PT1708994E - Derivados do tipo ariloxialquilcarbamato, sua preparação e sua utilização terapêutica - Google Patents

Derivados do tipo ariloxialquilcarbamato, sua preparação e sua utilização terapêutica Download PDF

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oxy
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Antonio Almario Garcia
Ahmed Abouabdellah
Jacques Froissant
Christian Hoornaert
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Sanofi Aventis
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Description

DESCRIÇÃO
"DERIVADOS DO TIPO ARILOXIALQUILCARBAMATO, SUA PREPARAÇÃO E SUA UTILIZAÇÃO EM TERAPÊUTICA" A invenção tem como objecto os derivados de ariloxialquilcarbamatos, a sua preparação e a sua aplicação em terapêutica.
Os compostos da invenção têm a fórmula geral (I):
O
(I) em que m representa 0, 1, 2 ou 3; n representa 0, 1, 2 ou 3; X representa um átomo de oxigénio ou de enxofre ou um grupo SO ou S02;
Rl e R2 representam, independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquiloCi-3, ou Ri e R2 em conjunto formam um grupo -(CH2)p-, em que p representa um 1 número inteiro desde 1 a 5, tal que n+p é um número inteiro desde 2 a 5; R3 representa um átomo de hidrogénio ou de flúor ou um grupo hidroxilo ou metilo; R4 representa um grupo de fórmula geral CHR5CONHR6 em que R5 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquiloCi-6 e
Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquiloCi-6, cicloalquiloC3-7 ou cicloalquilC3-7alcilenoCi-6; Y representa um grupo Yi seleccionado em especial de um fenilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, tiazolilo, naftilo, quinolinilo, isoquinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, cinolinilo, benzofuranilo, di-hidrobenzofuranilo, benzotienilo, dihidrobenzotienilo, indolilo, isoindolilo, indolinilo, benzimidazolilo, benzoxazolilo, benzisoxazolilo, benzotiazolilo, benzisotiazolilo, benzotriazolilo, benzoxadiazolilo e benzotiadiazolilo; estando o grupo Yi opcionalmente substituído com um ou mais substituintes Y2, iguais ou diferentes uns dos outros ou por um grupo Y3; Y2 representa um átomo de halogéneo, um grupo ciano, nitro, alquiloCi-8, alcoxiloCi-8, tioalquiloCi-8, fluoroalquiloCi-8, fluoroalcoxiloCi-8, 2 fluorotioalquiloCi-8f cicloalquiloC3-7, cicloalquiloxiloC3-7, cicloalquilC3-7alcilenoCi-8, cicloalquilC3-7alquiloxiloCl-8, hidroxilo, NR7R8, NHCOR7, NHS02R7, COR7, CO2R7, CONR7R8, S02R7, SO2NR7R8, -0-(alcilenoCi-3)-0-, feniloxilo, feniltio, fenilalcilenoCi-C8, fenilalquiloxiloCi-Cs ou fenilalquiltioCi-C8; Y3 representa um grupo seleccionado, em particular, de fenilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo ou piridazinilo; podendo o grupo ou grupos Y3 estar substituídos com um ou mais grupos Y2 iguais ou diferentes uns dos outros; R7 e R8 representam independentemente um do outro um átomo de hidrogénio ou um grupo alquiloCi-6, ou formam com o átomo de azoto que os contém um anel de azetidina, pirrolidina, piperidina, morfolina, tiomorfolina, azepina ou piperazina opcionalmente substituído por um grupo alquiloCi-3 ou benzilo.
Entre os compostos de fórmula geral (I), um primeiro grupo de compostos é aquele em que: Y representa um grupo Yi seleccionado em particular de um fenilo, piridinilo, pirimidinilo, tiazolilo, naftilo, quinolinilo, isoquinolinilo e benzoxazolilo; estando o grupo Yi opcionalmente substituído em um ou mais substituintes, mais particularmente em um ou dois substituintes, Y2, iguais ou diferentes um do outro, ou por um grupo Y3; Y2 representa 3 um átomo de halogéneo, mais particularmente cloro, flúor ou bromo, um grupo ciano, alquiloCi-8, mais particularmente metilo, isopropilo, butilo, terc-butilo ou tetrametilbutilo, alcoxiloCi-8, mais particularmente metoxilo, etoxilo ou propoxilo, fluoroalquiloCi-8, mais particularmente trifluorometilo, fluoroalcoxiloCi-8, mais particularmente trifluorometoxilo, feniloxilo ou fenilalcilenoC]_-C8, mais particularmente fenil-(l,l-dimetilmetileno); Y3 representa um grupo fenilo; podendo Y3 estar substituído com um ou mais grupos, mais particularmente em um ou dois grupos Y2 iguais ou diferentes um do outro.
Entre os compostos do primeiro grupo tal como definido acima, um segundo grupo de compostos é aquele em que: Y representa um grupo Yi seleccionado em particular de fenilo ou naftilo; estando 0 grupo Yi opcionalmente substituído em um ou mais substituintes, mais particularmente em um ou dois substituintes, Y2, iguais ou diferentes um do outro, ou em um grupo Y3; Y2 representa um átomo de halogéneo, mais particularmente um cloro, um flúor ou um bromo, um grupo ciano, alquiloCi-8, mais particularmente um metilo, isopropilo, butilo, terc-butilo ou tetrametilbutilo, alcoxiloCi-8, mais particularmente um metoxilo, etoxilo ou propoxilo, fluoroalquiloCi-8, mais particularmente um trifluorometilo, fluoroalcoxiloCi-8, mais particularmente um 4 trifluorometoxilo, feniloxilo ou fenilalcilenoCi-Cs, mais particularmente um fenil-(1,1-dimetilmetileno); Y3 representa um grupo fenilo; podendo Y3 estar substituído com um ou mais grupos, mais particularmente com um ou dois grupos, Y2 iguais ou diferentes um do outro.
Entre os compostos de fórmula geral (I) um terceiro grupo de compostos é aquele em que: m representa 0, 1, 2 ou 3; e/ou n representa 0, 1, 2 ou 3; e/ou
Rl e R2 representam, independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquiloCi-3, ou Ri e R2 em conjunto formam um grupo -(CH2)p-, ou p representa um número inteiro desde 1 a 5 tal que n+p é um numero inteiro desde 2 a 5; com a condição de que, quando Ri e R2 representam, independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquiloCi-3, então m+n > 1.
Entre os compostos do terceiro grupo tal como definido acima, um quarto grupo de compostos é aquele em que: m representa 0, 1, 2 ou 3; e/ou n representa 0, 1, 2 ou 3; e/ou 5
Rl e R2 em conjunto formam um grupo _(CH2)p-, em que p representa um número inteiro desde 1 a 4 tal que n+p é igual a 4.
Entre os compostos de fórmula geral (I), um quinto grupo de compostos é aquele em que X representa um átomo de oxigénio.
Entre os compostos de fórmula geral (I) , um sexto grupo de compostos é aquele em que R3 representa um átomo de hidrogénio.
Um sétimo grupo é formado por compostos em que simultaneamente R]_, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, X, Y, Y]_, Y2r Y3, nem são tal como definidos nos subgrupos de compostos acima referidos.
Os compostos de fórmula geral (I) podem conter um ou mais carbonos assimétricos. Podem existir na forma de enantiómeros ou de diastereoisómeros. Estes enantiómeros e diastereoisómeros, bem como as suas misturas, incluindo as misturas racémicas, fazem parte da invenção.
Os compostos de fórmula (I) podem existir na forma de bases ou de sais de adição de ácidos. Esses sais de adição fazem parte da invenção.
Estes sais são, com vantagem, preparados com ácidos farmaceuticamente aceitáveis, mas os sais de outros ácidos úteis, por exemplo, para a purificação ou o isolamento dos compostos de fórmula (I) fazem igualmente parte da invenção. Os compostos de fórmula geral (I) podem encontrar-se na forma de hidratos ou de solvatos, nomeadamente na forma de associações ou de combinações com uma ou mais moléculas de água ou com um 6 solvente. Esses hidratos e solvatos fazem igualmente parte da invenção. No contexto da invenção, entende-se por:
Ct-zr em ^e tez podem tomar os valores de 1 a 8, uma cadeia carbonada que pode ter de t a z átomos de carbono, por exemplo, C1-3 é uma cadeia carbonada que pode ter de 1 a 3 átomos de carbono; alquilo, um grupo alifático saturado, linear ou ramificado; por exemplo, um grupo alquiloCi-3 representa uma cadeia carbonada com 1 a 3 átomos de carbono, linear ou ramificada, mais particularmente um metilo, etilo, propilo ou l-metiletilo; alcileno, um grupo alquilo divalente saturado, linear ou ramificado, por exemplo, um grupo alcilenoCi-3 representa uma cadeia carbonada divalente com 1 a 3 átomos de carbono, linear ou ramificada, mais particularmente um metileno, etileno, 1-metiletileno, propileno ou 1,1-dimetilmetileno; cicloalquilo, um grupo alquilo ciclico, por exemplo, um grupo cicloalquiloC3-5 representa um grupo carbonado ciclico com 3 a 5 átomos de carbono, mais particularmente um ciclopropilo, ciclobutilo ou ciclopentilo; alcenileno, um grupo alifático com 2 carbonos, insaturado divalente, mais particularmente um etileno; alcoxilo, um grupo -O-alquilo com uma cadeia alifática saturada, linear ou ramificada; tioalquilo, um grupo -S-alquilo com uma cadeia alifática saturada, linear ou ramificada; 7 fluoroalquilo, um grupo alquilo em que um ou mais átomos de hidrogénio foram substituídos por um átomo de flúor; fluoroalcoxilo, um grupo alcoxilo em que um ou mais átomos de hidrogénio foram substituídos por um átomo de flúor; fluorotioalquilo, um grupo tioalquilo em que um ou mais átomos de hidrogénio foram substituídos por um átomo de flúor; e átomo de halogéneo, um flúor, um cloro, um bromo ou um iodo.
Os compostos da invenção podem ser preparados segundo diferentes métodos, ilustrados pelos esquemas a seguir.
Assim um método de preparação (esquema 1) consiste em fazer reagir uma amina de fórmula geral (II), em que Y, X, Ri, R2, R3, m e n são como definidos na fórmula geral (I), com um carbonato de fórmula geral (III), em que Z representa um átomo de hidrogénio ou um grupo nitro, R5 é tal como definido na fórmula geral (I) e R representa um grupo metilo ou etilo, num solvente, tais como o tolueno ou o dicloroetano, a uma temperatura compreendida entre 0 e 80 °C. Os carbamato-ésteres de fórmula geral (IV) assim obtidos são, em seguida, transformados em compostos de fórmula geral (I) por aminólise por meio de uma amina de fórmula geral R6NH2 em que R6 é tal como definido na fórmula geral (I). A reacção de aminólise pode ser realizada num solvente, tais como metanol ou etanol, ou uma mistura de solventes, tais como o metanol e o tetra-hidrofurano.
