CN1024665C - 环上取代的2-氨基-1，2，3，4-四氢化萘类的制法 - Google Patents

环上取代的2-氨基-1，2，3，4-四氢化萘类的制法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了环上取代的2-氨基-1，2，3，4-四氢化萘类的制备方法，此化合物是5-羟色胺再吸收的选择性抑制剂，其结构式为：

Description

在过去的十年中，人们已经判断和研究了单胺吸收和各种疾病及症状的关系。例如氟苯氧丙胺（d1-N-甲基-3-苯基-3-[4-（三氟甲基）苯氧基]丙胺）的盐酸盐是5-羟色胺再吸收的选择性抑制剂，用于治疗抑郁症，可能还用于治疗摄食疾病、酒精中毒和其它疾病。同样，tomoxetine盐酸盐（（-）-N-甲基-3-苯基-3-（2-甲基苯氧基）丙胺盐酸盐]是去甲肾上腺素吸收的选择性抑制剂，正在临床研究它的抗抑郁活性。这些化合物均包括在美国专利4018895、4194009和4314081中所公开的许多化合物之中，它们是各种生理活性单胺（包括5-羟色胺、去甲肾上腺素和多巴胺）吸收的有效阻断剂。
本发明提供了新的环上取代的2-哌嗪基或2-高哌嗪基-1，2，3，4-四氢化萘类，它们是5-羟色胺再吸收的选择性抑制剂，并且对神经元的受体不产生直接作用。因此，预料这些化合物的副作用较少，因为它们并不有效地阻断单胺受体或抑制其它单胺的再吸收。
更具体地说，本发明涉及下式的化合物和其可供药用的酸加成盐。
Figure 891035850_IMG6
式中R是氢或甲基;R1是氢或甲基;X是-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-;
R2是选自氢、卤素、C1-C3烷氧基、C1-C3烷硫基、C1-C3烷基和羟基的基团;
R3选自氢和卤素;
R4选自氢、卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷硫基和羟基;
R5选自氢、卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3酰基、氟取代的C2-C3酰基、氟取代的C1-C3烷基、氰基、氨甲酰基、羧基和C1-C3羟基烷基;
同时所有限定还必须满足下述条件：
（a）如果R1是甲基，则R2和R4二者都可以是氢;
（b）如果R1是氢，则R2和R4中之一是氢，另一个不是氢;
（c）只有当R2不是氢时，R5才可以不是氢;
（d）只有当R4不是氢时，R3才可以是卤素。
本发明也提供一种药物制剂，其中包括可用于制药的载体、稀释剂或赋形剂与下式化合物或其可作药用的酸加成盐，
Figure 891035850_IMG7
式中R是氢或甲基;R1是氢或甲基;X是-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-;
R2选自氢、卤素、C1-C3烷氧基、C1-C3烷硫基、C1-C3烷基和羟基;
R3选自氢和卤素;
R4选自氢、卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷硫基和羟基;
R5选自氢、卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3酰基、氟取代的C2-C3酰基、氟取代的C1-C3烷基和氰基;
同时所有限定还必须满足下述条件：
（a）如果R1是甲基，则R2和R4都可以是氢;
（b）如果R1是氢，则R2和R4之一是氢，而另一个不是氢;
（c）只有当R2不是氢时，R5才可以不是氢;
（d）只有当R4不是氢时，R3才可以是卤素。
本发明还进一步包括选择性抑制5-羟色胺再吸收的方法。更具体地说，就是对哺乳动物中与5-羟色胺神经传导降低有关的各种疾病的治疗方法。这些疾病包括摄食疾病（包括肥胖病、神经性食欲缺乏和食欲过盛），抑郁症，酒精中毒，疼痛症，健忘症，焦虑症，吸烟，Ⅱ型糖尿病，强迫观念与行为，等等。所有这些方法都是使用下式化合物和其可作药用的酸加成盐，
Figure 891035850_IMG8
式中R是氢或甲基;R1是氢或甲基;X是-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-;
R2选自氢、卤素、C1-C3烷氧基、C1-C3烷硫基、C1-C3烷基和羟基;
R3选自氢和卤素;
R4选自氢、卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷硫基和羟基;
R5选自氢、卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3酰基、氟取代的C2-C3酰基、氟取代的C1-C3烷基和氰基;
同时所有限定还必须满足下述条件：
（a）如果R1是甲基，则R2和R4都可以是氢;
（b）如果R1是氢，则R2和R4之一是氢，而另一个不是氢;
（c）只有当R2不是氢时，R5才可以不是氢;
（d）只有当R4不是氢时，R3才可以是卤素。
在上式中，“C1-C3烷基”指具有1至3个碳原子的直链或支链烷基。这类C1-C3烷基是甲基、乙基、正丙基和异丙基。
“C1-C3烷氧基”指甲氧基、乙氧基、正丙氧基和异丙氧基中之任一个。
“卤素”指氟、氯、溴和碘中之任一个。
“C1-C3酰基”指甲酰基、乙酰基和丙酰基中之任一个。
“氟取代的C2-C3酰基”指一、二或三氟取代的乙酰基，或者一、二、三、四或五氟取代的丙酰基。具体的实例有氟乙酰基、三氟乙酰基、β，β，β-三氟丙酰基、β-氟丙酰基、β，β-二氟丙酰基，等等。
“氟取代的C1-C3烷基”指用一、二或三氟取代的甲基，或者一、二、三、四或五氟取代的乙基，或者一、二、三、四、五、六或七氟取代的正丙基或异丙基。具体的实例有氟甲基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、3-氟丙基、1-甲基-2-氟乙基、七氟正丙基等等。
“C1-C3烷硫基”指甲硫基、乙硫基、正丙硫基和异丙硫基中之任一个。
“C1-C3羟烷基”指具有羟基取代基的C1-C3烷基。例子有羟甲基、2-羟乙基、3-羟丙基等等。
虽然本发明的所有化合物都可用于治疗哺乳动物与5-羟色胺神经传导减低有关的各种疾病（或者作为制备这些化合物的中间体），但其中某些化合物是优先选用的。例如，X是-CH2CH2-较好。还有，当R4不是氢时，R1是甲基较好，R2不是氢时，R1是氢较好。
当R2不是氢时，它是烷氧基或卤素较好，是甲氧基或氯更好。R2不是氢时，最好是甲氧基。R2不是氢时，R5最好也不是氢。具体说，当R5不是氢时，它是卤素较好，并且最好是溴。
当R4不是氢时，它是卤素较好，并且最好是 氯。
本发明的化合物具有一个如下式中标以星号的不对称碳原子。
Figure 891035850_IMG9
因此，各个化合物可以其单独的d-和l-立体异构体，也可以这些异构体的外消旋混合物形式存在。因此，本发明化合物不仅包括dl-外消旋混合物，而且包括它们各个的旋光活性d-和l-异构体。
此外，当R1是甲基时，即会出现与R1取代基相连的第二个不对称碳原子，增加了又一类立体异构体。
如上所述，本发明包括上式限定的化合物的可作药用的酸加成盐。因为本发明的化合物是胺类，它们是碱性的，因此可与许多无机和有机酸中的任何一种反应生成可作药用的酸加成盐。因为本发明化合物的游离胺在室温下通常是油状物，为了易于处理和给药，最好将游离胺转变为它们相应的可作药用的酸加成盐，这是因为后者在室温下通常为固体。通常用于生成此类盐的酸有无机酸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸等，和有机酸如对甲苯磺酸、甲磺酸、草酸、对溴苯磺酸、碳酸、琥珀酸、柠檬酸、苯甲酸、乙酸等等。例如，这类可作药用的盐的例子有：硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、丁二酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1，4-二酸盐、己炔-1，6-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、苯丙酸盐、苯丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、β-羟基丁酸盐、乙醇酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、扁桃酸盐等等。较好的可作药用的酸加成盐是那些与无机酸如盐酸和氢溴酸以及与有机酸如马来酸所成的盐。
此外，某些这类盐可以与水或有机溶剂如乙醇生成溶剂化物。这类溶剂化物也作为本发明的化合物包括在本发明范围内。
用下述化合物进一步说明视为本发明范围内的一些化合物：
1-甲基-2-哌嗪基-8-乙氧基-1，2，3，4-四氢化萘;
2-（N-甲基哌嗪基）-8-乙基-1，2，3，4-四氢化萘;
2-哌嗪基-8-甲硫基-1，2，3，4-四氢化萘;
2-高哌嗪基-8-乙硫基-1，2，3，4-四氢化萘;
1-甲基-2-哌嗪基-6-乙基-1，2，3，4-四氢化萘;
1-甲基-2-（N-甲基哌嗪基）-6-乙氧基-1，2，3，4-四氢化萘;
1-甲基-2-高哌嗪基-6-甲硫基-1，2，3，4-四氢化萘;
1-甲基-2-哌嗪基-6-正丙基-1，2，3，4-四氢化萘;
2-哌嗪基-5-三氟甲基-8-碘-1，2，3，4-四氢化萘;
2-（N-甲基哌嗪基）-5-乙酰基-8-氯-1，2，3，4-四氢化萘;
2-高哌嗪基-5-氟乙酰基-8-甲硫基-1，2，3，4-四氢化萘;
2-（N-甲基哌嗪基）-8-正丙基-1，2，3，4-四氢化萘;
2-哌嗪基-6-乙硫基-1，2，3，4-四氢化萘;
2-（N-甲基哌嗪基）-6-异丙基-1，2，3，4-四氢化萘;等等。
本发明化合物可按照本领域普通技术人员熟知的方法来制备。该化合物最好通过制备所选择的四氢萘酮来合成。再将四氢萘酮与哌嗪、N-甲基哌嗪或相应的高哌嗪同系物进行还原胺化反应，生成本发明所选择的化合物。还原胺化步骤以后，再经过改变环上的取代基，即可制得本发明的其它化合物。
这些反应的路线图如下：
A、四氢萘酮的合成
B.还原胺化反应
Figure 891035850_IMG11
PIP＝未取代的或取代的哌嗪基或高哌嗪基部分
C、芳香环上取代基的改变
1、溴化反应
Figure 891035850_IMG12
R2a＝卤素、C1-C3烷氧基，C1-C3烷硫基，C1-C3烷基
2、环上溴取代基的置换
a、经过锂化反应
溴基    试剂    产物    锂化反应
（1）R2a（AlkS）2R2b＝-SAlk R5a-b＝H，烷氧基
（2）R4a（AlkS）2R4b＝-SAlk -
（3）R5aR5bR2a-b
FOClO2F 烷氧基，烷硫基，烷基
NCS    Cl    ″    ″    ″
I2I ″ ″ ″
C1-C3acyl-NMe2C1-C3acyl ″ ″ ″
（C1-C3acyl）2O C1-C3acyl ″ ″ ″
（C1-C3C1-C3
F-取代的酰基）2O F-取代的酰基 ″ ″ ″
TMSNCO CONH2″ ″ ″
CO2CO2H ″ ″ ″
b、5-氰基化合物
3、形成5-（氟取代的烷基）化合物
Figure 891035850_IMG15
（DAST＝二乙基氨基三氟化硫）
R2a＝卤素，烷氧基，烷硫基，或烷基
R5aR5b
CH2OH CH2F
CHO CHF2
CO2H CF3
4、形成6-或8-羟基化合物
Figure 891035850_IMG16
