KR20120014202A - ５-원 헤테로시클릭 화합물 시클로펜타［ｃ］피롤릴알킬카르바메이트 유도체, 그의 제조법 및 그의 치료 용도 - Google Patents

５-원 헤테로시클릭 화합물 시클로펜타［ｃ］피롤릴알킬카르바메이트 유도체, 그의 제조법 및 그의 치료 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 염기 형태 또는 산 부가염 형태일 수 있는 하기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 치료제로 사용될 수 있다.
<화학식 I>
Figure pct00049

상기 식에서,
R2는 수소 또는 불소 원자, 또는 히드록실, 시아노, 트리플루오로메틸, C1-6-알킬, C1-6-알콕시 또는 NR8R9 기이고;
m 및 p는 1의 값을 갖고;
n 및 o는 0 또는 1의 동일한 값을 갖고;
A는 공유 결합 또는 C1-8-알킬렌 기이고;
R1은 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 기이고;
R3은 수소 또는 불소 원자, 또는 C1-6-알킬 기 또는 트리플루오로메틸 기이고;
R4는 임의로 치환된 5-원 헤테로시클릭 화합물이다.

Description

５-원 헤테로시클릭 화합물 시클로펜타［Ｃ］피롤릴알킬카르바메이트 유도체, 그의 제조법 및 그의 치료 용도{5-MEMBERED HETEROCYCLIC COMPOUND CYCLOPENTA[C]PYRROLYLALKYLCARBAMATE DERIVATIVES, PREPARATION THEREOF, AND THERAPEUTIC USE THEREOF}
본 발명은 5-원 헤테로사이클의 시클로펜타[c]피롤릴알킬카르바메이트 유도체, 그의 제조법 및 그의 치료 용도에 관한 것이다.
효소 FAAH (지방산 아미드 히드롤라제)를 억제하는 생성물을 발견 및 개발할 필요가 여전히 존재한다. 본 발명의 화합물은 이 목적을 충족시킨다.
본 발명의 화합물은 하기 화학식 I에 상응한다:
<화학식 I>
Figure pct00001
상기 식에서,
R2는 수소 또는 불소 원자, 또는 히드록실, 시아노, 트리플루오로메틸, C1-6-알킬, C1-6-알콕시 또는 NR8R9 기를 나타내고;
m 및 p는 값 1을 갖고;
n 및 o는 동일한 값을 가지며, 값 0 또는 1을 갖고;
A는 공유 결합 또는 기 C1-8-알킬렌을 나타내고;
R1은 1개 이상의 기 R6 및/또는 R7로 임의로 치환된 기 R5를 나타내고;
R5는 페닐, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 나프탈레닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 신놀리닐 및 나프티리디닐로부터 선택된 기를 나타내고;
R6은 할로겐 원자 또는 시아노, -CH2CN, 니트로, 히드록실, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, C1-6-티오알킬, C1-6-할로알킬, C1-6-할로알콕시, C1-6-할로티오알킬, C3-7-시클로알킬, C3-7-시클로알킬-C1-3-알킬렌, C3-7-시클로알킬-C1-3-알킬렌-O-, NR8R9, NR8COR9, NR8CO2R9, NR8SO2R9, NR8SO2NR8R9, COR8, CO2R8, CONR8R9, SO2R8, SO2NR8R9 또는 -O-(C1-3-알킬렌)-O- 기를 나타내고;
R7은 푸릴, 피롤릴, 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 페닐, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐 및 트리아지닐로부터 선택된 기를 나타내고; 기(들) R7은 서로 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 기 R6으로 치환될 수 있고;
R3은 수소 또는 불소 원자, 기 C1-6-알킬 또는 트리플루오로메틸 기를 나타내고;
R4는 푸릴, 피롤릴, 티에닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 이미다졸, 트리아졸릴 및 테트라졸릴로부터 선택된 5-원 헤테로사이클을 나타내고;
상기 헤테로사이클은 할로겐 원자, C1-6-알킬, C1-6-할로알킬, C3-7-시클로알킬, C3-7-시클로알킬-C1-3-알킬렌, C1-6-할로알콕시, 시아노, NR8R9, NR8COR9, NR8CO2R9, NR8SO2R9, NR8SO2NR8R9, COR8, CO2R8, CONR8R9, CON(R8)(C1-3-알킬렌-NR10R11), SO2R8, SO2NR8R9 또는 -O-(C1-3-알킬렌)-O- 기로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R8 및 R9는 서로 독립적으로 수소 원자 또는 C1-6-알킬 기를 나타내거나, 또는
이들을 보유하는 원자(들)과 함께,
NR8R9의 경우에는, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 티오모르폴린, 아제핀, 옥사제핀 및 피페라진 고리으로부터 선택된 고리를 형성하고, 상기 고리는 C1-6-알킬 또는 벤질 기로 임의로 치환되고;
NR8COR9의 경우에는 락탐 고리를 형성하고; NR8CO2R9의 경우에는 옥사졸리디논, 옥사지논 또는 옥사제피논 고리를 형성하고; NR8SO2R9의 경우에는 술탐 고리를 형성하고; NR8SO2NR8R9의 경우에는 티아졸리딘 디옥시드 또는 티아디아지난 디옥시드 고리를 형성하고;
R10 및 R11은 서로 독립적으로 수소 원자 또는 C1-6-알킬 기를 나타낸다.
화학식 I의 화합물 중에서, 제1 하위군의 화합물은 R2가 수소 원자 또는 불소 원자를 나타내는 것인 화합물로부터 형성된다. 화학식 I의 화합물 중에서, 제2 하위군의 화합물은 R2가 수소 원자를 나타내는 것인 화합물로부터 형성된다. 화학식 I의 화합물 중에서, 제3 하위군의 화합물은 R2가 불소 원자를 나타내는 것인 화합물로부터 형성된다.
화학식 I의 화합물 중에서, 제4 하위군의 화합물은 m, n, o 및 p가 값 1을 갖는 화합물로부터 형성된다. 화학식 I의 화합물 중에서, 제5 하위군은 m 및 p가 값 1을 갖고, n 및 o가 값 0을 갖는 화합물로부터 형성된다.
화학식 I의 화합물 중에서, 제6 하위군의 화합물은 A가 공유 결합, 메틸렌 또는 에틸렌을 나타내는 것인 화합물로부터 형성된다.
화학식 I의 화합물 중에서, 제7 하위군의 화합물은 A가 공유 결합을 나타내는 것인 화합물로부터 형성된다.
화학식 I의 화합물 중에서, 제8 하위군의 화합물은 A가 메틸렌을 나타내는 것인 화합물로부터 형성된다. 화학식 I의 화합물 중에서, 제9 하위군의 화합물은 A가 에틸렌을 나타내는 것인 화합물로부터 형성된다.
화학식 I의 화합물 중에서, 제10 하위군의 화합물은
R1이 비치환되거나 또는 1개 이상의 기 R6 및/또는 R7로 치환된 기 R5를 나타내고;
R5가 피리딜 또는 퀴놀리닐 기를 나타내고;
R6이 할로겐 원자, 보다 특히 불소 또는 브롬 원자, 또는 C1-6-할로알킬 기, 보다 특히 트리플루오로메틸 기 또는 C1-6-알킬 기, 보다 특히 메틸 기를 나타내고;
R7이 피라졸릴, 피리딜 및 페닐로부터 선택된 기를 나타내고, 후자의 기들은 서로 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 기 R6으로 치환될 수 있는 것인 화합물로부터 형성된다.
화학식 I의 화합물 중에서, 제11 하위군의 화합물은
R1이 1개 이상의 기 R6 및/또는 R7로 치환된 기 R5를 나타내고;
R5가 피리딜 기, 보다 특히 피리드-2-일 기를 나타내고;
R6이 할로겐 원자, 보다 특히 불소 또는 브롬 원자, 또는 C1-6-할로알킬 기, 보다 특히 트리플루오로메틸 기 또는 C1-6-알킬 기, 보다 특히 메틸 기를 나타내고;
R7이 피라졸릴, 피리딜 및 페닐로부터 선택된 기를 나타내고, 후자의 기들은 서로 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 기 R6으로 치환될 수 있는 것인 화합물로부터 선택된다.
화학식 I의 화합물 중에서, 제12 하위군의 화합물은
R1이 1개 이상의 기 R6으로 치환된 기 R5를 나타내고;
R5가 퀴놀리닐 기, 보다 특히 퀴놀린-2-일 기를 나타내고;
R6이 할로겐 원자, 보다 특히 불소 원자를 나타내는 것인 화합물로부터 형성된다.
화학식 I의 화합물 중에서, 제13 하위군의 화합물은 R3이 수소 원자를 나타내는 것인 화합물로부터 형성된다.
화학식 I의 화합물 중에서, 제14 하위군의 화합물은
R4가 티아졸릴, 트리아졸릴 또는 이속사졸릴로부터 선택된 기를 나타내고;
상기 기가 비치환되거나 또는 1개 이상의 C1-6-알킬, CO2R8 또는 CONR8R9 기로 치환되고;
R8 및 R9가 서로 독립적으로 수소 원자 또는 C1-6-알킬 기를 나타내는 것인 화합물로부터 형성된다. 보다 특히, C1-6-알킬 기는 메틸 또는 에틸이다.
화학식 I의 화합물 중에서, 제15 하위군의 화합물은 R4가 비치환된 티아졸-4-일 기를 나타내는 것인 화합물로부터 형성된다.
화학식 I의 화합물 중에서, 제16 하위군의 화합물은
R4가 이속사졸-5-일 기를 나타내고;
상기 기가 1개 이상의 CO2R8 또는 CONR8R9 기로 치환되고;
R8 및 R9가 서로 독립적으로 수소 원자 또는 C1-6-알킬 기를 나타내는 것인 화합물로부터 형성된다. 보다 특히, C1-6-알킬 기는 메틸 또는 에틸이다.
화학식 I의 화합물 중에서, 제17 하위군의 화합물은 R4가 1H-1,2,4-트리아졸-5-일 기를 나타내고, 상기 기가 1개 이상의 C1-6-알킬 기로 치환된 것인 화합물로부터 형성된다.
화학식 I의 화합물 중에서, 제18 하위군의 화합물은 R1 및/또는 R2 및/또는 R3 및/또는 R4 및/또는 n 및/또는 m 및/또는 o 및/또는 p 및/또는 A가 모두 상기 군에 정의된 바와 같은 것인 화학식 I의 화합물에 의해 형성된다.
화학식 I의 화합물 중에서, 하기 화합물이 언급될 수 있다 (오토놈(AutoNom) 소프트웨어에 의해 생성된 IUPAC 명명법):
1. 티아졸-4-일메틸 ({(3aR,5s,6aS)-2-[6-(트리플루오로메틸)피리드-2-일]옥타히드로시클로펜타[c]피롤-5-일}메틸)카르바메이트 (엑소)
2. 티아졸-4-일메틸 {[(3aR,5s,6aS)-2-(5-브로모피리드-2-일)옥타히드로시클로펜타[c]피롤-5-일]메틸}카르바메이트 (엑소)
3. 티아졸-4-일메틸 ({(3aR,5s,6aS)-2-[5-(4-플루오로페닐)피리드-2-일]옥타히드로시클로펜타[c]피롤-5-일}메틸)카르바메이트 (엑소)
4. 티아졸-4-일메틸 ({(3aR,5s,6aS)-2-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리드-2-일]옥타히드로시클로펜타[c]피롤-5-일}메틸)카르바메이트 (엑소)
5. 티아졸-4-일메틸 {(3aR,5s,6aS)-2-[6-(트리플루오로메틸)피리드-2-일]옥타히드로시클로펜타[c]피롤-5-일}카르바메이트 (엑소)
6. 티아졸-4-일메틸 [(3aR,5s,6aS)-2-(6-플루오로퀴놀린-2-일)옥타히드로시클로펜타[c]피롤-5-일]카르바메이트 (엑소)
7. (1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)메틸 ({(3aR,5s,6aS)-2-[5-(4-플루오로페닐)피리드-2-일]옥타히드로시클로펜타[c]피롤-5-일}메틸)카르바메이트 (엑소)
8. (1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)메틸 {[(3aR,5s,6aS)-2-(5'-플루오로-2,3'-비피리드-6-일)옥타히드로시클로펜타[c]피롤-5-일]메틸}카르바메이트 (엑소)
9. (3-카르바모일이속사졸-5-일)메틸 ({(3aR,5s,6aS)-2-[5-(4-플루오로페닐)피리드-2-일]옥타히드로시클로펜타[c]피롤-5-일}메틸)카르바메이트 (엑소)
10. [3-(메틸카르바모일)이속사졸-5-일]메틸 {2-[(3aR,5r,6aS)-2-(5-브로모피리드-2-일)옥타히드로시클로펜타[c]피롤-5-일]에틸}카르바메이트 (엔도)
11. (3-카르바모일이속사졸-5-일)메틸 {2-[(3aR,5r,6aS)-2-(5-브로모피리드-2-일)옥타히드로시클로펜타[c]피롤-5-일]에틸}카르바메이트 (엔도)
12. (3-카르바모일이속사졸-5-일)메틸 {[(3aR,5r,6aS)-5-플루오로-2-(6-플루오로퀴놀린-2-일)옥타히드로시클로펜타[c]피롤-5-일]메틸}카르바메이트 (엑소)
13. [3-(메틸카르바모일)이속사졸-5-일]메틸 {[(3aR,5s,6aS)-2-(6-플루오로퀴놀린-2-일)옥타히드로시클로펜타[c]피롤-5-일]메틸}카르바메이트 (엑소)
14. [3-(메틸카르바모일)이속사졸-5-일]메틸 [3-(6-플루오로퀴놀린-2-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-6-일]카르바메이트
15. 에틸 5-{[({3-[5-(4-플루오로페닐)피리드-2-일]-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-6-일}카르바모일)옥시]메틸}이속사졸-3-카르복실레이트
16. (3-카르바모일이속사졸-5-일)메틸 [3-(6-플루오로퀴놀린-2-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-6-일]카르바메이트
17. (3-카르바모일이속사졸-5-일)메틸 {3-[5-(4-플루오로페닐)피리드-2-일]-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-6-일}카르바메이트
18. [3-(메틸카르바모일)이속사졸-5-일]메틸 {3-[5-(4-플루오로페닐)피리드-2-일]-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-6-일}카르바메이트
19. [3-(디메틸카르바모일)이속사졸-5-일]메틸 {3-[5-(4-플루오로페닐)피리드-2-일]-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-6-일}카르바메이트
화학식 I의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소를 포함할 수 있다. 이들은 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 화학식 I의 화합물은 또한 시스 또는 트랜스 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 이들 입체이성질체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체, 및 또한 이들의 혼합물 (라세미 혼합물 포함)은 본 발명의 일부를 형성한다.
화학식 I의 화합물은 염기 형태 또는 산 부가염 형태로 존재할 수 있다. 이러한 부가염은 본 발명의 일부를 형성한다.
이들 염은 유리하게는 제약상 허용되는 산에 의해 제조될 수 있으나, 예를 들어 화학식 I의 화합물의 정제 또는 단리에 유용한 다른 산의 염 또한 본 발명의 일부를 형성한다.
본 발명의 문맥에서, 하기 정의가 적용된다:
- Ct-z (여기서, t 및 z는 1 내지 8의 값을 가질 수 있음), t 내지 z개의 탄소 원자를 함유할 수 있는 탄소-기재 쇄, 예를 들어 C1-3은 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유할 수 있는 탄소-기재 쇄임;
- 알킬, 선형 또는 분지형, 포화 지방족 기; 예를 들어, C1-6-알킬 기는 1 내지 6개의 탄소 원자의 선형 또는 분지형 탄소-기재 쇄, 보다 특히 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸 또는 헥실을 나타냄;
- 알킬렌, 선형 또는 분지형, 포화 2가 알킬 기, 예를 들어 C1-3-알킬렌 기는 1 내지 3개의 탄소 원자의 선형 또는 분지형 2가 탄소-기재 쇄, 보다 특히 메틸렌, 에틸렌, 1-메틸에틸렌 또는 프로필렌을 나타냄;
-시클로알킬, 시클릭 알킬 기, 예를 들어 C3-7-시클로알킬 기는 3 내지 7개의 탄소 원자의 시클릭 탄소-기재 기, 보다 특히 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸을 나타냄;
- 알콕시, 선형 또는 분지형, 포화 지방족 쇄를 함유하는 -O-알킬 기;
- 티오알킬, 선형 또는 분지형, 포화 지방족 쇄를 함유하는 -S-알킬 기;
- 할로알킬, 1개 이상의 수소 원자가 할로겐 원자로 대체된 알킬 기;
- 할로알콕시, 1개 이상의 수소 원자가 할로겐 원자로 대체된 알콕시 기;
- 할로티오알킬, 1개 이상의 수소 원자가 할로겐 원자로 대체된 티오알킬 기;
- 할로겐 원자, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드.
용어 '엑소'는 고리 접합 수소에 대해 트랜스 위치에 있는 기 -R2에 상응한다. 용어 '엔도'는 고리 접합 수소에 대해 시스 위치에 있는 기 -R2에 상응한다.
r 및 s는 IUPAC 규칙에 따라 유사-비대칭 탄소 원자의 입체화학을 나타낸다.
본 발명의 화합물은 하기 반응식에 도시된 다양한 방법에 따라 제조될 수 있다. 이러한 방법 및 또한 이용된 중간체 화합물이 본 발명의 대상이다.
<반응식 1>
Figure pct00002
따라서, 제1 방법 (반응식 1)은 화학식 II의 아민 (여기서, A, R1, R2, m, n, o 및 p는 상기 정의된 화학식 I에 정의된 바와 같음)을 염기, 예컨대 트리에틸아민, 피리딘, N,N-디메틸아미노피리딘 또는 디이소프로필에틸아민의 존재 하에서 용매, 예컨대 톨루엔 또는 디클로로에탄 중에서 실온 내지 용매의 환류 온도에서 화학식 III의 카르보네이트 (여기서, Z는 수소 원자 또는 니트로 기를 나타내고, R3 및 R4는 상기 정의된 화학식 I에 정의된 바와 같음)와 반응시키는 것으로 이루어진다.
화학식 I의 화합물을 수득하기 위한 한 변형법 (반응식 1)은 상기 정의된 바와 같은 화학식 II의 아민을 염기, 예컨대 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민의 존재 하에서 용매, 예컨대 디클로로메탄 또는 테트라히드로푸란 중에서 0℃ 내지 실온에서 페닐 또는 4-니트로페닐 클로로포르메이트와 반응시켜, 화학식 IV의 카르바메이트 유도체 (여기서, A, R1, R2, m, n, o 및 p는 상기 정의된 화학식 I에 정의된 바와 같고, Z는 수소 원자 또는 니트로 기를 나타냄)를 수득하는 것으로 이루어진다. 이어서, 수득한 화학식 IV의 카르바메이트 유도체를 염기, 예컨대 트리에틸아민, 피리딘, N,N-디메틸아미노피리딘 또는 디이소프로필에틸아민의 존재 하에 용매, 예컨대 톨루엔 또는 디클로로에탄 중에서 실온 내지 상기 용매의 환류 온도에서 상기 정의된 바와 같은 화학식 HOCHR3R4의 알콜 (IIIa)의 작용을 통해 화학식 I의 화합물로 전환시킨다.
<반응식 2>
Figure pct00003
제2 방법 (반응식 2)은 제1 단계에서, 화학식 IIa의 아민 (여기서,A, R2, m, n, o 및 p는 상기 정의된 화학식 I에 정의된 바와 같고, PG는 보호기, 예컨대 Boc (tert-부틸옥시카르보닐), Cbz (벤질옥시카르보닐), 벤질 또는 벤즈히드릴을 나타냄)을, 화학식 II의 아민과 화학식 III의 카르보네이트와의 반응에 대해 상기 기재된 조건 하에서, 상기 정의된 바와 같은 화학식 III의 카르보네이트와 반응시키고, 이어서 예를 들어 이소프로판올 또는 디옥산 중 염산 용액 (5N)의 존재 하에서 탈보호 반응시켜 화학식 Ia의 중간체 (여기서, A, R2, R3, R4, m, n, o 및 p는 화학식 I에 정의된 바와 같음)를 제공하는 것으로 이루어진다.
화학식 Ia의 중간체를 수득하기 위한 한 변형법 (반응식 2 - 변형법 2a)은 염기, 예컨대 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민의 존재 하에 용매, 예컨대 디클로로메탄 또는 테트라히드로푸란 중에서 0℃ 내지 실온에서 상기 기재된 바와 같은 화학식 IIa의 아민을 페닐 또는 4-니트로페닐 클로로포르메이트와 반응시켜, 화학식 IVa의 카르바메이트 유도체 (여기서, A, R2, m, n, o 및 p는 상기 정의된 화학식 I에 정의된 바와 같고, PG는 상기 정의된 바와 같고, Z는 수소 원자 또는 니트로 기를 나타냄)를 수득하는 것으로 이루어진다. 이어서, 수득한 화학식 IVa의 카르바메이트 유도체를 염기, 예컨대 트리에틸아민, 피리딘, N,N-디메틸아미노피리딘 또는 디이소프로필에틸아민의 존재 하에, 용매, 예컨대 톨루엔 또는 디클로로에탄 중에서, 실온 내지 용매의 환류 온도에서, 상기 정의된 바와 같은 화학식 HOCHR3R4의 알콜 (IIIa)의 작용을 통해, 이어서 예를 들어 이소프로판올 또는 디옥산 중 염산 용액 (5N)의 존재 하에서의 탈보호 반응에 의해 화학식 Ia의 화합물로 전환시킨다.
이어서, 화학식 I의 화합물은, 화학식 Ia의 화합물을 방향족 또는 헤테로방향족 친핵성 치환 반응 조건을 이용하여, 예를 들어 염기, 예컨대 트리에틸아민, 디이소프로필아민, 피리딘 또는 N,N-디메틸아미노피리딘에 의해 용매, 예컨대 디클로로메탄, 디클로로에탄, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, 디옥산 또는 테트라히드로푸란 중에서 0℃ 내지 용매의 환류 온도에서 화학식 V의 유도체 (여기서, R1은 화학식 I에 정의된 바와 같고, U1은 할로겐 원자 또는 트리플레이트 기를 나타냄)와 반응시킴으로써 수득된다. 상기 전환은 또한 부흐발트(Buchwald) N-아릴화 또는 N-헤테로아릴화 조건을 이용하여, 예를 들어 팔라듐 또는 구리 촉매에 의해 수행될 수 있다.
반응식 2에 따라, 화학식 I의 화합물 (여기서, R1은 특히 C1-6-알킬, C3-7-시클로알킬 또는 C3-7-시클로알킬-C1-3-알킬렌 유형의 기 R6으로 또는 상기에 정의된 화학식 I에 정의된 바와 같은 기 R7로 치환된 기 R5를 나타냄)은, 또한 화학식 Ib의 화합물 (여기서, A, R2, R3, R4, R5, m, n, o 및 p는 화학식 I에 정의된 바와 같고, U2는 염소, 브롬 또는 요오드 원자, 또는 트리플레이트 기를 나타내고, U2는 기 R6 또는 R7을 도입하는 것이 바람직한 위치에 있음)에 대해
예를 들어 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 보론산을 이용하는 스즈끼(Suzuki) 유형의 반응을 통해, 또는
예를 들어 아릴 또는 헤테로아릴 트리알킬주석 유도체를 이용하는 스틸(Stille) 유형의 반응에 따라, 또는
예를 들어 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 할라이드 아연산염 유도체를 이용하는 네기시(Negishi) 유형의 반응을 통해
수행되는 전이 금속, 예를 들어 팔라듐 (0)에 의해 촉매되는 커플링 반응에 따라 제조될 수 있다 (반응식 2).
상기 정의된 바와 같은 화학식 Ib의 중간체는 상기 정의된 바와 같은 화학식 Ia의 아민을 방향족 또는 헤테로방향족 친핵성 치환 반응을 이용하거나, 또는 예를 들어 팔라듐 또는 구리 촉매에 의한 부흐발트 N-아릴화 또는 N-헤테로아릴화 반응을 이용하여 화학식 Va의 유도체 (여기서, R5, U1 및 U2는 상기 정의된 바와 같음)와 반응시킴으로써 미리 수득하였다.
화학식 Ib의 중간체를 수득하기 위한 한 변형법 (반응식 2 - 변형법 2b)은 제1 단계에서, 화학식 IIb의 아민 (여기서, A, R5, R2, m, n, o 및 p는 상기 정의된 화학식 I에 정의된 바와 같고, U2는 상기 정의된 바와 같음)을, 화학식 II의 아민과 화학식 III의 카르보네이트의 반응에 대해 상기 기재된 조건 하에서, 상기 정의된 바와 같은 화학식 III의 카르보네이트와 반응시켜 화학식 Ib의 중간체 (여기서, A, R5, R2, R3, R4, m, n, o 및 p는 화학식 I에 정의된 바와 같고, U2는 상기 정의된 바와 같음)를 수득하는 것으로 이루어진다.
본 발명의 또 다른 대상은 하기 화학식 Ia의 화합물에 관한 것이다.
<화학식 Ia>
Figure pct00004
상기 식에서, A, R2, R3, R4, m, n, o 및 p는 화학식 I에 정의된 바와 같다.
이들 화합물 중에서, 하기 화합물을 언급할 수 있다:
티아졸-4-일메틸 [(3aR,5s,6aS)-옥타히드로시클로펜타[c]피롤-5-일메틸]카르바메이트;
티아졸-4-일메틸 (3aR,5s,6aS)-옥타히드로시클로펜타[c]피롤-5-일카르바메이트;
(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)메틸 [(3aR,5s,6aS)-옥타히드로시클로펜타[c]피롤-5-일메틸]카르바메이트;
(3-카르바모일이속사졸-5-일)메틸 [(3aR,5s,6aS)-옥타히드로시클로펜타[c]피롤-5-일메틸] 카르바메이트;
에틸 5-{[({2-[(3aR,5r,6aS)-옥타히드로시클로펜타[c]피롤-5-일]에틸}카르바모일)옥시]메틸}이속사졸-3-카르복실레이트;
에틸 5-{[({[(3aR,5r,6aS)-5-플루오로옥타히드로시클로펜타[c]피롤-5-일]메틸}카르바모일)옥시]메틸}이속사졸-3-카르복실레이트; 및
에틸 5-{[(3-아자비시클로[3.1.0]헥스-6-일카르바모일)옥시]메틸}이속사졸-3-카르복실레이트.
본 발명의 또 다른 대상은 하기 화학식 II의 화합물에 관한 것이다.
<화학식 II>
Figure pct00005
상기 식에서, A, R1, R2, m, n, o 및 p는 화학식 I에 정의된 바와 같다.
본 발명의 또 다른 대상은 하기 화학식 IV의 화합물에 관한 것이다.
<화학식 IV>
Figure pct00006
상기 식에서, A, R1, R2, m, n, o 및 p는 화학식 I에 정의된 바와 같고, Z는 수소 원자 또는 니트로 기를 나타낸다.
화학식 II, IIa, IIb, III, IIIa, V 및 Va의 다른 화합물 및 또한 다른 반응물은 시판되거나, 문헌에 기재되어 있거나, 또는 본원에 기재되어 있거나 당업자에게 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다.
<실시예>
하기하는 실시예는 본 발명의 다수의 화합물의 제조를 예시한다. 이들 실시예는 비제한적이며, 단지 본 발명을 예시하는 역할을 한다. 미량분석, IR, NMR 및/또는 LC-MS (질량 분광분석법과 결합된 액체 크로마토그래피) 스펙트럼에 의해 수득된 화합물의 구조 및 순도를 확인한다.
MP (℃)는 융점 (℃)을 나타낸다.
Rf는 TLC (박층 크로마토그래피) 분석에 의해 수득된 체류 시간을 나타낸다.
실시예 제목에서 괄호 안에 주어진 숫자는 하기 표의 첫번째 칼럼의 숫자에 상응한다.
IUPAC (국제 순수 응용 화학 연합) 명명법이 하기 실시예에서 화합물을 명명하는데 사용되었다.
실시예 1 (화합물 번호 2)
티아졸-4-일메틸 {[(3aR,5s,6aS)-2-(5-브로모피리드-2-일)옥타히드로시클로펜타[c]피롤-5-일]메틸} 카르바메이트 (엑소)
1.1. tert-부틸 (3aR,5s,6aS)-5-시아노헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-카르복실레이트
2.3 g (7.53 mmol)의 tert-부틸 (3aR,5r,6aS)-5-[(메틸술포닐)옥시]헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-카르복실레이트 (WO 2006/108059)를 25 mL의 디메틸술폭시드 중의 용액에 넣은 다음, 3.69 g (75.31 mmol)의 시안화나트륨을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 1 시간 동안 교반하였다.
실온으로 되돌리고, 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하여 희석하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출한 다음, 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 증발에 의해 건조시켰다. 수득한 잔류물을 시클로헥산 및 에틸 아세테이트의 95/5 -> 85/15 혼합물로 용리시키는 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 0.81 g의 생성물을 백색 고체의 형태로 수득하였다.
Figure pct00007
1.2. tert-부틸 (3aR,5s,6aS)-5-(아미노메틸)헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-카르복실레이트
단계 1.1.에서 수득한 0.54 g (2.29 mmol)의 tert-부틸 (3aR,5s,6aS)-5-시아노헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-카르복실레이트를 촉매량의 라니 니켈 (물 중 50％)의 존재 하에 20 mL의 에탄올 중 수산화나트륨의 1M 용액 중의 용액에 넣었다. 용액을 실온에서 4 bar의 수소 압력 하에 파르(Parr) 장치를 이용하여 6 시간 동안 교반하였다. 에탄올을 증발시킨 후, 용액을 물 및 디클로로메탄에 녹였다. 수성 상을 디클로로메탄으로 몇회 추출하였다. 이어서, 합한 유기 상을 염화나트륨의 포화 수용액으로 세척한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과하고 증발 건조시킨 후, 0.550 g의 무색 오일을 수득하였다.
Figure pct00008
1.3. tert-부틸 (3aR,5s,6aS)-5-({[(1,3-티아졸-4-일메톡시)카르보닐]아미노}메틸)헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-카르복실레이트
단계 1.2.에서 수득한 0.550 g (2.29 mmol)의 tert-부틸 (3aR,5s,6aS)-5-(아미노메틸)헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-카르복실레이트, 0.028 g (0.23 mmol)의 N,N-디메틸-4-아미노피리딘, 1.20 ml (6.87 mmol)의 N,N-디이소프로필에틸아민 및 0.705 g (2.52 mmol)의 티아졸-4-일메틸 4-니트로페닐카르보네이트 (WO 2008/013834)를 20 mL의 1,2-디클로로에탄 중의 용액에 넣었다. 혼합물을 70℃에서 1 시간 30 분 동안 교반하였다.
실온으로 되돌린 후, 물을 반응 매질에 첨가하였다. 수성 상을 디클로로메탄으로 추출한 후, 유기 상을 1M 수산화나트륨 수용액 (3회), 이어서 염화암모늄의 포화 수용액 (2회)으로 연속 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 이를 여과하고, 여과물을 증발에 의해 건조시켰다. 이로써, 1 g의 조 생성물을 수득하였고, 이를 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
1.4. 티아졸-4-일메틸 [(3aR,5s,6aS)-옥타히드로시클로펜타[c]피롤-5-일메틸]카르바메이트.
단계 1.3.에서 수득한 0.905 g (2.29 mmol)의 tert-부틸 (3aR,5s,6aS)-5-({[(티아졸-4-일메톡시)카르보닐]아미노}메틸)헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-카르복실레이트를 20 mL의 디클로로메탄 중의 용액에 넣은 다음, 1.93 ml (22.90 mmol)의 트리플루오로아세트산을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 1M 수산화나트륨으로 처리하고, 디클로로메탄으로 추출한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발 건조시킨 후, 0.66 g의 오렌지색 오일을 수득하였다.
Figure pct00009
1.5. 티아졸-4-일메틸 {[(3aR,5s,6aS)-2-(5-브로모피리드-2-일)옥타히드로시클로펜타[c]피롤-5-일]메틸}카르바메이트
단계 1.4.에서 수득한 0.40 g (1.42 mmol)의 티아졸-4-일메틸 [(3aR,5s,6aS)-옥타히드로시클로펜타[c]피롤-5-일메틸]카르바메이트를 밀봉된 튜브에서 4 mL의 아세토니트릴 중의 용액에 넣었다. 0.27 g (1.56 mmol)의 5-브로모-2-플루오로피리딘 및 0.5 mL의 N,N-디이소프로필에틸아민을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 6 시간 동안 교반하였다.
실온으로 되돌린 후, 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 몇회 추출하였다. 합한 유기 상을 염화암모늄의 포화 수용액으로 세척한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 디클로로메탄 및 메탄올의 99/1 -> 96/4 혼합물로 용리시키는 실리카 겔 컬럼 상에서의 정제에 의해 0.30 g의 생성물을 베이지색 고체의 형태로 수득할 수 있었다.
Figure pct00010
실시예 2 (화합물 번호 3)
티아졸-4-일메틸 ({(3aR,5s,6aS)-2-[5-(4-플루오로페닐)피리드-2-일]옥타히드로시클로펜타[c]피롤-5-일}메틸)카르바메이트 (엑소)
불활성 분위기하에, 다음을 도입하였다: 실시예 1, 단계 1.5에서 제조된 0.125 g (0.29 mmol)의 티아졸-4-일메틸 {[(3aR,5s,6aS)-2-(5-브로모피리드-2-일)옥타히드로시클로펜타[c]피롤-5-일]메틸}카르바메이트, 0.048 g (0.34 mmol)의 4-플루오로페닐보론산, 테트라히드로푸란 및 물의 9/1 혼합물 2.5 mL 중의 현탁액으로서 0.279 g (0.86 mmol)의 탄산세슘. 이어서, 0.023 g (0.03 mmol)의 PdCl2dppf.CH2Cl2를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 대략 75℃에서 2 시간 30 분 동안 가열하였다.
실온으로 되돌린 다음, 여과물을 에틸 아세테이트 및 물에 녹이고, 수성 상을 분리하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 합한 유기 상을 염화나트륨의 포화 수용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 수득한 잔류물을 에틸 아세테이트로 용리시키는 정제용 박층 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 0.07 g의 베이지색 고체를 수득하였다.
Figure pct00011
실시예 3 (화합물 번호 5)
티아졸-4-일메틸{(3aR,5s,6aS)-2-[6-(트리플루오로메틸)피리드-2-일]옥타히드로시클로펜타[c]피롤-5-일}카르바메이트 (엑소)
3.1. tert-부틸 (3aR,5s,6aS)-5-아미노헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-카르복실레이트
1.0 g (3.27 mmol)의 tert-부틸 (3aR,5r,6aS)-5-[(메틸술포닐)옥시]헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-카르복실레이트 (WO 2006/108059)를 25 mL의 N,N-디메틸포름아미드 중의 용액에 넣은 다음, 0.29 g (4.46 mmol)의 나트륨 아지드를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 90℃에서 2 시간 30 분 동안 교반하였다.
실온으로 되돌리고, 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하여 희석하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출한 다음, 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 증발에 의해 건조시켰다. 수득한 잔류물을 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
이전에 수득한 화합물 tert-부틸 (3aR,5s,6aS)-5-아지도헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-카르복실레이트를 파르 장치에서 20 psi 수소 압력 하에 실온에서 3 시간 동안 0.34 g (1.63 mmol)의 린들라(Lindlar) 촉매와 함께 15 mL의 에탄올 중의 용액에 넣었다. 셀라이트 상에서 여과하고, 증발 건조시킨 후, tert-부틸 (3aR,5s,6aS)-5-아미노헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-카르복실레이트를 오일의 형태로 수득하였고, 이를 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
Figure pct00012
3.2. 티아졸-4-일메틸 (3aR,5s,6aS)-옥타히드로시클로펜타[c]피롤-5-일카르바메이트
실시예 1, 단계 1.3에 기재된 절차를 따랐다. 단계 3.1.에서 수득한 0.74 g (3.27 mmol)의 tert-부틸 (3aR,5s,6aS)-5-아미노헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-카르복실레이트, 1.71 ml (9.81 mmol)의 N,N-디이소프로필에틸아민, 0.04 g (0.33 mmol)의 N,N-디메틸아미노피리딘 및 0.91 g (3.27 mmol)의 티아졸-4-일메틸 4-니트로페닐카르보네이트 (WO 2008/013834)로부터 출발하여, 1.5 g의 조 생성물을 수득하였고, 이를 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
이전에 수득한 생성물 tert-부틸 (3aR,5s,6aS)-5-{[(티아졸-4-일메톡시)카르보닐]아미노}헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-카르복실레이트를 30 mL의 디클로로메탄 중의 용액에 넣은 다음, 2.76 mL의 트리플루오로아세트산을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다.
1M 수산화나트륨 수용액으로 염기성 처리하고, 디클로로메탄으로 추출한 후, 0.690 g의 티아졸-4-일메틸 (3aR,5s,6aS)-옥타히드로시클로펜타[c]피롤-5-일카르바메이트를 백색 고체의 형태로 수득하였다.
Figure pct00013
3.3. 티아졸-4-일메틸 {(3aR,5s,6aS)-2-[6-(트리플루오로메틸)피리드-2-일]옥타히드로시클로펜타[c]피롤-5-일}카르바메이트
실시예 1, 단계 1.5.에 기재된 절차를 따랐다. 0.1 g (0.37 mmol)의 티아졸-4-일메틸 (3aR,5s,6aS)-옥타히드로시클로펜타[c]피롤-5-일카르바메이트, 0.2 ml (1.12 mmol)의 N,N-디이소프로필에틸아민 및 0.07 g (0.45 mmol)의 2-플루오로-6-트리플루오로메틸피리딘으로 출발하여, 에틸 아세테이트로 용리시키는 실리카 겔 정제용 박층 크로마토그래피 이후, 0.08 g의 순수한 생성물을 고체의 형태로 수득하였다.
Figure pct00014
실시예 4 (화합물 번호 8)
(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)메틸 {[(3aR,5s,6aS)-2-(5'-플루오로-2,3'-비피리드-6-일)옥타히드로시클로펜타[c]피롤-5-일]메틸}카르바메이트 (엑소)
4.1. tert-부틸 (3aR,5s,6aS)-5-({[(4-니트로페녹시)카르보닐]아미노}메틸)헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-카르복실레이트
30 mL의 1,2-디클로로에탄 중 실시예 1, 단계 1.2.에서 수득한 1.24 g (5.16 mmol)의 tert-부틸 (3aR,5s,6aS)-5-(아미노메틸)헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-카르복실레이트 및 1.80 ml (10.32 mmol)의 N,N-디이소프로필에틸아민의 용액에 대략 0℃에서 20 mL의 1,2-디클로로에탄 중 1.14 g (5.68 mmol)의 파라-니트로페닐 클로로포르메이트의 용액을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다.
염화암모늄의 포화 수용액을 반응 매질에 첨가하였다. 수성 상을 디클로로메탄으로 몇회 추출하였다. 이어서, 유기 상을 염화암모늄의 포화 수용액으로 세척한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 시클로헥산 및 에틸 아세테이트의 99/1 -> 90/10 혼합물로 용리시키는 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하여, 1.30 g의 생성물을 고체의 형태로 수득할 수 있었다.
Figure pct00015
4.2. 6-브로모-5'-플루오로-[2,3']비피리딘
80 mL의 톨루엔 및 에탄올의 4/1 혼합물 중 2.00 g (8.44 mmol)의 2,6-디브로모-피리딘의 용액에 1.18 g (8.44 mmol)의 5-플루오로피리딘-3-보론산, 0.48 g (0.42 mmol)의 Pd(PPh3)4 및 25 mL의 탄산나트륨의 1M 수용액을 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 2 시간 동안 교반하였다.
실온으로 되돌리고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 몇회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발에 의해 건조시켰다. 수득한 잔류물을 디클로로메탄 및 메탄올의 99/1 -> 97/3 혼합물로 용리시키는 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하였다. 이로써, 0.80 g의 생성물을 백색 고체의 형태로 수득하였다.
Figure pct00016
4.3. (1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)메틸 {[(3aR,5s,6aS)-2-(5'-플루오로-2,3'-비피리드-6-일)옥타히드로시클로펜타[c]피롤-5-일]메틸}카르바메이트
5 mL의 1,2-디클로로에탄 중 0.084 g (0.74 mmol)의 (2-메틸-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일)메탄올의 용액에 0.26 ml (1.48 mmol)의 N,N-디이소프로필에틸아민, 0.01 g (0.07 mmol)의 N,N-디메틸아미노피리딘 및 단계 4.1.에서 수득한 0.30 g (0.74 mmol)의 tert-부틸 (3aR,5s,6aS)-5-({[(4-니트로페녹시)카르보닐]아미노}메틸)헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-카르복실레이트를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다.
물을 첨가한 후, 수성 상을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 1M 수산화나트륨 수용액, 이어서 염화암모늄의 포화 수용액으로 연속 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발에 의해 건조시켰다. 이로써, 0.31 g의 조 생성물을 수득하였고, 이를 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
이전에 수득한 0.28 g (0.74 mmol)의 tert-부틸 (3aR,5s,6aS)-5-[({[(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)메톡시]카르보닐}아미노)메틸]헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-카르복실레이트를 5 mL의 디클로로메탄 중의 용액에 넣은 다음, 0.62 ml (7.40 mmol)의 트리플루오로아세트산을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다.
1M 수산화나트륨으로 처리하고, 디클로로메탄으로 추출한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발 건조시킨 후, 0.18 g의 오렌지색 오일을 수득하였고, 실시예 1, 단계 1.5.에 기재된 절차에 따라 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
이전에 수득한 0.06 g (0.21 mmol)의 (1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)메틸 [(3aR,5s,6aS)-옥타히드로시클로펜타[c]피롤-5-일메틸]카르바메이트, 0.07 ml (0.43 mmol)의 N,N-디이소프로필에틸아민 및 단계 4.2.에서 수득한 0.05 g (0.21 mmol)의 6-브로모-5'-플루오로-[2,3']비피리딘으로 출발하여, 0.022 g의 생성물을 백색 고체의 형태로 수득하였다.
Figure pct00017
실시예 5 (화합물 번호 9)
(3-카르바모일이속사졸-5-일)메틸 ({(3aR,5s,6aS)-2-[5-(4-플루오로페닐)피리드-2-일]옥타히드로시클로펜타[c]피롤-5-일}메틸)카르바메이트 (엑소)
5.1. tert-부틸 (3aR,5s,6aS)-5-[({[(3-카르바모일이속사졸-5-일)메톡시]카르보닐}아미노)메틸]헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-카르복실레이트
실시예 4, 단계 4.3에 기재된 절차를 따랐다. 실시예 4, 단계 4.1.에서 수득한 0.48 g (1.18 mmol)의 tert-부틸 (3aR,5s,6aS)-5-({[(4-니트로페녹시)카르보닐]아미노}메틸)헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-카르복실레이트, 0.17 g (1.18 mmol)의 5-(히드록시메틸)-3-이속사졸카르복스아미드, 0.41 ml (2.37 mmol)의 N,N-디이소프로필에틸아민 및 0.01 g (0.12 mmol)의 N,N-4-디메틸아미노피리딘으로부터 출발하여, 디에틸 에테르 중에서 재결정화시킨 후, 0.24 g의 생성물을 백색 고체의 형태로 수득하였다.
Figure pct00018
5.2. 2-플루오로-5-(4-플루오로-페닐)피리딘
실시예 4, 단계 4.2에 기재된 절차를 따랐다. 2.0 g (14.29 mmol)의 4-플루오로벤젠보론산, 5.21 g (14.29 mmol)의 5-브로모-2-플루오로피리딘, 0.82 g (0.71 mmol)의 Pd(PPh3)4 및 50 mL의 탄산나트륨의 1M 수용액으로부터 출발하여, 2.30 g의 생성물을 백색 고체의 형태로 수득하였다.
Figure pct00019
5.3. (3-카르바모일이속사졸-5-일)메틸 ({(3aR,5s,6aS)-2-[5-(4-플루오로페닐)피리드-2-일]옥타히드로시클로펜타[c]피롤-5-일}메틸)카르바메이트
실시예 4, 단계 4.3에 기재된 절차를 따랐다. 단계 5.1.에서 수득한 0.20 g (1.18 mmol)의 tert-부틸 (3aR,5s,6aS)-5-[({[(3-카르바모일이속사졸-5-일)메톡시]카르보닐}아미노)메틸]헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-카르복실레이트, 및 0.41 ml (4.90 mmol)의 트리플루오로아세트산으로부터 출발하여, 0.27 g의 (3-카르바모일이속사졸-5-일)메틸 [(3aR,5s,6aS)-옥타히드로시클로펜타[c]피롤-5-일메틸]카르바메이트를 트리플루오로아세테이트의 형태로 수득하였고, 실시예 1, 단계 1.5.에 기재된 절차에 따라 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
이전에 수득한 0.10 g (0.24 mmol)의 (3-카르바모일이속사졸-5-일)메틸 [(3aR,5s,6aS)-옥타히드로시클로펜타[c]피롤-5-일메틸]카르바메이트, 0.16 ml (0.95 mmol)의 N,N-디이소프로필에틸아민 및 단계 5.2.에서 수득한 0.04 g (0.24 mmol)의 2-플루오로-5-(4-플루오로페닐)피리딘으로부터 출발하여, 디클로로메탄/메탄올/수성 암모니아의 90/10/1 혼합물로 용리시키는 실리카 겔 정제용 박층 크로마토그래피 후에, 0.018 g의 생성물을 백색 고체의 형태로 수득하였다.
Figure pct00020
실시예 6 (화합물 번호 10)
[3-(메틸카르바모일)이속사졸-5-일]메틸 {2-[(3aR,5r,6aS)-2-(5-브로모피리드-2-일)옥타히드로시클로펜타[c]피롤-5-일]에틸} 카르바메이트 (엔도)
6.1. tert-부틸 (3aR,5r,6aS)-5-(2-아미노에틸)헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-카르복실레이트
0.95 g (5.37 mmol)의 디에틸 시아노메틸포스포네이트를 6 mL의 테트라히드로푸란 중의 용액에 넣은 다음, 0.21 g (5.37 mmol)의 수소화나트륨을 실온에서 첨가하였다. 10 분 동안 교반한 후, 9 mL의 테트라히드로푸란 중 1.1 g (4.88 mmol)의 tert-부틸 (3aR,6aS)-5-옥소헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-카르복실레이트 (문헌 [Tetrahedron, 1993, 49(23), 5047-54])를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다.
물을 첨가한 후, 생성물을 에틸 아세테이트로 몇회 추출한 다음, 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과하고 증발 건조시킨 후, tert-부틸 (3aR,5Z,6aS)-5-(시아노메틸리덴)헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-카르복실레이트를 수득하였고, 이를 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
이전에 수득한 1.24 g (4.88 mmol)의 tert-부틸 (3aR,5Z,6aS)-5-(시아노메틸리덴)헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-카르복실레이트를 촉매량의 라니 니켈 (물 중 50％)의 존재 하에 50 mL의 에탄올 중 수산화나트륨의 1M 용액 중의 용액에 넣었다. 이어서, 이를 실온에서 4 시간 동안 4 bar의 수소 압력 하에 파르 장치를 이용하여 교반하였다.
셀라이트 상에서 여과하고, 에탄올을 증발시킨 후, 수득한 잔류물을 물 및 디클로로메탄에 녹였다. 생성물을 디클로로메탄으로 몇회 추출하였다. 이어서, 합한 유기 상을 염화나트륨의 포화 수용액으로 세척한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과하고 증발 건조시킨 후, 1.0 g의 tert-부틸 (3aR,5r,6aS)-5-(2-아미노에틸)헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-카르복실레이트를 오렌지색 오일의 형태로 수득하였고, 이를 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
Figure pct00021
6.2. tert-부틸 (3aR,5r,6aS)-5-{2-[({[3-(에톡시카르보닐)이속사졸-5-일]메톡시}카르보닐)아미노]에틸}헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-카르복실레이트
0℃로 냉각된 10 mL의 1,2-디클로로에탄 중 0.33 g (1.97 mmol)의 에틸 5-히드록시메틸이속사졸-3-카르복실레이트 및 0.34 ml (1.97 mmol)의 N,N-디이소프로필에틸아민의 용액에 5 mL의 디클로로에탄 중 0.43 g (2.16 mmol)의 p-니트로페닐 클로로포르메이트의 용액을 천천히 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 다음, 단계 6.1.에서 수득한 0.5 g (1.97 mmol)의 tert-부틸 (3aR,5r,6aS)-5-(2-아미노에틸)헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-카르복실레이트, 및 0.34 ml (1.97 mmol)의 N,N-디이소프로필에틸아민을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 70℃에서 3 시간 동안 가열하였다.
실온으로 되돌린 후, 물을 첨가한 다음, 수성 상을 디클로로메탄으로 몇회 추출하였다. 이어서, 합한 유기 상을 1M 수산화나트륨 수용액 (3회), 이어서 염화암모늄의 포화 수용액 (2회)으로 연속 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발에 의해 건조시켰다. 디클로로메탄 및 메탄올의 99/1 -> 97/3 혼합물로 용리시키는 실리카 겔 컬럼 상에서 정제한 후, 0.44 g의 순수한 생성물을 오렌지색 오일의 형태로 수득하였다.
Figure pct00022
6.3. 에틸 5-{[({2-[(3aR,5r,6aS)-2-(5-브로모피리드-2-일)옥타히드로시클로펜타[c]피롤-5-일]에틸}카르바모일)옥시]메틸}이속사졸-3-카르복실레이트
실시예 1, 단계 1.4에 기재된 절차를 따랐다. 단계 6.2.에서 수득한 0.44 g (0.97 mmol)의 tert-부틸 (3aR,5r,6aS)-5-{2-[({[3-(에톡시카르보닐)이속사졸-5-일]메톡시}카르보닐)아미노]에틸}헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-카르복실레이트 및 0.82 ml (9.74 mmol)의 트리플루오로아세트산으로부터 출발하여, 에틸 5-{[({2-[(3aR,5r,6aS)-옥타히드로시클로펜타[c]피롤-5-일]에틸}카르바모일)옥시]메틸}이속사졸-3-카르복실레이트를 트리플루오로아세테이트 형태로 수득하였고, 실시예 1, 단계 1.5.에 기재된 절차에 따라 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
이전에 수득한 0.45 g (0.97 mmol)의 에틸 5-{[({2-[(3aR,5r,6aS)-옥타히드로시클로펜타[c]피롤-5-일]에틸}카르바모일)옥시]메틸}이속사졸-3-카르복실레이트, 0.51 ml (2.91 mmol)의 N,N-디이소프로필에틸아민, 및 0.17 g (0.97 mmol)의 5-브로모-2-플루오로피리딘으로부터 출발하여, 디클로로메탄 및 메탄올의 99/1 -> 98/2 혼합물로 용리시키는 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 이후, 0.19 g의 순수한 생성물을 백색 고체의 형태로 수득하였다.
Figure pct00023
6.4. [3-(메틸카르바모일)이속사졸-5-일]메틸 {2-[(3aR,5r,6aS)-2-(5-브로모피리드-2-일)옥타히드로시클로펜타[c]피롤-5-일]에틸} 카르바메이트
단계 6.3.에서 수득한 0.070 g (0.14 mmol)의 에틸 5-{[({2-[(3aR,5r,6aS)-2-(5-브로모피리드-2-일)옥타히드로시클로펜타[c]피롤-5-일]에틸}카르바모일)옥시]메틸}이속사졸-3-카르복실레이트를 1.7 mL의 에탄올 중 메틸아민의 8M 용액 중의 용액에 넣었다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 다음, 증발에 의해 건조시켰다. 에테르 중에서 고온 재결정화한 후, 0.031 g의 생성물을 백색 고체의 형태로 수득하였다.
Figure pct00024
실시예 7 (화합물 번호 12)
(3-카르바모일이속사졸-5-일)메틸 {[(3aR,5r,6aS)-5-플루오로-2-(6-플루오로퀴놀린-2-일)옥타히드로시클로펜타[c]피롤-5-일]메틸}카르바메이트 (엑소)
7.1. tert-부틸 (3aR,5r,6aS)-5-시아노-5-히드록시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-카르복실레이트
1.0 g (4.44 mmol)의 tert-부틸 (3aR,6aS)-5-옥소헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-카르복실레이트 (문헌 [Tetrahedron, 1993, 49(23), 5047-54])를 5 mL의 물/메탄올 (1/1) 혼합물 중의 용액에 넣었다. 반응 매질을 0℃로 냉각시킨 다음, 0.21 g (4.44 mmol)의 시안화나트륨 및 0.47 g (8.44 mmol)의 염화암모늄을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반하였다.
이를 증발에 의해 건조시킨 다음, 잔류물을 디클로로메탄 및 물에 녹였다. 수성 상을 디클로로메탄으로 몇회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발에 의해 건조시켰다. 이로써, 0.59 g의 생성물을 백색 고체의 형태로 수득하고, 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
Figure pct00025
7.2. tert-부틸 (3aR,5r,6aS)-5-시아노-5-플루오로헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-카르복실레이트
6 mL의 디클로로메탄 중 단계 7.1.에서 수득한 0.50 g (1.98 mmol)의 tert-부틸 (3aR,5r,6aS)-5-시아노-5-히드록시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-카르복실레이트, 0.32 g (1.98 mmol)의 디에틸아미노황 트리플루오라이드 (DAST)의 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하였다.
탄산수소나트륨의 포화 수용액을 첨가한 다음, 수성 상을 디클로로메탄으로 몇회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발에 의해 건조시켰다. 이로써, 0.47 g의 생성물을 오렌지색 오일의 형태로 수득하였고, 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
Figure pct00026
7.3. tert-부틸 (3aR,5r,6aS)-5-(아미노메틸)-5-플루오로헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-카르복실레이트
0℃로 냉각된 4 mL의 테트라히드로푸란 중 단계 7.2.에서 수득한 0.47 g (1.85 mmol)의 tert-부틸 (3aR,5r,6aS)-5-시아노-5-플루오로헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-카르복실레이트의 용액에 7.39 ml (7.39 mmol)의 테트라히드로푸란 중 보란의 1M 용액을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반한 다음, 에탄올을 천천히 첨가하였다. 대략 3 분 동안 계속 교반하였다.
실온으로 되돌린 다음, 증발에 의해 건조시켰다. 수득한 잔류물을 염화암모늄의 포화 수용액 및 디클로로메탄에 녹였다. 수성 상을 디클로로메탄으로 몇회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발에 의해 건조시켰다.
이로써, 0.42 g의 생성물을 수득하였고, 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
Figure pct00027
7.4. tert-부틸 (3aR,5r,6aS)-5-{[({[3-(에톡시카르보닐)이속사졸-5-일]메톡시}카르보닐)아미노]메틸}-5-플루오로헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-카르복실레이트
실시예 3, 단계 3.4.에 기재된 절차를 따랐다. 단계 7.3.에서 수득한 0.40 g (1.55 mmol)의 tert-부틸 (3aR,5r,6aS)-5-(아미노메틸)-5-플루오로헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-카르복실레이트, 0.26 g (1.55 mmol)의 에틸 5-히드록시메틸이속사졸-3-카르복실레이트, 0.54 ml (3.10 mmol)의 N,N-디이소프로필에틸아민 및 0.31 g (1.55 mmol)의 파라-니트로페닐 클로로포르메이트로부터 출발하여, 0.18 g의 생성물을 무색 오일의 형태로 수득하였다.
Figure pct00028
7.5. 에틸 5-{[({[(3aR,5r,6aS)-5-플루오로-2-(6-플루오로퀴놀린-2-일)옥타히드로시클로펜타[c]피롤-5-일]메틸}카르바모일)옥시]메틸}이속사졸-3-카르복실레이트
실시예 1, 단계 1.4.에 기재된 절차를 따랐다. 단계 7.4.에서 수득한 0.17 g (0.37 mmol)의 tert-부틸 (3aR,5r,6aS)-5-{[({[3-(에톡시카르보닐)이속사졸-5-일]메톡시}카르보닐)아미노]메틸}-5-플루오로헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-카르복실레이트, 및 0.31 ml (0.425 mmol)의 트리플루오로아세트산으로부터 출발하여, 아민 에틸 5-{[({[(3aR,5r,6aS)-5-플루오로옥타히드로시클로펜타[c]피롤-5-일]메틸}카르바모일)옥시]메틸}이속사졸-3-카르복실레이트를 트리플루오로아세테이트 형태로 수득하였고, 실시예 1, 단계 1.5.에 기재된 절차에 따라 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
이전에 수득한 0.17 g (0.37 mmol)의 에틸 5-{[({[(3aR,5r,6aS)-5-플루오로옥타히드로시클로펜타[c]피롤-5-일]메틸}카르바모일)옥시]메틸}이속사졸-3-카르복실레이트, 0.19 ml (1.11 mmol)의 N,N-디이소프로필에틸아민 및 0.08 g (0.37 mmol)의 2-브로모-6-플루오로퀴놀린으로부터 출발하여, 디클로로메탄 및 메탄올의 99/1 -> 97/3 혼합물로 용리시켜, 0.08 g의 생성물을 백색 고체의 형태로 수득하였다.
Figure pct00029
7.6. (3-카르바모일이속사졸-5-일)메틸 {[(3aR,5r,6aS)-5-플루오로-2-(6-플루오로퀴놀린-2-일)옥타히드로시클로펜타[c]피롤-5-일]메틸}카르바메이트
실시예 6, 단계 6.4.에 기재된 절차를 따랐다. 단계 7.5.에서 수득한 0.07 g (0.15 mmol)의 에틸 5-{[({[(3aR,5r,6aS)-5-플루오로-2-(6-플루오로퀴놀린-2-일)옥타히드로시클로펜타[c]피롤-5-일]메틸}카르바모일)옥시]메틸}-이속사졸-3-카르복실레이트, 및 2.14 mL의 메탄올 중 암모니아의 7M 용액으로부터 출발하여, 디에틸 에테르 중에서 고온 결정화한 후, 0.04 g의 생성물을 백색 고체의 형태로 수득하였다.
Figure pct00030
실시예 8 (화합물 번호 14)
[3-(메틸카르바모일)이속사졸-5-일]메틸 [3-(6-플루오로퀴놀린-2-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-6-일]카르바메이트
8.1. tert-부틸 6-[({[3-(에톡시카르보닐)이속사졸-5-일]메톡시}카르보닐)아미노]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트
실시예 3, 단계 3.4.에 기재된 절차를 따랐다. 3.00 g (15.13 mmol)의 tert-부틸 6-아미노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트, 2.58 g (15.13 mmol)의 에틸 5-히드록시메틸-이속사졸-3-카르복실레이트, 5.27 ml (30.26 mmol)의 N,N-디이소프로필에틸아민 및 3.05 g (15.13 mmol)의 파라-니트로페닐 클로로포르메이트로부터 출발하여, 4.50 g의 생성물을 무색 오일의 형태로 수득하였다 (75％).
Figure pct00031
8.2. 에틸 5-[({[3-(6-플루오로퀴놀린-2-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-6-일]카르바모일}옥시)메틸]이속사졸-3-카르복실레이트
실시예 1, 단계 1.4.에 기재된 절차를 따랐다. 4.50 g (11.38 mmol)의 tert-부틸 6-[({[3-(에톡시카르보닐)이속사졸-5-일]메톡시}카르보닐)아미노]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트 및 9.59 ml (113.81 mol)의 트리플루오로아세트산으로부터 출발하여, 아민 에틸 5-{[(3-아자비시클로[3.1.0]헥스-6-일카르바모일)옥시]메틸}이속사졸-3-카르복실레이트를 트리플루오로아세테이트 형태로 수득하였고, 실시예 1, 단계 1.5.에 기재된 절차에 따라 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
1.55 g (3.79 mmol)의 트리플루오로아세테이트 형태의 에틸 5-{[(3-아자비시클로[3.1.0]헥스-6-일카르바모일)옥시]메틸}이속사졸-3-카르복실레이트, 1.98 ml (11.37 mmol)의 N,N-디이소프로필에틸아민, 및 0.68 g (3.79 mmol)의 2-클로로-6-플루오로-퀴놀린으로부터 출발하여, 디클로로메탄 및 메탄올의 99/1 -> 98/2 혼합물로 용리시켜, 0.61 g (36％)의 생성물을 오렌지색 오일의 형태로 수득하였다.
Figure pct00032
8.3. [3-(메틸카르바모일)이속사졸-5-일]메틸 [3-(6-플루오로퀴놀린-2-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-6-일]카르바메이트
실시예 6, 단계 6.4.에 기재된 절차를 따랐다. 0.30 g (0.68 mmol)의 에틸 5-[({[3-(6-플루오로퀴놀린-2-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-6-일]카르바모일}옥시)메틸]이속사졸-3-카르복실레이트 및 8.50 mL의 에탄올 중 메틸아민의 8M 용액으로부터 출발하여, 디에틸 에테르 중에서 고온 결정화한 후, 0.17 g (60％)의 생성물을 백색 고체의 형태로 수득하였다.
Figure pct00033
하기 표 1은 본 발명에 따른 일부 화합물의 화학 구조 및 물리적 특성을 나타낸다.
이 표에서 모든 화합물은 유리 염기 형태이다.
<표 1>
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
하기 표 2는 표 1의 화합물에 대해 측정된 1H NMR 분석의 결과, 융점 (MP) 및 M+H 질량을 제공한다.
<표 2>
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039
본 발명의 화합물을 효소 FAAH (지방산 아미드 히드롤라제)에 대한 그의 억제 효과를 측정하는 약리 시험에 적용시켰다.
프로토콜 1
FAAH에 의한 아난다미드 [에탄올아민 1-3H]의 가수분해 생성물을 측정하는 것을 기반으로 하는 방사선 효소 시험에서 억제 활성을 입증하였다 (문헌 [Life Sciences (1995), 56, 1999-2005] 및 [Journal of Biochemical and Biophysical Methods (2004), 60(2), 171-177). 이에 따라, 마우스 뇌 (소뇌 제외)를 수거하여 -80℃에서 저장하였다. 막 균질물을, 즉석에서 프레셀리스(Precellys？) 장치를 이용하여 조직을 반응 완충액 (10 mM 트리스-HCl, pH = 8, 150 mM NaCl 및 1 mM 에틸렌디아민테트라아세트산 (EDTA)) 중에 균질화시켜 제조하였다. 효소 반응을 96-웰 멀티스크린 여과 플레이트에서 70 ㎕의 최종 부피로 수행하였다. 지방산-무함유 소 혈청 알부민 (BSA, 1 mg/ml)으로 보충된 반응 완충액을 효소 반응, 및 화합물 및 아난다미드 [에탄올아민 1-3H]의 희석을 위해 사용하였다. BSA를 함유하는 반응 완충액 (43 ㎕/웰), 상이한 농도의 희석된 시험 화합물 (7 ㎕/웰, 1％ DMSO 함유) 및 막 제제 (10 ㎕/웰, 즉 시험당 조직 200 ㎍)를 연속적으로 웰에 첨가하였다. 화합물을 25℃에서 20분 동안 효소와 함께 예비 인큐베이션한 후, 저온의 아난다미드로 희석시킨 아난다미드 [에탄올아민 1-3H] (비활성 15-20 Ci/mmol) (10 ㎕/웰, 최종 농도 10 μM, 시험당 0.01 μCi)를 첨가하여 반응을 개시하였다. 25℃에서 20분 동안 인큐베이션한 후, 1.5M NaCl 완충액 및 0.5M HCl 중에서 제조된 활성탄의 5M 용액 (50 ㎕/웰)을 첨가하여 효소 반응을 정지시켰다. 혼합물을 10분 동안 교반한 후에, 에탄올아민 [1-3H]을 함유하는 수성 상을 진공 하에 여과에 의해 회수하고, 액체 섬광으로 카운팅하였다.
프로토콜 2
FAAH에 의한 아라키도노일 7-아미노-4-메틸쿠마린 아미드 (AAMC)의 가수분해의 형광 생성물을 측정하는 것을 기반으로 하는 효소 시험에서 형광 기술을 통해 억제 활성을 입증하였다 (문헌 [Analytical Biochemistry (2005), 343:143-151], [J. of Biomolecular Screening　(2006),　11(5):519-527] 및 [J. of Neuro-sciences Methods (2007), 161:47-54]). 이에 따라, 마우스 뇌 (소뇌 제외)를 수거하여 -80℃에서 저장하였다. 뇌 균질물을 즉석에서 프레셀리스？ 장치를 이용하여 조직을 반응 완충액 (10 mM 트리스-HCl, pH = 8, 150 mM NaCl 및 1 mM 에틸렌디아민테트라아세트산 (EDTA)) 중에 균질화시켜 제조하였다. 효소 반응을 흑색 폴리스티렌 384-웰 플레이트에서 50 ㎕의 최종 부피로 수행하였다. 지방산-무함유 소 혈청 알부민 (BSA, 1 mg/ml)으로 보충된 반응 완충액을 효소 반응, 화합물의 희석 및 AAMC의 희석을 위해 사용하였다. BSA를 함유하는 반응 완충액 (25 ㎕/웰), 상이한 농도의 희석된 시험 화합물 (5 ㎕/웰, 1％ DMSO 함유) 및 막 제제 (10 ㎕/웰, 즉 시험당 조직 200 ㎍)를 연속적으로 웰에 첨가하였다. 화합물을 25℃에서 20분 동안 효소와 함께 예비 인큐베이션한 후, 웰당 10 ㎕의 기질 (AAMC, 최종 농도 10 μM)을 첨가하여 반응을 개시하였다. 37℃에서 40분 동안 인큐베이션한 후, 생성된 아미노메틸 쿠마린 (AMC)을 형광 계수 (엔비전(Envision) 플레이트 판독기)에 의해 측정하였다.
프로토콜 1의 조건 하에, 가장 활성인 본 발명의 화합물은 0.001 μM 내지 1 μM의 IC50 값 (대조군 FAAH 효소 활성의 50％를 억제하는 농도)을 가졌다. 예를 들어, 화합물 번호 1, 3, 4, 7, 8, 10 및 12는 각각 200 nM, 0.98 nM, 8.5 nM, 170 nM, 1.1 nM 및 2.4 nM의 IC50 값을 가졌다.
프로토콜 2의 조건 하에, 가장 활성인 본 발명의 화합물은 0.001 μM 내지 1 μM의 IC50 값 (대조군 FAAH 효소 활성의 50％를 억제하는 농도)을 가졌다. 예를 들어, 화합물 번호 14는 각각 12 nM의 IC50 값을 가졌다.
이에 따라, 본 발명에 따른 화합물은 효소 FAAH에 대해 억제 활성을 갖는 것으로 나타났다.
본 발명의 화합물의 생체내 활성을 통각상실 시험으로 평가할 수 있다.
이에 따라, 체중이 25 내지 30 g인 수컷 OF1 마우스에게 PBQ (페닐벤조퀴논, 5％ 에탄올을 함유하는 0.9％ 염화나트륨 용액 중 2 mg/kg)를 복강내 (i.p.) 투여하여, 주사 후 5 내지 15분의 기간 내에 평균 30회의 비틀림 또는 수축의 복부 스트레치를 유발하였다. 시험 화합물을 PBQ 투여 전 60분 또는 120분에 0.5％의 트윈 80 중의 현탁액으로서 경구로 (p.o.) 또는 복강내로 (i.p.) 투여하였다. 이들 조건 하에서, 가장 효능있는 화합물은 1 내지 30 mg/kg의 용량 범위에 걸쳐 PBQ에 의해 유도된 스트레치의 횟수를 35％ 내지 80％만큼 감소시켰다.
효소 FAAH (문헌 [Chemistry and Physics of Lipids, (2000), 108, 107-121])는 다양한 지방산의 아미드 및 에스테르의 내인성 유도체, 예컨대 N-아라키도노일에탄올아민 (아난다미드), N-팔미토일에탄올아민, N-올레오일에탄올아민, 올레아미드 또는 2-아라키도노일글리세롤의 가수분해를 촉매한다. 이들 유도체는 특히 칸나비노이드 및 바닐로이드 수용체와 상호작용함으로써 다양한 약리 활성을 나타낸다.
본 발명의 화합물은 상기 분해 경로를 차단하고, 이들 내인성 물질의 조직 함량을 증가시킨다. 이러한 점에서, 이들은 내인성 칸나비노이드, 및/또는 효소 FAAH에 의해 대사되는 임의의 다른 기질이 관련된 병리상태의 예방 및 치료에 사용될 수 있다. 예를 들어, 하기 질환 및 질병이 언급될 수 있다:
통증, 특히 신경원성 유형의 급성 또는 만성 통증: 편두통, 신경병증성 통증, 예컨대 헤르페스 바이러스 및 당뇨병 및 화학요법과 관련된 형태, 염증성 질환과 관련된 급성 또는 만성 통증: 관절염, 류마티스 관절염, 골관절염, 척추염, 통풍, 혈관염, 크론병, 과민성 장 증후군, 급성 또는 만성 말초 통증, 현기증, 구토, 오심, 특히 화학요법 후의 오심, 섭식 장애, 특히 식욕부진, 및 다양한 종류의 악액질, 신경학적 및 정신과적 병리상태: 떨림, 운동이상증, 근육긴장이상, 경직, 강박 행동, 뚜렛 증후군, 모든 형태의 우울증, 및 임의의 종류 및 기원의 불안, 기분 장애, 정신병, 급성 및 만성 신경변성 질환: 파킨슨병, 알츠하이머병, 노인성 치매, 헌팅턴 무도병, 뇌 허혈 및 두개 및 수질 외상과 관련된 병변, 간질, 수면 장애, 예컨대 수면 무호흡, 심혈관 질환, 특히 고혈압, 심부정맥, 동맥경화증, 심장 발작, 심장 허혈, 신장 허혈, 암: 양성 피부 종양, 유두종 및 뇌 종양, 전립선 종양, 뇌 종양 (교모세포종, 수질상피종, 수모세포종, 신경모세포종, 배아 기원의 종양, 성상세포종, 성상모세포종, 상의세포종, 핍지교종, 신경총 종양, 신경상피종, 송과선 종양, 상의모세포종, 악성 수막종, 육종증, 악성 흑색종, 신경초종), 면역계 장애, 특히 자가면역 질환: 건선, 홍반성 루푸스, 결합 조직 질환, 쇼그렌 증후군, 강직성 척추염, 미분화 척추염, 베체트병, 용혈성 자가면역 빈혈, 다발성 경화증, 근위축성 측삭 경화증, 아밀로이드증, 이식편 거부반응, 형질세포주에 영향을 미치는 질환, 알레르기성 질환: 즉시형 또는 지연형 과민증, 알레르기성 비염 또는 알레르기성 결막염, 접촉성 피부염, 기생충성, 바이러스성 또는 박테리아성 감염성 질환: AIDS, 수막염, 염증성 질환, 특히 관절 질환: 관절염, 류마티스 관절염, 골관절염, 척추염, 통풍, 혈관염, 크론병, 과민성 장 증후군, 골다공증, 안구 질병: 고안압증, 녹내장, 폐 질병: 기도 질환, 기관지경련, 기침, 천식, 만성 기관지염, 기도의 만성 폐쇄, 기종, 위장 질환: 과민성 장 증후군, 장의 염증성 장애, 궤양, 설사, 요실금 및 방광 염증.
상기 언급된 병리상태의 치료를 위한 의약의 제조에서의, 염기 형태 또는 제약상 허용되는 산 부가염, 수화물 또는 용매화물 형태의 본 발명에 따른 화합물의 용도는 본 발명의 필수 부분을 형성한다.
본 발명의 또 다른 대상은 화학식 I의 화합물, 또는 화학식 I의 화합물의 산 부가염, 또는 제약상 허용되는 수화물 또는 용매화물을 포함하는 의약이다. 이들 의약의 치료 용도는 특히 상기 언급된 병리상태의 치료이다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 본 발명은 하나 이상의 본 발명에 따른 화합물을 활성 성분으로서 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다. 이들 제약 화합물은 유효 용량의 본 발명에 따른 화합물 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 산 부가염, 수화물 또는 용매화물, 및 임의로 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제를 함유한다.
상기 부형제는 제약 형태 및 원하는 투여 형태에 따라, 당업자에게 공지된 통상의 부형제로부터 선택된다.
경구, 설하, 피하, 근육내, 정맥내, 국소, 국부, 경막내, 비내, 경피, 폐, 안구 또는 직장 투여를 위한 본 발명의 제약 조성물에서, 상기 화학식 I의 활성 성분, 또는 그의 가능한 산 부가염, 용매화물 또는 수화물은, 상기 장애 또는 질환의 예방 또는 치료를 위해 표준 제약 부형제와의 혼합물로서 인간 및 동물에게 단위 투여 형태로 투여될 수 있다.
적절한 단위 투여 형태는 경구 형태, 예컨대 정제, 연질 또는 경질 겔 캡슐, 분말, 과립, 츄잉 검 및 경구용 용액제 또는 현탁액, 설하, 협측, 기관내, 안내 및 비내 투여 형태, 흡입에 의한 투여 형태, 피하, 근육내 또는 정맥내 투여 형태, 및 직장 또는 질 투여 형태를 포함한다. 국소 투여를 위해, 본 발명에 따른 화합물은 크림, 연고 또는 로션으로 사용될 수 있다.
예로서, 정제 형태의 본 발명에 따른 화합물의 단위 투여 형태는 하기 성분을 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물 50.0 mg
만니톨 223.75 mg
크로스카르멜로스 나트륨 6.0 mg
옥수수 전분 15.0 mg
히드록시프로필 메틸 셀룰로스 2.25 mg
스테아르산마그네슘 3.0 mg
상기 단위 형태는 제시 형태에 따라, 체중 1 kg당 활성 성분 0.01 내지 20 mg의 1일 투여가 되도록 투여된다.
보다 높거나 낮은 용량이 적절한 특정 경우가 있을 수 있고, 이러한 용량 또한 본 발명의 일부를 형성한다. 통상의 관행에 따라, 각각의 환자에게 적합한 용량은 투여 방식 및 상기 환자의 체중 및 반응에 따라 의사가 결정한다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 본 발명은 또한 유효 용량의 본 발명에 따른 화합물, 그의 제약상 허용되는 산 부가염, 또는 상기 화합물의 용매화물 또는 수화물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 언급된 병리상태의 치료 방법에 관한 것이다.

