, J = 9,4 Hz), 5,19 (0,66H, d, J = 8,3 Hz), 4,03
(1H, m), 3,90 (1H, m), 3,52 (1H, dt, J= 5,7, 16,6 Hz), 3,03 (3H,
s), 2,78 (3H, m), 1,56 (1H, m), 1,41 (2H, m), 1,35 (3H, s), 1,27
(9H, s), 1,23 (3H, m), 1,20 (3H, s) y 0,86 (3H, t, J = 7,6 Hz).
EMBR: ion +ve 416 [M + H].
Etapa
G
(4,7,7-Trimetil-5-oxo-[1,4]tiazepan-6-R-il)amida
del ácido
2R-[(terc-butoxiformilamino)metil]hexanoico
(180 mg, 0,4 mmoles) se disolvió en THF (10 ml) y se agitó a
temperatura ambiente durante 6 horas. El disolvente se retiró a
presión reducida, destilando azeotrópicamente varias veces con
tolueno. El compuesto del título se purificó usando HPLC preparativa
(metanol : agua, procedimiento de gradiente) en forma de un sólido
blanco (80 mg, 0,22 mmoles, 54%). ^{1}H-RMN:
\delta (CDCl_{3} (rotámeros)) 8,39 (0,5H, s), 7,84 (0,5H, s),
7,19 (0,5 H, d, J = 8,3 Hz), 6,99 (0,5H, d, J = 8,3 Hz), 5,28
(0,5H, d, J = 8,2 Hz), 5,23 (0,5H, d, J = 8,2 Hz), 4,05 (1,5 H, m),
3,86 (0,5 H, dd, J = 9,9, 14,1 Hz), 3,52 (2H, m), 3,06 (1,5H, s),
3,04 (1,5H, s), 2,85 (1,5 H, s), 2,85 (1,5 H, m), 2,74 (1,5H, m),
1,61 (1H, m), 1,43 (1H, m), 1,32 (1H, s), 1,30 (4H, m), 1,26 (2H,
s), 1,17 (2H, s) y 0,88 (3H, t, J = 6,7 Hz).
^{13}C-RMN: \delta (CDCl_{3} (rotámeros))
171,1, 59,4, 53,1, 52,8, 51,5, 48,4, 46,6, 45,2, 44,0, 36,7, 36,5,
30,3, 29,6, 27,5, 27,2, 24,0, 23,0 y 14,2. EMBR: ion +ve 360 [M +
H], 382 [M + Na], ion -ve 358 [M - H].
Esquema
1
Reactivos y condiciones: 1. piperidina, HCHO,
EtOH, 80ºC, o/n; 2. tBuCOCl, Et_{3}N después
3-litio-4-bencil-5,5-dimetiloxazolidin-2-ona;
3. H_{2}NOtBu. HCl, Et_{3}N, EtOH, 30ºC, o/n; 4. LiOH, THF
acuoso, 0ºC después HCl 1 M. 5. HCOOAc, Et_{3}N,
CH_{2}Cl_{2}; 6. pentafluorofenol, EDC, CH_{2}Cl_{2};
Esquema
2
Reactivos y condiciones: A dicarbonato de
di-terc-butilo, Et_{3}N MeOH; B.
N-metil-2-aminoetanol,
HOBT, EDC, DMF; C PPh_{3}, diisopropilazo dicarboxilato, TH; D
TFA, CH_{2}Cl_{2}; E ácido
2R-(terc-butiloximainometil)hexanoico, EDC, HOAt, DMF;
F HCOAc, CH_{2}Cl_{2}; G TFA.
Etapa
A
Se disolvió ácido
2S-terc-butoxicarbonilamino-3-mercapto-3-metilbutírico
(1 g, 4 mmoles) en una mezcla 1:1 de etanol y solución de hidróxido
sódico 1 M (20 ml). Después se añadió 2-bromoetanol
(0,34 ml, 4,8 mmoles) y la solución resultante se agitó a 40ºC
durante toda una noche. Se retiró el etanol a vacío y el residuo se
diluyó con agua (10 ml), se acidificó hasta pH 1 con ácido
clorhídrico 1 M y se extrajo con diclorometano (3 x 10 ml). La fase
orgánica se combinó, se lavó con salmuera (10 ml), se secó sobre
sulfato sódico anhidro, se filtró y se evaporó para proporcionar el
compuesto del título en forma de una goma blanca (1,1 g, 3,75
mmoles, 94%). ^{1}H-RMN: \delta (CDCl_{3}),
5,57 (1H, d, J = 9,1 Hz), 5,38 (1H, s a), 4,40 (1H, d, J = 9,2 Hz),
3,76 (2H, m), 2,83 (2H, t, J = 5,8 Hz), 1,45 (9H, s), 1,42 (3H, s) y
1,35 (3H, s). EMBR: ion +ve 294 [M + H], 316 [M + Na], ion -ve 292
M - H]).
Etapa
B
Una solución del ácido
2S-terc-butoxicarbonilamino-3-(2-hidroxietilsulfanil)-3-metilbutírico
(1,1 g, 3,75 mmoles) y cloroformiato de etilo (0,4 ml, 4,12 mmoles)
en diclorometano se enfrió hasta 0ºC y se trató gota a gota con
trietilamina (0,57 ml, 4,12 mmoles) y dimetilaminopiridina (46 mg,
0,375 mmoles). La solución resultante se agitó a 0ºC durante 0,5
horas después se diluyó con diclorometano (15 ml), se lavó
sucesivamente con ácido clorhídrico 1 M, carbonato ácido de sodio
saturado y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se filtró.
Los disolventes se retiraron a vacío para proporcionar el compuesto
del título (0,86 g, 3,12 mmoles, 83%) en forma de un aceite
incoloro. ^{1}H-RMN: \delta (CDCl_{3}), 5,59
(1H, d, J = 8,1 Hz), 5,03 (1H, d, J = 8,6 Hz), 4,65 (2H, m), 3,05
(1H, ddd, J = 3,7, 8,4, 15,7 Hz), 2,79 (1H, ddd, J = 2,3, 4,8, 15,8
Hz), 1,45 (9H, s), 1,39 (3H, s) y 1,27 (3H, s). EMBR: ion +ve 276
[M + H], 298 [M + Na].
Etapa
C
Una solución del éster terc-butílico del
ácido
(5,5-dimetil-7-oxo[1,4]oxatiepan-6-il)carbámico
(0,86 g, 3,12 mmoles) en ácido trifluoroacético acuoso al 5% (20
ml) se dejó en reposo a 0ºC durante 16 horas. Los disolventes de
retiraron a vacío, de destilaron azeotrópicamente con tolueno,
después el residuo se disolvió en metanol acuoso al 10% (30 ml) y se
ajustó hasta pH 8 con resina Dowex 1 x 8 400. Esto se filtró y se
concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del
título en forma de una goma incolora (0,72 g, 4 mmoles, 100%).