Esquema 1
Vss^^CH2)mN\/(CH2)nx^JL0JN^O»R -► (I) I R, 0 R1 2 ReNH2 (IV)
Um outro método (esquema 2) para obtenção dos compostos de fórmula geral (I) em que R2 representa, mais particularmente, um átomo de hidrogénio, consiste em fazer reagir um derivado de fórmula geral (lia), em que W representa um grupo hidroxilo, mesilato ou tosilato ou um átomo de cloro, de bromo ou de iodo, e em que Y, X, Ri, R3, m e n são como definidos na fórmula geral (I) , com uma oxazolidino-diona de estrutura geral (V) em que R5 é tal como definido na fórmula geral (I), para dar o derivado oxazolidino-diona de estrutura geral (VI). No caso em que W representa um grupo hidroxilo, a reacção pode ser conduzida de acordo com as condições de Mitsunobu (Synthesis, 1981, 1-28); por exemplo, por acção de azodicarboxilato de dietilo ou diisopropilo na presença de trifenilfosfina. No caso em que W representa um átomo de cloro, de bromo ou de iodo ou um grupo mesilato ou tosilato, a reacção pode ser conduzida na presença de uma base, tais como a 1,1,3,3-tetrametilguanidina, o hidreto de sódio ou o terc-butóxido de sódio, num solvente, tais como o 9 tetra-hidrofurano, o acetonitrilo ou a dimetilformamida, a uma temperatura compreendida entre 0 °C e a temperatura de refluxo do solvente. 0 derivado oxazolidino-diona de fórmula geral (VI) assim obtido é, em seguida, transformado num composto de fórmula geral (I), por aminólise por meio de uma amina de fórmula geral RgNH2 em que R6 é tal como definido na fórmula geral (I).
Esquema 2 Y^x/(CHj)m^^(CHj)n-w (lia) R'
Uma outra variante (esquema 3) para obter os compostos de fórmula geral (I) em que X representa, mais particularmente, um átomo de oxigénio, consiste em fazer reagir um derivado álcool de fórmula geral (Vila), (Vllb) ou (VIIc) com um derivado de fenol de estrutura geral YOH em que Y é tal como definido na fórmula geral (I) , por exemplo segundo as condições de reacção de Mitsunobu (Synthesis, 1981, 1-28) ou modificadas (Tetrahedron Letters 1993, 34, 1639-1642), sendo os derivados carbamatos-éster (IVa) e oxazolidinodiona (Via), em seguida, transformados 10 em compostos de fórmula geral (I) por reacção de aminólise por meio de uma amina de estrutura geral R6NH2 em que Rê é tal como definido na fórmula geral (I).
Nas fórmulas gerais (Vila), (Vllb) e (VIIc), os grupos Ri, R2, R3, R5, R6, m, n e R são como definidos acima.
Esquema 3 K (Vila) T T R, 0
YOH YO(CH,)m
I R, O R, (IVa) O Rs H YOH ‘9 | Λ0^γΝ^T κ 0 (Vllb)
YOH
t(D
ReNH2 R. (VIIc) YO(CH2)m^/(CH2)n.NJv (Via)
Uma outra variante (esquema 4) para obter os compostos de fórmula geral (I) em que Y representa, mais particularmente, um grupo Y]__Y3 do tipo aril-arilo, aril-heteroarilo, heteroaril-arilo ou heteroaril-heteroarilo, consiste em fazer reagir um derivado de halogeneto de arilo de estrutura geral (VIII), em que U é um átomo de bromo ou de iodo e Yi, X, Ri, R2, R3, R5, R6, nem são como definidos na fórmula geral (I) , com um 11 derivado de ácido aril- ou heteroaril-borónico de fórmula Y3B(OH)2, em que Y3 é tal como definido na fórmula geral (I), segundo as condições da reacção de Suzuki (Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483) ou com um derivado de aril- ou de heteroaril-tri-alquilestanano de fórmula Y3Sn(R')3, em que Y3 é tal como definido na fórmula geral (I) e R' é um alquiloCi-4, segundo as condições de reacção de Stille (Angew. Chem. Int. Ed. 1986, 25, 504-524) .
Esquema 4
Os compostos de fórmulas gerais (II), (lia), (III), (V) , (Vila), (Vllb), (VIIc), (VIII) e os derivados de fenol de estrutura geral YOH, quando o seu método de preparação não está descrito, estão disponíveis no comércio ou descritos na literatura, ou então podem ser preparados segundo os métodos que aí estão descritos ou que são conhecidos pelo especialista na matéria.
As aminas de fórmula geral R6NH2 estão disponíveis no comércio.
Os exemplos a seguir ilustram a preparação de alguns compostos da invenção. Estes exemplos não são limitativos e apenas ilustram a invenção. As microanálises, os espectros I.V. 12 e R.M.N. e/ou a LC-MS (Liquid Chromatography coupled to Mass Spectroscopy) confirmam as estruturas e purezas dos compostos obtidos. P.f.(°C) representa o ponto de fusão em graus Celsius.
Os números indicados entre parênteses nos títulos dos exemplos correspondem aos da primeira coluna da tabela a seguir.
Utilizou-se a nomenclatura IUPAC (International Union of Pure and Applied Chemistry) para designar os compostos nos exemplos a seguir. Por exemplo, para o grupo bifenilo, foi respeitada a seguinte numeração: 3' 2’ 2 3
5‘ 6* 6 5
Exemplo 1 (composto n°l) {2-[(4-clorofenil)oxi]etil}carbamato de 2-(metilamino)-2- oxoetilo
1.1. [ (feniloxicarbonil)oxi]acetato de etilo
A uma solução de 25 g (240 mmoles) de glicolato de etilo e de 55 mL (315 mmoles) de diisopropiletilamina em 500 mL de tolueno, adiciona-se lentamente à temperatura ambiente 32 mL 13 (256 mmoles) de cloroformato de fenilo. Continua-se a agitação a temperatura ambiente durante 2 horas. Separa-se o sal formado e concentra-se o filtrado a pressão reduzida. Obtém-se 53,7 g de produto oleoso utilizado tal e qual no passo seguinte. 1.2. { [ ({2—[ (4 — clorofenil)oxi]etil}amino)carbonil]oxi}acetato de etilo
Aquece-se a 60°C durante uma noite uma solução de 0,6 g (3,5 mmoles) de [(4-clorofenil)oxi]etilamina (Chim. Ther. 1973, 8, 259-270) e de 1,3 g (5,8 mmoles) de [(feniloxicarbonil)oxi]acetato de etilo, preparado no passo 1.1., em 30 mL de tolueno. Evapora-se até à secura e purifica-se o produto por cromatografia em sílica gel eluindo com uma mistura 30/70 de acetato de etilo e de ciclo-hexano. Obtém-se 0,7 g de produto oleoso contendo ~10% de produto ciclizado oxazolidino-diona, utilizado tal e qual no passo seguinte. 1.3. {2-[ (4-clorofenil)oxi]etil}carbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo
Adiciona-se 3,5 mL (7 mmoles) de uma solução de metilamina 2 M em tetra-hidrofurano a uma solução de 0,7 g (2,3 mmoles) de {[({2-[(4-clorofenil)oxi]etil}amino)carbonil]oxi}-acetato de etilo, preparado no passo 1.2., em 5 mL de metanol. Deixa-se reagir durante uma noite à temperatura ambiente. Evapora-se até à secura e lava-se o sólido residual com hexano e depois com éter diisopropílico para se obter 0,59 g de produto na forma de pó.
Ponto de fusão (°C) : 147-149 LC-MS: M+H=287 14 7,25 (d, (m, 2H) , RMN de 1h (DMSO) δ (ppm) : 7,75 (m, 1H> ' 7'40 (m' 1H) ' 2H) , 6,95 (d, 2H), 4,35 (s, 2H) , 3,95 (t, 2H) , 3,35 2,60 (d, 3H).
Exemplo 2 (composto n° 11) (2-[(4-cianofenil)oxiletil)carbamato de 2-amino-2-oxoetilo 2.1. 3-(2-hldroxietil)-1,3-oxazolidino-2,4-diona
JJ Η O
Adiciona-se, gota a gota, ao longo de 2 horas, uma solução de 3 mL (39,6 mmoles) de glicolato de metilo em 25 mL de tetra-hidrofurano, a uma solução de 49 mL (95 mmoles) de fosgénio 1,9 M em tolueno diluída em 50 mL de tetra-hidrofurano e arrefecida num banho de gelo. Em seguida agita-se à temperatura ambiente durante 16 horas e evapora-se até à secura. Coevapora-se 4 vezes com 30 mL de diclorometano. Retoma-se o resíduo em 40 mL de acetonitrilo e adiciona-se gota a gota, ao longo de 1 hora, a uma solução de 3,4 mL (59,4 mmoles) de etanolamina e 30 mL (178 mmoles) de diisopropiletilamina numa mistura 50/10 de acetonitrilo e de diclorometano arrefecida num banho de gelo. Em seguida agita-se à temperatura ambiente durante 16 horas. Filtra-se sobre celite, evapora-se até à secura e purifica-se o produto por cromatografia em sílica gel eluindo com uma mistura 70/30 e depois 80/20 de acetato de etilo e de n-hexano para se obter 4,9 g de produto na forma de sólido branco. 15 2.2. (2-[(4-cianofenil)oxi]etil)carbamato de 2-amino-2- oxoetilo
Adiciona-se, gota a gota, 0,61 mL (1,35 mmoles) de uma solução 2,2 M de azodicarboxilato de dietilo em tolueno a uma solução de 0,13 g (0,88 mmoles) de 3-(2-hidroxietil)-1,3-oxazolidino-2,4-diona, preparada no passo 2.1., de 0,35 g (1,35 mmoles) de trifenilfosfina e 0,10 g (0,89 mmoles) de 4-hidroxibenzonitrilo em 2 mL de benzeno arrefecida num banho de gelo. Em seguida agita-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 16 horas. Evapora-se até à secura e purifica-se o produto por cromatografia em sílica gel eluindo com uma mistura 99/1 e depois 98/2 de diclorometano e de acetato de etilo. Retoma-se o produto em 1,5 mL de uma solução de amoníaco 7 M (10,5 mmoles) em metanol. Agita-se durante uma hora. Filtra-se o precipitado e lava-se com acetato de etilo para se obter 0,035 g de sólido Ponto de fusão (°C): 204-206 LC-MS: M+H=264 RMN de lH (DMSO) δ (ppm) : 7,55 (d, 2H) , 7,05 (m, 1H) , 6,90-6,80 (m+d, 4H) , 4,35 (s, 2H) , 4,05 (t, 2H) , 3,45 (m, 2H)
Exemplo 3 (composto n° 58) [4-(l-naftaleniloxi]butil]carbamato de 2-amino-2-oxoetilo
3.1. 3-[4-(1-naftaleniloxi]butil]-1,3-oxazolidino-2,4-diona 16 A uma solução de 3,1 g (11,1 mmoles) de l-[(4- bromobutil)oxi]naftaleno (Eur. J. Med. Chem. 1997, 32, 175-179) e de 1,35 g (13,3 mmoles) de 1,3-oxazolidino-2,4-diona (J. Med. Chem. 1991, 34, 1542-1543) em 30 mL de tetra-hidrofurano, adiciona-se gota a gota uma solução de 2,55 g (22,2 mmoles) de 1,1,3,3-tetrametilguanidina em 15 mL de tetra-hidrofurano. Aquece-se a refluxo durante 8 horas. Adiciona-se mais 0,28 g (2,7 mmoles) de 1,3-oxazolidino-2,4-diona e 0,32 g (2,7 mmoles) de 1,1,3,3-tetrametilguanidina e aquece-se a refluxo durante mais 4 horas. Arrefece-se a mistura reaccional num banho de gelo e adiciona-se 100 mL de acetato de etilo e depois 50 mL de ácido clorídrico aquoso 1 M. Decanta-se, extrai-se a fase aquosa com 2 x 80 mL de acetato de etilo. Em seguida lava-se as fases orgânicas com 80 mL de água e depois com 80 mL de uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Seca-se sobre sulfato de sódio e depois evapora-se até à secura. Purifica-se o produto por cromatografia em silica gel eluindo com uma mistura 80/20 de ciclo-hexano e de acetato de etilo para se obter 2,0 g de produto utilizado tal e qual no passo seguinte. 3.2. [4-(1-naftaleniloxi)butil]carbamato de 2-amino-2- oxoetilo
Dissolve-se 1,50 g (5,0 mmoles) de 3-[4-(l-naftaleniloxi)butil]-1,3-oxazolidino-2,4-diona, preparada no passo 3.1., numa mistura de 10 mL de tetra-hidrofurano e 28 mL de uma solução de amoníaco 7 N (200 mmoles) em metanol. Deixa-se reagir durante uma noite à temperatura ambiente e depois evapora-se até à secura. Purifica-se o produto por cromatografia em sílica gel eluindo com uma mistura 97/3 de diclorometano e de metanol. Recristaliza-se de acetato de etilo 17 e depois lava-se com éter dietílico para se obter 0,73 g de produto na forma de sólido branco.
