HU208818B - Process for producing 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-derivatives substituted in the ring - Google Patents

Process for producing 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-derivatives substituted in the ring Download PDF

Info

Publication number
HU208818B
HU208818B HU892512A HU251289A HU208818B HU 208818 B HU208818 B HU 208818B HU 892512 A HU892512 A HU 892512A HU 251289 A HU251289 A HU 251289A HU 208818 B HU208818 B HU 208818B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
preparation
formula
compound
hydrogen
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
HU892512A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT50799A (en
Inventor
James Arthur Nixon
Richard Paul Pioch
John Mehnert Schaus
Robert Daniel Titus
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli
Publication of HUT50799A publication Critical patent/HUT50799A/hu
Publication of HU208818B publication Critical patent/HU208818B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/04—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/08—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/02—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements
    • C07D295/027—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring
    • C07D295/033—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring with the ring nitrogen atoms directly attached to carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C07D295/073—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D295/112—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás a gyűrűben helyettesített 2-amino-l,2,3,4-tetrahidronaftalin-származékok előállítására.
Az elmúlt évtizedben felismerték és vizsgálták a monoamin-felvétel és számos betegség és elváltozás összefüggését. A fluoxetin - dl-N-etil-3-fenil-3-(4-trifluor-metil-fenoxi)-propán-amin - hidrokloridja pl. a szerotonin (5-hidroxi-triptamin) újrafelvételének szelektív inhibitora. Ez felhasználható a depresszió és esetleg étkezési rendellenességek, az alkoholizmus és más rendellenességek kezelésére.
Hasonlóképpen a tomoxetin-hidroklorid - (-)-Nmetil-3-fenil-3-(2-metil-fenoxi)-propánamin-hidroklorid - a norepinefrin-felvétel szelektív inhibitora, amelynek antidepresszáns aktivitását a klinikumban vizsgálják.
Az említett vegyületek azok közé az anyagok közé tartoznak, amelyeket nagy számban ismertet a 4018895; 4194009 és a 4314081 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás mint a különböző fiziológiailag aktív monoaminok - ideértve a szerotonint, norepinfrint és a dopamint - felvételének hatásos blokkolóit.
A találmány tárgya eljárás új, a gyűrűben helyettesített 2-piperazinil- vagy 2-homo-piperazinil-l,2,3,4tetrahidro-naftalinek előállítására, amelyek a szerotonin-újrafelvétel szelektív inhibitorai, és amelyeknek nincs közvetlen hatása a neuronális receptorokra. Várható ezért, hogy ezek a vegyületek kevesebb mellékhatást indukálnak, mivel nem blokkolják hatásosan a monoamin receptorokat vagy nem gátolják más monoaminok újrafelvételét.
Közelebbről a találmány tárgya eljárás (I) általános képletű vegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóik előállítására - e képletben R jelentése hidrogénatom vagy metil-csoport,
Rí jelentése hidrogénatom vagy metil-csoport,
X jelentése -(CH2)2- vagy -(CH2)3-csoport,
R2 jelentése hidrogén-, halogénatom, 1-3 szénatomos alkoxi-, 1-3 szénatomos tioalkil-, 1-3 szénatomos alkil- vagy hidroxil-csoport,
R3 jelentése hidrogén- vagy halogénatom,
R4 jelentése hidrogén-, halogénatom, 1-3 szénatomos alkil-, 1-3 szénatomos alkoxi-, 1-3 szénatomos tioalkil- vagy hidroxilcsoport,
R5 jelentése hidrogén-, halogénatom, 1-3 szénatomos alkil-, 1-3 szénatomos alkoxi-, 1-3 szénatomos alkanoil-, trifluor-metil-, difluor-(l—3 szénatomos)alkil- vagy ciano-csoport, a következő kikötésekkel:
(a) ha Rj jelentése metil-csoport, R2 és R4 egyaránt hidrogénatom lehet;
(b) ha Rt jelentése hidrogénatom, R2 és R4 közül az egyik jelentése hidrogénatom és a másik jelentése hidrogénatomtól különböző;
(c) R5 csak akkor lehet hidrogénatomtól eltérő, ha R2 jelentése hidrogénatomtól eltérő és (d) R3 csak akkor jelenthet halogénatomot, ha R4 jelentése hidrogénatomtól eltérő;
vagy ennek egy, gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sója.
A találmány szerinti vegyületek alkalmasak a szerotonin újrafelvétel szelektív gátlására. Közelebbről: a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek alkalmazhatók olyan különböző betegségek kezelésére irányuló eljárásokban amelyek emlősökben a szerotonin csökkent neuro-transzmissziójával függnek össze. Ezek közé tartoznak az étkezéssel összefüggő betegségek (ideértve az elhízást, az anorexia nervosa-t és a falánkságot), a depresszió, alkoholizmus, fájdalom, emlékezetvesztés, szorongás, dohányzás, II. típusú diabetes, mániás-kényszeres viselkedés stb. Mindezen eljárások keretében olyan (I) általános képletű vegyületeket és ezek gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sói alkalmazhatók, amelyekben a helyettesítők jelentése és a kikötések a gyógyszerkészítmény hatóanyagára vonatkozóan az előbbiekben megadottakkal azonosak.
Az (I) általános képletben az „1-3 szénatomos alkil” kifejezés 1-3 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó alkilláncot jelent. Ilyen 1-3 szénatomos alkil-csoport a metil-, etil-, n-propil- és az izopropil-csoport.
Az „1-3 szénatomos alkoxi” kifejezés a metoxi-, etoxi-, n-propoxi- és az izopropoxi-csoportra vonatkozik.
A „halogénatom” kifejezés fluor-, klór-, bróm vagy jódatomot jelent.
Az „1-3 szénatomos alkanoil” kifejezés a formil-, acetil- és a propionil-csoportra vonatkozik.
Bár valamennyi, a találmány szerinti eljárással előállított vegyület felhasználható olyan különböző betegségek kezelésére, amelyek emlősökben a szerotonin csökkent neurotranszmissziójával függnek össze (mimellett alkalmazhatók az ilyen vegyületekhez vezető köztitermékek is), egyes vegyületek kitüntetettek. így X jelentése előnyösen -(CH2)2- csoport. Másrészt, ha R4 jelentése hidrogénatomtól eltérő, Rj jelentése előnyösen metil-csoport, és ha R2 jelentése hidrogénatomtól eltérő, Rj jelentése előnyösen hidrogénatom.
Ha R2 jelentése hidrogénatomtól eltérő, ez előnyösen alkoxicsoport vagy halogénatom, és előnyösebben metoxicsoport vagy klóratom. R2 jelentése, ha hidrogénatomtól eltérő, legelőnyösebben metoxicsoport. Ha R2 jelentése hidrogénatomtól eltérő, ugyancsak előnyben részesítjük, ha R5 jelentése hidrogénatomtól szintén eltérő. Közelebbről: ha R5 jelentése halogénatomtól eltérő, ez előnyösen halogénatom, és legelőnyösebben brómatom.
Ha R4 jelentése halogénatomtól különböző, ez előnyösen halogénatom, és legelőnyösebben klóratom.
A találmány szerinti vegyületek egy aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak, amelyet az (IA) általános képletben csillaggal jelölünk.
Ennek következtében mindegyik vegyület egyedi d- és 1-sztereoizomerként vagy az ilyen izomerek racém keveréke alakjában fordul elő. A találmány szerinti vegyületek közé tartoznak tehát nemcsak a dl-racemátok, hanem az ezeket alkotó optikailag aktív d- és 1-izomerek is.
Ezenkívül, ha R) jelentése metil-csoport, az R! helyettesítőn jelen van egy második aszimmetrikus szénatom és az egy további sztereoizomer-csoport keletkezéséhez vezet.
HU 208 818 Β
Mint az előbbiekben említettük, a találmány kiterjed az előbbi képlet által meghatározott vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóira is. Mivel a találmány szerinti vegyületek aminok, bázisos jellegűek és ennek megfelelően számos szervetlen és szerves 5 savval reagálnak, gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sók keletkezése közben. Mivel a találmány szerinti vegyületek - szabad aminok - szobahőmérsékleten jellegzetesen olajok, előnyösen úgy járhatunk el, hogy a szabad aminokat megfelelő, gyógyászati szempontból elfő- 10 gadható savaddíciós sóikká alakítjuk a kezelhetőség egyszerűsítésére és a bevitel megkönnyítésére. A sók ugyanis szobahőmérsékleten rendszerint szilárd vegyületek.
Ilyen sók képzésére általában szervetlen savakat amilyen a sósav, hidrogénbromid, hidrogén jodid, kén- 15 sav, foszforsav stb. - és szerves savakat - amilyen a p-toluol-szulfonsav, metán-szulfonsav, oxálsav, pbróm-fenil-szulfonsav, szénsav, borostyánkősav, citromsav, benzoesav, ecetsav stb. - alkalmazunk.
A gyógyászati szempontból elfogadható sókra a kö- 20 vetkező példákat hozzuk fel; szulfát, piroszulfát, hidrogénszulfát, szulfit, hidrogénszulfit, foszfát, monohidrogénfoszfát, dihidrogénfoszfát, metafoszfát, pirofoszfát, klorid, bromid, jodid, acetát, propionát, dekánsav-só, kaprilát, akrilát, formiát, izobutirát, kapronsav-só, hep- 25 tánsav-só, propiolát, oxalát, malonát, szukcinát, parafasav-só, szebacát, fumarát, maleát, butin-l,4-disav-só, hexin-l,6-disav-só, benzoát, klór-benzoát, metil-benzoát, dinitro-benzoát, hidroxi-benzoát, metoxi-benzoát, ftalát, szulfonát, xilol-szulfonát, fenilacetát, fenil-propionát, fe- 30 nil-butirát, citrát, laktát, β-hidroxi-butirát, glikokollát, tartarát, metán-szulfonát, propán-szulfonát, naftalin-1szulfonát, naftalin-2-szulfonát, mandulasav-só stb.
A szervetlen savakkal képezett, gyógyászati szempontból elfogadható sók közül kitüntetett a klorid és a 35 bromid, míg a szerves savakkal képezett sók közül a mandulasav-só.
Egyes ilyen sók ezenkívül vízzel vagy szerves oldószerekkel, pl. az etanollal szolvátokat képezhetnek.
Az ilyen szolvátokat mint találmány szerinti vegyülete- 40 két ugyancsak az oltalmi körbe tartozónak tekintjük.
A következő vegyületeket a találmány oltalmi körébe tartozó vegyületek további szemléltetése érdekében soroljuk fel:
l-metil-2-piperazinil-8-etoxi-l,2,3,4-tetrahidro-naftalin,
-metil-2-pirerazinil-6-etil-l ,2,3,4-tetrahidro-naftalin, l-metil-2-(N-metil-piperazinil)-6-etoxi-l,2,3,4tetrahidro-naftalin,
1- metil-2-homopiperazinil-6-metil-tio-1,2,3,4-tetrahidro-naftalin,
-metil-2-piperazinil-6-n-propil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalin,
2- (N-metil-piperazinil)-8-etil-l,2,3,4-tetrahidro-naftalin, 2-piperazinil-8-metil-tio-l,2,3,4-tetrahidro-naftalin, 2-homopiperazinil-8-etiI-tio-1,2,3,4-tetrahidro-naftalin,
2-piperazinil-5-trifluor-metil-8-jód-1,2,3,4-tetrahidronaftalin,
2-(N-metil-piperazinil)-5-acetil-8-klór-l, 2,3,4tetrahidro-naftalin,
2-(N-metil-piperazinil)-8-n-propil-1,2,3,4-tetrahidronaftalin,
2-piperazinil-6-etil-tio-l ,2,3,4-tetrahidro-naftalin, 2-(N-metil-piperazinil)-6-izopropil-l,2,3,4-tetrahidronaftalin és hasonlók.
A találmány szerinti vegyületek a szakember számára ismert eljárásokkal állíthatók elő. A vegyületeket előnyösen a kiválasztott tetralonok előállítása keretében szintetizáljuk. A teralont ezután reduktív aminálásnak vetjük alá piperazinnal, N-metil-piperazinnal vagy a megfelelő homopiperazinnal a meghatározott, találmány szerinti vegyület előállítására. A találmány szerinti más vegyületek a reduktív aminálás lépését követően a gyűrű helyettesítőinek módosításával állíthatók elő.
Ezek a reakciók a következő sémákkal illusztrálhatok:
A. A tetralonok szintézise: 1. reakcióvázlat
B. reduktív aminálás: 2. reakcióvázlat
PIP = a nem-helyettesített vagy helyettesített piperazinil- vagy homopiperazinil-maradék
C. Az aromás gyűrű helyettesítőinek módosítása
1. Brómozás: 3. reakcióvázlat
R2a = halogénatom, 1-3 szénatomos alkoxi-, 13 szénatomos tio-alkil-, 1-3 szénatomos alkilcsoport
2. A gyűrűben levő bróm helyettesítő eltávolítása a lítiummal való kezeléssel: 4. reakcióvázlat b 5-Ciano-vegyületek: 5. reakcióvázlat
A bróm helye Reagens Termék Korlátozások
(i) R2a (AlkS)2 R2b = -SAlk R5a, Rsb = H, alkoxi
(2) R4a (AlkS)2 R4I3= “SAIk -
(3) R5a R5b = R2a> R2b =
FOC1O2 F alkoxi, tioalkil, alkil
NCS Cl alkoxi, tioalkil, alkil
h 1 alkoxi, tioalkil, alkil
C|-C3 acil-NMe2 C|-C3 acil alkoxi, tioalkil, alkil
(CrC3 acil)2O C,-C3 acil alkoxi, tioalkil, alkil
F-(C,-C3 acil)2O F-(C|-C3 acil) alkoxi, tioalkil, alkil
TMSNCO -conh2 alkoxi, tioalkil, alkil,
CO2 -COOH alkoxi, tioalkil, alkil
HU 208 818 Β
3. 5-(fluorral helyettesített alkil)-vegyiiletek:
6. reakcióvázlat (DAST = dietil-amino-kén-trifluorid)
R2a = halogénatom, alkoxi-, tioalkil- vagy alkilcsoport R5a R.Sb
-ch2oh -ch2f
-CHO -CHF2
-COOH -CF3
4. A 6. vagy 8. helyzetben hidroxil-csoportot tartalmazó vegyületek képzése: 7. reakcióvázlat
Mint az előbbiekben bemutattuk, a tetralonok jelentik azokat a közti termékeket, amelyek a piperazinnal vagy a homopiperazin vegyülettel végzett reduktív aminálás után a találmány szerinti vegyületeket vagy azokat a vegyületeket eredményezik, amelyek a találmány szerinti vegyületeknek megfelelő magszerkezettel rendelkeznek.
A tetralonok számos ismert eljárással előállíthatók. Előállíthatók pl. oly módon, hogy egy, a gyűrűben megfelelően helyettesített fenil-acetil-kloridot etilénnel, alumíniumklorid jelenlétében Friedel-Crafts reakcióba viszünk.
Egy 1,7-dialkoxi-naftalin nátriummal a megfelelő mono-alkoxi-tetralonná redukálható.
Egy másik, meghatározott tetralonok előállítására alkalmas módszer esetében a köztitermék az 1,4-diaIkoxi-naftalin. A naftalint nátriummal 1,4-dihidro-naftalinná redukáljuk, és ezt m-klór-perbenzoesavval a megfelelő epoxiddá oxidáljuk. Az epoxidot lítium-alumínium-hidriddel (LAH) redukáljuk, és a kapott alkoholt piridínium-klór-kromát alkalmazásával a keresett termékké oxidáljuk.
Ha a találmány szerinti vegyületekben R, jelentése metil-csoport, a metil-csoporttal helyettesített tetralon a megfelelő nem helyettesített tetralonból állítható elő. A tetralont először pirrolidinnel reagáltatjuk a megfelelő l,2-dihidro-3-pirrolidinil-naftalin keletkezése közben. Az utóbbiból metiljodiddal való kezeléssel és savas hidrolízissel a keresett l-metil-2-tetralont kapjuk.
A már kialakult tetralon váz egyszerű reduktív aminálással - nem helyettesített vagy helyettesített piperazin vagy homopiperazin felhasználásával (PIP) - egy, a találmány szerinti vegyületté alakítható át vagy köztitermékként alkalmazható egy, a találmány szerinti vegyület előállításához. A tetralont először a PIP-pel reagáltatjuk a megfelelő enamin előállítására, majd az enainint nátrium-bórhidriddel a tetrahidro-naftalinná redukáljuk.
Más, találmány szerinti vegyületek oly módon állíthatók elő, hogy a tetrahidro-naftalin maradékba először beviszünk egy gyűrű-helyettesítőt, majd ezt helyettesítjük. Egy olyan, a találmány szerinti vegyület, amely a 8. helyzetben egy helyettesítőt tartalmaz, N-bróm-szukcinimiddel kezelhető a megfelelő 5bróm-vegyület, azaz egy találmány szerinti vegyület előállítására.
Egy tetrahidro-naftalin, amely az 5., 6. vagy 8. helyzetben bróm-helyettesítőt tartalmaz, felhasználható más, találmány szerinti vegyületek előállítására oly módon, hogy n-butil-lítiummal egy lítium-beviteli reakcióban lítium-tartalmú köztiterméket állítunk elő. A reakcióképes lítium-köztitermék számos elektrofil reagens valamelyikével kezelhető, a találmány szerinti vegyületek előállítására.
