KR20120015454A - ７-아자-스피로〔３．５〕노난-７-카르복실레이트 유도체, 그의 제조법 및 그의 치료 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물에 관한 것으로, 상기 화합물은 염기 또는 산 부가염 상태로 존재할 수 있다.
<화학식 I>
Figure pct00078

상기 식에서, R2는 수소 또는 불소 원자 또는 히드록실, 시아노, 트리플루오로메틸, C1-6-알킬, C1-6-알콕시 또는 NR8R9 기를 나타내고; m, n, o 및 p는 독립적으로 0 내지 3의 수이며, 단 m+n ≤ 7이고, o+p ≤ 7이며; A는 공유 결합, 산소 원자, C1-6-알킬렌 기 또는 -O-C1-6-알킬렌 기이고, -O-C1-6-알킬렌 기에서 산소 원자인 말단은 기 R1 기에 결합되고 알킬렌 기인 말단은 비시클릭 화합물의 탄소에 결합되며; R1은 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 기이고; R3은 수소 또는 불소 원자 또는 C1-6-알킬 또는 트리플루오로메틸 기이고; R4는 임의로 치환된 5-원 헤테로시클릭 화합물이다. 본 발명은 치료에 사용될 수 있다.

Description

７-아자-스피로〔３．５〕노난-７-카르복실레이트 유도체, 그의 제조법 및 그의 치료 용도 {7-AZA-SPIRO[3.5]NONANE-7-CARBOXYLATE DERIVATIVES, PREPARATION THEREOF, AND THERAPEUTIC USE THEREOF}
본 발명의 대상은 7-아자-스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트 유도체, 그의 제조법 및 그의 치료 용도이다.
효소 FAAH (지방산 아미드 히드롤라제)를 억제하는 제품을 찾아서 이를 개발할 필요가 여전히 존재한다. 본 발명의 화합물은 이 목적을 충족시킨다.
본 발명의 화합물은 하기 화학식 I에 상응한다.
<화학식 I>
Figure pct00001
상기 식에서,
R2는 수소 또는 불소 원자 또는 히드록실, 시아노, 트리플루오로메틸, C1-6-알킬, C1-6-알콕시 또는 NR8R9 기를 나타내고;
m, n, o 및 p는 서로 독립적으로 0 내지 3의 범위의 수를 나타내고;
2 ≤ m+n ≤ 5 및 2 ≤ o+p ≤ 5인 것으로 이해되고;
A는 공유 결합, 산소 원자, C1-6-알킬렌 기 또는 -O-C1-6-알킬렌 기를 나타내며, -O-C1-6-알킬렌 기에서 산소 원자로 표시되는 말단은 기 R1에 연결되고 알킬렌 기로 표시되는 말단은 비시클릭 시스템의 탄소에 연결되며;
R1은 1개 이상의 기 R6 및/또는 R7로 임의로 치환된 기 R5를 나타내고;
R5는 페닐, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 나프탈레닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 신놀리닐 또는 나프티리디닐 기로부터 선택된 기를 나타내고;
R6은 할로겐 원자, 시아노, -CH2CN, 니트로, 히드록실, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, C1-6-티오알킬, C1-6-할로알킬, C1-6-할로알콕시, C1-6-할로티오알킬, C3-7-시클로알킬, C3-7-시클로알킬-C1-3-알킬렌, C3-7-시클로알킬-C1-3-알킬렌-O-, NR8R9, NR8COR9, NR8CO2R9, NR8SO2R9, NR8SO2NR8R9, COR8, CO2R8, CONR8R9, SO2R8, SO2NR8R9 또는 -O-(C1-3-알킬렌)-O- 기를 나타내고;
R7은 페닐, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 트리아지닐 기로부터 선택된 기를 나타내고, 기 또는 기(들) R7은 서로 동일하거나 상이한 1개 이상의 기 R6으로 치환될 수 있고;
R3은 수소 또는 불소 원자, C1-6-알킬 기 또는 트리플루오로메틸 기를 나타내고;
R4는 푸라닐, 피롤릴, 티에닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴 또는 테트라조일 기로부터 선택된 5-원 헤테로사이클을 나타내고;
상기 헤테로사이클은 할로겐 원자, 또는 C1-6-알킬, C1-6-할로알킬, C3-7-시클로알킬, C3-7-시클로알킬-C1-3-알킬렌, C1-6-할로알콕시, 시아노, NR8R9, NR8COR9, NR8CO2R9, NR8SO2R9, NR8SO2NR8R9, COR8, CO2R8, CONR8R9, CON(R8) (C1-3-알킬렌-NR10R11), SO2R8, SO2NR8R9 또는 -O-(C1-3-알킬렌)-O- 기로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R8 및 R9는 서로 독립적으로 수소 원자 또는 C1-6-알킬 기를 나타내고;
또는 이들을 보유하는 원자 또는 원자들과 함께,
NR8R9의 경우에, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 티오-모르폴린, 아제핀, 옥사제핀 또는 피페라진 고리로부터 선택된 고리를 형성하고, 상기 고리는 C1-6-알킬 또는 벤질 기로 치환될 수 있고;
NR8COR9의 경우에, 락탐 고리; NR8CO2R9의 경우에, 옥사졸리디논, 옥사지논 또는 옥사제피논 고리; NR8SO2R9의 경우에, 술탐 고리; 및 NR8SO2NR8R9의 경우에, 티아졸리딘 디옥시드 또는 티아디아지난 디옥시드 고리를 형성하고;
R10 및 R11은 서로 독립적으로 수소 원자 또는 C1-6-알킬 기를 나타낸다.
화학식 I의 화합물 중에서, 제1 하위군의 화합물은 R2가 수소 원자를 나타내는 것인 화합물로 구성된다.
화학식 I의 화합물 중에서, 제2 하위군의 화합물은 m, n, o 및 p가 값 1 또는 2를 갖는 것인 화합물로 구성된다.
이 하위군 중에서, 화합물의 또 다른 군은 m 및 n이 값 1 또는 2를 갖고 o 및 p가 값 1을 갖는 것인 화합물로 구성된다.
화학식 I의 화합물 중에서, 제3 하위군의 화합물은 m, n, o 및 p가 값 1을 갖거나, 또는 달리 p 및 o가 값 1을 갖고 n 및 m이 값 2를 갖거나, 또는 달리 n, o 및 p가 값 1을 갖고 m이 값 2를 갖는 것인 화합물로 구성된다.
화학식 I의 화합물 중에서, 제4 하위군의 화합물은 A가 산소 원자를 나타내는 것인 화합물로 구성된다.
화학식 I의 화합물 중에서, 제5 하위군의 화합물은 R1이 비치환되거나 또는 1개 이상의 기 R6 및/또는 R7로 치환된 기 R5를 나타내고;
R5가 페닐, 나프탈레닐 또는 이소퀴놀리닐 기를 나타내고;
R6이 할로겐 원자, 보다 특히 불소 또는 염소 원자, 또는 C1-6-할로알킬, 보다 특히 트리플루오로메틸 기, 또는 C1-6-알콕시 기, 보다 특히 에톡시 기를 나타내고;
R7이 서로 동일하거나 상이한 1개 이상의 기 R6으로 치환될 수 있는 페닐을 나타내는 것인 화합물로 구성된다.
화학식 I의 화합물 중에서, 제6 하위군의 화합물은 R1이 1개 이상의 기 R6 및/또는 R7로 치환된 기 R5를 나타내고;
R5가 페닐 기를 나타내고;
R6이 할로겐 원자, 보다 특히 불소 또는 염소 원자, 또는 C1-6-할로알킬, 보다 특히 트리플루오로메틸 기를 나타내고;
R7이 할로겐 원자, 보다 특히 불소 원자로부터 선택된, 서로 동일하거나 상이한 1개 이상의 기 R6으로 치환될 수 있는 페닐을 나타내는 것인 화합물로 구성된다.
화학식 I의 화합물 중에서, 제8 하위군의 화합물은 R1이 1개 이상의 기 R6으로 치환된 기 R5를 나타내고;
R5가 나프탈렌-2-일 기를 나타내고;
R6이 C1-6-알콕시 기, 보다 특히 에톡시 기를 나타내는 것인 화합물로 구성된다.
화학식 I의 화합물 중에서, 제9 하위군의 화합물은 R1이 1개 이상의 기 R6으로 치환된 기 R5를 나타내고;
R5가 나프탈렌-1-일 기를 나타내고;
R6이 할로겐 원자, 보다 특히 염소 원자를 나타내는 것인 화합물로 구성된다.
화학식 I의 화합물 중에서, 제10 하위군의 화합물은 R1이 비치환된 기 R5를 나타내고 R5가 이소퀴놀린-7-일 기를 나타내는 것인 화합물로 구성된다.
화학식 I의 화합물 중에서, 제11 하위군의 화합물은 R3이 수소 원자를 나타내는 것인 화합물로 구성된다.
화학식 I의 화합물 중에서, 제12 하위군의 화합물은 R4가 티아졸릴, 트리아졸릴, 옥사졸릴 또는 이속사졸릴로부터 선택된 기를 나타내고;
상기 기는 비치환되거나 또는 1개 이상의 C1-6 알킬 또는 CONR8R9 기로 치환되고;
R8 및 R9가 서로 독립적으로 수소 원자 또는 C1-6-알킬 기를 나타내는 것인 화합물로 구성된다. 보다 특히, C1-6-알킬 기는 메틸이다.
화학식 I의 화합물 중에서, 제13 하위군의 화합물은 R4가 비치환된 티아졸-4-일 기를 나타내는 것인 화합물로 구성된다.
화학식 I의 화합물 중에서, 제14 하위군의 화합물은 R4가 1개 이상의 CONR8R9 기로 치환된 티아졸-2-일 기를 나타내고;
R8 및 R9가 서로 독립적으로 수소 원자 또는 C1-6 알킬 기를 나타내는 것인 화합물로 구성된다. 보다 특히, C1-6-알킬 기는 메틸이다.
화학식 I의 화합물 중에서, 제15 하위군의 화합물은 R4가 1개 이상의 CONR8R9 기로 치환된 이속사졸-5-일 기를 나타내고;
R8 및 R9가 서로 독립적으로 수소 원자 또는 C1-6-알킬 기를 나타내는 것인 화합물로 구성된다. 보다 특히, C1-6-알킬 기는 메틸이다.
화학식 I의 화합물 중에서, 제16 하위군의 화합물은 R4가 1개 이상의 C1-6-알킬 기로 치환된 임의의 1H-1,2,4-트리아졸-5-일 기로부터 선택된 기를 나타내는 것인 화합물로 구성된다.
화학식 I의 화합물 중에서, 제17 하위군의 화합물은 R4가 1개 이상의 CONR8R9 기로 치환된 임의의 옥사졸-2-일로부터 선택된 기를 나타내고;
R8 및 R9가 서로 독립적으로 수소 원자 또는 C1-6-알킬 기를 나타내는 것인 화합물로 구성된다. 보다 특히, C1-6-알킬 기는 메틸이다.
화학식 I의 화합물 중에서, 제18 하위군의 화합물은 R1 및/또는 R2 및/또는 R3 및/또는 R4 및/또는 n 및/또는 m 및/또는 o 및/또는 p 및/또는 A가 동시에 상기 군에 정의된 바와 같은 것인 화학식 I의 화합물로 구성된다.
화학식 I의 화합물 중에서, 하기 화합물을 언급할 수 있다 (소프트웨어 오토놈(AutoNom)에 의해 생성된 IUPAC 명명법):
1. 티아졸-4-일메틸 2-(4-클로로페녹시)-7-아자-스피로-[3.5]노난-7-카르복실레이트.
2. 2-메틸-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일메틸 2-(4-클로로-페녹시)-7-아자-스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트 및 그의 히드로클로라이드.
3. 3-메틸카르바모일-이속사졸-5-일메틸 2-(4-클로로-페녹시)-7-아자-스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트.
4. 3-카르바모일-이속사졸-5-일메틸 2-(4-클로로페녹시)-7-아자-스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트.
5. 3-메틸카르바모일-이속사졸-5-일메틸 2-(3-트리-플루오로메틸페녹시)-7-아자-스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트.
6. 3-카르바모일-이속사졸-5-일메틸 2-(3-트리플루오로-메틸페녹시)-7-아자-스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트.
7. 3-메틸카르바모일-이속사졸-5-일메틸 2-(4'-플루오로-비페닐-3-일옥시)-7-아자-스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트.
8. 3-메틸카르바모일-이속사졸-5-일메틸 2-(7-에톡시-나프탈렌-2-일옥시)-7-아자-스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트.
9. 3-카르바모일-이속사졸-5-일메틸 2-(3-트리플루오로-메틸페녹시)-6-아자-스피로[3.4]옥탄-6-카르복실레이트 및 그의 히드로클로라이드 (이성질체 I + II).
10. 3-카르바모일-이속사졸-5-일메틸 2-(3-트리플루오로-메틸페녹시)-6-아자-스피로[3.4]옥탄-6-카르복실레이트 (화합물 번호 9의 이성질체 I).
11. 3-카르바모일-이속사졸-5-일메틸 2-(3-트리플루오로-메틸페녹시)-6-아자-스피로[3.4]옥탄-6-카르복실레이트 (화합물 번호 9의 이성질체 II).
12. 3-카르바모일-이속사졸-5-일메틸 2-(4'-플루오로-비페닐-3-일옥시)-7-아자-스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트.
13. 3-카르바모일-이속사졸-5-일메틸 2-(7-에톡시나프탈렌-2-일옥시)-7-아자-스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트.
14. 4-카르바모일-옥사졸-2-일메틸 2-(3-트리플루오로메틸-페녹시)-6-아자-스피로[3.4]옥탄-6-카르복실레이트 (이성질체 I + II).
15. 4-메틸카르바모일-옥사졸-2-일메틸 2-(3-트리플루오로-메틸페녹시)-6-아자-스피로[3.4]옥탄-6-카르복실레이트 (이성질체 I + II).
16. 3-카르바모일-이속사졸-5-일메틸 2-(4-클로로-나프탈렌-1-일옥시)-7-아자-스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트.
17. 3-메틸카르바모일-이속사졸-5-일메틸 2-(4-클로로-나프탈렌-1-일옥시)-7-아자-스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트.
18. 3-카르바모일-이속사졸-5-일메틸 2-(4'-플루오로-비페닐-4-일옥시)-7-아자-스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트.
