WO2014112492A1 - 新規なオクタヒドロキノリン誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途 - Google Patents

新規なオクタヒドロキノリン誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途 Download PDF

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WO2014112492A1
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alkyl group
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alkyl
halo
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PCT/JP2014/050487
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西村　俊洋
康徳 上野
寺西　弘孝
正子 吉田
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キッセイ薬品工業株式会社
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    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D495/14—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to a novel octahydroquinoline derivative having dopamine D 2 receptor agonist activity, a pharmaceutical composition containing the same, and uses thereof.
  • Parkinson's disease is a progressive neurodegenerative disease that frequently occurs in middle-aged and elderly people, and the number of patients is increasing with the progress of an aging society. Parkinson's disease is a disease whose main symptoms are coordinated motor dysfunction such as resting tremor, rigidity, ataxia, and postural reflex disorder, and its etiology is striae due to degeneration of midbrain dopaminergic neurons. It is believed to be due to a lack of body dopamine. For these reasons, L-dopa, dopamine D 2 receptor agonists and the like are used as therapeutic agents for Parkinson's disease.
  • L-dopa is a precursor of dopamine and is a drug that is metabolized to dopamine in the brain and has an effect, but has a drawback that its blood half-life is very short. Therefore, L-DOPA is commonly used with peripheral aromatic L-amino acid decarboxylase inhibitors and / or catechol-O-methyltransferase inhibitors, which are L-DOPA metabolic enzyme inhibitors.
  • Dopamine D 2 receptor agonists exert anti-Parkinson action by directly stimulating dopamine D 2 receptors in the striatum.
  • dopamine D 2 receptor agonists are known to be useful for the treatment of restless legs syndrome, hyperprolactinemia and the like (see, for example, Non-Patent Documents 1 and 2).
  • Dopamine D 2 Various ergot and non-ergot dopamine D 2 receptor agonists are known as receptor agonists (e.g., ergot dopamine D 2 receptor agonist Patent Documents 1 to 3 for the non-ergot dopamine D ( See Patent Documents 4 to 6 for 2- receptor agonists).
  • receptor agonists e.g., ergot dopamine D 2 receptor agonist
  • Patent Documents 1 to 3 for the non-ergot dopamine D See Patent Documents 4 to 6 for 2- receptor agonists).
  • Non-ergot dopamine D 2 receptor agonists have a short half-life in blood and shorter duration of action than ergot dopamine D 2 receptor agonists (see, for example, Non-Patent Document 3). Furthermore, non-ergot dopamine D 2 receptor agonist, has become a side-effect was observed problems such as without aura idiopathic sleep and somnolence.
  • An ergot-type dopamine D 2 receptor agonist exhibits a sustained efficacy compared to a non-ergot-type dopamine D 2 receptor agonist.
  • typical ergot dopamine D 2 receptor agonist is pergolide high doses, since a long period of taking that increases the risk of developing heart valve disease was reported, ergot dopamine D 2 receptor agonist In administration, it is necessary to administer under regular monitoring such as echocardiography.
  • valvular heart disease is caused by stimulation of proliferation of cardiac valvular cells by 5-HT 2B receptor stimulation as a cause of onset of valvular heart disease, and the relationship between valvular heart disease and 5-HT 2B receptor stimulation The nature is strongly suggested (see, for example, Non-Patent Document 4).
  • Such a strong and sustained dopamine D 2 receptor agonistic activity since such, fewer new dopamine D 2 receptor agonist of 5-HT 2B receptor stimulating action are desired.
  • Patent Document 7 The following compounds are known as octahydroquinoline derivatives (see, for example, Patent Document 7).
  • R A is C 1-3 alkyl, allyl or cyclopropylmethyl
  • R B is CH 2 OH, CH 2 OCH 3 , CH 2 SCH 3 , CH 2 S (O) CH 3 , CH 2 S (O) 2 CH 3 , CO 2 R a or C (O) NR b R c
  • ring A is substituted pyrazole, substituted pyrimidine, substituted thiazole, aminooxazole, or pyrrole
  • Patent Document 7 is not the compound having a substituted ureido group as R B is taught or suggested.
  • Patent Document 8 The following compounds are known as octahydroquinoline derivatives (see, for example, Patent Document 8). [Wherein R C is C 1-3 alkyl or allyl and R D is H, CH 2 OH, CH 2 OCH 3 , CH 2 SCH 3 , CH 2 S (O) 2 CH 3 or C (O) NH 2 ] However, Patent Document 8 does not teach or suggest a compound having a substituted ureidocarbonyl group as RD .
  • An object of the present invention is to provide a novel compound having a strong stimulating action on dopamine D 2 receptor, and preferably having a reduced 5-HT 2B receptor stimulating action.
  • the present inventors have surprisingly found that the compound represented by the general formula (I) has an extremely potent dopamine compared with the 5-HT 2B receptor stimulating action.
  • the present inventors have found that it has a D 2 receptor stimulating action, and has completed the present invention based on this finding.
  • the present invention relates to the general formula (I): [Wherein R 1 represents the following a) to e): a) a hydrogen atom, b) a C 1-6 alkyl group, c) a halo C 1-6 alkyl group, d) a cycloalkyl C 1-6 alkyl group, or e) a C 2-6 alkenyl group; R 2 represents the following a) to j): a) a C 1-6 alkyl group, b) a halo C 1-6 alkyl group, c) a cycloalkyl group, d) a benzo-fused cycloalkyl group, e) a cycloalkyl C 1-6 alkyl group, f) unsubstituted or selected from the group consisting of: a halogen atom, a C 1-6 alkyl group, a halo C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkoxy group,
  • R 12 and R 13 each independently represent a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group, a hydroxy C 1-6 alkyl group, or an aryl group, or R 12 and R 13 are bonded to each other.
  • Ring A is unsubstituted or a group consisting of: a) a C 1-6 alkyl group, b) a halo C 1-6 alkyl group, c) an amino group, d) a hydroxyl group, or e) a heteroaryl ring in which the ring is substituted with 1 to 3 groups independently selected from a cyano group, provided that the heteroaryl ring is not thiophene. Or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • the present invention also relates to a pharmaceutical composition containing a compound represented by the general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • the present invention also relates to a therapeutic or prophylactic agent for Parkinson's disease, restless legs syndrome or hyperprolactinemia containing a compound represented by the general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • the present invention also relates to a compound represented by the general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof, L-dopa, dopamine D 2 receptor agonist, anticholinergic agent, adenosine A 2A receptor antagonist.
  • Agent NMDA receptor antagonist, monoamine oxidase B inhibitor, COMT inhibitor, aromatic L-amino acid decarboxylase inhibitor, droxidopa, melevodopa, throdops, zonisamide and amantadine hydrochloride It relates to a medicine comprising a combination of
  • the compounds of the present invention have potent stimulating effect on the dopamine D 2 receptor. Further, the compound of the present invention has only a slight stimulating action on the 5-HT 2B receptor and has high safety. Therefore, the compound of the present invention is useful as an agent for treating or preventing Parkinson's disease, restless legs syndrome or hyperprolactinemia.
  • Halogen atom represents a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.
  • the “C 1-6 alkyl group” means a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, such as a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isobutyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, pentyl group, isopentyl group, neopentyl group, tert-pentyl group, 1-methylbutyl group, 2-methylbutyl group, 1,2-dimethylpropyl group, hexyl group, isohexyl group, etc. It is done.
  • halo C 1-6 alkyl group means an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, which is substituted with 1 to 3 of the same or different halogen atoms, and includes, for example, a fluoromethyl group, 2-fluoroethyl group Group, difluoromethyl group, trifluoromethyl group, 2,2,2-trifluoroethyl group, 3,3,3-trifluoropropyl group, 4,4,4-trifluorobutyl group and the like.
  • “Hydroxy C 1-6 alkyl group” means an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms substituted with a hydroxy group, such as a hydroxymethyl group, a 1-hydroxyethyl group, a 1-hydroxy-1,1- Examples thereof include a dimethylmethyl group, a 2-hydroxyethyl group, a 2-hydroxy-2-methylpropyl group, and a 3-hydroxypropyl group.
  • C 1-6 alkoxy group means a linear or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, such as methoxy group, ethoxy group, propoxy group, isopropoxy group, butoxy group, isobutoxy group. , Sec-butoxy group, tert-butoxy group, pentyloxy group, hexyloxy group and the like.
  • cycloalkyl group means a 3 to 7-membered saturated cyclic hydrocarbon, and examples thereof include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, and a cycloheptyl group.
  • Benzo-fused cycloalkyl group means a cycloalkyl group condensed with a benzene ring, and examples thereof include an indan-1-yl group, an indan-2-yl group, and a tetrahydronaphthalin-1-yl group.
  • Heterocycloalkyl group means a 4 to 7-membered saturated heterocyclic group containing —NH—, —O— or —S— in the ring and bonded via a carbon atom.
  • the heterocycloalkyl group may be optionally substituted with 1 or 2 C 1-6 alkyl groups.
  • Examples of such a substituted heterocycloalkyl group include 1-methylazetidine.
  • Examples include a -3-yl group, a 1-methylpyrrolidin-3-yl group, a 1-methylpiperidin-4-yl group, and a 1-methylpiperidin-3-yl group.
  • cycloalkyl C 1-6 alkyl group examples include a cyclopropylmethyl group, a cyclopentylmethyl group, a cyclohexylmethyl group, and the like.
  • heterocycloalkyl C 1-6 alkyl group examples include 1-methylazetidin-3-ylmethyl group, 1-methylpiperidin-4-ylmethyl group and the like.
  • the “aryl group” means a C 6-10 aromatic hydrocarbon, and includes a phenyl group, a 1-naphthyl group, and a 2-naphthyl group, and is preferably a phenyl group.
  • a “heteroaryl group” is a 5-6 membered monocyclic containing 1 to 5 carbon atoms and 1 to 4 heteroatoms independently selected from the group consisting of O, N and S atoms
  • An aromatic heterocycle or an 8-10 membered bicyclic aromatic containing 1 to 4 carbon atoms and 1 to 4 heteroatoms independently selected from the group consisting of O, N and S atoms Means a heterocycle, provided that these rings do not contain adjacent oxygen and / or sulfur atoms.
  • Examples of the monocyclic aromatic heterocycle include pyrrolyl, furyl, thienyl, imidazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl, tetrazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, 1, Examples include 2,3-thiadiazolyl, triazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidyl and pyridazinyl.
  • bicyclic aromatic heterocycle examples include indazolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzothiazolyl, quinolyl, isoquinolyl, phthalazinyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, thieno [2,3-d] pyrimidyl and the like. All positional isomers of these heterocycles are contemplated (eg, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, etc.).
  • heteroaryl ring represented by ring A include thiazolyl, oxazolyl, pyrrolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrimidyl or thieno [2,3-d] pyrimidyl, more preferably thiazolyl, pyrazolyl, pyridyl, Pyrimidyl or thieno [2,3-d] pyrimidyl.
  • Alkyl group means an aryl C 1-6 alkyl group, and examples thereof include a benzyl group, a phenethyl group, a 1-phenylethyl group, a 3-phenylpropyl group, a 4-phenylbutyl group, and a naphthylmethyl group. It is done.
  • heteroaryl C 1-6 alkyl group examples include, for example, 2-pyridylmethyl group, 3-pyridylmethyl group, 4-pyridylmethyl group, 2-pyridylethyl group, 3-pyridylethyl group, 4-pyridylethyl group 2-thienylmethyl group, imidazol-1-ylmethyl group, 2-imidazol-3-ylmethyl group, 2-imidazol-1-ylethyl group, 3-imidazol-1-ylpropyl group, 2-thiazolylmethyl group, etc. .
  • the “C 2-6 alkenyl group” means a linear or branched unsaturated hydrocarbon group having 2 to 6 carbon atoms having at least one double bond. For example, CH 2 ⁇ CHCH 2 — CH 2 ⁇ CHCH 2 CH 2 —, CH 3 CH ⁇ CHCH 2 — and the like.
  • C 1-6 alkoxy C 1-6 alkyl group examples include a 2-methoxyethyl group, a 3-methoxypropyl group, a 2-ethoxyethyl group, a 3-ethoxypropyl group, and the like.
  • Cyclic amino group means a 5- to 7-membered saturated cyclic amine which may contain —NH—, —O— or —S— in the ring.
  • the present invention relates to a compound in which each asymmetric carbon atom is in the R configuration, a compound in the S configuration, and Any of those combinations of compounds are included. Also included within the scope of the present invention are those racemates, racemic mixtures, racemic solid solutions, single enantiomers, and diastereomeric mixtures.
  • the present invention includes any of the geometric isomers.
  • the atropisomer is present in the compound represented by the general formula (I) of the present invention, the present invention includes any of the atropisomers.
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention includes solvates with pharmaceutically acceptable solvents such as hydrates and ethanol.
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention can exist in the form of a salt.
  • Such salts include acid addition salts with mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid Acids with organic acids such as p-toluenesulfonic acid, propionic acid, citric acid, succinic acid, tartaric acid, fumaric acid, butyric acid, oxalic acid, malonic acid, maleic acid, lactic acid, malic acid, carbonic acid, glutamic acid, aspartic acid Examples thereof include salts with inorganic bases such as addition salts, lithium salts, sodium salts, potassium salts, calcium salts, and magnesium salts, and salts with organic bases such as triethylamine, piperidine, morpholine, and
  • R 1 is preferably a C 1-6 alkyl group
  • R 2 is preferably the following a) to e): a) a C 1-6 alkyl group, b) unsubstituted or selected from the group consisting of: a halogen atom, a C 1-6 alkyl group, a halo C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkoxy group, and a hydroxy C 1-6 alkyl group
  • the compound represented by the general formula (I) is preferably a general formula (II) represented by the following relative configuration: It is a compound represented by these.
  • Ring A The heteroaryl ring represented by It is.
  • Ring A The heteroaryl ring represented by It is.
  • R 1 is a C 1-6 alkyl group
  • Ring A A heteroaryl ring represented by It is.
  • R 1 is a C 1-6 alkyl group
  • R 3 is a hydrogen atom
  • R 4 represents the following a) to d): a) a C 1-6 alkyl group
  • R 1 is a C 1-6 alkyl group
  • R 2 represents the following a) to e): a) a C 1-6 alkyl group, b) unsubstituted or selected from the group consisting of: a halogen atom, a C 1-6 alkyl group, a halo C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkoxy group, and a hydroxy C 1-6 alkyl group
  • R 3 is a hydrogen atom
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention can be produced by the methods shown in Schemes 1 to 7.
  • R 1 , R 2 and R 4 are as defined above, and R 20 is C 1-6 alkyl.
  • Carboxylic acid derivatives can be obtained by alkaline hydrolysis of the ester derivative (X) in an appropriate solvent.
  • the solvent used in this reaction include methanol, ethanol, water, tetrahydrofuran, a mixed solvent thereof and the like.
  • the base include sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide and the like.
  • the reaction temperature is usually from 0 ° C. to reflux temperature, and the reaction time is usually from 10 minutes to 24 hours, although it varies depending on the raw materials and solvents used, the reaction temperature, and the like.
  • the acyl urea derivative (I) is obtained by condensing the carboxylic acid derivative with carbodiimide (XI) in the presence of a base in an inert solvent.
  • Examples of the inert solvent used in this reaction include N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, methylene chloride, and mixed solvents thereof.
  • Examples of the base include triethylamine, N, N-diisopropylethylamine and the like.
  • the reaction temperature is usually from ⁇ 20 ° C. to 50 ° C., and the reaction time is usually from 1 hour to 48 hours, although it varies depending on the raw material used, solvent, reaction temperature and the like.
  • Step 2-1 By reacting 6-oxodecahydroquinoline-3-carboxylic acid ester derivative (XII) with thiourea in an inert solvent in the presence of iodine, 2-amino-octahydrothiazoloquinoline-7-carboxylic acid An ester derivative (Xa) is obtained.
  • the inert solvent used in this reaction include ethanol, 2-propanol and the like.
  • the reaction temperature is usually from 50 ° C. to reflux temperature, and the reaction time is usually from 12 hours to 48 hours, although it varies depending on the raw material used, solvent, reaction temperature and the like.
  • Step 2-2 By reacting 6-oxodecahydroquinoline-3-carboxylic acid ester derivative (XII) with compound (XIII) in an inert solvent, 7-[(dimethylamino) methylidene] -6-oxodecahydroquinoline A -3-carboxylic acid ester derivative (XIV) is obtained.
  • the inert solvent used in this reaction include toluene, N, N-dimethylformamide and the like.
  • the reaction temperature is usually from room temperature to 120 ° C.
  • the reaction time is usually from 30 minutes to 48 hours, although it varies depending on the raw material used, solvent, reaction temperature, and the like.
  • Step 2-3 By reacting 7-[(dimethylamino) methylidene] -6-oxodecahydroquinoline-3-carboxylic acid ester derivative (XIV) with guanidine in an inert solvent, 2-amino-octahydropyridoquinazoline An -8-carboxylic acid ester derivative (Xb) is obtained.
  • the inert solvent used in this reaction include ethanol.
  • the reaction temperature is usually from room temperature to 100 ° C.
  • the reaction time is usually from 1 hour to 24 hours, although it varies depending on the raw material used, the solvent, the reaction temperature and the like.
  • Step 2-4 By reacting 7-[(dimethylamino) methylidene] -6-oxodecahydroquinoline-3-carboxylic acid ester derivative (XIV) with hydrazine in an inert solvent, octahydropyrazoloquinoline-7-carvone is reacted. An acid ester derivative (Xc) is obtained.
  • the inert solvent used in this reaction include ethanol.
  • the reaction temperature is usually from 0 ° C. to 80 ° C.
  • the reaction time is usually from 1 hour to 24 hours, although it varies depending on the raw material used, solvent, reaction temperature and the like.
  • Step 3-1 By reacting 6-oxodecahydroquinoline-3-carboxylic acid ester derivative (XII) with malononitrile in an inert solvent in the presence or absence of a base, 6- (dicyanomethylidene) decahydroquinoline A -3-carboxylic acid ester derivative (XV) is obtained.
  • the inert solvent used in this reaction include ethanol, methanol, 1,4-dioxane and the like.
  • Examples of the base include morpholine, piperidine, triethylamine and the like.
  • the reaction temperature is usually from 0 ° C. to 80 ° C., and the reaction time is usually from 30 minutes to 12 hours, although it varies depending on the raw material used, solvent, reaction temperature and the like.
  • Step 3-2 By reacting 6- (dicyanomethylidene) decahydroquinoline-3-carboxylic acid ester derivative (XV) with compound (XIII) in an inert solvent, 6- (dicyanomethylidene) -7-[( A dimethylamino) methylidene] decahydroquinoline-3-carboxylic acid ester derivative is obtained.
  • the inert solvent used in this reaction include toluene, N, N-dimethylformamide and the like.
  • the reaction temperature is usually from room temperature to 130 ° C.
  • the reaction time is usually from 15 minutes to 12 hours, although it varies depending on the raw material used, solvent, reaction temperature, and the like.
  • R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are as defined above.
  • Step 4-1 Octahydro-11-thia-1,3,9-triazabenzo [b] is obtained by irradiating 2-amino-3-cyano-octahydrothienoquinoline derivative (Ie) and formic acid with microwaves in a suitable solvent.
  • a fluorene derivative (If) is obtained.
  • the solvent used in this reaction include water.
  • the reaction temperature is usually from 100 ° C. to 200 ° C.
  • the reaction time is usually from 15 minutes to 2 hours, although it varies depending on the raw material used, solvent, reaction temperature and the like.
  • Step 5-1 Compound (XIX) is obtained by condensing 1,4-cyclohexanedione monoethylene ketal (XVI), amine (XVII), and 2- (bromomethyl) acrylic acid ester (XVIII) in an inert solvent.
  • the inert solvent used in this reaction include toluene, benzene and the like.
  • the reaction temperature is usually from ⁇ 50 ° C. to reflux temperature, and the reaction time is usually from 1 hour to 24 hours, although it varies depending on the raw materials and solvents used, the reaction temperature and the like.
  • Step 5-2 Compound (XIX) is reduced in a suitable solvent using a reducing agent such as sodium cyanoborohydride, sodium borohydride, sodium triacetoxyborohydride or the like in the presence of an acid to give compound (XX).
  • a reducing agent such as sodium cyanoborohydride, sodium borohydride, sodium triacetoxyborohydride or the like in the presence of an acid to give compound (XX).
  • the solvent used in this reaction include tetrahydrofuran, methanol, ethanol, ethyl acetate, 1,4-dioxane, and mixed solvents thereof.
  • the acid include sulfuric acid, hydrochloric acid, acetic acid and the like.
  • the reaction temperature is usually from ⁇ 50 ° C. to 50 ° C.
  • the reaction time is usually from 10 minutes to 12 hours, although it varies depending on the raw material used, solvent, reaction temperature and the like.
  • the 6-oxodecahydroquinoline derivative (XII) can be obtained by acid hydrolysis of the compound (XX) in an appropriate solvent.
  • the solvent used in this reaction include tetrahydrofuran, dimethoxyethane, 1,4-dioxane, methylene chloride, 1,2-dichloroethane, chloroform, water, and mixed solvents thereof.
  • the acid include sulfuric acid, hydrochloric acid, phosphoric acid, acetic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, and the like.
  • the reaction temperature is usually from ⁇ 50 ° C. to 100 ° C.
  • the reaction time is usually from 10 minutes to 24 hours, although it varies depending on the raw material used, solvent, reaction temperature and the like.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 20 are as defined above, and Ar represents aryl such as phenyl, 2-chlorophenyl, 4-nitrophenyl, etc.
  • Carboxylic acid derivatives can be obtained by subjecting compound (XX) to alkaline hydrolysis in a suitable solvent.
  • the solvent used in this reaction include methanol, ethanol, water, tetrahydrofuran, a mixed solvent thereof and the like.
  • the base include sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide and the like.
  • the reaction temperature is usually from 0 ° C. to reflux temperature, and the reaction time is usually from 10 minutes to 24 hours, although it varies depending on the raw materials and solvents used, the reaction temperature, and the like.
  • An amide derivative (XXII) is obtained by condensing a carboxylic acid derivative with an amine (XXI) in the presence of a condensing agent in an inert solvent.
  • a condensing agent in an inert solvent.
  • the inert solvent used in this reaction include acetonitrile, N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, methylene chloride, and mixed solvents thereof.
  • Examples of the condensing agent include dicyclohexylcarbodiimide, 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride, diphenylphosphoryl azide, 4- (4,6-dimethoxy-1,3,5-triazine-2 -Yl) -4-methylmorpholinium hydrochloride and the like.
  • the reaction temperature is usually from ⁇ 20 ° C. to 100 ° C.
  • the reaction time is usually from 10 minutes to 24 hours, although it varies depending on the raw material used, solvent, reaction temperature and the like.
