KR101171462B1 - 아릴옥시알킬카르바메이트형 유도체, 그의 제조 방법 및치료제에서의 그의 용도 - Google Patents

아릴옥시알킬카르바메이트형 유도체, 그의 제조 방법 및치료제에서의 그의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112006056913644-pct00042
상기 식에서,
m은 0, 1, 2 또는 3을 나타내고;
n은 0, 1, 2 또는 3을 나타내고;
X는 산소 또는 황 원자 또는 SO 또는 SO2 기를 나타내고;
R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소 원자 또는 C1-3 알킬기를 나타내거나, R1과 R2가 함께 -(CH2)p- 기를 형성하고, 여기서 p는 n + p가 2 내지 5 범위의 정수가 되도록 1 내지 5 범위의 정수를 나타내고;
R3은 수소 또는 불소 원자 또는 히드록실 또는 메틸기를 나타내고;
R4는 화학식 CHR5CONHR6의 기를 나타내고, 여기서
R5는 수소 원자 또는 C1-6 알킬기를 나타내고,
R6은 수소 원자 또는 C1-6 알킬, C3-7 시클로알킬 또는 C3-7 시클로알킬-C1-6 알킬렌기를 나타내고;
Y는 예를 들어 페닐, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 티아졸릴, 나프틸, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 신놀리닐, 벤조푸라닐, 디히드로벤조푸라닐, 벤조티에닐, 디히드로벤조티에닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤즈옥사디아졸릴 및 벤조티아디아졸릴로부터 선택된 기를 나타내며, 상기 기는 임의로 치환된다.
상기 화합물은 염기, 산 부가염, 수화물 또는 용매화물의 형태를 갖는다. 본 발명은 또한 치료법에서의 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
아릴옥시알킬카르바메이트, 칸나비노이드, FAAH, 통증

Description

아릴옥시알킬카르바메이트형 유도체, 그의 제조 방법 및 치료제에서의 그의 용도 {Aryloxyalkylcarbamate-type Derivatives, Preparation Method Thereof and Use of Same in Therapeutics}
본 발명은 아릴옥시알킬카르바메이트 유도체, 그의 제조 방법 및 치료법에서의 그의 적용에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 하기 화학식 I에 상응한다.
Figure 112006056913644-pct00001
상기 식에서,
m은 0, 1, 2 또는 3을 나타내고;
n은 0, 1, 2 또는 3을 나타내고;
X는 산소 또는 황 원자 또는 SO 또는 SO2 기를 나타내고;
R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소 원자 또는 C1-3 알킬기를 나타내거나, R1과 R2가 함께 -(CH2)p- 기를 형성하고, 여기서 p는 n + p가 2 내지 5 범위의 정수가 되 도록 1 내지 5 범위의 정수를 나타내고;
R3은 수소 또는 불소 원자 또는 히드록실 또는 메틸기를 나타내고;
R4는 화학식 CHR5CONHR6의 기를 나타내고, 여기서
R5는 수소 원자 또는 C1-6 알킬기를 나타내고,
R6은 수소 원자 또는 C1-6 알킬, C3-7 시클로알킬 또는 C3-7 시클로알킬-C1-6 알킬렌기를 나타내고;
Y는 특히 페닐, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 티아졸릴, 나프틸, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 신놀리닐, 벤조푸라닐, 디히드로벤조푸라닐, 벤조티에닐, 디히드로벤조티에닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤즈옥사디아졸릴 및 벤조티아디아졸릴로부터 선택된 Y1 기를 나타내며; Y1 기는 서로 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환기 Y2, 또는 Y3 기로 임의로 치환되고;
Y2는 할로겐 원자 또는 시아노, 니트로, C1-8 알킬, C1-8 알콕시, C1-8 티오알킬, C1-8 플루오로알킬, C1-8 플루오로알콕시, C1-8 플루오로티오알킬, C3-7 시클로알킬, C3-7 시클로알킬옥시, C3-7 시클로알킬-C1-8 알킬렌, C3-7 시클로알킬-C1-8 알킬옥시, 히드록실, NR7R8, NHCOR7, NHSO2R7, COR7, CO2R7, CONR7R8, SO2R7, SO2NR7R8, -O-(C1- 3 알킬렌)-O-, 페닐옥시, 페닐티오, 페닐-C1-C8 알킬렌, 페닐-C1-C8 알킬옥시 또는 페닐-C1-C8 알킬티오기를 나타내고;
Y3은 특히 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 피리다지닐로부터 선택된 기를 나타내며; Y3 기(들)은 서로 동일하거나 상이한 하나 이상의 Y2 기로 치환될 수 있고;
R7 및 R8은 서로 독립적으로 수소 원자 또는 C1-6 알킬기를 나타내거나, 이들을 보유하는 질소 원자와 함께 C1-3 알킬 또는 벤질기로 임의로 치환된 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 티오모르폴린, 아제핀 또는 피페라진 고리를 형성한다.
화학식 I의 화합물 중 제1군의 화합물은
Y가 특히 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 티아졸릴, 나프틸, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐 및 벤즈옥사졸릴로부터 선택된 Y1 기를 나타내며; Y1 기는 서로 동일하거나 상이한 1개 이상의 치환기, 더욱 특히 1 또는 2개의 치환기 Y2, 또는 Y3 기로 임의로 치환되고;
Y2가 할로겐 원자, 더욱 특히 염소, 불소 또는 브롬, 시아노, C1-8 알킬, 더욱 특히 메틸, 이소프로필, 부틸, tert-부틸 또는 테트라메틸부틸, C1-8 알콕시, 더욱 특히 메톡시, 에톡시 또는 프로폭시, C1-8 플루오로알킬, 더욱 특히 트리플루오 로메틸, C1-8 플루오로알콕시, 더욱 특히 트리플루오로메톡시, 페닐옥시 또는 페닐-C1-C8 알킬렌기, 더욱 특히 페닐(1,1-디메틸메틸렌)을 나타내고;
Y3이 페닐기를 나타내며; Y3이 서로 동일하거나 상이한 1개 이상의 기, 더욱 특히 1 또는 2개의 Y2 기로 치환될 수 있는 화합물이다.
상기 정의한 바와 같은 제1군의 화합물 중 제2군의 화합물은
Y가 특히 페닐 또는 나프틸로부터 선택된 Y1 기를 나타내며; Y1 기는 서로 동일하거나 상이한 1개 이상의 치환기, 더욱 특히 1 또는 2개의 치환기 Y2, 또는 Y3 기로 임의로 치환되고;
Y2가 할로겐 원자, 더욱 특히 염소, 불소 또는 브롬, 시아노, C1-8 알킬, 더욱 특히 메틸, 이소프로필, 부틸, tert-부틸 또는 테트라메틸부틸, C1-8 알콕시, 더욱 특히 메톡시, 에톡시 또는 프로폭시, C1-8 플루오로알킬, 더욱 특히 트리플루오로메틸, C1-8 플루오로알콕시, 더욱 특히 트리플루오로메톡시, 페닐옥시 또는 페닐-C1-C8 알킬렌기, 더욱 특히 페닐(1,1-디메틸메틸렌)을 나타내고;
Y3이 페닐기를 나타내며; Y3이 서로 동일하거나 상이한 1개 이상의 기, 더욱 특히 1 또는 2개의 Y2 기로 치환될 수 있는 화합물이다.
화학식 I의 화합물 중 제3군의 화합물은
m이 0, 1, 2 또는 3을 나타내고(거나);
n이 0, 1, 2 또는 3을 나타내고(거나);
R1 및 R2가 서로 독립적으로 수소 원자 또는 C1-3 알킬기를 나타내거나, R1과 R2가 함께 -(CH2)p- 기를 형성하고, 여기서 p는 n + p가 2 내지 5 범위의 정수가 되도록 1 내지 5 범위의 정수를 나타내되;
단, R1 및 R2가 서로 독립적으로 수소 원자 또는 C1-3 알킬기를 나타내는 경우에는 m + n > 1인 화합물이다.
상기 정의한 바와 같은 제3군의 화합물 중, 제4군의 화합물은
m이 0, 1, 2 또는 3을 나타내고(거나);
n이 0, 1, 2 또는 3을 나타내고(거나);
R1과 R2가 함께 -(CH2)p- 기를 형성하고, 여기서 p는 n + p가 4가 되도록 1 내지 4 범위의 정수를 나타내는 화합물이다.
화학식 I의 화합물 중 제5군의 화합물은 X가 산소 원자를 나타내는 화합물이다.
