JPS62298589A - エルゴリン類似体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明はエルゴリン類似体、更に詳しくはＢＣＤ三環０
エルゴリン部分構造類似体、この類似体製造に用いる中
間体およびこの類似体のドーパミン作動薬としての用途
に関する。

従来技術 エルゴリン環は次式に示す構造を有する四環である： Ｒ′ ある種の置換エルゴリン類はプロラクチン分泌抑制効果
およびパーキンソン症候群の症状に好ましく作用する効
果を有するＤ−２ド一パミン作動薬であることが知られ
ている。たとえば上記構造中、Ｒがｎ−プロピル、Ｒ′
がメチルチオメチル、Ｒ“がＨであるとき、この置換エ
ルゴリンはペルゴリド（ｐｅｒｇｏｌｉｄｅ　）の一般
名が与えられている。これは米国特許第４，１６６，１
８２号（こ開示されている。ペルゴリドはパーキンソン
症候群の処置およびある種のプロラクチン循環過剰すな
わち乳漏症または不適当な乳汁分泌の症状のための薬剤
きして臨床試験中である。上記以外のエルゴリン薬はα
−ブロモエルゴクリブチンであって一般にブロモクリプ
チンと命名されており、米国特許第３，７５２，８１４
号および第３，７５２，８８８号に開示されている。ブ
ロモクリプチンとしで、Ｒ″はＢｒ％　Ｒはメチル　Ｒ
／はエルゴクリブチン側鎖のものである。上記双方のエ
ルゴリンはＤ−２ド一パミン作動薬であるが、またブロ
モクリプチンおよびより狭い範囲のペルゴリドはα−遮
断剤としての活性もある。

式： 〔式中、Ｒは低級アルキルである〕 で示されるＢＣＤ三環式エルゴリン部分構造を有する化
合物は従来合成されており、バッハ（Ｂａｃｈ　）ら：
ジャーナル・オプ・メデイシナル・ケミストリー（Ｊ、
　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、　）第２３巻４８１頁（１９８
０年）および米国特許第４，２３５．９０９号に開示さ
れている。これらの生成物は、上記文献に説明されでい
る光学的対掌体とその個々の鏡像体を共に含有するラセ
ミ体としで製せられた。双方の光学的対掌体において、
Ｒ′置換基は赤道結合（エフアトリアル）である。これ
らの−化合物はＤ−２ド一パミン作働活性が存在するこ
とが指摘されており、プロラクチン抑制およびラツｃト
、旋回挙動試験（ｒａｔ−ｔｕｒｎｉｎｇ　ｂｅｈａｖ
ｉｏｒｔｅｓｔｓ　）　　ｌこおける活性を示す。Ｃ−
１炭素を窒素で置換してピラゾール環を形成せしめた関
連化合物はバッハ（Ｂａｃｈ　）ら：ジャーナル・オブ
・メデイシナル・ケミストリー（Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈ
ｅｍ。

）第２３巻４８１頁（１９８０年）および米国特許第４
，１９８，４１５号に開示されている。またこれらのピ
ラゾロキノリン類はＤ−２ド一パミン作動薬であって、
それぞれの光学的対掌体のＲ′置換基が赤道結合である
ラセミ体としてのみ製せられた。

発明の構成 本発明は式： ％式％ で示される部分（上記式中、Ｒ１０ａは水素または（Ｃ
，〜Ｃ３）アルキル、Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ個
別に水素または（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、Ｒ１３は水素
、ＮＲ１１Ｒ１２または（ｃ−ｃ）アルキル）を表わす
： Ｃ環とＤ環はトランス（ｔｒａｎｓ　）結合である；Ｒ
１は（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、アリルまたはシクロプロ
ピルメチルを表わす； Ｒ、Ｒ、ＲおよびＲ５は次の４項目のうちのいずれか１
項目中Ｓこ示す基を表わす：（１）Ｒ，ＲおよびＲは水
素、Ｒ２ハＣＨ２ｏＨ１ＣＨ２０ＣＨ３、ＣＨ２ＳＣＨ
３、ＣＨ２５ＯＣＨ３、ＣＨ２５ｏ２ＣＨ３、ＣＯ２Ｒ
６またはＣ０ＮＲ７Ｒ８（基中、ＲｉｉＨ，（Ｃ□〜Ｃ
４）アルキルまたはベンジル、Ｒ７お工びＲ８はそれぞ
れ個別に水素、（Ｃ１〜Ｃ４〕　アルキル、フェニル、
ベンジルまたけフェネチル）であるが、但しｒａｃ　−
（４ａβ。

７β＋　８　ａα）−４，４ａ　、５，６，７，８．８
　ａ　、　９　−オクタヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，
４−ｇ］キ／リン類、ｒａｃ　−（４ａβ、７β、８ａ
α）−４，４ａ。

５、６．７．８．８　ａ　、　９　−オクタヒトＩ：１
−ＩＨ−ピラゾロ（３，４−ｇ）キノリン類およびｒａ
ｃ−（４ａβ。

７β、８ａα）−４，４ａ　、　５，６，７，８．８ａ
　、　９−オクタヒドロピロロ［３，４−ｇ）キノリン
類を除く、（２）Ｒ２はＣＨ２０Ｈ，ＣＨ２０ＣＨ３、
ＣＨ２Ｓ　ＣＨ３、ＣＨ３ＯＣＨ３、ＣＨ２Ｓ　Ｏ２Ｃ
Ｈ３、Ｃ０２Ｒ６またはＣＯＮＲＲ（基中、Ｒ６、Ｒ７
およびＲ８は前記と同意義）、Ｒは水素、Ｒ４およびＲ
５はこの双方を合しで形成される二重結合、 （３）Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は水素、Ｒ３はｏＨｌＮＨ
ＮＨＣＯＲ９またはＮＨ３０ＮＲ９Ｒ１０（基中、Ｒお
よびＲ１０はそれぞれ個別にＨｌ（Ｃ，〜Ｃ４）アルキ
ルもしくはフェニル）、まタハ （４）ＲおよびＲ４は水素、Ｒ３およびＲ５はこの双方
を合して形成される＝０または＝ＮＯＨを表わす〕 で示されるピラゾロ（３，４−ｇ）キノリン、ピリド（
２，３−ｇ）キナゾリン、チアゾロ（４，５−ｇ〕キノ
リン、オキサゾロ［４，５−ｇ、］キノリンまたはピロ
ロ［３，４−ｇ）キノリン誘導体およびこれらの塩類を
提供する。

本発明は、式： （上記式〔２ａ〕および〔２ｂ〕中、Ｒは（ｃ、　〜Ｃ
３〕アルキル、アリルまたはシクロプロピルメチル；Ｒ
２はＣＨ２０Ｈ，ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＳＣＨ３、Ｃ
Ｈ３ＯＣＨ３、ＣＨ２５Ｏ２ＣＨ３、Ｃｏ２Ｒ６または
Ｃ０ＮＲ７Ｒ８（基中、Ｒ６は水素、（Ｃ工〜Ｃ４）ア
ルキルもしくはベンジル、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ個
別に水素、（Ｃ□〜Ｃ４）アルキル、フェニル、ベンジ
ルもしくはフェネチル）；Ｂ環は式〔１〕の場合と同意
義である） で示されるＢＣＤ三環式エルゴリン部分構造類似体およ
びその薬理学的に許容される酸付加塩を包含する。化合
物〔２ａ〕および〔２ｂ〕は光学的対掌体である。以下
化合物〔２〕と記載するとき、これはラセミ体を意味す
る。

また本発明は、式： 〔上記式〔３ａ〕および〔３ｂ〕　　中、Ｒは（Ｃ□〜
Ｃ３）アルキル、アリルまたはシクロプロピルメチル：
Ｒ２はＣＨ２０Ｈ，ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＳＣＨ３、
ＣＨ２Ｓ　ＯＣＨ３、ＣＨ２５ｏ２ＣＨ３、Ｃ０Ｒ６ま
たはＣｏＮＲ７Ｒ８（基中、Ｒ６Ｅｉ水素、（Ｃ１〜Ｃ
４）アルキルもしくはベンジル、Ｒ７およびＲ８はそれ
ぞれ個別に水素、（Ｃ□〜Ｃ４）ｅ） ＮＲ１１Ｒ１２ で示される環部分（環部分中、Ｒ、ＲおよびＲ１３は式
〔１〕の場合と同意義）である〕で示されるＢＣＤ三環
式エルゴリン部分構造類似体およびその薬理学的に許容
される酸付加塩を包含する。化合物〔３ａ〕および〔３
ｂ〕は光学的対掌体であって、化合物〔３〕という記載
はラセミ体を意味する。

化合物〔１〕の薬理学的に許容される酸付加塩は、塩酸
、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、亜
硝酸、亜リン酸などのような無機酸から誘導される塩類
、ならびに脂肪族モノまたはジカルボン酸、フェニル置
換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸およびヒドロキシ
アルカン酸、芳香族酸、脂肪族および芳香族スルホン酸
のような無毒性有機酸から誘導される塩類を包含する。

それ故薬理学的に許容される塩類は以下記載の酸から誘
導される塩類を包含する：硫酸、ピロ硫酸、重硫酸、亜
硫酸、重亜硫酸、硝酸、リン酸、−水素リン酸、二水素
リン酸、メタリン酸、ピロリン酸、塩化物、臭化物、ヨ
ウ化物、フッ化物、酢酸、プロピオン酸、デカン酸、カ
プリル酸、アクリル酸、ギ酸、イソ酪酸、カプリン酸、
ヘプタン酸、プロピオール酸、シュウ酸、マロン酸、コ
ハク酸、スペリン酸、セバシン酸、フマル酸、マレイン
酸、マンデル酸、ブチン−１，４−二酸、ヘキシン−１
゜６−二酸、安息香酸、クロロ安息香酸、メチル安息香
酸、ジニトロ安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、メトキシ
安息香酸、フタル酸、テレフタル酸、ベンゼンスルホン
酸、トルエンスルホン酸、クロロベンゼンスルホン酸、
キシレンスルホン酸、フェニル酢酸、フェニルプロピオ
ン酸、フェニル酪酸、クエン酸、乳酸、β−ヒドロキシ
酪酸、グリユール酸、リンゴ酸、酒石酸、メタンスルホ
ン酸、プロパンスルホン酸、ナフタリン−１−スルホン
酸、ナフタリン−２−スルホン酸ζど。

以下に説明する合成法ζシ化合物〔１〕をラセミ体とし
て製造する方法である。

Ｒが水素以外のものであり、Ｒ４およびＲ５がこの双方
を合して形成される炭素−炭素結合である化合物〔１〕
の場合、生成するラセミ体は次式で示される光学的対掌
体から成る化合物である：これらの生成物の名称におい
で、ラセミ体であることが明確に示されないが、生成物
がラセミ体であることは理解されるべきである。それ故
これらの生成物は次のように命名される： （ａ）　ｔｒａｎｓ−４，４ａ　、　５．６．８　ａ　
、　９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ（３，４−ｇ）
キノリン類（ｂｌ　ｔｒａｎｓ−４，４ａ　＋　５．６
．’　８　ａ　、　９−ヘキサヒドロ−ＩＨ−ピラゾロ
（３，４−ｇ）キノリン類（ｃｌ　ｔｒａｎｓ　−５，
５ａ　、　６．７．９　ａ　、　１０−ヘキサヒドロピ
リド（２，３−ｇ）キノリン類（ｄ）　ｔｒａｎｓ−４
，４ａ　、　５．６．８ａ　、、９　−へキサヒドロチ
アゾロ（４，５−ｇ）、キノリン類ｆｅ）　ｔｒａｎｓ
−４，４ａ　、　５．６．８ａ　、９　−へキサヒドロ
オキサゾロ（４，５−ｇ）キノリン類、および（ｆ）　
ｔｒａ’ｎ５−４．４ａ　、　５．６．８ａ　、　９−
ヘキサヒドロピロロ（３，４−ｇ〕キノリン類。

式ＣＩ〕のＲ１０ａが水素である４、４ａ、５，６゜８
ａ、９−へキサヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｇ）
キノリン類（ａ）および対応する４、４ａ、５゜６．８
ａ、９−ヘキサヒト０−ＩＨ−ピラゾロ〔３゜４−ｇ〕
キノリン類（ｂ）は互変異性の対であって、両互変異性
体は動的平衡にある。それ故この互変異性体の一方を引
用するとき、他方をも包含するものと理解されるべきで
ある。

Ｒ３とＲ５が双方を合して形成される一〇または＝ＮＯ
Ｈである化合物〔１〕の場合において、各化合物は前記
のようにラセミ体として製せられる。これらの化合物の
命名においで明確に指定されていないが前記同様と理解
されるべきである。

これらの化合物は一般に次のように命名される：（ａ）
ｔｒａｎｓ−４，４ａ　、　５．６，７，８，８ａ　、
　９−オクタヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ　（３，４−ｇ）
　　キノリン類 （ｂ）　ｔｒａｎｓ　−４，４ａ　、　５．６．７．８
．８ａ　、　９　−オクタヒドロ−ＩＨ−ピラゾロ［：
３．４−ｇ］キノリン類 （ｃｌ　ｔｒａｎｓ−５，５ａ　、　６．７，８，９．
９ａ　、　１０　−オクタヒドロピリド（２，３−ｇ）
キナゾリン類ｆｄ）　ｔｒａｎｓ−４，４ａ　、　５．
６．７．８．８ａ　、　９−オクタヒドロチアゾロ（４
，５−ｇ）キノリン類（ｅ）　ｔｒａｎｓ−４，４ａ　
、　５．６．７．８．８ａ　、　９−オクタヒドロオキ
サゾロ（４，５−ｇ）キノリン類および ｆｆ）　ｔ　ｒａｎｓ−４，４ａ　＋　５．６＋　７＋
　８＋　８　ａ　＋　９−オクタヒドロピロロ（ａ、４
−ｇ）キノリン類。

同様にＲ１０ａ−が水素であって式〔１〕および〔２Ｊ
で示される４、　４　ａ　１５．６．７．８．８　ａ　
１９−オクタヒドロ−ＩＨ−ピラゾロ（３，４−ｇ）キ
ノリン類および対応する４、４ａ　、　５，６．７，８
．８ａ　、９−オクタヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ（３，４
−ｇ〕−１−／ＩＪン類は互変異性体であって互に動的
平衡で存在する。

Ｒ３が０Ｈ１ＮＨ２、ＮＨＣＯＲ９まタハ　１Ｏ ＮＨＳＯ２ＮＲＲである化合物〔１〕は、Ｒ３置換基が
結合する炭素原子に対掌中心を更に有する。本発明にお
ける製造法は、Ｒ３置換分が軸結合（アキシャル）であ
る下記光学的対掌体〔５ａ〕および〔５ｂ〕から成るジ
アステレオマーならびＥこＲ３置換基が赤道結合である
下記光学的対掌体〔６ａ）　および〔６ｂ〕から成る他
のジアステレオマーの２種のジアステレオマーの製造を
許容するものである： 光学的対掌体〔５ａ〕および〔５ｂ〕から成るラセミ体
は、光学的対掌体〔５ａ〕の化学名に接頭語ｒａｃを付
しで命名する。光学的対掌体〔５ａ〕はキナゾリン類の
場合、接頭語（４ａβ、８β、８ａα）または（５ａβ
、９β、９ａα）により示される。

それ故この種類の生成物は次のように命名される：（ａ
）ｒａｃ−（４ａβ、８β＋８ａα）−４，４ａ。

５、６．７．８．８　ａ　＊　９−オクタヒドロ−２Ｈ
−ピラゾロ（３，４−ｇ）キノリン類 （ｂｌｒａｃ−（４ａβ、８β＊　８ａα）−４，４ａ
。

５．６，７，８，８ａ　、　９　−オクタヒドロ−ＩＨ
−ピラゾロ（３，４−ｇ）キノリン類 （ｃ）ｒａｃ−（５ａβ、９β、９ａα）−５，５ａ。

６、７．８．９．９　ａ　、　１０−オクタヒドロピリ
ド〔２゜３−ｇ〕キナゾリン類 （ｄ）ｒａｃ−（４ａβ、８β、８ａα）−４，４ａ　
、　５゜６、７＋　８．８　ａ　＋　９−オクタヒドロ
チアゾロ（４，５−ｇ〕キノリン類 （ｅ）　ｒａｃ　−（４ａβ、８β、８ａα）−４，４
ａ、５゜６、７．８．８　ａ　、　９−オクタヒドロオ
キサゾロ〔４，５−ｇ１キノリン類および げ）ｒａｃ−（４ａβ、８β、８ａα）−４，４ａ　、
　　５゜６、７＋　８．８’ａ　＊　９−オクタヒドロ
ピロロ（３，４−ｇ〕キノリン類。

光学的対掌体〔６ａ〕および〔６ｂ〕から成るラセミ体
は、光学的対掌体〔６ａ〕の化学名に接頭語ｒａｃを付
して命名する。光学的対掌体〔６ａ〕は接頭語（４ａβ
、８αｓｅａα）または（５ａβ、９α。

９ａｃｔ）により示される。それ故この種類の生成物は
次のように命名される。

（ａ）　ｒａｃ　−（４ａβ、８α、８ａα）−４，４
ａ、５゜６、７．８．８　ａ　＃　９−オクタヒドロ−
２Ｈ−ピラゾロ（３，４−ｇ）キノリン類 ［ｂ）ｒａｃ−（４ａβ、８α、８ａα）−４，４ａ。

５、６．７＋　８，８　ａ　＋　９−オクタヒドロ−Ｉ
Ｈ−ピラゾロ（３，４−ｇ）キノリン類 （ｃｌ　ｒａｃ−（５ａβ、９α、９ａα）　−５＋　
５　ａ　＋　６゜７．８，９．９ａ、１０−オクタヒド
ロピリド（２，３−ｇ〕キナゾリン類 （ｄｌ　ｒａｃ−（４ａβ、８ｄ、８ａα）−４，４ａ
、５゜６、７．８．８　ａ　、　９　−オクタヒドロチ
アゾロ〔４，５−ｇ３キノリン類 （ｅｌ　ｒａｃ−（４ａβ、８α、８ａα）−４，４ａ
。

５、６．７，８，８　ａ　ｓ　９−オクタヒドロオキサ
ゾロ〔４゜５−ｇ〕キノリン類および げ）ｒａｃ−（４ａβ、８α＋８ａα）−４，４ａ、５
゜６、７．８．８　ａ　＋　９−オクタヒドロピロロ（
３，４−ｇ〕キノリン類。

化合物〔２ａ〕および〔２ｂ〕は光学的対掌体であって
、後記のような方法によりラセミ混合物として製造され
る。この化合物は次のように命名される： （ａ）　ｒａｃ−（４ａβ、７α、８ａα）　−４，４
ａ　、　５゜６、７．８．８　ａ　Ｉ　９−オクタヒト
Ｃ２−２Ｈ−ピラゾロ（３，４−ｇ）キノリン類 （ｂ）　ｒａｃ−（４ａβ、７α、８ａα）−４，４ａ
　、　５，６゜７、８．８　ａ　、　９−オクタヒドロ
−Ｌ　Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｇ）キノリン類 （ｃｌｒａｃ−（５ａβ、８α、９ａα）−５，５ａ、
　６．　　′７、８．９．９　ａ　、　１０−オクタヒ
ドロピリド（２，３−ｇ〕キナゾリン類 （ｄｌ　ｒａｃ−（４ａβ、７α、８ａα）　−４，４
ａ　、　５．６゜７、８．８　ａ　＋　９−オクタヒド
ロチアゾロ〔４，５−ｇ〕キノリン類 ｆｅ）　ｒａｃ−（４ａβ、７α、８ａα）−４，４ａ
　、　５．６．７，８，８ａ、９−オクタヒドロオキサ
ゾロ［４，５゜−ｇ〕キノリン類および （ｆ）　ｒａｃ−（４３β、７α、８ａα）　−４，４
ａ　＋　　５゜６、７．８．８　ａ　、　９−オクタヒ
ドロピリド（３，４−ｇ〕キノリン類。

各光学的対掌体において、置換分Ｒ２は軸配向を有する
。米国特許第４，１９８，４１５号は同一式の化合物を
開示しているが、この特許に開示された方法で製せられ
たラセミ混合物は、置換基Ｒ２が赤道配向を有するラセ
ミ混合物である。

化合物〔３ａ〕および〔３ｂ〕は同様に光学的対掌体で
あって、後記方法でラセミ混合物として製せられる。こ
れらの化合物は次のように命名される＝（ａ）　ｒａｃ
−（５ａβ、８β、９ａα）−５，５ａ、６゜７、８．
９．９　ａ　、　１０−オクタヒドロピリド（２，３−
ｇ〕キナゾリン類 （ｂ）　ｒａｃ　−（４ａβ、７β、８ａα）　−４，
４ａ、５゜６、７．８．８　ａ　、　９−オクタヒドロ
チアゾロ（４，５−ｇ〕キノリン類 （ｃｌ　ｒａｃ　−（４ａβ、７β、８ａα）　−４，
４ａ　＋　５．６゜７．８．８ａ、９−オクタヒドロオ
キサゾロ（４，５−ｇ〕キノリン類。

式〔１〕で示されるピラゾロ（３，４−ｇ〕キノリン誘
導体は、７−ジメチルアミノメチレン−６−オキンーｔ
　ｒａｎｓ−キノリン誘導体〔７ａ〕と式：ＮＨＮＨＲ
ｌｏａ（Ｒ１０ａは水素または（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル
である）で示される化合物を反応させることにより製造
することができる。式〔１〕で示されるピラゾロ［３，
４−ｇ）キノリン誘導体の製造法の例を下記反応工程表
工に説明する：反応工程表中 〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は前記と同
意義。Ｒ１０ａは水素または（Ｃ，〜Ｃ３）アルキルで
ある〕。

この反応に適当な溶媒はＣ□〜Ｃ４アルカノール類、Ｄ
ＭＳＯ％ＤＭＦ　　およびアセトニトリルのような極性
有機溶媒である。好ましくは窒素のような不活性雰囲気
下、室温ないし還流温度で反応を進行せしめる。反応工
程表■および以下の反応工程表中の各構造において、キ
ノリン環系はトランス結合であることは理解されるべき
である。反応工程表■の方法によるピラゾロ［３，４−
ｇ）キノリン類〔１〕の製造は、後記実施例７．１６．
２４．２６および２８に例示する。