19. 3-메틸카르바모일-이속사졸-5-일메틸 2-(4'-플루오로-비페닐-4-일옥시)-7-아자-스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트.
20. 4-메틸카르바모일-티아졸-2-일메틸 2-(4'-플루오로-비페닐-3-일옥시)-7-아자-스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트.
21. 3-메틸카르바모일-이속사졸-5-일메틸 2-(이소퀴놀린-7-일옥시)-7-아자-스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트.
22. 3-메틸카르바모일-이속사졸-5-일메틸 2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-7-아자-스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트.
23. 3-메틸카르바모일-이속사졸-5-일메틸 6-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-2-아자-스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트.
24. 3-카르바모일-이속사졸-5-일메틸 6-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-2-아자-스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트.
25. 3-메틸카르바모일-이속사졸-5-일메틸 6-(4'-플루오로-비페닐-4-일옥시)-2-아자-스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트.
26. 3-카르바모일-이속사졸-5-일메틸 2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-6-아자-스피로[3.4]옥탄-6-카르복실레이트 (이성질체 I + II).
27. 3-메틸카르바모일-이속사졸-5-일메틸 2-(4-클로로-페녹시)-6-아자-스피로[3.4]옥탄-6-카르복실레이트 (이성질체 I + II).
28. 3-카르바모일-이속사졸-5-일메틸 2-(4'-플루오로-비페닐-4-일옥시)-6-아자-스피로[3.4]옥탄-6-카르복실레이트 (이성질체 I + II).
29. 3-메틸카르바모일-이속사졸-5-일메틸 2-(4'-플루오로-비페닐-4-일옥시)-6-아자-스피로[3.4]옥탄-6-카르복실레이트 (이성질체 I + II).
30. 3-카르바모일-이속사졸-5-일메틸 2-(4-클로로나프탈렌-1-일옥시)-6-아자-스피로[3.4]옥탄-6-카르복실레이트 (이성질체 I + II).
31. 3-메틸카르바모일-이속사졸-5-일메틸 2-(4-클로로-나프탈렌-1-일옥시)-6-아자-스피로[3.4]옥탄-6-카르복실레이트 (이성질체 I + II).
32. 3-메틸카르바모일-이속사졸-5-일메틸 2-(4'-플루오로-비페닐-4-일옥시)-6-아자-스피로[3.4]옥탄-6-카르복실레이트 (화합물 29의 이성질체 I).
33. 3-메틸카르바모일-이속사졸-5-일메틸 2-(4'-플루오로-비페닐-4-일옥시)-6-아자-스피로[3.4]옥탄-6-카르복실레이트 (화합물 29의 이성질체 II).
화학식 I의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소를 함유할 수 있다. 이들은 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 화학식 I의 화합물은 또한 시스 또는 트랜스 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 이들 입체이성질체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체, 및 라세미 혼합물을 비롯한 이들의 혼합물은 본 발명의 일부이다.
화학식 I의 화합물은 염기 또는 산 부가염의 상태로 존재할 수 있다. 이러한 부가염은 본 발명의 일부이다.
이들 염은 유익하게는 제약상 허용되는 산으로 제조되나, 예를 들어 화학식 I의 화합물의 정제 또는 단리에 유용한 다른 산의 염도 또한 본 발명의 일부이다.
본 발명의 문맥에서, 하기 의미가 다음과 같이 이해된다:
- Ct-z (여기서, t 및 z는 1 내지 8의 값을 가질 수 있음), t 내지 z개의 탄소 원자를 가질 수 있는 탄소 쇄, 예를 들어 C1-3은 1 내지 3개의 탄소 원자를 가질 수 있는 탄소 쇄임;
- 알킬, 포화된 선형 또는 분지형 지방족 기, 예를 들어 C1-6-알킬 기는 1 내지 6개의 탄소 원자의 선형 또는 분지형 탄소 쇄, 보다 특히 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸 또는 헥실을 나타냄;
- 알킬렌, 2가의 포화된 선형 또는 분지형 알킬기, 예를 들어 C1-3-알킬렌 기는 1 내지 3개의 탄소 원자의, 2가의 선형 또는 분지형 탄소 쇄, 보다 특히 메틸렌, 에틸렌, 1-메틸에틸렌 또는 프로필렌을 나타냄;
- 시클로알킬, 시클릭 알킬 기, 예를 들어 C3-7-시클로알킬 기는 3 내지 7개의 탄소 원자의 시클릭 탄소 기, 보다 특히 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸을 나타냄;
- 알콕시, 포화된 선형 또는 분지형 지방족 쇄를 갖는 -O-알킬 기;
- 티오알킬, 포화된 선형 또는 분지형 지방족 쇄를 갖는 -S-알킬 기;
- 할로알킬, 1개 이상의 수소 원자가 할로겐 원자로 대체된 알킬 기;
- 할로알콕시, 1개 이상의 수소 원자가 할로겐 원자로 대체된 알콕시 기;
- 할로티오알킬, 1개 이상의 수소 원자가 할로겐 원자로 대체된 티오알킬 기;
- 할로겐 원자, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드;
- TFA: 트리플루오로아세트산;
- ACN: 아세토니트릴.
본 발명의 화합물은 하기 반응식에 의해 설명되는 다양한 방법으로 제조될 수 있다. 이들 방법 및 사용되는 중간체 화합물은 본 발명의 대상이다.
<반응식 1>
Figure pct00002
이에 따라, 제1 제조 방법 (반응식 1)은 화학식 II의 아민 (여기서, A, R1, R2, m, n, o 및 p는 상기 정의된 화학식 I에 정의된 바와 같음)을 염기, 예컨대 트리에틸아민, 피리딘, N,N-디메틸-아미노피리딘 또는 N,N-디이소프로필에틸아민의 존재하에 용매, 예컨대 톨루엔, 아세토니트릴 또는 디클로로에탄 중에서 주위 온도 내지 용매의 환류 온도 사이의 온도에서 화학식 III의 카르보네이트 (여기서, Z는 수소 원자 또는 니트로 기를 나타내고, R3 및 R4는 상기 정의된 화학식 I에 정의된 바와 같음)와 반응시키는 것으로 이루어진다.
<반응식 2>
Figure pct00003
A가 보다 특히 산소 원자 또는 -O-C1 -6-알킬렌 기를 나타내는 화학식 I의 화합물을 수득하기 위한 제2 제조 방법 (반응식 2)은, 제1 단계로 화학식 IIa의 알콜 (여기서, R2, m, n, o 및 p는 상기 정의된 화학식 I에 정의된 바와 같고, G는 화학식 I에 정의된 바와 같은 기 A의 부분, 즉 공유 결합 또는 -O-C1-6-알킬렌 기의 C1-6-알킬렌 부분을 나타내고, GP는 보호기, 예컨대 Boc (tert-부틸옥시카르보닐), Cbz (벤질옥시카르보닐), 벤질 또는 벤즈히드릴을 나타냄)을;
- 미쯔노부(Mitsunobu) 반응 조건 (문헌 [Synthesis, 1981, 1-28])을 이용하여 화학식 IV의 알콜 유도체 (여기서, R1은 상기 정의된 바와 같음)와 반응시키거나,
- 또는 방향족 또는 헤테로방향족 친핵성 치환, 또는 O-아릴화 또는 부흐발트(Buchwald) O-헤테로아릴화 반응을 이용하여, 예를 들어 팔라듐- 또는 구리-함유 촉매에 의해 화학식 IVa의 할로겐 유도체 (여기서, R1은 상기 정의된 바와 같고, X는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 나타냄)와 반응시킨 후;
예를 들어 트리플루오로아세트산 또는 이소프로판올 또는 디옥산 중의 염산 용액의 존재하에서 탈보호 반응을 행하여, 화학식 IIb의 아민 (여기서, G, R2, m, n, o 및 p는 상기 화학식 IIa의 아민에 정의된 바와 같고, R1은 상기 정의된 화학식 I에 정의된 바와 같음)을 수득하는 것으로 이루어진다. 미쯔노부 반응에 대한 별법은, 화학식 IV의 알콜 유도체를 토실레이트 기에 의해 화학식 IIa의 화합물의 알콜 관능을 활성화시키는 것에 의해 수득된 화학식 IIe의 화합물과 반응시키는 것으로 이루어진다. 이에 따라 수득된 화학식 IIb의 유도체를 이어서, 상기한 조건하에서 (반응식 1) 상기 정의된 바와 같은 화학식 III의 카르보네이트와의 축합 반응에 의해 화학식 I의 화합물로 변환시킨다.
A가 보다 특히 산소 원자 또는 -O-C1-6-알킬렌 기를 나타내는 화학식 I의 화합물을 수득하기 위한 변형법은 (반응식 2), 상기 정의된 바와 같은 화학식 IIa의 알콜을 상기 정의된 바와 같은 탈보호 반응에 의해 탈보호시켜 화학식 IIc의 아미노 알콜을 수득한 다음, 이러한 화학식 IIc의 아미노 알콜 (여기서, R2, m, n, o 및 p는 상기 정의된 화학식 I에 정의된 바와 같고, G는 화학식 I에 정의된 바와 같은 기 A의 부분, 즉 공유 결합 또는 -O-C1-6-알킬렌 기의 C1-6-알킬렌 부분을 나타냄)을 상기한 조건하에서 (반응식 1) 상기 정의된 바와 같은 화학식 III의 카르보네이트와 반응시켜 화학식 Ia의 카르바메이트 유도체 (여기서, R2, R3, R4, m, n, o 및 p는 상기 정의된 화학식 I에 정의된 바와 같고, G는 화학식 I에 정의된 바와 같은 기 A의 부분, 즉 공유 결합 또는 -O-C1-6-알킬렌 기의 C1-6-알킬렌 부분을 나타냄)를 수득하는 것으로 이루어진다. 이에 따라 수득된 카르바메이트 유도체 Ia를 이어서, 미쯔노부 반응 조건을 이용하여 상기 정의된 바와 같은 화학식 R1OH (IV)의 알콜의 작용에 의해, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 친핵성 치환 또는 O-아릴화 또는 부흐발트 O-헤테로아릴화 반응을 이용하여, 예를 들어 팔라듐- 또는 구리-함유 촉매에 의한 상기 정의된 바와 같은 화학식 R1X (IVa)의 할로겐화 유도체의 작용에 의해 화학식 I의 화합물로 변환시킨다.
<반응식 3>
Figure pct00004
R1이 특히 C1-6-알킬, C3-7-시클로알킬 또는 C3-7-시클로알킬-C1-3-알킬렌 유형의 기 R6, 또는 상기 정의된 화학식 I에 정의된 바와 같은 기 R7로 치환된 기 R5를 나타내는 화학식 I의 화합물의 합성과 관련하여 제3 방법 (반응식 3)을 개발하였다. 이에 따라, 제1 단계는 화학식 IId의 아민 (여기서, A, R2, R5, m, n, o 및 p는 상기 정의된 화학식 I에 정의된 바와 같고, U1은 염소, 브롬 또는 요오드 원자 또는 트리플레이트 기를 나타냄)을 상기한 조건하에서 (반응식 1) 상기 정의된 바와 같은 화학식 III의 카르보네이트와 반응시켜 화학식 Ib의 카르바메이트 유도체 (여기서, A, R2, R3, R4, R5, m, n, o 및 p는 상기 정의된 화학식 I에 정의된 바와 같고, U1은 상기 정의된 바와 같음)를 수득하는 것으로 이루어진다. 이어서,
- 예를 들어 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 보론산에 의한 스즈끼(Suzuki) 유형의 반응에 의해,
- 또는 예를 들어 아릴 또는 헤테로아릴 트리-알킬주석 유도체를 이용한 스틸(Stille) 유형의 반응에 의해,
- 또는 예를 들어 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 할라이드 아연산염 유도체를 이용한 네기시(Negishi) 유형의 반응에 의해,
상기 정의된 바와 같은 화학식 Ib의 핵심 중간체에 대해 팔라듐(0)과 같은 전이 금속에 의해 촉매되는 커플링 반응을 수행하고, 이때 U1은 기 R6 또는 R7을 도입하는데 바람직한 위치에 존재한다 (반응식 3).
본 발명의 또 다른 대상은 하기 화학식 III의 화합물에 관한 것으로,
<화학식 III>
Figure pct00005
상기 식에서, Z는 수소 원자 또는 니트로 기를 나타내고, R3은 화학식 I에 정의된 바와 같고, R4는 4-(메틸카르바모일)-옥사졸-2-일 기를 나타낸다.
본 발명의 또 다른 대상은 하기 화학식 Ia의 화합물에 관한 것으로,
<화학식 Ia>
Figure pct00006
상기 식에서, R2, R3, R4, m, n, o 및 p는 화학식 I에 정의된 바와 같고, G는 화학식 I에 정의된 바와 같은 기 A의 부분, 즉 공유 결합 또는 -O-C1-6-알킬렌 기의 C1-6-알킬렌 부분을 나타낸다.
이들 화합물 중에서, 티아졸-4-일메틸 2-히드록시-7-아자-스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트를 언급할 수 있다.
본 발명의 또 다른 대상은 하기 화학식 Ib의 화합물에 관한 것으로,
<화학식 Ib>
Figure pct00007
상기 식에서, A, R2, R3, R4, R5, m, n, o 및 p는 제1항에 따른 화학식 I에 정의된 바와 같고, U1은 염소, 브롬 또는 요오드 원자 또는 트리플레이트 기를 나타낸다.
본 발명의 또 다른 대상은 하기 화학식 II의 화합물에 관한 것으로,
<화학식 II>
Figure pct00008
상기 식에서, R1, R2, m, n, o 및 p는 화학식 I에 정의된 바와 같고, A는 산소 원자를 나타내며, 단 R1은 플루오로페닐 기가 아니다.
이들 화합물 중에서, 다음을 언급할 수 있다:
2-(4-클로로페녹시)-7-아자-스피로[3.5]노난;
2-(4'-플루오로비페닐-3-일옥시)-7-아자-스피로[3.5]노난;
2-(4'-플루오로비페닐-4-일옥시)-7-아자-스피로[3.5]노난
