JP5680624B2 - 7−アザ−スピロ[3.5]ノナン−7−カルボン酸エステル誘導体、これらの調製およびこれらの治療用途 - Google Patents
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Description
R2は、水素もしくはフッ素原子またはヒドロキシル、シアノ、トリフルオロメチル、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシもしくはNR8R9基を表し;
m、n、oおよびpは、互いに独立して、0から3にわたる数を表し;
2≦m+n≦5および2≦o+p≦5と解され;
Aは、共有結合、酸素原子、C1−6アルキレン基または−O−C1−6アルキレン基(この場合、酸素原子によって表される末端は基R1に連結され、およびアルキレン基によって表される末端は、二環式構造の炭素に連結される。)の化合物を表し;
R1は、1つ以上の基R6および/またはR7で場合により置換されているR5を表し;
R5は、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、ナフタレニル、キノリニル、イソキノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノニルまたはナフチリジニル基を表し;
R6は、ハロゲン原子、シアノ、−CH2CN、ニトロ、ヒドロキシル、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、C1−6−チオアルキル、C1−6−ハロアルキル、C1−6−ハロアルコキシ、C1−6−ハロチオアルキル、C3−7−シクロアルキル、C3−7−シクロアルキル−C1−3−アルキレン、C3−7−シクロアルキル−C1−3−アルキレン−O−、NR8R9、NR8COR9、NR8CO2R9、NR8SO2R9、NR8SO2NR8R9、COR8、CO2R8、CONR8R9、SO2R8、SO2NR8R9または−O−(C1−3−アルキレン)−O基を表し;
R7は、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはトリアジニル基から選択される基を表し、該基R7は、互いに同一であるまたは異なる1つ以上の基R6で場合によって置換されており;
R3は、水素またはフッ素原子、基C1−6−アルキル基またはトリフルオロメチル基を表し;
R4は、フラニル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリルまたはテトラゾリル基から選択される5員複素環を表し;この複素環は、ハロゲン原子またはC1−6−アルキル、C1−6−ハロアルキル、C3−7−シクロアルキル、C3−7−シクロアルキル−C1−3−アルキレン、C1−6−ハロアルコキシ、シアノ、NR8R9、NR8COR9、NR8CO2R9、NR8SO2R9、NR8SO2NR8R9、COR8、CO2R8、CONR8R9、CON(R8)(C1−3−アルキレン−NR10R11)、SO2R8、SO2NR8R9もしくは−O−(C1−3−アルキレン)−O−基から選択される1つ以上の置換基で場合により置換されており;
R8およびR9は、互いに独立して、水素原子またはC1−6−アルキル基を表し;
または、これらを有する原子と共に、
NR8R9の場合には、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、アゼピン、オキサゼピンまたはピペラジン環から選択される環(この環は、C1−6−アルキルまたはベンジル基で場合によって置換されている。);
NR8COR9の場合には、ラクタム環;NR8CO2R9の場合には、オキサゾリジノン、オキサジノンもしくはオキサゼピノン環;NR8SO2R9の場合には、スルタム環;およびNR8SO2NR8R9の場合には、チアゾリジンジオキシドもしくはチアジアジナンジオキシド環を形成し;ならびに
R10およびR11は、互いに独立して、水素原子またはC1−6−アルキル基を表す。)
に対応する。
R5が、フェニル、ナフタレニルまたはイソキノリニル基を表し;
R6が、ハロゲン原子、さらに特にフッ素もしくは塩素原子、またはC1−6−ハロアルキル、さらに特にトリフルオロメチル基またはC1−6−アルコキシ基、さらに特にエトキシ基を表し;および
R7が、互いに同一であるまたは異なる1つ以上の基R6で置換されていることがあるフェニル基を表す化合物で構成される。
R5が、フェニル基を表し;
R6が、ハロゲン原子、さらに特にフッ素もしくは塩素原子、または基C1−6−ハロアルキル、さらに特にトリフルオロメチル基を表し;および
R7が、ハロゲン原子から選択される、互いに同一であるまたは異なる1つ以上の基R6、さらに特にフッ素原子で置換されていることがあるフェニルを表す化合物で構成される。
R5が、ナフタレン−2−イル基を表し;および
R6が、C1−6−アルコキシ基、さらに特にエトキシ基を表す化合物で構成される。
R5が、ナフタレン−1−イル基を表し;および
R6が、ハロゲン原子、さらに特に塩素原子を表す化合物で構成される。
この基は、非置換であり、または1つ以上のC1−6アルキルもしくはCONR8R9基で置換されており;
R8およびR9は、互いに独立して、水素原子またはC1−6−アルキル基を表す化合物で構成される。さらに特に、C1−6−アルキル基は、メチルである。
R8およびR9が、互いに独立して、水素原子または基C1−6−アルキルを表す化合物で構成される。さらに特に、C1−6−アルキル基は、メチルである。
この基が、1つ以上のCONR8R9基で置換されており;
R8およびR9が、互いに独立して、水素原子または基C1−6−アルキルを表す化合物で構成される。さらに特に、C1−6−アルキル基は、メチルである。
この基が、1つ以上のCONR8R9基で置換されており;
R8およびR9が、互いに独立して、水素原子または基C1−6−アルキルを表す化合物で構成される。さらに特に、C1−6−アルキル基は、メチルである。
1.2−(4−クロロフェノキシ)−7−アザ−スピロ−[3.5]ノナン−7−カルボン酸チアゾール−4−イルメチル。
Ct−z(この場合、tおよびzは1から8の値をとることができる。)、tからz個の炭素原子を有することができる炭素鎖、例えば、C1−3、1から3個の炭素原子を有することができる炭素鎖;
アルキル、飽和線状または分岐脂肪族基、例えば、C1−6−アルキル基は、炭素原子1から6個の線状または分岐炭素鎖、さらに特にメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチルまたはヘキシルを表す;
アルキレン、二価飽和線状または分岐アルキル基、例えば、C1−3−アルキレン基は、炭素原子1から3個の二価線状または分岐炭素鎖、さらに特にメチレン、エチレン、1−メチルエチレンまたはプロピレンを表す;
シクロアルキル、環状アルキル基、例えば、C3−7−シクロアルキル基は、炭素原子3から7個の環状炭素基、さらに特に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを表す;
アルコキシ、飽和線状または分岐脂肪族鎖を有する−O−アルキル基;
チオアルキル、飽和線状または分岐脂肪族鎖を有する−S−アルキル基;
ハロアルキル、1個以上の水素原子がハロゲン原子によって置換されているアルキル基;
ハロアルコキシ、1個以上の水素原子がハロゲン原子によって置換されているアルコキシ基;
ハロチオアルキル、1個以上の水素原子がハロゲン原子によって置換されているチオアルキル基;
ハロゲン原子、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素;
TFA:トリフルオロ酢酸;
ACN:アセトニトリル。
光延の反応条件(Synthesis、1981、1−28)を用いて一般式(IV)のアルコール誘導体(式中、R1は、上で定義したとおりである。)と、
または、例えばパラジウム含有触媒もしくは銅含有触媒を用いる、芳香族もしくはヘテロ芳香族求核置換、またはO−アリール化もしくはブーフヴァルト(Buchwald)O−ヘテロアリール化反応を用いて、一般式(IVa)のハロゲン誘導体(式中、R1は、上で定義したとおりであり、Xは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を表す。)と、反応させること、
続いて、例えばトリフルオロ酢酸またはイソプロパノールもしくはジオキサン中の塩酸の溶液の存在下で、脱保護して一般式(IIb)のアミン(式中、G、R2、m、n、oおよびpは、一般式(IIa)の上記アミンに関して定義したとおりであり、R1は、上で定義した一般式(I)に関して定義したとおりである。)を生じさせることに存する。前記光延反応の代案は、一般式(IV)のアルコール誘導体をトシラート基による一般式(IIa)の化合物のアルコール官能基の活性化によって得られる一般式(IIe)の化合物と反応させることに存する。このようにして得た一般式(IIb)の誘導体を、次に、上(スキーム1)で説明した条件下での、上で定義したとおりの一般式(III)のカルボナートとの縮合反応によって、一般式(I)の化合物に変換する。
例えばアルキル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールボロン酸による、鈴木タイプの反応により、
または例えばアリールもしくはヘテロアリールトリ−アルキルすず誘導体を使用する、スティルタイプの反応により、
または例えばアルキル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールハライド亜鉛酸塩誘導体を用いる、根岸タイプの反応により行う(スキーム3)。
の化合物に関する。
の化合物に関する。
2−(4−クロロフェノキシ)−7−アザ−スピロ[3.5]ノナン;
2−(4’−フルオロビフェニル−3−イルオキシ)−7−アザ−スピロ[3.5]ノナン;
2−(4’−フルオロビフェニル−4−イルオキシ)−7−アザ−スピロ[3.5]ノナン;
(1H NMR(DMSO)δ(ppm):8.80(broad s,2H)、7.65(t,2H);7.60(d,2H);7.30(t,2H);6.95(d,2H);4.80(qt,1H);3.00(broad d,4H);2.55(m,2H);1.90(m,2H);1.80(dt,4H));
2−(4−クロロナフタレン−1−イルオキシ)−7−アザ−スピロ[3.5]ノナン;