így egy dialkil-diszulfiddal végzett kezeléssel egy alkil-tio-helyettesítő; FOClO2-vel egy fluor-helyettesítő; N-klór-szukcinimiddel egy klór-helyettesítő; jóddal egy jód-helyettesítő; egy Ν,Ν-dimetil-savamiddal vagy savanhidriddel egy acil-helyettesítő; egy fluorral helyettesített savanhidriddel egy fluorral helyettesített acil-helyettesítő; trimetil-szilil-izocianáttal egy karboxamid helyettesítő és széndioxiddal egy karboxilhelyettesítő állítható elő.
Az 5-bróm-tetrahidro-naftalin réz(I)cianiddal magasabb hőmérsékleten végzett kezeléssel a megfelelő ciano-vegyiiletté alakítható át.
Azok a találmány szerinti vegyületek, amelyekben az 5. helyzetű helyettesítő egy trifluormetil- vagy difluor-alkil-csoport, úgy állíthatók elő, hogy a megfelelő alkoholt, aldehidet vagy karbonsavat dietilamino-kéntrifluoriddal (DAST) kezeljük.
Azokat a találmány szerinti vegyületeket, amelyekben a gyűrű-helyettesítő hidroxil-csoport, a megfelelő alkoxi-vegyületekből állíthatjuk elő 48%-os hidrogénbromiddal vagy trimetil-szilil-jodiddal végzett kezeléssel.
A találmány szerinti racemátokat alkotó optikailag aktív izomereket ugyancsak a találmány oltalmi körébe tartozónak tekintjük. Az ilyen optikailag aktív izomerek a megfelelő, optikailag aktív prekurzorokból állíthatók elő az előbbiekben leírt eljárásokkal, vagy a racém keverékek rezolválásával juthatunk ezekhez. Ez a rezolválás egy rezolválószer jelenlétében végezhető el, kromatografálással vagy ismételt kristályosítással. Különösen hasznos rezolválószer a d- és az 1-borkősav, a d- és az 1-di-toluil-borkősav és hasonló savak.
A találmány szerinti vegyületek előállításában kiindulási anyagként alkalmazott vegyületek jól ismertek, és a szokásos eljárásokkal, amelyeket a szakember általában alkalmaz, könnyen előállíthatók.
A találmány szerinti, gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sókat rendszerint úgy állítjuk elő, hogy a találmány szerinti 1,2,3,4-tetrahidro-naftalineket ekvimoláris vagy fölös mennyiségben vett mennyiségű savval reagáltatjuk. A reagenseket rendszerint egy közös oldószerben, pl. dietil-éterben vagy benzolban hozzuk össze. A só általában kb. 1 óra 10 nap közötti időtartamon belül kicsapódik az oldatból és szűréssel elkülöníthető.
A következő példák tovább szemléltetik a találmány szerinti vegyületeket és az előállításukra irányuló módszereket. A példák közreadásával nem áll szándékunkban a találmány szerinti oltalmi körnek bármilyen vonatkozásban való korlátozása, és a példák nem foghatók fel ekként.
Hacsak másként nem jegyezzük meg, a következő példákban megjelenő NMR adatok a kérdéses vegyületekre mint szabad bázisokra vonatkoznak.
HU 208 818 Β
1. példa
A) 2-(metil-piperazinil)-8-metoxi-1,2,3,4-tetrah id ro-naftalin-dihidroklorid előállítása
A) 8-Metoxi-2-tetralon liter acetonhoz hozzáadunk 50,0 gramm (0,31 mól) 1,7-dihidroxi-naftalint. Az oldathoz ezután 95,0 gramm (0,69 mól) porított kálium-karbonátot és 65 ml (0,69 mól) dimetil-szulfátot adunk. Az elegyet visszafolyató hűtő alatt, nitrogén atmoszférában kb. 18 órán át kevertetjük. A keveréket ezután szobahőmérsékleten lehűlni hagyjuk és 2 liter víz hozzáadásával hígítjuk, majd metilénkloriddal extraháljuk. A szerves kivonatokat egyesítjük, egymás után vízzel és telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk barna olaj kiválása közben.
Az olajat vákuumban desztilláljuk; így 52,51 g (90,1%) 1,7-dimetoxi-naftalint kapunk világos narancssárga, átlátszó olaj alakjában. Fp.: 155-157 ’C (5,3 kPa, 4 Hgmm).
NMR (CDC13): 7,6-6,9 (m, 5H); 6,7-6,6 (d, J = 7,2,
IH); 3,88 (s, 3H); 3,84 (s, 3H).
Ezt a terméket (52,5 g: 0,279 mól) 450 ml etanolban oldjuk. Az oldathoz 54,4 g (2,37 mól) nátriumot adagolunk olyan sebességgel, hogy enyhe visszafolyatást tartsunk fenn. A keletkező hidrogén eltávolítására a keveréken nitrogént vezetünk át. A keveréket ezután visszafolyató hűtő alatt forraljuk, amíg a nátrium teljes mennyiségben fel nem használódik, majd szobahőmérsékletre hűtjük, 300 ml vízzel, majd 350 ml cc. HCl-lel hígítjuk és 30 percen át gőzfürdőn tartjuk. A keveréket vízzel hígítjuk, amíg a visszamaradt szilárd anyag teljesen fel nem oldódik, majd szobahőmérsékletre hűtjük és éterrel extraháljuk. A szerves kivonatokat egyesítjük, vízzel mossuk, majd telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk, sárga olaj kiválása mellett. Az olajat minimális mennyiségű éterben oldjuk és hozzáadjuk kb. 250 ml telített vizes nátrium-biszulfit oldathoz. A kétfázisú rendszert 18 órán át erőteljesen kevertetjük.
A kapott színtelen szuszpenziót szűrjük, az összegyűjtött szilárd anyagot éterrel mossuk és vákuumban szárítjuk. A szilárd anyagot ezután hozzáadjuk kb. 300 ml 50%-os vizes kálium-karbonát oldathoz. A rendszerhez étert adunk és az elegyet erőteljesen kevertetjük, amíg a szilárd anyag teljes mennyiségben fel nem oldódik. A kétfázisú keveréket ekkor szétválasztjuk és a vizes fázist éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres fázisokat egymás után vízzel és telített vizes nátrium-kloriddal mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. 32,8 g (67%) cím szerinti vegyületet kapunk színtelen kristályos anyag alakjában.
NMR (CDC13): 7,2-7,0 (t, J = 7,2, IH); 6,8-6,6 (t, J =
7,2, 2H); 3,76 (s, 3H); 4,38 (s, 2H); 3,14-2,92 (t, J = 7,2,2H); 2,62-2,46 (t, J = 7,2,2H).
B) 2-(N-metiI-piperazinil)-8-metoxi-l, 2,3,4tetrahidro-naftalin-dihidroklorid g (56,8 mmól), fenti módon előállított tetralont 200 ml toluolban oldunk. Az oldathoz ezután hozzáadunk 13,0 ml (0,117 mól) N-metil-piperazint, majd
25,1 g (0,13 mól) p-toluol-szulfonsavat. Az elegyet visszafolyató hűtő alatt forralva kevertetjük, a víz állandó eltávolítása mellett. 2 óra elteltével a keveréket szobahőmérsékletre hűtjük és az illékony anyagokat vákuumban eltávolítjuk. Vöröses-narancsszínű iszap alakjában 2-(N-metil-piperazinil)-8-metoxi-l,2-dihidro-naftalint kapunk.
Az iszapszerű anyagot 200 ml etanolban oldjuk. Az oldathoz hozzáadunk 30 ml ecetsavat, majd 10 g nátrium-bórhidridet. Az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 200 ml 10%-os HCl-lel hígítjuk, és további 1 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. A keveréket vízzel hígítjuk és éterrel extraháljuk. A vizes réteget ammónium-hidroxid hozzáadásával meglúgosítjuk és metilén-kloriddal extraháljuk. A metilén-kloridos kivonatokat egyesítjük, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk; így sárgásbarna-barna olajat kapunk. Ezt az olajat metilénkloridban oldjuk és szilikagél oszlopon gyorskromatografálásnak vetjük alá. Az oszlopot 3% MeOH-tartalmazó metilén-kloriddal extraháljuk, amelyhez nyomnyi mennyiségben NH4OH-t adtunk. Világos narancsszínű átlátszó olajat kapunk. Az olajat hexánnal dörzsöljük el. A kapott keveréket szűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk, 7,5 g világossárga szilárd anyagot kapunk, 1 g szilárd anyagot dihidrokloriddá alakítunk át és metanolból kristályosítjuk a sót. 1,10 g cím szerinti terméket kapunk színtelen kristályok alakjában; op.: 200 ’C fölött.
A C16H24N20x2HCl képletre számított: C 57,66, H 7,86, N8,40%;
talált: C 57,46, H 7,80, N8,31%.
NMR (CDClj): 7,12-6,88 (t, J = 7,2, IH); 6,76-6,48 (m, 2H); 3,76 (s, 3H); 3,20-2,36 (m, 12H); 2,31 (s,
3H); 2,22-1,92 (m, 2H); 1,8-1,2 (m, IH).
MS: 260 (25), 216 (8), 202 (9), 189 (17), 188 (11), 174 (10), 162 (32), 160 (39), 100 (92), 70 (62), 58 (100).
2. példa
A2-piperaziníl-8-metoxi-l,2,3,4-tetrahidro-naftalin-dihidroklorid előállítása
1,0 g (5,68 mmól), az 1. példa szerint előállított tetralont az 1. példában leírt eljárás szerint kezelünk, N-metil-piperazin helyett piperazint alkalmazva. 0,22 g sárga, viszkózus olajat kapunk. Ezt az olajat gáz alakú HCl-lel kezeljük; színtelen kristályok alakjában 0,13 g cím szerinti vegyületet kapunk.
A Cl5H22N20x2HCl képletre számított: C 56,43, H 7,58, N 8,77%;
talált: C 56,22, H7,51, N8,53%.
NMR (CDC13): 7,22-7,00 (t, J = 7,2, IH), 6,84-6,60 (m, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,28-2,56 (m, 12H), 2,45 (s,
IH), 2,36-2,00 (m, 2H), 1,96-1,40 (m, IH).
MS: 247 (23), 246 (100), 245 (8), 231 (5), 204 (65),
161(78).
3. példa
A) 2-piperaziniI-8-kIór-1,2,3,4-tetrahidro-naftalindimaleát előállítása A) 8-Klór-2-tetralon
HU 208 818 Β
30,0 g (0,176 mól) (2-klór-fenil)-ecetsav és 40 ml tionilklorid elegyét 18 órán át kevertetjük. Az illékony anyagokat ekkor vákuumban eltávolítjuk; így 32,76 g (99,0%) (2-klór-fenil)-acetil-kloridot kapunk átlátszó, halványsárga, alacsony viszkozitású olaj alakjában. NMR (CDC13): 7,5-7,1 (m, 4H), 4,2 (s, 2H).
46,5 g (0,348 mól) AlCl3-t 400 ml metilén-kloridban szuszpendálunk. A keveréket ezután -78 °C-ra hűtjük le és csepegtetve - 1 óra alatt - hozzáadunk egy előzetesen előállított oldatot, amely 100 ml metilénkloridban 32,76 g (0,174 mól) (2-klór-fenil)-acetil-kloridot tartalmaz. A szárazjég/aceton fürdőt ekkor jeges vízfürdővel váltjuk fel. A reakcióelegyen etilénkloridot buborékoltatunk át; ekkor a hőmérséklet 15 °C-ra emelkedik. Az etilén-klorid adagolást megszüntetjük és az elegyet kb. 5 ’C-on 4 órán át kevertetjük. Ezután az esetleg visszamaradt alumínium-komplexek elbontására jeget adunk a keverékhez. Az exoterm reakció befejeződése után a keverékhez 500 ml vizet adunk és a kevertetést erőteljesen folytatjuk, amíg a szilárd anyag teljesen feloldódik. A vizes és a szerves fázist elkülönítjük és a szerves fázist 3x400 ml 1 N HCl-lel, majd 2x400 ml 10%-os vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal mossuk. A szerves fázist nátriumszulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk; így halvány narancsszínű maradékot kapunk. A maradékot l: 1 hexán : éter elegyben oldjuk és szilikagél oszlopon gyorskromatográfiának vetjük alá. Az oszlopot 1 : 1 hexán : éter eleggyel eluáljuk. Világossárga maradékot kapunk, amelyet 4: 1 hexán : éter elegyből átkristályosítunk. 10,55 g (33,6%) cím szerinti vegyületet kapunk.
NMR (CDC13): 7,5-7,2 (m, 3H), 3,7 (s, 2H), 3,3-3,0 (t,
J = 7,2H), 2,8-2,4, (t, J = 7, 2H).
MS: 180 (60), 165 (9), 138 (100), 117 (52), 115 (50),
103 (48), 89 (20), 76 (25), 74 (18), 63 (30), 57 (9),
52(28),51 (20),42(6), 39 (32).
IR (nujol): 2950; 2927; 1708; 1464; 1450; 1169; 1141 cm-1.
B) A 2-piperazinil-8-klór-1,2,3,4-tetrahidro-naftalin-dimaleát előállítása
0,5 g (2,78 mmól), az előbbiek szerint előállított tetralonhoz piperazint adunk és a kapott terméket nátrium-bórhidriddel redukáljuk, az 1. példában leírt eljárás szerint. A terméket maleinsav val kezeljük. 0,12 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 180-181 ’C.
A C14H19N2Clx2C4H4O4 képletre számított: C 54,72, H 5,64, N 5,80%;
talált: C 54,81, H5.67, N5,89%.
NMR (CDC13): 7,4-6,8 (m, 3H), 3,3-2,6 (m, 15H),
2,55 (s, 1H).
MS: 252 (10), 250 (35), 210 (28), 208 (100), 167 (17),
165 (39), 129 (40), 54 (68).
4. példa
A2-(N-metil-piperazinil)-8-klór-l,2,3,4-tetrahidronaftalin-dimaleát előállítása A 3. példa szerinti eljárást alkalmazva 0,5 g (2,78 mmól) 8-klór-2-tetralonhoz N-metil-piperazint adunk és a kapott terméket nátrium-bórhidriddel redukáljuk.
A kapott terméket maleinsavval kezeljük; így 0,48 g cím szerinti vegyületet kapunk, színtelen kristályok alakjában. Op.: 199-201 °C.
A C15H21N2N2Clx2C4H4O4 képletre számított: C 55,59, H 5,88, N5,64%;
talált: C 55,81, H6,02, N5,59%;.
NMR (CDC13): 7,4-6,8 (m, 3H), 3,3-2,4 (m, 11H), 2,3 (s, 3H), 2,2-1,0 (m, 4H).
MS: 266 (18), 264 (52), 222 (5), 224 (12), 193 (32),
129 (30), 45 (100).
5. példa
A2-homopiperazinil-8-klór-l,2,3,4-tetrahidro-naftalin-dimaleát előállítása
A 3. példa szerinti eljárást alkalmazva 2,0 g (11,1 mmól) 8-klór-2-tetralont 2,2 g (22,2 mól) homopiperazinnal reagáltatunk és a kapott terméket nátrium-bórhidriddel redukáljuk. A redukált terméket maleinsavval kezeljük 0,13 g cím szerinti vegyület színtelen kristályok alakjában való előállítására. Op.: 146-148 ’C.
A C|5H2,N2Clx2C4H4O4 képletre számított: C 55,59, H 5,88, N 5,64%;
talált: C 55,89, H 6,02, N5,37%.
NMR (CDC13): 7,24-6,80 (m, 3H), 3,28-2,48 (m,
14H), 2,47 (s, 1H), 2,24-1,08 (m, 3H).
MS: 266 (17), 265 (12), 264 (49), 224 (5), 222 (20),
220 (15), 210 (18), 209 (21), 208 (55), 207 (48),
206 (16), 196 (19), 194 (22), 165 (48), 129 (24), 98 (42), 72 (75), 54 (100).
6. példa
A 2-(N-meti 1-piperazi ni 1) - 8-fi uor-1,2,3,4-tetrahidro-naftalin-dimaleát előállítása A) 8-Fluor-2-tetralon
35,9 g (0,233 mmól) (2-fluor-fenil)-ecetsavat 24 órán át szobahőmérsékleten 40 ml tionil-kloriddal kevertetünk. Az illékony anyagokat vákuumban eltávolítjuk; így sárga, alacsony viszkozitású folyadékot kapunk. A folyadékot vákuumban desztilláljuk; így 27,45 g (68,5%) (2-fluor-fenil)-acetil-kloridot kapunk színtelen folyadék /lakjában. Fp.: 85 ’C (5,3 kPa, 4 Hg mm).
NMR (CDC13): 7,6-6,9 (m, 4H), 4,3-4,1 (d, J = 4,2H).
42,5 g (0,32 mól) alumínium-kloridot 400 ml metilén-kloridban kevertetünk és a kapott oldatot -78 ’C-ra hűtjük le. Az oldathoz csepegtetve, 1 óra alatt hozzáadunk egy előzetesen elkészített oldatot, ameyl 27,45 g (0,16 mól) (2-fluor-fenil)-acetil-kloridot és 100 ml metilén-kloridot tartalmaz. A szárazjég/aceton fürdőt jeges vízfürdővel cseréljük fel és erőteljesen etilént buborékoltatunk a lombikba; eközben a hőmérséklet -50 ’C-ról +17 ’C-ra emelkedik. Az exoterm reakció befejeződése után az etilén adagolást megszüntetjük és a reakcióelegyet 2 órán át kb. 5 ’C-on kevertetjük, majd 2 órán át szobahőmérsékleten folytatjuk a kevertetést.
