TW201043619A

TW201043619A - 7-aza-spiro[3.5]nonane-7-carboxylate derivatives, preparation thereof and therapeutic use thereof

Info

Publication number: TW201043619A
Application number: TW099115021A
Authority: TW
Inventors: Ahmed Abouabdellah; Nathalie Chereze; Aude Fayol; Alistair Lochead; Mourad Saady; Julien Vache; Philippe Yaiche
Original assignee: Sanofi Aventis
Priority date: 2009-05-12
Filing date: 2010-05-11
Publication date: 2010-12-16
Also published as: CA2761663A1; EA201171387A1; AU2010247214A1; CO6460743A2; BRPI1013932A2; EP2430012A1; EP2430012B1; CL2011002835A1; AR076563A1; US20130211087A1; UY32630A; SG176042A1; WO2010130945A1; IL216238A0; US20120129830A1; MX2011012061A; TN2011000570A1; CN102459232B; CA2761663C; JP5680624B2

Description

201043619 六、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明之標的物係7-氮雜-螺[3.5]壬烷7级缺此」=也竣酸酯衍生物、其製備及其醫療用途。【先前技術】仍需要發現及開發抑制酶FAAH(脂肪酸醯胺水解酶）之產品。本發明化合物滿足此目的。【發明内容】本發明化合物係如通式（I):

其中 h表示氫或氟原子或羥基、氰基 '三氟甲基、c]_6_烷基、C!_6-烷氧基或nr8r9基； m、η、〇及p相互獨立地表示自〇至3範圍之數值；應瞭解，2$m+nS5 且 2$ο+ρ$5 ; Α表示共價鍵、氧原子、Cl_6_伸烷基或_〇_Ci6_伸烷基 (其中，由氧原子表示之末端係與Rl基連接且由伸烷基表示之末端係與該二環系之碳連接）； R1表示視情況經一或多個R0及/或基取代之尺5基； R5表示選自苯基、吡啶基、嗒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、 147871.doc 201043619 • 三嗪基、萘基、喹琳基、異喹琳基、s；^°秦基、喹唑淋基、喹噁啉基、4啉基或萘啶基之基團； R6表示鹵原子、氰基、-CH2CN、硝基、羥基、Cu-烷、基、Cl-6-烧氧基、Cl-6-石氣代烧*基、Ci_6-鹵代烧基、Cl-6-¾ 代燒氧基、Cw-鹵代硫代烷基、c3_7-環烷基、C3-7-環烷 Μ 基-C丨_3-伸烷基、C3_7-環烷基-C卜3-伸烷基-Ο-、NR8R9、 nr8cor9、nr8co2r9、nr8so2r9、nr8so2nr8r9、 cor8、co2r8、CONR8R9、S02R8、S02NR8R4 _〇-(CN3- ❹ 伸烷基）-0基； R7表示選自苯基、。比咬基、塔嗓基、〇密咬基、α比嗓基或二σ秦基之基團’該或該等R7基可經一或多個彼此相同或不同之R6基取代； R·3表示氫或氟原子、<^_6-烷基或三氟曱基； R·4表示選自呋喃基、。比略基、噻吩基、嘆唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、吡唑基、噁二唑基、噻二唑基、 Q 咪唾基、三唑基或四唑基之5-員雜環；此雜環視情況經一或多個選自以下各者之取代基取代：鹵原子 '或（^^烷基、C〗_6_鹵代烷基、（：3_7_環烷基、c37_環烷基_Ci3_伸烷 • 基、Cw-鹵代烷氧基、氰基、NR8R9、nr8cor9、 nr8co2r9、nr8so2r9、nr8so2nr8r9、cor8、co2r8、 CONR8R9、CONdKCu-伸院基 _NRl〇Rn)、s〇2R8、 S〇2NR8R9、或-0-((^-3-伸烧基）_〇•基； RS及Rg相互獨立地表示氫原子或Ci6_烷基；或與附接其之原子形成： 147871.doc 201043619 在NRSR9情況下之選自氮雜環丁烷、吡咯啶、哌啶、嗎啉、硫代嗎啉、氮呼、氧氮呼或哌嗪環類之環，此環可經 1 Cn烧基或节基取代；在NRsCOR9情況下之内醯胺環；在NRsC〇2R9情況下之噁唑啶酮、噁嗪酮或噁氮呼酮環；情況下之碏内醯胺環；且在NhSOWRsR9情況下之四氫噻唑二氧化2 或硫二氮雜環己烷二氧化物環；且 R]〇及相互獨立地表示氫原子或Ci6_烷基。在通式⑴化合物中，第一化合物子群係由其中R2表示氫原子之化合物組成。在通式（I)化合物中，第二化合物子群係由其中m、n、〇及P之數值為1或2之化合物組成。在此子群中，另一化合物群係由其中n之數值為工或 2且〇及p之數值為1之化合物組成。在通式（I)化合物中，第三化合物子群係由其中m、η、〇及Ρ之數值為丨、或另外ρ&0具有i值且n&m之數值為2、或另外η、〇及p之數值為丨且爪之數值為2之化合物組成。在通式（I)化合物中，第四化合物子群係由其中Α表示氧原子之化合物組成。在通式(I)化合物中，第五化合物子群係由其中Ri表示未經取代或經一或多個&及/或&基取代之心基之化合物組成； RS表示苯基、萘基或異喹啉基； R6表示齒原子（更特別係氟或氯原子）、或-鹵代 147871.doc 201043619 烷基（更特別係三氟甲基）或(：1_6-烷氧基（更特刮係乙氧基）；及 R7表示可經一或多個彼此相同或不同之尺6基取代之苯基。在通式（I)化合物中，第六化合物子群係由其中Rl表示經一或多個R0及/或尺7基取代之尺5基之化合物組成； R5表示苯基；〇 R6表示鹵原子（更特別係氟或氯原子）、或Ck-鹵代烷基（更特別係三氟甲基）；及尺7表示可經一或多個彼此相同或不同之選自鹵原子 (更特別係氟原子）之r6基取代的苯基。在通式（I)化合物中，第八化合物子群係由其中Ri表示經一或多個R6基取代之尺5基之化合物組成； Κ·5表示萘-2-基；及

Re表示C^6-烷氧基，更特別係乙氧基。〇在通式⑴化合物中，第九化合物子群係由其中R!表示經一或多個R6基取代之Rs基之化合物組成； R5表示萘-1-基；及 ‘ R·6表示鹵原子’更特別係氣原子。 . I通式（I)化合物巾，第十化合物子群係由其巾&表示未經取代之Rs基且Rs基表示異喹啉_7_基之化合物組成。在通式（I)化合物巾，第十—化合物子群係由其中&表示氫原子之化合物纟且成。在通式⑴化合物中，第十二化合物子群係由其中^表示 147871.doc 201043619 選自噻唑基、三唑基、噁唑基或異噁唑基之基團之化合物組成；此基團未經取代或經一或多個Cl_6烷基或c〇NR8R9基取代；

Rs及R9相互獨立地表示氫原子或Cl_6_烷基。更特別係，該烧基為曱基。在通式（I)化合物中，第十三化合物子群係由其中心表示噻唑-4-基（此基團未經取代）之化合物組成。在通式（I)化合物中，第十四化合物子群係由其中化表示噻唑-2-基（此基團經一或多個c〇NR8R9基取代）之化合物組成；

Rs及Rg相互獨立地表示氫原子或Ci 0烷基。更特別係，該（^_6-烷基為甲基。在通式（I)化合物中，第十五化合物子群係由其中R4表示異°惡β坐-5 -基之化合物組成；此基團經一或多個C〇NR8R9基取代；

Rs及I相互獨立地表示氫原子或Ci十烷基。更特別係，該（^.6-烷基為甲基。在通式（I)化合物中，第十六化合物子群係由其中K表示選自任- 1H-1，2,4-三唾_5_基之基團（此基團經—或多個Cn 烧基取代）之化合物組成。在通式（I)化合物中，第十七化合物子群係由其中&表示選自任一噁唑-2-基之基團之化合物組成；此基團經一或多個C〇NR8R9基取代； 14787I.doc 201043619 R8及I相互獨立地表示氫原子或Cl十烷基。更特別係，該（^-6-烷基為曱基。在通式⑴化合物中，第十八化合物子群係由其中心及/ 或R2及/或R·3及/或R4及/或n及/或〇及/或〇及/或p及/或A同時如以上基團中所定義之通式⑴化合物組成。在通式（I)化合物中，可述及以下化合物（由軟體 AutoNom生成之IUPAC命名）： 1. 2-(4-氯苯氧基）-7_氮雜-螺-[3.5]壬烷_7_羧酸噻唑_4_基曱醋。 2. 2-(4-氣-苯氧基）-7-氮雜-螺[3.5]壬烷_7_羧酸2_甲基 -2H-[1,2,4]三唑-3-基甲酯及其鹽酸鹽。 3. 2-(4-氯-苯氧基）-7_氮雜-螺[3·5]壬烷_7_羧酸3_甲基胺曱醯基-異噁唑-5-基甲酯。 4· 2-(4-氯苯氧基）-7-氮雜-螺[3.5]壬烷_7_羧酸3_胺甲醯基-異噁唑-5-基曱酯。 5. 2-(3-三-氟曱基苯氧基）-7-氮雜-螺[3.5]壬烷_7_羧酸3_ 甲基胺甲醢基-異噁唑-5-基甲酯。 6. 2-(3-三氟-曱基苯氧基）-7-氮雜-螺[3.5]壬烷·7_羧酸3_ 胺甲醯基-異噁唑-5-基曱酯。 7. 2-(4'-氟-聯苯-3-基氧）-7-氮雜-螺[3.5]壬烷_7_羧酸3_曱基胺甲醯基-異噁唑-5-基曱酯。 8. 2-(7-乙氧基-萘-2-基氧）-7-氮雜·螺[3.5]壬烷_7•羧酸3_ 曱基胺曱醯基-異噁唑-5-基甲酯。 9. 2-(3_二氟-曱基本氧基）-6-氦雜-螺[3.4]辛院_6_叛酸3_ 147871.doc 201043619 胺甲醯基-異噁唑-5-基甲酯及其鹽酸鹽（異構體ΐ+π)。 10. 2-(3-三氟-甲基苯氧基）_6_氮雜-螺[3.4]辛烷冬叛酸3- 胺甲醯基-異噁唑-5-基甲酯（化合物9號之異構體I)。 11_ 2-(3-二氟-甲基苯氧基）_6_氮雜-螺[3.4]辛烧-6-缓酸3- 胺曱醯基-異°惡°坐-5-基甲醋（化合物9號之異構體η)。 12. 2-(4’-氟-聯苯·3-基氧）_7_氮雜·螺[3,5]壬烧_7-叛酸3- 胺曱醯基-異噁°坐-5 -基甲g旨。 13. 2-(7-乙氧基萘_2_基氧）_7_氮雜-螺[3.5]壬烷_7_羧酸3_ 胺曱醯基-異噁唑-5-基甲醋。 14. 2-(3-二氟曱基-苯氧基）_6_氮雜_螺[34]辛烷羧酸 4-胺甲醯基-噁唑-2-基曱酯（異構體i+h)。 15. 2-(3-三氟-曱基苯氧基）_6_氮雜_螺[34]辛烷_6羧酸4_ 甲基胺甲醯基-噁唑-2-基甲酯（異構體1+11)。 16. 2_(4氣萘+基氧）_7_氮雜_螺[3 5]壬烧_7邊酸％胺曱酿基-異°惡σ坐-5 -基甲醋。 17· 2-(4-氣萘-1-基氧）_7_氮雜_螺[3 5]壬烧_7_叛酸3_甲基胺曱醯基-異噁唑-5-基曱酯。 18· 2_(4’_氟-聯苯_4·基氧”_氮雜都5]壬烷羧酸％胺甲醯基-異噁唑-5-基曱酯。 19·導氟聯苯-4-基氧”_氮雜·螺[35]壬烷_7_羧酸3_ 甲基胺曱醯基-異噁唑-5-基曱酯。 2〇· 2-(4’-氟聯苯-3-基氧)_7_氮雜螺[3 5]壬烷_7·羧酸甲基胺曱醯基-噻唑-2-基甲醋。 21. 2-(異喧淋-7-基氧）·7_氮雜_螺[3 5]壬燒_7_竣酸3甲基 147871.doc -10- 201043619 胺甲醯基-異噁唑-5-基曱酯。 22. 2-(4-氯-3-氟苯氧基）-7-氮雜-螺[3.5]壬烷-7-羧酸3-甲基胺甲醯基-異噁唑-5-基甲酯。 23· 6-(4-氯-3-氟苯氧基）-2-氮雜-螺[3.3]庚烷-2-羧酸3-曱基胺甲醯基-異噁唑-5-基曱酯。 24. 6-(4-氯-3-氟苯氧基）-2-氮雜-螺[3·3]庚烷-2-羧酸3-胺曱醯基-異噁唑-5-基甲酯。 25. 6-(4’-氟-聯苯-4-基氧）-2-氮雜-螺[3.3]庚烷-2-羧酸3-曱基胺甲醯基-異噁唑-5-基甲酯。 26. 2-(4-氯-3-氟苯氧基）-6-氮雜-螺[3.4]辛烷-6-羧酸3-胺甲醯基-異噁唑-5-基曱酯（異構體I+II)。 27. 2-(4-氯-苯氧基）-6-氮雜-螺[3.4]辛烷-6-羧酸3-甲基胺甲醯基-異噁唑-5-基甲酯（異構體I+II)。 28. 2-(4’-氟-聯苯-4-基氧）-6-氮雜-螺[3.4]辛烷-6-羧酸3-胺曱醯基-異噁唑-5-基曱酯（異構體I+II)。 q 29. 2-(4’-氟-聯苯-4-基氧）-6-氮雜-螺[3.4]辛烷-6-羧酸3- 曱基胺曱醯基-異噁唑-5-基曱酯（異構體I+II)。 30. 2-(4-氯萘-1-基氧）-6-氮雜-螺[3.4]辛烷-6-羧酸3-胺曱 . 醯基-異噁唑-5-基甲酯（異構體I+II)。 31. 2-(4-氯萘-1-基氧）-6-氮雜-螺[3.4]辛烷-6-羧酸3-曱基胺甲醯基-異噁唑-5-基甲酯（異構體I + II)。 32. 2-(4'-氟-聯苯-4-基氧）-6-氮雜-螺[3.4]辛烷-6-羧酸3-曱基胺曱醯基-異噁唑-5-基曱酯（化合物29之異構體I)。 33. 2-(V-氟-聯苯-4-基氧）-6-氮雜-螺[3.4]辛烷-6-羧酸3- 147871.doc -11 - 201043619 甲基胺甲醯基-異噁唑-5-基甲酯（化合物29之異構體π)。通式（I)化合物可含有一或多個不對稱碳。其可呈對映異構體或非對映異構體之形式存在。通式⑴化合物亦可呈順式或反式立體異構體之形式存在。此等立體異構體、對映異構體及非對映異構體、及其混合物（包括外消旋混合物）係本發明之部分。通式（I)化合物可呈鹼型或酸加成鹽之狀態存在。此等加成鹽係本發明之部分。此等鹽宜使用醫藥上可接受的酸製備，但是其他用於 (例如）純化或單離通式⑴化合物之酸的鹽亦係本發明之部分。在本發明上下文中，應理解以下含義： _ ct_z(其中，t&z之數值可為1至8)，可具有（至2個碳原子之碳鏈，例如C!·3，可具有丨至3個碳原子之碳鏈； -烷基，飽和直鏈或分支鏈脂族基，例如^七烷基表示 1至6個碳原子之直鏈或分支碳鏈，更特別係甲基、乙基、丙基'異丙基、丁基、異丁基、第三丁基、戊基或己基； _伸烷基，二價飽和直鏈或分支鏈烷基，例如伸烷基表不1至3個碳原子之二價飽和直鏈或分支碳鏈，更特別係亞甲基、伸乙基、丨_曱基伸乙基或伸丙基； -%院基’環狀烧基’例WC3.7_環烷基表示3至7個碳原子之環狀碳基，更特別係，環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基； 147871.doc 201043619 具有飽和直鍵或分支鏈的脂族鏈之-0-烧 ’具有飽和直鏈或分支鏈的脂族鏈之-S-烧鹵代炫基，其中一或多個氫Κ早風项于經鹵原子置換之烷基； -鹵代烧氧基，其中一或多個氫奴〜y IU虱尽于經鹵原子置換之烷 Ο 氧基； -鹵代硫代烧基，其中一或多個急；g上上 4夕個虱原子經！|原子置換之硫代烷基； -鹵原子，說、氣、溴或磁； -TFA :三氟乙酸； -ACN :乙腈。可藉由以下反應圖說明之不同方法製備本發明化合物。此等所用之方法、及中間化合物係本發明之標的物。 Ο 烧氧基’ 基，硫代烷基基；反應圖1

因此’第一製備法（反應圖1)包括：在鹼（如，三乙胺、吡啶、N，N-二曱基-胺基吡啶或N，N-二異丙基乙胺）的存在下，於溶劑（甲苯、乙腈或二氯乙烷）中，在環境溫度至該溶劑之回流溫度之間的溫度下，使通式（11)胺（其中，A、 147871.doc •13· 201043619 hl、m、η、〇及P係如上通式⑴中所定義）與通式（πι) 碳酸醋(其中，z表示氫原子或硝基，且係如上通式 ⑴中所定義）反應。反應圖2