2−(4−クロロナフタレン−1−イルオキシ)−6−アザ−スピロ[3.4]オクタン;
2−(3−トリフルオロメチルフェノキシ)−6−アザ−スピロ[3.4]オクタン;
2−(4’−フルオロビフェニル−4−イルオキシ)−6−アザ−スピロ[3.4]オクタン;
6−(4−クロロ−3−フルオロフェノキシ)−2−アザ−スピロ[3.3]ヘプタン;
6−(4’−フルオロビフェニル−4−イルオキシ)−2−アザ−スピロ[3.3]ヘプタン;
2−(7−エトキシナフタレン−2−イルオキシ)−7−アザ−スピロ[3.5]ノナン
(1H NMR(DMSO)δ(ppm):8.90(broad s,2H)、7.75(d,2H);7.20(s,1H);7.10(s,1H);7.00(d,1H);6.95(d,1H);4.85(qt,1H);4.15(qd,2H);3.00(broad d,4H);2.55(m,2H);1.95(m,2H);1.80(dt,4H);1.40(t,3H));
6−(7−アザ−スピロ[3.5]ノン−2−イルオキシ)イソキノリン
(1H NMR(DMSO)δ(ppm):9.20(s,1H)、8.35(d,1H);7.90(d,1H);7.65(d,1H);7.40(t,2H);4.90(qt,1H);2.65(broad d,4H);2.50(m,2H);1.85(m,2H);1.55(dt,4H));
2−(4−クロロフェノキシ)−6−アザ−スピロ[3.4]オクタン
(1H NMR(DMSO)δ(ppm):8.80(broad s,2H)、7.35(d,1H);6.90(t,2H);4.75(qt,1H);3.20(m,4H);2.60(m,2H);2.15(m,2H);2.00(m,2H))。
の化合物に関する。
2−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[3.4]オクタン−6−カルボン酸tert−ブチル
(1H NMR(DMSO)δ(ppm):4.7(t,1H);4.1(m,1H);3.2(m,4H);2.2(m,2H);1.8(m,4H);1.4(s,9H));
6−ヒドロキシ−2−アザ−スピロ[3.3]ヘプタン−2−カルボン酸tert−ブチル
(1H NMR(DMSO)δ(ppm):5.00(d,1H);3.95(hex,1H);3.75(d,4H);2.40(m,2H);1.95(m,2H);1.40(s,9H))。
の化合物に関する。
2−(トルエン−4−スルホニルオキシ)−6−アザ−スピロ[3.4]オクタン−6−カルボン酸tert−ブチル
(1H NMR(DMSO)δ(ppm):7.80(d,2H)、7.50(d,2H);4.90(m,1H);3.15(m,4H);2.45(s,3H);2.20(m,2H);2.10(m,2H);1.80(t,2H);1.40(s,9H));
2−(トルエン−4−スルホニルオキシ)−6−アザ−スピロ[3.4]オクタン−6−カルボン酸tert−ブチル(異性体2a)
(1H NMR(DMSO)δ(ppm):7.80(d,2H)、7.50(d,2H);4.90(qt,1H);3.15(m,4H);2.45(s,3H);2.25(t,2H);2.05(t,2H);1.80(m,2H);1.40(s,9H));
2−(トルエン−4−スルホニルオキシ)−6−アザ−スピロ[3.4]オクタン−6−カルボン酸tert−ブチル(異性体2b)
(1H NMR(DMSO)δ(ppm):7.80(d,2H)、7.50(d,2H);4.90(qt,1H);3.20(m,4H);2.45(s,3H);2.20(t,2H);2.10(t,2H);1.80(m,2H);1.40(s,9H))。
2−(4−クロロフェノキシ)−7−アザ−スピロ−[3.5]ノナン−7−カルボン酸チアゾール−4−イルメチル
1.1 酢酸7−アザ−スピロ[3.5]ノン−2−イル・塩酸塩
0.800g(2.91mmol)の2−ヒドロキシ−7−アザ−スピロ−[3.5]ノナン−7−カルボン酸ベンジル(WO9222550)を、0℃に冷却した酢酸中の臭化水素酸の5.7N溶液5mLにゆっくりと添加する。1時間、0℃で攪拌した後、50mLのジエチルエーテルを添加し、媒体を1時間攪拌する。形成した沈殿を焼結漏斗で濾過し、ジエチルエーテルで何度もすすぐ。真空下、80℃で一晩乾燥させた後、0.380gの期待生成物を白色固体の形態で得る。
0.280g(1.06mmol)の、工程1.1において得た、酢酸7−アザ−スピロ[3.5]ノン−2−イル・塩酸塩を、3mLのメタノールに溶解する。0.20mL(1.17mmol)のN,N−ジイソプロピルエチルアミンを周囲温度で添加する。媒体を3分間攪拌し、その後、3mLのジクロロメタンに溶解した状態の0.297g(1.06mmol)のチアゾール−4−イルメチル(4−ニトロ−フェニル)カルボナート(WO2008013834)を添加する。14時間、周囲温度で攪拌した後、媒体をジクロロメタンと苛性ソーダの1N水溶液とで希釈する。水性相を分離した後、有機相を苛性ソーダの1N水溶液で2回、その後、塩化アンモニウムの飽和水溶液で3回洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮乾固させる。0.33gの期待生成物を粉末の形態で得て、そのまま次の工程で使用する。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):8.85(s,1H)、7.40(s,1H);5.35(s,2H);5.10(qt,1H);3.50(m,4H);2.40(m,2H);2.10(s,3H);1.90(m,2H);1.65(m,4H)。
0.267g(0.82mmol)の、工程1.2において得た、2−アセトキシ−7−アザ−スピロ[3.5]ノナン−7−カルボン酸チアゾール−4−イルメチルを2mLのメタノールに溶解し、その後、0.5mLの水および0.114g(0.82mmol)の炭酸カリウムを添加する。1時間、周囲温度で攪拌した後、媒体を真空下で濃縮し、その後、水に溶かす。この水溶液をジクロロメタンで2回抽出し、その後、有機相を併せ、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮乾固させる。0.222gの期待生成物を無色油の形態で得る。
不活性雰囲気下、0.11g(0.39mmol)の、工程1.3において得た、2−ヒドロキシ−7−アザ−スピロ[3.5]−ノナン−7−カルボン酸チアゾール−4−イルメチルを4mLのトルエンに溶解する。0.160g(0.61mmol)のトリフェニルホスフィンおよび0.060g(0.47mmol)の4−クロロフェノールを添加する。媒体を0℃に冷却し、1mLのトルエン中の0.096g(0.48mmol)のアゾジカルボン酸ジエチルの溶液を添加する。媒体を14時間、周囲温度で攪拌し、その後、真空下で濃縮する。得られた残留物を水に溶かし、酢酸エチルで2回抽出する。併せた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空下で濃縮する。得られた残留物を、シクロヘキサンと酢酸エチルの50/50から80/20の混合物で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。0.04gの期待生成物を固体の形態で得る。
LC−MS:M+H=393
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):8.85(s,1H)、7.40(s,1H);7.30(t,2H);6.80(d,2H);5.35(s,2H);4.70(qt,1H);3.35(m,4H);2.45(m,2H);2.00(s,2H);1.65(m,4H)。
2−(4−クロロフェノキシ)−7−アザ−スピロ[3.5]ノナン−7−カルボン酸2−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルメチル・塩酸塩
2.1 2−(4−クロロフェノキシ)−7−アザ−スピロ[3.5]−ノナン−7−カルボン酸tert−ブチル
不活性雰囲気下、0.60g(2.49mmol)の2−ヒドロキシ−7−アザ−スピロ[3.5]−ノナン−7−カルボン酸tert−ブチル(WO2003084948)を25mLのトルエンに溶解する。1.024g(3.90mmol)のトリフェニルホスフィンおよび0.384g(2.98mmol)の4−クロロフェノールを添加する。媒体を0℃に冷却し、その後、3mLのトルエン中の0.528g(3.03mmol)のジエチルアゾジカルボン酸塩溶液を添加する。媒体を14時間、周囲温度で攪拌し、その後、真空下で濃縮する。得られた残留物を炭酸ナトリウム飽和水溶液に溶かし、ジクロロメタンで2回抽出する。併せた有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液で1回洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空下で濃縮する。0.874gの残留物を得て、この残留物をそのまま次の工程で使用する。
0.874g(2.49mmol)の、工程2.1において得た、2−(4−クロロフェノキシ)−7−アザ−スピロ−[3.5]ノナン−7−カルボン酸tert−ブチルを5mLのジオキサンに溶かし、攪拌しながらジオキサン中の塩酸の4N溶液9.32mL(37.29mmol)をゆっくりと添加する。周囲温度で3時間攪拌後、媒体を真空下で濃縮し、残留物を塩酸の1N水溶液に溶かす。水性相を酢酸エチルで2回抽出し、その後、35%苛性ソーダ溶液の添加によりゆっくりとpH10に塩基性化する。水性相をジクロロメタンで3回抽出する。これらの3つの有機抽出物を併せ、塩化ナトリウムの飽和水溶液で1回洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空下で濃縮する。0.460gの期待生成物を黄色油の形態で得る。