A reakcióelegyhez ezt követően óvatosan jeget adagolunk. A fellépő exoterm reakció lezajlása után a reakcióelegyet 500 ml hideg vízzel hígítjuk. A szerves és a vizes fázist elkülönítjük és a szerves fázist
HU 208 818 Β
3x100 ml 1 N HCl-lel, majd 2x100 ml telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal mossuk. A szerves réteget ezután nátrium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk; így sárga maradékot kapunk, A maradékot 1 : 1 hexán : éter elegyben oldjuk és az oldatot gyorskromatografálás céljából szilikagél oszlopra visszük fel. Az oszlopot 1 : 1 hexán : éter eleggyel eluáljuk; sárga, viszkózus maradékot kapunk. A maradékot 4: 1 hexán : éter elegyböl kristályosítjuk át. Összesen 5,85 g tetralont kapunk színtelen anyag alakjában, NMR (CDC13): 7,4-6,7 (m, 3H), 3,6 (s, 2H), 3,2-2,9 (t,
J = 6,2H), 2,7-2,4 (t, J = 6, 2H).
MS: 164 (100), 149 (23), 140 (8), 138 (31), 136 (17),
135 (57), 134 (12), 133 (40), 123 (31), 122 (100),
120 (41), 115 (24), 109 (26), 107 (18), 101 (22), 96 (34), 89 (7), 83 (16), 75 (17), 63 (22), 57 (21), 51 (17),39(18).
IR (KBr pellet): 3436, 3427, 3414, 3401, 1716, 1705,
1495,1246, 1138, 886 cm-'.
B) 2-(N-metil-piperazinil)-8-fluor-l,2,3,4-tetrahidro-naftalin-dimaleát
1,0 g (6,1 mmól), az előzők szerint előállított tetralont 30 ml toluolban oldunk. Az oldathoz 1,4 ml (12,2 mmól) N-metil-piperazint adunk 2,78 g (14,6 mmól) p-toluol-szulfonsavval együtt. A keveréket 18 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk a víz állandó eltávolításával, majd szobahőmérsékletre hűtjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk; így vöröses narancsszínű szilárd anyag alakjában 2-(N-metil-piperazinil)-8-fluor1,2-dihidro-naftalint kapunk. A dihidro-naftalint 20 ml etanolban oldjuk. Az oldathoz hozzáadunk 1,5 ml ecetsavat, majd - részletekben - összesen kb. 0,5 g nátrium-bórhidridet. A kapott elegyet 3 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 10%-os vizes HCl-lel hígítjuk és további 1 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet vízzel hígítjuk és éterrel extraháljuk. A vizes réteget jégre öntjük és ammóniumhidroxid adagolásával meglúgosítjuk. Ezután metilénkloriddal extraháljuk. A metilén-kloridos kivonatokat egyesítjük, telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Barna viszkózus olajat kapunk.
Az olajat metilénkloridban oldjuk és szilikagél oszlopon pillanatkromatográfiának vetjük alá. Az oszlopot 5% metanolt és nyomnyi mennyiségű ammónium-hidroxidot tartalmazó metilén-kloriddal eluáljuk és az eluátumot vákuumban bepároljuk. 0,25 g szabad bázist kapunk világossárga, átlátszó, viszkózus maradék alakjában.
A maradékot metanolban oldjuk és az oldatot forrásig melegítjük. Az oldathoz ekkor 2 egyenértéknyi maleinsavat adunk metanolos oldatban, és a kapott keveréket forrásig melegítjük. Az oldatot szűrjük és a szűrletet szobahőmérsékletre hűtjük, miközben kristályosodás indul meg. Az oldatot ekkor 0 ’C-ra hűtjük, a kristályokat szűrjük és vákuumban szárítjuk. 0,37 g cím szerinti terméket kapunk színtelen kristályok alakjában. Op.: 204-205 ’C.
A C15H21N2Fx2C4H4O4 képletre számított: C 57,49, H6,08, N 5,38%;
talált: C 57,32, H 5,97, N 6,02%.
NMR (CDCI3): 7,3-6,8 (m, 3H), 3,3-2,4 (m, 12H), 2,3 (s,3H), 2,2-1,4 (m,3H).
MS: 249 (17), 248 (100), 247 (13), 204 (27), 190 (14),
189 (11), 179 (21), 177 (68), 176 (22), 150 (51),
148 (58), 100 (76), 70 (83), 58 (93).
A 3. és 6. példában részletesen leírt eljárást alkalmazva a 7-9. példa szerinti vegyületeket állítjuk elő.
7. példa
A2-(N-metil-piperazinil)-8-metil-l,2,3,4-tetrahidro-naftalin-dihidroklorid előállítása
A C16H24N2x2HCl képletre számított: C 60,57, H 8,26, N 8,83%;
talált: C 60,31, H 8,36, N8,62%.
NMR (CDCI3): 6,96 (s, 3H), 3,12-2,40 (m, 12H), 2,36 (s, 3H), 2,28-2,0 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 1,92-1,40 (m, IH).
MS: 2,45 (15), 244 (81), 143 (8), 201 (10), 200 (20),
185 (19), 183 (10), 174 (17), 173 (51), 172 (23),
145 (63), 143 (63), 129 (58), 100 (88), 70 (62), 58 (100).
8. példa
A 2-(N-metil-piperazinil)-5,8-dimetil-l, 2,3,4tetrahidro-naftalin-dimaleát előállítása
A C17H26N2x2C4H4O4 képletre számított: C 61,21, H 6,99, N 5,71%;
talált: C 61,06, H 6,85, N5,84%.
MS: 260 (18), 258 (94), 243 (6), 214 (13), 200 (12),
187 (28), 186 (13), 144 (15), 143 (31), 100 (62), 72 (60),58(100).
9. példa
A2-(N-metil-piperazinil)-8-bróm-l,2,3,4-tetrahidro-naftalin-dimaleát előállítása
A Cl5H2|N2Brx2C4H4O4 képletre számított: C 51,03, H 5,40, N 5,17%;
talált: C 51,32, H 5,54, N5,42%.
NMR (CDCl,): 7,36-7,16 (dd, J = 3,6; 7,2, IH), 7,06,76 (m, 2H), 3,13-2,33 (m, 12H), 2,28 (s, 3H),
2,20-1,86 (m,2H), 1,76-1,12 (m, IH).
MS: 310 (40), 308 (40), 266 (11), 264 (10), 252 (13),
250 (10), 239 (35), 237 (35), 224 (10), 210 (12),
208 (12), 130 (70), 129 (88), 128 (65), 115 (30),
100 (92), 99 (50), 72 (75), 70 (95), 58 (100), 56 (69),54(98).
10. példa
A 2-(N-metil-piperazinil)-5,8-dimetoxi-l, 2,3,4tetrahidro-naftalin-dihidroklorid előállítása A) 5,8-Dimetoxi-2-tetralon liter acetonhoz hozzáadunk 50,0 g (0,31 mól) 1,4dihidroxi-naftalint. A kapott oldathoz adunk 95,0 g (0,69 mól) porított káliumkarbonátot és 65 ml (0,69 mól) dimetil-szulfátot. A kapott elegyet visszafolyató hűtő alatt való forralás közben 18 órán át kevertetjük, majd 2 liter víz hozzáadásával hígítjuk és az elegyet metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves kivonatokat egyesítjük, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. így barna olajat kapunk. Az olajat
HU 208 818 Β vákuumban desztilláljuk; így 12,5 g 1,4-dimetoxi-naftalint kapunk narancsszínű kristályos szilárd anyag alakjában. Fp. 155 °C (6,6 kPa, 5 Hg mm).
66,5 mmól dimetoxi-naftalin vegyületet 120 ml etanolban oldunk. A kapott keveréket nitrogén atmoszférában a visszafolyatás hőmérsékletére melegítjük fel és részletekben hozzáadunk 11,7 g (0,51 mól) nátriumot. A visszafolyatás közben, nitrogén atmoszférában végzett kevertetést addig folytatjuk, amíg a szilárd anyag teljes mennyiségben feloldódik. Az elegyet ezután 15 percig szobahőmérsékleten kevertetjük, majd óvatosan hígítjuk 50 ml víz hozzáadásával. A keveréket vákuumban bepároljuk - az etanol eltávolítására -, majd a visszamaradó anyagot vízzel hígítjuk és éterrel extraháljuk. A szerves kivonatokat egyesítjük, nátriumszulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Sárga olaj alakjában 11,1 g 5,8-dimetoxi-l,4-dihidro-naftalint kapunk.
58,4 mmól dihidro-naftalint 80 ml metilén-kloridban oldunk. Az oldathoz hozzáadunk 12,9 g (0,063 mól) 85%-os 3-klór-perbenzoesavat (MCPBA) 140 ml metilén-kloridban. Az adagolást 10 perc alatt, csepegtetéssel végezzük. Az adagolás közben hűtésre van szükség a hőmérséklet kb. 25 °C-on való tartására. Az elegyet ezután 45 percen át szobahőmérsékleten kevertetjük, majd telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal mossuk, az m-klór-benzoesav eltávolítására. A szerves fázist vízzel, majd telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Barna, viszkózus, kátrányszerű anyagot kapunk. A kátrányt éterben oldjuk és gyorskromatografálás céljából szilikagél oszlopra visszük fel. Az oszlopot éterrel eluáljuk és a 3-6. frakciót egyesítjük, majd vákuumban bepároljuk. Átlátszó, viszkózus narancsszínű olajat kapunk. Az olajat 1 : 1 hexán: éter elegyben oldjuk és gyorskromatografálás céljából szilikagél oszlopra visszük fel az oldatot. Az oszlopot 2: 1 hexán: éter eleggyel eluáljuk. Az 5-8. frakciót egyesítjük és vákuumban bepároljuk. 2,35 g 5,8-dimetoxi-2,3-epoxi1,2,3,4-tetrahidro-naftalint kapunk, színtelen tűk alakjában. Op.: 128-129 °C.
2,35 g (11,4 mmól) epoxi-vegyiiletet 50 ml éterben oldunk és az oldatot csepegtetve hozzáadjuk egy viszszafolyató hűtő alatt forralt szuszpenzióhoz, amely 1,53 g lítium-alumínium-hidridet (LAH) tartalmaz, 100 ml éterben. A kapott keveréket 5 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd 0 °C-ra hűtjük le. A keverékhez egymás után hozzáadunk - óvatosan 1,53 ml vizet, 1,53 ml 15%-os vizes nátrium-hidroxidot és 4,59 ml vizet. Az elegyet 18 órán át szobahőmérsékleten erőteljesen kevertetjük, majd Celite ágyon szűrjük át. Az ágyat éterrel mossuk és a szűrletet vákuumban bepároljuk. 2,1 g (88,6%) 2-hidroxi-5,8dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-naftalint kapunk fehéres színű szilárd anyag alakjában.
2,1 g (10,1 mmól) fenti helyettesített tetrahidro-naftalint 20 ml metilénkloridban oldunk. A kapott olajat hozzáadjuk égy oldathoz, amely 60 ml metilén-kloridban 3,27 g (15,2 mmól) piridínium-klór-kromátot tartalmaz. Az elegyet 7 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük, majd Celite ágyon szűrjük át. A szűrletet vákuumban bepároljuk; sötét, viszkózus maradékot kapunk. Ezt a maradékot metilén-kloridban oldjuk és gyorskromatografálás céljából szilikagél oszlopra visszük fel. Az oszlopot metilénkloriddal eluáljuk és az eluátumot vákuumban bepároljuk. 0,8 g (38,4%) 5,8dimetoxi-2-tetralont kapunk aranyszínű, kristályos szilárd anyag alakjában.
B) 2-(N-metiI-piperazinil)-5,8-dimetoxi-l,2,3,4tetrahidro-naftalin-dihidroklorid
0,4 g (1,94 mmól) fenti dimetoxi-tetralont 10 ml toluolban oldunk. Az oldathoz hozzáadunk 0,46 ml (4 mmól) N-metil-piperazint, majd 0,91 g (4,8 mmól) ptoluol-szulfonsavat. Az elegyet 3,5 órán át kevertetjük, nitrogén atmoszférában, visszafolyató hűtő alatt való forralás közben a víz állandó eltávolításával. Az elegyet ezután szobahőmérsékletre hűtjük le, és az illékony anyagokat vákuumban eltávolítjuk. Narancssárga-barna maradék alakjában 2-(N-metil-piperazinil)-5,8-dimetoxi-1,2-dihidro-naftalint kapunk.
A dihidro-naftalint 10 ml etanolban oldjuk. A kapott oldathoz hozzáadunk - részletekben - 0,3 g nátrium-bórhidridet. Az elegyet 18 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük, majd kb. 15 ml 10%-os vizes HCl-t adunk hozzá. A kapott keveréket 45 percen át szobahőmérsékleten kevertetjük, majd vízzel hígítjuk és éterrel extraháljuk. A vizes réteget ammónium-hidroxiddal meglúgosítjuk és metilén-kloriddal extraháljuk. A metilén-kloridos kivonatokat egyesítjük, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Sötét narancsszínű olajat kapunk.
Az olajat metilénkloridban oldjuk és gyorskromatografálás céljából szilikagél oszlopra visszük fel. Az oszlopot 3% metanolt tartalmazó metilénkloriddal - amelyhez nyomnyi mennyiségben ammónium-hidroxidot adunk - eluáljuk és az eluátumot vákuumban bepároljuk. 0,31 g cím szerinti vegyületet kapunk szabad bázisként, halvány narancsszínű üvegszerű szilárd anyag alakjában.
A szilárd anyagot etanolban oldjuk és az oldatot gáz alakú HCl-lel telítjük. Az oldat lehűlése során fokozatosan egy kristályos szilárd anyag válik ki; végül színtelen kristályok alakjában a cím szerinti vegyület dihidrokloridját kapjuk. Kitermelés: 0,14 g; op.: 200 °C fölött.
A C|7H26N2O2x2HCl képletre számított: C 56,20, H7,77, N 7,71%;
talált: C 56,09, H 7,65, N7,78%.
NMR (CDClj): 6,48 (s, 2H), 3,69 (s, 6H), 3,16-2,32 (m, 12H), 2,26 (s, 3H), 2,28-1,92 (m, 2H), 1,721,20 (m, IH);
MS: 291 (11), 290 (50), 289 (8), 275 (8), 246 (10), 232 (10), 231 (13), 219 (16), 218 (12), 191 (53), 190 (100), 164 (36),99 (48),43 (88).
!1. példa
Az l-metil-2-(N-metil-piperazinil)-8-klór-l,2,3,4tetrahidro-naftalin-dimaleát előállítása
A) l-Metil-8-klór-2-tetralon
100 ml toluolhoz hozzáadunk 5,0 g (27,8 mmól)
HU 208 818 Β
8-klór-2-tetralont. A kapott oldathoz hozzáadunk 3,5 g pirrolidint és a keveréket 3 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Kb. 6 g 3-pirrolidino-5-klór-l,2-dihidro-naftalint kapunk sötét olaj alakjában. A dihídro-naftalint 30 ml p-dioxánban oldjuk. Az oldathoz 10 ml metil-jodidot adunk és a keveréket 18 órán át nitrogén atmoszférában visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyhez 25 ml vizet és 1 ml ecetsavat adunk és a melegítést 4 órán át folytatjuk. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre melegítjük és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A kapott maradékot vízben szuszpendáljuk és a vizes elegyet éterrel extraháljuk. A szerves kivonatokat egyesítjük, telített vizes nátriumklorid oldattal mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk; így sötét színű olajat kapunk. Az olajat éterben oldjuk és gyorskromatografálás céljából szilikagél oszlopra visszük fel. Az oszlopot 1 : 1 hexán: éter elegy alkalmazásával eluáljuk, amely nyomnyi mennyiségű ammónium-hidroxidot tartalmaz. Az eluátumot vákuumban bepároljuk; így 3,14 g l-metil-8-klór-2-tetralont kapunk alacsony viszkozitású, narancsszínű folyadék alakjában.
NMR (CDC13): 7,4-7,0 (m, 3H), 4,40-3,70 (q, J = 7,2,
IH), 3,32-2,0 (m, 4H), 1,52-1,36 (d, J = 7,2, 3H).
B) i-Metil-2-(N-metil-piperazinil)-8-klór-l,2,3,4tetrahidro-naftalin
1,0 g (5,2 mmól), az előbbiek szerint előállított tetralont 30 ml toluolban oldunk. Az oldathoz hozzáadunk 1,1 g (10,3 mmól) N-metil-piperazint és 0,75 ml metán-szulfonsavat, és a keveréket 18 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk nitrogén atmoszférában, a víz folyamatos eltávolítása mellett. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Narancsszínű, viszkózus maradék alakjában
3-(N-metil-piperazinil)-4-metil-5-klór-l,2-dihidro-naftalint kapunk.
Kb. 5,2 mmól dihidro-naftalint 25 ml etanolban oldunk. A kapott oldathoz hozzáadunk 1,5 ml ecetsavat, majd kb. 0,5 g nátrium-bórhidridet részletekben. A reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 30 ml 10%-os vizes HCl-t adunk hozzá és az elegyet további 2 órán át kevertetjük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyhez 100 ml vizet adunk és egyszer extraháljuk éterrel. A vizes fázist ammónium-hidroxiddal meglúgosítjuk és metilénkloriddal extraháljuk. A metilén-kloridos kivonatokat egyesítjük, nátriumszulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Viszkózus, narancssárga olajat kapunk.