Ponto de fusão (°C) : 80-82 LC-MS: M+H = 317 RMN de lH (CDCI3) δ (ppm) : 8,25 (dd, 1H) , 7,80 (dd, 1H) , 7,55- 7,30 (m, 4H) , 6,80 (d, 1H) , 6,00 (m, 1H), 5,65 (m, 1H), 5,05 (m, 1H) , 4,65 (s, 2H) , 4,20 (t, 2H) , 3,35 (m, 2H) , 2,00 (m, 2H) , 1,90 (m, 2H)
Exemplo 4 (composto n° 58) 4-[(4'-fluoro-4-bifenil)oxi]-1-piperidinocarboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo
4.1. 4-[(4-bromofenil)oxi]-1-piperidinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo A uma solução de 2,01 g (10 mmoles) de 4-hidroxi-l-piperidinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo em 20 mL de dimetilformamida, adiciona-se 7 g (40 mmoles) de l-bromo-4-fluorobenzeno e 2,5 g (50 mmoles) de hidreto de sódio a 50% em óleo mineral. Agita-se a mistura a 100 °C durante 3 horas e depois evapora-se até à secura. Retoma-se o resíduo em 50 mL de água gelada e extrai-se com diclorometano. Evapora-se os extractos orgânicos até à secura para se obter 3,5 g de um produto oleoso utilizado tal e qual no passo seguinte. 18 4.2. 4-[(4-bromofenil)oxi]piperidina A uma solução de 3,5 g (9,83 mmoles) de 4-[(4-bromofenil)oxi]-1-piperidinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo, preparado no passo 4.1., em 20 mL de diclorometano, adiciona-se 10 mL de ácido trifluoroacético e agita-se a solução à temperatura ambiente durante 1 hora. Evapora-se até à secura e depois retoma-se o resíduo em 30 mL de tolueno que se evapora novamente até à secura. Em seguida lava-se o resíduo com pentano e depois retoma-se numa mistura de 60 mL de diclorometano e de 20 mL de solução aquosa 4 N de amoníaco. Agita-se vigorosamente durante 15 minutos e depois decanta-se a fase orgânica, que se seca sobre sulfato de sódio e se evapora até à secura para se obter 2,7 g de produto na forma de óleo utilizado tal e qual no passo seguinte. 4.3. 4-[(4-bromo-fenil)oxi]-1-piperidinocarboxilato de 2-(etiloxi)-2-oxoetilo
Mistura-se 2,7 g (7,58 mmoles) de 4-[(4-bromofenil)-oxi]piperidina, preparada no passo 4.2., e 1,70 g (7,6 mmoles) de {[(feniloxi)carbonil]oxijacetato de etilo, preparado de acordo com o exemplo 1.1, em 40 mL de tolueno e aquece-se a solução a 50 °C durante 20 horas. Após arrefecimento, evapora-se até à secura e purifica-se o produto por cromatografia em sílica gel eluindo com uma mistura 40/60 de acetato de etilo e de ciclo-hexano. Tritura-se em seguida com éter diisopropílico para se obter 2,9 g de produto na forma de pó.
Ponto de fusão (°C): 87-88 19 4.4. 4-[(4-bromofenil)oxi]-1-piperidinocarboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo
Agita-se à temperatura ambiente durante 20 horas 2,9 g (7,5 mmoles) de 4-[(4-bromofenil)oxi]-1-piperidinocarboxilato de 2-(etiloxi)-2-oxoetilo, preparado no passo 4.3., dissolvido em 10 mL de uma solução etanólica a 33% de metilamina. Após evaporação, purifica-se o produto por cromatografia em sílica gel eluindo com acetato de etilo para se obter 0,8 g de produto em forma de goma, utilizado tal e qual no passo seguinte. 4.5. 4- [ (4'-fluoro-4-bifenil)oxi]-1-piperidinocarboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo
Coloca-se num tubo de vidro com tampa 0,1 g (0,27 mmoles) de 4-[(4-bromofenil)oxi]-1-piperidinocarboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo, preparado no passo 4.4., 0,01 g de tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) e 0,057 g (0,4 mmoles) de ácido 4-fluorofenilborónico. Adiciona-se 4 mL de tolueno, 2 mL de uma solução aquosa 2 N de carbonato de sódio e 0,5 mL de etanol. Aquece-se a 80 °C com agitação durante 2 horas. Após arrefecimento, adiciona-se 1 mL de água e 2 mL de tolueno. Separa-se a fase orgânica e purifica-se o produto por cromatografia em sílica gel eluindo com uma mistura 95/5 de diclorometano e de metanol. Redissolve-se o produto em 1 mL de etanol e depois reprecipita-se por adição de 2 mL de água para se obter 0,031 g de produto na forma de pó.
Ponto de fusão (°C) : 117-119 LC-MS: M+H 387 RMN de lH (CDCI3) δ (ppm): 7,70 (dd, 2H), 7,65 (d, 2H) , 7,30 (dd, 2H), 7,20 (d, 2H), 6,25 (s largo, 1H), 4,80 (s+m, 3H), 4,00-3,70 (m, 4H), 3,05 (d, 3H), 2,25-2,00 (m, 4H) 20
Exemplo 5 (composto n° 120) 4-{[(4-bromofenil)oxi]metil}-l-piperidinocarboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo
O H
5.1. 4-{[(4-bromofenil)oxi]metil}-1-piperidinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo
Procede-se como descrito no exemplo 4.1. A partir de 2,5 g (11,6 mmoles) de 4-(hidroximetil)-1-piperidinocarboxilato de 1.1- dimetiletilo e 8,13 g (46,4 mmoles) de l-bromo-4-fluorobenzeno, obtém-se 5,75 g de produto em bruto na forma de óleo. 5.2. 4-{[(4-bromofenil)oxi]metil}piperidina
Procede-se como descrito no exemplo 4.2. A partir de 5,75 g de 4-{[(4-bromofenil)oxi]metil}-l-piperidinocarboxilato de 1.1- dimetiletilo, preparado no passo 5.1, obtém-se 3 g de produto em forma de óleo. 5.3. 4-{[(4-bromofenil)oxi]metil}-1-piperidinocarboxilato de 2-(etiloxi)-2-oxoetilo 21
Procede-se como descrito no exemplo 4.3. A partir de 1,6 g (5,9 mmoles) de 4-{[(4-bromofenil)oxi]metil}piperidina, preparada no passo 5.2., e de 1,32 g (5,9 mmoles) de {[(feniloxi)carbonil]oxijacetato de etilo, preparado de acordo com o exemplo 1.1., obtém-se o produto em forma de óleo. 5.4. 4-{[(4-bromofenil)oxi]metil}-1-piperidinocarboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo
Procede-se como descrito no exemplo 4.4. A partir de 4-{[(4-bromofenil)oxi]metil}-1-piperidinocarboxilato de 2-(etiloxi)-2-oxoetilo, preparado no passo 5.3, obtém-se 1,1 g de produto em forma de pó.
Ponto de fusão (°C): 163-165 LC- MS: M+H = 386 RMN de lH (CDCI3) δ (ppm): 7,35 (d, 2H) , 6,75 (d, 2H) , 6,05 (s largo, 1H), 4,70-4,50 (m, 2H), 4,30-4 ,10 (m, 2H), 3,80 (d, 2H) , 3 , 00-2,75 (m, 2H) , 2,85 (d, 3H), 2,10 -1,80 (m, 3H) , 1,4 5-1,20 (m, 2H) 22
Exemplo 6 (composto n° 154) 4—{[(4'—(trifluorometil)-4-bifenil)oxi]metil}-l-piperidino-carboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo
Procede-se como descrito no exemplo 4.5. A partir de 0,1 g (0,26 mmoles) de 4-{[(4-bromofenil)oxi]metil}-l-piperidino-carboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo, preparado de acordo com o exemplo 5, e de 0,074 g (0,389 mmoles) de ácido 4-trifluorometilfenil-borónico obtém-se 0.049 g de produto em forma de pó.
Ponto de fusão (°C): 197-199 LC-MS: M+H = 451 RMN de lH (DMSO) δ (ppm) : 7,85-7,65 (m, 7H) , 7,05 (d, 2H) , 4,35 (s, 2H), 4,05 (d largo, 2H) , 3,90 (d, 2H) , 2,85 (m, 2H) , 2,60 (d, 3H), 2,00 (m, 1H), 1,80 (d largo, 2H), 1,35-1,10 (m, 2H). 23
Exemplo 7 (composto n° 137) 4-[(l-naftaleniloxi)metil]-1-piperidinocarboxilat de 2-amino-2-oxoetilo
nh2 7.1. 4-[ (1-naftaleniloxi)metil]-1-piperidinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo A uma solução de 5,0 g (23,2 mmoles) de 4-(hidroximetil)-1-piperidinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo, 4,3 g (29,8 mmoles) de 1-naftalenol e 7,82 g (29,8 mmoles) de trifenilfosfina em 120 mL de tetra-hidrofurano, arrefecida sob azoto por um banho de gelo, adiciona-se, gota a gota, uma solução de 6,03 g (29,8 mmoles) de azodicarboxilato de diisopropilo. Deixa-se a mistura reaccional voltar à temperatura ambiente e prossegue-se a agitação durante uma noite. Adiciona-se 2 mL de metanol e depois evapora-se até à secura. Retoma-se o resíduo em 200 mL de diclorometano e lava-se sucessivamente com uma solução aquosa a 10% de hidrogenossulfato de potássio, com água e com uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1 M. Seca-se sobre sulfato de sódio e evapora-se até à secura. Purifica-se o produto por cromatografia em sílica gel eluindo com uma mistura 80/20 depois 70/30 e 50/50 de ciclo-hexano e de diclorometano para se obter 7,96 g de produto em forma de óleo que solidifica.
Ponto de fusão (°C) : 97-100 7.2. 4-[(1-naftaleniloxi)metil]piperidina 24
Aquece-se a 60 °C durante 6 horas uma solução de 7,96 g (29,1 mmoles) de 4-[ (1-naftaleniloxi)metil]-1-piperidino-carboxilato de 1,1-dimetiletilo, preparado no passo 7.1., em 120 mL de metanol e 28 mL de ácido clorídrico aquoso a 35%. Arrefece-se até à temperatura ambiente e evapora-se até à secura, depois coevapora-se 2 vezes com etanol. Lava-se o resíduo sólido com éter dietílico e depois seca-se sob vácuo na presença de pentóxido de fósforo para se obter 3,1 g de sólido branco. Retoma-se o sólido em 80 mL de água e adiciona-se uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 30% até pH básico e em seguida extrai-se 2 vezes com 150 mL de éter dietílico. Seca-se os extractos sobre sulfato de sódio e concentra-se até à secura para se obter 2,75 g de produto oleoso utilizado tal e qual no passo seguinte. 7.3. 4-[ (1-naftaleniloxi)metil]-1-piperidinocarboxilato de 2-(etiloxi)-2-oxoetilo
Aquece-se a 50 °C durante uma noite uma solução de 2,75 g (11,4 mmoles) de 4-[ (1-naftaleniloxi)metil]piperidina, preparada no passo 7.2., e 2,56 g (11,4 mmoles) de [(feniloxi- carbonil)oxi]acetato de etilo, preparado de acordo com o exemplo 1.1, em 80 mL de tolueno. Evapora-se até à secura e retoma-se o resíduo numa mistura de água, diclorometano e solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio. Decanta-se a fase orgânica, seca-se sobre sulfato de sódio e evapora-se até à secura. Purifica-se o produto por cromatografia em sílica gel eluindo com uma mistura 50/50 de ciclo-hexano e de diclorometano e depois com diclorometano e com uma mistura 95/5 de diclorometano e de acetato de etilo. Obtém-se 2,05 g de produto na forma de óleo utilizado tal e qual no passo seguinte. 25 7.4. 4-[ (1-naftaleniloxi)metil]-1-piperidinocarboxilato de 2-amino-2-oxoetilo
Dissolve-se 1,0 g (2,69 mmoles) de 4 — [ (1 — naftaleniloxi)metil]-1-piperidinocarboxilato de 2-(etiloxi)-2-oxoetilo, preparado no passo 7.3., em 12 mL de uma solução de amoníaco 7 N (84 mmoles) em metanol. Deixa-se reagir à temperatura ambiente durante 3 dias. Evapora-se até à secura e purifica-se por cromatografia em sílica gel eluindo com uma mistura 90/10 depois 80/20, 70/30 e 50/50 de diclorometano e de acetato de etilo e depois com uma mistura 95/5 de acetato de etilo e metanol. Recristaliza-se em seguida de acetato de etilo, para se obter 0,77 g de produto.
Ponto de fusão (°C): 135-136 LC-MS: M+H =343 RMN de 1h (DMSO) δ (ppm): 8,15 (dd, 1H), 7,80 (dd, 1H), 7,50-7,30 (m, 4H) , 7,30 (m, 1H) , 7,15 (m, 1H), 6,95 (d, 1H), 4,35 (s, 2H) , 4,15-4,00 (m+d, 4H) , 4,90 (m, 2H) , 2,10 (m, 1H) , 1,90 (d, 2H) , 1,45-1,25 (m, 2H) 26
Exemplo 8 (composto n° 148) 4-[(7-quinoliniloxi)metil]-1-piperidinocarboxilato de 2-amino-2-oxoetilo
8.1. 4-(hidroximetil)-1-piperidinocarboxilato de 2-(metiloxi)-2-oxoetilo
Procede-se como descrito no exemplo 2.1., utilizando 6,84 g (59,4 mmoles) de 4-(hidroximetil)piperidina, em vez de etanolamina, para se obter 7,85 g de produto em forma de óleo incolor. 8.2. 4-[(7-quinoliniloxi)metil]-1-piperidinocarboxilato de 2-amino-2-oxoetilo
Adiciona-se 0,26 g (1,03 mmoles) de 1,1'-(azodicarbonil)-dipiperidina (ADDP) a uma solução de 0,16 g (0,69 mmoles) de 4-(hidroximetil)-1-piperidinocarboxilato de 2-(metiloxi)-2-oxoetilo, preparado no passo 8.1., de 0,26 mL (1,03 mmoles) de tri-n-butilfosf ina e de 0,13 g (0,90 mmoles) de 7-hidroxiquinolina em 2,5 mL de benzeno arrefecida num banho de gelo. Agita-se a mistura durante 15 minutos a 0 °C e, depois, à temperatura ambiente durante 16 horas.
Filtra-se através de celite e lava-se com éter dietilico. Evapora-se os filtrados até à secura e purifica-se por 27 cromatografia em sílica gel eluindo com uma mistura 70/30 de acetato de etilo e de n-hexano. Dissolve-se o produto obtido em 3 mL (21 mmoles) de uma solução de amoníaco 7 M em metanol. Agita-se durante 3 horas e depois evapora-se até à secura. Purifica-se o produto por cromatografia em sílica gel eluindo com uma mistura 90/10 de acetato de etilo e de etanol, e recristaliza-se de acetato de etilo para se obter 0,115 g de produto na forma de sólido branco.
Ponto de fusão (°C): 137-139 LC-MS: M+H =344 RMN de lH (CDC13) δ (ppm): 7,80 (dd , 1H), 8,05 (dd, 1H) , 7,70 (d, 1H) , 7, 40 (d, 1H) , 7, 30- 7,15 (m, 2H) , 6,05 (m, 1H) , 5, 65 (m, 1H) , 4, 60 (s, 2H) , 4, 25 (m, 2H) , 4,00 (d, 2H), 2,90 (m, 2H) , 2,10 (m , 1H), 1,95 (d, 2H) , 1,50-1, 30 (m, 2H)
Exemplo 9 (composto n° 168) 4-{2-[(4-bromofenil)oxi]etil}-l-piperidinocarboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo
Br
9.1. 4-{2-[(4-bromofenil)oxi]etil}-l-piperidinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo
Procede-se como descrito no exemplo 4.1. A partir de 1,93 g (8,4 mmoles) de 4-(2-hidroxietil)-1-piperidinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo e 5,88 g (33,6 mmoles) de l-bromo-4-fluorobenzeno obtém-se 4,1 g de produto em bruto em forma de óleo. 28 9.2. 4-{2-[(4-bromofenil)oxi]etiljpiperidina
Procede-se como descrito no exemplo 4.2. A partir de 4 —{2— [(4-bromofenil)oxi]etil}-1-piperidinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo, preparado no passo 9.1., obtém-se 1,79 g de produto em forma de pó.
Ponto de fusão (°C) : 100-102 9.3. 4-{2-[(4-bromofenil)oxi]etil}-1-piperidinocarboxilato de 2-(etiloxi)-2-oxoetilo
Procede-se como descrito no exemplo 4.3. A partir de 1,76 g (6,19 mmoles) de 4 — {2—[(4-bromofenil)oxi]etil}piperidina preparada no passo 9.2., e 1,39 g (6,19 mmoles) de { [(feniloxi)carbonil]oxi}acetato de etilo, preparado de acordo com o exemplo 1.1., obtém-se 1,4 g de produto em forma de óleo. 9.4. 4-{2-[(4-bromofenil)oxi]etil}-1-piperidinocarboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo
Procede-se como descrito no exemplo 4.4. A partir de 1,3 g (3,14 mmoles) de 4-{2-[(4-bromofenil)oxi]etil}-1-piperidinocarboxilato de 2-(etiloxi)-2-oxoetilo, preparado no passo 9.3., obtém-se 0,95 g de produto em forma de pó.
Ponto de fusão (°C) : 101-103 LC-MS: M+H = 400 RMN de 1h (CDCI3) δ (ppm) : 7,55 (d, 2H) , 7,00 (d, 2H) , 6,25 (s largo, NH) , 4,90-4,70 (m, 2H) , 4,50-4,25 (m, 2H) , 4,20 (t, 29
2Η) , 3,20-2, 90 (m, 2Η), 3,10 (<J 1,30 (m, 2Η) 3¾) , 2,05-i, 90 (m, 5Η) , 1,55- !86)
Exemplo 10 (composto η° 4—{2— [ (4'-cloro-4-bifenii\ ' 03til an η i_l-piperidinocarboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo *
Procede-se como descrito no exemplo 4.5. a partir de 0,1 g (0,25 mmoles) de 4-{2-[(4-bromofenil)oxi]etil}-1-piperidino-carboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo, preparado de acordo com 0 exemplo 9, e de 0,117 g (0,75 mmoles) de ácido 4-clorofenilborónico obtém-se 0,087 g de produto em forma de pó. Ponto de fusão (°C) : 104-106 LC-MS: M+H = 431 RMN de lH (CDCI3) δ (ppm) : 7,70-7,50 (m, 6H) , 7,10 (d, 2H) 6,20 (s largo, NH) , 4,85-4, 60 (m, 2H) , 4,45-4,15 (m, 2H) , 4,20 (t, 2H) , 3,15-2,95 (m, 2H) , 3,05 (d, 3H) , 2,10-1,85 (m, 5H), 1,50-1,25 (m, 2H) 30
Exemplo 11 (composto n° 183) 4-[2-(7-isoquinoliniloxi)etil]-1-piperidinocarbamato de 2-amino-2-oxoetilo
O
11.1. 4-(2-hidroxietil)-1-piperidinocarboxilato de 2-(metiloxi)-2-oxoetilo
Procede-se como descrito no exemplo 2.1., utilizando 7,6 g (59,4 mmoles) de 4-(2-hidroxietil)piperidina, em vez de etanolamina, para se obter 7,1 g de produto na forma de óleo incolor. 11.2. 4-[2-(7-isoquinoliniloxi)etil]-1-piperidinocarbamato de 2-amino-2-oxoetilo
Procede-se como descrito no exemplo 8.2., a partir de 0,46 g (1,84 mmoles) de ADDP, de 0,30 g (1,24 mmoles) de 4-(2-hidroxietil)-1-piperidinecarboxilato de 2-(metiloxi)-2-oxoetilo, preparado no passo 11.1., de 0,46 mL de tri-n-butilfosf ina e de 0,26 g (1,84 mmoles) de 7-hidroxiisoquinolina em 4 mL de benzeno. Purifica-se o produto por cromatografia em sílica gel eluindo com acetato de etilo e depois com uma mistura 95/5 de acetato de etilo e de etanol para se obter 0,25 g de produto na forma de sólido branco.
Ponto de fusão (°C): 179-181 LC-MS: M+H = 358 31 RMN de lH (CDCI3) δ (ppm) : 9,15 (s, 1H), 8,45 (d, 1H), 7,60 (d, (m, 1H), (m, 5H), 1H) , 7,35 (dd, 1H), 7,20 (d, 1H) , 6,05 (m, 1H) , 5,75 4,60 (s, 2H) , 4,20 (t, 4H) , 2,90 (m, 2H) , 1,90-1,70 1,40-1,20 (m, 2H)
Exemplo 12 (composto n° 83) 3-[(l-naftaleniloxi)metil]-1-pirrolidinocarboxilato de 2-amino-2-oxoetilo
12.1. 3-[(1-naftaleniloxi)metil]-1-pirrolidinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo A uma solução de 1,0 g (4,9 mmoles) de 3-(hidroximetil)-1-pirrolidinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo (descrito no documento WO 0066557), 0,95 g (6,4 mmoles) de 1-naftalenol e 1,4 g (6,9 mmoles) de tri-n-butilfosfina em 40 mL de tolueno e 20 mL de tetra-hidrofurano, arrefecida sob azoto por um banho de gelo, adiciona-se gota a gota uma solução de 1,74 g (6,9 mmoles) de ADDP. Deixa-se a mistura reaccional voltar à temperatura ambiente e prossegue-se a agitação durante 24 horas. Filtra-se a mistura e lava-se o precipitado com tolueno. Evapora-se até à secura. Retoma-se 0 residuo em diclorometano e lava-se com uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1 M. Seca-se sobre sulfato de sódio e evapora-se até à secura. Purifica-se o resíduo por cromatografia em coluna de sílica gel eluindo com diclorometano e depois com uma mistura 98/2 de diclorometano e de metanol para se obter 0,80 g de produto na forma de óleo incolor. 32 12.2 . 3- [ (1-naftaleniloxi)metil]pirrolidina
Agita-se durante 6 horas uma solução de 0,42 g (1,28 mmoles) de 3-[ (1-naftaleniloxi)metil]-1-pirrolidino-carboxilato de 1,1-dimetiletilo, preparado no passo 12.1., em 10 mL de 1,4-dioxano e 6 mL de uma solução 2 N de ácido clorídrico aquoso. Evapora-se até à secura e depois coevapora-se 2 vezes com tolueno. Lava-se o resíduo sólido com éter dietílico. Retoma-se o sólido em diclorometano e adiciona-se uma solução de amoníaco concentrada até pH básico. Filtra-se sobre um cartucho Whatman PTFE e concentra-se a fase orgânica para se obter 0,21 g de produto oleoso utilizado tal e qual no passo seguinte. 12.3. 3-[(1-naftaleniloxi)metil]-1-pirrolidinocarboxilato de 2-(etiloxi)-2-oxoetilo
Aquece-se a 60 °C durante uma noite uma solução de 0,20 g (0,88 mmoles) de 3-[(1-naftaleniloxi)metil]pirrolidina, preparada no passo 12.2., e de 0,35 g (1,5 mmoles) de [(feniloxicarbonil)oxi]acetato de etilo, preparado de acordo com o exemplo 1.1, em 6 mL de tolueno. Evapora-se até à secura e retoma-se o resíduo numa mistura de água, de diclorometano e de uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio. Decanta-se a fase orgânica, seca-se sobre sulfato de sódio e evapora-se até à secura. Purifica-se o resíduo por cromatografia em coluna de sílica gel eluindo com diclorometano e depois com uma mistura 99/1 de diclorometano e de metanol. Obtém-se 0,24 g de produto em forma de óleo utilizado tal e qual no passo seguinte. 33 12.4. 3-[(1-napthaleniloxi)metil]-1-pirrolidinocarboxilato de 2-amino-2-oxoetilo
Dissolve-se 0,24 g (0,67 mmoles) de 3— [ (1— nafteniloxi)metil]-1-pirrolidinocarboxilato de 2-(etiloxi)-2-oxoetilo, preparado no passo 12.3., em 15 mL de uma solução de amoníaco 7 N (105 mmoles) em metanol. Agita-se em tubo tapado à temperatura ambiente durante 3 dias. Evapora-se até à secura e purifica-se o resíduo por cromatografia em coluna de sílica gel eluindo com uma mistura 97/3 e depois 94/6 de diclorometano e de metanol. Tritura-se o sólido obtido em éter dietílico e filtra-se para se obter 0,15 g de produto.
Ponto de fusão (°C) : 161-163 LC-MS: M+H =329 RMN de 1h (DMSO) δ (ppm) : 8,15 (m, 1H), 7,75 (m, 1H) , 7,50-7,30 (m, 4H) , 7,10-6,90 (s, 2H), 6,80 (m, 1H) , 4 ,40 (s, 2H), 4,20- 4,05 (m, 2H) , 3,90-3,30 (m, 4H), 2,90-2,70 (m, 1H) , 2,30-2,10 (m, 1H), 2,05-1,85 (m, 1H). A tabela seguinte ilustra as estruturas químicas e as propriedades físicas de alguns compostos de acordo com a invenção. 34
Tabela
n° Y X m n Rl R2 R3 R4 P.f.(°C) (ou Mt-H) 1. 4-clorofenilo 0 0 1 H H H CH2CONHCH3 147-149 2. 4-clorofenilo 0 0 1 H H H CH2CONH2 128-130 3. 4-clorofenilo 0 0 2 H H H CH2CONH2 108-110 4. 4-clorofenilo 0 0 3 H H H CH2CONH2 116-118 5. 3-clorofenilo 0 0 1 H H H CH2CONH2 114-116 6. 3-clorofenilo 0 0 2 H H H CH2CONH2 90-92 7. 3-clorofenilo 0 0 3 H H H CH2CONH2 114-116 8. 2-clorofenilo 0 0 1 H H H CH2CONH2 128-130 9. 2-clorofenilo 0 0 2 H H H CH2CONH2 128-130 10. 2-clorofenilo 0 0 3 H H H CH2CONH2 110-112 11. 4-cianofenilo 0 0 1 H H H CH2CONH2 204-206 12. 4-cianofenilo 0 0 2 H H H CH2CONH2 173-175 13. 4-cianofenilo 0 0 3 H H H CH2CONH2 169-171 14. 3-cianofenilo 0 0 1 H H H CH2CONH2 142-143 15. 3-cianofenilo 0 0 2 H H H CH2CONH2 129-131 16. 3-cianofenilo 0 0 3 H H H CH2CONH2 123-125 17. 4-isc^propilfenilo 0 0 1 H H H CH2CONH2 95-97 18. 4-iso-propilfenilo 0 0 2 H H H CH2CONH2 (295) 19. 4-iso-propilfenilo 0 0 3 H H H CH2CONH2 103-105 20. 3-isc^propilfenilo 0 0 1 H H H CH2CONH2 96-98 21. 3-iso-propilfenilo 0 0 2 H H H CH2CONH2 (295) 22. 3-iso-propilfenilo 0 0 3 H H H CH2CONH2 88-90 23. 4-terc-butilfenilo 0 0 2 H H H CH2CONH2 90-92 24. 4-terc-butilfenilo 0 0 3 H H H CH2CONH2 (323) 35 (continuação) n° Y X m n Rl R2 R3 R4 P.f.(°C) (OU Mt-H) 25. 3-terc-butilfenilo 0 0 2 H H H CH2CONH2 (309) 26. 3-terc-butilfenilo 0 0 3 H H H CH2CONH2 (323) 27. 4-(1,1,3,3-tetra-metilbutil)fenilo 0 0 2 H H H CH2CONH2 (365) 28. 4-(1,1,3,3-tetra-metilbutil)fenilo 0 0 3 H H H CH2CONH2 (379) 29. 4-(1,1-dimetilfenil-rnetil)fenilo 0 0 2 H H H CH2CONH2 (357 30. 4(1,l-dimetilfenil-metil)fenilo 0 0 1 H H H CH2CONH2 (371) 31. 4-(1,1-dimetilfenil-netil)fenilo 0 0 3 H H H CH2CONH2 (385) 32. 4-fenilfenilo 0 0 1 H H H CH2CONH2 196-198 33. 4-fenilfenilo 0 0 2 H H H CH2CONH2 187-189 34. 4-fenilfenilo 0 0 3 H H H CH2CONH2 192-194 35. 4-(4-clorofenil)-fenilo 0 0 1 H H H CH2CONH2 193-195 36. 4-(3-clorofenil)-fenilo 0 0 1 H H H CH2CONH2 168-170 37. 4-(2-clorofenil)-fenilo 0 0 1 H H H CH2CONH2 114-116 38. 4-(4-metoxifenil)-fenilo 0 0 1 H H H CH2CONH2 194-196 39. 4-(3-metoxifenil) -fenilo 0 0 1 H H H CH2CONH2 (345) 40. 4-(2-metoxifenil)-fenilo 0 0 1 H H H CH2CONH2 127-129 41. 3-fenilfenilo 0 0 1 H H H CH2CONH2 126-128 42. 3-fenilfenilo 0 0 2 H H H CH2CONH2 110-112 43. 3-fenilfenilo 0 0 3 H H H CH2CONH2 127-129 44. 3- (4- clorofenil)fenilo 0 0 1 H H H CH2CONH2 137-139 45. 3-(3-clorofenil)-fenilo 0 0 1 H H H CH2CONH2 90-92 36 46. 3- (2-clorofenil)- 0 0 1 H H H CH2CONH2 55-57 fenilo (continuação) n° Y X m n KL F2 R3 R4 P.f.(°C) (ou Mt-H) 47. 3-(4-metoxifenil)-fenilo 0 0 1 H H H CH2CONH2 168-170 48. 3-(3-metoxifenil)-fenilo 0 0 1 H H H CH2CONH2 86-88 49. 2-fenilfenilo 0 0 1 H H H CH2CONH2 92-94 50. 2-fenilfenilo 0 0 2 H H H CH2CONH2 (329) 51. 2-fenilfenilo 0 0 3 H H H CH2CONH2 (343) 52. 2- (4-clorofenil)-fenilo 0 0 1 H H H CH2CONH2 130-132 53. 2-(3-clorofenil)-fenilo 0 0 1 H H H CH2CONH2 88-90 54. 2- (2-clorofenil) -fenilo 0 0 1 H H H CH2CONH2 (349) 55. 2-(4-metoxifenil)-fenilo 0 0 1 H H H CH2CONH2 74-76 56. naftalen-l-ilo 0 0 1 H H H CH2CONH2 (289) 57. naftalen-l-ilo 0 0 2 H H H CH2CONH2 (303) 58. naftalen-l-ilo 0 0 3 H H H CH2CONH2 80-82 59. naftalen-l-ilo 0 0 3 H H H CH2CONHCH3 90-92 60. 4-cloronaftalen-l-ilo 0 0 3 H H H CH2CONH2 142-144 61. 4-cloronaftalen-l-ilo 0 0 3 H H H CH2CONHCH3 108-110 62. naftalen-2-ilo 0 0 1 H H H CH2CONH2 (289) 63. naftalen-2-ilo 0 0 2 H H H CH2CONH2 158-160 64. naftalen-2-ilo 0 0 3 H H H CH2CONH2 171-173 65. 4-fenoxifenilo 0 0 1 H H H CH2CONH2 158-160 66. 4-fenoxifenilo 0 0 2 H H H CH2CONH2 141-143 67. 4-fenoxifenilo 0 0 3 H H H CH2CONH2 144-146 CO to piridin-3-ilo 0 0 1 H H H CH2CONH2 135-137 69. piridin-3-ilo 0 0 2 H H H CH2CONH2 119-121 70. piridin-3-ilo 0 0 3 H H H CH2CONH2 96-98 71. 5-cloroquinolin-8-ilo 0 0 1 H H H CH2CONH2 232-234 37 72. 5-cloroquinolin-8-ilo 0 0 2 H H H CH2CONH2 183-185 73. 5-cloroquinolin-8-ilo 0 0 3 H H H CH2CONH2 184-186 74. fenilo 0 1 0 H H ch3 CH2CONH2 90-92 (continuação) n° Y X m n Rl R2 R3 R4 P.f.(°C) (OU Mt-H) 75. 4-CF3-fenilo 0 0 2 (CH2)2 H CH2CONH2 115-117 76. 4-Cl-fenilo S02 0 2 (CH2)2 H CH2CONH2 164-166 77. 4-Cl-fenilo S02 0 2 (CH2)2 H CH2CONHCH3 168-170 78. 3-CF3-fenilo S02 0 2 (CH2)2 H CH2CONH2 148-150 79. 3-CF3-fenilo S02 0 2 (CH2)2 H CH2CONHCH3 163-165 80. naftalen-l-ilo 0 0 1 (CH2)2 H CH2CONHCH3 111-113 81. naftalen-l-ilo 0 1 1 ch2 H CH2CONH2 176-178 82. naftalen-l-ilo 0 1 1 CH2 H CH2CONHCH3 112-114 83. naftalen-l-ilo 0 1 1 (CH2)2 H CH2CONH2 161-163 84. naftalen-l-ilo 0 1 1 (CH2)2 H CH2CONHCH3 99-101 85. 4-(4-F-fenil)fenilo 0 0 2 (CH2)2 H CH2CONHCH3 117-119 86. 4-(4-Cl-fenil)fenilo 0 0 2 (CH2)2 H CH2CONHCH3 134-136 87. 4-(4-CH3-fenil)fenilo 0 0 2 (CH2)2 H CH2CONHCH3 121-123 88. 4-(4-n-butil-fenil)fenilo 0 0 2 (CH2)2 H CH2CONHCH3 105-107 89. 4-(4-CF3-fenil)fenilo 0 0 2 (CH2)2 H CH2CONHCH3 141-143 90. 4-(4-CH30-fenil)-fenilo 0 0 2 (CH2)2 H CH2CONHCH3 152-154 91. 4-(4-C2H50-fenil)-fenilo 0 0 2 (CH2)2 H CH2CONHCH3 145-147 92. 4-(4-CF30-fenil)-fenilo 0 0 2 (CH2)2 H CH2CONHCH3 131-133 93. 4-(3-F,4-CH30-fenil)- fenilo 0 0 2 (CH2)2 H CH2CONHCH3 (417) 94. 4-(3-C1,4-F-fenil)-fenilo 0 0 2 (CH2)2 H CH2CONHCH3 124-126 95. 4-(3,4-Cl2-fenil)- fenilo 0 0 2 (CH2)2 H CH2CONHCH3 (438) 96. 3-(4-F-fenil)fenilo 0 0 2 (CH2)2 H CH2CONHCH3 (387) 38 97. 3- (4-Cl-fenil)fenilo 0 0 2 (CH2)2 H CH2CONHCH3 (403) 98. 3- (4-CH3-fenil)fenilo 0 0 2 (CH2)2 H CH2CONHCH3 (383) 99. 3-(4-n-butilfenil)-fenilo 0 0 2 (CH2)2 H CH2CONHCH3 (425) 100 3-(4-CF3-fenil)fenilo 0 0 2 (CH2)2 H CH2CONHCH3 (437) (continuação) n° Y X m n Rl R2 R3 R4 P.f.(°C) (OU Mt-H) 101 3-(4-CH30-fenil)-fenilo 0 0 2 (CH2)2 H CH2CONHCH3 (399) 102 3-(4-C2H50-fenil)-fenilo 0 0 2 (CH2)2 H CH2CONHCH3 (413) 103 3-(4-CF30-fenil)-fenilo 0 0 2 (CH2)2 H CH2CONHCH3 (453) 104 3-(3-F,4-CH30-fenil)- fenilo 0 0 2 (CH2)2 H CH2CONHCH3 (417) 105 3- (3—Cl,4-F-fenil)-fenilo 0 0 2 (ch2)2 H CH2CONHCH3 (421) 106 3-(3,4-Cl2-fenil)-fenilo 0 0 2 (CH2)2 H CH2CONHCH3 (438) 107 3-(2,4-Cl2-fenil)-fenilo 0 0 2 (CH2)2 H CH2CONHCH3 (438) 108 naftalen-l-ilo 0 0 2 (CH2)2 H ch2conh2 137-138 109 naftalen-l-ilo 0 0 2 (CH2)2 H CH2CONHCH3 121-122 110 naftalen-2-ilo 0 0 2 (ch2)2 H ch2conh2 118-120 111 quinolin-8-ilo 0 0 2 (CH2)2 H ch2conh2 (330) 112 fenilo 0 1 2 (ch2)2 H ch2conh2 123-125 113 4-Cl-fenilo 0 1 2 (ch2)2 H ch2conh2 152-154 114 4-Cl-fenilo 0 1 2 (CH2)2 H CH2CONHCH3 166-168 115 4-Cl-fenilo s 1 2 (CH2)2 H CH2CONHCH3 130-132 116 4-Cl-fenilo so2 1 2 (CH2)2 H CH2CONHCH3 131-133 117 3-Cl-fenilo 0 1 2 (ch2)2 H ch2conh2 131-133 118 3-Cl-fenilo s 1 2 (CH2)2 H CH2CONHCH3 94-96 119 3-Cl-fenilo so2 1 2 (ch2)2 H CH2CONHCH3 100-102 120 4-Br-fenilo 0 1 2 (CH2)2 H CH2CONHCH3 163-165 121 4-CH30-fenilo 0 1 2 (CH2)2 H ch2conh2 128-130 39 122 3-CH30-fenilo 0 1 2 (CH2)2 H CH2CONH2 119-121 123 4-n-propiloxifenilo 0 1 2 (CH2)2 H ch2conh2 141-143 124 4-CF3-fenilo 0 1 2 (CH2)2 H ch2conh2 134-136 125 4-CF3-fenilo S 1 2 (CH2)2 H CH2CONHCH3 129-131 126 4-CF3-fenilo S02 1 2 (CH2)2 H CH2CONHCH3 103-105 (continuação) n° Y X m n RI R2 R3 R4 P.f.(°C) (OU MtH) 127 3-CF3-fenilo 0 1 2 (CH2)2 H CH2CONH2 120-121 128 3-CF3-fenilo s 1 2 (CH2)2 H CH2CONHCH3 167-169 129 3-CF3-fenilo so2 1 2 (CH2)2 H CH2CONHCH3 141-143 130 4-CF30-fenilo 0 1 2 (CH2)2 H CH2CONH2 118-120 131 3-CF30-fenilo 0 1 2 (CH2)2 H CH2CONH2 132-134 132 4-isopropilfenilo 0 1 2 (CH2)2 H CH2CONH2 113-115 133 3-isopropilfenilo 0 1 2 (CH2)2 H CH2CONH2 119-121 134 2,3-Cl2-fenilo 0 1 2 (CH2)2 H CH2CONHCH3 160-162 135 2,4-Cl2-fenilo 0 1 2 (CH2)2 H CH2CONHCH3 144-146 136 3,4-Cl2-fenilo 0 1 2 (CH2)2 H CH2CONH2 113-115 137 naftalen-l-ilo 0 1 2 (CH2)2 H CH2CONH2 135-136 138 naftalen-l-ilo 0 1 2 (CH2)2 H CH2CONHCH3 151-152 139 naftalen-l-ilo 0 1 1 (CH2)2 H CH2CONH2 149-151 140 naftalen-l-ilo 0 1 1 (CH2)2 H CH2CONHCH3 (357) 141 naftalen-l-ilo s 1 2 (CH2)2 H CH2CONHCH3 127-129 142 naftalen-l-ilo so2 1 2 (CH2)2 H CH2CONHCH3 154-156 143 naftalen-2-ilo 0 1 2 (CH2)2 H CH2CONH2 142-144 144 naftalen-2-ilo 0 1 2 (CH2)2 H CH2CONHCH3 111-113 145 naftalen-2-ilo so2 1 2 (CH2)2 H CH2CONHCH3 105-107 146 4-cloronaftalen-l-ilo 0 1 2 (CH2)2 H CH2CONH2 166-168 147 4-cloronaftalen-l-ilo 0 1 2 (CH2)2 H CH2CONHCH3 163-165 148 quinolin-7-ilo 0 1 2 (CH2)2 H CH2CONH2 137-139 149 isoquinolin-7-ilo 0 1 2 (CH2)2 H CH2CONH2 162-164 150 4-(4-F-fenil)fenilo 0 1 2 (CH2)2 H CH2CONHCH3 150-152 151 4-(4-Cl-fenil)fenilo 0 1 2 (CH2)2 H CH2CONHCH3 167-169 152 4- (4-CH3-fenil)fenilo 0 1 2 (CH2)2 H CH2CONHCH3 164-166 40 153 4-(4-n-butil-fenil)fenilo 0 1 2 (CH2)2 H CH2CONHCH3 171-173 154 4-(4-CF3-fenil)fenilo 0 1 2 (CH2)2 H CH2CONHCH3 197-199 155 4-(4-CH30-fenil)-fenilo 0 1 2 (CH2)2 H CH2CONHCH3 172-174 156 4-(4-C2H50-fenil)-fenilo 0 1 2 (CH2)2 H CH2CONHCH3 173-175 (continuação) n° Y X m n Rl R2 R3 R4 P.f.(°C) (OU Mt-H) 157 4-(4-CF30-fenil) -fenilo 0 1 2 (CH2)2 H CH2CONHCH3 152-154 158 4-(3-F,4-CH30-fenil)- fenilo 0 1 2 (CH2)2 H CH2CONHCH3 156-158 159 4- (3—Cl,4-F-fenil)-fenilo 0 1 2 (CH2)2 H CH2CONHCH3 132-134 160 4-(3,4-Cl2-fenil)-fenilo 0 1 2 (CH2)2 H CH2CONHCH3 163-165 161 4-(2,4-Cl2fenil)-fenilo 0 1 2 (CH2)2 H CH2CONHCH3 177-179 162 pirimidin-2-ilo s 1 2 (CH2)2 H CH2CONHCH3 109-111 163 5-feniltiazol-2-ilo s 1 2 (CH2)2 H CH2CONHCH3 (406) 164 benzoxazol-2-ilo s 1 2 (CH2)2 H CH2CONHCH3 (364) 165 fenilo 0 2 2 (CH2)2 H CH2CONH2 136-138 166 4-Cl-fenilo 0 2 2 (CH2)2 H CH2CONH2 115-117 167 3-Cl-fenilo 0 2 2 (CH2)2 H CH2CONH2 91-93 168 4-Br-fenilo 0 2 2 (CH2)2 H CH2CONHCH3 101-103 169 4-CH30-fenilo 0 2 2 (CH2)2 H CH2CONH2 108-110 170 3-CH30-fenilo 0 2 2 (CH2)2 H CH2CONH2 (337) 171 4-n-propiloxi-fenilo 0 2 2 (CH2)2 H CH2CONH2 121-123 172 4-CF3-fenilo 0 2 2 (CH2)2 H CH2CONH2 112-114 173 3-CF3-fenilo 0 2 2 (CH2)2 H CH2CONH2 94-96 174 4-CF30-fenilo 0 2 2 (CH2)2 H CH2CONH2 79-81 175 3-CF30-fenilo 0 2 2 (CH2)2 H CH2CONH2 (391) 176 4-isopropilfenilo 0 2 2 (CH2)2 H CH2CONH2 75-77 177 3-isopropilfenilo 0 2 2 (CH2)2 H CH2CONH2 (349) 41 178 3,4-Cl2fenilo 0 2 2 (CH2)2 H CH2CONH2 103-105 179 naftalen-l-ilo 0 2 2 (CH2)2 H ch2conh2 134-135 180 naftalen-l-ilo 0 2 2 (CH2)2 H CH2CONHCH3 108-109 181 naftalen-2-ilo 0 2 2 (CH2)2 H CH2CONH2 (357) 182 quinolin-7-ilo 0 2 2 (CH2)2 H CH2CONH2 164-166 183 isoquinolin-7-ilo 0 2 2 (CH2)2 H CH2CONH2 179-181 184 4-fenilfenilo 0 2 2 (CH2)2 H CH2CONHCH3 124-126 (continuação) n° Y X m n KL R2 R3 R4 P.f.(°C) (OU Mt-H) 185 4-(4-F-fenil)fenilo 0 2 2 (CH2)2 H CH2CCNHCH3 120-122 186 4-(4-Cl-fenil)fenilo 0 2 2 (CH2)2 H CH2CCNHCH3 104-106 187 4-(4-CF3-fenil)fenilo 0 2 2 (CH2)2 H CH2CCNHCH3 137-139 188 4-(3-CF3-fenil)fenilo 0 2 2 (CH2)2 H CH2CCNHCH3 98-100 189 4-(4-CH3O-fenil)fenilo 0 2 2 (CH2)2 H CH2CCNHCH3 141-143 190 4-(4-CF30-fenil)-fenilo 0 2 2 (CH2)2 H CH2CCNHCH3 116-118 191 4- (4-iso-propil-fenil)-fenilo 0 2 2 (CH2)2 H CH2CCWHCH3 121-123 192 4-(2,4-Cl2-fenil)-fenilo 0 2 2 (CH2)2 h CH2CCNHCH3 112-114