  • the amide derivative (XXII) is a reactive derivative of a carboxylic acid according to a conventional method (for example, acid halide, acid anhydride, mixed acid anhydride, benzotriazol-1-yl ester, 4-nitrophenyl ester, 2, 5-dioxapyrrolidine ester and the like, and then condensed with an amine (XXI) or a salt thereof in an appropriate solvent in the presence or absence of a base.
  • a solvent used in this condensation reaction include acetonitrile, N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, methylene chloride, and mixed solvents thereof.
  • Examples of the base include potassium carbonate, triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, pyridine, N-methylmorpholine, N, N-dimethylaniline and the like.
  • the reaction temperature is usually from ⁇ 20 ° C. to reflux temperature, and the reaction time is usually from 1 hour to 24 hours, although it varies depending on the raw materials and solvents used, the reaction temperature, and the like.
  • the amide derivative (XXII) can also be obtained by irradiating the ester derivative (XX) and the amine (XXI) with microwaves in an appropriate solvent.
  • Examples of the solvent used in this reaction include ethanol, 2-propanol, and mixed solvents thereof.
  • the reaction temperature is usually from 100 ° C. to 250 ° C., and the reaction time is usually from 1 hour to 24 hours, although it varies depending on the raw material used, solvent, reaction temperature and the like.
  • Step 6-2 The aryl carbamate derivative (XXIV) is obtained by reacting the amide derivative (XXII) and aryl chloroformate (XXIII) in an inert solvent in the presence of a base.
  • a base examples include sodium hexamethyldisilazide, lithium hexamethyldisilazide, potassium tert-butoxide and the like.
  • the reaction temperature is usually from ⁇ 78 ° C. to 50 ° C.
  • the reaction time is usually from 15 minutes to 24 hours, although it varies depending on the raw material used, solvent, reaction temperature and the like.
  • Step 6-3 The acyl urea derivative (XXVI) is obtained by reacting the aryl carbamate derivative (XXIV) with an amine (XXV) or a salt thereof in an inert solvent in the presence or absence of a base.
  • the inert solvent used in this reaction include 2-propanol, tetrahydrofuran, methylene chloride, 1,4-dioxane, and mixed solvents thereof.
  • the base include potassium carbonate, triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, pyridine, N-methylmorpholine, N, N-dimethylaniline and the like.
  • the reaction temperature is usually from 0 ° C. to 150 ° C.
  • the reaction time is usually from 15 minutes to 24 hours, although it varies depending on the raw material used, solvent, reaction temperature and the like.
  • Step 6-4 Compound (XXVII) is obtained by acid hydrolysis of compound (XXVI) in the same manner as in Step 5-3.
  • Step 6-5 Compound (Ia) is obtained by reacting compound (XXVII) in the same manner as in Step 2-1.
  • Step 7-1 Compound (XXVIII) is obtained by acid hydrolysis of Compound (XXII) in the same manner as in Step 5-3.
  • Step 7-2 Compound (XXIX) is obtained by reacting compound (XXVIII) in the same manner as in Step 2-2.
  • Step 7-3 Compound (XXX) is obtained by reacting compound (XXIX) in the same manner as in Step 2-4.
  • Step 7-4 Compound (XXXI) is obtained by reacting compound (XXX) with ditert-butyl dicarbonate in an inert solvent in the presence of a base.
  • a base examples include triethylamine, pyridine, N, N-dimethylaminopyridine and the like.
  • the reaction temperature is usually from ⁇ 20 ° C. to 100 ° C., and the reaction time is usually from 1 hour to 60 hours, although it varies depending on the raw material used, solvent, reaction temperature and the like.
  • Step 7-5 Compound (XXXII) is obtained by reacting compound (XXXI) in the same manner as in Step 6-2.
  • Step 7-6 Compound (XXXIII) is obtained by reacting compound (XXXII) in the same manner as in Step 6-3.
  • Step 7-7 Compound (Ic) can be obtained by deprotecting compound (XXXIII) with an acid in a suitable solvent.
  • the solvent used in this reaction include tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, ethyl acetate, water, and mixed solvents thereof.
  • the acid include sulfuric acid and hydrochloric acid.
  • the reaction temperature is usually from ⁇ 50 ° C. to 100 ° C.
  • the reaction time is usually from 10 minutes to 24 hours, although it varies depending on the raw material used, solvent, reaction temperature and the like.
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention and the intermediate used for producing the compound are isolation / purification means well known to those skilled in the art, if necessary. Isolation and purification can be performed by performing operations such as solvent extraction, crystallization, recrystallization, chromatography, preparative high performance liquid chromatography and the like.
  • the compound of the present invention since the compound of the present invention thus produced has an excellent dopamine D 2 receptor stimulating action, it is useful as a therapeutic or prophylactic agent for various diseases mediated by the dopamine D 2 receptor.
  • the compound of the present invention is useful as a therapeutic or prophylactic agent for Parkinson's disease, restless legs syndrome or hyperprolactinemia, and is particularly useful as a therapeutic or prophylactic agent for Parkinson's disease.
  • a dopamine D 2 receptor agonist (cabergoline, bromocriptine mesylate, terguride, talipexol hydrochloride, ropinirole hydrochloride, pergolide mesilate, pramipexole hydrochloride, rotigotine, apomorphine Anticholinergic agents (eg, prophenamine, trihexyphenidyl hydrochloride, mazaticol hydrochloride, biperidene, pyroheptin hydrochloride, methixene hydrochloride, etc.); adenosine A 2A receptor antagonists (eg, istradefylline); NMDA receptor Antagonists (eg, budipine); monoamine oxidase B inhibitors (eg, selegiline hydrochloride, rasagiline
  • the pharmaceutical composition containing the compound represented by the general formula (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient may be used in various dosage forms depending on the usage.
  • dosage forms include powders, granules, fine granules, dry syrups, tablets, capsules, injections, solutions, ointments, suppositories, patches and the like, oral or parenteral. Administered.
  • compositions are prepared according to pharmacologically known methods according to the dosage form, using appropriate excipients, disintegrants, binders, lubricants, diluents, buffers, isotonic agents, preservatives. It can be prepared by appropriately mixing or diluting / dissolving with pharmaceutical additives such as wetting agents, emulsifiers, dispersants, stabilizers and solubilizing agents.
  • the dose of the compound represented by the general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof is appropriately determined depending on the age, sex, weight, disease, degree of treatment, etc. of the patient. In the range of about 0.1 mg to about 300 mg, preferably in the range of about 0.5 mg to about 30 mg per day for adults, preferably in the range of about 0.01 mg to about 50 mg per day for adults, preferably The dose can be appropriately administered once or several times in the range of about 0.05 mg to about 10 mg.
  • a pharmaceutical comprising a combination of the compound represented by the general formula (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof and another antiparkinsonian drug, a preparation containing these active ingredients together, Alternatively, each of these active ingredients can be administered as a separately formulated preparation.
  • the formulations can be administered separately or simultaneously.
  • those formulations can be mixed using a diluent etc. at the time of use, and can be administered simultaneously.
  • the compounding ratio of the drug depends on the age, sex, And body weight, symptoms, administration time, dosage form, administration method, combination of drugs, and the like.
  • Reference Example 1-2 was synthesized in the same manner as in Reference Example 1-1 using the corresponding amine instead of methylamine.
  • the structural formula is shown in Table 1.
  • Reference Example 2-1 (3′R * , 4′aR * , 8′aR * )-1′-methyloctahydro-1′H-spiro [1,3-dioxolane-2,6′-quinoline] -3′-ethyl carboxylate 1′-methyl-2 ′, 3 ′, 4 ′, 5 ′, 7 ′, 8′-hexahydro-1′H-spiro [1,3-dioxolane-2,6′-quinoline] -3′-carboxylic acid
  • a mixture of ethyl (Reference Example 1-1) (22.92 g), tetrahydrofuran (260 mL) and methanol (65 mL) was added with a 4 mol / L hydrogen chloride-dioxane solution (21.4 mL) and then cyanoborohydride under ice-cooling and stirring.
  • Reference Example 4-1 (3′R * , 4′aR * , 8′aR * ) — N- [3- (dimethylamino) propyl] -1′-methyloctahydro-1′H-spiro [1,3-dioxolane-2, 6'quinoline] -3'-carboxamide (3'R *, 4'aR *, 8'aR *) -1'- methyloctahydro -1'H- spiro [1,3-dioxolane-2,6 ' -Quinoline] ethyl 3'-carboxylate (Reference Example 2-1) (2.053 g) and (3-aminopropyl) dimethylamine (4.44 mL) were stirred and irradiated with microwaves at 210.degree.
  • Reference Example 6-1 (3R * , 4aR * , 8aR * )-7-[(Dimethylamino) methylidene] -6-oxo-1-propyldecahydroquinoline-3-carboxylate (3R * , 4aR * , 8aR * )-6- (Dimethoxymethyl) dimethylamine (6.4 mL) was added to a mixture of ethyl oxo-1-propyldecahydroquinoline-3-carboxylate (Reference Example 5-2) (800 mg) and toluene (19 mL) with stirring at room temperature, Refluxed for 41 hours. After cooling to room temperature, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure.
  • Reference Example 8-1 (5aR * , 8R * , 9aR * )-2-amino-6-propyl-5,5a, 6,7,8,9,9a, 10-octahydropyrido [2,3-g] quinazoline-8- Ethyl carboxylate (3R * , 4aR * , 8aR * )-7-[(dimethylamino) methylidene] -6-oxo-1-propyldecahydroquinoline-3-carboxylate (Reference Example 6-1) (373 mg) To a mixture of ethanol and ethanol (25 mL), guanidine carbonate (250 mg) was added with stirring at room temperature, and the mixture was refluxed for 7 hours.
  • Reference Example 13-1 N- ⁇ [(3′R * , 4′aR * , 8′aR * )-1′-methyloctahydro-1′H-spiro [1,3-dioxolane-2,6′-quinoline] -3 ′ - yl] carbonyl ⁇ -N- propyl carbamic acid phenyl (3'R *, 4'aR *, 8'aR *) -1'- methyl -N- propyl octahydro -1'H- spiro [1,3 To a mixture of dioxolane-2,6′-quinoline] -3′-carboxamide (Reference Example 3-1) (539 mg) and tetrahydrofuran (3.6 mL) at ⁇ 20 ° C., 1 mol / L sodium hexamethyldisilazide-tetrahydrofuran Solution (2.4 mL) was added.
  • Reference Example 14-1 1- ⁇ [(3′R * , 4′aR * , 8′aR * )-1′-methyloctahydro-1′H-spiro [1,3-dioxolane-2,6′-quinoline] -3 ′ - yl] carbonyl ⁇ -1- [3- (dimethylamino) propyl] -3- (propan-2-yl) urea (3'R *, 4'aR *, 8'aR *) -N- [3- (Dimethylamino) propyl] -1′-methyloctahydro-1′H-spiro [1,3-dioxolane-2,6′-quinoline] -3′-carboxamide (Reference Example 4-1) (500 mg) and dichloroethane To a mixture of (4 mL), isopropyl isocyanate (0.432 mL) and cuprous chloride (146 mg) were added with stirring at room temperature, and the mixture was heated to
  • Reference Example 15-1 1- ⁇ [(3′R * , 4′aR * , 8′aR * )-1′-methyloctahydro-1′H-spiro [1,3-dioxolane-2,6′-quinoline] -3 ′ - yl] carbonyl ⁇ -3- [2- (dimethylamino) ethyl] -1-propyl urea N - ⁇ [(3'R *, 4'aR *, 8'aR *) -1'- methyl octahydro - 1′H-spiro [1,3-dioxolane-2,6′-quinoline] -3′-yl] carbonyl ⁇ -phenyl N-propylcarbamate (Reference Example 13-1) (2.025 g) and 2-propanol ( (26 mL), N, N-dimethylethylenediamine (1.06 mL) was added with stirring at room temperature, and the mixture was heated to 50 °
  • Reference Example 16-1 1- ⁇ [(3R * , 4aR * , 8aR * )-1-methyl-6-oxodecahydroquinolin-3-yl] carbonyl ⁇ -3- [2- (dimethylamino) ethyl] -1-propylurea 1 - ⁇ [(3'R * , 4'aR * , 8'aR * )-1'-methyloctahydro-1'H-spiro [1,3-dioxolane-2,6'-quinoline] -3'- Yl] carbonyl ⁇ -3- [2- (dimethylamino) ethyl] -1-propylurea (Reference Example 15-1) (570 mg) was added with 2 mol / L hydrochloric acid (10 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours.
  • Example 1-1 1- ⁇ [(4aR * , 7R * , 8aR * )-2-amino-5-methyl-4,4a, 5,6,7,8,8a, 9-octahydrothiazolo [4,5-g] Quinolin-7-yl] carbonyl ⁇ -1- [3- (dimethylamino) propyl] -3-ethylurea (Compound 1-1) (4aR * , 7R * , 8aR * )-2-amino-5-methyl-4,4a, 5,6,7,8,8a, 9-octahydrothiazolo [4,5-g] quinoline-7- To a mixture of ethyl carboxylate (Reference Example 7-1) (950 mg), methanol (8.0 mL) and tetrahydrofuran (8.0 mL) was added 5 mol / L aqueous sodium hydroxide solution (1.93 mL) with stirring at room temperature.
  • Example 2-1 3- (dimethylamino) propyl) -3-ethyl-1-((5aR * , 7R * , 9aR * )-4-hydroxy-9-propyl-5,5a, 6,7,8,9, 9a, 10-Octahydro-11-thia-1,3,9-triazabenzo [b] fluorene-7-carbonyl) urea (compound 2-1) 1- ⁇ [(4aR * , 6R * , 8aR * )-2-amino-3-cyano-8-propyl-4,4a, 5,6,7,8,8a, 9-octahydrothieno [3,2 -G] Quinolin-6-yl] carbonyl ⁇ -1- [3- (dimethylamino) propyl] -3-ethylurea (35.2 mg) and formic acid (1.0 mL) were stirred and irradiated with microwaves; Heated at 150 ° C.
  • Example 3-1 1- ⁇ [(4aR * , 7R * , 8aR * )-2-amino-5-methyl-4,4a, 5,6,7,8,8a, 9-octahydrothiazolo [4,5-g] Quinolin-7-yl] carbonyl ⁇ -3- [2- (dimethylamino) ethyl] -1-propylurea (Compound 3-1) 1- ⁇ [(3R * , 4aR * , 8aR * )-1-methyl-6-oxodecahydroquinolin-3-yl] carbonyl ⁇ -3- [2- (dimethylamino) ethyl] -1-propylurea ( Reference Example 16-1) To a mixture of (480 mg) and 2-propanol (6 mL) was added iodine (499 mg) and then thiourea (219 mg) with stirring at room temperature, and the mixture was stirred at 95 ° C.
  • Example 4-1 3-ethyl-1-propyl-1-((4aR * , 7R * , 8aR * )-5-propyl-4,4a, 5,6,7,8,8a, 9-octahydropyrazolo [3,4 -G] quinoline-7-carbonyl) urea (compound 4-1) (4aR * , 7R * , 8aR * )-7- (3-Ethyl-1-propylureidocarbonyl) -5-propyl-4,4a, 5,6,7,8,8a, 9-octahydropyrazolo [ A 4 mol / L hydrogen chloride-ethyl acetate solution (3 mL) was added to tert-butyl 3,4-g] quinoline-2-carboxylate (Reference Example 15-18) (85.0 mg), and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours.
  • Test example 1 Human dopamine D 2 receptor stimulating action confirmation test 1) Preparation of human dopamine D 2 receptor expression plasmid Forward primer shown in SEQ ID NO: 1 and reverse primer shown in SEQ ID NO: 2 using Human brain cDNA (Nippon Becton Dickinson) as a template PCR was performed using and Herculase (Stratagene). The PCR amplification product was incorporated into a plasmid (pcDNA 3.1 / V5-His-Topo®, Invitrogen). The incorporated plasmid was introduced into Escherichia coli (One-shot TOP10 competent cell, Invitrogen). The E.
  • coli was cultured for 1 day in an LB agar medium containing 50 ⁇ g / mL ampicillin. The selected colony was cultured in LB medium containing 50 ⁇ g / mL ampicillin, and then the plasmid in which the PCR amplification product was incorporated was purified using QIAprep Spin Miniprep Kit (Qiagen). Nucleotide sequence of the protein expression site of the plasmid (SEQ ID NO: 3), the base sequence of the human dopamine D 2 receptors that are registered in a known database (NCBI) and (NM_000795), were consistent than one base.
  • the amino acid sequence translated by the nucleotide sequence of the plasmid (SEQ ID NO: 3) was completely identical to the amino acid sequence of the human dopamine D 2 receptor has been registered at NCBI (NM_000795). Thus, proteins obtained from this plasmid was confirmed to be the human dopamine D 2 receptors.
  • PcDNA nucleotide sequence shown in SEQ ID NO: 3 is inserted 3.1 / V5-His-Topo (R), and the human dopamine D 2 receptor expression plasmid.
  • HEK293 cells were washed with PBS (Phosphate Buffered Saline, Invitrogen), detached with 0.05% trypsin-EDTA (Invitrogen), and suspended in the liquid medium. After centrifugation, the supernatant was removed, the cells were diluted with a medium, and the number of cells was counted. Cells were then seeded at the appropriate concentration.
  • PBS Phosphate Buffered Saline, Invitrogen
  • trypsin-EDTA Invitrogen
  • the human dopamine D 2 receptor stably expressing HEK293 cells established human dopamine D 2 receptor expression plasmid, it was digested with ScaI linear plasmid.
  • the linear plasmid was introduced into HEK293 cells by the lipofection method (Lipofectamine (registered trademark) 2000, Invitrogen). After obtaining neomycin resistant cells using 1 mg / mL Geneticin (registered trademark) (Invitrogen), cell lines were selected by the method described later in 3).
  • the human dopamine D 2 receptor confirmed the selection of stably expressing HEK293 cells (1) passaged almost confluent human dopamine D 2 receptor stably expressing HEK293 cells of the cell, washed in PBS, with 0.05% trypsin -EDTA Stripped, D-MEM liquid medium (containing low glucose, pyruvate and L-glutamine) containing Geneticin (registered trademark) (final concentration: 0.1 mg / mL) and fetal bovine serum (final concentration: 10%) as antibiotics was added. After centrifugation, the supernatant was removed and the cells were diluted with the liquid medium. The cells were counted and then seeded at an appropriate concentration.
  • the seeded cells were cultured at 37 ° C. in a 5% CO 2 gas incubator.
  • the cAMP response of the human dopamine D 2 receptors coupled to G i / o proteins to convert into calcium response was introduced to the procedure shown below to the cell pLEC1-Gqo5-HA (Molecular Devices ).
  • the forced expression cells were washed with an assay buffer, 100 ⁇ L / well of a fluorescent calcium indicator (Fluo-4 NW Calcium Assay Kit (Molecular Probes TM )) was added, and the cells were incubated at 37 ° C. in a 5% CO 2 gas incubator. . After the incubation, 50 ⁇ L / well of each test compound was added, and the intracellular calcium concentration was measured as a fluorescence signal using FlexStation (registered trademark) II (Molecular Device).
  • FlexStation registered trademark
  • the human dopamine D 2 receptor stably expressing HEK293 cells that had a good response were designated as hD 2 R # 7 cells.
  • the cells were centrifuged at 1880 ⁇ g for 10 minutes at 4 ° C., and the cell pellet was suspended in an isotonic solution and a disruption solution (10 mM sodium hydrogen carbonate (Nacalai), 5 mM ethylenediaminetetraacetic acid, pH 7.5). The volume ratio of the isotonic solution and the crushing solution was 2.
  • Cells were sonicated and centrifuged at 1880 ⁇ g for 10 minutes at 4 ° C., and the supernatant was ultracentrifuged for 30 minutes at 4 ° C. and 80000 ⁇ g.
  • the final cell pellet was suspended in a disruption solution containing a protease inhibitor cocktail (Nacalai) and stored at ⁇ 80 ° C. until use.
  • the protein concentration was determined using the BCA Protein Assay Kit (Pierce) according to the manufacturer's instructions.
  • Both compounds are mixed in a measurement solution (50 mM Tris, 100 mM sodium chloride, 5 mM magnesium chloride (final test compound only), 1 nM, 10 nM, 100 nM, 1 ⁇ M, 10 ⁇ M, 100 ⁇ M (dopamine hydrochloride only)).
  • a measurement solution 50 mM Tris, 100 mM sodium chloride, 5 mM magnesium chloride (final test compound only), 1 nM, 10 nM, 100 nM, 1 ⁇ M, 10 ⁇ M, 100 ⁇ M (dopamine hydrochloride only)).
  • Nacalai 1 mM ethylenediaminetetraacetic acid
  • 1 mM dithiothreitol Wako Pure Chemical Industries
  • 10 ⁇ M guanosine diphosphate Wako Pure Chemical Industries
  • 0.5% bovine serum albumin pH 7.4
  • ropinirole which is a non-ergot dopamine D 2 receptor agonist and [(5aR * , 8S * , 9aR * )-2-amino-6-propyl-5,5a, 6,7,8 described in Patent Document 7] , 9,9a, 10-octahydropyrido [2,3-g] quinazolin-8-yl] methanol (Comparative Example 1) was tested in the same manner. These results are shown in Table 19.
  • Test example 2 Human Serotonin 5-HT 2B Receptor Stimulating Action Confirmation Test 1) Preparation of Human Serotonin 5-HT 2B Receptor Receptor Expression Plasmid Forward primer shown in SEQ ID NO: 4, using Human brain hippocampus cDNA (Clontech) as a template, SEQ ID NO: 5 and the reverse primer and KOD-Plus-Ver. PCR was performed using 2 (Apricot). The PCR amplification product was incorporated into a plasmid (pcDNA3.1 / V5-His-Topo (registered trademark)). The incorporated plasmid was introduced into Escherichia coli (one-shot TOP10 competent cell). The E.
  • coli was cultured for 1 day in an LB agar medium containing 50 ⁇ g / mL ampicillin.
  • the selected colony was cultured in an LB medium containing 50 ⁇ g / mL ampicillin, and then the above-mentioned plasmid incorporating the PCR amplification product was purified using QIAprep Spin Miniprep Kit (Qiagen).
  • the nucleotide sequence (SEQ ID NO: 6) of the protein expression site of the plasmid completely matched the nucleotide sequence (NM_000867) of human serotonin 5-HT 2B receptor registered in a known database (NCBI). Therefore, it was confirmed that the protein obtained from this vector was human serotonin 5-HT 2B receptor.
  • PcDNA3.1 / V5-His-Topo into which the nucleotide sequence shown in SEQ ID NO: 6 was inserted was used as a human serotonin 5-HT 2B receptor expression plasmid.