如上所述，该四氢萘酮是一个中间体，当它与哌嗪或高哌嗪化合物进行还原胺化反应时，生成本发明化合物或具有本发明化合物的核心结构的化合物。
该四氢萘酮可通过很多已知方法中的任何一种来制备。例如，可以在氯化铝存在下使环上适当取代的苯乙酰氯与乙烯进行弗瑞德-克来福特反应而制得。
1，7-二烷氧基萘可以用钠还原成相应的单烷氧基四氢萘酮。
制得一种特定四氢萘酮的另一种方法是经过1，4-二烷氧基萘。用钠将此萘还原成1，4-二氢化萘，并将后者用间氯过苯甲酸氧化成相应的环氧化物。该环氧化物用氢化铝锂（LAH）还原，用氯铬酸吡啶盐将所得的醇氧化成所需要的产物。
当本发明化合物中R1是甲基时，可由相应的未取代的四氢萘酮制得该甲基取代的四氢萘酮。将四氢萘酮先与吡咯烷酮反应，生成相应的1，2-二氢-3-吡咯烷基一萘。后者与甲基碘反应，并进行酸水解，得到所需的1-甲基-2-四氢萘酮。
一旦形成该四氢萘酮，就可用未取代的或取代的哌嗪或高哌嗪（PIP）进行简单的还原胺化反应，而转变成本发明化合物或转变成用于合成本发明化合物的中间体化合物。该四氢萘酮先与PIP反应生成相应的烯胺，然后用硼氢化钠还原烯胺，生成四氢化萘。
通过先结合，然后再置换四氢化萘环上的取代基，可以得到本发明的其它化合物。在8-位上有取代基的本发明化合物可以与N-溴代琥珀酰亚胺反应，生成相应的5-溴代化合物，也是本发明的一个化合物。
具有溴取代基的四氢化萘，不论该取代基在5-、6-或8-位上，都可经过用正丁基锂进行锂化反应而生成锂中间体的途径而用以生产本发明的其它化合物。该活性锂中间体可以与很多亲电试剂中的任何一种反应生成本发明化合物。
因此，用二烷基二硫化物处理生成烷硫基取代基，用FOClO2处理生成氟取代基，用N-氯代琥珀酰亚胺处理生成氯取代基，用碘处理生成碘取代基，用N，N-二甲基酰胺或酸酐处理生成酰基取代基，用氟取代的酸酐处理生成氟取代的酰基取代基，用三甲硅烷基异氰酸酯处理生成氨甲酰基取代基，用二氧化碳处理生成羧基取代基。
在升高温度时用氰化亚铜处理5-溴四氢化萘，可将其转变成相应的氰基化合物。
在5-位上有氟取代的烷基取代基的本发明化合物可用二乙基氨基三氟化硫（DAST）处理相应的醇、醛或羧酸制得。
环上取代基是羟基的本发明化合物可通过使相应的烷氧基化合物与48%的氢溴酸或三甲硅烷基碘反应制得。
本发明的外消旋物中的旋光活性异构体也被认为是本发明的一部分。这类旋光活性构构体可由它们各自的旋光活性前体通过上述方法制得，或者通过拆分外消旋混合物制得。这一拆分过程可以在拆分试剂存在下通过层析或重复结晶而实现。特别有 用的拆分试剂有d-和l-酒石酸，d-和l-二甲苯甲酰酒石酸等等。
合成本发明化合物所用的起始化合物是本领域普通技术人员熟知的，并且很容易用通常使用的标准方法合成。
本发明的可作药用的酸加成盐通常是使用本发明的1，2，3，4-四氢化萘与等摩尔或过量的酸反应制得。反应物通常是在互溶的溶剂（如乙醚或苯）中进行反应，盐通常在约1小时至10天内从溶液中沉淀出来，并且可以用过滤法分离。
下述实例进一步说明本发明化合物及其合成方法。这些实例无意在任何方面限制本发明的范围，不应当理解为对本发明范围的限制。
除非另有说明，下述实例中出现的NMR数据是指标题化合物的游离碱的数据。
实例1
制备2-（甲基哌嗪基）-8-甲氧基-1，2，3，4-四氢化萘二盐酸盐
A、8-甲氧基-2-四氢萘酮
于1升丙酮中加入50.0克（0.31摩尔）1，7-二羟基萘。再往此溶液中加入95.0克（0.69摩尔）粉状碳酸钾和65毫升（0.69摩尔）硫酸二甲酯。将混合物在氮气下回流搅拌约18小时。然后使混合物冷至室温并用2升水稀释，然后用二氯甲烷提取。将有机萃取液合并，依次用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，真空蒸发得棕色油状物。
将此油真空蒸馏，得到52.51克（90.1%）浅橙黄色透明油状的1，7-二甲氧基萘，沸点155-157℃（4毫米汞）。
NMR（CDCl3：）7.6-6.9（m，5H），6.7-6.6（d，J＝7.2，1H），
3.88（s，3H），3.84（s，3H）。
将上述产物（52.5克;0.279摩尔）溶于450毫升乙醇。然后以足以维持温和回流的速度往此溶液中加入54.4克（2.37摩尔）钠。混合物中通入氮气以除去不断生成的氢气。然后将混合物加热回流，直至消耗掉所有的钠，冷至室温，先用300毫升水，后用350毫升浓盐酸稀释，再在蒸汽浴上加热30分钟。用水稀释混合物，直至所有固体溶解，然后冷至室温并用乙醚提取。合并有机提取液，用水、再用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥并真空蒸发，得黄色油状物。将此油状物溶于最少量的乙醚中，加到约250毫升饱和的亚硫酸氢钠水溶液中。将此两相体系剧烈搅拌18小时。
将所得的无色悬浮液过滤，收集固体，用乙醚洗涤，真空干燥。再将固体加到约300毫升50%碳酸钾水溶液中。加入乙醚，将混合物剧烈搅拌，直至所有固体溶解。将此两相混合物分离，水相用乙醚提取。合并的乙醚相依次用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，真空蒸发得32.8克（67%）无色晶状标题化合物。
NMR（CDCl3）：7.2-7.0（t，J＝7.2，1H），6.8-6.6（t，J＝7.2，2H），3.76（s，3H），3.48（s，2H），3.14-2.92（t，J＝7.2，2H），2.62-2.46（t，J＝7.2，2H）.
B、2-（N-甲基哌嗪基）-8-甲氧基-1，2，3，4-四氢化萘二盐酸盐
将四氢萘酮（10克，56.8毫摩尔）溶于200毫升甲苯中。再往此溶液中加入13.0毫升（0.117摩尔）N-甲基哌嗪，再加入25.1克（0.13摩尔）对甲苯磺酸。回流搅拌混合物，并不断蒸除水。2小时后，将混合物冷至室温，真空除去挥发物，得浅红-橙色淤渣状3-（N-甲基哌嗪基）-5-甲氧基-1，2-二氢萘。
将此淤渣溶于200毫升乙醇中。于此溶液中加入30毫升乙酸，再加入10克硼氢化钠。将混合物室温下搅拌2小时，然后用200毫升10%HCl稀释，再在室温下搅拌1小时。混合物用水稀释并用乙醚提取。在水层中加氢氧化铵调成碱性并用二氯甲烷提取。将二氯甲烷提取液合并，用硫酸钠干燥，真空蒸发得到红-棕色油状物。将该油状物溶于二氯甲烷并置于快速硅胶柱上层析，用含3%MeOH和痕量NH4OH的二氯甲烷洗脱，得到浅橙黄色透明油状物。该油状物用己烷研磨。过滤所得混合物，真空蒸发滤液得到7.5克浅黄色固体。将1克此固体转变成二盐酸盐，从甲醇中结晶得1.10克无色晶状标题化合物，m.P.＞200℃。
分析，计算 C16H24N2O·2HCl：
理论值：C，57.66;H，7.86;N，8.40.
实测值：C，57.46;H，7.80;N，8.31.
NMR（CDCl3）：7.12-6.88（t，J＝7.2，1H），6.76-6.48（m，2H），3.76（s，3H），3.20-2.36（m，12H），2.31（s，3H），2.22-1.92（m，2H），1.8-1.2（m，1H）.
MS：260（25），216（8），202（9），189（17），188（11），174（10），162（32），160（39），100（92），70（62），58（100）.
实例2
制备2-哌嗪基-8-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘二盐酸盐
按照实例1所述的方法用哌嗪代替N-甲基哌嗪处理实例1中生成的四氢萘酮（1.0克;5.68毫摩尔），生成0.22克黄色、粘稠油状物。该油状物用气态HCl处理，得0.13克无色晶状标题化合物。
分析，计算 C15H22N2O·2HCl：
理论值：C，56.43;H，7.58;N，8.77.
实测值：C，56.22;H，7.51;N，8.53.
NMR（CDCl3）：7.22-7.00（t，J＝7.2，1H），6.84-6.60（m，2H），3.91（s，3H），3.28-2.56（m，12H），2.45（s，1H），2.36-2.0（m，2H），1.96-1.40（m，1H）.
MS：247（23），246（100），245（8），231（5），204（65），161（78）.
实例3
制备2-哌嗪基-8-氯-1，2，3，4-四氢化萘二马来酸盐A、8-氯-2-四氢萘酮
将30.0克（0.176摩尔）邻氯苯乙酸和40毫升亚硫酰氯的混合物搅拌18小时。真空除去挥发物，得32.76克（99.0%）邻氯苯乙酰氯，为透明的浅黄色流动性液体。
NMR（CDCl3）：7.5-7.1（m，4H），4.2（S，2H）
将AlCl3（46.5克：0.348摩尔）在400毫升二氯甲烷中制成浆状。将混合物冷至-78℃，用1小时往其中滴加前面生成的32.76克（0.174摩尔）邻氯苯乙酰氯在100毫升二氯甲烷中的溶液。然后用冰浴代替干冰/丙酮浴。往反应混合物中鼓入乙烯，此时温度升至15℃。停止加入乙烯，混合物在5℃搅拌4小时。往混合物中加入冰以分解任何残留的铝络合物。停止放热后，混合物用500毫升水稀释并剧烈搅拌，直至所有固体溶解。将水相和有机相分开，有机相用1NHCl洗涤3次，每次400毫升，再用10%碳酸氢钠水溶液洗两次，每次400毫升。有机相用硫酸钠干燥并真空蒸发，得浅橙黄色残余物。将残余物溶于己烷和乙醚的1∶1混合物中，在快速硅胶柱上层析，用己烷和乙醚1∶1混合物洗脱，得到浅黄色剩余物，从己烷和乙醚4∶1混合物中结晶后，得10.55克（33.6%）标题化合物。
NMR（CDCl3）：7.5-7.2（m，3H），3.7（S，2H），3.3-3.0（t，J＝7，2H），2.8-2.4（t，J＝7，2H）.
MS：180（60），165（9），138（100），117（52），115（50），103（48），89（20），76（25），74（18），63（30），57（9），52（28），51（20），42（6），39（32）.
IR（nujol mull）：2950cm-1，2927cm-1，1708cm-1，1464cm-1，1450cm-1，1169cm-1，1141cm-1.
B、2-哌嗪基-8-氯-1，2，3，4-四氢化萘二马来酸盐
用哌嗪处理上述四氢萘酮（0.5克;2.78毫摩尔），按实例1所述方法用硼氢化钠还原所得产物。用马来酸处理所生成的产物，得0.12克标题化合物，m.p.180-181℃。
分析，计算 C14H19N2Cl·2C4H4O4：
理论值：C，54.72;H，5.64;N，5.80.
实测值：C，54.81;H，5.67;N，5.89.
NMR（CDCl3）：7.4-6.8（m，3H），3.3-2.6（m，15H），2.55（s，1H）.
MS：252（10），250（35），210（28），208（100），167（17），165（39），129（40），54（68）.
实例4
制备2-（N-甲基哌嗪基）-8-氯-1，2，3，4-四氢化萘二马来酸盐
用实例3的方法，将0.5克（2.78毫摩尔）8-氯-2-四氢萘酮与N-甲基哌嗪反应，所得产物用硼氢化钠还原，还原产物与马来酸反应，得到0.48克无色晶状标题化合物，m.P.199-201℃。
分析，计算 C15H21N2Cl·2C4H4O4：
理论值：C，55.59;H，5.88;N，5.64.
实测值：C，55.81;H，6.02;N，5.59.
NMR（CDCl3）：7.4-6.8（m，3H），3.3-2.4（m，11H），2.3（s，3H），2.2-1.0（m，4H）.
MS：266（18），264（52），222（5），224（12），193（32），129（30），45（100）.