Os compostos da invenção foram objecto de ensaios farmacológicos que permitem determinar o seu efeito inibidor da enzima FAAH (Fatty Acid Amido Hydrolase). A actividade inibidora foi demonstrada num ensaio radioenzimático baseado na medição do produto de hidrólise (etanolamina [ 1 — 3H] ) da anandamida [etanolamina 1-¾] pela FAAH (Life Sciences (1995), 56, 1999-2005 e Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics (1997), 283, 729-734). Assim, os cérebros de murganhos (menos o cerebelo) são retirados e conservados a -80 °C. Os homogeneizados membranares são preparados extemporaneamente por homogeneização dos tecidos num 42
Polytron num tampão Tris-HCl 10 mM (pH 8,0) contendo 150 mM de NaCl e 1 mM de EDTA. A reacçâo enzimática é em seguida realizada em 70 pL de tampão contendo albumina de soro bovino sem ácidos gordos (1 mg/mL). Adiciona-se sucessivamente os compostos de teste em diferentes concentrações, anandamida [etanolamina 1-½] (actividade especifica de 15-20 Ci/mmol) diluída a 10 μΜ com anandamida fria e a preparação membranar (400 pg de tecido congelado por ensaio). Após 15 minutos a 25 °C, a reacção enzimática é parada por adição de 140 pL de clorofórmio/metanol (2:1). A mistura é agitada durante 10 minutos e depois centrifugada durante 15 minutos a 3500 g. Uma alíquota (30 pL) da fase aquosa contendo a etanolamina [1-½] é contada por cintilação líquida. Nestas condições, os compostos mais activos da invenção apresentam valores da IC50 (concentração que inibe em 50% a actividade enzimática de FAAH) compreendidos entre 0,001 e 1 pM. Por exemplo, o composto n° 58 da tabela apresenta uma IC50 de 0,047 pM.
Verifica-se, assim que os compostos de acordo com a invenção têm um efeito inibidor da enzima FAAH. A actividade in vivo dos compostos da invenção foi avaliada num ensaio de analgesia.
Assim, a administração intraperitoneal (i.p.) de PBQ (fenilbenzoquinona, 2 mg/kg numa solução de cloreto de sódio a 0,9% contendo 5% de etanol) a murganhos OF1 machos de 25 a 30 g provoca estiramentos abdominais, em média 30 torções ou contracções durante o período de 5 a 15 minutos após a injecção. Os compostos de teste são administrados por via oral em suspensão em Tween 80 a 0,5%, 60 minutos ou 120 minutos antes da administração da PBQ. Nestas condições, os compostos mais potentes da invenção reduzem de 35 a 7 0% o número de 43 estiramentos induzidos pela PBQ, numa gama de doses compreendida entre 1 e 30 mg/kg. Por exemplo, o composto n° 58 da tabela reduz de 51% o número de estiramentos induzidos pela PBQ, a uma dose de 1 mg/kg às 2 horas. A enzima FAAH (Chemistry and Physics of Lipids (2000) , 108, 107-121) catalisa a hidrólise de derivados endógenos de amidas e de ésteres de diferentes ácidos gordos tais como a N-araquidoniletanolamina (anandamida), N-palmitoíl-etanolamina, N-oleoí1-etanolamina, oleamida ou 2-araquidonoilglicerol. Estes derivados exercem diferentes actividades farmacológicas ao interactuarem, entre outros, com os receptores canabinóides e vanilóides. Os compostos da invenção bloqueiam esta via de degradação e aumentam a taxa tecidular destas substâncias endógenas. Podem ser utilizados a este respeito na prevenção e no tratamento das patologias em que estão implicados os canabinóides endógenos e/ou todos os outros substratos metabolizados pela enzima FAAH. Pode por exemplo citar-se as seguintes doenças e patologias: dor, especialmente as dores agudas ou crónicas de tipo neurogénico: enxaqueca, dor neuropática, incluindo formas associadas ao vírus do herpes e a diabetes; dores agudas ou crónicas associadas às doenças inflamatórias: artrite, artrite reumatóide, osteoartrite, espondilite, gota, vasculite, doença de Crohn, síndroma do cólon irritável; dores agudas ou crónicas periféricas; vertigens, vómitos, náuseas em especial as subsequentes a uma quimioterapia; distúrbios da alimentação, especialmente as anorexias e caquexias de vários tipos; 44 patologias neurológicas e psiquiátricas: tremores, discinesias, distonias, espasticidade, comportamentos compulsivos e obsessivos, sindrome de Tourette, todas as formas de depressão e de ansiedade de todos os tipos e origens, perturbações do humor, psicoses; doenças neurodegenerativas agudas e crónicas: doença de Parkinson, doença de Alzheimer, demência senil, coreia de Huntington, lesões associadas à isquémia cerebral e aos traumatismos cranianos e medulares; epilepsia; perturbações do sono, incluindo as apneias do sono; doenças cardiovasculares, especialmente hipertensão, arritmias cardíacas, arteriosclerose, crise cardíaca, isquémias cardíacas; isquémica renal; cancros: tumores benignos da pele, papilomas e tumores cerebrais, tumores da próstata, tumores cerebrais (glioblastomas, meduloepiteliomas, meduloblastomas, neuroblastomas, tumores de origem embrionária, astrocitomas, astroblastomas, ependiomas, oligodendrogliomas, tumor do plexus, neuroepiteliomas, tumor da epífise, ependimoblastomas, meningiomas malignos, sarcomatoses, melanomas malignos, schwannomas); perturbações do sistema imunitário, nomeadamente as doenças auto imunes: psoríase, lupus eritematoso, doenças do tecido conjuntivo ou do colagénio, sindrome de Sjõgren, 45 espondiloartrite anquilosante, espondiloartrite indiferenciada, doença de Behcet, anemias auto-imunes hemolíticas, esclerose múltipla, esclerose lateral amiotrófica, amiloses, rejeição de enxertos, doenças que afectam a linha plasmocitária; doenças alérgicas: hipersensibilidade imediata ou retardada, rinites ou conjuntivites alérgicas, dermatites de contacto; doenças infecciosas parasitárias, virais ou bacterianas: SIDA, meningite; doenças inflamatórias, nomeadamente as doenças das articulações: artrite, artrite reumatóide, osteoartrite, espondilite, gota, vasculite, doença de Crohn, sindrome do cólon irritável; osteoporose; afecções oculares: hipertensão ocular, glaucoma; afecções pulmonares: doenças das vias respiratórias, broncospasmos, tosse, asma, bronquite crónica, obstrução crónica das vias respiratórias, enfisema; doenças gastrointestinais: sindrome do cólon irritável, doenças inflamatórias dos intestinos, úlceras, diarreia; incontinência urinária e inflamação da bexiga. A utilização de compostos de fórmula (I), no estado de base, sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável, para a preparação de um medicamento para tratamento das patologias acima referidas faz parte integrante da invenção. A invenção tem igualmente por objecto medicamentos que compreendem um composto de fórmula (I), ou um sal ou então um hidrato ou um solvato farmaceuticamente aceitável do composto de 46 fórmula (I) . Estes medicamentos são utilizados em terapêutica, particularmente no tratamento das patologias acima referidas.
De acordo com outro dos seus aspectos, a presente invenção refere-se a composições farmacêuticas contendo como principio activo, pelo menos, um composto de fórmula (I) . Estas composições farmacêuticas contêm uma dose eficaz de um composto de acordo com a invenção, ou um sal ou um hidrato ou um solvato farmaceuticamente aceitável do referido composto, e opcionalmente um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
Os referidos excipientes são seleccionados de acordo com a forma farmacêutica e o modo de administração desejado, entre os excipientes habituais que são conhecidos pelo especialista na matéria.