獲得通式（I)化合物（其中，A更特別係表示氧原子或—θα-6-伸烷基）之第二製備法（反應圖2) 包括：第一步，使通式（叫醇（其中，R2、m、η、0及Ρ係如上通式⑴中所定義，G表示如上通式⑴中所定義之Α基團之部分即共價鍵或該-O-Cm-伸烷基iCi_6_伸烷基部分，且〇1>表示保護基，如Boc(第二丁氧基羰基）、Cbz(苄氧基羰基）、苄基或二苯甲基）； 1 一 -與通式（IV)醇衍生物（其中Ri係如上所定義）利用光延 (Mitsunobu)反應條件（Synthesis，1981，1至 28)反座， -或與通式（IVa)鹵素衍生物（其中1係如上所定義且X 表示氟、氣、漠或碘原子）利用芳族或雜芳族親核取代、或Ο-芳基化或布赫瓦爾德（Buchwald)〇雜芳基化 147871.doc -14- 201043619 (例如，藉由含鈀或含銅觸媒）反應；接著脫除保護基反應，例如在三氟乙酸存在下或於含鹽酸之異丙醇或二噁烷溶液中進行，以產生通式（IIb)胺（其中’ G、R2、m、n、〇及p係如上之式（IIa)胺中所定義’且 1係如上通式⑴中所定義）。光延（Mitsunobu)反應之替代 &應在於：使通式（IV)醇衍生物與由通式（Ila)化合物之醇吕能基藉由曱苯磺酸根之活化獲得之通式（lie)化合物反 0 應。隨後’將因此所獲得之通式（lib)化合物在上述條件 (反應圖1)下’藉由與通式（ΙΠ)碳酸酯之縮合，轉化為通式 (I)化合物。獲得通式（1)化合物（反應圖2)(其中，Α更特別係表示氧原子或-O-Ck-伸烷基）之替代反應在於：藉由如上所定義之脫除保護基反應脫除如上所定義之通式（Ila)醇之保護基’獲得通式（lie)胺基醇，隨後在上述條件（反應圖丨）下，使此通式（lie)胺基醇（其中，R2、m、η、〇及p係如上通式 Q (1)中所定義，且G表示如上通式（I)中所定義之Α基團之部分’即該-0-C〗·6-伸烷基之共價鍵或Ci6_伸烷基部分）與如上所定義之通式（III)碳酸酯反應，以產生通式（Ia)胺基曱 . 酸酯衍生物（其中，R2、R3、R4、m ' n、0及P係如上通式 (I)中所定義’且G表示如通式（I)中所定義之α基團之部分’即該-o-Ch6·伸烷基之共價鍵或Ci_6_伸烷基部分）。所獲得之碳酸酯衍生物（la)隨後藉由通式ri〇h(iv)醇進行如上所定義之光延（Mitsunobu)反應條件，或由如上所定義之的通式R1 X(IVa) _化衍生物進行芳族或雜芳族親核取代、 147871.doc -15- 201043619 或0-方基化或布赫瓦爾德（Buchwald)0-雜芳基化反應（例如’藉由含鈀或含銅觸媒），轉化為通式⑴化合物。反應圖3

關於合成通式（I)化合物（其中，Ri表示特別經Ci 6-烷基、Cy環烧基或C37_環烷基_Ci3_伸烷基類型之&基、或經如上通式⑴中所定義之R7基取代之R·5基）開發第三種方法（反應圖3)。因此，第一步驟在於：在以上所定義之條件（反應圖1)下，使通式⑴d)胺（其中，A、r2、r5、m、 η、o及p係如上通式⑴中所定義，且川表示氯、溴或碘原子或三敦曱續酸根）與如上所定義之通式（ΙΠ)碳酸酯反應，以產生通式（lb)胺基曱酸酯衍生物（其中，a、r2、&、 R4、R5、m、n、〇及p係如上通式⑴中所定義，且κ係如上所定義）。隨後’在如上所定義之通式（Ib)重要中間體 (Ul係在需要引入R6或基（反應圖3)之位置）上，進行過渡金屬（如鈀（0))催化之偶聯反應： -藉由鈴木（Suzuki)類型反應，例如藉由烷基、環烧基、芳基或雜芳基二經棚酸， -或藉由斯蒂爾（StiUe)類型反應，例如使用芳基或雜芳 147871.doc •16- 201043619 基二院基锡衍生物，或藉由根岸（Negishi)類型反應，例如使用烷基、環烷基、芳基或雜芳基_化物辞酸鹽衍生物。本發明之另一標的物係關於式（ΙΠ)化合物：

其中Ζ表不氫原子或硝基，R·3係如式（I)中所定義且尺4表示 4-(曱基胺曱醯基）_噁唑_2_基β 本發明之另—標的物係關於通式（la)化合物：

其中’ R2、R3、r4、m、n、〇及p係如通式⑴中所定義且G 表示通式（I)中所定義之A基團之部分，即該_〇_Ci6_伸烷基之共價鍵或CK6-伸烷基部分。此等化合物中，可述及2-羥基-7-氮雜-螺[3.5]壬烷_7-羧酸噻唑-4-基甲賴。本發明之另一標的物係關於通式（lb)化合物：

其中，A、R2、&、r4、R5、m、n、。及p係如根據技術方案1之通式（I)中所定義且A表示氯、溴或碘原子或三氟曱 147871.doc -17- 201043619 磺酸根。本發明之另一標的物係關於通式（π)化合物：

其中，R!、R2、m、n、〇及p係如通式⑴中所定義且a表示氧原子’指定I不為氟苯基。此等化合物中，可述及以下各者： 2-(4-氯苯氧基）_7-氮雜-螺[3.5]壬烷； 2-(4·-氟聯苯-3-基氧）_7·氮雜-螺[3.5]壬烷； 2-(4^氟聯苯-4-基氧）-7-氮雜-螺[3.5]壬烷 (】H NMR (DMSO) δ (ppm): 8.80 (寬8, 2H)，7.65 (t， 2H); 7.60 (d, 2H); 7.30 (t, 2H); 6.95 (d, 2H); 4.80 (qt, 1H); 3.00 (寬 d，4H); 2.55 (m，2H); 1.90 (m，2H); 1.80 (dt, 4H)); 2-(4-氯萘-1-基氧）_7_氮雜_螺[3 5]壬烷； 2-(4-氯萘-1-基氧）_6_氮雜_螺[3 4]辛烷； 2-(3-三氟甲基苯氧基）_6_氮雜_螺[34]辛烷； 2-(4 -氟-聯笨_4_基氧）-6 -氮雜-螺[3.4]辛院； 6-(4-亂-3-鼠苯氧基）_2_氮雜-螺[3.3]庚烧； 6-(4 -氣聯苯_4-基氧）_2 -氮雜-螺[3.3]庚烧； 2-(7-乙氧基萘-2-基氧）-7-氮雜-螺[3.5]壬烷 (〗H NMR (DMSO) δ (ppm): 8.90 (寬 s，2H), 7.75 (d， 2H); 7.20 (s, 1H); 7.10 (s, 1H); 7.〇〇 (d, 1H); 6.95 (d, 201043619 1H); 4.85 (qt，1H); 4.15 (qd, 2H); 3.00 (寬 d, 4H); 2 55 (m, 2H)； 1.95 (m, 2H); 1.80 (dt, 4H); 1.40 (t, 3H))； 6-(7-氮雜-螺[3·5]壬_2_基氧）異喹啉 (!H NMR (DMSO) δ (ppm): 9.20 (s, 1H), 8.35 (d, 1H)· 7.90 (d，1H); 7.65 (d，1H); 7.40 (t，2H); 4.90 (qt，1H); 2.65 (K 4H); 2.50 (m, 2H); 1.85 (m, 2h); i 55 ⑷ 4H)) ； ’ 5 2-(4-氯苯氧基;)_6_氮雜_螺[3 ·4]辛烷 (】H NMR (DMSO) δ (ppm): 8.80 (寬 s，2Η)，7.35 (d 1H); 6.90 (t, 2H); 4.75 (qt, 1H)； 3.20 (m, 4H); 2.60 (m. 2H); 2.15 (m, 2H); 2.00 (m，2H))。本發明之另一標的物係關於通式（IIa)化合物：

(Ha) Q 其中，R2係如通式⑴中所定義，。及P表示1，且m&n表示 1或2，但是瓜及!!不一起表示數值2，G表示如通式⑴中所定義之A基團之部分，即該_0_Ci·6·伸烷基之共價鍵或c】-6_ ，伸烷基部分，且GP表示保護基，如Boc(；第三丁氧基羰基）、Cbz(苄氧基羰基）、苄基或二苯甲基。此等化合物中，可述及以下各者： 2_羥基-6-氮雜-螺[3.4]辛烷·6_羧酸第三丁酯 (!H NMR (DMSO) δ (ppm): 4.7 (t，1H); 4.1 (m，1Η). 3.2 (m, 4H); 2.2 (m, 2H); 1.8 (m, 4H); 1.4 (s, 9¾)); 147871.doc •19· 201043619 6-起基-2-氮雜-螺[3 3]庚烷_2_羧酸第三丁酯 (H NMR (DMSO) δ (ppm): 5.00 (d, 1H); 3.95 (hex, 1H); 3.75 (d, 4H); 2.40 (m, 2H); 1.95 (m, 2H); 1.40 (s? 9H))。，本發明之另一標的物係關於通式（He)化合物：

其中，R2係如通式⑴中所定義，〇及卩表示i，m&n表示i 或2，但是m&n不一起表示數值2，G表示如通式⑴中所定義之A基團之部分，即該-O-C^.6·伸烷基之共價鍵或(^_6_伸烷基部分’且GP表示保護基，如Boc(第三丁氧基羰基）、 Cbz(苄氧基羰基）、苄基或二苯甲基。此等化合物中，可述及以下各者： 2-(甲苯-4-磺醯氧基）-6-氮雜-螺[3_4]-辛烷_6_羧酸第三丁酯 (H NMR (DMSO) δ (ppm): 7.80 (d, 2H), 7.50 (d, 2H)； 4.90 (m, 1H); 3.15 (m, 4H); 2.45 (s, 3H); 2.20 (m, 2H)； 2.10 (m, 2H); 1.80 (t, 2H); 1.40 (s, 9H))； 2-(甲苯-4-磺醯氧基）-6-氮雜-螺[3.4]_辛烷_6_羧酸第三丁酯（異構體2a) (]H NMR (DMSO) δ (ppm): 7.80 (d, 2H), 7.50 (d, 2H)； 4.90 (qt, 1H); 3.15 (m, 4H); 2.45 (s, 3H); 2.25 (t, 2H)； 2.05 (t, 2H); 1.80 (m, 2H); 1.40 (s, 9H)); 2-(曱苯-4-磺醯氧基）-6-氮雜-螺[3.4]-辛烷_6_羧酸第三丁 147871.doc -20- 201043619 酯（異構體2b) (!H NMR (DMSO) δ (ppm): 7.80 (d, 2H), 7.50 (d, 2H); 4.90 (qt, 1H); 3.20 (m, 4H); 2.45 (s, 3H); 2.20 (t, 2H); 2.10 (t，2H); 1.80 (m, 2H); 1.40 (s，9H))。其他通式（II)、（Ila)、（lib)、（lie)、（lid)、（III)、（IV)及 (IVa)化合物或其他試劑係可購得或描述於文獻資料中，或其等可藉由其描述且熟習此項技術者已知之方法製備。【實施方式】以下實例說明製備某些本發明化合物。此等實例不限制且僅說明本發明。微分析、IR及NMR頻譜及/或LC-MS(與質譜法偶聯之液體層析法）證實所獲得化合物之結構及純度。 MP(°C )表示以攝氏度計之熔點。Rf表示由TLC(薄層層析）分析所獲得之滞留時間。在該等實例之標題中之括弧中顯示之數字對應彼等以下表格中之第一欄。使用IUPAC(國際純粹及應用化學聯合會（International Union of Pure and Applied Chemistry))命名法命名以下實例中之化合物。化合物9號係異構體之混合物。化合物1 〇號係化合物9號之異構體I且化合物11號係化合物9號之異構體II。化合物29號係異構體之混合物。化合物32號係化合物29 號之異構體I且化合物33號係化合物29號之異構體II。化合物14、15、26、27、28、30及31係異構體之混合 147871.doc •21 - 201043619 物。實例1 (化合物1號） 2-(4-氣苯氧基）_7氣雜_螺_[3 5】壬燒_7_叛酸嗟嗤_4基甲酯 1.1乙酸7-氮雜-螺[3.5]壬_2_基醋氫溴酸鹽將 0.800 g(2.91 mmol)之 2_經基-7_1雜_螺_[3 5]壬烷 _7_ 羧酸节酯（WO 9222550)緩慢添加至5 ml含於冷卻至〇ζ之 5.7Ν氫溴酸之乙酸溶液。在〇〇c下攪拌1小時後，添加π ml乙醚並攪拌該介質丨小時。在燒結過濾器上過濾所形成之沉澱，並經乙醚大量地沖洗。在8(rc下，真空下乾燥整仪’獲得0.380 g呈白色固體型之預期產物。 1.2 2-乙醯氧基氮雜-螺[3.5]-壬烷-7-羧酸噻唑-4-基甲酯將在1.1步驟所獲得之0.280 g(i.〇6 mmol)之乙酸7-氮雜_ 螺[3.5]壬-2-基酯氫溴酸鹽溶於3 mi甲醇中。在環境溫度下’添加0.20 ml(1.17 mmol)N，N-二異丙基乙胺。攪拌該介貝3分鐘’隨後添加3 mi含0.297 g(l_〇6 mmol)(4-硝基-笨基）碳酸噻唑-4-基甲基酯（WO 2008013834)之二氣曱烷溶液。在環境溫度下，攪拌14小時後，用二氯曱烷及1 N苛性鈉的水溶液稀釋該介質。分離水相後，用1 N苛性鈉的水溶液清洗有機相兩次，隨後用飽和氯化銨水溶液清洗三次’經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮至乾燥。獲得〇.33 g呈粉末型之預期產物，其直接用於以下步驟。

