CN87104651A - Bcd三环麦角灵部分结构类似物 - Google Patents

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Abstract

7-或8-取代的、部分氢化的吡唑并[3，4-g]喹啉、噻唑并[4，5-g]喹啉、唑并[4，5-g]喹啉和吡咯并[3，4-g]喹啉衍生物，以及8-或9-取代的、部分氢化的吡啶并[2，3-g]喹唑啉衍生物是D-2多巴胺促效药。6-氧-1-取代的八氢喹啉和6-氧-1-取代的十氢喹啉，在它们的3-或4-位上还有取代基是用来制备多巴胺促效药的中间体。4，6-二氧-1-取代的十氢喹啉-3-羧酸酯的缩醛使前述化合物的合成成为可能。

Description

本发明涉及麦角灵类似物，更具体地说是涉及BCD三环麦角灵部分结构类似物，制备这些类似物所用的中间体以及这些类似物作为多巴胺促效药的应用。
麦角灵环是具有下述结构的四元环：
Figure 87104651_IMG10
已知某些取代的麦角灵是D-2多巴胺促效药，它们具有抑制催乳激素分泌和很好地影响帕金森氏综合症的临床症状的能力。例如，在上述结构中，当R是正丙基，R′是甲硫甲基，R″是氢时，这一取代的麦角灵已被称为硫丙麦角林（pergolide）。这在美国专利4166182中已经公开。用硫丙麦角林对帕金森氏综合症患者的治疗和对某些循环催乳激素过剩的症状（例如乳溢和不适当的泌乳）进行临床试验。另一类麦角灵药物是α-溴麦角隐亭，一般称为溴隐亭。这在美国专利3752814和3752888中已经公开。对溴隐亭，R″是溴，R是甲基，R′是麦角隐亭侧链。两种麦角灵都是D-2多巴胺促效药，但溴隐亭以及在较小程度上也包括硫丙麦角林还具有某些α阻断活性。
BCD三环麦角灵部分结构化合物具备以下结构式：
Figure 87104651_IMG11
其中R是低级烷基的化合物已经合成并已在Bach等人的J.Med.Chem.，23卷，481页（1980）和美国专利4235909中公开。这些产品是作为由上述对映体及其镜象一起组成的外消旋体被制备的。在这两种对映体中，R′取代基处于平键。这些化合物显示催乳激素抑制和大鼠转圈（rat-turning）行为试验的活性，说明存在D-2多巴胺促效药活性。Bach等人在J.Med.Chem.，23卷，481页（1980）和在美国专利4198415号中还公开了C-1碳被氮原子取代形成吡唑环的有关化合物，这些吡唑并喹啉也是D-2多巴胺促效药，也是仅以外消旋体的形式被制备的，其中每种对映体的R′取代基都处于平键。
本发明提供吡唑并〔3，4-g〕喹啉，吡啶并〔2，3-g〕喹唑啉，噻唑并〔4，5-g〕喹啉，噁唑并〔4，5-g〕喹啉，或吡咯并〔3，4-g〕喹啉衍生物及其盐，结构式如下：
Figure 87104651_IMG12
其中R10a是氢或（C1-C3）烷基;R11和R12各自是氢或（C1-C3）烷基;R13是氢，NR11R12或（C1-C3）烷基;
C和D环是反式稠合的。
R1是（C1-C3）烷基，烯丙基，或环丙基甲基，
R2，R3，R4和R5如下面各项所定义：
1）R3，R4和R5是氢;R2是CH2OH，CH2OCH3，CH2SCH3，CH2SOCH3，CH2SO2CH3，CO2R6或CONR7R8，其中R6是H，（C1-C4）烷基，或苄基，R7和R8各选自氢，（C1-C4）烷基，苯基，苄基，和苯乙基;但要排除下列化合物：
rac-（4aβ，7β，8aα）-4，4a，5，6，7，8，9-八氢-2H-吡唑并〔3，4-g〕喹啉，
rac-（4aβ，7β，8aα）-4，4a，5，6，7，8，9-八氢-1H-吡唑并〔3，4-g〕喹啉，和
rac-（4aβ，7β，8aα）-4，4a，5，6，7，8，9-八氢-吡咯并〔3，4-g〕喹啉;或
2）R2是CH2OH，CH2OCH3，CH2SCH3，CH2SOCH3，CH2SO2CH3，CO2R6，或CONR7R8，其中R6，R7和R8如上定义，R3是氢，R4和R5结合成双键，或
3）R2，R4，R5是氢，R3是OH，NH2，NHCOR9或NHSO2NR9R10，其中R9和R10各选自H，（C-C）烷基，和苯基;或
4）R2和R4是氢，R3和R5结合形成＝O或＝NOH。
本发明包括下述结构式为（2a）和（2b）的BCD三环麦角灵部分结构类似物及其可作药用的酸加成盐，
Figure 87104651_IMG14
其中R1是（C1-C3）烷基，烯丙基或环丙基甲基;
R2是CH2OH，CH2OCH3，CH2SCH3，CH2SOCH3，CH2SO2CH3，CO2R6或CONR7R8，其中R6是氢，（C1-C4）烷基或苄基，R7和R8各选自氢，（C1-C4）烷基，苯基，苄基，和苯乙基;
B的定义和式（1）中的相同，式（2a）和式（2b）的化合物是对映体，以后提及“式（2）化合物”时，意指外消旋物。
本发明也包括具有下述结构式为（3a）和（3b）的BCD三环麦角灵部分结构类似物及其可作药用的酸加成盐，
Figure 87104651_IMG15
其中R1是（C1-C3）烷基，烯丙基，或环丙基甲基;
R2是CH2OH，CH2OCH3，CH2SCH3，CH2SOCH3，CH2SO2CH3，CO2R6或CONR7R8，其中R6是氢，（C1-C4）烷基或苄基，R7和R8各选自氢，（C1-C4）烷基，苯基，苄基和苯乙基;
Figure 87104651_IMG16
并且表示：
c）
Figure 87104651_IMG18
其中R11，R12和R13的定义和式（1）中的相同。式（3a）和（3b）化合物是对映体，并且“式（3）化合物”意指外消旋物。
式（1）化合物的可作药用的酸加成盐包括用无机酸得到的盐，这些无机酸有盐酸、硝酸、磷酸、硫酸、氢溴酸、氢碘酸、亚硝酸、亚磷酸等;还包括用无毒有机酸得到的盐，这些有机酸有脂族一元或二元羧酸、苯基取代的链烷酸、羟基链烷酸和链烷双酸、芳香羧酸、脂肪或芳香磺酸。这类可作药用的盐包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、氟化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、丁炔-1，4-二酸盐、己炔-1，6-二酸盐、苯甲酸盐、氯代苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、对苯二酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、氯苯磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、苯丙酸盐、苯丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、β-羟基丁酸盐、乙醇酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐及类似盐类。
用此处讨论的合成方法所制得的式（1）化合物为外消旋物。
当式（1）化合物中R2不是氢及R4和R5结合形成碳-碳单键时，生成的外消旋物由下述结构式所示的对映体组成：
Figure 87104651_IMG19
在对这些产品命名时，虽未明确指出是外消旋物，但应理解为这些产品都是外消旋物。因此，这类产品命名为：
a）反式-4，4a，5，6，8a，9-六氢-2H-吡唑并〔3，4-g〕喹啉，
b）反式-4，4a，5，6，8a，9-六氢-1H-吡唑并〔3，4-g〕喹啉，
c）反式-5，5a，6，7，9a，10-六氢吡唑并〔2，3-g〕喹唑啉，
d）反式-4，4a，5，6，8a-9-六氢噻唑并〔4，5-g〕喹啉，
e）反式-4，4a，5，6，8a，9-六氢噁唑并〔4，5-g〕喹啉，和
f）反式-4，4a，5，6，8a，9-六氢吡咯并〔3，4-g〕喹啉。
式（1）中R10a是氢的4，4a，5，6，8a，9-六氢-2H-吡唑并〔3，4-g〕喹啉（a）和相应的4，4a，5，6，8a，9-六氢-1H-吡唑并〔3，4-g〕喹啉表示一对互变异构体，而且这些互变异构体处于动态平衡中。因此，当提及一个互变异构体时，应理解为也包括另一个在内。
当化合物（1）中R3和R5结合形成＝0或＝NOH时，每种化合物也是以外消旋物的形式产生。同样，在命名这些化合物时，虽不明确指出，但也要如此理解。这些化合物命名为：
a）反式-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氢-2H-吡唑并〔3，4-g〕喹啉，
b）反式-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氢-1H-吡唑并〔3，4-g〕喹啉，
c）反式-5，5a，6，7，8，9，9a，10-八氢-吡啶并〔2，3-g〕喹唑啉，
d）反式-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氢噻唑并〔4，5-g〕喹啉，
e）反式-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氢噁唑并〔4，5-g〕喹啉，和
f）反式-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氢吡咯并〔3，4-g〕喹啉。
式（1）和式（2）中R10a是氢时的4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氢-1H-吡唑并〔3，4-g〕喹啉和相应的4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氢-2H-吡唑并〔3，4-g〕喹啉表示互变异构体，彼此以平衡状态存在。
当R3是OH、NH2、NHCOR9或NHSO2NR9R10时，式（1）化合物还有一个手性中心，处在连接R3取代基的碳原子上。此处公开的合成方法可以产生两种非对映体：一种是由对映体（5a）和（5b）组成，其中R3取代基处于直键，另一种由对映体（6a）和（6b）组成，其中R3取代基处于平键。
Figure 87104651_IMG20
Figure 87104651_IMG21
此处是在对映体（5a）名称前面加字头“rac”作为对映体（5a）和（5b）组成的外消旋物的名称。用字头（4aβ，8β，8aα），或者在喹唑啉时用（5aβ，9β，9aα）来标明对映体（5a）。因此。这类产品命名为：
a）rac-（4aβ，8β，8aα）-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氢-2H-吡唑并〔3，4-g〕喹啉，
b）rac-（4aβ，8β，8aα）-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氢-1H-吡唑并〔3，4-g〕喹啉，
c）rac-（5aβ，9β，9aα）-5，5a，6，7，8，9，9a，10-八氢吡啶并〔2，3-g〕喹唑啉，
d）rac-（4aβ，8β，8aα）-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氢-噻唑并〔4，5-g〕喹啉，
e）rac-（4aβ，8β，8aα）-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氢恶唑并〔4，5-g〕喹啉，和
f）rac-（4aβ，8β，8aα）-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氢吡咯并〔3，4-g〕喹啉。
此处在对映体（6a）名称前加字头“rac”作为对映体（6a）和（6b）组成的外消旋物的名称。用加字头（4aβ，8α，8aα）或（8aβ，9α，9aα）来标明对映体（6a）。因此，这类产品命名为：
a）rac-（4aβ，8α，8aα）-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氢-2H-吡唑并〔3，4-g〕喹啉，
b）rac-（4aβ，8α，8aα）-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氢-1H-吡唑并〔3，4-g〕喹啉，
c）rac-（5aβ，9α，9aα）-5，5a，6，7，8，9，9a，10-八氢吡啶并〔2，3-g〕喹唑啉，
d）rac-（4aβ，8α，8aα）-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氢噻唑并〔4，5-g〕喹啉，
e）rac-（4aβ，8α，8aα）-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氢噁唑并〔4，5-g〕喹啉，及
f）rac-（4aβ，8α，8aα）-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氢吡咯并〔3，4-g〕喹啉。
具有结构（2a）和（2b）的化合物为对映体，在用下面讨论的方法制备时，得到的是外消旋混合物。这些化合物命名为：
a）rac-（4aβ，7α，8aα）-4，4a，5，6，7，8，9-八氢-2H-吡唑并〔3，4-g〕喹啉，
b）rac-（4aβ，7α，8aα）-4，4a，5，6，7，8，9-八氢-1H-吡唑并〔3，4-g〕喹啉，
c）rac-（5aβ，8α，9aα）-5，5a，6，7，8，9，9a，10-八氢吡啶并〔2，3-g〕喹唑啉，
d）rac-（4aβ，7α，8aα）-4，4a，5，6，7，8，9-八氢噻唑并〔4，5-g〕喹啉，
e）rac-（4aβ，7α，8aα）-4，4a，5，6，7，8，9-八氢噁唑并〔4，5-g〕喹啉，和
f）rac-（4aβ，7α，8aα）-4，4a，5，6，7，8，9-八氢吡咯并〔3，4-g〕喹啉。
在每种对映体中，R取代基都处于直键。美国专利4198415号叙述了具有相同结构的化合物，但按该专利叙述的方法制得的外消旋混合物中，R2取代基处于平键。
具有结构（3a）和（3b）的化合物也是对映体，在用下面讨论的方法制备时得到的也是外消旋混合物。这些化合物命名为：
a）rac-（5aβ，8β，9aα）-5，5a，6，7，8，9，9a，10-八氢吡啶并〔2，3-g〕喹唑啉，
b）rac-（4aβ，7β，8aα）-4，4a，5，6，7，8，9-八氢噻唑并〔4，5-g〕喹啉，