^{1}H-RMN: \delta (CDCl_{3}), 4,71 (1H, ddd,
J = 2,7, 5,5, 12,9 Hz), 4,54 (1H, ddd, J = 2,0, 8,9, 14,9 Hz), 4,33
(1H, m), 3,02 (1H, ddd, J = 2,8, 8,9, 15,9 Hz), 2,81 (1H, ddd, J =
1,9, 5,7, 11,68 Hz), 2,33 (2H, s a), 1,46 (3H, s) y 1,34 (3H,
s).
Etapa
D
Una solución de
6S-amino-5,5-diemtil-[1,4]oxatieopan-7-ona
(320 mg, 1,83 mmoles) y éster pentafluorofenílico del ácido
2R[(terc-butoxiformilamino)metil]hexanoico (0,5
g, 1,22 mmoles) en DMF (5 ml) se agitó a temperatura ambiente
durante 5 días. Se retiró la DMF a vacío y el residuo se disolvió
en diclorometano (30 ml), se lavó sucesivamente con ácido
clorhídrico 1 M, carbonato ácido de sodio saturado y salmuera, se
secó sobre sulfato de magnesio y se filtró. Los disolventes se
retiraron a presión reducida y el residuo se disolvió en ácido
trifluoroacético (10 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante
6 horas. Se retiró el disolvente a vacío, se destiló
azeotrópicamente con tolueno, y el compuesto del título se purificó
usando HPLC preparativa (metanol: agua, procedimiento de gradiente)
(80 mg, 0,22 mmoles, 54%) en forma de un sólido blanco
^{1}H-RMN: \delta (CDCl_{3} (rotámeros)) 8,36
(0,33H, s), 7,85 (0,66H, s), 7,18 (0,66 H, d, J = 7,3 Hz), 7,10
(0,33H, d, J = 7,9 Hz), 5,41 (1H, d, J = 8,5 Hz), 4,69 (2H, m),
3,75 (2H, m), 3,42 (1H, dd, J = 4,0, 14,2 Hz), 3,09 (1 H, m), 2,94
(1H, m), 2,80 (2H, m), 1,65 (1H, m), 1,35 (3H, s), 1,32 (5H, m),
1,30 (3H, s), y 0,89 (3H, t, J = 6,5 Hz).
^{13}C-RMN: \delta (CDCl_{3} (rotámeros))
173,8, 172,8, 71,6, 71,3, 61,2, 60,9, 52,3, 49,1, 46,0, 44,7, 43,4,
43,2, 30,4, 30,2, 29,8, 28,8, 27,5, 26,5, 23,0 y 14,3. EMBR: ion +ve
347 (M + H), 369 [M + Na], ion -ve 345 [M - H].
Los compuestos de los ejemplos 3 a 5 se
prepararon mediante síntesis paralela en solución a partir del
éster pentafluorofenílico del ácido
2R-terc-butiloxiaminometil)hexanoico y
[1,4]oxatiepan aminas derivadas de penicilamina. Las aminas
requeridas se prepararon como se ha indicado en el esquema 3 y como
se describe en detalle más adelante.
Etapa
A
Ácido
2S-terc-butoxicarbonilamino-3-mercapto-3-metilbutírico
(8 g, 32,10 mmoles) se disolvió en diclorometano (300 ml) y se
enfrió hasta 0ºC. Después se añadieron pentafluorofenol (6,5 g,
35,31 mmoles) y EDC (7,4 g, 38,52 mmoles) y la solución resultante
se dejó que se calentara hasta temperatura ambiente y se agitó
durante 2 horas, se lavó sucesivamente con ácido clorhídrico 1 M,
carbonato sódico 1 M y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio
y se filtró. Los disolventes se retiraron a vacío para proporcionar
el compuesto del título en forma de un sólido blanco (7,45 g, 100%).
^{1}H-RMN: \delta (CDCl_{3}); 5,41 (1H, d, J
= 8,4 Hz), 5,30 (1H, s a), 1,83 (3H, s), 1,64 (3 H, s) y 1,45 (9H,
s).
Etapas
B-D
Éster terc-butílico del ácido
(2,2-dimetil-4-oxotietan-3-il)carbámico
(0,62 g, 2,7 mmoles) y la 2-hidroxiamina requerida
(2-hidroximetilpiperidina para el ejemplo 3,
N-etiletanolamina para el ejemplo 4 o
N-propiletanolamina para el ejemplo 5; 2,7 mmoles)
se disolvieron en DMF (5 ml) y se agitó a temperatura ambiente
durante toda una noche después se concentraron a vacío. El residuo
se disolvió en tetrahidrofurano (20 ml) y se añadió
tri-n-butilfosfina (1 ml, 4,05
mmoles) y la solución de enfrió hasta 0ºC. Después se añadió
1,1-(azodicarbonil)dipiperidina (1 g, 4,05 mmoles) y la
solución se agitó a 0ºC durante 5 minutos y a temperatura ambiente
durante 4 horas, después se diluyó con hexano (5 ml), se filtró a
través de un cartucho que contenía un lecho de sílice y se
concentró a vacío. El residuo se disolvió en TFA acuoso al 5% (20
ml) y se dejó en reposo a 0ºC durante toda una noche después se
concentró a vacío, destilando azeotrópicamente con tolueno. El
residuo se disolvió en diclorometano (20 ml) y se extrajo en agua
(3 x 10 ml). La solución acuosa se ajustó hasta pH 8 con carbonato
sódico 1 M y se extrajo con diclorometano, se secó sobre sulfato de
magnesio y se filtró. Los disolventes se retiraron a vacío para
proporcionar las aminas requeridas. Una solución de la amina (1,1
equivalente) y éster pentafluorofenólico del ácido
2R-[(terc-butiloxifaminometil)hexanoico (1
equivalente) en diclorometano (5 ml) se agitó a temperatura
ambiente durante toda una noche.
Después la solución se trató con resina de
carbonato (3 mmoles/g, 3 equivalentes) durante 1 hora, se filtró y
se trató con resina de ácido sulfónico (1 mmoles/g, 3 equivalentes)
durante una hora adicional. La suspensión se filtró y se concentró
hasta sequedad a vacío. El residuo se disolvió en ácido
trifluoroacético (10 ml) a temperatura ambiente durante 6 horas
después se concentró a vacío. Los compuestos finales se purificaron
usando HPLC preparativa (metanol: agua, procedimiento de
gradiente).