また式（１）で示されるピラゾロ（３，４−ｇＪキノリ
ン誘導体は、式： 〔式中、Ｒ，Ｒ，ＲおよびＲ４は前記と同意義〕 で示される６−オキソ−ｔｒａｎｓ−キノリン誘導体を
、塩基の存在下、ギ酸（Ｃ□〜Ｃ６）アルキル（好まし
くはギ酸エチル）でホルミル化しで対応する７−ホルミ
ル−６−オキソ−ｔｒａｎｓ−キノリン誘導体を得るこ
とにより製造することができる。

塩基はたとえばカリウムｔ−ブトキシドまたは水素化ナ
トリウムまたはナトリウムエトキシドのようなアルカリ
金属アルコキシドまたは水素化アルカリ金属であっても
よい。この反応は、溶媒として低級アルカノールまたは
同様な無水の極性有酸化合物（たとえばＴＨＦ、ジメチ
ルエーテルまたはＤＭＳＯ）を用いて進行させることが
できる。

ＴＨＦが好ましい溶媒である。反応温度は緊要ではなく
、約−２０℃ないし還流温度であってよいが、Ｏ′ｃな
いし室温が好ましい。このようにして製せられた７−ホ
ルミル−６−オキンーｔ　ｒａｎｓ　−キノリン誘導体
とヒドラジンまたは（Ｃ，〜ｃ３）アルキル置換ヒドラ
ジンを反応させることにより、生成物〔１〕が得られる
。この反応工程は、７−ホルミル−６−オキソ−ｔｒａ
ｎｓ−キノリン中間体を単離することなく行なうことが
できる。この反応は約０℃ないし還流温度（好ましくは
室温）で進行させることができる。この反応操作を後記
実施例１．８．１２．１８．２ｏおよび２３に例示する
。

式〔１〕で示されるピリド［２，３−ｇ］キナゾリン誘
導体は、下記反応工程表■に示すように７−ジメチルア
ミノメチレン−６−オキソ−ｔｒａｎｓ−キノリン誘導
体（７ａＪ（ＲおよびＲ２は前記さ同意義）とグアニジ
ンまたは式： ％式％ れ個別に水素もしくは（Ｃ□〜Ｃ３）アルキル）で示さ
れるグアニジン誘導体を反応させることによｌり製せら
れる： 反応工程表■ 適当な溶媒は（Ｃ□〜Ｃ４）アルカノール、ＤＭＳＯｌ
ＤＭＦおよびアセトニトリルのような極性有機溶媒であ
る。この反応は好ましくは窒素のような不活性雰囲気下
、室温ないし還流温度で進行させる。

式〔１〕、〔２〕および〔３〕で示されるピリド〔３，
４−ｇ）キナゾリン類の製造は実施例２．６．１０．１
１４１１４．１５．１７．２５，２７．２９および３３
〜３５に例示する。

ピロロ（３，４−ｇ）キノリン類の製造式〔１〕で示さ
れるピロロ（３，４−ｇＪキノリン誘導体は、７−ジメ
チルアミノメチレン−６−オキソ−ｔ　ｒａｎｓ−キノ
リン誘導体〔７ａ〕とカリウムグリシネートを反応させ
、得られた中間体を無水酢酸で処理することにより製造
する。上記処理により２−アセチルピロロ［３，４−ｇ
）キノリン化合物が得られる。生成物を、たとえばエタ
ノール中、ナトリウムエトキシドで塩゛基柱加水分解す
ることにより、そのアセチル基を脱離する。ピロロｌ：
３．４−ｇ）キノリン類〔１〕の製造法を反応工程表■
に示す： ｔ　ｒａｎｓ−キノリン中間体の製造 本発明のピラゾロ［３，４−ｇ）キノリン類およびピリ
ド（２，３−ｇ）キノリン類の製造に使用する７−ジメ
チルアミノメチレン−６−オキソ−ｔｒａｎｓ−キノリ
ン誘導体〔７ａ〕は、反応工程表■に示すように６−オ
キソ−ｔ　ｒａｎｓ−キノリン誘導体（１２ａ）とジメ
チルホルムアミドアセタールまたは好ましくはトリス（
ジメチルアミノ）メタンを反応させることにより製造す
ることができる：反応工程表■ 〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は前記ト同
意義。Ｘは−Ｎ（ＣＨ３）２まｆ、ＪｉＯＲ”　　（Ｒ
１４は（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ５〜Ｃ６）シクロ
アルキル、（０３〜Ｃ４）アルケニルまたは（０３〜Ｃ
４）アルキニル）を表わス−〕。

７−ジメチルアミノメチレン−６−オキソ−ｔｒａｎｓ
−キノリン誘導体〔７ａ〕は、好ましくは中間体（１２
ａ）とトリス（ジメチルアミノ）メタンを、トルエンの
ような非極性有機溶媒中で反応させることにより得られ
る。この方法による化合物〔７ａ〕の製造は、実施例２
．６．７．１０．１４．１６．１７．２４、および２８
の最初の処理段階に例示する。化合物〔７ａ〕は前記構
造式で１種のみの光学的対掌体としで記載したが、これ
はラセミ体として得られでいることは理解されるべきで
ある。中間体［１２ａ）も正確には上記と同様である。

チアゾロ［４，５−ｇＪキノリン類の製造式〔１〕のチ
アゾロ（４，５−ｇ〕キノリン誘導体（Ｒ１３はＮＲ１
１Ｒ１２または（ｃ　−ｃ　）アルキルである）は、式
： 〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は前記と同
意義〕 で示される７−ブロモー６−オキソ−ｔ　ｒａｎｓ−キ
３ａ Ｒは（Ｃ□〜Ｃ３）アルキルまたはＮ　Ｒ１１Ｒ１２で
あり、Ｒ１１およびＲ１２は前記と同意義）で示される
チオアミドを反応させることにより製せられる。この反
応工程を次に示す： 反応工程表Ｖの処理は実施例３．３０および３６に例示
する。Ｒ１３が水素であるチアゾロ〔４，５−ｇ〕キノ
リン誘導体〔１〕は、Ｒ１３がＮ　Ｈ２である化合物〔
１〕の第１アミン基をジアゾ化し、このジアゾニウム塩
を次亜リン酸で処理することにより製せられる。この処
理を実施例４．３２および３８に例示する。

オキサゾロ［４，ｓ−ｇＪキノリン類の製造式〔１〕で
示されるオキサゾロ（４，５−ｇ）キノリン誘導体は、
反応工程表■に示すように７−ブロモ−６−オキソ−ｔ
ｒａｎｓ−キノリン誘導体〔１３ａ〕と尿素を反応させ
ることにより製せられる：反応工程表■ Ｈ２ この反応は４０〜１００℃で進行させることかできる。

好ましい溶媒は０１〜Ｃ３アルカノール類のような極性
有機溶媒である。

７−ブロモ−６−オキソ−ｔｒａｎｓ−キノリン中間体
の製造 本発明のチアゾロ（４，５−ｇ）キノリン誘導体および
オキサゾロ［４，５−ｇ〕キノリン誘導体の製造に用い
る７−ブロモ−６−オキソ−ｔ　ｒａｎｓ　−キノリン
誘導体（１３ａ）　　は、対応する６−オキソ−ｔｒａ
ｎｓ−キノリン誘導体（１２ａ）　　を、木酢酸中臭化
水素および臭素（ＵＶ光の存在を許容し得る）で臭素化
することにより製造することかできる。この処理を実施
例３の最初の操作段階で例示する。

ＲがＣＯ２Ｒ６である化合物〔１〕は、前記のように（
実施例３．３０および３６に例示する）ＲがＣｏ２Ｒ６
である中間体〔７〕および〔１３〕から製せられる。Ｒ
２がＣ０２Ｈである化合物〔１〕はＲカＣ０２Ｒ６８（
Ｒ６ａハ（０１〜ｃ４）アルキルまたはベンジル）であ
る化合物〔１〕を加水分解するこ吉により製造すること
ができる。

Ｒ２がＣＨ２０Ｈである化合物〔１〕は、実施例１．２
．１２〜１５．２３〜２５．３２〜３３および３８に例
示するように、好ましくはＲ２がＣＨ２０Ｈである中間
体〔７〕および〔１３〕から製せられる。またこの化合
物〔１〕は、実施例５．２２．３１および３７に例示す
るようにＲ２がＣｏ２Ｒ６である対応する化合物〔１〕
を還元する別法によっても製造することができる。

Ｒ２がＣＨ２ＯＣＨ３である化合物〔１〕は、好ましく
は実施例６．７．２６．２７および３４に例示するよう
にＲ２がＣＨ２０ＣＨ３である中間体〔７〕および〔１
３〕から製せられる。

Ｒ２が−ＣＨＳＣＨである化合物〔１〕は、Ｒ２が−Ｃ
Ｈ２０Ｈである化合物〔１〕を、対応するクロリド体ま
たはプロミド体に変換し、次いでこのハライド体をメチ
ルメルカプチドで置換することにより製造することがで
きる。ＲがＣＨ２Ｓ　ＣＨ３である化合物〔１〕は、好
ましくは実施例８．１０．２８、２９および３５で例示
するようｌこＲが−ＣＨ２Ｓ　ＣＨ３である中間体〔７
〕および〔１３〕から製せられる。

Ｒ２がＣＨ８ＯＣＨ３である化合物〔１〕は、実施例９
および１１に例示するようにＲ２がＣＨ２ＳＣＨ３であ
る対応する化合物〔１〕を酸化することにより製造する
ことができる。

Ｒ２がＣＨ２５ｏ２ＣＨ３である化合物〔１〕は、常套
の酸化処理法により、Ｒ２がＣＨ２ＳＣＨ３またはＣＨ
２５ＯＣＨ３である対応する化合物から製造することが
できる。

ＲがＣ０ＮＲ７Ｒ８である化合物〔１〕は、常套の方法
に従って対応するエステル体から製造することができる
。

Ｒ３がヒドロキシである化合物〔１〕は、好ましくは前
記反応工程表に示した方法により（実施例１２〜１５に
例示）、Ｒ３がヒドロキシである対応するｒａｃ−（４
α、４ａα１３ａβ）−４−ヒドロキシ−デカヒドロキ
ノリン−６−オン類およびｒａｃ−（４β、４ａσ、８
ａβ）−４−ヒドロキシ−デカヒドロキノリン−６−オ
ン類（１２ａ〕から製せられる。

Ｒ３がＮＨＣｏＲ９である化合物〔１〕は、前記反応工
程表に示した方法ｌこより（実施例１８および２０に例
示）、対応するｒａｃ　−（４α、４ａｃｔ。

８ａβ）−４−アシルアミ７デカヒドロキノリンー６−
オン類およびｒａｃ　−（４β、４ａα、８ａβ）−４
−アシルアミノデカヒドロキノリン−６−オン類［：１
２ａ］から製造することができる。

Ｒ３がＮＨ３Ｏ２ＮＲ９Ｒ１０である化合物〔１〕は、
前記反応工程表１と示す方法により（実施例１６および
１７に例示）、対応するｒａｃ−（４ヴ。

４ａα、８ａβ）　−４−（ＮＨＳＯ２ＮＲ９Ｒ”　０
）−デカヒドロキノリン−６−オン類およびｒａｃ−（
４β、４ａα、８ａβ）　−４−（ＮＨ３Ｏ２ＮＲ９Ｒ
”０）−デカヒドロキノリン−６−オン類（ｊ２’ａＪ
から得ることができる。

Ｒ３がＮＨ２である化合物〔１〕は、実施例１９および
２１に例示のようにＲがＮＨＣＯＲ９である対応する化
合物〔１）の加水分解により製造するこきができる。

ＲおよびＲ５がこの双方を合して形成されるオキソであ
る化合物〔１〕は、常套の酸化法（ジョンズ（Ｊｏｎｅ
ｓ　）法、スワーン（Ｓｗｅｒｎ）法、モファト（Ｍｏ
ｆｆａｔ）法またはコレイーキム（Ｃｏｒｅｙ　−Ｋ　
ｉｍ　）法のような方法）により、Ｒ３がヒドロキシで
ある対応する化合物［１〕を酸化することにより製せら
れる。

Ｒ３およびＲ５がこの双方を合して形成されるヒドロキ
シイミノであるオキシム類〔１〕は、Ｒ３およびＲ５が
この双方を合して形成されるオキソである対応する化合
物〔１〕とヒドロキシルアミンまたはその塩を反応させ
ることにより製造することができる。

Ｒ１がアリルである化合物〔３〕は、好ましくはＲ１が
メチルまたはベンジルである対応する化合物〔３〕から
製せられる。この操作においで臭化シアンで処理するこ
とによりメチルまたはベンジル基を脱離してＲ１がＣＮ
である中間体を寿る。

このＮ−シアン化合物の還元的（Ｚｎおよび酢酸）開裂
により得られた第２アミン体を、たとえば臭化アリルま
たは塩化アリルでアルキル化する。

以上の説明から明らかなようζζ本発明は特許請求の範
囲第１項記載の化合物〔１〕の製造法を提供することが
できる。本発明における製造法は、（Ｃ１式： 〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は前記と同
意義〕 で示される７−ジメチルアミノメチレン−６−オキソ−
ｔｒａｎｓ−キノリン誘導体とヒドラジンまたは式： ％式％ 〔式中　Ｒ１０ａは水素または（Ｃ□〜Ｃ３）アルキル
を表わす〕 で示されるヒドラジン誘導体を反応させてピラゾロ［３
，４−ｇ）キノリン誘導体〔１〕（ここにＢ環は前記ｆ
ａ）または（ｂ）に示す環）を得るか、もしくはグアニ
ジンまたは式： ％式％ 〔式中、Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ個別に水素また
は（Ｃ□〜Ｃ３）アルキルを表わす〕で示されるグアニ
ジン誘導体を反応させでピリド（２，３−ｇ）キナゾリ
ン誘導体〔１〕（ここｌこＢ環は前記（ｃ）に示す環）
を得るか、またはｉｂ１式： 〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は前記と同
意義〕 で示される７−ブロモ−６−オキソ−ｔｒａｎｓ−キノ
リン誘導体と、チオ尿素または式： 〔式中、Ｒ１３ａは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルまたはＮＲ
１１Ｒ１２（Ｒ１１およびＲ１２は前記と同意義）を表
わす〕 で示されるチオアミド体を反応させてチアゾロ〔４、ｓ
−ｇ）キノリン誘導体〔ｌ〕（ここにＢ環は前記（ｄｌ
に示す環、Ｒ１３は（Ｃ□〜Ｃ３）アルキルまたはＮＲ
１１Ｒ１２である）を得るか、もしくは尿素を反応させ
てオキサゾロ（４，ｓ−ｇ）キノリン誘導体〔１〕（こ
こにＢ環は前記（ｅ）に示す環である）を得るか、また
は （ｃｌチアゾロ［４，５−ｇＪキノリン誘導体〔１〕（
ここにＢ環は前記（ｄ）に示す環、ＲはＮＲ１１Ｒ１２
である）の−級アミノ基をジアゾ化し、このジアゾニウ
ム塩を次亜リン酸で処理して対応するチアゾロ（４，ｓ
−ｇ）キノリン誘導体（１）（ここにＢ環は前記（ｄ）
に示す環、Ｒ１３は水素である）を得るか、または （ｄ）式： 〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は前記と同
意義〕 で示される２−アセチル−ピロロ（３，４−ｇ）−４−
ノリン化合物を塩基性条件下に加水分解しでピロロ（３
，４−ｇ３キノリン誘導体〔１〕（ここにＢ環は前記ｆ
ｆ）に示す環である）を得るか、または２　　　　６ａ
　　　６ａ （ｅ）化合物（１３（ＲはＣ０２Ｒ、Ｒは（０１〜Ｃ４
）アルキルまたはベンジルである〕を加水分解して対応
する化合物（１］１（Ｒ２はＣ０２Ｈである）を得るか
、または ｆｆ）化合物（１）（ＲはＣ０２Ｒである）を還元して
対応する化合物〔１〕（Ｒ２はＣＨ２０Ｈである）を得
るか、または ｆｇ）化合物〔１〕（Ｒ２はＣＦ２ＣｌまたはＣＨ２Ｂ
ｒである）からそのハロゲン部分をメチルメルカプチド
で置換して対応する化合物〔１〕（Ｒ２はＣＨ２ＳＣＨ
３である）を得るか、または（ｈ）化合物〔１〕（Ｒ２
はＣＨ２ＳＣＨ３である）を酸化して対応する化合物（
１）　（Ｒ２ハＣＨ２５ＯＣＨ３である）を得るか、ま
たは （／ｌ化合物１：１）（Ｒ２はＣＨ２ＳＣＨ３またはＣ
Ｈ２５ＯＣＨ３である）を酸化して対応する化合物〔１
〕　（Ｒ２はＣＨ２５０２ＣＨ３である）を得るか、ま
たは （ｍ）式：　ＮＨＲ７Ｒ８で示されるアミンをエステル
体（１）（ＲはＣＯ２Ｒ６である）でアシル化シテ化合
物〔１〕（Ｒ２はＣｏＮＲ７Ｒ８である）を得るか、ま
たは （ｎｌ化合物〔１〕（Ｒ３はＮＨＣＯＲ９である）を加
水分解して対応する化合物〔１〕（Ｒ３はＮＨ２である
）を得るか、 （ｏｌ化合物〔１〕（Ｒ３はヒドロキシである）を酸化
して対応する化合物〔１〕（Ｒ３およびＲ５はこの双方
を合して形成されるオキソである）を得るか、または （ｐ）化合物（１）（Ｒ３およびＲ５はこの双方を合し
て形成されるオキソである）をヒドロキシルアミンまた
はその塩と反応させて化合物〔１〕（Ｒ３およびＲ５は
この双方を合して形成されるヒドロキシイミノである）
を得るか、または（ｑｌ化合物〔１〕（ただしＲ１は水
素である）を臭化アリルまたは塩化アリルでアルキル化
して対応する化合物（１）（Ｒ１はアリルである）を得
るか、または （ｒ）化合物〔１〕の塩を形成させることから成る製造
法である。

本発明に追加すべき中間体 中間体（７Ｊおよび〔１３〕の製造に用いる６−オキン
ーｔｒａｎｓ−キノリン誘導体〔１２〕も本発明の一部
を構成する。Ｒ４とＲ５がこの双方を合して炭素−炭素
結合を形成する化合物（１２ａ）は、次式の光学的対掌
体から成るラセミ体として製せられる： 光学的対掌体（１６ａ、］および（１６ｂ〕　から成る
ラセミ混合物は、６−オキソ−ｔｒａｎｓ−１，２，４
ａ　。

５、６．７＋　８，８　ａ−オクタヒドロキノリン類と
命名され、ラセミ混合物を指すものと理解されるべきで
ある。

Ｒ３がＯＨ，ＮＨ２、ＮＨＣＯＲ９または　１Ｏ ＮＨ３Ｏ２ＮＲＲである化合物〔１２ａ〕（対応する最
終的生成物〔５〕および〔６〕のような化合物）は、Ｒ
３置換基が結合する炭素原子ｌこおいて更に対掌中心を
有する。それ故Ｒ３置換分が軸結合である光学的対掌体
［：１７ａＪと［：ｔ７ｂ）から成るジアステレオマー
およびＲ３置換基が赤道結合である光学的対掌体［１８
ａ］と〔１８ｂ〕から成る他のジアステレオマーの２種
のジアステレオマーが可能である。

ここに光学的対常体（１７ａＪと（１７ｂＪから成るラ
セミ体をｒａｃ−（４β、４ａα、８ａβ）−６−オキ
ツデカヒドロキノリン類と命名し、光学的対掌体（１８
ａ）と［１８ｂ］から成るラセミ体をｒａｃ　−（４α
、４ａα、８ａβ）−６−オキツデカヒドロキノリン類
と命名する。

化合物（１２ｂ）は、光学的対掌体〔１９ａ〕と〔１９
ｂ〕から成るラセミ混合物としで製せられる：ここにこ
れらのラセミ体をｒａｃ　−（３α、４ａα。

８ａβ）−６−オキツデカヒドロキノリン類と命名する
。

化合物（１２Ｃ）は、光学的対掌体〔２０ａ〕と〔２０
ｂ〕から成るラセミ混合物として製せられる：ここにこ
れらのラセミ体をｒａｃ　−（３β、４ａα。

８ａβ）−６−オキツデカヒドロキノリン類と命名する
。

化合物〔１６〕の製造法を反応工程表■に示す。

第１段階において、化合物（２１）（Ｒ１およびＲは前
記と同意義であり、ＲおよびＲ１６はそれぞれ個別に（
Ｃ工〜Ｃ３）アルキルまたはその双方を合しで形成され
る−（ＣＨ２）ｎ−（ここにｎは２〜４）である）の４
−オキソ基を、たとえば水素化ホウ素ナトリウムで還元
し、対応するアルコール体〔２２〕を製する。第２段階
において、アルコール体を対応するメシレート体〔２３
〕に変換する。このメシレート体からメタンスルホン酸
を脱離させてα、β−不飽和エステル体〔２４〕を製す
る。これら３段階の反応を後記製造例１で詳述する。

反応工程表■ たとえばσ、β−不飽和エステル〔２４〕を塩酸で酸加
水分解して６−オキソ−１−置換−ｔｒａｎｓ−１，２
，４ａ　、　５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロキノ
リン［１６−Ｉ）を製する。得られた化合物はＲ２がＣ
Ｏ２Ｒ６である化合物〔４〕の製造に有用である。上記
酸加水分解反応は後記製造例３に示す。

α、β−不飽和エステル〔２４〕を水素化ジイソブチル
アルミニウムで還元し、対応するアリルアルコール体〔
２５〕を製する。化合物〔２５〕のアセタール部分を酸
加水分解し、３−（６−オキソ−１−置換−ｔｒａｎｓ
−１，２，４ａ　、　５．６．７．８．８ａ−オクタヒ
ドロキノリン）メタノール（１６−■〕を製造する。得
られた化合物はＲ２がＣＨ２０Ｈである化合物〔４〕の
製造に有用である。後記製造例２は化合物〔２４〕の化
合物〔１６−Ｔ１〕への変換を例示するものである。