熔點（°C )=94至 96°C H NMR (CDC13) δ (ppm): 8.85 (s, 1H), 7.40 (s, 1H); 5-35 (s, 2H); 5.10 (qt, 1H); 3.50 (m, 4H); 2.40 (m, 2H); 147871.doc -22- 201043619 2.10 (s，3H); 1·90 (m，2H); 1.65 (m，4H)。 1.3 2-羥基-7-氮雜-螺[3_5]_壬烷_7_羧酸噻唑_4_基甲酯將在步驟1.2中所獲得之0.267 g(〇.82 mm〇l)該2-乙醯氧基-7-氮雜-螺[3.5]壬烷-7-羧酸噻唑基曱酯溶於2瓜丨曱醇中，隨後添加0.5 ml水及〇·ι14 g(0.82 mm〇1)碳酸鉀。在環境溫度下攪拌1小時後，在真空下濃縮該介質，隨後將其溶於水。用二氯甲燒萃取水溶液兩次，隨後合併有機相，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮至乾燥。獲得〇 222 g呈無色油狀物型之預期產物。 *H NMR (CDC13) δ (ppm): 8.75 〇，1H)，7.30 (s, 1H); 5.20 (s, 2H); 4.25 (qt, 1H); 3.35 (m, 4H); 2.20 (m, 2H); 1.65 (m, 2H); 1.45 (m, 4H) 〇 1.4 2-(4 -氣苯氧基）_7_氮雜_螺_[3 5]壬烧_7_羧酸嘆唑_4-基甲酯在惰性氣體下，將在步驟1.3中獲得之〇.n g(〇39 2-羥基-7-氮雜-螺[3.5]-壬烷-7-羧酸噻唑_4-基甲酯溶於4 mi 甲苯中。添加0.160 g(0.61 mmol)三苯基膦及〇〇6() g(〇47 mmol) 4_氯酚。將該介質冷卻至〇°C並添加1 1111含〇〇96 g (0.48 mmol)偶氮二羧酸二乙酯之甲苯溶液。在環境溫度下攪拌該介質14小時’隨後真空下濃縮。將所獲得之殘留物溶於水並用乙酸乙醋萃取兩次。合併的有機相經硫酸鈉乾燥’過慮及真空下濃縮。藉由用50/50至80/20的環己烧及乙酸乙Sa之混合物洗脫之碎膠層析純化所獲得之殘留物。獲得0.04 g呈固體型之預期產物。 147871.doc •23· 201043619 熔點（°C) : 86至 88°C LC-MS: M+H=393 'H NMR (CDC13) δ (ppm): 8.85 (s, 1H), 7.40 (s, 1H); 7.30 (t, 2H); 6.80 (d, 2H)； 5.35 (s, 2H); 4.70 (qt, 1H); 3.35 (m, 4H); 2.45 (m，2H); 2_00 (s, 2H); 1.65 (m, 4H)。實例2(化合物2號） 2-(4·氣-苯氧基）-7-氮雜-螺[3.5]壬烷-7-羧酸2-甲基-2H-[1，2,4]三唑-3-基甲酯鹽酸鹽 2.1 2-(4 -乳苯氧基）-7 -乳雜•螺[3.5]-壬烧-7-缓酸第三丁面旨在惰性氣體下，將0.60 g(2.49 mmol)2-羥基-7-氮雜-螺 [3.5]-壬烷-7-羧酸第三丁酯（WO 2003084948)溶於25 ml曱苯中。添加 1.024 g(3.90 mmol)三苯基膦及 0.384 g (2.98 mmo1)4-氯酚。將該介質冷卻至〇°C，隨後添加3 ml含0.528 g (3.03 mmol)偶氮二羧酸二乙酯之曱苯溶液。在環境溫度下攪拌該介質14小時，隨後真空下濃縮。將所獲得之殘留物溶於飽和碳酸鈉水溶液中並用二氣曱烷萃取兩次。用飽和氣化鈉水溶液清洗合併的有機相一次，經硫酸鈉乾燥，過濾及真空下濃縮。獲得〇 874 g殘留物，其直接用於以下步驟。 2_2 2-(4-氯苯氧基）_7_氮雜螺[3.5]_壬烷將在广驟2.1中户斤獲得之〇874 g(2 49 mmol)2-(4-氯笨氧基）-7-氮雜-螺·[3.5]壬烷_7_羧酸第三丁酯溶於5 mi二噁烷中’並伴隨授拌緩慢地添加9.32 ml(37.29 mmol)之4 N鹽酸的二噁烷溶液。在環境溫度下攪拌3小時後，將該介質真 147871.doc -24- 201043619 空下濃縮並將殘留物溶於1 N鹽酸的水溶液中。用乙酸乙醋萃取水相兩次，隨後藉由添加35%苛性鈉溶液緩慢驗化至pH 10。用二氯甲烷萃取水相三次。將此三次有機萃取 • 物合併’用飽和氯化鈉水溶液清洗一次’經硫酸鈉乾燥，過濾及真空下濃縮。獲得〇.46〇 g呈黃色油狀物型之預期產物。 NMR (DMSO) δ (ppm): 7.30 (d，2H)，6.85 (d，2H); 4.70 (qt, 1H); 2.65 (dt, 4H); 2.40 (m, 2H); 1.75 (m, 2H); 1.50 (dt，4H)。 2_3 2-(4-氯-苯氧基）-7-氮雜-螺[3.5]壬烷_7_羧酸2_甲基_2H_ [1,2,4]三唑-3-基甲酯將 0.100 g(0.40 mmol)(2-甲基-2H-[1，2,4]三唑-3-基）甲醇及0.15 ml(0.83 mmol)N，N-二異丙基乙胺溶於4 mi 1>2-二氯乙烧中。將該介質冷卻至0。(： ’隨後添加含於2 ml丨，2_二氯乙烷中之0.08 g(0.40 mmol)氯甲酸對硝基苯基酯溶液。 Q 在環境溫度下攪拌15分鐘後，隨後添加在步驟2.2中獲得之 0_100 g(0.40 mmol)2-(4-氯苯氧基）_7_ 氮雜-螺[35]_ 壬烧。在60。(：下加熱該混合物1 5小時。回至環境溫度之後， • 用1 N可性鈉的水溶液稀釋該介質，並用二氣甲烧萃取該產物。隨後’將合併的有機相依序用1 Μ苛性鈉的水溶液清洗三次、飽和氯化銨水溶液清洗兩次及飽和氯化鈉水溶液清洗一次，經硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發至乾燥。在用二氯甲院，隨後依序用二氯甲烧、甲醇及3〇%氣水之 99/1/0.1、98/2/0.2及97/3/0.3混合物洗脫之矽膠柱上純化 147871.doc -25· 201043619 之後’獲得0.100 g呈無色油狀物型之預期產物，將其溶於 5 N至6 N鹽酸之丙-2-醇溶液中。將所形成之白色固體溶於乙醚，經過濾及真空下乾燥。獲得0·80 g呈白色粉末型之預期產物鹽酸鹽。熔點（°C) : 163至 165°C LC-MS: M+H=391 lH NMR (DMSO) δ (ppm): 7.95 (s, 1H); 7.30 (d5 2H), 6.85 (d, 2H); 5.20 (s, 2H); 4.75 (qt, 1H); 3.90 (s, 3H); 3.35 (寬 d，4H); 2.45 (m，2H); 1.80 (m，2H); 1.55 (dt，4H)。實例3 (化合物3號） 2- (4-氣-苯氧基）_7-氮雜-螺丨3·5】壬烷_7_羧酸3_甲基胺甲醢基·異噁嗤-5-基甲酯 3- 1 2-(4-氣-苯氧基）-7-氮雜-螺[3.5]壬烷-7-羧酸3-乙氧基羰基-異噁唑-5-基曱酯將0.172 g (1.00 mmol)5_羥基甲基_異噁唑_3_羧酸乙酯及〇_33 ml (1·92 mmol) Ν,Ν-二異丙基乙胺溶於 9 12-二氣乙烷中，隨後冷卻至〇°C。添加含於2 ml丨，2_二氣甲烷中之〇·184 g(0.91 mmol)氣甲酸對硝基苯基酯溶液。在環境溫度下，攪拌该混合物20分鐘，隨後添加在步驟2·2中所獲得之 0.230 g(〇.91 mm〇l)2_(4·氯苯氧基）_7·氮雜 _螺[3 5]_壬烷。在60°C下加熱該混合物15小時。回至環境溫度後，添加1 N苛性鈉的水溶液，並用二氣甲烷萃取該產物。隨後’將合併的有機相依序用1 N苛性鈉的水溶液清洗三人、飽和氣化銨水溶液清洗兩次及飽和氣化鈉水溶液清洗 14787] .doc •26- 201043619 -次，經硫酸鈉乾燥，過遽及蒸發至乾燥。獲得〇·447 g呈無色油狀物型之預期產物，其直接用於下一個步驟中。 3.2 2-(4-氯-苯氧基）_7_氮雜.螺[3 5]壬垸小叛酸％甲基胺甲醯基-異噁唑-5-基曱醋 • 在密封試管中，將在步驟3.1中所獲得之0.180 g(〇.4〇 mm〇1)2-(4-氣苯氧基）_7_氮雜—螺[3.5]壬烷_7,羧酸％乙氧基_ 幾基-異嚼唾-5-基甲醋溶於5 ml甲醇中。添加〇5 W (4土〇〇〇 mm〇1)之8 N曱胺的乙醇溶液，隨後在6(rc下，將該介質在密封的試管中攪拌加熱3小時。回至環境溫度後，真空下濃縮該介質，並在矽膠製備性層析板（用二氣甲烷、甲醇及30%氨水之95/5/0.5混合物洗脫）上層析所獲得之殘留物。因此，獲得0.073 g呈白色粉末型之預期產物。熔點（°C) : 147至 149°C LC-MS: M+H=434 'Η NMR (DMSO) δ (ppm): 8.85 (s, lH); 7.35 (d, 2H), 〇 6-90 (d, 2H); 6.80 (s, 1H); 5.25 (s5 2H); 4.75 (qt, 1H); 3.35 (寬 d, 4H); 2.80 (s, 3H); 2.45 (m，2H); 1.80 (m，2H); 1.55 (dt，4H)。實例4(化合物4號） 2-(4-氣苯氣基）-7-氣雜-螺[3.5]壬烧_7-叛酸3-胺甲醯基_異噁唑-5-基甲酯 4.1 2-(4-氯苯氧基）-7-氮雜-螺[3_5]壬烷_7_羧酸3_胺甲醯基_ 異噁唑-5-基甲酯在密封試管中’將在步驟3.1中所獲得之〇.19〇 g(〇42 147871‘doc -27- 201043619 mmol)2-(4-氯苯氧基）-7-氮雜-螺[3·5]壬烧-7-叛酸3-乙氡基_ 羰基-異噁唑-5-基曱酯溶於5 ml甲醇中。添加〇91 ml(636 mmol)之7 N氨的甲醇溶液，並在5〇t下加熱該介質15小時。回至環境溫度後’真空下濃縮該介質，並在矽膠製備性層析板（用二氣曱烧、甲醇及30%氨水之95/5/0.5混合物洗脫）上層析所獲得之殘留物。獲得之油狀物在戊烷中結晶。將所獲得之固體過渡並在6〇。〇下真空乾燥。獲得 0.104 g呈白色粉末型之預期產物。熔點（°C ) : 70至 72°C LC-MS: M+H=420 !H NMR (DMSO) δ (ppm): 8.15 (s, 1H); 7.85 (s, 1H); 7.30 (d, 2H), 6.90 (d, 2H); 6.80 (s, 1H); 5.25 (s, 2H); 4.75 (qt, 1H); 3.35 (寬 d, 4H); 2.45 (t，2H); 1.80 (t，2H); 1.55 (d， 4H)。實例5(化合物20號） 2-(4’-氟-聯苯-3-基氧）-7-氮雜-螺[3.5】壬烷_7_羧酸4-甲基胺甲醯基-噻唑-2-基甲酯 5.1 2-(4'-氟聯苯-3-基氧）-7-氮雜•螺[3.5]-壬炫遵循實例2中之步驟2·1及2.2中所描述之製程。自〇.500 g (2.07 mmol) 2-羥基-7-氮雜-螺[3.5]-壬烷羧酸第三丁酯 (WO 2003084948)、0.468 g(2.49 mmol)4'-氟-聯苯-3-紛、 0.440 g(2.53 mmol)偶氮二羧酸二乙酯、〇 853 g(3 25 mmol)三苯基-膦及7.77 ml之4 N鹽酸的二噁烷溶液，獲得 0.645 g呈蠛狀物型之預期產物，其直接用於以下步驟。 147871.doc -28- 201043619 5·2 2-經基甲基-π塞。坐_4__缓酸甲酯 5.2.1 2-[(乙醯基氧）甲基]-^^-嘆唾-斗-叛酸乙酉旨將2.7 g(10.80 mmol)2-(溴甲基）噻唑-4-羧酸乙酯溶於ι〇8 • 乙腈中。添加2.225 g(22.67 mmol)乙酸钟，並在環境溫度下攪拌該混合物14小時。減壓下濃縮。將所獲得之殘留物溶於飽和氯化鈉水溶液’並用二氯曱烧萃取兩次。合併的有機相經硫酸鈉乾燥，過濾及濃縮至乾燥。獲得2.347 g呈蠟狀物型之預期產物。 H NMR (CDC13) δ (ppm): 8.15 (s, 1H); 5.35 (s, 2H); 4.35 (qd，2H); 2.10 (s，3H); 1.35 (t，3H)。 5.2.2 2-羥基曱基-隹。坐_4_羧酸曱酯將在步驟5.2.1中所獲得之2.347吕（10.24 111111〇1)2-乙醯氧基甲基-噻唑-4-缓酸乙酯溶於1〇〇 mi二氣曱烧及甲醇之5/1 混合物中。添加2.58 ml(l 1.26 mmol)之4.37 N曱醇鋼的甲 Q 醇溶液，並在環境溫度下攪拌該介質2小時後，減壓濃縮。將所獲得之殘留物溶於飽和氣化鈉水溶液中並用二氯曱烧萃取二次。將合併的有機相用飽和氯化納水溶液清洗 • 一次，經硫酸鈉乾燥，過濾及濃縮至乾燥。藉由矽膠層析 (用二氯甲烷、甲醇及30%氨水之98/2/0.2混合物洗脫）純化所獲得之殘留物。獲得0.92 g呈白色粉末型之預期產物。

熔點（°C) : 158 至 16(TC NMR (CDC13) δ (ppm): 8.10 (s, 1H); 4.95 (s，2H); 3.90 (s，3H); 2.50 (寬 s，1H)。 147871.doc •29- 201043619 5.3 2-(4’-氟-聯笨_3_基氧>7_氮雜-螺[3 5]壬烷_7_羧酸4_曱氧基羰基-噻唑-2-基甲醋遵循實例2中之步驟2.3所述之製程。自步驟5.1中獲得之〇-19§(0,61111111〇1)2-(4'-氟-聯苯-3-基氧）-7-氮雜-螺[3.5]壬烷、步驟5·2·2中獲得之〇_127 g(0.73 mmol)2-羥基-曱基-噻唑羧酸甲酯、〇·135 g(〇.67 mmol)氯甲酸對硝基苯基酯及0.265 ml(1.53 mmol)N,N-二異丙基乙胺，且經矽膠層析 (用二氯甲烷及甲醇之99/1混合物洗脫）之後，獲得〇 161 g 呈蠟狀物型之預期產物。 H NMR (CDC13) δ: 8.10 (s, 1H); 7.45 (t, 2H); 7.25 (t} 1H), 7.05 (m, 3H); 6.90 (d, 1H); 6.70 (d, 1H); 5.35 (s, 2H); 4-70 (qt, 1H); 3.90 (s, 3H); 3.40 (m, 4H); 2.35 (m, 2H); 1-95 (m，2H); 1.60 (m，4H)。 5·4 2-(4·-氟-聯苯_3_基氧）_7_氮雜_螺[3 5]壬烷_7羧酸4_甲基胺曱醢基塞唾-2-基曱酯在密封試管中，將在步驟5_3中所獲得之〇 155 g(〇3〇 mm〇l)2-(41-氟-聯苯-3_基氧）_7_氮雜_螺[3 5]壬烷_7_羧酸4_ 曱氧基-羰基-噻唑-2-基甲酯溶於6 ml乙醇中。添加j⑹ (8.00 mm〇l)之8 N甲胺的乙醇溶液，並在環境溫度下攪拌該介質15小時。真空下濃縮該介質之後，藉由矽膠層析 (用二氯甲烧、曱醇及30%氨水之99/1/(M混合物洗脫）純化所獲得之殘留物。獲得蠟狀物，在二異丙醚中結晶，在過濾及在60。〇之真空乾燥之後，獲得0.087 g呈白色粉末型之預期產物。 147871,d〇c -30- 201043619 熔點（°C) : 130至 132°C LC-MS: M+H=510 iH NMR (DMSO) δ (ppm): 8.35 (寬 s，ih); 8 25

，.（s，1HV 7.70 (t，2H); 7.35 (t, 1H); 7.30 (t，2H); 7.20 (d m、

，7 (K (s, 1H); 6.85 (d, 1H); 5.35 (s, 2H); 4.90 (qt iHV . 4H); 2.80 (s，3H); 2.50 (m, 2H); 1.85 (m，2H)· ! )，3.4〇(id 4H) 60 (dt, o

實例6 (化合物17號） 2-(4-氣-萘-l-基氧）-7-氮雜-螺[3.5】壬烷_7_緩酸3甲醯基-異噁唑-5-基甲酯基胺甲 6.1 4-硝基苯基碳酸3-甲基胺甲醯基_異噁唑_5· '、〜 -土甲基酯將2.58 g (12.81 mmol)氯曱酸4-硝基苯其e 土-日小蕙逐份矢加至冷卻至約〇。(：之含於15 ml二氯甲烷中之2〇〇恭 mmol)3-曱基胺曱醯基_異噁唑基-曱醇（市隹）g(l2’8l (19.21 mmol)吡啶及 0.157 g(l.28 m〇i)N，N_二曱基 /52 g 咬之溶液中。該介質保持在crc下㈣度下攪拌1小時。將形成之沉澱過濾出，隨後用二異：：大量沖洗。在約6代下，真空乾燥之後，獲得26 g呈白色粉末型之純產物。