Figure pct00009
2-(4-클로로나프탈렌-1-일옥시)-7-아자-스피로[3.5]노난;
2-(4-클로로나프탈렌-1-일옥시)-6-아자-스피로[3.4]옥탄;
2-(3-트리플루오로메틸페녹시)-6-아자-스피로[3.4]옥탄;
2-(4'-플루오로-비페닐-4-일옥시)-6-아자-스피로[3.4]옥탄;
6-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-2-아자-스피로[3.3]헵탄;
6-(4'-플루오로비페닐-4-일옥시)-2-아자-스피로[3.3]헵탄;
2-(7-에톡시나프탈렌-2-일옥시)-7-아자-스피로[3.5]노난
Figure pct00010
6-(7-아자-스피로[3.5]논-2-일옥시)이소퀴놀린
Figure pct00011
2-(4-클로로페녹시)-6-아자-스피로[3.4]옥탄
Figure pct00012
본 발명의 또 다른 대상은 하기 화학식 IIa의 화합물에 관한 것으로,
<화학식 IIa>
Figure pct00013
상기 식에서, R2는 화학식 I에 정의된 바와 같고, o 및 p는 1을 나타내고, m 및 n은 1 또는 2를 나타내지만, m 및 n이 함께 값 2를 나타내지는 않고, G는 화학식 I에 정의된 바와 같은 기 A의 부분, 즉 공유 결합 또는 -O-C1-6-알킬렌 기의 C1-6-알킬렌 부분을 나타내고, GP는 보호기, 예컨대 Boc (tert-부틸옥시카르보닐), Cbz (벤질옥시카르보닐), 벤질 또는 벤즈히드릴을 나타낸다.
이들 화합물 중에서, 다음을 언급할 수 있다:
tert-부틸 2-히드록시-6-아자-스피로[3.4]옥탄-6-카르복실레이트
Figure pct00014
tert-부틸 6-히드록시-2-아자-스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트
Figure pct00015
본 발명의 또 다른 대상은 하기 화학식 IIe의 화합물에 관한 것으로,
<화학식 IIe>
Figure pct00016
상기 식에서, R2는 화학식 I에 정의된 바와 같고, o 및 p는 1을 나타내고, m 및 n은 1 또는 2를 나타내지만, m 및 n이 함께 값 2를 나타내지는 않고, G는 화학식 I에 정의된 바와 같은 기 A의 부분, 즉 공유 결합 또는 -O-C1-6-알킬렌 기의 C1-6-알킬렌 부분을 나타내고, GP는 보호기, 예컨대 Boc (tert-부틸옥시카르보닐), Cbz (벤질옥시카르보닐), 벤질 또는 벤즈히드릴을 나타낸다.
이들 화합물 중에서, 다음을 언급할 수 있다:
tert-부틸 2-(톨루엔-4-술포닐옥시)-6-아자-스피로[3.4]-옥탄-6-카르복실레이트
Figure pct00017
tert-부틸 2-(톨루엔-4-술포닐옥시)-6-아자-스피로[3.4]-옥탄-6-카르복실레이트 (이성질체 2a)
Figure pct00018
tert-부틸 2-(톨루엔-4-술포닐옥시)-6-아자-스피로[3.4]-옥탄-6-카르복실레이트 (이성질체 2b)
Figure pct00019
화학식 II, IIa, IIb, IIc, IId, III, IV 및 IVa의 다른 화합물 및 다른 시약은 시판되어 있거나, 문헌에 기재되어 있거나, 또는 달리 본원에 기재되어 있고 당업자에게 공지되어 있는 방법에 의해 제조될 수 있다.
하기 실시예는 본 발명의 일부 화합물의 제조법을 설명한다. 이러한 실시예는 본 발명을 제한하는 것이 아니라 단지 설명하는 것이다. 미량분석, IR 및 NMR 스펙트럼 및/또는 LC-MS (질량 분광분석법과 결합된 액체 크로마토그래피)는 수득된 화합물의 구조 및 순도를 확인시켜 준다.
MP (℃)는 융점 (단위 ℃)을 나타낸다.
Rf는 TLC (박층 크로마토그래피) 분석에 의해 수득된 체류 시간을 나타낸다.
실시예 제목에서 괄호 안에 표시된 숫자는 하기 표의 제1 칼럼의 숫자에 해당한다.
IUPAC (국제 순수 응용 화학 연합) 명명법을 하기 실시예의 화합물을 명명하는데 사용하였다.
화합물 번호 9는 이성질체의 혼합물이다. 화합물 번호 10은 화합물 번호 9의 이성질체 I이고, 화합물 번호 11은 화합물 번호 9의 이성질체 II이다.
화합물 번호 29는 이성질체의 혼합물이다. 화합물 번호 32는 화합물 번호 29의 이성질체 I이고, 화합물 번호 33은 화합물 번호 29의 이성질체 II이다.
화합물 14, 15, 26, 27, 28, 30 및 31은 이성질체의 혼합물이다.
실시예 1 (화합물 번호 1)
티아졸-4-일메틸 2-(4-클로로페녹시)-7-아자-스피로-[3.5]노난-7-카르복실레이트
1.1 7-아자-스피로[3.5]논-2-일 아세테이트, 히드로브로마이드
벤질 2-히드록시-7-아자-스피로-[3.5]노난-7-카르복실레이트 (WO 9222550) 0.800 g (2.91 mmole)을 0℃로 냉각시킨 아세트산 중의 브롬화수소산 5.7 N 용액 5 mL에 천천히 첨가하였다. 1 시간 동안 0℃에서 교반한 후, 디에틸 에테르 50 mL를 첨가하고, 매질을 1 시간 동안 교반하였다. 형성된 침전물을 프릿 필터 상에서 여과하고, 디에틸 에테르로 풍부하게 세정하였다. 진공하에 80℃에서 밤새 건조시킨 후, 목적 생성물 0.380 g이 백색 고체 형태로 수득되었다.
1.2 티아졸-4-일메틸 2-아세톡시-7-아자-스피로[3.5]-노난-7-카르복실레이트
단계 1.1에서 수득한 7-아자-스피로[3.5]논-2-일 아세테이트, 히드로브로마이드 0.280 g (1.06 mmole)을 메탄올 3 mL에 용해시켰다. N,N-디이소프로필에틸아민 0.20 ml (1.17 mmole)를 주위 온도에서 첨가하였다. 매질을 3 분 동안 교반한 다음, 디클로로메탄 3 mL 중의 티아졸-4-일메틸 (4-니트로-페닐)카르보네이트 (WO 2008013834) 0.297 g (1.06 mmole) 용액을 첨가하였다. 주위 온도에서 14 시간 동안 교반한 후, 매질을 디클로로메탄 및 가성 소다 1 N 수용액으로 희석시켰다. 수성상을 분리한 후, 유기상을 가성 소다 1 N 수용액으로 2회 세척한 다음, 염화암모늄의 포화 수용액으로 3회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 건고상태로 농축시켰다. 목적 생성물 0.33 g이 분말 형태로 수득되었고, 그대로 다음 단계에서 사용하였다.
Figure pct00020
1.3 티아졸-4-일메틸 2-히드록시-7-아자-스피로[3.5]-노난-7-카르복실레이트
단계 1.2에서 수득한 티아졸-4-일메틸 2-아세톡시-7-아자-스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트 0.267 g (0.82 mmole)을 메탄올 2 mL에 용해시킨 다음, 물 0.5 mL 및 탄산칼륨 0.114 g (0.82 mmole)을 첨가하였다. 1 시간 동안 주위 온도에서 교반한 후, 매질을 진공하에 농축시킨 다음, 물에 녹였다. 수용액을 디클로로메탄으로 2회 추출한 다음, 유기상을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 건고상태로 농축시켰다. 목적 생성물 0.222 g이 무색 오일 형태로 수득되었다.
Figure pct00021
1.4 티아졸-4-일메틸 2-(4-클로로페녹시)-7-아자-스피로-[3.5]노난-7-카르복실레이트
불활성 분위기하에, 단계 1.3에서 수득한 티아졸-4-일메틸 2-히드록시-7-아자-스피로[3.5]-노난-7-카르복실레이트 0.11 g (0.39 mmole)을 톨루엔 4 mL에 용해시켰다. 트리페닐-포스핀 0.160 g (0.61 mmole) 및 4-클로로페놀 0.060 g (0.47 mmole)을 첨가하였다. 매질을 0℃로 냉각시키고, 톨루엔 1 mL 중의 디에틸아조디카르복실레이트의 0.096 g (0.48 mmole) 용액을 첨가하였다. 매질을 주위 온도에서 14 시간 동안 교반한 다음, 진공하에 농축시켰다. 수득한 잔류물을 물에 녹이고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 수득한 잔류물을 시클로헥산 및 에틸 아세테이트의 50/50 → 80/20 혼합물로 용출하면서 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적 생성물 0.04 g이 고체 형태로 수득되었다.
Figure pct00022
실시예 2 (화합물 번호 2)
2-메틸-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일메틸 2-(4-클로로-페녹시)-7-아자-스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트 히드로클로라이드
2.1 Tert-부틸 2-(4-클로로페녹시)-7-아자-스피로[3.5]-노난-7-카르복실레이트
불활성 분위기하에, tert-부틸 2-히드록시-7-아자-스피로[3.5]-노난-7-카르복실레이트 (WO 2003084948) 0.60 g (2.49 mmole)을 톨루엔 25 mL에 용해시켰다. 트리페닐포스핀 1.024 g (3.90 mmole) 및 4-클로로페놀 0.384 g (2.98 mmole)을 첨가하였다. 매질을 0℃로 냉각시킨 다음, 톨루엔 3 mL 중의 디에틸아조디카르복실레이트의 0.528 g (3.03 mmole) 용액을 첨가하였다. 매질을 14 시간 동안 주위 온도에서 교반한 다음, 진공하에 농축시켰다. 수득한 잔류물을 탄산나트륨의 포화 수용액에 녹이고, 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기상을 염화나트륨의 포화 수용액으로 1회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물 0.874 g이 수득되었고, 이것을 그대로 다음 단계에서 사용하였다.
2.2 2-(4-클로로페녹시)-7-아자-스피로[3.5]-노난
단계 2.1에서 수득한 tert-부틸 2-(4-클로로페녹시)-7-아자-스피로-[3.5]노난-7-카르복실레이트 0.874 g (2.49 mmole)을 디옥산 5 mL에 녹이고, 디옥산 중의 염산 4 N 용액 9.32 ml (37.29 mmole)를 교반하면서 천천히 첨가하였다. 3 시간 동안 주위 온도에서 교반한 후, 매질을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 염산의 1 N 수용액에 녹였다. 수성상을 에틸 아세테이트로 2회 추출한 다음, 35％ 가성 소다 용액을 첨가하여 pH 10으로 천천히 염기성화하였다. 수성상을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 이들 3개의 유기 추출물을 합하고, 염화나트륨의 포화 수용액으로 1회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 목적 생성물 0.460 g이 황색 오일 형태로 수득되었다.
Figure pct00023
2.3 2-메틸-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일메틸 2-(4-클로로-페녹시)-7-아자-스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트
(2-메틸-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일)메탄올 0.100 g (0.40 mmole) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 0.15 ml (0.83 mmole)를 1,2-디클로로에탄 4 mL에 용해시켰다. 매질을 0℃로 냉각시킨 다음, 1,2-디클로로에탄 2 mL 중의 p-니트로페닐 클로로포르메이트 0.08 g (0.40 mmole) 용액을 첨가하였다. 혼합물을 15 분 동안 주위 온도에서 교반한 다음, 단계 2.2에서 수득한 2-(4-클로로페녹시)-7-아자-스피로[3.5]-노난 0.100 g (0.40 mmole)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 15 시간 동안 가열하였다. 주위 온도로 되돌린 후, 매질을 가성 소다의 1 N 수용액으로 희석시키고, 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 이어서, 합한 유기상을 가성 소다의 1 M 수용액으로 3회, 염화암모늄의 포화 수용액으로 2회 및 염화나트륨의 포화 수용액으로 1회 연속 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 건고상태로 증발시켰다. 실리카겔 칼럼 상에서 디클로로메탄에 이어 디클로로메탄, 메탄올 및 30％ 수성 암모니아의 99/1/0.1에 이은 98/2/0.2 및 97/3/0.3 혼합물로 용출하면서 정제한 후, 목적 생성물 0.100 g이 무색 오일 형태로 수득되었고, 이것을 프로판-2-올 중의 염산 5-6 N 용액에 녹였다. 형성된 백색 고체를 디에틸 에테르에 녹이고, 여과하고, 진공하에 건조시켰다. 목적 생성물의 히드로클로라이드 0.80 g이 백색 분말 형태로 수득되었다.
Figure pct00024
실시예 3 (화합물 번호 3)
3-메틸카르바모일-이속사졸-5-일메틸 2-(4-클로로-페녹시)-7-아자-스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트
3.1 3-에톡시카르보닐-이속사졸-5-일메틸 2-(4-클로로-페녹시)-7-아자-스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트
