PT90569B - Processo para a preparacao de 2-piperazinil- ou 2-homopiperazinil-1,2,3,4-tetra-hidronaftalenos - Google Patents

Description

ELI LILLY AND COMPANY

NIL--1,2,3,4-TETRA-HIDRONAFTALENOS •'LR AZ INIL — UU 2 —KUMiUH' IF‘fc.RAZ I —

O presente invento proporcion preparação de 2-piperazini1- ou homopiper dronaftalerios que são inibidores select serotonina.

um processo para a ξ in i. 1-1,2,3,4-tetra-hivos da reabsorção da

Estes compostos apresentam a fórmula (I):

qut é hidrogénio ou metilo;

- Cl-L. · hidrogénio ou metilo; X ο ρ 1 o , h i d r o q a nio, h a 1. o o u alcoxi.; i-;.,. é seleccionado de entre o grupo que con qénio e halo; R, é, por exemolo, hidroqér.io, halo Io; e R_ é, por exemplo, hidrcqenίο, halo,, C — C_ ai ' 1 L· iTl ou

BAD ORIGINAL &

□ ρ r ο c e s s ο ρ a r a a d r e p a r a ç S o d o s r e f e r i d o s com p o s t o s

por reacçãa com um composto de fórmula:

secuido da redução do produto resultante.

Durante a última década, foi apreciada e investiqada a re 1 ação existsnts entre a fixação de monoamina e uma série de doenças e situações patológicas. Por exemplo, o sal clorohidreto de f 1 uoxetina ( d_l -N—meti 1-3-feni 1-3-C4-< tri f1uorcmet i1)fenoxi 3 pro panamina) é um inibidor selectivo da reabsorção da serotonina (5--hidroxitriptamina) útil para o tratamento da depressão, e talvez para o tratamento das perturbações dos hábitos alimentares, alcoolismo, ε de outras perturbações. De um modo semelhante, o o lorohidreto de tomoxetina Co lorohidreto de < - > ~N--meti l--3~f eni 1 ~ -3-(2-metilfenoxi)-propanamina] s um inibidor selectivo da fixação da norepinefrina sendo investigado clínicamente quanto à sua actividade enti-depressiva.Estes compostos situam-se entre muitos indicados nas Patentes dos E.U.A. Nos. 4.018.895, 4.194.009, a 4..314.081 como sendo blcquedores potentes da fixação de várias moncaminas fisiológicamente activas, incluindo a serotonina, a norapinefrina e a dcpamina.

p r esen t e i n ven t o p r opor c ic·n a η ovo 2-homcpiperazini1-1,2,3,4-te trahidronaftaleno selectivos da fixação da serotonina e que d i r e c t o s o b r e o s r e o e ρ t o r e s n e u r o n a i s . t. s ρ e r a compostos produzam menos efeitos secundários não bloquearem os receptores; da moncamina nem ção de outras monoaminas.

2- ρ i pe r a z i n i 1 - ou

q u.e		inibidores
n-ão	t ê' íTi	um efeito
se assim	que estes
visto na	real idade
inibi rern	a refixa-

e1ac icn a o o m p o s t o c o m a f ó r m u 1 a

em que R é hidrogénio ou metilo; Kj é hidrogénio ou instilo; X é -CH-.CH,.- ou.

R_o é seleccionado de entre o grupo que consiste em hidrogénio, halo, C^-C-, alco; e hidroxi;

C^-C-. tioaiquilo, alquilo.

R_. e seleccionado de entre o grupo que consiste em hidrogénio ou halo;

'4 seleccionado de entre o grupo que consiste em hidrogénio, halo, C -C-, alquilo, C/-C, alcoxi, C,-C-. tioalquilo, e hidroxi;:

BuC1on âí entre o g r u p c g u :onsi· em

-O1 “3 , ~₅ scilo substituído por -fluoro, C

Ct U1 -L ._T a o .ilo, υ_ο-υ., alquilo substituído por 1 -r — q>c_- -r ·_. λ Lj Li 1 i U —· c- í. i u i J. i u U j->

boxamida, carboxilo, e C,-C-. hidroxial qui 1 o todos sujeites às seguintes (ai se-· !-/ é metilo, ambos Rg, e K_a podem ser nicirogen io:

'^l_'' ' 1 h ;i. d ropénio é hidrogénio, um de entre R_ e R o cu.'-;

(c> R_c pode ser diferente cie hidroaénio apenas quando (O) R-. DOO O' í hidrogénio;

halo apenas quando R, é diferente de -Μι armaCéuticamente

irste invento t-smoem

11os qu.e compreende m em e evciplente fermec>etic^men niu i a ssociacão com um veículo, diluem aceitáveis, um coiTOosto com

Ra.

X./

C ! i O S U b S. t i t L! Í d ’ flúoro, e ciano;

hidrogénio e halo;

O₄ ,· h í c j r; o ~j e η ι o , h e. 1 o

-- I I L ' J Γ i J X .1. q

F'^ é se

nio ou metilo;	é	hidrogénio ou	metilo; X é
.V. Z
faccionado de	entre	o grupo que	consiste em
C^-C.. alccxi,	C1~C3	ticalguilo, Cf	C_, a 1 q υ. i 1 o,
leccionado de	entre	o qru.po que	consiste em
I ec c ιcnde de	entre	O qrupo	consiste em
o L- a i g u i 1 ο ,	crc3	alcori, q-CZ	tioalquilo.
leccionado de	en tre	c qru.oo qu.e	consiste em
C-, ~C- alquilo.	k ·-'	a.Iccid, C, -C.T i -1'	acilo, 11.,-3.,
por fkcro,	r ~r: — -} --T	O. 1 q *J 1 1 O SLÍ b’S	ti tu ido por

t. a i metilo, ambc;

podem sei

11Ci i' oci wn ic ( b ) h i cl e R₍ é hidroqênio, um de entre K' e Η, é 1 - · 2 é énic< e o outro é diferente de hidrogénio;

(c) R pode ser diferente de hidrogénio apenas quando é diferente de hidrogénio:; e (d) R.. pode ser halo apenas guando R^ é diferente de hidrogénio;

e seus sais de adição de ácido farmacêuticamente aceitáveis.

Uma outra apresentação cio invento é um método para a inibição selectiva da refixação da serotonina. Mais particularmente, outras apresentações são métodos para o tratamento de uma série de perturbações que têm sido relacionadas com uma diminuição da neurotransmissão da serotonina em mamíferos. Entre estas perturbações encontram-se as perturbações dos hábitos alimentares, incluindo a obesidade, a anorexia nervosa, a bulimia., depressão, alcoolismo, dor, perda de memória, ansiedade, tabagismo, diabetes do Tipo II, comportamente obsessivo—compulsivo, etc. Qualquer um destes métodos utiliza um composto com a fórmula

em que R é hidrogénio ou metilo; —GH_CH_,- ou ;

R„ é hidr ogéni o ou metilo; X

R _o é selecc ionad o d e hidrogénio, halo, C^-C^. alcoxi, e hidroxi;

entre o grupo que consiste em

C^-C-. tioalquilo, C^-CL, alquilo,

R_ é seleccionado de entre .j» hidrogénio ou halo;

grupo que consiste em

R.

= e 1 ec c i ο π a d o d e sn t r ε o

-i_( nn qu?

c on s i. s ta em génio, halo, C,-C_, alquilo, C ^Cr^C:

t r η:·; i □ ,-ο, tioalquilo, ε Pidroxi;

nado de entr grupo que consisue tudroq-cíniu, halu, c alquilo.

C_ dlcuxi, L.— i__ acilo, c.-,—Clo substituído por flucr ^ci-^c:

substituído por todos sujeitos às sequintes condições:

? podam ser

(a) se Rl	.L	m e t ilo, ambo s ;	!’t tq?
h i. d r o g é r11. o ;
<b) oe R	U.	hidrogénio, um	de
fiici roqénio	Q	o outro é dife	S“ Ρ-Ή
( c ) Rj. pod	e	ser diferente i	3 e h

•4

R_. é diferente de hidrogénio; e (d) R, pode ser halo apenas quando R^ é diferente de hidrogénio;

e seus sais de adição de ácido farmaCêuticâmente aceitáveis.

Na fórmula ar ixpressão C.^-C, nterioraiente referida alquila significa uma cadeia alquilo linear ou ramifiçada com de? um a três, átomos de carbono. E metilo, etilo, n-crocilo, e isopropilo ses grupos C-C, alquilo são

-C, alcoxi” significa, qualquer um rl e •etoxi, etoxi, n-prcpox i , e isopropoxi

A exoressão halo significa qualquer um de entre

C₁~C, acilo significa qualquer u;n de f ormi1 o , acetilo, e propionilo.

cor mono ίΐϊΟΠ Cl 9, LJ ç C Γ í?S Ξ--=³.0 L· L· -r -SC 1 i O :

d i -. o u t r i — f ]. ij. o r d , o u

. r ί , ου penta τ 1 uúί* o · nifica -acetilo substituido o o i. o n i 1 c s u b s t i t u i d ο ρ o r Exemples específicos são f1ucroacetilo, trif 1uorosceti lo, ρ,β,p-trί f1uoropropionilo, β-fluoropropicnilo, p,p-dif1uoropropioni1 o, etc.

h e x ρ res sa o

C -C_. alquilo u b s t i t ij. i d ο ρ o r f 1 u. o r o significa metilo substituido por , mono-, di-, ou tri-, ou. etilo substituido por mono-, di-, tri-, tetra-, ou penta-, ou n-prepilo ou isopropilo substituido por mono-, di-, tri-, tetra-, penta-.

hexcr, uu hepeaΐ 1 uoroi

5iiíp.ios espec:

sâto fluorometilo.

trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 3-f luoropropilo, 1-netil-2-f1uoroeti1 o, heptafluoro-n-propilo, etc.

A expressão “C^-C-, ticalquilo significa qualquer um de entre inetiltio, etiltio, n-oropiltio, e isoprooi1 tio. ·

A expressão hidroxialquilo significa um

Uquilo tendo um grupo hidroxilo. txemplos sSo hi: ’-hi d rc>: i e t i 1 o , 3-hidrcxicrooilo, etc.

x imetilo.

Embora todos os compostos cio presente invento sejam úteis para o tratamento de uma série de perturbações que têm sido em mamíferos (ou como intermediários em relação cia é Também, ouando R „ é diferente de hidrogénio, R, é z z ' 4· 1 tíe preferência metilo, e quando R^_ é diferente dí é de preferência hidrocénio.

com h a ί z*, e , z o íií m a x o r p j- s t e r í •eferência, R_, quando não í ai í x ζ·, ele e de ρ r a τ — r e n i-cia, s metoxi ou cloro, hidrogénio, é metoxi, É

também preferido, quando R._ é diferente de hidrogénio, que R se ia também diferente de hidrogénio. Em particular, auando R,_ tf diferente de hidrogénio, ele é de preferência halo, e com a maior preferínc1a, brorno.

Quando R^ é diferente de hidrogénio, ele é de preferência halo, e, com a maior preferência, cloro.

in -m

Os compostos do presente inventa possuem um carbono assimétrico representado pelo átomo de carbono marcado com um asterisco na fórmula que se segue:

Como tal, cada um dos estereaisómeros-1 e -d compostros existe sob a forma dos seus >im como sob a forma de mistura racémica aes· ι some r cc

Con seq u en t emente, os c om pos t os presen te invento incluem não apenas os racematcs-dl mas respectivos isómeros-d e -1 ópticamente activos.

também dí seus

Além disso, quando R^ é metilo, está. presente um segunda carbono assimétrico, localizado no substituinte R , dando origem a uma outra classe de estereoisómeros.

Tal como foi anteriormente referido, o invento inclui sais de adição de ácido farmacêuticamente aceitáveis dos compostos definidos na fórmula anterior. Como os compostos deste in to

Π111 ! z¹. n =“ I tz

mo rgãniccs í mrmímutic deste inven preferível ácido farais de a.dminist sólidos á t pare, formar cIor ídrico, ácido fosfó om qualquer um de entre um ce © organ icos a tim de τormarem s a mente aceitáveis. Coíbo as amina to são tipicamente óleos è. te converter as aminas livres nos s cêuticamente aceitáveis, para f ração, visto os últimos se apres emperatura ambiente.Gs ácidos ta. esses sais são ácidos inorqãn ácido bromídrico, ácido iodídr rico, etc., e ácidos orqSnicos r t ο η ώ m e r o d e á. c i d o s ais de adição de ácido s livres d o s comρos t os mpe ratu ra ambie nte, é eu.s sais de adição de acilidade de maneja e entarem habitualmente bitualmente utilizados icos tais como á.cido ico, ácido sul filrico, tais como ácido p—to—

1uencssu1fónico, ácido metanossulfónico, ácido oxálico, ácido p-bromofeni 1 su 1 fónico , á.cido carbónico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido acético, etc. Exemplas dessas sais farmaceuticamente aceitáveis são assim o sulfato, pircssulfato, bissulfato, sulfito, bissulfito, fosfato, monohidrogenofosfa to, dihidrogenofosfato, metafosfato, pirofosfato, cloreto, brometo, iode to, f ormato, ma1ea.to, zoato, me benzoa to, fenilo, ³

acetato, propionato, decanoato, c isobutirato, ca proa to, heptaneato, butino-1,4-dioato,hexino-1,6-dicato, tilbenzoato, dinitrobensoato, hidro ftala.to, sulfonato, sulfonato de propionato de fenilo, butirato d p-hidroributirato, qlicolato, tartra nossulfonato, 1 —set 1 f on-a to de naftal aprίlato, acrilato, sebacato, fumarato, benzoato, cloroben; i ben zoa to , metoxixileno, acetato de e fenilo, citrato, to, metanossul tona.··· eno, 2-sulfonato de na.ftaleno, roandelato, etc, Cs sais de adi carente aceitáveis são os formados com á.c ácido clorídrico e ácido bromídrico, e crqániccs tais como o ácido maleico.

de ácido m i n e r a i s t o r m a d o s· ta i com u t i corno idos

1 com água solvatos

Além disso, alguns desses sais podem formar solvatos ou com solventes orgânicos tais como etanoi « Esses So também incluídos como compostos deste invento.

Us compostos que se sequem ilustram ainda os compostos contemplados no âmbito deste invento:

1— Meti 1 -2-pi peraz ini 1-8-eto:: i -1 ,2,3,4—tetrahid ronafta1eno;

2- í N-Meti1 pi perazini1)-S-et i1-1,2,3,4-tetrahid ronaf ta 1eno;

2-F’i perazini 1-8-meti 1 tio-1,2,3,4-tetrahidron a f t a 1en o;

2-Homcpiperazini1-8-eti1 tio—1,2,3,4-tetrahid ronaf ta 1eno;

1-Meti1-2-piperazini1-6-eti1-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno;

1-Meti 1-2-(N-meti1 pi perazin i1)-6-etox i1,2,3,4-tetrahidronaftaleno;

1-Meti 1-2-homopiperazini1-6-met i1tio1.2.3.4- tetrahidronaftaleno;

1- Meti1-2-piperaziní1-6-n-propi1-1,2,3,4tetrahidronaft a 1en o;

2- F’i peraz ini 1-5-trifl uorometi 1 -8-i odo-1,2,3,4t e t r a h i d ron a ft aleno;

2-(N-Meti1 pi perazin i1)-5-aceti 1-S-c1oro1.2.3.4- 1et rah idrona fta 1eηo;

2-Homcpiperazini1-5-f1uoroaceti1-S-meti1tio-1,2,3,4-tetrahid ronaf ta1eno;

2-(N-Meti1 pi peraz in i1)-8-npropi1-1,2,3,4tetr a h i d rona ft a leno;

2-F'i peraz in i1-6-eti1 tio-1,2,3,4- ts t rahid ron a f t a 1 en o

Meti 1 pi perazim i > -o-isoj

-'K i 1 - 1,2,3,4-

i ronafta1

Os c oro dos t cs· do presente invento podem ser preoarados por meio de processos bem conhecidos pelos especialistas desta ,’v tpatécnica. Os compostos são de preferencia sintetizados por pi ração de tetralonas seleccionadas. A tetralona é então aminada por redução com piperazina, N-meti1piperazina, ou os homólogos de homopiperazina correspondentes a tim de produzir compostos seleccionados deste invento. Outros- compostos- deste invento encontram-se disponíveis por modif icaçzão dos substituintes do ane 1 a sequir ao passo de aminacão por redução.

us esquemas para estas reacções sáo como se segue

A. Síntese de Tetra. 1 orias

OAI k .1 I

1) Na°/E+0H ->

2) HCI (aq)

ιΑ I k

'Alk

CH2CI2 clorocromato de piridinio

/ \

4.