0.100g(0.40mmol)の(2−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)メタノールおよび0.15mL(0.83mmol)のN,N−ジイソプロピルエチルアミンを4mLの1,2−ジクロロエタンに溶解する。媒体を0℃に冷却し、その後、2mLの1,2−ジオキサンに溶解した状態の0.08g(0.40mmol)のクロロギ酸p−ニトロフェニルを添加する。混合物を15分間、周囲温度で攪拌し、その後、0.100g(0.40mmol)の、工程2.2において得た、2−(4−クロロフェノキシ)−7−アザ−スピロ[3.5]−ノナンを添加する。混合物を60℃で15時間加熱する。周囲温度に戻ったら、媒体を苛性ソーダの1N水溶液で希釈し、生成物をジクロロメタンで抽出する。その後、併せた有機相を苛性ソーダの1M水溶液で2回、塩化アンモニウムの飽和水溶液で2回および塩化ナトリウムの飽和溶液で1回、順次洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、蒸発乾固させる。その後、ジクロロメタンで、次にジクロロメタンとメタノールと30%アンモニア水の99/1/0.1、その後、98/2/0.2および97/3/0.3混合物で溶出させるシリカゲルカラムでの精製後、0.100gの期待生成物を無色油の形態で得て、この油を、プロパン−2−オール中の塩酸の5−6N溶液に溶かす。形成した白色固体をジエチルエーテルに溶解し、濾過し、真空下で乾燥させる。0.80gの期待生成物の塩酸塩を白色粉末の形態で得る。
LC−MS:M+H=391
1H NMR(DMSO)δ(ppm):7.95(s,1H);7.30(d,2H)、6.85(d,2H);5.20(s,2H);4.75(qt,1H);3.90(s,3H);3.35(broad d,4H);2.45(m,2H);1.80(m,2H);1.55(dt,4H)。
2−(4−クロロフェノキシ)−7−アザ−スピロ[3.5]ノナン−7−カルボン酸3−メチルカルバモイル−イソオキサゾール−5−イルメチル
3.1 2−(4−クロロフェノキシ)−7−アザ−スピロ[3.5]ノナン−7−カルボン酸3−エトキシカルボニル−イソオキサゾール−5−イルメチル
0.172g(1.00mmol)の5−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−3−カルボン酸エチルおよび0.33mL(1.92mmol)のN,N−ジイソプロピルエチルアミンを9mLの1,2−ジクロロエタンに溶解し、その後、0℃に冷却する。2mLの1,2−ジクロロメタンに溶解した状態の0.184g(0.91mmol)のクロロギ酸p−ニトロフェニルを添加する。混合物を20分間、周囲温度で攪拌し、その後、0.230g(0.91mmol)の、工程2.2において得た、2−(4−クロロフェノキシ)−7−アザ−スピロ[3.5]−ノナンを添加する。混合物を60℃で15時間加熱する。周囲温度に戻ったら、苛性ソーダの1N水溶液を添加し、生成物をジクロロメタンで抽出する。その後、併せた有機相を苛性ソーダの1N水溶液で3回、塩化アンモニウムの飽和水溶液で2回および塩化ナトリウムの飽和水溶液で1回、順次洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、蒸発乾固させる。0.447gの期待生成物を無色油の形態で得て、この油をそのまま次の工程で使用する。
封管の中で、0.180g(0.40mmol)の、工程3.1において得た、2−(4−クロロフェノキシ)−7−アザ−スピロ[3.5]ノナン−7−カルボン酸3−エトキシ−カルボニル−イソオキサゾール−5−イルメチルを5mLのメタノールに溶解する。エタノール中のメチルアミンの8N溶液0.5mL(4.00mmol)を添加し、その後、攪拌しながら媒体を封管と共に60℃で3時間加熱する。周囲温度に戻ったら、媒体を真空下で濃縮し、得られた残留物を、ジクロロメタンとメタノールと30%アンモニア水の95/5/0.5混合物で溶出させるシリカゲル分取プレートでのクロマトグラフィーに付す。このようにして0.073gの期待生成物を白色粉末の形態で得る。
LC−MS:M+H=434
1H NMR(DMSO)δ(ppm):8.85(s,1H);7.35(d,2H)、6.90(d,2H);6.80(s,1H);5.25(s,2H);4.75(qt,1H);3.35(broad d,4H);2.80(s,3H);2.45(m,2H);1.80(m,2H);1.55(dt,4H)。
2−(4−クロロフェノキシ)−7−アザ−スピロ[3.5]ノナン−7−カルボン酸3−カルバモイル−イソオキサゾール−5−イルメチル
4.1 2−(4−クロロフェノキシ)−7−アザ−スピロ[3.5]ノナン−7−カルボン酸3−カルバモイル−イソオキサゾール−5−イルメチル
封管の中で、0.190g(0.42mmol)の、工程3.1において得た、2−(4−クロロフェノキシ)−7−アザ−スピロ[3.5]ノナン−7−カルボン酸3−エトキシ−カルボニル−イソオキサゾール−5−イルメチルを5mLのメタノールに溶解する。メタノール中のアンモニアの7N溶液0.91mL(6.36mmol)を添加し、媒体を50℃で15時間加熱する。周囲温度に戻ったら、媒体を真空下で濃縮し、得られた残留物を、ジクロロメタンとメタノールと30%アンモニア水の95/5/0.5混合物で溶出させるシリカゲル分取プレートでのクロマトグラフィーに付す。油を得て、この油はペンタン中で結晶化する。得られた固体を濾過し、真空下、60℃で乾燥させる。0.104gの期待生成物を白色粉末の形態で得る。
LC−MS:M+H=420
1H NMR(DMSO)δ(ppm):8.15(s,1H);7.85(s,1H);7.30(d,2H)、6.90(d,2H);6.80(s,1H);5.25(s,2H);4.75(qt,1H);3.35(broad d,4H);2.45(t,2H);1.80(t,2H);1.55(d,4H)。
2−(4’−フルオロビフェニル−3−イルオキシ)−7−アザ−スピロ[3.5]ノナン−7−カルボン酸4−メチルカルバモイル−チアゾール−2−イルメチル
5.1 2−(4’−フルオロビフェニル−3−イルオキシ)−7−アザ−スピロ[3.5]−ノナン
実施例2、工程2.1および2.2において説明した手順に従う。0.500g(2.07mmol)の2−ヒドロキシ−7−アザ−スピロ−[3.5]−ノナン−7−カルボン酸tert−ブチル(WO2003084948)、0.468g(2.49mmol)の4’−フルオロビフェニル−3−オール、0.440g(2.53mmol)のアゾジカルボン酸ジエチル、0.853g(3.25mmol)のトリフェニルホスフィンおよびジオキサン中の塩酸の4N溶液7.77mLから、0.645gの期待生成物を蝋の形態で得て、そのまま次の工程で使用する。
5.2.1. 2−[(アセチルオキシ)メチル]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸エチル
2.7g(10.80mmol)の2−(ブロモメチル)チアゾール−4−カルボン酸エチルを108mLのアセトニトリルに溶解する。2.225g(22.67mmol)の酢酸カリウムを添加し、混合物を14時間、周囲温度で攪拌する。
2.347g(10.24mmol)の、工程5.2.1において得た、2−アセトキシメチルチアゾール−4−カルボン酸エチルを、ジクロロメタンとメタノールの5/1混合物100mLに溶解する。メタノール中のナトリウムメタノラートの4.37N溶液2.58mL(11.26mmol)を添加し、媒体を2時間、周囲温度で攪拌した後、減圧下で濃縮する。得られた残留物を塩化ナトリウムの飽和水溶液に溶かし、ジクロロメタンで3回抽出する。併せた有機相を塩化ナトリウムの飽和水溶液で1回洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮乾固させる。得られた残留物を、ジクロロメタンとメタノールと30%アンモニア水の98/2/0.2混合物で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。0.92gの期待生成物を白色粉末の形態で得る。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):8.10(s,1H);4.95(s,2H);3.90(s,3H);2.50(broad s,1H)。
実施例2、工程2.3において説明した手順に従う。0.19g(0.61mmol)の、工程5.1において得た、2−(4’−フルオロビフェニル−3−イルオキシ)−7−アザ−スピロ[3.5]ノナン、0.127g(0.73mmol)の、工程5.2.2において得た、2−ヒドロキシ−メチル−チアゾール−4−カルボン酸メチル、0.135g(0.67mmol)のクロロギ酸パラ−ニトロフェニルおよび0.265mL(1.53mmol)のN,N−ジイソプロピルエチルアミンから、ジクロロメタンとメタノールの99/1混合物で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーの後、0.161gの期待生成物を蝋の形態で得る。
封管の中で、0.155g(0.30mmol)の、工程5.3において得た、2−(4’−フルオロビフェニル−3−イル−オキシ)−7−アザ−スピロ[3.5]ノナン−7−カルボン酸4−メトキシ−カルボニル−チアゾール−2−イルメチルを6mLのメタノールに溶解する。エタノール中のメチルアミンの8N溶液1mL(8.00mmol)を添加し、媒体を15時間、周囲温度で攪拌する。真空下での媒体の濃縮後、得られた残留物を、ジクロロメタンで、次にジクロロメタンとメタノールと30%アンモニア水の99/1/0.1混合物で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。蝋を得て、この蝋をジイソプロピルエーテル中で結晶化し、濾過および真空下、60℃での乾燥の後、0.087gの期待生成物を白色粉末の形態で得る。
LC−MS:M+H=510
1H NMR(DMSO)δ(ppm):8.35(broad s,1H);8.25(s,1H);7.70(t,2H);7.35(t,1H);7.30(t,2H);7.20(d,1H);7.05(s,1H);6.85(d,1H);5.35(s,2H);4.90(qt,1H);3.40(broad d,4H);2.80(s,3H);2.50(m,2H);1.85(m,2H);1.60(dt,4H)。
2−(4−クロロナフタレン−1−イルオキシ)−7−アザ−スピロ[3.5]ノナン−7−カルボン酸3−メチルカルバモイル−イソオキサゾール−5−イルメチル
6.1 3−メチルカルバモイル−イソオキサゾール−5−イルメチル4−ニトロフェニルカルボナート