  • HEK293 cells were washed with PBS, detached with 0.05% trypsin-EDTA, fetal bovine serum (final concentration: 10%) and GlutaMax® I (final concentration: 2 mM) in a D-MEM liquid medium (phenol red free, containing low glucose and pyruvic acid).
  • the suspension was seeded on a poly D-lysine-coated 96-well microplate (BD BioCoat®) at a cell number of 5 ⁇ 10 4 cells / 100 ⁇ L / well.
  • the seeded cells were cultured at 37 ° C. in a 5% CO 2 gas incubator.
  • the cells were introduced with a human serotonin 5-HT 2B receptor expression plasmid by the following procedure.
  • human serotonin 5-HT 2B receptor expression plasmid was prepared at 0.008 g / L, and Lipofectamine (registered trademark). 2000 (Invitrogen) was diluted to 0.016 g / L and incubated at room temperature. After the incubation, the human serotonin 5-HT 2B receptor expression plasmid diluted solution and Lipofectamine (registered trademark) 2000 diluted solution were mixed in equal amounts and incubated at room temperature to form a complex. The complex was dispensed at 50 ⁇ L / well into the cells prepared above. The cells were cultured for 2 days at 37 ° C. in a 5% CO 2 gas incubator. After the culture, the cells were used as human serotonin 5-HT 2B receptor forced expression cells for measurement of intracellular calcium concentration.
  • the compound of the present invention exhibits a very slight human serotonin 5-HT 2B receptor stimulating action as compared with ropinirole.
  • Test example 3 Efficacy test in unilateral 6-hydroxydopamine damaged unilateral Parkinson's disease rats
  • 6-hydroxydopamine hydrochloride (6-OHDA, Sigma); desipramine hydrochloride (desipramine, sigma); L-ascorbic acid (sigma); pentobarbital sodium (somnopentyl injection, Kyoritsu Pharmaceutical); R-(-)-apomorphine hydrochloride Salt 1/2 hydrate (Apomorphine, Sigma); Ropinirole hydrochloride (Ropinirole, Sequoia); 0.5% methylcellulose solution (Wako Pure Chemical Industries); N, N-dimethylacetamide (DMA, Wako Pure Chemical Industries); Hydrochloric acid (Wako Pure Chemical Industries); Distilled water (Otsuka Pharmaceutical Factory); Saline (Otsuka Pharmaceutical Factory).
  • 6-OHDA 6-OHDA was dissolved at 2 mg / mL in a saline solution containing 0.2% L-ascorbic acid.
  • Desipramine was dissolved at 10 mg / mL in saline solution in a warm water bath.
  • Apomorphine was dissolved at 0.1 mg / mL in physiological saline solution.
  • Ropinirole was dissolved in distilled water. The test compound was dissolved in a solution containing 2% dimethylacetamide, 100 mol% or 200 mol% hydrochloric acid, and 98% 0.5% methylcellulose solution.
  • 6-OHDA damage model was carried out by partially modifying the method of Koga K. et al. (Eur J Pharmacol, 2000, 408, P.249-255). Male Sprague-Dawley rats (6 weeks old, Japanese Charles River) were anesthetized by intraperitoneal somnopentyl administration (45 mg / kg) and fixed in a stereotaxic frame (Narishige). In order to prevent damage of noradrenaline neurons by 6-OHDA, desipramine (25 mg / kg) was administered 30 minutes before 6-OHDA administration.
  • the cannula was left at the injury site for 5 minutes and then carefully removed from the animal.
  • the duration of the reaction was defined as the total time excluding the time during which the number of rotations per 5 minutes was 10 counts or less lasted for 60 minutes or more.
  • the total number of revolutions and the duration of the reaction during the experiment were shown as average values. The results are shown in Table 21.
  • the compound of the present invention showed a remarkable sustained drug effect.
  • the compound of the present invention has an excellent dopamine D 2 receptor stimulating action, it is useful as a therapeutic or prophylactic agent for Parkinson's disease, restless legs syndrome or hyperprolactinemia.
  • SEQ ID NO: 1 is the sequence of the forward primer used to amplify the DNA of SEQ ID NO: 3.
  • SEQ ID NO: 2> SEQ ID NO: 2 is the reverse primer sequence used to amplify the DNA of SEQ ID NO: 3.
  • SEQ ID NO: 3> SEQ ID NO: 3 is the DNA sequence of the protein expression site was amplified using primers SEQ ID NO: 1 and 2 to express the human dopamine D 2 receptors.
  • SEQ ID NO: 4> SEQ ID NO: 4 is the sequence of the forward primer used to amplify the DNA of SEQ ID NO: 6.
  • SEQ ID NO: 5 is the sequence of the reverse primer used to amplify the DNA of SEQ ID NO: 6.
  • SEQ ID NO: 6 is the DNA sequence of the protein expression site amplified using the primers of SEQ ID NOs: 4 and 5 to express the human serotonin 5-HT 2B receptor.

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Abstract

【課題】ドパミンＤ２受容体アゴニスト作用を有する新規な化合物を提供する。 【解決手段】一般式（Ｉ）： 〔式中、Ｒ１はＣ１－６アルキル等、Ｒ２はＣ１－６アルキル、アラルキル、ヘテロアリールＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル、Ｒ１０Ｒ１１ＮＣ１－６アルキル等であり、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ水素、Ｃ１－６アルキル、アラルキル、ヘテロアリールＣ１－６アルキル、Ｒ１２Ｒ１３ＮＣ１－６アルキル等であり、環Ａはヘテロアリール環であり、但し、該ヘテロアリール環はチオフェンでない〕で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途を提供する。本発明の化合物は優れたドパミンＤ２受容体刺激作用を有するのでパーキンソン病等の治療または予防剤として有用である。

Description

新規なオクタヒドロキノリン誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途
　本発明は、ドパミンＤ２受容体アゴニスト作用を有する新規なオクタヒドロキノリン誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途に関する。
　パーキンソン病は中高年齢者に好発する進行性の神経変性疾患であり、高齢化社会の進展とともにその患者数が増加している。パーキンソン病は、安静時振戦、固縮、無動、姿勢反射障害などの協調性運動機能障害を主症状とする疾患であり、その病因は中脳黒質ドパミン性神経細胞の変性による線条体ドパミンの欠乏に起因すると考えられている。このようなことから、パーキンソン病の治療薬として、Ｌ－ドパ、ドパミンＤ２受容体アゴニストなどが使用されている。
　Ｌ－ドパは、ドパミンの前駆物質であり、脳内でドパミンに代謝されて効果を示す薬剤であるが、血中半減期が非常に短い欠点を有する。そのため、Ｌ－ドパは、通常Ｌ－ドパの代謝酵素阻害剤である、末梢性芳香族Ｌ－アミノ酸デカルボキシラーゼ阻害剤および／またはカテコール－Ｏ－メチルトランスフェラーゼ阻害剤とともに使用されている。
　ドパミンＤ２受容体アゴニストは、線条体におけるドパミンＤ２受容体を直接刺激することにより抗パーキンソン作用を発揮する。またドパミンＤ２受容体アゴニストは、レストレスレッグス症候群、高プロラクチン血症等の治療に有用であることが知られている（例えば、非特許文献１及び２参照）。
　ドパミンＤ２受容体アゴニストとして種々の麦角系及び非麦角系ドパミンＤ２受容体アゴニストが知られている（例えば、麦角系ドパミンＤ２受容体アゴニストについては特許文献１～３、非麦角系ドパミンＤ２受容体アゴニストについては特許文献４～６を参照）。
　非麦角系ドパミンＤ２受容体アゴニストは、麦角系ドパミンＤ２受容体アゴニストに比べて短い血中半減期を有し、作用持続時間が短い欠点を有する（例えば、非特許文献３参照）。さらに非麦角系ドパミンＤ２受容体アゴニストは、前兆のない突発性睡眠や傾眠等の副作用が認められ問題となっている。
　麦角系ドパミンＤ２受容体アゴニストは、非麦角系ドパミンＤ２受容体アゴニストに比べて持続的な有効性を示す。しかしながら最近、代表的な麦角系ドパミンＤ２受容体アゴニストであるペルゴリドを高用量、長期間服用すると心臓弁膜症の発現リスクが高まることが報告されたことから、麦角系ドパミンＤ２受容体アゴニストの投与に際しては、定期的な心エコー検査等の監視下での投与が必要とされている。心臓弁膜症の発症原因として５－ＨＴ２Ｂ受容体刺激作用による心臓弁膜細胞の増殖刺激によって心臓弁膜症が引き起こされるとの報告がされ、心臓弁膜症と５－ＨＴ２Ｂ受容体刺激作用との関連性が強く示唆されている（例えば、非特許文献４参照）。
　このようなことから強力かつ持続的なドパミンＤ２受容体アゴニスト作用を有し、５－ＨＴ２Ｂ受容体刺激作用の少ない新規なドパミンＤ２受容体アゴニストが望まれている。
　オクタヒドロキノリン誘導体として、以下の化合物が知られている（例えば、特許文献７参照）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
 〔式中、ＲＡはＣ１－３アルキル、アリル又はシクロプロピルメチルであり、ＲＢはＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＳＣＨ３、ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、ＣＯ２Ｒａ又はＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃであり、環Ａは置換ピラゾール、置換ピリミジン、置換チアゾール、アミノオキサゾール、又はピロールである〕
　しかしながら特許文献７にはＲＢとして置換ウレイドカルボニル基を有する化合物は教示も示唆もされていない。
　オクタヒドロキノリン誘導体として、以下の化合物が知られている（例えば、特許文献８参照）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
 〔式中、ＲＣはＣ１－３アルキル又はアリルであり、ＲＤはＨ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＳＣＨ３、ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３又はＣ（Ｏ）ＮＨ２である〕
　しかしながら特許文献８にはＲＤとして置換ウレイドカルボニル基を有する化合物は教示も示唆もされていない。
米国特許第４,１６６,１８２号明細書 米国特許第３,７５２,８１４号明細書 米国特許第４,５２６,８９２号明細書 米国特許第４,４５２,８０８号明細書 米国特許第３,８０４,８４９号明細書 米国特許第４,８８６,８１２号明細書 欧州特許出願公開第２５０１７９号明細書 欧州特許出願公開第１３７８７号明細書
S. Happeら，「CNS Drugs」, 2004年, 18(1)巻, p.27-36 P. G. Crosignani, 「Eur. J. Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology」, 2006年, 125巻, p.152-164 A. Prikhojanら，「J. Neural Transm.」，2000年，107巻，p.1159-1164 V. Setolaら, 「Mol. Pharmacol.」， 2003年， 63巻，p.1223-1229
　本発明の目的は、ドパミンＤ２受容体に対して強力な刺激作用を有し、好ましくは５－ＨＴ２Ｂ受容体刺激作用の軽減された、新規な化合物を提供することである。
　本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、一般式（Ｉ）で表される化合物が、驚くべきことに５－ＨＴ２Ｂ受容体刺激作用に比べて極めて強力なドパミンＤ２受容体刺激作用を有することを見出し、当該知見に基づき本発明を完成するに至った。
　すなわち、本発明は、一般式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
 〔式中
　Ｒ１は、以下のａ）～ｅ）：
　ａ）水素原子、
　ｂ）Ｃ１－６アルキル基、
　ｃ）ハロＣ１－６アルキル基、
　ｄ）シクロアルキルＣ１－６アルキル基、又は
　ｅ）Ｃ２－６アルケニル基であり；
　Ｒ２は、以下のａ）～ｊ）：
　ａ）Ｃ１－６アルキル基、
　ｂ）ハロＣ１－６アルキル基、
　ｃ）シクロアルキル基、
　ｄ）ベンゾ縮合シクロアルキル基、
　ｅ）シクロアルキルＣ１－６アルキル基、
　ｆ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル基、ハロＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、及びヒドロキシＣ１－６アルキル基からなる群から選択される１～５個の基で環が置換されるアラルキル基、
　ｇ）非置換もしくは以下からなる群：Ｃ１－６アルキル基、ハロＣ１－６アルキル基、及びＣ１－６アルコキシ基から独立して選択される１～３個の基で環が置換されるヘテロアリールＣ１－６アルキル基、
　ｈ）Ｃ２－６アルケニル基、
　ｉ）Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル基、又は
　ｊ）Ｒ１０Ｒ１１Ｎ－Ｃ１－６アルキル基であり；
　Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、以下のａ）～ｋ）：
　ａ）水素原子、
　ｂ）Ｃ１－６アルキル基、
　ｃ）ハロＣ１－６アルキル基、
　ｄ）ヘテロシクロアルキル基、
　ｅ）ヘテロシクロアルキルＣ１－６アルキル基、
　ｆ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル基、ハロＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、及びＲ１０Ｒ１１Ｎ－Ｃ１－６アルキル基からなる群から選択される１～５個の基で環が置換されるアラルキル基、
　ｇ）非置換もしくは以下からなる群：Ｃ１－６アルキル基、ハロＣ１－６アルキル基、及びＣ１－６アルコキシ基から独立して選択される１～３個の基で環が置換されるヘテロアリールＣ１－６アルキル基、
　ｈ）Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル基、
　ｉ）Ｒ１２Ｒ１３Ｎ－Ｃ１－６アルキル基、
　ｊ）Ｒ１２Ｒ１３Ｎ－Ｃ１－６アルキコキシＣ１－６アルキル基、又は
　ｋ）Ｒ１２Ｒ１３Ｎ－Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル基であり；
　Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１－６アルキル基、又はヒドロキシＣ１－６アルキル基を表すか、或いはＲ１０及びＲ１１が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、非置換又は１若しくは２個のＣ１－６アルキル基で置換された環状アミノ基を形成し；
　Ｒ１２及びＲ１３は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１－６アルキル基、ヒドロキシＣ１－６アルキル基、又はアリール基を表すか、或いはＲ１２及びＲ１３が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、非置換又は１若しくは２個のＣ１－６アルキル基で置換された環状アミノ基を形成し；
　環Ａは、非置換若しくは以下からなる群：
　ａ）Ｃ１－６アルキル基、
　ｂ）ハロＣ１－６アルキル基、
　ｃ）アミノ基、
　ｄ）水酸基、又は
　ｅ）シアノ基
から独立して選択される１～３個の基で環が置換されるヘテロアリール環であり、但し、該ヘテロアリール環はチオフェンでない〕
で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩に関する。
　また、本発明は、一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を含有する医薬組成物に関する。
　また、本発明は、一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を含有するパーキンソン病、レストレスレッグス症候群又は高プロラクチン血症の治療又は予防剤に関する。
　また、本発明は、一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩と、Ｌ－ドパ、ドパミンＤ２受容体アゴニスト、抗コリン剤、アデノシンＡ２Ａ受容体拮抗剤、ＮＭＤＡ受容体拮抗剤、モノアミンオキシダーゼＢ阻害剤、ＣＯＭＴ阻害剤、芳香族Ｌ－アミノ酸デカルボキシラーゼ阻害剤、ドロキシドパ、メレボドパ、スレオドプス、ゾニサミド及び塩酸アマンタジンから選択される少なくとも１種の抗パーキンソン病薬とを組み合わせてなる医薬に関する。
　本発明の化合物はドパミンＤ２受容体に対して強力な刺激作用を有する。また本発明の化合物は５－ＨＴ２Ｂ受容体に対して軽微な刺激作用しか有さず、高い安全性を有する。従って本発明の化合物はパーキンソン病、レストレスレッグス症候群又は高プロラクチン血症の治療又は予防剤として有用である。
　一般式（Ｉ）で表される化合物において、下記の用語は、特に断らない限り、以下の意味を有する。
　「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表す。
　「Ｃ１－６アルキル基」とは、直鎖または分岐鎖状の炭素数１～６のアルキル基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec－ブチル基、tert－ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、tert－ペンチル基、１－メチルブチル基、２－メチルブチル基、１，２－ジメチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基などが挙げられる。
　「ハロＣ１－６アルキル基」とは、１～３個の同種または異種のハロゲン原子で置換された、炭素数１～６のアルキル基を意味し、例えば、フルオロメチル基、２－フルオロエチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２，２，２－トリフルオロエチル基、３，３，３－トリフルオロプロピル基、４，４，４－トリフルオロブチル基などが挙げられる。
　「ヒドロキシＣ１－６アルキル基」とは、ヒドロキシ基で置換された炭素数１～６のアルキル基を意味し、例えば、ヒドロキシメチル基、１－ヒドロキシエチル基、１－ヒドロキシ－１，１－ジメチルメチル基、２－ヒドロキシエチル基、２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル基、３－ヒドロキシプロピル基などが挙げられる。
　「Ｃ１－６アルコキシ基」とは、直鎖または分岐鎖状の炭素数１～６のアルコキシ基を意味し、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、sec－ブトキシ基、tert－ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基などが挙げられる。
　「シクロアルキル基」とは、３～７員の飽和環状炭化水素を意味し、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基およびシクロヘプチル基が挙げられる。
　「ベンゾ縮合シクロアルキル基」とは、ベンゼン環と縮合したシクロアルキル基を意味し、例えば、インダン－１－イル基、インダン－２－イル基、テトラヒドロナフタリン－１－イル基などが挙げられる。
　「ヘテロシクロアルキル基」とは、環内に－ＮＨ－、－Ｏ－または－Ｓ－を含有し、炭素原子を介して結合する４～７員の飽和複素環基を意味し、例えば、アゼチジン－３－イル基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロチエニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジン－２－イル基、ピロリジン－３－イル基、ピペリジン－２－イル基、ピペリジン－３－イル基、ピペリジン－４－イル基などが挙げられる。
　当該ヘテロシクロアルキル基は、必要に応じて、１又は２個のＣ１－６アルキル基で置換されてもよく、このような置換されたヘテロシクロアルキル基としては、例えば、１－メチルアゼチジン－３－イル基、１－メチルピロリジン－３－イル基、１－メチルピペリジン－４－イル基、１－メチルピペリジン－３－イル基などが挙げられる。
　「シクロアルキルＣ１－６アルキル基」としては、例えば、シクロプロピルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロへキシルメチル基などが挙げられる。
　「ヘテロシクロアルキルＣ１－６アルキル基」としては、例えば、１－メチルアゼチジン－３－イルメチル基、１－メチルピペリジン－４－イルメチル基などが挙げられる。
　「アリール基」とは、Ｃ６－１０芳香族炭化水素を意味し、フェニル基、１－ナフチル基、２－ナフチル基が挙げられ、好適にはフェニル基である。
　「ヘテロアリール基」とは、１～５個の炭素原子ならびにＯ、ＮおよびＳ原子からなる群から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含有する５～６員の単環式芳香族複素環、あるいは１～９個の炭素原子ならびにＯ、ＮおよびＳ原子からなる群から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含有する８～１０員の二環式芳香族複素環を意味し、但し、これらの環は、隣接する酸素原子および／または硫黄原子を含まない。単環式芳香族複素環としては、例えば、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、１，２，４－オキサジアゾリル、１，３，４－オキサジアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，２，３－チアジアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジルおよびピリダジニルなどが挙げられる。二環式芳香族複素環としては、例えば、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、チエノ[2,3-d]ピリミジルなどが挙げられる。これらの複素環の全ての位置異性体が考えられる（例えば、２－ピリジル、３－ピリジル、４－ピリジルなど）。
　環Ａで表されるヘテロアリール環の好ましい具体例としては、チアゾリル、オキサゾリル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジル又はチエノ[2,3-d]ピリミジルが挙げられ、さらに好ましくはチアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジル又はチエノ[2,3-d]ピリミジルである。