アリルアルコール体〔２５〕をナトリウムアミドのよう
な強塩基で脱プロトン処理し、次いでヨウ化メチルで処
理して３−メトキシメチル−１−。

置換−ｔｒａｎｓ−１，２，４ａ　、　５．６．７．８
．８　ａ−オクタヒドロキノリン−６−オンアセタール
〔２６〕ヲ製し、これを塩酸で加水分解してケトン体〔
１６−■〕を製する。これらの処理工程を製造例４に示
す。

アリルアルコール体〔２５〕を、好ましくはトリフェニ
ルホスフィンジクロリドでクロロ化して中間体〔２７〕
を製する。この中間体を水素化ナトリウムのような強塩
基の存在下、メタンチオールで処理して３−メチルチオ
メチル化合物〔２８〕を製し、次いで酸加水分解して３
−メチルチオメチル−６−オキソ−１−置換−ｔｒａｎ
ｓ　−１，２，４ａ　、　５゜６、７．８．８　ａ−オ
クタヒドロキノリン（１６−ＩＶＪを得る。これらの処
理工程を製造例５に示す。

反応工程表〜■ 化合物〔１７〕および〔１８〕の製造法を反応工程表■
に示す。出発物質〔２１〕を、製造例６に示すようにた
とえば１０％水酸化カリウムで脱カルボキシル化して中
間体〔２９〕を製する。中間体Ｃ２９）（７）４−オや
ッ基を。−、、、、＋３）、＠■　　− （５ｅｌｅＣ１ｒｌｄｅ　　）　（７トラヒＦＯ７，、
：／中、１゜０Ｍ水素化ホウ素トリー５ｅｃ−ブチルリ
チウム）で還元し、得られた化合物〔３０〕を酸加水分
解後、ｒａｃ−（４β、４ａα、８ａβ）　　−４−（
６−オキソ−１−置換−デカヒドロキノリン）−オール
（１７−Ｉ）を得る。この反応は後記製造例８で述べる
。中間体〔２９〕の４−オキソ基をアンモニア中リチウ
ムで還元し、得られた化合物〔３０〕を酸加水分解して
ｒａｃ　−（４α、４ａα、８ａβ）−４−（６−オキ
ソ−１−（置換）デカヒドロキノリン）−オール（１８
−１３を得る。この反応は製造例７で述べる。

ケトン体〔２９〕とヒドロキシルアミンを反応させてオ
キシム〔３１〕を得る。、このオキシム体を水素化アル
ミニウムリチウムで還元し、ｒａｃ　−（４α、４ａα
、８ａβ）−およびｒａｃ−（４β。

４ａα、８ａβ）−６−オキソ−１−置換−デカヒドロ
キノリンー４−アミンアセタール・ラセミ体〔３２〕の
１：１混合物を得る。この２種のジアステレオマーはシ
リカゲルカラム上で分離することができる。この処理を
製造例９に述べる。

４−アルカノイルアミノおよび４−アミノスルホニルア
ミノ誘導体〔１７〕および〔１８〕はこの化合物の立体
化学に影響されることなく４−アミン化合物から製せら
れる。それ故ｒａｃ−（４β。

４ａα、８ａβ）−６−オキソ−１−置換−デカヒドロ
キノリン−４−アミンのアセタール体をアシル化し、得
られた化合物〔３４〕を加水分解するデカヒドロキノリ
ンアセタール・ラセミ体〔ｌ７−Ｎ）が得られる。この
処理は製造例１２に述べる。ｒａｃ−（４α、４ａα、
８ａβ）−４−アミン化合物〔３２〕を出発物質とし、
上記同様の方法でｒａｃ−（４α、４ａα、８ａβ）−
４−アルカノイルアミノ−６−オキソ−１−置換−デカ
ヒドロキノリンアセタール・ラセミ体Ｃ１８−Ｉ［Ｉ］
を製する（この処理を製造例１１に述べる）。

同様に４−アミノ化合物〔３２〕の適当なラセミ体を式
：Ｒ９Ｒ１０ＮＳＯ２Ｃｊで示される化合物でスルホニ
ル化し、対応するラセミ体〔３３〕を製し、これを酸加
水分解して対応するラセミ体〔１７−ＩＩ）または（１
８−ＩＩ）を得る。（４ａ。

４ａα、８ａβ）ラセミ体の製造を製造例１０に述べる
。

反応工程表ＩＸ 最終生成物〔２〕の製造ζこ有用なラセミ体〔１９〕の
製造法を反応工程表ＩＸに示す。最初の工程においてα
、β−不飽和エステル（２４）　　全アンモニア中、リ
チウムで還元し、ｒａｃ−（３α、４ａα。

８ａβ）−３−（４−オキソ−１−置換−デカヒドロキ
ノリン）メタノール・アセタール［３５）　（ただ１種
の光学的対掌体としで示す）を得る。この反応を製造例
１３ｆこ示す。この中間体〔３５〕を酸加水分解してｒ
ａｃ−（３α、４ａα、８ａβ）−３−（６−オキソ−
１−置換−デカヒドロキノリン）メタノール［：　ｔ　
９−ＩＩ　３を製する。この反応を製造例１４に示す。

製造例１５）こ例示する方法でｒａｃ−（３α、４ａα
、８ａβ）−３−メトキシメチル−６−オキソ−１−置
換−デカヒドロキノリン類（１９−１［］を製する。製
造例１６に例示する方法でｒａｃ−（３α＋　４　ａα
、８ａβ）−３−メチルチオメチル−６−オキソー１−
置換−デカヒドロキノリン類（１９−ＩＶ）を製する。

ＲがＣＯ２Ｒ６であるｒａｃ−（３α、４ａα、８ａβ
）−６−オキソ−１−置換−デカヒドロキノリンー３−
カルボン酸エステル類〔１９〕は、対応するアルコール
体［１９−ＩＩ］を酸化してＲ２が００２Ｈであるカル
ボン酸を製し、これをエステル化することにより得るこ
とができる。Ｒ２がＣＯ２Ｒ６であるエステル類は、後
記のようにジアステレオマーエステルのアセタールをエ
ビ化スることによっても得ることができる。

反応工程表Ｘ ラセミ体〔２０〕　の製造を反応工程表Ｘに示す。

これらの中間体は化合物〔３〕の製造のために有用であ
る。最初の段階で触媒としでラニー■ニッケルを用い、
α、β−不飽和エステル体〔２４〕を水素化してｒａｃ
　−（３β、４ａα、８ａβ）−６−オキソ−３−置換
−デカヒドロキノリンー３−カルボン酸エステルのアセ
タール〔３９〕を製造する。この反応を製造例１９で説
明する。このアセタール体〔３９〕を加水分解して対応
するケトン体［２０−Ｉ］を得る（製造例２４で説明す
る）。

アセタール体（３９）のカルボン酸エステル部分を水素
化アルミニウムリチウムで還元し、対応するアルコール
体〔４０〕を得る（！２！造例２０に示す）。（３β、
４ａα、８ａβ）−アルコール体〔４０〕を、前記方法
に従って中間体（２０−ＩＩＪ（製造例２工に示す）、
中間体（２０−ＩＩＩ）（製造例２２に示す）および中
間体（２０−ＩＶＹ（製造例２３に示す）に変換する。

このいずれの場合においても処理方法は、Ｒ２置換基が
結合する炭素原子の配置に影響を及ぼすことはない。

ｒａｃ−（３β＋　４　ａ　ｃｔ＋　８　ａβ）−エス
テル類〔３９〕をリチウムジイソプロピルアミドで処理
し、次いでプロトン化することにより、該エステル類〔
３９〕をエビ化して対応する（３α、４ａα、８ａβ）
エステル体を得ることができる（製造例１７に示す）。

次いでこの中間体を加水分解し、式：で示されるｒａｃ
　−（３α、４ａα、８ａβ）−６−オキソ−１−置換
−デカヒドロキノリンー３−カルボン酸エステルを得る
ことができる（製造例１８に示す）。

反応工程表■中の中間体〔２１〕は反応工程表ＸＩに説
明する方法により製造する（ここにＲ１５およびＲ１６
はＣ□〜Ｃ３アルキルまたは双方を合しで形成される−
（ＣＨ２）。−（ｎは２〜４〕、Ｒ１７はメチルまたは
エチルである。Ｒ１およびＲ６は前記と同意義）。これ
らの反応を製造例２５〜２９および実施例３９で説明す
る。中間体〔２１〕は本発明の一部を構成する。

反応工程表ＸＩ （ｃｉｓ　：　ｔｒａｎｓ＝２：１） （ｃｉｓ：　ｔｒａｎｓ＝１ニア　） 反応工程表ＸＩのつづき １、ＲＸ、に２Ｃｏ３ Ｒ１６０（４９］ （ｔ　ｒａｎｓ） Ｃｏ　２　Ｒ６ 反応工程表ＸＩ中の中間体〔４４〕は、パリザ（Ｐａｒ
ｉｚａ　）ら：シンセテイク・コミュニケーションズ（
５ｙｎｔｈｅｔｉｃ　Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ　
）　　第１３巻２４３頁（１９８３年）ｌこ記載の方法
で製せられる。

本発明を以下の製造例および実施例で更に詳細に説明す
る。

製造例１ １′−プロピル−ｔｒａｎｓ−スピロ〔１，３−ジオキ
γ ソラン−２，６’−（１’　、２’　、４ａ’　、５’
　、６’／１．８’　。

８ａ’−オクタヒドロキノリン）　Ｅ　−３’−カルボ
ン酸エチル Ａ、　　４−オキソ−１−プロピル−ｔ　ｒａｎｓ−ス
ピロ〔デカヒドロキノリン−６，２’−（１’　、　３
’−ジオキソラン）〕−〕３−カルボン酸エチの還元４
−オキソ−１−プロピル−ｔｒａｎｓ−スピロ〔デカヒ
ドロキノリン−６，２’　−（１’　、３’　７ジオキ
ソラン）〕−〕３−カルボン酸エチル６３３　ｇ　（０
゜２モル）のエタノール５００田ｆｌ溶液を０℃に冷ヤ
す。これに、エタノール５００ｍＱ中水素化ホウ素ナト
リウム（ＮａＢＨ４）　２．４　ｇ　（０，０６モル）
から成る溶液を加える。混合物を０℃で１５分間攪拌し
、水に注ぐ。生成物を塩化メチレンで抽出し、硫酸すｌ
−ＩＪウムで乾燥、蒸発させてＴＬＣ上斑点４個により
表わされる生成物６４．１ｇを得る。酢酸エチル／ヘキ
サン（１：２）、次いで水酸化アンモニウム微量を含む
酢酸エチルを用い、生成物をシリカゲルカラムに通す。

高いＲ（値を有するＴＬＣ斑点により表わされる２種の
化合物を含む分画を合して生成物（以下、試料１と呼称
する）１７．１ｇを得る。低いＲｆ値を有するＴＬＣ斑
点により表わされる２種の化合物を含む分画を合して生
成物（以下、試料２と呼称する）４５．９ｇを得る。

試料１および２は、４−ヒドロキシ−１−プロピル−ｔ
ｒａｎｓ−スピロ〔デカヒドロキノリン−６゜２’　−
（１’　、　３’−ジオキソラン〕〕−３−カルボン酸
エチルの異なる異性体から構成されたものである。この
２種の試料を次の工程ＢおよびＣで個別に反応処理する
。

８、　４−ヒドロキシ−１−プロピル−ｔｒａｎｓ−ス
ピロ〔デカヒドロキノリン−６，２’−（１’　、３’
−ジオキソラン）〕−〕３−カルボン酸エチのスルホニ
ル化 上記工程Ａから得られた４−ヒドロキシ−１−プロピル
−ｔｒａｎｓ−スピロ〔デカヒドロキノリン−６，２’
　−（１’　、　３’−ジオキソラン））−３−カルボ
ン酸エチルの試料１　（１７，１ｇ、　０．５モル）を
、ピリジン１００ｍｆｉに溶解する。この混合物にメタ
ンスルホニルクロ’Ｊ　）’９．０　ｇ　（０，０７８
モル）を加え、−夜攪拌する。ピリジンを蒸発させて褐
色泡状物を得る。これは４−メチルスルホニルオキシ−
１−プロピル−ｔｒａｎｓ−スピロ〔デカヒドロキノリ
ン−６，２’−（１’、３’−ジオキソラン）〕−３カ
ルボン酸エチル（試料１）と同定された。これを工程Ｃ
の使用のため繰越す。

前記工程Ａから得られた４−ヒドロキシ−１−プロピル
−ｔｒａｎｓ−スピロ〔デカヒドロキノリン−６，２’
−（１’　、３’−ジオキソラン〕〕−３−カルボン酸
エチルの試料２（４５，９ｇ、０．１４モル）を、前記
方法で（ただしメタンスシボエルク０９１３倍柑当量を
使用する）スルホニル化し、黒色泡状物を得る。これを
４−メチルスルホニルオキシ−１−プロピル−ｔｒａｎ
ｓ−スピロ〔デカヒドロキノリン−６，２’−（１’、
３’−ジオキンラン）〕−〕３−カルボン酸エチル試料
２）と同定した。

Ｃ，４−メチルスルホニルオキシ−１−プロピル−ｔ　
ｒａｎｓ−スピロ〔デカヒドロキノリン−６，２′−（
１’、３’−ジオキソラン）〕−〕３−カルボン酸エチ
からメタンスルホン酸の脱離 ４−メチル−スルホニルオキシ−１−７’口ピル−ｔｒ
ａｎｓ−スピロ〔デカヒドロキノリン−６’、２’−（
１’、３’−ジオキソラン）〕−〕３−カルボン酸エチ
の試料１（前記工程Ｂから得られたもの）のエタノール
１５０ｍｊ！溶液に、エタノール中ナトリウムエトキシ
ドＩＮ溶液１００ｍｆｆ１を加える。この混合物を室温
で一夜攪拌する。更にナトリウムエトキシド相当量液１
００ｍｆｆ１を加え、−夜攪拌する。混合物を氷に注ぎ
、水素イオン濃度をｐＨ１０に調節する。生成物を塩化
メチレンで抽出し、得られた塩化メチレン溶液を硫酸ナ
トリウムで乾燥、蒸発させ、暗褐色油状物１９．２ｇを
得る。水酸化アンモニウム微量を含有するヘキサン／Ｔ
ＨＦ（４：１）を用いて上記油状物をシリカゲルカラム
に通す。ＴＬＣにより１′−プロピル−ｔｒａｎｓ　−
スピロ〔１，３−ジオキソラン−２，６’−（１’、２
’４ａ’　＋５’　、６’　、７’　、８’、８ａ’　
　−オクタヒドロキノリン））−３’−カルボン酸エチ
ルが含まれることが認められた分画を合して１０．５ｇ
を得る。

あとの分画を合して所望の生成物と不純物から成る混合
物１．４ｇを得る。この混合物を、微量の水酸化アンモ
ニウム含有ヘキｆン／ＴＨＦ（３：１）でシリカゲルカ
ラムに通す。ＴＬＣにより１′−プロピＩレーｔｒａｎ
ｓ−スピロ〔１，３−ジオキソラン−２，６’　−（１
’　、２’、４ａ’、５’、　６’、　？’、８’。

８ａ’−オクタヒドロキノリン）　Ｊ　−３’−カルボ
ン酸エチルを含むと認められた分画を合して物質０゜８
ｇを得る。この物質（試料１）の総量１１．３ｇを得る
。

工程Ｂから得られた４−メチルスルホニルオキシ−１−
プロピル−ｔ　ｒａｎｓ−スピロ〔デカヒドロキノリン
−６，２’−（１’　、　３’−ジオキソラン〕〕−３
−カルボン酸エチル試料を上記同様に処理しくただしナ
トリウムエトキシド相当量を２分の１１こ、および反応
時間を２分の１にする）、１′−プロピル−ｔｒａｎｓ
−スピロ〔１，３−ジオキソラン−２，６′−（１’、
　２’　、４ａ’、　５’、６’、７’、　８’、　８
ａ’、　　−オクタヒドロキノリン））−３’−カルボ
ン酸エチル１８．３ｇを得る。

製造例２ ３−ヒドロキシメチル−１−プロピル−ｔｒａｎｓ−１
，２，４ａ　、　５．６．７．８．８　ａ−オクタヒド
ロキノリン−６−オン Ａ、１′−プロピｌ１ｚ−１ｒａｎＳ−スピｃ＋［１，
３−ジオキソラン−２，６’−（１’、２’、４ａ’、
５’、６’。

７’　、　８’　、　８ａ’−オクタヒドロキノリン）
］−］３’−カルボン酸エチの還元 １′−プロピル−ｔｒａｎｓ−スピロ〔１，３−ジオキ
ンラン−２，６’−（１’、２’、４ａ’、５’、６’
、７’。

８’　、　８ａ’−オクタヒドロキノリン）＞３’−カ
ルボン酸エチル２．２　ｇ　（７，１ミＩＪモル）のト
ルエン１００ｍＱ溶液（０℃）に、塩化メチレン中水素
化ジイソブチルアルミニウム１Ｍ溶液１７．８ｍＲをゆ
っくり加える。１０分間攪拌後、メタノール１００ｍＱ
を加え、混合物を室温で４５分間攪拌する。沈殿を洲去
し、混合物をセライトパッドに通す。

沖液を蒸発させ、残留物を水酸化アンモニウム微含有５
％メタノール／塩化メチレンでシリカゲルカラムに通す
。ＴＬＣにより３’−（１’−プロピル−ｔｒａｎｓ−
スピロ〔１，３−ジオキソラン−２゜６’−（１’　、
２’　、４ａ’　、５’　、　６’　、７’　、８”、
８ａ’　−オクタヒドロキノリン）〕メタノールを含む
と認められた分画を合して油状物１．５ｇを得る。これ
を放置して固化させる。

８、　３’−（１’−プロピル−ｔｒａｎｓ−スピロ〔
１゜３−ジオキソラン−２，６’　−（１’　、２’　
、４ａ’　、５’。

”　ｓ”　＋８’　、８ａ’　、　　−オクタヒドロキ
ノリン）〕）メタノールの加水分解 水１００ｍＲと濃塩酸２０ｍ２中、３’−（１’−プロ
ピル−ｔｒａｎｓ−スピロ〔１，３−ジオキソラン−２
，６’−（１’　、２’　、４ａ／　１５’　、６’　
、７’　、８’　、８ａ’−オクタヒドロキノリン〕〕
メタノール１，６ｇの溶液を゛製し、１時間攪拌する。

これを水と氷の混谷物に注ぐ。得られた混合物を塩基性
にする。生成物ヲクロロホルム／イソプロパツール（３
：　１）溶液で抽出し、蒸発させて３−ヒドロキシメチ
ル−１−プロピル−ｔｒａｎｓ　−１，２，４ａ　、　
５．６．７．８゜８ａ−オクタヒドロキノリン−６−オ
ン１．３ｇを得る。

実施例１ ７−（５−プロピル−ｔｒａｎｓ−４，４ａ　、　５．
６゜８ａ、９−へキサヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ（３，４
−ｇ）キノリン）メタノール カリウムｔ−ブトキシド１．８　ｇ　（１５，７ミリモ
ル）のＴＨＦ２０ｍＲ溶液を０℃に冷やす。これに３−
ヒドロキシメチル−１−プロピル−ｔｒａｎｓ−１，２
，４ａ　、　５，６．７＋８＋８　ａ−オクタヒドロキ
ノリン−６−オン（製造例２　）、１．３　ｇ　（５，
８ミリモル）、ギ酸エチル１．７　ｇ　（２３，３ミリ
モル）およびＴＨＦ４０ｍＱの溶液を加える。混合物を
室温に加温し、３時間攪拌後、ヒドラジン４ｍ１ｊを加
え、水素イオン濃度をｐＨ９〜１０に調節する。この混
合物を室温で一夜攪拌後、水に注ぐ。生成物をクロロホ
ルム／イソプロパツール（３：　１　）（７）溶液に注
ぎ、蒸発させて褐色ガム状物質１．３ｇを得る。

これをシリカゲルカラム上、水酸化アンモニウム微曾含
有１０％メタノール／塩化メチレンで精製し、得られた
物質４００ｍ９をクロロホルムに溶解する。溶液から固
体を結晶化し、生成物の結晶化を増進させるためヘキサ
ンを加える。結晶を沖別し、標記化合物のトリクロロメ
タン複合物として同定された物質３９０”’Ｓを得る。

融点１１２〜１１５℃。

元素分析、 計算値：Ｃ，４９，０８％：Ｈ，６，０５％；Ｎ。

１１．５１％；Ｃ／、２９．００％、 実測値：Ｃ，４９，４６％；Ｈ，５，６７％；Ｎ。

１１．３３％：Ｃ／、２８．８３％。

質量スペクトル：２４６．２１８．１５２．１１８゜ 実施例２ ８−（２−アミノ−６−プロピル−ｔｒａｎｓ−５゜５
　ａ　＋　６．７．９　ａ　＋　１０−　へキサヒドロ
ピリド〔２゜３−ｇ〕キナゾリン〕メタノール ３−ヒドロキシメチル−１−プロピル−ｔｒａｎｓ−１
，２，４ａ　、　５．６．７．８．８　ａ−オクタヒド
ロキノリン−６−オン（製造例２）１．５ｇ（６，７ミ
リモル）のトルエン１００ｍ１溶液に、トリス（ジメチ
ルアミノ）メタン４．５ｄ（１６，９ミリモル）を加え
る。混合物を１時間還流する。トルエンを蒸発させて褐
色油状物を得る。この物質のエタノール７５ｍＱ溶液に
、炭酸グアニジン１．２　ｇ　（６，７ミリモル）とエ
タノール７５ｍＱの懸濁液を加える。混合物を３時間加
熱還流し、室温で一夜放置後、水に注ぐ。水性混合物か
ら生成物をクロロホルム／イソプロパツール（３：１）
で抽出する。有機溶媒を蒸発させ、得られた褐色半固形
生成物を真空デシケータ中に一夜放置する。得られた生
成物１゜９ｇｏこれを水酸化アンモニウム微量含有１０
％メタノール／塩化メチレンでシリカゲルカラムに通す
。ＴＬＣにより生成物を含むことが認められた分画を合
し、黄色固体０．５ｇを得る。これをメタノールと塩化
メチレンの混合物に溶解する。溶液を加熱濃縮し、結晶
化するまで酢酸エチルを加える。溶液を冷やしで固体を
諷果し、真空デシケ−タ中で乾燥し、標記生成物０．４
ｇを得る。