Claims (19)

  1. 염기 형태 또는 산 부가염 형태의 하기 화학식 I에 상응하는 화합물.
    <화학식 I>
    Figure pct00040

    상기 식에서,
    R2는 수소 또는 불소 원자, 또는 히드록실, 시아노, 트리플루오로메틸, C1-6-알킬, C1-6-알콕시 또는 NR8R9 기를 나타내고;
    m 및 p는 값 1을 갖고;
    n 및 o는 동일한 값을 가지며, 값 0 또는 1을 갖고;
    A는 공유 결합 또는 기 C1-8-알킬렌을 나타내고;
    R1은 1개 이상의 기 R6 및/또는 R7로 임의로 치환된 기 R5를 나타내고;
    R5는 페닐, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 나프탈레닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 신놀리닐 및 나프티리디닐로부터 선택된 기를 나타내고;
    R6은 할로겐 원자 또는 시아노, -CH2CN, 니트로, 히드록실, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, C1-6-티오알킬, C1-6-할로알킬, C1-6-할로알콕시, C1-6-할로티오알킬, C3-7-시클로알킬, C3-7-시클로알킬-C1-3-알킬렌, C3-7-시클로알킬-C1-3-알킬렌-O-, NR8R9, NR8COR9, NR8CO2R9, NR8SO2R9, NR8SO2NR8R9, COR8, CO2R8, CONR8R9, SO2R8, SO2NR8R9 또는 -O-(C1-3-알킬렌)-O- 기를 나타내고;
    R7은 푸릴, 피롤릴, 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 페닐, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐 및 트리아지닐로부터 선택된 기를 나타내고; 기(들) R7은 서로 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 기 R6으로 치환될 수 있고;
    R3은 수소 또는 불소 원자, 기 C1-6-알킬 또는 트리플루오로메틸 기를 나타내고;
    R4는 푸릴, 피롤릴, 티에닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 이미다졸, 트리아졸릴 및 테트라졸릴로부터 선택된 5-원 헤테로사이클을 나타내고;
    상기 헤테로사이클은 할로겐 원자, C1-6-알킬, C1-6-할로알킬, C3-7-시클로알킬, C3-7-시클로알킬-C1-3-알킬렌, C1-6-할로알콕시, 시아노, NR8R9, NR8COR9, NR8CO2R9, NR8SO2R9, NR8SO2NR8R9, COR8, CO2R8, CONR8R9, CON(R8)(C1-3-알킬렌-NR10R11), SO2R8, SO2NR8R9 또는 -O-(C1-3-알킬렌)-O- 기로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    R8 및 R9는 서로 독립적으로 수소 원자 또는 C1-6-알킬 기를 나타내거나, 또는
    이들을 보유하는 원자(들)과 함께,
    NR8R9의 경우에는, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 티오모르폴린, 아제핀, 옥사제핀 및 피페라진 고리으로부터 선택된 고리를 형성하고, 상기 고리는 C1-6-알킬 또는 벤질 기로 임의로 치환되고;
    NR8COR9의 경우에는 락탐 고리를 형성하고; NR8CO2R9의 경우에는 옥사졸리디논, 옥사지논 또는 옥사제피논 고리를 형성하고; NR8SO2R9의 경우에는 술탐 고리를 형성하고; NR8SO2NR8R9의 경우에는 티아졸리딘 디옥시드 또는 티아디아지난 디옥시드 고리를 형성하고;
    R10 및 R11은 서로 독립적으로 수소 원자 또는 C1-6-알킬 기를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, R2가 수소 원자 또는 불소 원자를 나타내는 것을 특징으로 하는, 염기 형태 또는 산 부가염 형태의 화학식 I의 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, m, n, o 및 p가 값 1을 갖는 것을 특징으로 하는, 염기 형태 또는 산 부가염 형태의 화학식 I의 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, A가 공유 결합, 메틸렌 또는 에틸렌을 나타내는 것을 특징으로 하는, 염기 형태 또는 산 부가염 형태의 화학식 I의 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 비치환되거나 또는 1개 이상의 기 R6 및/또는 R7로 치환된 기 R5를 나타내고;
    R5가 피리딜 또는 퀴놀리닐 기를 나타내고;
    R6이 할로겐 원자, 보다 특히 불소 또는 브롬 원자, 또는 C1-6-할로알킬 기, 보다 특히 트리플루오로메틸 기 또는 C1-6-알킬 기, 보다 특히 메틸 기를 나타내고;
    R7이 피라졸릴, 피리딜 및 페닐로부터 선택된 기를 나타내고, 후자의 기들은 서로 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 기 R6으로 치환될 수 있는 것을 특징으로 하는, 염기 형태 또는 산 부가염 형태의 화학식 I의 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 수소 원자를 나타내는 것을 특징으로 하는, 염기 형태 또는 산 부가염 형태의 화학식 I의 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 티아졸릴, 트리아졸릴 또는 이속사졸릴로부터 선택된 기를 나타내며, 상기 기가 비치환되거나 또는 1개 이상의 C1-6-알킬, CO2R8 또는 CONR8R9 기로 치환되고; R8 및 R9가 서로 독립적으로 수소 원자 또는 C1-6-알킬 기를 나타내는 것을 특징으로 하는, 염기 형태 또는 산 부가염 형태의 화학식 I의 화합물.
  8. 티아졸-4-일메틸 ({(3aR,5s,6aS)-2-[6-(트리플루오로메틸)피리드-2-일]옥타히드로시클로펜타[c]피롤-5-일}메틸)카르바메이트 (엑소);
    티아졸-4-일메틸 {[(3aR,5s,6aS)-2-(5-브로모피리드-2-일)옥타히드로시클로펜타[c]피롤-5-일]메틸}카르바메이트 (엑소);
    티아졸-4-일메틸 ({(3aR,5s,6aS)-2-[5-(4-플루오로페닐)피리드-2-일]옥타히드로시클로펜타[c]피롤-5-일}메틸)카르바메이트 (엑소);
    티아졸-4-일메틸 ({(3aR,5s,6aS)-2-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리드-2-일]옥타히드로시클로펜타[c]피롤-5-일}메틸)카르바메이트 (엑소);
    티아졸-4-일메틸 {(3aR,5s,6aS)-2-[6-(트리플루오로메틸)피리드-2-일]옥타히드로시클로펜타[c]피롤-5-일}카르바메이트 (엑소);
    티아졸-4-일메틸 [(3aR,5s,6aS)-2-(6-플루오로퀴놀린-2-일)옥타히드로시클로펜타[c]피롤-5-일]카르바메이트 (엑소);
    (1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)메틸 ({(3aR,5s,6aS)-2-[5-(4-플루오로페닐)피리드-2-일]옥타히드로시클로펜타[c]피롤-5-일}메틸)카르바메이트 (엑소);
    (1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)메틸 {[(3aR,5s,6aS)-2-(5'-플루오로-2,3'-비피리드-6-일)옥타히드로시클로펜타[c]피롤-5-일]메틸}카르바메이트 (엑소);
    (3-카르바모일이속사졸-5-일)메틸 ({(3aR,5s,6aS)-2-[5-(4-플루오로페닐)피리드-2-일]옥타히드로시클로펜타[c]피롤-5-일}메틸)카르바메이트 (엑소);
    [3-(메틸카르바모일)이속사졸-5-일]메틸 {2-[(3aR,5r,6aS)-2-(5-브로모피리드-2-일)옥타히드로시클로펜타[c]피롤-5-일]에틸}카르바메이트 (엔도);
    (3-카르바모일이속사졸-5-일)메틸 {2-[(3aR,5r,6aS)-2-(5-브로모피리드-2-일)옥타히드로시클로펜타[c]피롤-5-일]에틸}카르바메이트 (엔도);
    (3-카르바모일이속사졸-5-일)메틸 {[(3aR,5r,6aS)-5-플루오로-2-(6-플루오로퀴놀린-2-일)옥타히드로시클로펜타[c]피롤-5-일]메틸}카르바메이트 (엑소);
    [3-(메틸카르바모일)이속사졸-5-일]메틸 {[(3aR,5s,6aS)-2-(6-플루오로퀴놀린-2-일)옥타히드로시클로펜타[c]피롤-5-일]메틸}카르바메이트 (엑소);
    [3-(메틸카르바모일)이속사졸-5-일]메틸 [3-(6-플루오로퀴놀린-2-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-6-일]카르바메이트;
    에틸 5-{[({3-[5-(4-플루오로페닐)피리드-2-일]-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-6-일}카르바모일)옥시]메틸}이속사졸-3-카르복실레이트;
    (3-카르바모일이속사졸-5-일)메틸 [3-(6-플루오로퀴놀린-2-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-6-일]카르바메이트;
    (3-카르바모일이속사졸-5-일)메틸 {3-[5-(4-플루오로페닐)피리드-2-일]-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-6-일}카르바메이트;
    [3-(메틸카르바모일)이속사졸-5-일]메틸 {3-[5-(4-플루오로페닐)피리드-2-일]-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-6-일}카르바메이트;
    [3-(디메틸카르바모일)이속사졸-5-일]메틸 {3-[5-(4-플루오로페닐)피리드-2-일]-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-6-일}카르바메이트
    로부터 선택된 화학식 I의 화합물.
  9. 염기의 존재 하에 용매 중에서 실온 내지 용매의 환류 온도에서 하기 화학식 II의 아민을 하기 화학식 III의 카르보네이트와 반응시키는 것으로 이루어지는 단계를 포함하는, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 II>
    Figure pct00041

    (상기 식에서, A, R1, R2, m, n, o 및 p는 제1항에 따른 화학식 I에 정의된 바와 같음)
    <화학식 III>
    Figure pct00042

    (상기 식에서, Z는 수소 원자 또는 니트로 기를 나타내고, R3 및 R4는 제1항에 따른 화학식 I에 정의된 바와 같음)
  10. 염기의 존재 하에 용매 중에서 실온 내지 용매의 환류 온도에서 하기 화학식 IV의 화합물을 화학식 HOCHR3R4의 알콜 (IIIa) (상기 식에서, R3 및 R4는 제1항에 따른 화학식 I에 정의된 바와 같음)과 반응시키는 것으로 이루어지는 단계를 포함하는, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 IV>
    Figure pct00043

    (상기 식에서, A, R1, R2, m, n, o 및 p는 제1항에 따른 화학식 I에 정의된 바와 같고, Z는 수소 원자 또는 니트로 기를 나타냄)
  11. 방향족 또는 헤테로방향족 친핵성 치환 반응 조건을 이용하거나 또는 부흐발트(Buchwald) N-아릴화 또는 N-헤테로아릴화 조건을 이용하여 하기 화학식 Ia의 화합물을 화학식 R1-U1의 유도체 (V) (상기 식에서, R1은 제1항에 따른 화학식 I에 정의된 바와 같고, U1은 할로겐 원자 또는 트리플레이트 기를 나타냄)와 반응시키는 것으로 이루어지는 단계를 포함하는, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 Ia>
    Figure pct00044

    (상기 식에서, A, R2, R3, R4, m, n, o 및 p는 제1항에 따른 화학식 I에 정의된 바와 같음)
  12. 하기 화학식 Ib의 화합물에 대해
    - 예를 들어 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 보론산을 이용하는 스즈끼(Suzuki) 유형의 반응을 통해; 또는
    - 예를 들어 아릴 또는 헤테로아릴 트리알킬주석 유도체를 이용하는 스틸(Stille) 유형의 반응에 따라; 또는
    - 예를 들어 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 할라이드 아연산염 유도체를 이용하는 네기시(Negishi) 유형의 반응을 통해
    전이 금속에 의해 촉매된 커플링 반응을 수행하는 것으로 이루어지는 단계를 포함하는, R1이 특히 C1-6-알킬, C3-7-시클로알킬 또는 C3-7-시클로알킬-C1-3-알킬렌 유형의 기 R6으로 또는 제1항에 따른 화학식 I에 정의된 바와 같은 기 R7로 치환된 기 R5를 나타내는 것인 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 Ib>
    Figure pct00045

    (상기 식에서, A, R2, R3, R4, R5, m, n, o 및 p는 제1항에 따른 화학식 I에 정의된 바와 같고, U2는 염소, 브롬 또는 요오드 원자, 또는 트리플레이트 기를 나타내고, U2는 기 R6 또는 R7을 도입하는 것이 바람직한 위치에 있음)
  13. 하기 화학식 Ia의 화합물.
    <화학식 Ia>
    Figure pct00046

    상기 식에서, A, R2, R3, R4, m, n, o 및 p는 제1항에 정의된 바와 같다.
  14. 하기 화학식 II의 화합물.
    <화학식 II>
    Figure pct00047

    상기 식에서, A, R1, R2, m, n, o 및 p는 제1항에 정의된 바와 같다.
  15. 하기 화학식 IV의 화합물.
    <화학식 IV>
    Figure pct00048

    상기 식에서, A, R1, R2, m, n, o 및 p는 제1항에 따른 화학식 I에 정의된 바와 같고, Z는 수소 원자 또는 니트로 기를 나타낸다.
  16. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 의약으로서 사용하기 위한 염기 형태 또는 제약상 허용되는 산 부가염 형태의 화학식 I의 화합물.
  17. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 염기 형태 또는 제약상 허용되는 산 부가염 형태의 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및 임의로 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제를 함유하는 제약 조성물.
  18. 내인성 칸나비노이드 및/또는 효소 FAAH에 의해 대사되는 임의의 다른 기질이 관련된 병리상태를 예방 또는 치료하기 위한 의약의 제조에서의, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 염기 형태 또는 제약상 허용되는 산 부가염 형태의 화학식 I의 화합물의 용도.
  19. 신경원성 유형의 급성 또는 만성 통증, 염증성 질환과 연관된 급성 또는 만성 통증, 급성 또는 만성 말초 통증, 현기증, 구토, 오심, 섭식 장애, 신경학적 및 정신과적 병리상태, 급성 또는 만성 신경변성 질환, 간질, 수면 장애, 심혈관 질환, 신장 허혈, 암, 면역계 장애, 알레르기성 질환, 기생충, 바이러스 또는 박테리아 감염성 질환, 염증성 질환, 골다공증, 안구 질병, 폐 질병, 위장 질환, 요실금 또는 방광의 염증을 예방 또는 치료하기 위한 의약의 제조에서의, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 염기 형태 또는 제약상 허용되는 산 부가염 형태의 화학식 I의 화합물의 용도.
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