2.58g(12.81mmol)のクロロギ酸4−ニトロフェニルを、約0℃に冷却した15mLのジクロロメタン中の2.00g(12.81mmol)の3−メチルカルバモイル−イソオキサゾール−5−イル−メタノール(市販)、1.52g(19.21mmol)のピリジンおよび0.157g(1.28mole)のN,N−ジメチルアミノピリジンの溶液に、少しずつ添加する。攪拌しながら、1時間、0℃で、その後1時間、周囲温度で媒体を維持する。形成した沈殿を濾過して、ジイソプロピルエーテルで何度もすすぐ。真空下、約60℃で乾燥させた後、2.6gの純粋な生成物を白色粉末の形態で得る。
1H NMR;CDCl3)δ(ppm):8.40(d,2H);7.50(d,2H);7.0(s,1H);6.90(broad s,1H);5.50(s,2H);3.10(d,3H)。
不活性雰囲気下、1.00g(4.14mmol)の2−ヒドロキシ−7−アザ−スピロ[3.5]−ノナン−7−カルボン酸tert−ブチル(WO2003084948)を41mLのトルエンに溶解する。1.250g(4.77mmol)のトリフェニルホスフィンおよび0.888g(4.97mmol)の4−クロロナフタレン−1−オール(市販)を添加する。媒体を0℃に冷却し、3mLのトルエン中の0.794g(4.56mmol)のアゾジカルボン酸ジエチルの溶液を添加する。媒体を14時間、周囲温度で攪拌し、その後、真空下で濃縮する。得られた残留物を苛性ソーダの1N水溶液に溶かし、ジクロロメタンで2回抽出する。併せた有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液で1回洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空下で濃縮する。粗製残留物を20mLのジクロロメタンに溶かし、攪拌しながらジオキサン中の塩酸の4N溶液10mL(40mmol)をゆっくりと添加する。周囲温度で3時間攪拌した後、媒体を真空下で濃縮し、残留物を塩酸の1N水溶液に溶かす。水性相を酢酸エチルで2回抽出し、その後、35%苛性ソーダ溶液の添加によってゆっくりとpH10に塩基性化する。水性相をジクロロメタンで3回抽出する。これらの3つの有機抽出物を併せ、塩化ナトリウムの飽和水溶液で1回洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空下で濃縮する。期待生成物を蝋の形態で得て、この生成物を、ジオキサン中の塩酸の4N溶液2mLに溶かす。媒体をジエチルエーテルで希釈し、形成した沈殿を濾過し、ジエチルエーテルですすぎ、真空下で乾燥させる。1.10gの期待生成物の塩酸塩を白色粉末の形態で得る。
LC−MS:M+H=302
1H NMR(DMSO)δ(ppm):8.75(broad s,2H);8.25(d,1H);8.15(d,1H)、7.75(t,1H);7.65(t,1H);7.60(d,1H);6.80(d,1H);4.95(qt,1H);3.00(broad d,4H);2.60(m,2H);2.05(m,2H);1.85(dt,4H)。
封管の中で、0.300g(0.89mmol)の、工程6.2において得た、2−(4−クロロナフタレン−1−イルオキシ)−7−アザ−スピロ[3.5]−ノナン・塩酸塩、0.342g(1.06mmol)の、工程6.1において得た、3−メチルカルバモイル−イソオキサゾール−5−イルメチル4−ニトロフェニルカルボナート、0.54mL(3.10mmol)のN,N−ジイソプロピルエチルアミンおよび0.011g(0.09mmol)のN,N−ジメチルアミノピリジンの混合物を、5mLの1,2−ジクロロエタンに溶解する。その後、媒体を14時間、70℃に加熱する。周囲温度に戻ったら、媒体を苛性ソーダの1N水溶液で希釈し、ジクロロメタンで2回抽出する。その後、併せた有機相を苛性ソーダの1N水溶液で2回、塩化アンモニウムの飽和水溶液で1回および塩化ナトリウムの飽和水溶液で1回、順次洗浄する。硫酸ナトリウムでの脱水、濾過および蒸発乾固の後、得られた残留物を、ジクロロメタンで、その後、ジクロロメタンとメタノールと30%アンモニア水の99/1/0.1混合物で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。0.363gの期待生成物を白色粉末の形態で得る。
LC−MS:M+H=484
1H NMR(DMSO)δ(ppm):8.70(s,2H);8.25(d,1H);8.15(d,1H)、7.75(t,1H);7.65(t,1H);7.60(d,1H);6.80(d,2H);5.25(s,2H);4.95(qt,1H);3.40(broad d,4H);2.80(s,3H);2.55(m,2H);1.95(m,2H);1.60(dt,4H)。
2−(4−クロロナフタレン−1−イルオキシ)−6−アザ−スピロ[3.4]オクタン−6−カルボン酸3−カルバモイル−イソオキサゾール−5−イルメチル
7.1 2−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[3.4]オクタン−6−カルボン酸tert−ブチル
0.89g(23.57mmol)の水素化ホウ素ナトリウムを、40mLのメタノールで希釈した3.54g(15.74mmol)の2−オキソ−6−アザ−スピロ[3.4]オクタン−6−カルボン酸tert−ブチル(WO9806720)に、0℃で、少しずつ添加する。反応混合物を1時間30分、周囲温度で攪拌する。溶媒蒸発後、反応混合物に水を添加し、水性相を分離し、ジエチルエーテルで数回抽出し、併せた有機相を塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾液を減圧下で濃縮する。溶媒蒸発後、3.10gの生成物を褐色油の形態で得て、そのまま次の工程で使用する。
実施例2、工程2.1において説明した手順に従う。3.50g(15.40mmol)の、工程7.1において得た、2−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[3.4]オクタン−6−カルボン酸tert−ブチル、3.30g(18.48mmol)の4−クロロナフタレン−1−オール(市販)、3.08g(17.71mmol)のアゾジカルボン酸ジエチルおよび4.846g(18.48mmol)のトリフェニルホスフィンから、シクロヘキサンと酢酸エチルの70/30、60/40、その後、50/50混合物で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーの後、6.14gの期待生成物を油の形態で得て、そのまま次の工程で使用する。
6.14gの、工程7.2において得た、2−(4−クロロナフタレン−1−イルオキシ)−6−アザ−スピロ[3.4]オクタン−6−カルボン酸tert−ブチルを、100mLのジクロロメタンに溶解する。媒体を0℃に冷却し、その後、20mLのトリフルオロ酢酸をゆっくりと添加する。2時間、周囲温度で攪拌した後、媒体を100mLのトルエンで希釈し、真空下で濃縮する。得られた残留物をジエチルエーテルに溶かして粉末を得て、この粉末を濾過し、ジエチルエーテルですすぎ、真空下で乾燥させる。4.19gの期待生成物をピンク色の粉末の形態で得る。
1H NMR(DMSO)δ(ppm):8.85(broad s,2H);8.25(d,1H);8.15(d,1H)、7.75(t,1H);7.65(t,1H);7.60(d,1H);6.85(dd,1H);5.00(qt,1H);3.25(m,4H);2.75(m,1H);2.65(m,1H);2.30(m,2H);2.10(m,2H)。
2.84g(14.07mmol)のクロロギ酸4−ニトロフェニルを、約0℃に冷却した15mLのジクロロメタン中の2.0g(14.07mmol)の3−メチルカルバモイル−イソオキサゾール−5−イル−メタノール(市販)、1.71mL(21.11mmol)のピリジンおよび0.17g(1.41mole)のN,N−ジメチルアミノ−ピリジンの溶液に、少しずつ添加する。攪拌しながら、1時間、0℃で、その後1時間、周囲温度で媒体を維持する。形成した沈殿を濾過し、その後、ジイソプロピルエーテルで何度もすすぐ。真空下、約60℃で乾燥させた後、3.12gの期待生成物を白色固体の形態で得て、そのまま次の工程で使用する。
1H NMR(DMSO)δ(ppm):8.40(d,2H);8.25(broad s,1H);7.90(broad s,1H)、7.65(d,2H);7.0(s,1H);5.50(s,2H)。
封管の中で、1.000g(2.49mmol)の、工程7.3において得た、2−(4−クロロナフタレン−1−イルオキシ)−6−アザ−スピロ[3.4]−オクタン・トリフルオロ酢酸塩、0.841g(2.74mmol)の、工程7.4において得た、3−メチルカルバモイル−イソオキサゾール5−イルメチル4−ニトロフェニルカルボナート、1.30mL(7.47mmol)のN,N−ジイソプロピルエチルアミンおよび0.032g(0.25mmol)のN,N−ジメチルアミノピリジンの混合物を、8mLの1,2−ジクロロエタンに溶解する。攪拌しながら、14時間、媒体を封管と共に70℃に加熱する。周囲温度に戻ったら、媒体を苛性ソーダの1N水溶液で希釈し、ジクロロメタンで2回抽出する。その後、併せた有機相を苛性ソーダの1N水溶液で2回、塩化アンモニウムの飽和水溶液で1回および塩化ナトリウムの飽和水溶液で1回、順次洗浄する。硫酸ナトリウムでの脱水、濾過および蒸発乾固の後、残留物を、ジクロロメタンとメタノールと30%アンモニア水の99/1/0.1、その後、98/2/0.2混合物で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。1.15gの期待生成物を白色粉末の形態で得る。
LC−MS:M+H=456
1H NMR(DMSO)δ(ppm):8.25(d,1H);8.15(d,2H)、7.85(broad s,1H);7.75(t,1H);7.65(t,1H);7.55(d,1H);6.85(d,1H);6.80(s,1H);5.25(d,2H);5.00(m,1H);3.40(m,4H);2.65(m,2H);2.20(m,2H);2.00(m,2H)。
2−(3−トリフルオロメチルフェノキシ)−6−アザ−スピロ[3.4]オクタン−6−カルボン酸3−カルバモイル−イソオキサゾール−5−イルメチル(異性体IおよびII)
8.1 2−(3−トリフルオロメチルフェノキシ)−6−アザ−スピロ[3.4]オクタン−6−カルボン酸tert−ブチル(異性体1aおよび1b)