Esquema
3
Reactivos y condiciones: A Pfp, EDC, DCM; B
2-hidroxiamina, DMF; C
P(^{n}Bu)_{3}, ADDP, THF; D TFA después
NaHCO_{3}
Aceite amarillo, 4,6 mg. EMBR ion +ve: 400 (M +
H).
Aceite incoloro, 24 mg. EMBR ion +ve: 374 (M +
H).
Aceite amarillo, 40 mg. EMBR ion +ve: 388 (M +
H), ion -ve: 386 (M - H).
Etapa
A
Ácido
5-bencilamino-2S-benciloxicarbonilaminopentanoico
Se añadió benzaldehído (0,42 ml, 4,25 mmoles) a
una suspensión agitada de ácido
5-amino-2S-benciloxicarbonilaminopentanoico
(1,0 g, 3,75 mmoles), trietilamina (0,62 ml, 4,5 mmoles) y sulfato
de magnesio (0,96 g, 8,1 mmoles) en metanol (10 ml) y continuó la
agitación a temperatura ambiente durante toda una noche. Después la
mezcla de reacción se filtró y se concentró a vacío. El residuo se
disolvió en metanol, se enfrió en un baño de hielo y se añadió por
partes cianoborohidruro de sodio (0,28 g, 7,5 mmoles). Después de 2
horas se añadió acetona (30 ml) para inactivar la reacción y la
mezcla de reacción se concentró a vacío para dejar el compuesto del
título en forma de un sólido marrón (1,6 g) que se empleó en la
siguiente sin posterior purificación.
Etapa
B
Se diluyó ácido
5-bencilamino-2S-benciloxicarbonilaminopentanoico
en DMF (16 ml) y se enfrió en un baño de hielo. Se añadieron HOBt
(51 mg, 0,37 mmoles) y EDC (0,75 g, 3,9 mmoles) a la solución
agitada y se continuó la agitación durante 60 horas. La mezcla de
reacción se concentró a vacío y el residuo se disolvió en acetato
de etilo. El extracto orgánico se lavó con ácido clorhídrico 1 M
(15 ml), carbonato sódico 1 M (15 ml), salmuera (15 ml), se secó
sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. La
cromatografía en columna de sílice (diclorometano: metanol 98:2 a
80:2) proporcionó el compuesto del título puro (0,3 g, 25%).
^{1}H-RMN: \delta (CDCl_{3}) 7,30 (10H, m),
5,85 (1H, s), 5,12 (2H, s), 4,64 (2H, m), 4,15 (1H, m), 3,24 (2H,
m), 1,88-1,52 (4H, m). EMBR: ion +ve 339 [M +
H].
Etapa
C
Se añadió paladio cobre carbón (10%) a una
solución agitada de éster bencílico del ácido
(1-bencil-2-oxopiperidin-3S-il)carbámico
(0,29 g, 0,86 mmoles) en etanol (40 ml) en atmósfera de argón . Se
burbujeó H_{2} a través de la suspensión durante 2 horas. La
mezcla se purgó con argón antes de que se retirara el catalizador
mediante filtración. Se retiró el disolvente a vacío para producir
el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (0,17 g,
98%). ^{1}H-RMN: \delta (CDCl_{3}) 7,26 (5H,
m), 4,49 (2H, m), 3,52 (1H, m), 3,23 (2H, m),
2,26-1,73 (4H, m). EMBR: ion +ve 205 [M + H].
Etapa
D
A una solución de
2R-[(benciloxiformilamino]metil]hexil
pentafluorofeniléster (155 mg, 0,81 mmoles) en diclorometano (4 ml)
se añadió
3S-amino-1-bencilpiperidin-2-ona
(240 mg, 0,54 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a 30ºC
durante 48 horas. La purificación se efectuó retirando el exceso de
amina y pentafluorofenol usando resinas depuradoras. Se retiró el
pentafluorofenol usando un exceso de tres veces (0,46 g, 1,62
mmoles) de resina de A-26 carbonato (carga de 3,5
mmoles). La resina se añadió a la mezcla de reacción y se agitó
durante 3 horas, tiempo después del cual se retiró mediante
filtración. Se retiró el exceso de amina usando un exceso de cinco
veces (2,7 g, 2,76 mmoles) de resina de metilisocianato
poliestireno (carga de 1,2 mmoles). La resina se añadió a la
mezcla de reacción y se agitó durante 3 horas, tiempo después del
cual se retiró mediante filtración y se retiró el disolvente a
vacío. La columna en cromatografía en columna de sílice
(diclorometano:metanol 99:1 a 97:3) proporcionó el compuesto del
título (140 mg, 57%). ^{1}H-RMN: \delta
(CDCl_{3}, (rotámeros) 8,15 (0,5H, s), 7,87 (0,5H, s), 7,36 (10H,
m), 6,61 (1H, s a), 4,98-4,47 (4H, m), 4,28 (1H,
m), 3,78 (1H, s), 3,22 (2H, m), 2,53 (2H, m),
1,82-1,29 (10H, m), 0,88 (3H, s). EMBR: ion +ve 466
[M + H].
Etapa
E
La
(1-bencilpiperidin-2-oxopiperidin-3-Sil)amida
del ácido 2R-[(benciloxiaminoformil)metil]hexanoico
(140 mg, 0,30 mmoles) se disolvió en etanol (10 ml) y se colocó en
una atmósfera de argón. Se añadió paladio sobre carbón (14 mg, 10%
de peso) y la mezcla se agitó vigorosamente a medida que se
burbujeaba gas hidrógeno a través del sistema durante 3 horas. El
matraz se purgó con argón antes de retirar el catalizador por
filtración. El filtrado se concentró a presión reducida para
proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro
(110 mg, 98%). %). ^{1}H-RMN: \delta
(CDCl_{3}, (rotámeros) 8,42 (0,5H, s), 7,80 (0,5H, s), 7,32 (5H,
m), 4,73-4,47 (2H, m), 4,24 (0,5H, m), 3,93 (1H,
c), 3,61-3,34 (1H, s), 3,24 (2H, m),
2,78-2,43 (2H, m), 2,23-1,24 (10H,
m), 0,89 (3H, t, J = 6,3 Hz). ^{13}C-RMN:
\delta (CDCl_{3}, rotámeros) 174,3, 169,9, 136,1, 128,7, 127,8,
127,5, 51,9, 50,9, 50,8, 47,1, 45,7, 29,3, 26,9, 22,5, 21,5, 20,7 y
13,8. EMBR: ion +ve 376 [M + H].
El compuesto de título se preparó de una manera
análoga a la del ejemplo 6, a partir de
3-S-aminohexahidro-2-azepinona
comercialmente disponible.