　「アラルキル基」とは、アリールＣ１－６アルキル基を意味し、例えば、ベンジル基、フェネチル基、１－フェニルエチル基、３－フェニルプロピル基、４－フェニルブチル基、ナフチルメチル基などが挙げられる。
　「ヘテロアリールＣ１－６アルキル基」としては、例えば、２－ピリジルメチル基、３－ピリジルメチル基、４－ピリジルメチル基、２－ピリジルエチル基、３－ピリジルエチル基、４－ピリジルエチル基、２－チエニルメチル基、イミダゾール－１－イルメチル基、２－イミダゾール－３－イルメチル基、２－イミダゾール－１－イルエチル基、３－イミダゾール－１－イルプロピル基、２－チアゾリルメチル基などが挙げられる。
　「Ｃ２－６アルケニル基」とは、少なくとも１個の二重結合を有する直鎖または分岐鎖状の炭素数２～６の不飽和炭化水素基を意味し、例えば、ＣＨ２＝ＣＨＣＨ２－、ＣＨ２＝ＣＨＣＨ２ＣＨ２－、ＣＨ３ＣＨ＝ＣＨＣＨ２－などが挙げられる。
　「Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル基」としては、例えば、２－メトキシエチル基、３－メトキシプロピル基、２－エトキシエチル基、３－エトキシプロピル基などが挙げられる。
　「環状アミノ基」としては、環内に－ＮＨ－、－Ｏ－または－Ｓ－を含んでもよい、５～７員の飽和環状アミンを意味し、例えば、１－ピロリジル基、ピペリジノ基、ピペラジノ基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、［１，４］ジアゼパン－１－イル基などが挙げられる。
　本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物において１つまたはそれ以上の不斉炭素原子が存在する場合、本発明は各々の不斉炭素原子がＲ配置の化合物、Ｓ配置の化合物、およびそれらの任意の組み合せの化合物のいずれも包含する。またそれらのラセミ化合物、ラセミ混合物、ラセミ固溶体、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物が本発明の範囲に含まれる。本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物において幾何学異性が存在する場合、本発明はその幾何学異性体のいずれも包含する。本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物においてアトロプ異性体が存在する場合、本発明はそのアトロプ異性体のいずれも包含する。さらに本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物には、水和物やエタノール等の医薬品として許容される溶媒との溶媒和物も含まれる。
　本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は、塩の形態で存在することができる。このような塩としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの鉱酸との酸付加塩、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、プロピオン酸、クエン酸、コハク酸、酒石酸、フマル酸、酪酸、シュウ酸、マロン酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、炭酸、グルタミン酸、アスパラギン酸等の有機酸との酸付加塩、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等の無機塩基との塩、トリエチルアミン、ピペリジン、モルホリン、リジン等の有機塩基との塩を挙げることができる。
　本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物のひとつの実施態様において、
　Ｒ１は、好ましくはＣ１－６アルキル基である、
　Ｒ２は、好ましくは、以下のａ）～ｅ）：
　ａ）Ｃ１－６アルキル基、
　ｂ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル基、ハロＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、及びヒドロキシＣ１－６アルキル基からなる群から選択される１～５個の基で環が置換されるアラルキル基、
　ｃ）非置換もしくは以下からなる群：Ｃ１－６アルキル基、ハロＣ１－６アルキル基、及びＣ１－６アルコキシ基から独立して選択される１～３個の基で環が置換されるヘテロアリールＣ１－６アルキル基、
　ｄ）Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル基、又は
　ｅ）Ｒ１０Ｒ１１Ｎ－Ｃ１－６アルキル基であり、
　Ｒ３は、好ましくは水素原子であり、
　Ｒ４は、好ましくは、以下のａ）～ｄ）：
　ａ）Ｃ１－６アルキル基、
　ｂ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル基、ハロＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、及びＲ１０Ｒ１１Ｎ－Ｃ１－６アルキル基からなる群から選択される１～５個の基で環が置換されるアラルキル基、
　ｃ）非置換もしくは以下からなる群：Ｃ１－６アルキル基、ハロＣ１－６アルキル基、及びＣ１－６アルコキシ基から独立して選択される１～３個の基で環が置換されるヘテロアリールＣ１－６アルキル基、又は
　ｄ）Ｒ１２Ｒ１３Ｎ－Ｃ１－６アルキル基であり、或いは
　環Ａ：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
  
で表されるヘテロアリール環は、好ましくは
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
 であり、さらに好ましくは
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
 である。
　一般式（Ｉ）で表される化合物のひとつの実施態様において、
　一般式（Ｉ）で表される化合物は、好ましくは、以下の相対配置で表される一般式(II)： 
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
 で表される化合物である。
　本発明の好ましい実施態様では、
　環Ａ：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
 で表されるヘテロアリール環は、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
 である。
　本発明のさらに好ましい実施態様では、
　環Ａ：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
 で表されるヘテロアリール環は、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
 である。
　本発明のなおさらに好ましい実施態様では、
　Ｒ１が、Ｃ１－６アルキル基であり、
　環Ａ：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
 で表されるヘテロアリール環が、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
 である。
　本発明のなおさらに好ましい実施態様では、
　Ｒ１が、Ｃ１－６アルキル基であり、
　Ｒ３が、水素原子であり、
　Ｒ４が、以下のａ）～ｄ）：
　ａ）Ｃ１－６アルキル基、
　ｂ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル基、ハロＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、及びＲ１０Ｒ１１Ｎ－Ｃ１－６アルキル基からなる群から選択される１～５個の基で環が置換されるアラルキル基、
　ｃ）非置換もしくは以下からなる群：Ｃ１－６アルキル基、ハロＣ１－６アルキル基、及びＣ１－６アルコキシ基から独立して選択される１～３個の基で環が置換されるヘテロアリールＣ１－６アルキル基、又は
　ｄ）Ｒ１２Ｒ１３Ｎ－Ｃ１－６アルキル基であり、
　環Ａ：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
 で表されるヘテロアリール環が、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
 である。
　本発明のなおさらに好ましい実施態様では、
　Ｒ１が、Ｃ１－６アルキル基であり、
　Ｒ２が、以下のａ）～ｅ）：
　ａ）Ｃ１－６アルキル基、
　ｂ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル基、ハロＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、及びヒドロキシＣ１－６アルキル基からなる群から選択される１～５個の基で環が置換されるアラルキル基、
　ｃ）非置換もしくは以下からなる群：Ｃ１－６アルキル基、ハロＣ１－６アルキル基、及びＣ１－６アルコキシ基から独立して選択される１～３個の基で環が置換されるヘテロアリールＣ１－６アルキル基、
　ｄ）Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル基、又は
　ｅ）Ｒ１０Ｒ１１Ｎ－Ｃ１－６アルキル基であり、
　Ｒ３が、水素原子であり、
　Ｒ４が、以下のａ）～ｄ）：
　ａ）Ｃ１－６アルキル基、
　ｂ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル基、ハロＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、及びＲ１０Ｒ１１Ｎ－Ｃ１－６アルキル基からなる群から選択される１～５個の基で環が置換されるアラルキル基、
　ｃ）非置換もしくは以下からなる群：Ｃ１－６アルキル基、ハロＣ１－６アルキル基、及びＣ１－６アルコキシ基から独立して選択される１～３個の基で環が置換されるヘテロアリールＣ１－６アルキル基、又は
　ｄ）Ｒ１２Ｒ１３Ｎ－Ｃ１－６アルキル基であり、
　環Ａ：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
 で表されるヘテロアリール環が、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
 である。
　本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は、スキーム１～７に示す方法により製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
 （式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４は前記と同義であり、Ｒ２０はＣ１－６アルキルである。）
工程１－１
　エステル誘導体（X）を適切な溶媒中、アルカリ加水分解することにより、カルボン酸誘導体が得られる。本反応に用いられる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、水、テトラヒドロフラン、それらの混合溶媒などが挙げられる。塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムなどが挙げられる。その反応温度は通常、０℃～還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常、１０分～２４時間である。
　カルボン酸誘導体を、不活性溶媒中、塩基の存在下にカルボジイミド（XI）と縮合させることにより、アシルウレア誘導体（I）が得られる。本反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、およびそれらの混合溶媒などが挙げられる。塩基としては、例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンなどが挙げられる。その反応温度は通常、－２０℃～５０℃であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常、１時間～４８時間である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
 （式中、Ｒ１及びＲ２０は前記と同義である。）
工程２－１
　６－オキソデカヒドロキノリン－３－カルボン酸エステル誘導体（XII）とチオウレアとを、不活性溶媒中、ヨウ素の存在下に反応させることにより、２－アミノ－オクタヒドロチアゾロキノリン－７－カルボン酸エステル誘導体（Xa）が得られる。本反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、エタノール、２－プロパノールなどが挙げられる。その反応温度は通常、５０℃～還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常、１２時間～４８時間である。
工程２－２
　６－オキソデカヒドロキノリン－３－カルボン酸エステル誘導体（XII）と化合物（XIII）とを、不活性溶媒中、反応させることにより、７－[(ジメチルアミノ)メチリデン]－６－オキソデカヒドロキノリン－３－カルボン酸エステル誘導体（XIV）が得られる。本反応に用いられる不活性溶媒としては、例えばトルエン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドなどが挙げられる。その反応温度は通常、室温～１２０℃であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常、３０分～４８時間である。
工程２－３
　７－[(ジメチルアミノ)メチリデン]－６－オキソデカヒドロキノリン－３－カルボン酸エステル誘導体（XIV）とグアニジンとを、不活性溶媒中、反応させることにより、２－アミノ－オクタヒドロピリドキナゾリン－８－カルボン酸エステル誘導体（Xb）が得られる。本反応に用いられる不活性溶媒としては、例えばエタノールなどが挙げられる。その反応温度は通常、室温～１００℃であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常、１時間～２４時間である。
工程２－４
　７－[(ジメチルアミノ)メチリデン]－６－オキソデカヒドロキノリン－３－カルボン酸エステル誘導体（XIV）とヒドラジンとを、不活性溶媒中、反応させることにより、オクタヒドロピラゾロキノリン－７－カルボン酸エステル誘導体（Xc）が得られる。本反応に用いられる不活性溶媒としては、例えばエタノールなどが挙げられる。その反応温度は通常、０℃～８０℃であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常、１時間～２４時間である。
（式中、Ｒ１及びＲ２０は前記と同義である。）
工程３－１
　６－オキソデカヒドロキノリン－３－カルボン酸エステル誘導体（XII）とマロノニトリルとを、不活性溶媒中、塩基の存在下または非存在下に反応させることにより、６－(ジシアノメチリデン)デカヒドロキノリン－３－カルボン酸エステル誘導体（XV）が得られる。本反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、エタノール、メタノール、１，４－ジオキサンなどが挙げられる。塩基としては、モルホリン、ピペリジン、トリエチルアミンなどが挙げられる。その反応温度は通常、０℃～８０℃であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常、３０分～１２時間である。
工程３－２
　６－(ジシアノメチリデン)デカヒドロキノリン－３－カルボン酸エステル誘導体（XV）と化合物（XIII）とを、不活性溶媒中、反応させることにより、６－(ジシアノメチリデン)－７－[(ジメチルアミノ)メチリデン]デカヒドロキノリン－３－カルボン酸エステル誘導体が得られる。本反応に用いられる不活性溶媒としては、例えばトルエン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドなどが挙げられる。その反応温度は通常、室温～１３０℃であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常、１５分～１２時間である。
　６－(ジシアノメチリデン)－７－[(ジメチルアミノ)メチリデン]デカヒドロキノリン－３－カルボン酸エステル誘導体とアンモニアとを、不活性溶媒中、反応させることにより、７－アミノ－６－シアノオクタヒドロピリドキノリン－３－カルボン酸エステル誘導体（Xd）が得られる。本反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、およびそれらの混合溶媒などが挙げられる。その反応温度は通常、室温～８０℃であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常、１時間～２４時間である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は前記と同義である。）
工程４－１
　２－アミノ－３－シアノ－オクタヒドロチエノキノリン誘導体（Ie）とギ酸とを、適切な溶媒中、マイクロ波を照射させることにより、オクタヒドロ－１１－チア－１，３，９－トリアザベンゾ[ｂ]フルオレン誘導体（If）が得られる。本反応に用いられる溶媒としては、例えば、水などが挙げられる。その反応温度は通常、１００℃～２００℃であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常、１５分～２時間である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
 （式中、Ｒ１及びＲ２０は前記と同義である。）
工程５－１
　１，４－シクロヘキサンジオンモノエチレンケタール（XVI）、アミン（XVII）、および２－（ブロモメチル）アクリル酸エステル（XVIII）を、不活性溶媒中で縮合させることにより化合物（XIX）が得られる。本反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、トルエン、ベンゼンなどが挙げられる。その反応温度は通常、－５０℃～還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常、１時間～２４時間である。
工程５－２
　化合物（XIX）を、適切な溶媒中、酸の存在下にシアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤を用いて還元させることにより、化合物（XX）が得られる。本反応に用いられる溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、酢酸エチル、１，４－ジオキサンおよびそれらの混合溶媒などが挙げられる。酸としては、例えば、硫酸、塩酸、酢酸などが挙げられる。その反応温度は通常、－５０℃～５０℃であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常、１０分～１２時間である。
工程５－３
　６－オキソデカヒドロキノリン誘導体（XII）は、化合物（XX）を適切な溶媒中、酸加水分解することにより得られる。本反応に用いられる溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、１，４－ジオキサン、塩化メチレン、１，２－ジクロロエタン、クロロホルム、水およびそれらの混合溶媒などが挙げられる。酸としては、例えば、硫酸、塩酸、リン酸、酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸などが挙げられる。その反応温度は通常、－５０℃～１００℃であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常、１０分～２４時間である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ２０は前記と同義であり、Ａｒはフェニル、２－クロロフェニル、４－ニトロフェニルなどのアリールを表す。）
工程６－１
　化合物（XX）を適切な溶媒中、アルカリ加水分解することにより、カルボン酸誘導体が得られる。本反応に用いられる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、水、テトラヒドロフラン、それらの混合溶媒などが挙げられる。塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムなどが挙げられる。その反応温度は通常、０℃～還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常、１０分～２４時間である。
　カルボン酸誘導体を、不活性溶媒中、縮合剤の存在下にアミン（XXI）と縮合させることにより、アミド誘導体（XXII）が得られる。本反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、およびそれらの混合溶媒などが挙げられる。縮合剤としては、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩、アジ化ジフェニルホスホリル、４－(４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル)－４－メチルモルホリニウム塩酸塩などが挙げられる。その反応温度は通常、－２０℃～１００℃であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常、１０分～２４時間である。
　また、アミド誘導体（XXII）は、カルボン酸を常法に従ってその反応性誘導体（例えば、酸ハライド、酸無水物、混合酸無水物、ベンゾトリアゾール－１－イルエステル、４－ニトロフェニルエステル、２，５－ジオキサピロリジンエステルなど）に変換後、適切な溶媒中、塩基の存在下または非存在下にアミン（XXI）またはその塩と縮合させることによっても得ることができる。この縮合反応に用いられる溶媒としては、例えば、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、およびそれらの混合溶媒などが挙げられる。塩基としては、例えば、炭酸カリウム、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ－メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリンなどが挙げられる。その反応温度は通常、－２０℃～還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常、１時間～２４時間である。
　また、アミド誘導体（XXII）は、エステル誘導体（XX）とアミン（XXI）とを、適切な溶媒中、マイクロ波を照射させることによっても得ることができる。本反応に用いられる溶媒としては、例えば、エタノール、２－プロパノール、およびそれらの混合溶媒などが挙げられる。その反応温度は通常、１００℃～２５０℃であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常、１時間～２４時間である。
工程６－２
　アミド誘導体（XXII）とクロロギ酸アリール（XXIII）とを、不活性溶媒中、塩基の存在下に反応させることにより、アリールカルバメート誘導体（XXIV）が得られる。本反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフランなどが挙げられる。塩基としては、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、リチウムヘキサメチルジシラジド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシドなどが挙げられる。その反応温度は通常、－７８℃～５０℃であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常、１５分～２４時間である。
工程６－３
　アリールカルバメート誘導体（XXIV）を、不活性溶媒中、塩基の存在下または非存在下にアミン（XXV）またはその塩と反応させることにより、アシルウレア誘導体（XXVI）が得られる。本反応に用いられる不活性溶媒としては、２－プロパノール、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、１，４－ジオキサンおよびそれらの混合溶媒等が挙げられる。塩基としては、例えば、炭酸カリウム、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ－メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリンなどが挙げられる。その反応温度は通常、０℃～１５０℃であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常、１５分～２４時間である。
工程６－４
　化合物（XXVI）を工程５－３と同様にして酸加水分解することにより、化合物（XXVII）が得られる。                     
工程６－５
　化合物（XXVII）を工程２－１と同様にして反応させることにより、化合物（Ia）が得られる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＡｒは前記と同義であり、Ｂｏｃはt-ブトキシカルボニルを表す。）
工程７－１
　化合物（XXII）を工程５－３と同様にして酸加水分解することにより、化合物（XXVIII）が得られる。
工程７－２
　化合物（XXVIII）を工程２－２と同様にして反応させることにより、化合物（XXIX）が得られる。
工程７－３
　化合物（XXIX）を工程２－４と同様にして反応させることにより、化合物（XXX）が得られる。
工程７－４
　化合物（XXX）と二炭酸ジtert－ブチルとを、不活性溶媒中、塩基の存在下に反応させることにより、化合物（XXXI）が得られる。本反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、アセトニトリル、塩化メチレン、およびそれらの混合溶媒などが挙げられる。塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノピリジンなどが挙げられる。その反応温度は通常、－２０℃～１００℃であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常、１時間～６０時間である。
工程７－５
　化合物（XXXI）を工程６－２と同様にして反応させることにより、化合物（XXXII）が得られる。
工程７－６
　化合物（XXXII）を工程６－３と同様にして反応させることにより、化合物（XXXIII）が得られる。
工程７－７
　化合物（Ic）は、化合物（XXXIII）を適切な溶媒中、酸により脱保護することにより得られる。本反応に用いられる溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、酢酸エチル、水およびそれらの混合溶媒などが挙げられる。酸としては、例えば、硫酸、塩酸などが挙げられる。その反応温度は通常、－５０℃～１００℃であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常、１０分～２４時間である。
　上記に示したスキームは、本発明の化合物またはその製造中間体を製造するための方法のいくつかの例示であり、当業者には容易に理解され得るようにこれらのスキームの様々な改変が可能である。
　本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物、および当該化合物を製造するために使用される中間体は、必要に応じて、当該分野の当業者には周知の単離・精製手段である溶媒抽出、結晶化、再結晶、クロマトグラフィー、分取高速液体クロマトグラフィーなどの操作を行うことにより、単離・精製することができる。