Az olajat metilénkloridban oldjuk és gyorskromatografálás céljából szilikagél oszlopra visszük fel. Az oszlopot metilén-kloriddal eluáljuk amely 3% metanolt és nyomnyi mennyiségű ammónium-hidroxidot tartalmaz -, és az eluátumot vákuumban bepároljuk. 0,41 g sárga, üvegszerű anyagot kapunk. Az üvegszerű anyag kristályosodásának megindulása után a keveréket hexánnal dörzsöljük el. A keveréket lehűtjük és szűréssel elkülönítjük a színtelen kristályos szilárd anyagot. Azt találjuk, hogy a színtelen szilárd anyag a keresett termék.
A szűrletet vákuumban bepároljuk; így 0,21 g halványsárga, átlátszó üvegszerű anyagot kapunk. Az üvegszerű anyagot metanolban oldjuk és 2 egyenértéknyi metanolos maleinsav oldatot adunk hozzá visszafolyatás közben. A kapott keveréket hagyjuk lassan szobahőmérsékletre lehűlni. 0,30 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen, kristályos szilárd anyag alakjában. Op.: 174-175 ’C.
A C|6H23N2Clx2C4H4O4 képletre számított: C 56,41, H6,12, N 5,48%;
talált: C 56,63, H6.01, N5,49%.
NMR (CDC13): 7,24-6,8 (m, 3H), 3,68-3,32 (q, J = 7,
IH), 3,0-2,32 (m, 10H), 2,30 (s, 3H), 2,10-1,20 (m,
3H), 1,24-1,08 (d, J = 7,3H).
MS: 280 (8), 278 (28), 236 (4), 234 (8), 207 (20), 135 (100), 100 (31), 70 (58), 53 (59), 53 (54), 43 (62).
/2. példa
Az l-metil-2-piperazinil-8-kIór-l,2,3,4-tetrahidronaftalin-dihidroklorid előállítása
All. példa szerinti eljárást alkalmazva 1,94 g (10 mmól) l-metiI-8-klór-2-tetralont piperazinnal kezelünk, majd nátrium-bórhidriddel redukáljuk a terméket és HCl-lel végzünk kezelést. 0,67 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen kristályok alakjában; op.: 200 ’C fölött.
A Ci5H2|N2C1x2HC1 képletre számított: C 53,35, H 6,86, N 8,29%;
talált: C 53,13, H6,97, N 8,22%.
NMR (CDC13): 7,28-6,8 (m, 3H), 3,72-3,32 (m, IH),
3,16-2,16 (m, 10H), 2,24 (s, IH), 2,15-1,44 (m,
3H), 1,18-1,04 (d, J = 7,3H).
MS: 266 (6), 264 (18), 224 (19), 223 (10), 222 (59),
208 (14), 179 (31).
13. példa
Az l-metil-2-piperazinil-8-metoxi-l,2,3,4-tetrahidro-naftalin-tozilát előállítása A) l-Metil-8-metoxi-2-tetralon 75 ml toluolhoz hozzáadunk 3,52 g (20 mmól) 8metoxi-2-tetralont, majd 2,5 g pirrolidint. A keveréket 3 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. Sötétszínű olaj alakjában 3-pirrolidino-5-metoxi-l,2-dihidro-naftalint kapunk.
Az olajat 25 ml p-dioxánban oldjuk. Az oldathoz
7.5 ml metil-jodidot adunk és az elegyet 18 órán át kevertetjük nitrogén atmoszférában, visszafolyató hűtő alatt való fonalás közben. A keveréket ezután 25 ml víz és 1 ml jégecet elegyével hígítjuk, majd 3 órán át visszafolyató hűtő alatt kevertetjük. A keveréket szobahőmérsékletre hűtjük és az illékony anyagokat vákuumban eltávolítjuk. A kapott maradékot vízben szuszpendáljuk és a vizes keveréket éterrel extraháljuk. A szerves kivonatokat egyesítjük, telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk.
3.5 g barna olajat kapunk. Az olajat 1: 1 hexán: éter elegyben oldjuk és gyorskromatografálás céljából szilikagél oszlopra visszük fel. Az oszlopot hexán: éter eleggyel eluáljuk és az eluátumot vákuumban bepárol9
HU 208 818 Β juk. 3,27 g (86,5%) cím szerinti tetralont kapunk világosbarna átlátszó olaj alakjában.
B) l-Metil-2-piperazinil-8-metoxi-l,2,3,4-tetrahidro-naftalin
3,27 g (17,3 mmól), az előbbiek szerint előállított tetralont 150 ml toluolban oldunk. Az oldathoz hozzáadunk 3,04 g (34,6 mmól) piperazint, madj 7,2 g (38,2 mmól) p-toluol-szulfonsavat. Az elegyet visszafolyató hűtő alatt való forralás közben, nitrogén atmoszférában kevertetjük, a víz folyamatos eltávolítása közben. 2 óra után a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük és az illékony anyagokat vákuumban eltávolítjuk. Világossárga szilárd anyag alakjában 3-piperazinil-4-metil-5metoxi-1,2-dihidro-naftalin-tozilátot kapunk.
A szilárd anyagot kb. 250 ml etanolban szuszpendáljuk. A keverékhez részletekben hozzáadunk 2,4 g nátrium-bórhidridet. Az elegyet 18 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet 10%-os vizes HCl-lel hígítjuk, majd vizet adunk hozzá és éterrel extraháljuk. A vizes réteget ammónium-hidroxiddal meglúgosítjuk és 3 : 1 kloroform : izopropil-alkohol eleggyel extraháljuk. A szerves rétegeket egyesítjük, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk; így sárga olajat kapunk. Az olajat metilénkloridban oldjuk és gyorskromatografálás céljából szilikagél oszlopra visszük fel. Az oszlopot 5% metanolt és nyomokban ammónium-hidroxidot tartalmazó metilén-kloriddal eluáljuk. Az eluátumot vákuumban bepároljuk; így 0,35 g cím szerinti vegyületet kapunk sárga üvegszerű anyag alakjában.
NMR (CDClj): 7,2-6,42 (m, 3H), 3,76 (s,3H), 3,6-3,2 (m, 1H), 3,04-2,40 (m, 13H), 2,0-1,40 (m, 1H),
1,28-1,16 (d, J = 7), 1,13-1,00 (d, J = 7).
14. példa
A 2-(N-metil-piperazinil)-8-hidroxi-l, 2,3,4tetrahidro-naftalin-dihidrobromid előállítása Az 1. példa szerinti terméknek megfelelő szabad bázist (3,0 g; 11,5 mmól) 25 ml 48%-os vizes HBr-ben oldjuk és az elegyet visszafolyató hűtő alatt való forralás közben 3 órán át kevertetjük. A kapott szuszpenziót szobahőmérsékletre hűtjük és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Rózsaszínű szilárd maradékot kapunk. A maradékot etanollal dörzsöljük el és a szilárd anyagot vákuumban végzett szűréssel különítjük el, majd etanollal és éterrel mossuk. A kapott szilárd anyagot vákuumban szárítjuk. 4,35 g (89,6%) cím szerinti vegyületet kapunk eperszínű szilárd anyag alakjában.
A C15H22N20x2HBr képletre számított: C 44,14, H5,93, N 6,86%;
talált: C 44,15, H5,66, N6,73%.
NMR (D2O) (dihidrobromid): 7,16-6,92 (t, J = 7, 1H),
6,80-6,56 (d, J = 7, 2H), 3,40-2,64 (m, 1H), 3,06 (s, 3H), 2,60-2,20 (m, 2H), 2,08-1,48 (m, 1H).
15. példa
A2-(N-metil-piperazinil)-5-bróm-8-metoxi1,2,3,4-tetrahidro-naftalin-dihidroklorid
Az 1. példa szerinti terméknek megfelelő szabad bázist (0,23 g; 0,88 mmól) 10 ml triflur-ecetsavban (TFA) oldjuk. 0,16 g (0,88 mmól) N-bróm-szukcinimidet (NBS) adunk az oldathoz és az elegyet 18 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet ezután jégre öntjük, ammónium-hidroxiddal meglúgosítjuk és metilén-kloriddal extraháljuk. A metilén-kloridos kivonatokat egyesítjük, és vákuumban bepároljuk. 0,27 g színtelen, üvegszerű anyagot kapunk. A színtelen üvegszerű anyagot (szabad bázis) dihidrokloriddá alakítjuk, amelyet etanolból kristályosítunk. 0,12 g színtelen kristályt kapunk, op.: 225 °C fölött.
A C|6H23N2OBrx2HCl képletre számított: C 46,62, H6,ll, N6,80%;
talált: C 46,49, H6,25, N6,86%.
NMR (CDC13): 7,32-7,08 (d, J = 9, 1H), 6,56-6,36 (d,
J = 9, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,20-2,32 (m, 12H), 2,321,92 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 1,80-1,20 (m, 1H).
MS: 340 (25), 338 (27), 269 (10), 267 (10), 238 (18), 188 (11), 160, (30), 100 (100), 58 (96).
16. példa
A2-piperazinil-5-bróm-8-metoxi-l,2,3,4-tetrahidro-naftalin-dihidroklorid előállítása A 15. példa szerinti eljárást alkalmazva a 2. példa termékének megfelelő szabad bázist (0,50 g; 2,03 mmól) a cím szerinti vegyületté alakítjuk át NBS, TFA és HC1 alkalmazásával. A terméket (0,34 g) színtelen szilárd anyag alakjában nyerjük ki.
A C15H2iN2OBrx2HCl képletre számított: C 45,25, H5,82, N 7,04%;
talált: C 45,37, H5,72, N7,ll%.
NMR (CDC13): 7,32-7,08 (d, J = 9, 1H), 6,56-6,36 (d,
J = 9, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,20-2,30 (m, 12H), 2,301,92 (m, 2H), 1,80 (s, 1H), 1,76-1,16 (m, 1H).
MS: 327 (38), 326 (68), 325 (47), 324 (62), 284 (99), 282 (100), 241 (48), 239 (50), 160 (63).
17. példa
A2-(N-metil-piperazinil)-5-bróm-8-metil-l,2,3,4tetrahidro-naftalin-dihidroklorid előállítása A 15. példa szerinti eljárást alkalmazva a 7. példa termékének megfelő szabad bázist (0,41 g; 1,68 mmól) NBS-sel, TFA-val és HCl-lel kezeljük. így 0,25 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen kristályos alakban; op.: 225 °C fölött.
A C16H23N2Brx2HCl képletre számított: C 48,50, H6,36, N7,07%;
talált: C 48,41, H6,15, N 6,97%.
NMR (CDCI3): 7,28-7,12 (d, J = 7, 1H), 6,84-6,66 (d,
J = 7, 1H), 3,28-2,32 (m, 12H), 2,32-1,88 (m, 2H),
2,28 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 1,80-1,20 (m, 1H).
MS: 324 (12), 322 (14), 253 (18), 251 (18), 224 (8), 222 (10), 143 (53), 100 (80), 58 (100).
18. példa
A 2-(N-metil-piperazinil)-8-metil-tio-l,2,3,4tetrahidro-naftalin-dimaleát előállítása A 9. példa termékének megfelelő szabad bázist (0,66 g; 2,13 mmól) 15 ml éterben oldjuk és az oldatot -90 °C-ra hűtjük le. A homogenitás megőrzése érdekében 2 ml tetrahidro-furánt adagolunk. A keverékhez
HU 208 818 Β ezután 1,4 ml (2,35 mmól) n-butil-lítiumot adunk (1,6 M hexános oldat), majd 30 percen át kevertetjük. A keverékhez 0,8 ml (8,52 mmól) dimetil-szulfidot adunk, majd hagyjuk fokozatosan szobahőmérsékletre felmelegedni. A reakcióelegyet ekkor vízbe öntjük és a vizes réteget éterrel extraháljuk. A szerves anyagokat egyesítjük, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. 0,60 g sárga olajat kapunk. 0,10 g olajat etanolban dihidrokloriddá alakítunk. A kapott színtelen szilárd anyagot etanol: éter elegyböl átkristályosítjuk. A kapott só kristályos, de rendkívül higroszkópos. Az anyagot ezért a szabad bázissá alakítjuk át, majd a cím szerinti terméket képezzük, amelyet etanolból átkristályosítunk. 0,09 g színtelen kristályos anyagot kapunk, op.: 189,5-190 °C.
A C16H24N2Sx2C4H4O4 képletre számított: C 56,68, H6,37, N 5,51%;
talált: C 56,96, H6,37, N5,42%.
NMR (CDC13): 7,36-6,70 (m, 3H), 3,20-2,24 (m,
12H), 2,44 (s, 3H), 2,30 (s, 3H) 2,24-1,92 (m, 2H),
1,86-1,08 (m, IH).
MS: 277 (9), 276 (42), 275 (6), 261 (7), 232 (8), 218 (10), 205 (28), 176 (39), 129 (60), 100 (98), 59 (100).
19. példa
Az l-metil-2-piperazinil-5-bróm-8-metoxi-l,2,3,4tetrahidro-naftalin-dihidroklorid előállítása ml trifluor-ecetsavhoz hozzáadunk 0,35 g (1,35 mmól), a 13. példa szerint előállított terméket. A kapott oldatot 0 ’C-ra hűtjük és hozzáadunk 0,240 g (1,35 mmól) N-bróm-szukcinimidet (NBS). Az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük, majd jégre öntjük és ammónium-hidroxiddal meglúgosítjuk. A kapott keveréket 3 : 1 kloroform: izopropil-alkohol eleggyel extraháljuk. A szerves kivonatokat egyesítjük, telített vizes nátrium-kloriddal mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. 0,44 g sárga, viszkózus maradékot kapunk. A maradékot metilén-kloridban oldjuk és gyorskromatografálás céljából szilikagél oszlopra viszszük fel. Az oszlopot 5% metanolt és nyomokban ammónium-hidroxidot tartalmazó metilén-kloriddal eluáljuk. A
7. frakciót vákuumban bepároljuk; így 0,28 g világossárga üvegszerű anyagot kapunk, amely a cím szerinti vegyületnek megfelelő szabad bázis cisz- és transz-izomerjeinek keveréke. A 8. és a 9. frakciót egyesítjük és vákuumban betöményítjük. 0,07 g, a cím szerinti vegyületnek megfelelő szabad bázist kapunk, világossárga üvegszerű anyag alakjában.
A 7. frakciót azonos körülmények között újra kromatografáljuk. A 13. és a 14. frakciót vákuumban betöményítjük. 0,12 g színtelen üvegszerű anyagot kapunk, amely NMR alapján az előző oszlopról származó 8-9. frakcióval azonosnak bizonyul. Ezt a két terméket egyesítjük és így 0,19 g, a cím szerinti vegyületnek megfelelő szabad bázist kapunk, amelyet dihidrokloriddá alakítunk át. Etanol/aceton elegyböl végzett átkristályosítással 0,08 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen, kristályos szilárd anyag alakjában (op.: 225 °C fölött).
A C16H23N2OBrx2HCl képletre számított: C 46,62, H6,ll, N 6,80%;
talált: C 46,35, H6,35, N6,82%.
NMR (CDCl3):7,32-7,08 (d, J = 9, IH), 6,56-6,36 (d,
J = 9, IH), 3,76 (s, 3H), 3,6-3,2 (m, IH), 3,16-2,32 (m, 10H), 2,32-1,90 (m, 2H), 2,16 (s, IH), 1,901,30 (m, IH), 1,16-0,96 (d, J = 7, 3H).
MS: 341 (19), 339 (20), 299 (52), 296 (60), 284 (10),
282 (12), 174(33), 111 (48),56(71).
20. példa
A2-(N-metil-piperazinil)-5-fluor-8-metoxi-l,2,3,4tetrahidro-naftalin-dimaleát előállítása A 15. példa szerinti terméknek megfelelő szabad bázist (0,25 g; 0,737 mmól) 10 ml THF-ban oldjuk. Az oldatot -78 °C-ra hűtjük le és hozzáadunk 0,52 ml nbutil-lítiumot (1,6 M hexános oldat). Az elegyet 30 percen át -78 °C-on kevertetjük.
A reakcióelegybe perkloroil-fluoridot buborékoltatunk·. ekkor a szín azonnal smaragdzöldre változik. Az elegyet hagyjuk fokozatosan szobahőmérsékletre melegedni; ezalatt a szín barnásvörösre változik és egy szilárd anyag jelenik meg, szuszpenzió alakjában. Kb. 3 ml 10%-os metanolos kálium-hidroxid oldatot adagolunk; ekkor sárgásbarna szuszpenzió képződik. Az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük.
A reakcióelegyet vízbe öntjük és éterrel extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. 0,16 g narancsszínű viszkózus maradékot kapunk. Ezt a maradékot 1 : 1 THF: hexán elegyben oldjuk és gyorskromatografálás céljából szilikagél oszlopra visszük fel. Az oszlopot 1: 1 THF: hexán eleggyel eluáljuk, amely nyomokban ammónium-hidroxidot tartalmaz. 0,079 g sárga színű üvegszerű anyagot kapunk.
Az üvegszerű anyagot etanolban oldjuk és az oldathoz 2 egyenértéknyi maleinsavat adunk, forró etanolos oldat alakjában. A keveréket szobahőmérsékletre hűtjük. 0,053 g cím szerinti vegyületet kapunk, színtelen kristályok alakjában. Op.: 198-199 ’C.