0CH3

Δ

Ra

2) ΗεΟ/Η /Δ ) Mel /CHsCN/A

B. Aminação por

F·' E d ÍJ. Ç O

1) PIP/pTSOH/0CH₃/A

2) NaBH-i/E+OH

PIP

U p .1 p Γ 3 d 1Π 1 1 Ο Γ ί -7 LJ S Ll —^! \=· L ΐ homopiperazinilo tuido ou.

ti tuido ou a motad

Modificação dos Su' 1„ Brominacão íStl t

Substituição do Substituinte do Anel Broino a. F’or meio de litisção

irorao	p .XI i _ | f h	Produto	L 1Π·	:i. taa
1)	( A1 k S )	R_. =-SAlk Z O	r._	, =H, alcoxi
ρ J‘ ·' ‘' 4 a	(A1!<S)^	R,, =-SAlk 40		—
5 a		ϊ~| r's=-u. •_i Π	R._ .·· 31	-b
	FOCID^	F	alcoxi	, tical quilo	,a1qu i
	MCS	CI	n	II	H
	U,	I	!!	'	'·
	ϋ j^C-rôci I	Ci-C3arli	O	II	11
	(C -C^, acil >o0	Cí-C,acil	o	II	II
	'LiC3	Cl-C3
	F-5ubst~ac 11 )	□ F-subst-	cí Z 1 I O	II	II
	TMSNCO	C0MHo	!!	II
		C0oH	II	II	II

b.. Compostos 5-ciano

R,

T = Triflusrsto de DistiIaminoenxcfre) = ha 1 o , a 1 c a i , ti ca 1 q u. i 1 o, ca a 1 q u i 1 o ί_Ή„ΟΗ CH_F

CHO CHF„

CO._H CF_,

4. Formação de Comocstcs ó— ou 8—Hidroxi

1 II ·. ·

i -> 1 1 f *zHBr

R4b^Z \ Z \.,

Rs	Rza ou Ría = OCHa 5 Ríb OU R4b = OH
lai como foi í	descrito anteriormente, as tstralonas repre-
sentam o iritermedi;	ârio que, quando aminado por redução com a
pi perazina ou o cor	npcsto homopiperazina, resulta est compostos

deste invento ou compostos que t'ê'm uma estrutura nuclear dos

ft s t e t r a 1 c	:nas encontram-se disponíveis por meio de
qualquer um de uma	série de métodos reconhecidos. Por exemplo,
pedem ser produz ide	ps por uma reaccão de Friedel-Crafts de um
slcrsto de fenilace	tilo substituido no anel apropriadamente com
.ftjieno na pi erue.e	d o c 1 o reto d e a 1 u m ί η í o.
l.JiTi ί / ·..! x ·:	tlLO/in-ãf tàleno pode* ser reduz ido co-n sódio ιί-ξα
. c< r r e s ρ o n d e n t e m ο η o ·.	ί 1 co: i tetralona .
Um outro	método para a obtenção de uma tetralona
especíTica ό por mc	aio de 1,4-dialcoxinaftaleno. 0 naftaleno é
reduzido com sódio	no 1,4-d.ihidronaftaleno, e este último é

oxidado na carrespondents epàxido coíií acida ra^-c lorcpsrbsnzo epóxido é reduzida coei hidreto de alumínio e lítio (LAH) alcoal resultante é oxidado até se obter o produto de usando clorocromato de piridinio.

t* L_'· j a d o

Quando nos compostos deste inventa é metilo, a tetralona substituída em metilo pode ser preparada a partir da tetralona não substituída correspondente. A tetralona é orimeiro tratada com pirrolidina a fim de produzir o correspondente 1,2-dihidro-3~pirrolidinol—naftaleno. Este último, após tratamento com iodsto cie metilo e hidrólise ácida, dá origem â desejada 1 -me t i1-2-1e t r alona.

A tetralona, uma vez formada, pode, por simples aminação redutora usando piperazina ou homopiperazina (F'IF'> não substituída ou substituída, ser' convertida num composto deste invento ou num útil como um intermediário de um comoosto deste invento. A tetralona é primeiro reagida com F’IF' enamina correspondente após o que a enamina ódio no tstrahidronaftaleno.

a fim de formar a é reduzida com

1. Π V ;’£· Γ'ί t O d e u m

Encontram-se disponíveis outros dos c primeiro por' incorporação e em seguida po bstituinte do anel na metade fcetrahidr deste invento tendo um substituinte na do com N-bromosucc in im ida a fim cio produz posto 5-bromo, também um composto deste i

U b 3 t Í 15 J i Ç ã O

onaf ta 1eno,	Um
posigSo-8	pode
i. r o c o r r e c	;; pcn -
nvento

	Um tetrah	id	ronaf	taleno	Γ 3’	n d o	U.ÍU	subs	111 u. i n t e b r o m α ,
quer na p	Q 3 i “ 3 3 ~ 5	-	6 3Lt	-S, é	Út.l	1 a	f im	d 3	produzir outros
c omoostos	deste inv	en	to DO	r meio	da	f orm	a. ç. S o d e	um intermediário
de lítio	por meio d	,-ii	LííTí3 r		de	1 i t i a	çào usan	d o n—butillitio.
0 interme	d i á r i o 1 í t	l· 3	r 3 3.3.	tivo pc	>d 3	ser	t r a t a d o	c o f i ί q u a. 1 q u e r u m

Ll Π1

ds uma ampla série cs rescerttes electr fim de produ2 i r

Assim, o tratamento com um di produz um substituinte alquiltio, com fluorojcom iodo um substituinte iodo, com um anidrido de acilo um substituinte aci •acilo substituido por fluoro um su.bstit por fluoro, com isocianato de trimetil carboxamida, e com dióxido de carbono um

-sulfureto de dialquilo

F'OC1 Q_, um	substi tuinte
u m a ri , N—d 11	meti 1 amida. ou.
lo, com um	anidrido de
uinte acilo	SUtas t ituido
sililo um	substituinte

substituinte carboxilo.

L> I i > p U a uma

5—bromotetrahid? to ciano correspondentt temoeratura elevada.

naftaleno é por tratame n to convertia ο ηo com c iane to de

SEI!

obre

Os compostos deste invento em que o substituinte em 5 é um qrupo alquilo substituido por fluoro podem obter-se por tratarcento do álcool, aldeído ou ácido carboxílico correspondentes com trifluoreto de dietilaminoenxofre CDAST).

Os compostos deste invento em que o substituinte no anel é hidroxi podem obter—se a partir do correspondente composto alcoxi por tratamento com ácido bromídrico a 4SX ou com iodeto de t r i me tilsililo.

Os isómeros 0 p 11c a men te activos dos r a c ematos do invento sao também considerados oarte deste invento. Esses isómeros ópticamente activos podem ser preparados a partir dos seus precursores ópticamente activos por meio dos processos separação pode ser realizada na presença de um sçente de separa-

separação particularmente útí ácidos ditolui 1tartáricos—d e

CQS-d , etc

Us Lunipustus utilisadus uoíbu materiais ue partida ua síntese dos compostos deste invento s3o bem conhecidos e são rápidamente sintetizados por meio de processos padrão habitualmente utilizados pelos, especialistas nesta técnica.

Gs sais- de adição de ácido farmacãuticamente aceitáveis do invento são tipicamente formados por reacção de um 1,2,3,4-te— trahidronaftaleno deste invento com uma quantidade equimolar ou em excesso do ácido. Gs reagentes são geralmente combinados num solvente mútu.o tal como éter dietílico ou benzeno, e o sal separa-se da solução normalmente por precipitação no espaço de uma. hora, a dez dias, e pode ser isolado por filtração.

Ds Exemplos gue se sequem ilustram ainda, o presente invento e métodos para a sua síntese. Os Exemplos não pretendem ov limitativos do âmbito do invento em qualquer aspecto devendo ser elaborados de acordo com esta, condição.

A não ser que indicado de um modo diferente, os dados ds RMN que aparecem nos exemplos que se sequem referem-se a bases livre txeíbolo 1

Preparação de clorohidreto de •tetrahidronaftaleno.

2- ( Me t i 1 p i per a z i n i 1 ) - SA. B-Metoxi-2~tetra 1ona,

A um litro de acetona adicionaram-se 50,0 gramas (0,31 de 1,7-dιhidroxinafta 1eno. A solução adicionaram-se então gramas <0,69 mol) de carbonato de potássio em pó s 65 ml

¢0,69 mol) de sulfato de d; refluxo e sob azoto durante metilo. A mistura cerc a de* 13 ηoras

SOb mistura foi então deixada arrefecer até à temoeratura ambiente e foi í .1. j. Ul

com 2 litros.	âou.n wfTi c-^qu.	ida. e.·;	traída com cloreto	de
metileno. Gs	e ;··' t r a c tos o r g Sn i c o s	f Ο Γ ?. íTt	c o m b i n a, d os, 1 a v a c	los
s u c e s s i v a. m s n t e	com áqua e cloreto de	sód i o	aquoso saturado, secos
sobre sulfato	ó t—’ ·ρ>*“ϋ ÍO .-, V -3, μ O Γ Cv Ó O '3	in v	acuo para dar origem	a

um óleo· castanhí .eo foi destilado in vacuo ¢90,17.) de 1,7~dimetoxinaf ta 1 eno sob a forma, de um óleo transoa·rente, >r de

Iara, p. t

155-157

Su k mm Kq )

RMN (CDC1 _.) 3,34(s, 3H) , 6-ó,9(m, 5H> , ó,7-6,0(d, J-7,2, 1H), 3,33(s, 3H>

□ produto anterior (52,5

0,279 mol) foi dissolvido em 450 ml de etanol. Adicionaram-se entãc; ã. solução 54,4 g (2,37 mol) de sódio numa taxa, suficiente para manter um refluxo suave.. Fez—se passar azoto através da mistura, a fim de remover o hidrogénio que se vai formando. A mistura foi então aquecida sob refluxo a. té todo o sódio ser con sumi d o e em seu u. ida foi arrefecida até à temperatura ambiente, diluída zom 300 ml de água seguindo-se 350 ml de HC1 concentrado, sendo então aquecida num banho ie vapor durante 30 minutos

A mistura diluída com áqua até se dissolver todo o sólido restante sendo então arrefecida até à foram combinados, lavados com áqua e em sequida com cloreto de z-, n d à o c-, q u a —· o sa t u r a d o , s ac e a so o r a su 1 T a to d a sud i o a e v apor a. q o s in iistaúG para dar crioem a um óleo amarelo,. 0 óleo foi dissolvido numa quantidade mínima de ater e adicionado a cerca ds 250 ml de bi—sulfito de sódio aquoso saturado. 0 sistema ds duas fases foi aqitado viporosamente durante 18 horas.

A suspensãi incolor resultante foi filtrada, e o sólido recolhido foi lavado com éter e seco in vacuo. 0 sólido foi então adicionado a cerca de 300 ml de carbonato ds potássio aquoso a 50%. Adicionou-se éter, e a mistura foi aqitada vigorosamente até todo o sólido se ter dissolvido. A mistura de duas fases foi então separada, e a porção aquosa foi extraída com éter. As fases de éter combinadas foram lavadas sucessivamente com água e cloreto de sódio aquoso saturado, secas sobre sulfato de sódio, e evaporadas in vacuo para dar origem a 32,3 g (67%) do composto da título sob a forma de uma massa cristalina, incolor.

RrIM (CuCl_.): 7,2-7,0( t, .3=7,2, 1H)

Ó.ÓC t

3=7.,2,

2H ) , 3 , /6 (·=·, 3H '> -2,4í>(t, 3=7,2, 2H).

2H), 3,14-2,92(t, J=7,2, 2H)

B.. Biclorohidreto de 2-(N-met i 1 pi peracini 1 )-8-meto:; i-1,2,3,4-tetrahidronaf ta1eno.

A tetralcna (10 g; 5ó,S mmol) foi dissolvida em 200 ml de tolueno. à solução adicionaram-se então 13,0 ml (0,117 mol) de tí-meti 1 piperazina seguindo-se 25,1 g (0,13 mol) de ácido p-toluenossulfónico. A mistura foi aqitada sou refluxo com remoção constants de água. Após 2 horas, a mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente, e os elementos voláteis foram removidos in .gem a 3-(hi-mst i 1 piperazin i 1 )-b-metox i-1 ronaftaleno sob a forma de lama esoessa e ucrdurcsa verse1ho· τ cu dissolvida em 200 ml ds ml de acido acético seguindomistura foi aqitada durante 2

A lama espessa e qorduro· etanoi. Adicionaram-se a solução 3<

-se 10 q de borobidreto de sódio, ι horas à temperatura ambiente e em seguida foi diluída com 200 ml a 10% e depois aqitada durante uma hora adicional â

temperatura ambiente. A mistura foi diluída com áqua e extraída coffi éter. A camada aquosa foi então tornada básica por adição de hidróxido de amónio e extraída com cloreto de metileno. Os de metileno foram combinados, secos sobre evaporados in vacuo para dar origem a um a castanho. 0 óleo foi dissolvido em :lcreto de metileno e colocado numa coluna de sílica luminosa. A julfatc de sódio, e > 1 s o c a s t a n ho a v e r me 1 h« c o 1 un a sluida coí l· on η .· o as metileno conter

MeLJH a 37.

uma quantidade vestiqial de NH „UH para dar oriqem a um óleo transpiarente, côr de laranja claro. 0 óleo foi triturado com hexano. A mistura resultante foi filtrada, e o filtrado foi evaporado in vacuo para dar origem a 7,5 q de um sólido amarelo claro. Um grama do sólido foi convertido no sal clorohidreto e cristalizado a partir do metanol a fim de proporcionar 1,10 q do composto do título >20020.

sob a forma de cristã:

incolor

Η Π £i L 1 3 F.‘ ί ίΐ i (-? c? r ;i. c ο Ξ- E r í c o n t r 0 d o s culado para L'. , H_ , M-.U „ 2HC1 1 ti 2 4 2 u , ; , ίο ΐ η, / , óó, r l, _

C, 57,46; H, r-l-XJ ímn ’> ' 7 1 7-4 ,1--7 7 1U1 4 7 4-4 ao ,» ™ 7i_j -r 7i( ₌ —- ’ ' , -ú , v : m ·. 1 — in } , x_, ι ι s , ·ιΉ / , 1 , v *— »í ι i, A ) , ι , o 1 , u \ m ,

Η ) ,

162 (32), 160 (39), 100 (6i

174

txemola 2

Preparação de clorohidreto de 2-Piperazini1-tí-metoxi-1,2,3,4-tetrshidronaftaleno.

A tetralona (1,0 g; 5,68 mmol) produzida no Exemplo de tf 4 CJ foi tratada. de acordo com o processa descrito no Exemplo utilizando piperazina em vez de N—meti 1 piperazina a fim produzir 0,22 q de um óleo viscoso, amarelo. 0 óleo foi tratado com HC1 gasoso a fim de se obter 0,13 g do composto do título sob a forma de cristais incolores,

Análise, calculados para C^ Η^^Ν^,0.2Hd :

Teóricos:

C, Só,43; H, 7,58; W, 8,

RMN (CDC1_?): 7,22-7,00(t, J=7,2, IH), 3H) , 3,28-2', 56 ( m , 12H>, 2,45 (s, IH), ( m , 1H) .

6,84-6,60(m, 2H) , 3,91 (s,

2,3ó-2,0(m, 2H), 1,90-1,40

MS:

?47 (23), 246 (100), (8), 231 (5), 204 (65), lól (78)

Exemplo 3

Preparação de dimals-ato de 2-Piperazini1-B-cloro1,2,3,4-tetrahid ronaf ta1eno .

A„ 8-Cl oro-2-tetra1ona„

Agitou—se durante 18 horas uma mistura de 30,0 g (0,176 mol) de ácido g-c 1 orof em 1 acético e 40 ml de cloreto de tionilo. Os elementos voláteis foram então removidos in vacuo para dar origem '6 q (99,071) da cloreto de o-c 1 orofeni 1 aceti 1 o sob a forma de um líquido móvel, amarelo pálido, transparente , 1 ( m , 4Η ) , 4,2

A1C1-, (46,5 g; 0,345 mol) foi transformado em pasta em 400 ml de cloreto de metileno. A mistura foi então arrefecida até -722C, e adicionou-se durante 1 hora gota a gota uma solução de 32,76 g (0,174 mol) do cloreto de o-c1orofeni1aceti1 o préviamente

pro	duzido em		100	m 1
íô t? C	o / a.c e t on a	f	oi	en t
Fez	se borou	1 L 1	/□	e ti
per	iodo de	tem pc	a.
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açu	os a. e org	J« Γi	í 'd.	f o
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com	u. ;T; a r i s t	j. r	c d	e h
res	í c .f U O -3 jT. 3, Γ	el	0' c	1 a r
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M t	1Õ0 (60)		1 65	/ Ç:
	·. -r ,
H	·. ,· ·_' ) ,, /	{ r~'	5) ,	7 4

substituido por um banho de égua gelada, o na mistura da reacção e durante esse tempo a temperatura subiu para 155C. A adição de a, e a mistura foi deixada agitar a cerca alumínio r >tantes.Uuando terminou, a mistura foi diluida com água (500 ml) e foi isso 1 ver. As rases foram separadas, e a fase orgânica. foi lavada = cada vez de HC1 IN e duas vezes com 40)0 cada vez de bicarbonato de sódio aquoso a 10%. A fase a sobre sulfato de sódio er um residuo cl ilvido numa mistura c ϊ evaporada in de laranja pálido. 0 hesano e éter 1:1 e ar a fim

n os-a	a q li -a 1	foi então el	uida
1 a. f	x rn d a	d a r o r i g e m a	IX (Ti
rxsta	Ϊ 1 2 H Q Ό	a partir de	LliTt-3
se ob	ter i(	) , 5o q ( : , óv )	do

2H)

J-7

21-1 !

-ί -ί -1

IV (nujol mull): 2900 cm , 2927 cm , 1703 cm_^ , 14ó4 cm , 1450 cm 1169 cm 1141 cm ^J'.