Aceite incoloro. ^{1}H-RMN:
\delta (CDCl_{3}, rotámeros) 8,85 (0,5H, s), 7,79 (0,5H, s),
4,51 (1H, m), 3,71 (1H, m), 3,46-3,19 (3H, m), 2,86
(1H, t, J = 8,5 Hz), 1,98-1,66 (6H, m),
1,32-1,17 (6H, m) y 0,89 (3H, t, J = 6,6 Hz).
^{13}C-RMN: \delta (CDCl_{3}, rotámeros)
177,2, 172,3, 157,9, 53,7, 52,7, 45,6, 42,7, 31,4, 30,1, 29,4, 29,0,
28,5, 23,2 y 14,3. EMBR: ion +ve 300 [M + H].
Ejemplo 8 de
referencia
El compuesto del título se preparó mediante el
procedimiento indicado en el esquema 4 y se describe en detalle a
continuación.
\newpage
Esquema
4
Reactivos y condiciones: A: THF/CH_{2}Cl_{2},
TsOH; B éster 4-nitrofenílico del ácido
6-terc-cutoxicarbonilamino-
hexanoico, imidazol, Et_{3}N, CH_{2}Cl_{2}; C: Et_{2}NH, CH_{2}Cl_{2}; D pentafluorofenol, EDCl, CH_{2}Cl_{2}, E: CF_{3}COOH, CH_{2}Cl_{2}; F: piridina, 80 C; G: Pg/C, H_{2}, AcOH/AcOEt (2:1); H 2R[(terc-benciloxiformilamino)metil]hexil pentafluorofenil éster, DMF, 12 h; E: Pd/C, H_{2}, MeOH/CHCl_{3}.
hexanoico, imidazol, Et_{3}N, CH_{2}Cl_{2}; C: Et_{2}NH, CH_{2}Cl_{2}; D pentafluorofenol, EDCl, CH_{2}Cl_{2}, E: CF_{3}COOH, CH_{2}Cl_{2}; F: piridina, 80 C; G: Pg/C, H_{2}, AcOH/AcOEt (2:1); H 2R[(terc-benciloxiformilamino)metil]hexil pentafluorofenil éster, DMF, 12 h; E: Pd/C, H_{2}, MeOH/CHCl_{3}.
Etapa
A
Éster terc-butílico del ácido
[5-benciloxicarbonilamino-6-(9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonilamino)-6-oxohexil]carbámico
(0,6 g, 1 mmoles) se disolvió en diclorometano (10 ml) y se añadió
gota a gota THF (1 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 30
minutos adicionales y se concentró a vacío. El residuo se trituró
con éter dietílico y se sembró. Después de 2 horas a 4ºC, se
recogió el sólido blanco mediante filtración. (0,49 g, 78%)
^{1}H-RMN: \delta (CDCl_{3})
7,77-7,27 (17H, m), 6,15 (1H, s a), 5,67 (1H, d, J =
7,8 Hz), 5,06 (2H, m), 4,52-4,11 (5H, m), 2,75 (2H,
s a) 2,26 (3H, s) y 1,25-1,14 (6H, m).
^{13}C-RMN: \delta (CDCl_{3}) 172,1, 156,0,
143,4, 143,2, 141,2, 140,8, 136,2, 128,0, 124,8, 119,8, 66,8, 66,6,
53,8, 46,7, 39,3, 31,3, 26,9, 21,8 y 21,2.
Etapa
B
A una solución del éster
9H-fluoren-9-ilmetílico
del ácido
(6-amino-2-benciloxilcarbonilaminohexanoil)carbámico,
sal de ácido tósico (0,252 g, 0,4 mmoles) y éster
4-nitrofenílico de ácido
(6-terc-butoxicarbonilaminohexanoico (0,14 g, 0,4 mmoles) en
diclorometano (3 ml) se añadió imidazol (0,03 g, 0,44 mmoles).
Después de agitar durante 1 hora a temperatura ambiente, se observó
un color amarillo, después se añadió trietilamina (55 \mul, 0,4
mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 12 horas. La mezcla
se diluyó y se lavó con ácido clorhídrico 1 M (10 ml), carbonato
sódico 0,5 M (10 ml), salmuera (10 ml), se secó sobre sulfato de
magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. La cromatografía
en columna ultra-rápida
(diclorometano-metanol, 9:1) proporcionó una espuma
de color claro (0,203 g, 76%). ^{1}H-RMN: \delta
(CDCl_{3}) 7,77-7,26 (13H, m), 5,77 (1H, s a),
5,60 (1H, d, J = 8,0 Hz), 5,10 (2H, s), 4,65 (1H, s a), 4,49 (2H,
m), 4,35 (1H, s a), 4,19 (1H, m), 3,18 (2H, m), 3,15 (2H, m), 2,10
(2H, t, t, J = 7,5 Hz), y 1,68-1,18 (21H, m).
Etapa
C
El éster
9-H-fluoren-9-ilmetílico
del ácido
[2-benciloxicarbonilamino-6-(6-terc-butoxicarbonilaminohexanoila-
mino)hexanoil]carbámico se disolvió en diclorometano que contenía 5% de dietilamina (2 ml) y se agitó durante 6 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró se concentró a vacío. La columna cromatografía en columna (diclorometano-metanol ácido acético 18:1:1) proporcionó el producto bruto (0,13 g, 87%). ^{1}H-RMN: \delta (CDCl_{3}) 9,00-8,75 (1H, s a), 7,26 (5H, s), 6,31 (1H, s a), 5,80 (1H, d, J = 7,8 Hz), 5,12 (2H, s), 4,85 (1H, s a), 4,35 (1H, m), 3,11 (2H, m), 3,05 (2H, m), 2,17 (2H, t, t, J = 7,4 Hz), y 1,95-1,20 (21H, m).
mino)hexanoil]carbámico se disolvió en diclorometano que contenía 5% de dietilamina (2 ml) y se agitó durante 6 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró se concentró a vacío. La columna cromatografía en columna (diclorometano-metanol ácido acético 18:1:1) proporcionó el producto bruto (0,13 g, 87%). ^{1}H-RMN: \delta (CDCl_{3}) 9,00-8,75 (1H, s a), 7,26 (5H, s), 6,31 (1H, s a), 5,80 (1H, d, J = 7,8 Hz), 5,12 (2H, s), 4,85 (1H, s a), 4,35 (1H, m), 3,11 (2H, m), 3,05 (2H, m), 2,17 (2H, t, t, J = 7,4 Hz), y 1,95-1,20 (21H, m).