화학식 I의 화합물 중 제6군의 화합물은 R3이 수소 원자를 나타내는 화합물이다.
제7군은 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, X, Y, Y1, Y2, Y3, n 및 m이 동시에 상기 화합물의 하위군에 정의된 바와 같은 화합물로 구성된다.
화학식 I의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소를 포함할 수 있다. 이들은 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 형태로 존재할 수 있다. 이들 거울상이성질체 및 부분입체이성질체, 및 또한 라세미체 혼합물을 비롯한 그의 혼합물들은 본 발명의 일부를 형성한다.
화학식 I의 화합물은 염기 또는 산부가염의 형태로 존재할 수 있다. 이러한 부가염은 본 발명의 일부를 형성한다.
이들 염은 제약상 허용되는 산을 사용하여 제조하는 것이 유리하지만, 예를 들어 화학식 I의 화합물의 정제 또는 단리에 사용되는 다른 산의 염도 본 발명의 일부를 형성한다. 화학식 I의 화합물은 또한 수화물 형태이거나 용매화물 형태, 즉 1개 이상의 물 분자 또는 용매와 회합되거나 조합된 형태일 수도 있다. 이러한 수화물 및 용매화물도 본 발명의 일부를 형성한다.
본 발명의 본문에서, 용어들은 하기와 같이 이해한다:
- t 및 z가 1 내지 8의 값을 가질 수 있는 Ct-z는 탄소 원자수가 t 내지 z개일 수 있는 탄소쇄이고, 예를 들면, C1-3은 탄소 원자수가 1 내지 3개일 수 있는 탄소쇄이고;
- 알킬은 포화 선형 또는 분지형 지방족 기이고, 예를 들면, C1-3 알킬기는 탄소 원자수 1 내지 3개의 선형 또는 분지형 탄소쇄, 더욱 특히 메틸, 에틸, 프로필 또는 1-메틸에틸을 나타내고;
- 알킬렌은 포화 선형 또는 분지형 이가 알킬기이고, 예를 들면, C1-3 알 킬렌기는 탄소 원자수 1 내지 3개의 선형 또는 분지형 이가 탄소쇄, 더욱 특히 메틸렌, 에틸렌, 1-메틸에틸렌, 프로필렌 또는 1,1-디메틸메틸렌을 나타내고;
- 시클로알킬은 환식 알킬기이고, 예를 들면, C3-5 시클로알킬기는 탄소 원자수 3 내지 5개의 환식 탄소 기, 더욱 특히 시클로프로필, 시클로부틸 또는 시클로펜틸을 나타내고;
- 알케닐렌은 2개의 탄소를 함유하는 이가 불포화 지방족 기, 더욱 특히 에틸렌이고;
- 알콕시는 포화 선형 또는 분지형 지방족 쇄를 갖는 -O-알킬기이고;
- 티오알킬은 포화 선형 또는 분지형 지방족 쇄를 갖는 -S-알킬기이고;
- 플루오로알킬은 1개 이상의 수소 원자가 불소 원자로 치환된 알킬기이고;
- 플루오로알콕시는 1개 이상의 수소 원자가 불소 원자로 치환된 알콕시기이고;
- 플루오로티오알킬은 1개 이상의 수소 원자가 불소 원자로 치환된 티오알킬기이고;
- 할로겐 원자는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이다.
본 발명의 화합물은 여러가지 방법에 따라 제조할 수 있으며, 이를 하기 반응식으로 예시한다.
예를 들면, 한 제조 방법 (반응식 1)은 톨루엔 또는 디클로로에탄과 같은 용 매 중에서 0 내지 80℃의 온도에서, Y, X, R1, R2, R3, m 및 n이 화학식 I에서 정의된 바와 같은 화학식 II의 아민을, Z가 수소 원자 또는 니트로 기이고, R5가 화학식 I에서 정의된 바와 같고, R이 메틸 또는 에틸기를 나타내는 화학식 III의 카르보네이트와 반응시키는 것으로 이루어진다. 그 후, 생성된 화학식 IV의 카르바메이트 에스테르를 R6이 화학식 I에서 정의된 바와 같은 화학식 R6NH2의 아민에 의한 가아민분해로 화학식 I의 화합물로 전환시킨다. 가아민분해 반응은 메탄올 또는 에탄올과 같은 용매 또는 메탄올 및 테트라히드로푸란과 같은 용매의 혼합물 중에서 수행할 수 있다.
Figure 112006056913644-pct00002
R2가 더욱 특히 수소 원자를 나타내는 화학식 I의 화합물을 수득하는 다른 방법 (반응식 2)은 W가 히드록실, 메실레이트 또는 토실레이트 기 또는 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 나타내고, Y, X, R1, R3, m 및 n이 화학식 I에서 정의된 바와 같은 화학식 IIa의 유도체를 R5가 화학식 I에서 정의된 바와 같은 화학식 V의 옥사졸리딘 디온과 반응시켜 화학식 VI의 옥사졸리딘 디온 유도체를 수득하는 것으로 이루어진다. W가 히드록실기를 나타내는 경우, 반응은 미쯔노부(Mitsunobu) 조건 (Synthesis, 1981, 1-28)에 따라, 예를 들어 트리페닐포스핀의 존재하에 디에틸 또는 디이소프로필 아조디카르복실레이트의 작용에 의해 수행할 수 있다. W가 염소, 브롬 또는 요오드 원자 또는 메실레이트 또는 토실레이트기를 나타내는 경우, 반응은 1,1,3,3-테트라메틸구아니딘, 수소화나트륨 또는 나트륨 tert-부톡시드와 같은 염기의 존재하에, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴 또는 디메틸포름아미드와 같은 용매 중에서, 0℃ 내지 용매의 환류 온도의 온도에서 수행할 수 있다. 그 후, 생성된 화학식 VI의 옥사졸리딘 디온 유도체를 R6이 화학식 I에서 정의된 바와 같은 화학식 R6NH2의 아민에 의한 가아민분해로 화학식 I의 화합물로 전환시킨다.
Figure 112006056913644-pct00003
X가 더욱 특히 산소 원자를 나타내는 화학식 I의 화합물을 수득하기 위한 다 른 변형법 (반응식 3)은 예를 들어 미쯔노부 반응 조건 (Synthesis, 1981, 1-28) 또는 변형 조건 (Tetrahedron Letters 1993, 34, 1639-1642)에 따라, 화학식 VIIa, VIIb 또는 VIIc의 알콜 유도체를 Y가 화학식 I에서 정의된 바와 같은 화학식 YOH의 페놀 유도체와 반응시킨 후, 카르바메이트 에스테르 (IVa) 및 옥사졸리딘 디온 (VIa) 유도체를 R6이 화학식 I에서 정의된 바와 같은 화학식 R6NH2의 아민에 의한 가아민분해로 화학식 I의 화합물로 전환시키는 것으로 이루어진다.
화학식 VIIa, VIIb 및 VIIc에서, 기 R1, R2, R3, R5, R6, m, n 및 R은 상기 정의한 바와 같다.
Figure 112006056913644-pct00004
Y가 더욱 특히 아릴-아릴, 아릴-헤테로아릴, 헤테로아릴-아릴 또는 헤테로아릴-헤테로아릴 유형의 Y1-Y3 기를 나타내는 화학식 I의 화합물을 수득하기 위한 다른 변형법 (반응식 4)은 U가 브롬 또는 요오드 원자이고, Y1, X, R1, R2, R3, R5, R6, n 및 m이 화학식 I에서 정의된 바와 같은 화학식 VIII의 아릴 할라이드 유도체를 스즈끼(Suzuki) 반응 조건 (Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483)에 따라 Y3이 화학식 I에서 정의된 바와 같은 화학식 Y3B(OH)2의 아릴보론산 또는 헤테로아릴보론산 유도체와 반응시키거나, 스틸(Stille) 반응 조건 (Angew. Chem. Int. Ed. 1986, 25, 504-524)에 따라 Y3이 화학식 I에서 정의된 바와 같고, R'이 C1-4 알킬인 화학식 Y3Sn(R')3의 아릴- 또는 헤테로아릴-트리-알킬스탄난 유도체와 반응시키는 것으로 이루어진다.
Figure 112006056913644-pct00005
화학식 II, IIa, III, V, VIIa, VIIb, VIIc 및 VIII의 화합물 및 화학식 YOH의 페놀 유도체는 그의 제조 방법이 기재되어 있지 않은 경우 시판되거나 문헌에 기재되어 있거나, 아니면 문헌에 기재되거나 당업자에게 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다.