B. Dimaleato de 2-Piperazini1-S-cloro-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno.

A tetralona anterior (0,5 g; 2,73 mmol) foi tratada com piperazina e o produto resultante foi reduzido com borohidreto de sódio de acordo com o processo tal como foi descrito no Exemplo 1. O produto foi tratado com ácido maleico a fim de se obter 0,12 g do composto do título, p.f. 180-1812C.

Análise, calculados para C, H,_ON^C1.2C H:

14192 444

Teóricos: C, 54,72; H, 5,64; N, 5,30

Encontrados: C, 54,31; H, 5,67; N, 5,89.

RMN (CDC1-.) : 7,4-6,3(m, 3H>, 3,3-2,6(m, 15H), 2,55(s, 1M).

MS: 252 (10), 250 (35), 210 (23), 203 (100), 167 (17), 165 (39),

29 ( 40 ) , 54 ( 63) .

Exemplo 4

Preparação de diir.aleato de 2-(N-meti 1piperazini1)-3—cI oro-1,2,3,4-tetrahid renafta1eno.

=andu u métodu du Exemplí

0,5 g (2,78 mmo1) de

3-c loro-2-tetralona foi tratado com N-meti 1 pi peraz ina, e o produto resultante foi reduzido com borohidreto de sódio e o produto foi tratado com ácido maleico para se obter 0,48 q dc· composto do título sob a forma de cristais incolores, p.f. 199-2015C.

Análise, calculados para N..,C1 .23^Η_;1 :

T eóricos:

Encontrados

C, 55,59; H,

C, 55.31; Η,

N, . 59.

RMN (CDC1,): 7,4-6,S(m, 3H) ,

2,2-l,0(m, 4H).

, 4(m, 11Η), 2,3 (s, 3H),

MS: 266 (1β), 264 (52) , (100) .

'), 224 (12) ), 129 (30), 45 .xempl o

Preparação de dimaleato de 2-(Homopipterazini 1 )-3-c loro-í , 2,3,4-tetrahidronaftaleno.

Utilizando o processo do Exemplo 3, 2,0 g (11,1 mmol) de S-cloro-2-tetralona foram reagidos com 2,2 g (22,2 mmol) de homopiperazina, e o produto resultante foi reduzido com borohidreto de sódio e o produto reduzido foi tratado com ácido maleico a fim de se obter 0,13 q do composto do título sob a forma de cristais incolores, p.f. 146-Í482C.

Análise, calculados para C, ,_H„, N„C1.2C „ H „ C' :

ι ·_ι z. I z. 4 4 4

Teóricos: C, 55,59; H, 5.88; N, 5,64.

Encontrados: C, 55,89; H, 6,02; M, 5,37.

RMN (CDCl-.): 7,24-6,80(m, 3H) , 3,28-2,43<m, 14H), 2,47(s, 1H),

2,24-1,08(m, 3H).

266 (17), 18), 209

165 (43)

65	(12),	264	(49)	, 224	(5) ,		(20) ,	220 (15),
1 > ,	203	(55) ,	207	(48)	, 206	(16)	, 196	(19), 194
129	(24)	, 98	(42) ,	72 (	75) , 5	4 ( 1	00) .

210

Exemplo 6

Preparação de dimaleato de 2-(N-meti1 piperazini1)-8-11uoro-1,2,3,4-tetrahidronaf taleno.

A. 8—Fluoro—2-tetralona.

Acido o-fluorofenilacêtico (35,7 g; 0,233 mmol) foi agitado em 40 ml de cloreto de tionilo durante 24 horas á temperatura ambiente.0 elemento volátil foi removido in vácuo a fim de se obter um líquido móvel, amarelo. 0 líquido foi destilado in vacuo a fim de se obter 27,45 g (63,5%) de cloreto de o-flu.orofenilacetilo sob a forma de um óleo incolor, p.e. B552C (4 mm Hg).

RMN (CDCl-.): 7,6-6,9(m, 4H) , 4,3-4,1 (d, J=4, 2H).

Agitou-se cloreto de alumínio (42,5 g; 0,32 mol) em 400 ml de cloreto de metileno, e a solução resultante foi arrefecida até -7S2C. Adicionou-se então gota a gota à solução uma solução de 27,45 g (0,16 mol) do cloreto de acilo préviamente preparado em 100 ml de cloreto ds metileno durante uma hora. 0 banho de gelo seco/acetona foi substituido por um banho de água gelada, fazeíndo-se borbulhar etileno vigorosamente para o frasco, subindo a temperatura de -50 para +172C. Depois de se completar a exotermica, a adição de etileno foi interrompida, e a mistura da reacção foi agitada durante duas horas a cerca de 5.QC e em seguida durante duas horas à temperatura ambiente.

Adicionou—se então cautelosameote gelo à mistura da reacção. Depois da exotermia resultante ficar completa, a mistura da reacção foi diluída com 500 ml de água fria. As fases orqãnica e aquosa foram separadas, e a fase orgânica foi lavada três vezes com 100 ml de HC1 IN e duas vezes com 100 ml de bicarbonato de sódio aquoso saturado. A camada orqãnica foi então seca sobre

V cA C U. O • lífl de obter um resíduo amarelo. D resíduo foi dissolvido numa mistura de hexano e éter 1:1 e colocada sobre uma coluna de sílica luminosa. A coluna, foi eluida com uma. mistura de hexano e éter 1:1 a fim de dar origem a um resíduo viscoso amarela. O resíduo foi cristalizado a partir de uma mistura de hexano e éter 4:1 a fim de se obter um total de 5,85 g de tetralona sob a forma de um sólido incolor.

(CDCl,):	7,4-6,	7 (m,	3H) ,		6(s, 2H), 3,2-2,9	(t	, a=ó,	2H) ,
-2,4(t, J=ó	, 2H) .
164 (100),	148 (	23) ,	140	(8)	, 138 (31), 136 (1	7 )	, 135	(57) ,
(12), 133	(40) ,	123	(31),	1	(100), 120 (41),	11	5 (24),	109
), 107 (18)	, 101	(22)	, 96	(34)	, 89 ( 7 ) , 83 (16)	4	75 (17)	, 63
), 57 (21),	51 (17),	39 (18).
(pílula de	KBr) :	343	O , ·->	427,	3414, 3401, 1716	5	1705,	1485,

124ó, 1138, 8tíó cm

B. Dimaleato de 2-(M-meti1 piperazini1)-B-f1uorc-1,2,3,4 tetrah id rona fta1eno.

A tetralona anterior (l,o q; ó,l mmol) foi dissolvida em 30 ml de tolueno. Adicionaram-se então ã solução 1,4 ml (12,2 mmol) de M—meti 1 pi peraz ina e 2,78 q (14,6 mmol) de ácido g—tc<lue~ ncssulfónico. A mistura foi aquecida sob refluxo durante 18 horas com remoção constante de água e em seguida a mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente. 0 solvente foi. removido in vacuo para dar o riqem a 3—(N-meti1 piperazini1)-5-f1uoro-1,2-dihidronaftaleno sob a forma de um sólido laranja avermelhado. 0 dihidronaftaleno foi dissolvido em 20 ml de etanol. Adicionaram—se á solução 1,5 ml de ácido acétido sequindo-s-e um total de cerca de ij d e sód i o a d i. c i on a d o

0,5 q de borohidreto de sódio adicionado fraccionadamente. A mistura resultante foi agitada durante 2 horas á temperatura ambiente e em seguida a mistura foi diluida com HC1 aquoso a 107. e agitada uma hora adicional à temperatura ambiente. A mistura da reacção foi diluida com água e extraída com éter. A camada aquosa foi vertida sobre gelo e tornada básica pela adição de hidróxido de amónio. Foi então extraída com cloreto de metileno. Os extractos de cloreto de metileno foram combinados, lavados com cloreto de sódio aquosa saturado, secos sobre sulfato de sódio e evaporados in vacuo para dar origem a um óleo viscoso, castanho.

□ óleo foi dissolvido em cloreto de metileno e colocado sobre uma coluna de sílica luminosa. A coluna foi eluida com metanol a 57. em cloreto de metileno e com um vestígio de hidróxido de amónio, e o produto eluido foi evaporado in vacuo para dar origem a 0,25 g do produto base livre sob a forma de um resíduo viscoso, transparente, amarelo claro.

resíduo foi dissolvido em metanol, e a solução foi aquecida até ebulição. Então adicionaram-se à solução dois equivalentes de ácido maleico em metanol, e a mistura resultante foi aquecida até ebulição. A solução foi filtrada, e o filtrado foi arrefecido até à temperatura ambiente com formação de cristal . A solução foi então arrefecida até 02(1-, e os cristais foram filtrados e secos in vacuo a fim de dar origem a 0,37 g do composto do título sob a forma de cristais incolores; p.f. 204-2052C.

Análise, calculados para C, ,-H_, N„F . 2C „ H . 0 , ;

_) x: 1 xi 4 4 '4

Teóricos: Encon tradas

C, 57,49; H, 6,08; N,

C, uJ / 4 · 2' XÍ η

97; N,

5<, 83. ó, 02.

RMN (CDC1_?): 7,3-ó,8(m, 3H), — 1 ,4 ( mi, 3H ) .

2,4(m, 12H) , 2,3(s, 3H>, 2,21 -

MS: 249 (17), 243 (100), 247 (13), 179 (21), 177 (68), 176 (22), 150

204 (27 ( =-.1 Ί 4 1-/ X .· η , 190 (14), 189 (11) , (58), 100 (76), 70 (S3)

Utilizando ο método tal como foi descrito em detalhe nos Exemplos 3 e 6, foram preparados os compostos dos Exemplos 7-9.

Exemplo 7

Preparação de clorohidreto de 2-(N-metilpiperazinil )--8meti1-1,2,3,4-tetrahidronafta leno.

Análise, calculados para C^H^^N^.ZHCl :

Teóricos: C, 60,57; H, 8,26; N, 8,33.

Encontrados: C, 60,31; H, 8,36; N, 8,62.

RMN (CDC1,): 6,96(s, 3H), 3,12-2,40(m, 12H), 2,36(s, 3H),

-2,0(m, 2H), 2,28(5, 3H), l,92-l,40(m, ÍH).

MS:	245 (15),	244	(SI ) ,	243 (8), 201	(10), 200	(20) ,	185 (19);
183	(10), 174	( 17) ,	173	(51), 172 (23:	>, 145 (63)	> 143	(63), 129
(58)	, 100 (8S)	, 70	( 62) ,	58 (100).

Exemplo 8

Preparação de dimaleato de 2-(N-Meti1piperazini1)-5,8dimeti1-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno.

Análise, calculados para C . _H, . . 2C _n H n _: / 26 o 4 4

Teóricos: C, 61,21; H, 6,99; N, 5,71.

Encontrados: C, 61,06; H, 6,85; N, 5,84.

MS: 260 (18), 253 (94), 243 (6), 214 (13), 200 (12), 137 (28), 186 (13), 144 (15), 143 ¢31), 100 ¢62), 72 (60), 58 (100).

Exemplo 9

Preparação de dimaleato de 2-(N-Meti1piperazini1)-8-bromo-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno.

Análise, calculados para C^HH^ N_oBr. 2C-_/lH_/I0

Teóricos: Encon trados

C, 51,03; H, 5,40; N, 5,17. C, 51,32; H, 5,54; 1Μ, 5,42.

RMN (CDCl^): 7,36-7,16(dd, J=3,6, 7,2, 1H), 7,0-ó,76(m,

2H) ,	3,13-2,33	(m,	12H > , 2,28(s,	3H) ,	2,20-	1,86(m, 2H) , 1 ,	76-
-i, i	2(m, 1H).
MS:	310 (40),	308	(40), 266 (11),	264	(10),	252 (13), 250 ( 1	0) ,
239	(35), 237	(35)	, 224 (10), 210	(12)	, 208	(12), 130 (70),	129
(88 )	, 128 (65)	, 11	5 (30), 100 (92)	, 99	(50) ,	72 (75), 70 (95),	58
( 100	), 56 (69)	, 54	(98) .

Exemplo 10

Preparação de clorohidreto de 2-(N—meti 1piperazini1) , 8-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno.

A. 5,3-Dimet.ox i-2- tetralona .

A um litro de acetona adicionaram—se 50,0 q (0,31 mol) de 1,4-dihidroxinaftaleno. Λ solução resultante adicionaram-se então 95,0 g (0,69 mol) de carbonato de potássio em pó e 65 ml (□,69 mol) de sulfato de dimetilo. A mistura resultante foi agitada sob refluxo durante 18 horas e em seguida foi diluida com dais litros de água sendo então extraida com cloreto de metileno.

Gs extractos orgânicos foram combinados, sacos sobre sulfato de sódio, e evaporados in vacuo para dar origem a um óleo preto. O óleo foi. destilado in vacuo para dar origem a 12,5 g de 1,4-dimetoxinaftaleno sob a forma de um sólido cristalino côr de laranja, p.e. 1552C a 5 mm Hg.

composto dimetoxinaftaleno (óó,5 mmol) foi dissolvido em 120 ml de etanol. A mistura resultante foi. aquecida até refluxo sob azoto, e adicionou-se fraccionadamente 11,7 g (0,51 mol) de sódio. A agitação com refluxo sob azoto foi mantida até todo o sólido se ter dissolvido. A mistura foi então agitada durante 15 minutos à temperatura ambiente sendo então cuidadosamente dilu.ida com 50 ml de égua. A mistura foi evaporada in vacuo a fim de remover o etanol, e o restante foi diluído com água e extraído com éter. Os extractos orgânicos foram combinados, secos sobre sulfato de sódio, e evaporados in vacuo a fim de dar origem a 11,1 g de 5,B-dimetoxi-1,4-dihidronafta leno sob a forma de um óleo amarela.

O dihidronaftaleno (5B,4 mmol) foi dissolvido em BO ml de cloreto de metileno. Adicionaram-se à solução 12,9 g (=,063 mol ) de ácido m-cloroperbenzoico a 657. (MCF'BA) em 140 ml de cloreto de metileno gota a gota durante 10 minutos. Foi necessário arrefecimento durante a adição a fim de manter a temperatura a cerca de 25GC. A mistura foi então agitada à temperatura ambiente durante 45 minutos e em seguida foi lavada com bicarbonato de sódio aquoso saturado a fim de remover- qualquer ácido m-c1orobenzoico. A fase orgânica foi lavada com água e em seguida com bicarbonato de sódio aquoso, seca sobre sulfato de sódio, e evaporada in vacuo a fim de dar origem a um alcatrão viscoso, castanho. □ alcatrão foi. dissolvido em éter e colocado sobre uma coluna, de sílica luminosa. A coluna foi eluida com éter, e as FracçSes 3-6 foram combinadas e evaporadas in vacuo para, dar origem a um óleo côr de laranja viscoso transparente. D óleo foi dissolvido numa mistura ds hexano e éter 1:1 e colocada sobre uma coluna de sílica luminosa. A coluna foi eluída com uma mistura de hexano e éter a 2:1. As fracções 5-8 foram combinadas e evaporadas in vacuo para dar origem a 2,35 g de 5,8-dimetoxi-2,3-oxo-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno sob a forma de agulhas incolores; p.f. 128-1292C.

O composto oxo (2,35 g; 11,4 mmol) foi dissolvido em 50 ml de éter, e a solução foi adicionada gota a gota até uma suspensão sob refluxo de 1,53 g de hidreto de alumínio e litio (LAH) em 100 ml de éter. A mistura resultante foi submetida a refluxo durante cinco horas sendo então arrefecida até 05C. Adicionaram-se então à mistura sequencialmente e com cautela 1,53 ml de água, 1,53 ml de hidróxido de sódio aquoso a 15% e 4,59 ml de água. A mistura foi agitada vigorosamente durante 18 horas à temperatura ambiente sendo então filtrada através de uma camada de Celite. A camada foi lavada com éter, e o filtrado foi evaporado in vacuo para dar origem a 2,1 q (88,07.) de 2-hidroxi-5,8-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno sob a forma de um sólido esbranquiçado.

D tetrahidronaftaleno (2,1 g; 10,1 mmol) ídí dissolvido em 20 ml de cloreto de metileno. A solução resultante foi adicionada a uma solução de 3,27 g (15,2 mmol) de clorocromato de piridinio em 60 ml de cloreto de metileno. A mistura foi agitada durante sete horas à temperatura ambiente sendo então filtrada através de uma camada de Celite. 0 filtrado foi evaporado in vaclio até se obter um resíduo viscoso, escuro. 0 resíduo foi dissolvido em cloreto de metileno e colocado sobre uma coluna de sílica luminosa. A coluna foi eluída com cloreto de metileno, e o produto elu.ido foi evaporado in vacuo para dar origem a 0,8 q (38,47.) de 5, S-d imetox i-2-tetra 1 ona sob a forma de um sólido cristalino, dourado.