元素分析、 計算値：Ｃ，６５，６７Ｘ：Ｈ，８，０８％；Ｎ。

２０．４２％； 実測値：Ｃ，６５，４４Ｘ：Ｈ，７，８０％：Ｎ。

２０．２９％。

質量スペクトル：２８７．２７３．２４５．１９８．１
６６．１５２．１２２゜ 赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ）：３３８０゜３３１６．
３１９２．１６４２．１５９３．１５６２．１４７６．
１０３１０３Ｏ”。

製造例３ ６−オキソ−１−プロピル−ｔｒａｎｓ　−１，２゜４
　ａ　、　５．６．７．８．８　ａ−オクタヒドロキノ
リン−３−カルボン酸エチル １′−プロピル−ｔｒａｎｓ−スピロ〔１，３−ジオキ
ソラン−２，６’　−（１’　１２’　、　４ａ’　、
５’　、６’　。

７’＋８’＋８ａ’−オクタヒドロキノリン））−ａ’
−力”　’ｔ”　Ｈ工ｆ　ル（Ｍ　造例１　）　４．０
　ｇ　（２６ミリモル）、濃塩酸４０ｒｎｌおよび水１
００＋ｒ＋ｆｆｉがら成る溶液を室温で１時間攪拌後、
氷に注ぐ。水素イオン濃度をｐＨ１０に調節し、生成物
をクロロホルム／イソプロパツール（３：１）溶液で抽
出し、硫酸ナトリウムで乾燥、蒸発させ、標記生成物３
゜５ｇを得る。

実施例３ ２−アミノ−５−プロピル−ｔｒａｎｓ　−４，４ａ　
。

５、６．８　ａ　、　９−へキサヒドロチアゾロ［４，
５−ｇ］キノリン−７−カルボン酸エチル ６−オキソ−１−プロピル−ｔｒａｎｓ　−１，２，４
ａ　。

５、６．７．８．８　ａ−オクタヒドロキノリン−３−
カルボン酸エチル（製造例３）３．５ｇ（１３ミリモｌ
Ｖ）、酢酸１００ｍ！ｌおよび酢酸生臭化水素の３１％
溶液５．２　ｇ　（２ｏ　ミ＋）モル）から成る溶液を
製する。臭素２．５ｇ（１６ミリモル）をゆっくり加え
、混合物を室温で１５分間攪拌する。酢酸を除き、残留
物をエタノールに溶解する。この溶液にチオ尿素１．１
ｇ（１５ミリモル）を加え、混合物を４時間還流する。

混合物を室温に冷やし、水に注ぐ。生成物をクロロホル
ム／イソプロパツール（３：１）の溶液で抽出後、硫酸
す）　ＩＪウムで乾燥、蒸発させ、生成物４．３ｇを得
る。これを水酸化アンモニウム微量含有５％メタノール
／塩化メチレンでシリカゲルカラムに通す。ＴＬＣによ
り標記化合物を含むことが認められた分画を合して物質
２．６ｇを得る。

プロトンＮＭＲ（ＣＤＣｌ２　）９０　ＭＨｚ　：　６
．７０（ｓ　、ＩＨ）、４．１５（４，２Ｈ）、１．３
０（ｔ。

３Ｈ）、０．９０（ｔ、３Ｈ）。

実施例４ ５−プロピル−ｔｒａｎｓ　−４，４ａ　、　５，６，
８ａ　、９−ヘキサヒドロチアゾロ［４，５−１３キノ
リン−７−カルボン酸エチル ２−アミノ−５−プロピル−ｔｒａｎｓ４．４ａ、　５
，６゜８ａ、９−へキサヒドロチアゾロ（４，５−ｙｌ
キノリン−７−カルボン酸エチル（実施例３）０．５ｙ
（１，５ミリモル）の８５％リン酸５０ｍｅ溶液を０℃
に冷やす。亜硝酸ナトリウム１１０ｍ９　（１，８ミリ
モル）をできるだけ少阻の水に溶解し、これを反応混合
物の表面下にゆっくり加える。この混合物を５０％次亜
リン酸（Ｈ３ＰＯ２）　５０　ｍｅ　ｌこ０℃で滴加す
る。混合物をガス放出がとまるまで室温で攪拌する。こ
れを約１時間放置する。混合物を氷に注ぎ、混合物の水
素イオン濃度をｐＨ１１に調節する。水を加えて沈殿生
成物を溶解し、生成物ヲクロロホルム／インプロパツー
ル（３：１）の溶液で抽出する。この溶液を硫酸すＩ−
ＩＪウムで乾燥、蒸発合せ、標記生成物０．４６９を得
る。

プロトンＮＭＲ（ＣＤＣ／３）９０　ＭＨｚ　　：　８
．５２（ｓ　、ＩＨ）、６．７９（ｓ、ＩＨ）、４．１
８（ｑ、２Ｈ）、１．３２　（ｔ　　、３Ｈ）、０．９
２（ｔ、３Ｈ）。

実施例５ ７−（５−プロピル−ｔｒａｎｓ　−４，４ａ　、５，
６．８ａ　。

９−へキサヒドロチアゾロ［４，５−ｙｌキノリン）メ
タノール ５−プロピル−ｔｒａｎｓ　−４，４ａ　、５，６．８
ａ　、９−へキサヒドロチアゾロ［４，５−ｙ］キノリ
ン−７−カルボン酸エチル（実施例４　）　０．４６９
　（１，６ミリモル）のＴＨＦ１００ｍｔ’溶液（０℃
）に、塩化メチレン中水素化ジイソブチルアルミニウム
の１Ｍ溶液７．８ｍｅ　（７，８ミ’Ｊモル）を加える
。この混合物にメタノール１００ｍｅを加え、得られた
溶液を１時間攪拌する。混合物をセライトパッドに通し
て濾過することにより沈殿を戸別する。Ｆ液を蒸発させ
、水酸化アンモニウム微量含有５％メタノール／塩化メ
チレンでシリカゲルカラムに通し、標記化合物を得る。

これをその二塩酸塩Ｓこ変換し、メタノール／酢酸エチ
ルから再結晶し、得られた黄褐色固体（融点〉２３５℃
）を７−（５−プロピル−ｔｒａｎｓ　−４，４ａ、５
，６，８ａ、９−ヘキサヒドロチアゾロ（４，５−ｐｌ
キノリン）メタノール・二塩酸塩と同定した。

質量スペクトル：ｍ／ｅ＝２６４゜ 製造例４ ３−メトキシメチル−１−プロピル−ｔｒａｎｓ−１，
２，４ａ　、　５，６，７，８．８ａ　、−オクタヒド
ロキノリン−６−オン Ａ　、　３’　−（１’−プロピル−ｔｒａｎｓ−スピ
ロ〔１゜３′−ジオキソラン−２，６’　−（１’、２
’、　４ａ’　、５’　、　６’　。

７’　、　８’　、　８ａ’−オクタヒドロキノリン）
〕メタノールのメチル化 アンモニア３００ｍｅを酸化バリウムカラムｆこ通して
７ラス、＝＋中に蒸留する。このアンモニアに金属ナト
リウム５８０η（２５，３ミリモル）１次いで塩化第二
鉄微量を加える。３’−（１’−プロピル−ｔｒａｎｓ
−スピＣ１（１，３−ジオキソラ／−２，６’−（１’
、２’、４ａ’、５’、６’、７’、８’、８ａ’−オ
クタヒドロキノリン）〕メタノール２．７９　（１０，
１ミリモル）を加え、混合物を３時間攪拌する。この混
合物Ｇこヨウ化メチル４．３　ｆ；！　（３０，３ミリ
モル）ヲ加えて更に２時間攪拌する。混合物を水に加え
る。生成物を塩化メチレンで抽出して硫酸ナトリウムで
乾燥、蒸発させ、生成物２．９２を得る。これを水酸化
アンモニウム微量含有３％メタノール／塩化メチレンで
シリカゲルカラムに通す。ＴＬＣにより３−メトキシメ
チル−１′−プロピル−ｔｒａｎｓ−スピロ〔１，３−
ジオキソラン−２，６’−（１’　、　２’。

４ａ’、５’、　６’、　７’、　８’、　８ａ’−オ
クタヒドロキノリン）〕を含有すると認められた分画を
合し、生成物２．２ｙを得る。

８．３′−メトキシメチル−１′−プロピ／ｌｚ　　ｔ
ｒａｎｓ−スピロ〔１，３−ジオキソラン−２，６’−
（１’　、　２’、　４ａ’　、　５’、　６’、　７
’、　８’、　８ａ’　−オクタヒドロキノリン）〕の
加水分解 水１００ｍｅおよび濃塩酸２Ｏｍｅ中、３′−メトキシ
メチル−１′−プロピル−ｔｒａｎｓ−スピロ〔１，３
−ジオキソラン−２，６’　−（１’　、　２’　、　
４ａ’、　５’　、　６’。

？’、　８’、　８ａ’−オクタヒドロキノリン）１２
．２ｙの溶液を作り、１時間攪拌する。これを氷番こ注
ぐ。水素イオン濃度をｐＨ１０に調節し、生成物をクロ
ロホルム／イソプロパツール（３：１）溶ｉで抽出する
。これを硫酸すＩ−ＩＪウムで乾燥、蒸発させて３′−
メトキシメチル−１−プロピル−ｔｒａｎｓ−１，２，
４ａ　、　５，６，７，８．８ａ−オクタヒドロキノリ
ン−６−オン１．９ｙを得る。

実施例６ ８−メトキシメチル−６−プロピル−ｔｒａｎｓ　−５
，５ａ、６，７．９ａ、１０−へキサヒドロピリド〔２
，３−２〕キナゾリン−２−アミン 製造例４の化合物を出発物質とし、実施例２の方法を適
用して標記生成物を得る。

元素分析。

計算値：Ｃ，６６，６４％；Ｈ２Ｓ、３９％；Ｎ　１１
９．４３％、実測鎖：Ｃ，６６，７６％；Ｈ，８，２０
％；Ｎ、１９．５２％。

質量スペクトル＝２８７．２５９，２４３，１９８．１
６．６，１３６゜ 実施例７ ７−メドキシメチルー５−プロピル−４，４ａ、５゜６
．８ａ、　９−　ｔｒａｎｓ　−ヘキサヒト（ｍｌ−２
Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｙｌキノリン ３−メトキシメチル−１−プロピル−ｔｒａｎｓ　−１
、２，４ａ　、　５．６．７．８．８　ａ−オクタヒド
ロキノリン−６−オ７８５０ｒＩｙｉ（３，６ミリモル
）のトルエン５０ｍｅ溶液に、トリス（ジメチルアミノ
）メタン１゜３ｇ（９、Ｏミリモル）を加える。これを
２時間還流後、トルエンを蒸発させ、残留物をエタノー
ル５０ｍ１’ｉこ溶解する。これにヒドラジン２ｍｅを
加え、得られた混合物を室温で一夜攪拌する。混合物を
水に注ぎ、生成物を塩化メチレンで抽出する。

塩化メチレン溶液を硫酸ナトリウムで乾燥、蒸発させて
明褐色油状物９５０７ｎ９を得る。これを微量の水酸化
アンモニウム含有５％メタノール／塩化メチレンでシリ
カゲルカラムに通す。ＴＬ（ｌこより標記化合物を含有
すると認められた分画を合し、得られた黄色油状物を放
置して結晶化する。酢酸エチル／ヘキサンから再結晶し
て標記化合物５５０うを得る。

元素分析。

計算値：Ｃ，６８，９３％；Ｈ，８，８７％；Ｎ。

１６．０８％、実測値：Ｃ，６８，９９％；Ｈ，８，６
４％；Ｎ、１６．１１％。

質量スペクトル：２６０，２３２，２１６，１６６．１
３６゜ 製造例５ ３−メチルチオメチル−１−プロピル−ｔｒａｎｓ−１
，２，４ａ、　５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロキ
ノリン−６−オン Ａ　、　３’−（１’−プロピル−ｔｒａｎｓ−スピロ
〔１゜３−ジオキソラン−２，６’　−（１’、　２’
、　４ａ’、５’、　６’７’、　８’、　８ａ’−オ
クタヒドロキノリン）〕）メタノールの対応するアリル
性クロリド体への変換トリフェニルホスフィン７．５　
ｆ；’　（２８，５ミリモル）のテトラクロロメタフッ
５ｍ／溶液が減色に変り始めるまで該溶液に塩素ガスを
通して発泡させる。テトラクロロメタンを蒸発させ、白
色固体残ｔｌ物ヲＤ　Ｍ　Ｆ　１００　ｍｌ！に溶解す
る。この溶液に。

３’−（１’−プロピル−ｔｒａｎｓ−スピロ〔１，３
−ジオキソラン−２，６’−（１’、　２’、　４ａ’
、　５’、　６’、　７’。

８’、８ａ’−オクタヒドロキノリン）〕）メタノール
３．８９　（１４，２ミリモル）の溶液を加え、得られ
た混合物を室温で１．５時間攪拌し、３′−クロロメチ
ル−１′−プロピル−ｔｒａｎｓ−スピロ（１，３−ジ
オキソラフ　−２，６’　−（１’、　２’、　４ａ’
、　５’　、　６’　、　７’、８’、８ａ’−オクタ
ヒドロキノリン）］のＤＭＦ溶液を得る。

Ｂ、３′−りｏロメチル−１′−プロピ／Ｌ／−ｔ４ａ
ｎＳ−スピロ〔１，３−ジオキソラン−２，６’−（１
’、２’。

４ａ’、　５’、　６’、　７’、　８’、　８ａ’−
オクタヒドロキノリン）〕のククロトをメチルメルカプ
チ白こ置換メタンチオール溶液（ＤＭＦ中３．５Ｍ）１
９．２ｍｅ（０℃）に、鉱油中水素化ナトリウム６０％
懸濁液２．２２を加える。これに３′−クロロメチル−
１′−プロピル−１ｒａｎｓ−スピロ〔１，３−ジオキ
サン−２，６’　−（１’、　２’、　４ａ’、　５’
、　６’、　７’、　８’、　８ａ’−オクタヒドロキ
ノリン）〕〕１６ｙ（５，６ミリモル）のＤＭＦ１０ｍ
ｅ溶液を添加する。混合物が室温に暖まるのを許容し、
３時間攪拌後、水に注ぐ。

生成物を塩化メチレンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥
、蒸発させて生成物２．６ｙを得る。これを５％メタノ
ール／塩化メチレンでシリカゲルカラム上≦こ通す。Ｔ
ＬＣＩこより３′−メチルチオメチル−１１−プロピル
−ｔｒａｎｓ−スピロ〔１，３−ジオキソラン−２，６
’−（１’、　２’、　４ａ’、　５’、　６’、　７
’、　８’、８ａ′−オクタヒドロキノリン）〕を含む
と認められた分画を合して生成物１．７ｙを得る。

０．３′−メチルチオメチル−１′−プロピル−ｔｒａ
ｎｓ−スピロ〔１，３−ジオキソラン−２，６’−（１
’、　２’、　４ａ’、　５’、　６’、　７’、　８
’、　８ａ’−オクタヒドロキノリン）〕の加水分解 水１００ｍｊ’ｊ＝；よび濃塩酸４０ｍｅ中、３′−メ
チルチオメチル−１′−プロピル−ｔｒａｎｓ−スピロ
〔１゜３−ジオキソラン−２，６’　−（１’、　２’
、　４ａ’　、　５’　。

５　ｔ、　７１．８ｕ　８ａ’−オクタヒドロキノリン
）〕２゜６ｙから成る溶液を、室温で１時間攪拌する。

混合物を氷上に注ぎ、５０％水酸化ナトリウムで塩基性
番こする。生成物をクロロホルム／イソプロパツール（
３：１）溶液で抽出して蒸発させ、３−メチルチオメチ
ル−１−プロピル−ｔｒａｎｓ　−１，２゜４　ａ　、
　５．６．７．８．８　ａ−オクタヒドロキノリン−６
−オン２．２２を得る。

実施例８ ７−メチルチオメチル−５−プロピル−ｔｒａｎｓ−４
，４ａ、　５，６．８ａ、　９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−
ピラゾロ（３，４−ｙｌキノリン 出発物質として製造例５の化合物を用い、実施例１の方
法番こ従って処理し、標記化合物を得る。

融点１３３〜１３４℃。

元素分析、 計算値：Ｃ，６４，９４％；Ｈ，８，３６％；Ｎ　１１
５．１５％；Ｓ、１１．５６％。

実測値二Ｃ，６５，２６％；Ｈ，８，２６％；Ｎ。

１４．９１％；Ｓ、１１．３０％。

質量スペクトル：２７６．２４８．２３０．１８２．１
３６．９４゜ 赤外吸収スペクトル（ＣＨＣｆ３）：　３４６６，３２
４０．２９６４．１３７５．１１３６゜プロトンＮＭＲ
（ＣＤＣｌ！３）、２７０ＭＨｚニア、３４　　（ｓ　
　、　　ＩＨ）、　　５．４６　　（ｓ　　、　　ＩＨ
）、　　２．０２（ｓ、３Ｈ）、０．９３（ｔ、３Ｈ）
。

実施例９ ７−メチルスルフィニルメチル−５−７’口ピル−ｔｒ
ａｎｓ　−４，４ａ、　５，６．８ａ　、　９−へキサ
ヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ（３，４−Ｐｌキノリン７−メ
チルチオメチル−５−プロピル−ｔｒａｎｓ−４，４ａ
、　５，６．８ａ、　９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラゾ
ロ［３，４−ｙ］キノリン（実施例８）４８０■（１，
７ミリモル）のメタノール５０ｍｅ溶’／＆ｌこ、メタ
過ヨウ素酸ナトリウム７４０■（３，５ミリモル）の水
２０ｍｅ溶液を加える。混合物を室温で１時間攪拌し、
水に注ぐ。水素イオ・ン譲度をｐＨ１１に調節し、生成
物をクロロホルム／イソプロパツール（３：１）溶液で
抽出する。溶媒を蒸発させ、生成物０．４７ｆ７を微量
の水成化アンモニウム含有７〜１０％メタノール／塩化
メチレンでシリカゲルカラムに通す。ＴＬＣにより標記
化合物を含むと認められた分画を合して泡状物２３０■
を得る。

プロトンＮＭＲ（ＣＤＣｌ！３）、２７０　ＭＨｚ　：
　７゜３４（ｓ、ＩＨ）％　５．７２（ｓ　　、ＩＨ）
、２．６２（ｓ　　、３Ｈ）、０．９３（ｔ、３Ｈ）。

質量スペクトル：２９２，２６１．２４７％２３０．２
１８，２００％　１７０，１５２，１３６゜実施例１０ ８−メチルチオメチル−６−プロピル−ｔｒａｎｓ−５
，５ａ、６，７．９ａ、１０−へキサヒドロピリド〔２
゜３−ｙ〕キナゾリン−２−アミン 出発物質として製造例５の化合物を用い、実施例２の方
法）こ従って処理し、標記化合物を得る。

質量スペクトル：３０３．２７５，２５７，２２７．２
１３，１９８，１８２゜ 赤外吸収スペクトル（ＣＨＣｌ３）：　３４２２．２９
３６、１６０７．　１５６２．　１４５７゜プロトンＮ
　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣｌ！３　）、２７０　ＭＨｚ　　：　
８゜０８（ｓ、ＩＨ）、　５．４８　　（ｓ　　、　　
ＩＨ）、４．８９（ｓ、２Ｈ）、２．０１（ｓ、３Ｈ）
、０．９４（ｔ、、　３　Ｈ）。

標記化合物４００〜からそのマレイン酸塩を製する。こ
の塩をメタノール／酢酸エチルから再結晶し、生成物２
７０■を温メタノールに溶解する。活性炭を加え、混合
物を熱い内に濾過する。残留物を再結晶し、鼠色結晶と
して標記化合物のマレイン酸塩９０■を得る。

元素分析。

計算値：Ｃ，５７，１２％；Ｈ，６，７１％；Ｎ。

１３．３２％、実測値人５７．３５％；Ｈ，６，８４％
；Ｎ、１３．３２％。

実施例１１ ８−（メチルスルフィニルメチル）−６−プロピル−ｔ
ｒａｎｓ　−５，５ａ、　６，７．９ａ、　１０−へキ
サヒドロピリド［２，３−、Ｐ〕キナゾリン−２−アミ
ン出発物質として実施例１０のｔヒ合物を用い、実施例
９の方法で処理し、標記化合物を得る。

プロトンＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）、２７０　ＭＨ２：　
８゜０２（ｓ、ＩＨ）、５．６４（ｓ、ＩＨ）、２．３
２（ｓ　、３Ｈ）、０．８７　（ｔ　、３Ｈ）。

質量スペクトル：２７３．２５６，２４５，２２７．１
５２，１３６゜ 製造例６ １−プロピル−ｔｒａｎｓ−スピロ〔デカヒドロキノリ
ン−６，２’−（１’、　３’合一ジオキソラン）〕−
〕４−オ ン−オキソ−１−プロピル−ｔｒａｎｓ−スピロ〔デカ
ヒドロキノリン−６、２’−（１’　、　３’−ジオキ
ソラン）］−］３−カルボン酸エチル３０．０のメタノ
ール１８０ｍｆ？溶液を製する。これにメタノール中水
酸化カリウム１０％溶液１２０−を加える。

混合物を一夜攪拌後、室温に冷やし、氷上番こ注ぐ。生
成物を塩化メチレンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥、
蒸発させ、黄色油状物２２．１ｙ（収率９４．６％）を
得る。

製造例７ ｒａｃ−（４β、４ａα、８ａβ）−４−ヒドロキシ−
１−プロピル−デカヒドロキノリン−６−オンＡ、１−
プロピル−ｔｒａ’ｎｓ−スピロ〔デカヒドロキノリン
−６、２’−（１’　、　３’−ジオキソラン）〕−４
−オンの立体選択的還元 １、−セＩ、クトリド（５ｅｌｅｃｔｒｉｄｅ）　　（
テトラヒドロフラン中水素化トリー５ｅｃ−ブチルホウ
素リチウムの１．０Ｍ溶液）１９．８ｍ１１’（１９，
８ミリモル）とテトラヒドロ７ラン１００ｍｅから成る
溶液を、−７８℃に冷やす。この溶液番こ１−プロピル
−１−ｔｒａｎｓ−スピロ〔デカヒドロキノリン−６，
２′−（１’、　３’、−ジオキソラン）〕−〕４−オ
ン２．５ｙ９．９ミＩＪモル）溶液（製造例６）を加え
る。