c）rac-（4aβ，7β，8aα）-4，4a，5，6，7，8，9-八氢噁唑并〔4，5-g〕喹啉，
吡唑并〔3，4-g〕喹啉的制备
由式（7a）所示的7-二甲氨基亚甲基-6-氧代-反式喹啉衍生物与化合物NH2NHR10a（其中R10a是氢或者（C1-C3）烷基）反应可制得式（1）所示的吡唑并〔3，4-g〕喹啉衍生物。例如可用反应式Ⅰ说明式1的吡唑并〔3，4-g〕喹啉衍生物的制备方法：
Figure 87104651_IMG22
其中R1，R2，R3，R4和R5的定义同前，R10a是氢或（C1-C3）烷基。
适用于该反应的溶剂是极性有机溶剂，如C1-C4链烷醇，DMSO，DMF和乙腈。该反应在室温至回流温度下，最好在惰性气体氮气中进行。在反应式Ⅰ和以后的反应式的结构式中，喹啉环应被理解为反式稠合的环。下面的实例7，16，24，26和28将说明反应式Ⅰ中式（1）所示的吡唑并〔3，4-g〕喹啉的制备方法。
式（1）所示的吡唑并〔3，4-g〕喹啉衍生物也可通过把式（12a）所示的6-氧代-反式-喹啉衍生物进行甲酰化而制得，
其中R1，R2，R3和R4的定义同前，以甲酸（C1-C6）烷基酯，最好是甲酸乙酯，为甲酰化试剂，在碱存在下进行反应，得到相应的7-甲酰基-6-氧反式喹啉衍生物。所用的碱例如可以是碱金属的醇盐或氢化物，如叔丁醇钾或氢化钠，或乙醇钠。反应可用低级链烷醇或类似的极性无水有机化合物如THF，乙醚，或DMSO作为溶剂来进行。THF是较好的溶剂。虽然反应温度要求不严格，但可在约-20℃到回流温度范围内，最好在0℃到室温。这样制得的7-甲酰基-6-氧-反式喹啉衍生物与肼或（C1-C3）烷基取代的肼反应得到式（1）产品。不用分离7-甲酰基-6-氧-反式喹啉中间体便可进行这一步反应。这一反应可在大约0℃到回流温度下进行，最好在室温。这一过程用实例1，8，12，18，20和23加以说明。
吡啶并〔2，3-g〕喹唑啉的制备
如反应式Ⅱ所示，式（7a）的7-二甲氨基亚甲基-6-氧-反式喹啉衍生物（其中R1和R2的定义同前）和式
Figure 87104651_IMG24
（其中R11和R12各自表示氢或（C1-C3）烷基）的胍或胍衍生物反应，制得式（1）的吡啶并〔2，3-g〕喹唑啉衍生物：
Figure 87104651_IMG25
使用极性有机溶剂是适宜的，如（C1-C4）链烷醇，DMSO，DMF和乙腈。反应在室温到回流温度下，最好在惰性气氛如氮气下进行反应。式（1），（2）和（3）代表的吡啶并〔3，4-g〕喹唑啉类的制备方法用实例2，6，10，11，14，15，17，25，27，29和33-35加以说明。
制备吡咯并〔3，4-g〕喹啉
按反应式Ⅲ所示，使式（7a）的7-二甲氨基亚甲基-6-氧-反式喹啉衍生物与甘氨酸钾反应，然后用乙酸酐处理所得的中间产物，于是得到2-乙酰基吡咯并〔3，4-g〕喹啉化合物。再在乙醇中用乙醇钠进行碱式水解以除去此乙酰基，即制得式（1）所示的吡咯并〔3，4-g〕喹啉衍生物：
Figure 87104651_IMG26
制备7-二甲氨基亚甲基-6-氧-反式喹啉中间体
按反应式Ⅳ所示，使式（12a）的6-氧-反式喹啉衍生物与二甲基甲酰胺缩醛或者最好是三（二甲氨基）甲烷反应，制得用于本发明中制备吡唑并〔3，4-g〕喹啉、吡啶并〔2，3-g〕喹啉所需的式（7a）的7-二甲氨基亚甲基-6-氧-反式喹啉衍生物：
Figure 87104651_IMG27
其中R1，R2，R3，R4和R5定义如前，X是-N（CH3）2或OR14，R14是（C1-C8）烷基，（C5-C6）环烷基，（C3-C4）链烯基和（C3-C4）炔基。
制备式（7a）的7-二甲氨基亚甲基-6-氧-反式喹啉衍生物最好在非极性有机溶剂如甲苯中，使式（12a）的中间体与三（二甲氨基）甲烷反应。用此法制备式（7a）化合物的过程通过实例2，6，7，10，14，16，17，24，26和28加以说明，虽然在前面的结构中只列出一种对映体，但应当理解为制得的式（7a）化合物是外消旋物。对式（12a）中间体也是如此。
制备噻唑并〔4，5-g〕喹啉
式（1）所示的噻唑并〔4，5-g〕喹衍生生物（其中R13是NR11R12或（C1-C3）烷基）可这样制备：使式（13a）的7-溴-6-氧-反式喹啉衍生物与式
Figure 87104651_IMG28
的硫脲或硫代酰胺（其中R13a是（C1-C3）烷基或NR11R12，R11和R12定义如前）反应：
Figure 87104651_IMG29
其中R1，R2，R3，R4和R5定义如前。这一反应用反应式Ⅴ表示：
Figure 87104651_IMG30
反应式Ⅴ的反应过程由实例3，30和36说明。使式（1）化合物（其中R13是NH2）中的伯胺基重氮化，并用次磷酸处理此重氮盐，便可制得式（1）的噻唑并〔4，5-g〕喹啉衍生物（其中R13是氢）。该过程用实例4，32和38说明。
制备噁唑并〔4，5-g〕喹啉
如反应式Ⅵ所示，将式（13a）的7-溴-6-氧-反式喹啉衍生物与脲反应，可制得式（1）噁唑并〔4，5-g〕喹啉衍生物：
此反应可在40-100℃温度下进行。最好用极性有机溶剂如C1-C3链烷醇作为溶剂。
制备7-溴-6-氧-反式喹啉中间体
将相应的式（12a）的6-氧-反式喹啉衍生物，用例如溴化氢和溴，在冰醋酸中，在紫外光照射下溴化，可制得在制备本发明的噻唑并〔4，5-g〕喹啉衍生物和噁唑并〔4，5-g〕喹啉衍生物中需要的式（13a）的7-溴-6-氧-反式喹啉衍生物。这一过程可用实例3的第一步来说明。
取代基R1，R2，R3，R4和R5
用实例3，30和36中阐述的方法，由（7）和（13）（其中R2是CO2R6）的中间体制得式（1）化合物（其中R2是CO2R6。将式（1）化合物（其中R2是CO2R6a，R6a是（C1-C4）烷基或苄基）水解可制得R2是CO2H的式（1）化合物。
R2是CH2OH的式（1）化合物最好由式（7）和（13）的中间体（其中R2是CH2OH）来制备，如实例1，2，12-15，23-25，32-33和38所述。另外，可通过还原R2是CO2R6的相应的式（1）化合物来制备式（1）化合物，如实例5，22，31和37所述。
R2是CH2OCH3的式（1）化合物最好由式（7）和（13）的中间体（其中R2是CH2OCH3）来制备，如实例6，7，26，27和34所述。
制备R2是-CH2SCH3的式（1）化合物可先将R2是-CH2OH的式（1）化合物转变为相应的氯化物或溴代物，然后用甲硫醇盐置换该囟素。R2是-CH2SCH3的式（1）化合物最好由式（7）和（13）（其中R2是-CH2SCH3）的中间体来制备，如实例8，10，28，29和35所述。
R2是CH2SOCH3的式（1）表示的化合物可通过氧化R2是CH2SCH3的相应的式（1）化合物来制备，如实例9和11所述。
用通常的氧化方法，由R2是CH2SCH3或CH2SOCH3的相应的化合物可制得R2是CH2SO2CH3的式（1）化合物。
用通常的方法由相应的酯可制得R2是CONR7R8的式（1）化合物。
R3是羟基的式（1）化合物最好用前面反应式中说明的方法，由R3是羟基的相应的式（12a）的rac-（4α，4a α，8a β）-4-羟基-十氢喹啉-6-酮和rac-（4β，4a    α，8a    β）-4-羟基-十氢喹啉-6-酮来制备，如实矧12-15所述。
R3是NHCOR9的式（1）化合物最好用前面反应式中说明的方法，由相应的式（12a）的rac-（4α，4a α，8a β）-4-酰氨基十氢喹啉-6-酮和rac-（4β，4a α，8a β）-4-酰氨基十氢喹啉-6-酮来制备，如实例18和20所述。
R3是NHSO2NR9R10的式（1）化合物可用前面反应式中说明的方法，由相应的式（12a）的rac-（4α，4a α，8a β）-4-（NHSO2NR9R10）十氢喹啉-6-酮和rac-（4β，3a α，8a β）-4-（NHSO2NR9R10）十氢喹啉-6-酮来制备，如实例16和17所述。
R3是NH2的式（1）化合物可通过相应的R3是NHCOR9的式（1）化合物的水解来制备，如实例19和21所述。
R3和R5结合形成＝0的式（1）化合物可用通常的氧化方法如琼斯，Swern，Moffat或Corey-Kim方法氧化相应的R3是羟基的式（1）化合物而制得。
R3和R5结合形成羟亚氨基的式（1）的肟，可通过使R3和R5结合形成＝0的相应的式（1）化合物与羟胺或其盐反应而制得。
R1是烯丙基的式（3）化合物最好由R1是甲基或苄基的相应的式（3）化合物来制备。在此过程中，通过用溴化氰处理，消除甲基或苄基，得到R1是CN的中间体。使N-氰基化合物还原断裂（用Zn和乙酸）得到仲胺，然后再用例如烯丙基溴或烯丙基氯使之发生烷基化反应。
因此，本发明也提供了权利要求1定义的式（1）化合物的制备方法，该方法包括：
（a）将式（7a）的7-二甲氨基亚甲基-6-氧-反式喹啉衍生物，其中R1，R2，R3，R4和R5的定义同前，与式NH2NHR10a的肼或肼衍生物（其中R10a是氢或（C1-C3）烷基）反应，得到式（1）吡唑并〔3，4-g〕喹啉衍生物（其中B环是a）或b））;或与式
Figure 87104651_IMG32
的胍或胍衍生物反应，得到式（1）的吡啶并〔2，3-g〕喹唑啉衍生物（其中B环是C））。
Figure 87104651_IMG33
（b）将式（13a）的7-溴-6-氧-反式-喹啉衍生物，其中R1，R2，R3，R4和R5的定义同前，与式
Figure 87104651_IMG34
的硫脲或硫代酰胺（其中R13a是（C1-C3）烷基或NR11R12，R11和R12定义如前）反应，得到式（1）的噻唑并〔4，5-g）喹啉衍生物（其中B环是d），R13是（C1-C3）烷基或NR11R12）;或与脲反应，得到式（1）的噁唑并〔4，5-g〕喹啉衍生物（其中B环是e）），
或
（c）将式（1）的噻唑并〔4，5-g〕喹啉衍生物（其中B环是d），R13是NR11R12）中的伯胺基重氮化，并用次磷酸处理此重氮盐，得到相应的式（1）的噻唑并〔4，5-g〕喹啉衍生物（其中B环是d），R13是氢），或
（d）在碱性条件下，将式（10）的2-乙酰基-吡咯并〔3，4-g〕喹啉化合物水解，得到式（1）的吡咯并〔3，4-g〕喹啉衍生物（其中B环是f）），
Figure 87104651_IMG36
其中R1，R2，R3，R4和R定义同上;或
（e）将式（1）化合物（其中R2是CO2R6a，R6a是（C1-C4）烷基或苄基）水解，得到R2是CO2H的相应的式（1）化合物;或
（f）还原R2是CO2R6的式（1）化合物，得到R2是CH2OH的相应的式（1）化合物;或
（g）用甲硫醇盐置换R2是CH2Cl或CH2Br的式（1）化合物中的囟素，得到R2是CH2SCH3的相应的式（1）化合物;或
（h）氧化R2是CH2SCH3的式（1）化合物，得到R2是CH2SOCH3的相应的式（1）化合物;或
（l）氧化R2是CH2SCH3或CH2SOCH3的式（1）化合物，得到R2是CH2SO2CH3的相应的式（1）化合物，或
（m）用R2是CO2R6的式（1）的酯酰化NHR7R8的胺，得到R2是CONR7R8的式（1）化合物;或
（n）水解R3是NHCOR9的式（1）化合物，得到R3是NH2的相应的式（1）化合物;或
（o）氧化R3是羟基的式（1）化合物，得到R3和R5结合形成＝0的相应的式（1）化合物;或
（p）将R3和R5结合形成＝0的式（1）化合物与羟胺或其盐反应，得到R3和R5结合形成羟亚氨基的式（1）化合物;或
（q）用烯丙基溴或烯丙基氯，使式（1）化合物（R1不是氢）烷基化，得到R1是烯丙基的相应的式（1）化合物;或
（r）使式（1）化合物成盐。
其它中间体
用于制备式（7）和（13）中间体的式（12）的6-氧-反式喹啉衍生物，也形成本发明的一部分。其中R4和R5结合形成碳-碳单键的式（12a）化合物是作为外消旋物制备的，它由具有结构式（16a）和（16b）的对映体组成：
Figure 87104651_IMG37
由对映体（16a）和（16b）组成的外消旋混合物命名为6-氧-反式-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢喹啉，这应当理解为是指外消旋混合物。
象相应的式（5）和（6）的最终产物一样，在式（12a）化合物中（其中R是OH，NH2，NHCOR9或NHSO2NR9R10）与R3取代基相连的碳原子上有另一个手性中心。因此，有两种可能的非对映体：一种是由对映体（17a）和（17b）组成，其中R3取代基处于直链;另一种是由对映体（18a）和（18b）组成，其中R3取代基处于平键。
Figure 87104651_IMG38
此处，对映体（17a）和（17b）组成的外消旋物命名为RAC-（4β，4a    α，8a    β）-6-氧十氢喹啉。对映体（18a）和（18b）组成的外消旋物命名为rac-（4α，4a    α，8a    β）-6-氧十氢喹啉。
式（12b）化合物是作为外消旋混合物制备的，它由对映体（19a）和（19b）组成，
这些外消旋物被命名为rac-（3α，4a    α，8a    β）-6-氧十氢喹啉。
式（12c）化合物是作为外消旋混合物制备的，它由对映体（20a）和（20b）组成，
Figure 87104651_IMG40
这些外消旋物被命名为rac-（3β，4a    α，8a    β）-6-氧十氢喹啉。
制备式（16）化合物的方法示于反应式Ⅶ。第一步，用例如硼氢化钠，还原式（21）的化合物（其中R1和R6定义同前，R15和R16各为（C1-C3）烷基或结合形成-（CH2）n-，其中n是2-4）中的4-氧基，产生相应的式（22）的醇。第二步，将该醇转变为相应的由式（23）的甲磺酸酯。从甲磺酸酯消除掉甲磺酸产生式（24）的α，β-不饱和酯。后面的制备例1说明了这三步反应。
Figure 87104651_IMG41
用例如盐酸，将式（24）的α，β-不饱和酯进行酸水解，产生式（16-Ⅰ）的6-氧-1-取代-反式-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢喹啉，它可用于制备式（4）化合物（R2是CO2R6）。以后的制备例3说明了这一步酸水解反应。