B. Diclorohidreto de 2-(N—Meti 1piperasini1)-5,S-d.imetoxi-1 ,2,3,4-tetrahidron-af taleno.

A dimetoxitetralona (0,4 g; 1,'?4 mmol) foi dissolvida era 10 ml de tolueno. Adicionou-se à solução 0,4ó ml (4 mmol) de N-meti1piperazina seguindo-se 0,91 g (4,8 mmol) de ácido g-toluenossulfónico. A mistura foi agitada durante 3 1/2 horas com refluxo sob azoto com remoção de água constante. A mistura foi então arrefecida até à temperatura ambiente, e o elemento volátil foi removido in vacuo para dar origem a 3-(N-metilpiperacinil>~ -5,8-dimetoxi-l ,2-dihidrcnaftaleno sob a forma de um resíduo castanho alaranjado.

dihidronaftaleno foi dissolvido em 10 ml de etanol. À solução resultante adicionou-se 0,3 g de borobidreto de sódio fraccionadamente. A mistura foi agitada durante 16 horas à temperatura ambiente e em seguida com cerca de 15 ml de HC1 aquoso a 10%. A mistura resultante foi agitada durante 45 minutos à temperatura ambiente sendo então diluída com água e extraida com éter. A camada aquosa foi tornada básica com hidróxido de amónio e extraida com cloreto de metileno. Os extractos de cloreto de metileno foram combinados, secos sobre sulfato de sódio, e evaporados in. vacuo para dar origem a um óleo côr de lar an j a e s c u r o.

óleo foi dissolvido em cloreto de metileno e colocado sobre uma coluna de sílica luminosa. A coluna foi eluida com 3% de metanol em cloreto de metileno e um vestígio de hidróxido de amónio, e o produto eluido foi evaporada in vacuo para dar origem a 0,31 g da base livre do composto do título sob a forma de um sólido vítreo ligeiramente alaranjado.

sólido foi dissolvido em etanol, e a solução foi saturada com HC1 gasoso. Formou-se gradualmente um sólido

7,71 .

7,78.

,16-2,32(m, 12H), 2,26(s, cristalino à medida que a solução ia arrefecendo para dar origem a 0,14 g do sal dic1orohidreto do composto do título sob a forma de cristais incolores; p.f. >2õõQC.

Análise, calculados para C, -,FE. . 2HC1 / z.o z. jí.

Teóricos: C, 56,20; H, 7,77; N,

Calculados: C, 56,09; H, 7,65; N,

RMN (CDC1,): ó,4S<s, 2H), 3,69(s, 6H), 3 3H), 2,28-l,92(m, 2H>, l,72-l,20(m, 1H).

MS: 291 (11), 290 (50), 289 (S), 275 (S), 246 (10), 232 (10), 231 (13), 219 (16), 210 (12), 191 (53), 190 (100), 164 (36), 99 (48), 43 (83).

Exemplo 11

Preparação de dimaleata de 1-Meti 1-2-(N-meti 1piperazinili-B-cloro-1,2,3,4-tetrahidronafta 1eno.

A. 1-Meti 1-8-c1oro-2-tetralona.

Adicionaram-se a 100 ml de tolueno 5,0 g (27,8 mmol) de 8-clora-2-tetralona. Adicionaram-se então à solução resultante

3,5 q de pirrolidina, e a mistura foi aquecida até refluxo durante três horas após o que o solvente foi removido in vacuo para dar origem a 3-pirrolidino-5-cloro-1,2-dihidronaftaleno sob a forma de um óleo escuro (cerca de 6 g).

dihidronaftaleno foi dissolvido em 30 ml de p~dio;<ano. Adicionaram-se à solução 10 ml de iodeto de metilo, e a mistura foi aquecida até refluxo durante 18 horas sob azoto. Adicionaram-se então á mistura da reacção 25 ml de água e 1 ml de ácido acético, e o aquecimento foi mantido durante quatro horas arrefecida até à temperatura

A mistura da. reacção foi então ambiente, e c> solvente foi removido in vacuo . 0 resíduo resultante foi suspenso em água, e a mistura aquosa foi extraída com éter. Os extractos orgânicos foram combinados, lavados com cloreto de sódio aquoso, secos sobre sulfato de sódio, e evaporados in vacuo para dar origem a um óleo escuro. 0 óleo foi dissolvido em éter e colocado sobre uma coluna. de sílica luminosa. A coluna foi eluida com uma mistura de hexano e éter 1:1 contendo um vestígio de hidróxido de amónio. □ produto eluído foi evaporado in vacuo para dar origem a 3,14 g de 1-meti 1-8-c1Dro-2-tetralona sob a forma de um líquido côr de laranja, móvel.

RMN (CDCl^.): 7,4-7,0(m, 3H>, 4,40-3,70(q, J=7,2, 1H), 3,32-2,0(m, 4H), 1,52-1,30 (d, J=7,2, 3H).

B. 1-Meti1-2-(N-meti1 piperaz ini1)-S-c1oro-1,2,3,4~tetrahidronaftaleno.

A tetralona anterior (1,0 g; 5,2 mmol) foi dissolvida em 30 ml de tolueno. Adicionaram-se à solução 1,1 g (10,3 mmol) de N-meti1 piperazina e 0,75 ml de ácido metanossu1fónico, e a mistura foi, aquecida até refluxo durante 13 horas sob azoto com remoção de água constante. A mistura da reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente, e o solvente foi removido in vacuo para dar origem a. 3-(N-meti1 piperazini1)-4-meti1-5-cloro-1,2-dihid ronaf ta. 1 eno sob a forma de um resíduo viscoso, côr de laranja.

dihidronaftaleno (cerca de 5,2 mmol) foi dissolvido em 25 ml de etanol. Λ solução resultante adicionaram-se então 1,5 ml de ácido acético sequindo-se cerca de 0,5 g de borohidreto de sódio adicionado fraccionadamente. A mistura da reacção foi agitada durante duas horas à temperatura ambiente após o que se adicionaram 30 ml de HC1 aquoso a 107., e a mistura foi agitada

durante du.ae horas adicionais ã temperatura ambiente. A mistura da reacção foi diluioa com 100 ml de água e extraída uma vez com éter. A porção aquosa foi tornada básica com hidróxido ds amónio e extraída com cloreto de metileno. Ds extractos de cloreto de metileno foram combinados, secos sobre sulfata de sódio, e evaporados in vacuo para dar origem a um óleo cSr de laranja, viscoso.

D óleo foi dissolvido em cloreto de metileno e colocado l sobre uma coluna de sílica luminosa. A coluna foi eluida com cloreto de metileno contendo 3% de metanol e um vestígio de hidróxido de amónio, e o produto eluida foi evaporado in vacuo para dar origem a 0,41 g de um produto vítreo amarelo. 0 produto vítreo começou a cristalizar-se e a mistura foi triturada com hexano. Separou-se por filtração um sólido cristalino, incolor, depois da mistura ser arrefecida.Verificou-se que o sólido incolor não era o produto desejado.

filtrada foi então evaporado in vacuo para dar origem a um produto vítreo transparente, amarelo claro. D produto vítreo foi dissolvido em metanol e tratado com dois equivalentes de ácido maleico em metanol sob refluxo. A mistura resultante foi deixada arrefecer lentamente até à temperatura ambiente para dar origem a 0,30 ç do composto do título sob a forma de um sólido cristalino, incolor; p.f. 174-1752C.

Análise, calculados para C H^^N^Cl.2C H 0 :

α z-i £ 4 4 4

Teóricos: C, 56,41; H, 6,12; N, 5,48.

Encontrados: C, 56,63; H, 6,01; N, 5,49.

RMN (CDC1-.): 7,24-6,8<m, 3H) , 3,68-3,32 (q, J=7, 1H), 3,0-2,32(m, 10H), 2,30(s, 3H), 2,10-1,20(m, 3H),1,24-1,08(d, J=7, 3H).

(8?, Z07 t20), 1ó5 (100), 1O0 (62 ) .

MS: 280 (8), 278 (23), 236 (4), 234 (31), 70 ¢58), 58 (59), 53 (54), 43

Exemplo 12

Preparação de dic1orobidreto de 1-Meti1-2-piperazini1-8-cloro-1,2,3,4-tetrahidronafta leno.

Usando o método do E::emplo 11, 1,94 g (10 mmol) de

1-meti 1~S~c1oro-2-tetra 1ona foram tratados com piperazina sequindo-se redução com borohirireto de sódio e tratamento com HC1 a fim de produzir 0,67 g do composto do título sob a forma de cristais incolores; p.f.>20028.

Análise, calculados para C, ,-H^ N„C1 . 2HC1 :

j zl

Teóricos: C, 53,35; H, 6,86; N, 8,29.

Encontrados: C, 53,13; H, 6,97; M, 6,22.

RMN (CDCl^): 7,28-6,3(m, 3H), 3,72-3,32(m, 1H), 3,16-2,16(m,

10H), 2,24(s, 1H), 2,15~1,44(m, 3H), l,18-l,04(d, 3=7, 3H).

MS: 266 (6), 264 (13), 224 (19), 223 (10), 222 (59), 208 (14),

179 (31).

E::emplo 13

Preparação de tesilato de 1-Met.i 1-2-piperazini 1-8-meto;·: i -1,2,3,4-tetrahidronaf tal eno .

A . 1 -Me t ί 1 -8-meto i-2-1etra 1 or?a .

A 75 ml de tolueno foram adicionados 3,52 g (20 mmol) de 8-metoxi-2-tetra1ona seguindo-se 2,5 q de pirrolidina. A d e um mistura foi aquecida até refluxo durante três horas após o que o solvente foi evaporado Í Γ1 V cl C VIO p c* ra dar origem a 3-pirrolidino-5-metoxi~l ,2-dihidronaf taleno sob a fornia de um óleo escuro.

óleo foi dissolvido em 25 ml de p-dioxano. A solução foram então adicionados 7,5 ml de iodeto de metilo, e a mistura foi agitada durante IB horas com refluxo sob azoto. A mistura foi então diluida com 25 ml de água e 1 ml de ácido acético glacial, após; o que foi agitada durante 3 horas sob refluxo. A mistura foi então arrefecida até à temperatura ambiente, e os elementos voláteis foram removidos in vacuo. 0 resíduo resultante foi suspenso em água, e a mistura aquosa foi extraída com éter. Os extractos orgânicos foram combinados, lavados com cloreto de sódio aquoso saturado, secos sobre sulfato de sódio, e evaporados in vacu.o para dar origem a 3,5 g de um óleo castanho. 0 óleo foi dissolvido numa mistura de bexano e éter 1:1 e colocada sobre uma coluna de sílica luminosa. A coluna foi eluida com uma mistura de bexano e éter 1:1, e o produto eluido foi evaporado in vacuo para dar origem 3,27 g (Só,57.) da tetralona do título sob a forma de um óleo transparente castanho claro.

S„ 1-Meti 1-2-piperazini1-8-metoxi-1,2,3,4—tetrahidronaftaleno.

A tetralona anterior (3,27 g; 17,3 mmol) foi dissolvida em 150 ml de tolueno.Adicionaram-se então à solução 3,04 g (34,ó mmol) de piperazina seguindo-se 7,2 g (3B,2 mmol) de ácido c-toluenossu1fónico. A mistura foi agitada com refluxo sob azoto com remoção de água constante. Após 2 horas, a mistura da reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente, e os elementos voláteis; foram removidos in vacuo a fim de se obter tosilato de 3-piperazini1-4-meti1-5-metoxi-1,2-dihidronaftaleno sob a forma sólido amarelo claro.

sólido foi suspenso em cerca de '250 ml de etanol. Adicionaram-ss à mistura fraccionadamente 250 ml de etanol. A mistura da reacção foi então diluida com HC1 aquoso a 107., após o que ela foi posteriormente diluida com água sendo então extraída com éter. A camada aquosa foi tornada básica com hidróxido de amónio e extraída com u.ma mistura de clorofórmio e álcool isopro— pílico 3:1. As camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de sódio, e evaporadas in vacuo a fim de dar origem a um óleo amarelo. □ óleo foi dissolvido em cloreto de metileno e colocado sobre uma coluna de sílica luminosa. A coluna foi eluida com cloreto de metileno contendo 57. de metanol e um vestígio de hidróxido de amónio. □ produto eluido foi evaporado in vacuo para dar origem a 0,35 g do composto do título sob a forma de um produto vítreo amarelo.

RMN (CDC1-,): 7,2-ò,42(m, 3H) , 3,7ó(s, 3H) , 3,ó-3,2(m, 1H),

3,04-2,40(m, 13H), 2,0-l,40(m, 1H), 1,28-1,ló(d, J=7), 1,13-1,00( d, J=7).

Exemplo 14

Preparação de diforomohidreto de 2-(N-Meti 1 piperazirii 1 )-8-h.i droxi-1 ,2,3,4-tetrahidrcnaftaleno.

A base livre do produto do Exemplo 1 (3,0 q; 11,5 mmol) foi dissolvida em 25 ml da KBr aquoso a 487, e a mistura foi agitada sob refluxo durante três horas. A suspensão resultante

foi arre	fecida até	è temperatura ambiente,	& D	solvente	foi
removido	in vacuo pa	ra dar origem a um resíduo	sólido vermelho-
- p á 1 i. d o .	0 resíduo	foi triturado com etanol,	e	o sólido	foi

filtrado in vacuo, lavado com etanol e em seguida com éter. 0 sólido resultante foi seco in vacuo para dar origem a 4,35 g (89,ó'4) da composto do título sob -a forma de um sólido de côr bege

Análise, calculada para .2HBr:

Teóricos: C, 44,14; H, 5,93; N, 6,Só.

Calculados: C, 44,15; Η, 5,6ó; N, 6,73.

RMN	(Do0) (sob a forma de sal	di bromohidreto)	: 7,16-6,92(t,	J=7
1H) ,	6,80-6,56( d, J=7, 2H),	3,40-2,64(m,	12H), 3,0Ó(s,	3H)
2,60	-2,20(m, 2H), 2,08-l,48(m,	1H) .

Exemplo 15

Preparação de diclorohidreto de 2-(N-Metilpiperazinil)-S-bromo-B-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronafta leno.

A base livre do produto do Exemplo 1 (0,23 g; 0,S8 mmol) foi dissolvida em 10 ml de ácido trif1uoroacético (TFA). Adicionou-se N-bromosuccinimida (0,ló g; 0,38 mmol) (MBS), e a mistura foi agitada durante 18 horas à temperatura ambiente. A mistura da reacção foi então vertida sobre gelo, foi. tornada básica com hidróxido de amónio, e extraída com cloreto de metile— no. Cs extractos de cloreto de metileno foram combinados, secos sobre sulfato de sódio, e evaporados in vacuo para dar origem a 0,27 g de um produto vítreo incolor. □ produto vítreo incolor da base livre foi convertido no sal dic1orohidreto o qual foi cristalizada a partir de etanol a fim de se obter 0,12 g de cristais incolores; p.f.>2252C.

Análise, calculados para C H^IM^OBr. 2.1-iC 1 :

T eóricos: C, 4ó,ó2; Η, ό,11; N, ό,θύ.

Encontrados: C, 4ó,49; Η, 6,25; N, ό, 86.

7,32-7,03(d, J=9, IH), 6,56-6,36(d, J=9, IH), ,20-2,32(m, 12H), 2,32-1,92(m, 2H>, 2,28(s, 3H),

RMN (CDC 1-.):

3,76(s, 3H>,

1,SO-1,20(m,

MS: 340 (25), 338 (27), 269 (10), 267 (10), 238 (18), 188 (11),

160 (30), 100 (100), 58 (86).

E xem pio 16

Preparação de diclorohidreto de 2-F’iperazini 1 -5-bromo-8-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronafta1eno.

Utilizando o método descrito no Exemplo 15, a base livre do produto do Exemplo 2 (0,50 g; 2,03 mmol) foi convertida no composto do título usando NBS, TFA, e HC1. 0 produto (0,34 g) foi recuperado sob a forma de um sólido incolor.

Análise, calculados para C^H^jN^DBr .2HC1 :

T eóricos:

Encontrados

C, 45,25; H, 5,82; M, 7,04. C, 45,37; H, 5,72; N, 7,11.

RMN (CDC1_: 7,32-7,08(d, J=9, IH), 6,56-6,36( d, J=9, IH), 3,72(s,

3H), 3,20-2,30(m, -l,16(m, IH).

MS: 327 (38), 326 (68), 3( 241 (48), 239 (50), 160 (63)

1,76( 100)

Exemolo 17

Preparação de dic lorohidreto de 2-(N-meti 1 pipera.zin i 1 ) j-bromo-S-meti 1-1 ,2,3,4·-tetrahidronaf ta 1 eno .

Utilizando o método do Exemplo 15, 0,41 q (1,68 mmol) da base livre do produto d>o Exemplo 7 foi tratado· com NBS, TFA, e HCL a fim de produzir 0,25 g do composto do título sob a forma de cristais incolores, p.f. >22525.

Análise, calculados para C, , H^_N^,Br . 2HC1 :

f..·

Teóricos: C, 48,50; H, 6,36; N, 7,07.

Encontrados: C, 43,41; H, 6,15; N, 6,97.

RMN (	CDC1-.) :	7,29-7,12	(d, 4=7, 1H),	8,	84	—6,óó(d,	J=7,	1H) ,
3,28-	'-η τ 'i — z , uz. (m,	12H), 2,32-	1,83(m, 2H), 2	,28(	c;	3H), 2,	12(s,	3H) ,
1 , SO-	•1,20 ( m ,	1H) .
NS :	324 (12)	> , 322 (14)	, 253 (18), 251	( 1	8)	, 224 (8)		? ( 10) ,

143 (53), 100(80), 58 (100).

Exemplo 15

Preparação de dimaleato de 2-(N-meti 1 piperazini 1 )--3-met i11io-1,2,3,4-tetrahi drcnafta1eno.

A base livre do produto do Exemplo 9 (0,66 q; 2,13 mmol) foi dissolvida em 15 ml de éter, e a solução foi arrefecida até -9020. Adicionou-se tetrahidrofurano ( ml ) a fim de se manter a homogeneidade. Adicionou-se então à mistura 1,4 ml ( mmol) de n—butillítio ( 1,6M em hexano), e a mistura foi aqitada durante 30 minutos. Adicionou—se então mmol) de dissulfureto de dimetilo, e aquecer gradualmente até à reacção foi então vertida, para água, è mistura a mistura temperatura ambiente 0,8 ml (!

foi deixada A mistura da e a camada aquosa foi extraída com éter. Os materiais orgânicos foram combinados, secos sobre sulfato de sódio, e evaporados in vacuo para, dar origem a 0,6.0 q de um óleo amarelo. 0 óleo (0,10 q) foi convertido no sal

diclorohidreto em etanol. □ sólido incolor resultante foi recristalizado a partir de uma mistura de etanol e éter. D sal resultante é cristalina mas extremamente higroscópico. Assim o material foi convertido na base livre e em sequida no composto do título o qual foi cristalizada a partir de etanol a fim de se obter 0,09 q de cristais incolores, p.f. 189,5-19028.

Análise, calculados para 8. , Η^ .N^S. 28 „H „0 .;

z.4 u 444

Teóricos: 8, 56,68; Η, 6,37; N, 5,51.

Encon trados: 8, 5ó,9ó; H, 6,37; N, 5,42.

RMN (8D81_.): 7,36-6 , 70 ( m , 3H ) , 3,20-2,24(m, 1ΞΗ), 2,44 ( s , 3H) , 2,30(s, 3H), 2,24-1,92(m, 2H), l,86-l,08(m, 1H).

MS: 277 (9(, 27Ó (42), 275 (6), 2Ó1 (7), 232 (8), 218 (10), 205 (28), 176 (39), 129 (60), 100 (98), 59 (100),

Exemplo 1?

Preparação de 1-Meti1-2-piperazini1-5-bromo-B-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno.

A 15 ml de ácido trif1uoroacético adicionou-se 0,35 g (1,35 mmol) do produto do Exemplo 13. A solução resultante foi arrefecida até 088, e adicionou-se 0,240 g (1,35 mmol) de N-bromosuccinimida (NBS). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas após o que foi vertida sobre gelo e tornada básica com hidróxido de amónio. A mistura resultante foi extraída com uma mistura de clorofórmio e álcool isopropílico 3:1. Os extractos orgânicos foram combinados, lavados com cloreto de sódio aquoso saturado, secos sobre sulfato de sódio, e evaporados in vacuo para dar origem a 0,44 q de um resíduo viscoso, amarelo. 0 resíduo foi dissolvido em cloreto de metileno e colocado sobre uma coluna de sílica, luminosa. A coluna foi eluída com cloreto de metileno contendo metanol a 5'/. e um vestígio de hidróxido de amónio. A fracção 7 foi concentrada in vacuo para dar origem a 0,28 g de um produto vítreo amarelo claro que era constituído por uma mistura de isómeros-ois e -trans da base livre do composto do título. As fracçSes 8-9 foram combinados e concentrados in vacuo para dar origem a 0,07 g da base livre do composto do titula sob a forma de um produto vítreo amarelo claro.

A fracção 7 foi recromatografada em condições idênticas. As fracçSes 13-14 foram concentradas in vacuo para dar origem a 0,12 g de um produto vítrea incolor a qual revelou por RMN ser idêntico às fracçSes 8-9 da coluna anterior. Estes dois lotes foram combinados par dar origem a 0,19 g da base livre do composto do título a qual foi convertida no sal diclorohidretc·. A recristal i zaçã.o a partir de etanol/acetona deu origem a 0,08 g do composto do título sob a forma de um sólido cristalino, incolor (p.f.>225QC.

Análise, calculados para C..H^^N^DBr.2HC1:

i O xí ·- Z.

Teóricos; C, 46,62; H, 6,11; N, 6,80.

Encontrados: C, 4-6,35; H, 6,35; N, 6,82.

RMN (CDC1-,): 7,32-7,08(0, 3=9, 1H) , 6,56-6,36(d, 3=9, 1H),

3,76(s, 3H>, 3,6--3,2(m, 1H), 3,16-2,32<m, 10H), 2,32-1,90(m, 2H) ,

2,16(s, 1H), l,90-l,30(m, 1H), l,16-0,96(d, J=7, 3H)

MBs 341 (19), 339 (20), 299 (52), 296 (60), 284 (10), 282 (12),

174 (33), 111 (48), 56 (71).

fc.x emolo 20

Preparação de dimaleato de 2-(N-Meti1 piperazini1)-5fluaro

-B-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno.

A base livre do produto do Exempla 15 (0,25 g; 0,737 mmol) foi dissolvida em 10 ml de THF. A solução foi arrefecida até -782C, e adicionou-se 0,52 ml de n-butillítio (1,6M em hexano). A mistura foi agitada durante 30 minutos a -785C.

Fez-se borbulhar fluoreto de percloroilo na mistura da reacção, e a côr mudou imediatamente para um verde esmeralda. Deixou-se a mistura aquecer gradualmente até à temperatura ambiente e durante esse período de tempo a côr mudou para um castanho avermelhado com a presença de um sólido suspensa. Adicionaram-se cerca de 3 ml de hidróxido de potássio a 10Z em metanol, e a mistura mudou para uma suspensão castanho amarelado. A mistura foi agitada durante uma hora à temperatura ambiente.

A mistura da reacção foi então vertida para água e extraída com éter. As fases orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de sódio, e evaporadas in vacuo para dar origem a 0,16 q de um resíduo viscoso, côr de laranja. 0 resíduo foi dissolvido numa mistura de THF e hexano 1:1 e colocado sobre uma coluna, de sílica luminosa. A coluna foi eluida com uma mistura de THF e hexano 1:1 contendo um vestígio de hidróxido de amónio para dar origem a 0,079 g de um produto vítreo amarelo.

produto vítreo foi dissolvido em etanol, e foram adicionados dois equivalentes de ácido maleico em etanol quente. A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente a fim de se

obter 0,053 g do composto do títu.lo sob a forma de cristais incolores, p.f. 198-19958.

Análise, calculados para C H^_N^0F.2C.H:

ζ 2· z 4 4 4

Teóricos: C, 56,47; H, 6,12; N, 5,48.

Encontrados: C, 56,75; H, 6,25; N, 5,45.

RMN (CDCl-P: ó,S4-ó,36(m, 2H), 3,73(s, 3H) , 3,2-2.16(m, 1ΞΗ) ,

2,28(s, 3H), 2,16-1,72(m, 2H), 1,72-1,20(m, IH).

MS: 278 (30), 260 (9), 234 (8), 230 (10), 207 (19), 180 (22),

178 (34), 100 (97), 58 (100).

Ε xem pio 21

Preparação de dic1orohidreto de 2-(N-meti1 piperazini1)-5-c1oro-8-metox i-1,2,3,4-tetrahid ronaf taleno.

A base livre do produto do Exemplo 15 (0,24 g; 0,71 mmol) foi dissolvida em 5 ml de éter, A solução foi arrefecida até -902C, e foram adicionados cerca de 7 ml de THF pata tornar a mistura homogénea. Adicionou—se então à mistura 0,46 ml de n-butillitio (1,6M em hexano), e a mistura foi agitada durante 20 minutos a —90QC. Adicionou—se então à mistura =,095 q (0,71 mmol) de M—clorosuccinimida em 2 ml de THF. A mistura foi então deixada aquecer gradualmente até à temperatura ambiente.

A mistura da reacção foi diluída com água e extraída com éter. As fases de éter foram combinadas, secas sobre sulfato de sódio, s evaporadas in vacuo para dar origem a 0,21 q de um produto vítreo amarelo. 0 produto vítreo foi dissolvido em cloreto de metileno e colocada numa coluna de sílica luminosa. A coluna foi eluída com cloreto de metileno contendo 37. de metanol

e um vestígio de hidróxido de amónio para dar origem a 0,14 g de um produto vítreo incolor.

A mistura. foi então tratada com HC1 em etanol , e o produto foi cristalizado fraccionadamente a partir de etanol para se obter o composto do título.

Análise, calculados para C, , l-U_N_,0C 1.2HC1 :

Teóricos, C, 52,26; K, 6,85; N, 7,62.

Encontrados: C, 52,30; H, 6,83; N, 7,55.

RMN (CDCl^): 7,10-6,72( d, J=7, 1H), 6,57-6,40(d, J=7, 1H),

3,72(s, 3H>, 3,20-2,32. (m, 12H) , 2,26( s, 3H ) , 2,32-1,70 ( m , 2H ) , l,76-l,20(m, 1H).

MS: 276 (10), 274 (28), 252 (3), 250 (7), 223 (14), 174 (18),

157 (17), 100 (75), 53 (100).

Exemplo 22

Preparação de dic1orohidreto de 2-(N-metilpiperazinil)~

-5-ÍDdo-8-meto:< i-1 ,2,3,4-tetrahidronafta I eno .

A base livre do produto do Exemplo lu (0,24 g; 0,71mmol) foi dissolvida em 5 ml de éter. A solução resultante foi ml de THF para.

à mistura 0,46 ml arrefecida até -7828, e foram adicionados manter a homogeneidade. Adicionou-se então· n—buti1 tio (1,6M—em hexano). A mistura foi agitada durante minutos a -7823, e adicionou-se 0,18 g (0,71 mmol) de iodo em 2 ml de THF. A mistura foi então deixada aquecer até à temperatura de ambiente e

Ό1 diluids-i com áqua e extraída com éter. As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com cloreto de sódio aquoso

=. í-ι c:

sobre sulfato de >d i evaporadas in vacuo para dar origem a um álea amarelo.□ óleo foi. dissolvido em cloreto· de metileno e colocado sobre uma coluna de sílica, luminosa. A coluna foi eluida com cloreto de metileno contendo 37 de metanol e uma quantidade vestigial de hidróxido de amónio para dar origem a 0,13 g de um produto vítreo incolor. 0 produto vítreo cristalizou após repouso e foi dissolvido em etanol e a solução foi saturada com HC1 gasosa para se obter 0,06 g do composto do título sob a forma de um sólido cristalino, p.f.>2105C

Análise, calculados para C . , Η_>_Ν^,8I . 2HC1 :

z -2« z

Teóricos: C, 41,85; H, 5,49; N, 6,10.

Encontrados: C, 42,12; H, 5,63; N, 6,19.

RMN (CDCl^): 7,56-7,36(d, J=7, 1H), 6,4-6,2(d, J=7, 1H), 3,72(s, 3H>, 3,16-2,32(m, 12H), 2,23(s, 3H>, 2,32-l,90(m, 2H9, 1,84-l,20(m, 1H).

MS: 386 (19), 315 (15), 236 (20), 259 (7), 231 (8), 160 (29),

100 (100), 53 (77).

Exemplo 25

Preparação de dic1orohidreto hidrato de 2-(N-met.i 1 p.i perazini1 ) -5-f orini 1 -8-metoxi-1 ,2,3,4-tetrahidronafta 1 eno .

A base livre do produto do Exemplo 15 (0,24 q; 0,71 mmol) foi dissolvida em 5 m1 de éter. A solução foi arrefecida até -902C, e adicionou-se 0,46 ml (0,74 mmol) de n-butillítio (1,6M em hexano) juntamente com 5 ml de THF para auxiliar a dissolução do material de partida. A solução tcrnou.-se côr de laranja mas permaneceu transparente. A mistura tdí agitada durante 20 minutos a -902C, e em seguida adicionaram-se 60μ1 (0,73 mmol) de N,M—dimeti1formamida. A mistura ídí deixada •aquecer gradualmente até á temperatura ambiente. A mistura foi então vertida para água e extraída com éter. As fases de éter foram combinadas, lavadas com cloreto de sódio aquosa saturado, seca» sobre sulfato de sódio, e evaporadas in vacuo para dar origem a 0,15 g (83,37) de um produto vítrea amarelo pálido.

□ produto vítreo foi dissolvido em etanol, e a solução foi saturada com HC1 gasoso. A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente e adicionou-se uma pequena quantidade de éter a fim de proporcionar uma solução turva. 0 sólido resultante foi recuperado e recristalizado a partir de uma mistura de metanol e éter para se obter 90 mg do composto do título sob a forma de cristais incolores, p.f.>20023.

Análise, calculados para C . 2HC1

Teóricos: C, 53,83; H, 7,44; M,

Encontrados: C, 53,62; H, 7,36; N,

RMN (CDCl^): 10.0(s, 1H), 7,64-7,42(d,

J=7,5, 1H>, 3,86(s, 3H), 3,76-3,32(m, 2H), 3,20-2,32(m, 10H),

2,23(s, 3H> , 2,23-1,SS(m, 2H> , 1,80-1,20(m, 1H).

MS: 283 (75), 244 (9), 213 (13), 217 (22), 190 (67), 99 (100), (85).

Exemplo 24

Preparação de dic lorohidreto de 2-( N-met i 1 pi peraz iri i 1 ) -5—c i ano-8-fnstOK i— 1 ,2,3,4-tetrahidronaftal eno .

A base livre do produto do Exemplo 15 (0,34 g; 1 mmol) foi dissolvido em 3 ml de N-meti1-2-pirrolidinona. Adicionou-se â solução resultante 0,11 g (1,25 mmol) de cianeto de cuproso e a

H^O:

7,39.

7,09.

J=7,5, 1H), 6,8-6,6( d,

mistura foi agitada durante 45 minutos a 10023 sob azoto. Durante o deourso da reacção, começou a formar-se um sólido incolor , e a mistura foi diluida com 3 ml de N-meti1-2-pirro1idinona, e a uspensão incolor resultante foi agitada vigorosament?

Não houve reacção aparente após 45 minutos a. 10023. A temperatura foi por esse motivo aumentada para 1302C, e d sólido foi dissolvido com formação de uma. solução castanho amarelado, transparente, mistura foi agitada durante uma hora a 1302C, ainda sem evidência de qualquer reacção. A mistura da reacção foi então aquecida. até 15093, e adicionou-se um equivalente de iodeto cuproso (0,19 g). A mistura foi agitada durante 18 horas a 15023 sob azoto.

A mistura da foi então vertida sobre gelo e diluida com cloreto de metileno. A mistura foi então filtrada através ds uma camada de Celití a camada de filtração lavada, com cloreto de metileno. As fases orgânica e aquosa filtrado foram então separadas. A fase orgânica foi lavada foi do com água, em seguida com cloreto de sódio aquoso saturado, seco sobre sulfato de sódio, e evaporado in vacuo para dar origem a um resíduo escuro. □ resíduo foi dissolvido em cloreto de metileno e colocado sobre uma coluna de sílica luminosa. A coluna foi eluida com cloreto de metileno contendo 35 de metanol e um vestígio de hidróxido de amónio para dar· origem a 0,14 q de um produto vítreo castanho. Cl produto vítreo foi tratado com cloreto de hidrogénio gasoso, e 0,05 g do composto do título foi cristalizado a partir de etanol sob a forma de cristais incolores incolores, p.f.>20023

Análise, calculados para .,Η,-,-.Ν-.Ο .2HC1 :

Teóricos: C, 56,99; H, 7,03; N, 11,7(

Encontrados; 3, 5ά,77; H, 6,79; N, 11,5(

RMN (CDC 1-.): 3,82(s, 3H), 1 ,84-1,32(m,

7,48-7,2S(d, J=7,5,

3,16-2,32(m , 12H ),

1H) .

1H) , ( s,

52(d, J=7,5,

2,32-1,88(m,

1H> , 2Ή) ,

MSs 286 (15), 285 (70), (12), 214 (28), 185 (25) (7) , 257 (6 ) , 125 (30), 100 (4

255 (5) , 241 (12), 227 ), 70 (1.00), 58 (87).

Exemplo 25 } Preparação de diclorohidreto de 2-Fiperazinxl-6-cloro-1,2,3,4-tetrahid ronaftaleno.

Uma mistura consistindo em 6-cloro-2-tetralona (5,41 q),piperazina (5,16 q), e crivos moleculares 4A (8 g) em 100 ml de tolueno seco foi aquecida sob refluxo com agitação durante um curto período de tempo sob azoto. D tolueno foi evaporado, e foram adicionados 100 ml de THF e 10 ml de metanol. Adicionou-se cianoborohidreto de sódio (1,86 g), a solução foi agitada com frio sob azoto, e adicionou—se HC1 gasoso fraccionadamente periódicamente por cima da superfície até a solução da reacção ficar acídica. Após agitação à temperatura ambiente durante a noite, os crivos foram separados por filtração e o filtrado foi evaporado até à secura. 0 resíduo foi dividido entre HC1 IN e éter; a fase aquosa foi separada e extraida duas vezes com éter. A solução foi tornada básica com hidróxido de sódio. 8 óleo que se formou foi extraído para éter, e a solução de éter foi seca, sobre Na^SO^. A evaporação do éter deixou um sólido (5,1 q). Uma solução do sólido em etanol foi tratada com excesso de HC1 qascso. Após arrefecimento durante um período de tempo, os cristais que se separaram foram filtrados s lavados com etanol., Após recristalização a partir do metanol obtiveram-se 2,64 q do composto do título, p.f. 264-2652C.

Análise, calculados para C1 _,N_C,:

Teóricos: C, 51,95; H, 6,54; M, 8,65.

Encontrados: C, 52,17; H, 6,60; N, B,71.

Exemplo 26

Preparação de dic lorohidreto de 2-Piperazini1-6-bromo-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno.

Pelo método descrito no Exemplo 25, foi preparado o composto do título a partir de ó-bromo-2-tetralona.p.f. 258~260°C (etanol).

Análise, calculados para

Teóricos: C, 45,6B; H, 5,75; IM, 7,61.

Encontrados: C-, 45,65; H, 6,01; N, 7 , B5.

Exemplo 27

Preparação de dic1orohidreto de 2-Piperazini1-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidrona f taleno.

Pelo método descrito no Exemplo 25 usando crivos moleculares 3A em vez de 4A, foi. preparado o composto do título a partir de 6-f1uoro-2-tetralona, p.f. 243-2452C (etanol).

Análise, calculados para C , .H^., C1 _FN_ :

I H u 1 u u

Teóricos: C, 54,73; H, 6,09; N, 9,12.

Encontrados: C, 54,4S; H, 6,62; N, 9,22.

Preparação de diclorohirireto de 1,2,3,4-tetrahidronafta leno.

?-F'iperazini 1-6-met.i 1

Em gerai, pelo método descrito no Exemplo 25, o composto do título foi preparado a partir de 6-meti1-2-tetralona. p.f. 266-26822 (metanol).

Análise, calculados para C 1 :

Teóricos: C, 59,41; H, 7,98; N, 9.24..

Encontrados; C, 59,61; H, 7,87; N, 8,99.

Exemplo 29

Preparação de dic1orohidreto de 2-Piperazinil-ó-metoxi-1,2,3,4-tetrahid ronaf ta1eno.

Em geral, pelo método descrito no Exemplo 25, o composto do título foi preparado a partir de 6-metoxi-2~tetralona, p.f. 264-2662C metanol).

Análise, calculados para C_, 1 .-.Ν^,Ο:

Teóricos: C, 56,43; H, 7,58; N,

Encontrados: C, 56,26; H, 7,42; N, ro ~7~7 , / z ..

Exemplo 30

Preparação de dic 1 orohidreto de 2-Piperazin i 1 -6,7-d ίο loro-1,2,3,4-tetrahidronafta1eno.

Uma mistura consistindo em 6,7-dic1oro-2-tetralona (4,30 q), piperazina (3,4-4 q), e crivos moleculares 4A (4 q), 100 ml de tolueno foi agitada durante a noite sob azoto e aquecida com brevidade. Os crivos foram separados por filtração, e o filtrado foi liberto do solvente num eva.porador. Foram adicionados ao resíduo setenta e cinco ml de THF e ó ml de metanol. A solução foi arrefecida num banho de gelo sob azoto, e adicionao resíduo foi dissolextraida com tre':

ram-se 1,24 g de cianobcrobidreto de sódio. Foram adicionadas periódicamente pequenas quantidades de HCI gasoso até a solução ficar acídica.A solução foi agitada durante a noite à temperatura ambiente, os solventes foram evaporados, e virici em HCI diluído. A solução acídica foi porçSes de éter sendo então toranada básica com hidróxido de sódio. 0 óleo que se separou foi extraído com éter, e d a solução de éter foi seca (Na^SO^). 0 resíduo restante após evaporação do éter foi dissolvido em etanol, e adicionou-se excesso de HCI anidro. □ sólido cristalino isolado a partir de etanol fundiu a cerca de 272-275DC. Após recristalização a partir do etanol obteve-se 1,1 g do composto do título, p.f. 278-2322C.

Análise, calculados para C . _H^ .. C1 ,N_,:

20 4 2

Teóricos: C, 46,95; H, 5,63; N, 7,84..

Encontrados: C, 47, 22; H, 5,54; N, 7,74.

Exemplo 51

Preparação ds diclorohidrsto de 2-(N-Meti1piperazini1)-6-bromo-1,2,3,4-tetrahidronafta1eno.

Uma mistura de ó-brcmo-2-tetra 1ona (4,50 g), M-metilpiperazina (4,0 g), e carbonato de potássio (5,52 q), em 75 ml de THF foi agitada durante cerca de uma hora. Ds sólidos foram filtrados e adicionou—se ao filtrado cianoborohidreto de sódio (1,24 q) .. Λ solução agitada à temperatura ambiente adicionou-se fraccionadamente uma quantidade suficiente de HCI etéreo para

tornar a solução acídica. Quando a análise por RMN de uma amostra da solução da reacção mostrou a ausência de protão vinilo da enamina intermediária, os solventes foram evaporados. □ resíduo foi dividido entre éter e HCI IN, e a fase de éter foi eliminada.

A fase aquosa foi tornada básica, e o material orgânico que se separou, foi extraído para éter e acetato de etilo. Os extractos foram secos (Na^SO^). Os solventes foram evaporados, e o material básico residual em etanol foi tratado com ácido clorídrico em excesso. Obtiveram-se 4,41 g do composto do título, p.f. 270-2725C (dec).

Análise, calculados para 0^H^^N^BrC1:

Teóricos: 0, 47,14; H, 6,07; N, 7,33.

Encontrados: C, 46,99; H, 5,95; N, 7,54.

t. xemplo o··'2

Preparação de diclorohidreto de 2-(N~Met.i 1 piperaz ini 1 ) -ó-clorD-1,2,3,4-tetrahidrcnafta 1 eno ..

Em geral, usando 6-c1oro-2-tetra1ona em vez de 6-bromo-2-tetralona no método descrito pelo Exemplo 31, foi Dbtido o composto do título p.f. 269-2712C (etanol).

Análise, calculados para C,^H-^N^Cl_:

o · ·

T e6r i cos:

Encontrados;

C,

H, ,86

11; Η, 6,6tí; N, 8,

7; emolo 33

Preparação de diclorohidreto de cis-1-Meti 1-2-piperazin i1-6-cI oro-1,2,3,4-tetrahidrcnaftaleno.

-tetralona e 12,7 ml submetida a refluxo horas. 0 benzeno e o evaporaoor rotativo.

Uma solução de 13,7 g de ó-cloro-2 de pirrolidina em 250 ml de benzeno seco· foi num sifão de água de Dean-Stark durante 17 excesso de pirrolidina foram removidos num

Adicionou-se tolueno seco ao resídua dando origem a um resíduo cristalino.

endo depois evaporado,

RMN (CDC1,): l,9(m, 4H) , 2,17-2,54(m, 2H)

3,25(m, 4H>, 5,07(s, 1H), 6,62-7,42(m, 3H).

2,54-2,93(m, 21--1), sólido foi dissolvido em 100 ml de dioxano seco, adicionou-se 24 ml de iodeto de metilo, e a solução foi submetida a refluxo durante cerca de três horas e meia. 0 sólido cristalino começou a separar-se após cerca de meia hora. Adicionou-se uma solução contendo um ml de ácido acética em 50 ml de água, á mistura da reacção, e o todo foi submetido a refluxo durante cerca de três horas e meia. Os solventes foram evaporados, e o resíduo foi dividido entre água e éter. A fase de éter foi separada, extraída com uma pequena quantidade de ácido clorídrico diluído, e seca. A remoção do solvente deu origem a 12 q de um óleo. A HPLC preparativa deu origem a 9,3 g de 6~c1 oro-1-meti 1~2-tetra 1ona.

RMN (CDC1^>: 1,48( d, 3H), 2,28-2,67(m, 2H), 2,78-3,2(m, 2H),

3,25-3,73(m, 1H), 7,0-7,35(m, 3H).

A 15 q de crivos moleculares 4A em 250 ml de tolueno seco adicionou-se piperazina (6,37 g) e 6-c1 oro-1-meti1-2tetralona (3,6 g)„ Usando um sifão de água Dean-Stark, a mistura foi agitada e aquecida com refluxo sob uma atmosfera de azoto. Após 23 horas, a análise de uma amostra da solução da reacção por RMN revelou a presença de tetralona. Foram adicionados cinquenta mg de ácido p—to 1uenossu1fónico, e a mistura foi agitada e

submetida a refluxo durante 26 horas adicionais. Acrescentaram-se 10 g adicionais de crivos 4A, e o refluxo foi mantido durante 10 horas adicionais. Qs crivos foram filtrados, e evaporou-se tolueno do filtrado. D resíduo foi dissolvido numa mistura de 200 ml de THF e 20 ml de metanol. A solução resultante, agitada sob azoto e com arrefecimento com banho de gelo, adicionou-se ciano— borohidreto de sódio (2,68 g). Adicionou-se HC1 gasoso à solução, fraccionadamente, até a solução ficar acídica. Após agitação durante a noite à temperatura ambiente, cs solventes foram removidos num evaporador rotativo, e o resíduo foi dividido entre éter e ácido clorídrica diluído. A solução acídica foi separada e tornada básica no frio com hidróxido de sódio. 0 óleo que se separou foi extraído com éter, e a solução etérea foi seca (MgED ). A remoção do éter deu origem a 8,1 q de um óleo. D óleo foi combinado com 1 g do produto a. partir de uma prévia reacção em pequena escala. Uma solução do total em etanol foi tratada com excesso de HC1 gasoso. Ds cristais que se separaram foram filtrados e digeridos num banho de vapor com 100 ml de metanol. As várias colheitas de cristais obtidos a partir do metanol foram combinadas e recrista1icadas a partir do etanol a fim de proporcionar 6,3 q dc> composto do título. Quando seco a 12'ÕQC in vacuo, o clorohidreto perdeu um mol de deu origem ao que se seque:

cloreto de hidrogénio

Análise, calculados para leoncos: L,

Encontrados: C.

39,38; H, 7,11; N, 9,29.

Uma amestra de sal diclorohidreto foi tratada com hidróxido de sódio a análise que se seque:

fim de se obter a amina livre tendo

RMN (CDC1-.):	1 , 14 < d , J-7, 3H)	, 1 , > —* ( m , ί ó , a·,	1	1H), 2
J—3, 1, 1H)	, 2,14 (m a m p .1 o ,	1H), 2,3ó(m, J-3,		4, 12,
2,43-2,63(m,	4H), 2,75(m, 1H),	2,35(m, 1H), 2,9	3( t.	J=5,2,
3,14(m, J-7,	4,4, 1, 1H), 3,97	-7.12(m, 3H).

ό ( (Τι ,

1Η> , 4Η> ,

Após repou.so numa atmosfera húmida uma amostra de dic1orohidrsto deu origem dihidrato. p.f. 244-2462C.

durante 60 horas, ao diclorohidreto

Análise, calculados para C, _H„-,..„O„C1 _:

·_! z/Nz z o

Teóricos: C, 43,21; H, 7,23; N, 7,50.

Encontrados: C, 43,30; H, 7,05; N, 7,35.

A base amina foi obtida a partir do dic1orohidreto cristalino racémico ( + ) (32,7 g) com água, éter, e 40 ml de NaOH 5N. A porção aquosa básica foi extraída três vezes adicionais com éter. Os extractos etéreos combinados foram lavados duas vezes com égua e uma vez com uma solução saturada de cloreto de sódio A solução etérea foi seca sobre FdgSO^, filtrada e evaporada para dar origem à amina livre.

APreparação de ( +) cis-l-m,eti 1-2-piperazini 1-ó-c 1 oro-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno, sal de ácido (-)di-o-toluoi1-L-tartárico (2:1).

Acido (-)Di-p—toluoi1-L-tartárico (13,7 g) dissolvido em 42 ml de metanol foi adicionado à amina livre (24,3 q) em 100 mi 1 de metanol com agitação. 0 precipitado foi triturado dez vezes com metanol quente contenda 107. de água (volume total 11,25 1) para dar origem a 21,2 g do sal de ácido (-)di-p-toluoi1-L-tartárico. p.f. 244-2452C.

(21,1 g) com

Os extractos água e uma vez foi seca sobre g .

partir de sa ido de sódio 5N.

quatro vezes com A solução etérea obtida a

A amina livre foi éter, água, e 10 ml de hidróx etéreos combinados foram lavados com cloreto de sódio saturado.

MqSQ^, filtrada, e evaporada para dar origem a 11,

Acido (-)Di-p-toiuoi1-L-tartárico (S,64 g) dissolvido em 60 ml de metanol foi adicionado à amina (11,3 q) em 1.400 ml de metanol„ A mistura foi aquecida com brevidade num banho de vapor e deixada repousar á temperatura ambiente. 0 precipitado foi filtrado e lavado com metanol e em seguida com éter, e foi seco in vacuo para dar origem a 19,2 g do sal de ácido (-)di-p-toluoi 1-L-tartárico. p.f. 250-25125,.

Análise, calculados para ,-N.CLCl^:

O ò L' 4 u .·'

Teóricos: C, 65,57; H, 6,60; N, 6,12..

Encontrados: C, 65,61; H, 6,50; N, 6,15.

B. Preparação de (+>cis-l-metil-2~piperazinil-ó~cloro-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno, sal de ácido D(-)-tartárico (1:1).

Ácido D(-)-tartárico (5,78 g) dissolvido em 100 ml de metanol foi adicionado è amina livre obtida na Parte A dissolvida em 450 ml de metanol. Um precipitado que se formou rápidamente foi deixado repousar á temperatura ambiente durante a noite. Foi filtrado e lavado com metanol e em seguida, com éter. Foi seco ao ar a fim de dar origem a 14,5 g de sal de ácido D\-)-tartárico, p.f. 2032C. 0 sal de ácido D ( — )-tartárico 'foi recristal izado por sua dissolução em 4,5 1 de metanol contendo 50 ml de água sob refluxo, e em seguida a solução foi concentrada, para 2,5 litros.

Após repouso à temperatura ambiente durante a noite, o precipitado foi filtrado e lavado com metanol e em seguida com éter. Após secagem, obtiveram-se 11,3 ç do sal de ácido D(· tárico. p.f. 208-2092C.

- tar·

Análise, calculados para U , C1 :

7 *2 / Xl &

T eóricos:

Encontrados;

55,01; H, 6,56; N, 55,12; H, 6,71; N, i_ f *—·,

O t| ! vJ .

6,68.

Rotação Específica em DM80 a 252C: <5 58'? nm + 48,04 graus.

£ 365 nm +176,94 graus.

C. Diclorohidreto dihidrato de (+)cis-1-Meti1-2-piperaz in i1-6-c1 oro-1,2,3,4-tetrahidrcnafta1eno.

A base livre foi preparada a partir de sal de ácido tartárico usando 50 ml de hidróxido de sódio IN e éter. Os extractos de éter foram lavados duas vezes com 25 ml de hidróxido de sódio IN. Estes extractos aquosos básicos foram extraídos tr'ê's vezes com éter. Os extractos etéreos combinados foram lavados duas vezes com água e uma vez com solução saturada de cloreto de sódio. A solução etérea foi seca sobre Na^SQ^, evaporada.

f i 1trada, sal diclorohidreto foi preparado por adição de HC1 metanólico à amina livre em metanol. 0 precipitado foi filtrado.

lavado com metanol e seco para dar origem a 7,0 g, p.f

1052C

Rotação Específica em água a 252C: ê o8v nm +47,/2 graus.

S 365 nm +175.84 graus.

Uma amostra do sal diclorohidreto foi hidratada numa atmosfera húmida durante 40 horas

225-23028.

dreto dihidrato. p.f.

fim de se obter o diclorohi-

ό3

Aná 1 ise, calcul T eéricos:

t n c o n t r a d o dos para C, 43 C, 48

C, _«_N^a_Cl 15 25 2

21; H, 7,28; 17; Η, 7,01;

N,

IM,

Rotação Específica em égua a 252C: ê 5tí9 nm +45,83 graus.

'S 365 nm +169,64 graus.

D. (-)cis-1-Meti 1-2-piperazini1-6-cloro-1,2,3,4-tetrahidronsftaleno, sal de ãcido ( +5di-p-toluoi1-D-tartãrico (2:1).

Os filtrados combinados a partir das triturações de ( + )cis-l-meti 1-2-piperaz in i1-6-c1 oro-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno, sal de ácido (->di-p-to1uoi1-L-tartárico (2:1) foram combinados e convertidos na amina livre (11,8 g) usando uma mistura de éter, água, e hidróxido de sódio.

Ácido (+)Di-p-to1uoi1-D-tartãrico (9,0 g) ó0 ml de metanol foi adicionado à amina em 1.500 ml mistura foi aquecida com brevidade num banho de dissolvido em de metanol. A vapor e foi deixada repousar à temperatura ambiente durante a noite.

precipitado foi filtrado e lavado cdíu metanol e em seguida com éter. Após secagem in vacuo, foram obtidos 23,5 g do sal de ácido (+)di-p-toluci1-D-tartárico. p.f. 249-2502C.

Análise, calculado	s para Cr..H	, ,-,N	,0,-,01.,:
	5 O		4 tí 2
T eóricos:	C, 65,57;	H,	6,6U ; Μ ,
Encontrados:	C, 65,41;	H,	6,41; N,

E. (-)cis-1-Meti 1-2-pi perazin i1-6~c1 oro-1,2,3,4-tstr •ico

A amina livra foi preparad com éter e hidróxido de sódio IN. extraída trã's vazes adicionais com combinados foram lavados tr&s vezes a partir deste sal (23,5 g) A porção aquosa básica foi éter. Gs extractos etéreos, com água e uma vez com uma solução saturada de cloreto de dio. A solução etérea foi seca sobre Na^SO^, filtrada e evaporada para dar origem a 9,7 g da amina livre.