\newpage
Etapa
D
Una solución del ácido
[2-benciloxicarbonilamino-6-(6-terc-butiloxicarbonilaminohexanoilamino)hexanoico
(0,13 g, 0,26 mmoles) y pentafluorofenol (0,1 g, 0,54 mmoles) en diclorometano (5 ml) se agitó y se enfrió en un baño de hielo durante la adición de EDC (55 mg, 0,29 mmoles). La agitación se continuó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se lavó dos veces con ácido clorhídrico 1 M (10 ml), carbonato sódico 0,5 M (10 ml), salmuera (10 ml), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. La goma resultante se trituró con hexano para proporcionar un sólido amorfo (0,13 g, 75%). ^{1}H-RMN: \delta (CDCl_{3}) 7,32 (5H, s), 6,00 (2H, t a y d a), 5,12 (2H, s), 4,63 (2H, m), 3,23 (2H, m), 3,03 (2H, m), 2,12 (2H, t, J = 7,5 Hz) y 1,65-1,21 (21H, m).
(0,13 g, 0,26 mmoles) y pentafluorofenol (0,1 g, 0,54 mmoles) en diclorometano (5 ml) se agitó y se enfrió en un baño de hielo durante la adición de EDC (55 mg, 0,29 mmoles). La agitación se continuó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se lavó dos veces con ácido clorhídrico 1 M (10 ml), carbonato sódico 0,5 M (10 ml), salmuera (10 ml), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. La goma resultante se trituró con hexano para proporcionar un sólido amorfo (0,13 g, 75%). ^{1}H-RMN: \delta (CDCl_{3}) 7,32 (5H, s), 6,00 (2H, t a y d a), 5,12 (2H, s), 4,63 (2H, m), 3,23 (2H, m), 3,03 (2H, m), 2,12 (2H, t, J = 7,5 Hz) y 1,65-1,21 (21H, m).
Etapa
E
Éster pentafluorofenílico del ácido
[2-benciloxicarbonilamino-6-(6-terc-butoxicarbonilamino)hexanoico
(130 mg, 0,2 mmoles) se disolvió en diclorometano (3 ml) y se
añadió gota a gota THF (0,5 ml). La mezcla de reacción se agitó
durante 2 horas a temperatura ambiente y se concentró a vacío para
dejar el compuesto del título que se empleó en la siguiente etapa
sin purificación adicional.
Etapa
F
Sal del ácido trifluoroacético del éster
bencílico del ácido 6-(6-
aminohexanoilamino)-2-benciloxicarbonilaminohexanoico
se disolvió en piridina y se calentó hasta 80ºC (64 mg, 86%).
Etapa
G
Se añadió paladio sobre carbón (10%, 50 mg) a una
suspensión saturada del éster bencílico del ácido
(2,9-dioxo-1,8-diazaciclotetradec-3-S-il)carbámico
(500 mg, 1,33 mmoles) en ácido acético-acetato de
etilo 2:1 (6 ml) en argón. Se burbujeó H_{2} a través de la
suspensión durante 2 horas y se dejó en una atmósfera de hidrógeno.
El matraz se purgó con argón antes de que el, catalizador se
retirara mediante filtración. El filtrado se concentró a presión
reducida para proporcionar el compuesto del título en forma de un
aceite amarillo (254 mg, 98%). ^{1}H-RMN:
\delta (CD_{3}OD) 3,69-3,40 (3H, m), 3,04 (2H,
m a), 2,25-2,16 (2H, m a), 1,94-1,12
(12H, m a). EMBR: ion +ve 242 [M + H].
Etapa
H
A una solución del
2R-[(benciloxiformilamino)metil]hexilpentafluorofenil
éster (2,33 mg, 0,52 mmoles) en DMF (10 ml) se añadió
3S-amino-1,8-diaza-ciclotetradecano-2,9-diona
(254 mg, 1,05 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla de reacción se
concentró a vacío y el residuo se disolvió en
metanol-diclorometano 1:1 (10 ml). La purificación
se efectuó retirando el exceso de amina y pentafluorofenol usando
resinas depuradoras. El pentafluorofenol se retiró usando un exceso
de tres veces (0,44 g, 1,56 mmoles) de resina A-26
carbonato (carga de 3,5 mmoles). La resina se añadió a la mezcla de
reacción y se agitó durante 3 horas, tiempo después del cual se
retiró mediante filtración. El exceso de amina se retiró usando un
exceso de cinco veces (2,6 g, 2,60 mmoles) de resina de
metilisocianato poliestireno (carga de 1,2 mmoles). La resina se
añadió a la mezcla de reacción y se agitó durante 3 horas, tiempo
después del cual se retiró mediante filtración y el disolvente se
retiró a vacío. El sólido amarillo resultante se trituró con MeOH
para proporcionar mediante filtración el compuesto del título en
forma de un sólido incoloro (100 mg, 38%). %).
^{1}H-RMN: \delta (CDCl_{3}, rotámeros) 8,14
(0,5H, s), 7,87 (0,5H, s), 7,40 (5H, m), 4,91 (2H, m), 4,28 (1H,
m), 3,77-3,37 (3H, m), 2,95 (2H, m), 2,70 (1H, m),
2,19 (2H, m), 1,69-1,27 (18H, m), 0,88 (3H, t, J =
6,9 Hz). EMBR: ion +ve 503 [M + H].
Etapa
I
Se disolvió
(2,9-dioxo-1,8-diaza-ciclotetradec-3S-il)amida
del ácido 2R-[(benciloxiaminoformil)metil]hexanoico
(100 mg, 0,20 mmoles) en metanol-cloroformo 1:1 (10
ml) y se situó en una atmósfera de argón. Se añadió paladio sobre
carbón (10 mg, 10% de peso) y la mezcla se agitó vigorosamente a
medida que se burbujeaba gas hidrógeno a través del sistema durante
2 horas. El matraz se purgó con argón antes de retirar el
catalizador por filtración. El filtrado se concentró a presión
reducida para proporcionar el compuesto del título en forma de un
sólido incoloro (80 mg, 97%). %). ^{1}H-RMN:
\delta (CD_{3}OD, rotámeros), 8,25 (0,4H, s), 8,15 (1H, m),
7,97 (1H, m), 7,82 (0,6H, s), 4,27 (1H, m),
3,77-3,37 (4H, m), 2,99-2,85 (3H,
m), 2,18 (2H, m), 1,66-1,31 (18 H), 0,89 (3H, t, J
= 6,8 Hz). ^{13}C-RMN: \delta (CDCl_{3},
rotámeros) 53,3, 53,9, 47,8, 40,2, 39,8, 36,9, 33,5, 31,2, 30,7,
30,2, 26,9, 26,8, 24,1, 23,7 y 14,6. EMBR: ion +ve 376 [M + Na], 413
[M + H].