화학식 R6NH2의 아민은 시판된다.
후술하는 실시예는 본 발명의 일부 화합물의 제조를 예시한다. 이 실시예들은 본 발명을 제한하지 않으며 단지 예시할 뿐이다. 미량분석, IR 및 NMR 스펙트 럼 및(또는) LC-MS (액체 크로마토그래피와 질량 분석이 결합된 것)를 이용하여 수득한 화합물의 구조 및 순도를 확인하였다.
m.p. (℃)는 섭씨 온도 단위의 융점을 나타낸다.
실시예의 표제에 괄호로 나타낸 숫자는 하기 표의 첫번째 란에 기재된 번호와 일치한다.
하기 실시예에서는 화합물의 명명을 위하여 IUPAC (국제 순수응용 화학연합) 명명법을 사용하였다. 예를 들어, 비페닐기의 경우 하기의 넘버링을 따랐다:
Figure 112006056913644-pct00006
실시예 1 (화합물 1)
2-(메틸아미노)-2-옥소에틸 {2-[(4-클로로페닐)옥시]에틸}카르바메이트
Figure 112006056913644-pct00007
1.1 에틸 [(페닐옥시카르보닐)옥시]아세테이트
톨루엔 500 ml 중 에틸 글리콜레이트 25 g (240 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 55 ml (315 mmol)의 용액을 페닐 클로로포르메이트 32 ml (256 mmol)와 함께 상온에서 서서히 혼합하였다. 상온에서 2시간 동안 계속 교반하였다. 형성된 염을 분리해 내고 여액을 감압하에 농축하였다. 이로써 오일성 생성물 53.7 g을 수득하고, 이를 다음 단계에 그대로 사용하였다.
1.2. 에틸 {[({2-[(4-클로로페닐)옥시]에틸}아미노)카르보닐]옥시}아세테이 트
톨루엔 30 ml 중 [(4-클로로페닐)옥시]에틸아민 (Chim. Ther. 1973, 8, 259-270) 0.6 g (3.5 mmol) 및 단계 1.1에서 제조된 에틸 [(페닐옥시카르보닐)옥시]아세테이트 1.3 g (5.8 mmol)의 용액을 밤새 60℃에서 가열하였다. 이를 건조물로 증발시키고, 생성물을 에틸 아세테이트 및 시클로헥산의 30/70 혼합물로 용출시키면서 실리카 겔상 크로마토그래피로 정제하였다. 이로써 고리화된 옥사졸리딘 디온 생성물 약 10％를 함유하는 오일성 생성물 0.7 g을 수득하고, 이를 다음 단계에 그대로 사용하였다.
1.3. 2-(메틸아미노)-2-옥소에틸 {2-[(4-클로로페닐)옥시]에틸}카르바메이트
테트라히드로푸란 중 메틸아민의 2M 용액 3.5 ml (7 mmol)를 메탄올 5 ml 중 단계 1.2에서 제조된 에틸 {[({2-[(4-클로로페닐)옥시]에틸}아미노)카르보닐]옥시}아세테이트 0.7 g (2.3 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 밤새 상온에 두어 반응시켰다. 이를 건조물로 증발시키고, 잔류 고체를 헥산, 이어서 디이소프로필 에테르로 세척하여 생성물 0.59 g을 분말 형태로 수득하였다.
융점 (℃): 147-149
LC-MS: M+H = 287
Figure 112006056913644-pct00008
실시예 2 (화합물 11)
2-아미노-2-옥소에틸 (2-[(4-시아노페닐)옥시]에틸)카르바메이트
2.1 3-(2-히드록시에틸)-1,3-옥사졸리딘-2,4-디온
Figure 112006056913644-pct00009
테트라히드로푸란 25 ml 중 메틸 글리콜레이트 3 ml (39.6 mmol)의 용액을 톨루엔 중 1.9M 포스겐 49 ml (95 mmol)의 용액에 2시간에 걸쳐 적가하고, 이를 테트라히드로푸란 50 ml에 희석시키고, 빙조를 이용하여 냉각하였다. 그 후, 혼합물을 상온에서 16시간 동안 교반하고, 건조물로 증발시켰다. 공동증발(coevaporation)을 디클로로메탄 30 ml로 4회 수행하였다. 잔류물을 아세토니트릴 40 ml에 용해시키고, 아세토니트릴 및 디클로로메탄의 50/10 혼합물 중 에탄올아민 3.4 ml (59.4 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 30 ml (178 mmol)의 용액에 1시간에 걸쳐 적가하고, 빙조를 이용하여 냉각하였다. 그 후, 혼합물을 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 이를 셀라이트상에서 여과하고, 건조물로 증발시키고, 생성물을 에틸 아세테이트 및 n-헥산의 70/30, 이어서 80/20 혼합물로 용출시키면서 실리카 겔상 크로마토그래피로 여과하여 생성물 4.9 g을 백색 고체 형태로 수득하였다.
2.2. 2-아미노-2-옥소에틸 (2-[(4-시아노페닐)옥시]에틸)카르바메이트
톨루엔 중 디에틸 아조디카르복실레이트의 2.2M 용액 0.61 ml (1.35 mmol)를 벤젠 2 ml 중 단계 2.1.에서 제조한 3-(2-히드록시에틸)-1,3-옥사졸리딘-2,4-디온 0.13 g (0.88 mmol), 트리페닐포스핀 0.35 g (1.35 mmol) 및 4-히드록시벤조니트릴 0.10 g (0.89 mmol)의 용액에 적가하고, 빙조를 이용하여 냉각하였다. 그 후, 반 응 혼합물을 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 이를 건조물로 증발시키고, 생성물을 디클로로메탄 및 에틸 아세테이트의 99/1, 이어서 98/2 혼합물로 용출시키면서 실리카 겔상 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 메탄올 중 암모니아 (10.5 mmol) 7M 용액 1.5 ml에 용해시켰다. 상기 용액을 1시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과해 내고 에틸 아세테이트로 세척하여 백색 고체 0.035 g을 수득하였다.
융점 (℃): 204-206
LC-MS: M+H = 264
Figure 112006056913644-pct00010
실시예 3 (화합물 58)
2-아미노-2-옥소에틸 [4-(1-나프탈레닐옥시]부틸]카르바메이트
Figure 112006056913644-pct00011
3.1. 3-[4-(1-나프탈레닐옥시]부틸]-1,3-옥사졸리딘-2,4-디온
테트라히드로푸란 30 ml 중 1-[(4-브로모부틸)옥시]나프탈렌 (Eur. J. Med. Chem. 1997, 32, 175-179) 3.1 g (11.1 mmol) 및 1,3-옥사졸리딘-2,4-디온 (J. Med. Chem. 1991, 34, 1542-1543) 1.35 g (13.3 mmol)의 용액을 테트라히드로푸란 15 ml 중 1,1,3,3-테트라메틸구아니딘 2.55 g (22.2 mmol)의 용액과 혼합하였다. 혼합물을 8시간 동안 환류 가열하였다. 1,3-옥사졸리딘-2,4-디온 0.28 g (2.7 mmol) 및 1,1,3,3-테트라메틸구아니딘 0.32 g (2.7 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 4시간 동안 더 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 빙조를 이용하여 냉각하고, 에틸 아세테이트 100 ml, 이어서 1M 수성 염화수소산 50 ml를 첨가하였다. 상기 시스템을 따라내고, 수상을 에틸 아세테이트 2 x 80 ml로 추출하였다. 그 후, 유기상을 물 80 ml, 이어서 포화 수성 염화나트륨 용액 80 ml로 세척하였다. 이를 황산나트륨 상에서 건조한 후, 건조물로 증발시켰다. 생성물을 시클로헥산 및 에틸 아세테이트의 80/20 혼합물로 용출시키면서 실리카 겔상 크로마토그래피로 정제하여 생성물 2.0 g을 수득하고, 이를 다음 단계에 그대로 사용하였다.
3.2. 2-아미노-2-옥소에틸 [4-(1-나프탈레닐옥시)부틸]카르바메이트
단계 3.1.에서 제조한 3-[4-(1-나프탈레닐옥시)부틸]-1,3-옥사졸리딘-2,4-디온 1.50 g (5.0 mmol)을 메탄올 중 테트라히드로푸란 10 ml 및 암모니아 (200 mmol)의 7N 용액 28 ml의 혼합물 중에 용해시켰다. 용액을 밤새 상온에 두어 반응시킨 후, 건조물로 증발시켰다. 생성물을 디클로로메탄 및 메탄올의 97/3 혼합물로 용출시키면서 실리카 겔상 크로마토그래피로 정제하였다. 이를 에틸 아세테이트로부터 재결정한 후, 디에틸 에테르로 세척하여 생성물 0.73 g을 백색 고체 형태로 수득하였다.