0.910g(4.00mmol)の、工程7.1において得た、2−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[3.4]オクタン−6−カルボン酸tert−ブチルを、14mLのジメチルホルムアミドに溶解する。0.240g(6.01mmol)の水素化ナトリウムを少しずつ添加し、その後、0.821g(5.00mmol)の1−フルオロ−3−トリフルオロメチルベンゼン(市販)を媒体に添加する。14時間、90℃で加熱した後、媒体を放置して周囲温度に戻し、その後、水および酢酸エチルで希釈する。デカントおよび分離の後、水性相を酢酸エチルで2回抽出し、その後、併せた有機相を水で2回および塩化ナトリウムの飽和水溶液で1回洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮乾固させる。1.28gの期待異性体1aおよび1bを油の形態で得る。
Rf=0.55(酢酸エチル/シクロヘキサン:70/30)
1H NMR(DMSO)δ(ppm):7.55(t,1H);7.30(d,1H)、7.20(d,1H);7.15(s,1H);4.90(qt,1H);3.35(d,2H);3.25(m,2H);2.55(m,2H);2.05(m,2H);1.90(m,2H);1.45(s,9H)。
Rf=0.65(酢酸エチル/シクロヘキサン:70/30)
1H NMR(DMSO)δ(ppm):7.55(t,1H);7.30(d,1H)、7.20(d,1H);7.15(s,1H);4.85(qt,1H);3.35−3.20(m,4H);2.50(m,2H);2.10(m,2H);1.95(m,2H);1.40(s,9H)。
8.2a 2−(3−トリフルオロメチルフェノキシ)−6−アザ−スピロ[3.4]−オクタン・塩酸塩(異性体1aから得る。)
0.042g(0.11mmol)の、工程8.1において得た、2−(3−トリフルオロメチルフェノキシ)−6−アザ−スピロ[3.4]オクタン−6−カルボン酸tert−ブチル、異性体1aを3mLのジオキサンに溶かし、攪拌しながらジオキサン中の塩酸の4N溶液0.43mL(1.71mmol)をゆっくりと添加する。14時間、周囲温度で攪拌した後、媒体を減圧下で濃縮乾固させる。期待生成物の塩酸塩0.035gを黄色油の形態で得る。
0.045g(0.12mmol)の、工程8.1において得た、2−(3−トリフルオロメチルフェノキシ)−6−アザ−スピロ[3.4]オクタン−6−カルボン酸tert−ブチル、異性体1bを3mLのジオキサンに溶かし、攪拌しながらジオキサン中の塩酸の4N溶液0.45mL(1.82mmol)をゆっくりと添加する。14時間、周囲温度で攪拌した後、媒体を減圧下で濃縮乾固させる。期待生成物の塩酸塩0.037gを黄色油の形態で得る。
8.3a 2−(3−トリフルオロメチルフェノキシ)−6−アザ−スピロ[3.4]オクタン−6−カルボン酸3−カルバモイル−イソオキサゾール−5−イルメチル(異性体I)(化合物番号10)
実施例6、工程6.3において説明した手順に従う。0.035g(0.11mmol)の、工程8.2aにおいて得た、2−(3−トリフルオロメチルフェノキシ)−6−アザ−スピロ[3.4]−オクタン・塩酸塩、0.042g(0.14mmol)の、工程7.4において得た、3−カルバモイル−イソオキサゾール−5−イルメチル4−ニトロフェニルカルボナート、0.060mL(0.34mmol)のN,N−ジイソプロピルエチルアミンおよび0.007g(0.06mmol)のN,N−ジメチルアミノピリジンから、ジクロロメタンとメタノールと30%アンモニア水の90/10/1混合物で溶出させる分取シリカゲルプレートでのクロマトグラフィーによる精製の後、無色油を得て、この油はペンタン中で結晶化する。濾過および真空下、60℃での乾燥の後、0.050gの期待生成物を白色粉末の形態で得る。
融点(℃):97−99℃
1H NMR(DMSO)δ(ppm):8.15(s,1H);7.85(s,1H);7.55(t,1H);7.30(d,1H)、7.20(d,1H);7.15(s,1H);6.85(d,1H);5.25(s,2H);4.90(qt,1H);3.45(s,2H);3.30(m,2H);2.55(m,2H);2.05(m,2H);1.95(m,2H)。
実施例6、工程6.3において説明した手順に従う。0.037g(0.12mmol)の、工程8.2bにおいて得た、2−(3−トリフルオロメチルフェノキシ)−6−アザ−スピロ[3.4]−オクタン・塩酸塩、0.042g(0.14mmol)の、工程7.4において得た、3−カルバモイル−イソオキサゾール−5−イルメチル4−ニトロフェニルカルボナート、0.060mL(0.36mmol)のN,N−ジイソプロピルエチルアミンおよび0.007g(0.06mmol)のN,N−ジメチルアミノピリジンから、ジクロロメタンとメタノールと30%アンモニア水の90/10/1混合物で溶出させる分取シリカゲルプレートでのクロマトグラフィーによる精製の後、無色油を得て、この油をペンタン中で結晶化する。固体の濾過および真空下、60℃での乾燥の後、0.029gの期待生成物を蝋の形態で得る。
1H NMR(DMSO)δ(ppm):8.10(s,1H);7.85(s,1H);7.55(t,1H);7.30(d,1H)、7.20(d,1H);7.15(s,1H);6.80(s,1H);5.25(s,2H);4.85(qt,1H);3.45−3.25(m,5H);2.50(m,2H);2.10(m,2H);1.95(m,2H)。
2−(4’−フルオロビフェニル−4−イルオキシ)−6−アザ−スピロ[3.4]オクタン−6−カルボン酸3−メチルカルバモイル−イソオキサゾール−5−イルメチル(異性体IおよびII)
9.1 2−(トルエン−4−スルホニルオキシ)−6−アザ−スピロ[3.4]オクタン−6−カルボン酸tert−ブチル(異性体2aおよび2b)
10.00g(43.99mmol)の、工程7.1において得た、2−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ−[3.4]オクタン−6−カルボン酸tert−ブチルおよび9.15mL(65.98mmol)のトリエチルアミンを400mLのジクロロメタンに溶解し、13.07g(65.98mmol)の塩化トシルを添加する。14時間、周囲温度で攪拌した後、媒体を塩化アンモニウムの飽和水溶液で1回、その後、塩化ナトリウムの飽和水溶液で1回抽出し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮する。得られた残留物を、シクロヘキサンで、その後、シクロヘキサンと酢酸エチルの95/5混合物で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。11.9gの期待生成物を油の形態で得る。
1H NMR(DMSO)δ(ppm):7.80(d,2H);7.50(d,2H);4.90(m,1H);3.15(m,4H);2.45(s,3H);2.20(m,2H);2.10(m,2H);1.80(t,2H);1.40(s,9H)。
Tr=33分
融点(℃):83.7℃
LC−MS:M+H=382
1H NMR(DMSO)δ(ppm):7.80(d,2H);7.50(d,2H);4.90(qt,1H);3.15(m,4H);2.45(s,3H);2.25(t,2H);2.05(t,2H);1.80(m,2H);1.40(s,9H)。
Tr=43分
融点(℃):94.9℃
LC−MS:M+H=382
1H NMR(DMSO)δ(ppm):7.80(d,2H);7.50(d,2H);4.90(qt,1H);3.20(m,4H);2.45(s,3H);2.20(t,2H);2.10(t,2H);1.80(m,2H);1.40(s,9H)。
9.2a 2−(4’−フルオロビフェニル−4−イルオキシ)−6−アザ−スピロ[3.4]オクタン−6−カルボン酸tert−ブチル(異性体2aから得る。)
0.542g(2.88mmol)の4’−フルオロビフェニル−4−オール、0.362g(2.62mmol)の炭酸カリウムおよび0.693g(2.62mmol)の18−クラウン−6を26mLのN,N−ジメチルホルムアミドに溶解する。攪拌しながら媒体を80℃に加熱し、その後、4mLのN,N−ジメチルホルムアミドに溶解した状態の1.00g(2.62mmol)の、工程9.1において得た、2−(トルエン−4−スルホニルオキシ)−6−アザ−スピロ[3.4]−オクタン−6−カルボン酸tert−ブチル、異性体2aを一滴ずつ添加する。14時間、80℃で攪拌した後、媒体を放置して周囲温度に戻し、その後、減圧下で濃縮乾固させる。残留物をジクロロメタンおよび1N苛性ソーダ水溶液に溶かす。デカント後、水性相を分離し、ジクロロメタンで2回、再抽出する。併せた有機相を塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮する。得られた残留物を、シクロヘキサンと酢酸エチルの90/10混合物で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。0.80gの期待生成物を粉末の形態で得る。
LC−MS:M+H=398
1H NMR(DMSO)δ(ppm):7.65(t,2H);7.55(d,2H);7.25(t,2H);6.95(d,2H);4.80(qt,1H);3.25(m,4H);2.50(m,2H);2.15(m,2H);1.95(m,2H);1.40(s,9H)。
実施例9、工程9.2aにおいて説明した手順に従う。1.2g(3.15mmol)の、工程9.1において得た、2−(トルエン−4−スルホニルオキシ)−6−アザ−スピロ[3.4]オクタン−6−カルボン酸tert−ブチル、異性体2b、0.622g(3.30mmol)の4’−フルオロビフェニル−4−オール、0.435g(3.15mmol)の炭酸カリウムおよび0.831g(3.15mmol)の18−クラウン−6から、シクロヘキサンと酢酸エチルの90/10混合物で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによる精製の後、0.860gの期待生成物を蝋の形態で得て、そのまま次の工程で使用する。
9.3a 2−(4’−フルオロビフェニル−4−イルオキシ)−6−アザ−スピロ[3.4]−オクタン・塩酸塩(異性体2aから得る。)