Ejemplo 9 de
referencia
El compuesto del título se preparó de una manera
análoga a las etapas H e I del esquema 6 a partir de
3-amino-azabiciclotridecan-2-ona
(patente; Ajinomoto Co. Inc.; DE 1955038; Chem. Abstr.; EN; 73;
34829). Sólido incoloro.
^{1}H-RMN: \delta
(CDCl_{3}, rotámeros, mezcla de diastereoisómeros), 8,39 (0,3H,
s), 8,38 (0,2H, s), 7,81 (0,3H, s), 7,79 (0,2H, s),
6,80-5,98 (2H, m a), 4,47 (1H, m), 3,76 (2H, m),
3,50 (1H, m), 2,96-2,65 (2H, m),
1,71-1,04 (24H, m), 0,88 (3H, t, J = 6,1 Hz).
^{13}C-RMN: \delta (CDCl_{3}, rotámeros)
175,5, 174,0, 53,6, 51,8, 44,8, 39,4, 31,9, 31,6, 29,4, 29,3, 28,9,
26,7, 26,3, 24,7, 24,5, 23,8, 22,6 y 22,2. EMBR: ion +ve 384 [M +
H].
El compuesto se preparó según el procedimiento
descrito más adelante (véase también el esquema 5):
\newpage
Etapa
5
Reactivos y condiciones: A: SOCl_{2}, MeOH, 4
h; B 2-[N-(ter-butoxicarbonilamino)]acetaldehído,
NaBH_{3}CN,
MeOH/AcOH (99/1), 12 h; C: HCl/Et_{2}O, 12 h; D: LiOH, MeOH/H_{2}O (3/1), 3 h; E: EDC, HOAt, DMF, 12 h; F: cloruro de trifluorometilbenceno sulfonilo, Et_{3}N, DCM, 5 h; G: HBr (45%), AcOH, 3 h; H: 2R-[(benciloxiformilamino)metil]hexil pentafluorofenil éster, DMF, 12 h; I: Pd/C,H_{2}, EtOH, 12 h.
MeOH/AcOH (99/1), 12 h; C: HCl/Et_{2}O, 12 h; D: LiOH, MeOH/H_{2}O (3/1), 3 h; E: EDC, HOAt, DMF, 12 h; F: cloruro de trifluorometilbenceno sulfonilo, Et_{3}N, DCM, 5 h; G: HBr (45%), AcOH, 3 h; H: 2R-[(benciloxiformilamino)metil]hexil pentafluorofenil éster, DMF, 12 h; I: Pd/C,H_{2}, EtOH, 12 h.
Etapa
A
A una solución enfriada (0ºC) de ácido
3-amino-2S-benciloxicarbonilaminopropiónico
(1 g, 4,2 mmoles) en metanol (15 ml) se añadió gota agota cloruro
de tionilo (0,36 ml, 5,04 mmoles). La mezcla de reacción se agitó
durante 4 horas a temperatura ambiente y se concentró a vacío para
proporcionar en cristal blanco (1,2 g, 99%).
^{1}H-RMN: \delta ((CD_{3})_{2}SO):
8,25 (3H, s a), 7,92 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,37 (5H, s), 5,07 (2H,
s), 4,48-4,39 (1H, m), 3,68 (3H, s) y
3,24-3,06 (2H, s a). EMBR: ion +ve 253 [M + H].
Etapa
B
2-[N-(terc-butoxicarbonil)-N-metilamino)]acetaldehído
(S. Kato, H. Harada y T. Morie, J. Chem. Soc., Perkin Trans.
1, 1997, 3219) se añadió a una solución del clorhidrato del éster
metílico del ácido
3-amino-2S-benciloxicarbonilaminopropiónico
en metanol/ácido acético (99/1, 12 ml). Durante un período de 45
minutos, se añadió por partes ciianoborohidruro de sodio y la
mezcla de reacción se agitó durante toda una noche a temperatura
ambiente. Esto último se diluyó con acetato de etilo (150 ml) y se
añadió una solución de bicarbonato sódico a 0ºC. La fase orgánica
se lavó con agua (40 ml), salmuera (40 ml), se secó sobre sulfato
de magnesio anhidro y se concentró a vacío. La mezcla de la
reacción bruta se purificó mediante una cromatografía
ultra-rápida (acetato de etilo) para proporcionar un
aceite transparente (0,44 g, 63%). %). ^{1}H - RMN: \delta
(CDCl_{3}): 7,35 (5H, s), 5,88-5,71 (1H, s a),
5,11 (2H, s), 4,41 (1H, m), 3,75 (3H, s), 3,26 (2H, m),
3,06-2,92 (2H, m), 2,83 (3H, s), 2,75 (2H, m). EMBR:
ion +ve 410 [M + H].
Etapa
C
Clorhidrato del éter metílico del ácido
2S-benciloxicarbonilamino-3-[2-(terc-butoxicarbonilmetilamino)etilamino]propiónico
(200 mg, 0,49 mmoles) se disolvió en éter dietílico (3 ml) en una
atmósfera de argón. A la mezcla de reacción enfriada en un baño de
hielo, se añadió cloruro de hidrógeno 1 M en éter dietílico 1 M
(1,5 ml, 1,5 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante toda
una noche a temperatura ambiente y se concentró a vacío para
proporcionar el compuesto del título puro (168 mg, 99%).
^{1}H-RMN: \delta (CDCl_{3}): 7,37 (5H, m),
5,14 (2H, s), 4,88 (1H, m), 3,77 (3H, s), 3,61-3,41
(6H, m), 2,77 (3H, s). EMBR: ion +ve 310 [M + H].
Etapa
D
Diclorhidrato del éster metílico del ácido
2S-benciloxicarbonilamino-3-(2-metilaminoetilamino)propiónico
(168 mg, 0,48 mmoles) se disolvió en metanol/agua (3/1, 4 ml) e
hidróxido de litio (101 g, 2,4 mmoles) se añadió a la mezcla de
reacción a 5ºC. La mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 4 horas, y después de concentró a vacío. El
residuo se disolvió en agua (8 ml), se acidificó hasta pH = 1
mediante HCl 1 M y el disolvente se retiró a vacío para proporcionar
el compuesto del título puro (0,15 g, 85%).
^{1}H-RMN: \delta (CD_{3}OD): 7,38 (5H, m),
5,14 (2H, s), 4,58 (1H, m), 3,65-3,45 (6H, m) y 2,77
(3H, s). EMBR: ion +ve 296 [M + H].