この混合物を４５分間攪拌する。ガス放出がとまるまで
水を加える。次いでトリメチルアミン−Ｎ−オキシド約
２ｙを加え、混合物を２，５時間攪拌する。これを本番
こ注ぎ、塩基性であることを確認した。生成物を塩化メ
チレンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥、蒸発させ、赤
色油状物を得る。これを１０％メタノール／塩化メチレ
ンでシリカゲルカラムに通し、得られたオレンジ色の油
状物１゜５２を、ｒａｃ−（４β、４ａα、Ｓａβ）−
１−プロピルスピロ〔デカヒドロキノリン−６，２’−
（１’、　３’−ジオキソラン）〕−〕４−オーと同定
した。

Ｂ　、　ｒａｃ　−（４β、４ａａ、８ａβ）−１−プ
ロピルスピロ〔デカヒドロキノリン−６，２’−（１’
　、　３’−ジオキソラン）〕−〕４−オーの加水分解
ｒａｃ−（４β、４ａα、８ａβ）−１−プロピルスピ
ロ〔デカヒドロキノリン−６，２’−（１’、　３’−
ジオキソラン〕〕−４−オール１．５ｙ、ｉ塩酸２０ｍ
ｅおよび水１００ｍ１’から成る溶液を製し、室温で１
時間攪拌し、冷時塩基性にする。生成物をクロロホルム
／イソプロパツールで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥、
蒸発させ、得られた明褐色固体１．１９をｒａｃ−（４
β、４ａα、８ａβ）−４−ヒドロキシ−１−プロピル
デカヒドロキノリン−６−オン（収率８８．６％）と同
定した。

製造例８ ｒａｃ−（４α、４ａα、８ａβ）−４−ヒドロキシ−
１−プロピルデカヒドロキノリン−６−オンＡ、１−プ
ロピル−’ｔｒａｎｓ−スピロ〔デカヒドロキノリン−
６，２’−（１’、　３’−ジオキソラン）＝４−オン
の立体選択的還元 アンモニア５００ｍ（！ｉこ金属リチウム０．７５ｙ（
１０，８ミｌＪモル）を加えて製せられた溶液（こ、１
−プロピル−ｔｒａｎｓ−スピロ〔デカヒドロキノリン
−６，２’−（１’、　３’令−ジオキソラン））−４
−オン（製造例６）９．１ｙ（３６ミリモル）、ｔ−ブ
チルアルコ−７Ｌ／２．７　ｙ（３，４ｍｅ　）および
ＴＨＦｌｏｏｍｅから成る溶液を加える。混合物を３０
分間攪拌し、退色するまで水を滴加する。アンモニアの
大部分を蒸発させ、残留物を水に注ぐ。生成物を塩化メ
チレンで抽出し、硫酸すｌ−ＩＪウムで乾燥、蒸発させ
て褐色ガム状物質９．１ｙを得る。これを微量の水酸化
アンモニウム含有５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２でシリカ
ゲルカラム；こ通す。この時にはとんどの生成物が分離
される。ＴＬＣＩこより同一化合物を含むことが認めら
れた分画を合し、得られたこはく色の油状物をｒａｃ−
（４α、４ａα。

８ａβ）−１−プロピル−スピロ〔デカヒドロキノリン
−６，２’−（１’　、　３’−ジオキソラン））−４
−オールと同定した。

Ｂ　、ｒａｃ−（４α、４ａα、８ａβ）−１−プロピ
ルスピロ〔デカヒドロキノリン−６，２’−（１’、　
３’−ジオキソラン）〕−〕４−オー ｒａｃ−（４α、４ａα、８ａβ）−１−プロビルスピ
口〔デカヒドロキノリン−６、２’−（１’　、　３’
−ジオ’ｔＶ５ン）］−］４−、ｔ−ル３．８ｙ、ａ塩
１！１２４０　ｍｅおよび水２００ｍｅから成る溶液を
作り、これを室温で１時間攪拌する。混合物を水上に注
ぎ、水酸化すｌ−ＩＪウムで塩基性番こする。生成物を
塩化メチレンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥、蒸発さ
せ、得られたこはく色油状物３．５ｙをｒａｃ−（４α
。

４ａα、８ａβ）−４−ヒドロキシ−１−プロピルデカ
ヒドロキノリン−６−オンとして同定した。

実施例１２ ｒａｃ−（４ａβ、８β、８ａα）−５−プロピル−４
、４ａ　、　５，６，７，８．８　ａ　、　９−オクタ
ヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ（３，４−１；’）キノリン−
８−オールカリウムｔ−ブトキシド１．４　ｙ（１２，
８ミリモル）のテトラヒビ０フラン２０ｍｅ溶液を製し
、０℃に冷やす。この溶液にｒａｃ　−（４β、４ａα
、８ａβ）−４−ヒドロキシ−１−プロピル−デカヒド
ロキノリン−６−オン（製造例７　）　１．０ｙ（４，
７ミリモル）、ギ酸エチル１．４ｙ（１９，０ミＩＪモ
ル）およびテトラヒドロフラン２０ｍｅを加える。混合
物を室温で１時間攪拌する（スラリーが形成する）。次
いでヒドラジン３ｍｅを加え、水素イオン濃度をｐ　Ｈ
９１ｒ−調節し、混合物を更に２時間攪拌する。これを
氷上に注ぎ、生成物を塩化メチレンで抽出し、硫酸ナト
リウムで乾燥、蒸発させて生成物４００■を得る。水層
に残った生成物をクロロホルム／イソプロパツール（３
：１）の溶液テ抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥、蒸発さ
せて更１こ生成物６８０■を得る。生成物を合し、微量
の水酸化アンモニウム含有２０％メタノール／塩化メチ
レンでシリカゲルカラムに通す。ＴＬＣ＋こより生成物
を含むと認められた分画を合して８５０ηを得る。この
遊離塩基をメタノール／酢酸エチルから再結晶し、白色
粉末として標記生成物２７０■を得る。融点１５３〜１
５４℃。

質量スペクトル：　２３５，２１９，２０６，１５９．
１１９，１０７゜ 紫外吸収スペクトル（エタノール）：＾ｍａｘ”２２２
　ｎｍ。

プロトンＮＭＲ（ＣＤＣｌ！３）、２７０ＭＨｚ　　ニ
ア、３４（ｓ、ＩＨ）、４．３４（ｄ、ＩＨ）、０．８
８（ｔ、３Ｈ）。

赤外吸収スペクトル（ＣＨＣＡ’３）：３４５０．３２
２５．２９４７．２８７５．１０７８゜実施例１３ ｒａｃ−（４ａβ、８α、＋３ａα）−５−プロピル−
４゜４　ａ　、　５．６．７．８．８　ａ　、　９−オ
クタヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｙｌキノリン−
８−オール出発物質として製造例８の生成物を用い、実
施例１２の方法で処理して標記生成物を得る。

赤外吸収スペクトル（ＣＨＣ１３）：　　３４７０゜３
２３４．１４５０．１０８４ｃｍ　’。

プロトンＮＭＲ（ＣＤＣｅ３）、２７０　ＭＨｚ　　：
　７゜２８　（ｄ　、ＩＨ）、０．８９（ｔ、３Ｈ）。

質量スペクトル：２３５，２０６，１４０，１２４゜ 実施例１４ ｒａｃ　−（４ａβ、８β、８ａα）−２−アミ／−６
＝プロピル−５，５ａ　、　６．７．８．９．９　ａ　
、　１０−オクタヒドロピリド〔２，３−２〕キナゾリ
ン−９−オール・メタンスルホン酸塩（１：２） ｒａｃ−（４β、４ａα、８ａβ）−４−ヒドロキシ−
１−プロピルデカヒドロキノリン−６−オン（製造例７
）１．１ｙ（５，２ミリモル）のトルエン６０ｒｎｅ　
ｍ　液＋こ、トリス（ジメチルアミノ）メタン１．９ｐ
（１３，０ミｌＪモル）を加える。混合物を１時間還流
し、蒸発させて褐色残留物を得る。これをエタノール５
０ｍｔ’と混合し、これを炭酸グアニジン０．９５９（
５，２ミリモル）とエタノール５０ｍｅの懸濁液に加え
る。混合物を４時間還流後、冷やし、水に注ぐ。生成物
をクロロホルム／イソプロパツール（３：１）溶液で抽
出し、硫酸ナトリウムで乾燥、蒸発させて暗黄色ガム状
物質１，３ｙを得る。これを微量の水酸化アンモニウム
含有１０％メタノール／塩化メチレンでシリカゲルカラ
ム不通す。ＴＬＣにより所望の物質を含むことが認めら
れた分画を合して黄色固体０．６３９を１尋る。これＧ
こメタンスルホン酸を加えることにより得られた塩をメ
タノール／酢酸エチルから再結晶し、黄色粉末として標
記生成物４５０　ｍＶを得る。融点２３８〜２３９℃。

赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ）：３３０４．３１６５．
２９５４．１６６１．１６０２，１５６９．１４９６ｃ
ｍ−１゜ 質量スペクトル：２６１，２４４．２３４．２１５％１
５３゜ 実施例１５ ｒａｃ　−（４ａβ、８ｄ、８ａα）−２−アミノ−６
−プロピｔＬｔ　−５，５ａ　、　６．７．８．９．９
　ａ　、　１０−オクタヒドロピリド（２，３−ｙ）キ
ナゾリン−９−オール・二塩酸塩 出発物質として製造例８の化合物を用い、実施例１４の
方法で処理し、標記化合物の遊離塩基を得る。

質量スペクトル＝２６２，２４４，２３４．２１５％　
１５３゜ 赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ）：３３８０．３３２０．
３１６６．２９８０，１６５３．１５９９．１５６５，
１４８７ｃＩｎ’。

プロト７ＮＭＲ（ＣＤＣｌ！３．ＤＭＳＯｄ６）、２７
０ＭＨｚ：　８．００　（ｓ　、ＩＨ）、０．９０　（
ｔ　　、３Ｈ）。

紫外吸収スペクトル（エタノール）：λｍａｘ”２２９
゜ 次いで標記塩酸塩を得る。融点２９６〜２９８℃。

元素分析。

計算値：Ｃ，５０，１５％；Ｈ，７，２２％；Ｎ　１１
６．７１％；Ｃｌ　、２１．１５％。

実測値：Ｃ，５０，３６％；Ｈ，７，４５％；Ｎ。

１６．７６％；Ｃ１！、２１．１５％。

製造例９ ｒａｃ−（４α、４ａα、８ａβ）−１−プロピル−ス
ピロ〔デカヒドロキノリン−６、２’−（１’　、　３
’−ジオキソラン）〕−〕４−アミおよびｒａｃ−（４
β。

４ａα、８ａβ）−１−７’口ピルースピ口〔デカヒド
ロキノリン−６，２’−（１’　、　３’−ジオキソラ
ン）〕−〕４−アミ ン、１−プロピル−ｔ　ｒａｎｓ−スピロ〔デカヒドロ
キノリン−６，２’−（１’　、　３’−ジオキソラン
）〕−４−オンへのヒドロキシルアミンの付加１−プロ
ピル−ｔｒａｎｓ−スピロ〔デカヒドロキノリン−６，
２’−（１’　、　３’−ジオキソラン）】−４−オン
１．３ｙ（５，１ミリモル）の溶液に、ヒドロキシルア
ミン塩酸塩１．０　ｙ（１３，９ミリモル）ヲ加える。

混合物を室温で一夜攪拌後、水に注ぐ。

生成物を塩化メチレンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥
、蒸発させ、得られた黄褐色固体１．４ｙを１−プロピ
ル−ｔ　ｒａｎｓ−スピロ〔デカヒドロキノリン−６，
２’−（１’　、　３’−ジオキソラン）］−］４−オ
ンオキシと同定した。

８．１−プロピル−ｔｒａｎｓ−スピロ〔デカヒドロキ
ノリン−６，２’−（１’　、　３’−ジオキソラン）
〕−〕４−オンオキシムの還元 水素化アルミニウムリチウム１．０ｙ（２６ミリモル）
とテトラヒドロフラン５０ｒｎｅの懸濁液に。

１−プロピル−ｔｒａｎｓ−スピロ〔デカヒドロキノリ
ン−６，２’−（１’、　３’−ジオキソラン））−４
−オンオキシム３−２　ｙ（１２七ｈ＞モル）のテトラ
ヒドロフラン５０ｍｅ溶液を添加し、混合物を２時間還
流する。これに水１ｍｅ、１５％水酸化ナトリウム水溶
液１ｍｅ、次いで更に水３ｒｎｅを加え、混合物を３０
分間攪拌する。沈殿をセライトパッド暢こ通して濾過す
る。ｐ液を蒸発させて得られた生成物２．８ｙをｌｉｔ
の水酸化アンモニウム含有ＴＨＦ／メタノール（３：１
）でシリカゲルカラムに通す。ＴＬＣにより高いＲｆ値
の物質を含むことが認められた分画を合し、ｒａｃ−（
４β、４ａα、８ａβ）−１−プロピルスピロ〔デカヒ
ドロキノリン−６，２′−（１’　、　３’−ジオキソ
ラン）〕−〕４−アミン０．９７を得る。ＴＬＣにより
低いＲｆ値の物質を含むことが認められた分画を合し、
ｒａｃ−（４α、４ａα、８ａβ）−１−プロピルスピ
ロ〔デカヒドロキノリン−６、２’−（１’　、　３’
−ジオキソラン））−４−アミン０．８ｙを得る。ＴＬ
Ｃにより双方の物質を含むことが認められた分画を合し
、２種の異性体の混合物０．５７を得る。

製造例１０ ｒａｃ−（４α、４ａα、８ａβ）−４−（ジメチルア
ミノスルホニルアミノ）−１−プロビルデカヒドロキノ
リンー６−オン Ａ、ｒａｃ−（４α、４ａα、８ａβ）−１−プロピル
スピロ〔デカヒドロキノリン−６，２’−（１’　、　
３’−ジオキソラン）〕−〕４−アミのスルホニル化ｒ
ａｃ−（４α、４ａα、８ａβ）−１−プロピルスピロ
〔デカヒドロキノリン−６，２’−（１’、　３’−ジ
オキソラン）〕−〕４−アミン３．６ｙ１４ミリモル）
の塩化メチレン１００　ｍｅｍ液ｊこ、４−ジメチルア
ミノピリジン１７５ｒＩ９（１，４ミリモル）とトリエ
チルアミン７．２ｙ（７１ミリモル）を加える。

このａ合物＋こジメチルスルファモイルクロリド２゜４
ｙ（１７ミｌＪモル）を添加し、混合物を室温で４時間
攪拌する。更にジメチルスルファモイルクロリド２．１
’（１７ミリモル）とトリエチルアミン７．２Ｐ（７１
ミｌＪモル）を加え、混合物を室温で一夜攪拌する。混
合物を水壷こ注ぎ、生成物を塩化メチレンで抽出し、硫
酸ナトリウムで乾燥、蒸発させ、生成物３．８ｙを得る
。これを微量の水酸化アンモニウム含有５％メタノール
／塩化メチレンでシリカゲルカラムに通す。ＴＬＣによ
りｒａｃ−（４α、４ａα、８ａβ）−４−（ジメチル
アミノスルホニルアミノ）−１−プロピルスピロ〔デカ
ヒドロキノリン−６、２’−（１’　、　３’−ジオキ
ソラン）〕を含むことが認められた分画を合し、生成物
２゜３ｙを得る。

Ｂ　、　ｒａｃ　−（４ｔｔ、４ａａ、８ａβ）−４−
（ジメチルアミノスルホニルアミノ）−１−７’口ピル
スピ口〔デカヒドロキノリン−６、２’−（１’　、　
３’−ジオキソラン）〕の加水分解 ｒａｃ−（４α、４ａα、８ａβ）−４−（ジメチルア
ミノスルホニルアミノ）−１−プロピルスピロ〔デカヒ
ドロキノリン−６，２’−（１’、　３’−ジオキソラ
ン）１２．３ｙ（６，４ミリモル）のギ酸１００ｍｅ溶
液をつくり、室温で一夜攪拌する。混合物を氷に注ぎ、
混合物の水素イオン濃度をｐＨ１０１こ調節する。生成
物をクロロホルム／イソプロパツール（３：”ｌ）の溶
液で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥してｒａｃ−（４α
、４ａα、８ａβ）−４−（ジメチルアミノスルホニル
アミノ）−１−プロピル−ｔｒａｎｓ−デカヒドロキノ
リン−６−オン２４４ｙを得る。

実施例１６ ｒａｃ−（４ａβ、８α、８ａα）−８−（ジメチルア
ミノスルホニルアミノ）−５−プロピル−４，４ａ。

５、６．７．８．８　ａ　、　９−オクタヒトＣｌ−２
Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｙｌキノリン・エタル〜ト ｒａｃ−（４α、４ａα、８ａβ）−４−（ジメチルア
ミノスルホニルアミノ）−１−プロピル−ｔｒａｎｓデ
カヒドロキノリン−６−オン（製造例１０　）　１゜０
ｙ（３，１ミリモル）のトルエン１００ｍｅ溶液に、ト
リス（ジメチルアミノ）メタン１．１ｙ（７，９ミリモ
ル）を加える。混合物を４５分間還流し、トルエンヲ除
いて残留物をエタノール１００ｍｔ’ｌこ溶解する。こ
れにヒドラジン３ｍｅを加え、混合物を室温で一夜攪拌
する。これを水に注ぐ。生成物を塩化メチレンで抽出し
、硫酸ナトリウムで乾燥、蒸発させ、生成物１．１１を
得る。これを微量の水酸化アンモニウム含有７〜１０％
メタノール／塩化メチレンでシリカゲルカラムに通ス。

ＴＬＣにより生成物であることが認められた分画を合し
て黄色泡状物を得る。

質量スペクトル：　ｍ　／　ｅ　＝　３４１゜紫外吸収
スペクトル：λｍａｘ＝２１９、ε＝６２７８．３゜ こレヲエタノール／エチルエーテルから再結晶して標記
溶媒化物３６０■を得る。

元素分析、 計算値：Ｃ，５２，６９％；Ｉ（、ｓ、ｓｓ％；Ｎ　１
１Ｂ、０７％、実測値：Ｃ，５２，４４％；Ｈ，７，２
８％；Ｎ、１８．０２％。

実施例１７ ｒａｃ−（５ａβ、８α、８ａａ）　−９−（ジメチル
アミノスルホニルアミノ）−６−プロピル−ｔｒａｎｓ
−５，５ａ、６．．７，８，９，９ａ、１０−オクタヒ
ドロピリド［２，３−ｙ］キナゾリン−２−アミンｒａ
ｃ−（４α、４ａα、８ａβ）−４−（ジメチルアミノ
スルホニルアミノ）−１−プロピルデカヒドロキノリン
−６−オン（製造例１０）１．１ｙ（３゜５ミリモル）
のトルエン１００ｍｅ溶液１こ、トリス（ジメチルアミ
ノ）メタン１．３　ｙ（８，７ミリモル）を加える。こ
れを４５分間還流する。トルエンを除き、残留物をエタ
ノール１００ｍｅに溶解する。これにグアニジン２５０
η（４６２ミリモル）を加え、混合物を室温で一夜攪拌
する。更Ｓこグアニジン２４０ｍ９（４，２ミｌＪモル
）を加え、混合物を５０℃で２時間加温した後、水に注
ぐ。生成物をクロロホルム／イソプロパツール（３：１
）の溶液で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥、蒸発させ。

生成物１．２ｙを得る。これを微量の水酸化アンモニウ
ムａ有５％メタノール／塩化メチレンでシリカゲルカラ
ムに通す。ＴＬＣにより生成物を含有することが認めら
れた分画を合し、得られた物質０．９ｙをエタノール／
エチルエーテルから再結晶し、標記化合物のエタノール
溶媒化物３８０■を得る。

紫外吸収スペクトル（エタノール）：λｍａｘ＝２２９
、ε＝１４，１８０゜ 質量スペクトル：　ｍ　／　ｅ　＝　３６８゜１１０℃
で加熱するとき、溶媒化物が分解し、そのエタノールが
説燻して標記化合物が残留する。

元素分析。

計算値：Ｃ，５２，１５％；Ｈ，７，６６％Ｉ　Ｎ　１
２２．８１％、実測値：Ｃ，５２，３３％；Ｈ，７，５
７％；Ｎ、２２．６５％。

融点：２０１℃（分解）。

製造例１１ ｒａｃ−（４α、４ａα、８ａβ）−４−アセチルアミ
ノ−１−プロピルデカヒドロキノリン−６−オンＡ　、
ｒａｃ−（４ａ、４ａ、α、８ａβ）−１−プロピルス
ピロ〔デカヒドロキノリン−６，２’−（１’　、　３
’−ジオキソラン）〕−〕４−アミのアシル化ｒａｃ−
（４α、４ａα、８ａβ）−１−プロピルスピロ〔デカ
ヒドロキノリン−６，２’−（１’、　３’−ジオキソ
ラン）〕−〕４−アミン１．４ｙ５．５ミリモル）のピ
リジン５〇−溶液に、４−ジメチルアミノピリジン６７
〜（０，５５ミリモル）とトリエチルアミン１．４　ｙ
（１３，８ミリモル）を加える。混合物を０℃に冷やし
、塩化アセチル０．５５’（６，６ミリモル１）を加え
る。混合物を室温に加温して一夜攪拌し、水Ｅこ注ぐ。

生成物を塩化メチレンで抽出し、硫酸ナトＩＪウムで乾
燥、蒸発させ、生成物１．５２を得る。これを微量の水
酸化アンモニウム含有５％メタノール／塩化メチレンで
シリカゲルカラム番こ通す。ＴＬＣによりｒａｃ−（４
α、４ａα、８ａβ）−４−アセチルアミノ−１−プロ
ピルスピロ〔デカヒドロキノリン−６，２’−（１’　
、　３’−ジオキソラン）〕を含むことが認められた分
画を合し、白色固体１．１５５’を得る。