A Cl6H23N2OFx2C4H4O4 képletre számított: C 56,47, H6.12, N5,49%;
talált: C 56,75, H6,25, N5,45%.
NMR (CDC13): 5,84-6,36 (m, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,22,16 (m, 12H), 2,28 (s, 3H), 2,16-1,72 (m, 2H),
1,72-1,20 (m, IH).
MS: 278 (30), 260 (9), 234 (8), 230 (10), 207 (19), 180 (22), 178 (34), 100 (97),58(100).
21. példa
A2-(N-metil-piperazinil)-5-klór-8-metoxi-l,2,3,4tetrahidro-naftalin-dihidroklorid előállítása A 15. példa termékének megfelelő szabad bázist (0,24 g; 0,71 mmól) 5 ml éterben oldjuk. Az oldatot -90 °C-ra hűtjük és a keverék homogenizálására kb. 7 ml THF-t adunk hozzá. A reakcióelegyhez ezután 0,46 ml n-butil-lítiumot adunk (1,6 M hexános oldat) és 20 percen át kevertetjük -90 °C-on. A keverékhez ekkor 0,095 g (0,71 mmól) N-klór-szukcinimidet adunk, 2 ml THF-ben oldva. Ezután hagyjuk a rendszert fokozatosan szobahőmérsékletre felmelegedni.
HU 208 818 Β
A reakcióelegyet vízzel hígítjuk és éterrel extraháljuk. Az éteres fázisokat egyesítjük, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. 0,21 g sárga üvegszerű anyagot kapunk. Az üvegszerű anyagot metilénkloridban oldjuk és gyorskromatografálás céljából szilikagél oszlopra visszük fel. Az oszlopot 3% metanolt és nyomokban ammóniumhidroxidot tartalmazó metilén-kloriddal eluáljuk. 0,14 g színtelen üvegszerű anyagot kapunk.
A keverékhez ezután etanolos HCl-t adunk és a terméket etanolból frakcionáltan kristályosítjuk a cím szerinti vegyület előállítására.
AC16H22N2OClx2HCI képletre számított: C 52,26, H6,85, N 7,62%;
talált: C 52,30, H6,83, N 7,55%.
NMR (CDClj): 7,10-6,92 (d, J = 9, IH), 6,57-6,40 (d,
J = 9, IH), 3,72 (s, 3H), 3,20-2,32 (m, 12H), 2,26 (s, 3H), 2,32-1,90 (m, 2H), 1,76-1,20 (m, IH).
MS: 296 (10), 294 (28), 252 (3), 250 (7), 223 (14), 194 (18), 159(19), 100 (75),58 (100).
22. példa
A 2-(N-metil-piperazinil)-5-jód-8-metoxi-1,2,3,4tetrahidro-naftalin-dihidroklorid előállítása A 15. példa szerinti terméknek megfelelő szabad bázist (0,24 g; 0,71 mmól) 5 ml éterben oldjuk. A kapott oldatot -78 °C-ra hűtjük és a homogenitás megőrzésére 5 ml THF-t adagolunk. A reakcióelegyhez ezután 0,46 ml n-butil-lítium-oldatot (1,6 M hexánban) adunk. Az elegyet 30 percen át -78 °C-on kevertetjük, majd hozzáadunk 0,18 g (0,71 mmól) jódot, 2 ml THFben oldva. A keveréket ezután hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni és vízzel hígítjuk, majd éterrel extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, telített vizes nátrium-kloriddal mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Sárga színű olajat kapunk. Az olajat metilénkloridban oldjuk és az oldatot gyorskromatografálás céljából szilikagél oszlopra visszük fel. Az oszlopot 3% metanolt és nyomokban ammónium-hidroxidot tartalmazó metilén-kloriddal eluáljuk. 0,13 g színtelen, üveges anyagot kapunk. Az üvegszerű anyag állás közben kristályosodik. Etanolban oldjuk és az oldatot gáz alakú HCl-dal telítjük. Kristályos szilárd anyag alakjában 0,06 g cím szerinti vegyületet kapunk; op.: 210 °C fölött.
A C16H23N2OIx2HCl képletre számított: C 41,85, H5,49, N6,10%;
talált: C 42,12, H5,63, N6,19%.
NMR (CDClj): 7,56-7,36 (d, J = 7, IH), 6,4-6,2 (d, J =
7, IH), 3,72 (s, 3H), 3,16-2,32 (m, 12H), 2,28 (s,
3H), 2,32-1,90 (m, 2H), 1,84-1,20 (m, IH).
MS: 386 (19), 315 (15), 286 (20), 259 (7), 231 (8), 160 (29), 100(100),58(77).
23. példa
A2-(N-metil-piperazinil)-5-formil-8-metoxi1,2,3,4-tetrahidro-naftalin-dihidroklorid-hidrát előállítása
A 15. példa termékének megfelelő szabad bázist (0,24 g; 0,71 mmól) 5 ml éterben oldjuk. Az oldatot
-90 ’C-ra hűtjük és a kiindulási anyag oldódásának elősegítésére 5 ml THF-nal együtt 0,46 ml (0,74 mmól) n-butil-lítium-oldatot (1,6 M hexánban) adunk hozzá. Az oldat narancsszínűvé válik, de átlátszó marad. Az elegyet 20 percen át -90 °C-on kevertetjük, majd 60 μΐ (0,78 mmól) Ν,Ν-dimetil-formamidot (DMF) adunk hozzá. A keveréket hagyjuk fokozatosan szobahőmérsékletre melegedni. Ezután vízbe öntjük és éterrel extraháljuk. Az éteres fázisokat egyesítjük, telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. 0,15 g (83,3%) halványsárga üvegszerű anyagot kapunk.
Ezt az üvegszerű anyagot etanolban oldjuk és az oldatot gáz alakú HCl-dal telítjük. A keveréket szobahőmérsékletre hűtjük és kis mennyiségű étert adunk hozzá; így zavaros oldatot kapunk. A képződött szilárd anyagot kinyerjük és metanol: éter elegyből átkristályosítjuk. Színtelen kristályok alakjában 90 mg cím szerinti terméket kapunk; op.; 200 ’C fölött.
A C|7H24N2O2x2HClxH2O képletre számított: C 53,83, H 7,44, N 7,39%;
talált; C 53,62, H7,36, N7,09%.
NMR (CDC13): 10,0 (s, IH), 7,64-7,42 (d, J = 7,5, IH),
6,8-6,6 (d, J = 7,5, IH), 3,86 (s, 3H), 3,76-3,32 (m,
2H), 3,20-2,32 (m, 10H), 2,28 (s, 3H), 2,28-1,88 (m,2H), 1,80-1,20 (m, IH).
MS: 288 (75), 244 (9), 218 (18), 217 (22), 190 (67), 99 (100),58 (85).
24. példa
A2-(N-metil-piperazinil)-5-ciano-8-metoxi1,2,3,4-tetrahidro-naftaI in-dihidroklorid előállítása
A 15. példa termékének megfelelő szabad bázist (0,34 g; 1 mmól) 3 ml N-metil-2-pirrolidinonban oldjuk. A kapott oldathoz hozzáadunk 0,11 g (1,25 mmól) réz(I)cianidot és az elegyet 45 percen át 100 ’C-on nitrogén-atmoszférában kevertetjük. A reakció lefolyása közben színtelen szilárd anyag kiválása indul meg. A keveréket 3 ml N-metil-2-pirrolidinonnal hígítjuk és a kapott színtelen szuszpenziót erőteljesen kevertetjük. A reakció 45 perc alatt 100 ’C-on láthatóan nem indul meg. A hőmérsékletet ekkor 130 ’C-ra emeljük; a szilárd anyag átlátszó, sárgásbarna oldat keletkezése mellett feloldódik. Az elegyet 1 órán át 130 ’C-on kevertetjük: még mindig nem észlelhető a reakció megindulása. Ezért ekkor a reakcióelegy hőmérsékletét 150 ’Cra emeljük és 1 mmól (0,19 g) réz(I)jodidot adagolunk. Az elegyet 18 órán át 150 ’C-on nitrogén atmoszférában kevertetjük.
A reakcióelegyet ezután jégre öntjük és metilénkloriddal hígítjuk. A keveréket Celite ágyon szűrjük át és a szűrőlapot metilén-kloriddal mossuk. A szűrlet szerves és vizes fázisát elkülönítjük. A szerves fázist vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk; sötét színű maradék keletkezik. A maradékot metilén-kloridban oldjuk és gyorskromatografálás céljából szilikagél oszlopra visszük fel. Az oszlopot 3% metanolt és nyomokban ammónium-hidroxidot tartalmazó metilén-kloriddal eluáljuk. 0,14 g barna, üveg12
HU 208 818 Β szerű anyagot kapunk. Ezt az üvegszerű anyagot gáz alakú sósavval kezeljük. 0,05 g cím szerinti vegyületet etanolból kristályosítunk ki, színtelen kristályok alakjában. Op.: 200 °C fölött.
A C17H23N30x2HC1 képletre számított: C 56,99, H7,03, N 11,73%;
talált: C 56,77, Η 6,79, N 11,52%.
NMR (CDC13): 7,48-7,28 (d, J = 7,5, 1H), 6,72-6,52 (d, J = 7,5 1H), 3,82 (s, 3H), 3,16-2,32 (m, 12H),
2,28 (s, 3H), 2,32-1,88 (m, 2H), 1,84-1,32 (m, 1H). MS: 286 (15), 285 (70), 284 (7), 257 (6), 255 (5), 241 (12), 227 (12), 214 (28), 185 (25), 125 (30), 100 (42),70(100),58 (87).
25. példa
A2-piperazinil-6-klór-l,2,3,4-tetrahidro-naftalindihidroklorid előállítása
5,41 g 6-klór-2-tetralont, 5,16 g piperazint és 8 g 4A molekulaszitát 100 ml száraz toluolban tartalmazó elegyet rövid időn át nitrogén atmoszférában kevertetve visszafolyató hűtő alatt forralunk. A toluolt ledesztilláljuk és a maradékhoz 100 ml THF-t és 10 ml metanolt adunk. 1,86 g nátrium-ciano-bórhidrid hozzáadása után az oldatot hidegen kevertetjük nitrogén atmoszférában, és az oldat felszíne alá vezetve részletekben gáz alakú HCl-ot adagolunk, amíg a reakcióelegy savassá válik. Egy éjjelen át szobahőmérsékleten való kevertetés után a molekulaszitát kiszűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot megosztjuk IN HCl és éter között; a vizes fázist elkülönítjük és kétszer extraháljuk éterrel. Az oldatot nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk. A képződött olajat extrakcióval éterbe visszük át és az éteres oldatot Na2SO4 fölött szárítjuk. Az éter lepárlása után 5,1 g szilárd anyag marad vissza. A szilárd anyagot etanolban oldjuk és fölös mennyiségű gáz alakú HCl-dal kezeljük. Az oldatot egy ideig hűtve tároljuk és a képződő kristályokat szűrjük, majd etanollal mossuk. Metanolból való átkristályosítás után 2,64 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 264-265 °C.
A Cl4H2iN2 képletre számított: C 51,95, H6,54, N 8,65%;
talált: C 52,17, H6,60, N8,71%,
26. példa
A 2-piperazinil-6-bróm-l ,2,3,4-tetrahidro-naftalindihidroklorid előállítása
A 25. példában leírt módszerrel 6-bróm-2-tetralonból állítjuk elő a cím szerinti vegyületet; op.: 258— 260 °C (etanol).
A C14H2iBrCl2N2 képletre számított: C 45,68, H5,75, N7,61%;
talált: C 45,65, H6,01, N 7,85%.
27. példa
A 2-piperazinil-6-fluor-1,2,3,4-tetrahidro-naftalindihidroklorid előállítása
A 25. példában leírt eljárás alkamazásával, 4A molekulaszita helyett 3A-t alkalmazva 6-fluor-2-tetralonból a cím szerinti vegyületet állítjuk elő. Op.: 243— 245 °C (etanol).
A C|4H2iCl2FN2 képletre számított: C 54,73, H6,89, N 9,12%;
talált: C 54,48, H6,62, N9,22%.
28. példa
A 2-piperazin il-6-meti 1-1,2,3,4-tetrahidro-naftalindihidroklorid előállítása
Általánosságban a 25. példában leírt eljárást alkalmazva 6-metil-2-tetralonból a cím szerinti vegyületet állítjuk elő; op.: 266-268 °C (metanol).
A C|5H24C12N2 képletre számított: C 59,41, H7,98, N9,24%;
talált: C 59,61, H 7,87, N 8,98%.
29. példa
A 2-piperazinil-6-metoxi-l,2,3,4-tetrahidro-naftalin-dihidroklorid előállítása
Általánosságban a 25. példa szerinti eljárást alkalmazva 6-metoxi-2-tetralonból a cím szerinti vegyületet állítjuk elő; op.: 264-266 °C (metanol).
A C|5H24C12N2O képletre számított: C 56,43, H 7,58, N 8,77%;
talált: C 56,26, H7,42, N 8,50%.
30. példa
A 2-piperazinil-6,7-diklór-l,2,3,4-tetrahidro-naftalin-dihidroklorid előállítása
4,30 g 6,7-diklór-2-tetraIon, 3,44 g piperazin és 4 g
4A molekulaszita 100 ml toluollal elkészített elegyét egy éjjelen át nitrogén atmoszférában kevertetjük és rövid időre felmelegítjük. A molekulaszitát kiszűrjük és a szűrletből bepárlóban eltávolítjuk az oldószert. A maradékhoz 75 ml THF-t és 6 ml metanolt adunk. Az oldatot nitrogén atmoszférában jégfürdőben lehűtjük és hozzáadunk 1,24 g nátrium-ciano-bórhidridet. Időnként kis mennyiségű gáz alakú HCl-ot vezetünk be, amíg az oldat savassá válik. Az oldatot egy éjjelen át szobahőmérsékleten kevertetjük, az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot híg HCl-ben oldjuk. A savas oldatot 3 részletben éterrel extraháljuk, majd nátriumhidroxiddal meglúgosítjuk. A kivált olajat éterrel extraháljuk és az éteres oldatot szárítjuk (Na2SO4). Az éter ledesztillálása után visszamaradó anyagot etanolban oldjuk és fölös mennyiségben vízmentes HCl-ot adagolunk. Az etanolos oldatból elkülönített kristályos szilárd anyag op.-ja kb. 272-275 °C. Etanolból való átkristályosítás után 1,1 g cím szerinti vegyületet kapunk; op.: 278-282 °C.
A C14H2O-C14N2 képletre számított: C 46,95, H 5,63, N 7,84%;
talált: C 47,22, H5,54, N 7,74%.
31. példa
A2-(N-metil-piperazinil)-6-bróm-l,2,3,4-tetrahidro-naftalin-dihidroklorid előállítása
4,50 g 6-bróm-2-tetralon, 4,0 g N-metil-piperazin és 5,52 g kálium-karbonát szuszpenzióját 75 ml THFben kb. 1 órán át kevertetjük. A szilárd anyagokat szűrjük és a szűrlethez 1,24 g nátrium-ciano-bórhidridet adunk. Az oldatot szobahőmérsékleten kevertetjük és
HU 208 818 Β részletekben kellő mennyiségű éteres HCl oldatot adagolunk, amíg az oldat savassá válik. Amikor a reakcióelegy mintájának NMR elemzése arra mutat, hogy a köztitermék enaminban vinil-proton nincs jelen, az oldószereket ledesztilláljuk.
A maradékot megosztjuk éter és IN HCl között és az éteres fázist elvetjük. A vizes fázist meglúgosítjuk és a kivált szerves anyagot éterbe és etil-acetátba visszük át extrakcióval. A kivonatokat szárítjuk (Na2SO4). Az oldószereket ledesztilláljuk és az etanolban feloldott visszamaradt, bázisos anyagot fölös mennyiségű HC1dal kezeljük. 4,41 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 270-272 ’C (bomlik).
A Ci5H23N2BrCl2 képletre számított: C 47,14, H6,07, N 7,33%;
talált: C 46,99, H5,95, N 7,54%.
32. példa
A2-(N-metil-piperazinil)-6-klór-l,2,3,4-tetrahidronaftalin-dihidroklorid előállítása A 6-bróm-2-tetralon helyett 6-klór-2-tetralont alkalmazva és általánosságban a 31. példában leírt módszer szerint eljárva a cím szerinti vegyületet kapjuk; op.: 269-271 ’C (etanol).
ACi5H23N2C13 kepletre számított: C 53,35, H 6,86, N 8,29%;
talált: C 53,11, H6,68, N 8,23%.
33. példa
Acisz-l-metil-2-piperazinil-6-klór-l,2,3,4tetrahidro-naftalin-dihidroklorid előállítása
13,7 g 6-klór-2-tetralont és 12,7 ml pirrolidint
250 ml száraz benzolban oldunk és az oldatot DeanStark vízcsapda alkalmazásával 17 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A benzolt és a pirrolidinfelesleget forgó bepárlóban távolítjuk el. A maradékhoz száraz toluolt adunk, majd az oldatot bepároljuk. Kristályos maradékot kapunk.
NMR (CDC13): 1,9 (m, 4H), 2,17-2,54 (m, 2H), 2,542,93 (m, 2H), 3,25 (m, 4H), 5,07 (s, IH), 6,62-7,42 (m, 3H).
A szilárd anyagot 100 ml száraz dioxánban oldjuk; 24 ml metil-jodidot adunk az oldathoz és az oldatot kb.