Etapa
E
Diclorhidrato del ácido
2S-benciloxicarbonilamino-3-(2-metilaminoetilamino)propiónico
(0,15 g, 0,4 mmoles) se diluyó en DMF (12 ml) y se enfrió en una
baño de hielo. Se añadieron HOAt (8 mg, 0,06 mmoles) y EDC (102 mg,
0,53 mmoles) a la solución agitada y la agitación se continuó
durante 14 horas. La mezcla de reacción se concentró a vacío. La
purificación mediante cromatografía ultra-rápida
(diclorometano-metanol: 95/5) proporcionó el
compuesto del título puro (60 mg, 54%).
^{1}H-RMN: \delta (CDCl_{3}): 7,35 (5H, m),
6,25 (1H, m), 5,11 (2H, s), 4,48 (1H, m), 3,76-3,66
(2H, m), 3,27-3,05 (5H, m),
2,97-2,66 (2H, m), 1,9 (2H, s a). EMBR: ion +ve 278
[M + H].
Etapa
F
Éster bencílico del ácido
(1-metil-7-oxo-[1,4]diazepan-6S-il)carbámico
(0,12 g, 0,43 mmoles) se diluyó en diclorometano seco (5 ml) y se
enfrió en un baño de hielo. Se añadió trietilamina (60 \mul, 0,43
mmoles) y se añadió cloruro de
4-trifluorometilbencenoaulfonilo (105 mg, 0,43
mmoles) a la solución agitada y la agitación se continuó durante 5
horas. la mezcla de reacción se lavó con agua (5 ml), se secó sobre
sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida para
proporcionar un sólido blanco (200 mg, 95%)
^{1}H-RMN: \delta (CDCl_{3}): 8,02 (2H, d, J
= 8,0 Hz), 7,80 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,37 (5H, s), 6,22 (1H, m),
5,17 (2H, m), 4,53 (1H, m), 4,25 (1H, m), 4,03 (1H, m), 3,63 (1H,
m), 3,32 (1H, m), 3,01 (3H, s), 2,82-2,60 (2H,
m).
Etapa
G
A una solución enfriada (0º) del éster bencílico
del ácido
[4-metil-5-oxo-1-(4-trifluorometilbencenosulfonil)-[1,4]diazepan-6-S-
il]carbámico (160 mg, 0,33 mmoles) en ácido acético (2 ml),
se añadió bromuro de hidrógeno (45% en ácido acético, 2 ml). La
mezcla de reacción se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente
y se añadieron 5 l de éter dietílico para producir una
cristalización. El cristal blanco se retiró por filtración (0,14 g,
99%). ^{1}H-RMN: \delta (CD_{3}OD) 8,01 (4H,
m), 4,48 (1H, m), 4,08-3,78 (3H, m), 3,57 (1H, m),
3,10-2,92 (5H, m). EMBR: ion +ve 352 [M + H].
Etapa
H
A una solución de
2R-[(benciloxiformilamino)metil]hexil pentafluorofenil
éster (107 mg, 0,24 mmoles) en DMF (6 ml) se añadieron bromhidrato
de
6S-amino-4-metil-1-(4-trifluorometilbencenosulfonil)-[1,4]diazepan-5-ona
(125 mg, 0,29 mmoles) y trietilamina (66 \mul, 0,48 mmoles). La
mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 14
horas. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se
disolvió en diclorometano. El bromhidrato de trietilamina se retiró
por filtración, y la fase orgánica se concentró a vacío. El residuo
se recogió en metanol (10 ml). El exceso de pentafluorofenol y
amina se retiraron usando resinas depuradoras, resina
A-26 carbonato (carga de 3,5 mmoles, 0,2 g, 0,72
mmoles) y resina de metilisocianato poliestireno (carga de 1,2
mmoles, 1,0 g, 1,2 mmoles) respectivamente. Una purificación a
través de cromatografía ultra-rápida
(diclorometano-metanol 99:1) proporcionó el
compuesto del título puro (100 mg, 68%).
^{1}H-RMN: \delta (CDCl_{3}, rotámeros) 8,07
(3H, m), 7,81 (2H, m), 7,38 (5H, s a), 7,01 (1H, s a),
5,01-4,68 (2H, m), 4,18 (1H, m),
3,89-3,48 (4H, m), 3,28 (1H, m),
3,01-2,88 (5H, m), 2,64-2,17 (2H,
m), 1,74-1,25 (6H, m), 0,85 (3H, t, J = 6,8 Hz).
EMBR: ion +ve 635 [M + Na].
Etapa
I
[4-Metil-5-oxo-1-(4-trifluorometilbencenosulfonil)-[1,4]diazepan-6S-il]amida
del ácido 2R-[(benciloxiformila-
mino)metil]hexanoico (100 mg, 0,16 mmoles) se disolvió en etanol (10 ml) y se colocó en una atmósfera de argón. Se añadió paladio sobre carbón (10 mg, 10% de peso) y la mezcla de reacción se agitó vigorosamente mientras se burbujeaba gas hidrógeno durante 45 minutos. Después la mezcla de reacción se agitó durante 12 horas en una atmósfera de hidrógeno. El matraz se purgó con argón antes de retirar el catalizador mediante filtración. El filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (75 mg, 88%). ^{1}H-RMN: \delta (CDCl_{3}, rotámeros), 8,39 (0,25H, s), 8,04 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,91 (0,75H, s), 7,82 (2H, d, J = 8,1 Hz), 4,73 (1H, m), 3,87 (2H, m), 3,51 (1H, m), 3,32 (1H, m), 3,02 (3H, m), 2,87 (1H, m), 2,75 (1H, m), 1,84-1,23 (6H, m), 0,87 (3H, t, J = 6,8 Hz). ^{13}C-RMN: \delta (CDCl_{3}, rotámeros) 172,9, 170,7, 141,0, 128,5, 128,3, 127,0, 126,9, 52,9, 52,5, 50,2, 48,9, 47,3, 45,2, 36,9, 29,8, 29,7, 23,0 y 14,2. EMBR: ion +ve 545 [M + H].
mino)metil]hexanoico (100 mg, 0,16 mmoles) se disolvió en etanol (10 ml) y se colocó en una atmósfera de argón. Se añadió paladio sobre carbón (10 mg, 10% de peso) y la mezcla de reacción se agitó vigorosamente mientras se burbujeaba gas hidrógeno durante 45 minutos. Después la mezcla de reacción se agitó durante 12 horas en una atmósfera de hidrógeno. El matraz se purgó con argón antes de retirar el catalizador mediante filtración. El filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (75 mg, 88%). ^{1}H-RMN: \delta (CDCl_{3}, rotámeros), 8,39 (0,25H, s), 8,04 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,91 (0,75H, s), 7,82 (2H, d, J = 8,1 Hz), 4,73 (1H, m), 3,87 (2H, m), 3,51 (1H, m), 3,32 (1H, m), 3,02 (3H, m), 2,87 (1H, m), 2,75 (1H, m), 1,84-1,23 (6H, m), 0,87 (3H, t, J = 6,8 Hz). ^{13}C-RMN: \delta (CDCl_{3}, rotámeros) 172,9, 170,7, 141,0, 128,5, 128,3, 127,0, 126,9, 52,9, 52,5, 50,2, 48,9, 47,3, 45,2, 36,9, 29,8, 29,7, 23,0 y 14,2. EMBR: ion +ve 545 [M + H].