用二异丁基氢化铝还原式（24）的α，β-不饱和酯，生成相应的式（25）表示的烯丙基醇。式（25）化合物的缩醛部分经酸水解生成式（16-Ⅱ）的3-（6-氧-1-取代-反式-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢喹啉）甲醇，它可用于制备R2是CH2OH的式（4）化合物。制备例2说明了式（24）化合物转变为式（16-Ⅱ）化合物的过程。
用强碱如氨基钠使式（25）的烯丙基醇脱质子化，然后用碘甲烷处理，得到式（26）的3-甲氧甲基-1-取代-反式-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢喹啉-6-酮缩醛，它经盐酸水解得式（16-Ⅲ）的酮。这些步骤用制备例4加以说明。
将式（25）表示的烯丙基醇，最好用氯化三苯基膦氯化，生成式（27）的中间体。在强碱如氢化钠存在下用甲硫醇处理这一中间体，生成式（28）的3-甲硫甲基化合物，再将其酸水解得到式（16-Ⅳ）的3-甲硫甲基-6-氧-1-取代-反式-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢喹啉。这些反应步骤在制备例5中加以说明。
Figure 87104651_IMG42
反应式Ⅷ说明了式（17）和（18）化合物的制备方法。如制备例6所示，用例如10%的氢氧化钾，使式（21）的原料脱去羧基，生成式（29）中间体。用L-Selectride（三仲丁基硼氢化锂在四氢呋喃中的1.0M的溶液）使式（29）中间体的4-氧基还原，生成式（30）化合物，再经酸水解，得到式（17-Ⅰ）的rac-（4β，4a    α，8a    β）-4-（6-氧-1-取代-十氢喹啉）-醇。这一反应用制备例8说明。用锂（在氨中）使式（29）的中间体的4-氧基还原生成式（30）的化合物，再经酸水解，得到式（18-Ⅰ）的rac-（4α，4A    α，8A    β）-4-（6-氧-1-（取代）十氢喹啉）-醇，这一反应用制备例7说明。
使式（29）的酮与羟胺反应生成式（31）的肟。用氢化铝锂还原肟生成式（32）的rac-（4α，4a    α，8a    β）和rac-（4β，4a    α，8a    β）-6-氧-1-取代-十氢喹啉-4-胺缩醛外消旋物的1∶1混合物。这两种非对映体可用硅胶柱分离。这一制备方法用制备例9说明。
式（17）和（18）的4-链烷酰氨基和4-氨基磺酰氨基衍生物可由不影响化合物的立体化学的4-氨基化合物制备。因此，式（17-Ⅲ）的rac-（4β，4a    α，8a    β）-4-链烷酰氨基-6-氧-1-取代-十氢喹啉缩醛外消旋物可这样制得：先将相应的rac-（4β，4a    α，8a    β）-6-氧-1-取代-十氢喹啉-4-胺缩醛酰化，然后将生成的式（34）的化合物水解。制备例12说明了这一过程。用同样方法，由式（32）的rac-（4α，4a    α，8a    β）-4-胺化合物可制得式（18-Ⅲ）的rac-（4α，4a    α，8a    β）-4-链烷酰氨基-6-氧-1-取代-十氢喹啉缩醛外消旋物，如制备例11所述。
相似地，将式（32）的适当的4-氨基化合物的外消旋物用R9R10SO2Cl磺酰化，生成相应的式（33）外消旋物，再经酸水解，得相应的式17（Ⅱ）或（18-Ⅱ）的外消旋物，如在制备例10中制备（4α，4a α，8a β）外消旋物的过程所示。
反应式Ⅸ说明了用于制备式（2）终产物的式（19）外消旋物的制备方法。第一步，用锂（在氨中）还原式（24）的α，β-不饱和酯，生成式（35）的rac-（3α，4a    α，8a    β）-3-（4-氧-1-取代-十氢喹啉）-甲醇缩醛（只列出一种对映体）。该反应在制备例13中说明。式（35）代表的中间体经酸水解，生成式（19-Ⅱ）的rac-（3α，4a    α，8a    β）-3-（6-氧-1-取代-十氢喹啉）甲醇。这一反应在制备例14中说明。用制备例15中说明的方法制得式（19-Ⅲ）表示的rac-（3α，4a    α，8a    β）-3-甲氧甲基-6-氧-1-取代-十氢喹啉。用制备例16中说明的方法制得式（19-Ⅳ）的rac-（3α，4a    α，8a    β）-3-甲硫基甲基-6-氧-1-取代-十氢喹啉。
R2是CO2R6的式（19）的rac-（3α，4a α，8a β）-6-氧-1-取代-十氢喹啉-3-羧酸酯可用下述方法制备：氧化式（19-Ⅱ）的相应的醇，得到式（19）的R2是CO2H的羧酸，然后酯化。或者将非对映体的酯的缩醛差向异构化，得到R2是CO2R6的式（19）的酯。
Figure 87104651_IMG44
反应式Ⅹ说明了式（20）的外消旋物的制备方法。这些中间体可用于制备式（3）化合物。第一步，用阮内镍作催化剂，将式（24）的α，β-不饱和酯氢化，生成式（39）的rac-（3β，4a α，8a β）-6-氧-3-取代-十氢喹啉-3-羧酸酯的缩醛。这一反应用制备例19说明。式（39）的缩醛经水解得到相应的式（20-Ⅰ）的酮，如制备例24所述。用氢化铝锂还原式（39）的缩醛的羧酸酯官能团，得到相应的式（40）的醇，如制备例20所述。用前面讨论过的方法，使式（40）的（3β，4a α，8a β）醇转变为式（20-Ⅱ）（制备例21），式（20-Ⅲ）（制备例22），和式（20-Ⅳ）（制备例23）的中间体。对每一种情况，所用的方法都不影响与R2取代基相连的碳原子的构型。
用二异丙基酰氨基锂处理式（39）的酯，然后质子化（如制备17所述），使式（39）的rac-（3β，4a    α，8a    β）酯差向异构化，得到相应的（3α，4a    α，8a    β）酯。再将该中间体水解得到式（19-Ⅰ）的rac-（3α，4a    α，8a    β）-6-氧-1-取代-十氢喹啉-3-羧酸酯，如制备例18所述。
反应式Ⅶ中的式（21）中间体可用反应式Ⅺ中所示的方法制备，其中R15和R16是C1-C3烷基或结合形成-（CH2）n-，其中n为2-4，R17是甲基或乙基，R1和R6定义同前。制备例25-29和实例39叙述了这些反应。式（21）中间体也构成本发明的一部分。
Figure 87104651_IMG46
反应式Ⅺ中式（44）中间体用Pariza等人在Synthetic    Communications    13卷243页（1983）中叙述的方法制备。
本发明可用下面的制备例和实例加以说明。
制备例1
1′-丙基-反式-螺〔1，3-二氧戊环-2，6′-（1′，2′，4a′，5′，6′，7′，8′，8a′-八氢喹啉）〕-3′-羧酸乙酯
A.4-氧-1-丙基-反式-螺〔十氢喹啉-6，2′-（1′，3′-二氧戊环）〕-3-羧酸乙酯的还原
将63.3g（0.2mole）4-氧-1-丙基-反式-螺〔十氢喹啉-6，2′-（1′，3′-二氧戊环）〕-3-羧酸乙酯在500ml乙醇中的溶液冷到0℃。向其中加入含有2.4g（0.06mole）硼氢化钠（NaBH4）在500ml乙醇中形成的溶液。将混合物在0℃搅拌15分钟，然后倒入水中。将产品萃取到二氯甲烷中，用硫酸钠干燥，蒸发得64.1g产品，在TLC上可分出4个点。将其通过硅胶柱，用乙酸乙酯/己烷（1∶2）、再用含痕量NH4OH的乙酸乙酯洗脱。将在TLC上含有较高Rf值的点代表的两种化合物的组分合并，得17.1g产品（下文称之为样品1）。将在TLC上含有较低Rf值的点代表的两种化合物的组分合并，得45.9克产品（下文称之为样品2）。
样品1和2由4-羟基-1-丙基-反式-螺〔十氢喹啉-6，2′-（1′，3′-二氧戊环）〕-3-羧酸乙酯的不同异构体组成。这两种样品分别参加下面B步和C步反应。
B.4-羟基-1-丙基-反式-螺〔十氢喹啉-6，2′-（1′，3′-二氧戊环）〕-3-羧酸乙酯的磺酰化
将A步的样品1即4-羟基-1-丙基-反式-螺〔十氢喹啉-6，2′-（1′，3′-二氧戊环）〕-3-羧酸乙酯（17.1g，0.05摩尔溶于100ml吡啶中，再将9.0克（0.078摩尔）甲磺酰氯加到该混合物中，搅拌过夜。蒸去吡啶，得棕色泡沫状物，鉴定为4-甲磺酰氧基-1-丙基-反式-螺〔十氧喹啉-6，2′-（1′，3′-二氧戊环）〕-3-羧酸乙酯（样品1）。将其用于C步。
将A步的样品2即4-羟基-1-丙基-反式-螺〔十氢喹啉-6，2′-（1′，3′-二氧环戊环）〕-3-羧酸乙酯（45.9克，0.14摩尔）用前面的方法磺酰化，但要用三倍相对量的甲磺酰氯，生成黑色泡沫状物，鉴定为4-甲磺酰氧基-1-丙基-反式-螺〔十氢喹啉-6，2′-（1′，3′-二氧戊环）〕-3-羧酸乙酯（样品2）。
C.从4-甲磺酰氧基-1-丙基-反式-螺〔十氢喹啉-6，2′-（1′，3′-二氧戊环）〕-3-羧酸乙酯中消除甲磺酸。
向B步样品1即4-甲磺酰氧基-1-丙基-反式-螺〔十氢喹啉-6，2′-（1′，3′-二氧戊环）〕-3-羧酸乙酯在150ml乙醇中的溶液中加入1N的乙醇钠的乙醇溶液100ml。混合物在室温搅拌过夜。然后再加入100ml上述1N乙醇溶液，搅拌过夜。将混合物倒在冰上，将氢离了浓度调到pH10。用二氯甲烷萃取产品，将萃取液用硫酸钠干燥，蒸发，得19.2g深棕色油状物。将其通过硅胶柱，用己烷/THF（4∶1）（含有痕量NH4OH）洗脱。将经TLC证明的含有1′-丙基-反式-螺〔1，3-二氧戊环-2，6′-（1′，2′，4a′，5′，6′，7′，8′，8a′-八氢喹啉）〕-3′-羧酸乙酯的组份合并，得10.5g。
后来的组份合并后得1.4g含预期产品和一种杂质的混合物。这一混合物通过硅胶柱，用含痕量NH4OH的己烷/THF（3∶1）洗脱。将经TLC证明含有1′-丙基-反式-螺〔1，3-二氧戊环-2，6′-（1′，2′，4a′，5′，6′，7′，8′，8a′-八氢喹啉）〕-3′-羧酸乙酯的组份合并，得0.8g物质，总共得11.3g样品1。
用同样方法处理B步骤2即4-甲磺酰氧基-1-丙基-反式-螺〔十氢喹啉-6，2′-（1′，3′-二氧戊环）〕-3-羧酸乙酯，但要用一半相对量的乙醇钠，和一半的反应时间，生成18.3克1′-丙基-反式-螺〔1，3-二氧戊环-2，6′-（1′，2′，4a′，5′，6′，7′，8′，8a′-八氢喹啉）〕-3′-羧酸乙酯。
制备例2
3-羟甲基-1-丙基-反式-1，2，4A，5，6，7，8，8A-八氢喹啉-6-酮
A.1′-丙基-反式-螺〔1，3-二氧戊环-2，6′-（1′，2′，4a′5′，6′，7′，8′，8a′-八氢喹啉）〕-3′-羧酸乙酯的还原
在0℃，往2.2g（7.1毫摩尔1′-丙基-反式-螺〔1，3-二氧戊环-2，6′，1′，2′，4a′，5′，6′，7′，8′，8a′-八氢喹啉）〕-3′-羧酸乙酯在100ml甲苯中形成的溶液中，慢慢加入17.8ml    1M的二异丁基氢化铝在二氯甲烷中的溶液。搅拌10分钟后，加入100ml甲醇，并将混合物在室温搅拌45分钟。使混合物通过助滤剂层将其中的沉淀滤出。
蒸发滤液，残余物通过硅胶柱，用含有痕量NH4OH的5%甲醇/CH2Cl2洗脱。将被TLC证明含有3′-（1′-丙基-反式-螺〔1，3-二氧戊环-2，6′-（1′，2′，4a′，5′，6′，7′，8′，8a′-八氢喹啉）〕甲醇的组份合并，得1.5克油状物，放置后固化。
B.3′-（1′-丙基-反式-螺〔1，3-二氧戊环-2，6′-（1′，2′，4a′，5′，6′，7′，8′，8a′-八氢喹啉）〕甲醇的水解
制备1.6克3′-（1′-丙基-反式-螺〔1，3-二氧戊环-2，6′-（1′，2′，4a′，5′，6′，7′，8′，8a′-八氢喹啉）〕甲醇在100ml水和20ml浓盐酸中的溶液，搅拌1小时。然后倒入冰水混合物中，把反应混合物调至碱性。然后将产品萃取到CHCl3/异丙醇（3∶1）的溶液中，蒸发得到1.3g3-羟甲基-1-丙基-反式-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢喹啉-6-酮。
实例1
7-（5-丙基-反式-4，4a，5，6，8a，9-六氢-2H-吡唑并〔3，4-g〕喹啉）甲醇
将1.8克（15.7毫摩尔）叔丁醇钾在20ml    THF中的溶液冷至0℃。向其中加入1.3克（5.8毫摩尔）3-羟甲基-1-丙基-反式-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢喹啉-6-酮（制备例2），1.7g（23.3毫摩尔）甲酸乙酯和40ml THF组成的溶液。将混合物热至室温并搅拌3小时，然后加入4ml肼并将氢离子浓度调至pH9-10。混合物在室温下搅拌过夜，然后倒入水中。将产物萃取到CHCl3/异丙醇（3∶1）溶液中，蒸发得到1.3克棕色胶状物。用硅胶柱纯化，以含痕量NH4OH的10%甲醇/CH2Cl2洗脱，产生400mg物质，将它溶于CHCl3。溶液中析出结晶固体，加入己烷促使产物结晶。过滤分出晶体，得390mg物质，鉴定为标题化合物的三氯甲烷复合物。熔点112-115℃。
分析计算值：C，49.08;H，6.05;N，11.51;Cl，29.00
实测值：C，49.46;H，5.67;N，11.33;Cl，28.83
质谱：246，218，152，118
实例2
8-（2-氨基-6-丙基-反式-5，5a，6，7，9a，10-六氢吡啶并〔2，3-g〕喹唑啉）甲醇
往1.5克（6.7毫摩尔）3-羟甲基-1-甲基-反式-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢喹啉-6-酮（制备例2）在100ml甲苯中的溶液中，加入4.5ml（16.9毫摩尔）三（二甲氨基）甲烷。混合物回流1小时。蒸除甲苯得棕色油状物。往该物质在75ml乙醇中的溶液中加入1.2克（6.7毫摩尔）碳酸胍在75ml乙醇中的悬浮液。混合物加热回流3小时，室温下静置过夜，然后倒入水中。将产物从含水混合物中萃取到CHCl3/异丙醇（3∶1）中。蒸除有机溶剂，得棕色半固体产物，将其放入真空干燥器中过夜，得到的产品重1.9克。将其通过硅胶柱，用含痕量NH4OH的10%甲醇/CH2Cl2洗脱。将被TLC证明含有产物的组份合并得0.5克黄色固体。将它溶于甲醇和二氯甲烷的混合物中。将溶液浓缩，加入乙酸乙酯，直到开始形成结晶。将溶液冷却，过滤收集固体，在真空干燥箱中干燥，得0.4g标题产物。
分析计算值：C，65.67;H，8.08;N，20.42
实测值：C，65.44;H，7.80;N，20.29
质谱：287，273，245，198，166，152，122
红外光谱（KBr）：3380，3316，3192，1642，1593，1562，1476，i030cm-1。
制备例3