Ácido L(+)-tartáricD (5,53 g) dissolvido em 100 ml de metanol foi adicionado à amina livre em 500 m1 de metanol. 0 precipitado gue se formou depois da adição do ácido ficar completa foi deixado repousar à temperatura ambiente durante a noite. 0 precipitado foi filtrado e lavado com metanol e em seguida com éter. Após secagem pelo ar, foram obtidos 14,4 g do sal de ácido L(+)-tartárico. p.f. 204-20623.

Este sal foi recristalizado disso 1vendo-o em 4,5 ml de metanol sob refluxo após o que a solução foi concentrada até 2 1, filtrada, e deixada repousar à temperatura ambiente durante a η o 11 e .

metanol e do sal do precipitado resultante foi filtrado e lavado com em seguida com éter. Após secagem, foram obtidos 11,1 q ácido L(+)-tartârico. p.f. 206-20953.

Hn lise, c a1c u1ad o ieóricos:

Encontrados:

ρ a ra 3 , H_ 0,31 19 27 2 ô

3, 55,O1; H, 6,56; 3, 55,10; H, 6,79;

Rotação Específica em ÒIMSG a 252C é 5ó9 nm -45,57 graus & 365 nm —169,75 graus.

razini1

t. Diclorohidreto dihidrato de (-)cis-1 -Meti 1 -2--pipe-ó-c1 oro-1, 2,3,4-tetnahidronaftaleno.

A amina livre do produto da Parte E (11,1 g) foi preparada pelo seu tratamento com 55 ml de hidróxido de sódio IN e éter. 0 extracto de éter foi lavado duas vezes com 25 ml de hidróxido de sódio IN. As porções aquosas básicas combinadas foram extraídas três vezes com éter. Os extractos etéreos combinados foram lavados duas vezes com 25 ml de água e uma vez com uma solução saturada de cloreto de sódio. A solução etérea foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada. 0 sal diclorohidreto foi obtido pela adição de HC1 metanólico à amina livre em metanol. □ precipitado resultante foi filtrado e lavado com metanol para dar origem a 7,5 q. p.f. 216-21S5C.

Rotação Específica em água a 25QC: ® 589 nm -44,73 graus.

Õ 365 nm -Ιόό,ΙΙ graus.

Uma amostra do sal dic1orohidretQ foi hidratada até se obter dihidrato deixando-a repousar numa atmosfera húmida durante 40 horas a fim de se obter 7,5 g. p.f. 230-2352C.

Análise, calculados para C, <_Η__,Ν^Ο,.Ι21:

tf tf t tf tf tf

Teóricos: C, 48,21; H, 7,28; N, 7,50.

Encontrados; C, 48,2=; H, 7,07; N, 7,56.

Rotação Específica em água a 252C: <1 589 nm -45,68 graus.

§ 365 nm -Ió7,ó3 graus.

Exemolo 34

F'reparação de dic1orohidreto de l-Metil-2-piperazinil-1,2,3,4-tetrahid ronaftaleno.

Usando 1-meti 1-2-tetralona e piperazina no método tal como foi descrito no Exemplo 33, foi obtido o composto do título, p.f. 227-2302C (etanol).

Análise, calculados para C^H^^N^Cl :

Teóricos: C, 59,41; H, 7,98; IM, 9,24.

Encontrados: C, 59,37; H, 7,37; N, 9,52,

Exemplo 35

Preparação de diclorohidreto de 1-meti 1-2-(N-meti1 piperazini1-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno.

Uma solução de 1-meti1-2-tetralona (5,0 g), e N-metilpiperazina (6,25 g), em 140 ml de tolueno, foi agitada e submetida a refluxo sot) uma atmosfera de azoto utilizando um sifão DEan-Stark para remoção azeotrópica da água. Após 60 horas, o tolueno foi evaporado, e o resíduo foi dissolvido em 90 ml de THF e 9 ml de metanol. A solução tdí arrefecida com agitação sob azoto, foram adicionados 2,0 q de cianoborchidreto de sódio, e adicionou-se fraccionadamente periódicamente HC1 gasoso tal como requerida até a solução se tornar acídica. A manipulação, isolamento e tratamento do produto básico cru com HC1 seco tal como foi descrito no Exemplo 33 proporcionaram o composto do título, p.f. 2Ó2-2652C dec. (etanol).

Análise, calculados para T eóri c os: C, 60

Encontrados: C, 60 u? xi i_< xi xi

57; H, 8,26; S^j4 4 Η Ί 3 I| 1 í J 4

N,

N,

Preparação de diclorohidreto oe 2-Homopiperazini1-ó-cloro-1,2,3,4-tetrahid ronaftaleno.

A uma solução de 6-cloro-2-tetralona (7,22 g) e homopiperazina (8,0 g) em 100 ml de tolueno foram adicionados 10 g de crivos moleculares 3A. mistura foi aquecida no banho de vapor durante 2 horas, os crivos foram

por filtração tolueno foi evaporado do filtrado. 0 resíduo foi dissolvido numa mistura de 100 ml de THF e 30 ml de metanol. A solução resultante foi arrefecida num banho de gelo com agitação sob azoto, foram adicionados 2,51 g de cianoborohidreto de sódio, e, com agitação e arrefecimento, foi adicionado HC1 gasoso fracoionadamente periódicamente até a solução ficar acídica. Após agitação durante a noite à temperatura ambiente, os solventes foram evaporados, e o resíduo foi dividido entre ácida clorídrico diluído e éter, A camada aquosa, acídica foi separada e tornada básica com hidróxido de sódio. 0 óleo que se formou foi extraída com éter. A solução de éter foi seca (MgSO^), e o éter foi evaporado. 0 resíduo foi dissolvido em etanol, e adicionou-se HC1 gasoso em excesso á solução. 0 solvente foi evaporado, 0 resíduo cristalizou lentamente a partir de uma mistura de etanol e éter a fim de se obter 3,22 g do composto do título, p.f. 181-1832C.

Encontrados: C

H, 6,86; N, 8,29.

Exemplo 37

Preparação de dibromohidreto de 2—piperazinil-ó-hidroi-1,2

4-tetrahidronafta1eno.

produto do Exemplo 29 (0,30 q) e 43*/. de ácido bromídrico (12 ml) foram aquecidos durante 3 horas s aquecidos sob refluxo com agitação durante 2,5 horas. A mistura da reacção foi evaporada até è secura, e o resíduo, em etanol, foi aquecido num banho de vapor. Após repouso à temperatura, ambiente durante dois dias, a mistura foi filtrada, e o sólido foi seco a fim de se obter 0,37 g do composto do título, p.f. 192-1942C.

Análise, calculados para C^H^^N^DBr^:

Teóricos: C, 42,óó; Η, 5,ó3; N, 7,11.

Encontrados: C, 42,53; H, 5,53; N, 6,95.

Exemplo 33

Preparação de dimaleato de 2-(N-Metilpiperazini1)-5-diflucrometi1-B-metox i-1,2,3,4-tetrabi dronaftaleno.

A 3 ml de cloreto de metileno adicionou-se 0,43 q (1,49 mmole) de 2-(N-meti1 piperazini1)-5-fDrmi1-3-metoxi-l,2,3,4-tetrahidronafta1eno. Adicionaram-se então á solução 4,0 ml de DAST, e a misturei foi aqitada durante 13 horas à temperatura ambiente. A mistura foi então vertida cuidadosamente sobre gelo, foi tornada básica com hidróxido de amónio, e extraida bem com éter. 0s elementos orgânicos foram combinados, secos sobre Na S0_â, e evaporados in vacuo a fim de dar origem a 0,31 g de um óleo v i s c o s o , a m a r e 1 o .

solução foi e 1 u. i d a c om vestígio de

óleo foi	dissolvido em cloreto de metileno, e	a
colocada	numa coluna	de sílica	luminosa, A coluna í	Foi
c1 ore to	de metileno	contendo	3% de metanol e	u.m
hidróxido	de amónia	para dar	origem a 0,12 g de	um

amarelo.

ó 1 eo óleo foi dissolvido em etanol quente

Adie ion a ram - s e ·= o 1 uç a equ:

nu am-se formando cristais à. medida que se foi mantendo o aquecimento. A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente, e recuperou-se 0,12 g do composto do título por filtração, p.f. 139-189,520.

Análise, calculados para

Teóricos: C, 55,35; H, 5,95

Encontrados: C, 55,57; H, 5.99 ^aC4^H4^U4^:

N, 5,1o. N, 5,17..

RMN (CDC1_T): 7,28-7,03( d, J=9H 7,20-5,92(t, J=55,S Hz, 1H), 2,30(s, 3H>, l,a-l,3(m, 1H).

1H), 6,63-6,46(d, J=9Hz, 1H), ,30(s, 3H ) , 3,2-2,0(m, 14H ) ,

MS: 311 (10), 310 (58), 309 (6), 291 (5), 290 (15), 232 (4), 266 (10), 243 (3), 247 (12), 246 (7), 240 (7), 239 (29), 233 (10),

211 (30), 210 (23), 191 (12), 160 (15), 159 (20), 100(100), 99 (25), 70 (41), 58 (70),

Exemr

Preparação de diclorohidreto de

-(N-Meti1piperaz in i1)-6-meti1 tio-1,2,3,4-tetrahid renaftaleno.

Adicionaram-se a -602C com agitação, 3,3 ml de n-butiltio (1,52 M) a 1,15 g da base livre do Exemplo 31 dissolvidos em tetrahidrofurarto seco (THF). A solução foi agitada a -602C durante 15 minutos, e adicionou-se com agitação 0,71 g de dissulfureto de dimetilo em 4 ml de THF. A mistura, da reacção foi agitada durante 10 minutos a -602C sendo então deixada aquecer até ã temperatura ambiente com agitação durante duas horas.

A reacção da mistura foi evaporada, e o resíduo foi dissolvido em éter. A solução etérea foi lavada três vezes com c 1 o r e t o d e evaporada. resíduo em origem a 0 sódio aquoso saturado, seca sobre ngSO,, 'filtrada, e 0 diclorohidreto cristalino foi oroduzido a partir do etanol com a adição de HCI etanálico. A filtração deu 77 g do composto do título, p.f. 245-248QC. (etanol).

Análise, calculados para Teóricos: C, 55

Encontrados: C, 55 ^C1Ó^H2Ó^N2^SC12 o 1 ; H, 7,50; 25; H, 7,70;

N,

N.

Exemplo 40

Preparação de diclorohidreto de — íle t i 1 -2 —pi peraz in i 1 —

-6-bromo-1 ,2,3,4-tetrahidronaf ta 1 eno „

Quatro gramas de 1-meti1-6-bromo-1,2,3,4-tetrahidronafta1eno-2-ona e 2,39 g de piperazina foram aquecidos sob refluxo durante a noite em 100 ml de tolueno contendo 5 g de crivos moleculares 4A e 50 mg de ácido p-toluenossulfónico. A mistura da reacção foi filtrada, e o filtrado foi evaporado. Foram adicionados ao resíduo cianoborohidreto de sódio (1,05 g), 100 ml de THF, e 10 ml de metanol.Adicionou-se periódicamente HCI gasoso sobre a solução com agitação a temperaturas de banho de gelo até a solução ficar acídica.

A mistura da reacção foi agitada à temperatura ambiente durante a noite e foi evaporada. 0 resíduo foi extraído com éter e água.. A porção aquosa acídica, foi tornada alcalina no frio com hidróxido de sódio e foi extraída com éter. D extracto de éter foi seco sobre MgSO^, filtrado, e evaporado para dar origem a um óleo. □ sal dic1orohidreto foi preparado por adição de HCI gasoso à base livre em etanol no frio. A recristalização do sal diclorohidrsto a partir do metanol deu origem a 0,45 g do composto do título, p.f. 243-24520.

Análise, calculados para U, ,_H.__N._BrC 1:

X--2» x.‘ xl

T eóricos: Encontrados

C, 47,14; H, 6,07; N, 7,33.. C, 47,39; H, 6,31; N, 7,15.

Tal como foi indicado anteriormente, os compostos deste invento são úteis para inibir selectivamente a refixação da serotonina. Assim, uma outra apresentação rio presente invento é um método para inibir a refixação da serotonina em mamíferos que compreende a. administraçã.o a um mamífero requerendo uma neurotransrnissao aumentada de serotonina de uma quantidade farmaoeuticamente eficaz de um composto do invento.

invento será, particulares que envolvem

A expressão quantidade farmaceuticamente eficaz, tal como é aqui utilizada, representa uma quantidade de um composto rio invento que é capaz de inibir a refixação de serotonina, A dose específica de composta administrado de acordo com este evidentemente, determinada pelas circunstancias caso, incluindo, por exemplo, o composto administrado, a via de administração, e a situação a ser tratada. Uma dose diária típica conterá geral mente entre cerca de 0,01 mg/kg e cerca de 20 mg/kg do composto activo deste invento. Doses diárias preferidas variarão geralmente entre cerca de 0,05 e cerca de 10 mg/kg, e idealmente entre cerca de 0,1 e cerca de 5 mg / k q .

Os compostos podem ser administrados por uma série de vias incluindo a oral, rectal, transdermica, subcutânea, intravenosa, intramuscular, e intranasal. Uma caracteristica especial dos compostos deste invento é constituída pelo facto de eles possuírem um tempo de acção prolongado sendo assim capazes de inibir a refixação da serotonina durante um período de tempo alargado.Constitui também uma caracteristica especial dos compostos deste invento o facto de se ter verificado que eles

QBinanstrsvam um qrau

baixo oe toxiciaaoe oara os ' i na1mente, os com ρos t o s inven· mamen te + n => ã D e x t r p m a m ο π t maniiTeros , selectivos como inibidores da refixação de serotonina em relação â refixação d a s o u t r a s m on o a m i n a s .

Verificou-se que uma série de funções fisiológicas estão sujeitas à influência de sistemas neuronais serotonergicos do cérebro. Como tal, pensa-se que os compostos deste invento têm a capacidade de tratar em mamíferos uma série de perturbações associadas a estes sistemas neuronais tais como perturbações dos hábitos alimentares, depressão, alcoolismo, dor, perda de memória, ansiedade, e hábitos tabágicos. Além disso, o presente inventa também proporciona métodos de tratamento das perturbações atrás referidas com taxas atrás indicadas para inibição da refixação da serotonina nos mamíferas.

A experiência demonstrar a capacidade que se segue foi conduzida a fim de dos compostos do presente invento para inibirem a. refixação da. serotonina. Este processo geral é indicado em Wong et al . , Dru.q Deveiooment Pesearch 6:397-403 (1985).

Ratos machos Sprague_Daw1ey (110—150 q) das Harlan Industries (Curoberland, IN) foram alimentados com Purina Chow ad libitum durante pelo menos 3 dias antes de serem utilizados nos estudos. Os ratos foram mortos por decapitação. A totalidade dos cérebros foi removida, e cisecada.· 0 córtex cerebral foi homogeneizado em 9 volumes de um meio contendo sucrose 0,32 M e glucose mM. As preparações sinaptosomais cruas foram isoladas após centrifugação diferencial a 1.000 g durante 10 minutos e 17.000 g durante 28 min. As pílulas finais foram suspensas no mesmo meio e foram mantidas em gelo até utilização no espaço de vinte e quatro horas.

tonina-’H (hidroxitriptaiTi .1. ri a x-ι i e r m .1 r í suã ι_ u i · i c sirn iptosomas corticais (equiva1en tes mg

3/2C durante 5 min em 1 ml de de proteína) 'foram incubadas a meiD bicarbcnato-Krebs contendo também glucose 10 mM, iproniazida 0,1, ácido ascorbico 1 mí’1, EDTA 0,17 mM e 5!4T~''H 50 nM, A mistura da reacção foi imediatamente diluída com 2 ml de tampão bicarbonato-Krebs arrefecido pelo gelo e filtrada sob vácuo com um dispositivo para recolher as células (Brandel, Gaithersburg, MD). Os filtros foram lavados duas vezes com aproximadamente 5 ml de solução salina a 0,77. arrefecida, pelo gelo e foram transferidos para um recipiente de contagem contendo 10 ml de fluido de cintilação (F'CS, Amersham, Arlington Heights, IL). A radioactividade foi medida por meio de um espectrofotómetro de cintilação. A acumulação de 5HT-'’H a 42C representou a base e foi subtraída de todas as amostras.

Os resultados da avaliação de várias compostos do presente invento são indicados a seguir no Quadro I. No Quadro I, a primeira coluna proporciona o Número do Exemplo do composto avaliado; as 7 colunas sequintes identificam a estrutura do composta avaliada quando tomado com a fórmula indicada no cabeçalho; a coluna que se seque identifica, a forma salina do composto avaliada; e a coluna final proporciona a quantidade do composto do teste expressa em concentração nanomolar necessária para inibir a refixacão do 5HT-'H em 507., tal como é indicado no

Quadro I como re ρ re s en ta m a

Ií numer en tre :arenteses, se e x i s 11 rern , inibição percentual

1.000 nM.