熔點（°C ) : 166至 168°C !H NMR (CDCI3) δ (ppm): 8.4〇 (d, 2H)； 7.5〇 (d, 2H)； 7.0 (s, 1H)；6.90(£s, 1H);5.50(s,2H);3 1〇(d3H)〇 6·2 2-(4-氯萘-1-基氧）_7_氮雜_螺[35]_壬烷鹽酸鹽在惰性氣體下，將uo g(4.l4 mm〇1)2_經基-7_㈣-螺 147871.doc -31 - 201043619 [3.5]-壬烧-7-羧酸第三丁酯（w〇 2003084948)溶於41 ml甲苯中。添加 1.250 g(4.77 mmol)三苯基膦及 0.888 g(4.97 mmol)4-氯萘_ι_酚（市售）。將該介質冷卻至並添加含於 3 ml甲苯中之0.794 g(4.56 mmol)偶氮二羧酸二乙酯溶液。在環境溫度下攪拌該介質14小時，隨後真空濃縮。將所獲得之殘留物溶於1 N苛性鈉水溶液中並用二氯甲烷萃取兩次。將合併的有機相用飽和氣化鈉水溶液清洗一次，經硫酸鈉乾燦’過濾並真空濃縮。將粗殘留物溶於2〇 m丨二氣甲烧中並伴隨搜摔緩ί交添加10 ml(40 mmol)之4 N鹽酸的二噁烷溶液。在環境溫度下，攪拌3小時之後，將該介質真空漠縮並將殘留物溶於1 N鹽酸水溶液中。用乙酸乙醋萃取水相兩次，隨後藉由添加35%苛性鈉溶液使其緩慢鹼化至pH 10。用二氣曱烷萃取水相三次。將此等三次有機萃取物合併，用飽和氣化鈉水溶液清洗一次，經硫酸鈉乾燥，過濾並真空濃縮。獲得呈蠟狀物型之預期產物，將其溶於2 ml之4 N鹽酸的二噁烷溶液中。用乙醚稀釋該介質，且將所形成之沉澱過濾出，用乙醚沖洗並真空乾燥。獲得1.10 g呈白色粉末型之預期產物鹽酸鹽。熔點（°C ) : 272至 274°c LC-MS: M+H=302 巾 NMR (DMSO) δ (ppm): 8.75 (寬3, 2H); 8.25 (d，1H); 8.15 (d, 1H), 7.75 (t, 1H); 7.65 (t, 1H); 7.60 (d, 1H)； 6.8〇 (d，1H); 4.95 (qt，1H); 3·00 (寬 d，4H); 2 6〇 (m，2H); 2 〇5 (m, 2H); 1·85 (dt, 4H)。 147871.doc •32- 201043619 6.3 2-(4-氯-萘_ι_基氧）_7_氮雜_螺[3 5]壬烷_7_羧酸3-甲基胺曱醯基-異》惡嗤_ 5 _基甲酉旨在反應管中，將在步驟6 2中所獲得之〇 3〇〇 g(〇 89 mmol)2-(4-氯萘-1-基氧）_7_氮雜_螺[35]_壬烷鹽酸鹽、在 y驟6_lt所獲得之〇·342 g (1·〇6 mmol)4-硝基苯基礙酸3_ 曱基胺甲醯基_異以_5_基甲基g旨、G 54邮ig N,N 一異丙基乙胺及〇〇1丄g(〇〇9 n，n二甲基胺基。比咬之混合物溶於5 ml ρ，二氣乙院中。隨後將該介質加熱至70 C 14小時。回至環境溫度後，該介質經in苛性鈉水溶液稀釋，並用二氯曱炫萃取兩次。隨後，將合併的有機相依序用1 N苛性鈉水溶液清洗兩次、飽和氯化銨水溶液清洗一次、及飽和氣化鈉水溶液清洗一次。經硫酸鈉乾燥之後，過濾並蒸發至乾燥，藉由矽膠層析（用二氯甲烷，隨後用二氣甲炫、甲醇及3G%氨水之99/1/Gl混合物洗脫）純化所獲得之殘留物。獲得0.363 §呈白色粉末型之預期產物0 熔點（°C) : 62至 64°C LC-MS: M+H=484 ]H NMR (DMSO) δ (ppm): 8.70 (s, 2H)； 8.25 (d, 1H)· 8.15 (d, 1H), 7.75 (t, 1H); 7.65 (t, 1H); 7.6〇 (d? 6 8〇 (d’ 2H); 5.25 (s，2H); 4.95 (qt，1H); 3.40 (寬 d，4H); 2 8〇 (s， 3H); 2.55 (m，2H); 1.95 (m，2H); 1.60 (dt, 4H)。實例7 (化合物30號） 2-(4-氣萘-1-基氧）-6-氮雜-螺[3.4】辛烷-6-叛酸3_胺甲醯基_ 147871.doc •33- 201043619 異"惡峻-5 -基甲醋 7.1 2 -經基-6-氮雜-螺[3.4]辛烧-6-缓酸第三丁酿在0C下’將0.89 g (23.57 mmol)蝴氫化鈉逐份添加至在 40 ml曱醇中稀釋之3.54 g(15.71 mmol) 2-侧氧基-6-氮雜-螺[3·4]辛烷-6-羧酸第三丁酯（WO 9806720)之溶液。在環境溫度下’搜掉該反應混合物1小時又3 0分鐘。蒸發該溶劑之後，將水添加至該反應混合物中，分離水相，用乙醚萃取數次，並用飽和氯化鈉水溶液清洗合併的有機相，經硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮該濾液。蒸發該溶劑之後，獲得 3.10g呈棕色油狀物型之產物，其直接用於以下步驟。 !H NMR (DMSO) δ (ppm): 4.7 (t, 1H); 4.1 (m, 1H); 3.2 (m, 4H), 2.2 (m，2H); 1.8 (m，4H); 1.4 (s，9H)。 7.2 2-(4-氯萘-1-基氧）_6-氮雜-螺[3.4]辛烷-6-羧酸第三丁酯遵循實例2中之步驟2.1所述之製程。自在步驟71中所獲得之3‘5〇8(15.4〇111111〇1)2-羥基-6-氮雜-螺[3.4]辛烷_6-羧酸第三丁酯、3.30 g(18.48 mmol)4-氣-萘-1-酚（市售）、3.08 g (17·71 mmol)偶氮二羧酸二乙酯及 4.846 g(18.48 mm〇i)三苯基膦，且經矽膠層析（用環己烷及乙酸乙酯之7〇/3〇、 60/40隨後50/50混合物洗脫）之後’獲得6.14 g呈油狀物型之預期產物，其直接用於以下步驟。 7·3 2-(4-氣萘-1-基氧）_6-氮雜-螺[3.4]-辛烷三氟乙酸鹽將在步驟7.2中所獲得之6.14 g 2-(4-氣萘-1-基氧）_6_氣雜-螺[3_4]辛烷-6-羧酸第三丁酯溶於1〇〇 ml二氣甲燒中。將該介質冷卻至〇。(：，隨後緩慢添加20 ml三氟乙酸。在 147871.doc -34- 201043619 環境溫度下攪拌2小時之後，將該介質用100 ml甲苯稀釋並真空濃縮。將所獲得之殘留物溶於乙醚中以獲得粉狀物’將其過濾出，用乙醚沖洗且真空乾燥。獲得4.19 g呈粉紅粉末型之預期產物。

熔點（°C) : 129 至 131°C H NMR (DMSO) δ (ppm): 8·85 (寬 s，2H); 8.25 (d，1H); 8.15 (d, 1H), 7.75 (t, 1H); 7.65 (t, 1H)； 7.60 (d, 1H); 6.85 〇 (dd, 1H); 5.00 (qt, 1H); 3.25 (m, 4H); 2.75 (m, 1H); 2.65 (m，1H); 2.30 (m，2H); 2.10 (m，2H)。 7.4 4-硝基苯基碳酸3_胺甲趨基_異》惡峻_5_基甲基醋將2.84 g (14.07 mmol)氯甲酸4-硝基苯基酯小量逐份添加至含於15 ml冷卻至〇°C之二氣甲烷中之2.〇 g(14 〇7 mm〇l)3_甲基胺曱醯基_異噁唑_5_基-甲醇（市售）、i 71… (21.11 mm〇l)吡啶及〇·17 g (1·41 mol)N，N_ 二甲基胺基 _d 比啶之溶液中。將該介質保持在〇。(：下攪拌1小時，隨後在環境 Q 溫度下1小時。過濾出所形成之沉澱，隨後用二異丙醚大量沖洗。在約60°C下真空乾燥後，獲得3.12 g呈白色固體型之預期產物，直接用於以下步驟中。

.熔點（°C ) : 143至 145°C iji NMR (DMSO) δ (ppm): 8.40 (d，2H); 8.25 (寬 s，1H). 7.90 (寬 s，1H)，7.65 (d，2H); 7.0 (s，1H); 5.50 (s，2H)。 7.5 2-(4-氯萘-1-基氧）·6_氮雜-螺[3_4]辛烷、6_羧酸3_胺曱醯基-異°惡β坐-5 -基甲S旨在反應管中，將在步驟7.3中所獲得之i.ooo g (2 49 147871.doc .35- 201043619 mm〇l)2-(4-氯萘_丨_基氧）_6_氮雜-螺[3 4]_辛烷三氟乙酸鹽在步驟7.4中所獲得之0.841 g(2.74 mmol)4-硝基苯基碳酸3-甲基胺甲醯基_異噁唑_5_基甲基酯、13()以（7.47 mmol)N，N-一異丙基乙胺及 0 032 g(0.25 mmol)N,N-二甲基胺基。比。定之混合物溶於8 ml 12 —二氣乙烷中。將該介質在雄封之a式管中授掉加熱至7 0 °C 14小時。回至環境溫度之後’該介質經1 N苛性鈉的水溶液稀釋，並用二氯甲烷萃取兩次。隨後，將合併的有機相依序用1 N苛性鈉的水溶液清洗兩次、用飽和氯化銨水溶液清洗一次、用飽和氯化鈉水溶液清洗一次。經硫酸鈉乾燥後，過濾並蒸發至乾燥’藉由石夕膠層析（用二氣曱烧、甲醇及3〇 0/〇氨水之 99/1/0.1、隨後98/2/0.2混合物洗脫）純化該殘留物。獲得 1.15 g呈白色粉末型之預期產物。熔點（°C ) : 149至 150°C LC-MS: M+H=456 NMR (DMSO) δ (ppm): 8.25 (d, 1H)； 8.15 (d, 2H), 7.85 (寬 s，1H); 7.75 (t, 1H); 7.65 (t，1H); 7.55 (d, 1H); 6.85 (d, 1H); 6.80 (s, 1H); 5.25 (d, 2H); 5.〇〇 (ηι? 1H); 3.40 (m, 4H); 2.65 (m, 2H); 2.20 (m, 2H); 2,00 (m，2H)。實例8 (化合物10及11號） 2-(3·三氟甲基_苯氧基）·6-氮雜-螺[3.4]辛烷_6_叛酸3_胺甲醯基-異噁唑-5-基甲酯（異構體I及II) 8_1 2-(3-三氟甲基苯氧基）-6-氮雜-螺[3.4]辛烷_6_羧酸第三丁酯（異構體la及lb) 147871.doc -36- 201043619 將在步驟7.1中所獲得之0.910 g (4.00 mm〇l)2-羥基-6-氮雜-螺[3.4]辛烷-6-羧酸第三丁酯溶於14 ml二甲基甲醯胺中。逐份添加0.240 g(6_01 mmol)氫化納，隨後將0.821 g (5.00 mmol)卜氟-3-三氟-甲苯（市售）添加至該介質。在 90°C下加熱14小時之後’讓該介質回至環境溫度，隨後於水及乙酸乙酯中稀釋。傾析及分離之後，第二次用乙酸乙 6旨萃取水相’隨後用水清洗該合併的有機相兩次及用飽和氯化鈉水溶液清洗一次’經破酸納乾燥並濃縮至乾燥。獲得1.28 g呈油狀物型之預期異構體13及lb。藉由在製備隹石夕膠層析板上層析（用環己院及乙酸乙醋之70/30混合物洗脫）分離0.130 g(〇.35 mmol)該異構體混合物。因此’獲得呈無色油狀物型之0.042 g異構體la(Rf=〇 55) 及 0.045 g 異構體 lb(Rf=0.65)。異構體la

Rf=0.55 (乙酸乙酯/環己烷：70/30) NMR (DMSO) δ (ppm): 7.55 (t，1H); 7.30 (d，1H)， 7.20 (d, 1H); 7.15 (s, 1H); 4.90 (qt, 1H); 3.35 (d, 2H)； 3.25 (m，2H)，2.55 (m，2H); 2.05 (m, 2H); 1.90 (m，2H); 1 45 (s 9H)。異構體lb

Rf=0.65 (乙酸乙酯/環己烷：70/30) NMR (DMSO) δ (ppm): 7·55 (t，1H); 7.30 (d, 1H), 7.20 (d，1H); 7.15 (s，1H); 4.85 (qt，1H); 3.35-3.20 (m，4H); 147871.doc -37- 201043619 2.50 (m，2H); 2.10 (m 2HV 1 8.2 2-(3-三氟甲基苯氧其） 1 5 ^ 二龙土虱雜螺[3·4]辛烷鹽酸鹽 • a _ _二氟甲基苯氧基厂心氮# # n 異構體U獲得）秦螺叫辛燒鹽酸鹽（自將在步驟8.1甲所獲得之〇〇甲其贫备A、a产 g (0.11 mmol) 2_(3_三氟_ 甲基本巩基）-6-鼠雜·螺[3 4]辛 ,Λ 烷·6-羧酸弟三丁酯（異構體 )/合於3 ml 一、烷中，並伴隨思規件緩杈添加0.43…（丨71 顏〇1)之4N鹽酸的二_讀。在環境溫度下檀掉14小時之後’在㈣下濃縮該介f至乾燥。獲得G.Q35 §呈黃色油狀物型之預期產物鹽酸鹽。 8.2b 2-(3-三敦甲基苯氧基）_6_u独：丰乳丞）δ虱雜-螺[3·4]_辛烷鹽酸鹽異構體lb獲得）〆將在步驟8」獲得之0.045 g(〇.l2 _〇1)2_(3_三氣甲基苯氧基）-6-氮雜-螺[3·4]辛烧领酸第三丁醋（異構體叫^於 3…二喔烷中，並伴隨攪拌缓慢添加〇45如（ι μ 之4 N鹽酸m溶液。在環境溫度下料14小時之後，在減壓下濃縮該介質至乾燥。獲得〇〇37 §呈黃色油狀物型之預期產物鹽酸鹽。 8.3 2-(3-二氟-甲基苯氧基)_6_氮雜_螺[3 4]辛烷_6·羧酸3_胺甲醯基-異噁唑-5-基甲酯 8.3a 2·(3-三氟-曱基苯氧基）-6-氮雜-螺[3 4]辛烷_6_羧酸弘胺曱醯基-異噁唑-5-基甲酯（異構體;[)(化合物1〇號）遵循實例6中之步驟6.3所述之製程。自在步驟82&中獲得之0.035 g(〇.ll mmol)2_(3-三氟-曱基苯氧基）_6_氮雜-螺 147871.doc -38- 201043619 [3.4]-辛烷鹽酸鹽、在步驟7.4中獲得之〇〇42^〇14111111()1) 4-硝基苯基碳酸3-胺甲醯基-異噁唑_5_基甲基酯、〇〇6〇 ml (〇_34 mm〇l)N，N-二異丙基乙胺及 0.007 g(〇〇6 mm〇1)N，N_ 二曱基胺基吼啶，且藉由在製備性矽膠層析板上層析（用二氯甲烧、曱醇及30%氨水之90/10/1混合物洗脫）純化之後’獲得無色油狀物’在戊烷中結晶。過濾及6〇〇c真空乾燥後，獲得0.050 g呈白色粉末型之預期產物。 Λ LC-MS: M+H=440 Ο 熔點（°C ) : 97至 99°c !H NMR (DMSO) δ (ppm): 8.15 (s, 1H); 7.85 (s, 1H); 7.55 (t, 1H); 7.30 (d, 1H), 7.20 (d, 1H); 7.15 (s, 1H); 6.85 (d, 1H); 5.25 (s, 2H); 4.90 (qt, 1H); 3.45 (s, 2H); 3.30 (m? 2H); 2.55 (m, 2H); 2.05 (m，2H); 1.95 (m，2H)。 8.3b 2-(3-三氟-甲基苯氧基;)_6_氮雜_螺[3 4]辛烷·6_羧酸％胺甲醯基-異噁唑-5-基曱酯（異構體η)(化合物11號）〇遵循在實例6中之步驟6.3所述之製程。自在步驟8 2b中獲得之0.037 g(0_12 mmol) 2-(3-三氟-甲基苯氧基）_6_氮雜_ 螺[3.4]-辛烷鹽酸鹽、在步驟7 4中獲得之〇〇42 g(〇 i4 mmol)4_硝基苯基碳酸3-胺甲醯基-異噁唑基甲基酯、 0.060 ml(〇_36 mm〇l)N，N-二異丙基乙胺及 0.007 g(〇 ()6 mm〇l)N，N-二甲基胺基吡啶，且在藉由在製備性矽膠層析板上層析（用二氯甲烷、甲醇及3〇0/〇氨水之9〇/1〇/1之混合物洗脫）純化之後’獲得無色油狀物，在戊烧中結晶。過濾該固體及6(TC真空乾燥之後，獲得〇·〇29 g呈蠟狀物型之 147871.doc -39- 201043619 預期產物。 LC-MS: M+H=440 !H NMR (DMSO) δ (ppm): 8.10 (s, iH)； 7.85 (s, 1H); 7.55 (t, 1H); 7.30 (d, 1H), 7.20 (d, 1H)； 7.15 (s, 1H); 6.80 (s, 1H); 5.25 (s, 2H); 4.85 (qt, 1H); 3.45-3.25 (m, 5H); 2.50 (m，2H); 2.10 (m, 2H); 1.95 (m，2H)。實例9 (化合物32及33號） 2_(4’-氟-聯苯-4-基氧）-6-氮雜-螺[3.4]辛烧羧酸3-甲基胺甲醯基-異噁唑-5-基甲酯（異構體I及II) 9.1 2-(曱苯-4-績醯氧基）-6-氣雜-螺-[3.4]辛烧-6-缓酸第三丁酯（異構體2a及2b) 將在步驟7.1中獲得之10.00 g(43.99 mmol)2-羥基-6-氮雜-螺-[3.4]辛烷-6-羧酸第三丁酯、及9.15 ml(65.98 mmol) 三乙胺溶於400 ml二氣甲烷令，並添加13.07 g(65.98 mmol)曱苯磺醯氯化物。在環境溫度下授摔μ小時之後，用飽和氣化銨水溶液萃取該介質一次，隨後用飽和氣化鈉水溶液萃取一次，經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠層析（用環己烷、隨後用環己烷及乙酸乙酯之95/5 混合物洗脫）純化所獲得之殘留物。獲得11>9 g呈油狀物型之預期產物。 LC-MS: M+H=382 lU NMR (DMSO) δ (ppm): 7.80 (d, 2H); 7.50 (d, 2H)； 4.90 (m, 1H); 3.15 (m, 4H); 2.45 (s, 3H); 2.20 (m, 2H)； 2·10 (m, 2H); 1.80 (t, 2H); 1_40 (s，9H)。 147871.doc 40· 201043619 藉由製備性對掌性層析（Macherey-Nagel Nucleosil 50- 10/50x220 mm)(用乙酸乙酯及環己烷之⑶混合物洗脫）分離在步驟9.1中獲得之11.$ 氧基）-6-氮雜-螺-[3.4]辛烷色粉末型之5.15 g異構體2&及4 異構體2a §(3.〇1 mmol)2-(甲苯-4-磺醯 _羧酸第三丁酯，以獲得呈白 69 g異構體2b。