3.5 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Kb.
1.5 óra után kristályos szilárd anyag kiválása indul meg. A reakcióelegyhez hozzáadunk egy oldatot, amely 1 ml ecetsavat tartalmaz 50 ml vízben, és az egészet kb. 3,5 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldószereket ledesztilláljuk és a maradékot megosztjuk víz és éter között. Az éteres fázist elkülönítjük, kis mennyiségű híg sósavval extraháljuk és szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után kb. 12 g olaj marad vissza. A preparatív HPLC segítségével 9,3 g 6-klór-lmetil-2-tetralont kapunk.
NMR (CDClj): 1,48 (d, 3H), 2,28-2,68 (m, 2H), 2,783,2 (m, 2H), 3,25-3,73 (m, IH), 7,0-7,35 (m, 3H).
g 4A molekulaszitához 250 ml száraz toluolban hozzáadunk 6,37 g piperazint és 8,6 g 6-klór-l-metil-2tetralont. Dean-Stark vízcsapdát alkalmazva az elegyet nitrogén atmoszférában kevertetjük és visszafolyató hűtő alatt forraljuk. 23 óra múlva a reakcióelegyből vett minta NMR elemzése tetralon jelenlétére mutat. 50 mg p-toluol-szulfonsavat adagolunk és az elegyet további 26 órán át kevertetjük és visszafolyató hűtő alatt forraljuk. 10 g 4A molekulaszitát adagolunk és a visszafolyató hűtő alatt való forralást további 10 órán át folytatjuk. A molekulaszitát kiszűrjük és a szűrletből ledesztilláljuk a toluolt. A maradékot 200 ml THF és 20 ml metanol elegyében oldjuk. A kapott oldathoz nitrogén atmoszférában való kevertetés és jégfürdővel való hűtés közben 2,68 g nátrium-ciano-bórhidridet adunk. Az oldatba részletekben gáz alakú HCl-ot vezetünk, amíg az oldat savassá válik. Egy éjjelen át szobahőmérsékleten való kevertetés után az oldószereket forgó bepárlóban eltávolítjuk és a maradékot megosztjuk éter és híg sósav között. A savas oldatot elkülönítjük és hidegen tartva nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk. A kivált olajat éterrel extraháljuk és az éteres oldatot szárítjuk (MgSO4). Az éter eltávolítása után 8,1 g olaj marad vissza. Az olajhoz 1 g, egy előző, kisméretű sarzsból számlázó tennéket adunk. Az egész anyagot etanolban oldjuk és fölös mennyiségű gáz alakú HCl-t vezetünk az oldatba. A kivált kristályokat szűrjük és gőzfürdőn 100 ml metanollal kezeljük. A metanolból kapott több kristályfrakciót egyesítjük és etanolból átkristályosítjuk. 6,3 g cím szerinti terméket kapunk. 120 °C-on vákuumban szárítva a dihidroklorid 1 mól HCl-ot ad le és a következő terméket kapjuk:
A Ci5H22N2C12 képletre számított: C 59,80, H 7,36, N 9,30%;
talált: C 59,83, H7,ll, N9,29%.
A dihidrokloridból egy mintát nátrium-hidroxiddal kezelünk. A szabad amint kapjuk, amelynek elemzési adatai a következők:
NMR (CDC13): 1,14 (d, J = 7, 3H), 1,63 (m, J = 6,4:
12; IH), 2,06 (m, J = 3; 1; IH), 2,14 (széles m, IH),
2,36 (m, J = 3; 4,4; 12; IH), 2,48-2,68 (m, 4H),
2,75 (m, IH), 2,85 (m, IH), 2,93 (t, J = 5,2, 4H),
3,14 (m, J = 7; 4,4; 1; IH), 6,97-7,12 (m, 3H).
Nedves atmoszférában 60 órán át való állás közben egy dihidroklorid mintából a dihidroklorid-dihidrátot kapjuk; op.: 244-246 ’C.
A C|5H27N2O2C13 képletre számított: C 48,21, H7,28, N7,50%;
talált: C 48,30, H7,05, N 7,35%.
A szabad amint a (±) racém kristályos dihidrokloridból állítjuk elő (32,7 g) vízzel, éterrel és 40 ml 5N NaOH-dal. A lúgos vizes fázist még háromszor éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres kivonatokat kétszer mossuk vízzel, és egyszer telített nátrium-klorid oldattal. Az éteres oldatot MgSO4 fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. 24,8 g szabad amint kapunk.
A) A (+)-cisz-l-metil-2-piperazinil-6-klór-l,2,3,4tetrahidro-naftalin-(-)-di-p-toluoil-L-borkősav só (2:1) előállítása
18,9 g (-)-di-p-toluoil-L-borkősavat 42 ml metanolban oldunk és az oldatot kevertetés közben hozzáadjuk 24,8 g szabad amin 100 ml metanollal elkészített oldatához. A csapadékot tízszer eldörzsöljük 10% vizet tartalmazó forró metanollal (össztérfogat 11,25 liter);
HU 208 818 Β így 21,2 g (-)-di-p-toluoil-L-borkősav sót kapunk, op.: 244-245 ’C.
A szabad amint 21,1 g sóból állítjuk elő éterrel, vízzel és 10 ml 5N nátrium-hidroxiddal. Az egyesített éteres kivonatokat négyszer mossuk vízzel és egyszer telített nátrium-kloriddal. Az éteres oldatot MgSO4 fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. 11,3 g tennéket kapunk.
11,3 g aminhoz 1400 ml metanolban 60 ml metanolban oldott 8,64 g (-)-di-(p-toluoil)-L-borkősavat adunk. Az elegyet rövid időn át gőzfürdőn tartjuk és szobahőmérsékleten hagyjuk állni. A csapadékot szűrjük és metanollal mossuk, majd éteres mosásnak vetjük alá és vákuumban szárítjuk. 19,2 g (-)-di-p-toluoil-Lborkősav sót kapunk; op.: 250-251 °C.
A C50H60N4O8Cl2 képletre számított: C 65,57, H6,60, N 6,12%;
talált: C 65,61, H6,50, N6,i5%.
B) A (+)-cisz-l -metil-2-piperazinil-6-klór-1,2,3,4tetrahidro-naftalin-D-(-)-borkősav só (1: 1) előállítása
5,78 D-(-)-borkŐsavat 100 ml metanolban oldunk és ezt az oldatot hozzáadjuk az A) rész szerint kapott szabad aminhoz, amelyet 450 ml metanolban oldottunk. Gyorsan megindul a csapadékkiválás; az elegyet egy éjjelen át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Szűrjük, és a terméket metanollal, majd éterrel mossuk. Levegőn szárítjuk; így 14,5 g D-(-)-borkősav sót kapunk, op.: 203 °C. A D-(-)-borkősav sót átkristályosítjuk oly módon, hogy 4,5 liter metanolban oldjuk, amely 50 ml vizet tartalmaz, visszafolyatás közben. Az oldatot ezután 2,5 literre töményítjük be.
Egy éjjelen át szobahőmérsékleten való állás után a csapadékot szűrjük és metanollal, majd éterrel mossuk. Szárítással 11,3 g D-(-)-borkősav sót kapunk; op.: 208-209 °C.
A C19H27N2O6Cl képletre számított: C 55,01, H6,56, N 6,75%;
talált: C 55,12, H6.71, N6,68%.
Fajlagos forgatóképesség 589 nm + 48,04 fok, DMSO-ban 25 °C-on: 365 nm + 176,94 fok.
C) A(+)-cisz-l-metil-2-piperazinil-6-klór-l,2,3,4tetrahidro-naftalin-dihidroklorid-dihidrát előállítása A szabad bázist a D-(-)-borkősav sóból állítjuk elő, ml IN nátrium-hidroxid és éter alkalmazásával. Az éteres kivonatokat kétszer mossuk 25-25 ml IN nátrium-hidroxid oldattal. Ezeket a vizes bázisos kivonatokat háromszor extraháljuk éterrel. Az egyesített éteres kivonatokat kétszer mossuk vízzel és egyszer telített nátrium-klorid oldattal. Az éteres oldatot MgSO4 fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk.
A dihidrokloridot úgy állítjuk elő, hogy a szabad aminhoz metanolos oldatban metanolos HCl-ot adagolunk. A csapadékot szűrjük, metanollal mossuk és szárítjuk. 7,0 g terméket kapunk, op.: 205 °C.
Fajlagos forgatóképesség víz- 589 nm + 47,72 fok; ben, 25 °C-on: 365 nm + 175,84 fok.
A dihidrokloridból vett mintát nedves atmoszférában hidratáljuk a dihidroklorid-dihidrát előállítására; op.: 225-230 ’C.
A Ci5H27N2O2Cl3 képletre számított: C 48,21, H 7,28, N 7,50%;
talált: C 48,17, H7,01, N 7,58%.
Fajlagos forgatóképesség víz- 589 nm + 45,83 fok; ben, 25 °C-on: 365 nm + 169,64 fok.
D) A (-)-cisz-l-metil-2-piperazinil-6-klór-l, 2,3,4tetrahidro-naftalin, (+)-di-(p-toluol)-D-borkősav só (2: 1)
A (+)-cisz-l-metil-2-piperazinil-6-klór-l,2,3,4tetrahidro-naftalin (-)-di-(p-toluoil)-L-borkősav sót (2:1) többször eldörzsöljük, szűrjük és a szűrleteket egyesítjük, majd a sót a szabad aminná (11,8 g) alakítjuk éter, víz és nátrium-nidroxid elegye alkalmazásával.
9,0 g (+)-di-(p-toluoil)-D-borkősavat 60 ml metanolban oldunk és ezt az oldatot hozzáadjuk az aminhoz, amelyet 1500 ml metanolban oldottunk fel. A keveréket rövid időn át gőzfürdőn tartjuk és egy éjjelen át szobahőmérsékleten hagyjuk állni.
A csapadékot szűrjük és metanollal, majd éterrel mossuk. Vákuumban való szárítás után 23,5 g (+)-di(p-toluoil)-D-borkősav sót kapunk; op.: 249-250 ’C.
A CjoH^N^OgC^ képletre számított: C 65,57, H6,60, N6,12%;
talált: C 65,41, H6,41, N6,12%.
E) (-)-cisz-l-Metil-2-piperazinil-6-klór-l,2,3,4tetrahidro-naftalin L-(+)-borkősav só. (1: 1)
23,5 g ilyen sóból éterrel és IN nátrium-hidroxiddal elkészítjük a szabad amint. A bázisos vizes fázist még háromszor extraháljuk éterrel. Az egyesített éteres kivonatokat háromszor mossuk vízzel és egyszer telített nátrium-klorid oldattal. Az éteres oldatot Na2SO4 fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. 9,7 g szabad amint kapunk.
5,53 g L-(+)-borkősavat 100 ml metanolban oldunk és az oldatot hozzáadjuk a szabad amin 500 ml metanollal előállított oldatához. A sav adagolásának befejezésekor kivált csapadékot egy éjjelen át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A csapadékot szűrjük és metanollal, majd éterrel mossuk. Levegőn való szárítás után
14,4 g L-(+)-borkősav sót kapunk, op.: 204-206 °C.
Ezt a sót átkristályosítjuk oly módon, hogy visszafolyató hűtő alatt való forralás közben 4,5 liter metanolban oldjuk, majd az oldatot 2 literre töményítjük be, szűrjük, és egy éjjelen át szobahőmérsékleten állni hagyjuk.
A kapott csapadékot szűrjük, és metanollal, majd éterrel mossuk. Szárítás után 11,1 g L-(+)-borkősav-sót kapunk; op.: 208-209 °C.
ACic)H27N2O6Cl képletre számított: C 55,01, H 6,56, N 6,75%;
talált: C 55,18, H6,79, N6,76%.
Fajlagos forgatóképesség 589 nm -45,57 fok; DMSO-ban 25 ’C-on: 365 nm -169,75 fok.
F) (-)-cisz-l-Metil-2-piperazinil-6-klór-l,2,3,4tetrahidro-naftalin-dihidroklorid-dihidrát
11,1 g, az E) rész termékének megfelelő szabad amint állítunk elő oly módon, hogy a sót 55 ml IN nátrium-hidroxiddal és éterrel kezeljük. Az éteres kivonatot kétszer mossuk 25-25 ml IN nátrium-hidr15
HU 208 818 Β oxiddal. Az egyesített vizes bázisos fázisokat háromszor mossuk éterrel. Az egyesített éteres kivonatokat kétszer mossuk 25-25 ml vízzel és egyszer telített nátrium-klorid oldattal. Az éteres oldatot nátrium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk.
A dihidrokloridot oly módon állítjuk elő, hogy a szabad amin metanolos oldatához metanolos HCl-t adunk. A kapott csapadékot szűrjük és metanollal mossuk. 7,5 g terméket kapunk, op.: 216-218 ’C.
Fajlagos forgatóképesség víz- 589 nm -44,73 fok; ben, 25 °C-on: 365 nm -166,11 fok.
A dihidroklorid egy mintáját a dihidrát előállítására hidratáljuk oly módon, hogy nedves atmoszférában 40 órán át hagyjuk állni. 7,5 g terméket kapunk, op.: 230-235 ’C.
AC15H27N2O2C13 képletre számított: C 48,21, H7,28, N 7,50%;
talált: C 48,20, H7.07, N 7,56%.
Fajlagos forgatóképesség víz- 589 nm -45,68 fok; ben, 25 “C-on: 365 nm -167,63 fok.
34. példa
Az l-metil-2-piperazinil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalin-dihidroklorid előállítása A 33. példa szerinti módszerrel l-metil-2-tetralont és piperazint használva a cím szerinti vegyületet kapjuk; op.: 227-230 °C (etanol).
A C15H24N2C12 képletre számított: C 59,41, H 7,98, N 9,24%;
talált: C 59,37, H7,73, N 9,52%.
35. példa
Az l-metil-2-(N-metil-piperazínil)-1,2,3,4tetrahidro-naftalin-dihidroklorid előállítása 5,0 g l-metil-2-tetralont és 6,25 g N-metil-piperazint 140 ml toluolban oldunk és az oldatot nitrogén atmoszférában kevertetjük visszafolyató hűtő alatt való forralás közben, a víz azeotrópos eltávolítására DeanStark csapdát alkalmazva. 60 óra után a toluolt ledesztilláljuk és a maradékot 90 ml THF és 9 ml metanol elegyében oldjuk. Az oldatot nitrogén atmoszférában való kevertetés közben lehűtjük; hozzáadunk 2,0 g nátrium-ciano-bórhidridet és részletekben, időnként annyi gáz alakú HCl-ot vezetünk az oldatba, amennyi a savas pH-érték fenntartásához szükséges. A bázisos nyerstermék feldolgozását, elkülönítését és kezelését száraz HCl-dal a 33. példában leírtak szerint végezzük, így a cím szerinti vegyületet kapjuk; op.: 262-265 ’C (etanol; bomlik).
A C16H26N2C12 képletre számított: C 60,57, H 8,26, N 8,83%;
talált: C 60,84, H8.10, N 8,96%.
36. példa
A2-homopiperazinil-6-klór-l,2,3,4-tetrahidro-naftalin-dihidroklorid előállítása
7,22 g 6-klór-2-tetralont és 8,0 g homopiperazint
100 ml toluolban oldunk és az oldathoz 10 g 3A molekulaszitát adunk. A keveréket 2 órán át vízfürdőn gőzöljük, a molekulaszitát kiszűrjük és a szűrletből ledesztilláljuk a toluolt. A maradékot 100 ml THF és 30 ml metanol elegyében oldjuk. A kapott oldatot nitrogén atmoszférában való kevertetés közben jégfürdőben lehűtjük. Az elegyhez 2,51 g nátrium-ciano-bórhidridet adunk és kevertetés és hűtés közben részletekben, szakaszosan gáz alakú HCl-ot vezetünk be, amíg az oldat tartósan savassá válik. Az elegyet egy éjjelen át szobahőmérsékleten kevertetjük, az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot megosztjuk híg HC1 és éter között. A savas vizes réteget elkülönítjük és nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk. A képződött olajat extrakcióval éterbe visszük át. Az éteres oldatot szárítjuk (MgSO4) és az étert ledesztilláljuk. A maradékot etanolban oldjuk és az oldathoz fölös mennyiségben gáz alakú HCl-ot adunk. Az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot etanol/éter elegyből lassan kristályosítjuk.
3,22 g cím szerinti vegyületet kapunk; op.: 181— 183 ’C.
ACi5H23N2Cl3 képletre számított: C 53,35, H6.86, N 8,29%;
talált: C 53,40, H7,12, N 8,49%.
37. példa
A 2-piperazinil-6-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidro-naftalin-dihidrobromid előállítása
0,30 g, a 29. példa szerinti terméket és 12 ml 48%-os hidrogénbromidot 3 órán át melegítünk és nitrogén atmoszférában való kevertetés közben 2,5 órán át visszafolyató hűtő alatt forralunk. A reakcióelegyet szárazra pároljuk és a maradékot etanolban oldva gőzfürdőn melegítjük. Szobahőmérsékleten 2 napon át való állás után a keveréket szűrjük és a szilárd anyagot szárítjuk. 0,37 g cím szerinti terméket kapunk, op.: 192-194 ’C.
A C|4H22N2OBr2 képletre számított: C 42,66, H5,63, N7,ll%;
talált: C 42,53, H5,53, N6,95%.