实例5
制备2-（高哌嗪基）-8-氯-1，2，3，4-四氢化萘二马来酸盐
用实例3的方法，使2.0克（11.1毫摩尔）8-氯-2-四氢萘酮与2.2克（22.2毫摩尔）高哌嗪反应，所得产物用硼氢化钠还原，还原产物与马来酸反应，得0.13克无色晶状标题化合物， m.p.146-148℃
分析，计算 C15H21N2Cl·2C4H4O4：
理论值：C，55.59;H，5.88;N，5.64.
实测值：C，55.89;H，6.02;N，5.37.
NMR（CDCl3）：7.24-6.80（m，3H），3.28-2.48（m，14H），2.47（s，1H），2.24-1.08（m，3H）.
MS：266（17），265（12），264（49），224（5），222（20），220（15），210（18），209（21），208（55），207（48），206（16），196（19），194（22），165（48），129（24），98（42），72（75），54（100）.
实例6
制备2-（N-甲基哌嗪基）-8-氟-1，2，3，4-四氢化萘二马来酸盐
A、8-氟-2-四氢萘酮
在室温下将邻氟苯乙酸（35.9克;0.233摩尔）在40毫升亚硫酰氯中搅拌24小时。真空除去挥发性物质，得到黄色流动性液体。将该液体真空蒸馏，得27.45克（68.5%）邻氟苯乙酰氯，为无色液体，b、P、85℃（4毫米汞）。
NMR（CDCl3）：7.6-6.9（m，4H），4.3-4.1（d，J＝4，2H）。
将氯化铝（42.5克;0.32摩尔）在400毫升二氯甲烷中搅拌，将所得溶液冷至-78℃。用1小时往此溶液中滴入27.45克（0.16摩尔）前面制备的酰氯在100毫升二氯甲烷中的溶液。用冰水浴代替干冰/丙酮浴，往烧瓶中剧烈地鼓入乙烯，温度由-50℃升至+17℃。待放热反应完成后，停止通入乙烯，在约5℃搅拌混合物两小时，再在室温搅拌两小时。
往反应混合物中小心地加入冰。待引起的放热反应完成后，反应混合物用500毫升冷水稀释。分开有机相和水相，有机相用100毫升1NHCl洗3次，用饱和碳酸氢钠水溶液100毫升洗两次。有机层用硫酸钠干燥并真空蒸发，得黄色残余物。将残余物溶于己烷和乙醚的1∶1混合物中，置于硅胶柱上快速层析。用己烷和乙醚的1∶1混合物淋洗层析柱，得黄色粘稠残余物。该残余物用己烷和乙醚的4∶1混合物结晶，得总量为5.85克四氢萘酮无色固体。
NMR（CDCl3）：7.4-6.7（m，3H），3.6（s，2H），3.2-2.9（t，J＝6，2H），2.7-2.4（t，J＝6，2H）.
MS：164（100），149（23），140（8），138（31），136（17），135（57），134（12），133（40），123（31），122（100），120（41），115（24），109（26），107（18），101（22），96（34），89（7），83（16），75（17），63（22），57（21），51（17），39（18）.
IR（kBr）：3436，3427，3414，3401，1716，1705，1495，1246，1138，886cm-1.
B、2-（N-甲基哌嗪基）-8-氟-1，2，3，4-四氢化萘二马来酸盐
将前述四氢萘酮（1.0克;6.1毫摩尔）溶于30毫升甲苯中。然后往此溶液中加入14毫升（12.2毫摩尔）N-甲基哌嗪和2.78克（14.6毫摩尔）对甲苯磺酸。将混合物加热回流18小时，其间不断蒸除水，然后将混合物冷至室温。真空除去溶剂后得淡红橙色固体3-（N-甲基哌嗪基）-5-氟-1，2-二氢化萘。将该二氢化萘溶于20毫升乙醇中。往此溶液中加入1.5毫升乙酸，再分批加入总量约为0.5克的硼氢化钠。所得混合物在室温下搅拌2小时，然后用10%HCl水溶液稀释，在室温下再搅拌1小时。反应混合物用水稀释，用乙醚提取。将水层倒在冰上，加氢氧化铵调成碱性。然后用二氯甲烷提取。将二氯甲烷提取液合并，用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥并真空蒸发，得棕色粘稠油状物。
将此油状物溶于二氯甲烷，于硅胶柱上进行快速层析。用含5%甲醇和痕量氢氧化铵的二氯甲烷淋洗层析柱，真空蒸发淋洗液，得0.25克游离碱产物，为浅黄色透明的粘稠残余物。
将残余物溶于甲醇，加热溶液至沸。往溶液中加入2倍当量数的溶于甲醇的马来酸，将所得混合物加热至沸。过滤溶液，将滤液冷至室温，生成结晶。将溶液冷至0℃，滤出晶体并真空干燥，得0.37克无色晶状的标题化合物;m.p.204-205℃。
分析，计算 C15H21N2F·2C4H4O4：
理论值：C，57.49;H，6.08;N，5.83.
实测值：C，57.32;H，5.97;N，6.02.
NMR（CDCl3）：7.3-6.8（m，3H），3.3-2.4（m，12H），2.3（s，3H），2.2-1.4（m，3H）.
MS：249（17），248（100），247（13），204（27），190（14），189（11），179（21），177（68），176（22），150（51），148（58），100（76），70（83），58（93）.
用实例3和6中详述的方法，制得实例7-9的化合物。
实例7
制备2-（N-甲基哌嗪基）-8-甲基-1，2， 3，4-四氢化萘二盐酸盐
分析，计算 C16H24N2·2HCl：
理论值：C，60.57;H，8.26;N，8.83.
实测值：C，60.31;H，8.36;N，8.62.
NMR（CDCl3）：6.96（s，3H），3.12-2.40（m，12H），2.36（s，3H），2.28-2.0（m，2H），2.28（s，3H），1.92-1.40（m，1H）.
MS：245（15），244（81），243（8），201（10），200（20，），185（19），183（10），174（17），173（51），172（23），145（63），143（63），129（58），100（88），70（62），58（100）.
实例8
制备2-（N-甲基哌嗪基）-5，8-二甲基-1，2，3，4-四氢化萘二马来酸盐
分析，计算 C17H26N2·2C4H4O4：
理论值：C，61.21;H，6.99;N，5.71.
实测值：C，61.06;H，6.85;N，5.84.
MS：260（18），258（94），243（6），214（13），200（12），187（28），186（13），144（15），143（31），100（62），72（60），58（100）.
实例9
制备2-（N-甲基哌嗪基）-8-溴-1，2，3，4-四氢化萘二马来酸盐
分析，计算 C15H21N2Br·2C4H4O4：
理论值：C，51.03;H，5.40;N，5.17.
实测值：C，51.32;H，5.54;N，5.42.
NMR（CDCl3）：7.36-7.16（dd，J＝3.6，7.2，1H），7.0-6.76（m，2H），3.13-2.33（m，12H），2.28（s，3H），2.20-1.86（m，2H），1.76-1.12（m，1H）.
MS：310（40），308（40），266（11），264（10），252（13），250（10），239（35），237（35），224（10），210（12），208（12），130（70），129（88），128（65），115（30），100（92），99（50），72（75），70（95），58（100），56（69），54（98）.
实例10
制备2-（N-甲基哌嗪基）-5，8-二甲氧基-1，2，3，4-四氢化萘二盐酸盐
A、5，8-二甲氧基-2-四氢萘酮
于1升丙酮中加入50.0克（0.31摩尔）1，4-二羟基萘。于所得溶液中加入95.0克（0.69摩尔）粉状碳酸钾和65毫升（0.69摩尔）硫酸二甲酯。将所得混合物搅拌回流18小时，用2升水稀释，用二氯甲烷提取。合并有机提取液，用硫酸钠干燥，真空蒸发，得黑色油状物，将其真空蒸馏，得12.5克橙黄色晶状固体1，4-二甲氧基萘。b、P、155℃（5毫米汞）。
将此二甲氧基萘化合物（66.5毫摩尔）溶于120毫升乙醇中。在氮气下加热回流所得混合物，分批加入11.7在（0.51摩尔）钠。继续在氮气下搅拌回流，直至所有固体都溶解。在室温下搅拌混合物15分钟，然后小心地用50毫升水稀释。真空蒸发混合物除去乙醇，剩余物用水稀释，用乙醚提取。合并有机提取液，用硫酸钠干燥，真空蒸发后得11.1克5，8-二甲氧基-1，4-二氢化萘，为黄色油状物。
将此二氢化萘（58.4毫摩尔）溶于80毫升二氯甲烷中。用10分钟往此溶液中滴加12.9克（0.063摩尔）85%间氯过苯甲酸（MCPBA）在140毫升二氯甲烷中。加料过程中需要冷却，以维持温度在约25℃。在室温下搅拌混合物45分钟，然后用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，以除去任何间氯苯甲酸。有机相先后用水和饱和碳酸氢钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，真空蒸发，得棕色的粘稠焦油，将其溶于乙醚，用硅胶柱进行快速层析。用乙醚淋洗层析柱。合并级分3-6，真空蒸发得透明的粘稠的橙黄色油状物，将其溶于己烷和乙醚的1∶1混合物中，置于硅胶柱上进行快速层析。用己烷和乙醚2∶1的混合物淋洗层析柱。合并级分5-8，真空蒸发得2.35克无色针状的5，8-二甲氧基-2，3-氧代-1，2，3，4-四氢化萘;m.p.128-129℃。
将该氧代化合物（2.35克;11.4毫摩尔）溶于50毫升乙醚，将此溶液滴加到1.53克氢化铝锂（LAH）在100毫升乙醚中的回流的悬浮液中。将所得混合物回流5小时，然后冷至0℃。往此混合物中小心地依次加入1.53毫升水、1.53毫升15%氢氧化钠水溶液和4.59毫升水。室温下剧烈搅拌混合物18小时，然后通过塞力特硅藻土床过滤。用乙醚洗涤滤床，真空蒸发滤液，得2.1克（88.6%）灰白色固体2-羟基-5，8-二甲氧基-1，2，3，4-四氢化萘。
将该四氢化萘（2.1克;10.1毫摩尔）溶于20毫升二氯甲烷中。将所得溶液加到3.27克（15.2毫摩尔）氯铬酸吡啶盐在60毫升二氯甲烷中的溶液里。室温下搅拌混合物7小时，然后通过塞力特硅藻土床过滤，真空蒸发滤液，得到深色粘稠残余 物，将其溶于二氯甲烷，用硅胶柱进行快速层析。用二氯甲烷淋洗层析柱，真空蒸发淋洗液，得0.8克（38.4%）金色结晶固体5，8-二甲氧基-2-四氢萘酮。
B、2-（N-甲基哌嗪基）-5，8-二甲氧基-1，2，3，4-四氢化萘二盐酸盐
将该二甲氧基四氢萘酮（0.4克;194毫摩尔）溶于10毫升甲苯中。于此溶液中先后加入0.46毫升（4毫摩尔）N-甲基哌嗪和0.91克（4.8毫摩尔）对甲苯磺酸。在氮气保护和不断蒸除水的条件下将此混合物回流搅拌3.5小时。将混合物冷至室温，真空除去挥发性物质，得到橙-棕色残余物3-（N-甲基哌嗪基）-5，8-二甲氧基-1，2-二氢化萘。
将该二氢化萘溶于10毫升乙醇。往此溶液中分批加入0.3克硼氢化钠。室温下搅拌混合物18小时，然后用约15毫升10%HCl水溶液稀释。室温下搅拌所得混合物45分钟，用水稀释，用乙醚提取。水层用氢氧化铵调成碱性，用二氯甲烷提取。合并二氯甲烷提取液，用硫酸钠干燥，真空蒸发，得暗橙色油状物。
将该油状物溶于二氯甲烷并置于快速硅胶柱上。用含3%甲醇和痕量氢氧化铵的二氯甲烷淋洗层析柱，真空蒸发淋洗液，得0.31克暗橙色玻璃状固体标题化合物（游离碱）。
将该固体溶于乙醇，溶液用气态HCl饱和。随着溶液冷却，逐渐形成结晶固体，得到0.14克无色结晶标题化合物二盐酸盐;m.p.＞200℃。
分析，计算 C17H26N2O2·2HCl：
理论值：C，56.20;H，7.77;N，7.71.
实测值：C，56.09;H，7.65;N，7.78.
NMR（CDCl3）：6.48（s，2H），3.69（s，6H），3.16-2.32（m，12H），2.26（s，3H），2.28-1.92（m，2H），1.71-1.20（m，1H）.
MS：291（11），290（50），289（8），275（8），246（10），232（10），231（13），219（16），218（12），191（53），190（100），164（36），99（48），43（88）.
实例11
制备1-甲基-2-（N-甲基哌嗪基）-8-氯-1，2，3，4-四氢化萘二马来酸盐
A、1-甲基-8-氯-2-四氢萘酮
于100毫升甲苯中加入5.0克（27.8毫摩尔）8-氯-2-四氢萘酮。于所得溶液中加入3.5克吡咯烷，将混合物加热回流3小时，真空蒸去溶剂，得到约6克深色油状的3-吡咯烷子基-5-氯-1，2-二氢化萘。
将该二氢化萘溶于30毫升对二氧六环中。于此溶液中加入10毫升碘甲烷，在氮气氛下将混合物加热回流18小时，于此反应混合物中加入25毫升水和1毫升乙酸，继续加热4小时。将该反应混合物冷至室温，真空除去溶剂。将所得残余物悬浮于水中，用乙醚提取该含水混合物。合并有机提取液，用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，真空蒸发得深色油状物。将该油溶于乙醚，置于快速硅胶柱上。用含痕量氢氧化铵的己烷和乙醚1∶1混合物淋洗层析柱。真空蒸发淋洗液，得3.14克橙黄色流动性液体1-甲基-8-氯-2-四氢萘酮。
NMR（CDCl3）：7.4-7.0（m，3H），4.40-3.70（q，J＝7.2，1H），3.32-2.0（m，4H），1.52-1.36（d，J＝7.2，3H）.
B、1-甲基-2-（N-甲基哌嗪基）-8-氯-1，2，3，4-四氢化萘
将上述四氢萘酮（1.0克;5.2毫摩尔）溶于30毫升甲苯中。于此溶液中加入1.1克（10.3毫摩尔）N-甲基哌嗪和0.75毫升甲磺酸，在氮气保护和不断蒸除水的条件下将混合物加热回流18小时。将反应混合物冷至室温，真空除去溶剂，得到橙黄色粘稠残余物3-（N-甲基哌嗪基）-4-甲基-5-氯-1，2-二氢化萘。
将该二氢化萘（约5.2毫摩尔）溶于25毫升乙醇中。于所得溶液中加入1.5毫升乙酸，再分批加入约0.5克硼氢化钠。将反应混合物室温下搅拌2小时，然后加入30毫升10%HCl水溶液，再在室温下搅拌混合物2小时。该反应混合物用100毫升水稀释，用乙醚提取一次。用氢氧化铵将含水部分调成碱性，用二氯甲烷提取。合并二氯甲烷提取液，用硫酸钠干燥，真空蒸发，得到粘稠的橙黄色油状物。
将该油溶于二氯甲烷，置于快速硅胶柱上。用含3%甲醇和痕量氢氧化铵的二氯甲烷淋洗层析柱，真空蒸发淋洗液，得0.41克黄色玻璃状物质。玻璃状物开始结晶，加入己烷研磨此混合物。待混合物冷却后，过滤分离出无色结晶固体。发现该无色固体不是所期望的产物。
然后真空蒸发滤液，得到0.21克浅黄色透明玻璃状物，将其溶于甲醇，用2倍当量数的马来酸（在甲醇中）回流处理。使所得混合物慢慢冷却至室温，得到0.30克无色结晶固体的标题化合物;m.p.174-175℃。
分析，计算 C16H23N2Cl·2C4H4O4：
理论值：C，56.41;H，6.12;N，5.48.
实测值：C，56.63;H，6.01;N，5.49.
NMR（CDCl3）：7.24-6.8（m，3H），3.68-3.32（q，J＝7，1H），3.0-2.32（m，10H），2.30（s，3H），2.10-1.20（m，3H），1.24-1.08（d，J＝7，3H）.
MS：280（8），278（28），236（4），234（8），207（20），135（100），100（31），70（58），58（59），53（54），43（62）.
实例12
制备1-甲基-2-哌嗪基-8-氯-1，2，3，4-四氢化萘二盐酸盐
用实例11的方法，使1.94克（10毫摩尔）1-甲基-8-氯-2-四氢萘酮与哌嗪反应，再与硼氢化钠反应，用HCl处理，得到0.67克无色结晶标题化合物;m.P.＞200℃。
分析，计算 C15H21N2Cl·2HCl：
理论值：C，53.35;H，6.86;N，8.29.
实测值：C，53.13;H，6.97;N，8.22.
NMR（CDCl3）：7.28-6.8（m，3H），3.72-3.32（m，1H），3.16-2.16（m，10H），2.24（s，1H），2.15-1.44（m，3H），1.18-1.04（d，J＝7，3H）.
MS：266（6），264（18），224（19），223（10），222（59），208（14），179（31）.
实例13
制备1-甲基-2-哌嗪基-8-甲氧基-1，2，3，4-四氢化萘甲苯磺酸盐
A、1-甲基-8-甲氧基-2-四氢萘酮
于75毫升甲苯中加入3.52克（20毫摩尔）8-甲氧基-2-四氢萘酮，再加入2.5克吡咯烷。将混合物加热回流3小时，然后真空蒸发溶剂，得到深色油状的3-吡咯烷子基-5-甲氧基-1，2-二氢化萘。
将该油溶于25毫升对二氧六环中。于此溶液中加入7.5毫升碘甲烷，在氮气氛下将混合物搅拌回流18小时。该混合物用25毫升水和1毫升冰醋酸稀释，然后回流搅拌3小时。将混合物冷至室温，真空除去挥发性物质。将所得残余物悬浮于水中，用乙醚提取水相混合物。合并有机提取液，用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，真空蒸发，得3.5克棕色油状物。将该油溶于己烷和乙醚1∶1的混合物中，置于快速硅胶柱上。用己烷和乙醚的1∶1混合物淋洗层析柱，真空蒸发淋洗液，得3.27克（86.5%）浅棕色透明油状的标题中提到的四氢萘酮。
B、1-甲基-2-哌嗪基-8-甲氧基-1，2，3，4-四氢化萘
将上述四氢萘酮（3.27克;17.3毫摩尔）溶于150毫升甲苯中。于此溶液中加入3.04克（34.6毫摩尔）哌嗪，再加入7.2克（38.2毫摩尔）对甲苯磺酸。在氮气保护并不断蒸除水的条件下将混合物回流搅拌。2小时后，将反应混合物冷至室温，真空除去挥发物，得到浅黄色固体3-哌嗪基-4-甲基-5-甲氧基-1，2-二氢化萘甲苯磺酸盐。
将该固体悬浮在约250毫升乙醇中。于混合物中分批加入2.4克硼氢化钠。室温下搅拌混合物18小时。反应混合物用10%HCl水溶液稀释，再用水进一步稀释，用乙醚提取。水层用氢氧化铵调成碱性，用氯仿和异丙醇3∶1混合物提取。合并有机层，用硫酸钠干燥，真空蒸发得黄色油状物。将该油溶于二氯甲烷，置于快速硅胶柱上。用含5%甲醇和痕量氢氧化铵的二氯甲烷淋洗层析柱。真空蒸发淋洗液，得0.35克黄色玻璃状标题化合物。
NMR（CDCl3）：7.2-6.42（m，3H），3.76（s，3H），3.6-3.2（m，1H），3.04-2.40（m，13H），2.0-1.40（m，1H），1.28-1.16（d，J＝7），1.13-1.00（d，J＝7）.
实例14
制备2-（N-甲基哌嗪基）-8-羟基-1，2，3，4-四氢化萘二氢溴酸盐
将实例1的游离碱产物（3.0克;11.5毫摩尔）溶于25毫升48%HBr水溶液中，将混合物回流搅拌3小时。所得悬液液冷至室温，真空除去溶剂，得到粉红色固体残余物，残余物中加乙醇研磨，真空过滤出固体，先后用乙醇和乙醚洗涤。所得固体真空干燥后得到4.35克（89.6%）米色的固体标题化合物。
分析，计算 C15H22N2O·2HBr：
理论值：C，44.14;H，5.93;N，6.86.
实测值：C，44.15;H，5.66;N，6.73.
NMR（D2O）（as dihydrobromide salt）：7.16-6.92（t，J＝7，1H），6.80-6.56（d，J＝7，2H），3.40-2.64（m，12H），3.06（s，3H），2.60-2.20（m，2H），2.08-1.48（m，1H）.
实例15
制备2-（N-甲基哌嗪基）-5-溴-8-甲氧基-1，2，3，4-四氢化萘二盐酸盐
将实例1的游离碱产物（0.23克;0.88毫摩尔）溶于10毫升三氟乙酸（TFA）中，加入N-溴琥珀酰亚胺（NBS）（0.16克;0.88毫摩尔），室温下搅拌混合物18小时。然后将反应混合物倒在冰上，用氢氧化铵调至碱性，用二氯甲烷提取。合并二氯甲烷提取液，用硫酸钠干燥，真空蒸发，得0.27克无色玻璃状物质。将无色玻璃状的游离碱转变成二盐酸盐，从乙醇中结晶后得0.12克无色晶体;m.p.＞225℃。
分析，计算 C16H23N2OBr·2HCl：
理论值：C，46.62;H，6.11;N，6.80.
实测值：C，46.49;H，6.25;N，6.86.
NMR（CDCl3）：7.32-7.08（d，J＝9，1H），6.56-6.36（d，J＝9，1H），3.76（s，3H），3.20-2.32（m，12H），2，32-1.92（m，2H），2.28（s，3H），1.80-1.20（m，1H）.
MS：340（25）338（27），269（10），267（10），238（18），188（11），160（30），100（100），58（96）.
实例16
制备2-哌嗪基-5-溴-8-甲氧基-1，2，3，4-四氢化萘二盐酸盐
用实例15中所述的方法，将实例2的游离碱产品（0.50克;2.03毫摩尔）用NBS、TFA和HCl转变成标题化合物，回收得0.34克无色固体产物。
分析，计算 C15H21N2Br·2HCl：
理论值：C，45.25;H，5.82;N，7.04.
实测值：C，45.37;H，5.72;N，7.11.
NMR（CDCl3）：7.32-7.08（d，J＝9，1H），6.56-6.36（d，J＝9，1H），3.72（s，3H），3.20-2.30（M，12H），2.30-1.92（m，2H），1.80（s，1H），1.76-1.16（m，1H）.
MS：327（38），326（68），325（47），324（62），284（99），282（100），241（48），239（50），160（63）.
实例17
制备2-（N-甲基哌嗪基）-5-溴-8-甲基-1，2，3，4-四氢化萘二盐酸盐
用实例15的方法，将实例7的游离碱产物0.41克（1.68毫摩尔）用NBS、TFA和HCl处理，得0.25克无色结晶标题化合物，m.P.＞225℃。
分析，计算 C16H23N2OBr·2HCl：
理论值：C，48.50;H，6.36;N，7.07.
实测值：C，48.41;H，6.15;N，6.97.
NMR（CDCl3）：7.28-7.12（d，J＝7，1H），6.84-6.66（d，J＝7，1H），3.28-2.32（m，12H）2.32-1.88（m，2H），2.28（s，3H），2.12（s，3H），1.80-1.20（m，1H）.
MS：324（12），322（14），253（18），251（18），224（8），222（10），143（53），100（80），58（100）.
实例18
制备2-（N-甲基哌嗪基）-8-甲硫基-1，2，3，4-四氢化萘二马来酸盐
将实例9的游离碱产物（0.66克;2.13毫摩尔）溶于15毫升乙醚中，将溶液冷至-90℃。加入2毫升四氢呋喃以保持均匀性。然后往混合物中加入1.4毫升（2.35毫摩尔）正丁基锂（在己烷中，1.6M），将混合物搅拌30分钟。然后向混合物中加入0.8毫升（8.52毫摩尔）二甲基二硫化物，将混合物逐渐升至室温。然后将反应混合物倒入水中，水层用乙醚提取。合并有机相，用硫酸钠干燥，真空蒸发，得0.60克黄色油状物。将该油（0.10克）在乙醇中转变为二盐酸盐。所得无色固体用乙醇和乙醚混合物重结晶。生成的盐是晶体，但极易吸湿。因此将该物质转变为游离碱，然后转变为标题化合物，再将其用乙醇结晶，得0.09克无色晶体，m.P.189.5-190℃。
分析，计算 C16H24N2S·2C4H4O4：
理论值：C，56.68;H，6.37;N，5.51.
实测值：C，56.96;H，6.37;N，5.42.
NMR（CDCl3）：7.36-6.70（m，3H），3.20-2.24（m，12H）2.44（s，3H），2.30（s，3H），2.24-1.92（m，2H），1.86-1.08（m，1H）.
MS：277（9），276（42），275（6），261（7），232（8），218（10），205（28），176（39），129（60），100（98），59（100）.
实例19
制备1-甲基-2-哌嗪基-5-溴-8-甲氧基-1，2，3，4-四氢化萘二盐酸盐
于15毫升三氟乙酸中加入0.35克（1.35毫摩尔）实例13的产物。将所得溶液冷至0℃，加入0.240克（1.35毫摩尔）N-溴琥珀酰亚胺（NBS）。室温下搅拌混合物2小时，然后倒在冰上，用氢氧化铵调至碱性。所得混合物用氯仿和异丙醇的3∶1混合物提取。合并有机提取液，用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，真空蒸发，得0.44克黄色粘稠残余物。将该残余物溶于二氯甲烷，置于快速硅胶柱上。用含5%甲醇和痕量氢氧化铵的二氯甲烷淋洗层析柱。将级份7真空浓缩，得0.28克浅黄色玻璃状标题化合物游离碱的顺式和反式异构体。合并级份8-9并真空浓缩，得0.07克浅黄色玻璃状标题化合物游离碱。
将级份7用相同的条件再层析。将级份13-14真空浓缩，得0.12克无色玻璃状物，NMR表明它与前面层析柱的级份8-9为相同物质。将这两批合并，得0.19克标题化合物游离碱，再将其转变为二盐酸盐。用乙醇/丙酮重结晶，得0.08克无色结晶固体标题化合物（m.p.＞225℃）。
分析，计算 C16H23N2OBr·2HCl：
理论值：C，46.62;H，6.11;N，6.80.
实测值：C，46.35;H，6.35;N，6.82.
NMR（CDCl3）：7.32-7.08（d，J＝9，1H），6.56-6.36（d，J＝9，1H），3.76（s，3H），3.6-3.2（m，1H），3.16-2.32（m，10H），2.32-1.90（m，2H），2.16（s，1H），1.90-1.30（m，1H），1.16-0.96（d，J＝7，3H）.
MS：341（19），339（20），299（52），296（60），284（10），282（12），174（33），111（48）.56（71）.
实例20
制备2-（N-甲基哌嗪基）-5-氟-8-甲氧基-1，2，3，4-四氢化萘二马来酸盐
将实例15的游离碱产物（0.25克;0.737毫摩尔）溶于10毫升THF中。将溶液冷至-78℃，加入0.52毫升正丁基锂（在己烷中，1.6M）。将混合物在-78℃搅拌30分钟。
往反应混合物中鼓入高氯酰氟，立刻变为翡翠绿色。使混合物逐渐升至室温，其间颜色变为红棕色，并出现悬浮的固体。加入约3毫升10%氢氧化钾甲醇溶液，混合物变成黄棕色悬浮液。将混合物室温下搅拌1小时。
将混合物例入水中，用乙醚提取。合并有机相，用硫酸钠干燥，真空蒸发得0.16克橙黄色粘稠残余物。将其溶于THF和己烷的1∶1混合物中，置于快速硅胶柱上。用含痕量氢氧化铵的THF和己烷的1∶1混合物淋洗层析柱，得到0.079克黄色玻璃状产物。
将玻璃状物溶于乙醇中，加入2倍当量数的马来酸热乙醇溶液。将混合物冷至室温，得0.053克无色结晶标题化合物，m.p.198-199℃。
分析，计算 C16H23N2OF·2C4H4O4：
理论值：C，56.47;H，6.12;N，5.48.
实测值：C，56.75;H，6.25;N，5.45.
NMR（CDCl3）：6.84-6.36（m，2H），3.73（s，3H），3.2-2.16（m，12H），2.28（s，3H），2.16-1.72（m，2H），1.72-1.20（m，1H）.
MS：278（30），260（9），234（8），230（10），207（19），180（22），178（34），100（97），58（100）.
实例21
制备2-（N-甲基哌嗪基）-5-氯-8-甲氧基-1，2，3，4-四氢化萘二盐酸盐
将实例15的游离碱产物（0.24克;0.71毫摩尔）溶于5毫升乙醚中。将溶液冷至-90℃，加入约7毫升THF使混合物处于均相状态。然后往混合物中加入0.46毫升正丁基锂（1.6M，在己烷中），在-90℃将混合物搅拌20分钟。然后往混合物中加入0.095克（0.71毫摩尔）N-氯琥珀酰亚胺在2毫升THF中的溶液。使混合物逐渐升至室温。
反应混合物用水稀释，用乙醚提取。合并乙醚相，用硫酸钠干燥，真空蒸发，得0.21克黄色玻璃状物。将玻璃状物溶于二氯甲烷，置于快速硅胶柱上。用含3%甲醇和痕量氢氧化铵的二氯甲烷淋洗层析柱，得0.14克无色玻璃状物。
然后将混合物在乙醇中用HCl处理，产物从乙醇中分级结晶出来，得到标题化合物。
分析，计算 C16H23N2OCl·2HCl：
理论值：C，52.26;H，6.85;N，7.62.
实测值：C，52.30;H，6.83;N，7.55.
NMR（CDCl3）：7.10-6.92（d，J＝9，1H），6.57-6.40（d，J＝9，1H），3.72（s，3H），3.20-2.32（m，12H），2.26（s，3H），2.32-1.90（m，2H），1.76-1.20（m，1H）.
MS：296（10），294（28），252（3），250（7），223（14），194（18），159（19），100（75），58（100）.
实例22
制备2-（N-甲基哌嗪基）-5-碘-8-甲氧基-1，2，3，4-四氢化萘二盐酸盐
将实例15的游离碱产物（0.24克;0.71毫摩尔）溶于5毫升乙醚中。将所得溶液冷至-78℃，加入5毫升THF以维持均一性。然后往混合物中加入0.46毫升正丁基锂（1.6M，在己烷中）。在-78℃搅拌混合物30分钟，加入在2毫升THF中的0.18克（0.71毫摩尔）的碘。然后使混合物升至室温，用水稀释，用乙醚提取。合并有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，真空蒸发，得黄色油状产物。将该油溶于二氯甲烷中，置于快速硅胶柱上。用含3%甲醇和痕量氢氧化铵的二氯甲烷淋洗层析柱，得0.13克无色玻璃状物。放置使其结晶，溶于乙醇，溶液用气态HCl饱和，得0.06克结晶固体标题化合物，m.p.＞210℃。
分析，计算 C16H23N2OI·2HCl：
理论值：C，41.85;H，5.49;N，6.10.
实测值：C，42.12;H，5.63;N，6.19.
NMR（CDCl3）：7.56-7.36（d，J＝7，1H），6.4-6.2（d，J＝7，1H），3.72（s，3H），3.16-2.32（m，12H），2.28（s，3H），2.32-1.90（m，2H），1.84-1.20（m，1H）.
MS：386（19），315（15），286（20），259（7），231（8），160（29），100（100），58（77）.
实例23
制备2-（N-甲基哌嗪基）-5-甲酰基-8-甲氧基-1，2，3，4-四氢化萘二盐酸盐水合物
将实例15的游离碱产物（0.24克;0.71毫摩尔）溶于5毫升乙醚。将溶液冷至-90℃，加入0.46毫升（0.74毫摩尔）正丁基锂（在己烷中，1.6M），同时加入5毫升THF以帮助原料溶解。溶液变为橙黄色但保持透明。在-90℃搅拌混合物20分钟，然后加入60微升（0.78毫摩尔）N，N-二甲基甲酰胺（DMF）。将混合物逐渐升至室温，然后倒入水中，用乙醚提取。合并乙醚相，用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，真空蒸发，得0.15克（83.3%）浅黄色玻璃状物。
将玻璃状物溶于乙醇，溶液用气态HCl饱和，将混合物冷至室温，加入少量乙醚使溶液浑浊。回收所得固体并用甲醇和乙醚混合物重结晶，得90毫克无色结晶标题化合物，m.p.＞200℃。
分析，计算 C17H24N2O2·2HCl·H2O：
理论值：C，53.85;H，7.44;N，7.39.
实测值：C，53.62;H，7.36;N，7.09.
NMR（CDCl3）：10.0（s，1H），7.64-7.42（d，J＝7.5，1H），6.8-6.6（d，J＝7.5，1H），3.86（s，3H），3.76-3.32（m，2H），3.20-2.32（m，10H），2.28（s，3H），2.28-1.88（m，2H），1.80-1.20（m，1H）.
MS：288（75），244（9），218（18），217（22），190（67），99（100），58（85）.
实例24
制备2-（N-甲基哌嗪基）-5-氰基-8-甲氧基-1，2，3，4-四氢化萘二盐酸盐
将实例15的游离碱产物（0.34克;1毫摩尔）溶于3毫升N-甲基-2-吡咯烷酮中。往所得溶液中加入0.11克（1.25毫摩尔）氰化亚铜，在100℃和氮气氛下搅拌混合物45分钟。反应进行过程中开始生成无色固体，混合物用3毫升N-甲基-2-吡咯烷酮稀释，剧烈搅拌所得无色悬浮液。在100℃反应45分钟后，不再有明显的反应。因此升温至130℃，固体溶解，同时形成透明的黄棕色溶液。在130℃搅拌混合物1小时，仍然没有发生反应的迹象时。将混合物加热至150℃，加入1当量的碘化亚铜（0.19克）。在150℃和氮气氛下搅拌混合物18小时。
将反应混合物倒在冰上，用二氯甲烷稀释。通过塞力特硅藻土床过滤混合物，用二氯甲烷洗涤滤垫。然后使滤液分成有机相和水相。有机相依次用水和饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，然后真空蒸发，得深色残余物。将残余物溶于二氯甲烷，置于快速硅胶柱上。用含3%甲醇和痕量氢氧化铵的二氯甲烷淋洗层析柱，得0.14克棕色玻璃状物。用气态氯化氢处理该玻璃状物，从乙醇中结晶出0.05克无色晶体标题化合物，m.p.＞200℃。
分析，计算 C17H23N3O·2HCl：
理论值：C，56.99;H，7.03;N，11.73.
实测值：C，56.77;H，6.79;N，11.52.
NMR（CDCl3）：7.48-7.28（d，J＝7.5，1H），6.72-6.52（d，J＝7.5，1H），3.82（s，3H），3.16-2.32（m，12H），2.28（s，3H），2.32-1.88（m，2H），1.84-1.32（m，1H）.
MS：286（15），285（70），284（7），257（6），255（5），241（12），227（12），214（28），185（25），125（30），100（42），70（100），58（87）.
实例25
制备2-哌嗪基-6-氯-1，2，3，4-四氢化萘二盐酸盐
在氮气氛下，将由6-氯-2-四氢萘酮（5.41克）、哌嗪（5.16克）和4A分子筛（8克）在100毫升干燥甲苯中组成的混合物加热回流搅拌一段短时间。蒸去甲苯，残余物中加入100毫升THF和10毫升甲醇。加入1.86克氰基硼氢化钠，在氮气氛和冷却下搅拌溶液，于液面上方周期性地分批通入气态HCl，直至反应溶液保持在酸性状态。室温下搅拌过夜，滤出分子筛，将滤液蒸发至干。残余物在1N盐酸和乙醚间分配。分出水相，用乙醚提取两次。用氢氧化钠将溶液调至碱性。将形成的油提取在乙醚中。乙醚溶液用Na2SO4干燥。蒸发乙醚，留下5.1克固体。将固体在乙醇中的溶液用过量气体HCl处理。冷却一段时间后，过滤析出的晶体，用乙醇洗涤。用甲醇重结晶后，得2.64克标题化合物。m.p.264-265℃。
分析，计算 C14H21Cl3N2：
理论值：C，51.95;H，6.54;N，8.65.
实测值：C，52.17;H，6.60;N，8.71.
实例26
制备2-哌嗪基-6-溴-1，2，3，4-四氢化萘二盐酸盐
用实例25所述的方法，由6-溴-2-四氢萘酮制得标题化合物。m.p.258-260℃（乙醇）
分析，计算 C14H21BrCl2N2：
理论值：C，45.68;H，5.75;N，7.61.
实测值：C，45.65;H，6.01;N，7.85.
实例27
制备2-哌嗪基-6-氟-1，2，3，4-四氢化萘二盐酸盐用实例25所述的方法，由3A分子筛代替4A分子筛，由6-氟-2-四氢萘酮制得标题化合物。m.p.243-245℃（乙醇）。
分析，计算 C14H21Cl2FN2：
理论值：C，54.73;H，6.89;N，9.12.
实测值：C，54.48;H，6.62;N，9.22.
实例28
制备2-哌嗪基-6-甲基-1，2，3，4-四氢化萘二盐酸盐
大体上使用实例25所述的方法，由6-甲基-2-四氢萘酮制得标题化合物。m.p.266-268℃（甲醇）
分析，计算 C15H24Cl2N2：
理论值：C，59.41;H，7.98;N，9.24.
实测值：C，59.61;H，7.87;N，8.99.
实例29
制备2-哌嗪基-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢化萘二盐酸盐大体上利用实例25所述的方法，由6-甲氧基-2-四氢萘酮制得标题化合物。m.p.264-266℃（甲醇）。
分析，计算 C15H24Cl2N2O：
理论值：C，56.43;H，7.58;N，8.77.
实测值：C，56.26;H，7.42;N，8.50.
实例30
制备2-哌嗪基-6，7-二氯-1，2，3，4-四氢化萘二盐酸盐将由6，7-二氯-2-四氢萘酮（4.30克）、哌嗪（3.44克）和4A分子筛（4克）在100毫升甲苯中的混合物在氮气氛下搅拌过夜，并短暂加温。滤出分子筛，在蒸发器上使滤液脱去溶剂。残余物中加入75毫升THF和6毫升甲醇。溶液在氮气氛下冰浴中冷却，加入1.24克氰基硼氢化钠。周期性地通入少量气态HCl，直至溶液保持在酸性状态。在室温下搅拌溶液过夜，蒸去溶剂，残余物溶于稀盐酸。用三份乙醚提取酸性溶液，然后用氢氧化钠将其调至碱性。分出的油用乙醚提取，乙醚溶液用Na2SO4干燥。将蒸发乙醚留下的残余物溶于乙醇，加入过量的无水HCl。从乙醇中分离出的固体结晶在约272-275℃熔解。用乙醇重结晶后，得1.1克标题化合物。m.p.278-282℃。
分析，计算 C14H20Cl4N2：
理论值：C，46.95;H，5.63;N，7.84.
实测值：C，47.22;H，5.54;N，7.74.
实例31
制备2-（N-甲基哌嗪基）-6-溴-1，2，3，4-四氢化萘二盐酸盐
将6-溴-2-四氢萘酮（4.50克）、N-甲基哌嗪（4.0克）和碳酸钾（5.52克）在75毫升THF中的混合物搅拌约1小时。滤出固体，滤液中加入1.24克氰基硼氢化钠。往室温下搅拌着的溶液中分批加入足够的氯化氢醚溶液，使溶液呈酸性。当对反应溶液的样品进行NMR分析表明不存在中间体烯胺的乙烯基质子时，蒸发溶剂。残余物在乙醚和1NHCl间分配，弃去乙醚相。将水相调至碱 性，用乙醚和乙酸乙酯提取分出的有机物。用Na2SO4干燥提取液。蒸发溶剂，剩余的碱性物质在乙醇中用过量盐酸处理。得到4.41克标题化合物。m.p.270-272℃（分解）。
分析，计算 C15H23N2BrCl2：
理论值：C，47.14;H，6.07;N，7.33.
实测值：C，46.99;H，5.95;N，7.54.
实例32
制备2-（N-甲基哌嗪基）-6-氯-1，2，3，4-四氢化萘二盐酸盐
大体上利用实例31所述的方法，用6-氯-2-四氢萘酮代替6-溴-2-四氢萘酮，制得标题化合物，m.p.269-271℃（乙醇）。
分析，计算 C15H23N2Cl3：
理论值：C，53.35;H，6.86;N，8.29.
实测值：C，53.11;H，6.68;N，8.23.
实例33
制备顺-1-甲基-2-哌嗪基-6-氯-1，2，3，4-四氢化萘二盐酸盐
将13.7克6-氯-2-四氢萘酮和12.7毫升吡咯烷在250毫升干燥苯中的溶液在Dean-Stark水分离器下回流17小时。用旋转蒸发器除去苯和过量的吡咯烷。残余物中加入干燥甲苯、然后蒸发，留下结晶状残余物。
NMR（CDCl3）：1.9（m，4H），2.17-2.54（m，2H），2.54-2.93（m，2H），3.25（m，4H），5.07（s，1H），6.62-7.42（m，3H）.
将此固体溶于100毫升干燥二噁烷中，加入2.4毫升碘甲烷，将溶液回流约3.5小时。半小时后，开始分出晶状固体。往反应混合物中加入1毫升乙酸和50毫升水形成的溶液，将全部物料回流约3.5小时。蒸去溶剂，残余物在水和乙醚间分配。分出醚相，用少量稀盐酸提取，干燥，除去溶剂，留下约12克油状物。经制备HPLC层析后得9.3克6-氯-1-甲基-2-四氢萘酮。
NMR（CDCl3）：1.48（d，3H），2.28-2.67（m，2H），2.78-3.2（m，2H），3.25-3.73（m，1H），7.0-7.35（m，3H）.
于含15克4A分子筛的250毫升干燥甲苯中加入6.37克哌嗪和8.6克6-氯-1-甲基-2-四氢萘酮。在氮气氛下用Dean-Stark水分离器搅拌、加热回流混合物。23小时后，反应溶液的样品的NMR分析表明存在四氢萘酮。加入50毫克对甲苯磺酸，将混合物再搅拌回流26小时。再加入10克4A分子筛，再继续回流10小时。滤出分子筛，蒸除滤液中的甲苯。残余物溶于200毫升THF和20毫升甲醇中。在氮气氛下和冰浴中搅拌所得溶液，同时往其中加入2.68克氰基硼氢化钠。于溶液中分批通入气态HCl，直至溶液保持酸性状态。室温下搅拌过夜后，用旋转蒸发器除去溶剂，残余物在乙醚和稀盐酸间分配。分出酸性溶液，在冷却状态下用氢氧化钠调至碱性。用乙醚提取分离出的油状物，用MgSO4干燥乙醚溶液。除去乙醚，留下8.1克油状物。将油状物与1克前述小规模反应的产物合并。将全部乙醇溶液用过量气体HCl处理。滤出分离的晶体，加入100毫升甲醇在蒸汽浴上熟化。将从甲醇中得到的几批晶体合并并用乙醇重结晶，得6.3克标题化合物。当在120℃真空干燥时，二盐酸盐失去1摩尔的HCl，得到下述分析数据：
分析，计算 C15H22N2Cl2：
理论值：C，59.80;H，7.36;N，9.30.
实测值：C，59.83;H，7.11;N，9.29.
二盐酸盐的样品经氢氧化钠处理后，得到的游离胺有如下数据：
NMR（CDCl3）：1.14（d，J＝7，3H），1.63（m，J＝6.4，12，1H），2.06（m，J＝3，1，1H），2.14（broad m，1H），2.36（m，J＝3，4.4，12，1H），2.48-2.68（m，4H），2.75（m，1H），2.85（m，1H），2.93（t，J＝5.2，4H），3.14（m，J＝7，4.4，1，1H），6.97-7.12（m，3H）.
在湿气氛中放置60小时后，由二盐酸盐的样品得到二盐酸盐二水合物。m.p.244-246℃。
分析，计算 C15H27N2O2Cl3：
理论值：C，48.21;H，7.28;N，7.50.
实测值：C，48.30;H，7.05;N，7.35.
由32.7克晶体二盐酸盐（±）外消旋混合物和水、乙醚以及40毫升5N NaOH，制得游离胺。呈碱性的含水部分用乙醚再提取3次。合并的乙醚提取液用水洗2次，用饱和氯化钠溶液洗1次。将乙醚溶液用MgSO4干燥，过滤并蒸发，得24.8克游离胺。
A、制备（+）顺-1-甲基-2-哌嗪基-6-氯-1，2，3，4-四氢化萘（-）二-对甲苯酰-L-酒石酸盐（2∶1）。
将溶于42毫升甲醇的（-）二-对甲苯酰-L- 酒石酸（18.9克）加到在100毫升甲醇中搅拌着的24.8克游离胺中。沉淀中加入含10%水的热甲醇研磨0次（总体积11.25升），得21.2克（-）二-对甲苯酰-L-酒石酸盐。m.p.244-245℃。
由21.1克盐与乙醚、水和10毫升5N氢氧化钠制得游离胺。合并的乙醚提取液用水洗4次，用饱和氯化钠洗1次。乙醚溶液用MgSO4干燥，过滤并蒸发，得11.3克产物。
将8.64克（-）二-对甲苯酰-L-酒石酸溶于60毫升甲醇，往其中加入溶于1400毫升甲醇中的胺（11.3克），将混合物在蒸汽浴上短暂加温，在室温下放置。滤出沉淀，先后用甲醇和乙醚洗涤，真空干燥后得19.2克（-）二-对甲苯酰-L-酒石酸盐。m.p.250-251℃。
分析，计算 C50H60N4O8Cl2：
理论值：C，65.57;H，6.60;N，6.12.
实测值：C，65.61;H，6.50;N，6.15.
B、制备（+）顺-1-甲基-2-哌嗪基-6-氯-1，2，3，4-四氢化萘，D（-）-酒石酸盐（1∶1）。
将5.78克D（-）-酒石酸溶于100毫升甲醇中，将之加入溶于450毫升甲醇的A部分制得的游离胺溶液中。很快形成沉淀，使其室温下静置过夜。滤出沉淀，先后用甲醇和乙醚洗涤。将其风干后得14.5克D（-）-酒石酸盐，m.p.203℃。将此D（-）-酒石酸盐通过回流溶于含50毫升水的4.5升甲醇中，然后将溶液浓缩至2.5升，使盐重结晶。
在室温下放置过夜后，滤出沉淀，先后用甲醇和乙醚洗涤。干燥后得到11.3克D（-）-酒石酸盐。m.p.208-209℃。
分析，计算 C19H27N2O6Cl：
理论值：C，55.01;H，6.56;N，6.75.
实测值：C，55.12;H，6.71;N，6.68.