Tr=33分鐘熔點（°C ) : 83.7°C LC-MS: M+H=382 *H NMR (DMSO) δ (ppm): 4.90 (qt, 1H); 3.15 (m, 4H)； 2 (t, 2H); 1.80 (m, 2H); 1.40 (s> 異構體2b 7·80 (d，2H); 7.50 (d，2H); .45 (s，3H); 2·25 (t，2H); 2.059H)。

Tr=43分鐘熔點（°C) : 94.9°C

9.2 2-(4'-氟聯苯-4-基氧）_心氣丁酯 9.2a 2-(4’-氟聯苯-4-基氧）_6 丁酯（自異構體2a獲得）將 0.542 g(2.88 mmol) 4 LC-MS: M+H=382 !H NMR (DMSO) δ (ppm). 4.90 (qt, 1H); 3.20 (m，4H); 2 (t, 2H); 1.80 (m, 2H); 1.40 (s 7.8〇 (d, 2H); 7.50 (d，2H); 45 (s, 3H)； 2.20 (t, 2H)； 2.10 9H)。雜-螺[3.4]辛烷-6-羧酸第三氡雜-螺[3·4]辛烷羧酸第三氟聯笨-4_ 酚、〇 362 g(2.62 147871.doc -41 . 201043619 mmol)碳酸鉀及 0.693 g(2.62 mm〇l)18-冠醚_6 溶於26 ml N，N-二曱基甲醯胺中。伴隨攪拌將該介質加熱至8(Γ(：，隨後滴加含於4 ml Ν，Ν·二甲基曱醯胺中之在步驟91中獲得之 1.00 g(2.62 mmol)2-(曱苯 _4_ 磺醯氧基）_6_ 氮雜 _螺[34]_ 辛烷-6-羧酸第三丁酯（異構體2a)溶液。在8〇°c下攪拌14小時之後，讓該介質回至環境溫度，隨後減壓濃縮至乾燥。將該殘留物溶於二氯甲烷及1 N苛性鈉的水溶液中。傾析後，分離水相並用二氣甲烧再萃取兩次。將合併的有機相用飽和氯化鈉水溶液清洗’經硫酸鈉乾燥並減壓濃縮。藉由矽膠層析（用環己烷及乙酸乙酯之90/10混合物洗脫）純化所獲得之殘留物。獲得0.80 g呈粉末型之預期產物。熔點（°C ) : 132至 133°C LC-MS: M+H=398 JH NMR (DMSO) 5 (ppm): 7.65 (t, 2H); 7.55 (d, 2H); 7.25 (t, 2H); 6.95 (d, 2H); 4.80 (qt, 1H); 3.25 (m, 4H); 2.50 〇, 2H); 2.15 (m, 2H); 1.95 (m, 2H); 1.40 (s, 9H)。 9-2b 2-(4' -氟聯苯-4-基氧）-6-氮雜-螺[3.4]辛烧-6-羧酸第三丁酯（自異構體2b獲得）遵循在實例9中之步驟9.2a所述之製程。自在步驟9.1中獲得之1.2 g(3.15 mmol)2-(甲苯-4-磺醯氧基）-6-氮雜-螺 [3.4]-辛烷_6_羧酸第三丁酯（異構體2b)、〇 622 g(3 3〇 mmol)4'-氟-聯苯-4-紛、0.435 g(3.15 mmol)碳酸鉀及 0.831 g (3.15 mmol) 18-冠醚-6，且在藉由矽膠層析（用環己烷及乙酸乙酯之90/10混合物洗脫）純化之後，獲得0.860 g呈蠟狀 147871.doc -42- 201043619 物型之預期產物，直接用於以下步驟。 ln NMR (DMSO) δ (ppm): 7.65 (t, 2H); 7.55 (d, 2H)； 7.25 (t，2H); 6.95 (d，2H); 4.85 (qt, 1H); 3.30 (m, 2H); 3 25 (m, 2H); 2.55 (m, 2H); 2.05 (m, 2H); 1.90 (m, 2H); i.4〇 (s, 9H)。 9·3 2-(4'-氟聯苯-4-基氧）-6-氮雜-螺[3.4]-辛烷鹽酸鹽 9.3a 2-(4’-氟聯苯-4-基氧）-6-氮雜-螺[3.4]-辛烷鹽酸鹽（自異構體2a獲得）〇將在步驟9.2&中自異構體2&獲得之1.000 §(2.52!11111〇1；^ (4'-氟聯苯-4-基氧）-6·氮雜-螺[3.4]-辛烷-6-羧酸第三丁酯溶於8 ml二噁烷中’並伴隨攪拌缓慢添加6 29 mi(25 16 mmol)4 N鹽酸的二噁烷溶液。在環境溫度下攪拌4小時之後’在減壓下將該介質濃縮至乾燥，並將殘留物溶於乙喊中。攪拌2小時後，將懸浮的固體過濾出，用乙醚大量沖洗並真空乾燥。獲得0.690 g呈白色粉末型之預期產物。 ❹ 熔點（°C ) : 227至 229t： LC-MS: M+H=298 咕 NMR (DMSO) δ (ppm): 9.10 (寬 s，2H); 7.65 (t, 2H); • 7.60 (d，2H); 7·25 (t’ 2H); 6.95 (d，2H); 4.80 (qt，1H); 3 2〇 (m5 4H); 2.55 (m, 2H); 2.20 (m, 2H); 2.05 (m, 2H) 〇 9.3b 2_(4’_氟聯苯_4_基氧）_6•氮雜_螺[3.仆辛烷鹽酸鹽（自異構體2b獲得）遵循在實例9中之步驟9.3a所述之製程。自在步驟9】中自異構體2b獲得之〇.860 g(2l6麵〇1)2_(4，·氣聯苯冬基 147871.doc •43· 201043619 氧）-6-氮雜··螺[3.4]-辛烷-6-羧酸第三丁酯、及15 mK6〇〇〇 mmol)之4 N鹽酸的二噁烷溶液’獲得0.545 g呈白色粉末型之預期產物。熔點（°C ) : 233至 235°C LC-MS: M+H=298 iH NMR (DMSO) δ (ppm)·· 9.15 (寬 s，2H); 7.65 (t, 2H); 7.60 (d, 2H); 7.25 (t, 2H); 6.95 (d, 2H); 4.80 (qt, 1H); 3.25 (s, 2H); 3.15 (m, 2H); 2.65 (t, 2H)； 2.15 (t, 2H); 2.00 (t, 2H)。 9.4 2-(4氟-聯苯_4_基氧）-6-氮雜-螺[3 4]辛烧_6_叛酸3_曱基胺曱醯基-異噁唑-5-基曱酯 9.4a 2-(4·-氟聯苯-4-基氧）-6-氮雜-螺[3.4]辛院_6_羧酸3 -甲基胺曱醯基-異噁唑-5-基曱酯（自異構體2a獲得）（化合物32 號）（異構體I) 在反應管中，將在步驟9.3a中獲得之〇 69〇 g(2 〇7 111111〇1)2-(4'-氟聯苯_4-基氧）-6-氮雜-螺[3.4]辛烷鹽酸鹽、在步驟6.1中獲得之〇.73〇 g(2 27 mm〇i)4_硝基笨基碳酸弘甲基胺甲醯基-異噁唑_5_基甲基酯、1〇8 ml(62〇 mm〇1)N，N_: 異丙基乙胺及0.126§(1.03 111111〇1)队：^-二甲基胺基吡啶之混 &物办於10 ml 1，2-二氣乙烷中。密封該試管，將該介質伴隨揽拌加熱至70。(：14小時。回至環境溫度之後，用i N 可性鈉的水溶液稀釋該介質，並用二氣甲烷萃取兩次。隨後，將合併的有機相依序用丄料性鈉的水溶液清洗兩次、飽和氣化銨水溶液清洗—次及飽和氯油水溶液清洗一 147871.doc 201043619 次。經硫酸鈉乾燥後，過濾並在減壓下蒸發，藉由矽膠層析（用一氯甲烧、曱醇及30%氨水之98/2/〇.2混合物洗脫）純化該殘留物。獲得〇.875 g呈白色粉末型之預期產物。

熔點（°C ) : 149至 151°C LC-MS: M+H=480 NMR (DMSO) δ (ppm): 8.70 (s, 1H); 7.65 (t, 2H); 7.55 (d, 2H); 7.25 (t, 2H); 6.95 (d, 2H); 6.80 (s, 1H); 5.25 〇 (s, 2H); 4.80 (qt, 1H); 3.35 (m, 4H); 2.80 (s, 3H); 2.50 (t, 2H); 2.15 (t，2H); 1.95 (m，2H)。 9.4b 2-(4'-氟聯苯_4_基氧）_6-氮雜_螺[3 ·4]辛烷_6_羧酸3_甲基胺曱醯基-異噁唑_5-基甲酯（自異構體2b獲得κ化合物33 號）（異構體II) 遵循在實例9中之步驟9.4a中所述之製程。自在步驟9 3b 中獲得之0.53 g(l_59 mmol)2-(4，-氟聯苯_4-基氧）_6_氮雜_螺 [3.4]-辛烷鹽酸鹽、在步驟61中獲得之〇561§(175111爪。1) Q 4_确基苯基碳酸3-甲基胺甲醯基-異噁唑-5-基甲基酯、〇 83 ml(4.76 mmol)N，N-二異丙基乙胺及〇〇97 g(1 〇3 mmol)N，N-二甲基胺基吼啶，且在藉由矽膠層析（用二氯曱 .烧、甲醇及氨水之98/2/0.2混合物洗脫）純化之後，獲得 0.63 8 g呈白色粉末型之預期產物。熔點（°C ) : 150至 152°C LC-MS: M+H=480 4 NMR (DMSO) δ (ppm): 8.70 (寬 s，1H); 7.65 (t，2H); 7.55 (d, 2H); 7.25 (t, 2H); 6.95 (d, 2H); 6.80 (d, 1H); 5.25 147871.doc • 45· 201043619 (s, 2H); 4.85 (qt, 1H); 3.45 (m, 2H); 3.35 (m, 2H)； 2.80 (s, 3H); 2.50 (m, 2H); 2_l〇 (t，2H); i 95 (m, 2H)。實例10(化合物24號） 6-(4-氣_3_氟-苯氧基）-2-氮雜-螺[3.3】庚烷_2_叛酸3胺甲酿基-異噁唑-5-基甲酯 10.1 5,5-二氣-6-側氧基-2-氮雜-螺[3 3]_庚烷_2_羧酸第三丁酯在惰性氣體下，將呈奈米粉末型之7 728 g(U8 19 mm〇1) 鋅懸浮於100 ml乙醚中。添加5 〇〇 g(29 55 mm〇i)3亞曱基-氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯（wo 2008124085)，隨後將〇該介質冷卻至l〇°C。滴加含於30 ml丨，2_二曱氧基乙烷中之6.60 ml(59.09 mmol)三氣乙醯氯溶液，同時保持該反應介質之溫度在26與3 0 C之間。在環境溫度下攪拌丨4小時後，该介質經矽藻土過濾，用乙醚大量沖洗該矽藻土且減壓部分濃縮該濾液。因此獲得之反應粗產物係直接用於以下步驟中。 10.2 6-側氧基-2-氮雜-螺[3.3]庚烷-2-羧酸第三丁酯將9.66 g(147_73 mmol)Zn粉末懸浮於15〇 ml冰乙酸中。◎ 將S亥介貝冷卻至〇°c ’並滴加含於3 〇 mi二嗔烧中之在步驟 10_1中獲得之5,5-二氯-6-側氧基_2-氮雜-螺[3_3]-庚烧-2-缓酸第三丁酯粗產物溶液。在環境溫度下攪拌丨6小時後，將該介質緩慢地逐份倒入飽和碳酸鈉水溶液中。經碳酸鈉再驗化之後’攪拌該介質一小時’隨後在燒結過濾器上過濾並用乙酸乙酯萃取該濾液三次。將合併的有機相經飽和氣化鈉水溶液清洗一次，經硫酸鈉乾燥，過瀘並真空下濃 147871.doc -46 - 201043619 縮。藉由砍膠層析（依序用環己烷及乙酸乙酯之9〇/1〇，隨後80/20及60/40混合物洗脫）純化該殘留物。獲得2 4 g呈棕色膠狀物型之預期產物。 !H NMR (DMSO) δ (ppm): 4.05 (s, 4H); 3.30 (s, 4H); 1.40 (s，9H)。 1〇·3 6-羥基-2-氮雜-螺[3.3]庚烷_2_羧酸第三丁酯在〇C下’將0.494 g(13.06mmol)领氫化鈉逐份添加至含 ^ 於55 ml甲醇中之在步驟1〇·2中獲得之2.30 g(l〇.89 侧氧基-2-氮雜-螺[3 ·3]-庚烷-2-羧酸第三丁酯溶液。在環境溫度下攪拌該反應混合物1小時。蒸發該溶劑之後，將水添加至該反應混合物中，分離水相，用二氯甲烧萃取數次，且將合併的有機相經飽和氯化鈉水溶液清洗，經硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮該濾液。該殘留物在二異丙醚中結晶之後，過濾所獲得之固體並60°C真空乾燥，獲得2.24 g 呈米色粉末型之產物。 ❹ 'H NMR (DMSO) δ (ppm): 5.00 (d, 1H); 3.95 (hex, 1H); 3.75 (d，4H); 2.40 (m，2H); 1.95 (m，2H); 1.40 (s, 9H)。 10.4 6-(4-氯-3-氟笨氧基）-2-氮雜-螺[3·3]-庚烷_2·羧酸第三 . 丁酯遵循在實例2中之步驟2.1中所述之製程。自在步驟1〇.3 中獲得之1.50§(7.03 111111〇1)6-羥基-2-氮雜-螺[3.3]庚烷-2-羧酸第三丁酯、1.237 g(8.44 mmol)4-氯-3-氟苯酚、1.409 g (8.09 mmol)偶氮二叛酸二乙酯及2.121 g(8.09 mmol)三苯基膦，且在矽膠層析（用環己烷及乙酸乙酯之95/5、隨後 147871.doc •47- 201043619 90/10混合物洗脫）之後’獲得1.73 g呈米色粉末型之預期產物。熔點（°C ) : 110至 112°C LC-MS: M+H=342 JH NMR (DMSO) δ (ppm): 7.45 (t, 1H); 6.95 (d, 1H); 6.75 (d, 1H); 4.65 (qt, 1H); 3_90 (寬 d，4H); 2.75 (m，2H); 2.20 (m，2H); 1·40 (s，9H)。 10.5 6-(4-氯-3-氟苯氧基）-2-氮雜-螺[3 庚烷三氟乙酸鹽將在步驟10.4中獲得之1.70 g(4_97 mmol) 6-(4 -氯-3-氟苯氧基）-2-氮雜-螺[3.3]庚烷-2-羧酸第三丁酯溶於4〇 mi二氯甲烷中。在冰浴中冷卻該介質，隨後緩慢添加8 ml(1〇5 24 mmol)三氟乙酸。在環境溫度下攪拌2小時後，該介質經 100 ml曱苯稀釋並在減壓下濃縮。將所獲得之殘留物在乙醚中結晶以獲得粉狀物，將其過濾出，經乙醚沖洗及真空乾燥。獲得1.675 g呈吸濕性粉紅色粉末型之預期產物。 LC-MS: M+H=242 ]H NMR (DMSO) δ (ppm): 8.75 (ts, 2H); 7.45 (t, 1H); 6.95 (d5 1H); 6.75 (d, 1H); 4.65 (qt, 1H)； 4.00 (^d, 4H); 2.80 (m，2H); 2.25 (m, 2H)。 ’ 10_6 6·(4_氯_3_氟苯氧基)_2_氮雜娜_3]庚烷I羧酸％胺曱醯基-異噁唑-5-基甲酯遵循在實例7中之步驟7.5中所述之製程。自在步驟10.5 中獲得之0.600 g(1.69 mmol)6_(4u_氟苯氧基氛雜_ 螺[3.3]庚烧三氟乙酸鹽、在步驟74中獲得之㈣2呂(2 14787I.doc -48· 201043619 mmol)4-硝基苯基碳酸3-胺甲醯基異噁唑-5-基甲基酯、 1.03 ml(5.90 mmol)N，N-二異丙基乙胺及 0.021 g(0.17 mmol)N，N-二甲基胺基吡啶，且在矽膠層析（用二氣甲烷、甲醇及30%氨水之99/1/0.1隨後98/2/0.2混合物洗脫）之後，獲得0.602 g呈白色粉末型之預期產物。熔點（°C ) : 135至 137°C LC-MS: M+H=410 !H NMR (DMSO) δ (ppm): 8.15 (s, 1H); 7.85 (s, 1H); 7.45 (t, 1H)； 6.95 (d, 1H); 6.80 (s, 1H); 6.75 (d, 1H); 5.20 (s，2H); 4.65 (qt，1H); 4.10-3.90 (寬 d，4H); 2‘75 (m，2H); 2.25 (m，2H)。實例11(化合物25號） 6-(4’1-聯苯_4_基氧）_2-氮雜_螺[3.3丨庚燒_2-叛酸3_甲基胺甲醯基-異噁唑_5_基甲酯 6-(4’氟聯苯_4-基氧）-2-氮雜-螺[3.3]庚烷_2_羧酸第三丁酯遵循在實例2中之步驟2.1中所述之製程。自在步驟1〇 3 中獲得之0.900 g(4.22 mol)6-羥基-2-氮雜-螺[3.3]庚烷_2-羧酸第三丁酯、0.953 g (5.06 mmol)4'-氟-聯苯_4_酚、〇 845 g (4·85 mmol)偶氮二羧酸二乙酯及L328 g(5〇6 mm〇1)三苯基膦’且在矽膠層析（用環己烷及乙酸乙酯之95/5、隨後 90/10混合物洗脫）之後，獲得1.44 g呈米色粉末型之預期產物’直接用於以下步驟。 11·2 6-(4·氟聯苯_4_基氧）_2_氮雜_螺[3.3]_庚烷三氟乙酸鹽 147871.doc -49- 201043619 遵循在實例ίο中之步驟10.5中所述之製程。自在步驟 11.1 中獲得之 1.44 g(3.76 mmol)6-(4'氟聯苯-4-基氧）_2_氮雜_螺[3.3]庚烷_2-鲮酸第三丁酯、及81111(1〇5 24 11^()1” 氟乙酸’獲得1.04 g呈吸濕粉末型之預期產物。 LC-MS: M+H=284 H NMR (DMSO) δ (ppm): 8.60 (寬 s，1H); 7.65 (t，2H)· 7.60 (d，2H); 7.25 (t，2H); 6.90 (d，2H); 4.70 (qt，lH); 4 〇5 (寬 d，4H); 2,85 (m, 2H); 2.30 (m，2H)。 11·3 6-(4’氟-聯苯_4_基氧）_2_氮雜_螺[3 ·3]_庚烷_2_羧酸3_甲基胺甲醯基-異噁唑_5_基甲酯遵循在實例7中之步驟7.5中所述之製程。自在步驟112 中獲得之0.500 g(i_26 mmol)6-(4’氟-聯苯-4-基氧）_2_氮雜_ 螺[3.3]庚烧三氟乙酸鹽、在步驟6.1中獲得之51 mmol)4-硝基苯基碳酸3_曱基胺曱醯基-異噁唑_5_基曱基醋、0.77 ml(4.40 mmol)N，N-二異丙基乙胺及〇.〇15 g(〇 13 mmol)N,N- 一曱基胺基0比唆’且在碎膠層析（用二氣曱烧、曱醇及30°/。氨水之99/1/0.1混合物洗脫）之後，獲得〇 538 g 呈白色粉末型之預期產物。熔點（°C ) : 163至 165°C LC-MS: M+H=466 lH NMR (DMSO) δ (ppm): 8.70 (qd, 1H); 7.65 (t, 2H); 7.55 (d, 2H); 7.25 (t, 2H); 6.90 (d, 2H); 6.80 (s, 1H); 5.20 (s，2H); 4.65 (qt，1H); 4.10-3.90 (寬 d，4H); 2·80 (d, 3H); 2.75 (m，2H); 2_25 (m, 2H)。 147871.doc -50- 201043619 下表1說明某些根據本發明之化合物之化學結構及物理性質。此表中，該等化合物係呈游離鹼或鹽型。表1

(I) N。 Ri m n o P A r2 r3 R4 鹼或鹽 1. CKa 2 2 1 1 0 H H ,〇驗 2. c，x>、 2 2 1 1 0 H H ΙΛ ch3 HCI 3. CKa 2 2 1 1 〇 H H nhch3 驗 4. 2 2 1 1 0 H H nh2 鹼

147871.doc -51 - 201043619 N° Ri m n o P A Ra Ra R4 驗或鹽 5. F 2 2 1 1 0 H H nhch3 驗 6. F 2 2 1 1 0 H H nh2 驗 7. 2 2 1 1 0 H H .°Cm° r NHCH, 驗 8. 2 2 1 1 0 H H NHCH, 驗 9. F 2 1 1 1 0 H H •xyr nh2 HC1 10. F 2 1 1 1 0 H H nh2 異構物I 驗 11. F 2 1 1 1 0 H H nh2 異構物II 驗 12. FiT°、· 2 2 1 1 o H H nh2 驗 13. 2 2 1 1 0 H H nh2 驗 14· p^O, F 2 1 1 1 0 H H N nh2 驗 15. F 2 1 1 1 0 H H -^hch3 驗 147871.doc -52- 201043619

N° Ri m n 0 P A r2 r3 R4 驗或鹽 16. c,x$ 2 2 1 1 0 H H nh2 驗 17. 。必 2 2 1 1 0 H H NHCHj 驗 18. 2 2 1 1 0 H H nh2 驗 19. 2 2 1 t 0 H H nhch3 驗 20. 2 2 1 1 o H H N nhch3 驗 21. CO、、 2 2 1 1 0 H H ,°Cm° nhch3 驗 22. c,ti. 2 2 1 1 0 H H ,°Cm° nhch3 驗 23. 1 1 1 1 0 H H ,°Cm° nhch3 驗 24. αΛ· 1 1 1 1 0 H H nh2 驗 25. 1 1 1 1 0 H H .°Cm° NHCHS 鹼 26. cs0、 2 1 1 1 0 H H nh2 驗 147871.doc -53 · 201043619 Ν0 Rn m n 0 P A r2 r3 R4 驗或鹽 27. c，xx 2 1 1 1 o H H .°Cm° NHCHj 驗 28. 2 1 1 1 0 H H m2 驗 29. 2 1 1 1 0 H H ^ nhch3 驗 30. 。必 2 1 1 1 o H H nh2 驗 31. C,1$ 2 1 1 1 0 H H * nhch3 驗 32· 2 1 1 1 0 H H nhch3 異構物I 驗 33. 2 1 1 1 0 H H NHCH3 異構物II 驗下表2提供表1中化合物測得之1H NMR分析、熔點（ΜΡ) 及Μ+Η質量。表2 N。 1H NMR 400Hhz mSO/CVCl3 HP M+H 1 δ (ppm) CDC13： 8,85 (s, 1H) ； 7,40 (s, 1H)； 7,30 (t, 2H)； 6,80 (d, 2H); 5,35 (s, 2H)； 4,70 (qt, 1H); 3,35 (m, 4H)； 2,45 (m, 2H); 2,00 (m, 2H)； 1,65 (ra, 4H). 86-88°C 393 2 7fS (d, 1H> ; 7,7 5 (d, 1H) ; 7,35 (d, 2H) ;6,90 (d, 2H) ； 5,35 (s., 2H) ； 4,95 (m, 2H) ； 3,55 <mf 2H) ； 3,25 (broad m, 2H)； 2,85 (broad m , 2⑴；2,0 (m, 2H) ; 1,85 (m, 2H). 163- 165°C 391 54- 147871.doc 201043619 〇 147871.doc 3 4 6 8 9 10 11 12 δ (ppra) DMSO； 8,85 (s, 1H) ； 7,35 (d, 2H)； 6,90 (d, 2H)； 6,80 (s, 1H); 5,25 (s, 2H); 4,75 (qt, 1H); 3,35 (broad d, 4H)； 2,80 (s, 3H); 2,45 (m, 2H)； 1,80 (mr 2H)； 1,55 (dt, 4H) ._ δ (ppm) DMSO： 8,15 (s, lH)； 7,85 (s, 1H); 7,30 (d, 2H)； 6,90 (d, 2H); 6,80 (s, 1H); 5,25 (s, 2H)； 4,75 (qt, lH); 3,35 (broad d, 4H); 2;45 (t, 2H)? 1,80 (C, 2H); 1,55 (d, 4H), δ (ppm) DMSO: 8,70 (s, 1H); 7,45 7,30 {d, 1H); 7,15 (dt 1H); 7,10 6,80 (s, 1H); 5,25 (s, 2H)； 4,85 3,35 {broad d, AH); 2,80 (s, 3H); 2H)； 1,85 (m, 2H)； 1,55 (d, 4H). t s m

1H1H1H 2,45 (m, δ ίρρπΟ DMSO: 8,10 (s, 1H)； 7,85 (s, 1H); 7,50 (t, 1H)； 7,25 (d, 1H)； 7,15 (d, 1H)； 7.10 (s, 1H); 6f80 (s, 1H); 5,25 (s, 2H)； 4.85 (Qt； 1H)； 3,35 (broad d, 4H); 2f45 (mf 2H); 1,85 (m, 2H) ； 1,55 (d, 4H) ._ 6 (ppm) DMSO: 8,70 (s, lH「;D〇 Tt, 2H); 7,40 (t, 1H); 7,30 {t, 2H); 7,20 (d, 1H)? 7.10 (s# 1H)； 6,85 (d, 1H); 6,80 (s, lH); 5,25 (s, 2H); 4,85 (qt, 1H)； 3#35 (broad d, 4H); 2,80 <s, 3H); 2,50 (m, 2H); 1.85 (mf 2H); 1,55 (ά； 4H) ._ δ (ppm) DMSO: 8,70 (broad s, 1H) ; 7,70 (d, 2H); 7,20 (s, 1H); 7,10 {s, 1H); 6,95 (tf 2H); 6,80 (s, 1H); 5#25 {s, 2H); 4,85 {qt, 1H); 4,15 (qd, 2H)? 3,40 (broad ά, 4H); 2,80 (sf 3H); 2,55 {m, 2H); 1,90 (m, 2H); 1,60 (dt, 4H); 1;40 (t, 3H). δ (ppm) DMSO: 7,50 (t, 1H); 6,80 (d, 1H)? 3,45 (s, 2H)； 2,10 (mf 2H); s d d m m /\ <l\ #f\ /\ t—% 5 0 5 5 5 13 2 3 9 8 7 5 3 - 1H); 7,80 1H); 7,15 2H); 4,90 2H); 2,55 2H). K)H)H)H, 12 12 (simlm<(m* δ <ppm) DMSO: 8,15 (s, 1H); 7,85 (s, 1H); 7.55 (匕，1H>; 7,30 (d, 1ΗΪ; 7,20 (d, 1H>, 7.15 (s, 1H); 6,85 (d, 1H)； 5,25 (s, 2H); 4,90 (qt, 1H>; 3,45 (s, 2H>; 3,30 (m, 2H); 2.55 (m, 2H); 2,05 (mf 2¾); 1,95 (mf 2H). δ (ppm) DMSO: 8,10 (s, 1H)； 7,85 (sr 1H); 7.55 1H); 7,30 (d, 1H); 7,20 <d, 1H), 7.15 (s, 1H)? 6,80 (s; 1H); 5,25 (s, 2H); 4.85 (Qt, 1H); 3,45-3,25 (m, 4H); 2,50 (m, 2H) ; 2,10 (in, 2H) ; 1,95 (in, 2H) ·_ δ (ppm) DMSO: 8,10 (s, 1H); 7了85 (s, 1H)； 7.55 (t, 1H)； 7,30 (d, 1H)； 7,20 (d, 1H), 7.15 (s, 1H); 6,80 is, 1H)； 5,25 {s, 2H); 4.85 (qt, 1H)； 3,45-3,25 (in, 4H) ； 2,50 (m, 55-

147- 149°C 434

70-72°C

93-95°C

88-90°C

94-96°C

73-75°C 油狀物 97_99〇〇蠟狀物

74-76°C 420 468 454 494 494 440 440 440 480 201043619 147871.doc 2H); 2,10 (m, 2H)； 1,95 {τη, 2H). 13 δ (ppm) DMSO: 8,10 (s, IH)； 7,85 (s, IH)； 7,55 (t, IH); 7,30 (d, IH); 7,20 (d, IH), 7,15 (S# IH); 6,80 (Sf IH)? 5(25 (s, 2H); 4,85 (qt, IH) ； 3,45-3,25 (m, 4H) ; 2,50 (ία, 2H); 2,10 (m, 2H) ; 1,95 {in, 2H)._

114- 116°C 480 14 δ (ppm) DMSO: 8,60 《d, IH)； 7,65 (broads, IH). ? 7,50 (m, 2H) ； 7,30 (d, IH) ； 7#15 {m, 2H) ; 5,20 (d, 2H) ; 4,90 (ία, IH) ; 3,45 {s； 2H); 3,35 (m, 2H)； 2,55 (m, 2H); 2,10 (m( 2H); 1,95 (m, 2H)

90-92°C 440 15 δ (ppm) DMSO: IH); 7,55 {t# 2H); 5,20 (d, 2H); 3,35 (m, 2H); 2,10 [m, 8,60 (d, IH); 8,25 (broads IH)； 7;30 (d, 2ΗΪ; 7,15 (m, 2H); 4,90 Cm, IH); 3,45 (s, 2H); 2,75 (s, 3H)； 2,55 (m, 2H)； 1,95 (my 2H). 蠟狀物 454 16 δ (ppm) DMSO: 7,85(S,1H); 7,60 (d, IH)? 4r95 (qt, IH); (m, 2H)； 1,95 8,25 (d, 1ΗΪ； 8,15 (d, 2H)； 7r75 (t, IH); 7,65 (t, IH), 6,80 (d, 2H); 5,25 (s, 2H); 3,40 (broad d , 4H) ; 2,55 (m, 2H)? 1,60 (dt, 4H).

75—770C 468 17 20 21 δ (ppm) DMSO; 8,15 (d, IH); 7,60 {d, IH)； 4,95 (qt, IH)； (s, 3H)； 2,55 (dt, 4H), 8,70 (sf IH); 8,25 (d, IH); 7,75 IH); 7,65 <t, IH), 6,80 (dt 2H); 5f25 (S, 2H); 3,40 ( broad d, 4H) ; 2,80 {mr 2H); 1,95 (m, 2H); 1,60 δ (ρρτη) DMSO: 7,65 (t, 2H); 6,95 (d, 2H)； 4,80 (qt, IH); (m, 2H)； 1,85 8,15 (s, IH); 7,85 (S, IH); 7,55 (dr 2H); 7,25 (t, 2H), 6,80 (s( IH); 5,25 (s, 2H); 3,35 ( broad d. )； 2,45 (ni, 2H)； 1,60 (dtf 4H). δ (ppm) DMSO: 8,70 (s# 1H); 7,65 7,55 {d, 2H)； 7,25 (t, 2H), 6f95 6,80 is, 1H); 5,25 (sf 2H); 4,80 3,35 {broad d, 4H)； 2,80 {s, 3H); 2H); 1,85 (m# 2H); 1,60 (dt, 4H). t diq2

;;o m Η H 1 2 2 5

62~64°C

163- 165°C

174- 176°C 484 497* 494 δ {ppm； DMSO； 8,35 1H); 7,70 (t, 2H); 2H); 7,20 (d, 1H); 1H); 5,35 (s, 2H); (broad d,4H); 2,80 1,85 (m# 2H)； 1,60 δ (ppm) DMSO： 9,20 1H) ; 8,40 (d, 1H); IH); 7,40 (t, 2H); 2H); 4,95 {qt, 1H) 2,80 (s, 3H); 2,60 (broad s, 1H); 8,25 (s· 1 t 35 (tt 1H); 7,30 (t, 7,05 (s, IH); 6,85 (d, 4,90 (qt, 1H)? 3,40 (s, 3H); 2,50 (m, 2H)； (dt, 4H). (s, 1H)； 8,70 (broad s, 7,90 (d, IH)； 1,15 (d, 6,80 (s, 1H)； 5f25 (S/ ;3； 40 (broad d, 4H); {mt 2H); 1,90 (m, 2H); 56-

130- 132°C 510 79-81^0 451 201043619

1,60 (dt, 4H). 22 δ (ppm) DMSO: 8,70 (broad s, 1H)； 7,45 (t, 1H); 6,95 id, 1H); 6,80 (s, 1H>； 6,75 (d, 1H)； 5,25 (s, 2H)； 4,80 (gt, 1H)? 3,35 (broad d, 4H); 2,80 (s, 3H); 2,45 (m, 2H); 1,85 (m, 2H); 1,55 {dt, 4H). 107- 108°C 452 23 δ (ppm) DMSO: 8,70 (qd, 1H); 7,45 (t, 1H); 6,90 (d, 1H); 6,80 {s, 1H); 6,75 (d, 1H); 5,20 (s, 2H); 4,65 (gt, 1H); 4,10-3,90 (broad d, 4H); 2,80 (d, 3H); 2,75 (m, 2H); 2,25 (m, 2H). 84-86°C 424 24 δ (ppm) DMSO: 8,15 (s, 1H); 7,85 (s, 1H); 7,45 {t, 1H); 6,95 (d, 1H); 6,80 (s, 1H); 6,75 (d, 1H); 5,20 (s, 2H); 4,65 (qt, 1H); 4,10-3,90 (broad d, 4H)； 2,75 (m, 2h)； 2,25 (m, 2H). 135- 137°C 410 25 δ (ppm) DMSO: 8,70 (qd, 1H)； 7,65 (t, 2H)； 7,55 (d, 2H); 7,25 (t, 2H); 6,90 (d, 2H); 6,80 (s, 1H); 5,20 (s, 2H); 4,65 {qt, 1H); 4,10-3,90 {broad d, 4H)； 2,80 (d, 3H); 2,75 {m, 2H); 2,25 (m, 2H). 163- 165°C 466 26 δ (ppm) DHSO: 8,15 (s, 1H)； 7,85 {s, XH); 7,45 (t, 1H); 7,00 (d, 1H); 6,80 (m, 2H); 5,25 (d, 2H); 4,80 (m, 1H); 3,35 (m, 4H); 2,55 (m, 2H); 2,10 (m, 2H); 1,95 (m, 2H). 83-92°C 424 27 δ (ppm) DMSO： 8,70 (broad s, 1H) ； 7,30 (d, 2H) ? 6,90 (d, 2H)； 6,80 [dt 1H); 5,25 (d, 2H)； 4,75 (m, 1H); 3,35 (m# 4H); 2,80 (sf 3H) ; 2,50 (m, 2H); 2,05 (m, 2H); 1,95 (m, 2H). 94-97°C 420 28 δ (ppm) DMSO: 8,15 (s, 1H); 7,85 (s, 1H); 7,65 (t, 2H); 7,55 (d, 2H)； 7,25 {t, 2H); 6,95 (d, 2H); 6r80 (d, 1H); 5,25 (d, 2H); 4,85 (m, 1H) ; 3,45 (d( 2H) ; 3,35 (τη, 2H)； 2,55 (m, 2H)； 2,10 (m, 2H); 1,95 (m, 2H). 131- 133°C 466 29 δ (ppm) DMSO: 8,70 (broad s, 1H) ; 7,65 (t, 2H) ; 7,55 (d, 2H) ; 7,25 (t, 2H) ; 6,95 (d, 2H)； 6,80 (d, 1H)； 5,25 (d, 2H}; 4,80 (m, 1H); 3,35 (m, 4H)； 2,80 (s, 3H)； 2,50 (m, 2H); 2,10 (m, 2H); 1,95 (m, 2H). 135- 137°C 480 30 δ (ppm) DMSO: 8,25 (d, 1H); 8,15 (d· 2H>r 7,85 (broads, 1H)? 7,75 (tf 1H); 7,65 (t, 1H>; 7#55 (d, 1H); 6,85 (d, 1H); 6,80 (s, 1H); 5,25 (d, 2H)； 5,00 (m, 1H); 3,40 (m, 4H)； 2,65 (m, 2H) ; 2,20 (m, 2H) ； 2,00 (xn, 2H). 149- 150°C 456 147871.doc 57- 201043619 ·/ ·/·< » I.貪 Η)Η)Η,Η)Η) 1114 2 d*t(SIe,ml rlx /1 ( /\ frv 5 5 0 0 0 2 6 8 4 2 8 7 6 3 2 1J» t/ \/ )/ Η Η Η Η H 1 1 1 1 2 s td-m<mi Jr\ /i /\ /{ 0 5 5 0 0 7 7 8 0 6 8 7 6 5 2 H,H,H)H)H5 112 3 2 厂d<d*d-s m η» fc fv /1* ff\ f\ pm p 5 5 5 ο o (15 2 8 0 8 7 5 2 21 31 7,65 (t, 2H); 6,95 (d, 2H); 4,80 (qt, 1H) 2,50 (t, 2H); r 1H); 7,65 (t 2H), 6,95 (d, 2H); 4,85 (qt 2H) ; 2,80 (s 2H); 1,95 (m,

32 33 δ (ppm) DMSO: 8,70 (s, 1H); 7,55 (d, 2H>; 7,25 (t, 2H), 6,80 (s, 1H); 5,25 (s, 2H); 3,35 (m, 4H); 2,80 (s, 3H>; 2,15 (t, 2H); 1,95 (m, 2H) δ (ppm) DMSO: 8,70 (broad s 2H)-； 7,55 (d, 2H); 7,25 (t, 2H)； 6,80 (d, 1H); 5,25 (s, 1H)； 3,45 (m, 2H); 3,35 (m, 3H)； 2,50 (m, 2H)； 2,10 (t, 2H). *所觀測之M+NH4 +峰註：「broad」意指「寬」峰。以下表3顯示自以下兩種層析法中之一獲得之化合物9、 I4、15、26、27、28、29、30及31之異構體之相對比例及滯留時間。方法1 :

HPLC/ZQ-梯度10分鐘流動相：A相：CH3COONH4+3%ACN B相：ACN 固定相/管柱：Kromasil C 1 8管柱，尺寸：50x2.1 mm ; 3.5 μηι 流速：D=0.8 ml/min 柱溫：T=40°C 注入體積：V=5 μΐ 梯度：Τ=0分鐘·· 100% Α;自τ=55分鐘至τ=7分鐘： 1〇〇%Β;自T=7.i分鐘至Τ=1〇分鐘：1〇〇%八。方法2 : I4787l.doc '58- 201043619 UPLC/TOF-梯度3分鐘流動相：A相：H20+0.05%TFA B相：ACN+0.035% TFA 固定相/管柱：Acquity BEH C1 8管柱，尺寸：5〇x2.1 mm ; 1_7 μηι 流速：D=1.0 ml/min 柱溫：T=40°C 注入體積：V=2 μΐ

梯度：Τ=0分鐘：98。/〇 Α及2% Β ;自Τ=1.6分鐘至Τ=2.1 分鐘：100% Β ;自Τ=2.5分鐘至Τ=3分鐘：98% Α及2% Β。表3 N0 方法 MH+ 異構體I (滯留時'間/UV純度）異構體II (滯留時間/UV純度） 9 1 440 rt=1.20min/42.22 % rt=l.22min/51.52% 14 2 440 rt=1.15min/46.70 % rt=l. i7nvin/52.00% 15 2 1 454 rt=l. 19min/45.66 % rt=1.22min/51-46% 26 2 424 rt=1.16min/60.02 % rt=l.i9min/36.63% 27 2 420 rt*1.22min/52.47 % rt=1.24min/47.53% 28 2 466 rtsi.26min/51,60 % rt=l.28min/47.34% 29 2 480 rt=1.30min/51.76 % rt=1.32min/47.13% 30 1 456 rt=4.80min/50.99 % rt=4.90min/46.53% 31 1 470 rt =4.92min/52.70 % rt=5.02min/45.90% 使本發明化合物接受藥理學測試以確定其對酶FAAH(脂肪酸醯胺水解酶）之抑制作用。程序1 在以測量由FAAH水解[1-3H乙醇胺]大麻素之產物為主的放射性酶試驗（h/e "外从56, 7外9-2⑽5及

Journal of Biochemical and Biophysical Methods (2004), 60(2)，171-177)中，證明抑制活性。因此，取出老鼠腦（不 -59- 147871.doc 201043619

包括小腦）並在-80°C儲存。臨用前才在反應缓衝液（1〇 mM

Tns-HCl ’ pH=8、150 mM NaCl 及 1 mM 乙二胺四乙酸 (EDTA))中，使用Precellys®機器均質化該等組織，現場製備膜均質物。在96孔多路過濾盤中，以7〇 y之最終體積進行酶反應。採用補充無脂肪酸之牛血清白蛋白（BSA，i mg/ml)之反應緩衝液進行該酶反應及稀釋該等化合物及該 [i-3h乙醇胺]大麻素。依序添加含有BSA之反應緩衝液（43 μΐ/孔）、不同濃度之稀釋測試化合物（含有1 % DMSO，7 μΐ/ 孔）及膜製劑（10 μΐ/孔，即每試驗2〇〇 gg組織）至該等孔中。在25°C下，用酶預培養該等化合物2〇分鐘後，藉由添加[i-3h乙醇胺]大麻素開始該反應。（比活性15至 20Ci/mm〇l)經冷大麻鹼稀釋（10 m/孔，最終濃度1〇 μΜ，每試驗0.01 μ(：ι)。在25°C下培養20分鐘後，添加在丨5 Μ NaCl及0.5 M HC1緩衝液中製備之5 Μ活性碳溶液（5〇 μ1/ 孔）終止該酶反應。攪拌該混合物10分鐘，且隨後真空過慮’回收含有[1 - Η]乙醇胺之水相並藉由液體閃燦法計數。程序2 在以測量由FAAH水解花生四稀醯基7_胺基4_甲基香豆素醢胺（AAMC)之勞光產物為主的酶試驗（Anaiytical Biochemistry (2005), 343: 143-151 ^ J. 〇f Biomolecular Screening (2006)，11(5): 519-527 及 J. of Neur〇sciences Methods (2007)，161: 47-54)中，藉由螢光技術證明抑制活性。因此，取出老鼠腦（不包括小腦）並在_8(^c儲存。臨用 147871.doc -60- 201043619

前才在反應緩衝液（10 mM Tris-HCl，pH=8、150 mM NaCU 及1 mM乙二胺四乙酸（EDTA))中使用Precellys®機器均質化該等組織’現場製備腦均質物。在黑色聚苯乙烯384孔盤中，以50 μ1之最終體積進行該酶反應。採用補充無脂肪酸之牛血清白蛋白（BSA，1 mg/ml)之反應緩衝液進行於該酶反應、稀釋該等化合物及稀釋該AAMC。依序添加含有 BS A之反應缓衝液（25 μΐ/孔）、不同濃度之稀釋測試化合物 (含有1% DMS〇，5 μΐ/孔）及膜製劑（10 μΐ/孔，即每試驗 200 pg組織）至該等孔中。在25。(：下，用該酶預培養該等化合物20分鐘後，藉由每孔添加丨〇 μι基質（AAmc，最終濃度10 μΜ)開始該反應。在37°C下培養4〇分鐘後，藉由螢光計數（Envision分析板讀數器）測量所產生之胺曱基香豆素 (AMC)。在程序1之條件下，大多數本發明活性化合物具有〇〇〇】與1 μΜ之間的ICW抑制50%對照組FAAH酶活性時之濃度） Q 值；例如，化合物7、29、32及33分別具有19 ηΜ、5.3 nM、3 ηΜ及 19 ηΜ之 IC5()值。在程序2之條件下’大多數本發明活性化合物具有〇〇〇1 .與1 μΜ之間的IC5〇(抑制50%對照組FAAH酶活性時之濃度）值；例如’化合物19及25分別具有1.7 ηΜ及0.46 ηΜ之IC50 值。因此’根據本發明化合物似乎對酶FAAH具有抑制活性。在痛覺缺失試驗中’評估本發明化合物之活體内活性。 147871.doc -61 - 201043619 因此，對體重25至30 g之雄性〇fi老鼠經腹膜（ip)投與 PBQ(含於含5%乙醇的0.9%氯化鈉溶液中之苯基苯酿，2 mg/kg)造成腹部緊張’在注射後的5至丨5分鐘期間，平均 30次扭轉或收縮。在投與pbq之前6〇分鐘或12〇分鐘，將該等測試化合物於Tween 80中形成0.5%懸浮液，經口 (P.o.)或經腹膜（i.p.)投與。在此等條件下，在1與3〇 mg/kg 之間的劑量範圍内，大多數有效的化合物使該pBQ引起之緊張次數減少35%至80%。例如，表}之化合物25在在12〇分鐘時經口投與30 mg/kgi劑量時，使該pBQ引起之緊張次數減少50%。該酶FAAH(C/2細价y⑽户知如〇/叫油，（2〇〇〇)，1〇8, 1 〇 7 -121)催化水解多種脂肪酸之内源性醯胺及酯衍生物 ί匕生四烯醯基乙醇胺（大麻素）、棕櫚醯乙醇胺、油醯乙醇胺、油酸醯胺或2-花生四烯醯基甘油）。此等衍生物藉由（尤其係）與大麻鹼及類香草素受體之相互作用顯示不同的藥理學活性。本發明化合物阻斷此降解途徑，並增加此等内源性物質之組織濃度。因此，其可用於預防及治療涉及内源性大麻鹼及/或任何其他由酶FAAH代謝之受質的病症。可述及（例如）以下疾病及病症：疼痛，尤其係急性或慢性神經型痛：偏頭痛、神經性疼痛（包括與癌療病毒及糖尿病及與化療相關之形式），與炎症相關之急性或慢性疼痛：„炎、類風濕關節炎、骨關節炎、脊椎炎、痛風 '血管炎、克羅恩（Cr〇hn)氏病、大腸 147871.doc -62- 201043619 激燥症候群，急性或慢性末梢性疼痛、眩暈、嘔吐、噁心 (尤其係化療後噁心）、飲食障礙（特別係厭食症及不同性質之惡病質）’神經及精神病症：震顫、運動異常、肌張力 - 冑礙、痙攣、強迫症及強迫行為、妥瑞氏症候群、所有形彳的任何性質或來源之抑鬱及焦慮、情緒障礙、精神病，急性及慢性神經退化疾病：帕金森氏症、阿兹海默氏症、老年癡呆、亨了頓氏舞蹈纟、與腦局部缺企相_之病變及 0 顧及延髓損傷，癲癇症、睡眠障礙（包括睡眠窒息癥）、心血管疾病（特別係高血壓、心律失調、動脈硬化、心臟病、心肌缺血、腎缺血），癌症：良性皮膚腫瘤、乳頭狀瘤及腦瘤、前列腺腫瘤、腦腫瘤（神經膠母細胞瘤、神經上皮瘤、神經管胚細胞瘤、神經母細胞瘤'胚胎起源之腫瘤、星形細胞瘤、星形母細胞瘤、室管膜瘤、募樹突膠質瘤、叢腫瘤、神經上皮瘤、松果腺瘤、室管膜母細胞瘤、惡性腦膜瘤、肉瘤病、惡性黑色素瘤，神經鞘瘤），免疫 ❹ 系、統病症(尤其係自身免疫性疾病：牛皮癬、紅斑狼瘡、結締組織疾病或結締組織炎、修格蘭（Sj6grer)氏症候群、 =直性脊柱炎、未分化脊柱炎、貝切特氏（Baeheefs)病、 !·生自身免疫性貧血、多發性硬化症、肌萎縮性側索硬化症、殿粉樣變性、移植排斥、影響聚細胞系之疾病），過敏性疾病：立即或遲發過敏性、過敏性鼻炎或過敏性結膜^、接觸性虔姿，客处承 ^ 反人寄生蟲、病毋或細鹵感染性疾病：細S、腦膜炎’炎症(尤其係關節疾病：關節炎、類風濕關即炎、骨關節炎、脊椎炎、痛風、血管炎、克羅恩 147871.doc -63 - 201043619 (Crohn)氏病、大腸激燥癥症候群、骨質疏鬆），眼疾病：高眼壓、青光眼’肺部疾病：呼吸道疾病、支氣管痙攣、咳嗷、哮喘、慢性支氣官炎、慢性呼吸道阻塞、氣腫，胃腸疾病：大腸激燥癥症候群、腸道炎症性疾病、潰瘍、腹瀉、尿失禁及膀胱炎。根據本發明之呈鹼、醫藥上可接受的酸加成鹽、水合物或溶劑化物型的化合物之用|，其用於製備治療上述病症之藥品，該用途形成本發明之組成部分。本發明之標的物亦係一種藥品’其含有式⑴化合物、或該式（I)化合物之醫藥上可接受的酸加成鹽或水合物或溶劑化物。此等藥品係用於醫療’尤其係治療上述病症。根據其另-態樣，本發明係關於—種醫藥組合物，其含有作為活性成分之至少一種根據本發明化合物。該等醫藥組合物含有效劑量的根據本發明化合物、或該化合物之醫藥上可接受的酸加成鹽、水合物或溶劑化物，及可能選用之一或多種醫藥上可接受的賦形劑。該等賦形劑係取決於該醫藥形式及所需的投與形式，自熟習此項技術者已知之常用賦形劑中選擇。在本發明醫藥組合物中，用於經σ、舌下、皮下、肌肉内、靜脈内、外部、局部、鞘内、鼻内、透皮、肺部、眼内或直腸投與’可將上式（1)、或其可能的酸加成鹽、溶劑化物或水合物之有效成分與標準的醫藥赋形劑混合形成單技藥开v式杈與給動物及人類，用於預防或治療以上病症或疾病。 147871.doc -64- 201043619 適當的單位投藥形式包括口服形式（如錠片、軟或硬明膠囊、粉劑、顆粒劑、口香糖及口服溶液或懸浮液）、經舌下、頰内、氣管内、眼内、鼻内投藥形式，藉由吸入劑投藥之形式、皮下、肌肉内、或經靜脈之投藥形式及直腸或陰道投藥形式。對於外部投藥而言，可呈乳膏、軟膏或乳液使用根據本發明之化合物。

例如’呈鍵片形式之根據本發明之化合物之單位投藥型可包括以下組分： ❹ 根據本發明化合物甘露醇 50.0 mg 223.75 mg 交聯綾曱基纖維素鈉 6.0 mg 玉米殿粉 15.0 mg 經丙基曱基纖維素 2.25 mg 硬脂酸鎮 3.0 mg 投與該單位形式時’取決於呈現形式，允許每天一次投母kg體重〇.〇1至2〇 mg的活性成分 o 可忐出現需要更高或更低劑量才適宜的特殊情況，且此外 a、丁1 卜 /石·'取μ 心之刈里係由醫生取決於投藥模式及該病患之體重及效應來決定。根據其另一態樣，本發明亦關於一種治療上述病症之方法，其包括投與有效劑量的根據本發明化合物、或一種其醫樂上可接受的酸加成鹽或該化合物之溶劑化物或水合物0 147871.doc 65·

Claims

201043619 七、申請專利範圍： u —種如式⑴之化合物：

(I) 其中 0 R2表示氫或氟原子或經基、氰基、三氟甲基、C!_6烷基、ci-6烷氧基或NR8R9基； m、Π' 〇及p相互獨立地表示〇至3範圍内之數值；應瞭解，2Sm+nS5且 25〇+ρ$5 ; A表示共價鍵、氧原子、Ck伸烷基或_〇_Ci 6伸烷基 (其中由氧原子表示之末端係與R]基連接且由伸烧基表示之末端係與該二環系之碳連接）； Ri表示視情況經一或多個R0及/或尺7基取代之尺5基；〇 R5表示選自苯基、吡啶基、嗒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、二嘻基、奈基、唾淋基、異啥琳基、敝唤基、唾VJ坐琳基、喹噁啉基、4啉基或萘啶基之基團； - 表示鹵原子、氰基、-CH2CN、硝基、羥基、Ci-6-烷基、c丨·6·烷氧基、Cl_6硫代烷基、Cl.6_鹵代烷基、Cw 齒代烷氧基、Ci.6-函代硫代烷基、C3.7-環烷基、c3.7-環燒基-Cw伸燒基、c3.7-環院基-Cy伸烧基-0-、 NR8R9 、NR8COR9 、NR8C02R9 、NR8S02R9 、 nr8so2nr8r9、cor8、co2r8、CONR8R9、so2r8、 147871.doc 201043619 S02NR8R9 或-CKCw 伸烷基）-0-基； R·7表示選自苯基、'•比咬基、塔嗓基、喷咬基、η比嘻基或三嗪基之基團，該（等）R7基可經一或多個彼此相同或不同之R6基取代； R3表示氫或氟原子、Ci-6-烷基或三氟曱基； R4表示選自呋喃基、吼咯基、噻吩基、噻唑基、異嘴嗤基、噁唑基、異噁唑基、吡唑基、噁二唑基、噻二嚷基、咪唑基、三唑基或四唑基之5_員雜環；此雜環視情況經一或多個選自鹵原子、c 16_烧基、cj ^ 鹵代烷基、C3-7-環烷基、C3_7-環烷基-Cw伸烷基、C, 齒代烧氧基、氰基、NR8R9、NR8COR9、NR8C02R9、 nr8so2r9、nr8so2nr8r9、COR8、co2r8、conr8r9、 CON(R8) (Cw 伸烧基—NRl()Rii)、s〇2R8、s〇2NR8R9、或伸烷基）_〇基之取代基取代； Rs及R9相互獨立地表示氫原子或Ci6_烷基；或與附接其之原子形成：在NRsl情況下之選自氮雜環丁烷、吡咯啶、哌啶、嗎啉、硫代嗎啉、氮呼、氧氮呼或哌嗪環類之環，此環可經Ci-6-烷基或苄基取代； X 在NRsCOR9情況下之内醯胺環；情況下之噁唑啶酮、噁嗪酮或噁氮呼酮環；在情況下之績内醯胺HNR8S〇2NR8R9情況下之四氫❹二氧化物或硫二氮雜環已烷二氧化物環；及 R1〇及Rn相互獨立地表示氫原子或Ci_6_烷基； 147871.doc 201043619 呈驗型或酸加成鹽型。 2·如請求項1之式⑴化合物，其特徵在於R2表示氫原子；呈鹼型或酸加成鹽型。 3.如請求項1或2之式（I)化合物，其特徵在於m、n、〇&p之數值為1，或者p及〇之數值為1，且η及m之數值為2，或者η、〇及p之數值為1且m之數值為2 ; 呈鹼型或酸加成鹽型。 ◎ 4.如請求項1至3中任一項之式⑴化合物，其特徵在於A表示氧原子，呈鹼型或酸加成鹽型。 5. 如請求項1至4中任一項之式⑴化合物，其特徵在於^表示未經取代或經一或多個R_6及/或R_7基取代之1基； R5表示苯基、萘基或異喹啉基； R6表示鹵原子（更特別係氟或氯原子）、或Cl_6_ _代烧基（更特別係三氟甲基）或c,·6-烷氧基（更特別係乙氧基）；及 0 R7表示可經一或多個彼此相同或不同之尺6基取代之苯基’呈驗型或酸加成鹽型。 6. 如請求項1至5中任一項之式（I)化合物，其特徵在於心表 .示氫原子，呈鹼型或酸加成鹽型。 7·如請求項1至6中任一項之式（I)化合物，其特徵在於以表示選自噻唑基、三唑基、噁唑基或異噁唑基之基團，此基團未經取代或經一或多個Ci-6-烷基或CONR8R9基取代’且Rs及R_9相互獨立地表示氫原子或Ci6_烷基，呈鹼型或酸加成鹽型。 147871.doc 201043619 8. 一種選自以下之式（I)化合物： 2-(4-氯笨氧基）_7_氮雜_螺 L .叫壬说-7-羧酸噻唑_4_其曱酯；土 2-(4-氣-苯氧基）_7_氮雜-螺尔L乂！)J壬烷—7-羧酸2-甲芙_ 2H-[1，2,4]三。坐_3_基曱醋及其鹽酸鹽·，土 2-(4-氯-苯氧基）_7_氮雜-螺 .叫壬烷_7-羧酸3_曱基胺甲醯基-異噁唑-5-基甲酯； 2-(4-氯苯氧基）-7-氮雜-螺『3 51车卜 L .5]壬烷-7-羧酸3-胺曱醯基-異噁唑_5_基甲酯； T ^ 2-(3-三氟-曱基苯氧基）_7_氮乳雜螺[3·5]壬烷-7-羧酸3 一曱基胺甲醯基-異噁唑-5-基甲自旨； 2-(3-三氣曱基-苯氧基）_7.氣雜_螺[3力壬n緩酸3_ 胺曱醯基-異噁唑-5-基曱酯； 2-(4’-氟-聯笨_3·基氧)-7_氮雜_螺[3 5]壬烷_7_羧酸” 基胺甲醯基-異°惡峻-5 -基甲酯； 2-(7-乙氧基萘-2-基氧氮雜都·5]壬烷，7羧酸3_ 曱基胺曱醯基-異噁唑-5-基曱酯； 2-(3-三氟曱基-苯氧基）-6_氮雜_螺[3 4]辛烷_6_羧酸胺甲醯基-異噁唑-5-基甲酯及其鹽酸鹽（異構體1+11广 2-(3-三氟甲基-苯氧基）-6-1雜-螺[3.4]辛烷_6_竣酸3_ 胺甲醯基-異噁唑-5-基曱酯（化合物9號之異構體【）. 2-(3-三氣曱基-苯氧基0-6-氮雜-螺[3·4]辛烷_6•叛酸3· 胺曱醯基-異噁唑-5-基曱酯（化合物9號之異構體π) · 2-(4'-氟聯苯-3-基氧）-7-氮雜-螺[3,51 1 士烷-7-羧酸3-胺 147871.doc -4- 201043619 曱醢基-異噁唑-5-基甲酯； 2-(7-乙氧基萘-2-基氧）-7-氮雜-螺[3.5]壬焓7 % Α 』^疋_7-竣酸3- 胺甲醯基-異噁唑-5-基甲酯； 2-(3-三氟曱基-苯氧基）-6-氮雜_螺[3.4]辛烷綾酸4 胺曱醯基-噁唑-2-基甲酯（異構體Ι+π); 2-(3-三氟-甲基苯氧基）-6-氮雜-螺[3_4]辛燒 Ο ❹ 甲基胺甲醯基-噁唑-2-基甲酯（異構體1+11); 2-(4-氯萘-1-基氧）-7-氮雜-螺[3.5]壬烷-7-羧峻3 醯基-異噁唑-5-基甲酯； 2-(4_氯-萘-1-基氧）-7-氮雜-螺[3.5]壬烧羧酸3 胺甲醯基-異噁唑-5-基曱酯； 2-(4' -氟聯苯-4-基氧）-7-氮雜-螺[3.5]壬垸甲醯基-異噁唑-5-基曱酯；聯苯-4-基氧）-7-氮雜-螺[3·5]壬燒基胺曱醯基-異噁唑-5-基曱酯； 2-(4' -氟-聯苯-3-基氧）-7-氮雜-螺[3.5]壬燒基胺甲醯基-噻唑-2-基甲酯； 2-(異喹啉-7-基氧）-7-氮雜-螺[3·5]壬烷_7_羧醆3 胺曱醯基·異噁唑-5-基曱酯； 2-(4-氣-3-氟苯氧基）-7 -氮雜·螺[3.5]壬烧_7 基胺甲醯基-異噁唑-5-基曱酯； 6-(4-氣-3-氟苯氧基）-2-氮雜-螺[3.3]庚烧基胺甲醯基-異噁唑-5-基甲酯； 6-(4-氯H -苯氧基）-2-氮雜-螺[3.3]庚烧_2. 羧酸4- 胺甲甲基幾酸3 緩峻4. m 甲甲基羧酸3-甲緩酸3. 胺 147871.doc 201043619 甲醯基-異噁唑-5-基曱龜；基胺甲酿基-異嘴冬5_基甲||;^」,院-2'_3-甲 2-(4-氯·3备苯氧基）_6韻,·4]钱曱醯基-異鳴唾-5-基甲酿（異構體1+11); 殘文3_胺 2-(4-氯-苯氧基）-6-氮雜碑r。jn a 氮雜-螺[3.4]辛烷_6_羧酸甲酸基-異嗯唾-5-基甲賴（異構體ι+π); 甲基月女 2-(4'-氟聯笨-4-基氧）& & & 氧）·6-鼠雜-螺[3.4]辛烷-6-羧酸3_胺曱醯基-異噁唑-5-基甲酯（異構體1+1][); 2-(4’-氟-聯苯·4·基氧）_6_氮雜_螺[34]辛烧_6邊酸^甲基胺甲醯基-異噁唑_5_基甲酯(異構體㈣” 2_(4_氯萘+基氧)·6~氮雜-螺[3·4]辛烷-6-羧酸3_胺f 醯基-異噁唑-5-基甲酯（異構體1+11); 2-(4-亂-萘-1-基氧）_6_氮雜_螺[3 4]辛烧_6緩酸^甲基胺甲醯基-異噁唑基甲酯（異構體1+11)，· 2-(4’-氣-聯苯_4_基氧）·6_氮雜_螺[34]辛炫冬幾酸^甲基胺甲醯基-異噁唑_5_基甲酯（化合物29之異構體〇 ; 2-(4’-氟-聯苯_4_基氧）冬氣雜螺[3 4]辛烧_6_幾酸甲基胺甲醯基-異噁唑基甲酯（化合物29之異構體卩）。 9. 一種製備如請求項1至8中任一項之式⑴化合物之方法，其特徵在於其包括以下步驟：使通式（11)胺，

ΝΗ (II) 147871.doc 201043619 其中，A、心、R2、m、n、。及卩係如請求項^之通式⑴ 中所定義，與通式（III)碳酸g旨，

(III) 其中z表示氫原子或石肖基，R3AR4係如請求項κ通式⑴ 中所定義，在鹼的存在下，於溶劑中，在環境溫度至該溶劑之回流溫度之間的溫度下反應。 ίο. -種製備如請求項⑴中任一項之式⑴化合物之方法，其特徵在於其包括以下步驟：使通式㈣化合物：

◎ 其中，R2、R3、R4、m、η、〇及p係如請求項！之通式⑴ 中所定義且G表示通式⑴中所定義之a基團之部分，即 A O-Cy伸烷基之共價鍵或Ci_r伸烷基部分； , 與通式hOHdV)醇衍生物（其十，&係如請求項丨之通式⑴中所定義）利用光延（Mitsun〇bu)反應條件進行反應，或與通ShXQVa)鹵化衍生物（其中，Ri係如請求項丄，通式（I)中所定義，且χ表示氟、氯、溴或峨原子）利用芳族或雜芳族親核#代、或〇-芳基化或布赫瓦爾德 147871.doc 201043619 (Buchwald)O-雜芳基化反應進行反應。 11. 一種製備如請求項1至8中任一項之式⑴化合物之方法，其中’ Ri表示特別經Ck-烧基、Cw環統基或Cy環燒基-ci-3_伸烷基類型之Re基、或經如請求項1之通式⑴中定義之R7基取代之&基，其特徵在於其包括以下步驟：由通式（lb)化合物：

0及p係如請求項1之其中，A、R2、R3、r4、r5、m、通式（I)中所定義且U]表示氯、溴或碘原子或三氟甲磺酸根’ U!係在需要引入^或！^基之位置， •藉由鈴木（Suzuki)類型反應，例如藉由烷基、環烷基、芳基或雜芳基二羥硼酸， -或藉由斯蒂爾（Stille)類型反應，例如使用芳基或雜芳基二烧基锡衍生物， -或藉由根岸（Negishi)類型反應，例如使用烷基、環烷基、芳基或雜芳基i化物辞酸鹽衍生物，進行藉由過渡金屬催化之偶聯反應。 12. —種式（111)化合物：

其中，Z表示氫原子或硝基，I係如式⑴中所定義且 147871.doc 201043619 R4表示4-(甲基胺曱酿基）_β惡唾_2_基。 13· —種通式（la)化合物：

其中’ R2、R3、R4、m、n、係如請求項艸所定義且G表示如通式⑴中所定義之A基團之部分，伸烷基之共價鍵或Cl_6_伸烷基部分。人 14. 一種通式（na)化合物： HO、

其中，1係如請求項1之通式⑴中所定義，〇及p表示i， m及η表示，但是mAn並不_起表示數值2, g表示如通式⑴中所定義之A基團之部分，即該_〇_c^伸院基〇 t共價鍵或C,-6,烷基部分’且GP表示保護基，： (第三丁氧基羰基）、cbz(苄氧基羰基）、苄基或二苯甲基。土〆一 . 15· —種通式（π)化合物：

其中，1、1、瓜、〇、〇及13係如請求項1中所定義，且八表不氧原子，其指定R丨不係氟苯基。 147871.doc 201043619 16. 一種通式（lie)化合物：

其中’ R2係如請求項1中所定義，〇及p表示1，m及η表示 1或2，但是爪及η並不一起表示數值2，G表示如通式（I) 中所定義之Α基團之部分’即該-O-C^-伸烷基之共價鍵或匸丨·6·伸炫基部分’且GP表示保護基，如b〇c(第三丁氧基羰基）、Cbz(苄氧基羰基）、苄基或二苯曱基。 17. 18. 19. 20. 如請求項1至8中任一項之之通式（I)化合物，呈其鹼型或與醫藥上可接受的酸形成之酸加成鹽型，其作為藥物使用。一種醫藥組合物，其含有至少一種如請求項丨至8中任一項之呈其驗型或與醫藥上可接受的酸形成之酸加成鹽型之式（I)化合物、及視情況選用之一或多種醫藥上可接受的賦形劑。 —種如請求項1至8中任一項之式⑴化合物的用途，其呈二7型或與醫藥上可接受的酸形成之酸加成鹽型，其用 ;氣備思奴預防或治療其中涉及内源性大麻鹼及/或任何 ^他由酶FAAH代謝之受質之病症的藥物。種如凊求項1至8中任一項之式⑴化合物的用途，該化口物係呈其驗型或盘盤鐘 i次興醫樂上可接受的酸形成之酸加成鹽 Μ & 4備意欲預防或治療急性或慢性神經型疼，、急性或慢性與炎症相關的疼痛、急性或慢性末梢性 147871.doc •10· 201043619 疼痛、眩暈、嘔吐、噁心、飲食障礙、神經及精神病症、急性及慢性神經退化疾病、癲癇症、睡眠障礙、心血管疾病、腎缺血、癌症、免疫系統病症、過敏性疾病、寄生蟲、病毒或細菌感染性疾病、骨質疏鬆、眼病、胃腊— 、腸疾病、尿失禁或膀胱炎之藥物。 Ο ❹ 147871.doc 201043619 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明：〇五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

147871.doc