Claims (6)
1. El uso de un compuesto de fórmula (I) o una
sal, hidrato o solvato farmacéutica o veterinariamente aceptable
del mismo en la preparación de una composición para tratamiento de
infecciones bacterianas en mamíferos humanos y no humanos
en la
que
R_{1} representa hidrógeno, metilo, o
trifluorometilo;
R_{2} representa un grupo R_{10}-(Xn)-(ALK)-
en el que
R_{10} representa hidrógeno, un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, cicloalquilo, arilo, o
heterociclilo, cualquiera de los cuales puede estar no sustituido o
sustituido con alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, hidroxi, mercapto, alquiltio
C_{1}-C_{6}, amino, halo (incluyendo fluoro,
cloro, bromo y yodo), trifluorometilo, ciano, nitro, -COOH,
-CONH_{2}, -COOR^{A}, -NHCOR^{A}, -CONHR^{A}, -NHR^{A},
-NR^{A}R^{B}, o -CONR^{A}R^{B} en los que R^{A}y R^{B}
son independientemente un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, y
ALK representa un radical alquileno
C_{1}-C_{6}, alquenileno
C_{2}-C_{6}, alquinileno
C_{2}-C_{6}, divalente lineal o ramificado, y
se puede interrumpir con uno o más enlaces -NH-, -O- o -S- no
adyacentes,
X representa -NH-, -O- o -S-, y
n es 0 ó 1; y
R_{3} y R_{4}, tomados juntos con los átomos
de carbono al que están unidos respectivamente, forman (i) un anillo
carbocíclico o heterocíclico saturado de 5 a 8 átomos,
opcionalmente sustituido con hasta cuatro sustituyentes,
independientemente seleccionados entre alquilo
C_{1}-C_{6}, bencilo, alcoxi
C_{1}-C_{6}, fenoxi, hidroxi, mercapto,
alquiltio C_{1}-C_{6}, amino, halo (incluyendo
fluoro, cloro, bromo y yodo), trifluorometilo, nitro, -COOH-,
-CONH_{2}, -COR^{A}, -COOR^{A}, -NHCOR^{A}, -CONHR^{A},
-NHR^{A}, -NR^{A}R^{B}, o -CONR^{A}R^{B} en los que
R^{A}y R^{B} son independientemente un grupo alquilo
(C_{1}-C_{6}) o (ii) un anillo de fórmula
(iii):
en la que R_{8} es hidrógeno o un
grupo alquilo C_{1}-C_{4}, cicloalquilo, fenilo
o bencilo, y R_{9} es hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1}-C_{4}, fenilo o bencilo, o R_{8} y
R_{9} tomados juntos representan un radical
-(CH_{2})_{p}- divalente en el que p es 3 ó
4.
2. El uso según la reivindicación 1 en la que
R_{1} es hidrógeno.
3. El uso según la reivindicación 1 ó la
reivindicación 2 en el que R_{2} es
alquilo C_{1}-C_{6},
alquenilo C_{3} - C_{6} o alquinilo
C_{3}-C_{6};
fenil (alquil C_{1}-C_{6})-,
fenil (alquenil C_{3}-C_{6})- o fenil (alquinil
C_{3}-C_{6})- opcionalmente sustituido en el
anillo fenilo;
cicloalquil (alquil
C_{1}-C_{6})-, cicloalquil (alquenil
C_{3}-C_{6})- o cicloalquil (alquinil
C_{3}-C_{6})- opcionalmente sustituido en el
anillo fenilo;
heterociclil (alquil
C_{1}-C_{6})-, heterociclil (alquenil
C_{3}-C_{6})- o heterociclil (alquinil
C_{3}-C_{6})- opcionalmente sustituido en el
anillo heterociclilo; o
4-fenilfenil (alquil
C_{1}-C_{6})-, 4-fenilfenil
(alquenil C_{3}-C_{6})-,
4-fenilfenil (alquinil
C_{3}-C_{6})-,
4-heteroarilfenil (alquil
C_{1}-C_{6})-, 4-heteroarilfenil
(alquenil C_{3}-C_{6})-,
4-heteroarilfenil (alquinil
C_{3}-C_{6})-, opcionalmente sustituidos en el
anillo fenilo ó heteroarilo terminal.
4. El uso según la reivindicación 1 o
reivindicación 2 en el que R_{2} es metilo, etilo, n- e
iso-propilo, n- e iso-butilo,
n-pentilo, iso-pentilo,
3-metilbut-ilo,
n-hexilo, n-heptilo,
n-acetilo, n-octilo,
metilsulfaniletilo, etilsulfanilmetilo,
2-metoxietilo, 2-etoxietilo,
2-etoximetilo, 3-hidrxipropilo,
alilo,
3-fenilprop-2-en-1-ilo,
prop-2-in-1-ilo,
3-fenilprop-2-in-1-ilo,
3-(2-clorofenil)prop-2-in-ilo,
but-2-in-ilo,
ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopentilmetilo, ciclopentiletilo,
ciclopentilpropilo, ciclohexilmetilo, ciclohexiletilo,
ciclohexilpropilo,
furan-2-ilmetilo,
furan-3-metilo,
tetrahidrofuran-2-ilmetilo,
tetrahidrofuran-2-ilmetilo,
piperidinilmetilo, fenilpropilo,
4-clorofenilpropilo,
4-metilfenilpropilo,
4-metoxifenilpropilo, bencilo,
4-clorobencilo, 4-metilbencilo, o
4-metoxibencilo.
5. El uso según la reivindicación 1 o
reivindicación 2 en el que R_{2} es n-propilo,
n-butilo, n-pentilo, bencilo o
ciclopentilmetilo.
6. El uso o procedimiento según la reivindicación
1 en el que el anillo formado por R_{3} y R_{4}, es de la
fórmula (II) en la que R_{8} es hidrógeno, metilo, etilo,
n-propilo, ciclopentilo, fenilo o bencilo, y R_{9}
es hidrógeno, isobutilo, fenilo o bencilo.
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