38. példa
A2-(N-metil-piperazinil)-5-(difluor-metil)-8-metoxi-l,2,3,4-tetrahidro-naftalin-dimaleát előállítása 3 ml metilénkloridhoz hozzáadunk 0,43 g (1,48 mmól) 2-(N-metil-piperazinil)-5-formil-8-metoxi1,2,3,4-tetrahidro-naftalint. Az oldathoz ezután hozzáadunk 4,0 ml DAST-t és az elegyet 18 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. A keveréket azután óvatosan jégre öntjük, ammónium-hidroxiddal meglúgosítjuk és éterrel alaposan extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, Na2SO4 fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. 0,31 g sárga, viszkózus olajat kapunk.
Az olajat metilénkloridban oldjuk és az oldatot gyorskromatografálás céljából szilikagél oszlopra visszük fel. Az oszlopot 3% metanolt és nyomnyi mennyiségű ammónium-hidroxidot tartalmazó metilén-kloriddal eluáljuk. 0,12 g világossárga viszkózus olajat kapunk.
Az olajat forró etanolban oldjuk. Az oldathoz hozzáadunk 2,1 egyenértéknyi maleinsavat. A melegítést folytatjuk; ekkor kristályok képződnek. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük; 0,12 g cím szerinti vegyületet kapunk szűrés után. Op,: 189-189,5 ’C.
HU 208 818 Β
A C17H24N2OF2x2C4H4O4 képletre számított: C 55,35, H5,95, N 5,16%;
talált: C 55,57, H5,99, N5,17%.
NMR (CDC13): 7,28-7,08 (d, J = 9 Hz, IH), 6,68-6,46 (d, J = 9 Hz, IH), 7,20-5,92 (t, J = 55,8 Hz, IH),
3,80 (s, 3H), 3,2-2,0 (m, 14H), 2,30 (s, 3H), 1,81,3 (m, IH).
MS: 311 (10),310(58),309 (6),291 (5), 290(15),282 (4), 266 (10), 248 (3), 247 (12), 246 (7), 240 (7),
239 (29), 238 (10), 211 (30), 210 (28), 191 (12),
160 (15), 159 (20), 100 (100), 99 (25), 70 (41), 58 (70).
39. példa
A 2-(N-metil-piperazinil)-6-metil-tio-l,2,3,4tetrahidro-naftalin-dihidroklorid előállítása -60 °C-on kevertetés közben 3,3 ml n-butil-lítiumot (1,52N) adunk 1,15 g szabad bázishoz, amelyet a 31. példa szerint állítunk elő és száraz tetrahidrofuránban (THF) oldottunk fel. Az oldatot 15 percen át -60 °C-on kevertetjük, és kevertetés közben hozzáadunk 0,71 g dimetil-diszulfidot, amelyet 4 ml tetrahidrofuránban oldottunk. A reakcióelegyet 10 percen át -60 °C-on kevertetjük, majd 2 órán át való kevertetés mellett hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni.
A reakcióelegyet bepároljuk és a maradékot éterben oldjuk. Az éteres oldatot háromszor mossuk telített vizes nátrium-kloriddal, MgSO4 fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot etanolban oldjuk és etanolos HC1 hozzáadásával kristályos dihidrokloridot állítunk elő belőle. Szűréssel 0,77 g cím szerinti vegyületet kapunk^ op.: 245-248 °C (etanol).
A C16H26N2SC12 képletre számított: . C 55,01, H 7,50, N 8,02%;
talált: C 55,25, H 7,70, N 7,82%.
40. példa
Az l-metil-2-piperazinil-6-bróm-1,2,3,4-tetrahidro-naftalin-dihidroklorid előállítása 4 g l-metil-6-bróm-l,2,3,4-tetrahidro-naftalin-2ont és 2,89 g piperazint egy éjjelen át visszafolyató hűtő alatt forralunk 100 ml toluolban, amely 5 g 4A molekulaszitát és 50 mg p-toluol-szulfonsavat tartalmaz. A reakcióelegyet szűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékhoz 1,05 g nátrium-ciano-bórhidridet, 100 ml THF-t és 10 ml metanolt adunk. Szakaszosan gáz alakú HCl-t vezetünk az oldat fölé, kevertetés közben, jégfürdő hőmérsékleten, amíg az oldat tartósan savassá válik.
A reakcióelegyet egy éjjelen át szobahőmérsékleten kevertetjük és bepároljuk. A maradékot éterrel és vízzel extraháljuk. A savas vizes fázist lehűtve nátriumhidroxiddal meglúgosítjuk és éterrel extraháljuk. Az éteres kivonatot MgSO4 fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk; olaj marad vissza.
A dihidrokloridot úgy állítjuk elő, hogy a szabad bázis etanolos oldatába hidegen gáz alakú sósavat vezetünk. A dihidrokloridot metanolból átkristályosítjuk; 0,45 g cím szerinti vegyületet kapunk. Op.: 243245 °C.
A C15H23N2BrCl2 képletre számított: C 47,14, H6,07, N7,33%;
talált: C 47,39, H6,31, N7,15%.
Mint az előbbiekben erre utaltunk, a találmány szerinti vegyületek felhasználhatók a szerotonin újrafelvételének szelektív gátlására. Ezért a találmány egy további foganatosítási módja a szerotonin újrafelvételének emlősökben való gátlására irányul. Az eljárás abból áll, hogy a szerotonin fokozott neurotranszmissziójára szorulónak gyógyászati szempontból hatékony mennyiségű, a találmány szerint előállított vegyületet adagolunk be.
A „gyógyászati szempontból hatékony mennyiség” a leírásban használt értelemben egy, a találmány szerinti vegyület azon mennyiségét jelenti, amely képes a szerotonin újrafelvételének gátlására. A találmány szerint bevitt vegyület konkrét dózisát természetesen az eset adott körülményei határozzák meg, amilyen pl. a bevitt vegyület természete, a beviteli mód és a kezelendő betegség. Egy napi dózis tipikus esetben általában kb. 0,01 mg/kg - kb. 20 mg/kg aktív, a találmány szerinti vegyületet tartalmaz. A kitüntetett napi dózis általában kb. 0,05 - kb. 10 mg/kg és ideális esetben kb. 0,1 - kb. 5 mg/kg.
A vegyületek számos különböző úton vihetők be, amilyen az orális, rektális, transzdermális, szubkután, intravénás, intramuszkuláris és intranazális út. A találmány szerinti vegyületek egy különleges tulajdonsága, hogy hosszú hatástartamúak és ezért képesek hosszabb időn át a szerotonin újrafelvételének gátlására. Ugyancsak a találmány szerinti vegyületek egy jellemző tulajdonsága, hogy mint megállapítottuk: kismértékű toxicitást mutatnak emlősökben. Végüka találmány szerinti vegyületek rendkívül szelektívek mint a szerotonin újrafelvétel inhibitorai, más monoaminok újrafelvételéhez viszonyítva.
Több fiziológiai funkcióról kimutatták, hogy az agy szerotonerg neurális rendszerei által befolyásolhatók. A találmány szerinti vegyületekről ezért feltételezzük, hogy számos, ezekkel a neurális rendszerekkel összefüggő rendellenesség emlősökben való kezelésére alkalmasak, amilyenek az étkezéssel összefüggő rendellenességek, depresszió, alkoholizmus, fájdalom, emlékezetvesztés, szorongás és dohányzás. Ily módon a találmány tárgyát képezik az előbbi rendellenességek kezelésére irányuló eljárások, a jelzett mennyiségekben, amelyeket az előbbiekben a szerotonin emlősökben való újrafelvételének gátlásával kapcsolatban megadtunk.
A következő kísérletet annak kimutatására végeztük, hogy a találmány szerinti vegyületek képesek gátolni a szerotonin újrafelvételét. Ezt az általános eljárást Wong et al. írja le (Drug Development Research 6, 397-403, 1985).
110-150 g-os hímnemű Sprague-Dawley patkányokat (Harlan Industries, Cumberland, IN) Purina Chow táppal etetünk, nem korlátozott mennyiségben, 3 napon át a vizsgálatokban való felhasználást megelőzően (a 3 nap a minimális időtartam). A patkányokat dekapitálással elpusztítjuk. Az agyat in toto kiemeljük
HU 208 818 Β és elemezzük. Az agykérget 9 térfogatnyi olyan közegben homogenizáljuk, amely 0,32 M szacharózt és 10 mM glukózt tartalmaz. A nyers szinaptoszomális készítményeket 10 percen át 1000 g-n és 28 percen át 17000 g-n végzett differenciál-centrifugálással különítjük el. A végeredményben kapott pelleteket ugyanebben a közegben szuszpendáljuk és jégen tartjuk, amíg - ugyanazon a napon - fel nem használjuk.
A 3H-szerotonin (3H-5-hidroxi-triptamin, 3H-5HT) szinaptoszomális felvételét a következők szerint határozzuk meg. Az agykérgi szinaptoszómákat (1 mg fehérjével ekvivalens mennyiségben) 37 ’C-on inkubáljuk 5 percen át 1 ml Krebs-f. hidrogénkarbonátos közegben, amely még 10 mM glukózt, 0,1 iproniazidot, 1 mM aszkorbinsavat, 0,17 mM EDTA-t és 50 nM 3H5HT-t is tartalmaz. A reakcióelegyet azonnal hígítjuk 2 ml jéggel hűtött Krebs-f. hidrogénkarbonát pufferrel és vákuumban szűrjük, egy sejt-izolátor (Brandel, Gaithersburg, MD) segítségével. A szűrőket kétszer átöblítjük kb. 5 ml jéghideg 0,9%-os sóoldattal és átvisszük egy számlálóküvettába, amely 10 ml szcintillációs folyadékot (PCS. Amersham, Arlington Heights, IL) tartalmaz. A radioaktivitást egy folyadék-szcintillációs spektrofotométerrel mérjük. A 3H-5HT 4 ’C-on való felhalmozódása képviseli a hátteret; ezt minden minta esetében levonjuk.
A különböző, találmány szerinti vegyületek értékelésének eredményeit a következő I. táblázatban mutatjuk be. Az I. táblázatban az első oszlop a kiértékelt vegyületnek megfelelő példa számát tünteti fel; a következő 7 oszlop a kiértékelt vegyület szerkezetét azonosítja az (I) általános képlet alapján; a következő oszlop a vizsgált vegyület só alakját tünteti fel és az utolsó oszlop a vizsgált vegyület azon mennyiségét adja meg - nanomoláris koncentrációban -, amely ahhoz szükséges, hogy a 3H-5HT felvételét 50%-kal gátolja meg. Ezt az értéket az I. táblázatban IC50-nel jelöljük. Az esetlegesen zárójelben közölt számok az 1000 nM koncentráció alkalmazása mellett megfigyelt %-os gátlást fejezik ki.
/. táblázat
Az 5-HT in vitro felvételének gátlása
A vegyületnek megfelelő példa száma R R. r2 Rj r4 r5 X Só alak IC5o(nM) 5HT
1 ch3 H och3 H H H (CH2)2 dihidro- klorid 57
2 H H och3 H H H (CH2)2 dihidro- klorid 90
3 H H Cl H H H (CH2)2 dimaleát 83
4 ch3 H Cl H H H (CH2)2 dimaleát 35
5 H H Cl H H H (CH2)3 dimaleát 260
6 CH3 H F H H H (CH2)2 dimaleát 180
7 ch3 H CH3 H H H (CH2)2 dihidro- klorid 87
8 ch3 H ch3 H H ch3 (CH2)2 dihidro- klorid 140
9 ch3 H Br H H H (ch2)2 dimaleát 90
10 ch3 H OCH3 H H och3 (ch2)2 dihidro- klorid 100
11 ch3 CH3 Cl H H H (CH2)2 dimaleát 650
12 H ch3 Cl H H Η (CH2)2 dihid- robromid 270
14 CH3 H OH H H Η (ch2)2 dihid- robromid 50
15 CH3 H OCH3 H H Br (ch2)2 dihidro- klorid 12
16 H H och3 H H Br (ch2)2 dihidro- klorid 3,7
HU 208 818 Β
A vegyületnek megfelelő példa száma R R. r2 R.t r4 Rs X Só alak ICso(nM) 5HT
17 ch3 H ch3 H H Br (CH2)2 dihidro- klorid 17
18 ch3 H sch3 H H H (CH2)2 dimaleát 40
19 H ch3 och3 H H Br (CH2)2 dihidro- klorid 70
20 ch3 H och3 H H F (CH2)2 dimaleát 60
21 ch3 H och3 H H Cl (CH2)2 dihidro- klorid 16
22 ch3 H och3 H H I (CH2)2 dihidro- klorid 23
23 ch3 H och3 H H CHO (CH2)2 dihidro- klorid 10
24 ch3 H och3 H H CN (CH2)2 dihidro- klorid 12
25 H H H H Cl H (CH2)2 dihidro- klorid 100
26 H H H H Br H (CH2)2 dihidro- klorid 350
27 H H H H F H (ch2)2 dihidro- klorid 340
28 H H H H ch3 H (CH2)2 dihidro- klorid 210
29 H H H H och3 H (CH2)2 dihidro- klorid 750
30 H H H Cl Cl H (CH2)2 dihidro- klorid 115
31 ch3 H H H Br H (CH2)2 dihidro- klorid 520
32 ch3 H H H Cl H (CH2)2 dihidro- klorid 450
33 H CH3 (racemát) H H Cl H (CH2)2 dihidro- klorid 12
33a H ch3 (+enan- tiomer) H H Cl H (CH2)2 dihidro- klorid 84
33b H CH3(- enan- tiomer) H H Cl H (CH2)2 dihidro- klorid 8,2
34 H ch3 H H H H (CH2)2 dihidro- klorid 59
35 ch3 ch3 H H H H (CH2)2 dihidro- klorid 490
36 H H H H Cl H (CH2)3 dihidro- klorid 240
37 H H H H OH H (CH2)2 dihid- robromid 1000
38 ch3 H och3 H H CF2H (CH2)2 dimaleát 23
39 ch3 H H H sch3 H (CH2)2 dihidro- klorid 434
40 H ch3 H H Br H (CH2)2 dihidro- klorid 34
HU 208 818 Β
A találmány szerinti vegyületeket a bevitel előtt előnyösen formázzuk. Ezért a találmány további tárgya a találmány szerinti vegyületeket és gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyagokat, hígítókat vagy kötőanyagokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítása.
A találmány szerinti gyógyszerkészítményeket ismert eljárásokkal állítjuk elő, ismert és könnyen hozzáférhető komponensek felhasználásával. A találmány szerinti készítmények előállítása során az aktív komponenst rendszerint összekeverjük a vivőanyaggal, vagy hígítjuk a vivőanyaggal vagy bezárjuk a vivőanyagba, amely lehet kapszula, ostyátok, papírtasak vagy más tartály alakú. Ha a vivőanyag hígítóként szolgál, szilárd, félig szilárd vagy folyékony anyag lehet, amely az aktív komponens hordozójaként, hígítójaként vagy közegeként hat. így a készítmények pl. a következő alakúak lehetnek: tabletta, pirula, por, pasztilla, ostya, tasak, elixír, szuszpenzió, emulzió, oldat, szirup, aeroszol (szilárd anyagként vagy folyékony közegben), kenőcs - amely pl. max. 10 tömeg% mennyiségben tartalmazza az aktív vegyületet lágy és kemény zselatinkapszula, kúp, steril injektálható oldat, steril csomagolt por stb.
A megfelelő vivőanyagokra, kötőanyagokra és hígítókra a következő anyagokat említjük példaként: laktóz, dextróz, szacharóz, szorbit, mannit, keményítők, akácmézga, kalcium-foszfát, alginátok, tragakanta, zselatin, kalcium-szilikát, mikrokristályos cellulóz, polivinil-pirrolidon, cellulóz, vizes szirup, metil-cellulóz, metil-hidroxi-benzoátok, propil-hidroxi-benzoátok, talkum, magnézium-sztearát és ásványolaj. A készítmények továbbá tartalmazhatnak kenőanyagokat, nedvesítőszereket, emulgeálószereket, szuszpendáló szereket, tartósítókat, édesítőket, ízanyagokat stb. A találmány szerinti készítmények olyan alakban készíthetők ki, hogy lehetővé tegyék a betegnek való beadagolás után az aktív komponens gyors, tartós vagy késleltetett felszabadulását. Ez a szakember számára jól ismert eljárások alkalmazásával érhető el.
A készítményeket előnyösen egységadagolási alakban készítjük ki és mindegyik adag általában kb. 0,1 kb. 500 mg, és előnyösen kb. 1 - kb. 250 mg aktív komponenst tartalmaz. Az „egységadagolási alak” kifejezés fizikailag elkülönült egységekre vonatkozik, amelyek egyszeri dózisként alkalmazhatók emberek és általában az emlősök esetében. Mindegyik egység egy előre meghatározott mennyiségű aktív anyagot tartalmaz. Ezt a mennyiséget úgy számítjuk ki, hogy az biztosítsa a kívánt terápiás hatást egy megfelelő, gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyaggal összekeverve.
A következő kikészítési példákat csupán szemléltetés céljából mutatjuk be és nem áll szándékunkban ezzel a találmány oltalmi körének semmilyen módon való korlátozása.
1. készítmény
Kemény zselatínkapszulákat állítunk elő a következő komponensek felhasználásával:
Mennyiség (mg/kapszula) cisz-1 -metil-2-piperazinil-6-klór-1,2,3,4tetrahidro-naftalin-dihidroklorid-dihidrát 250 szárított keményítő 200 magnézium-sztearát 10 összesen 460 mg
Ezeket a komponenseket összekeverjük és 460 mgos mennyiségeket kemény zselatinkapszulákba töltünk.