Composto do

Exemplo Forma CI_.nM)

-5d--

Número	R	R	R	F:	R	R
					•^5	x-	Szrhrrra·	5Hr
1	CH-,	H	QCH„	H	H	H	(CH?)9	d ic1orohid reto	cr—7 /
	H	H	OCH_.	H	H	H	(CH,,),-	d ic1o ro h id reto	90
7;	H	H	Cl	H	H	H	íCH^)7	d ima1ea to	83
4	CH-,	H	Cl	H	H	H	í CH^)	d ima1ea to	35
«=	H	H	Cl	H	H	H	(CH,,).,	d ima1ea to	26 0
6	CH,,	H	F	H	H	H	( CH,,)	•d ima 1 ea to	180
7	CH-,	H	CH^	H	H	H	( CH„)	dic1orohidreto	87

					β!	d Γ O	I (c on t	inu.exac >
Compos	-
to rifj
Exempl	o							Forma Cl	(nM) rrt -
Número	R	R.	R_	R		EU	X	Sa1ina	5HT
		Γ
3	CH,	H	CH,	H	H	CH,	(CH,),	d ic 1 o ro h id ra to	140
9	CH,	H	Br	H	H	H	(CH,),	d imaleato	90
10	CH,	H	OCH,	H	H	OCH,	(CH,),	diclorohidreto	100
11	CH-,	CH,	Cl	H	H	H	(CH,),	d imaleato	650
12	H	CH,	Cl	H	H	H	(CH,),	d i b r o m o h i d r e t o	270
14	CH,	H	OH	H	H	H	(CH,),	d i bromo hidreto	50
15	CH,	H	OCH,	H	H	Br	(CH,),	diclorohidreto	12
16	H	H	OCH,	H	H	Br	(CH,),	diclorohidreto	3,7
17	CH,	H	CH,	H	H	Br	(CH2)2	d ic1orohidreto	17
13	CH,	H	SCH,	H	H	H	(CH,),	d imaleato	40
19	H	CH,	OCH,	H	H	Br	(CH,),	d ic lorohidreto	70
20	CH,	H	OCH,	H	H	F	(CH,),	d imalea to	60
21	CH,	H	OCH,	H	H	Cl	(CH,),	d ic 1 o ro h i d re to	16
22	CH,	H	OCH,	H	H	I	(CH,),	dic1o ro hidreto	**0 T
—\~T	CH,	H	OCH,	H	H	CHO	(CH,),	d i c1o ro h i d reto	10
24	CH-,	H	OCH,	H	H	CM	(CH,),	diclorohidreto	12

Quadre? I (continuação?

Lufl) |3ij3— t Cl· d O Exemplo

F orma

Γ’¹ (nM)

Número R	R.	EU	FU	EU	R	χ	Ha 1ina 5FIT
		—i-			—4		—	......	-——
nc	H	H	H	H	Cl	H	(>-	d i -1 o ro h i d re t o	1 (?(?
							CH2 2
26	H	H	H	H	Br	H	(CH?)?	d i o 1 o roh i d re to	350
27	H	H	H	H	F	H	(CH-,)--	diclorohidreto	340
29	H	H	H	H	CH_	H	(CH-,)-,	d ic 1 o ro h id re to	210
29	H	H	H	H	□CH-	H	(CH-,)-,	diclorohidreto	750
30	H	H	H	Cl	Cl	H	(CH-,)-,	diclorohidreto	115
31	CH	H	H	H	Br	H	(CH-,)-,	diclorohidreto	tx -n {-> Jxjj
7Ό	CH.	,, H	H	H	Cl	H	(CH-.)-,	diclorohidreto	450
	H	CH-,	H	H	Cl	H	(CH-,)-,	diclorohidreto	12
		(Racemato)
33a	H	CH-,	H	H	Cl	H	(CH?>7	diclorohidreto	94
		(+enantióme	TO )
33 b	H	CH,,	H	H	Cl	H	(CH-.)-,	diclorohidreto	(3,2
		(-ena	ntióme	1 Γϋ )
34	H	CH„	H	H	H	H	<ch?>?	diclorohidreto	59
33	CH,	., CH-	H	H	H	H	(CH-,)-	diclorohidreto	490
·_·3	H	H	H	H	Cl	H	(ch7>7	diclorohidreto	240
3-7	H	H	H	H	OH	H	(CH-,)	dibi-omohidretol	- QiQQ
33	CH.	„ H	DCH-	H	H CF	LU	(CH-,)-,	d ima 1eato	23
						-·-	X-
	CH.		H	H 3	;ch„	H	(CHoU	d ic1orohidreto	434
40	H	CH-,	H	H	Br	H	(CH2>2	dic1orohidreto	34
		Os c	ompostos	deste	invento sê	(o de preferência	formu1
dos a	π tes	da	admini	str	ação.	As	sim, u	ιma ou tra aprese	n tação

presente invento consiste numa formu 1acão farmacêutica compreendendo um composto do invento e um veículo, diluente excipiente faraiacêuticaments aceitável para esse fim.

As presentes formulaçSes farmacêuticas são preparadas por processos conhecidos utilizando ingredientes bem conhecidos e rápidamerite disponíveis. Ao produzir as composições do presente invento, o ingrediente activo será habituaimente misturado com um veículo, ou diluido por meio de um veículo, ou. incluído num veículo gue se pode apresentar sob a forma uma cápsula.

saquinho, papel ou outro recipiente. Quando o veículo serve de diluente, ele pode ser um material sólido, semí-sólido ou líquido que serve de veículo, excipiente ou meio para o ingrediente activo. Assim, as composições podem apresentar-se sob a forma de comprimidos, pílulas, pós, pastilhas, saquinhos, hóstias, elixires, suspensóes, emulsões, soluções, xaropes, aerosoisísob a forma de um sólido ou num meio líquido), unguentos contendo por exemplo, até 10% em peso do composto activo, cápsulas de gelatina mole e dura, supositórios, soluçSes injectáveis estéreis, pós embalados estéreia, etc.

iExemplos de veículos, excipientes e diluentes apropriados são lactose, dextrose, sucrose, sorbitol, manitol, amidos, goma acácia, fosfato de cálcio, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de cálcio, celulose microcristalina, ρο1ivini1pirro1 idona„ celulose, xarope de água, celulose metílica, hidroxibenzoatos de metilo,hidroxibenzoatos de propilo, talco, estearato de magnésio, e óleo mineral. As formulaçSes podem incluir adicionalmente agentes de 1ubrificação, agentes de humid i f icação , agentes de emulsif.icação, agentes de suspensão, agentes de preservação, agentes edulcorantes, agentes de aromatização, etc. As composições do invento podem ser formuladas de modo a proporcionarem uma libertação rápida, constante ou retardada do ingrediente activo loente utili

- 7 8 sem :on nécíu o» nesta técnica

A S u O ÍTi p u S1 Ç i

S-ão de p?

eT er si:

formuladas sob a forma de unidade de dosaqem, contendo qeralmente cada dosaqeni de cerca de 0,1 cerca de mg, e de preferencia ds cerca de 1 cerca de 250 mg, do ingrediente activo. A expressão forma cl de unidade de dosagem refere-se a unidades fisicamente discretas apropriadas como dosagens unitárias para, seres humanos e outros mamíferos, contendo cada unidade uma quantidade pré-determinada do material activo calculada a fim de produzir o desejado efeito terapêutico, em associação com um veículo farmacêutico apropriado .

Os exemplos de formulação gue se seguem são apenas ilustrativos e não pretendem limitar de qualquer modo o âmbito do invento.

Formulação 1

São preparadas cápsulas de gelatina dura usando os ingrediente que se sequem:

Quantidade _£.mg / c_áp su.l _a_l diclorohidreto dihidrato de cis—1—meti 1 —2-piperazinil—6-c 1oro—

1,2,3,4-tetrahidronaf ta 1eno 250 a rn i do, s e c o 2 0 0 estearato de magnésio _t_õ

460 mg atrás referidos são misturados e gelatina dura sítí ousntidsdss ds 460

Us ingredientes introduzidas em cáosuias d

Formulação 2 é preparado um comprimido seguem:

d ic 1 orohid reto de c is-1-meti 1--2-p.i. peraz in i 1-1 ,2,3,4tetrahid ronafta1eno celulose, microcristalina dióxido de silício, fumado ácido esteárico

Total usando os ingredientes que se

Quantidade (mg/comprimido)

250

400 _5

665 mg □s componentes são misturados e prensados para formar comprimidos pesando 665 mq.

Formulação 3 dic lorohidreto de 2-pi peraz in i. 1 -6-c loro1,2,3,4-tetrahid ronafta Ieno 0,25 etanol 29,75

Propulsor 22 (c1orodif1uorometano)

100,00

□ composto activo é mist adicionada a uma porção ds propul transferida para um dispositivo requerida é então introduzida num diluida com o restante propulsor então adaptadas ao recipiente.

urado com etanol e a mistura é sor 22, arrefecida até —302C e para enchimento. A quantidade recipiente de aço inoxidável e As unidades valvulares são

Formulação 4

Comprimidos, contendo cada um deles 60 mq de ingrediente activo, são produzidos do modo que se segue:

dimaleato de 2-(N-meti1piperazini1)-8-c1oro1,2,3,4-tetrahidronaftaleno amido celulose microcristalina polivinilpirrolidona (como uma solução a 107. em égua) amido carboximetí1ico de sódio estearato de magnésio ta Ico

Total mg 45 mq 35 mg mg 4,5 mg 0.5 mg 1 mg

150 mg ingrediente activo, amido e celulose são feitos passar através de um crivo dos E.U.A. de malha No. 45 e misturados CDmpletamente. A solução aquosa contendo polivini1pirrolidona é misturada com o pó resultante, e a através de um crivo dc assim produzidos são secos a 50SC e crivo doe; E.U.A. de malha NO. 18. sódio, o estearato de magnésio e o passar através de um crivo dos E.U.A.

mistura é então feita passar malha No. 14. Os grânulos feitos passar através de um 0 amado carboximetí1ico de talco, préviamente feitos de malha No. 60, são então

adicionados aos grânulos os quais numa máquina para fazer comprimidí , após mistura, são prensados s pesando cada um deles 150 mg.

Formulação 5

Cápsulas, contendo cada uma delas 80 mg do ingrediente activo, são produzidas do modo que se seque:

diclorohidreto de 2-piperazini1-5-bromo-B-

me to;;i-l ,2,3,4-tetrahidronaftaleno	30	mg
amido	59	mg
celulose microcristalina	59	mg
estearato de magnésio	2	mq
	200	mg

ingrediente activo, celulose, amido, e estearato de magnésio são misturados, feitos passar através de um crivo dos E.U.A. de malha No. 45, e introduzidos em capsulas de gelatina dura em quantidades de 200 mg.

Formulação 6

Supositórios, contendo cada um deles 225 mg de ingrediente activo, são produzidos do modo que se segue:

diclorohidreto hidrato de

2-(N—meti 1piperazini1)-5-formi1-8-metoxi

2,3,4-tstrahidronaf ta 1 eno qiiceridos de ácido gordo saturado Total

225 mg

2.i_2.⁽2.2..JS£L 2,225 mg

O ingrediente activa é feito passar através de um crivo dos E.U.A. de malha No. 60 e é suspenso nos glicéridos de ácido gordo saturado préviamente fundidos usando o mínimo de calor necessário. A mistura é então vertida num molde para supositório com uma capacidade nominal de 2 g e é deixada arrefecer.

Formulação 7

Suspensões, contenda cada uma delas 50 mg de ingrediente activo por dose de 5 ml, são produzidas do modo que se segue:

diclorohidreto de

2- ( N-meti 1 piperaz ini 1 ) -5~c iano-S-metox i1,2,3,4-tetrahidronaftaleno celulose carboximeti1ica de sódio xarope solução de ácido benzoico aroma c ô r água purificada até um total de mg 50 mg

1,25 ml 0,10 ml

q. b.

q . t<.

in 1 ingrediente activo é feito passar através de um crivo dos E.U.A. de malha No. 45 e é misturado com a celulose carboximetílica de sódio e xarope a fim de formar uma pasta macia. A solução de ácido benzoico, o aroma e a cSr são diluídos com uma porção da água e são adicionados, com agitação. Adiciona—se então uma porção suficiente de água a fim de produzir o volu.me requeri-

Formulação 3

Uma formuiaçã que se seque:

intravenosai pcdí ser preparada do modo diolorohidreto de 2-(N-meti1piperazini1>-8metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno solução salina isotónica

A solução dos ingredientes atrás administradai intravenosamente numa taxa de indivíduo sofrendo de depressão.

100 mg 1.000 m1 referidos é çeralmente 1 ml por minuto a um

- Processo •a a preparação Pe um composto com a

Rei vi ndicaçSes fórmula

(I) em que R é hidrogénio ou metilo; R é hidrogénio ou metilo; X -CH^CH^,- ou -CH_oCH₇CH_o·-;

R_o é seleccionado ds hidrogénio, halo, e hidroxi;

R-, é seleccionado de entre o grupo que consiste em _Cl-c.

entre o grupo que consiste em alco::i, C^-C-, tioalquilo, C^-C^ alquilo.

hidrogénio e halo;

F/ é se hidrogénio, halo, C

R é seleccionado de entri grupo que c onsisti ?m

1-C3 alquilo, C -U_. alcoxi, 0,-0-, tioalquilo.

e hidroxi;

R,_ é seleccionado de entre o qrupo que consiste em hidrogénio, halo, C,-C„ alquilo, C,-C_ alcoxi, C,-C_ acilo, C -C._T . i .· 1 acilo substituído por fluoro, C^-C_. alquilo substituído por fluoro, ciano, carboxamido, carboxilo, e C^-C_. hi dr oxi a 1 qu i 1 o ;

todos	sujeitos á.	s seguintes; condições:
(a) se	Rj é meti	lo, ambos R.^ e R^ podem
(b) se	F: é h idr	ogér. io, um de entre R„ e
n i o e	o outro é	diferente de hidrogénio;
í r 1 p ' · 1 'cr	pode ser	diferente de hidrogénio

R_, é diferente de hidrogénio; e hid roqédiferente de hidrogénio;

Claims (3)

1. á c i d o f a r ntac ê u t i o a mente

   Cd) R pode e

   /eis, ser halo apenas quando R, de seus sais de adição caracterizado por comprsend

   A) a alquilação redutora de um composto com a fórmula:

   (II) em que R , R^, R_,, , e R,_ são tal como foram definidos na reivindicação 1; ou

   B) a substituição de um grupo bromo de um composto com a fórmula:

   (III) em que um ou mais de entre R,
2. 2a e R_ é bromo. 5 a

   22. - Processa de acordo com a reivindicação 1, caracpor compreender a reacção de um composto com a Fórmula teriçado (II) com um composto com a fórmula em que R é hidrogénio ou metilo te.

   e a redução do produto resuitan32. - Processo de acordD com a reivindicação 1 du 2, caracterizado por Rj- ser seleccionado de entre o grupo que consiste em hidrogénio, halo, C^-C. alquilo, C^-C_. alcoxi, C^-C, acilo, C_?-C, acilo substituido por fluoro, C^-C_ alquilo substituido por fluoro, e ciano.

   42·. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado por R_o ser seleccionado de entre o grupo seleccionado de entre o grupo que consiste em halo, C^-C.

   alcoxi, C^-C-, tioalquilo, C₁ -C_. alquilo, e hidroxi. 52. — Prorpssp dí·-* acordo com q u a. 1 q u e r u m a das r e i v i n d i - cações 1 a 4, caracteriza d o por X ser . óâ. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindi- caçoes 1 a 5, carac ter içado por R, 1 ser hidroqénio. 72. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindi- í. <?. Ç o£? 5 1 £( u i, caracterizado po r R ser metilo.
3. 3*.

   cações 1 a 7, <?*.

   cações 1 a 7,

   10* dicaçSes 1 a

   1 1* dicaçSes 1 a

   12* dicaçSes 1 a 1

   1 Sâdic açSes 1 a I nio.

   14* dicaçSes 1 a :

   15*.

   dicaçSes 1 a :

   léã, cação 1 ou 2, grupo que con; tioalquilo, e

   17* caracterizado

   - Processa Oe acordo com qualquer uma das reivindicaracterizado por R^, ser C -C-. alcoxi ou halo.

   - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicarão terizado por R^, ser halo.

   . - Processo de acordo com qualquer uma das reivin<, caracterizado por R_o ser cloro.

   . - Processo de acordo com qualquer uma das reivin⁷, caracterizado por ser C^-C-, alcoxi.

   . - Processo de acorda com qualquer uma das reivin⁷, caracterizado por R^, ser metoxi.

   . - Processo de acordo com qualquer uma das reivin— Í2, caracterizado por ser diferente de hidrogé. - Processo de acordo com qualquer uma das reivin.2, caracterizado por R ser halo.

   . — Processo de acordo com qualquer uma das reivin— .2, caracterizado por R,_ ser bromo.

   - Processo tal como foi reivindicado na reivindicaracterizado por R ser seleccionado de entre o ;iste em halo, C -i2_. alquilo, C^-C_ alcoxi, hidroxi.

   , - Processo de acordo com a reivindicação ló, por X ser -CH^CH^.

   181. ~ Processo de acordo com a reivindicação 16 ou. 17 caracterizado por R ser metilo.

   191. - Processo de acordo com qualquer uma das reivin dicaçSes 16 a 18, caracterizado por R ser hidrogénio.

   201. - Processo de acordo com qualquer uma das reivin dicaçSes 16 a 19, caracterizado por R^ ser halo.

   211. - Processo de acordo com qualquer uma das reivin dicaçSes 16 a 20, caracterizado por R^ ser cloro.

   221. - Processo de acordo com qualquer uma das reivin dicaçSes 16 a 21, caracterizado por R_, ser hidrogénio.

   Lisboa, 16 de Maio de 1989

   Agente Oficial da Prepriedado Industrial RUA ViCTOrl COFICON, 10-A. 1? 1200 LISBOA