在25℃DMSO中的旋光率：@589nm+48.04度
@365nm+176.94度
C、（+）顺-1-甲基-2-哌嗪基-6-氯-1，2，3，4-四氢化萘二盐酸盐二水合物。
用D（-）-酒石酸盐、50毫升1N NaOH和乙醚制得游离碱。乙醚提取液用25毫升1NNaOH洗2次。这些碱性水提取液用乙醚提取3次。合并乙醚提取液，用水洗2次，再用饱和氯化钠溶液洗1次。乙醚溶液用Na2SO4干燥、过滤并蒸发。
在游离胺的甲醇溶液中加入HCl的甲醇溶液，制得二盐酸盐。将该沉淀滤出，用甲醇洗涤并干燥，得7.0克产物。m.p.205℃。在25℃水中的旋光率：@589nm+47.72度。
@365nm+175.84度。
将二盐酸盐样品在湿气氛下水合40小时，得到二盐酸盐二水合物。m.p.225-230℃。
分析，计算 C15H27N2O2Cl3：
理论值：C，48.21;H，7.28;N，7.50.
实测值：C，48.17;H，7.01;N，7.58.
在25℃水中的旋光率：@589nm+45.83度。
@365nm+169.64度。
D、（-）顺-1-甲基-2-哌嗪基-6-氯-1，2，3，4-四氢化萘，（+）二-对甲苯酰-D-酒石酸盐（2∶1）。
将研磨（+）顺-1-甲基-2-哌嗪基-6-氯-1，2，3，4-四氢化萘，（-）二-对甲苯酰-L-酒石酸盐（2∶1）时的滤液合并，并用乙醚、水和氢氧化钠的混合物将其转变为游离胺。
将该胺置于1500毫升甲醇中，往其中加入溶于60毫升甲醇中的9.0克（+）二-对甲苯酰-D-酒石酸。将该混合物在蒸汽浴上短暂加温，然后在室温放置过夜。
滤出沉淀，先后用甲醇和乙醚洗涤。真空干燥后，得到23.5克（+）二-对甲苯酰-D-酒石酸盐。m.p.249-250℃。
分析，计算 C50H60N4O8Cl2：
理论值：C，65.57;H，6.60;N，6.12.
实测值：C，65.41;H，6.41;N，6.12.
E、（-）顺-1-甲基-2-哌嗪基-6-氯-1，2，3，4-四氢化萘，L（+）-酒石酸盐（1∶1）。
由23.5克上述盐与乙醚和1N氢氧化钠制得游离胺。碱性的含水部分再用乙醚提取3次。合并的乙醚提取液用水洗3次，再用饱和氯化钠溶液洗1次。乙醚溶液用Na2SO4干燥，过滤并蒸发，得9.7克游离胺。
将溶在100毫升甲醇中的5.53克L（+）-酒石酸加到溶在500毫升甲醇中的游离胺中。使加完酸后生成的沉淀在室温下放置过夜。滤出沉淀并 先后用甲醇和乙醚洗涤。风干后，得到14.4克L（+）-酒石酸盐。m.p.204-206℃。
将该盐在回流下溶于4.5升甲醇，然后将溶液浓缩至2升，使盐重结晶，过滤，使其在室温下静置过夜。滤出所得沉淀，先后用甲醇和乙醚洗涤。干燥后，得到11.1克L（+）-酒石酸盐。m.p.208-209℃。
分析，计算 C19H27N2O6Cl：
理论值：C，55.01;H，6.56;N，6.75.
实测值：C，55.18;H，6.79;N，6.76.
在25℃CDMSO中的旋光率@589nm-45.57度
@365nm-169.75度
F、（-）顺-1-甲基-2-哌嗪基-6-氯-1，2，3，4-四氢化萘二盐酸盐二水合物
将E部分产物用55毫升1N氢氧化钠和乙醚处理，制得游离胺。乙醚提取液用25毫升1N氢氧化钠洗2次。将合并的碱性含水部分用乙醚提取3次。合并乙醚提取液用25毫升水洗两次，再用饱和氯化钠水溶液洗1次。乙醚溶液用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。
往溶于甲醇中的游离胺中加入HCl的甲醇溶液，得到二盐酸盐。将所得沉淀过滤并用甲醇洗涤，得7.5克产物。m.p.216-218℃。在25℃水中的旋光率：@589nm-44.73度。
@365nm-166.11度。
使二盐酸盐样品在湿气氛下放置40小时使之水合成为二水合物7.5克。m.p.230-235℃。
分析，计算 C15H27N2O2Cl3：
理论值：C，48.21;H，7.28;N，7.50.
实测值：C，48.20;H，7.07;N，7.56.
在25℃水中的旋光率：@589nm-45.68度。
@365nm-167.63度。
实例34
制备1-甲基-2-哌嗪基-1，2，3，4-四氢化萘二盐酸盐按照实例33所述的方法，用1-甲基-2-四氢萘酮和哌嗪制得标题化合物。m.p.227-230℃（乙醇）。
分析，计算 C15H24N2Cl2：
理论值：C，59.41;H，7.98;N，9.24.
实测值：C，59.37;H，7.73;N，9.52.
实例35
制备1-甲基-2-（N-甲基哌嗪基）-1，2，3，4-四氢化萘二盐酸盐
在氮气氛下搅拌回流5.0克1-甲基-2-四氢萘酮、6.25克N-甲基哌嗪在140毫升甲苯中的溶液，同时用Dean-5tark分离器通过共沸蒸除水。60小时后，蒸除甲苯，残余物溶于90毫升THF和9毫升甲醇中。在氮气氛中搅拌和冷却下，加入2.0克氰基硼氢化钠，根据需要周期性地分批通入气态HCl，直至溶液保持酸性。将碱性粗产物处理、分离，再与干燥HCl反应（如实例33所述），得到标题化合物。m.p.262-265℃分解（乙醇）。
分析，计算 C16H26N2Cl2：
理论值：C，60.57;H，8.26;N，8.83.
实测值：C，60.84;H，8.10;N，8.96.
实例36
制备2-高哌嗪基-6-氯-1，2，3，4-四氢化萘二盐酸盐
往7.22克6-氯-2-四氢萘酮和8.0克高哌嗪在100毫升甲苯中的溶液里加入10克3A分子筛。将混合物在蒸汽浴上加热2小时。滤除分子筛，蒸除滤液中的甲苯。残余物溶于100毫升THF和30毫升甲醇中。在氮气氛中搅拌和冰浴冷却下，加入2.51克氰基硼氢化钠，在搅拌和冷却条件下，周期性地分批通入气态HCl，直到溶液保持酸性。在室温下搅拌过夜后，蒸发溶剂，残余物在稀盐酸和乙醚间分配。分出酸性的水层，用氢氧化钠将其调至碱性。用乙醚提取生成的油状物。乙醚溶液用MgSO4干燥，蒸发乙醚。将残余物溶于乙醇，往溶液中通入过量的气态HCl。蒸发溶剂。使残余物从乙醇和乙醚混合物中慢慢结晶出来，得3.22克标题化合物。m.p.181-183℃。
分析，计算 C15H23N2Cl3：
理论值：C，53.35;H，6.86;N，8.29.
实测值：C，53.40;H，7.12;N，8.49.
实例37
制备2-哌嗪基-6-羟基-1，2，3，4-四氢化萘二氢溴酸盐
将0.30克实例29的产物和48%氢溴酸12毫升一起温热3小时，并在氮气氛下搅拌回流加热2.5小时。将反应混合物蒸发至干，残余物中加入乙醇，在蒸汽浴上加热。室温下放置两天后，过滤混合物，将固体干燥，得0.37克标题化合物， m.p.192-194℃。
分析，计算 C14H22N2OBr2：
理论值：C，42.66;H，5.63;N，7.11.
实测值：C，42.53;H，5.53;N，6.95.
实例38
制备2-（N-甲基哌嗪基）-5-二氟甲基-8-甲氧基-1，2，3，4-四氢化萘二马来酸盐
往3毫升二氯甲烷中加入0.43克（1.49毫摩尔）2-（N-甲基哌嗪基）-5-甲酰基-8-甲氧基-1，2，3，4-四氢化萘。往此溶液中再加入4.0毫升DAST，室温下搅拌混合物18小时。然后将混合物小心地倒在冰上，用氢氧化铵调成碱性，用乙醚仔细提取。合并有机相，用Na2SO4干燥，真空蒸发得0.31克黄色粘稠油状物。
将该油状物溶于二氯甲烷，将溶液置于快速硅胶柱上。用含3%甲醇和痕量氢氧化铵的二氯甲烷淋洗层析柱，得0.12克浅黄色粘稠油状物。
将油状物溶于热乙醇中，往此溶液中加入2.1当量的马来酸。继续加热时形成晶体。将混合物冷至室温，过滤回收到0.12克标题化合物。m.p.189-189.5℃
分析，计算 C17H24N2OF2·2C4H4O4：
理论值：C，55.35;H，5.95;N，5.16.
实测值：C，55.57;H，5.99;N，5.17.
NMR（CDCl3）：7.28-7.08（d，J＝9Hz，1H），6.68-6.46（d，J＝9Hz，1H），7.20-5.92（t，J＝55.8HZ，1H），3.80（s，3H），3.2-2.0（m，14H），2.30（s，3H），1.8-1.3（m，1H）.
MS：311（10），310（58），309（6），291（5），290（15），282（4），266（10），248（3），247（12），246（7），240（7），239（29），238（10），211（30），210（28），191（12），160（15），159（20），100（100），99（25），70（41），58（70）.
实例39
制备2-（N-甲基哌嗪基）-6-甲硫基-1，2，3，4-四氢化萘二盐酸盐
在-60℃和搅拌下，将3.3毫升正丁基锂（1.52N）加到溶在干燥四氢呋喃中的1.15克实例31的游离碱中。在-60℃搅拌溶液15分钟，搅拌下往其中加入0.71克二甲基二硫化物（在4毫升THF中）。将反应混合物在-60℃搅拌10分钟，然后搅拌2小时使其升至室温。
将反应混合物蒸发，残余物溶于乙醚。乙醚溶液用饱和氯化钠水溶液洗涤3次，用MgSO4干燥，过滤并蒸发。残余物溶于乙醇，加入HCl乙醇溶液，制得结晶的二盐酸盐。过滤后得0.77克标题化合物。
m.p.245-248℃（乙醇）
分析，计算 C16H26N2SCl2：
理论值：C，55.01;H，7.50;N，8.02.
实测值：C，55.25;H，7.70;N，7.82.
实例40
制备1-甲基-2-哌嗪基-6-溴-1，2，3，4-四氢化萘二盐酸盐
将4克1-甲基-6-溴-1，2，3，4-四氢化萘-2-酮和2.89克哌嗪在含有5克4A分子筛和50毫克对甲苯磺酸的100毫升甲苯中加热回流过夜。将反应混合物过滤，蒸发滤液。残余物中加入1.05克氰基硼氢化钠、100毫升THF和10毫升甲醇。在冰浴温度和搅拌下，往溶液的上方周期性地通入气态HCl，直到溶液保持酸性。
将反应混合物在室温下搅拌过夜并蒸发。残余物用乙醚和水提取。在冷却条件下用氢氧化钠将酸性的水相调至碱性，用乙醚提取。乙醚提取液用MgSO4干燥、过滤并蒸发，得到油状物。在冷却状态下，往溶在乙醇中的游离碱加气态HCl，制得二盐酸盐。用甲醇重结晶二盐酸盐，得0.45克标题化合物。m.p.242-245℃
分析，计算 C15H23N2BrCl2：
理论值：C，47.14;H，6.07;N，7.33.
实测值：C，47.39;H，6.31;N，7.15.