Ｂ　、　ｒａｃ−（４α、４ａα、８ａβ）−４−アセ
チルアミノ−１−プロピルスピロ〔デカヒドロキノリン
−６，２’−（１’　、　３’−ジオキソラン）〕の加
水分解 製塩ｍ　２０　ｍｅおよび水１００ｍｅ中、ｒａｃ−（
４α、４ａα、８ａβ）−４−アセチルアミノ−１−プ
ロピルスピロ〔デカヒドロキノリン−６、２’−（１’
　。

３′−ジオキソラン）］１．ＩＰの溶液を製する。混合
物を室温で１時間攪拌し、氷上に注ぐ。この混合物の水
素イオン濃度をｐＨ１１に調節する。生成物をクロロホ
ルム／イソプロパツール（３：１）溶液で抽出し、蒸発
させて得られた灰白色固体０．９７！をｒａｃ−（４α
、４ａα、８ａβ）−４−アセチルアミノ−１−プロピ
ルデカヒドロキノリン−６−オンと同定した。

実施例１８ ｒａｃ−（４ａβ、８α、８ａα）−８−アセチルアミ
ノ−５−プロピル−４，４ａ　、　５．６．７．８．８
　ａ　、　９−オクタヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ（３，４
−ｙｌキノリン出発物質として製造例１１の化合物を用
い、実施例１２の方法で処理し標記化合物を得る。

買置スペクトル：ｍ／ｅ＝２７６゜ 元素分析、三水化物として。

計算値：Ｃ，４６，７６％；Ｈ，７，８５％；Ｎ　１１
４．５４％、実測値：Ｃ，４６，５０％；Ｈ，７，１２
；Ｎ、１４．７８％。

実施例１９ ｒａｃ−（４ａβ、８α、８ａα）−５−プロピル−４
゜４ａ、５，６，７，８，８ａ、９　−オクタヒドロ−
２８−ピラゾロＣ３，４−９’３キノリン−８−アミン
実施例１８の化合物を加水分解し、喋記生成物を得る。

質量スペクトル：　ｍ　、／　ｅ　＝　２３５゜紫外吸
収スペクトル：入ｍａｘ＝２２１、ε＝５赤外吸収スペ
クトル（ＫＢｒ）：３２７０，３２４５．２９００．１
６８０ｃｍ’。

製造例１２ ｒａｃ−（４β、４ａα、８ａβ）−４−アセチルアミ
ノ−１−プロピルデカヒドロキノリン−６−オンｒａｃ
−（４β、４ａα、８ａβ）−１−プロピルスピロ〔デ
カヒドロキノリン−６，２’−（１’　、　３’−ジオ
キソラン）〕−〕４−アミン製造例９）をアシル化し、
得られたｒａｃ　−（４β、４ａα、８ａβ）−４−ア
セチルアミノ−１−プロピルスピロ〔デカヒドロキノリ
ン−６、２’−（１’　、　３’−ジオキソラン）〕を
製製造例１の方法で処理し、標記化合物を得る。

実施例２０ ｒａｃ−（４ａβ、８β、８ａα）−８−アセチルアミ
ノ−５−プロピル−４，４ａ　、　５．６．７．８．　
’８　ａ　、　９−オクタヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ（３
，４−ｙ〕キノリン出発物質として製造例１２の化合物
を用い、実施例１２の方法で処理し、標記化合物を得る
。その二塩酸塩を製し、メタノール／酢酸エチルから再
結晶する。

質量スペクトル：　ｍ　／　ｅ　＝　２７６゜元素分析
、 計算値：Ｃ，５１，５８％；Ｈ，７，５０％；Ｎ。

１６．０４％、実測値：Ｃ，５１，３２％；Ｈ，７，３
８％；Ｎ、１５．８１％。

実施例２１ ｒａｃ−（４ａβ、８β、８ａα）−５六プロピル−４
゜４　ａ　、　５．６．７．８．８　ａ　、　９−オク
タヒト０−２Ｈ−ピラゾロ（３，４−ｙｌキノリン−８
−アミン実施例２０の化合物を酸加水分解して標記化合
物を得る。その二塩酸塩を製し、メタノール／酢酸エチ
ルから再結晶する。

質量スペクトル：２３５，２１５．１４９．８実施例２
２ ７−（２−アミノ−５−プロピル−ｔｒａｎｓ−４゜４
ａ、５，６．８ａ、９−へキサヒドロチアゾロ［：４．
５−２〕キノリン）メタノール 塩化メチレン中、５当量の水素化ジイソブチルアルミニ
ウムを用い、実施例３の生成物２．６ｙ（８、１ミリモ
ル）を還元し、標記化合ｐ１．７ｙを辱る。質量スペク
トル：　ｍ　／　ｅ　＝　３２３，２７９゜実施例２３ ７−（２−メチル−５−プロピル−ｔｒａｎｓ−４゜４
ａ、５，６．８ａ、９−へキサヒトＣｌ−２Ｈ−ピラゾ
ロ（３，４−Ｐｌキノリン）メタノールおよび７−（１
−メチル−５−プロピル−ｔｒａｎｓ　−４，４ａ　、
　５．６゜８ａ、９−ヘキサヒトＣＩ−ＩＨ−ピラゾＯ
（３，４−２１キ／リン）メタノール カリウムｔ−ブトキシド６５０ＴＩ１ｇ（５，８ミリモ
ル）のＴＨＦ１０ｍｆ？溶液を０℃番こ冷やす。これに
３−ヒドロキシメチル−１−プロピル−ｔ　ｒａｎｓ　
−１、２，４ａ　、　５．６．７．８．８　ａ　、−オ
クタヒドロキノリン−６−オン（製造例２）４８０”’
９（２，１ミリモル）、ギ酸エチル６００”？　（８，
５ミリモル）オよびＴＨＦ１５ｍｌ？の溶液を加える。

混合物を室温もこ暖めた後、メチルヒドラジン２ｍｅを
添加し、混合物を冷やしながら水素イオン濃度をｐＨｃ
Ｈこ調節する。

混合物を室温で一夜攪拌後、水に注ぐ。生成物をり６０
ホルム／イソプロパツール（３：１）の溶液で抽出し、
蒸発させてＴＬＣ上２個の斑点で表わされる生成物５６
０Ｔｎｇを得る。シリカゲルカラム上、微量の水酸化ア
ンモニウム含有７％メタノール／塩化メチレンを用いて
２種の異性体を分離する。ＴＬＣにより７−（２−メチ
ル−５−プロピル−ｔｒａｎｓ　−４，４＆、　５．６
．８　ａ　、　９−へキサヒドロ’−’２Ｈ−ピラゾロ
［３，４−Ｐ〕キノリン）メタノールを含むことが認め
られた分画を合し、この生成物のトシレート塩を形成さ
せる。これをメタノール／酢酸エチルから再結晶し、黄
色固体として７−（２−メチル−５−プロピル−ｔｒａ
ｎｓ−４，４ａ、　５．６．８　ａ　、　９−　ヘキサ
ヒトＣｌ−２Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｙ〕キノリン）メ
タノールのトシレート塩を得る。融点２３２〜２３３℃
。

ＴＬＣＩこより７−（１−メチル−５−プロピル−ｔｒ
ａｎｓ−４，４ａ、５，６．８ａ、９−へキサヒドロ−
ＩＨ−ピラゾロ（３，４−ｙｌキノリン）メタノールを
含むことが認められた分画を合し、この生成物の塩酸塩
を形成させる。これをメタノール／酢酸エチルから再結
晶し、明黄色固体として７−（１−メチル−５−プロピ
ル−ｔｒａｎｓ　−４，４ａ　、　５．６．８ａ、９−
へキサヒドロ−ＩＨ−ピラゾロ［３，４−ｙ］キノリン
）メタノールの塩酸塩を得る。融点２１５〜２１６℃。

製造例１３ ｒａｃ　−（３α、４ａα、８ａβ）−３−（１−プロ
ピルスピロ〔デカヒドロキノリン−６、２’−（１’　
、　３’−ジオキソラン）〕）メタノール アンモニア１２５ｍｔ’を酸化バリウムカラムに通して
蒸留し、これ番こリチウム４５０■（６５ミリモル）を
溶解する。この溶液に１′−プロピル−ｔｒａｎｓ−ス
ピロ〔１，３−ジオキソラン−２，６’−（１’、　２
’、　４ａ’、　５’、　６’、　７’、　８’、　８
ａ’−オクタヒドロキノリン））−３’−カルボン酸エ
チル（製造例１）、エタノール１．２２（２６ミリモル
）およびＴＨＦ３０ｍｌ’をゆっくり加える。混合物を
３０分間攪拌後、退色するまでエタノールをゆっくり添
加する。混合物上番こ窒素をふき込んでアンモニアを蒸
発させる。残留物を水に溶解する。水性混合物から生成
物を塩化メチレンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥、蒸
発させて生成物１．５２を得る。これを微量の水酸化ア
ンモニウム含有３〜５％メタノール／塩化メチレンでシ
リカゲルカラム醤こ通す。ＴＬＣＩこより標記生成物を
含むことが認められた分画を合して生成物１．２ｙを得
る。

製造例１４ ｒａｃ−（３α、４ａα、８ａβ）−３−ヒドロキシメ
チル−１−プロピルデカヒドロキノリン−６−オン 水５０ｍｅと濃塩酸２　Ｏｒｎｅ中、ｒａｃ−（３α、
４ａα、８ａβ）−３−（１−プロピルスピロ〔デカヒ
ドロキノリン−６，２’−（１’　、　３’−ジオキソ
ラン）〕）−メタノール（製造例１３）１．２ｙの溶液
を製し、１時間攪拌する。これを氷に注ぎ、混合物を塩
基性１こする。生成物をクロロホルム／イソプロパツー
ル（３：１）の溶液で抽出し、硫酸すｌ−ＩＪウムで乾
燥、蒸発させてｒａｃ−（３α、４ａα、８ａβ）−３
−ヒドロキシメチル−１−プロピルデカヒドロキノリン
−６−オン０．９９９を得る。

実施例２４ ｒａｃ−（４ａβ、７α、８ａα）−７−（５−プロピ
ル−４，４ａ　、　５．６．７．８．８　ａ　、　９−
オクタヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｙ］キノリン
）メタノールｒａｃ−（３α、４ａα、８ａβ）−３−
ヒドロキシメチル−１−プロピルデカヒドロキノリン−
６−オン（製造例１４）０．４７１２．１ミリモル）の
トルエン５０　ｍｅ　溶液＋ｒ、トリス（ジメチルアミ
ノ）メタン１．４ｍｔ’　（５，２ミリモル）を加える
。混合物を３時間還流する。トルエンを蒸発させ、この
物質のメタノール５０ｍｆ’溶液しこヒドラジン３　ｍ
ｅを加える。混合物を室温で一夜攪拌し、水に注ぐ。水
性混合物から生成物をクロロホルム／イソプロパツール
（３：１）で抽出する。これを硫酸ナトリウムで乾燥、
蒸発させ、得られたオレンジ色の学固体生成物を、微量
の水酸化アンモニウム含有５〜７％メタノール／塩化メ
チレンでシリカゲルカラム（こ通す。Ｔ　Ｌ　Ｃｉｍよ
り生成物を含むことが認められた分画を合して標記化合
物３００　ｍＶを得る。

これをその塩醒塩番こ変換し、メタノール／酢酸エチル
から再結晶する。

元素分析。

計算＠：Ｃ，５２，１８％；Ｈ，７，８２％−Ｎ。

１３．０４％、実測値：Ｃ，５２，０７％；Ｈ，７，９
２％；Ｎ、１３．０７％。

実施例２５ ｒａｃ−（５ａβ、８α、９ａα）−８−（６−ブロビ
ルー５．５　ａ　、　６．７．８．９．９　ａ　、　１
０−オクタヒドロピリド［２，３−９１キナゾリン）メ
タノールｒａｃ−（３α、４ａα、８ａβ）−３−ヒド
ロキシメチル−１−プロピルデカヒドロキノリン−６−
オン（製造例１４　）　０．５９　（２，２ミリモル）
のトルエン５０ｍｅ溶液に、トリス（ジメチルアミノ）
メタン１．５ｍｅ（５，６ミリモル）を加える。混合物
を２時間還流し、トルエンを蒸発させ、残留物のエタノ
ール７５　ｍｅ溶液に、エタノール５０ｍ１’中グアニ
ジン１３０■（２，２ミリモル）の懸濁液を加える。混
合物を１時間加熱還流し１．室温で一夜攪拌後、水に注
ぐ。水性混合物から生成物をクロロホシム／インプロパ
ツール（３：１）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥、蒸
発させて黄色固体５９０巧を得る。これを微量の水酸化
アンモニウム、含有７％メタノール／塩化メチレンでシ
リカゲルカラムにａす。ＴＬＣにより生成物を含むこと
が認められた分画を合してメタノール／酢酸エチルから
再結晶する。収量２１５ｒｎｇ。

質量スペクトル：２７６．２４７．２０４，１６８．１
５４，１４６．１３６％１２６゜プロトンＮＭＲ（３６
０ＭＨｚ）、ＤＭＳＯｄ５　ニア、９８（ｓ、ＩＨ）、
６．２１（ｓ、２Ｈ）、０．８２（ｔ、３Ｈ）。

製造例１５ ｒａｃ−（３α、４ａα、８ａβ）−３−メトキシメチ
ル−１−プロピルデカヒドロキノリン−６−オン出発物
質として製造例１３の生成物を用い、製造例４の方法で
処理し、標記生成物を得る。

実施例２６ ｒａｃ−（４ａβ、７α、８ａα）−７−メドキシメチ
ルー５−プロピル−４，４ａ　、　５．６．７．８．８
　ａ　、　９−オクタヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４
−ｙｌキノリン出発物質としてｒａｃ　　（３α、４ａ
α、８ａβ）−３−メチルチオメチル−１−プロピルデ
カヒドロキノリン−６−オン（製造例１５）を用い、実
施例２４の方法で処理し、標記生成物を得る。これをそ
の二塩酸塩に変換し、メタノール／ジクロロメチレンか
ら再結晶して黄褐色固体を得る。

質量スペクトル：２６３．２４８，２３４，１６９．１
５４，１４０，１１９．７１゜元素分析、 計算値：Ｃ，５３，５７％；Ｈ，８，０９％；Ｎ。

１２．４９％、実測値：Ｃ，５３，５３％；Ｈ，７，９
０％：Ｎ、１２．４２％。

実施例２７ ｒａｃ−（５ａβ、８α、９ａα）−８−メトキシメチ
ル−１−プロピル−５，５ａ　、　６．７．８．９．９
　ａ　、　１０−オクタヒドロピリドＣ２，３−ｙ’Ｊ
キナゾリン出発物質としてｒａｃ　−（３α、４ａα、
８ａβ）−３−メトキシメチル−１−プロピルデカヒド
ロキノリン−６−オン（製造例１５）を用い、実施例２
５の方法で処理し、標記生成物を得る。これをメタノー
ル／酢酸エチルから再結晶する。

質量スペクトル＝２９０．２７５．２６１，２４５．２
１８，１７９，１６８，１５４，１３６．１２２．７１
゜ 元素分析。

計算値：Ｃ，６６，１７％；Ｈ，９，０９％；Ｎ。

１９．２９％、実測値：Ｃ，６６，４１％；Ｈ，９，２
５％；Ｎ、１９．３９％。

製造例１６ ｒａｃ−（３α、４ａα、８ａβ）−３−メチルチオメ
チル−１−プロピルデカヒドロキノリン−６−オン Ａ　、　ｒａｃ−（３ｃｔ、４ａａ、８ａβ）−３−（
１−プロピルスピロ〔デカヒドロキノリン−６，２’−
（１’、３′ラジオキソラン）〕）メタノール（製造例
１３）の対応するメタンスルホネートへの変換ｒａｃ−
（３α、４ａα、８ａβ）−３−（１−プロピルスピロ
〔デカヒドロキノリン−６，２’−（１’、　３’−ジ
オキソラン）〕）メタノール１ｙ（３，７ミリモル）の
ピリジン２５ｒｎ／溶液を０℃（こ冷やす。これにメタ
ンスルホニルクロリド０．５５　ｙ（４，８ミリモル）
を加え、混合物を室温で２時間攪拌する。混合物を水に
注ぎ、水素イオン濃度をｐＨ１０に調節する。生成物を
塩化メチレンで抽出して乾燥し、褐色油状物としてｒａ
ｃ−（３α、４ａα、８ａβ）−３−メチルスルホニル
オキシメチル−１−プロピルスピロ〔デカヒドロキノリ
ン−６，２’−（１’、３′−ジオキソラン）〕を得る
。

Ｂ　、ｒａｃ−（３ａ、４ａａ、８ａβ）−３−メチル
スルホニルオキシメチル−１−プロピルスピロ〔デカヒ
ドロキノリン−６、２’−（１’　、　３’−ジオキソ
ラン）〕のメチルスルホニルオキシ基をメチルメルカプ
チドに＠喚 水素化ナトリウム（鉱油中５５％）３５５■（７，４ミ
リモル）をヘキサンで洗浄後、これをＤＭＦ２５ｒｎ／
ｌこ懸濁し、メタンチオール３．５Ｍ溶液１０．６ｍｅ
　（３７ミリモル）を加える。更１こメタンチオール溶
液４ｍｅ（１４ミ’）モル）を添加後、溶液は透明な明
コハク色１こ変わる。これを０℃に冷やし、ＤＭＦ１０
ｍｅ中ｒａｃ−（３ａ、４ａａ、８ａβ）−３−メチル
スルホニルオキシメチル−１−プロピルスピロ〔デカヒ
ドロキノリン−６、２’−（１’　、　３’−ジオキソ
ラン）〕（＠記Ａ項の生成物３．７ミリモル）をゆっく
り加える。混合物が室温（こなるのを許容し、−夜攪拌
する。混合物を水【こ注ぐ。生成物ヲクロロホルム／イ
ソプロパツール（３：１）で抽出し、硫酸すｌ−ＩＪウ
ムで乾燥、蒸発させ、褐色油状物としてｒａｃ−（３α
、４ａα、８ａβ）−３−メチルチオメチル−１−プロ
ピルスピロ〔デカヒドロキノリン−６，２’−（１’　
、　３’−ジオキソラン）１９６０ｒｎ９を得る。

質量スペクトル：２９９，２８４．２７０．２５２．１
９８，１０１゜ Ｃ、ｒａｃ−（３α、４ａα、８ａβ）−３−メチルチ
オメチル−１−プロピルスピロ〔デカヒドロキノリン−
６、２’−（１’　、　３’−ジオキソラン）〕の加水
分解 水５０ｍｅおよび濃塩酸２０ｍｅ中、ｒａｃ−（３α。

４ａα、８ａβ）−３−メチルチオメチル−１−プロピ
ルスピロ〔デカヒドロキノリン−６、２’−（１’　。

３′−ジオキソラン）１１．３５ｙの溶液を製し、１時
間攪拌する。これを水蓄こ注ぐ。混合物を塩基性にする
。生成物をクロロホルム／イソプロパツール（３：１）
溶液で抽出し、硫酸すｌ−ＩＪウムで乾燥、蒸発させ、
生成物１．１２を得る。これを微量の水酸化アンモニウ
ム含有ヘキサン／ＴＨＦ（５：１）でシリカゲルカラム
に通す。ＴＬＣによりｒａｃ−（３α、４ａα、８ａβ
）−３−メチルチオメチル−１−プロピルデカヒドロキ
ノリン−６−オンを含有すると認められた分画を合して
生成物９゜Ｏηを得る。

実施例２８ ｒａｃ−（４ａβ、７α、８ａα）−７−メチルチオメ
チル−１−プロピル−４，４ａ　、　５．６．７．８．
８　ａ　、　９−オクタヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，
４−５’］キノリン 出発物質として製造例１６の生成物を用い、実施例２４
の方法で処理し、標記生成物を得る。その二塩酸塩を製
し、メタノール／酢酸エチルから再結晶する。

質量スペクトル：２７９，２６４，２５０，２３２．１
８５．１７０．１１９．８７゜実施例２９ ｒａｃ−（５ａβ、８α、９ａα）−８−メチルチオメ
チル−６−ブロビルー５．５　ａ　、　６．７．８．９
．９　ａ　、　１０−オクタヒドロピリド（２，３−Ｐ
ｌキナゾリン−２−アミン 出発物質として製造例１６の生成物を用い、実施例２５
の方法で処理し、標記化合物を得る。

元素分析、 計算値：Ｃ，６２，７１％；Ｈ，８，５５％ｌ　Ｎ　１
１８．２８％、実測値：Ｃ，６２，９０％；Ｈ，８，７
３％；Ｎ、１８．３８％。

質量スペクトル：３０６．２９２．２７７．２５９．２
４５，１９８，１８４，１７０，１４６％　１２２゜ 製造例１７ ｒａｃ−（３ａ、４ａα、８ａβ）−１−プロピルスピ
ロ〔デカヒドロキノリン−６，２’−（１’　、　３’
−ジオキンラン）−３−カルボン酸エチル ｒａｃ−（３β、４ａα、８ａβ）−１−プロピルスピ
ロ〔デカヒドロキノリン−６，２’−（１’　、　３’
−ジオキソラン）−３−カルボン酸エチル（製造％、１
１９）　４．５ｙ（１４，５ミリモル）のＴ　ＨＦ　７
５　ｍｅ溶液（−７８℃）に、リチウムジイソプロピル
アミドの１．０Ｍ溶液７２．３　ｍｅ　（７２，３ミリ
モル）を添加する。混合物を０℃で２．５時間攪拌後、
−７８℃に冷却し、ＴＨＦ５０ｍｌ’中酢酸２０　ｍｅ
　（７８℃）を加える。混合物が室温１こなりゲル状物
質の形成を許容する。これを水１こ注ぎ、水素イオン濃
度をｐＨ１１に調節する。生成物をジクロロメチレンで
抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥、蒸発させて生成物４．
６２を得る。シリカゲルカラム上、ヘキサン／酢酸エチ
ル（３：１）で両異性体を分離する。ＴＬＣにより（３
α、４ａα、８ａβ）ラセミ体を含むことが認められた
分画を合して油状物２．０７を得る。ＴＬＣにより（３
β、４ａα、８ａβ）ラセミ体を含むことが認められた
分画を合して生成物１゜０ｙを得る。