6-氧-1-丙基-反式-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢喹啉-3-羧酸乙酯
将含有4.0克（26毫摩尔）1′-丙基-反式-螺〔1，3-二氧戊环-2，6′-（1′，2′，4a′，5′，6′，7′，8′，8a′-八氢喹啉）〕-3′-羧酸乙酯（制备例1），40ml浓HCl和100ml水的溶液在室温下搅拌1小时，然后倒在冰上。将氢离子浓度调到pH10，将产物萃取到CHCl3/异丙醇（3∶1）的溶液中，用Na2SO4干燥，蒸发得3.5g标题产物。
实例3
2-氨基-5-丙基-反式-4，4a，5，6，8a，9-六氢噻唑并〔4，5-g〕喹啉-7-羧酸乙酯
制备一种溶液，其中含3.5克（13毫摩尔）6-氧-1-丙基-反式-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢喹啉-3-羧酸乙酯（制备例3），100ml乙酸和5.2g（20毫摩尔）31%的溴化氢在乙酸中的溶液。往溶液中慢慢加入2.5克（16毫摩尔）的溴。将混合物在室温搅拌15分钟。然后蒸去乙酸，残余物溶解在乙醇中。往此溶液中加入1.1克（15毫摩尔）硫脲，混合物回流4小时，然后冷至室温，倒入水中，用CHCl3/异丙醇（3∶1）萃取产物，然后用硫酸钠干燥并蒸发，得4.3克产品。将其通过硅胶柱，用含痕量NH4OH的5%甲醇/CH2Cl2洗脱。将被TLC证明含有标题产物的组份合并，将2.6g物质。
HNMR（CDCl3）90MHz：6.70（S，1H），4.15（q，2H），1.30（t，3H），0.90（t，3H）
实例4
5-丙基-反式-4，4a，5，6，8a，9-六氢噻唑并〔4，5-g〕喹啉-7-羧酸乙酯
将0.5克（1.5毫摩尔）2-氨基-5-丙基-反式-4，4a，5，6，8a，9-六氢噻唑并〔4，5-g〕喹啉-7-羧酸乙酯（实例3）在50ml 85%磷酸中的溶液冷至0℃。然后将溶在尽可能少量水中的110毫克（1.8毫摩尔）亚硝酸钠慢慢加到反应混合物的液面以下。在0℃将所得混合物滴加到50ml50%次磷酸（H3PO2）中。室温下搅拌混合物直到气体逸出停止。这一过程约需1小时。将混合物倒在冰上，将混合物的氢离子浓度调到pH11。加水使形成的沉淀溶解;再将产物萃取到CHCl3/异丙醇（3∶1）溶液中。该溶液经硫酸钠干燥后蒸发，得0.46g标题产物。
HNMR（CDCl3）90MHz：8.52（2，1H），6.79（S，1H），4.18（q，2H），1.32（t，3H），0.92（t，3H）
实例5
7-（5-丙基-反式-4，4a-5，6，8a，9-六氢噻唑并〔4，5-g〕喹啉甲醇
往0.46克（1.6毫摩尔）5-丙基反式-4，4a，5，6，8a，9-六氢噻唑并〔4，5-g〕喹啉-7-羧酸乙酯（实例4）在100ml THF中的0℃的溶液中，加入7.8毫升（7.8毫摩尔）1M的二异丁基氢化铝在二氯甲烷中的溶液。在此混合物中加入100ml甲醇，将所得混合物搅拌1小时。通过助滤剂层滤除沉淀，蒸发滤液，残余物通过硅胶柱，用含痕量NH4OH的5%甲醇/CH2Cl2洗脱，得标题化合物。再将其转变为二盐酸盐，然后从甲醇/乙酸乙酯中重结晶，得一褐色固体，熔点＞235℃，鉴定为7-（5-丙基-反式-4，4a，5，6，8a，9-六氢噻唑并〔4，5-g〕喹啉）-甲醇二盐酸盐。
质谱：m/e＝264
制备例4
3-甲氧甲基-1-丙基-反式-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢喹啉-6-酮
A.3′-（1′-丙基-反式-螺〔1，3-二氧戊环-2，6′，（1′，2′，4a′，5′，6′，7′，8′，8a′-八氢喹啉〕甲醇的甲基化
将300ml氨通过BaO柱蒸馏到一个烧瓶中。往其中先加入金属钠（580mg，25.3毫摩尔），再加入痕量FeCl3。加入3′-（1′-丙基-反式-螺〔1，3-二氧戊环-2，6′-（1′，2′，4a′，5′，6′，7′，8′，8a′-八氢喹啉）〕）甲醇（2.7克，10.1毫摩尔），将混合物搅拌3小时。往其中加入碘甲烷（4.3克，30.3毫摩尔），再搅拌2小时。将混合物加入水中，产品用二氯甲烷萃取，用硫酸钠干燥，蒸发后得2.9g产品。将其通过硅胶柱用3%甲醇/CH2Cl2（含痕量NH4OH）洗脱。将被TLC证明含有3-甲氧甲基-1′-丙基-反式-螺〔1，3-二氧戊环-2，6′-（1′，2′，4a′，5′，6′，7′，8′，8a′，-八氢喹啉）〕的组份合并，得2.2克产品。
B.3′-甲氧甲基-1′-丙基-反式-螺〔1，3-二氧戊环-2，6′-（1′，2′，4a′，5′，6′，7′，8′，8a′-八氢喹啉）〕的水解
制备2.2克3′-甲氧甲基-1′-丙基-反式-螺〔1，3-二氧戊环-2，6′-（1′，2′，4a′，5′，6′，7′，8′，8a′-八氢喹啉）〕在100ml水和20ml浓盐酸中的溶液并搅拌1小时。然后倒在冰上。将氢离子浓度调至pH10，用CHCl3/异丙醇溶液（3∶1）萃取产品，用硫酸钠干燥，蒸发得1.9g 3′-甲氧甲基-1-丙基-反式-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢喹啉-6-酮。
实例6
8-（甲氧甲基）-6-丙基-反式-5，5a，6，7，9a，10-六氢吡啶并〔2，3-g〕喹唑啉-2-胺
用实例2的操作方法，用制备例4中制得的化合物作原料可制得标题产物。
分析计算值：C，66.64;H，8.39;N，19.43
实测值：C，66.76;H，8.20;N，19.52
质谱：287，259，243，198，166，136
实例7
7-（甲氧甲基）-5-丙基-4，4a，5，6，8a，9-反式-六氢-2H-吡唑并〔3，4-g〕喹啉
往850mg（3.6毫摩尔）3-甲氧甲基-1-丙基-反式-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢喹啉-6-酮在50ml甲苯中的溶液中加入1.3g（9.0毫摩尔）三（二甲氨基）甲烷。将其回流2小时，然后蒸去甲苯，残余物溶解在50ml乙醇中。向其中加2ml肼，所得混合物在室温搅拌过夜。将混合物倒入水中，用二氯甲烷萃取产物。二氯甲烷溶液经硫酸钠干燥，蒸发得950mg浅棕色油状物。将其通过硅胶柱用5%甲醇/CH2Cl2（含痕量NH4OH）洗脱。将被TLC证明含有标题化合物的组份合并，得黄色油状物，静置时结晶。将其在乙酸乙酯/己烷中重结晶，得550mg标题化合物。
分析计算值：C，68.93;H，8.87;N，16.08
实测值：C，68.99;H，8.64;N，16.11
质谱：260，232，216，166，136
制备例5
3-甲硫甲基-1-丙基-反式-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢喹啉-6-酮
A.3′-（1′-丙基-反式-螺〔1，3-二氧戊环-2，6′-（1′，2′，4a′，5′，6′，7′，8′，8a′-八氢喹啉）〕甲醇转变为相应的烯丙基氯化物
往7.5g（28.5毫摩尔）三苯基膦在75ml四氯化碳中的溶液通入氯气，直到溶液开始变黄。然后蒸除四氯化碳，将白色固体残余物溶于100ml    DMF中。往此溶液中加入3.8g（14.2毫摩尔）3′-（1′-丙基-反式-螺〔1，3-二氧戊环-2，6′-（1′，2′，4a′，5′，6′，7′，8′，8a′-八氢喹啉）〕甲醇的溶液，将所得混合物在室温搅拌1.5小时，得3′-氯甲基-1′-丙基-反式-螺〔1，3-二氧戊环-2，6′-（1′，2′，4a′，5′，6′，7′，8′，8a′-八氢喹啉）〕在DMF中的溶液。
B.用甲硫醇盐置换3′-氯甲基-1′-丙基-反式-螺〔1，3-二氧戊环-2，6′-（1′，2′，4a′，5′，6′，7′，8′，8a′-八氢喹啉）〕中的氯
于0℃往19.2ml甲硫醇在DMF中的3.5M的溶液中，加入2.2g 60%的氢化钠在矿物油中的分散液。往其中加入1.6g（5.6毫摩尔）3′-氯甲基-1′-丙基-反式-螺〔1，3-二氧戊环-2，6′-（1′，2′，4a′，5′，6′，7′，8′，8a′，-八氢喹啉）〕在10ml DMF中的溶液。让混合物热至室温并搅拌3小时，然后倒入水中。用二氯甲烷萃取产物，然后用硫酸钠干燥，蒸发后得2.6克产品。将其通过硅胶柱用5%甲醇/CH2Cl2洗脱。将被TLC证明含有3′-甲硫基甲基-1′-丙基-反式-螺〔1，3-二氧戊环-2，6′-（1′，2′，4a′，5′，6′，7′，8′，8a′-八氢喹啉）〕的组份合并，得1.7g产品。
C.3′-甲硫甲基-1′-丙基-反式-螺〔1，3-二氧戊环-2，6′-（1′，2′，4a′，5′，6′，7′，8′，8a′-八氢喹啉）〕的水解
将在100ml水和40ml浓HCl中含2.6g 3′-甲硫基甲基-1′-丙基-反式-螺〔1，3-二氧戊环-2，6′-（1′，2′，4a′，5′，6′，7′，8′，8a′-八氢喹啉）〕的溶液在室温搅拌1小时。将此混合物倒在冰上。用50%氢氧化钠调至碱性。用CHCl3/异丙醇（3∶1）溶液萃取产物，蒸发后得2.2g 3-甲硫基甲基-1-丙基-反式-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢喹啉-6-酮。
实例8
7-（甲硫基甲基）-5-丙基-反式-4，4a，5，6，8a，9-六氢-2H-吡唑并〔3，4-g〕喹啉
用实例1的方法，用制备例5中制得的化合物作原料制得标题化合物，熔点133-134℃。
分析计算值：C，64.94;H，8.36;N，15.15;S，11.56
实测值：C，65.16;H，8.26;N，14.91;S，11.30
质谱：276，248，230，182，136，94
红外光谱（CHCl3）：3466，3240，2964，1375，1136
NHMR（CDCl3）270MHz：7.34（S，1H），5.46（S，1H），2.02（S，3H），0.93（t，3H）
实例9
7-（甲基亚磺酰基甲基）-5-丙基-反式-4，4a，5，6，8a，9-六氢-2H-吡唑并〔3，4-g〕喹啉
往480mg（1.7毫摩尔）7-（甲硫基甲基）-5-丙基-反式-4，4a，5，6，8a，9-六氢-2H-吡唑并〔3，4-g〕喹啉（实例8）在50ml甲醇中的溶液中，加入740mg（3.5毫摩尔）偏高碘酸钠在20ml水中的溶液。将混合物在室温搅拌1小时，然后倒入水中。将氢离子浓度调到pH11，然后用CHCl3/异丙醇（3∶1）溶液萃取产物。蒸发溶剂后得0.47g产品，将其通过硅胶柱用7-10%甲醇/CH2Cl2（含痕量NH4OH）洗脱。将被TLC证明含有标题化合物的组份合并，得230mg泡沫状物。
HNMR（CDCl3）270MHz：7.34（S，1H），5.72（S，1H），2.62（S，3H），0.93（t，3H）
质谱：292，261，247，230，218，200，170，152，136
实例10
8-（甲硫基甲基）-6-丙基-反式-5，5a，6，7，9a，10-六氢吡啶并〔2，3-g〕喹唑啉-2-胺
用实例2的方法，用制备例5中制得的化合物作原料可制得标题化合物。
质谱：303，275，257，227，213，198，182
红外光谱（CHCl3）：3422，2936，1607，1562，1457
HNMR（CDCl3）270MHz：8.08（S，1H），5.48（S，1H），4.89（S，2H），2.01（S，3H），0.94（t，3H）
用400mg的标题化合物制成其马来胤盐。该盐从甲醇/乙酸乙酯重结晶，生成270mg产品，然后将其溶于温热的甲醇中，加入活性炭，将混合物趁热过滤。残余物重结晶后得90mg标题化合物的马来酸盐，为黄色晶体。
分析计算值：C，57.12;H，6.71;N，13.32
实测值：C，57.35;H，6.84;N，13.32
实例11
8-（甲基亚磺酰基甲基）-6-丙基-反式-5，5a，6，7，9a，10-六氢吡啶并〔2.3-g〕喹唑啉-2-胺
按实例9的方法，用实例10的化合物作原料，制得标题化合物。
HNMR（DMSOd6）270MHz：8.02（S，1H），5.64（S，1H），2.32（S，3H），0.87（t，3H）
质谱：273，256，245，227，152，136
制备例6
1-丙基-反式-螺〔十氢喹啉-6，2′-（1′，3′-二氧戊环）〕-4-酮
制备30.0g    4-氧-1-丙基-反式-螺〔十氢喹啉-6，2′-（1′，3′-二氧戊环）〕-3-羧酸乙酯在180ml甲醇中的溶液。往其中加入120ml    10%的氢氧化钾在甲醇中的溶液。将混合物回流过夜，然后冷至室温，倒在冰上。用二氯甲烷萃取产品，用硫酸钠干燥后蒸发，得22.1g黄色油状物。（收率94.6%）
制备例7
rac-（4β，4a    α，8a    β）-4-羟基-1-丙基-十氢喹啉-6-酮
A.1-丙基-反式-螺〔十氢喹啉-6，2′-（1′，3′-二氧戊环）〕-4-酮的立体选择性还原
将含有19.8ml（19.8毫摩尔）L-Selectride
Figure 87104651_IMG47
（三仲丁基硼氢化锂在四氢呋喃中的1.0M溶液）和100ml四氢呋喃的溶液冷至-78℃。往该溶液中慢慢加入2.5g（9.9毫摩尔）1-丙基-1-反式-螺〔十氢喹啉-6，2′-（1′，3′-二氧戊环）〕-4-酮（制备例6）的溶液。将所得混合物搅拌45分钟。然后加水至气体停止逸出。然后加入约2g三甲基胺-N-氧化物，混合物搅拌2.5小时后倒入水中，检查混合物，使其确为碱性。用二氯甲烷萃取产物，用硫酸钠干燥并蒸发，得红色油状物。将其通过硅胶柱，用10%甲醇/CH2Cl2洗脱，得1.5g橙色油状物，鉴定为rac-（4β，4a α，8a β）-1-丙基-螺〔十氢喹啉-6，2′-（1′，3′-二氧戊环）〕-4-醇。
B.rac-（4β，4a    α，8a    β）-1-丙基-螺〔十氢喹啉-6，2′-（1′，3′-二氧戊环）〕-4-醇的水解
制备含有1.5g rac-（4β，4a α，8a β）-1-丙基-螺〔十氢喹啉-6，2′-（1′，3′-二氧戊环）〕-4-醇，20ml浓盐酸和100ml水的溶液，在室温搅拌1小时。将该混合物调至碱性，同时进行冷却。用CHCl3/异丙醇（3∶1）萃取产物，然后用硫酸钠干燥，蒸发，得1.1g浅棕色固体，鉴定为rac-（4β，4a α，8a β）-4-羟基-1-丙基十氢喹啉-6-酮。（收率88.6%）
制备例8
rac-（4α，4a    α，8a    β）-4-羟基-1-丙基十氢喹啉-6-酮
A.1-丙基-反式-螺〔十氢喹啉-6，2′-（1′，3′-二氧戊环）〕-4-酮的立体选择性还原
将0.75g（10.8毫摩尔）金属锂加到500ml氨中形成溶液，往其中慢慢加入含有9.1g（36毫摩尔）1-丙基-反式-螺〔十氢喹啉-6，2′-）1′，3′-二氧戊环〕）-4-酮（制备例6）、2.7g（3.4ml）叔丁醇和100ml THF的溶液。将混合物搅拌30分钟，然后往里滴水直到颜色消失。蒸除大部分氨以后，残余物倒入水中。用二氯甲烷萃取产物，用硫酸钠干燥后蒸发，得9.1g棕色胶状物。将其通过硅胶柱，用含痕量NH4OH的5%8甲醇/CH2Cl2洗脱，当大部分产品离柱后，再用10%甲醇/CH2Cl2洗脱。将被TLC证明含有相同化合物的组份合并，得到4.9g琥珀色油状物，鉴定为rac-（4α，4a α，8β）-1-丙基-螺〔十氢喹啉-6，2′-（1′，3′-二氧戊环）〕-4-醇。
B.rac-（4α，4a    α，8a    β）-1-丙基螺〔十氢喹啉-6，2′-（1′，3′-二氧戊环）〕-4-醇的水解
制备含有3.8g    rac-（4α，4a    α，8a    β）-1-丙基-螺〔十氢喹啉-6，2′-（1′，3′-二氧戊环）〕-4-醇、40ml浓HCl和200ml水的溶液，在室温搅拌1小时。将混合物倒在冰上，用NaOH调至蒸发。用二氯甲烷萃取产物，用硫酸钠干燥后蒸发，得3.5g琥珀色油状物，鉴定为rac-（4α，4a    α，8a    β）-4-羟基-1-丙基十氢喹啉-6-酮。
实例12
rac-（4β，8β，8a    α）-5-丙基-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氢-2H-吡唑并〔3，4-g〕喹啉-8-醇
制备1.4g（12.8毫摩尔）叔丁醇钾在20ml四氢呋喃中的溶液，并将其冷至0℃。往该溶液中加入1.0g（4.7毫摩尔）rac-（4β，4a α，8a β）-4-羟基-1-丙基十氢喹啉-6-酮（制备例7），1.4g（19.0毫摩尔）甲酸乙酯和20ml四氢呋喃。该混合物在室温搅拌1小时，成一浆状物。加入3ml肼，将氢离子浓度调至pH9，将混合物再搅拌2小时。将其倒在冰上，用二氯甲烷萃取产物，用硫酸钠干燥后蒸发，得400mg产品。留在水层的另一部分产品经CHCl3/异丙醇（3∶1）溶液萃取，硫酸钠干燥和蒸发后，得680mg产品。两部分合并后通过硅胶柱用20%甲醇/CH2Cl2（含痕量NH4OH）洗脱。将被TLC证明含有该产品的组份合并，得850mg。该游离碱用甲醇/乙酸乙酯重结晶，得270mg标题产物，为白色粉末。熔点153-154℃。
质谱：235，219，206，159，119，107
UV谱（乙醇）：λ最大＝222nm
HNMR（CDCl3）270MHz：7.34（S，1H），4.34（d，1H），0.88（t，3H）
红外光谱（CHCl3）：3450，3225，2947，2875，1078
实例13
rac-（4a    β，8α，8a    α）-5-丙基-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氢-2H-吡唑并〔3，4-g〕喹啉-8-醇
用实例12的方法，用制备例8中制得的产品为原料可制得标题化合物。
红外光谱（CHCl3）：3470，3234，1450，1084cm-1
HNMR（CDCl3）270MHz：7.28（d，1H），0.89（t，3H）
质谱：235，206，140，124
实例14
rac-（4a    β，8β，8a    α）-2-氨基-6-丙基-5，5a，6，7，8，9，9a，10-八氢吡啶并〔2，3g〕喹唑啉-9-醇的甲磺酸盐（1∶2）
往1.1g（5.2毫摩尔）rac-（4β，4a α，8a β）-4-羟基-1-丙基十氢喹啉-6-酮（制备例7）在60ml甲苯中的溶液中加入1.9g（13.0毫摩尔）三（二甲氨基）甲烷。将混合物回流1小时，然后蒸发成棕色残余物。将其与50ml乙醇混合，将混合物加到0.95g（5.2毫摩尔）碳酸胍在50ml乙醇中的悬浮液中。将此混合物回流4小时，然后冷却，倒进水中。用CHCl3/异丙醇（3∶1）溶液萃取产物，然后经硫酸钠干燥和蒸发，得1.3g深黄色胶状物。将其通过硅胶柱用10%甲醇/CH2Cl2（含痕量NH4OH）洗脱。将被TLC证明含有预期物质的组份合并，得0.63g黄色固体。加入甲磺酸并从甲醇/乙酸乙酯中重结晶，即得到450mg标题产物，为黄色粉末。熔点238-239℃。
红外光谱（KBr）：3304，3165，2954，1661，1602，1569，1496cm-1
质谱：261，244，234，215，153
实例15
rac-（4a    β，8α，8a    α）-2-氨基-6-丙基-5，5a，6，7，8，9，9a，10-八氢吡啶并〔2，3-g〕喹唑啉-9-醇二盐酸盐
用实例14的操作方法，用制备例8中制得的化合物作原料可制得标题化合物的游离碱。
质谱：262，244，234，215，153
红外光谱（KBr）：3380，3320，3166，2980，1653，1599，1565，1487cm
HNMR（CDCl3，MDSOd6）270MHz：8.00（S，1H），0.90（t，3H）
UV光谱（乙醇）：λ最大＝229
然后制成盐酸盐，熔点269-298℃。
分析计算值：C，50.15;H，7.22;N，16.71;Cl，21.15
实测值：C，50.36;H，7.45;N，16.76;Cl，21.15
制备例9
rac-（4α，4a    α，8a    β）-1-丙基-螺〔十氢喹啉-6，2′-（1′，3′-二氧戊环）〕-4-胺和rac-（4β，4a    α，8a    β）-1-丙基-螺〔十氢喹啉-6，2′-（1′，3′-二氧戊环）〕-4-胺
A.羟胺与1-丙基-反式-螺〔十氢喹啉-6，2′-（1′，3′-二氧戊环）〕-4-酮的加成
往1.3g（5.1毫摩尔）1-丙基-反式-螺〔十氢喹啉-6，2′-（1′，3′-二氧戊环）〕-4酮的溶液中加入1.0g（13.9毫摩尔）盐酸羟胺。在室温下将混合物搅拌过夜，然后倒入水中。用二氯甲烷萃取产物，然后用硫酸钠干燥并蒸发，得1.4g褐色固体，经鉴定为1-丙基-反式-螺〔十氢喹啉6，2′-（1′，3′-二氧戊环）〕-4-酮肟。
B.1-丙基-反式-螺〔十氢喹啉-6，2′-（1′，3′-二氧戊环）〕-4-酮肟的还原
将3.2g（12毫摩尔）1-丙基-反式-螺〔十氢喹啉-6，2′-（1′，3′-二氧戊环）〕-4-酮肟在50ml四氢呋喃中的溶液慢慢加入到1.0g（26毫摩尔）氢化铝锂在50ml四氢呋喃中的悬浮液中，将此混合物回流2小时。然后加入1ml水、1ml    15%的氢氧化钠水溶液，再加入另外3ml水，将所得混合物再搅拌30分钟。通过助滤剂层滤出沉淀，将滤液蒸发，得2.8g产品，将其通过硅胶柱，用（3∶1）THF/甲醇（含痕量NH4OH）洗脱。将被TLC证明含有较高Rf值的物质的组份合并，得0.97g rac-（4β，4a，4aα，8aβ）-1-丙基-螺〔十氢喹啉-6，2′-（1′，3′-二氧戊环）〕-4-胺。将被TLC证明含有较低Rf值的物质的组份合并，得0.8g rac-（4α，4a α，8a β）-1-丙基-螺〔十氢喹啉-6，2′-（1′，3′-二氧戊环）〕-4-胺。将被TLC证明含有上述两种物质的组份合并，得0.5g两种异构体的混合物。
制备例10
rac-（4α，4a    α，8a    β）-4-（二甲氨基磺酰氨基）-1-丙基-十氢喹啉-6-酮
A.rac-（4α，4a    α，8a    β）-1-丙基-螺〔十氢喹啉-6，2′-（1′，3′-二氧戊环）〕-4-胺的磺酰基化
往3.6g（14毫摩尔）rac-（4α，4a α，8a β）-1-丙基-螺〔十氢喹啉-6，2′-（1′，3′-二氧戊环）〕-4-胺在100ml二氯甲烷中的溶液中加入175mg（1.4毫摩尔）4-甲氨基吡啶和7.2g（71毫摩尔）三乙胺。往此混合物中加入2.4g（17毫摩尔）二甲氨基磺酰氯，将混合物在室温搅拌4小时。再加入另外2.4g（17毫摩尔）二甲氨基磺酰氯和7.2g（71毫摩尔）三乙胺，将混合物在室温搅拌过夜。然后将混合物倒入水中并用二氯甲烷萃取产物，用硫酸钠干燥后蒸发，得3.8g产物。将其通过硅胶柱，用含痕量NH4OH的5%甲醇/CH2Cl2洗脱。将被TLC证明含有rac-（4α，4a α，8a β）-4-（二甲氨基磺酰氨基）-1-丙基-螺〔十氢喹啉-6，2′-（1′，3′-二氧戊环）的组份合并，得2.3g产物。
B.rac-（4α，4a    α，8a    β）-4-（二甲氨基磺酰氨基）-1-丙基-螺〔十氢喹啉-6，2′-（1′，3′-二氧戊环）〕的水解
制备2.3g（6.4毫摩尔）rac-（4α，4a    α，8a    β）-4-（二甲氨基磺酰氨基）-1-丙基-螺〔十氢喹啉-6，2′，（1′，3′-二氧戊环）〕在100ml甲酸中的溶液，在室温搅拌过夜。然后将混合物倒在冰上，将形成的混合物的氢离子浓度调到pH10。用CHCl3/异丙醇（3∶1）萃取产物，再用硫酸钠干燥，得2.1g rac-（4α，4a α，8a β）-4-（二甲氨基磺酰氨基）-1-丙基-反式-十氢喹啉-6-酮。
实例16
rac-（4a    β，8α，8a    α）-8-（二甲氨基磺酰氨基）-5-丙基-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氢-2H-吡唑并〔3，4-g〕喹啉乙醇化物
往1.0g（3.1毫摩尔）rac-（4a，4a α，8a β）-4-（二甲氨基磺酰氨基）-1-丙基-反式-十氢喹啉-6-酮（制备例10）在100ml甲苯中的溶液中加入1.1g（7.9毫摩尔）三（二甲氨基）甲烷。将混合物回流45分钟，然后除去甲苯，将残余物溶解在100ml乙醇中。往其中加入3ml肼，混合物在室温下搅拌过夜后倒入水中。用二氯甲烷萃取产物，用硫酸钠干燥后蒸发，得1.1g产物。将其通过硅胶柱，用含痕量NH4OH的7-10%甲醇/CH2Cl2洗脱。将被TLC证明为该产品的组分合并，得一黄色泡沫状物。
质谱：m/e＝341
UV;λ最大＝219，ε＝6278.3
使其从乙醇/乙醚中重结晶，得360mg标题化合物溶剂化物。
分析计算值：C，52.69;H，8.58;N，18.07
实测值：C，52.44;H，7.28;N，18.02
实例17
rac-（5a    β，8α，8a    α）-9-（二甲氨基磺酰氨基）-6-丙基-反式-5，5a，6，7，9，9a，10-八氢吡啶并〔2，3-g〕喹唑啉-2-胺
往1.1g（3.5毫摩尔）rac-（4α，4a    α，8a    β）-4-（二甲氨基磺酰氨基）-1-丙基十氢喹啉-6-酮（制备例10）在100ml甲苯中的溶液中加入1.3g（8.7毫摩尔）三（二甲氨基）甲烷。将此反应物回流45分钟。除去甲苯，残余物溶解在100ml乙醇中。往其中加入250mg（4.2毫摩尔）胍，混合物在室温搅拌过夜。后加入另外240mg（4.2毫摩尔）胍。将混合物在50℃加热2小时后倒入水中。产物用CHCl3/异丙醇（3∶1）溶液萃取，用硫酸钠干燥，蒸发，得1.2g产品。粗产品通过硅胶柱，用含痕量NH4OH的5%甲醇/CH2Cl2洗脱。把被TLC证明含有该产品的组份合并，得0.9g物质。再从乙醇/乙醚中重结晶，得380mg标题化合物的乙醇溶剂化物。
UV光谱（乙醇）：λ最大＝229，ε＝14，180
质谱：m/e＝368
在110℃加热时，该溶剂化物分解，除去乙醇后剩下标题化合物。
分析计算值：C，52.15;H，7.66;N，22.81
实测值：C，52.33;H，7.57;N，22.65
烷点：201℃（分解）
制备例11
rac-（4α，4a    α，8a    β）-4-乙酰氨基-1-丙基十氢喹啉-6-酮
A.rac-（4α，4a    α，8a    β）-1-丙基-螺〔十氢喹啉-6，2′-（1′，3′-二氧戊环）-4-胺的酰基化
往1.4g（5.5毫摩尔）rac-（4α，4a α，8a β）-1-丙基-螺〔十氢喹啉-6，2′-（1′，3′-二氧戊环）〕-4-胺在50ml吡啶中的溶液中加入67mg（0.55毫摩尔）4-二甲氨基吡啶和1.4g（13.8毫摩尔）三乙胺，将混合物冷至0℃，加入0.5g（6.6毫摩尔）乙酰氯。将混合物热至室温，搅拌过夜，倒入水中。将产物萃取到二氯甲烷中，然后用硫酸钠干燥并蒸发，得1.5g产物。将其通过硅胶柱，用含痕量NH4OH的5%甲醇/CH2Cl2洗脱。将被TLC证明含有rac-（4α，4a α，8a β）-4-乙酰氨基-1-丙基-螺〔十氢喹啉-6，2′-（1′，3′-二氧戊环）〕的组份合并，得1.15g白色固体。
B.rac-（4α，4a    α，8a    β）-4-乙酰氨基-1-丙基螺〔十氢喹啉-6，2′-）1′，3′-二氧戊环）〕的水解
制备1.1g rac-（4α，4a α，8a β）-4-乙酰氨基-1-丙基-螺〔十氢喹啉-6，2′-（1′，3′-二氧戊环）〕在20ml浓盐酸和100ml水中的溶液。将混合物在室温搅拌1小时，然后倒在冰上。将所得混合物的氢离子浓度调至pH11。将产物萃取到CHCl3/异丙醇（3∶1）的溶液中，然后蒸发，得0.97g灰白色固体，经鉴定为rac-（4α，4a α，8a β）-4-乙酰氨基-1-丙基十氢喹啉-6-酮。
实例18
rac-（4a，8α，8a    α）-8-乙酰氨基-5-丙基-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氢-2H-吡唑〔3，4-g〕喹啉
用实例12的方法，用制备例11中制得的化合物作原料可制得标题化合物。
质谱：m/e＝276
二水合物的分析，计算值：C，46.76;H，7.85;N，14.54
实测值：C，46.50;H，7.12;N，14.78
实例19
rac-（4a    β，8α，8a    α）-5-丙基-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氢-2H-吡唑并[3，4-g]喹啉-8-胺
将实例18的化合物水解，即制得标题产品。
质谱：m/e＝235
UV光谱：λ最大＝221;ε＝5670
红外光谱（KBr）：3270，3245，2900，1680cm-1.