융점 (℃): 80-82
LC-MS: M+H = 317
Figure 112006056913644-pct00012
실시예 4 (화합물 85)
2-(메틸아미노)-2-옥소에틸 4-[(4'-플루오로-4-비페닐)옥시]-1-피페리딘카르복실레이트
Figure 112006056913644-pct00013
4.1. 1,1-디메틸에틸 4-[(4-브로모페닐)옥시]-1-피페리딘카르복실레이트
디메틸포름아미드 20 ml 중 1,1-디메틸에틸 4-히드록시-1-피페리딘카르복실레이트 2.01 g (10 mmol)의 용액을 1-브로모-4-플루오로벤젠 7 g (40 mmol) 및 수소화나트륨 2.5 g (50 mmol)과 미네랄 오일 중의 50％로 혼합하였다. 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 교반한 후, 건조물로 증발시켰다. 잔류물을 빙수 50 ml에 용해시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 추출물을 건조물로 증발시켜 오일성 생성물 3.5 g을 수득하고, 이를 다음 단계에 그대로 사용하였다.
4.2. 4-[(4-브로모페닐)옥시]피페리딘
디클로로메탄 20 ml 중 단계 4.1.에서 제조한 1,1-디메틸에틸 4-[(4-브로모페닐)옥시]-1-피페리딘카르복실레이트 3.5 g (9.83 mmol)의 용액을 트리플루오로아세트산 10 ml와 혼합하고, 용액을 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 이를 건조물 로 증발시킨 후, 잔류물을 톨루엔 30 ml에 용해시키고, 이를 다시 건조물로 증발시켰다. 그 후, 잔류물을 펜탄으로 세척한 후, 디클로로메탄 60 ml 및 4N 수성 암모니아 용액 20 ml의 혼합물에 용해시켰다. 이를 15분 동안 격렬하게 교반한 후, 유기상을 따라내고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 건조물로 증발시켜 오일 형태의 생성물 2.7 g을 수득하고, 이를 다음 단계에 그대로 사용하였다.
4.3. 2-(에틸옥시)-2-옥소에틸 4-[(4-브로모페닐)옥시]-1-피페리딘카르복실레이트
단계 4.2.에서 제조한 4-[(4-브로모페닐)옥시]피페리딘 2.7 g (7.58 mmol) 및 실시예 1.1.에 따라 제조한 에틸 {[(페닐옥시)카르보닐]옥시}아세테이트 1.70 g (7.6 mmol)을 톨루엔 40 ml 중에서 혼합하고, 용액을 50℃에서 20시간 동안 가열하였다. 이를 냉각한 후, 건조물로 증발시키고, 생성물을 에틸 아세테이트 및 시클로헥산의 40/60 혼합물로 용출시키면서 실리카 겔상 크로마토그래피로 정제하였다. 그 후, 용출액을 디이소프로필 에테르로 연화처리하여 생성물 2.9 g을 분말 형태로 수득하였다.
융점 (℃): 87-88
4.4. 2-(메틸아미노)-2-옥소에틸 4-[(4 브로모페닐)옥시]-1-피페리딘카르복실레이트
메틸아민의 33％ 에탄올성 용액 10 ml 중 단계 4.3.에서 제조한 2-(에틸옥시)-2-옥소에틸 4-[(4-브로모페닐)옥시]-1-피페리딘카르복실레이트 2.9 g (7.5 mmol)의 용액을 상온에서 20시간 동안 교반하였다. 증발시킨 후, 생성물을 에틸 아세테이트로 용출시키면서 실리카 겔상 크로마토그래피로 정제하여 생성물 0.8 g을 고무질 형태로 수득하고, 이를 다음 단계에 그대로 사용하였다.
4.5. 2-(메틸아미노)-2-옥소에틸 4-[(4'-플루오로-4-비페닐)옥시]-1-피페리딘카르복실레이트
단계 4.4.에서 제조한 2-(메틸아미노)-2-옥소에틸 4-[(4-브로모페닐)옥시]-1-피페리딘카르복실레이트 0.1 g (0.27 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 0.01 g 및 4-플루오로페닐보론산 0.057 g (0.4 mmol)을 마개가 있는 유리 튜브에 넣었다. 톨루엔 4 ml, 2N 탄산나트륨 수성 용액 2 ml 및 에탄올 0.5 ml를 첨가하였다. 혼합물을 교반하면서 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 이를 냉각시킨 후, 물 1 ml 및 톨루엔 2 ml를 첨가하였다. 유기상을 버리고, 생성물을 디클로로메탄 및 메탄올의 95/5 혼합물로 용출시키면서 실리카 겔상 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 에탄올 1 ml에 재용해시킨 후, 물 2 ml를 첨가하여 재침전시켜 생성물 0.031 g을 분말 형태로 수득하였다.
융점 (℃): 117-119
LC-MS: M+H 387
Figure 112006056913644-pct00014
실시예 5 (화합물 120)
2-(메틸아미노)-2-옥소에틸 4-{[(4-브로모페닐)옥시]메틸}-1-피페리딘카르복 실레이트
Figure 112006056913644-pct00015
5.1. 1,1-디메틸에틸 4-{[(4-브로모페닐)옥시]메틸}-1-피페리딘카르복실레이트
실시예 4.1.에 기재된 절차를 반복하였다. 1,1-디메틸에틸 4-(히드록시메틸)-1-피페리딘카르복실레이트 2.5 g (11.6 mmol) 및 1-브로모-4-플루오로벤젠 8.13 g (46.4 mmol)으로부터 출발하여 조 생성물 5.75 g을 오일 형태로 수득하였다.
5.2. 4-{[(4-브로모페닐)옥시]메틸}피페리딘
실시예 4.2.에 기재된 절차를 반복하였다. 단계 5.1.에서 제조한 1,1-디메틸에틸 4-{[(4-브로모페닐)옥시]메틸}-1-피페리딘카르복실레이트 5.75 g으로부터 출발하여 생성물 3 g을 오일 형태로 수득하였다.
5.3. 2-(에틸옥시)-2-옥소에틸 4-{[(4-브로모페닐)옥시]메틸}-1-피페리딘카르복실레이트
실시예 4.3.에 기재된 절차를 반복하였다. 단계 5.2.에서 제조한 4-{[(4-브로모페닐)옥시]메틸}피페리딘 1.6 g (5.9 mmol) 및 실시예 1.1.에 따라 제조한 에틸 {[(페닐옥시)카르보닐]옥시}아세테이트 1.32 g (5.9 mmol)으로부터 출발하여 생성물을 오일 형태로 수득하였다.
5.4. 2-(메틸아미노)-2-옥소에틸 4-{[(4-브로모페닐)옥시]메틸}-1-피페리딘 카르복실레이트
실시예 4.4.에 기재된 절차를 반복하였다. 단계 5.3.에서 제조한 2-(에틸옥시)-2-옥소에틸 4-{[(4-브로모페닐)옥시]메틸}-1-피페리딘카르복실레이트로부터 출발하여 생성물 1.1 g을 분말 형태로 수득하였다.
융점 (℃): 163-165
Figure 112006056913644-pct00016
실시예 6 (화합물 154)
2-(메틸아미노)-2-옥소에틸 4-{[(4'-(트리플루오로메틸)-4-비페닐)옥시]메틸}-1-피페리딘카르복실레이트
Figure 112006056913644-pct00017
실시예 4.5.에 기재된 절차를 반복하였다. 실시예 5에 따라 제조한 2-(메틸아미노)-2-옥소에틸 4-{[(4-브로모페닐)옥시]메틸}-1-피페리딘카르복실레이트 0.1 g (0.26 mmol) 및 4-트리플루오로메틸페닐보론산 0.074 g (0.389 mmol)으로부터 출발하여 생성물 0.049 g을 분말 형태로 수득하였다.
융점 (℃): 197-199
Figure 112006056913644-pct00018
실시예 7 (화합물 137)
2-아미노-2-옥소에틸 4-[(1-나프탈레닐옥시)메틸]-1-피페리딘카르복실레이트
Figure 112006056913644-pct00019
7.1. 1,1-디메틸에틸 4-[(1-나프탈레닐옥시)메틸]-1-피페리딘카르복실레이트
빙조에 의해 질소 하에서 냉각된 테트라히드로푸란 120 ml 중 1,1-디메틸에틸 4-(히드록시메틸)-1-피페리딘카르복실레이트 5.0 g (23.2 mmol), 1-나프탈레놀 4.3 g (29.8 mmol) 및 트리페닐포스핀 7.82 g (29.8 mmol)의 용액을 디이소프로필 아조디카르복실레이트 6.03 g (29.8 mmol)의 용액과 적하 혼합하였다. 반응 혼합물을 상온으로 되돌리고, 밤새 계속 교반하였다. 메탄올 2 ml를 첨가한 후, 혼합물을 건조물로 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 200 ml에 용해시키고, 10％ 수성 황산수소칼륨 용액, 물 및 1M 수산화나트륨 수용액으로 연속적으로 세척하였다. 상기 시스템을 황산나트륨 상에서 건조하고, 건조물로 증발시켰다. 생성물을 시클로헥산 및 디클로로메탄의 80/20, 이어서 70/30 및 50/50 혼합물로 용출시키면서 실리카 겔상 크로마토그래피로 정제하여 생성물 7.96 g을 오일 형태로 수득하고, 이를 고체화하였다.
융점 (℃): 97-100
7.2. 4-[(1-나프탈레닐옥시)메틸]피페리딘
메탄올 120 ml 및 35％ 수성 염화수소산 28 ml 중 단계 7.1.에서 제조한 1,1-디메틸에틸 4-[(1-나프탈레닐옥시)메틸]-1-피페리딘카르복실레이트 7.96 g (29.1 mmol)의 용액을 60℃에서 6시간 동안 가열하였다. 이를 상온으로 냉각시키고, 건조물로 증발시킨 후, 공동증발을 에탄올로 2회 수행하였다. 고체 잔류물을 디에틸 에테르로 세척한 후, 오산화인의 존재하에 진공 건조하여 백색 고체 3.1 g을 수득하였다.
고체를 물 80 ml에 용해시키고, 염기성 pH가 얻어질 때까지 30％ 수성 수산화나트륨 용액을 첨가하고, 그 후 상기 시스템을 디에틸 에테르 150 ml로 2회 추출하였다. 추출물을 황산나트륨 상에서 건조하고 건조물로 농축하여 오일성 생성물 2.75 g을 수득하고, 이를 다음 단계에 그대로 사용하였다.
7.3. 2-(에틸옥시)-2-옥소에틸 4-[(1-나프탈레닐옥시)메틸]-1-피페리딘카르복실레이트
톨루엔 80 ml 중 단계 7.2.에서 제조한 4-[(1-나프탈레닐옥시)메틸]피페리딘 2.75 g (11.4 mmol) 및 실시예 1.1.에 따라 제조한 에틸 [(페닐옥시카르보닐)옥시]아세테이트 2.56 g (11.4 mmol)의 용액을 50℃에서 밤새 가열하였다. 이를 건조물로 증발시키고, 잔류물을 물, 디클로로메탄 및 포화 수성 탄산수소나트륨 용액의 혼합물에 용해시켰다. 유기상을 따라내고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 건조물로 증발시켰다. 생성물을 시클로헥산 및 디클로로메탄의 50/50 혼합물, 이어서 디클로로메탄, 및 디클로로메탄 및 에틸 아세테이트의 95/5 혼합물로 용출시키면서 실리카 겔상 크로마토그래피로 정제하였다. 이로써 생성물 2.05 g을 오일 형태로 수득하고, 이를 다음 단계에 그대로 사용하였다.
7.4. 2-아미노-2-옥소에틸 4-[(1-나프탈레닐옥시)메틸]-1-피페리딘카르복실레이트
단계 7.3.에서 제조한 2-(에틸옥시)-2-옥소에틸 4-[(1-나프탈레닐옥시)메틸]-1-피페리딘카르복실레이트 1.0 g (2.69 mmol)을 메탄올 중 암모니아 (84 mmol)의 7N 용액 12 ml에 용해시켰다. 용액을 상온에서 3일 동안 두어 반응시켰다. 이를 건조물로 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄 및 에틸 아세테이트의 90/10, 이어서 80/20, 70/30 및 50/50 혼합물, 이어서 에틸 아세테이트 및 메탄올의 95/5 혼합물로 용출시키면서 실리카 겔상 크로마토그래피로 정제하였다. 그 후, 용출액을 에틸 아세테이트로부터 재결정하여 생성물 0.77 g을 수득하였다.
융점 (℃): 135-136
Figure 112006056913644-pct00020
실시예 8 (화합물 148)
2-아미노-2-옥소에틸 4-[(7-퀴놀리닐옥시)메틸]-1-피페리딘카르복실레이트
Figure 112006056913644-pct00021
8.1. 2-(메틸옥시)-2-옥소에틸 4-(히드록시메틸)-1-피페리딘카르복실레이트
에탄올아민 대신에 4-(히드록시메틸)피페리딘 6.84 g (59.4 mmol)을 사용하여 실시예 2.1.에 기재된 절차를 반복하여 생성물 7.85 g을 무색 오일 형태로 수득하였다.
8.2. 2-아미노-2-옥소에틸 4-[(7-퀴놀리닐옥시)메틸]-1-피페리딘카르복실레이트
1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘 (ADDP) 0.26 g (1.03 mmol)을 벤젠 2.5 ml 중 단계 8.1.에서 제조한 2-(메틸옥시)-2-옥소에틸 4-(히드록시메틸)-1-피페리딘카르복실레이트 0.16 g (0.69 mmol), 트리-n-부틸포스핀 0.26 ml (1.03 mmol) 및 7-히드록시퀴놀린 0.13 g (0.90 mmol)의 용액에 첨가하고, 이를 빙조에 의해 냉각시켰다. 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반한 후, 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 이를 셀라이트상에서 여과하고 디에틸 에테르로 헹구었다. 여액을 건조물로 증발시키고, n-헥산 중 에틸 아세테이트의 70/30 혼합물로 용출시키면서 실리카 겔상 크로마토그래피로 정제하였다. 수득된 생성물을 메탄올 중 암모니아 7M 용액 3 ml (21 mmol)에 용해시켰다. 용액을 3시간 동안 교반한 후, 건조물로 증발시켰다. 생성물을 에탄올 중 에틸 아세테이트의 90/10 혼합물로 용출시키면서 실리카 겔상 크로마토그래피로 정제하고, 에틸 아세테이트로부터 재결정하여 생성물 0.115 g을 백색 고체 형태로 수득하였다.
융점 (℃): 137-139
Figure 112006056913644-pct00022
실시예 9 (화합물 168)
2-(메틸아미노)-2-옥소에틸 4-{2-[(4-브로모페닐)옥시]에틸}-1-피페리딘카르복실레이트
Figure 112006056913644-pct00023
9.1. 1,1-디메틸에틸 4-{2-[(4-브로모페닐)옥시]에틸}-1-피페리딘카르복실레이트
실시예 4.1.에 기재된 절차를 반복하였다. 1,1-디메틸에틸 4-(2-히드록시에틸)-1-피페리딘카르복실레이트 1.93 g (8.4 mmol) 및 1-브로모-4-플루오로벤젠 5.88 g (33.6 mmol)으로부터 출발하여 조 생성물 4.1 g을 오일 형태로 수득하였다.
9.2. 4-{2-[(4-브로모페닐)옥시]에틸}피페리딘
실시예 4.2.에 기재된 절차를 반복하였다. 단계 9.1.에서 제조한 1,1-디메틸에틸 4-{2-[(4-브로모페닐)옥시]에틸}-1-피페리딘카르복실레이트로부터 출발하여 생성물 1.79 g을 분말 형태로 수득하였다.
융점 (℃): 100-102
9.3. 2-(에틸옥시)-2-옥소에틸 4-{2-[(4-브로모페닐)옥시]에틸}-1-피페리딘카르복실레이트
실시예 4.3.에 기재된 절차를 반복하였다. 단계 9.2.에서 제조한 4-{2-[(4 브로모페닐)옥시]에틸} 1.76 g (6.19 mmol) 및 실시예 1.1.에 따라 제조한 에틸 {[(페닐옥시)카르보닐]옥시}아세테이트 1.39 g (6.19 mmol)으로부터 출발하여 생성물 1.4 g을 오일 형태로 수득하였다.
9.4. 2-(메틸아미노)-2-옥소에틸 4-{2-[(4-브로모페닐)옥시]에틸}-1-피페리딘카르복실레이트
실시예 4.4.에 기재된 절차를 반복하였다. 단계 9.3.에서 제조한 2-(에틸옥시)-2-옥소에틸 4-{2-[(4-브로모페닐)옥시]에틸}-1-피페리딘카르복실레이트 1.3 g (3.14 mmol)으로부터 출발하여 생성물 0.95 g을 분말 형태로 수득하였다.
융점 (℃): 101-103
Figure 112006056913644-pct00024
실시예 10 (화합물 186)
2-(메틸아미노)-2-옥소에틸 4-{2-[(4'-클로로-4-비페닐)옥시]에틸}-1-피페리딘카르복실레이트
Figure 112006056913644-pct00025
실시예 4.5.에 기재된 절차를 반복하였다. 실시예 9에 따라 제조한 2-(메틸아미노)-2-옥소에틸 4-{2-[(4-브로모페닐)옥시]에틸}-1-피페리딘카르복실레이트 0.1 g (0.25 mmol) 및 4-클로로페닐보론산 0.117 g (0.75 mmol)으로부터 출발하여 생성물 0.087 g을 분말 형태로 수득하였다.
융점 (℃): 104-106
Figure 112006056913644-pct00026
실시예 11 (화합물 183)
2-아미노-2-옥소에틸 4-[2-(7-이소퀴놀리닐옥시)에틸]-1-피페리딘카르바메이트
Figure 112006056913644-pct00027
11.1. 2-(메틸옥시)-2-옥소에틸 4-(2-히드록시에틸)-1-피페리딘카르복실레이트
에탄올아민 대신에 4-(2-히드록시에틸)피페리딘 7.6 g (59.4 mmol)을 이용하여 실시예 2.1.에 기재된 절차를 반복하여 생성물 7.1 g을 무색 오일 형태로 수득하였다.
11.2. 2-아미노-2-옥소에틸 4-[2-(7-이소퀴놀리닐옥시)에틸]-1-피페리딘카르바메이트
벤젠 4 ml 중의 ADDP 0.46 g (1.84 mmol), 단계 11.1.에서 제조한 2-(메틸옥시)-2-옥소에틸 4-(2-히드록시에틸)-1-피페리딘카르복실레이트 0.30 g (1.24 mmol), 트리-n-부틸포스핀 0.46 ml 및 7-히드록시이소퀴놀린 0.26 g (1.84 mmol)으로부터 출발하여, 실시예 8.2.에 기재된 절차를 반복하였다. 생성물을 에틸 아세테이트, 이어서 에틸 아세테이트 및 에탄올의 95/5 혼합물로 용출시키면서 실리카 겔상 크로마토그래피로 정제하여 생성물 0.25 g을 백색 고체 형태로 수득하였다.
융점 (℃): 179-181
Figure 112006056913644-pct00028
실시예 12 (화합물 83)
2-아미노-2-옥소에틸 3-[(1-나프탈레닐옥시)메틸]-1-피롤리딘카르복실레이트
Figure 112006056913644-pct00029
12.1. 1,1-디메틸에틸 3-[(1-나프탈레닐옥시)메틸]-1-피롤리딘카르복실레이트
빙조에 의해 질소 하에서 냉각시킨 톨루엔 40 ml 및 테트라히드로푸란 20 ml 중 1,1-디메틸에틸 3-(히드록시메틸)-1-피롤리딘카르복실레이트 (WO 0066557에 기 재됨) 1.0 g (4.9 mmol), 1-나프탈레놀 0.95 g (6.4 mmol) 및 트리-n-부틸포스핀 1.4 g (6.9 mmol)의 용액을 ADDP 1.74 g (6.9 mmol)의 용액과 적하 혼합하였다. 반응 혼합물을 상온으로 되돌리고, 24시간 동안 계속 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 침전물을 톨루엔으로 헹구었다. 이를 건조물로 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고, 1M 수산화나트륨 수용액으로 세척하였다. 이를 황산나트륨 상에서 건조하고, 건조물로 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄, 이어서 디클로로메탄 및 메탄올의 98/2 혼합물로 용출시키면서 실리카 겔 컬럼상 크로마토그래피로 정제하여 생성물 0.80 g을 무색 오일 형태로 수득하였다.
12.2. 3-[(1-나프탈레닐옥시)메틸]피롤리딘
1,4-디옥산 10 ml 및 수성 염화수소산 2N 용액 6 ml 중 단계 12.1.에서 제조한 1,1-디메틸에틸 3-[(1-나프탈레닐옥시)메틸]-1-피롤리딘카르복실레이트 0.42 g (1.28 mmol)의 용액을 6시간 동안 교반하였다. 이를 건조물로 증발시킨 후, 공동증발을 톨루엔으로 2회 수행하였다. 고체 잔류물을 디에틸 에테르로 세척하였다. 고체를 디클로로메탄에 용해시키고, 염기성 pH가 얻어질 때까지 농축 암모니아 용액을 첨가하였다. 상기 시스템을 와트만(Whatman) PTFE 카트리지 상에서 여과하고, 유기상을 농축하여 오일성 생성물 0.21 g을 수득하고, 이를 다음 단계에 그대로 사용하였다.
12.3. 2-(에틸옥시)-2-옥소에틸 3-[(1-나프탈레닐옥시)메틸]-1-피롤리딘카르복실레이트
톨루엔 6 ml 중 단계 12.2.에서 제조한 3-[(1-나프탈레닐옥시)메틸]피롤리딘 0.20 g (0.88 mmol) 및 실시예 1.1.에 따라 제조한 에틸 [(페닐옥시카르보닐)옥시]아세테이트 0.35 g (1.5 mmol)의 용액을 60℃에서 밤새 가열하였다. 이를 건조물로 증발시키고, 잔류물을 물, 디클로로메탄 및 포화 수성 탄산수소나트륨 용액의 혼합물에 용해시켰다. 유기상을 따라내고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 건조물로 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄, 이어서 디클로로메탄 및 메탄올의 99/1 혼합물로 용출시키면서 실리카 겔 컬럼상의 크로마토그래피로 정제하였다. 이로써 생성물 0.24 g을 오일 형태로 수득하고, 이를 다음 단계에 그대로 사용하였다.
12.4. 2-아미노-2-옥소에틸 3-[(1-나프탈레닐옥시)메틸]-1-피롤리딘카르복실레이트
단계 12.3.에서 제조한 2-(에틸옥시)-2-옥소에틸 3-[(1-나프테닐옥시)메틸]-1-피롤리딘카르복실레이트 0.24 g (0.67 mmol)을 메탄올 중 암모니아 (105 mmol)의 7N 용액 15 ml에 용해시켰다. 용액을 상온에서 3일 동안 마개를 막은 튜브에서 교반하였다. 이를 건조물로 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄 및 메탄올의 97/3, 이어서 94/6 혼합물로 용출시키면서 실리카 겔 컬럼상에서 크로마토그래피로 정제하였다. 수득한 고체를 디에틸 에테르로 연화처리하고 여과하여 생성물 0.15 g을 수득하였다.
융점 (℃): 161-163
Figure 112006056913644-pct00030
하기 표는 본 발명에 따른 일부 화합물의 화학 구조 및 물성을 나타낸다.
[표]
Figure 112006056913644-pct00031
Figure 112006056913644-pct00032
Figure 112006056913644-pct00033
Figure 112006056913644-pct00034
Figure 112006056913644-pct00035
Figure 112006056913644-pct00036
Figure 112006056913644-pct00037
Figure 112006056913644-pct00038
Figure 112006056913644-pct00039
본 발명의 화합물을 이용하여 효소 FAAH (지방산 아미드 가수분해효소)에 대한 그의 억제 효과를 결정할 수 있는 제약적 시험을 수행하였다.
억제 활성은 FAAH에 의한 아난다미드 [에탄올아민 1-3H]의 가수분해의 생성물 (에탄올아민 [1-3H])의 측정을 기초로 하는 방사능효소 분석으로 증명하였다 ([Life Sciences (1995), 56, 1999-2005] 및 [Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics (1997), 283, 729-734]). 따라서, 마우스 뇌 (소뇌를 제거함)를 꺼내어 -80℃에서 저장하였다. 막 균질액은 사용시에 150 mM NaCl 및 1 mM EDTA를 함유하는 10 mM 트리스-HCl 완충액 (pH 8.0) 중에서 폴리트론(Polytron) 중의 조직을 균질화함으로써 제조하였다. 그 후, 효소 반응을 지방산 (1 mg/ml)이 없는 소 혈청 알부민을 함유하는 완충액 70 ㎕에서 수행하였다. 연속해서, 다양한 농도의 시험 화합물을 아난다미드 [에탄올아민 1-3H] (비(specific) 활성은 15-20 Ci/mmol임)를 차가운 아난다미드로 10 μM로 희석하고, 막 제제 (분석 당 동결된 조직 400 ㎍)을 첨가하였다. 25℃에서 15분 후, 클로로포름/메탄올 (2:1) 140 ㎕를 첨가하여 효소 반응을 종결하였다. 혼합물을 10분 동안 교반한 후, 3500 g에서 15분 동안 원심분리하였다. 에탄올아민 [1-3H]을 함유하는 수상의 분취액 (30 ㎕)을 액체 섬광법으로 계수하였다.
상기 조건하에서, 가장 활성인 본 발명의 화합물은 0.001 내지 1 μM의 IC50 값 (FAAH의 대조군 효소 활성을 50％까지 억제하는 농도)을 나타낸다. 예를 들어, 표의 화합물 58은 0.47 μM의 IC50을 나타낸다.
그러므로, 본 발명에 따른 화합물은 FAAH 효소에 대한 억제 효과를 갖는 것이 명백하다.
본 발명의 화합물의 생체내 활성을 진통 시험으로 평가하였다.
따라서, 체중 25 내지 30 g인 수컷 OF1 마우스에게 PBQ (페닐벤조퀴논, 에탄올 5％를 함유하는 0.9％ 염화나트륨 용액 중 2 mg/kg)를 복강내 (i.p.) 투여함으 로써 주사 후 5 내지 15분의 기간 동안 평균 30회의 트위스트 또는 수축으로 복부 신전(stretch)을 유발하였다. PBQ 투여 60분 또는 120분 전에, 시험 화합물을 0.5％인 트윈(Tween) 80 중의 현탁액으로 경구 투여하였다. 상기 조건하에서, 가장 효능 있는 본 발명의 화합물은 1 내지 30 mg/kg 범위의 투여량 내에서 PBQ로 유도된 신전의 수를 35 내지 70％까지 감소시켰다. 예를 들어, 표 중의 화합물 58은 2시간째에 1 mg/kg의 투여량으로 PBQ로 유도된 신전의 수를 51％까지 감소시켰다.
효소 FAAH (Chemistry and Physics of Lipids, (2000), 108, 107-121)는 N-아라키도닐에탄올아민 (아난다미드), N-팔미토일에탄올아민, N-올레일에탄올아민, 올레아미드 또는 2-아라키도노일글리세롤과 같은 다양한 지방산의 아미드 및 에스테르의 내생적 유도체의 가수분해를 촉매한다. 상기 유도체는 특히 칸나비노이드 및 바닐로이드 수용체와 상호작용함으로써 다양한 제약적 활성을 나타낸다.
본 발명의 화합물은 상기 분해 경로를 차단하고, 상기 내생적 물질의 조직 수치를 증가시킨다. 이와 관련하여, 이들은 내생적 칸나비노이드 및(또는) FAAH 효소에 의해 대사되는 임의의 다른 물질이 연관된 병증의 예방 및 치료에 사용될 수 있다.
예를 들어 하기 질환 및 증상을 언급할 수 있다:
통증, 특히 신경성 유형의 급성 또는 만성 통증: 편두통, 신경병증성 통증 (헤르페스 바이러스 및 당뇨와 관련된 형태를 포함함); 염증성 질환과 관련된 급성 또는 만성 통증: 관절염, 류마티스성 관절염, 골관절염, 척추염, 통풍, 맥관염, 크론병, 과민성 장 증후군;
급성 또는 만성 말초 통증;
현기증, 구토, 오심, 특히 화학요법 후의 것;
식이 장애, 특히 다양한 종류의 식욕부진 및 악액질;
신경병증 및 정신병증: 진전, 운동이상증, 근육긴장이상증, 강직, 강박장애, 뚜렛 증후군, 임의의 종류 및 기원의 모든 형태의 우울증 및 불안증, 기분장애, 정신병;
급성 및 만성 신경퇴행성 질환: 파킨슨병, 알츠하이머병, 노인성 치매, 헌팅톤 무도병, 뇌경색과 관련된 병소 및 두개(cranial) 및 골수(medullary) 외상과 관련된 병소;
간질;
수면 무호흡증을 비롯한 수면 장애;
심혈관 질환, 특히 고혈압, 심장부정맥, 동맥경화증, 심장 발작, 심장 허혈증;
신장 허혈증;
암: 양성 피부 종양, 유두종 및 뇌 종양, 전립선 종양, 뇌 종양 (아교모세포종, 수질상피종, 수질모세포종, 신경모세포종, 배아 기원의 종양, 별아교세포종, 별모세포종, 뇌실막세포종, 희소돌기아교세포종, 얼기(plexus) 종양, 신경상피종, 골단 종양, 뇌실막모세포종, 악성 수막종, 육종증, 악성 흑색종, 슈반종);
면역계 장애, 특히 자가면역 질환: 건선, 홍반루푸스, 결합 조직 질환 또는 아교질병, 쇼그렌 증후군, 강직성 척추관절염, 미분화 척추관절염, 베체트병, 용혈 성 자가면역 빈혈, 다발성 경화증, 근위축성 측삭경화증, 유전분증(amyloses), 이식 거부, 형질세포주(plasmocyte line)에 영향을 주는 질환;
알러지 질환: 즉각 또는 지연 과민증, 알러지성 비염 또는 결막염, 접촉 피부염;
기생충, 바이러스 또는 박테리아 감염 질환: AIDS, 수막염;
염증성 질환, 특히 관절 질환: 관절염, 류마티스성 관절염, 골관절염, 척추염, 통풍, 혈관염, 크론병, 과민성 대장 증후군;
골다공증;
안과 질병: 눈 고혈압, 녹내장;
폐 질병: 호흡기 질환, 기관지연축, 기침, 천식, 만성 기관지염, 만성 호흡기 폐쇄증, 폐기종;
위장관 질환: 과민성 대장 증후군, 장 염증성 장애, 궤양, 설사;
요실금 및 방광 염증.
상기 언급된 병증의 치료에 사용하기 위한 의약품의 제조를 위한, 제약상 허용되는 염기, 염, 수화물 또는 용매화물 형태인 화학식 I의 화합물의 용도는 본 발명의 필수적인 부분을 이룬다.
또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염, 또는 다른 수화물 또는 용매화물을 포함하는 의약품을 제공한다. 이들 의약품은 치료법, 특히 상기 언급된 병증의 치료에 사용한다.
본 발명의 다른 측면에 따라, 본 발명은 활성 성분으로서 1종 이상의 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 이들 제약 조성물은 유효 투여량의 본 발명에 따른 화합물 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물, 및 임의로는 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함한다.
상기 부형제는 약제 형태 및 원하는 투여 방법에 따라 당업자에게 공지된 통상의 부형제로부터 선택된다.
경구, 설하, 피하, 근육내, 정맥내, 국부, 국소, 경막내, 비내, 경피, 폐, 눈 또는 직장 투여를 위한 본 발명의 제약 조성물에서, 상기 화학식 I의 활성 성분 또는 적절하다면 그의 염, 용매화물 또는 수화물은 통상의 제약 부형제와의 혼합물로서 단위 투여 형태로 상기 장애 또는 질환의 예방 또는 치료를 위해 동물 또는 인간에게 투여될 수 있다.
적합한 단위 투여 형태는 경구 투여 형태, 예를 들면 정제, 연질 또는 경질 젤라틴 캡슐제, 분말, 과립, 츄잉검 및 경구 용액 또는 현탁액, 설하, 구강, 기관내, 안내 및 비내 투여 형태, 흡입에 의한 투여 형태, 피하, 근육내 또는 정맥내 투여 형태, 및 직장 또는 질 투여 형태를 포함한다. 국부 적용의 경우, 본 발명에 따른 화합물을 크림, 연고 또는 로션 중에 넣어 사용할 수 있다.
예를 들어, 정제 형태의 본 발명에 따른 화합물의 단위 투여 형태는 하기 성분들을 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물 50.0 mg
만니톨 223.75 mg
소듐 크로스카르멜로스 6.0 mg
옥수수 전분 15.0 mg
히드록시프로필메틸셀룰로스 2.25 mg
스테아르산 마그네슘 3.0 mg
상기 단위 형태는 약제 형태에 따라 체중 kg 당 일일 투여량 0.01 내지 20 mg의 활성 성분을 함유한다.