1.000g(2.52mmol)の、工程9.2aにおいて異性体2aから得た、2−(4’−フルオロビフェニル−4−イルオキシ)−6−アザ−スピロ[3.4]−オクタン−6−カルボン酸tert−ブチルを、攪拌しながら、ジオキサン8mLおよびジオキサン中の塩酸の4N溶液6.29mL(25.16mmol)にゆっくりと添加する。4時間、周囲温度で攪拌した後、媒体を減圧下で濃縮乾固させ、得られた残留物をジエチルエーテルに溶かす。2時間攪拌した後、この懸濁固体を濾過し、ジエチルエーテルで何度もすすぎ、真空下で乾燥させる。0.690gの期待生成物を白色粉末の形態で得る。
LC−MS:M+H=298
1H NMR(DMSO)δ(ppm):9.10(broad s,2H);7.65(t,2H);7.60(d,2H);7.25(t,2H);6.95(d,2H);4.80(qt,1H);3.20(m,4H);2.55(m,2H);2.20(m,2H);2.05(m,2H)。
実施例9、工程9.3aにおいて説明した手順に従う。0.860g(2.16mmol)の、工程9.2bにおいて異性体2bから得た、2−(4’−フルオロビフェニル−4−イルオキシ)−6−アザ−スピロ[3.4]−オクタン−6−カルボン酸tert−ブチルおよびジオキサン中の塩酸の4N溶液15mL(60.00mmol)から、0.545gの期待生成物を白色粉末の形態で得る。
LC−MS:M+H=298
1H NMR(DMSO)δ(ppm):9.15(broad s,2H);7.65(t,2H);7.60(d,2H);7.25(t,2H);6.95(d,2H);4.80(qt,1H);3.25(s,2H);3.15(m,2H);2.65(t,2H);2.15(t,2H);2.00(t,2H)。
9.4a 2−(4’−フルオロビフェニル−4−イルオキシ)−6−アザ−スピロ[3.4]オクタン−6−カルボン酸3−メチルカルバモイル−イソオキサゾール−5−イルメチル(異性体2aから得る。)(化合物番号32)(異性体I)
封管の中で、0.690g(2.07mmol)の、工程9.3aにおいて得た、2−(4’−フルオロビフェニル−4−イルオキシ)−6−アザ−スピロ[3.4]オクタン・塩酸塩、0.730g(2.27mmol)の、工程6.1において得た、3−メチルカルバモイル−イソオキサゾール−5−イルメチル4−ニトロフェニルカルボナート、1.08mL(6.20mmol)のN,N−ジイソプロピルエチルアミンおよび0.126g(1.03mmol)のN,N−ジメチルアミノピリジンの混合物を、10mLの1,2−ジクロロエタンに溶解する。封管と共に、媒体を、攪拌しながら14時間、70℃に加熱する。周囲温度に戻ったら、媒体を苛性ソーダの1N水溶液で希釈し、ジクロロメタンで2回抽出する。その後、併せた有機相を苛性ソーダの1N水溶液で2回、塩化アンモニウムの飽和水溶液で1回および塩化ナトリウムの飽和水溶液で1回、順次洗浄する。硫酸ナトリウムでの脱水、濾過および減圧下での蒸発の後、残留物を、ジクロロメタンとメタノールと30%アンモニア水の98/2/0.2混合物で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。0.875gの期待生成物を白色粉末の形態で得る。
LC−MS:M+H=480
1H NMR(DMSO)δ(ppm):8.70(s,1H);7.65(t,2H);7.55(d,2H);7.25(t,2H);6.95(d,2H);6.80(s,1H);5.25(s,2H);4.80(qt,1H);3.35(m,4H);2.80(s,3H);2.50(t,2H);2.15(t,2H);1.95(m,2H)。
実施例9、工程9.4aにおいて説明した手順に従う。0.53g(1.59mmol)の、工程9.3bにおいて得た、2−(4’−フルオロビフェニル−4−イルオキシ)−6−アザスピロ[3.4]−オクタン・塩酸塩、0.561g(1.75mmol)の、工程6.1において得た、3−メチルカルバモイル−イソオキサゾール−5−イルメチル4−ニトロフェニルカルボナート、0.83mL(4.76mmol)のN,N−ジイソプロピルエチルアミンおよび0.097g(1.03mmol)のN,N−ジメチルアミノピリジンから、ジクロロメタンとメタノールとアンモニア水の98/2/0.2混合物で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによる精製の後、0.638gの期待生成物を白色粉末の形態で得る。
LC−MS:M+H=480
1H NMR(DMSO)δ(ppm):8.70(broad s,1H);7.65(t,2H);7.55(d,2H);7.25(t,2H);6.95(d,2H);6.80(d,1H);5.25(s,2H);4.85(qt,1H);3.45(m,2H);3.35(m,2H);2.80(s,3H);2.50(m,2H);2.10(t,2H);1.95(m,2H)。
6−(4−クロロ−3−フルオロフェノキシ)−2−アザ−スピロ[3.3]ヘプタン−2−カルボン酸3−カルバモイル−イソオキサゾール−5−イルメチル
10.1 5,5−ジクロロ−6−オキソ−2−アザ−スピロ[3.3]−ヘプタン−2−カルボン酸tert−ブチル
不活性雰囲気下、ナノ粉末形態の7.728g(118.19mmol)の亜鉛を100mLのジエチルエーテルに懸濁させる。5.00g(29.55mmol)の3−メチレン−アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチル(WO2008124085)を添加し、その後、媒体を10℃に冷却する。30mLの1,2−ジメトキシエタン中の6.60mL(59.09mmol)の塩化トリクロロアセチルの溶液を、反応媒体の温度を26と30℃の間に維持しながら、一滴ずつ添加する。14時間、周囲温度で攪拌した後、媒体をセライトで濾過し、このセライトをジエチルエーテルで何度もすすぎ、減圧下で濾液を軽度に濃縮する。このようにして得た粗製反応生成物をそのまま次の工程で使用する。
9.66g(147.73mmol)のZn粉末を150mLの氷酢酸に懸濁させる。媒体を0℃に冷却し、30mLのジオキサン中の、工程10.1において得た5,5−ジクロロ−6−オキソ−2−アザ−スピロ[3.3]−ヘプタン−2−カルボン酸tert−ブチルの粗製溶液を、一滴ずつ添加する。16時間、周囲温度で攪拌した後、媒体を、炭酸ナトリウムの飽和水溶液に少しずつゆっくりと注入する。炭酸ナトリウムで再び塩基性化した後、媒体を1時間攪拌し、その後、焼結漏斗で濾過し、濾液を酢酸エチルで3回抽出する。併せた有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液で1回洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空下で濃縮する。残留物を、シクロヘキサンと酢酸エチルの90/10、その後、80/20および60/40混合物で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。2.4gの期待生成物を褐色ゴム状の形態で得る。
0.494g(13.06mmol)の水素化ホウ素ナトリウムを、55mLのメタノール中の2.30g(10.89mmol)の、工程10.2において得た、6−オキソ−2−アザ−スピロ[3.3]−ヘプタン−2−カルボン酸tert−ブチルの溶液に、0℃で少しずつ添加する。反応混合物を1時間、周囲温度で攪拌する。溶媒蒸発後、水を反応混合物に添加し、水性相を分離し、ジクロロメタンで数回抽出し、併せた有機相を塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾液を減圧下で濃縮する。ジイソプロピルエーテル中での残留物の結晶化、得られた固体の濾過および真空下、60℃での乾燥の後、2.24gの生成物をベージュ色の粉末の形態で得る。
実施例2、工程2.1において説明した手順に従う。1.50g(7.03mmol)の、工程10.3において得た、6−ヒドロキシ−2−アザ−スピロ[3.3]ヘプタン−2−カルボン酸tert−ブチル、1.237g(8.44mmol)の4−クロロ−3−フルオロフェノール、1.409g(8.09mmol)のアゾジカルボン酸ジエチルおよび2.121g(8.09mmol)のトリフェニルホスフィンから、シクロヘキサンと酢酸エチルの95/5、その後、90/10混合物で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーの後、1.73gの期待生成物をベージュ色の粉末の形態で得る。
LC−MS:M+H=342
1H NMR(DMSO)δ(ppm):7.45(t,1H);6.95(d,1H);6.75(d,1H);4.65(qt,1H);3.90(broad d,4H);2.75(m,2H);2.20(m,2H);1.40(s,9H)。
1.70g(4.97mmol)の、工程10.4において得た、6−(4−クロロ−3−フルオロフェノキシ)−2−アザ−スピロ[3.3]ヘプタン−2−カルボン酸tert−ブチルを、40mLのジクロロメタンに溶解する。媒体を氷浴で冷却し、その後、8mL(105.24mmol)のトリフルオロ酢酸をゆっくりと添加する。2時間、周囲温度で攪拌した後、媒体を100mLのトルエンで希釈し、減圧下で濃縮する。得られた残留物をジエチルエーテル中で結晶化させて粉末を得て、この粉末を濾過し、ジエチルエーテルですすぎ、真空下で乾燥させる。1.675gの期待生成物を吸湿性ピンク色粉末の形態で得る。
1H NMR(DMSO)δ(ppm):8.75(broad s,2H);7.45(t,1H);6.95(d,1H);6.75(d,1H);4.65(qt,1H);4.00(broad d,4H);2.80(m,2H);2.25(m,2H)。
実施例7、工程7.5において説明した手順に従う。0.600g(1.69mmol)の、工程10.5において得た、6−(4−クロロ−3−フルオロフェノキシ)−2−アザ−スピロ[3.3]ヘプタン・トリフルオロ酢酸塩、0.622g(2.02mmol)の、工程7.4において得た、3−カルバモイルイソオキサゾール−5−イルメチル4−ニトロフェニルカルボナート、1.03mL(5.90mmol)のN,N−ジイソプロピルエチルアミンおよび0.021g(0.17mmol)のN,N−ジメチルアミノピリジンから、ジクロロメタンとメタノールと30%アンモニア水の99/1/0.1、その後、98/2/0.2混合物で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーの後、0.602gの期待生成物を白色粉末の形態で得る。
LC−MS:M+H=410