如上所指出的，本发明化合物可用于选择性地抑制5-羟色胺的再吸收。因此，本发明另一方面体现于抑制哺乳动物中5-羟色胺的再吸收的方法，该方法包括给药需要增进5-羟色胺的神经传导的哺乳动物以药物有效量的本发明化合物。
此处所用的：药物有效量”一语表示能够抑制5-羟色胺再吸收的本发明化合物的量。按照本发明使用的化合物的具体剂具当然要根据有关的具体条件来确定，例如包括所用的化合物，给药的途径，症状等。典型的日剂量通常包括大约0.01毫克/千克至约20毫克/千克的本发明化合物。较好的日剂量通常为约0.05至约10毫克/千克，理想的是约0.1至约5毫克/千克。
该类化合物可以通过各种途径给药，包括口 服、直肠内、透过皮肤、皮下、静脉内、肌肉和鼻内等途径。本发明化合物的特征是具有延长的作用期，因此能够在较长的期间内抑制5-羟色胺的再吸收。本发明化合物还有一个特征，就是对哺乳动物的毒性低。最后，相对于其它单胺类的再吸收，本发明化合物对5-羟色胺的再吸收来说是极有选择性的抑制剂。
已经表明，各种生理作用易受大脑血清素激活的神经系统的影响。因此，可以相信，本发明化合物可以治疗哺乳动物中与这些神经系统有关的各种疾病，如摄食疾病，抑郁症、酒精中毒，疼痛、健忘症，焦虑和吸烟。因此，本发明也提供了按照上述抑制哺乳动物中5-羟色胺再吸收的剂量治疗上述疾病的方法。
通过进行下述的试验，可以表明本发明化合物抑制5-羟色胺再吸收的能力。这一通用方法记载于Wong等人：Drug    Development    Research，6卷，397-403页（1985）”。
将取自Harlan    Industries（Cumberland，IN）的雄性Sprague-Dawley大鼠（110-150克）用Purina    Chow随意地喂食至少3天，然后用于研究。将大鼠断头杀死。将全部大脑取出并切割开。在9倍体积的含有0.32M蔗糖和10mM的葡萄糖的介质中将大脑皮层搅匀。在1000g下差速离心10分钟并在17000g下差速离心28分钟后，分离出粗的突触体的制剂。将最终的沉淀悬浮在相同介质中，并保存在冰中，直到当天使用。
突触体吸收3H-5-羟色胺的情况按如下方法测定：将皮层突触体（相当于1毫克蛋白质）在1毫升含有10mM葡萄糖、0.1异烟酰异丙肼、1mM抗坏血酸、0.17mMEDTA和50nM3H-5HT的Krebs碳酸氢盐介质中在37℃保温5分钟。该反应混合物立即用2毫升冰冷的Krebs碳酸氢盐缓冲液稀释，并在真空下用细胞收集器（Brandel，Gaithersburg，MD）过滤。用大约5毫升冰冷的0.9%盐水将过滤器轻洗2次，再转移到含10毫升闪烁液（PCS，Amersham Arlington Heights，IL）的计数容器中。用液体闪烁谱仪测量放射性。4℃时3H-5HT的积累表示本底，从总样品中扣除。
对本发明的各个化合物的评价结果列于下面表Ⅰ中。表Ⅰ中第一栏给出被评价化合物的实例号码;其次的7栏与表头列出的结构式一起定出被评价化合物的结构;随后的下一栏给出被评价化合物的盐的形式;最后一栏给出为使抑制3H-5HT吸收达到50%时，以纳摩尔浓度表示的所需受试化合物的量，并且在表Ⅰ中标作IC50。如果给出带括号的数字，则表示在1000nM时的百分抑制率。
本发明化合物最好加工成制剂再服用。因此本发明的又一个实施方面是含有本发明化合物和可用于制药的载体、稀释剂或赋形剂的药物制剂。
该药物制剂可用已知的并且易于得到的成分按已知方法制得。在制备本发明的组合物时，活性成分通常与载体混合，或用载体稀释，或封装在胶囊、香囊、纸或其它容器形式的载体中。若把载体用作稀释剂，则可为固体、半固体或液体物质，它们用作活性成分的载体、赋形剂或介质。这样组合物可以是片剂、丸剂、粉剂、糖锭剂、香囊剂、扁囊剂、酏剂、悬浮液、乳液、溶液、糖浆剂、气雾剂（作为固体或在液体介质中），例如含至多10%（重量）活性成分的软膏剂、软或硬明胶胶囊、栓剂、无菌注射液、无菌包装的粉末等等。
适宜的载体、赋形剂和稀释剂的实例有乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨（糖）醇、甘露醇、淀粉类、阿拉伯树胶、磷酸钙、藻酸盐、黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、含水糖、甲基纤维素、羟基苯甲酸甲酯、羟基苯甲酸丙酯、滑石、硬脂酸镁和矿物油。制剂中也可另外包括润滑剂、润湿剂、乳化剂、悬浮剂、防腐剂、增甜剂、香味剂等等。本发明组合物可通过本领域已知的方法加工成制剂，以便通过本领域熟知的方法给病体用药后使活性成份可以快速、持续或延迟释放。
该组合物最好制成单位剂量的形式，每一剂量通常含有约0.1至约500毫克、最好约1至250毫克活性成分。“单位剂量形式”是指适合于人类和其它哺乳动物一次用药剂量的物理上分立的单位，各单位含有为产生预期治疗效果而计算出的预定量的活性成分，这些活性成分与适当的药用载体混合在一起。
下面的制剂实例仅是说明性的，无意在任何方面限制本发明的范围。
制剂1
用下述成分制得硬明胶胶囊：
量（毫克/胶囊）
顺-1-甲基-2-哌嗪基-6-氯-
1，2，3，4-四氢化萘二盐酸盐二水合物
250    干淀粉    200
硬脂酸镁    10
总量    460毫克
将上述成分混合并按460毫克量填充于硬明胶胶囊中。
制剂2
用下述成分制得片剂：
最（毫克/片）
顺-1-甲基-2-哌嗪基-1，2，3，4
-四氢化萘二盐酸盐    250
微晶纤维素    400
烘制的二氧化硅    10
硬脂酸    5
总量    665毫克
将各成分混合并压制成各重665毫克的片剂。
制剂3
制备含有下述成分的气雾剂溶液：
重量%
2-哌嗪基-6-氯-1，2，3，4-
四氢化萘二盐酸盐    0.25
乙醇    29.75
气雾剂基质22（一氯二氟甲烷）    70.00
总量    100.00
将活性化合物与乙醇混合，将混合物加到一部分气雾剂基质22中，冷至-30℃，转移到填充装置中。将所需的量充入不锈钢容器中，用其余的气雾剂基质稀释。然后将阀部件装在容器上。
制剂4
各含60毫克活性成分的片剂制备如下：
2-（N-甲基哌嗪基）-8-氯-
1，2，3，4-四氢化萘二马来酸盐    60毫克
淀粉    45毫克
微晶纤维素    35毫克
聚乙烯吡咯烷酮（10%水溶液）    4毫克
羧甲基淀粉钠    4.5毫克
硬脂酸镁    0.5毫克
滑石    1毫克
总量    150毫克
将活性成分、淀粉和纤维素通过№45目美国筛并彻底混合。将含有聚乙烯吡咯烷酮的水溶液与所得粉末混合，然后再将混合物通过№14目美国筛。将生成的颗粒在50℃干燥并通过№18目美国筛。将羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁和滑石预先通过№60目美国筛，然后加到上述颗粒中，将其混合以后，在压片机上压成各重150毫克的片剂。
制剂5
各含80毫克活性成分的胶囊制备如下：
2-哌嗪基-5-溴-8-甲氧基-1，2
3，4-四氢化萘二盐酸盐    80毫克
淀粉    59毫克
微晶纤维素    59毫克
硬脂酸镁    2毫克
总量    200毫克
将活性成分、纤维素、淀粉和硬脂酸镁混合，通过№45目美国筛，并按200毫克的量装入硬明胶胶囊中。
制剂6
各含225毫克活性成分的栓剂制备如下：
2-（N-甲基哌嗪基）-5-甲酰基-8-
甲氧基-1，2，3，4-四氢化萘二盐酸盐-
水合物    225毫克
饱和脂肪酸甘油酯    2，000毫克
总量    2，225毫克
将活性成分通过№60目美国筛，将其悬浮在预先用量少所需热量熔化了的饱和硬脂酸甘油酯中。将此混合物倒入标称容量为2克的栓剂模中，令其冷却。
制剂7
每5毫升制剂各含50毫克活性成分的悬浮液制备如下：
2-（N-甲基哌嗪基）-5-氰基-8-
甲氧基-1，2，3，4-四氢化萘二盐酸盐50毫克羧甲基纤维素钠    50毫克
糖浆    1.25毫升
苯甲酸溶液    0.10毫升
香味剂    适量
着色剂    适量
加纯水至总量为    5毫升
将活性成分通过No45目美国筛，并于羧甲基 纤维素钠和糖浆混合，以形成滑润的糊状物。将苯甲酸溶液、香味剂和着色剂用一部分水稀释，并在搅拌下加入上述糊状物中。再加入足量的水以达到所需体积。
制剂8
一种静脉内制剂可以制备如下：
2-（N-甲基哌嗪基）-8-甲氧基-1，2，
3，4-四氢化萘二盐酸盐    100毫克
等渗盐水    1000毫升
上述成分的溶液通常以每分钟1毫升的速率静脉注射给抑郁症患者。
Figure 891035850_IMG17
Figure 891035850_IMG19

Claims (21)

1、制备式(Ⅰ)化合物及其可作药用的酸加成盐的方法
Figure 891035850_IMG2
式中R是氢或甲基；R1是氢或甲基；X是-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-；
R2选自氢、卤素、C1-C3烷氧基、C1-C3烷硫基、C1-C3烷基和羟基；
R3选自氢和卤素；
R4选自氢、卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷硫基和羟基；
R5选自氢、卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3酰基、氟取代的C2-C3酰基、氟取代的C1-C3烷基、氰基、氨甲酰基、羧基和C1-C3羟基烷基；
所有各条都满足下述条件：
(a)如果R1是氢，R2和R4中之一是氢，而另一个是选自卤素、C1-C3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3烷基和羟基；
(b)当R2是选自卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基和羟基时，R5才可以是选自卤素、C1-3烷基、、C1-3烷氧基、C1-3酰基、氟取代的C2-3酰基、氟取代的C1-3烷基、氰基、氨甲酰基、羧基和C1-3羟基烷基；
(c)当R4是选自卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基和羟基时，R3才可以是卤素；
该方法包括
(A)使式(Ⅱ)化合物
Figure 891035850_IMG3
(Ⅱ)
式中R1、R2、R3、R4和R5的定义同上与下式所示化合物反应
式中R是氢或甲基，X是-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-，并将生成的产物还原；或
(B)从式(Ⅲ)化合物中置换一个溴基
Figure 891035850_IMG5
(Ⅲ)
式中R1a=R1，R2a=R2，R3a=R3，R4a=R4和R5a=R5，附加条件是R2a、R3a、R4a和R5a中有一个或多于一个是溴基，
其后，如需可作药用的酸加成盐，可使式Ⅰ化合物与适宜的酸反应。
2、根据权利要求1的方法，其中R5选自氢、卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3酰基、氟取代的C2-C3酰基、氟取代的C1-C3烷基和氰基。
3、根据权利要求1或2的方法，其中R2选自卤素、C1-C3烷氧基、C1-C3烷硫基、C1-C3烷基和羟基。
4、根据权利要求1或2的方法，其中X是-CH2CH2-。
5、根据权利要求1或2的方法，其中R1是氢。
6、根据权利要求1或2的方法，其中R是甲基。
7、根据权利要求1或2的方法，其中R2是C1-C3烷氧基或卤素。
8、根据权利要求1或2的方法，其中R2是卤素。
9、根据权利要求1或2的方法，其中R2是氯。
10、根据权利要求1或2的方法，其中R2是C1-C3烷氧基。
11、根据权利要求1或2的方法，其中R2是甲氧基。
12、根据权利要求1或2的方法，其中R5是选自卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3酰基、氟取代的C2-3酰基、氟取代的C1-3烷基、氰基、氨甲酰基、羧基和C1-3羟基烷基。
13、根据权利要求1或2的方法，其中R5是卤素。
14、根据权利要求1或2的方法，其中R5是溴。
15、根据权利要求1或2的方法，其中R4是选自卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷硫基和羟基。
16、根据权利要求15的方法，其中X是-CH2CH2-。
17、根据权利要求15的方法，其中R1是甲基。
18、根据权利要求15的方法，其中R是氢。
19、根据权利要求15的方法，其中R4是卤素。
20、根据权利要求15的方法，其中R4是氯。
21、根据权利要求15的方法，其中R3是氢。
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