에틸 5-히드록시메틸-이속사졸-3-카르복실레이트 0.172 g (1.00 mmole) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 0.33 ml (1.92 mmole)를 1,2-디클로로에탄 9 mL에 용해시킨 다음, 0℃로 냉각시켰다. 1,2-디클로로메탄 2 mL 중의 p-니트로페닐 클로로포르메이트 0.184 g (0.91 mmole) 용액을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 20 분 동안 교반한 다음, 단계 2.2에서 수득한 2-(4-클로로페녹시)-7-아자-스피로[3.5]-노난 0.230 g (0.91 mmole)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 15 시간 동안 가열하였다. 주위 온도로 되돌린 후, 가성 소다의 1 N 수용액을 첨가하고, 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 이어서, 합한 유기상을 가성 소다의 1 N 수용액으로 3회, 염화암모늄의 포화 수용액으로 2회 및 염화나트륨의 포화 수용액으로 1회 연속 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 건고상태로 증발시켰다. 목적 생성물 0.447 g이 무색 오일 형태로 수득되었고, 이것을 그대로 다음 단계에서 사용하였다.
3.2 3-메틸카르바모일-이속사졸-5-일메틸 2-(4-클로로-페녹시)-7-아자-스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트
밀봉된 튜브 내에서, 단계 3.1에서 수득한 3-에톡시-카르보닐-이속사졸-5-일메틸 2-(4-클로로페녹시)-7-아자-스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트 0.180 g (0.40 mmole)을 메탄올 5 mL에 용해시켰다. 에탄올 중의 메틸아민의 8 N 용액 0.5 ml (4.00 mmole)를 첨가한 다음, 매질을, 튜브를 밀봉시킨 채로, 3 시간 동안 교반하면서 60℃에서 가열하였다. 주위 온도로 되돌린 후, 매질을 진공하에 농축시키고, 수득한 잔류물을 실리카겔 정제용 플레이트 상에서 디클로로메탄, 메탄올 및 30％ 수성 암모니아의 95/5/0.5 혼합물로 용출하면서 크로마토그래피하였다. 이에 따라 목적 생성물 0.073 g이 백색 분말 형태로 수득되었다.
Figure pct00025
실시예 4 (화합물 번호 4)
3-카르바모일-이속사졸-5-일메틸 2-(4-클로로페녹시)-7-아자-스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트
4.1 3-카르바모일-이속사졸-5-일메틸 2-(4-클로로페녹시)-7-아자-스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트
밀봉된 튜브 내에서, 단계 3.1에서 수득한 3-에톡시-카르보닐-이속사졸-5-일메틸 2-(4-클로로페녹시)-7-아자-스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트 0.190 g (0.42 mmole)을 메탄올 5 mL에 용해시켰다. 메탄올 중의 암모니아의 7 N 용액 0.91 ml (6.36 mmole)를 첨가하고, 매질을 50℃에서 15 시간 동안 가열하였다. 주위 온도로 되돌린 후, 매질을 진공하에 농축시키고, 수득한 잔류물을 실리카겔 정제용 플레이트 상에서 디클로로메탄, 메탄올 및 30％ 수성 암모니아의 95/5/0.5 혼합물로 용출하면서 크로마토그래피하였다. 오일이 수득되어 펜탄 중에서 결정화시켰다. 수득된 고체를 여과하고, 진공하에 60℃에서 건조시켰다. 목적 생성물 0.104 g이 백색 분말 형태로 수득되었다.
Figure pct00026
실시예 5 (화합물 번호 20)
4-메틸카르바모일-티아졸-2-일메틸 2-(4'-플루오로-비페닐-3-일옥시)-7-아자-스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트
5.1 2-(4'-플루오로비페닐-3-일옥시)-7-아자-스피로[3.5]-노난
실시예 2 단계 2.1 및 2.2에 기재된 절차에 따랐다. tert-부틸 2-히드록시-7-아자-스피로[3.5]-노난-7-카르복실레이트 (WO 2003084948) 0.500 g (2.07 mmole), 4'-플루오로-비페닐-3-올 0.468 g (2.49 mmole), 디에틸 아조디카르복실레이트 0.440 g (2.53 mmole), 트리페닐-포스핀 0.853 g (3.25 mmole) 및 디옥산 중의 염산의 4 N 용액 7.77 mL로부터, 목적 생성물 0.645 g이 왁스 형태로 수득되었고, 이것을 그대로 다음 단계에서 사용하였다.
5.2 메틸 2-히드록시메틸-티아졸-4-카르복실레이트
5.2.1 에틸 2-[(아세틸옥시)메틸]-1,3-티아졸-4-카르복실레이트
에틸 2-(브로모메틸) 티아졸-4-카르복실레이트 2.7 g (10.80 mmole)을 아세토니트릴 108 mL에 용해시켰다. 칼륨 아세테이트 2.225 g (22.67 mmole)을 첨가하고, 혼합물을 14 시간 동안 주위 온도에서 교반하였다.
이것을 감압하에 농축시켰다. 수득한 잔류물을 염화나트륨의 포화 수용액에 녹이고, 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 건고상태로 농축시켰다. 목적 생성물 2.347 g이 왁스 형태로 수득되었다.
Figure pct00027
5.2.2 메틸 2-히드록시메틸-티아졸-4-카르복실레이트
단계 5.2.1에서 수득한 에틸 2-아세톡시메틸-티아졸-4-카르복실레이트 2.347 g (10.24 mmole)을 디클로로메탄 및 메탄올의 5/1 혼합물 100 mL에 용해시켰다. 메탄올 중의 나트륨 메탄올레이트 4.37 N 용액 2.58 ml (11.26 mmole)를 첨가하고, 매질을 주위 온도에서 2 시간 동안 교반한 후, 감압하에 농축시켰다. 수득한 잔류물을 염화나트륨의 포화 수용액에 녹이고, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 염화나트륨의 포화 수용액으로 1회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 건고상태로 농축시켰다. 수득한 잔류물을 디클로로메탄, 메탄올 및 30％ 수성 암모니아의 98/2/0.2 혼합물로 용출하면서 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적 생성물 0.92 g이 백색 분말 형태로 수득되었다.
Figure pct00028
5.3 4-메톡시카르보닐-티아졸-2-일메틸 2-(4'-플루오로-비페닐-3-일옥시)-7-아자-스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트
실시예 2 단계 2.3에 기재된 절차에 따랐다. 단계 5.1에서 수득한 2-(4'-플루오로-비페닐-3-일옥시)-7-아자-스피로[3.5]노난 0.19 g (0.61 mmole), 단계 5.2.2에서 수득한 메틸 2-히드록시-메틸-티아졸-4-카르복실레이트 0.127 g (0.73 mmole), 파라-니트로페닐 클로로포르메이트 0.135 g (0.67 mmole) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 0.265 ml (1.53 mmole)로부터 출발하고, 디클로로메탄 및 메탄올의 99/1 혼합물로 용출하면서 실리카겔 크로마토그래피한 후, 목적 생성물 0.161 g이 왁스 형태로 수득되었다.
Figure pct00029
5.4 4-메틸카르바모일-티아졸-2-일메틸 2-(4'-플루오로-비페닐-3-일옥시)-7-아자-스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트
밀봉된 튜브 내에서, 단계 5.3에서 수득한 4-메톡시-카르보닐-티아졸-2-일메틸 2-(4'-플루오로-비페닐-3-일-옥시)-7-아자-스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트 0.155 g (0.30 mmole)을 에탄올 6 mL에 용해시켰다. 에탄올 중의 메틸아민의 8 N 용액 1 ml (8.00 mmole)를 첨가하고, 매질을 15 시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 매질을 진공하에 농축시킨 후, 수득한 잔류물을 디클로로메탄에 이어 디클로로메탄, 메탄올 및 30％ 수성 암모니아의 99/1/0.1 혼합물로 용출하면서 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 왁스가 수득되어 디이소프로필 에테르 중에서 결정화시켰고, 여과 및 진공하에 60℃에서 건조시킨 후에, 목적 생성물 0.087 g이 백색 분말 형태로 수득되었다.
Figure pct00030
실시예 6 (화합물 번호 17)
3-메틸카르바모일-이속사졸-5-일메틸 2-(4-클로로-나프탈렌-1-일옥시)-7-아자-스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트
6.1 3-메틸카르바모일-이속사졸-5-일메틸 4-니트로페닐 카르보네이트
4-니트로페닐 클로로포르메이트 2.58 g (12.81 mmole)을 약 0℃로 냉각시킨 디클로로메탄 15 mL 중의 3-메틸카르바모일-이속사졸-5-일-메탄올 (시판품) 2.00 g (12.81 mmole), 피리딘 1.52 g (19.21 mmole) 및 N,N-디메틸아미노-피리딘 0.157 g (1.28 mole)의 용액에 조금씩 첨가하였다. 매질을 교반하면서 1 시간 동안 0℃로 유지시킨 다음, 1 시간 동안 주위 온도로 유지시켰다. 형성된 침전물을 여과한 다음, 디이소프로필 에테르로 풍부하게 세정하였다. 진공하에 약 60℃에서 건조시킨 후, 순수한 생성물 2.6 g이 백색 분말 형태로 수득되었다.
Figure pct00031
6.2 2-(4-클로로나프탈렌-1-일옥시)-7-아자-스피로[3.5]-노난 히드로클로라이드.
불활성 분위기하에, tert-부틸 2-히드록시-7-아자-스피로[3.5]-노난-7-카르복실레이트 (WO 2003084948) 1.00 g (4.14 mmole)을 톨루엔 41 mL에 용해시켰다. 트리페닐포스핀 1.250 g (4.77 mmole) 및 4-클로로나프탈렌-1-올 (시판품) 0.888 g (4.97 mmole)을 첨가하였다. 매질을 0℃로 냉각시키고, 톨루엔 3 mL 중의 디에틸 아조디카르복실레이트의 0.794 g (4.56 mmole) 용액을 첨가하였다. 매질을 14 시간 동안 주위 온도에서 교반한 다음, 진공하에 농축시켰다. 수득한 잔류물을 가성 소다의 1 N 수용액에 녹이고, 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기상을 염화나트륨의 포화 수용액으로 1회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 조 잔류물을 디클로로메탄 20 mL에 녹이고, 디옥산 중의 염산 4 N 용액 10 ml (40 mmole)를 교반하면서 천천히 첨가하였다. 3 시간 동안 주위 온도에서 교반한 후, 매질을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 염산의 1 N 수용액에 녹였다. 수성상을 에틸 아세테이트로 2회 추출한 다음, 35％ 가성 소다 용액을 첨가하여 pH 10으로 천천히 염기성화하였다. 수성상을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 이들 3개의 유기 추출물을 합하고, 염화나트륨의 포화 수용액으로 1회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 목적 생성물이 왁스 형태로 수득되었고, 이것을 디옥산 중의 염산 4 N 용액 2 mL에 녹였다. 매질을 디에틸 에테르로 희석시키고, 형성된 침전물을 여과하고, 디에틸 에테르로 세정하고, 진공하에 건조시켰다. 목적 생성물의 히드로클로라이드 1.10 g이 백색 분말 형태로 수득되었다.
Figure pct00032
6.3 3-메틸카르바모일-이속사졸-5-일메틸 2-(4-클로로-나프탈렌-1-일옥시)-7-아자-스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트
반응 튜브내에서, 단계 6.2에서 수득한 2-(4-클로로나프탈렌-1-일옥시)-7-아자-스피로[3.5]-노난 히드로클로라이드 0.300 g (0.89 mmole), 단계 6.1에서 수득한 3-메틸카르바모일-이속사졸-5-일메틸 4-니트로페닐 카르보네이트 0.342 g (1.06 mmole), N,N-디이소프로필에틸아민 0.54 ml (3.10 mmole) 및 N,N-디메틸아미노피리딘 0.011 g (0.09 mmole)의 혼합물을 1,2-디클로로에탄 5 mL에 용해시켰다. 이어서, 매질을 14 시간 동안 70℃로 가열하였다. 주위 온도로 되돌린 후, 매질을 가성 소다의 1 N 수용액으로 희석시키고, 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 이어서, 합한 유기상을 가성 소다의 1 N 수용액으로 2회, 염화암모늄의 포화 수용액으로 1회 및 염화나트륨의 포화 수용액으로 1회 연속 세척하였다. 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 건고상태로 증발시킨 후, 수득한 잔류물을 디클로로메탄에 이어 디클로로메탄, 메탄올 및 30％ 수성 암모니아의 99/1/0.1 혼합물로 용출하면서 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적 생성물 0.363 g이 백색 분말 형태로 수득되었다.
Figure pct00033
실시예 7 (화합물 번호 30)
3-카르바모일-이속사졸-5-일메틸 2-(4-클로로나프탈렌-1-일옥시)-6-아자-스피로[3.4]옥탄-6-카르복실레이트
7.1 Tert-부틸 2-히드록시-6-아자-스피로[3.4]옥탄-6-카르복실레이트
수소화붕소나트륨 0.89 g (23.57 mmole)을 메탄올 40 mL 중에 희석시킨 tert-부틸 2-옥소-6-아자-스피로[3.4]옥탄-6-카르복실레이트 (WO 9806720) 3.54 g (15.71 mmole)의 용액에 0℃에서 일부씩 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 시간 30 분 동안 주위 온도에서 교반하였다. 용매를 증발시킨 후, 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 수성상을 분리시키고, 이를 디에틸 에테르로 수회 추출하고, 합한 유기상을 염화나트륨의 포화 수용액으로 세척하고, 이를 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과물을 감압하에 농축시켰다. 용매를 증발시킨 후, 생성물 3.10 g이 갈색 오일 형태로 수득되었고, 이것을 그대로 다음 단계에서 사용하였다.
Figure pct00034
7.2 Tert-부틸 2-(4-클로로나프탈렌-1-일옥시)-6-아자-스피로[3.4]옥탄-6-카르복실레이트
실시예 2, 단계 2.1에 기재된 절차에 따랐다. 단계 7.1에서 수득한 tert-부틸 2-히드록시-6-아자-스피로[3.4]옥탄-6-카르복실레이트 3.50 g (15.40 mmole), 4-클로로-나프탈렌-1-올 (시판품) 3.30 g (18.48 mmole), 디에틸 아조디카르복실레이트 3.08 g (17.71 mmole) 및 트리페닐포스핀 4.846 g (18.48 mmole)으로부터 출발하고, 시클로헥산 및 에틸 아세테이트의 70/30, 60/40에 이은 50/50 혼합물로 용출하면서 실리카겔 크로마토그래피한 후, 목적 생성물 6.14 g이 오일 형태로 수득되었고, 이것을 그대로 다음 단계에서 사용하였다.
7.3 2-(4-클로로나프탈렌-1-일옥시)-6-아자-스피로[3.4]-옥탄 트리플루오로아세테이트
단계 7.2에서 수득한 tert-부틸 2-(4-클로로나프탈렌-1-일옥시)-6-아자-스피로[3.4]옥탄-6-카르복실레이트 6.14 g을 디클로로메탄 100 mL에 용해시켰다. 매질을 0℃로 냉각시킨 다음, 트리플루오로아세트산 20 mL를 천천히 첨가하였다. 2 시간 동안 주위 온도에서 교반한 후, 매질을 톨루엔 100 mL로 희석시키고, 진공하에 농축시켰다. 수득한 잔류물을 디에틸 에테르에 녹여 분말을 수득하였고, 이것을 여과하고, 디에틸 에테르로 세정하고, 진공하에 건조시켰다. 목적 생성물 4.19 g이 분홍색 분말 형태로 수득되었다.
Figure pct00035
7.4 3-카르바모일-이속사졸-5-일메틸 4-니트로페닐 카르보네이트
4-니트로페닐 클로로포르메이트 2.84 g (14.07 mmole)을 약 0℃로 냉각시킨 디클로로메탄 15 mL 중의 3-메틸카르바모일-이속사졸-5-일-메탄올 (시판품) 2.0 g (14.07 mmole), 피리딘 1.71 ml (21.11 mmole) 및 N,N-디메틸아미노-피리딘 0.17 g (1.41 moles) 용액에 조금씩 첨가하였다. 매질을 교반하면서 1 시간 동안 0℃로 유지시킨 다음, 1 시간 동안 주위 온도로 유지시켰다. 형성된 침전물을 여과한 다음, 디이소프로필 에테르로 풍부하게 세정하였다. 진공하에 약 60℃에서 건조시킨 후, 목적 생성물 3.12 g이 백색 고체 형태로 수득되었고, 이것을 그대로 다음 단계에서 사용하였다.
Figure pct00036
7.5 3-카르바모일-이속사졸-5-일메틸 2-(4-클로로나프탈렌-1-일옥시)-6-아자-스피로[3.4]옥탄-6-카르복실레이트
반응 튜브내에서, 단계 7.3에서 수득한 2-(4-클로로나프탈렌-1-일옥시)-6-아자-스피로[3.4]-옥탄 트리플루오로아세테이트 1.000 g (2.49 mmole), 단계 7.4에서 수득한 3-메틸카르바모일-이속사졸-5-일메틸 4-니트로페닐 카르보네이트 0.841 g (2.74 mmole), N,N-디이소프로필에틸아민 1.30 ml (7.47 mmole) 및 N,N-디메틸아미노피리딘 0.032 g (0.25 mmole) 혼합물을 1,2-디클로로에탄 8 mL에 용해시켰다. 매질을, 튜브를 밀봉시킨 채로, 14 시간 동안 교반하면서 70℃로 가열하였다. 주위 온도로 되돌린 후, 매질을 가성 소다의 1 N 수용액으로 희석시키고, 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 이어서, 합한 유기상을 가성 소다의 1 N 수용액으로 2회, 염화암모늄의 포화 수용액으로 1회 및 염화나트륨의 포화 수용액으로 1회 연속 세척하였다. 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 건고상태로 증발시킨 후, 잔류물을 디클로로메탄, 메탄올 및 30％ 수성 암모니아의 99/1/0.1에 이은 98/2/0.2 혼합물로 용출하면서 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적 생성물 1.15 g이 백색 분말 형태로 수득되었다.
Figure pct00037
실시예 8 (화합물 번호 10 및 11)
3-카르바모일-이속사졸-5-일메틸 2-(3-트리플루오로메틸-페녹시)-6-아자-스피로[3.4]옥탄-6-카르복실레이트 (이성질체 I 및 II)
8.1 Tert-부틸 2-(3-트리플루오로메틸페녹시)-6-아자-스피로[3.4]옥탄-6-카르복실레이트 (이성질체 1a 및 1b)
단계 7.1에서 수득한 tert-부틸 2-히드록시-6-아자-스피로[3.4]옥탄-6-카르복실레이트 0.910 g (4.00 mmole)을 디메틸포름아미드 14 mL에 용해시켰다. 수소화나트륨 0.240 g (6.01 mmole)을 일부씩 나누어 첨가한 다음, 1-플루오로-3-트리플루오로-메틸벤젠 (시판품) 0.821 g (5.00 mmole)을 매질에 첨가하였다. 14 시간 동안 90℃에서 가열한 후, 매질을 주위 온도로 되돌린 다음, 물 및 에틸 아세테이트 중에서 희석시켰다. 경사분리시키고 분리한 후, 수성상을 에틸 아세테이트로 2회 추출한 다음, 합한 유기상을 물로 2회, 염화나트륨의 포화 수용액으로 1회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 건고상태로 농축시켰다. 목적 이성질체 1a 및 1b 1.28 g이 오일 형태로 수득되었다.
이성질체 혼합물 0.130 g (0.35 mmole)을 정제용 실리카겔 플레이트 상에서 시클로헥산 및 에틸 아세테이트의 70/30 혼합물로 용출하면서 크로마토그래피에 의해 분리시켰다.
이에 따라 이성질체 1a (Rf = 0.55) 0.042 g 및 이성질체 1b (Rf = 0.65) 0.045 g이 무색 오일 형태로 수득되었다.
이성질체 1a
Rf = 0.55 (에틸 아세테이트/시클로헥산: 70/30)
Figure pct00038
이성질체 1b
Rf = 0.65 (에틸 아세테이트/시클로헥산: 70/30)
Figure pct00039
8.2 2-(3-트리플루오로메틸페녹시)-6-아자-스피로[3.4]옥탄 히드로클로라이드
8.2a 2-(3-트리플루오로메틸페녹시)-6-아자-스피로[3.4]-옥탄 히드로클로라이드 (이성질체 1a로부터 수득됨)
단계 8.1에서 수득한 tert-부틸 2-(3-트리플루오로-메틸페녹시)-6-아자-스피로[3.4]옥탄-6-카르복실레이트, 이성질체 1a 0.042 g (0.11 mmole)를 디옥산 3 mL에 녹이고, 디옥산 중의 염산 4 N 용액 0.43 ml (1.71 mmole)를 교반하면서 천천히 첨가하였다. 14 시간 동안 주위 온도에서 교반한 후, 매질을 감압하에 건고상태로 농축시켰다. 목적 생성물의 히드로클로라이드 0.035 g이 황색 오일 형태로 수득되었다.
8.2b 2-(3-트리플루오로메틸페녹시)-6-아자-스피로[3.4]-옥탄 히드로클로라이드 (이성질체 1b로부터 수득됨)
단계 8.1에서 수득한 tert-부틸 2-(3-트리플루오로-메틸페녹시)-6-아자-스피로[3.4]옥탄-6-카르복실레이트, 이성질체 1b 0.045 g (0.12 mmole)을 디옥산 3 mL에 녹이고, 디옥산 중의 염산 4 N 용액 0.45 ml (1.82 mmole)를 교반하면서 천천히 첨가하였다. 14 시간 동안 주위 온도에서 교반한 후, 매질을 감압하에 건고상태로 농축시켰다. 목적 생성물의 히드로클로라이드 0.037 g이 황색 오일 형태로 수득되었다.
8.3 3-카르바모일-이속사졸-5-일메틸 2-(3-트리플루오로-메틸페녹시)-6-아자-스피로[3.4]옥탄-6-카르복실레이트
8.3a 3-카르바모일-이속사졸-5-일메틸 2-(3-트리플루오로-메틸페녹시)-6-아자-스피로[3.4]옥탄-6-카르복실레이트 (이성질체 I) (화합물 번호 10)
실시예 6, 단계 6.3에 기재된 절차에 따랐다. 단계 8.2a에서 수득한 2-(3-트리플루오로-메틸페녹시)-6-아자-스피로[3.4]-옥탄 히드로클로라이드 0.035 g (0.11 mmole), 단계 7.4에서 수득한 3-카르바모일-이속사졸-5-일메틸 4-니트로페닐 카르보네이트 0.042 g (0.14 mmole), N,N-디이소프로필에틸아민 0.060 ml (0.34 mmole) 및 N,N-디메틸아미노피리딘 0.007 g (0.06 mmole)으로부터 출발하고, 정제용 실리카겔 플레이트 상에서 디클로로메탄, 메탄올 및 30％ 수성 암모니아의 90/10/1 혼합물로 용출하면서 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 무색 오일이 수득되었고, 이것을 펜탄 중에서 결정화시켰다. 여과하고 진공하에 60℃에서 건조시킨 후, 목적 생성물 0.050 g이 백색 분말 형태로 수득되었다.
Figure pct00040
8.3b 3-카르바모일-이속사졸-5-일메틸 2-(3-트리플루오로-메틸페녹시)-6-아자-스피로[3.4]옥탄-6-카르복실레이트 (이성질체 II) (화합물 번호 11)
실시예 6, 단계 6.3에 기재된 절차에 따랐다. 단계 8.2b에서 수득한 2-(3-트리플루오로-메틸페녹시)-6-아자-스피로[3.4]-옥탄 히드로클로라이드 0.037 g (0.12 mmole), 단계 7.4에서 수득한 3-카르바모일-이속사졸-5-일메틸 4-니트로페닐 카르보네이트 0.042 g (0.14 mmole), N,N-디이소프로필에틸아민 0.060 ml (0.36 mmole) 및 N,N-디메틸아미노피리딘 0.007 g (0.06 mmole)으로부터 출발하고, 정제용 실리카겔 플레이트 상에서 디클로로메탄, 메탄올 및 30％ 수성 암모니아의 90/10/1 혼합물로 용출하면서 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 무색 오일이 수득되었고, 이것을 펜탄 중에서 결정화시켰다. 고체를 여과하고 진공하에 60℃에서 건조시킨 후, 목적 생성물 0.029 g이 왁스 형태로 수득되었다.
Figure pct00041
실시예 9 (화합물 번호 32 및 33)
3-메틸카르바모일-이속사졸-5-일메틸 2-(4'-플루오로-비페닐-4-일옥시)-6-아자-스피로[3.4]옥탄-6-카르복실레이트 (이성질체 I 및 II)
9.1 Tert-부틸 2-(톨루엔-4-술포닐옥시)-6-아자-스피로-[3.4]옥탄-6-카르복실레이트 (이성질체 2a 및 2b)
단계 7.1에서 수득한 tert-부틸 2-히드록시-6-아자-스피로-[3.4]옥탄-6-카르복실레이트 10.00 g (43.99 mmole), 및 트리에틸아민 9.15 ml (65.98 mmole)를 디클로로메탄 400 mL에 용해시키고, 토실 클로라이드 13.07 g (65.98 mmole)을 첨가하였다. 14 시간 동안 주위 온도에서 교반한 후, 매질을 염화암모늄의 포화 수용액으로 1회 추출한 다음, 염화나트륨의 포화 수용액으로 1회 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 수득한 잔류물을 시클로헥산에 이어 시클로헥산 및 에틸 아세테이트의 95/5 혼합물로 용출하면서 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적 생성물 11.9 g이 오일 형태로 수득되었다.
Figure pct00042
단계 9.1에서 수득한 tert-부틸 2-(톨루엔-4-술포닐옥시)-6-아자-스피로-[3.4]옥탄-6-카르복실레이트 11.5 g (3.01 mmole)을 에틸 아세테이트 및 시클로헥산의 13/87 혼합물로 용출하면서 정제용 키랄 크로마토그래피 (마헤라이-나겔(Macherey-Nagel) 뉴클레오실 50-10 / 50 x 220 mm)에 의해 분리시켜, 이성질체 2a 5.15 g 및 이성질체 2b 4.69 g이 백색 분말 형태로 수득되었다.
이성질체 2a
Tr = 33 분
Figure pct00043
이성질체 2b
Tr = 43 분
Figure pct00044
9.2 Tert-부틸 2-(4'-플루오로비페닐-4-일옥시)-6-아자-스피로[3.4]옥탄-6-카르복실레이트
9.2a Tert-부틸 2-(4'-플루오로비페닐-4-일옥시)-6-아자-스피로[3.4]옥탄-6-카르복실레이트 (이성질체 2a로부터 수득됨)
4'-플루오로비페닐-4-올 0.542 g (2.88 mmole), 탄산칼륨 0.362 g (2.62 mmole) 및 18-크라운-6 0.693 g (2.62 mmole)을 N,N-디메틸포름아미드 26 mL에 용해시켰다. 매질을 교반하면서 80℃로 가열한 다음, N,N-디메틸포름아미드 4 mL 중의 단계 9.1에서 수득한 tert-부틸 2-(톨루엔-4-술포닐옥시)-6-아자-스피로[3.4]-옥탄-6-카르복실레이트, 이성질체 2a 1.00 g (2.62 mmole) 용액을 적가하였다. 14 시간 동안 80℃에서 교반한 후, 매질을 주위 온도로 되돌린 다음, 감압하에 건고상태로 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 및 가성 소다의 1 N 수용액에 녹였다. 경사분리시킨 후, 수성상을 분리하고, 디클로로메탄으로 2회 재추출하였다. 합한 유기상을 염화나트륨의 포화 수용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 수득한 잔류물을 시클로헥산 및 에틸 아세테이트의 90/10 혼합물로 용출하면서 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적 생성물 0.80 g이 분말 형태로 수득되었다.
Figure pct00045
9.2b Tert-부틸 2-(4'-플루오로비페닐-4-일옥시)-6-아자-스피로[3.4]옥탄-6-카르복실레이트 (이성질체 2b로부터 수득됨)
실시예 9, 단계 9.2a에 기재된 절차에 따랐다. 단계 9.1에서 수득한 tert-부틸 2-(톨루엔-4-술포닐옥시)-6-아자-스피로[3.4]-옥탄-6-카르복실레이트, 이성질체 2b 1.2 g (3.15 mmole), 4'-플루오로-비페닐-4-올 0.622 g (3.30 mmole), 탄산칼륨 0.435 g (3.15 mmole) 및 18-크라운-6 0.831 g (3.15 mmole)으로부터 출발하고, 시클로헥산 및 에틸 아세테이트의 90/10 혼합물로 용출하면서 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 목적 생성물 0.860 g이 왁스 형태로 수득되었고, 이것을 그대로 다음 단계에서 사용하였다.
Figure pct00046
9.3 2-(4'-플루오로비페닐-4-일옥시)-6-아자-스피로[3.4]-옥탄 히드로클로라이드
9.3a 2-(4'-플루오로비페닐-4-일옥시)-6-아자-스피로[3.4]-옥탄 히드로클로라이드 (이성질체 2a로부터 수득됨)
이성질체 2a로부터 단계 9.2a에서 수득한 tert-부틸 2-(4'-플루오로-비페닐-4-일옥시)-6-아자-스피로[3.4]-옥탄-6-카르복실레이트 1.000 g (2.52 mmole)을 디옥산 8 mL에 용해시키고, 디옥산 중의 염산 4 N 용액 6.29 ml (25.16 mmole)를 교반하면서 천천히 첨가하였다. 4 시간 동안 주위 온도에서 교반한 후, 매질을 감압하에 건고상태로 농축시키고, 수득한 잔류물을 디에틸 에테르에 녹였다. 2 시간 동안 교반한 후, 현탁된 고체를 여과하고, 디에틸 에테르로 풍부하게 세정하고, 진공하에 건조시켰다. 목적 생성물 0.690 g이 백색 분말 형태로 수득되었다.
Figure pct00047
9.3b 2-(4'-플루오로비페닐-4-일옥시)-6-아자-스피로[3.4]-옥탄 히드로클로라이드 (이성질체 2b로부터 수득됨)
실시예 9, 단계 9.3a에 기재된 절차에 따랐다. 이성질체 2b로부터 단계 9.2b에서 수득한 tert-부틸 2-(4'-플루오로비페닐-4-일옥시)-6-아자-스피로[3.4]-옥탄-6-카르복실레이트 0.860 g (2.16 mmole), 및 디옥산 중의 염산 4 N 용액 15 ml (60.00 mmole)로부터, 목적 생성물 0.545 g이 백색 분말 형태로 수득되었다.
Figure pct00048
9.4 3-메틸카르바모일-이속사졸-5-일메틸 2-(4'-플루오로-비페닐-4-일옥시)-6-아자-스피로[3.4]옥탄-6-카르복실레이트
9.4a 3-메틸카르바모일-이속사졸-5-일메틸 2-(4'-플루오로비페닐-4-일옥시)-6-아자-스피로[3.4]옥탄-6-카르복실레이트 (이성질체 2a로부터 수득됨) (화합물 번호 32) (이성질체 I)
반응 튜브내에서, 단계 9.3a에서 수득한 2-(4'-플루오로비페닐-4-일옥시)-6-아자-스피로[3.4]옥탄 히드로클로라이드 0.690 g (2.07 mmole), 단계 6.1에서 수득한 3-메틸카르바모일-이속사졸-5-일메틸 4-니트로페닐 카르보네이트 0.730 g (2.27 mmole), N,N-디이소프로필에틸아민 1.08 ml (6.20 mmole) 및 N,N-디메틸아미노피리딘 0.126 g (1.03 mmole)의 혼합물을 1,2-디클로로에탄 10 mL에 용해시켰다. 튜브를 밀봉시킨 채로, 매질을 교반하면서 14 시간 동안 70℃로 가열하였다. 주위 온도로 되돌린 후, 매질을 가성 소다의 1 N 수용액으로 희석시키고, 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 이어서, 합한 유기상을 가성 소다의 1 N 수용액으로 2회, 염화암모늄의 포화 수용액으로 1회 및 염화나트륨의 포화 수용액으로 1회 연속 세척하였다. 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 증발시킨 후, 잔류물을 디클로로메탄, 메탄올 및 30％ 수성 암모니아의 98/2/0.2 혼합물로 용출하면서 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적 생성물 0.875 g이 백색 분말 형태로 수득되었다.
Figure pct00049
9.4b 3-메틸카르바모일-이속사졸-5-일메틸 2-(4'-플루오로비페닐-4-일옥시)-6-아자-스피로[3.4]옥탄-6-카르복실레이트 (이성질체 2b로부터 수득됨) (화합물 번호 33) (이성질체 II)
실시예 9, 단계 9.4a에 기재된 절차에 따랐다. 단계 9.3b에서 수득한 2-(4'-플루오로비페닐-4-일옥시)-6-아자-스피로[3.4]-옥탄 히드로클로라이드 0.53 g (1.59 mmole), 단계 6.1에서 수득한 3-메틸카르바모일-이속사졸-5-일메틸 4-니트로페닐 카르보네이트 0.561 g (1.75 mmole), N,N-디이소프로필에틸아민 0.83 ml (4.76 mmole) 및 N,N-디메틸아미노피리딘 0.097 g (1.03 mmole)으로부터 출발하고, 디클로로메탄, 메탄올 및 수성 암모니아의 98/2/0.2 혼합물로 용출하면서 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 목적 생성물 0.638 g이 백색 분말 형태로 수득되었다.
Figure pct00050
실시예 10 (화합물 번호 24)
3-카르바모일-이속사졸-5-일메틸 6-(4-클로로-3-플루오로-페녹시)-2-아자-스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트
10.1 Tert-부틸 5,5-디클로로-6-옥소-2-아자-스피로[3.3]-헵탄-2-카르복실레이트
불활성 분위기하에, 나노분말 형태의 아연 7.728 g (118.19 mmole)을 디에틸 에테르 100 mL에 현탁시켰다. tert-부틸 3-메틸렌-아제티딘-1-카르복실레이트 (WO 2008124085) 5.00 g (29.55 mmole)을 첨가한 다음, 매질을 10℃로 냉각시켰다. 반응 매질의 온도를 26 내지 30℃로 유지시키면서 1,2-디메톡시에탄 30 mL 중의 트리클로로아세틸 클로라이드 6.60 ml (59.09 mmole) 용액을 적가하였다. 14 시간 동안 주위 온도에서 교반한 후, 매질을 셀라이트 상에서 여과하고, 셀라이트를 디에틸 에테르로 풍부하게 세정하고, 여과물을 부분적으로 감압하에 농축시켰다. 이에 따라 수득된 조 반응 생성물을 그대로 다음 단계에서 사용하였다.
10.2 Tert-부틸 6-옥소-2-아자-스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트
Zn 분말 9.66 g (147.73 mmole)을 빙초산 150 mL에 현탁시켰다. 매질을 0℃로 냉각시키고, 디옥산 30 mL 중의 단계 10.1에서 수득한 tert-부틸 5,5-디클로로-6-옥소-2-아자-스피로[3.3]-헵탄-2-카르복실레이트의 조 용액을 적가하였다. 16 시간 동안 주위 온도에서 교반한 후, 매질을 탄산나트륨의 포화 수용액에 천천히 일부씩 나누어 부었다. 탄산나트륨으로 다시 염기성화한 후, 매질을 1 시간 동안 교반한 다음, 프릿 필터 상에서 여과하고, 여과물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 염화나트륨의 포화 수용액으로 1회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 시클로헥산 및 에틸 아세테이트의 90/10에 이은 80/20 및 60/40 혼합물로 용출하면서 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적 생성물 2.4 g이 갈색 검 형태로 수득되었다.
Figure pct00051
10.3 Tert-부틸 6-히드록시-2-아자-스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트
수소화붕소나트륨 0.494 g (13.06 mmole)을 0℃에서 메탄올 55 mL 중의 단계 10.2에서 수득한 tert-부틸 6-옥소-2-아자-스피로[3.3]-헵탄-2-카르복실레이트의 2.30 g (10.89 mmole) 용액에 일부씩 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 용매를 증발시킨 후, 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 수성상을 분리시키고, 이를 디클로로메탄으로 수회 추출하고, 합한 유기상을 염화나트륨의 포화 수용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 디이소프로필 에테르 중에서 결정화하고, 수득된 고체를 여과하고, 진공하에 60℃에서 건조시킨 후, 생성물 2.24 g이 베이지색 분말 형태로 수득되었다.
Figure pct00052
10.4 Tert-부틸 6-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-2-아자-스피로[3.3]-헵탄-2-카르복실레이트
실시예 2, 단계 2.1에 기재된 절차에 따랐다. 단계 10.3에서 수득한 tert-부틸 6-히드록시-2-아자-스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트 1.50 g (7.03 mmole), 4-클로로-3-플루오로페놀 1.237 g (8.44 mmole), 디에틸 아조-디카르복실레이트 1.409 g (8.09 mmole) 및 트리페닐-포스핀 2.121 g (8.09 mmole)으로부터 출발하고, 시클로헥산 및 에틸 아세테이트의 95/5에 이은 90/10 혼합물로 용출하면서 실리카겔 크로마토그래피한 후, 목적 생성물 1.73 g이 베이지색 분말 형태로 수득되었다.
Figure pct00053
10.5 6-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-2-아자-스피로[3.3]-헵탄 트리플루오로아세테이트
단계 10.4에서 수득한 tert-부틸 6-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-2-아자-스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트 1.70 g (4.97 mmole)을 디클로로메탄 40 mL에 용해시켰다. 매질을 빙조에서 냉각시킨 다음, 트리플루오로아세트산 8 ml (105.24 mmole)를 천천히 첨가하였다. 2 시간 동안 주위 온도에서 교반한 후, 매질을 톨루엔 100 mL로 희석하고, 감압하에 농축시켰다. 수득한 잔류물을 디에틸 에테르 중에서 결정화시켜 분말을 수득하였고, 이것을 여과하고, 디에틸 에테르로 세정하고, 진공하에 건조시켰다. 목적 생성물 1.675 g이 흡습성 분홍색 분말 형태로 수득되었다.
Figure pct00054
10.6 3-카르바모일-이속사졸-5-일메틸 6-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-2-아자-스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트
실시예 7, 단계 7.5에 기재된 절차에 따랐다. 단계 10.5에서 수득한 6-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-2-아자-스피로[3.3]헵탄 트리플루오로아세테이트 0.600 g (1.69 mmole), 단계 7.4에서 수득한 3-카르바모일이속사졸-5-일메틸 4-니트로페닐 카르보네이트 0.622 g (2.02 mmole), N,N-디이소프로필에틸아민 1.03 ml (5.90 mmole) 및 N,N-디메틸아미노피리딘 0.021 g (0.17 mmole)으로부터 출발하고, 디클로로메탄, 메탄올 및 30％ 수성 암모니아의 99/1/0.1에 이은 98/2/0.2 혼합물로 용출하면서 실리카겔 크로마토그래피한 후, 목적 생성물 0.602 g이 백색 분말 형태로 수득되었다.
Figure pct00055
실시예 11 (화합물 번호 25)
3-메틸카르바모일-이속사졸-5-일메틸 6-(4'플루오로-비페닐-4-일옥시)-2-아자-스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트
11.1 Tert-부틸 6-(4'플루오로비페닐-4-일옥시)-2-아자-스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트
실시예 2, 단계 2.1에 기재된 절차에 따랐다. 단계 10.3에서 수득한 tert-부틸 6-히드록시-2-아자-스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트 0.900 g (4.22 mole), 4'-플루오로-비페닐-4-올 0.953 g (5.06 mmole), 디에틸 아조-디카르복실레이트 0.845 g (4.85 mmole) 및 트리페닐-포스핀 1.328 g (5.06 mmole)으로부터 출발하고, 시클로헥산 및 에틸 아세테이트의 95/5에 이은 90/10 혼합물로 용출하면서 실리카겔 크로마토그래피한 후, 목적 생성물 1.44 g이 베이지색 분말 형태로 수득되었고, 이것을 그대로 다음 단계에서 사용하였다.
11.2 6-(4'플루오로비페닐-4-일옥시)-2-아자-스피로[3.3]-헵탄 트리플루오로아세테이트
실시예 10, 단계 10.5에 기재된 절차에 따랐다. 단계 11.1에서 수득한 tert-부틸 6-(4'플루오로비페닐-4-일옥시)-2-아자-스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트 1.44 g (3.76 mmole), 및 트리플루오로아세트산 8 ml (105.24 mmole)로부터, 목적 생성물 1.04 g이 흡습성 분말 형태로 수득되었다.
Figure pct00056
11.3 3-메틸카르바모일-이속사졸-5-일메틸 6-(4'플루오로-비페닐-4-일옥시)-2-아자-스피로[3.3]-헵탄-2-카르복실레이트
실시예 7, 단계 7.5에 기재된 절차에 따랐다. 단계 11.2에서 수득한 6-(4'플루오로-비페닐-4-일옥시)-2-아자-스피로[3.3]헵탄 트리플루오로-아세테이트 0.500 g (1.26 mmole), 단계 6.1에서 수득한 3-메틸카르바모일-이속사졸-5-일메틸 4-니트로페닐 카르보네이트 0.485 g (1.51 mmole), N,N-디이소프로필에틸아민 0.77 ml (4.40 mmole) 및 N,N-디메틸아미노피리딘 0.015 g (0.13 mmole)으로부터 출발하고, 디클로로메탄, 메탄올 및 30％ 수성 암모니아의 99/1/0.1 혼합물로 용출하면서 실리카겔 크로마토그래피한 후, 목적 생성물 0.538 g이 백색 분말 형태로 수득되었다.
Figure pct00057
하기 표 1은 본 발명에 따른 몇몇 화합물의 화학 구조 및 물리적 특성을 설명한다. 이 표에서, 화합물은 유리 염기 또는 염 형태이다.
Figure pct00058
Figure pct00059
Figure pct00060
Figure pct00061
하기 표 2는 표 1의 화합물에 대한 1H NMR 분석 결과, 융점 (MP) 및 측정된 M+H 질량을 제공한다.
Figure pct00062
Figure pct00063
Figure pct00064
Figure pct00065
Figure pct00066
하기 표 3은 이하의 2 가지 크로마토그래피 분석 방법 중 하나로부터 수득한 화합물 9, 14, 15, 26, 27, 28, 29, 30 및 31의 이성질체의 상대 비율 및 체류 시간을 나타낸다:
방법 1:
HPLC / ZQ - 구배 10 분
이동상: 상 A: CH3COONH4 + 3％ ACN
상 B: ACN
고정상 / 칼럼: 크로마실(Kromasil) C18 칼럼,
면적: 50 x 2.1 mm; 3.5 ㎛
유속: D = 0.8 ml/분
칼럼 온도: T = 40℃
주입 부피: V = 5 ㎕
구배: T = 0 분: 100％ A; T = 5.5 분에서 T = 7 분: 100％ B; T = 7.1 분에서 T = 10 분: 100％ A
방법 2:
UPLC / TOF - 구배 3 분
이동상: 상 A: H20 + TFA 0.05％
상 B: ACN + TFA 0.035％
고정상 / 칼럼: 액퀴티(Acquity) BEH C18 칼럼,
면적: 50 x 2.1 mm ; 1.7 ㎛
유속: D = 1.0 ml/분
칼럼 온도: T = 40℃
주입 부피: V = 2 ㎕
구배: T = 0 분: 98％ A 및 2％ B; T = 1.6 분에서 T = 2.1 분: 100％ B; T = 2.5 분에서 T = 3 분: 98％ A 및 2％ B.
Figure pct00067
본 발명의 화합물을 효소 FAAH (지방산 아미드 히드롤라제)에 대한 그의 억제 효과를 측정하는 약리 시험에 적용시켰다.
프로토콜 1
FAAH에 의한 [1-3H 에탄올아민] 아난다미드의 가수분해 생성물을 측정하는 것을 기반으로 하는 방사선 효소 시험에서 억제 활성을 입증하였다 (문헌 [Life Sciences (1995), 56, 1999-2005] 및 [Journal of Biochemical and Biophysical Methods (2004), 60(2), 171-177]). 이에 따라, 마우스 뇌 (소뇌 제외)를 수거하여 -80℃에서 저장하였다. 막 균질물을, 즉석에서 프레셀리스(Precellys？) 기계를 이용하여 조직을 반응 완충제 (10 mM 트리스-HCl, pH = 8, 150 mM NaCl 및 1 mM 에틸렌디아민테트라아세트산 (EDTA)) 중에 균질화시켜 제조하였다. 효소 반응을 96-웰 멀티스크린 여과 플레이트에서 70 ㎕의 최종 부피로 수행하였다. 지방산-무함유 소 혈청 알부민 (BSA, 1 mg/ml)이 보충된 반응 완충제를 효소 반응 및 화합물 및 [1-3H 에탄올아민] 아난다미드의 희석을 위해 사용하였다. BSA를 함유하는 반응 완충제 (43 ㎕/웰), 상이한 농도의 희석된 시험 화합물 (7 ㎕/웰, 1％ DMSO 함유) 및 막 제제 (10 ㎕/웰, 즉 시험당 조직 200 ㎍)를 연속적으로 웰에 첨가하였다. 화합물을 25℃에서 20분 동안 효소와 함께 예비 인큐베이션한 후, 차가운 아난다미드로 희석시킨 [1-3H 에탄올아민] 아난다미드 (비활성(specific activity) 15-20 Ci/mmol) (10 ㎕/웰, 최종 농도 10 μM, 시험 당 0.01 μCi)를 첨가하여 반응을 개시하였다. 25℃에서 20분 동안 인큐베이션한 후, 1.5 M NaCl 및 0.5 M HCl 완충제 중에서 제조된 활성 차콜의 5 M 용액 (50 ㎕/웰)을 첨가하여 효소 반응을 정지시켰다. 혼합물을 10분 동안 교반한 다음, [1-3H] 에탄올아민을 함유하는 수성상을 진공 하에 여과하여 회수하고, 액체 섬광에 의해 계수하였다.
프로토콜 2
FAAH에 의한 아라키도닐 7-아미노-4-메틸 쿠마린 아미드 (AAMC)의 가수분해의 형광 생성물을 측정하는 것을 기반으로 하는 효소 시험에서 형광 기술에 의해 억제 활성을 입증하였다 (문헌 [Analytical Biochemistry (2005), 343:143-151, J. of Biomolecular Screening (2006), 11(5): 519-527] 및 [J. of Neurosciences Methods (2007), 161: 47-54]). 이에 따라, 마우스 뇌 (소뇌 제외)를 수거하여 -80℃에서 저장하였다. 뇌 균질물을, 즉석에서 프레셀리스？ 기계를 이용하여 조직을 반응 완충제 (10 mM 트리스-HCl, pH = 8, 150 mM NaCl 및 1 mM 에틸렌디아민테트라아세트산 (EDTA)) 중에 균질화시켜 제조하였다. 효소 반응을 흑색 폴리스티렌 384-웰 플레이트에서 50 ㎕의 최종 부피로 수행하였다. 지방산-무함유 소 혈청 알부민 (BSA, 1 mg/ml)이 보충된 반응 완충제를 효소 반응, 화합물의 희석 및 AAMC의 희석을 위해 사용하였다. BSA를 함유하는 반응 완충제 (25 ㎕/웰), 상이한 농도의 희석된 시험 화합물 (5 ㎕/웰, 1％ DMSO 함유) 및 막 제제 (10 ㎕/웰, 즉 시험 당 조직 200 ㎍)를 연속적으로 웰에 첨가하였다. 화합물을 25℃에서 20분 동안 효소와 함께 예비 인큐베이션한 후, 웰 당 10 ㎕의 기질 (AAMC, 최종 농도 10 μM)을 첨가하여 반응을 개시하였다. 37℃에서 40분 동안 인큐베이션한 후, 생성된 아미노메틸 쿠마린 (AMC)을 형광 계수 (엔비전(Envision) 플레이트 판독기)에 의해 측정하였다.
프로토콜 1의 조건하에서, 가장 활성인 본 발명의 화합물은 0.001 내지 1 μM의 IC50 값 (FAAH의 대조군 효소 활성의 50％를 억제하는 농도)을 가졌고; 예를 들어, 화합물 7, 29, 32 및 33은 각각 19 nM, 5.3 nM, 3 nM 및 19 nM의 IC50 값을 가졌다.
프로토콜 2의 조건하에서, 가장 활성인 본 발명의 화합물은 0.001 내지 1 μM의 IC50 값 (FAAH의 대조군 효소 활성의 50％를 억제하는 농도)을 가졌고; 예를 들어, 화합물 19 및 25는 각각 1.7 nM 및 0.46 nM의 IC50 값을 가졌다.
이에 따라, 본 발명에 따른 화합물은 효소 FAAH에 대해 억제 활성을 갖는 것으로 나타났다.
본 발명의 화합물의 생체내 활성을 무통증 시험에서 평가하였다.
이에 따라, 체중이 25 내지 30 g인 수컷 OF1 마우스에게 PBQ (페닐벤조퀴논, 5％ 에탄올을 함유하는 0.9％ 염화나트륨 용액 중 2 mg/kg)를 복강내 (i.p.) 투여하여, 주사 후 5 내지 15분의 기간 동안 평균 30회의 비틀림 또는 수축의 복부 스트레치를 유발하였다. 시험 화합물을 PBQ 투여 전 60분 또는 120분에 0.5％의 트윈 80 중의 현탁액으로 경구로 (p.o.) 또는 복강내로 (i.p.) 투여하였다. 이들 조건 하에서, 가장 강력한 화합물은 1 내지 30 mg/kg의 투여량 범위에서 PBQ에 의해 유도된 스트레치의 횟수를 35％ 내지 80％만큼 감소시켰다. 예를 들어, 표 1의 화합물 25는 120분에 30 mg/kg p.o.의 용량에서 PBQ에 의해 유도된 스트레치의 횟수를 50％만큼 감소시켰다.
효소 FAAH (문헌 [Chemistry and Physics of Lipids, (2000), 108, 107-121])는 다양한 지방산의 아미드 및 에스테르의 내인성 유도체, 예컨대 N-아라키도노일에탄올아민 (아난다미드), N-팔미토일에탄올아민, N-올레오일에탄올아민, 올레아미드 또는 2-아라키도노일글리세롤의 가수분해를 촉매한다. 이들 유도체는 특히 칸나비노이드 및 바닐로이드 수용체와 상호작용함으로써 다양한 약리 활성을 나타낸다.
본 발명의 화합물은 상기 분해 경로를 차단하고, 상기 내인성 물질의 조직 수준을 증가시킨다. 따라서, 이들은 내인성 칸나비노이드 및/또는 효소 FAAH에 의해 대사되는 임의의 다른 기질이 관련된 병리상태의 예방 및 치료에 사용될 수 있다. 예를 들어, 다음과 같은 질환 및 질병을 언급할 수 있다:
통증, 특히 신경원성 유형의 급성 또는 만성 통증: 편두통, 신경병증성 통증, 예컨대 헤르페스 바이러스 및 당뇨병 및 화학요법과 관련된 형태, 염증성 질환과 관련된 급성 또는 만성 통증: 관절염, 류마티스 관절염, 골관절염, 척추염, 통풍, 혈관염, 크론병, 과민성 장 증후군, 급성 또는 만성 말초 통증, 현기증, 구토, 오심, 특히 화학요법 후의 오심, 섭식 장애, 특히 식욕부진, 및 다양한 속성의 악액질, 신경 및 정신 장애: 떨림, 운동이상증, 근육긴장이상, 경직, 강박 행동, 뚜렛 증후군, 모든 형태의 우울증, 및 임의의 속성 및 기원의 불안, 기분 장애, 정신병, 급성 및 만성 신경변성 질환: 파킨슨병, 알츠하이머병, 노인성 치매, 헌팅턴 무도병, 뇌 허혈 및 두개 및 수질 외상과 관련된 병변, 간질, 수면 장애, 예컨대 수면 무호흡, 심혈관 질환, 특히 고혈압, 심장 부정맥, 동맥경화증, 심장 발작, 심장 허혈, 신장 허혈, 암: 양성 피부 종양, 유두종 및 뇌 종양, 전립선 종양, 뇌 종양 (교모세포종, 수질세포종, 수모세포종, 신경모세포종, 배아 기원의 종양, 성상세포종, 성상모세포종, 상의세포종, 핍지교종, 신경총 종양, 신경상피종, 송과선 종양, 상의모세포종, 악성 수막종, 육종증, 악성 흑색종, 슈반세포종), 면역계 장애, 특히 자가면역 질환: 건선, 홍반성 루푸스, 결합 조직 질환, 쇼그렌 증후군, 강직성 척추염, 미분화 척추염, 베체트병, 용혈성 자가면역 빈혈, 다발성 경화증, 근위축성 측삭 경화증, 아밀로이드증, 이식편 거부반응, 형질세포주에 영향을 미치는 질환, 알레르기성 질환: 즉시형 또는 지연형 과민증, 알레르기성 비염 또는 알레르기성 결막염, 접촉성 피부염, 기생충, 바이러스 또는 박테리아 감염성 질환: AIDS, 수막염, 염증성 질환, 특히 관절 질환: 관절염, 류마티스 관절염, 골관절염, 척추염, 통풍, 혈관염, 크론병, 과민성 장 증후군, 골다공증, 안구 질병: 고안압증, 녹내장, 폐 질병: 기도 질환, 기관지경련, 기침, 천식, 만성 기관지염, 기도의 만성 폐쇄, 기종, 위장 질환: 과민성 장 증후군, 장의 염증성 장애, 궤양, 설사, 요실금 및 방광 염증.
상기 언급된 병리상태의 치료용 의약품을 제조하기 위한, 염기, 제약상 허용되는 산 부가염, 수화물 또는 용매화물 형태의 본 발명에 따른 화합물의 용도는 본 발명의 필수 부분을 형성한다.
본 발명의 대상은 또한 화학식 I의 화합물, 또는 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 산 부가염 또는 수화물 또는 용매화물을 함유하는 의약품이다. 이러한 의약품은 요법, 특히 상기 언급된 병리상태의 치료에 사용된다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 본 발명은 적어도 하나의 본 발명에 따른 화합물을 활성 성분으로서 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다. 이들 제약 조성물은 유효 용량의 본 발명에 따른 화합물 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 산 부가염, 수화물 또는 용매화물, 및 가능한 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제를 함유한다.
상기 부형제는 제약 형태 및 목적하는 투여 형태에 따라, 당업자에게 공지된 통상의 부형제로부터 선택된다.
경구, 설하, 피하, 근육내, 정맥내, 국소, 국부, 경막내, 비내, 경피, 폐, 안구 또는 직장 투여를 위한 본 발명의 제약 조성물에서, 상기 화학식 I의 활성 성분, 또는 그의 가능한 산 부가염, 용매화물 또는 수화물은, 상기 장애 또는 질환의 예방 또는 치료를 위해 표준 제약 부형제와 혼합된 단위 투여 형태로 인간 및 동물에게 투여될 수 있다.
적절한 단위 투여 형태는 경구 형태, 예컨대 정제, 연질 또는 경질 겔 캡슐, 분말, 과립, 츄잉 검 및 경구용 용액제 또는 현탁액제, 설하, 협측, 기관내, 안내, 비내 투여 형태, 흡입에 의한 투여 형태, 피하, 근육내 또는 정맥내 투여 형태 및 직장 또는 질 투여 형태를 포함한다. 국소 투여를 위해, 본 발명에 따른 화합물은 크림, 연고 또는 로션으로 사용될 수 있다.
예를 들어, 정제 형태의 본 발명에 따른 화합물의 단위 투여 형태는 하기 성분들을 포함할 수 있다:
본 발명에 따른 화합물 50.0 mg
만니톨 223.75 mg
나트륨 크로스카르멜로스 6.0 mg
옥수수 전분 15.0 mg
히드록시프로필메틸셀룰로스 2.25 mg
스테아르산마그네슘 3.0 mg
상기 단위 형태는 제제 형태에 따라, 체중 kg 당 0.01 내지 20 mg의 활성 성분의 1일 투여가 가능하도록 투약된다.
보다 높거나 낮은 투여량이 적합한 특정 경우가 있을 수 있고, 이러한 투여량 또한 본 발명의 일부를 형성한다. 통상의 관행에 따라, 각각의 환자에게 적절한 투여량은 투여 방식 및 상기 환자의 체중 및 반응에 따라 의사가 결정한다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 본 발명은 또한 유효 용량의 본 발명에 따른 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 산 부가염 또는 상기 화합물의 용매화물 또는 수화물 중 하나를 투여하는 것을 포함하는, 상기 언급된 병리상태의 치료 방법에 관한 것이다.