制备例12
rac-（4β，4a    α，8a    β）-4-乙酰氨基-1-丙基十氢喹啉-6-酮
按制备例11的方法，将rac-（4β，4a    α，8a    β）-1-丙基-螺[十氢喹啉-6，2′-（1′，3′-二氧戊环）]-4-胺（制备例9）酰基化，然后使所得的rac-（4β，4a    α，8a    β）-4-乙酰氨基-1-丙基-螺[十氢喹啉-6，2′-（1′，3′-二氧戊环）]水解，即可制得标题产品。
实例20
rac-（4a    β，8β，8a    α）-8-乙酰氨基-5-丙基-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氢-2H-吡唑并[3，4-g]喹啉
用实例12的方法和制备例12中制得的化合物做原料制得该标题化合物。然后形成的二盐酸盐可用甲醇/乙酸乙酯重结晶。
质谱：m/e＝276
分析计算值：C，51.58;H，7.50;N，16.04
实测值：C，51.32;H，7.38;N，15.81
实例21
rac-（4a    β，8β，8a    α）-5-丙基-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氢-2H-吡唑并[3，4-g]喹啉-8-胺
该标题产物可由实例20制得的化合物经酸水解而制成。然后形成的三盐酸盐可从甲醇/乙酸乙酯中重结晶。
质谱：235，215，149，80
实例22
7-（2-氨基-5-丙基-反-4，4a，5，6，8a，9-六氢噻唑并[4，5-g]喹啉）甲醇
实例3产物（2.6g，8.1mmole）用5当量的氢化二异丁基铝在二氯甲烷中还原即产生标题产物（1.7g）。
质谱：m/e＝323，279
实例23
7-（2-甲基-5-丙基-反式-4，4a，5，6，8a，9-六氢-2H-吡唑并[3，4-g]喹啉）甲醇和7-（1-甲基-5-丙基-反式-4，4a，5，6，8a，9-六氢-1H-吡唑并[3，4-g]喹啉）甲醇
将叔丁醇钾650mg（5.8mmole）在10ml    THF中溶液冷却至0℃。往其中加入480mg（2.1mmole）的3-羟甲基-1-丙基-反式-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢喹啉-6-酮（制备例2），600mg（8.5mmole）的甲酸乙酯和15ml    THF形成的溶液。将该混合物温热到室温并搅拌5小时，之后加入2ml甲基肼，混合物冷却后将氢离子浓度调到pH9，并在室温下搅拌过夜，然后倾入水中。产物用三氯甲烷/异丙醇（3∶1）溶液提取，然后进行蒸发得560mg的产品，在TLC上有两个点。这两个异构体用含有痕量氢氧化铵的7%甲醇/二氯甲烷在硅胶柱上进行分离。将被TLC证明含有7-（2-甲基-5-丙基-反式-4，4a，5，6，8a，9-六氢-2H-吡唑并[3，4-g]喹啉）甲醇的组分合并，并形成该产物的甲苯磺酸盐。用甲醇/乙酸乙酯重结晶，得黄色固体的7-（2-甲基-5-丙基-反式-4，4a，5，6，8a，9-六氢-2H-吡唑并[3，4-g]喹啉）甲醇甲苯磺酸盐。熔点    232-233℃
将被TLC证明含有7-（1-甲基-5-丙基-反式-4，4a，5，6，8a，9-六氢-1H-吡唑并[3，4-g]喹啉）甲醇的组分合并，并形成该产物的盐酸盐。用甲醇/乙酸乙酯重结晶，得浅黄色固体的7-（1-甲基-5-丙基-反式-4，4a，5，6，8a，9-六氢-1H-吡唑并[3，4-g]喹啉）甲醇盐酸盐。熔点    215-216℃。
制备例13
rac-（3α，4a    α，8a    β）-3-（1-丙基-螺[十氢喹啉-6，2′-（1′，3′-二氧戊环）]）甲醇。
将氨（125ml）通过氧化钡柱蒸馏，并将450mg（65mmole）的锂溶于其中。向该溶液缓慢加入2.0g（6.5mmole）1′-丙基-反式-螺[1，3-二氧戊环-2，6′-（1′，2′，4a′，5′，6′，7′，8′，8a′-八氢喹啉）]-3′-甲酸乙酯（制备例1），1.2g（26mmole）乙醇和30ml    THF。将该混合物搅拌30分钟，然后缓缓加入乙醇直到退色。在该混合物上吹氮气以蒸发氨。将残余物溶于水中。再将该产物从含水混合物中萃取到二氯甲烷中，用硫酸钠干燥，蒸发后得1.5g产物。该产物通过硅胶柱，用含有痕量氢氧化铵的3-5%甲醇/二氯甲烷洗脱。将由TLC证明含有标题产物的组分合并，得1.2g产物。
制备例14
rac-（3α，4a    α，8a    β）-3-羟甲基-1-丙基十氢喹啉-6-酮
把50ml水中含有1.2grac-（3α，4a    α，8a    β）-3-（1-丙基螺[十氢喹啉-6-2′-（1′，3′-二氧戊环）]）甲醇（制备例13）和20ml浓盐酸制成溶液并搅拌1小时。然后倾入冰中。把所形成的混合物碱化。然后将该产物用三氯甲烷/异丙醇（3∶1）的溶液萃取，用硫酸钠干燥并蒸发后得0.99g    rac-（3α，4a    α，8a    β）-3-羟甲基-1-丙基十氢喹啉-6-酮。
实例24
rac-（4a    β，7α，8a    α）-7-（5-丙基-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氢-2H-吡唑并[3，4-g]喹啉）甲醇
向含有0.47g（2.1mmole）rac-（3α，4a    α，8a    β）-3-羟甲基-1-丙基十氢喹啉-6-酮（制备例14）的50ml甲苯溶液中加入1.4ml（5.2mmole）三（二甲基氨基）甲烷。将该混合物回流3小时后蒸去甲苯，残余物溶于50ml甲醇中并加入3ml肼。混合物在室温下搅拌过夜，然后倾入水中。从该含水混合物中将产物萃取到三氯甲烷/异丙醇（3∶1）中。用硫酸钠干燥并蒸发得橙色半固体产物，将该产物通过硅胶柱，用含有痕量氢氧化铵的5-7%甲醇/二氯甲烷洗脱。将由TLC证明的含该产物的组分合并，得300mg标题化合物。将其转变成盐酸盐，并从甲醇/乙酸乙酯中重复结晶。
分析计算值：C，52.18;H，7.82;N，13.04
实测值：C，52.07;H，7.92;N，13.07
实例25
rac-（4αβ，8α，9a    α）-8-（6-丙基-5，5a，6，7，8，9，9a，10-八氢吡啶并[2，3-g]喹啉）甲醇
向含有0.5g（2.2mmole）rac-（3α，4a    α，8a    β）-3-羟甲基-1-丙基十氢喹啉-6-酮（制备例14）的50ml甲苯溶液中加入1.5ml（5.6mmole）三（二甲基氨基）甲醇。混合液回流2小时。蒸去甲苯，并将残余物溶于75ml乙醇中。向其中加入在50ml乙醇中含有130mg（2.2mmole）胍的悬浮液。混合物加热回流1小时，在室温下搅拌过夜，然后倾入水中。从水混合液中将产品提取到三氯甲烷/异丙醇（3∶1）中，然后用硫酸钠干燥并蒸发，得出590mg黄色固体。用含有痕量氢氧化铵的7%甲醇/二氯甲烷使其通过硅胶柱。将由TLC显示含有该产物的组分合并，并从甲醇/乙酸乙酯中重结晶，得215mg产物。
质谱：276，247，204，168，154，146，136，126
质子：nmr（360MHz）DMSOd6：7.98（s，1H），6.21（s，2H），0.82（t，3H）
制备例15
rac-（3α，4a    α，8a    β）-3-甲氧基甲基-1-丙基十氢喹啉-6-酮
用制备例13制得的产物做原料，按制备例4的步骤，制备该标题产物。
实例26
rac-（4a    β，7α，8a    α）-7-甲氧基甲基-5-丙基-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氢-2H-吡唑并[3，4-g]喹啉
该标题产物是按实例24步骤，用rac-（3α，4a    α，8a    β）-3-甲氧基甲基-1-丙基十氢喹啉-6-酮（制备例15）做原料制备的。将其转变为二盐酸盐并从甲醇/二氯甲烷中重结晶，得褐色固体。
质谱：263，248，234，169，154，140，119，71
分析计算值：C，53.57;H，8.09;N，12.49
实测值：C，53.53;H，7.90;N，12.42
实例27
rac-（5a    β，8α，9a    α）-8-甲氧甲基-1-丙基-5，5a，6，7，8，9，9a，10-八氢吡啶并[2，3-g]喹唑啉
用实例25的操作方法，用rac-（3α，4a    α，8a    β）-3-甲氧甲基-1-丙基十氢喹啉-6-酮（制备例15）做原料，可制得标题化合物，并可由甲醇/乙酸乙酯中重结晶。
质谱：290，275，261，245，218，179，168，154，136，122，71
分析计算值：C，66.17;H，9.09;N，12.29
实测值：C，66.41;H，9.25;N，19.39
制备例16
rac-（3α，4a    α，8a    β）-3-甲硫甲基-1-丙基十氢喹啉-6-酮
A.将rac-（3α，4a    α，8a    β）-3-（1-丙基螺[十氢喹啉-6，2′-（1′，3′-二氧戊环）]）甲醇（制备例13）转变成相应的甲磺酸盐
溶于25ml吡啶中的1g（3.7mmole）rac-（3α，4a    α，8a    β）-3-（1-丙基螺[十氢喹啉-6，2′-（1′，3′-二氧戊环）]）j甲醇溶液冷却至0℃。向其加入0.55g（4.8mmole）的甲磺酰氯，并将该混合物在室温搅拌2小时。后倾入水中，将氢离子浓度调到pH为10。产物用二氯甲烷提取，然后干燥，得棕色油状的rac-（3α，4a    α，8a    β）-3-甲基磺酰氧基甲基-1-丙基螺[+氢喹啉-6，2′-（1′，3′-二氧戊环）]。
B.将rac-（3α，4a    α，8a    β）-3-甲磺酰氧基甲基-1-丙基螺[+氢喹啉-6，2′-（1′，3′二氧戊环）]中的甲磺氧基用甲基硫醇盐取代。
将355mg（7.4mmole）氢化钠（55%在矿物油中）用己烷洗涤后，悬浮在25ml    DMF中，并在其中加入10.6ml（37mmole）3.5M甲硫醇溶液。另加4ml（14mmole）的甲硫醇，这时该溶液呈现透明浅琥珀色。将其冷却至0℃，铂缓慢加入溶于10ml    DMF中，由步骤A制备的rac-（3α，4a    α，8a    β）-3-甲磺酰氧基甲基-1-丙基螺[+氢喹啉-6，2′-（1′，3′-二氧戊环）]（3.7mmole）。使该混合物升温到室温并搅拌过夜。然后将该混合物倾入水中。将产物提取到三氯甲烷/异丙醇（3∶1）中，然后用硫酸钠干燥并蒸发，得960mg    rac-（3α，4a    α，8a    β）-3-甲硫甲基-1-丙基螺[+氢喹啉-6，2′-（1′，3′-二氧戊环）]，为棕色油状物。
质谱：299，284，270，252，198，101。
C.rac-（3α，4a    α，8a    β）-3-甲硫甲基-1-丙基螺[+氢喹啉6，2′-（1′，3′-二氧戊环）]的水解。
将1.35g    rac-（3α，4a    α，8a    β）-3-甲硫甲基-1-丙基螺[+氢喹啉-6，2′-（1′，3′-二氧戊环）]溶于50ml水和20ml浓酸盐中，并搅拌1小时。然后倾入冰中。形成的混合物调成碱性。再将产物提取到三氯甲烷/异丙醇（3∶1）溶液中，用硫酸钠干燥并蒸发，得到1.1g产物。通过硅胶柱，用含痕量氢氧化化铵的己烷/THF（5∶1）洗脱，将TLC显示含有rac-（3α，4a    α，8a    β）-3-甲硫甲基-1-丙基十氢喹啉-6-酮的组分合并，得900mg产物。
实例28
rac-（4a    β，7α，8a    α）-7-甲硫甲基-1-丙基-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氢-2H-吡唑并[3，4-g]喹啉
该标题产物是用制备例16制得的产物做原料，用实例24的操作方法制成。然后制成二盐酸盐并从甲醇/乙酸乙酯中重结晶。
质谱：279，264，250，232，185，170，119，87。
实例29
rac-（5a    β，8α，9a    α）-8-甲硫甲基-6-丙基-5，5a，5，6，7，8，9，9a，10-八氢吡啶并[2，3-g]喹啉-2-胺
该标题化合物是按照实例25的步骤并用制备例16制得的产物为原料制备的。
分析计算值：C，62.71;H，8.55;N，18.28
实测值：C，62.90;H，8.73;N，18.38
质谱：306，292，277，259，245，
198，184，170，146，122
制备例17
rac-（3α，4a    α，8a    β）-1-丙基螺[+氢喹啉-6，2′-（1′，3′-二氧戊环）-3-羧酸乙酯
在-78℃，往含有4.5克rac-（3β，4a    α，8a    β）-1-丙基螺[+氢喹啉-6，2′-（1′，3′-二氧戊环）-3-羧酸乙酯的75ml    THF溶液中，加入72.3ml（72.3mmole）的1.0M二异丙氨基锂溶液。混合物在0℃搅拌21/2小时，然后冷至-78℃，并且将冷至-78℃的含有20ml醋酸的50ml    THF加入。该混合物回到室温下并形成胶。将其倾入水中。将氢离子浓度调到pH11。产物用二氯甲烷提取，然后用硫酸钠干燥并蒸发，得4.6g产物。用己烷乙酸乙酯（3∶1）作为洗脱剂将异构体在硅胶柱上分开。将由TLC显示含有该（3α，4a    α，8a    β）外消旋物的组分合并得2.0g油状物。将由TLC显示含有（3β，4a    α，8a    β）外消旋物的组分合并，得1.0g产物。
制备例18
rac-（3α，4a    α，8a    β）-6-氧-1-丙基十氢喹啉-3-羧酸乙酯。
该标题化合物是将2.0grac-（3α，4a    α，8a    β）-1-丙基螺[+氢喹啉-6，2′-（1′，3′-二氧戊环）-3-羧酸乙酯（制备例17）在含有30ml浓盐酸的150ml水中在室温下经酸水解而制成。
实例30
rac-（4a    β，7α，8a    α）-2-氨基-5-丙基-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氢噻唑并[4，5-g]喹啉-7-羧酸乙酯。
该标题化合物是用实例3的操作方法，用制备例18制得的产物为原料制备的。
质谱：m/e＝323.
实例31
rac-（3a    β，7α，8a    α）-7-（2-氨基-5-丙基-4，4a，5，6，7，8，8a-八氢噻唑并[4，5-g]喹啉）甲醇
该标题产物是将560mg（1.8mmole）rac-（4a    β，7α，8a    α）-2-氨基-5-丙基-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氢噻唑并[4，5-g]喹啉-7-羧酸乙酯，（实例30）用在100ml    THF中含8.8ml    1M氢化二异丁基铝（8.8mmole）还原而制成的。产量：350mg
质谱：m/e＝281
实例32
rac-（4a    β，7α，8a    α）-7-（5-丙基-4，4a，5，6，7，8，8a-八氢噻唑并[4，5-g]喹啉）甲醇
将360mg（1.2mmole）rac-（4a β，7α，8a α）-7-（2-氨基-5-丙基-4，4a，5，6，7，8，8a-八氢噻唑并[4，5-g]喹啉）甲醇（实例31）溶于30ml 85%磷酸中形成的溶液冷却至0℃，将90mg（1.5mmole）亚硝酸钠溶于尽可能的水中并缓慢加到反应混合物的表面之下。在0℃下向所得混合物中滴加30ml 50%的次磷酸（H3PO2）。在室温下搅拌该混合物，直到气体不再发生。这约需1小时。将混合物倾入冰中并调整氢离子浓度至pH11。加入水以溶解所形成的沉淀，然后将产物用三氯甲烷/异丙醇（3∶1）提取。用硫酸钠干燥并蒸发，得280mg标题产物。通过硅胶柱层析，用含有痕量氢氧化铵的5%甲醇/二氯甲烷洗脱。将相应的组分合并，并形成该产物的二氢溴酸盐，从甲醇/乙酸乙酯中重结晶。
分析计算值：C，39.27;H，5.65;N，6.54
实测值：C，39.01;H，5.62;N，6.78
制备例19-24及实例33-40是与式（3）所定义的β外消旋物有关，因之也与制备它们所用的中间体有关。
制备例19
rac-（3β，4a    α，8a    β）-1-丙基螺[+氢喹啉-6，2′-（1′，3′-二氧戊环）]-3-羧酸乙酯
将5g    1′-丙基-反式-螺-[1，3-二氧戊环-2，6′-（1′，2′，4a′，5′，6′，7′，8′，8a′-十氢喹啉）]-3-羧酸乙酯（制备例1）在室温下于200ml    2B乙醇中用约5g的阮内镍及氢在50psi压力下氢化2.5小时，得4.49g标题产物。
制备例20
rac-（3β，4a    α，8a    β）-3-（1-丙基螺[+氢喹啉-6，2′-（1′，3′-二氧戊环）]）甲醇
制备2.6g（67.5mmole）氢化铝锂在400ml    THF中的溶液。向其中缓慢加入17.5g（56.3mmole）rac-（3β，7a    α，8a    β）-1-丙基螺[+氢喹啉-6，2′-（1′，3′-二氧戊环）]-3-羧酸乙酯（制备例19）在350ml    THF中形成的溶液。然后顺序加入下列物质：2.5ml    水，2.5ml    15%的氢氧化钠，7.5ml    水。将混合物通过硅藻土助滤层过滤，滤液蒸发后，产生油状物。它形成一种粘的沉淀。将该油状物溶于二氯甲烷中，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发，得15.4g    rac-（3β，4a    α，8a    β）-3-（1-丙基螺[+氢喹啉-6，2′-（1′，3′-二氧戊环）]）甲醇
制备例21
rac-（3β，4a    α，8a    β）-3-羟甲基-1-丙基十氢喹啉-6-酮
该标题产物是在室温下将2.0grac-（3β，4a    α，8a    β）-3-（1-丙基螺[+氢喹啉-6，2′-（1′，3′-二氧戊环）]）甲醇（制备例20）在100ml    水和40ml浓盐酸中进行水解而制成的。
实例33
rac-（5a    β，7β，8a    α）-8-（6-丙基-5，5a，6，7，8，9，9a，10-八氢吡啶并[2，3-g]喹啉）甲醇
该标题化合物是按照实例25的操作步骤，并用制备例21制得的产物做为原料制得的。然后制成二盐酸盐，并从甲醇/乙酸乙酯中重结晶
质谱：276，247，204，168，154，146，136，126
分析计算值：C，51.58;H，7.50;N，16.04;O，20.30
实测值：C，51.81;H，7.79;N，15.91;O，20.17
制备例22
rac-（3β，4a    α，8a    β）-3-甲氧甲基-1-丙基十氢喹啉-6-酮
该标题产物是按照制备例4的操作步骤和制备例20制得的产物做原料制备的。
实例34
rac-（5a    β，4β，9a    α）-8-甲氧基甲基-6-丙基-5，5a，6，7，8，9，9a，10-八氢吡啶并[2，3-g]喹啉-2-胺
该标题产物是按照实例25的操作步骤并用rac-（3β，4a    α，8a    β）-3-甲硫甲基-1-丙基十氢喹啉-6-酮（制备例22）做原料制备的。
分析计算值：C，66.17;H，9.02;N，19.29
实测值：C，65.89;H，8.89;N，19.16
制备例23
rac-（3β，4a    α，8a    β）-3-甲硫甲基-1-丙基十氢喹啉-6-酮
该标题产物是用rac-（3β，4a    α，8a    β）-3-（1-丙基螺[+氢喹啉-6，2′-（1′，3′-二氧戊环）]）甲醇（制备例20），按照制备例16的操作步骤制备的。在步骤B中（用甲硫醇盐取代甲磺酰氧基），在混合物于室温搅拌过夜后需要加热该反应到70℃2小时。
实例35
rac-（5a    β，8β，9a    α）-8-甲硫甲基-1-丙基-5，5a，6，7，8，9，9a，10-八氢吡啶并[2，3-g]喹唑啉-2-胺
该标题化合物是用制备例23产物并按照实例25的操作步骤进行制备的。
质谱：306，292，277，259，245，188，146.
形成的单盐酸盐可从甲醇/乙酸乙酯中重结晶，熔点＞250℃
分析计算值：C，56.04;H，7.94;N，16.34
实测值：C，56.16;H，7.73;N，16.09
制备例24
rac-（3β，4a    α，8a    β）-6-氧-1-丙基十氢喹啉-3-羧酸乙酯
该标题化合物是由1.0grac-（3β，4a    α，8a    β）-1-丙基螺[+氢喹啉-6，2′-（1′，3′-二氧戊环）]-3-羧酸乙酯（制备例19）在100ml    水和20ml浓盐酸中于室温水解而成。
实例36
rac-（4a    β，7β，8a    α）-2-氨基-5-丙基-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氢噻唑并[4，5-g]喹啉-7-羧酸乙酯
该标题化合物是由rac-（3β，4a    α，8a    β）-6-氧-1-丙基十氢喹啉-3-羧酸乙酯（制备例24）用实例3的操作方法制成的。
质谱：m/e＝323
实例37
rac-（4a    β，7β，8a    α）-7-（2-氨基-5-丙基-4，4a，5，6，7，8，8a-八氢噻唑并[4，5-g]喹啉）甲醇
该标题化合物是将520mg（1.6mmole）的rac-（4a    β，7β，8a    α）-2-氨基-5-丙基-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氢噻唑并[4，5-g]喹啉-7-羧酸乙酯（实例36）用8.0ml    1M氢化二异丁基铝（在二氯甲烷中）于75ml    THF中还原而成。
质谱：m/e＝281
I.R：3297，3103，2918，1760，1541cm-1
实例38
rac-（4a    β，7β，8a    α）-7-（5-丙基-4，4a，5，6，7，8，8a-八氢噻唑并[4，5-g]喹啉）甲醇
用实例32的操作方法，由rac-（4a    β，7β，8a    α）-7-（2-氨基-5-丙基-4，4a，5，6，7，8，8a-八氢噻唑并[4，5-g]喹啉）甲醇（实例37）制得标题化合物。形成的二氢溴酸盐可用甲醇/乙酸乙酯重结晶。
质谱：m/e＝266
I.R. 3405，1650 cm-1
制备例25
8-[（苯甲基）氨基]1，4-二噁螺[4，5]癸-7-烯-7-羧酸乙酯
将8-氧-1，4-二噁螺[4，5]癸烷-7-羧酸乙酯（352.8g1.6mole）溶于酒精（1500ml）中，并加入苯甲胺（356g    3.6mole）。将混合物搅拌，加热至约50℃2小时，然后加入另一份当量苯甲胺（171g，1.6mole）。将该混合物倾入水中。用二氯甲烷提取产物，用硫酸干燥并蒸发后得一油状物。过量的苯甲胺在60-65℃及0.1mmHg下通过真空蒸馏除去，使含有产物的残余物达到110℃。用甲醇稀释（1∶1体积比）。使所形成的混合物冷却，将所形成的395.4克白色结晶过滤分离。
从母液中还可析离出第二批褐色结晶产物75.6克共得到总量为471.0g的标题化合物。
制备例26
8-[（苯甲基）氨基]-1，4-二噁螺[4，5]癸烷-7-羧酸乙酯
将8-[（苯甲基）氨基]-1，4-二噁螺-[4，5]-癸-7-烯-7-羧酸乙酯（395.4g，1.3mole）和醋酸（75.0ml，1.3mole）加到乙醇（4L）中。在3小时内，分几批加入氰基硼氢化钠（82.0g，1.3mole）。将该混合物搅拌过夜，然后倾入水中。将pH调至10，产物用二氯甲烷提取，用硫酸钠干燥并蒸发得到黄色油状物，其中伴有小的透明团块。将其溶解在THF中并使之通过三英寸厚的碱性氧化铝柱，然后用THF充分地洗涤。滤液蒸发后得397.2g（99.9%）标题产物，呈黄绿色油状。
制备例27
8-氨基1，4-二噁螺[4.5]癸烷-7-羧酸乙酯
8-[（苯甲基）氨基]-1，4-二噁螺[4，5]-癸烷-7-羧酸乙酯（397.2g，1.3mole）与2563ml乙醇及80g5%钯/活性炭混合并在45-50℃，50PSi下的氢化6小时。滤出催化剂，并将滤液蒸发。当溶于二氯甲烷时有半固体物沉淀，将其滤出。滤液蒸发后得到277.7克（97.4%）标题产物。
制备例28
8-氨基-反式-1，4-二噁螺[4.5]癸烷-7-羧酸乙酯
将金属钠（27.7g，1.2mole）与乙醇（11）反应，然后加入8-氨基-1，4-二噁螺-[4，5]癸烷-7-羧酸乙酯（137.7g，0.6mole）在乙醇（400ml）中形成的溶液。将该混合物回流1.5小时，然后冷却至室温，倾入冰中并使之呈碱性。产物用二氯甲烷提取，用硫酸钠干燥并蒸发，得118.0g，（85.7%）标题产物。
制备例29
8-（丙基氨基）-反式-1，4-二噁螺[4，5]癸烷-7-羧酸乙酯
将8-氨基-反式-1，4-二噁螺[4，5]癸烷-7-羧酸乙酯（118.0g，0.52mole）溶于DMF（1L）中并加入碳酸钾（107g，0.77mole）和溴丙烷（158.4g，1.3mole）。将该混合物加热至50℃3小时，然后倾入水中，并将氢离子浓度调至pH10。产物用二氯甲烷提取，干燥并蒸发，得136g深橙色油状物。
制备例30
8-[（3-乙氧基-3-氧代丙基）丙基氨基]-反式-1，4-二噁螺[4.5]癸烷-7-羧酸乙酯
将8-（丙基氨基）-反式-1，4-二噁螺-[4.5]-癸烷-7-羧酸乙酯（129.6g，0.48mole）溶于乙醇（1500ml）中，然后加入丙烯酸乙酯（479g，4.8mole）。将该混合物回流过夜，再加入丙烯酸乙酯（479g，4.8mole）。将混合物回流24小时，期间再加入第三份丙烯酸乙酯（479g，4.8mole），接着回流60小时。然后将该混合物冷却至室温，倾入水中并将其氢离子浓度调至pH10。将产物用二氯甲烷提取，用硫酸钠干燥并蒸发，得177.4g粗产品。经HPLC纯化，得102.1g标题产物（59.8%）。
实例39
4-氧代-1-丙基-反式-螺[+氢喹啉-6，2′-（1′，3′-二氧戊环）]-3-羧酸乙酯
将THF（500ml）加到叔丁醇钾中（61.6g，0.55mole），并向此混合物中的缓慢加入溶于500ml    THF中的8-[（3-乙氧基-3-氧代丙基）丙基氨基]-1，4-二噁螺-[4.5]-癸烷-7-羧酸乙酯（98.0g，0.27mole）。将该混合物倾入冰中并将氢离子浓度调至pH10。产物用二氯甲烷提取，用硫酸钠干燥并蒸发，得87.2g，（97.7%）标题产物。
本发明的化合物用催乳激素的抑制剂并因此可用于治疗不适当的泌乳，如产后泌乳及乳溢。本发明的化合物，按照下述实验，证明能抑制催乳激素，这可以做为在需要降低催乳激素水平时利用它们进行治疗的证据。
斯普拉格-道列系（Sprague-Dawley）成年雄性大鼠，重约200g，置于有空调并控制光照（从早六时到晚8点开灯）的室内，并可随意取食及饮水。在利用血平处理过的雄性大鼠进行的试验中，所给的试验化合物剂量为50μg/kg，每只大鼠在用试验药物处理前18小时，接受腹腔注射2.0mg利血平的水悬浮液。给与利血平的目的是维持催乳激素水平均匀地升高。在用不利血平处理的雄性大鼠进行的试验中，所给的试验化合物剂量为1000μg/kg，而省略腹腔注射利血平。试验用的化合物是溶于10%乙醇中进行腹腔注射的。每种化合物在每个剂量水平上都用10只大鼠为一组进行试验，而对照组的10只雄鼠则接受等量的10%乙醇。1小时以后，将所有大鼠断头处死，并分别取得150μL的血清进行催乳激素的测定。