製造例１８ ｒａｃ−（３α、４ａσ、８ａβ）−６−オキソ−１−
ブロピルデカヒドロキノリン−３−カルボン酸エチル 濃塩酸３０ｍ１を含む水１５０ｍ＋’中、　ｒａｃ　−
Ｉ３α、４ａα、８ａβ）−１−７”ロピルスピロ〔デ
カヒドロキノリン−６，２’−（１’　、　３’−ジオ
キソラン）−３−カルボン酸エチル（製造例１７）２．
０１；’を、室温で酸加水分解すること番こより標記化
合物を得る。

実施例３０ ｒａｃ　−（４ａβ、７α、８ａα）−２−アミノ−５
−プロピル−４，４ａ　、　５．６．７．８．８　ａ　
、　９−オクタヒドロチアゾロ［４，５−ｙ〕キノリン
−７−カルボン酸エチＪし 出発物質として製造例１８の生成物を用い、実施例３の
一般的方法で処理し、標記化合物を得る。

質量スペクトル：　ｍ　／　ｅ　＝　３２３゜実施例３
１ ｒａｃ−（４ａβ、７α、８ａα）−７−（２−アミノ
−５−プロピル−４，４ａ　、　５．６．７．８．８　
ａ　、　９−オクタヒドロチアゾロ（４，５−ｙｌキノ
リン）メタノール ｒａｃ　−（４ａβ、７α、８ａα）−２−アミノ−５
−プロピル−４，４ａ　、　５．６．７．８．８　ａ　
、　９−オクタヒドロチアゾロ［４，５−ｙｌキノリン
−７−カルボン酸エチル（実施例３０）５６０ｍ９（１
，８ミリモル）を、ＴＨＦ１００ｍｔ’中、水素化ジイ
ソブチルアルミニウムの１Ｍ溶液８．８ｍｅ（８，８ミ
リモル）で還元し、標記生成物３５０〜を得る。

質量スペクトル：ｍ／ｅ＝２８１゜ 実施例３２ ｒａｃ−（４ａβ、７α、８ａα）−７−（５−プロピ
ル−４，４ａ　、　５．６．７．８．８　ａ　、　９−
オクタヒドロチアゾロ（４，５−ｙｌキノリン）メタノ
ールｒａｃ−（４ａβ、７α、８ａα）−７−（２−ア
ミノ−５−プロピル−４，４ａ　、　５．６．７．８．
８　ａ　、　９−オクタヒドロチアゾロ（４，５−ｐｌ
キノリン）メタノール（実施例３１）３６０■（１，２
ミリモル）の８５％リン酸３０ｍｅ溶液を、０℃に冷や
す。できるだけ少量の水に溶解した亜硝酸９０■（１，
５ミｌＪモル）を、反応混合物の表面下ｔＣゆっくり添
加する。この混合物を５０％次亜リン酸（Ｈ３ＰＯ□、
０℃）３０ｍｅ＋こ滴加する。ガス放出がとまるまで室
温で攪拌する。これには約１時間かかる。氷に注ぎ、水
素イオン濃度をｐＨ１１に調節する。水を加え、生成し
た沈殿生成物を溶解し、生成物をクロロホルム／イソプ
ロパツール（３：　ｊ）　溶液テ抽出する。この溶液を
硫酸すｌ−ＩＪウムで乾燥、蒸発させ、標記生成物２８
０ｍ９を得る。これを微量の水酸化アンモニウム含有５
％メタ／−ル／ジクロロメチレンでシリカゲルカラム上
に通す。適切な分画を合し、この生成物の三臭化水素酸
塩を形成させ、メタノール／酢酸エチルから再結晶する
。

元素分析、 計算値：Ｃ，３９，２７％；Ｈ，５，６５％；Ｎ。

６．５４％、実測値：Ｃ，３９，０１％；Ｈ，５，６２
％；Ｎ、６．７８％。

製造例１９〜２４および実施例３３〜４０は。

式〔３〕で示されるβ−ラセミ体およびその製造１こ用
いる中間体（こ関連する。

製造例１９ ｒａｃ−（３β、４ａα、８ａβ）−１−プロピルスピ
ロ〔デカヒドロキノリン−６，２’−（１’、　３’−
ジオキソラン）］−］３−カルボン酸エチ ル２Ｂエタノール２０〇中、１′−プロピル−ｔ　ｒａ
ｎｓ−スピロ〔１，３−ジオキソラン−２，６’−（１
’、　２’、　４ａ’、５’　、　６’、　７’、　８
’、　８ａ’−オクタヒドロキノリン）〕−〕３−カル
ボン酸エチル製造例［Ｆ］ １）５ｙ試料を、５０ｐｓｉ、室温の下にラニーニッケ
ル約５ｙと共に水素で２．５時間水素化し、標記生成物
４．４９ｙを得る。

製造例２０ ｒａｃ　−（３β、４ａα、８ａβ）−３−（１−プロ
ピルスピロ〔デカヒドロキノリン−６、２’−（１’　
、　３’−ジオキソラン）〕）メタノール ＴＨＦ４００ｍｅ中、水素化アルミニウムリチウム２．
６　ｉ？　（６７，５ミリモル）の溶液を作る。これに
ｒａｃ−（３β、４ａα、８ａβ）−１−プロピルスピ
ロ〔デカヒドロキノリン−６、２’−（１’　、　３’
−ジオキソラン）〕−〕３−カルボン酸エチル製造例１
９）　１７．５９　（５６，３ミリモル）のＴ　ＨＦ　
３５０　ｍｅ温溶液、ゆっくり添加する。次いで水２．
５ｍｅ、１５％水酸化すｌ−ＩＪウム２．５　ｍｅ、水
７．５　ｒｎｅを順次添加する。混合物をセライトパッ
ドに通して濾過し、Ｐ液を蒸発させて油状物を得る（粘
質性の沈殿を形成する）。油状物を二塩化メチレン≦こ
溶解し、硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、蒸発させて
ｒａｃ−（３β、４ａα、８ａβ）−３−（１−プロピ
ルスピロ〔デカヒドロキノリン−６，２’−（１’、　
３’−ジオキソラン）〕）メタノール１５．４ｙを得る
。

製造例２１ ｒａｃ　−（３β、４ａα、８ａβ）−３−ヒドロキシ
メチル−１−プロピルデカヒドロキノリン−６−オン 水１００ｍｅと濃塩酸４Ｃ）ｍｅの溶液中、ｒａｃ−（
３β、４ａα、８ａβ）−３−（１−プロピルスピロ〔
デカヒドロキノリン−６，２’−（１’、　３’−ジオ
キソラン）〕）メタノール（製造例２０）２．０ｙ試料
を、室温で酸加水分解し、標記生成物を得る。

実施例３３ ｒａｃ　−（５ａβ、８β、９ａα）−８−（６−ブロ
ビルー５．５　ａ　、　６．７．８．９．９　ａ　、　
１０−オクタヒドロピリド［２，３−１キナゾリン）メ
タノール出発物質として製造例２１の生成物を用い、実
施例２５の方法で処理し、標記化合物を得る。次いでそ
の二塩酸塩を製し、メタノール／酢酸エチルから再結晶
する。

質ロスベクトル＝２７６．２４７，２０４，１６８．１
５４，１４６，１３６，１２６゜元素分析。

計算値：Ｃ，５１，５８％；Ｈ，７，５０％、；Ｎ。

１６．０４％；０，２０．３０％。

実測値：Ｃ，５１，８１％；Ｈ，７，７９％：Ｎ。

１５．９１％；ｏ、２０．１７％。

製造例２２ ｒａｃ−（３β、４ａα、８ａβ）−３−メトキシメチ
ル−１−プロピルデカヒドロキノリン−６−オン出発物
質として製造例２ｏの生成物を用い、製造例４の方法で
処理し、標記生成物を得る。

実施例３４ ｒａｃ−（５ａβ、８β、９ａα）−８−メトキシメチ
ル−６−ブロビルー５．５　ａ　、　６．７．８．９．
９　ａ　、　１０−オクタヒドロピリドＣ２，３−ｙ〕
キナゾリン−２−アミン 出発物質としてｒａｃ−（３β、４ａα、８ａβ）−３
−メチルチオメチル−１−プロピルデカヒドロキノリン
−６−オン（製造例２２）を用い、実施例２５の方法で
処理し、標記生成物を得る。

元素分析、 計算値：Ｃ，６６，１７％；Ｈ，９，０２％；Ｎ　１１
９．２９％、実測鎖：Ｃ，６５，８９％；Ｈ，８，８９
％；Ｎ、１９．１６％。

製造例２３ ｒａｃ−（３β、４ａａ、８ａβ）−３−メチルチオメ
チル−１−プロピルデカヒドロキノリン−６−オン 製造例１６の方法（こよりｒａｃ　−（３β、４ａα、
８ａβ）−３−（’１−プロピルスピロ〔デカヒドロキ
ノリン−６、２’−（１’　ｉ　３’−ジオキソラン）
〕）メタノール（製造例２０）から標記生成物を得る。

ただし製造例１６のＢ項の段階（メチルスルホニルオキ
シをメチルメルカプチドに置換する反応）において、混
合物を室温で一夜攪拌した後、反応混合物を２時間７０
℃に加熱することが必要である。

実施例３５ ｒａｃ−（５ａβ、８β、９ａα）−８−メチルチオメ
チル−１−プロピル−５，５ａ　、　６．７．８．９．
９　ａ　、　１０−オクタヒドロピリド［２，３−ｙ］
キナゾリン−２−アミン 実施例２５の方法謬こより製造例２３の生成物から標記
化合物を得る。

質量スペクトル：３０６，２９２，２７７．２５９．２
４５，１８８％　１４６゜ 標記化合物の一塩酸塩を製し、メタノール／酢酸エチル
から再結晶する。融点〉２５０℃。

元素分析、 計算値：Ｃ，５６，０４％；Ｈ，７，９４％；Ｎ　１１
６．３４％、実測値：Ｃ，５６，１６％；Ｈ，７，７３
％；Ｎ、１６．０９％。

製造例２４ ｒａｃ−（３β、４ａα、８ａβ）−６−オキソ−１−
プロピルデカヒドロキノリン−３−カルボン酸エチル 水１００ｍｅと濃塩酸２０ｍｅの溶液中、ｒａｃ−（３
β、４ａα、８ａβ）−１−プロピルスピロ〔デカヒド
ロキノリン−６，２’−（１’　、　３’−ジオキソラ
ン）〕−〕３−カルボン酸エチル製造例１９）１．０ｙ
を、室温で加水分解し、標記化合物を得る。

実施例３６ ｒａｃ−（４ａβ、７β、８ａα）−２−アミノ−５−
ブロビル−４，４ａ　、　５．６．７．８．８　ａ　、
　９−オクタヒドロチアゾロ［４，５−ｙｌキノリン−
７−カルボン酸エチル 実施例３の一般的方法によりｒａｃ−（３β、４ａα、
８ａβ）−６−オキソ−１−プロピルデカヒドロキノリ
ン−３−カルボン酸エチル（製造例２４）から標記化合
物を得る。

質量スペクトル：ｍ／ｅ＝３２３゜ 実施例３７ ｒａｃ−（４ａβ、７β、８ａα）−７−（２−アミノ
−５−′プロピルー４．４　ａ　、　５．６．７．８．
８　ａ　、　９．−オクタヒドロチアゾロ［４，５−１
；’）キノリン）メタノール ｒａｃ−（４ａβ、７β、８ａα）−２−アミノ−５−
プロピル−４，４ａ　、　５．６．７．８．８　ａ　、
　９−オクタヒドロチアゾロ（４，５−ｙｌキノリン−
７−カルボン酸エチル（実施例３６）５２０〜（１，６
ミリモル）を、ＴＨＦ７Ｓｍｅ中、水素化ジイソブチル
アルミニウム（塩化メチレン中）１Ｍ溶液８．０　ｍｅ
で還元し、標記化合物を碍る。

質量スペクトル：ｍ／ｅ＝２８１゜ ＩＲ：３２９７．３１０３．２９１８．１７６０．１５
４１ｃｍ　’。

実施例３８ ｒａｃ−（４ａβ、７β、８ａα）−７−（５−プロピ
ル−４，４ａ　、　５．６．７．８．８　ａ　、　９−
オクタヒドロチアゾロ［４，５−ｙ］キノリン）メタノ
ール実施例３．２の方法によりｒａｃ−（４ａβ、７β
、８ａα）−７−（２−アミノ−５−プロピル−４，４
ａ　。

５、６．７．８．８　ａ　、　９−オクタヒドロチアゾ
ロ［４，５−２〕キノリン）メタノール（実施例３７）
から標記化合物を得る。

質量スペクトル：ｍ／ｅ＝２６６゜ ＩＲ：３４０５．１６５０ｃｍ−’。

製造例２５ ８−〔（フェニルメチル）アミノ］−１，４−ジオキサ
スピロ（４，５］デセー７−エンー７−カルボン酸エチ
ル ８−オキソ−１，４−ジオキサスピロ（４，５）デカン
−７−カルボン酸エチル３５２．８ｐ（１，６モル）ヲ
エチルアルコール１５００ｍｅ＋Ｃ溶解シ、ヘンシルア
ミン３６５５７（３，６モル）を加える。混合物を攪拌
し、約２時間約５０℃８こ加温した後。

川にベンジルシアミン当１（１７１；’、１−６モル）
を加える。混合物を水に注ぐ。生成物を塩化メチレンで
抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥、蒸発させて油状物を得
る。減圧下（０，１ｍｔｎＨ９）、６０〜６５℃で過剰
のベンジルアミンを留去し、生成物を含む蒸留器内残留
物が１１０℃；こ達するのを許容する。これをメタノー
ルで（１：１容量に）希釈する。この混合物が冷えるの
を許容し、生成した白色結晶３９５．４ｙを戸数する。

母液から２番晶として黄褐色結晶７５．６ｙを単離し、
標記化合物全量４７１．０ｙを得る。

製造例２６ ８−〔（フェニルメチル）アミノ］−１，４−ジオキサ
スピロ［４，５１デカン−７−カルボン酸エチル エタノール４０００ｒｎｅ１こ、８−〔（フェニルメチ
ル）アミノ］−１，４−ジオキサスピロ（４，５）−デ
セー７−エンー７−カルボン酸エチル３９５゜４ｙ（１
，３モル）と酢酸７５、Ｏｍｉ’（１，３モル）を加え
る。水素化シアノホウ素ナトリウム８２．０ｙ（１，３
モル）を少量づつ３時間に渡って添加する。混合物を一
夜攪拌後、水１こ注ぐ。ｐＨ１０１こ調節し、生成物を
塩化メチレンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥、蒸発さ
せ、小さい清澄な固まりを含む黄色油状物を得る。これ
をＴ　Ｈ，Ｆに溶解し、３インチの塩基性アルミナ；こ
通し、ＴＨＦでよく洗浄する。このヂ液を蒸発させ、黄
緑色油状物として標記生成物３９７．２９（９９，９％
）を得る。

製造例２７ ８−アミノ−１，４−ジオキサスピロ（４，５］デカン
−７−カルボン酸エチル ８−〔（フェニルメチル）アミノ］−１，４−ジオキサ
スピロ（４，５１デカン−７−カルボン酸エチル３９７
．２９（１，３モル）を、エタノール２５６３ｍｅおよ
び５％パラジウム／活性炭８０ｙと合し、５０　ｐｓｉ
の下に４５〜５０℃で６時間水素化する。触媒を戸去し
、Ｐ液を蒸発させる。塩化メチレンに溶解し、沈殿した
半固体を戸別する。ｐ液を蒸発させて標記生成物２７７
．７ｙ（９７，４％）を得る。

製造例２８ ８−アミノ−ｔｒａｎＳ　−１，４−ジオキサスピロ〔
４，５〕デカン−７−カルボン酸エチル金属ナトリウム
２７．７　ｙ（１，２モル）とエタノール１０１００Ｏ
を反応させ１次いでエタノール４００ｍｅ中８−アミノ
−１，４−ジオキサスピロ（４，５］デカン−７−カル
ボン酸エチル１３７．７ｙ（０，６モル）を加える。混
合物を１．５時間還流後、室温に冷やし、水中に注ぎ、
塩基性にする。生成物を塩化メチレンで抽出し、硫酸ナ
トリウムで乾燥、蒸発させて標記生成物１１８．０９　
（８５，７％）を得る。

製造例２９ ８−（プロピルアミノ）　−ｔｒａｎｓ−１，４−ジオ
キサスピロ（４，５）デカン−７−カルボン酸エチル ８−アミノ−ｔｒａｎｓ−１，４−ジオキサスピロ〔４
，５〕デカン−７−カルボン酸エチル１１８．０ｙ（０
，５２モル）をＤＭＦ　１０００ｍｌ’ｌこ溶解し、炭
酸カリウム１０７ｙ（０，７７モル）と臭化プロピル１
５８．４９　（１，３モル）を加える。混合物を３時間
５０℃に加温し、水に注ぎ、水素イオン濃度をｐＨ１０
に調節する。生成物を塩化メチレンで抽出し、乾燥、蒸
発させて暗オレンジ色の油状物１３６ｙを得る。

製造例３０ ８−（（３−エトキシ−３−オキソプロピル）プロピル
アミノ）　−ｔｒａｎｓ　−１，４−ジオキサスピロ（
４，５］デカン−７−カルボン酸エチル８−（プロピル
アミノ）　−ｔｒａｎｓ　−１，４−ジオキサスピロ［
：４．５）デカン−７−カルボン酸エチル１２９．６ｐ
（０，４８モル）をエタノール１５００ｍｅｌこ溶解し
、アクリル酸エチル４７９９（４，８モル）を加える。

混合物を一夜還流後、更にアクリル酸エチル４７９に’
（４，８モル）を加える。混合物を２４時間還流し、こ
の時点で更に３番目のアクリル酸エチル４７９ｙ（４，
８モル）の追加を行ない、６０時間還流する。混合物を
室温に冷やし、本番こ注ぎ、水素イオン濃度をｐＨ１０
に調節する。生成物を塩化メチレンで抽出し、硫酸ナト
リウムで乾燥、蒸発させて粗生成物１７７．４ｙを得る
。これをＨＰＬＣで精製し、標記生成物１０２、ＩＰ（
５９，８％）を得る。

実施例３９ ４−オキソ−１−プロピル−ｔｒａｎｓ−スピロ〔デカ
ヒドロキノリン−６，２’−（１’　、　３’−ジオキ
ソラン）〕−〕３−カルボン酸エチ カリウムｔ−ブトキシド６１．６ｙ（０，５５モル）に
ＴＨＦ５００ｍｅを加え、この混合物番こ８−〔（３−
エトキシ−３−オキサプロピル）プロピルアミノ］−１
，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−７−カルボン
酸エチル９８．０ｙ（０，２７モル）のＴ　ＨＦ　５０
０　ｍｌ溶液をゆっくり添加する。混合物を氷に注ぎ、
水素イオン濃度をｐＨ１０に調節する。生成物を塩化メ
チレンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥、蒸発させて標
記生成物８７．２９（９７，７％）を得る。

本発明の化合物はプロラクチン抑制剤として有用であっ
て、それ故分娩後乳汁分泌および乳漏症のような不適当
な乳汁分泌の処置に使用することができる。プロラクチ
ン分；必沿を減少させるのが望ましい症状の処置）こお
ける本発明化合物の有用性の証明として、以下；こ説明
の処理法により本発明化合物がプロラクチンを抑制する
ことが明らかとなった。

体重約２００ｙのスプレーグ・ドウレイ（Ｓｐｒａｇｕ
ｅ−Ｄａｗｌｅｙ　）種の成雄ラットを、制御された照
明（午前６時から午後８時まで照明）設備を有する空調
室内に収容し、任意に実験室用飼料および水を与える。

レセルピン処理した雄ラットに試験化合物５０μｇ／に
９投与する試験において、試験用薬剤投与１８時間前；
こ、各ラットｉこレセルピン２．０ｆｎ９の水性＠濁液
を腹腔内注射する。レセルピン処理の目的は、プロラク
チン分泌量を一律に上昇させるよう≦こ保つためである
。レセルピン処理しない雄ラットに試験化合物１０００
μｇ／ｌを投与する試験において、上記レセルピン投与
処理は省略する。試験化合物は、これを１０％エタノー
ル蚤こ溶解し、腹腔内注射シこより投与する。

各化合物を、１０匹のラットから成る１群に対し各投与
量で投与し、１０匹の無投与雄ラットから成る対照群に
対し１０％エタノールの等量を投与する。処理して１時
間後、すべてのラットを断言し、血清のうち１５０μｊ
のプロラクチ７分析を行なう。

処理したラットのプロラクチン濃度と対照ラットのプロ
ラクチン濃度との差異（対照ラットのプロラクチン濃度
で割った値）は、これを１００倍したときの本発明化合
物番こ帰因するプロラクチ、フ分泌の抑制％の数字を与
える。これらの抑制％を表１に示す。

ドーハミン作働薬は、パーキンソン症候群の処置のため
に有用な化合物を明らかにするよう番こ設計された試験
法における６−ヒドロキシドーパミンの傷害を受けたラ
ットの旋回挙動（ｔｕｒｎｉｎｇｂｅｈａｖｉｏｒ　）
　）こ影響を及ぼすことが見いだされている。この試験
において、アンガースチット（Ｕｎｇｅｒｓｔｅｄｔ　
）およびアーバスノット（Ａｒｂｕｔｈ−ｎｏｔｔ　）
　ニブレイン・リサーチ（Ｂｒａｉｎ　Ｒｅｓ、）第２
４巻４８５頁（１９７０年）Ｉこ記載の方法で作られる
ように、点質新線状体（ｎｉｇｒｏｎｅｏｓｔｒｉａｔ
ａｌ）傷害のラットを使用する。ドー、パミン作働活性
および血液脳関門を通して脇線条体に入る作用を有する
化合物は、ラットの障害側に対側性の円状旋回を引起こ
させる原因となる。化合物から他の化合物に変える間の
待ち時間後、旋回回数を１５分間に渡って勘定する。