1H NMR(DMSO)δ(ppm):8.15(s,1H);7.85(s,1H);7.45(t,1H);6.95(d,1H);6.80(s,1H);6.75(d,1H);5.20(s,2H);4.65(qt,1H);4.10−3.90(broad d,4H);2.75(m,2H);2.25(m,2H)。
6−(4’フルオロビフェニル−4−イルオキシ)−2−アザ−スピロ[3.3]ヘプタン−2−カルボン酸3−メチルカルバモイル−イソオキサゾール−5−イルメチル
11.1 6−(4’フルオロビフェニル−4−イルオキシ)−2−アザ−スピロ[3.3]ヘプタン−2−カルボン酸tert−ブチル
実施例2、工程2.1において説明した手順に従う。0.900g(4.22mole)の、工程10.3において得た、6−ヒドロキシ−2−アザ−スピロ[3.3]ヘプタン−2−カルボン酸tert−ブチル、0.953g(5.06mmol)の4’−フルオロビフェニル−4−オール、0.845g(4.85mmol)のアゾジカルボン酸ジエチルおよび1.328g(5.06mmol)のトリフェニルホスフィンから、シクロヘキサンと酢酸エチルの95/5、その後、90/10混合物で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーの後、1.44gの期待生成物をベージュ色の粉末の形態で得て、そのまま次の工程で使用する。
実施例10、工程10.5において説明した手順に従う。1.44g(3.76mmol)の、工程11.1において得た、6−(4’フルオロビフェニル−4−イルオキシ)−2−アザ−スピロ[3.3]ヘプタン−2−カルボン酸tert−ブチルおよび8mL(105.24mmol)のトリフルオロ酢酸から、1.04gの期待生成物を吸湿性粉末の形態で得る。
1H NMR(DMSO)δ(ppm):8.60(broad s,1H);7.65(t,2H);7.60(d,2H);7.25(t,2H);6.90(d,2H);4.70(qt,1H);4.05(broad d,4H);2.85(m,2H);2.30(m,2H)。
実施例7、工程7.5において説明した手順に従う。0.500g(1.26mmol)の、工程11.2において得た、6−(4’フルオロビフェニル−4−イルオキシ)−2−アザ−スピロ[3.3]ヘプタン・トリフルオロ酢酸塩、0.485g(1.51mmol)の、工程6.1において得た、3−メチルカルバモイル−イソオキサゾール−5−イルメチル4−ニトロフェニルカルボナート、0.77mL(4.40mmol)のN,N−ジイソプロピルエチルアミンおよび0.015g(0.13mmol)のN,N−ジメチルアミノピリジンから、ジクロロメタンとメタノールと30%アンモニア水の99/1/0.1混合物で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーの後、0.538gの期待生成物を白色粉末の形態で得る。
LC−MS:M+H=466
1H NMR(DMSO)δ(ppm):8.70(qd,1H);7.65(t,2H);7.55(d,2H);7.25(t,2H);6.90(d,2H);6.80(s,1H);5.20(s,2H);4.65(qt,1H);4.10−3.90(broad d,4H);2.80(d,3H);2.75(m,2H);2.25(m,2H)。
方法1:
HPLC/ZQ−勾配10分
移動相:相A:CH3COONH4+3%ACN
相B:ACN
固定相/カラム:Kromasil C18カラム、
寸法:50×2.1mm;3.5μm
流量:D=0.8mL/分
カラム温度:T=40℃
注入量:V=5μL
勾配:T=0分:100%A;T=5.5分から
T=7分:100%B;T=7.1分からT=10分:100%A
方法2:
UPLC/TOF−勾配3分
移動相:相A:H20+0.05%のTFA
相B:ACN+0.035%のTFA
固定相/カラム:Acquity BEH C18カラム、
寸法:50×2.1mm;1.7μm
流量:D=1.0mL/分
カラム温度:T=40℃
注入量:V=2μL
勾配:T=0分:98%Aおよび2%B;T=1.6分間からT=2.1分:100%B;T=2.5分からT=
3分:98%Aおよび2%B。
FAAHによる[1−3Hエタノールアミン]アナンダミドの加水分解産物の測定に基づく酵素アイソトープ試験(radio−enzymatic test)(Life Science(1995)、56、1999−2005およびJournal of Biochemical and Biophysical Methods(2004)、60(2)、171−177)で阻害活性を立証した。例えば、マウス脳(小脳なし)を除去し、−80℃で保管する。Precellys(登録商標)マシンを使用して反応バッファー(10mM Tris−HCl、pH=8、150mM NaClおよび1mM エチレンジアミン四酢酸(EDTA))中で組織を均質化することにより、膜ホモジネートを即時調製する。96ウエルマルチスクリーン濾過プレートにおいて70μLの最終容積で酵素反応を行う。脂肪酸不含ウシ血清アルブミン(BSA、1mg/mL)を補足した反応バッファーを、酵素反応ならびに化合物および[1−3Hエタノールアミン]アナンダミドの希釈に使用する。BSAを含有する反応バッファー(43μL/ウエル)、異なる濃度の希釈試験化合物(1%DMSOを含有する7μL/ウエル)および膜調製物(10μL/ウエル、即ち、試験1回につき200μgの組織)をウエルに順次添加する。20分間、25℃での化合物と酵素のプレインキュベーションの後、[1−3Hエタノールアミン]アナンダミドの添加により反応を開始させる。冷アナンダミドで希釈した(比放射能15−20Ci/mmol)(10μL/ウエル、最終濃度10μM、試験1回につき0.01μCi)。25℃で20分間のインキュベーションの後、1.5M NaClおよび0.5M HClバッファー中で調製した活性炭の5M溶液(50μL/ウエル)の添加により、酵素反応を停止させる。混合物を10分間攪拌し、その後、真空下での濾過により[1−3H]エタノールアミンを含有する水性相を回収し、液体シンチレーションによりカウントする。
FAAHによるアラキドノイル7−アミノ4−メチルクマリンアミド(AAMC)の加水分解の蛍光産物の測定に基づく酵素試験における蛍光法(Analytical Biochemistry(2005)、343:143−151、J.of Biomolecular Screening(2006)、11(5):519−527およびJ.of Neurosciences Methods(2007)、161:47−54)により、阻害活性を立証した。例えば、マウス脳(小脳なし)を除去し、−80℃で保管する。Precellys(登録商標)マシンを使用して反応バッファー(10mM Tris−HCl、pH=8、150mM NaClおよび1mM エチレンジアミン四酢酸(EDTA))中で組織を均質化することにより、脳ホモジネートを即時調製する。黒色ポリスチレン384ウエルプレートにおいて50μLの最終容積で酵素反応を行う。脂肪酸不含ウシ血清アルブミン(BSA、1mg/mL)を補足した反応バッファーを、酵素反応、化合物の希釈およびAAMCの希釈に使用する。BSAを含有する反応バッファー(25μL/ウエル)、異なる濃度の希釈試験化合物(1%DMSOを含有する5μL/ウエル)および膜調製物(10μL/ウエル、即ち、試験1回につき200μgの組織)をウエルに順次添加する。25℃での20分間の化合物と酵素のプレインキュベーションの後、1ウエルにつき10μLの基質(AAMC、最終濃度10μM)の添加により反応を開始させる。37℃で40分間のインキュベーションの後、生成されたアミノメチルクマリン(AMC)を蛍光カウンティング(Envisionプレートリーダー)によって測定する。
疼痛、特に、神経性タイプの急性または慢性疼痛:偏頭痛、神経障害性疼痛(ヘルペスウイルスおよび糖尿病にならびに化学療法に関連づけられる形態を含む。)、炎症性疾患:関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、脊椎炎、痛風、血管炎、クローン病、過敏性腸症候群に関連づけられる急性または慢性疼痛、急性または慢性末梢性疼痛、めまい、嘔吐、悪心、特に化学療法後の悪心、摂食障害、特に様々な性質の食欲不振および悪液質、神経および精神障害:振戦、ジスキネジー、ジストニア、痙縮、強制的(compulsive)および強迫(obsessive)行動、トゥレット症候群、任意の性質または起源のうつ病および不安のすべての形態、気分障害、精神病、急性および慢性神経変性疾患:パーキンソン病、アルツハイマー病、老年認知症、ハンチントン舞踏病、脳虚血ならびに頭蓋および髄質外傷に関連づけられる病変、癲癇、睡眠障害(睡眠時無呼吸症を含む。)、心血管疾患、特に高血圧、心不整脈、アテローム性動脈硬化症、心臓発作、心虚血、腎虚血、癌:良性皮膚腫瘍、乳頭腫および脳腫瘍、前立腺腫瘍、脳腫瘍(膠芽腫、髄上皮腫、髄芽腫、神経芽腫、胚起源の腫瘍、星状細胞腫、星芽腫、上衣腫(ependyoma)、乏突起神経膠腫、叢腫瘍、神経上皮腫、松果体腫瘍、上衣芽種、悪性髄膜腫、肉腫症、悪性黒色腫、シュワン細胞腫)、免疫系障害、とりわけ、自己免疫疾患:乾癬、エリテマトーデス、結合組織疾患または結合組織炎、シェーグレン症候群(Sjogrer’s synd、強直性脊椎炎、未分化脊椎炎、ベーチェット病、自己免疫性溶血性貧血、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、穀粉症、移植片拒絶反応、形質細胞系統に影響を及ぼす疾患、アレルギー性疾患:即時型または遅延型過敏症、アレルギー性鼻炎またはアレルギー性結膜炎、接触皮膚炎、寄生虫、ウイルスまたは細菌感染性疾患:AIDS、髄膜炎、炎症性疾患、とりわけ関節疾患:関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、脊椎炎、痛風、血管炎、クローン病、過敏性腸症候群、骨粗しょう症、眼の病訴:高眼圧症、緑内障、肺の病訴:呼吸器疾患、気管支痙攣、咳、喘息、慢性気管支炎、慢性気道閉塞、気腫、胃腸疾患:過敏性腸症候群、炎症性腸障害、潰瘍、下痢、尿失禁および膀胱炎。
本発明の化合物 50.0mg
マンニトール 223.75mg
クロスカルメロースナトリウム 6.0mg
トウモロコシデンプン 15.0mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 2.25mg
ステアリン酸マグネシウム 3.0mg