Claims (20)

  1. 염기 형태 또는 산 부가염 형태의 하기 화학식 I에 상응하는 화합물.
    <화학식 I>
    Figure pct00068

    상기 식에서,
    R2는 수소 또는 불소 원자 또는 히드록실, 시아노, 트리플루오로메틸, C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 NR8R9 기를 나타내고;
    m, n, o 및 p는 서로 독립적으로 0 내지 3의 범위의 수를 나타내고;
    2 ≤ m+n ≤ 5 및 2 ≤ o+p ≤ 5인 것으로 이해되고;
    A는 공유 결합, 산소 원자, C1-6 알킬렌 기 또는 -O-C1-6 알킬렌 기를 나타내며, -O-C1-6 알킬렌 기에서 산소 원자로 표시되는 말단은 기 R1에 연결되고 알킬렌 기로 표시되는 말단은 비시클릭 시스템의 탄소에 연결되며;
    R1은 1개 이상의 기 R6 및/또는 R7로 임의로 치환된 기 R5를 나타내고;
    R5는 페닐, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 나프탈레닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 신놀리닐 또는 나프티리디닐 기로부터 선택된 기를 나타내고;
    R6은 할로겐 원자, 시아노, -CH2CN, 니트로, 히드록실, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, C1-6-티오알킬, C1-6-할로알킬, C1-6-할로알콕시, C1-6-할로티오알킬, C3-7-시클로알킬, C3-7-시클로알킬-C1-3-알킬렌, C3-7-시클로알킬-C1-3-알킬렌-O-, NR8R9, NR8COR9, NR8CO2R9, NR8SO2R9, NR8SO2NR8R9, COR8, CO2R8, CONR8R9, SO2R8, SO2NR8R9 또는 -O-(C1-3-알킬렌)-O- 기를 나타내고;
    R7은 페닐, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 트리아지닐 기로부터 선택된 기를 나타내고, 기 또는 기(들) R7은 서로 동일하거나 상이한 1개 이상의 기 R6으로 치환될 수 있고;
    R3은 수소 또는 불소 원자, C1-6-알킬 기 또는 트리플루오로메틸 기를 나타내고;
    R4는 푸라닐, 피롤릴, 티에닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴 또는 테트라조일 기로부터 선택된 5-원 헤테로사이클을 나타내고;
    상기 헤테로사이클은 할로겐 원자, C1-6-알킬, C1-6-할로알킬, C3-7-시클로알킬, C3-7-시클로알킬-C1-3-알킬렌, C1-6-할로알콕시, 시아노, NR8R9, NR8COR9, NR8CO2R9, NR8SO2R9, NR8SO2NR8R9, COR8, CO2R8, CONR8R9, CON(R8) (C1-3-알킬렌-NR10R11), SO2R8, SO2NR8R9 또는 -O-(C1-3-알킬렌)-O 기로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    R8 및 R9는 서로 독립적으로 수소 원자 또는 C1-6-알킬 기를 나타내고;
    또는 이들을 보유하는 원자 또는 원자들과 함께,
    NR8R9의 경우에, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 티오-모르폴린, 아제핀, 옥사제핀 또는 피페라진 고리로부터 선택된 고리를 형성하고, 상기 고리는 C1-6-알킬 또는 벤질 기로 치환될 수 있고;
    NR8COR9의 경우에, 락탐 고리; NR8CO2R9의 경우에, 옥사졸리디논, 옥사지논 또는 옥사제피논 고리; NR8SO2R9의 경우에, 술탐 고리; 및 NR8SO2NR8R9의 경우에, 티아졸리딘 디옥시드 또는 티아디아지난 디옥시드 고리를 형성하고;
    R10 및 R11은 서로 독립적으로 수소 원자 또는 C1-6-알킬 기를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, R2가 수소 원자를 나타내는 것을 특징으로 하는, 염기 형태 또는 산 부가염 형태의 화학식 I의 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, m, n, o 및 p가 값 1을 갖거나, 또는 다르게는 p 및 o가 값 1을 갖고, n 및 m이 값 2를 갖거나, 또는 다르게는 n, o 및 p가 값 1을 갖고, m이 값 2를 갖는 것을 특징으로 하는, 염기 형태 또는 산 부가염 형태의 화학식 I의 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, A가 산소 원자를 나타내는 것을 특징으로 하는, 염기 형태 또는 산 부가염 형태의 화학식 I의 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 비치환되거나 또는 1개 이상의 기 R6 및/또는 R7로 치환된 기 R5를 나타내고;
    R5가 페닐, 나프탈레닐 또는 이소퀴놀리닐 기를 나타내고;
    R6이 할로겐 원자, 보다 특히 불소 또는 염소 원자, 또는 C1-6-할로알킬, 보다 특히 트리플루오로메틸 기, 또는 C1-6-알콕시 기, 보다 특히 에톡시 기를 나타내고;
    R7이 서로 동일하거나 상이한 1개 이상의 기 R6으로 치환될 수 있는 페닐을 나타내는 것을 특징으로 하는, 염기 형태 또는 산 부가염 형태의 화학식 I의 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 수소 원자를 나타내는 것을 특징으로 하는, 염기 형태 또는 산 부가염 형태의 화학식 I의 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 비치환되거나 또는 1개 이상의 C1-6-알킬 또는 CONR8R9 기로 치환된 티아졸릴, 트리아졸릴, 옥사졸릴 또는 이속사졸릴로부터 선택된 기를 나타내고, R8 및 R9가 서로 독립적으로 수소 원자 또는 C1-6-알킬 기를 나타내는 것을 특징으로 하는, 염기 형태 또는 산 부가염 형태의 화학식 I의 화합물.
  8. 티아졸-4-일메틸 2-(4-클로로페녹시)-7-아자-스피로-[3.5]노난-7-카르복실레이트;
    2-메틸-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일메틸 2-(4-클로로-페녹시)-7-아자-스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트 및 그의 히드로클로라이드;
    3-메틸카르바모일-이속사졸-5-일메틸 2-(4-클로로-페녹시)-7-아자-스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트;
    3-카르바모일-이속사졸-5-일메틸 2-(4-클로로페녹시)-7-아자-스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트;
    3-메틸카르바모일-이속사졸-5-일메틸 2-(3-트리플루오로-메틸페녹시)-7-아자-스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트;
    3-카르바모일-이속사졸-5-일메틸 2-(3-트리플루오로메틸-페녹시)-7-아자-스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트;
    3-메틸카르바모일-이속사졸-5-일메틸 2-(4'-플루오로-비페닐-3-일옥시)-7-아자-스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트;
    3-메틸카르바모일-이속사졸-5-일메틸 2-(7-에톡시-나프탈렌-2-일옥시)-7-아자-스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트;
    3-카르바모일-이속사졸-5-일메틸 2-(3-트리플루오로메틸-페녹시)-6-아자-스피로[3.4]옥탄-6-카르복실레이트 및 그의 히드로클로라이드 (이성질체 I + II);
    3-카르바모일-이속사졸-5-일메틸 2-(3-트리플루오로메틸-페녹시)-6-아자-스피로[3.4]옥탄-6-카르복실레이트 (화합물 번호 9의 이성질체 I);
    3-카르바모일-이속사졸-5-일메틸 2-(3-트리플루오로메틸-페녹시)-6-아자-스피로[3.4]옥탄-6-카르복실레이트 (화합물 번호 9의 이성질체 II);
    3-카르바모일-이속사졸-5-일메틸 2-(4'-플루오로비페닐-3-일옥시)-7-아자-스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트;
    3-카르바모일-이속사졸-5-일메틸 2-(7-에톡시나프탈렌-2-일옥시)-7-아자-스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트;
    4-카르바모일-옥사졸-2-일메틸 2-(3-트리플루오로메틸-페녹시)-6-아자-스피로[3.4]옥탄-6-카르복실레이트 (이성질체 I + II);
    4-메틸카르바모일-옥사졸-2-일메틸 2-(3-트리플루오로-메틸페녹시)-6-아자-스피로[3.4]옥탄-6-카르복실레이트 (이성질체 I + II);
    3-카르바모일-이속사졸-5-일메틸 2-(4-클로로나프탈렌-1-일옥시)-7-아자-스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트;
    3-메틸카르바모일-이속사졸-5-일메틸 2-(4-클로로-나프탈렌-1-일옥시)-7-아자-스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트;
    3-카르바모일-이속사졸-5-일메틸 2-(4'-플루오로비페닐-4-일옥시)-7-아자-스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트;
    3-메틸카르바모일-이속사졸-5-일메틸 2-(4'-플루오로-비페닐-4-일옥시)-7-아자-스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트;
    4-메틸카르바모일-티아졸-2-일메틸 2-(4'-플루오로-비페닐-3-일옥시)-7-아자-스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트;
    3-메틸카르바모일-이속사졸-5-일메틸 2-(이소퀴놀린-7-일옥시)-7-아자-스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트;
    3-메틸카르바모일-이속사졸-5-일메틸 2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-7-아자-스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트;
    3-메틸카르바모일-이속사졸-5-일메틸 6-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-2-아자-스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트;
    3-카르바모일-이속사졸-5-일메틸 6-(4-클로로-3-플루오로-페녹시)-2-아자-스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트;
    3-메틸카르바모일-이속사졸-5-일메틸 6-(4'-플루오로-비페닐-4-일옥시)-2-아자-스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트;
    3-카르바모일-이속사졸-5-일메틸 2-(4-클로로-3-플루오로-페녹시)-6-아자-스피로[3.4]옥탄-6-카르복실레이트 (이성질체 I + II);
    3-메틸카르바모일-이속사졸-5-일메틸 2-(4-클로로-페녹시)-6-아자-스피로[3.4]옥탄-6-카르복실레이트 (이성질체 I + II);
    3-카르바모일-이속사졸-5-일메틸 2-(4'-플루오로비페닐-4-일옥시)-6-아자-스피로[3.4]옥탄-6-카르복실레이트 (이성질체 I + II);
    3-메틸카르바모일-이속사졸-5-일메틸 2-(4'-플루오로-비페닐-4-일옥시)-6-아자-스피로[3.4]옥탄-6-카르복실레이트 (이성질체 I + II);
    3-카르바모일-이속사졸-5-일메틸 2-(4-클로로나프탈렌-1-일옥시)-6-아자-스피로[3.4]옥탄-6-카르복실레이트 (이성질체 I + II);
    3-메틸카르바모일-이속사졸-5-일메틸 2-(4-클로로-나프탈렌-1-일옥시)-6-아자-스피로[3.4]옥탄-6-카르복실레이트 (이성질체 I + II);
    3-메틸카르바모일-이속사졸-5-일메틸 2-(4'-플루오로-비페닐-4-일옥시)-6-아자-스피로[3.4]옥탄-6-카르복실레이트 (화합물 29의 이성질체 I);
    3-메틸카르바모일-이속사졸-5-일메틸 2-(4'-플루오로-비페닐-4-일옥시)-6-아자-스피로[3.4]옥탄-6-카르복실레이트 (화합물 29의 이성질체 II)
    로부터 선택된 화학식 I의 화합물.
  9. 염기의 존재하에 용매 중에서 주위 온도 내지 용매의 환류 온도 사이의 온도에서 하기 화학식 II의 어느 하나의 아민을 하기 화학식 III의 카르보네이트와 반응시키는 것으로 이루어진 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 II>
    Figure pct00069

    상기 식에서, A, R1, R2, m, n, o 및 p는 제1항에 따른 화학식 I에 정의된 바와 같고,
    <화학식 III>
    Figure pct00070

    상기 식에서, Z는 수소 원자 또는 니트로 기를 나타내고, R3 및 R4는 제1항에 따른 화학식 I에 정의된 바와 같다.
  10. 하기 화학식 Ia의 화합물
    <화학식 Ia>
    Figure pct00071

    (상기 식에서, R2, R3, R4, m, n, o 및 p는 제1항에 따른 화학식 I에 정의된 바와 같고, G는 화학식 I에 정의된 바와 같은 기 A의 부분, 즉 공유 결합 또는 -O-C1-6-알킬렌 기의 C1-6-알킬렌 부분을 나타냄)을,
    미쯔노부(Mitsunobu) 반응 조건을 이용하여 화학식 R1OH (IV)의 알콜 유도체 (여기서 R1은 제1항에 따른 화학식 I에 정의된 바와 같음)와 반응시키거나,
    또는 방향족 또는 헤테로방향족 친핵성 치환, 또는 O-아릴화 또는 부흐발트(Buchwald) O-헤테로아릴화 반응을 이용하여 화학식 R1X (IVa)의 할로겐화 유도체 (여기서 R1은 제1항에 따른 화학식 I에 정의된 바와 같고, X는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 나타냄)와 반응시키는 것으로 이루어진 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
  11. - 예를 들어 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 보론산에 의한 스즈끼(Suzuki) 유형의 반응에 의해,
    - 또는 예를 들어 아릴 또는 헤테로아릴 트리-알킬주석 유도체를 이용한 스틸(Stille) 유형의 반응에 의해,
    - 또는 예를 들어 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 할라이드 아연산염 유도체를 이용한 네기시(Negishi) 유형의 반응에 의해,
    하기 화학식 Ib의 화합물에 대해 전이 금속으로 촉매되는 커플링 반응을 수행하는 것으로 이루어진 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, R1이 특히 C1-6-알킬, C3-7-시클로알킬 또는 C3-7-시클로알킬-C1-3-알킬렌 유형의 기 R6 또는 제1항에 따른 화학식 I에 정의된 바와 같은 기 R7로 치환된 기 R5를 나타내는, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 Ib>
    Figure pct00072

    상기 식에서, A, R2, R3, R4, R5, m, n, o 및 p는 제1항에 따른 화학식 I에 정의된 바와 같고, U1은 염소, 브롬 또는 요오드 원자 또는 트리플레이트 기를 나타내고, U1은 기 R6 또는 R7을 도입하는데 바람직한 위치에 존재한다.
  12. 하기 화학식 III의 화합물.
    <화학식 III>
    Figure pct00073

    상기 식에서, Z는 수소 원자 또는 니트로 기를 나타내고, R3은 화학식 I에 정의된 바와 같고, R4는 4-(메틸카르바모일)-옥사졸-2-일 기를 나타낸다.
  13. 하기 화학식 Ia의 화합물.
    <화학식 Ia>
    Figure pct00074

    상기 식에서, R2, R3, R4, m, n, o 및 p는 제1항에 정의된 바와 같고, G는 화학식 I에 정의된 바와 같은 기 A의 부분, 즉 공유 결합 또는 -O-C1-6-알킬렌 기의 C1-6-알킬렌 부분을 나타낸다.
  14. 하기 화학식 IIa의 화합물.
    <화학식 IIa>
    Figure pct00075

    상기 식에서, R2는 제1항의 화학식 I에 정의된 바와 같고, o 및 p는 1을 나타내고, m 및 n은 1 또는 2를 나타내지만, m 및 n이 함께 값 2를 나타내지는 않고, G는 화학식 I에 정의된 바와 같은 기 A의 부분, 즉 공유 결합 또는 -O-C1-6-알킬렌 기의 C1-6-알킬렌 부분을 나타내고, GP는 보호기, 예컨대 Boc (tert-부틸옥시카르보닐), Cbz (벤질옥시카르보닐), 벤질 또는 벤즈히드릴을 나타낸다.
  15. 하기 화학식 II의 화합물.
    <화학식 II>
    Figure pct00076

    상기 식에서, R1, R2, m, n, o 및 p는 제1항에 정의된 바와 같고, A는 산소 원자를 나타내고, 단 R1은 플루오로페닐 기가 아니다.
  16. 하기 화학식 IIe의 화합물.
    <화학식 IIe>
    Figure pct00077

    상기 식에서, R2는 제1항에 정의된 바와 같고, o 및 p는 1을 나타내고, m 및 n은 1 또는 2를 나타내지만, m 및 n이 함께 값 2를 나타내지는 않고, G는 화학식 I에 정의된 바와 같은 기 A의 부분, 즉 공유 결합 또는 -O-C1-6-알킬렌 기의 C1-6-알킬렌 부분을 나타내고, GP는 보호기, 예컨대 Boc (tert-부틸옥시카르보닐), Cbz (벤질옥시카르보닐), 벤질 또는 벤즈히드릴을 나타낸다.
  17. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 의약으로서 사용하기 위한 염기 형태 또는 제약상 허용되는 산 부가염 형태의 화학식 I의 화합물.
  18. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 염기 형태 또는 제약상 허용되는 산 부가염 형태의 하나 이상의 화학식 I의 화합물, 및 임의로 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제를 함유하는 제약 조성물.
  19. 내인성 칸나비노이드 및/또는 효소 FAAH에 의해 대사되는 임의의 다른 기질이 관련된 병리상태의 예방 또는 치료를 위해 의도되는 의약을 제조하기 위한, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 염기 형태 또는 제약상 허용되는 산 부가염 형태의 화학식 I의 화합물의 용도.
  20. 신경원성 유형의 급성 또는 만성 통증, 염증성 질환과 연관된 급성 또는 만성 통증, 급성 또는 만성 말초 통증, 현기증, 구토, 오심, 섭식 장애, 신경학적 및 정신과적 병리상태, 급성 또는 만성 신경변성 질환, 간질, 수면 장애, 심혈관 질환, 신장 허혈, 암, 면역계 장애, 알레르기성 질환, 기생충, 바이러스 또는 박테리아 감염성 질환, 골다공증, 안구 질병, 위장 질환, 요실금 또는 방광 염증의 예방 또는 치료를 위해 의도되는 의약을 제조하기 위한, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 염기 형태 또는 제약상 허용되는 산 부가염 형태의 화학식 I의 화합물의 용도.
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