このような試験Ｓこより得られた結果を代表的化合物８
こついて表１に示す。表において、１欄は実施例番号に
より得られた化合物名を示す。２および３欄はレセルピ
ン処理した雄ラットの化合物５０μｇ／に９投与および
無しセルピン処理雄ラットの化合物１０００μｇ／に７
投与におけるプロラクチン抑制％、４欄は旋回挙動を現
わす供試ラットの％を示す。

表１ 表１（つづき） ２３（ＩＨ）　　−８３− ２３（２Ｈ）−８４− 注（ａ）レセルピン処理した雄ラットの５０μｇ／に９
投与による＋ｆｎ清中プロラクチン濃度の対照ラットか
らの減少％。

田しセルピン無処置の雄ラットの１０００μｇ／〜投与
による血清中プロラクチン濃度の対照ラットからの減少
％。

血液脳関門を通り、脳；こ入ったドーパミン作動薬は、
３，４−ジヒドロキシフェニルｆｆ１（ＤＯＰＡＣ）お
よびホモバニリン酸のようなドーパミン代謝物質の脳内
濃度を減少させることが証明されている。ベリー（Ｐｅ
ｒｒｙ）およびフラー（Ｆｕｌｌｅｒ　）：ソサエテイ
・オブ・ニュウロサイエンス・アブストラクト（Ｓｏｃ
、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ、　Ａｂｓｔｒ、）第５巻３４８頁
（１９７９手）（こ記載の試験は、化合物の有する脳内
ドーパミン代謝物質濃度に及ぼす効果を評価することが
できる。本発明化合物を上記試験法に従って試験し、代
表的化合物の結果を表２に示す。

脳に入ったドーパミン作動薬は、血清コルテコステロン
濃度の上昇を起こぎ、せる。本発明化合物を、ソレム（
Ｓｏｌｅｍ）およびブリンク−ジョンセン（Ｂｒｉｎｋ
−ｇｏｈｏｎｓｅｎ　）　　：スカンジナビアン・ジャ
ーナル・オブ・クリニカル・ラボラトリ−・インベステ
ゲイション（５ｃａｎｄ、　Ｊ　、　ＣＩ　ｉｎ、Ｌａ
ｂ。

Ｉｎｖｅｓｔ、）　（サツプルメント（５ｕｐｐｌ　、
）　８０　）　１７：１（１９６５年）の試験法に従っ
て試験し、血清コルテコステロン濃度に及ぼす化合物の
効果を決定する。代表的化合物の結果を表２に示す。

表中、１欄は実施例番号により表わされる化合物塩、２
および３欄は脳内ドーパミン代謝物質濃度を改変する最
小有効投与量、および４欄は血清コルテコステロン上昇
を起こさせる最小有効投与量を示す。

表２ 注（ａｔＰＯＰＡＣ＝３．４−ジヒドロキシフェニル酢
酸、（ｂｌ　ＨＶ　Ａ　＝ホモバニリン酸。

実施例１および１４の化合物は末梢選択的ドーパミン作
動薬である。これらの化合物は血液脳関門により保護さ
れない組織である下垂体上のドーパミン受容体の活性化
により血清プロラクチン分泌を抑制する活性を有する。

これらの化合物は６−ヒドロキシドーパミン障害のラッ
トの旋回挙動を引起こさないか、または血液脳関門によ
り保護される脳領域内に介在する活動物質であるドーパ
ミン代謝物質もしくは血清コルテコステロンの濃度変化
の原因となる。これらの化合物は中枢ドーパミン作動性
副作用の原因となることなく、プロラクチン分泌を抑制
する効用を有する。

また本発明化合物は次の実験で朝明されるように、自発
性高血圧ラットの面圧を減少させる。

体重約３００ｙの成雄の自発性高血圧ラット（ＳＨＲ）
にューヨーク州ジャーマンタウン（Ｇｅｒｍａｎｔｏｗ
ｎ　）タコニック・ファームス（Ｔａｃｏｎｉｃ　Ｆａ
ｒｍｓ　）　）を、ベントパルビタールナトリウム（６
０■／Ｋｇ）で麻酔処理（腹腔内）する。気管にカニユ
ーレ挿着し、この５ＨＲｉこ室内空気を呼吸させる。ス
タサム（Ｓｔａｔｈａｍ）変換器（Ｐ２３ＩＤ）を用い
、カニユーレ挿着した頚動脈から拍動動脈面圧を測定す
る。平均動脈面圧を、（拡張期血圧）＋（１／３脈圧）
として測定する。薬剤溶液を大腿血管に装着したカテー
テルから投与（静脈内）する。動脈血圧を多重チャンネ
ルオシログラ゛フ（Ｂｅｃｋｍａｎ　　Ｍｏｄｅｌ　　
Ｒ５１１Ａ　）上に記録する。外科的処置の後、準備の
釣り合い保持のため１５分間経過時間を置く。

次頁の表３は本発明の代表的化合物の試駆結果を示す。

表３中、１欄は実施例番号による化合物塩、および２，
３．４．５．６．７欄はそれぞれ０．１．１．１０．１
００．１，０００．１０，０００μｇ／Ｋｐ　　投与量
における血圧の％変化を示す。

本発明化合物は、これを治療目的で下記のよう番こ種々
の薬剤型で投与する。

硬質ゼラチンカプセル剤を次の成分から製剤する（数字
は■／カプセル量）： 活性化合物０．１〜２η；乾燥殿粉２００η；ステアリ
ン酸マグネシウム１０ＴＩｔ９゜上記成分を混合し、硬
質ゼラチンカプセル中に充填する。

錠剤を次の成分から製剤する（数字はｒｎｙ／錠量）： 活性化合物０．１〜２η；微結晶セルロース４００■１
フユームド二酸化珪素１０η；ステアリン酸５η。

これらの成分を混合し、圧縮して製錠する。

別法として、錠剤１個当り活性成分０．１〜２■を含む
次の成分から下記のように錠剤を製する：活性化合物ｏ
、ｉ〜２ｍｙ；殿粉４５ｗ１；微結晶セルロース３５■
；ポリビニルピロリドン（水中１０％溶液として）４ｒ
ｎｇ；ナトリウムカルボキシメチル殿粉４．５■；ステ
アリン酸マグネシウム０．５■；タルク１■。

活性成分、殿粉およびセルロースを高４５メツシユＵ、
Ｓ、　ｌｉｔこ通し、完全Ｓこ混和する。この粉末とポ
リビニルピロリドン溶液を混合し、＆１４メツシュＵ、
Ｓ、　＃に通す。得られた粒状物を５０〜６０℃で乾燥
し、朧１８メツシュＵ、Ｓ、篩に通す。予め＆６０メツ
シュＵ、Ｓ、篩誓こ通したナトリウムカルボキシメチル
殿粉、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクを上記粒
状物に加え、混和した後、打錠機で圧縮して錠剤を得る
。

カプセル１個当り薬物０．１〜２〜を含み１次の成分か
ら成るカプセル剤を製剤する： 活性成分０．１〜２■；殿粉５９　ｍ９　；微結晶セル
ロース５９７Ｆ＋Ｐｉステアリン酸マグネシウム２■。

活性成分、セルロース、殿粉およびステアリン酸マグネ
シウムを混和し、盃４５メツシュＵ、Ｓ。

篩に通し、硬質ゼラチンカプセル中に充填する。

懸濁薬１投与単位５ｍｅ当り薬物０．１〜２■を含み、
次の成分から成る懸濁液剤を製剤する：活性成分０．１
〜２■；ナトリウム力ルボキシメチルセルロース５０７
ｎＩｉ；シロップ１．２５ｒｎｅ：安息香酸溶液０．１
０　ｍｅ　；香料（必要量）−着色剤（必要量）；５ｍ
ｅになる量の純水。

薬物を＆４５メツシュＵ、Ｓ、ｌｌに通し、ナトリウム
カルボキシメチルセルロースとシロッフヲ混合し、滑ら
かなペーストを製造する。安息香酸溶液、香料および着
色剤を若干量の水で希釈し、上記ペーストに、攪拌しな
がら加える。次いで充分量の水を加えて所望のｇ量にす
る。

経口投与のため、活性薬物単位投与剤型当り約０．１〜
約２ｍ９を含む錠剤、カプセル剤または懸濁液剤を、１
日当り０．３〜８〜、もしくは体重７５匂につき約４．
０〜約１０７　ｍｃｇ　／Ｋｉ９　　の活性薬剤投与量
で１日３〜４回に分けて投与する。静脈内投与量は約０
．１〜約１００　ｍｃｇ／に？である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式： ▲数式、化学式、表等があります▼〔１〕 〔式中、▲数式、化学式、表等があります▼で示される
   環部分は （ａ）▲数式、化学式、表等があります▼（ｂ）▲数式
   、化学式、表等があります▼ （ｃ）▲数式、化学式、表等があります▼（ｄ）▲数式
   、化学式、表等があります▼ （ｅ）▲数式、化学式、表等があります▼または（ｆ）
   ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される環部分（環部分中、Ｒ＾１＾０＾ａは水素ま
   たは（Ｃ＿１〜Ｃ＿３）アルキル、Ｒ＾１＾１およびＲ
   ＾１＾２はそれぞれ個別に水素または（Ｃ＿１〜Ｃ＿３
   ）アルキル、Ｒ＾１＾３は水素、ＮＲ＾１＾１Ｒ＾１＾
   ２または（Ｃ＿１〜Ｃ＿３）アルキル）を表わし； Ｃ環とＤ環はトランス結合であり； Ｒ＾１は（Ｃ＿１〜Ｃ＿３）アルキル、アリルまたはシ
   クロプロピルメチルを表わし； Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４およびＲ＾５は次の４項目のう
   ちのいずれか１項目中に示される基を表わす：（１）Ｒ
   ＾３、Ｒ＾４およびＲ＾５は水素、Ｒ＾２はＣＨ＿２Ｏ
   Ｈ、ＣＨ＿２ＯＣＨ＿３、ＣＨ＿２ＳＣＨ＿３、ＣＨ＿
   ２ＳＯＣＨ＿３、ＣＨ＿２ＳＯ＿２ＣＨ＿３、ＣＯ＿２
   Ｒ＿６またはＣＯＮＲ＾７Ｒ＾８（基中、Ｒ＾６はＨ、
   （Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルキルまたはベンジル、Ｒ＾７お
   よびＲ＾８は個別に水素、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルキル
   、フェニル、ベンジルまたはフェネチルであるが、但し
   ｒａｃ−（４ａβ，７β，８ａα）−４，４ａ，５，６
   ，７，８，９−オクタヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ〔３，４
   −ｇ〕キノリン類、ｒａｃ−（４ａβ，７β，８ａα）
   −４，４ａ，５，６，７，８，９−オクタヒドロ−１Ｈ
   −ピラゾロ〔３，４−ｇ〕キノリン類およびｒａｃ−（
   ４ａβ，７β，８ａα）−４，４ａ，５，６，７，８，
   ９−オクタヒドロピロロ〔３，４−ｇ〕キノリン類を除
   く、（２）Ｒ＾２はＣＨ＿２ＯＨ、ＣＨ＿２ＯＣＨ＿３
   、ＣＨ＿２ＳＣＨ＿３、ＣＨ＿２ＳＯＣＨ＿３、ＣＨ＿
   ２ＳＯ＿２ＣＨ＿３、ＣＯ＿２Ｒ＾６またはＣＯＮＲ＾
   ７Ｒ＾８（基中、Ｒ＾６、Ｒ＾７およびＲ＾８は前記と
   同意義）、Ｒ＾３は水素、Ｒ＾４およびＲ＾５はこの双
   方を合して形成される二重結合、 （３）Ｒ＾２、Ｒ＾４およびＲ＾５は水素、Ｒ＾３はＯ
   Ｈ、ＮＨ＿２、ＮＨＣＯＲ＾９またはＮＨＳＯ＿２ＮＲ
   ＾９Ｒ＾１＾０（基中、Ｒ＾９およびＲ＾１＾０は個別
   にＨ、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルキルまたはフェニル）、
   または （４）Ｒ＾２およびＲ＾４は水素、Ｒ＾３およびＲ＾５
   はこの双方を合して形成される＝Ｏまたは−ＮＯＨであ
   る〕 で示されるピラゾロ〔３，４−ｇ〕キノリン、ピリド〔
   ２，３−ｇ〕キナゾリン、チアゾロ〔４，５−ｇ〕キノ
   リン、オキサゾロ〔４，５−ｇ〕キノリン、またはピロ
   ロ〔３，４−ｇ〕キノリン誘導体またはこれらの塩類。 ２、ピラゾロ〔３，４−ｇ〕キノリン誘導体である特許
   請求の範囲第１項記載の化合物。 ３、ピリド〔２，３−ｇ〕キナゾリン誘導体である特許
   請求の範囲第１項記載の化合物。 ４、チアゾロ〔４，５−ｇ〕キノリン誘導体である特許
   請求の範囲第１項記載の化合物。 ５、Ｒ＾１がｎ−プロピルである特許請求の範囲第１〜
   ４項のいずれかに記載の化合物。 ６、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４およびＲ＾５が特許請求の
   範囲第１項中の（１）項に示される基である特許請求の
   範囲第１〜４項のいずれかに記載の化合物。 ７、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４およびＲ＾５が特許請求の
   範囲第１項中の（２）項に示される基である特許請求の
   範囲第１〜４項のいずれかに記載の化合物。 ８、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４およびＲ＾５が特許請求の
   範囲第１項中の（３）項に示される基である特許請求の
   範囲第１〜４項のいずれかに記載の化合物。 ９、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４およびＲ＾５が特許請求の
   範囲第１項中の（４）項に示される基である特許請求の
   範囲第１〜４項のいずれかに記載の化合物。 １０、式： ▲数式、化学式、表等があります▼〔１２ａ〕 〔式中、Ｒ＾１は（Ｃ＿１〜Ｃ＿３）アルキル、アリル
   またはシクロプロピルメチル、Ｒ＾２は水素、ＣＨ＿２
   ＯＨ、ＣＨ＿２ＯＣＨ＿３、ＣＨ＿２ＳＣＨ＿３、ＣＨ
   ＿２ＳＯＣＨ＿３、ＣＨ＿２ＳＯ＿２ＣＨ＿３、ＣＯ＿
   ２Ｒ＾６またはＣＯＮＲ＾７Ｒ＾８（基中、Ｒ＾６は水
   素、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルキルまたはベンジル、Ｒ＾
   ７およびＲ＾８は個別に水素、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アル
   キル、フェニル、ベンジルまたはフェネチル）、Ｒ＾３
   は水素、ＯＨ、ＮＨ＿２、ＮＨＣＯＲ＾９またはＮＨＳ
   Ｏ＿２ＮＲ＾９Ｒ＾１＾０（基中、Ｒ＾９およびＲ＾１
   ＾０は個別に水素、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルキルまたは
   フェニル）、もしくはＲ＾３はＲ＾５と合して形成され
   る＝Ｏまたは＝ＮＯＨ、Ｒ＾４およびＲ＾５は双方が水
   素、またはこの双方が合して形成される炭素−炭素結合
   （ただしＲ＾５がＲ＾３と合して＝Ｏまたは＝ＮＯＨを
   形成するとき、Ｒ＾４は水素）である。 但しＲ＾２およびＲ＾３はその一方は水素、他方は水素
   ではなく、また化合物の関係立体化学的配置が（３β，
   ４ａα，８ａβ）である場合、Ｒ＾２はＣＯ＿２Ｒ＾６
   ではない。〕 で示される６−オキソ−ｔｒａｎｓ−１，２，４ａ，５
   ，６，７，８，８ａ−オクタヒドロキノリン誘導体また
   は６−オキソ−ｔｒａｎｓ−デカヒドロキノリン誘導体
   。 １１、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾１は（Ｃ＿１〜Ｃ＿３）アルキル、アリル
   またはシクロプロピルメチル、Ｒ＾６は（Ｃ＿１〜Ｃ＿
   ４）アルキルまたはベンジル、Ｒ＾１＾５およびＲ＾１
   ＾６は（Ｃ＿１〜Ｃ＿３）アルキルまたはその双方を合
   して形成される−（ＣＨ＿２）＿ｎ−（ここにｎは２〜
   ４）である〕で示されるｔｒａｎｓ−デカヒドロキノリ
   ン誘導体。 １２、第１〜９項のいずれかの化合物を、薬学的に許容
   される担体または希釈剤と組合わせることから成る薬理
   学的製剤。 １３、（ａ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４およびＲ＾５
   は前記と同意義〕 で示される７−ジメチルアミノメチレン−６−オキソ−
   ｔｒａｎｓ−キノリン誘導体と、ヒドラジンまたは式：
   ＮＨ＿２ＮＨ＿Ｒ＾１＾０＾ａ〔式中、Ｒ＾１＾０＾ａ
   は水素または（Ｃ＿１〜Ｃ＿３）アルキルを表わす〕で
   示されるヒドラジン誘導体を反応させてピラゾロ〔３，
   ４−ｇ〕キノリン誘導体〔１〕（ここにＢ環は前記（ａ
   ）または（ｂ）に示す環）を得るか、もしくは化合物〔
   ７ａ〕とグアニジンまたは式：▲数式、化学式、表等が
   あります▼ で示されるグアニジン誘導体を反応させてピリド〔２，
   ３−ｇ〕キナゾリン誘導体〔１〕（ここにＢ環は前記（
   ｃ）に示す環）を得るか、または （ｂ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４およびＲ＾５
   は前記と同意義〕 で示される７−ブロモ−６−オキソ−ｔｒａｎｓ−キノ
   リン誘導体と、チオ尿素または式：Ｒ＾１＾３＾ａ−Ｃ
   ＮＨ＿２〔式中、Ｒ＾１＾３＾ａは（Ｃ＿１〜Ｃ＿３）
   アルキルまたはＮＲ＾１＾１Ｒ＾１＾２（Ｒ＾１＾１お
   よびＲ＾１＾２は前記と同意義）を表わす〕で示される
   チオアミド体を反応させてチアゾロ〔４，５−ｇ〕キノ
   リン誘導体〔１〕（ここにＢ環は前記（ｄ）に示す環、
   Ｒ＾１＾３は（Ｃ＿１〜Ｃ＿３）アルキルまたはＮＲ＾
   １＾１Ｒ＾１＾２である）を得るか、もしくは尿素を反
   応させてオキサゾロ〔４，５−ｇ〕キノリン誘導体〔１
   〕（ここにＢ環は前記（ｅ）に示す環）を得るか、また
   は （ｃ）チアゾロ〔４，５−ｇ〕キノリン誘導体〔１〕（
   ここにＢ環は前記（ｄ）に示す環、Ｒ＾１＾３はＮＲ＾
   １＾１Ｒ＾１＾２である）の一級アミノ基をジアゾ化し
   、このジアゾニウム塩を次亜リン酸で処理して対応する
   チアゾロ〔４，５−ｇ〕キノリン誘導体〔１〕（ここに
   Ｂ環は前記（ｄ）に示す環、Ｒ＾１＾３は水素である）
   を得るか、または （ｄ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼〔１０〕 〔式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４およびＲ＾５
   は前記と同意義〕 で示される２−アセチル−ピロロ〔３，４−ｇ〕キノリ
   ン化合物を塩基性条件下に加水分解してピロロ〔３，４
   −ｇ〕キノリン誘導体〔１〕（ここにＢ環は前記（ｆ）
   に示す環）を得るか、または （ｅ）化合物〔１〕（Ｒ＾２はＣＯ＿２Ｒ＾６＾ａ、Ｒ
   ＾６＾ａは（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルキルまたはベンジル
   ）を加水分解して対応する化合物〔１〕（Ｒ＾２はＣＯ
   ＿２Ｈ）を得るか、または （ｆ）化合物〔１〕（Ｒ＾２はＣＯ＿２Ｒ＾６）を還元
   して対応する化合物〔１〕（Ｒ＾２はＣＨ＿２ＯＨ）を
   得るか、または （ｇ）化合物〔１〕（Ｒ＾２はＣＨ＿２ＣｌまたはＣＨ
   ＿２Ｂｒ）からそのハロゲン部分をメチルメルカプチド
   で置換して対応する化合物〔１〕（Ｒ＾２はＣＨ＿２Ｓ
   ＣＨ＿３）を得るか、または （ｈ）化合物〔１〕（Ｒ＾２はＣＨ＿２ＳＣＨ＿３）を
   酸化して対応する化合物〔１〕（Ｒ＾２はＣＨ＿２ＳＯ
   ＣＨ＿３）を得るか、または （ｌ）化合物〔１〕（Ｒ＾２はＣＨ＿２ＳＣＨ＿３また
   はＣＨ＿２ＳＯＣＨ＿３）を酸化して対応する化合物〔
   １〕（Ｒ＾２はＣＨ＿２ＳＯ＿２ＣＨ＿３）を得るか、
   または（ｍ）式：ＮＨＲ＾７Ｒ＾８で示されるアミンを
   エステル体〔１〕（Ｒ＾２はＣＯ＿２Ｒ＾６）でアシル
   化して化合物〔１〕（Ｒ＾２はＣＯＮＲ＾７Ｒ＾８）を
   得るか、または（ｎ）化合物〔１〕（Ｒ＾３はＮＨＣＯ
   Ｒ＾９）を加水分解して対応する化合物〔１〕（Ｒ＾３
   はＮＨ＿２）を得るか、または （ｏ）化合物〔１〕（Ｒ＾３はヒドロキシ）を酸化して
   対応する化合物〔１〕（Ｒ＾３およびＲ＾５は双方を合
   して形成されるオキソ）を得るか、または （ｐ）化合物〔１〕（Ｒ＾３およびＲ＾５は双方を合し
   て形成されるオキソ）をヒドロキシルアミンまたはその
   塩と反応させて化合物〔１〕（Ｒ＾３およびＲ＾５は双
   方を合して形成されるヒドロキシイミノ）を得るか、ま
   たは （ｑ）化合物〔１〕（ただしＲ＾１は水素）を臭化アリ
   ルまたは塩化アリルでアルキル化して対応する化合物〔
   １〕（Ｒ＾１はアリル）を得るか、または（ｒ）化合物
   〔１〕の塩を形成させる ことを特徴とする前記第１項記載の化合物〔１〕の製造
   法。 １４、前記第１３項記載の製造法により製せられるすべ
   ての化合物〔１〕。