Nas composições farmacêuticas da presente invenção para administração oral, sublingual, subcutânea, intramuscular, intravenosa, tópica, local, intratecal, intranasal, transdérmica, pulmonar, ocular ou rectal, a substância activa de fórmula (I) acima, ou o eventual seu sal, solvato ou hidrato, pode ser administrada em forma unitária de administração, em mistura com excipientes farmacêuticos clássicos, a animais e a seres humanos para a profilaxia ou o tratamento das perturbações ou das doenças acima referidas.
As formas unitárias de administração apropriadas incluem as formas por via oral, tais como comprimidos, cápsulas de gelatina moles ou duras, pós, grânulos, pastilhas de mascar e soluções ou suspensões orais, formas de administração sublingual, bucal, intratraqueal, intraocular e intranasal e para administração por inalação, formas de administração subcutânea, intramuscular ou intravenosa e formas de administração rectal ou vaginal. Para 47 aplicação tópica, pode utilizar-se os compostos da invenção em cremes, pomadas ou loções. A titulo de exemplo, uma forma unitária de administração de um composto de acordo com a invenção na forma de comprimido pode compreender os seguintes componentes: 50,0 mg 223,75 mg 6.0 mg 15,0 mg 2,25 mg 3.0 mg
Composto de acordo com a invenção Manitol
Croscarmelose de sódio Amido de milho Hidroxipropilmetilcelulose Estearato de magnésio
As referidas formas unitárias são doseadas para permitir uma administração diária de 0,01 a 20 mg de principio activo por kg de peso corporal, dependendo da forma galénica.
Pode haver casos particulares em que são apropriadas doses mais altas ou mais baixas, essas dosagens também pertencem à invenção. De acordo com a prática corrente, a dosagem apropriada para cada doente é determinada pelo médico segundo o modo de administração, o peso e a resposta do referido doente. A invenção segundo um outro dos seus aspectos refere-se igualmente com um método de tratamento das patologias indicadas acima que compreende a administração de uma dose eficaz de um composto de acordo com a invenção, de um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, de um solvato ou de um hidrato do referido composto.
Lisboa, 19 de Setembro de 2007 48

Claims (10)

  1. REIVINDICAÇÕES
    Composto de fórmula (I): em que m representa 0, 1, 2 ou 3; n representa 0, 1, 2 ou 3; X representa um átomo de oxigénio ou de enxofre ou um grupo SO ou SO2; Rl e R2 representam, independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquiloCi-3, ou Ri e R2 em conjunto formam um grupo -(CH2)p-, em que p representa um número inteiro desede 1 a 5 tal que n+p é um número inteiro que vai de 2 a 5; R3 representa um átomo de hidrogénio ou de flúor ou um grupo hidroxilo ou metilo; R4 representa um grupo de fórmula geral CHR5CONHR6 em R5 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquiloCi-6 e Rç representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquiloCi-6, cicloalquiloC3-7 ou cicloalquilC3-7alcilenoCi-6; Y representa um grupo Yi seleccionado, em especial de fenilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, tiazolilo, naftilo, quinolinilo, isoquinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, cinolinilo, benzofuranilo, di-hidrobenzofuranilo, benzotienilo, dihidrobenzotienilo, indolilo, isoindolilo, indolinilo, benzimidazolilo, benzoxazolilo, benzisoxazolilo, benzotiazolilo, benzisotiazolilo, benzotriazolilo, benzoxadiazolilo e benzotiadiazolilo; estando o grupo Yi opcionalmente substituído por um ou mais substituintes Y2, iguais ou diferentes uns dos outros ou por um grupo Y3; Y2 representa um átomo de halogéneo, um grupo ciano, nitro, alquiloCi-8, alcoxiloCi-8, tioalquiloCi-8, fluoroalquiloCi-8, fluoroalcoxiloCi-8, fluorotioalquiloCi-8, cicloalquiloC3-7, cicloalquiloxiloC3-7? cicloalquilC3-7alcilenoCi-8, cicloalquilC3-7alquiloxiCi-8, hidroxilo, NR7RQ, NHCOR7, NHSO2R7 r COR7, CO2R7, CONR7R8, SO2R71 SO2NR7R8, -0-(alcilenoCi-3)-0-, feniloxilo, feniltio, fenilalcilenoCi-C8, fenilalquiloxiloCi-C8 ou fenilalquiltioCi-C8; 2 Υ3 representa um grupo seleccionado em particular de fenilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo ou piridazinilo; podendo o grupo ou grupos Y3 estar substituídos com um ou mais grupos Y2 iguais ou diferentes uns dos outros; R7 e R8 representam independentemente um do outro um átomo de hidrogénio ou um grupo alquiloC]_-6, ou formam, com o átomo de azoto que os contém, um anel de azetidina, pirrolidina, piperidina, morfolina, tiomorfolina, azepina ou piperazina opcionalmente substituído por um grupo alquiloCi-3 ou benzilo; no estado de base, de sal de adição de ácido, de hidrato ou de solvato.
  2. 2. Composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por Y representa um grupo Yi seleccionado, nomeadamente, de fenilo, piridinilo, pirimidinilo, tiazolilo, naftilo, quinolinilo, isoquinolinilo e benzoxazolilo; estando o grupo Yi opcionalmente substituído com um ou mais substituintes Y2 iguais ou diferentes um do outro ou por um grupo Y3; Y2 representa um átomo de halogéneo, um grupo ciano, alquiloCi-8, alcoxiloCi-8, fluoroalquiloCi-8, fluoroalcoxiloCi-8, feniloxilo ou fenilalcilenoCi-C8; Y3 representa um grupo fenilo; podendo Y3 estar substituído com um ou mais grupos Y2 iguais ou diferentes um do outro; 3 no estado de base, de sal de adição de ácido, de hidrato ou de solvato.
  3. 3. Composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por Y representa um grupo Yi seleccionado, nomeadamente, de fenilo ou de naftilo; estando o grupo Yi opcionalmente substituído por um ou mais substituintes Y2 iguais ou diferentes um do outro ou por um grupo Y3; Y2 representa um átomo de halogéneo, um grupo ciano, alquiloCi-8, alcoxiloCi-8, fluoroalquiloCi-8, fluoroalcoxiloCi-8, feniloxilo ou fenilalcilenoCi-C8; Y3 representa um grupo fenilo; podendo Y3 estar substituído com um ou mais grupos Y2 iguais ou diferentes um do outro; no estado de base, de sal de adição de ácido, de hidrato ou de solvato.
  4. 4. Composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado por m representa 0, 1, 2 ou 3; n representa 0, 1, 2 ou 3; Rl e R2 representam, independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquiloCi-3, ou Ri e R2 em 4 conjunto formarem um grupo -(CH2)p-, em que p representa um número inteiro desde 1 a 5 tal que n+p é um numero inteiro desde 2 a 5; com a condição de que quando Ri e R2 representam, independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio ou um grupo Ci-3 alquilo, então m+n > 1; no estado de base, de sal de adição de ácido, de hidrato ou de solvato.
  5. 5. Composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado por m representa 0, 1, 2 ou 3; e/ou n representa 0, 1, 2 ou 3; e/ou Rl e R2 formam em conjunto um grupo -(CH2)p-, em que p representa um número inteiro que vai de 1 a 4 tal que n+p é igual a 4; no estado de base, de sal de adição de ácido, de hidrato ou de solvato.
  6. 6. Composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado por X representar um átomo de oxigénio; no estado de base, de sal de adição de ácido, de hidrato ou de solvato.
  7. 7. Composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado por R3 representar um átomo de hidrogénio; 5 no estado de base, de sal de adição de ácido, de hidrato ou de solvato. Composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1 seleccionado dos compostos seguintes: {2-[ (4-clorofenil)oxi]etil}carbamato de 2-(metil-amino)-2-oxoetilo; (2-[ (4-cianofenil)oxi]etil)carbamato de 2-amino-2-oxoetilo; [4-(1-naftaleniloxi]butil]carbamato de 2-amino-2-oxo-etilo; 4-[ (4 '-fluoro-4-bifenil)oxi]-1-piperidinocarboxilato de 2- (metilamino)-2-oxoetilo; 4-{[(4-bromofenil)oxi]metil}-1-piperidinocarboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo; 4-{ [ (4'- (trifluorometil)-4-bifenil)oxi]metil}-1-piperidino-carboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo; 4-[(1-naftaleniloxi)metil]-1-piperidinocarboxilato de 2-amino-2-oxoetilo; 4-[(7-quinoliniloxi)metil]-1-piperidinocarboxilato de 2-amino-2-oxoetilo; 4—{2—[(4-bromofenil)oxi]etil}-1-piperidinocarboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo; 4-{2 - [ (4'-cloro-4-bifenil)oxi]etil}-1-piperidinocarboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo; 4-[2-(7-isoquinoliniloxi)etil]-1-piperidinocarbamato de 2- amino-2-oxoetilo; 3- [(1-naftaleniloxi)metil]-1-pirrolidinocarboxilato de 2-amino-2-oxoetilo. Processo de preparação de um composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, 6 compreendendo o passo que consiste em transformar um composto de fórmula (IV),
    2 R (IV) em que Y, X, Ri, R2, R3, R5, m e n são como definidos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8 e R representa um grupo metilo ou etilo, por aminólise por meio de uma amina de fórmula R6NH2 em que R6 é tal como definido na fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1.
  8. 10. Composição farmacêutica contendo, pelo menos um composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações a 1 a 8, em estado de base, de sal, de hidrato ou de solvato farmaceuticamente aceitável e, opcionalmente, um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
  9. 11. Composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, em estado de base, de sal, de hidrato ou de solvato farmaceuticamente aceitável, pela sua utilização como medicamento.
  10. 12. Utilização de um composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações a 1 a 8, em estado de base, de sal, de hidrato ou de solvato farmaceuticamente aceitável, para a preparação de um medicamento destinado à prevenção ou ao tratamento de uma patologia em que estão 7 implicados os canabinóides endógenos e/ou todos os outros substratos metabolizados pela enzima FAAH. Utilização de um composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações a 1 a 8, em estado de base, de sal, de hidrato ou de solvato farmaceuticamente aceitável, para a preparação de um medicamento destinado à prevenção ou ao tratamento das dores agudas ou crónicas, vertigens, vómitos, náuseas, problemas do comportamento alimentar, patologias neurológicas e psiquiátricas, doenças neuro-degenerativas agudas ou crónicas, epilepsia, perturbações do sono, doenças cardiovasculares, isquémia renal, cancros, doenças do sistema imunitário, doenças alérgicas, doenças infecciosas parasitárias, virais ou bacterianas, doenças inflamatórias, osteoporose, afecções oculares, afecções pulmonares, doenças gastrointestinais ou incontinência urinária. Lisboa, 19 de Setembro de 2007
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