Claims (14)
- 塩基のまたは酸付加塩の形態での、式(I):
R2は、水素原子を表し;
m、n、oおよびpは1を表すか、
pおよびoが1、mおよびnが2を表すか、または
n、oおよびpが1、mが2を表し;
Aは、酸素原子を表し;
R1は、1つ以上の基R6および/またはR7で場合により置換されているR5を表し;
R5は、フェニル、ナフタレニル、またはイソキノリニル基から選択される基を表し;
R6は、ハロゲン原子、C 1−6 −アルキル、C 1−6 −アルコキシ、またはC 1−6 −ハロアルキルを表し;
R7は、フェニル基を表し、該基R7は、互いに同一であるまたは異なる1つ以上の基R6で場合によって置換されており;
R3は、水素原子を表し;
R4は、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、またはトリアゾリル基から選択される5員複素環を表し;
この複素環は、C 1−6 −アルキルまたはCONR 8 R 9 基から選択される1つ以上の置換基で場合により置換されており;
R8およびR9は、互いに独立して、水素原子またはC1−6−アルキル基を表す。)
に対応する化合物。 - R 6 が、フッ素もしくは塩素原子、またはトリフルオロメチル基またはエトキシ基を表すことを特徴とする、請求項1に記載の式(I)の化合物。
- R4が、チアゾリル、トリアゾリル、オキサゾリルまたはイソオキサゾリルから選択される基を表し、この基が、非置換であり、または1つ以上のC1−6−アルキルもしくはCONR8R9 基で置換されており、ならびにR8およびR9が、互いに独立して、水素原子またはC1−6−アルキル基を表すことを特徴とする、塩基のまたは酸付加塩の形態での、請求項1または2のいずれか一項に記載の式(I)の化合物。
- 2−(4−クロロフェノキシ)−7−アザ−スピロ[3.5]ノナン−7−カルボン酸チアゾール−4−イルメチル;
2−(4−クロロフェノキシ)−7−アザ−スピロ[3.5]ノナン−7−カルボン酸2−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルメチルおよびこの塩酸塩;
2−(4−クロロフェノキシ)−7−アザ−スピロ[3.5]ノナン−7−カルボン酸3−メチルカルバモイル−イソオキサゾール−5−イルメチル;
2−(4−クロロフェノキシ)−7−アザ−スピロ[3.5]ノナン−7−カルボン酸3−カルバモイル−イソオキサゾール−5−イルメチル;
2−(3−トリフルオロメチルフェノキシ)−7−アザ−スピロ[3.5]ノナン−7−カルボン酸3−メチルカルバモイル−イソオキサゾール−5−イルメチル;
2−(3−トリフルオロメチルフェノキシ)−7−アザ−スピロ[3.5]ノナン−7−カルボン酸3−カルバモイル−イソオキサゾール−5−イルメチル;
2−(4’−フルオロビフェニル−3−イルオキシ)−7−アザ−スピロ[3.5]ノナン−7−カルボン酸3−メチルカルバモイル−イソオキサゾール−5−イルメチル;
2−(7−エトキシナフタレン−2−イルオキシ)−7−アザ−スピロ[3.5]ノナン−7−カルボン酸3−メチルカルバモイル−イソオキサゾール−5−イルメチル;
2−(3−トリフルオロメチルフェノキシ)−6−アザ−スピロ[3.4]オクタン−6−カルボン酸3−カルバモイル−イソオキサゾール−5−イルメチルおよびこの塩酸塩(異性体I+II);
2−(3−トリフルオロメチルフェノキシ)−6−アザ−スピロ[3.4]オクタン−6−カルボン酸3−カルバモイル−イソオキサゾール−5−イルメチル(化合物番号9の異性体I);
2−(3−トリフルオロメチルフェノキシ)−6−アザ−スピロ[3.4]オクタン−6−カルボン酸3−カルバモイル−イソオキサゾール−5−イルメチル(化合物番号9の異性体II);
2−(4’−フルオロビフェニル−3−イルオキシ)−7−アザ−スピロ[3.5]ノナン−7−カルボン酸3−カルバモイル−イソオキサゾール−5−イルメチル;
2−(7−エトキシナフタレン−2−イルオキシ)−7−アザ−スピロ[3.5]ノナン−7−カルボン酸3−カルバモイル−イソオキサゾール−5−イルメチル;
2−(3−トリフルオロメチルフェノキシ)−6−アザ−スピロ[3.4]オクタン−6−カルボン酸4−カルバモイル−オキサゾール−2−イルメチル(異性体I+II);
2−(3−トリフルオロメチルフェノキシ)−6−アザ−スピロ[3.4]オクタン−6−カルボン酸4−メチルカルバモイル−オキサゾール−2−イルメチル(異性体I+II);
2−(4−クロロナフタレン−1−イルオキシ)−7−アザ−スピロ[3.5]ノナン−7−カルボン酸3−カルバモイル−イソオキサゾール−5−イルメチル;
2−(4−クロロナフタレン−1−イルオキシ)−7−アザ−スピロ[3.5]ノナン−7−カルボン酸3−メチルカルバモイル−イソオキサゾール−5−イルメチル;
2−(4’−フルオロビフェニル−4−イルオキシ)−7−アザ−スピロ[3.5]ノナン−7−カルボン酸3−カルバモイル−イソオキサゾール−5−イルメチル;
2−(4’−フルオロビフェニル−4−イルオキシ)−7−アザ−スピロ[3.5]ノナン−7−カルボン酸3−メチルカルバモイル−イソオキサゾール−5−イルメチル;
2−(4’−フルオロビフェニル−3−イルオキシ)−7−アザ−スピロ[3.5]ノナン−7−カルボン酸4−メチルカルバモイル−チアゾール−2−イルメチル;
2−(イソキノリン−7−イルオキシ)−7−アザ−スピロ[3.5]ノナン−7−カルボン酸3−メチルカルバモイル−イソオキサゾール−5−イルメチル;
2−(4−クロロ−3−フルオロフェノキシ)−7−アザ−スピロ[3.5]ノナン−7−カルボン酸3−メチルカルバモイル−イソオキサゾール−5−イルメチル;
6−(4−クロロ−3−フルオロフェノキシ)−2−アザ−スピロ[3.3]ヘプタン−2−カルボン酸3−メチルカルバモイル−イソオキサゾール−5−イルメチル;
6−(4−クロロ−3−フルオロフェノキシ)−2−アザ−スピロ[3.3]ヘプタン−2−カルボン酸3−カルバモイル−イソオキサゾール−5−イルメチル;
6−(4’−フルオロビフェニル−4−イルオキシ)−2−アザ−スピロ[3.3]ヘプタン−2−カルボン酸3−メチルカルバモイル−イソオキサゾール−5−イルメチル;
2−(4−クロロ−3−フルオロフェノキシ)−6−アザ−スピロ[3.4]オクタン−6−カルボン酸3−カルバモイル−イソオキサゾール−5−イルメチル(異性体I+II);
2−(4−クロロフェノキシ)−6−アザ−スピロ[3.4]オクタン−6−カルボン酸3−メチルカルバモイル−イソオキサゾール−5−イルメチル(異性体I+II);
2−(4’−フルオロビフェニル−4−イルオキシ)−6−アザ−スピロ[3.4]オクタン−6−カルボン酸3−カルバモイル−イソオキサゾール−5−イルメチル(異性体I+II);
2−(4’−フルオロビフェニル−4−イルオキシ)−6−アザ−スピロ[3.4]オクタン−6−カルボン酸3−メチルカルバモイル−イソオキサゾール−5−イルメチル(異性体I+II);
2−(4−クロロナフタレン−1−イルオキシ)−6−アザ−スピロ[3.4]オクタン−6−カルボン酸3−カルバモイル−イソオキサゾール−5−イルメチル(異性体I+II);
2−(4−クロロナフタレン−1−イルオキシ)−6−アザ−スピロ[3.4]オクタン−6−カルボン酸3−メチルカルバモイル−イソオキサゾール−5−イルメチル(異性体I+II);
2−(4’−フルオロビフェニル−4−イルオキシ)−6−アザ−スピロ[3.4]オクタン−6−カルボン酸3−メチルカルバモイル−イソオキサゾール−5−イルメチル(化合物29の異性体I);
2−(4’−フルオロビフェニル−4−イルオキシ)−6−アザ−スピロ[3.4]オクタン−6−カルボン酸3−メチルカルバモイル−イソオキサゾール−5−イルメチル(化合物29の異性体II)
から選択される、式(I)の化合物。 - 一般式(Ia)
の化合物を光延(Mitsunobu)反応条件を用いて一般式R1OH(IV)のアルコール誘導体(式中、R1は、請求項1に記載の一般式(I)に関して定義したとおりである。)と、
または芳香族もしくはヘテロ芳香族求核置換またはO−アリール化もしくはブーフヴァルト(Buchwald)O−ヘテロアリール化反応を用いて一般式R1X(IVa)のハロゲン化誘導体(式中、R1は、請求項1に記載の一般式(I)に関して定義したとおりであり、およびXは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を表す。)と、反応させることに存する工程を含むことを特徴とする、請求項1から4のいずれか一項に記載の式(I)の化合物の調製方法。 - 一般式(Ib)、
の化合物を用いて、遷移金属触媒により触媒されるカップリング反応を、
鈴木タイプの反応により、
または、スティルタイプの反応により、
または、根岸タイプの反応により、行うことに存する工程を含むことを特徴とする、請求項1から4のいずれか一項に記載の式(I)の化合物(式中、R1は、置換されていないか、または請求項1に記載の一般式(I)に関して定義したとおりの基R 6 または基R 7 で置換されている、基R5を表す。)の調製方法。 - 薬物として使用するための、塩基の形態または医薬的に許容される酸への付加塩の形態での、請求項1から4のいずれか一項に記載の一般式(I)の化合物。
- 塩基の形態または医薬的に許容される酸への付加塩の形態での、請求項1から4のいずれか一項に記載の式(I)の少なくとも1つの化合物と、場合により1つ以上の医薬的に許容される賦形剤とを含有する、医薬組成物。
- 内因性カンナビノイドおよび/または酵素FAAHによって代謝される他の任意の基質が関与する病態の予防または処置を目的とする薬物の調製のための、塩基の形態または医薬的に許容される酸への付加塩の形態での、請求項1から4のいずれか一項に記載の式(I)の化合物の使用。
- 神経性タイプの急性もしくは慢性疼痛、炎症性疾患と関連づけられる急性もしくは慢性疼痛、急性もしくは慢性末梢性疼痛、めまい、嘔吐、悪心、摂食障害、神経学的および精神医学的病態、急性および慢性神経変性疾患、癲癇、睡眠障害、心血管疾患、腎虚血、癌、免疫系障害、アレルギー疾患、寄生虫、ウイルスもしくは細菌感染性疾患、骨粗しょう症、眼の病訴、胃腸疾患、尿失禁または膀胱炎の予防または処置を目的とする薬物の調製のための、塩基の形態または医薬的に許容される酸への付加塩の形態での、請求項1から4のいずれか一項に記載の式(I)の化合物の使用。
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