　このようにして製造される本発明の化合物は、優れたドパミンＤ２受容体刺激作用を有するのでドパミンＤ２受容体が介在する種々の疾患の治療または予防薬として有用である。例えば、本発明の化合物は、パーキンソン病、レストレスレッグス症候群又は高プロラクチン血症等の治療または予防薬として有用であり、特にパーキンソン病の治療または予防薬として有用である。
　また、本発明の化合物は、必要に応じて、他の抗パーキンソン病薬と組み合わせて使用してもよい。このような他の抗パーキンソン病薬としては、例えば、Ｌ－ドパ；ドパミンＤ２受容体アゴニスト（カベルゴリン、メシル酸ブロモクリプチン、テルグリド、塩酸タリペキソール、塩酸ロピニロール、メシル酸ペルゴリド、塩酸プラミペキソール、ロチゴチン、アポモルフィンなど）；抗コリン剤（例えば、プロフェナミン、塩酸トリヘキシフェニジル、塩酸マザチコール、ビペリデン、塩酸ピロヘプチン、塩酸メチキセンなど）；アデノシンＡ２Ａ受容体拮抗剤（例えば、イストラデフィリンなど）；ＮＭＤＡ受容体拮抗剤（例えば、ブジピンなど）；モノアミンオキシダーゼＢ阻害剤（例えば、塩酸セレギリン、メシル酸ラサギリン、メシル酸サフィナミドなど）；ＣＯＭＴ阻害剤（エンタカポンなど）；芳香族Ｌ－アミノ酸デカルボキシラーゼ阻害剤（カルビドパ、ベンセラジドなど）；ドロキシドパ、メレボドパ、スレオドプス；ゾニサミド；塩酸アマンタジンなどが挙げられる。
　本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物は、用法に応じ種々の剤型のものが使用される。このような剤型としては例えば、散剤、顆粒剤、細粒剤、ドライシロップ剤、錠剤、カプセル剤、注射剤、液剤、軟膏剤、坐剤、貼付剤などを挙げることができ、経口または非経口的に投与される。
　これらの医薬組成物は、その剤型に応じ製剤学的に公知の手法により、適切な賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、希釈剤、緩衝剤、等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、溶解補助剤などの医薬品添加物と適宜混合または希釈・溶解することにより調製することができる。
　一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩の投与量は、患者の年齢、性別、体重、疾患および治療の程度等により適宜決定されるが、経口投与の場合、成人１日当たり、約０．１ｍｇ～約３００ｍｇの範囲、好ましくは約０．５ｍｇ～約３０ｍｇの範囲で、非経口投与の場合は、成人１日当たり約０．０１ｍｇ～約５０ｍｇの範囲、好ましくは約０．０５ｍｇ～約１０ｍｇの範囲で、一回または数回に分けて適宜投与することができる。
　本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩と、他の抗パーキンソン病薬とを組み合わせてなる医薬は、これらの有効成分を一緒に含有する製剤、またはこれらの有効成分の各々を別々に製剤化した製剤として投与することができる。別々に製剤化した場合、それらの製剤を別々にまたは同時に投与することができる。また、別々に製剤化した場合、それらの製剤を使用時に希釈剤などを用いて混合し、同時に投与することができる。
　本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩と、他の抗パーキンソン病薬とを組み合わせてなる医薬において、薬剤の配合比は、患者の年齢、性別、および体重、症状、投与時間、剤形、投与方法、薬剤の組み合わせなどにより、適宜選択することができる。
　本発明の内容を以下の参考例、実施例および試験例でさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの内容に限定されるものではない。
参考例１－１
１'－メチル－２'，３'，４'，５'，７'，８'－ヘキサヒドロ－１'Ｈ－スピロ[１，３－ジオキソラン－２，６'－キノリン]－３'－カルボン酸エチル
　２－（ブロモメチル）アクリル酸エチル(20.42g)およびトルエン(320mL)の混合物に、氷冷撹拌下にて４０％メチルアミン－メタノール溶液（24.1mL）およびトルエン（80mL）の混合物を滴下して、３分間撹拌した。この混合物に、同条件下にて１，４－シクロヘキサンジオンモノエチレンケタール（14.00g）およびトルエン（100mL）の混合物を加え、ディーン・スターク装置で４．５時間加熱還流した。室温に冷却し、混合物をセライト（登録商標）層を通して濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：０％－４０％酢酸エチル／ヘキサン，グラジエント溶出）で精製して表題化合物(22.92g)を得た。構造式を表１に示した。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.20-1.35(4H, m), 1.70-1.85(2H, m), 1.95-2.10(1H, m), 2.15-2.35(4H, m), 2.60(3H, s), 2.75-3.00(2H, m), 3.10-3.20(1H, m), 3.85-4.05(4H, m), 4.15(2H, q, J=7.1Hz)
　メチルアミンの代わりに対応するアミンを用い参考例１－１と同様の方法により、参考例１－２を合成した。構造式を表１に示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000030
　参考例１－２の物性値を以下に示した。
参考例１－２
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.86(3H, t, J=7.4Hz), 1.26(3H, t, J=7.1Hz), 1.35-1.60(2H, m), 1.70-1.90(2H, m), 1.90-2.05(1H, m), 2.10-2.40(5H, m), 2.65-2.90(3H, m), 2.90-3.05(1H, m), 3.15-3.25(1H, m), 3.90-4.05(4H, m), 4.14(2H, q, J=7.1Hz)
参考例２－１
(３'Ｒ＊，４'ａＲ＊，８'ａＲ＊)－１'－メチルオクタヒドロ－１'Ｈ－スピロ[１，３－ジオキソラン－２，６'－キノリン]－３'－カルボン酸エチル
　１'－メチル－２'，３'，４'，５'，７'，８'－ヘキサヒドロ－１'Ｈ－スピロ[１，３－ジオキソラン－２，６'－キノリン]－３'－カルボン酸エチル（参考例１－１）(22.92g)、テトラヒドロフラン（260mL）およびメタノール(65mL)の混合物に、氷冷撹拌下にて4mol/L塩化水素－ジオキサン溶液（21.4mL）、次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム（6.14g）を加え、１０分間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。分取した有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：０％－２２％メタノール／酢酸エチル，グラジエント溶出）で精製して表題化合物(8.33g)を得た。構造式を表２に示した。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.10-1.30(4H, m), 1.30-1.75(6H, m), 1.75-1.85(1H, m), 1.85-2.00(1H, m), 2.00-2.10(1H, m), 2.17(1H, t, J=11.6Hz), 2.30(3H, s), 2.60-2.75(1H, m), 3.05-3.15(1H, m), 3.93(4H, s), 4.12(2H, q, J=7.1Hz)
　１'－メチル－２'，３'，４'，５'，７'，８'－ヘキサヒドロ－１'Ｈ－スピロ[１，３－ジオキソラン－２，６'－キノリン]－３'－カルボン酸エチルの代わりに対応するエナミンを用い参考例２－１と同様の方法により、参考例２－２を合成した。構造式を表２に示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000031
 表２における参考例2-1～2-2の構造式は相対配置を示す。
　参考例２－２の物性値を以下に示した。
参考例２－２
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：　0.85(3H, t, J=7.3Hz), 1.17(1H, dd, J=24.9, 12.5Hz), 1.25(3H, t, J=7.1Hz), 1.30-1.70(7H, m), 1.75-1.85(2H, m), 1.85-1.95(1H, m), 1.95-2.10(1H, m), 2.31(1H, t, J=11.4Hz), 2.40-2.55(1H, m), 2.55-2.70(2H, m), 3.10-3.20(1H, m), 3.93(4H, s), 4.12(2H, q, J=7.1Hz)
参考例３－１
(３'Ｒ＊，４'ａＲ＊，８'ａＲ＊)－１'－メチル－Ｎ－プロピルオクタヒドロ－１'Ｈ－スピロ[１，３－ジオキソラン－２，６'－キノリン]－３'－カルボキサミド
　(３'Ｒ＊，４'ａＲ＊，８'ａＲ＊)－１'－メチルオクタヒドロ－１'Ｈ－スピロ[１，３－ジオキソラン－２，６'－キノリン]－３'－カルボン酸エチル（参考例２－１）(16.67g)およびエタノール(39mL)の混合物に水浴下、5mol/L水酸化ナトリウム水溶液(58.8mL)を加え、１時間撹拌した。氷塩浴で冷却後、6mol/L塩酸(49mL)を加えて中和した。混合物を減圧下濃縮して(３'Ｒ＊，４'ａＲ＊，８'ａＲ＊)－１'－メチルオクタヒドロ－１'Ｈ－スピロ[１，３－ジオキソラン－２，６'－キノリン]－３'－カルボン酸を得た。
　(３'Ｒ＊，４'ａＲ＊，８'ａＲ＊)－１'－メチルオクタヒドロ－１'Ｈ－スピロ[１，３－ジオキソラン－２，６'－キノリン]－３'－カルボン酸、１－プロピルアミン(5.32mL)、トリエチルアミン (9.01mL)および塩化メチレン(131mL)の混合物に、室温撹拌下、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール(9.9g)、次いで１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩(12.4g)を加え、１４時間撹拌した。混合物をセライト（登録商標）層に通し、濾液を1mol/L水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：０％－５％メタノール／酢酸エチル，グラジエント溶出）で精製して表題化合物(16.18g)を得た。構造式を表３に示した。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.91(3H, t, J=7.6Hz), 1.25-1.90(11H, m), 2.00-2.15(1H, m), 2.20-2.35(4H, m), 2.35-2.50(1H, m), 2.90-3.05(1H, m), 3.15-3.25(2H, m), 3.85-4.00(4H, m), 5.35-5.50(1H, m)
　(３'Ｒ＊，４'ａＲ＊，８'ａＲ＊)－１'－メチルオクタヒドロ－１'Ｈ－スピロ[１，３－ジオキソラン－２，６'－キノリン]－３'－カルボン酸エチルおよび１－プロピルアミンの代わりに対応するオクタヒドロキノリン－３－カルボン酸エステルおよびアミンを用い参考例３－１と同様の方法により、参考例３－２～参考例３－９を合成した。これらを表３に示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000032
 表３における参考例3-1～3-9の構造式は相対配置を示す。
　参考例３－２～参考例３－９の物性値を以下に示した。
参考例３－２
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.08-1.17(3H, m), 1.20-1.90(9H, m), 2.00-2.10(1H, m), 2.20-2.35(4H, m), 2.38-2.50(1H, m), 2.90-3.10(1H, m), 3.20-3.41(2H, m), 3.93(4H, s), 5.38(1H, brs)
参考例３－３
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.92(3H, t, J=8Hz), 1.20-1.90(11H, m), 2.00-2.15(1H, m),  2.20-2.50(6H, m), 2.90-3.05(1H, m), 3.15-3.35(3H, m), 3.85-4.00(4H, m), 5.30-5.50(1H, m)
参考例３－４
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.30-1.90(8H, m), 2.00-2.10(1H, m), 2.25-2.40(4H, m), 2.40-2.60(1H, m), 2.95-3.10(1H, m), 3.10-3.30(1H, m), 3.85-4.00(4H, m), 4.30-4.55(2H, m), 5.65-5.80(1H, m), 7.20-7.40(5H, m)
参考例３－５
MS(ESI, m/z):359(M+H)+
参考例３－６
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.25-1.45(3H, m), 1.45-1.70(4H, m), 1.70-1.85(2H, m), 2.00-2.10(1H, m), 2.25-2.35(4H, m), 2.40-2.55(1H, m), 2.95-3.05(1H, m), 3.90-4.00(4H, m), 4.50-4.70(2H, m), 5.75-5.90(1H, m), 6.90-7.00(2H, m), 7.20-7.25(1H, m)
参考例３－７
MS(ESI, m/z):311(M+H)+
参考例３－８
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.84(3H, t, J=7.4Hz), 0.91(3H, t, J=7.4Hz), 1.20-1.90(13H, m), 2.00-2.10(1H, m), 2.30-2.55(3H, m), 2.55-2.70(1H, m), 2.95-3.10(1H, m), 3.15-3.25(2H, m), 3.90-4.00(4H, m), 5.35-5.45(1H, m)
参考例３－９
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.84(3H, t, J=7.4Hz), 1.20-1.70(8H, m), 1.70-1.90(5H, m), 2.00-2.10(1H, m), 2.35-2.45(2H, m), 2.45-2.55(1H, m), 2.55-2.70(1H, m), 3.00-3.10(1H, m), 3.30-3.40(5H, m), 3.48(2H, t, J=5.6Hz), 3.90-4.00(4H, m), 6.10-6.20(1H, m)
参考例４－１
(３'Ｒ＊，４'ａＲ＊，８'ａＲ＊)－Ｎ－[３－(ジメチルアミノ)プロピル]－１'－メチルオクタヒドロ－１'Ｈ－スピロ[１，３－ジオキソラン－２，６'－キノリン]－３'－カルボキサミド
　(３'Ｒ＊，４'ａＲ＊，８'ａＲ＊)－１'－メチルオクタヒドロ－１'Ｈ－スピロ[１，３－ジオキソラン－２，６'－キノリン]－３'－カルボン酸エチル（参考例２－１）(2.053g)および(３－アミノプロピル)ジメチルアミン(4.44mL)の混合物を撹拌しながらマイクロ波を照射し、２１０℃で１０時間加熱した。混合物をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：０％－１０％メタノール／酢酸エチル，グラジエント溶出）で精製して表題化合物(2.557g)を得た。構造式を表４に示した。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.20-1.90(11H, m), 2.00-2.15(1H, m), 2.15-2.55(13H, m), 2.95-3.05(1H, m), 3.25-3.40(2H, m), 3.85-4.00(4H, m), 7.35-7.50(1H, m)
　(３'Ｒ＊，４'ａＲ＊，８'ａＲ＊)－１'－メチルオクタヒドロ－１'Ｈ－スピロ[１，３－ジオキソラン－２，６'－キノリン]－３'－カルボン酸エチルおよび(３－アミノプロピル)ジメチルアミンの代わりに対応するオクタヒドロキノリン－３－カルボン酸エステルおよびアミンを用い参考例４－１と同様の方法により、参考例４－２を合成した。構造式を表４に示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000033
 表４における参考例4-1～4-2の構造式は相対配置を示す。
　参考例４－２の物性値を以下に示した。
参考例４－２
MS(ESI, m/z):368(M+H)+
参考例５－１
(３Ｒ＊，４ａＲ＊，８ａＲ＊)－１－メチル－６－オキソデカヒドロキノリン－３－カルボン酸エチル
　(３'Ｒ＊，４'ａＲ＊，８'ａＲ＊)－１'－メチルオクタヒドロ－１'Ｈ－スピロ[１，３－ジオキソラン－２，６'－キノリン]－３'－カルボン酸エチル（参考例２－１）(1.00g)に2mol/L塩酸(65mL)を加え、その混合物を室温にて２時間撹拌した。反応混合物に炭酸カリウムを加えてアルカリ性にした。混合物を塩化メチレン／メタノール混合溶媒(塩化メチレン：メタノール＝９：１)にて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮し、表題化合物(0.74g)を得た。構造式を表５に示した。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.20-1.40(4H, m), 1.45-1.65(1H, m), 1.65-1.80(1H, m), 1.85-2.05(2H, m), 2.16(1H, t, J=14.0Hz), 2.25(1H, t, J=11.6Hz), 2.25-2.55(7H, m), 2.65-2.75(1H, m), 3.10-3.20(1H, m), 4.14(2H, q, J=7.1Hz)
　(３'Ｒ＊，４'ａＲ＊，８'ａＲ＊)－１'－メチルオクタヒドロ－１'Ｈ－スピロ[１，３－ジオキソラン－２，６'－キノリン]－３'－カルボン酸エチルの代わりに対応するオクタヒドロキノリン－３－カルボン酸エステルまたはオクタヒドロキノリン－３－カルボン酸アミドを用い参考例５－１と同様の方法により、参考例５－２～参考例５－４を合成した。これらを表５に示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000034
 表５における参考例5-1～5-4の構造式は相対配置を示す。
　参考例５－２～参考例５－４の物性値を以下に示した。
参考例５－２
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.87(3H, t, J=7.5Hz), 1.20-1.40(4H, m), 1.40-1.60(3H, m), 1.60-1.80(1H, m), 1.90-2.05(1H, m), 2.10-2.75(10H, m), 3.15-3.25(1H, m), 4.05-4.20(2H, m)
参考例５－３
MS(ESI, m/z):281(M+H)+
参考例５－４
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.86(3H, t, J=7.4Hz), 1.35-1.60(4H, m), 1.60-1.85(4H, m), 2.10-2.60(9H, m), 2.60-2.75(1H, m), 3.00-3.15(1H, m), 3.30-3.40(5H, m), 3.45-3.55(2H, m), 6.10-6.25(1H, m)
参考例６－１
(３Ｒ＊，４ａＲ＊，８ａＲ＊)－７－[(ジメチルアミノ)メチリデン]－６－オキソ－１－プロピルデカヒドロキノリン－３－カルボン酸エチル
　(３Ｒ＊，４ａＲ＊，８ａＲ＊)－６－オキソ－１－プロピルデカヒドロキノリン－３－カルボン酸エチル（参考例５－２）(800mg)およびトルエン(19mL)の混合物に、室温撹拌下、(ジメトキシメチル)ジメチルアミン(6.4mL)を加え、４１時間還流した。室温に冷却後、反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：０％－１００％酢酸エチル／ヘキサン，グラジエント溶出）で精製して表題化合物(202mg)を得た。構造式を表６に示した。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.88(3H, t, J=7.3Hz), 1.10-1.20(1H, m), 1.26(3H, t, J=7.0Hz), 1.42-1.62(2H, m), 1.63-1.80(1H, m), 2.01-2.13(3H, m), 2.28-2.55(4H, m), 2.56-2.75(2H, m), 3.11(6H, s), 3.13-3.23(2H, m), 4.13(2H, q, J=7.0Hz), 7.51(1H, s)
　(３Ｒ＊，４ａＲ＊，８ａＲ＊)－６－オキソ－１－プロピルデカヒドロキノリン－３－カルボン酸エチルの代わりに対応する６－オキソデカヒドロキノリンカルボン酸アミドを用い参考例６－１と同様の方法により、参考例６－２～参考例６－３を合成した。これらを表６に示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000035
 表６における参考例6-1～6-3の構造式は相対配置を示す。
　参考例６－２～参考例６－３の物性値を以下に示した。
参考例６－２
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.87(3H, t, J=7.3Hz), 0.92(3H, t, J=7.4Hz), 1.30(1H, q, J=12.1Hz), 1.40-1.60(4H, m), 1.60-1.80(1H, m), 1.80-1.95(1H, m), 2.00-2.20(2H, m), 2.30-2.60(5H, m), 2.60-2.75(1H, m), 3.00-3.15(7H, m), 3.15-3.30(3H, m), 5.40-5.55(1H, m), 7.51(1H, s)
参考例６－３
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.88(3H, t, J=7.4Hz), 1.20-1.35(1H, m), 1.40-1.60(2H, m), 1.65-1.85(3H, m), 1.85-1.95(1H, m), 2.00-2.15(2H, m), 2.30-2.55(5H, m), 2.60-2.75(1H, m), 3.05-3.15(7H, m), 3.15-3.25(1H, m), 3.30-3.40(5H, m), 3.49(2H, t, J=5.5Hz), 6.15-6.25(1H, m), 7.51(1H, s)
参考例７－１
(４ａＲ＊，７Ｒ＊，８ａＲ＊)－２－アミノ－５－メチル－４，４ａ，５，６，７，８，８ａ，９－オクタヒドロチアゾロ[４，５－ｇ]キノリン－７－カルボン酸エチル
　(３Ｒ＊，４ａＲ＊，８ａＲ＊)－１－メチル－６－オキソデカヒドロキノリン－３－カルボン酸エチル（参考例５－１）(1.5g)および２－プロパノール(25mL)の混合物に、室温撹拌下、ヨウ素(1.75g)次いでチオウレア(1.05g)を加え、８０℃にて１２時間撹拌した。室温に冷却後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。分取した有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：３０％－１００％酢酸エチル／ヘキサン，グラジエント溶出）で精製して表題化合物(0.82g)を得た。構造式を表７に示した。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.20-1.40(4H, m), 1.70-1.90(1H, m), 1.95-2.05(1H, m), 2.15-2.35(3H, m), 2.35(3H, s), 2.35-2.50(1H, m), 2.65-2.80(2H, m), 2.95-3.05(1H, m), 3.10-3.20(1H, m), 4.14(2H, q, J=7.1Hz), 4.65-4.80(2H, m)
　(３Ｒ＊，４ａＲ＊，８ａＲ＊)－１－メチル－６－オキソデカヒドロキノリン－３－カルボン酸エチルの代わりに対応する６－オキソデカヒドロキノリンカルボン酸エステルを用い参考例７－１と同様の方法により、参考例７－２を合成した。構造式を表７に示した。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.88(3H, t, J=7.4Hz), 1.21-1.37(1H, m), 1.27(3H, t, J=7.2Hz), 1.43-1.59(2H, m), 1.64-1.88(1H, m), 2.10-2.56(6H, m), 2.59-2.75(3H, m), 2.97-3.02(1H, m), 3.15-3.24(1H, m), 4.14(2H, q, J=7.2Hz), 4.76(2H, brs)
参考例８－１
(５ａＲ＊，８Ｒ＊，９ａＲ＊)－２－アミノ－６－プロピル－５，５ａ，６，７，８，９，９ａ，１０－オクタヒドロピリド[２，３－ｇ]キナゾリン－８－カルボン酸エチル
　(３Ｒ＊，４ａＲ＊，８ａＲ＊)－７－[(ジメチルアミノ)メチリデン]－６－オキソ－１－プロピルデカヒドロキノリン－３－カルボン酸エチル（参考例６－１）(373mg)およびエタノール(25mL)の混合物に、室温撹拌下、炭酸グアニジン(250mg)を加え、７時間還流した。室温に冷却後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。分取した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：０％－２０％メタノール／酢酸エチル，グラジエント溶出）で精製して表題化合物(266mg)を得た。構造式を表７に示した。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.90(3H, t, J=7.4Hz), 1.20-1.35(1H, m), 1.28(3H, t, J=7.2Hz), 1.43-1.59(2H, m), 1.67-1.82(1H, m), 2.13-2.25(2H, m), 2.30-2.59(4H, m), 2.62-2.82(3H, m), 2.97-3.09(1H, m), 3.17-3.27(1H, m), 4.15(2H, q, J=7.2Hz), 4.83(2H, br s), 8.06(1H, s)
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000036
 表７における参考例7-1～7-2及び8-1の構造式は相対配置を示す。
参考例９－１
(４ａＲ＊，７Ｒ＊，８ａＲ＊)－５－プロピル－４，４ａ，５，６，７，８，８ａ，９－オクタヒドロピラゾロ[３，４－ｇ]キノリン－７－カルボン酸エチル
　(３Ｒ＊，４ａＲ＊，８ａＲ＊)－７－[(ジメチルアミノ)メチリデン]－６－オキソ－１－プロピルデカヒドロキノリン－３－カルボン酸エチル（参考例６－１）(81mg)およびエタノール(5mL)の混合物に、室温撹拌下、ヒドラジン1水和物(0.016mL)を加え、１５時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：０％－１００％酢酸エチル／ヘキサン，グラジエント溶出）で精製して表題化合物(56mg)を得た。構造式を表８に示した。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.89(3H, t, J=7.3Hz), 1.26-1.41(1H, m), 1.28(3H, t, J=7.2Hz), 1.42-1.70(2H, m), 1.72-1.88(1H, m), 2.15-2.46(5H, m), 2.52-2.79(3H, m), 2.79-2.90(1H, m), 3.03-3.14(1H, m), 3.15-3.28(1H, m), 4.12-4.18(2H, m), 7.32(1H, s)