특별한 경우에는 이보다 더 많거나 더 적은 투여량이 적절할 수 있으며, 그러한 투여량도 또한 본 발명에 속한다. 통상의 실무에 따르면, 각 환자에 대한 적정 투여량은 투여 방법 및 상기 환자의 체중 및 반응에 따라 의사가 결정한다.
본 발명의 다른 측면에 따라, 본 발명은 또한 유효 투여량의 본 발명에 따른 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 중 하나, 또는 상기 화합물의 용매화물 또는 수화물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 언급된 병증의 치료 방법을 제공한다.

Claims (12)

  1. 염기, 산부가염 또는 수화물 형태의 하기 화학식 I의 화합물.
    <화학식 I>
    Figure 112011077084338-pct00040
    상기 식에서,
    m은 0, 1, 2 또는 3을 나타내고;
    n은 0, 1, 2 또는 3을 나타내고;
    X는 산소 또는 황 원자 또는 SO 또는 SO2 기를 나타내고;
    R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소 원자 또는 C1-3 알킬기를 나타내거나, R1과 R2가 함께 -(CH2)p- 기를 형성하고, 여기서 p는 n + p가 2 내지 5 범위의 정수가 되도록 1 내지 5 범위의 정수를 나타내고;
    R3은 수소 또는 불소 원자 또는 히드록실 또는 메틸기를 나타내고;
    R4는 화학식 CHR5CONHR6의 기를 나타내고, 여기서
    R5는 수소 원자 또는 C1-6 알킬기를 나타내고,
    R6은 수소 원자 또는 C1-6 알킬, C3-7 시클로알킬 또는 C3-7 시클로알킬-C1-6 알킬렌기를 나타내고;
    Y는 페닐, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 티아졸릴, 나프틸, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 신놀리닐, 벤조푸라닐, 디히드로벤조푸라닐, 벤조티에닐, 디히드로벤조티에닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤즈옥사디아졸릴 및 벤조티아디아졸릴로부터 선택된 Y1 기를 나타내며; Y1 기는 서로 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환기 Y2, 또는 Y3 기로 임의로 치환되고;
    Y2는 할로겐 원자 또는 시아노, 니트로, C1-8 알킬, C1-8 알콕시, C1-8 티오알킬, C1-8 플루오로알킬, C1-8 플루오로알콕시, C1-8 플루오로티오알킬, C3-7 시클로알킬, C3-7 시클로알킬옥시, C3-7 시클로알킬-C1-8 알킬렌, C3-7 시클로알킬-C1-8 알킬옥시, 히드록실, NR7R8, NHCOR7, NHSO2R7, COR7, CO2R7, CONR7R8, SO2R7, SO2NR7R8, -O-(C1-3 알킬렌)-O-, 페닐옥시, 페닐티오, 페닐-C1-C8 알킬렌, 페닐-C1-C8 알킬옥시 또는 페닐-C1-C8 알킬티오기를 나타내고;
    Y3은 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 피리다지닐로부터 선택된 기를 나타내며; Y3 기(들)은 서로 동일하거나 상이한 하나 이상의 Y2 기로 치환될 수 있고;
    R7 및 R8은 서로 독립적으로 수소 원자 또는 C1-6 알킬기를 나타내거나, 이들을 보유하는 질소 원자와 함께 C1-3 알킬 또는 벤질기로 임의로 치환된 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 티오모르폴린, 아제핀 또는 피페라진 고리를 형성한다.
  2. 제1항에 있어서,
    Y는 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 티아졸릴, 나프틸, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐 및 벤즈옥사졸릴로부터 선택된 Y1 기를 나타내며; Y1 기는 서로 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환기 Y2, 또는 Y3 기로 임의로 치환되고;
    Y2는 할로겐 원자, 시아노, C1-8 알킬, C1-8 알콕시, C1-8 플루오로알킬, C1-8 플루오로알콕시, 페닐옥시 또는 페닐-C1-C8 알킬렌기를 나타내고;
    Y3은 페닐기를 나타내며; Y3은 서로 동일하거나 상이한 하나 이상의 Y2 기로 치환될 수 있는 것을 특징으로 하는
    염기, 산부가염 또는 수화물 형태의 화학식 I의 화합물.
  3. 제1항에 있어서,
    Y는 페닐 또는 나프틸로부터 선택된 Y1 기를 나타내며; Y1 기는 서로 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환기 Y2, 또는 Y3 기로 임의로 치환되고;
    Y2는 할로겐 원자, 시아노, C1-8 알킬, C1-8 알콕시, C1-8 플루오로알킬, C1-8 플루오로알콕시, 페닐옥시 또는 페닐-C1-C8 알킬렌기를 나타내고;
    Y3은 페닐기를 나타내며; Y3은 서로 동일하거나 상이한 하나 이상의 Y2 기로 치환될 수 있는 것을 특징으로 하는
    염기, 산부가염 또는 수화물 형태의 화학식 I의 화합물.
  4. 제1항에 있어서,
    m이 0, 1, 2 또는 3을 나타내고;
    n이 0, 1, 2 또는 3을 나타내고;
    R1 및 R2가 서로 독립적으로 수소 원자 또는 C1-3 알킬기를 나타내거나, R1과 R2가 함께 -(CH2)p- 기를 형성하고, 여기서, p는 n + p가 2 내지 5 범위의 정수가 되도록 1 내지 5 범위의 정수를 나타내되;
    단, R1 및 R2가 서로 독립적으로 수소 원자 또는 C1-3 알킬기를 나타내는 경우에는 m + n > 1인 것을 특징으로 하는
    염기, 산부가염 또는 수화물 형태의 화학식 I의 화합물.
  5. 제1항에 있어서,
    m이 0, 1, 2 또는 3을 나타내고(거나);
    n이 0, 1, 2 또는 3을 나타내고(거나);
    R1과 R2가 함께 -(CH2)p- 기를 형성하고, 여기서, p는 n + p가 4가 되도록 1 내지 4 범위의 정수를 나타내는 것을 특징으로 하는
    염기, 산부가염 또는 수화물 형태의 화학식 I의 화합물.
  6. 제1항에 있어서, X가 산소 원자를 나타내는 것을 특징으로 하는 염기, 산부가염 또는 수화물 형태의 화학식 I의 화합물.
  7. 제1항에 있어서, R3이 수소 원자를 나타내는 것을 특징으로 하는 염기, 산부가염 또는 수화물 형태의 화학식 I의 화합물.
  8. 하기 화학식 IV의 화합물을 R6이 제1항에 따라 화학식 I에서 정의된 바와 같은 화학식 R6NH2의 아민에 의한 가아민분해를 통해 전환시키는 것으로 이루어지는 단계를 포함하는, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 IV>
    Figure 112006056913644-pct00041
    상기 식에서, Y, X, R1, R2, R3, R5, n 및 m은 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따라 정의한 바와 같고,
    R은 메틸 또는 에틸기를 나타낸다,
  9. 제약상 허용되는 염기, 염 또는 수화물 형태의 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 1종 이상의 화학식 I의 화합물, 및 임의로 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는, 급성 또는 만성 통증, 현기증, 구토, 오심, 식이 장애, 신경병증 및 정신병증, 급성 또는 만성 신경퇴행성 질환, 간질, 수면 장애, 심혈관 질환, 신장 허혈증, 암, 면역계 장애, 알러지 질환, 기생충, 바이러스 또는 박테리아 감염 질환, 염증성 질환, 골다공증, 안과 질병, 폐 질병, 위장관 질환 또는 요실금을 예방하거나 치료하기 위한 제약 조성물.
  10. 삭제
  11. 제약상 허용되는 염기, 염 또는 수화물 형태의 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물을 포함하는, 급성 또는 만성 통증, 현기증, 구토, 오심, 식이 장애, 신경병증 및 정신병증, 급성 또는 만성 신경퇴행성 질환, 간질, 수면 장애, 심혈관 질환, 신장 허혈증, 암, 면역계 장애, 알러지 질환, 기생충, 바이러스 또는 박테리아 감염 질환, 염증성 질환, 골다공증, 안과 질병, 폐 질병, 위장관 질환 또는 요실금을 예방하거나 치료하기 위한 의약품.
  12. 하기 화합물 1 내지 192로부터 선택된 화합물.
    Figure 112010000868412-pct00043
    Figure 112010000868412-pct00044
    Figure 112010000868412-pct00045
    Figure 112010000868412-pct00046
    Figure 112010000868412-pct00047
    Figure 112010000868412-pct00048
    Figure 112010000868412-pct00049
    Figure 112010000868412-pct00050
    Figure 112010000868412-pct00051
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