用化合物处理过的大鼠的催乳激素水平与对照组大鼠催乳激素水平之差，用对照大鼠催乳激素水平来除，再乘以100，就得到本发明化合物对催乳激素抑制的百分数。这些抑制百分数已列于表1中。
已发现多巴胺促效药能使由6-羟基多巴胺受损的大鼠产生转圈活动，这是一种为揭示对治疗帕金森氏症有效的化合物而设计的试验步骤。在本试验中，使用了按Ungerstedt和Arbuthnott的方法而制备的黑质新纹体受损的大鼠（载自Brain    Res，24∶485，1970）。当具有多巴胺促效药活性及具有通过血脑屏障的能力的化合物进入脑的纹体时，就使该大鼠向着损伤的对侧转圈。经一潜伏期后（不同化合物间有差异），记下15分钟内转圈的次数。
由有表性的化合物所得的结果列在表1中。在该表中，第1栏标明化合物的实例号数;第2和第3栏分别表明经利血平处理过的雄性大鼠在50μg/kg剂量下的催乳激素的抑制百分数，以及未经利血平处理过的雄性大鼠在100μg/kg剂量下的抑制百分数;第4栏表示试验动物发生转圈行为的百分数。
表1
化合物    催乳激素抑制百分数    发生转圈活动
大鼠的百分数
（实例号数） 50μg/kga1000μg/kgb1.0mg/kg
1    71    -    0
2    76    -    82
6    -    90    -
8    -    84    80
11    -    84    33
13    14    94    0
14    62    -    0
15    83    -    100
16    27    -    -
22    88    -    -
23（1H）    -    83    -
23（2H）    -    84    -
24    3    70    -
25    -    87    -
26    -    89    -
27    -    89    -
28    -    85    -
34    -    92    -
35    -    95    -
a：经利血平处理过的雄性大鼠在50μg/kg的给药剂量下，血清催乳激素从对照值降低的百分数。
b：未经利血平处理过的雄性大鼠在1000μg/kg的给药剂量下，血清催乳激素从对照值降低的百分数。
可通过血脑屏障并进入脑内的多巴胺促效药能降低脑中多巴胺代谢产物如3，4-二羟基苯乙酸（DOPAC）和高香草酸（HVA）的水平。由Perry和Fuller所提出的试验（载自Soc.Neurosci.Abstr，5，348    1979）可评价化合物对于脑中多巴胺代谢产物水平的效应。本发明的化合物就进行了这些试验步骤，并将有代表性的化合物的试验结果列于表2中。
可进入脑内的多巴胺促效药能使血清皮质酮水平升高。本发明的化合物进行了由Solem和Brink-Johnsen所提供的试验步骤，（载自Scand.J.Clin.Lab.Invest.（Suppl.80）17∶1    1965）以确定它们对血清皮质酮水平的效应。有代表性的化合物的试验结果列于表2中。该表的第一栏标明化合物的实例号数;第2及第3栏表明引起脑内多巴胺代谢产物水平改变的最小有效剂量;第4栏为引起血清皮质酮升高的最小有效剂量。
表2
化合物    最小有效剂量，μg/kg腹腔注射
（实例号数）    脑内多巴胺代谢产物    血清皮质酮升高
DOPACaHVAb
1    ＞3000    1000    ＞3000
2    300    300    300
6    30    30    30
8    100    100    100
14    ＞3000    ＞3000    ＞3000
22    100    30    1000
25    300    300    1000
26    ＞3000    30    30
27    30    30    30
28    1000    100    100
35    10    10    100
a：DOPAC＝3，4-二羟基苯乙酸
b：HVA＝高香草酸
实例1和14化合物是外周选择性多巴胺促效药。它们是通过激活不受血脑屏障保护的脑下垂体多巴胺受体而使血清催乳激素分泌受到抑制。这些化合物不能使6-羟基多巴胺受损伤的大鼠产生转圈活动或者使多巴胺代谢产物或血清皮质酮的水平发生变化，这些效应都要通过受血脑屏障保护的脑区才能激活。这些化合物可用于抑制催乳激素分泌而不引起中枢多巴胺能的副作用。
本发明的化合物，如下列实验所示，能降低自发性高血压大鼠的血压。
将体重约300g的成年雄性自发性高血压大鼠（SHR，Taconic    Farms，Germantown，N.Y.）用戊巴比妥钠麻醉（60mg/kg，腹腔注射）。做气管插管，使该大鼠呼吸室内空气。从颈动脉插管用压力换器（P23    ID）记录博动的动脉血压。以舒张压加1/3的脉博压做为平均动脉血压。药物溶液通过股静脉插管进行静脉注射。动脉血压用多道记录仪来记录（Beckman，Model    R511A）。在手术后经过15分钟以使动物标本平衡。
下面表3列出由本发明的有代表性的化合物经试验所得的结果。表3中，第1栏标明化合物的实例号数;第2，3，4，5，6和7栏分别代表由0.1μg/kg，1μg/kg，10μg/kg，100μg/kg，1000μg/kg和10，000μg/kg的给药剂量引起的血压变动的百分数。
Figure 87104651_IMG48
本发明的化合物为了药剂学上的目的可制成下述各种剂型。
用以下成分制成硬胶囊：
含量（mg/胶囊）
活性化合物    0.1-2mg
干淀粉    200
硬脂酸镁    10
以上成份经混合后装入硬胶囊。
用以下成份制成片剂：
含量（mg/片）
活性化合物    0.1-2mg
纤维素，微结晶    400
二氧化硅，雾状微粒    10
硬脂酸    5
将以上各成分混合后压制成片
或者，可用以下方式制成含有活性成分为0.1-2mg的片剂。
活性成分    0.1-2mg
淀粉    45mg
微晶纤维素    35mg
聚乙烯吡咯烷酮（10%的水溶液）    4mg
羧甲基淀粉钠    4.5mg
硬脂酸镁    0.5mg
滑石粉    1mg
有效成分、淀粉和纤维素通过45号网眼的美国筛并充分混合。将聚乙烯吡咯烷酮溶液与上述粉混合并使之通过14号网眼的美国筛。这样形成的颗粒于50-60℃干燥，并使之通过18号网眼美国筛。将事先曾通过60号网眼美国筛的羧甲基淀粉钠，硬脂酸镁和滑石粉加入上述颗粒中，混合后经压片机压成片剂。
每个含有0.1-2mg药物的胶囊可按下法制备：
活性成份    0.1-2mg
淀粉    59mg
微晶纤维素    59mg
硬脂酸镁    2mg
将活性成份、纤维素、淀粉及硬脂酸镁混合并使之通过45号网眼的美国筛，装入硬胶囊中。
每5ml含有0.1-2mg的悬浮剂可按下法制备：
活性成份    0.1-2mg
羧甲基纤维素钠    50mg
糖浆    1.25ml
苯甲酸溶液    0.10ml
香料    适量
着色剂    适量
纯净水加至    5ml
将药物通过45号网眼的美国筛并与羧甲基纤维素钠及糖浆混合形成均匀的糊状物。将苯甲酸溶液、香料和着色剂用一些水稀释并加入上述糊状物中并加以搅拌。加入水使之达到所要求的体积。
口服时，将含有0.1-2mg活性药物的片剂、胶囊或悬浮液，每次一剂日服3-4次，每日剂量为0.3到8mg，或对75kg的人来说约为4.0到107mcg/kg。静脉注射的剂量是在约0.1到100mcg/kg范围之内。

Claims (6)

1、一种制备通式(Ⅰ)所示的吡唑并[3，4-g]喹啉，吡啶并[2，3-g]喹唑啉，噻唑并[4，5-g]喹啉，噁唑并[4，5-g]喹啉，或吡咯并[3，4-g]喹啉衍生物及其盐的方法，
Figure 87104651_IMG1
Figure 87104651_IMG2
其中R10α为氢或(C1-C3)烷基，R11和R12各为氢或(C1-C3)烷基，R13为氢、NR11R12或(C1-C3)烷基，
C环和D环为反式稠合；
R1是(C1-C3)烷基，烯丙基，或环丙基甲基；
R2，R3，R4和R5如下述各项之一所定义：
1)R3，R4和R5为氢；R2是CH2OH，CH2OCH3，CH2SCH3，CH2SOCH3，CH2SO2CH3，CO2R6或CONR7R8，其中R6是H，(C1-C4)烷基或苄基，R7和R8各选自氢，(C1-C4)烷基，苯基，苄基和苯乙基；但应排除γac-(4aβ，7β，8aα)-4，4a，5，6，7，8，9-八氢-2H-吡唑并[3，4-g]喹啉，
rac-(4aβ，7β，8aα)-4，4a，5，6，7，8，9-八氢-1H-吡唑并[3，4-g]喹啉和
rac-(4aβ，7β，8aα)-4，4a，5，6，7，8，9-八氢吡咯并[3，4-g]喹啉；或者
2)R2是CH2OH、CH2OCH3、CH2SCH3、CH2SOCH3、CH2SO2CH3、CO2R6、或CONR7R8，其中R6、R7和R8定义同上，R3是氢，R4和R5结合形成双键，或者
3)R2、R4和R5是氢，R3是OH、NH2、NHCOR9或NHSO2NR9R10，其中R9和R10各选自H，(C1-C4)烷基和苯基；或者
4)R2和R4是氢，R3和R5结合形成=O或NOH；该方法包括：
(a)使式(7a)表示的7-二甲氨基亚甲基-6-氧-反式喹啉衍生物，其中R1，R2，R3，R4和R5的定义同前，与式NH2NHR10α表示的肼或肼衍生物(其中R10α是氢或(C1-C3)烷基)反应，得式(Ⅰ)表示的吡唑并[3，4-g]喹啉衍生物(其中β环是a)或b)]；或与式
Figure 87104651_IMG3
表示的胍或胍衍生物反应，得式(1)表示的吡啶并[2，3-g]喹唑啉衍生物(其中β环是C))；
(b)使式(13a)表示的7-溴-6-氧-反式-喹啉衍生物，其中R1，R2，R3，R4和R5定义同前与式R13α-
Figure 87104651_IMG5
表示的硫脲或硫代酰胺(其中R13α是(C1-C3)烷基或NR11R12，R11和R12定义同前)反应，得式(1)表示的噻唑并[4，5-g]喹啉衍生物(其中β环是d)，R13是(C1-C3)烷基或NR11R12)；或
与脲反应，得式(1)表示的噁唑并[4，5-g]喹啉衍生物(其中β环是e)，
Figure 87104651_IMG6
或
(c)使式(1)表示的噻唑并[4，5-g]喹啉衍生物(其中β环是d)，R13是NR11R12)中的伯氨基重氮化，并用次磷酸处理此重氮盐，得相应的式(1)表示的噻唑并[4，5-g]喹啉衍生物(其中β环是d)，R13是氢)；或
(d)在碱性条件下，使式(10)表示的α-乙酰基-吡咯并[3，4-g]喹啉化合物发生水解，得式(1)表示的吡咯并[3，4-g]喹啉衍生物(其中β环是f)，
其中R1，R2，R3，R4和R5定义同前；或
(e)使式(1)化合物(其中R2是CO2R6α，R6α是(C1-C4)烷基或苄基)发生水解，得到R2是CO2H的相应的式(1)化合物；或
(f)还原R2是CO2R6的式(1)化合物，得到R2是CH2OH的相应的式(1)表示的化合物；或
(g)用甲硫醇盐置换R2是CH2Cl或CH2Br的式(1)化合物中的囟素，得到R2是CH2SCH3的相应的式(1)表示的化合物；或
(h)氧化R2是CH2SCH3的式(1)化合物，得到R2是CH2SOCH3的相应的式(1)表示的化合物；或
(1)氧化R2是CH2SCH3或CH2SOCH3的式(1)化合物，得到R2是CH2SO2CH3的相应的式(1)表示的化合物；或
(m)用R2是CO2R6的式(1)表示的酯酰化式NHR7R8表示的胺，得到R2是CONR7R8的式(1)表示化合物；或
(n)水解R3是NHCOR9的式(1)化合物，得到R3是NH2的相应的式(1)表示的化合物；或
(o)氧化R3是羟基的式(1)化合物，得到R3和R5结合形成=O的相应的式(1)表示的化合物；或
(p)使R3和R5结合形成=O的式(1)化合物与羟胺或其盐反应，得到R3和R5结合形成羟亚氨基的式(1)表示的化合物；或
(q)用烯丙基溴或烯丙基氯，使式(1)化合物(R1不是氢)烷基化，得到R1是烯丙基的相应的式(1)表示的化合物；或
(r)使式(1)化合物成盐。
2、根据权利要求1步骤（a）的方法，将式（7a）表示的原料与式NH2NHR10a表示的肼或肼衍生物反应，得到式（1）表示的吡唑并〔3，4-g〕喹啉衍生物，上述R10a是氢或（C1-C3）烷基。
3、根据权利要求1步骤（a）的方法，将式（7a）表示的原料与式
Figure 87104651_IMG8
表示的胍或胍衍生物反应，得到式（1）表示的吡啶并〔2，3-g〕喹唑啉衍生物。
4、根据权利要求1步骤（b）的方法，将式（13a）表示的原料与式
Figure 87104651_IMG9
表示的硫脲或硫代酰胺反应，其中R13a的定义与权利要求1中的相同，得到式（1）表示的噻唑并〔4，5-g〕喹啉衍生物。
5、根据权利要求1的方法，其中原料和最终产物中的R1都是正丙基。
6、按权利要求1的方法生产的一种式（1）表示的化合物。
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