　(３Ｒ＊，４ａＲ＊，８ａＲ＊)－７－[(ジメチルアミノ)メチリデン]－６－オキソ－１－プロピルデカヒドロキノリン－３－カルボン酸エチルの代わりに対応する７－[(ジメチルアミノ)メチリデン]－６－オキソデカヒドロキノリンカルボン酸アミドを用い参考例９－１と同様の方法により、参考例９－２～参考例９－３を合成した。これらを表８に示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000037
 表８における参考例9-1～9-3の構造式は相対配置を示す。
　参考例９－２～参考例９－３の物性値を以下に示した。
参考例９－２
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.88(3H, t, J=7.3Hz), 0.93(3H, t, J=7.5Hz), 1.40-1.60(5H, m), 1.70-1.85(1H, m), 1.95-2.10(1H, m), 2.20-2.85(8H, m), 3.00-3.15(2H, m), 3.15-3.30(2H, m), 5.55-5.70(1H, m), 7.32(1H, s)
参考例９－３
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.88(3H, t, J=7.4Hz), 1.40-1.60(3H, m), 1.70-1.85(3H, m), 2.00-2.10(1H, m), 2.25-2.55(5H, m), 2.55-2.90(3H, m), 3.00-3.15(2H, m), 3.30-3.45(5H, m), 3.45-3.55(2H, m), 6.15-6.30(1H, m), 7.32(1H, s)
参考例１０－１
(３Ｒ＊，４ａＲ＊，８ａＲ＊)－６－(ジシアノメチリデン)－１－メチルデカヒドロキノリン－３－カルボン酸エチル
　(３Ｒ＊，４ａＲ＊，８ａＲ＊)－１－メチル－６－オキソデカヒドロキノリン－３－カルボン酸エチル（参考例５－１）(402mg)およびエタノール(2mL)の混合物に、室温撹拌下、マロノニトリル(117mg)およびエタノール(1mL)の混合物を加え、４０℃にて２．５時間撹拌した。室温に冷却後、反応混合物を減圧下濃縮して表題化合物(480mg)を得た。構造式を表９に示した。
MS(ESI, m/z):288(M+H)+
　(３Ｒ＊，４ａＲ＊，８ａＲ＊)－１－メチル－６－オキソデカヒドロキノリン－３－カルボン酸エチルの代わりに対応する６－オキソデカヒドロキノリンカルボン酸エステルを用い参考例１０－１と同様の方法により、参考例１０－２を合成した。構造式を表９に示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000038
 表９における参考例10-1～10-2の構造式は相対配置を示す。
　参考例１０－２の物性値を以下に示した。
参考例１０－２
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.86(3H, t, J=7.3Hz), 1.20-1.60(8H, m), 2.00-2.20(3H, m), 2.25-2.50(4H, m), 2.55-2.70(2H, m), 2.90-3.00(1H, m), 3.05-3.25(2H, m), 4.05-4.20(2H, m)
参考例１１－１
(３Ｒ＊，４ａＲ＊，１０ａＲ＊)－７－アミノ－６－シアノ－１－メチル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロピリド[４，３－ｇ]キノリン－３－カルボン酸エチル
　(３Ｒ＊，４ａＲ＊，８ａＲ＊)－６－(ジシアノメチリデン)－１－メチルデカヒドロキノリン－３－カルボン酸エチル（参考例１０－１）(480mg)およびトルエン(8mL)の混合物に、室温撹拌下、(ジメトキシメチル)ジメチルアミン(0.671mL)を加え、１００℃にて３時間撹拌した。室温に冷却後、反応混合物を減圧下濃縮して(３Ｒ＊，４ａＲ＊，８ａＲ＊)－６－(ジシアノメチリデン)－７－[(ジメチルアミノ)メチリデン]－１－メチルデカヒドロキノリン－３－カルボン酸エチルを得た。
　(３Ｒ＊，４ａＲ＊，８ａＲ＊)－６－(ジシアノメチリデン)－７－[(ジメチルアミノ)メチリデン]－１－メチルデカヒドロキノリン－３－カルボン酸エチルおよびエタノール(12mL)の混合物に、２８％アンモニア水溶液(4mL)を加え、７０℃にて１５時間撹拌した。室温に冷却後、反応混合物を減圧下濃縮して表題化合物(22mg)を得た。構造式を表１０に示した。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.28(3H, t, J=7.2Hz), 1.25-1.35(1H, m), 1.64-1.78(1H, m), 1.81-1.95(1H, m), 2.18-2.33(2H, m), 2.34-2.54(5H, m), 2.68-2.81(1H, m), 2.95-3.24(3H, m), 4.07-4.22(2H, m), 4.98(2H, s), 8.01(1H, s)
　(３Ｒ＊，４ａＲ＊，８ａＲ＊)－６－(ジシアノメチリデン)－１－メチルデカヒドロキノリン－３－カルボン酸エチルの代わりに対応する６－(ジシアノメチリデン)デカヒドロキノリンカルボン酸エステルを用い参考例１１－１と同様の方法により、参考例１１－２を合成した。構造式を表１０に示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000039
 表１０における参考例11-1～11-2の構造式は相対配置を示す。
　参考例１１－２の物性値を以下に示した。
参考例１１－２
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.90(3H, t, J=7.4Hz), 1.21-1.35(1H, m), 1.28(3H, t, J=7.2Hz), 1.44-1.78(3H, m), 2.11-2.27(2H, m), 2.29-2.57(4H, m), 2.61-2.81(2H, m), 2.95-3.05(1H, m), 3.05-3.15(1H, m), 3.18-3.28(1H, m), 4.10-4.21(2H, m), 4.98(2H, brs), 8.02(1H, s)
参考例１２－１
(４ａＲ＊，７Ｒ＊，８ａＲ＊)－５－プロピル－７－プロピルカルバモイル－４，４ａ，５，６，７，８，８ａ，９－オクタヒドロピラゾロ[３，４－ｇ]キノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
　(４ａＲ＊，７Ｒ＊，８ａＲ＊)－５－プロピル－４，４ａ，５，６，７，８，８ａ，９－オクタヒドロピラゾロ[３，４－ｇ]キノリン－７－カルボン酸プロピルアミド（参考例９－２）(654mg)および塩化メチレン(6.5mL)の混合物に、室温撹拌下、二炭酸ジtert－ブチル(937mg)次いでピリジン(510mg)を加え、２．５日間撹拌した。混合物をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：０％－１５％メタノール／酢酸エチル，グラジエント溶出）で精製して表題化合物(446mg)を得た。構造式を表１１に示した
。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.88(3H, t, J=7.4Hz), 0.93(3H, t, J=7.4Hz), 1.40-1.60(5H, m), 1.60-1.80(10H, m), 2.00-2.10(1H, m), 2.20-2.75(7H, m), 2.85-2.95(1H, m), 3.05-3.30(4H, m), 5.40-5.55(1H, m), 7.80(1H, s)
　(４ａＲ＊，７Ｒ＊，８ａＲ＊)－５－プロピル－４，４ａ，５，６，７，８，８ａ，９－オクタヒドロピラゾロ[３，４－ｇ]キノリン－７－カルボン酸プロピルアミドの代わりに対応するオクタヒドロピラゾロキノリン－７－カルボン酸アミドを用い参考例１２－１と同様の方法により、参考例１２－２を合成した。構造式を表１１に示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000040
 表１１における参考例12-1～12-2の構造式は相対配置を示す。
　参考例１２－２の物性値を以下に示した。
参考例１２－２
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.88(3H, t, J=7.3Hz), 1.40-1.60(3H, m), 1.60-1.85(12H, m), 2.00-2.10(1H, m), 2.15-2.80(7H, m), 2.85-3.00(1H, m), 3.05-3.20(2H, m), 3.30-3.45(5H, m), 3.45-3.55(2H, m), 6.15-6.25(1H, m), 7.80(1H, s)
参考例１３－１
Ｎ－{[(３'Ｒ＊，４'ａＲ＊，８'ａＲ＊)－１'－メチルオクタヒドロ－１'Ｈ－スピロ[１，３－ジオキソラン－２，６'－キノリン]－３'－イル]カルボニル}－Ｎ－プロピルカルバミン酸フェニル
　(３'Ｒ＊，４'ａＲ＊，８'ａＲ＊)－１'－メチル－Ｎ－プロピルオクタヒドロ－１'Ｈ－スピロ[１，３－ジオキソラン－２，６'－キノリン]－３'－カルボキサミド（参考例３－１）(539mg)およびテトラヒドロフラン(3.6mL)の混合物に、－２０℃にて1mol/Lナトリウムヘキサメチルジシラジド－テトラヒドロフラン溶液（2.4mL）を加えた。同温度にて２０分撹拌した後、混合物にクロロギ酸フェニル(0.298mL)を加えて１時間撹拌した。室温に昇温した後、水および酢酸エチルを加えた。分取した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：０％－９％メタノール／酢酸エチル，グラジエント溶出）で精製して表題化合物(622mg)を得た。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.95(3H, t, J=7.6Hz), 1.10-1.50(3H, m), 1.50-1.85(7H, m), 1.85-2.10(2H, m), 2.28(3H, s), 2.38(1H, t, J=10.8Hz), 2.90-3.10(1H, m), 3.65-4.00(7H, m), 7.10-7.20(2H, m), 7.20-7.35(1H, m), 7.35-7.50(2H, m)
　(３'Ｒ＊，４'ａＲ＊，８'ａＲ＊)－１'－メチル－Ｎ－プロピルオクタヒドロ－１'Ｈ－スピロ[１，３－ジオキソラン－２，６'－キノリン]－３'－カルボキサミドおよびクロロギ酸フェニルの代わりに対応するアミドおよびクロロギ酸アリールを用い参考例１３－１と同様の方法により、参考例１３－２～参考例１３－１１を合成した。これらを表１２に示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000041
 表１２における参考例13-1～13-11の構造式は相対配置を示す。
　参考例１３－２～参考例１３－１１の物性値を以下に示した。
参考例１３－２
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.10-1.50(6H, m), 1.50-1.85(5H, m), 1.85-2.10(2H, m), 2.29(3H, s), 2.38(1H, t, J=11.2Hz), 2.90-3.05(1H, m), 3.65-3.85(1H, m), 3.85-4.00(6H, m), 7.12-7.20(2H, m), 7.25-7.32(1H, m), 7.38-7.46(2H, m)
参考例１３－３
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.20-1.75(10H, m), 1.75-1.85(1H, m), 1.85-1.95(1H, m), 1.95-2.10(1H, m), 2.30(3H, s), 2.37(1H, t, J=11.2Hz), 2.95-3.05(1H, m), 3.65-3.80(1H, m), 3.85-4.00(6H, m), 7.30-7.40(2H, m), 8.25-8.35(2H, m)
参考例１３－４
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.95(3H, t, J=7.2Hz), 1.15-1.50(6H, m), 1.50-1.88(6H, m), 1.88-2.10(2H, m), 2.29(3H, s), 2.38(1H, t, J=11.2Hz), 2.95-3.05(1H, m), 3.65-3.80(1H, m), 3.80-4.00(6H, m), 7.12-7.18(2H, m), 7.26-7.32(1H, m), 7.38-7.46(2H, m)
参考例１３－５
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.96(3H, t, J=7.3Hz), 1.20-1.50(6H, m), 1.50-1.75(5H, m), 1.75-1.85(1H, m), 1.85-1.95(1H, m), 1.95-2.10(1H, m), 2.30(3H, s), 2.37(1H, t, J=11.2Hz), 2.95-3.10(1H, m), 3.65-3.80(1H, m), 3.80-3.95(6H, m), 7.30-7.40(2H, m), 8.25-8.35(2H, m)
参考例１３－６
MS(ESI, m/z):465(M+H)+
参考例１３－７
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.20-1.50(4H, m), 1.50-1.70(2H, m), 1.75-1.85(1H, m), 1.95-2.10(1H, m), 2.20-2.40(4H, m), 2.80-3.20(6H, m), 3.75-4.00(6H, m), 6.95-7.05(2H, m), 7.15-7.35(6H, m), 7.35-7.45(2H, m)
参考例１３－８
MS(ESI, m/z):471(M+H)+
参考例１３－９
MS(ESI, m/z):431(M+H)+
参考例１３－１０
MS(ESI, m/z):525(M+H)+
参考例１３－１１
MS(ESI, m/z):555(M+H)+
参考例１４－１
１－{[(３'Ｒ＊，４'ａＲ＊，８'ａＲ＊)－１'－メチルオクタヒドロ－１'Ｈ－スピロ[１，３－ジオキソラン－２，６'－キノリン]－３'－イル]カルボニル}－１－[３－(ジメチルアミノ)プロピル]－３－(プロパン－２－イル)尿素
　(３'Ｒ＊，４'ａＲ＊，８'ａＲ＊)－Ｎ－[３－(ジメチルアミノ)プロピル]－１'－メチルオクタヒドロ－１'Ｈ－スピロ[１，３－ジオキソラン－２，６'－キノリン]－３'－カルボキサミド（参考例４－１）(500mg)およびジクロロエタン(4mL)の混合物に、室温撹拌下、イソプロピルイソシアネート(0.432mL)および塩化第一銅(146mg)を加え、５０℃に昇温して１７時間撹拌した。室温に冷却後、混合物をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：２０％－１００％酢酸エチル／ヘキサン，グラジエント溶出）で精製して表題化合物(289mg)を得た。構造式を表１３に示した。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.10-1.25(7H, m), 1.25-1.50(3H, m), 1.50-1.90(7H, m), 2.00-2.10(1H, m), 2.15-2.40(12H, m), 2.85-3.00(1H, m), 3.05-3.25(1H, m), 3.50-4.05(7H, m), 9.33(1H, brs)
　(３'Ｒ＊，４'ａＲ＊，８'ａＲ＊)－Ｎ－[３－(ジメチルアミノ)プロピル]－１'－メチルオクタヒドロ－１'Ｈ－スピロ[１，３－ジオキソラン－２，６'－キノリン]－３'－カルボキサミド及びイソプロピルイソシアネートの代わりに対応するアミド及びイソシアネートを用い参考例１４－１と同様の方法により、参考例１４－２を合成した。構造式を表１３に示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000042
 表１３における参考例14-1～14-2の構造式は相対配置を示す。
　参考例１４－２の物性値を以下に示した。
参考例１４－２
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.01(6H, t, J=7.2Hz), 1.10-1.30(6H, m), 1.30-1.50(3H, m), 1.50-1.90(5H, m), 2.00-2.10(1H, m), 2.29(3H, s), 2.34(1H, t, J=11.2Hz), 2.40-2.65(5H, m), 2.85-3.00(1H, m), 3.10-3.35(4H, m), 3.65-3.85(2H, m), 3.90-4.00(4H, m), 9.33(1H, brs)
参考例１５－１
１－{[(３'Ｒ＊，４'ａＲ＊，８'ａＲ＊)－１'－メチルオクタヒドロ－１'Ｈ－スピロ[１，３－ジオキソラン－２，６'－キノリン]－３'－イル]カルボニル}－３－[２－(ジメチルアミノ)エチル]－１－プロピル尿素
　Ｎ－{[(３'Ｒ＊，４'ａＲ＊，８'ａＲ＊)－１'－メチルオクタヒドロ－１'Ｈ－スピロ[１，３－ジオキソラン－２，６'－キノリン]－３'－イル]カルボニル}－Ｎ－プロピルカルバミン酸フェニル（参考例１３－１）(2.025g)および２－プロパノール(26mL)の混合物に、室温撹拌下、Ｎ，Ｎ－ジメチルエチレンジアミン(1.06mL)を加え、５０℃に昇温して１２時間撹拌した。室温に冷却後、反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：０％－７５％酢酸エチル／ヘキサン，グラジエント溶出）で精製して表題化合物(1.984g)を得た。構造式を表１４に示した。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.80-1.00(3H, m), 1.30-1.90(11H, m), 2.00-2.20(1H, m), 2.25(6H, s), 2.31(3H, s), 2.32-2.50(3H, m), 2.80-3.10(2H, m), 3.30-3.50(2H, m), 3.60-3.85(2H, m), 3.90-4.00(4H, m), 9.32(1H, brs)
　Ｎ－{[(３'Ｒ＊，４'ａＲ＊，８'ａＲ＊)－１'－メチルオクタヒドロ－１'Ｈ－スピロ[１，３－ジオキソラン－２，６'－キノリン]－３'－イル]カルボニル}－Ｎ－プロピルカルバミン酸フェニルおよびＮ，Ｎ－ジメチルエチレンジアミンの代わりに対応するフェニルカルバメートおよびアミンを用い参考例１５－１と同様の方法により、参考例１５－２～参考例１５－１９を合成した。これらを表１４に示した。
　　
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000043
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000044
表１４における参考例15-1～15-19の構造式は相対配置を示す。
　参考例１５－２～参考例１５－１９の物性値を以下に示した。
参考例１５－２
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.17-1.27(3H, m), 1.34-1.49(3H, m), 1.51-1.87(8H, m), 2.03-2.13(1H, m), 2.21(6H, s), 2.27-2.41(6H, m), 2.89-3.10(2H, m), 3.27-3.36(2H, m), 3.76-3.90(2H, m), 3.91-4.00(4H, m), 9.28(1H, brs)
参考例１５－３
MS(ESI, m/z):397(M+H)+
参考例１５－４
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.23(3H, t, J=6.9Hz), 1.32-1.49(3H, m), 1.51-1.88(6H, m), 2.02-2.12(1H, m), 2.27-2.40(1H, m), 2.32(3H, s), 2.79-3.09(4H, m), 3.46-3.58(2H, m), 3.75-3.90(2H, m), 3.92-3.98(4H, m), 7.16-7.35(5H, m), 9.24-9.39(1H, m)
参考例１５－５
MS(ESI, m/z):459(M+H)+
参考例１５－６
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.20-1.65(8H, m), 1.75-1.85(1H, m), 2.00-2.10(1H, m), 2.20-2.35(10H, m), 2.46(2H, t, J=6.5Hz), 2.75-2.85(1H, m), 2.85-3.00(3H, m), 3.35-3.45(2H, m), 3.85-4.05(6H, m), 7.20-7.40(5H, m), 9.31(1H, br)
参考例１５－７
MS(ESI, m/z):425(M+H)+
参考例１５－８
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.23(3H, t, J=7.1Hz), 1.33-1.48(5H, m), 1.50-1.87(10H, m), 2.01-2.13(1H, m), 2.28-2.52(7H, m), 2.32(3H, s), 2.88-3.09(2H, m), 3.33-3.45(2H, m), 3.73-4.00(6H, m), 9.16-9.40(1H, m)
参考例１５－９
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.25(3H, t, J=7.0Hz), 1.33-1.48(3H, m), 1.50-1.88(6H, m), 2.01-2.14(1H, m), 2.25-2.39(1H, m), 2.31(3H, s), 2.89-3.12(2H, m), 3.78-4.00(6H, m), 4.48(2H, d, J=5.5Hz), 7.19-7.34(1H, m), 7.60-7.69(1H, m), 8.47-8.61(2H, m), 9.65-9.78(1H, m)
参考例１５－１０
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.23(3H, t, J=7.1Hz), 1.33-1.89(13H, m), 2.02-2.12(1H, m), 2.20(6H, s), 2.23-2.29(2H, m), 2.29-2.39(1H, m), 2.32(3H, s), 2.88-3.08(2H, m), 3.22-3.33(2H, m), 3.75-4.01(6H, m), 9.19-9.35(1H, m)
参考例１５－１１
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.23(3H, t, J=7.0Hz), 1.33-1.50(3H, m), 1.51-1.88(10H, m), 2.01-2.14(1H, m), 2.31(3H, s), 2.32-2.41(1H, m), 2.47-2.57(4H, m), 2.59-2.66(2H, m), 2.89-3.09(2H, m), 3.37-3.46(2H, m), 3.75-4.00(6H, m), 9.21-9.39(1H, m)
参考例１５－１２
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.22(3H, t, J=7.0Hz), 1.31-1.48(3H, m), 1.51-1.88(6H, m), 2.02-2.14(1H, m), 2.28-2.39(1H, m), 2.31(3H, s), 2.81-3.07(4H, m), 3.47-3.58(2H, m), 3.74-4.01(6H, m), 7.19-7.29(1H, m), 7.51-7.58(1H, m), 8.43-8.52(2H, m), 9.34-9.44(1H, m)
参考例１５－１３
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.26(3H, t, J=7.1Hz), 1.35-1.49(3H, m), 1.50-1.91(6H, m), 2.00-2.14(1H, m), 2.29-2.42(1H, m), 2.32(3H, s), 2.90-3.13(2H, m), 3.78-4.05(6H, m), 4.48(2H, d, J=5.8Hz), 7.10-7.32(2H, m), 8.48-8.64(2H, m), 9.69-9.88(1H, m)
参考例１５－１４
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.30-1.50(3H, m), 1.50-1.65(5H, m), 1.75-1.90(1H, m), 2.00-2.10(1H, m), 2.25(6H, s), 2.27(3H, s), 2.35(1H, t, J=11.3Hz), 2.45(2H, t, J=6.3Hz), 2.80-2.95(1H, m), 3.15-3.30(1H, m), 3.35-3.50(2H, m), 3.90-4.00(4H, m), 5.19(2H, dd, J=34.2, 16.4Hz), 6.90-7.05(2H, m), 7.15-7.25(1H, m), 9.24(1H, br)
参考例１５－１５
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.94(3H, t, J=7.3Hz), 1.28-1.48(7H, m), 1.50-1.88(12H, m), 2.01-2.13(1H, m), 2.28-2.51(7H, m), 2.31(3H, s), 2.87-3.09(2H, m), 3.32-3.45(2H, m), 3.61-3.86(2H, m), 3.89-4.02(4H, m), 9.13-9.37(1H, m)
参考例１５－１６
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.91(6H, s), 1.22(3H, t, J=7.1Hz), 1.34-1.50(3H, m), 1.51-1.89(6H, m), 2.01-2.12(1H, m), 2.14(2H, s), 2.28(6H, s), 2.32(3H, s), 2.33-2.42(1H, m), 2.90-3.12(2H, m), 3.19(2H, d, J=5.8Hz), 3.75-4.00(6H, m), 9.33-9.47(1H, m)
参考例１５－１７
MS(ESI, m/z):439(M+H)+
参考例１５－１８
MS(ESI, m/z):476(M+H)+
参考例１５－１９
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.88(3H, t, J=7.3Hz), 1.18(3H, t, J=7.3Hz), 1.40-1.60(3H, m), 1.63(9H, s), 1.65-1.85(1H, m), 1.85-1.95(2H, m), 2.00-2.10(1H, m), 2.25-2.45(3H, m), 2.45-2.60(2H, m), 2.60-2.75(1H, m), 2.85-3.00(1H, m), 3.00-3.20(3H, m), 3.25-3.40(5H, m), 3.42(2H, t, J=5.9Hz), 3.80-4.00(2H, m), 7.80(1H, s), 9.12(1H, br)
参考例１６－１
１－{[(３Ｒ＊，４ａＲ＊，８ａＲ＊)－１－メチル－６－オキソデカヒドロキノリン－３－イル]カルボニル}－３－[２－(ジメチルアミノ)エチル]－１－プロピル尿素
　１－{[(３'Ｒ＊，４'ａＲ＊，８'ａＲ＊)－１'－メチルオクタヒドロ－１'Ｈ－スピロ[１，３－ジオキソラン－２，６'－キノリン]－３'－イル]カルボニル}－３－[２－(ジメチルアミノ)エチル]－１－プロピル尿素（参考例１５－１）(570mg)に2mol/L塩酸(10mL)を加え、その混合物を室温にて３時間撹拌した。反応混合物に水を加えて希釈後、炭酸カリウムを加えてアルカリ性にした。これより塩化メチレンにて抽出、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮し、表題化合物(481mg)を得た。構造式を表１５に示した。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.94(3H, t, J=7.6Hz), 1.40-1.70(4H, m), 1.70-1.90(2H, m), 1.90-2.10(1H, m), 2.10-2.60(17H, m), 2.90-3.10(2H, m), 3.30-3.50(2H, m), 3.60-3.80(2H, m), 9.22(1H, brs)
　１－{[(３'Ｒ＊，４'ａＲ＊，８'ａＲ＊)－１'－メチルオクタヒドロ－１'Ｈ－スピロ[１，３－ジオキソラン－２，６'－キノリン]－３'－イル]カルボニル}－３－[２－(ジメチルアミノ)エチル]－１－プロピル尿素の代わりに対応するケタールを用い参考例１６－１と同様の方法により、参考例１６－２～参考例１６－１９を合成した。これらを表１５に示した。
　　
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000045
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000046
表１５における参考例16-1～16-19の構造式は相対配置を示す。
　参考例１６－２～参考例１６－１９の物性値を以下に示した。
参考例１６－２
MS(ESI, m/z):367(M+H)+
参考例１６－３
MS(ESI, m/z):353(M+H)+
参考例１６－４
MS(ESI, m/z):386(M+H)+
参考例１６－５
MS(ESI, m/z):415(M+H)+
参考例１６－６
MS(ESI, m/z):429(M+H)+
参考例１６－７
MS(ESI, m/z):381(M+H)+
参考例１６－８
MS(ESI, m/z):393(M+H)+
参考例１６－９
MS(ESI, m/z):373(M+H)+
参考例１６－１０
MS(ESI, m/z):381(M+H)+
参考例１６－１１
MS(ESI, m/z):379(M+H)+
参考例１６－１２
MS(ESI, m/z):387(M+H)+
参考例１６－１３
MS(ESI, m/z):373(M+H)+
参考例１６－１４
MS(ESI, m/z):421(M+H)+
参考例１６－１５
MS(ESI, m/z):421(M+H)+
参考例１６－１６
MS(ESI, m/z):395(M+H)+
参考例１６－１７
MS(ESI, m/z):395(M+H)+
参考例１６－１８
MS(ESI, m/z):381(M+H)+
参考例１６－１９
MS(ESI, m/z):395(M+H)+
実施例１－１
１－{[(４ａＲ＊，７Ｒ＊，８ａＲ＊)－２－アミノ－５－メチル－４，４ａ，５，６，７，８，８ａ，９－オクタヒドロチアゾロ[４，５－ｇ]キノリン－７－イル]カルボニル}－１－[３－(ジメチルアミノ)プロピル]－３－エチル尿素（化合物１－１）
　(４ａＲ＊，７Ｒ＊，８ａＲ＊)－２－アミノ－５－メチル－４，４ａ，５，６，７，８，８ａ，９－オクタヒドロチアゾロ[４，５－ｇ]キノリン－７－カルボン酸エチル（参考例７－１）(950mg)、メタノール(8.0mL)およびテトラヒドロフラン(8.0mL)の混合物に、室温撹拌下、5mol/L水酸化ナトリウム水溶液(1.93mL)を加え、８０℃にて２．５時間撹拌した。室温に冷却後、2mol/L塩酸(4.83mL)を加えて中和した。混合物を減圧下濃縮して(４ａＲ＊，７Ｒ＊，８ａＲ＊)－２－アミノ－５－メチル－４，４ａ，５，６，７，８，８ａ，９－オクタヒドロチアゾロ[４，５－ｇ]キノリン－７－カルボン酸を得た。
　(４ａＲ＊，７Ｒ＊，８ａＲ＊)－２－アミノ－５－メチル－４，４ａ，５，６，７，８，８ａ，９－オクタヒドロチアゾロ[４，５－ｇ]キノリン－７－カルボン酸、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩(1.23g)およびＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド(15mL)の混合物に、室温撹拌下、トリエチルアミン(1.79mL)を加え、１２時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。分取した有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：０％－１５％メタノール／酢酸エチル，グラジエント溶出）で精製して表題化合物(72.0mg)を得た。構造式を表１６に示した。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.17(3H, t, J=7.3Hz), 1.50(1H, q, J=12.4Hz), 1.70-1.95(3H, m), 2.00-2.15(2H, m), 2.15-2.50(14H, m), 2.60-2.75(1H, m), 2.90-3.05(2H, m), 3.15-3.35(3H, m), 3.60-3.90(2H, m), 4.65-4.80(2H, m), 9.42(1H, br)
　(４ａＲ＊，７Ｒ＊，８ａＲ＊)－２－アミノ－５－メチル－４，４ａ，５，６，７，８，８ａ，９－オクタヒドロチアゾロ[４，５－ｇ]キノリン－７－カルボン酸エチルの代わりに対応するオクタヒドロキノリンカルボン酸エステルを用い実施例１－１と同様の方法により、化合物１－２～化合物１－６を合成した。これらを表１６に示した。
実施例２－１
１－(３－(ジメチルアミノ)プロピル)－３－エチル－１－((５ａＲ＊，７Ｒ＊，９ａＲ＊)－４－ヒドロキシ－９－プロピル－５，５ａ，６，７，８，９，９ａ，１０－オクタヒドロ－１１－チア－１，３，９－トリアザベンゾ[ｂ]フルオレン－７－カルボニル)尿素（化合物２－１）
　１－{[(４ａＲ＊，６Ｒ＊，８ａＲ＊)－２－アミノ－３－シアノ－８－プロピル－４，４ａ，５，６，７，８，８ａ，９－オクタヒドロチエノ[３，２－ｇ]キノリン－６－イル]カルボニル}－１－[３－(ジメチルアミノ)プロピル]－３－エチル尿素(35.2mg)およびギ酸(1.0mL)の混合物を撹拌しながらマイクロ波を照射し、１５０℃で３０分間加熱した。混合物をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：０％－１２％メタノール／酢酸エチル，グラジエント溶出）で精製して表題化合物(20.0mg)を得た。構造式を表１６に示した。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.80-0.95(4H, m), 1.10-1.22(3H, m), 1.42-1.60(3H, m), 1.67-1.92(3H, m), 2.21-2.78(15H, m), 2.99-3.43(6H, m), 3.65-3.90(2H, m), 7.91-7.98(1H, m), 9.40(1H, brs)
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000047
 表１６における化合物1-1～1-6及び2-1の構造式は相対配置を示す。
　化合物１－２～化合物１－６の物性値を以下に示した。
化合物１－２
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.87(3H, t, J=7.3Hz), 1.17(3H, t, J=7.3Hz), 1.42-1.56(3H, m), 1.74-1.88(3H, m), 2.00-2.09(1H, m), 2.17-2.55(7H, m), 2.22(6H, s), 2.61-2.73(2H, m), 2.95-3.11(2H, m), 3.11-3.36(3H, m), 3.63-3.90(2H, m), 4.70(2H, brs), 9.37(1H, brs)
化合物１－３
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.88(3H, t, J=7.4Hz), 1.17(3H, t, J=7.3Hz), 1.21-1.30(1H, m), 1.38-2.45(11H, m), 2.22(6H, s), 2.49-2.64(2H, m), 2.65-2.77(1H, m), 2.78-2.90(1H, m), 2.98-3.13(2H, m), 3.14-3.43(3H, m), 3.56-3.97(2H, m), 7.32(1H, s), 9.39(1H, brs)
化合物１－４
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.89(3H, t, J=7.4Hz), 1.17(3H, t, J=7.3Hz), 1.39-1.58(3H, m), 1.73-1.88(3H, m), 2.01-2.13(1H, m), 2.20-2.35(3H, m), 2.22(6H, s), 2.38-2.58(4H, m), 2.66-2.80(2H, m), 2.97-3.11(2H, m), 3.15-3.35(3H, m), 3.61-3.90(2H, m), 4.81(2H, brs), 8.05(1H, s), 9.40(1H, brs)
化合物１－５
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.17(3H, t, J=7.3Hz), 1.38-1.54(1H, m), 1.70-1.87(3H, m), 1.89-2.00(1H, m), 2.08-2.17(1H, m), 2.23(6H, s), 2.27-2.55(5H, m), 2.38(3H, s), 2.93-3.16(3H, m), 3.20-3.42(3H, m), 3.64-3.85(2H, m), 4.99(2H, s), 8.01(1H, s), 9.16-9.73(1H, m)
化合物１－６
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.89(3H, t, J=7.3Hz), 1.18(3H, t, J=7.3Hz), 1.38-1.57(3H, m), 1.67-1.88(3H, m), 2.05-2.16(1H, m), 2.16-2.36(3H, m), 2.23(6H, s), 2.37-2.57(4H, m), 2.66-2.79(1H, m), 2.94-3.04(1H, m), 3.04-3.16(2H, m), 3.17-3.37(3H, m), 3.60-3.87(2H, m), 4.98(2H, s), 8.02(1H, s), 9.43(1H, brs)
実施例３－１
１－{[(４ａＲ＊，７Ｒ＊，８ａＲ＊)－２－アミノ－５－メチル－４，４ａ，５，６，７，８，８ａ，９－オクタヒドロチアゾロ[４，５－ｇ]キノリン－７－イル]カルボニル}－３－[２－(ジメチルアミノ)エチル]－１－プロピル尿素（化合物３－１）
　１－{[(３Ｒ＊，４ａＲ＊，８ａＲ＊)－１－メチル－６－オキソデカヒドロキノリン－３－イル]カルボニル}－３－[２－(ジメチルアミノ)エチル]－１－プロピル尿素（参考例１６－１）(480mg)および２－プロパノール(6mL)の混合物に、室温撹拌下、ヨウ素(499mg)次いでチオウレア(219mg)を加え、９５℃にて１２時間撹拌した。反応混合物にヨウ素(199mg)を加え、９５℃にて３時間撹拌した。室温に冷却後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：０％－１５％メタノール／酢酸エチル，グラジエント溶出）で精製して表題化合物(60.0mg)を得た。構造式を表１７に示した。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.95(3H, t, J=7.4Hz), 1.50-1.95(4H, m), 1.95-2.15(2H, m), 2.20-2.55(14H, m), 2.65-2.75(1H, m), 2.90-3.15(3H, m), 3.35-3.45(2H, m), 3.60-3.85(2H, m), 4.76(2H, s), 9.30(1H, brs) 
　１－{[(３Ｒ＊，４ａＲ＊，８ａＲ＊)－１－メチル－６－オキソデカヒドロキノリン－３－イル]カルボニル}－３－[２－(ジメチルアミノ)エチル]－１－プロピル尿素の代わりに対応する６－オキソデカヒドロキノリンを用い実施例３－１と同様の方法により、化合物３－２～化合物３－１９を合成した。構造式を表１７に示した。
　　
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000048
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000049
表１７における化合物3-1～3-19の構造式は相対配置を示す。
　化合物３－２～化合物３－１９の物性値を以下に示した。
化合物３－２
１H-NMR（DMSO-d6）δ ppm：1.00-1.15(3H, m), 1.20-1.40(2H, m), 1.50-1.70(3H, m), 1.80-1.96(2H, m), 2.02-2.30(12H, m), 2.40-2.49(1H, m), 2.81-3.08(3H, m), 3.10-3.22(2H, m), 3.55-3.71(2H, m), 6.63(2H, s), 8.60(1H, brs)
化合物３－３
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.26(3H, t, J=7.0Hz), 1.59(1H, q, J=12.4Hz), 1.75-1.95(1H, m), 1.95-2.15(2H, m), 2.20-2.55(14H, m), 2.65-2.75(1H, m), 2.90-3.15(3H, m), 3.35-3.45(2H,  m), 3.75-4.00(2H, m), 4.82(2H, s), 9.30(1H, brs)
化合物３－４
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.25(3H, t, J=7.0Hz), 1.55(1H, q, J=12.4Hz), 1.75-1.95(1H, m), 1.95-2.15(2H, m), 2.25-2.50(6H, m), 2.65-2.75(1H, m), 2.86(2H, t, J=7.5Hz), 2.90-3.15(3H, m), 3.45-3.60(2H, m), 3.75-4.00(2H, m), 4.76(2H, s), 7.15-7.25(3H, m), 7.25-7.35(2H, m), 9.31(1H, brs)
化合物３－５
MS(ESI, m/z):471(M+H)+
化合物３－６
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.30-1.50(1H, m), 1.50-1.75(2H, m), 1.95-2.05(1H, m), 2.15-2.50(14H, m), 2.55-2.65(1H, m), 2.75-3.05(5H, m), 3.35-3.50(2H, m), 3.90-4.20(2H, m), 4.79(2H, s), 7.15-7.35(5H, m), 9.32(1H, br)
化合物３－７
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.94(3H, t, J=7.4Hz), 1.25-1.45(2H, m), 1.45-1.70(3H, m), 1.75-1.95(1H, m), 1.95-2.15(2H, m), 2.15-2.55(14H, m), 2.60-2.75(1H, m), 2.90-3.15(3H, m), 3.35-3.45(2H, m), 3.60-3.90(2H, m), 5.16(2H, s), 9.30(1H, brs)
化合物３－８
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.26(3H, t, J=6.9Hz), 1.37-1.48(2H, m), 1.51-1.65(5H, m), 1.77-1.93(1H, m), 1.96-2.14(2H, m), 2.24-2.52(9H, m), 2.36(3H, s), 2.63-2.76(1H, m), 2.92-3.14(3H, m), 3.35-3.45(2H, m), 3.78-3.96(2H, m), 4.73(2H, s), 9.12-9.35(1H, m)
化合物３－９
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.28(3H, t, J=7.0Hz), 1.47-1.63(1H, m), 1.77-1.93(1H, m), 1.98-2.15(2H, m), 2.22-2.52(3H, m), 2.36(3H, s), 2.64-2.76(1H, m), 2.92-3.15(3H, m), 3.78-4.02(2H, m), 4.49(2H, d, J=5.8Hz), 4.73(2H, s), 7.22-7.31(1H, m), 7.62-7.69(1H, m), 8.48-8.61(2H, m), 9.63-9.80(1H, m)
化合物３－１０
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.26(3H, t, J=7.1Hz), 1.42-1.65(5H, m), 1.74-2.14(3H, m), 2.14-2.50(5H, m), 2.21(6H, s), 2.36(3H, s), 2.62-2.75(1H, m), 2.87-3.14(3H, m), 3.23-3.36(2H, m), 3.77-3.97(2H, m), 4.81(2H, s), 9.18-9.36(1H, m)
化合物３－１１
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.26(3H, t, J=7.0Hz), 1.48-1.65(1H, m), 1.70-1.92(5H, m), 1.94-2.15(2H, m), 2.21-2.77(10H, m), 2.36(3H, s), 2.91-3.16(3H, m), 3.35-3.48(2H, m), 3.77-3.98(2H, m), 4.88(2H, s), 9.18-9.44(1H, m)
化合物３－１２
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.25(3H, t, J=6.9Hz), 1.45-1.62(1H, m), 1.69-2.14(3H, m), 2.22-2.52(3H, m), 2.36(3H, s), 2.63-2.75(1H, m), 2.79-3.15(5H, m), 3.48-3.60(2H, m), 3.78-3.97(2H, m), 4.79(2H, s), 7.18-7.30(1H, m), 7.48-7.61(1H, m), 8.41-8.54(2H, m), 9.27-9.50(1H, m)　
化合物３－１３
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.29(3H, t, J=7.0Hz), 1.49-1.64(1H, m), 1.68-2.15(3H, m), 2.21-2.54(3H, m), 2.37(3H, s), 2.62-2.78(1H, m), 2.92-3.18(3H, m), 3.80-4.01(2H, m), 4.49(2H, d, J=5.8Hz), 4.78(2H, s), 7.17-7.25(2H, m), 8.51-8.59(2H, m), 9.71-9.83(1H, m)　
化合物３－１４
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.40-1.55(1H, m), 1.65-1.85(2H, m), 1.95-2.10(1H, m), 2.15-2.50(14H, m), 2.50-2.65(1H, m), 2.85-3.05(2H, m), 3.20-3.35(1H, m), 3.35-3.50(2H, m), 4.74(2H, s), 5.11(1H, d, J=16.5Hz), 5.35(1H, d, J=16.5Hz), 6.90-7.05(2H, m), 7.20-7.25(1H, m), 9.23(1H, br)
化合物３－１５
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.94(3H, t, J=7.3Hz), 1.20-1.72(11H, m), 1.77-1.92(1H, m), 1.96-2.15(2H, m), 2.22-2.53(9H, m), 2.36(3H, s), 2.62-2.77(1H, m), 2.90-3.24(3H, m), 3.33-3.45(2H, m), 3.61-3.91(2H, m), 4.72(2H, s), 9.04-9.37(1H, m)
化合物３－１６
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.92(6H, s), 1.25(3H, t, J=7.0Hz), 1.50-1.70(1H, m), 1.75-1.95(1H, m), 1.95-2.20(4H, m), 2.25-2.50(12H, m), 2.65-2.75(1H, m), 2.95-3.30(5H, m), 3.75-4.00(2H, m), 4.72(2H, s), 9.39(1H, brs)
化合物３－１７
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.80-0.95(4H, m), 1.19-1.34(4H, m), 1.42-1.91(5H, m), 1.95-2.10(1H, m), 2.23(6H, s), 2.27-2.80(8H, m), 2.94-3.16(3H, m), 3.25-3.39(2H, m), 3.80-3.94(2H, m), 4.60-4.76(2H, m), 9.28(1H, brs)
化合物３－１８
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.14-1.21(6H, m), 1.43-1.55(1H, m), 1.60-2.53(9H, m), 2.21(6H, s), 2.34(3H, s), 2.61-2.73(1H, m), 2.93-3.06(2H, m), 3.15-3.33(1H, m), 3.55-4.02(4H, m), 4.70(2H, s), 9.18-9.53(1H, m)
化合物３－１９
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.02(6H, t, J=7.2Hz), 1.17(3H, t, J=7.3Hz), 1.50(1H, q, J=12.4Hz), 1.70-1.75(3H, m), 2.00-2.10(2H, m), 2.20-2.60(12H, m), 2.60-2.75(1H, m), 2.90-3.05(2H, m), 3.15-3.35(3H, m), 3.60-3.90(2H, m), 4.79(2H, s), 9.38(1H, brs)
実施例４－１
３－エチル－１－プロピル－１－((４ａＲ＊，７Ｒ＊，８ａＲ＊)－５－プロピル－４，４ａ，５，６，７，８，８ａ，９－オクタヒドロピラゾロ[３，４－ｇ]キノリン－７－カルボニル)尿素（化合物４－１）
　(４ａＲ＊，７Ｒ＊，８ａＲ＊)－７－(３－エチル－１－プロピルウレイドカルボニル)－５－プロピル－４，４ａ，５，６，７，８，８ａ，９－オクタヒドロピラゾロ[３，４－ｇ]キノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（参考例１５－１８）(85.0mg) に4mol/L塩化水素－酢酸エチル溶液(3mL)を加え、室温にて２時間撹拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性にした。これより酢酸エチルにて抽出、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルで粉砕し、表題化合物(25.0mg)を得た。構造式を表１８に示した。
MS(ESI, m/z):376(M+H)+
　(４ａＲ＊，７Ｒ＊，８ａＲ＊)－７－(３－エチル－１－プロピルウレイドカルボニル)－５－プロピル－４，４ａ，５，６，７，８，８ａ，９－オクタヒドロピラゾロ[３，４－ｇ]キノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの代わりに対応するオクタヒドロピラゾロキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを用い実施例４－１と同様の方法により、化合物４－２を合成した。構造式を表１８に示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000050
 表１８における化合物4-1～4-2の構造式は相対配置を示す。
　化合物４－２の物性値を以下に示した。
化合物４－２
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.89(3H, t, J=7.4Hz), 1.18(3H, t, J=7.3Hz), 1.40-1.60(3H, m), 1.75-1.95(3H, m), 2.00-2.10(1H, m), 2.25-2.45(3H, m), 2.50-2.65(2H, m), 2.65-2.80(1H, m), 2.80-2.90(1H, m), 3.00-3.20(3H, m), 3.25-3.40(5H, m), 3.43(2H, t, J=5.9Hz), 3.80-4.00(2H, m), 7.33(1H, s), 9.14(1H, brs)
試験例１
ヒトドパミンＤ２受容体刺激作用確認試験
１）ヒトドパミンＤ２受容体発現プラスミドの作製
　Ｈｕｍａｎ　ｂｒａｉｎ　ｃＤＮＡ（日本ベクトン・ディッキンソン）を鋳型として、配列番号１に示したフォワードプライマー、配列番号２に示したリバースプライマーおよびＨｅｒｃｕｒａｓｅ（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ）を用いてＰＣＲを実施した。そのＰＣＲ増幅産物をプラスミド（ｐｃＤＮＡ　３．１／Ｖ５－Ｈｉｓ－Ｔｏｐｏ（登録商標）、インビトロジェン）に組み込んだ。その組み込んだプラスミドを大腸菌（ワンショットＴＯＰ１０コンピテントセル、インビトロジェン）に導入した。その大腸菌を50μg/mLのアンピシリンを含むＬＢ寒天培地にて１日培養した。選択したコロニーを、50μg/mLのアンピシリンを含むＬＢ培地にて培養後、ＱＩＡｐｒｅｐ　Ｓｐｉｎ　Ｍｉｎｉｐｒｅｐ　Ｋｉｔ（キアゲン）を用いて、ＰＣＲ増幅産物が組み込まれたプラスミドを精製した。そのプラスミドのタンパク発現部位の塩基配列（配列番号３）は、公知のデータベース（ＮＣＢＩ）にて登録されているヒトドパミンＤ２受容体の塩基配列（NM_000795）と、１塩基以外一致した。また、そのプラスミドの塩基配列（配列番号３）によって翻訳されるアミノ酸配列は、ＮＣＢＩにて登録されているヒトドパミンＤ２受容体のアミノ酸配列 (NM_000795) と完全に一致した。したがって、このプラスミドから得られるタンパク質はヒトドパミンＤ２受容体であることが確認された。配列番号３に示した塩基配列が挿入されたｐｃＤＮＡ　３．１／Ｖ５－Ｈｉｓ－Ｔｏｐｏ（登録商標）を、ヒトドパミンＤ２受容体発現プラスミドとした。
２）ヒトドパミンＤ２受容体発現細胞の調製
（１）細胞培養
　ペニシリン-ストレプトマイシン溶液（インビトロジェン、最終濃度：ペニシリンとして100U/mL、ストレプトマイシンとして100μg/mL）およびウシ胎児血清（最終濃度：10％）を添加したＤ－ＭＥＭ（Dulbecco's Modified Eagle Medium）液体培地（低グルコース、ピルビン酸およびＬ－グルタミン含有、インビトロジェン）中で、ＨＥＫ２９３細胞（大日本住友製薬）を５％ＣＯ２ガスインキュベーター内で３７℃にて培養した。
（２）細胞の継代
　ほぼコンフルエントなＨＥＫ２９３細胞を、ＰＢＳ（Phosphate Buffered Saline、インビトロジェン）にて洗い、０．０５％トリプシン－ＥＤＴＡ (インビトロジェン)にて剥がし、上記液体培地にて懸濁した。遠心後、上清を取り除き、その細胞を培地にて希釈し、細胞数を計測した。その後、細胞を適切な濃度で播種した。
（３）ヒトドパミンＤ２受容体安定発現ＨＥＫ２９３細胞の樹立
　ヒトドパミンＤ２受容体発現プラスミドを、ＳｃａＩで消化し直鎖状プラスミドにした。その直鎖状プラスミドを、ＨＥＫ２９３細胞にリポフェクション法（Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ（登録商標）２０００、インビトロジェン）にて導入した。1 mg/mLのＧｅｎｅｔｉｃｉｎ（登録商標）（インビトロジェン）を用い、ネオマイシン耐性細胞を得た後、３）で後述する方法により細胞株を選択した。
３）ヒトドパミンＤ２受容体安定発現ＨＥＫ２９３細胞の確認と選択
（１）細胞の継代
　ほぼコンフルエントなヒトドパミンＤ２受容体安定発現ＨＥＫ２９３細胞を、ＰＢＳにて洗い、０．０５％トリプシン－ＥＤＴＡにて剥がし、抗生物質としてＧｅｎｅｔｉｃｉｎ（登録商標）(最終濃度：0.1mg/mL)およびウシ胎児血清(最終濃度：10%)を含んだＤ－ＭＥＭ液体培地(低グルコース、ピルビン酸およびＬ－グルタミン含有)を加えた。遠心後、上清を取り除き、細胞を上記液体培地にて希釈した。その細胞を細胞計測した後、適切な濃度で播種した。
（２）細胞の準備
　ほぼコンフルエントなヒトドパミンＤ２受容体安定発現ＨＥＫ２９３細胞を、ＰＢＳにて洗い、０．０５％トリプシン－ＥＤＴＡにて剥がし、ウシ胎児血清(最終濃度：10%)および ＧｌｕｔａＭａｘ（登録商標）Ｉ(インビトロジェン、 最終濃度：2mM)を含んだＤ－ＭＥＭ液体培地(フェノールレッドフリー、低グルコースおよびピルビン酸含有、インビトロジェン)にて懸濁した。その懸濁液をポリＤ－リジンコートした９６ウェルマイクロプレート(ＢＤ　ＢｉｏＣｏａｔ（登録商標）、日本ベクトン・ディッキンソン）に細胞数5×104個/100μL/ウェルで播種した。その播種した細胞を５％ＣＯ２ガスインキュベーター内で３７℃にて培養した。Ｇｉ／ｏ蛋白質に共役するヒトドパミンＤ２受容体のｃＡＭＰ反応をカルシウム反応へ変換するために、その細胞に下記に示す手順でｐＬＥＣ１－Ｇｑｏ５－ＨＡ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　Ｄｅｖｉｃｅｓ）を導入させた。
（３）ｐＬＥＣ１－Ｇｑｏ５－ＨＡの導入
　ＯＰＴＩ－ＭＥＭ（登録商標）Ｉ　Ｒｅｄｕｃｅｄ－Ｓｅｒｕｍ　Ｍｅｄｉｕｍ（インビトロジェン）を用いて、ｐＬＥＣ１－Ｇｑｏ５－ＨＡを0.008g/Lに、またＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ（登録商標）２０００を0.016g/Lに希釈し、室温にてインキュベートした。インキュベート後、そのｐＬＥＣ１－Ｇｑｏ５－ＨＡ希釈液とＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ（登録商標）２０００希釈液を等量混合し、室温にてインキュベートして複合体形成させた。その複合体を上記で準備した細胞に50μL/ウェルずつ分注した。その細胞を５％ＣＯ２ガスインキュベーター内で３７℃にて２日間培養し、細胞内カルシウム濃度の測定に使用した。
（４）細胞内カルシウム濃度測定による確認
　上記の強制発現細胞を用いて、各試験化合物の細胞内カルシウム濃度の測定を行った。各試験化合物の30mMジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）溶液をアッセイバッファー (Ｈａｎｋ’ｓ　Ｂａｌａｎｃｅｄ　Ｓａｌｔ　Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（ＨＢＳＳ、インビトロジェン）、20mMＨＥＰＥＳ（インビトロジェン）、1.3mM塩化カルシウム、0.5mM塩化マグネシウムおよび0.4mM硫酸マグネシウム含有、ｐＨ７．４）にて至適濃度に希釈した。
　その強制発現細胞をアッセイバッファーにて洗浄し、蛍光カルシウム指示薬 （Ｆｌｕｏ－４　ＮＷ　Ｃａｌｃｉｕｍ　Ａｓｓａｙ　Ｋｉｔ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　ＰｒｏｂｅｓＴＭ））100μL/ウェルを添加させ、５％ＣＯ２ガスインキュベーター内で３７℃にてインキュベートした。インキュベート後に、各試験化合物50μL/ウェルを添加させ、細胞内カルシウム濃度をＦｌｅｘＳｔａｔｉｏｎ（登録商標）ＩＩ（モレキュラーデバイス）を用いて蛍光シグナルとして測定した。反応が良好であったヒトドパミンＤ２受容体安定発現ＨＥＫ２９３細胞を、ｈＤ２Ｒ＃７細胞とした。
４）ｈＤ２Ｒ＃７細胞からの膜破砕物の調製
（１）ｈＤ２Ｒ＃７細胞の継代
　ほぼコンフルエントなｈＤ２Ｒ＃７細胞を、ＰＢＳにて洗い、０．０５％トリプシン－ＥＤＴＡにて剥がし、抗生物質としてＧｅｎｅｔｉｃｉｎ（登録商標）（最終濃度：0.1mg/mL)および胎児牛血清（最終濃度：10%)を含んだＤ－ＭＥＭ液体培地（低グルコース、ピルビン酸およびＬ－グルタミン含有)を加えた。遠心後、上清を取り除き、細胞を上記液体培地にて希釈した。その細胞を細胞計測した後、適切な濃度で播種した。
（２）ｈＤ２Ｒ＃７細胞からの膜破砕物の調製
　150mmディッシュ（イワキ）にてコンフルエンスに成長した細胞を、等張溶液（50mMトリス（シグマ）、2mMエチレンジアミン四酢酸（インビトロジェン）、125mM塩化ナトリウム（和光純薬工業）、ｐＨ７．４）にて回収し、４℃、１８８０×ｇで１０分間遠心分離し、細胞沈渣を等張溶液に懸濁した。1回の凍結融解をした後、細胞を４℃、１８８０×ｇで１０分間遠心分離し、細胞沈渣を等張溶液に懸濁した。細胞を４℃、１８８０×ｇで１０分間遠心分離し、細胞沈渣を等張溶液と破砕溶液（10mM炭酸水素ナトリウム（ナカライ）、5mMエチレンジアミン四酢酸、ｐＨ７．５）に懸濁した。等張溶液と破砕溶液の体積比率を２とした。細胞を超音波破砕し、４℃、１８８０×ｇで１０分間遠心分離し、上清を４℃、８００００×ｇで３０分間超遠心分離した。最終細胞沈渣をプロテアーゼインヒビターカクテル（ナカライ）を含む破砕溶液に懸濁し、使用するまで－８０℃で保存した。タンパク濃度をメーカーの説明書に従い、ＢＣＡ　Ｐｒｏｔｅｉｎ　Ａｓｓａｙ　Ｋｉｔ（ピアス）を用いて決定した。
５）ヒトドパミンＤ２受容体刺激作用の決定
　ヒトドパミンＤ２受容体の刺激作用を、Newman-Tancredi A.らの方法（Naunyn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol, l999年, 359巻, P.447-453）を一部改変して、［３５Ｓ］‐グアノシン５’‐［ガンマ‐チオ］三リン酸（［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ、パーキンエルマー）の結合能を測定することによって決定した。試験化合物または陽性対象としてドパミン塩酸塩（Ｆｌｕｋａ）を、30mMとなるようジメチルスルホキシド（ＣＡＬＢＩＯＣＨＥＭ）に溶解した。両化合物を、最終濃度が100pM（試験化合物のみ）、1nM、10nM、100nM、1μM、10μM、100μM（ドパミン塩酸塩のみ）となるように、測定溶液（50mMトリス、100mM塩化ナトリウム、5mM塩化マグネシウム（ナカライ）、1mMエチレンジアミン四酢酸、1mMジチオスレイトール（和光純薬工業）、10μMグアノシンニリン酸（和光純薬工業）、０．５％ウシ血清アルブミン（シグマ）、ｐＨ７．４）にて希釈した。上述の膜破砕物や［３５Ｓ］ＧＴＰγＳを、それぞれ最終濃度が0.06mg/mLまたは0.6nMとなるように測定溶液にて希釈した。段階希釈した化合物（50μL）、希釈した膜破砕物（50μL）及び希釈した［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ（50μL）を、マルチスクリーン９６穴プレート（ミリポア）上で混ぜ、６０分間、室温で軽く震盪した。反応を、氷冷した洗浄溶液（50mMトリス、100mM塩化ナトリウム、5mM塩化マグネシウム、1mMエチレンジアミン四酢酸、ｐＨ７．４）による３回の洗浄と共に吸引濾過によって終了させた。プレート底部を６０℃で乾燥させた後、マイクロシンチ‐４０（パーキンエルマー）（30μL）をプレートに添加した。プレート上部をトップシール‐Ａ（パーキンエルマー）にて密封し、５～１０分間軽く震盪した後、トップカウントＮＸＴ（登録商標）（パーキンエルマー）にて放射活性を決定した。データをグラフパッドプリズム４．０（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ）を用い、非線形回帰とシグモイドの用量‐反応曲線適合にて分析し、ＥＣ５０（その化合物の最大反応の半分を作り出すその化合物の濃度）を算出した。データをｎ＝２の平均値として示した。比較例として非麦角系ドパミンＤ２受容体アゴニストであるロピニロール及び特許文献７記載の[(５ａＲ＊，８Ｓ＊，９ａＲ＊)－２－アミノ－６－プロピル－５，５ａ，６，７，８，９，９ａ，１０－オクタヒドロピリド[２，３－ｇ]キナゾリン－８－イル]メタノール（比較例1）を同様に試験した。これらの結果を表１９に示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000051
　これらの試験の結果、本発明の化合物は、ロピニロール及び比較例１に比べて強力なヒトドパミンＤ２受容体刺激作用を示すことが明らかとなった。
試験例２
ヒトセロトニン５－ＨＴ２Ｂ受容体刺激作用確認試験
１）ヒトセロトニン５－ＨＴ２Ｂ受容体受容体発現プラスミドの作製
　Ｈｕｍａｎ　ｂｒａｉｎ　ｈｉｐｐｏｃａｍｐｕｓ　ｃＤＮＡ （クロンテック）を鋳型として、配列番号４に示したフォワードプライマー、配列番号５に示したリバースプライマーおよびＫＯＤ－Ｐｌｕｓ－Ｖｅｒ．２（トウヨウボウ）を用いてＰＣＲを実施した。そのＰＣＲ増幅産物をプラスミド（ｐｃＤＮＡ３．１／Ｖ５－Ｈｉｓ－Ｔｏｐｏ（登録商標））に組み込んだ。その組み込んだプラスミドを大腸菌（ワンショットＴＯＰ１０コンピテントセル）に導入した。その大腸菌を50μg/mLのアンピシリンを含むＬＢ寒天培地にて１日培養した。選択したコロニーを、50μg/mLのアンピシリンを含むＬＢ培地にて培養後、ＱＩＡｐｒｅｐ　Ｓｐｉｎ　Ｍｉｎｉｐｒｅｐ　Ｋｉｔ（キアゲン）を用いて、ＰＣＲ増幅産物が組み込まれた上記プラスミドを精製した。そのプラスミドのタンパク発現部位の塩基配列（配列番号６）は公知のデータベース（ＮＣＢＩ）にて登録されているヒトセロトニン５－ＨＴ２Ｂ受容体の塩基配列 (NM_000867) と、完全一致した。したがって、このベクターから得られるタンパク質はヒトセロトニン５－ＨＴ２Ｂ受容体であることが確認された。配列番号６に示した塩基配列が挿入されたｐｃＤＮＡ３．１／Ｖ５－Ｈｉｓ－Ｔｏｐｏ（登録商標）を、ヒトセロトニン５－ＨＴ２Ｂ受容体発現プラスミドとした。
２）ヒトセロトニン５－ＨＴ２Ｂ受容体発現細胞の調製
（１）細胞培養
　抗生物質としてペニシリン-ストレプトマイシン溶液（最終濃度：ペニシリンとして100U/mL、ストレプトマイシンとして100μg/mL）およびウシ胎児血清(最終濃度：10％)を含んだＤ－ＭＥＭ液体培地(低グルコース、ピルビン酸およびＬ－グルタミン含有)を用いて、ＨＥＫ２９３細胞を、５％ＣＯ２ガスインキュベーター内で３７℃にて培養した。
（２）細胞の継代
　ほぼコンフルエントなＨＥＫ２９３細胞を、ＰＢＳにて洗い、０．０５％トリプシン－ＥＤＴＡにて剥がし、上記液体培地を加えた。遠心後、上清を取り除き、細胞を培地にて希釈した。その希釈した細胞を細胞計測した後、適切な濃度で播種した。
（３）細胞の準備
　ほぼコンフルエントなＨＥＫ２９３細胞を、ＰＢＳにて洗い、０．０５％トリプシン－ＥＤＴＡにて剥がし、ウシ胎児血清（最終濃度：10%）及びＧｌｕｔａＭａｘ（登録商標）Ｉ（最終濃度：2mM）を含んだＤ－ＭＥＭ液体培地（フェノールレッドフリー、低グルコースおよびピルビン酸含有）にて懸濁した。その懸濁液をポリＤ－リジンコートした９６ウェルマイクロプレート（ＢＤ　ＢｉｏＣｏａｔ（登録商標））に細胞数5×104個/100μL/ウェルで播種した。その播種した細胞を、５％ＣＯ２ガスインキュベーター内で３７℃にて培養した。その細胞を下記に示す手順でヒトセロトニン５－ＨＴ２Ｂ受容体発現プラスミドを導入させた。
（４）ヒトセロトニン５－ＨＴ２Ｂプラスミド導入
　ＯＰＴＩ－ＭＥＭ（登録商標）Ｉ　Ｒｅｄｕｃｅｄ－Ｓｅｒｍ　Ｍｅｄｉｕｍを用いて、ヒトセロトニン５－ＨＴ２Ｂ受容体発現プラスミドを0.008g/Lに、またＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ（登録商標）２０００（インビトロジェン）を0.016g/Lに希釈し、室温にてインキュベートした。インキュベート後、そのヒトセロトニン５－ＨＴ２Ｂ受容体発現プラスミド希釈液とＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ（登録商標）２０００希釈液を等量混合し、室温にてインキュベートして複合体形成させた。その複合体を、上記で準備した細胞に50μL/ウェルずつ分注した。その細胞を５％ＣＯ２ガスインキュベーター内で３７℃にて２日間培養した。培養後、その細胞をヒトセロトニン５－ＨＴ２Ｂ受容体強制発現細胞として、細胞内カルシウム濃度の測定に使用した。
３）ヒトセロトニン５－ＨＴ２Ｂ受容体刺激作用の決定
　ヒトセロトニン５－ＨＴ２Ｂ受容体の刺激作用を、細胞内カルシウム濃度を測定することによって決定した。各試験化合物または陽性対象としてセロトニン塩酸塩(シグマ)の30mMジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）溶液をアッセイバッファー( (ＨＢＳＳ)、 20mMＨＥＰＥＳ、1.3mM塩化カルシウム、0.5mM塩化マグネシウムおよび0.4mM硫酸マグネシウム含有、ｐＨ７．４)にて至適濃度に希釈した。
　その強制発現細胞をアッセイバッファーにて洗浄し、蛍光カルシウム指示薬 (Ｆｌｕｏ－４　ＮＷ　Ｃａｌｃｉｕｍ　Ａｓｓａｙ　Ｋｉｔ)100μL/ウェルを添加させ、５％ＣＯ２ガスインキュベーター内で３７℃にてインキュベートした。インキュベート後に、各試験化合物50μL/ウェルを添加させ、細胞内カルシウム濃度をＦｌｅｘＳｔａｔｉｏｎ（登録商標）ＩＩ（モレキュラーデバイス）を用いて蛍光シグナルとして測定した。データをグラフパッドプリズム４．０を用い、非線形回帰とシグモイドの用量‐反応曲線適合にて分析し、ＥＣ５０（その化合物の最大反応の半分を作り出すその化合物の濃度）を算出した。データをｎ＝２の平均値として示した。比較例として非麦角系ドパミンＤ２受容体アゴニストであるロピニロールを同様に試験した。これらの結果を表２０に示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000052
　これらの試験の結果、本発明の化合物は、ロピニロールに比べて極めて軽微なヒトセロトニン５－ＨＴ２Ｂ受容体刺激作用しか示さないことが明らかとなった。
試験例３
片側性６－ヒドロキシドパミン損傷の片側パーキンソン病ラットにおける薬効評価試験
１）材料
　以下の材料を使用した：
６‐ヒドロキシドパミン塩酸塩（６‐ＯＨＤＡ、シグマ）；デシプラミン塩酸塩（デシプラミン、シグマ）；Ｌ－アスコルビン酸（シグマ）；ペントバルビタールナトリウム（ソムノペンチル注、共立製薬）；Ｒ‐（－）‐アポモルヒネ塩酸塩１／２水和物（アポモルヒネ、シグマ）；ロピニロール塩酸塩（ロピニロール、Ｓｅｑｕｏｉａ）；０．５％メチルセルロース溶液（和光純薬工業）；Ｎ、Ｎ－ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ、和光純薬工業）；塩酸（和光純薬工業）；蒸留水（大塚製薬工場）；生理食塩液（大塚製薬工場）。
　６‐ＯＨＤＡを、０．２％のＬ‐アスコルビン酸を含んだ生理食塩液溶液中に、２ ｍｇ/ｍＬで溶解した。デシプラミンを、温水浴中で生理食塩液溶液中に１０ ｍｇ/ｍＬで溶解した。アポモルヒネを、生理食塩液溶液中に０．１ ｍｇ/ｍＬで溶解した。ロピニロールを、蒸留水中に溶解した。試験化合物を、２％のジメチルアセトアミド、１００モル％または２００モル％の塩酸、および９８％の０．５％メチルセルロース溶液を含んだ溶液中に溶解した。
２）６－ＯＨＤＡ損傷モデルの準備
　６－ＯＨＤＡ損傷モデルの準備を、Koga K.らの方法（Eur J Pharmacol, 2000年, 408巻, P.249-255）を一部改変して実施した。雄性のＳｐｒａｇｕｅ‐Ｄａｗｌｅｙ系ラット（６週齢、日本チャールスリバー）を、腹腔内ソムノペンチル投与（４５　ｍｇ/ｋｇ）で麻酔し、定位フレーム（ナリシゲ）に固定した。ノルアドレナリンニューロンの６‐ＯＨＤＡによる損傷を防ぐために、６－ＯＨＤＡ投与の３０分前にデシプラミン（２５　ｍｇ/ｋｇ）を投与した。中央頭頂部切開によるブレグマ識別の後、６－ＯＨＤＡ投与部位に歯科用ドリルを用いて頭蓋骨に穴を開けた。マイクロシリンジ（ハミルトン）に接続した注入用カニューレ（３０ゲージの針）を用いて６－ＯＨＤＡ（１分間あたり１μLの速度で４μL中の８μｇ）を左側の内側前脳束に注入することによって、損傷を行った（損傷部位の座標；ブレグマ点および頭蓋骨表面から前後－２．５ｍｍ、左右－１．８ｍｍ、深さ－８．０ｍｍ）。カニューレを損傷部位に５分間静置した後、動物から慎重に取り除いた。頭蓋骨を歯科用セメントによってその穴を補充し、消毒し、そして頭皮の切開部位を外科的に縫合した。麻酔から回復した動物を、実験日まで通常通り飼育した。
３）対側性の回転行動の決定
　損傷の３週間後、ラットを、皮下内に投与した０．１ｍｇ/ｋｇのアポモルヒネに反応した対側性の回転行動（１回転は３６０度の回転と定義）に基づいて試験した。行動観察のために、ラットを３０ｃｍの直径のプラスチック製円筒内に入れ、それらの回転行動をビデオ撮影し、ラット旋回運動自動計測装置Ｒ‐ＲＡＣＳ（キッセイウェルコム）にて定量した。実験日において、動物を１晩絶食し、試験化合物を、１００ｍｇ/ｋｇの用量で経口投与した。薬効の強さを対側性の回転数として投与後最大２４時間まで測定した。反応の持続時間を、５分間あたりの回転数が１０カウント以下の時間が６０分間以上持続した時間を除いた合計時間とした。実験期間中の総回転数および反応の持続時間を平均値として示した。結果を表２１に示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000053
　これらの試験の結果、本発明の化合物は、顕著な持続薬効が認められた。
　本発明の化合物は、優れたドパミンＤ２受容体刺激作用を有するので、パーキンソン病、レストレスレッグス症候群又は高プロラクチン血症の治療または予防剤として有用である。
<配列番号１>
　配列番号１は、配列番号３のＤＮＡを増幅するために使用されたフォワードプライマーの配列である。
<配列番号２>
　配列番号２は、配列番号３のＤＮＡを増幅するために使用されたリバースプライマーの配列である。
<配列番号３>
　配列番号３は、ヒトドパミンＤ２受容体を発現するように配列番号１および２のプライマーを用いて増幅されたタンパク発現部位のＤＮＡ配列である。
<配列番号４>
　配列番号４は、配列番号６のＤＮＡを増幅するために使用されたフォワードプライマーの配列である。
<配列番号５>
　配列番号５は、配列番号６のＤＮＡを増幅するために使用されたリバースプライマーの配列である。
<配列番号６>
　配列番号６は、ヒトセロトニン５－ＨＴ２Ｂ受容体を発現するように配列番号４および５のプライマーを用いて増幅されたタンパク発現部位のＤＮＡ配列である。

Claims (8)

  1. 　一般式（Ｉ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     〔式中
    　Ｒ１は、以下のａ）～ｅ）：
    　ａ）水素原子、
    　ｂ）Ｃ１－６アルキル基、
    　ｃ）ハロＣ１－６アルキル基、
    　ｄ）シクロアルキルＣ１－６アルキル基、又は
    　ｅ）Ｃ２－６アルケニル基であり；
    　Ｒ２は、以下のａ）～ｊ）：
    　ａ）Ｃ１－６アルキル基、
    　ｂ）ハロＣ１－６アルキル基、
    　ｃ）シクロアルキル基、
    　ｄ）ベンゾ縮合シクロアルキル基、
    　ｅ）シクロアルキルＣ１－６アルキル基、
    　ｆ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル基、ハロＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、及びヒドロキシＣ１－６アルキル基からなる群から選択される１～５個の基で環が置換されるアラルキル基、
    　ｇ）非置換もしくは以下からなる群：Ｃ１－６アルキル基、ハロＣ１－６アルキル基、及びＣ１－６アルコキシ基から独立して選択される１～３個の基で環が置換されるヘテロアリールＣ１－６アルキル基、
    　ｈ）Ｃ２－６アルケニル基、
    　ｉ）Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル基、又は
    　ｊ）Ｒ１０Ｒ１１Ｎ－Ｃ１－６アルキル基であり；
    　Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、以下のａ）～ｋ）：
    　ａ）水素原子、
    　ｂ）Ｃ１－６アルキル基、
    　ｃ）ハロＣ１－６アルキル基、
    　ｄ）ヘテロシクロアルキル基、
    　ｅ）ヘテロシクロアルキルＣ１－６アルキル基、
    　ｆ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル基、ハロＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、及びＲ１０Ｒ１１Ｎ－Ｃ１－６アルキル基からなる群から選択される１～５個の基で環が置換されるアラルキル基、
    　ｇ）非置換もしくは以下からなる群：Ｃ１－６アルキル基、ハロＣ１－６アルキル基、及びＣ１－６アルコキシ基から独立して選択される１～３個の基で環が置換されるヘテロアリールＣ１－６アルキル基、
    　ｈ）Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル基、
    　ｉ）Ｒ１２Ｒ１３Ｎ－Ｃ１－６アルキル基、
    　ｊ）Ｒ１２Ｒ１３Ｎ－Ｃ１－６アルキコキシＣ１－６アルキル基、又は
    　ｋ）Ｒ１２Ｒ１３Ｎ－Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル基であり；
    　Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１－６アルキル基、又はヒドロキシＣ１－６アルキル基を表すか、或いはＲ１０及びＲ１１が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、非置換又は１若しくは２個のＣ１－６アルキル基で置換された環状アミノ基を形成し；
    　Ｒ１２及びＲ１３は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１－６アルキル基、ヒドロキシＣ１－６アルキル基、又はアリール基を表すか、或いはＲ１２及びＲ１３が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、非置換又は１若しくは２個のＣ１－６アルキル基で置換された環状アミノ基を形成し；
    　環Ａは、非置換若しくは以下からなる群：
    　ａ）Ｃ１－６アルキル基、
    　ｂ）ハロＣ１－６アルキル基、
    　ｃ）アミノ基、
    　ｄ）水酸基、又は
    　ｅ）シアノ基
    から独立して選択される１～３個の基で環が置換されるヘテロアリール環であり、但し、該ヘテロアリール環はチオフェンでない〕
    で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩。
  2. 　環Ａ：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     で表されるヘテロアリール環が、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     である、請求項１記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
  3. 　環Ａ：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
      
    で表されるヘテロアリール環が、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
      
    である、請求項２記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
  4. 　Ｒ１が、Ｃ１－６アルキル基である、請求項３記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
  5. 　Ｒ３が、水素原子であり、
    　Ｒ４が、以下のａ）～ｄ）：
    　ａ）Ｃ１－６アルキル基、
    　ｂ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル基、ハロＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、及びＲ１０Ｒ１１Ｎ－Ｃ１－６アルキル基からなる群から選択される１～５個の基で環が置換されるアラルキル基、
    　ｃ）非置換もしくは以下からなる群：Ｃ１－６アルキル基、ハロＣ１－６アルキル基、及びＣ１－６アルコキシ基から独立して選択される１～３個の基で環が置換されるヘテロアリールＣ１－６アルキル基、又は
    　ｄ）Ｒ１２Ｒ１３Ｎ－Ｃ１－６アルキル基である、請求項４記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
  6. 　Ｒ２が、以下のａ）～ｅ）：
    　ａ）Ｃ１－６アルキル基、
    　ｂ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル基、ハロＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、及びヒドロキシＣ１－６アルキル基からなる群から選択される１～５個の基で環が置換されるアラルキル基、
    　ｃ）非置換もしくは以下からなる群：Ｃ１－６アルキル基、ハロＣ１－６アルキル基、及びＣ１－６アルコキシ基から独立して選択される１～３個の基で環が置換されるヘテロアリールＣ１－６アルキル基、
    　ｄ）Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル基、又は
    　ｅ）Ｒ１０Ｒ１１Ｎ－Ｃ１－６アルキル基である、請求項５記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
  7. 　請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩を含有する医薬組成物。
  8. 　請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩と、Ｌ－ドパ、ドパミンＤ２受容体アゴニスト、抗コリン剤、アデノシンＡ２Ａ受容体拮抗剤、ＮＭＤＡ受容体拮抗剤、モノアミンオキシダーゼＢ阻害剤、ＣＯＭＴ阻害剤、芳香族Ｌ－アミノ酸デカルボキシラーゼ阻害剤、ドロキシドパ、メレボドパ、スレオドプス、ゾニサミド及び塩酸アマンタジンから選択される少なくとも１種の抗パーキンソン病薬とを組み合わせてなる医薬。
     
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