2. készítmény
Tablettákat állítunk elő a következő komponensek felhasználásával:
Mennyiség (mg/tabletta) cisz-1 -metil-2-piperazin il-1,2,3,4tetrahidro-naftalin-dihidroklorid 250 mikrokristályos cellulóz 400 szublimált szilíciumdioxid 10 sztearinsav 5 összesen 665 mg
A komponenseket összekeverjük és komprimáljuk 665 mg tömegű tabletták előállítására.
3. készítmény
Aeroszol oldatot állítunk elő a következő kompo-
nensek felhasználásával: Tömeg%
2-p iperazin i 1-6-kl őr-1,2,3,4-tetrahidro-
naftalin-dihidroklorid 0,25
etanol 29,75
„22” hajtógáz (klór-difluor-metán) 70,00
összesen 100,00
Az aktív komponenst etanollal keverjük össze, a keveréket hozzáadjuk a „22” hajtógáz egy részletéhez - amelyet -30 °C-ra hűtottünk le - és átvisszük egy töltőberendezésbe, A szükséges mennyiséget ezután betöltjük egy saválló acéltartályba és a hajtószer fennmaradó mennyiségével hígítjuk. Ezután a szelepegységeket a tartályra illesztjük.
4. készítmény mg aktív komponenst tartalmazó tablettákat állí-
tünk elő a következőképpen:
2-(N-metil-piperazinil)-8-klór-1,2,3,4-
tetrahidro-naftalin-dimaleát 60 mg
keményítő 45 mg
mikrokristályos cellulóz 35 mg
polivinil-pirrolidon (10%-os vizes oldat) 4 mg
nátrium-karboximetil-keményítő 4,5 mg
magnézium-sztearát 0,5 mg
talkum 1 mg
összesen 150 mg
Az aktív komponenst, a keményítőt és a cellulózt 45 mesh lyukméretű (US) szitán engedjük át és alaposan összekeverjük. A polivinil-pirrolidont tartalmazó vizes oldatot összekeverjük a kapott porral, és a keveréket 14 mesh lyukméretű (US) szitán engedjük át. Az így keletkezett granulátumokat 50 °C-on szárítjuk és 18 mesh lyukméretű (US) szitán engedjük át. A granu20
HU 208 818 Β látumokhoz ezután hozzáadjuk az előzetesen 60 mesh lyukméretű (US) szitán átengedett nátrium-karboximetil-keményítőt, a magnézium-sztearátot és a talkumot, majd összekeverés után tablettázógépen 150 mg tömegű tablettákat sajtolunk.
5. készítmény mg aktív komponenst tartalmazó kapszulákat állítunk elő a következőkből: 2-piperazinil-5-bróm-8-metoxi-l, 2,3,4tetrahidro-naftalin-dihidroklorid 80 mg keményítő 59 mg mikrokristályos cellulóz 59 mg magnézium-sztearát 2 mg összesen 200 mg
Az aktív komponenst, a cellulózt, a keményítőt és a magnézium-sztearátot összekeverjük, 45 mesh lyukméretű (US) szitán vezetjük át és összekeverjük, majd 200 mg-os mennyiségben kemény zselatinkapszulákba töltjük.
6. készítmény
225 mg aktív komponenst tartalmazó kúpokat állítunk elő a következők szerint: 2-(N-metil-piperazinil)-5-formil-8-metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-naftalin-dihidroklorid-hidrát 225 mg telített zsírsavak gliceridjei 2000 mg összesen 2225 mg
Az aktív komponenst 60 mesh lyukméretű (US) szitán engedjük át és szuszpendáljuk a telített zsírsav gliceridek elegyében, amelyet előzetesen a minimálisan szükséges mennyiségű hő felhasználásával megolvasztottunk. A keveréket ezután nominálisan 2 g kapacitású kúp öntőformákba öntjük és hagyjuk lehűlni.
7. készítmény
Szuszpenziókat állítunk elő, amelyek 5 ml-es adagokban 50 mg aktív komponenst tartalmaznak, a következők szerint:
2-(N-metíl-piperazinil)-5-ciano-8-metoxi1,2,3,4-tetrahidro-naftalin-dihidroklorid 50 mg nátrium-karboximetil-cellulóz 50 mg szirup 1,25 ml benzoesav-oldat 0,10 ml ízanyag tetszés szerint színező anyag tetszés szerint tisztított víz 5 ml-re
Az aktív komponenst 45 mesh lyukméretű (US) szitán engedjük át és összekeverjük a nátrium-karboximetil-cellulózzal és a sziruppal lágy pép keletkezése mellett. A benzoesav oldatot, az íz- és a színezőanyagot a víz egy részletével hígítjuk és kevertetés közben a péphez adjuk. Ezután a kívánt térfogat eléréséhez szükséges mennyiségű vizet adagoljuk.
8. készítmény
Intravénás készítményt állíthatunk elő a következőkből:
2-(N-metil-piperazinil)-8-metoxi-l, 2,3,4tetrahidro-naftalin-dihidroklorid 100 mg izotóniás sóoldat 1000 ml
Az előbbi komponensekből álló oldatot általában intravénásán visszük be, 1 ml/perc sebességgel, depresszióban szenvedő betegeknek.

Claims (22)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóik előállítására - e képletben
    R jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,
    R, jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,
    X jelentése -(CH2)2- vagy -(CH2)3- csoport,
    R2 jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-3 szénatomos alkoxi-, 1-3 szénatomos tioalkil-, 1-3 szénatomos alkil- vagy hidroxilcsoport,
    Rj jelentése hidrogén- vagy halogénatom,
    R4 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, 1-3 szénatomos alkil-, 1-3 szénatomos alkoxi-, 1-3 szénatomos tioalkil- vagy hidroxilcsoport,
    R5 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, 1-3 szénatomos alkil-, 1-3 szénatomos alkoxi-, 1-3 szénatomos alkanoil-, trifluor-metil-, difluor-(l—3 szénatomos)-alkil- vagy cianocsoport, mimellett a következő kikötések érvényesek:
    (a) ha R, jelentése metilcsoport, R2 és R4 egyaránt lehet hidrogénatom, (b) ha R| jelentése hidrogénatom, R2 és R4 közül az egyik jelentése hidrogénatom és a másik hidrogénatomtól eltérő, (c) R5 jelentése csak akkor lehet hidrogénatomtól eltérő, ha R2 jelentése hidrogénatomtól eltérő, és (d) Rj csak akkor jelenthet halogénatomot, ha R4 jelentése hidrogénatomtól különböző, azzal jellemezve, hogy
    a) egy (II) általános képletű vegyületet - amelyben a helyettesítők jelentése az előbbiekben megadott reduktíve aminálunk, vagy
    b) egy (III) általános képletű vegyületben - amelyben az R2a, R4a vagy R5a helyettesítők közül egy vagy több brómatomot jelent - egy brómatomot helyettesítünk, és a fenti módon szerepelt vegyületet kívánt esetben sóvá alakítjuk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet egy (A) képletű vegyülettel reagáltatunk - e képletben R jelentése hidrogénatom vagy metil-csoport - és a kapott terméket redukáljuk.
  3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóik előállítására, amelyekben
    R_s jelentése hidrogén-, halogénatom, 1-3 szénatomos alkil-, 1-3 szénatomos alkoxi-, 1-3 szénatomos alkanoil-, fluorral helyettesített 1-3 szénatomos alkilvagy ciano-csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
    HU 208 818 Β
  4. 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóik előállítására, amelyekben
    R2 jelentése halogénatom, 1-3 szénatomos alkoxi-, 13 szénatomos tioalkil-, 1-3 szénatomos alkil- vagy hidroxil-csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  5. 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben X jelentése -(CH2)2- csoport - ideértve ezek gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóit is -, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  6. 6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóik előállítására, amelyekben R, jelentése hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  7. 7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóik előállítására, amelyekben R jelentése metil-csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  8. 8. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóik előállítására, amelyekben R2 jelentése 1-3 szénatomos alkoxi-csoport vagy halogénatom, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  9. 9. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóik előállítására, amelyekben R2 jelentése halogénatom, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  10. 10. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóik előállítására, amelyekben R2 jelentése klóratom, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  11. 11. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóik előállítására, amelyekben R2 jelentése 1-3 szénatomos alkoxi-csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  12. 12. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóik előállítására, amelyekben R2 jelentése metoxi-csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  13. 13. Az 1-12. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R5 jelentése hidrogénatomtól eltérő - ideértve ezek gyógyászati szempontból elfogadható helyettesített sóit is -, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  14. 14. Az 1-12. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóik előállítására, amelyekben R5 jelentése halogénatom, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  15. 15. Az 1-12. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R5 jelentése brómatom - ideértve ezek gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóit is azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  16. 16. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóik előállítására, amelyekben R4 jelentése halogénatom, 1-3 szénatomos alkil-, 1-3 szénatomos alkoxi-, 1-3 szénatomos tioalkilvagy hidroxil-csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  17. 17. A 16. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóik előállítására, amelyekben X jelentése -(CH2)2- csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  18. 18. A 16. és 17. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R, jelentése metil-csoport, ideértve ezek gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóit is, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  19. 19. A 14-18. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóik előállítására, amelyekben R jelentése hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmasuk.
  20. 20. A 16-19. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R4 jelentése halogénatom, ideértve ezek gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóit is, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  21. 21. A 16-20. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóik előállítására, amelyekben R4 jelentése klóratom, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  22. 22. A 16-21. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóik előállítására, amelyekben R3 jelentése hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
HU892512A 1988-05-23 1989-05-19 Process for producing 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-derivatives substituted in the ring HU208818B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US19723688A 1988-05-23 1988-05-23

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT50799A HUT50799A (en) 1990-03-28
HU208818B true HU208818B (en) 1994-01-28

Family

ID=22728578

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU892512A HU208818B (en) 1988-05-23 1989-05-19 Process for producing 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-derivatives substituted in the ring

Country Status (18)

Country Link
EP (1) EP0343830B1 (hu)
JP (1) JP2795677B2 (hu)
KR (1) KR900018048A (hu)
CN (1) CN1024665C (hu)
AT (1) ATE108446T1 (hu)
AU (1) AU615747B2 (hu)
CA (1) CA1335591C (hu)
DE (1) DE68916705T2 (hu)
DK (1) DK243989A (hu)
ES (1) ES2058518T3 (hu)
HU (1) HU208818B (hu)
IL (1) IL90292A0 (hu)
MX (1) MX16046A (hu)
NZ (1) NZ229141A (hu)
PH (1) PH26986A (hu)
PT (1) PT90569B (hu)
RU (2) RU2014330C1 (hu)
ZA (1) ZA893619B (hu)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE8904127D0 (sv) * 1989-12-07 1989-12-07 Astra Ab New biocyclic amino-substituted compounds
US5420151A (en) * 1989-12-22 1995-05-30 Aktiebolaget Astra Chroman derivatives
US5616610A (en) * 1989-12-22 1997-04-01 Astra Aktiebolag (R)-5-carbamoyl-8-fluoro-3-N,N-disubstituted-amino-3,4-dihydro-2H-1-benzopyrans
DK0471515T3 (da) * 1990-08-15 1997-07-21 Lilly Co Eli Ringsubstituerede 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronphtalener, 3-aminochromaner og 3-aminothiochromaner
ES2153071T3 (es) * 1991-02-08 2001-02-16 Lilly Co Eli 2-amino-1,2,3,4-tetrahidronaftalenos y 3-aminocromanos sustituidos en anillo.
FR2681320B1 (fr) * 1991-09-12 1994-01-14 Synthelabo Derives de n-(4,7dimethoxyindan-2-yl)-1-(phenylcarbonyl)-n-propyl-piperidine-4-methanamine, leur preparation et leur application en therapeutique.
US6303627B1 (en) 1998-06-19 2001-10-16 Eli Lilly And Company Inhibitors of serotonin reuptake
JP2002533447A (ja) * 1998-12-24 2002-10-08 アストラゼネカ・アクチエボラーグ 神経疾患の治療に有用な１，４−ジアザシクロヘプタン誘導体
GB9914026D0 (en) * 1999-06-17 1999-08-18 Zeneca Ltd Chemical compounds
DE10145779B4 (de) 2001-09-17 2012-11-15 Merck Patent Gmbh Fluorierte Cyclopenta[b]naphthaline und ihre Verwendung in Flüssigkristallmischungen
DK1831159T3 (da) * 2004-12-21 2010-03-22 Hoffmann La Roche Tetralin og indanderivater samt anvendelser deraf
US7923444B2 (en) 2005-02-10 2011-04-12 Neurosearch A/S Alkyl substituted homopiperazine derivatives and their use as monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitors
FR2883876B1 (fr) * 2005-03-30 2007-05-04 Servier Lab Derives d'indanyl-piperazines, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
WO2021039023A1 (ja) 2019-08-23 2021-03-04 持田製薬株式会社 ヘテロシクリデンアセトアミド誘導体の製造方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FI68821C (fi) * 1977-07-18 1985-11-11 Sandoz Ag Analogifoerfarande foer framstaellning av nya tetralinderivat vilka saenker blodtryck och oekar blodetsgenomstroemning
US4368199A (en) * 1980-01-21 1983-01-11 Delalande S.A. Novel derivatives of 3,4,5-trimethoxy cinnamoyl piperazine, their salts, the process for preparing the same and their application in therapeutics
DE3718317A1 (de) * 1986-12-10 1988-06-16 Bayer Ag Substituierte basische 2-aminotetraline

Also Published As

Publication number Publication date
PT90569B (pt) 1994-08-31
JP2795677B2 (ja) 1998-09-10
EP0343830A2 (en) 1989-11-29
RU2014330C1 (ru) 1994-06-15
EP0343830A3 (en) 1990-11-28
HUT50799A (en) 1990-03-28
CA1335591C (en) 1995-05-16
IL90292A0 (en) 1989-12-15
CN1038644A (zh) 1990-01-10
ZA893619B (en) 1991-01-30
PT90569A (pt) 1989-11-30
KR900018048A (ko) 1990-12-20
AU615747B2 (en) 1991-10-10
RU2001911C1 (ru) 1993-10-30
DK243989D0 (da) 1989-05-19
MX16046A (es) 1993-10-01
DE68916705D1 (de) 1994-08-18
ES2058518T3 (es) 1994-11-01
DE68916705T2 (de) 1994-11-24
PH26986A (en) 1992-12-28
AU3482089A (en) 1989-11-23
NZ229141A (en) 1991-08-27
JPH0217179A (ja) 1990-01-22
DK243989A (da) 1989-11-24
CN1024665C (zh) 1994-05-25
ATE108446T1 (de) 1994-07-15
EP0343830B1 (en) 1994-07-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4476129A (en) 4-[2-[Bis(halophenyl)methoxy]-ethyl]-α-(substituted phenyl)-1-piperazinealkanol derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical preparations containing them
FI91852B (fi) Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten fenoksi-indaanimetyyliamiinijohdannaisten valmistamiseksi
HU208818B (en) Process for producing 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-derivatives substituted in the ring
FR2501690A1 (fr) Derives heterocycliques du type 1,2,4-triazole, leur preparation et leur application pharmacologique
JPH0542435B2 (hu)
EP1707564B1 (fr) Dérivés d'indanyl-pipérazines, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
HU218668B (hu) Eljárás gyűrűben helyettesített 2-amino-1,2,3,4-tetrahidronaftalinek, 3-amino-krománok és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
KR101386387B1 (ko) 트랜스-1-((1ｒ,3ｓ)-6-클로로-3-페닐인단-1-일)-3,3-디메틸피페라진의 결정성 염기
JP2008530039A (ja) トランス−１−（（１ｒ，３ｓ）−６−クロロ−３−フェニルインダン−１−イル）−３，３−ジメチルピペラジンの酒石酸塩およびリンゴ酸塩
JPH02193951A (ja) フルオキセチン類似体
HU209481B (en) Process for the production of substituted 2-amino-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalene and 3-aminochromane derivatives
US5026707A (en) Ring-substituted 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalenes
IL106124A (en) N) Hetero (-aryl-N) Hetero (-terlin-alkyl-piperazines, having serotonergic, dopaminergic and adrenergic activity
HU199805B (en) Process for producing condensed benzazepine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
DK157864B (da) Hidtil ukendte 1-piperazincarboxamidderivater substitueret paa det basiske nitrogenatom samt farmaceutiske praeparater og sammensaetninger indeholdende disse
JPS5942372A (ja) 置換フエノチアジン誘導体
CA2541131C (fr) Derives de piperazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2558835A1 (fr) Derives d'hydantoine, leur procede de production et medicament les contenant
HU178147B (en) Process for producing hexahydro-1,4-oxazepines
JPH0764843B2 (ja) 新規化合物，その製法及びそれを含む医薬組成物
EP0318234A2 (en) Improvements in or relating to selective serotonin uptake inhibitors
CH665842A5 (fr) Derives de la pyridine, procede pour leur preparation et compositions therapeutiques les contenant.
HU201036B (en) Process for production of derivatives of ethanon-oxim and medical compositions containing them as active substance
JPS62283978A (ja) トランス−ベンゾピラン−〔４，３−ｂ〕−１，４−オキサジン誘導体
JPS5935394B2 (ja) 新規なオキシムエ−テル化合物

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee